SK26393A3 - 1-[2-arylsulfonylamino)-1-oxoethyl]piperidine derivatives, method of their preparation and their pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

1-/2-(arylsulfonylamíno)-1-oxoetyl/piperidínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické : kompoz í c i é-'obsahu júce tieto deriváty

Oblasť techniky

Vynález sa týka 1-/2-(ary 1 s u 1 fony 1amíno)- 1-oxoety1/p i - peridínových derivátov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických' kompozícii, ktoré t ieto · der iváty obsahujú ako účinnú látku,

Podstata vynálezu •i.

Zlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu • Ύ >

ľ 'i· ·</. .

t·· ./t·' V ’

..''.'.‘i -r'· s'í-jŕ íp(š: a® . ••L’’'

-ú •‘-r •' ·>η._ς·· '-t J·.¹’··;/v, V λ,, . -rw·. m ξ X f-.V • .· *·.. s/zVikt·.*·’?*.??' ·φ·φφ .< '· αν.· . ; <

<;·ι ₍ ' ‘.Ύ,' ktorom

znamená skupinu všeobecného vzorca

(I) j, í·.

n;

¥ 1 ι···'Ρ tí ’f·.

v ktorom R skupinu, v ktorej atómy uhlíka, karboxylovú sodného, _; s k u p i n u Ra znamená atóm znamená atóm vodíka, alkoxykarbonylovú alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 skupinu, skupinu karboxylátu všeobecného vzorca -CHsOFU, vodíka, alkylovú skupinu atómami uhlíka alebo acylovú skupinu s 1 až uhlíka, amidovú skupinu všeobecného vzorca -CONRsRď v ktorom s i, až';/4, atómami

Ir

C· n

í_

R i

X n

Ar alebo skupinu všeobecného vzorca -CN<Rs, kde R_s znamená \ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu si až 4 atómami. . uhlíka a Rs znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo a 1koxyfenylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 3 ;

atómy uhlíka a R a znamená alkylovú skupinu atómami uhlíka, znamená buď atóm vodíka alebo alkylovú skupinu júcu 1 až 4 atómy uhlíka, znamená buď atóm síry alebo atóm kyslíku novú skupinu, znamená 1 alebo s 1 až 4 obsahu a 1 ebo mety 1 éí- .·. í W _s»· ; . >»·’ )·.*,» V ’ ;·ί.λ, ^! ‘ / f,

·.., Λ· .ľ . · .μ· í ’ '

.*·. t x M ·: -Ú • · oYR· '' SäiMÍÄ syppw;.

‘ · Λ·- ? ‘ ^: ‘ -’i

... <0-0:75;

· *V· '· .. ·B-f ' *' ' x;‘ó J fe v--» , . ’ ·Γθ·Υ

- i.·· .. ·,·· o

. . ·..--. .-í' ’ ·,·ν ' ·ό· óXáS:' , -· <'<,< ý-ýyB í ·»;.: j'*^f

S'i

·.

subst i tuovanú : alkylový zvyšok •••''V .i a

naftalén-1-ylovú skupinu skupinou, v ktorej každý atómy uhlíka, alebo 6,7-dialkoxynaftaktorej každý alkoxylový zvyšok :

''d .7 uhlíka, alebo chinolín-8-y lovú.

v polohe 3 alkylovou skupinou

- tetrav polohe 3 atómy uh1 í ka d znamená buď dialkylamínovou obsahuje 1 až 4 lén-1-ylovú skupinu, v obsahuje 1 až 4 atómy skupinu substituovanú obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo 1,2,3,4 hydrochinolín-8-ylovú skupinu substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až alebo 1 H-indazo1-7-y1ovú skupinu.

Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny·’ všeobecného vzorca I, v ktorom znamená skupinu všeobecného vzorca ..

r·

v ktorom R_Ľ znamená atóm vodíka, a 1koxykar bony 1ovú' skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4· atómy uhlíka, karboxylovú skupinu, skupinu karboxylátu.'. sodného, skupinu všeobecného vzorca -CH-OR < Ai

V '

M V .W. -Z >

* &^e *

... · Λ.. .4, ·, v ktorom*··;

i

i.··

Ar

Ar uhlíka a R e až 4 atómami skupinu s 1 skupinu, v ktorej atómy uhlíka a R 3 atómami znamená cu 1 až z namená skupinu s 1 až 4 až 4 atómami vzorca -CONRsRe íkde R>5 znamená až 4 atómami

R 4 znamená atóm vodíka, alkylovú atómami uhlíka alebo acylovú skupinu s uhlíka, amidovú skupinu všeobecného alebo skupinu všeobecného vzorca -CtURs atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú í.

až 4 atómami uhlíka alebo a 1koxyfeny 1 ovú ' alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4.

·*.· u

u h 1 í k a , buď atóm vodíka alebo alkylovú skupinu atómy uhlíka, buď atórn síry alebo atóm kyslí k a alebo novú skúpi nu, z namená znamená alebo 6 obsahu júr metylé1 alebo 2 a buď 5-(dimetylamíno)nafta1én-1-ylovú

7-di metoxynafta 1én-1-y 1ovú skupinu alebo 3-metylchinolín-8-ylovú skupinu alebo 3-metyl-1,2,3,4~tetra· hydrochino1 íη-8-ylovú skupinu.

skupinu

Výberovými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny očného vzorca I, v ktorom znamená skupinu všeobecného vzorca

v ktorom Rs znamená karboxylovú skupinu, etox.y kar bonylovú skupinu, hydroxykarboxamidovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo 1H-tetrazolylovú skupinu znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, atóm vodíka alebo metylovú skupinu, mety 1ovú skúp i nu, z n a m e n á 1 a znamená 3-mety 1 - 1,2,3,4-tetrahydrochinolín-8-ylovú a R s

i •'-v : · r?·· p i nu .

podľa vynálezu majú v závislosti na konkrétvšeobecných substituentov až 3 asymetrické

Zlúčeniny ných významoch centrá. P i per idíny1ová skupina má výhodne konfiguráciu /2R,4R/ Asymetrický uhlík centrálnej amínokyselinovej časti , <·' 4’’..

y ·'

-· · .,}·;>

- ’ .· >V íť’

má výhodne konfiguráciu /S/.

Okrem toho existuje ešte štvrtý asymetrický uhlík v prípade, keď Ar znamená 1,2,3,4-tetrahydrochi no 1 íη-8-y1cvú skúpi-. , substituovanú v polohe 3 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 existujú uvedené zlúčeniny atómy uhlíka. V tomto prípade foi-rne zime s i d i aster o i zomérov .

až

X znamená metylénov zor cu farmaceutický prijateľnými :

môžu existovať vo forme.

• ··;· t'5-V .'i

Zlúčeniny podľa vynálezu voľných zásad alebo adičných solí s kyselinami.

I

V ďalej v zaradených reakčných schémach 1 až 4 majú Ri, Rí, Ra, R.4, Rs a Ar vyššie definované významy a ľs znamená

4-(metylfenyl)sulfony l ovú skupinu.

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých v ú skupinu, zodpovedajú všeobecnému

v ktorom n znamená 1 alebo 2 a uvedené významy. Tieto zlúčeniny nasledujúcej reakčnej schémy 1.

Ri, R_ň, Ra a Ar majú vyššie’ * môžu byť syntetizované podľa- '

> . . v ·-?. <Ti<_t v

- r ,n>. - í. Jä. ^J1 i> ŕ .«Ľrt u h- .•‘-♦I-.U.IÍÄ·

Reakčná sch

PhCH„OCOHN h

OHC-^2’ (iv)

ArSOgCl

•r *\⁵-· S’· >y, WV1T«''-S^J _Vti i· • \ . I

Reakčná schéma 1 (pokračovanie)

/“\

(K)

hŕ·?’· »

-..-1- , f/P-7'Í*Ai. i/ <

: ľ· <;!ív. ;

vzorca metánu , reakcie

AxSO-,ΗΝ

(la) do reakcie alkohol všeobecného· prvom stupni sa uvedie s t i ony 1 ch 1 or i dom v zmesi d i mety 1 formám i du adichlór-.'/ následne sa takto získaná zlúčenina uvedie d ó ·.

.. > ď;' ' s tr i f eny 1 f osf í nom v rozpúšťadle, akými je dimetylformamid alebo benzén, pri teplote 80°C, pričom sa získatrifeny ľ--· . ' S 4} - : · i' :

,»> ··

mety 1 fosfon iumch1 or i d všeobecného vzorca III

V druhom stupni sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca IV. Táto reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, v prítomnosti n - b u t y 1 1 í t i a pri teplote ú c-· n i na všeobecného vzorca V vo uis/i.rans v úrovni dvojitej väzby.

akým je tetr ahydrof ur án

Takto sa získa zmesi izomérov forme

-Λ *	·;·£·.♦·.; ó.	v
	t •vi.. '	• i ’j
1, *			v
	• . : -		•w- .
·.	’·*'··	i ‘	•~./s
	· ' ’. V ·-	, -
			f
	-h'···
	·'··
			-Λί'
·...	·ΑΓ.·-·	V
	’ ..·<·· · ·	. A	x. t.
	. .Q·»	ť.*	- Si .
	> · ^.,·'ΜΙ ·'		5. >
	• t' *		. Λ·_τ«
	‘ ; -.-4(.0	- ’>-	Λ
	··-;' ·
	-!·.·' ...		{ Ά
		•ŕŕ
-j ;	' ' >·		f tí b
	ľ? -
	• í·;.ti '.J		,<
	íf	tu 0

predchádzajúcom Vi ’ r - - 4 t ' I

V treťom stupni sa zlúčenina získaná v stupni všeobecného vzorca V katalytický hydrogénuje pri vzniku' zlúčeniny všeobecného vzorca VI.

Vo štvrtom stupni sa táto zlúčenina uvedie do reakcie s' ary 1su1 fony 1 ch 1 or i dom všeobecného vzorca má vyššie uvedený význam, pričom sa získa ho vzorca VII. Táto reakcia sa prevádza v prítomnosti

ArSOsC1, v ktorom Ar zlúčenina všeobecnéchloroform alebo dichlórmetán, v rozpúšťadle, akým je zásady, akou je trietylamín.

ť.

V piatom stupni sa vykoná piny zlúčeniny všeobecného vzorca rozpúšťadle, akým je benzén, pričom sa becného vzorca VIII.

odstránenie ochrannej skuVII plynným chlorovodíkom v ľzíska zlúčenina v š e o V šiestom stupni sa vykoná všeobecného vzorca VIII so zlúčeninou pričom sa získa zlúčenina všeobecného sa uskutočňuje v prítomnosti zásady, alebo N,N-di izopropy lety lamí n (Hunigova zásada), činidla, fosfoniumhexafluórfosfát, difenylfosforylazid t y 1 a m i n o p r o p y 1)-3-etylkarbodi imidhydrochlorid hydroxybenzotriazolom.

kondenzácia zlúčeniny všeobecného vzorca IX, vzorca X. Táto reakciaΓ akou je 4-mety lmorf ol í n; a kopulačného .·<: akým je /( ben zotr i a zo 1 - 1-y 1)oxy/t r i s(d i mety 1 am í no) alebo 1-(3-dimekopulovaný s 1I.i·, ' -4 ,X

- . ...u, í- · -Á · ·· ' ŕ.f*·*» . ·’ ,7·-* ·:[μ· ··,$?. í VÍVBjM

Ja . . ··. ' · .·<?

·< ’ ^; . : kív ; .r_ť.> et,.; '·'-· . ;·;·£.& -Yr i Uťjf.

jadra zlúčení n y .'· r · .....‘Vi · vy,·#.· .7 ',-rXV •'•kí''”· i W·.

V ,1’7 4.'·*% ·

Á*

V siedmom stupni sa z imidazolového všeobecného vzorca X odstráni ochranná skupina buď hydrogená‘^Λ

ciou alebo účinkom kyseliny octovej v zmesi tetrahydrofuránu ./·· í··,·-”· a vody. Takto sa získa zlúčenina všeobecného vzorca la. '-'j¹ :^μ ·. < ' -A’',.

V prípade n e c 11 ó h o v z o r c a skupinu, ktorom A r , že sa zahrievaním hydrogénuje zlúčenina všeX, v ktorom Ar znamená 3-mety 1 ch i no 1 ín-8potom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca znamená 3-mety1-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-8Keď R= znamená a 1koxykarbony lovú skupinu, obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, všeobecného vzorca la s skupinu.

alkoxylový zvyšok uviesť do reakcie zlúčeninu v Je

1N • J··. , v x

y 1 o v ú fä, v y 1 o v ú ktorej rn o ž n é vodným roztokom hydroxidu sodného, vedajúcej kyseliny.

pričom sa získa soľ zodpo ·*

Zlúčeniny podľa vynálezu, síry, zodpovedajú všeobecnému vzorcu Ib v ktorých

X znamená atóm .-:¾ J..

v ktorom n znamená 1 alebo

R 3-, a

Ar majú vyššie def inované významy .

··

Zlúčeniny všeobecného môžu byť syntetizované podľa .17 v$; ; -k vzorca Ib, v nasledujúcej ktorom n znamená 1 reakčnej schémy 2.

.•«'/‘K

; λ ( Ib) v »

.· ο

P, e ,ι k č η á schéma 2

Λ

-.¼ f-

' ÍC-’í· ’ ·’

V i ' ·’ _·.·.·

. -ty*

ArSOgCl

*5) •«?ft ** M <'· , í

- / f’

7' t / ' γ-y't· a·

41*

í.

'*ť

T.¹ * <

V·.·· f

£·

-» *

‘TO l£·

Vs * f í í >( *

«h

V?

u?, i

W//;l í .¥-,4/^3* >s . ŕ

1 (pokračovan i e)

reakcie alkohol všeobecného:

vzorca metánu ,

L-cysteínom všeobecného

V prvom stupni sa uvedie

II s t i ony 1 ch 1 or i dom v zmesi d i mety 1 formám idu a potom sa takto získaná zlúčenina uvedie do všeobecného vzorca (XI), pričom sa získa vzorca XII. Táto reakcia sa uskutočňuje a d i ch 1 ór reakc i e s zlúčenina v 1N vod ‘ŕ

ť.

n o m roztoku hydroxidu sodného.

.?? w .vr

V druhom stupni sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca XII s ary 1su1 fony 1 ch 1 or i dom všeobecného vzorca ArSOsCl, v ktorom Ar má vyššie uvedený význam, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XIII. Táto reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, akým je chloroform, v prítomnosti zásady, ako,u ?·.

/’.· M'-ŕ;

-y i •‘y·..

> ' A • • í. <<· +•41' •t 7* !*♦»**.' /¾⁹ í A >’> Sí i 2 je t r i e t y 1 a m í n .

V treťom stupni sa uskutoční kondenzácia so zlúčeninou.' všeobecného vzorca IX, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XIV. Táto reakcia prebieha v prítomnosti zásady, akou^: je 4-mety lmor.f o 1 í n alebo N , N-d i i zopropy lety 1 ami n (Hunigová zásada), a kopulačného činidla,akým je /(benzotriazo1-1-y 1)- oxy/tris(dimetylamíno)fosfoniumhexafluórfosfát., difenylfosfo-. rylazid alebo 1-(3-dime,tylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydro- y chlorid kopulovaný s 1-hyd roxybenzotr iazo 1om.

i '-Ja

V štvrtom stupni sa odstráni ochranná skupina z imidazolového jadra zlúčeniny všeobecného vzorca XIV buď hydrogenáciou alebo pôsobením kyseliny octovej v zmesi tetrahydrofuránu a vody. Takto sa získa zlúčenina všeobecného vzorca Ib. Keď sa^,: . zlúčenina všeobecného vzorca XIV, v ktorom Ar znamená 3-metýlch i no 1 í η-8-y 1 ovú skupinu, zahrievaním hydrogenuje, získa sa:.· zlúčenina všeobecného vzorca Ib, v ktorom Ar znamená 3-metyl-.' 1 , 2 , 3,4-tetr ahydr och i no 1 í η-8-y lovú skupinu. Keď R₂ znamená/· a 1koxykarbony 1 ovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje’ 1 až 4 atómy uhlíka, je všeobecného vzorca Ib s možné uviesť do reakcie zlúčeninu.;·,

J . ‘ vodným roztokom hydroxidu sodného,;

pričom sa získa soľ zodpovedajúcej kyseliny. _:.^!

T

i.

Zlúčeniny všeobecného vzorca Ib, v ktorom n znamená môžu byť syntetizované podľa nasledujúcej reakčnej schémy

2,.

3.

¹ * . ’·’ ; u» »ri .

*M i*t *L ŕ k f* f* V s ; -i >

, “t Λ í , . ' ¹-í

Ľ4 ľ·'/ • -J.

ľť“·

J'

A _t f -pľ u

&.' *

3 ,v/

S-.’^aý ,

Reakčná schéma 3 ľÍK’· w

V ·

4·. ·;

i, •t ϊί,Ί(II)

’Ä• .*<

o.

PhCH₂0C0HN II (XVUI)

4:

·.>.· '<ί·>

Reakčná schéma 3 (pokračovan i e )

i.

’,X ú *

V k h

Λ*”·: αΆΛ. ' i*r 4

--i-., ť. : .a>;: · :

- <»-<.»‘„í ,'M ť ν'Ή * »Λ >{ Λ* j{\^ŕ4kJ * ¹ »>·' tt^w * -v í'V’V *“ «*

5 a

V prvom stupni sa uvedie do reakcie alkohol všeobecného vzorca II a t ióny 1 ch 1 or i dom v zmesi d i mety 1 for mam idu a dichlórmetánu, a následne sa tioacetátom draselným, vzorca XV.

získaná zlúčenina uvedie do reakcie s pričom sa získa zlúčenina všeobecného · ,

V druhom sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobec-.

ného vzorca XV získa zlúčenina t o č ň u j e v prítomnosti všeobecného vzorca XVI chloridu na alkoholový IV v prítomnosti zásady, a kol. v Synthesis, 1988, stupni s tosylátom všeobecného vzorca XVI, pričom sa- ·? všeobecného vzorca XVII. Táto reakcia sa usk • ’ í f’ ’ I zásady, akou je metoxid sodný . Tosy 1 át sa získa pôsobením paratoluénsulfonylprekurzor zlúčeniny všeobecného vzorca J jeho syntéza je popísaná R.M.Va 1 er i o.' 786 .

• V treťom stupni sa všeobecného vzorca XVII pričom sa získa zlúčenina odstráni ochranná skupina zlúčeniny plynným chlorovodíkom v benzéne, všeobecného vzorca XVIII.

V štvrtom stupni sa zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII zlúčeninou všeobecného vzorca IX, pričom sa zís-..' všeobecného vzorca XIX. Táto reakcia prebieha zásady, akou je 4-mety1 mor fo 1 í n alebo d i izopropy1ety1amín (Hunigová zásada), a kopulačného či akým je /(benzotr iazo1 -1-y 1)oxy/tr i s(d i mety 1amíno)alebo 1—(3-dime- < kopulovaný s kondenzuje so k a zlúčenina v prítomnosti

N, N n i d 1 a , fosfoniumhexafluórfosfát, difenylfosforylazid b y 1 a m í n o p r o p y 1 ) - 3 - e t y 1 k a r b o d i i m i d h y d r o c h 1 o r i d 1 - h y č r o x y b e n z o t r i a z o 1 o m .

V piatom stupni sa odstráni ochranná tunkcie zlúčeniny všeobecného vzorca XIX, prostredí, pričom sa získa ?·· skupina amínovej. výhodne v kyslom zlúčenina všeobecného vzorca XX. i.· ... _Λ.., '· 'V'.·· .:

- .·' •'y ,'.-Λ sa uvedie do reakcie zlúčenina:, arylsulfonylchloridom všeobecného ..· vzorca ArSOsCl, v ktorom Ar má vyššie definovaný význam,·:·' pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXI. Táto reakcia 'T

V šiestom stupni všeobecného vzorca XX s n· 'í.--/¾ ' rr ' < ,r -.li' ÍÍY y

'-.-‘Ý?

i 'f

L· • -f akým je chloroform, v prítomnosakou je t r iety1 am í n.

sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ti zásady skupiny z buď zmesi··· vzorca siedmom stupni sa usk.utoční odstránenie ochrannej . · i m idazo1ového jadra zlúčeniny všeobecného vzorca XXI ' hydrogenáciou alebo pôsobením kyseliny octovej v tetrahydrofuránu a vody. Získa sa zlúčenina všeobecného Ib. Keď sa zlúčenina všeobecného vzorca XXI,v ktorom Ar ná 3-mety 1 ch i no 1 íη-8-y1ovú skupinu, zahrievaním hydrogénuje, potom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca Ib, v ktorom Ar / znamená 3-mety1- 1,2 , 3,4-tetrahydroch i no 1 íη-8-ylovú skupinu. Keď R2 znamená alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový ' zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, poťbm je možné uviesť do reakcie zlúčeninu všeobecného vzorca Ib s roztokom hydroxidu sodného, pričom sa získa známeZlúčeniny podľa kyslíka, zodpovedajúcemu v ktorom n definované soľ zodpovedajúcej kyseliny.

X znamená atóm vynálezu, v ktorých všeobecnému vzorcu Ic

Ar majú vyššie zlúčeniny môžu byť syntetizované schémy 4.

< : !ŕ'^·

7*...

'·. -ý iyt’ íŕ' ' . · r··' ·?»·.'

7·

znamená 1 alebo významy. Tieto podľa nasledujúcej reakčnej λ,,ϊ,'Ϊ

7 a

Reakčná schéma 4

(XXIll)

(K) (xxiv)

2) ArSO-Cl

3) odstránenie ochrannej skupiny

V prvom stupni, sa uvedie do reakcie alkohol všeobecného vzorca II s t i ony 1 ch 1 or i dom v zmesi dimetylformamidu a dichlórmetánu, a potom sa získaná zlúčenina uvedie do reakcie.so. zlúčeninou všeobecného vzorca XXII, ktorá bola predbežne uve- . dená do reakcie so zvyškom hydridu sodného v tetrahydrofuráne, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXIII.

' h zlúčenina všeobecného vzorca IX, pričom sa '

Táto reakcia sa ušku-.

4-mety1morfo 1 í n alebo t a kopulačného či- .·

V druhom stupni sa . kondenzuje vzorca XXIII so zlúčeninou všeobecného získa zlúčenina všeobecného vzorca XXIV. točňu je v prítomnosti zásady, akou je

N,N,-d i izopropy1ety1amin (Hunigova zásada), nidla, akým je /(benzotriazó1 -1-y 1)oxy/tri s(dimety1amíno)fosfóniumhexafluórfosfonát, difenylfosforylazid alebo 1 - (3di met y 1aminopropy1)-3-ety1 kar bod iimidhydroch 1 or i d kopulovaný s 1-hydroxybenzotriazo1om.

V treťom stupni sa uskutočni odstránenie ochrannej skupiny z primárnej amínovej funkcie pôsobením kyseliny trifluór- j k: t o·.···· j v zmesi dichlórmetánu a metanolu a získaná zlúčenina....: so uvedie do reakcie s arylsulfonylchloridom všeobecného/ ktorom Ar má vyššie definovaný význam, je chloroform alebo d i ch 1órmetán, akou je trietylamín.

v z o r c .ί Λ r S O 2 C 1 , v i o z p ú š ť a d 1 e, akým p r i t o m n o s t i zásady,

V·

V poslednom z imidazolového stupni sa odstráni ochranná skupina jadra zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV·¹ ; pôsobením kyseliny octovej v zmesi tetrahydrofuránu a vody pri ' vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca Ic.

V európskom patente 0008746 arylsulfonyl-L-arginínamidu.

sa popisujú deriváty N²sú komerčne i teratúre,

Použité východzie zlúčeniny popísané v príslušnej odbornej pripravené postupy, ktoré sú uvedené a popísané alebo sú známe odborníkovi, ktorý pracuje v tejto oblasti chémi-eŕ/í ·- ‘ *>··· ,'-,ý · J; ·<’ dostupné alebo alebo môžu byť v literatúre/.

.Ír'·

9 a

•η

Zlúčeniny všeobecného vzorca II môžu byť. takto pripravené postupmi ,·. ktoré sú analogické s postupmi popísanými v európskom patente 0242973 a postupmi popísanými R . K . Gr i f f i.t-om ' a kol. v Syn thesis, 1983, 576.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú popísané.·.

autormi R.M.Valerio a kol. v Synthesis, 1988, 786.

Príprava 8-(chlórsulfonyl)-3-metylchinoilínu je popísaná .

v japonskom patente 59 1 84 1 6 1 ,

- (Ch 1 ó r su 1 f ony 1 ) - 3-mety 1- 1 , 2 , 3,4-tetrahydroch i no 1 í n sa . môže pripraviť z .8-(ch 1órsu1 fony 1)-3-mety1 ch i no 1 ínu nasledujú- ·.

uskutočni saa hydrolýza 8-(chlórsulfonyl)metylsodného, a následne sa po sulfónovej, uskutoční kata 1 y- ródiového katalyzátora.

triety1amínovej soli sa potom c í m pôsobom:

Iri n··. I i nu vodným roztokom hydroxidu c ! y s b·· n í takto získanej kyseliny iick.i hydrogenácia v prítomnosti T j kto získaná zlúčenina vo forme i i v e d i e do reakcie s komplexom t r i f e n y 1 f o s f í n-s u 1 f u r y 1 c h 1 o r i d.v r o z p úš ť a d 1 e , akým je d i c h 1 ó r m e t á n.

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca IX, v ktorom R znamená karboxylovú

Ra znamená európskom vínnou' sa zlúčeniny zlúčenín všeobecného

J skupinu alebo etoxy kar bony 1 ovú skupinu a metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá je popísaná v patente 0008746. Po chemickom štiepení kyselinou uvedené zlúčeniny získajú vo forme /2R,4R/ a tieto sa v tejto forme použijú pre prípravu ostatných v z o r c a IX .

Takto môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v. ktorom R- znamená skupinu všeobecného vzorca -CH-OR*, v ktorom R.·, znamená atóm vodíka, syntetizované nasledujúcim spôsobom: zlúčenina všeobecného vzorca IX, v ktorom R- znamená etoxykarbonylovú skupinu, sa uvedie do reakcie s b i s( 1 , 1-dimety I ety1)d i karbonátom v rozpúšťadle, akým je d i ch 1órmetán, za klasických podmienok. Získa sa zlúčenina, ktorej karboxylová funkcia sa redukuje buď metódou zmesného anhydridu, popísanou au·· ] i, ‘•'Ϊ i ‘1 f:

íl'· ,w

t. Uf4· \νίζ tyy íSi *>

>'5.

^í i<.

'?X

-i* \ .ŕ •' .K S /a; »· A:

*· '£ií •t.

v •X

Xy tormi Valér io R.M. a kol, v Synthesis, 1988, 78 6 alebo pôso- bením bor and i met y 1 s u 1 f i du v rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán. Potom sa amín priamo zbaví ochrannej skupiny pôsobením kyseliny tr i f 1 uóroctove j , pričom sa získa zlúčenina všeobecné-;·:, ho vzorca IX, v ktorom R- znamená skupinu - CH2OR4, v ktorom,; R.» znamená atóm vodíka, vo forme soli, ktorá môže byť priamo použitá v nasledujúcom reakčnom stupni. . |··

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorom Rs znamená skupinu -CHlOR.i, kde Rj znamená alkylovú skupinu obsahujúcu T; atómy uhlíka, môžu byť syntetizované nasledujúcim s p ô s o zlúčenina všeobecného vzorca IX, v ktorom Rs znamená skukde R₄ znamená atóm vodíka, sa v prítomnosti zásodný, uvedie do reakcie s alkylhalogevzorca Ra-X, v ktorom Ra znamená alkylovú 1 až 4 atómy uhlíka a X znamená atóm halojódu, a následne sa po odstránení ochrannej kyseliny tr i f-1 uóroctove j v d i ch 1 órmetáne vzorca IX, v ktorom Rs znamená' skupinu -CHsOR^i, kde R., znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 a ž 4 a t ó m y u h 1 í k a , až 4 p iľit.i -CHsOR.i, s a d y , a k. o u je h y d r i d i cl o m všeobecného skupinu obsahujúcu génu, výhodne atóm skupiny pôsobením získa zlúčenina všeobecné h o *·-> •'t‘.

•\

Zlúčeniny skupinu -CH-OR4 mami uhlíka, vzorca IX, v atóm vodíka, obsahuje 1 trietylamín.

pôsobením kyseliny trifluóroctovej, vo forme priamo použiteľnej soli.

í všeobecného vzorca IX,. v ktorom R₂ znamená , kde Rn znamená acylovú sa môžu pripraviť priamo ktorom R₂ znamená skupinu reakciou s acylchloridom až 4 atómy uhlíka, Odstránenie ochrannej

J .

skupinu, s 1 až 4 a t ó zo zlúčenín všeobecného;

v prítomnosti

-CH aOR a, kde R< znamená; ktorého acylový zvyšok zásady, akou je skupiny amí n u sa uskutoční pričom sa zlúčenina získa ' >· 'a 4 í' ·¹'·' . 'V*» ·. 3?

.rv.'v 44;,·?

«· ‘1 j.',ý--·,.' .1

Zlúčeniny všeobecného vzorca

CONR^R, kde R₄ znamená atóm vodíka obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alkylovú skupinu obsahujúcu 1

IX, v ktorom R₂ znamená alebo alkylovú a R_s znamená atóm f až 4 atómy uhlíka, až 4 ’ skupinu skupinu vodíka, hydroxylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1

V

4i!.»wr

Λ v ^:A#Í· “/t· í-'Ä ' ý/·.

1 atómy uhlíka, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom: zlúčenina všeobecného vzorca IX, v ktorom R2 znamená etoxykarbonylovú skupinu, sa uvedie do reakcie s b i s(1,1-dimetyety 1) - . dikarbonátom v rozpúšťadle, akým je dichlórmetán, pri; klasickýchpodmienkach. Získa sa zlúčenina, ktorá sa zmydeľn í' vodným roztokom hydroxidu sodného a potom sa uvedie do reakcie' s amino m .•r* Λ vzorca NHR.iRs, v ktorom R 4 a Rs majú vyššie uvedené pri vzniku amidu. ľáto reakcia sa uskutočňuje v príz ásady, akou je 4-metylmorfolín alebo N,N-diizoprop y 1 e t. y 1 a m í n (Hunigova zásada), a kopulačného činidla, a k ý m j e * /( be.fv.otr i a z o 1 - 1-y 1) oxy /t r i s (d i mety 1 am í no) f osf ó n iumhexaΓiuórbosfát alebo izobuty1 ch 1órformiát. Amínové funkcie saf pôsobením kyseliny tri f 1uóroctovej.

prítomnosti metoxybenzénu, pričom 4 forme trifluóracetátových priamo v nasledujúcom reakčnom .

..bavia ochrannej skupiny v d i c h 1 ó r m e t á n e, prípadne v sa získavajú uvedené môžu solí, ktoré sa stupni .

zlúčeniny vo použiť

-t !

-’A »» f

s í- y^· i

A , “t

Zlúčeniny skupinu - C N 4 R s, syntetizované všeobecného vzorca uvedie ktorom Ra znamená v ktorej R s vodíka, môžu byť

Ά, vzorca IX, v znamená atóm nasledujúcim spôsobom: zlúčenina všeobecného

IX, v ktorom R- znamená etoxykar bony 1 o v ú skupinu, sa·’ do reakcie s b i s(1,1-dimety1ety 1)d i karbonátom v rozpúšakým je dichlórmetán, sa získa zlúčenina akcia sa uskutočňuje kopulačného pri klasických podmienkach. Takto ktorá sa kondenzuje s amoniakom. Táto rev prítomnosti zásady, akou je 4-metylmprčinidla, akým je izobutylchlórformiát, v tetrahydrofurán . Takto sa získa karboxdehydratuje oxychloridomfosforečným pri vzniku prítomnosti azidu sodného a chlo-_;..

akým je dimetyIformamid.Získa sa do reakcie f o 1 í n , a rozpúšťadle, akým je amid, ktorý sa nitrilu, ktorý sa zahreje v ridu amónneho v rozpúšťadle, tetrazolyl, ktorý sa uvedie tovou pri vzniku zlúčeniny všeobecného znamená skupinu -CNnRs, kde R_s znamená

J(.

s kyselinou trifluóroc vzorca IX, v ktorom R atóm vodíka.

A;

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v skupinu, -CNaRs, v ktorej Rs znamená ktorom R2 alkylovú znamená·' skupinu' .Íl.·? r„ ''.'‘'.,Vi*··

1.

;··\ ŕ skupinu -CN-iRs, do reakcie môžu byť všeobecného v ktorej syntet i zované vzorca IX, v Rs znamená atóm .

s alkylhalogenidom všeobecného ktorom R s znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nasledujúcim spôsobom: zlúčenina ktorom R- znamená vodíka, sa uvedie.

vzorca P.«.-X , v až 4 atómy uhlíka a X znamená atóm halogénu, výhodne atóm jódu· ί následne sa, po odstránení ochrannej skupiny pôsobením kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne získa zlúčenina všeobecného vzorca IX, v ktorom R; znamená skupinu -CNaRs, v ktorej R & znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1

- C N 4. R s , až 4 atómy uhlíka.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXII ti kol. v J.Org.Chem., 1 982, 47, 1 324 a ktorý je popísaný Barlos-om a kol. v Tetrahedron, sú popísané Barlos-om spracované postupom,

1983,39,475,

Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu niektorých zlúčenín podľa vynálezu. Chemické štruktúry získaných zlúčenín sa potvrdili elementárnou m i k roana1ýzou.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Ety 1-/2R-/1 (S) , 2 cA , 4/3//-4-metyl-1-/2-//(3-metyl-1,2,3,4tetrahydrochinolín-8-yl)s_;ulfonyl/amíno/-1-oxo-5-(1H-imidazol4-yl)pentyl/piperidín-2-karboxylát

1.1.

Tr i feny1-//(1-tr ifenylmety1)-1H-imi dazo1-4-y1/mety 1/- fosfóniumchlorid

K 670 ml roztoku 105,5 g (294 mmolov) 4-(chlórmety1)1 -(t r i feny1 met y 1)- 1 H-i m idazo1 u v

77,7 g (296 mmolov) trifenylfosfínu.

teplotu 8 0 ° C počas 3 hodín.

produkt sa vyberie éterom a ruje a vysuší vo vákuu nad sa získa 162 g požadovaného d i mety 1 formám i de sa pridá· Táto zmes sa zahrieva ná.;

Rozpúšťadlo sa odparí, surový, rozotrie sa. Zrazenina sa odfiltoxidom fosforečným. Týmto spôsobom/ produktu vo forme nažltlých kr.yš-'' ^J 4·· *'

·.. p. ' ‘v;

* * ,··> * ' V:

r ,\·'Α

V# ,'Z /:¾

-V í

i, 4-¾ M /ťä;

5Γ?¹ ŕ

V y t ŕ:iO l( I 8 9 ?ó , '”7. :£ t teplí l:a topenia: 210”C. ./ .

' . iýtí'

1.2. l,1-0imetyletyl-(S,E) - 2-//(f eny ímetoxy) karbonyl /amino/- ·“ ··' /i-(trifenylmetyl)-1H-imidazol-4-yl/pent-4-enoát .. ... ‘

Do t r o j h r d 1 o v e j banky sa pod atmosférou argónu zavedie, 50,93 g (820 mmolov) ťrifenyl-//1-trifenylmetyl)-1H-imidazol-

4-y 1/met y 1/fosfon i umeh 1 or i du v roztoku 333 ml tetrahydrof uránu. Pri teplote -70 °C sa po kvapkách pridá 51,2 ml 1,6M roztoku n-butyllítia v hexáne (820 mmolov). Po 30 minútovom miešaní pri teplote -70 °C sa reakčná zmes rýchle naleje do 270 ml

0,253M roztoku 1,1-d i mety 1ety1-(S)-4-oxo-2-//( fénylmetoxy)karbonyl/amí no/butanoátu v tetrahydrofuráne (683 mmolov), ktorý je ochladený na teplotu -70°C. V priebehu noci sa nechá teplota reakčnej zmesi vystúpiť na teplotu okolia. Reakčná zmes sa potom hydrolyzuje 280 ml nasýteného vodného roztoku chloridu' sodného. Vodná fáza, sa oddelí od organickej fázy, a následne sa extrahujedvakrát 140 ml etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým a odparia do sucha. Produkt sa chromatograficky prečisti na stĺpci si 1ikagelu, pričom sa elúcia uskutočňuje pri použití gradientu zmesi hexánu a etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa zmes, olefínov cis a trans .

Forma c i s:

teplota topenia: 66 °C,

Rť - 0,30 /hexán/etylacetát (60:40)/, f o r m a t r a n s :

R r- - 0,15 /hexán/etylacetát (60/4 0)/.

Výťažok: 40 %.

’.l

..'f

1.3. 1,1-D i mety 1 ety 1 -(S)-2-amíno-5-/1-(tr i feny1 mety 1)-1 H- .. ...ľ i m i dazo 1-4-y 1/pentanoáthydr och 1 or i d < y Ú

5,83 g (9,50 mmólu) zlúčeniny cis, získanej v predchá- . ./ · dzajucom reakčnom stupni 1.2, sa rozpustí v 120 ml e.taŕio 1 u ? JÍÍÍyľ • ·’’

X'l

’. -‘‘k ,?’·» ;U·

•ti

J.

4

f.· ΐ

Tento roztok sa potom katalytický hydrogénuje počas 5 hodín pr i tlaku 0,35 MPa v prítomnosti hyidrogenačného katalyzátora tvoreného paládiom na uhlí. Hydrogenačný katalyzátor sa odfiltruj e na zmesi c e 1 i t u a s i 1 i k y ť a. d 1 o . Izoluje sa i z o p r o p y 1 a 1 k o h o 1 u ho). Rozpúšťadlo a získaný produkt 3,62 g produktu.

Teplota topenia: 73°C, výťažok: 73 %.

a z filtrátu sa odparí

4,32 g produktu, ktorý sa rozpustí s obsahom chlorovodíka (HC1 = 0,1N) t sa odparí, uskutoční sa vyzrážanie sa vysuší vo rozpúšv 90 ml (tep 1 ééterom vákuu. Týmto spôsobom sa získa

1.4. 1,1-Dimetyletyl-(S)-2-//(3-metylchinolín-8-yl)sulfonyl/-amíno/-5-/1-(trifenylmetyl)-1H-imidazol-4-yl/pentanoát (7,26 mmolov) zlúčeniny

1.3 sa v prítomnosti pri teplote 5 ° C pridá získanej

2, 1 ,76 g (7 v predchádza(14,5 mmo1 u) mmólu) 8ml chloroforK 3,8 g júcom stupni trietylamínu a (ch 1 órsu1 fony 1)-3-mety1 ch i no 1 ínu v roztoku v hodín, a následne sa organická roztokom kyseliny chlorovodíkovej a chromatografický prečistí na stĺpci elučná sústava použije zmes etanolu pomere 5:95.i Zo zodpovedajúcej e 1 u á t u sa potom získa 3,6 g požadovaného produktu.

·Ί oz í /0 , topenia: 56°C.

mu. Táto zmes sa mieša fáza oddelí, premyje 0 odparí. Surový produkt si 1 ikagelu, pričom sa ako a dichlórmetánu v objemovom počas

1N sa frakcie

Výťažok: teplota ·>,

J

ŠI

-νέο

..

TŽäÍ . t.' 'ŕ 71 ·' ·<'(.· ¹ Λ* j . '·>!

v- ľ·»;· ···- i-.v •íí;, ' » ”7.

1.5.

Kyselina (S)- 2-//3-mety1 ch i no 1 í η-8-y1)su1 fony 1/am í no/5-/1-(trifeny1metyl)-1H-imidazol-4-yl)pentanová

Roztokom predchádzajúcom teplotu 0°C, sa minú t

2,33 g (3,39 stupni 1.4, v pod atmosférou

1.1 na mmo 1 u) ml benzénu, dusíka prebubláva po plynný chlorovodík. Reakčná t e p 1 o t u okolia, a potom sa pri tejto d í n . Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu i _;; n a .''^σ hozlúčení ny získanej och ladeným dobu zmes sa nechá ohriať teplote mieša počas a zvyšok sa chromatogra4:

--1.:«-

...I ľ '. i.'Ääl ficky prečistí na stĺpci silikagelu, pričom sa ako elučná sús- \ . + tava použije zmes etanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere ..... i

20:80. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa 1,42 g požado-/...

vaného produktu vo forme belavého prášku.

Výťažok: 66%, teplota topenia: 170C.

1.6. Ety1-/2R-/1(S), 2«, 4/3, //-4-met y 1 - 1 -/2 -//3-met y 1 chino1ín-8-yl)sulfonyl/am í no/-1-oxo-5-/1-(trifenylmetyl)-1Himidazol-4-yl/pentyl/piperidin-2-karboxylát

K suspenzii 2,23 g (3,53 mmólu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni 1.5, v 50 ml acetonitrilu sa pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíkom pridá 1,56 g (3,53 mmólu)/ , (benzotriazol-1-yl)oxy/-tris(dimetylamíno)fosfoniumhexafluórfosfátu, 0,78 ml (7,06 mmólu) 4-mety1 morfo 1 ínu, 0,61 g (3,57mmolu) ety1 -(2R-trans)-4-mety1 p i per i d íη-2-karboxy 1átu a 30 ml . dichlórmetánu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 5 hodín. Reakčná zmes sa hydrolyzuje nasýteným roztokom · s chloridu sodného a potom sa extrahuje chloroformom. Organická fáza sa premyje 0,1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, potom ' nasýteným roztokom hydrogénuh 1 i č i tanú sodného, ďalej vodou a nakoniec roztokom chloridu sodného, a potom sa vysuší nad síranom horečnatým. Získaný surový podiel sa chromatografu je na stĺpci silikagelu pri použití elučnej sústavy tvorenej/, zmesou etanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 5:95. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa 1,96 g produktu.

Rr - 0,68 (dichlórmetán/etanol 95:5), výťažok: 70 %

*.''· *· .y’*' · <

r..· ’ :r

-2i '''ľ : -ť'.;

- .★•i:

.· y- 4Á·.

/-'Ä

1.7. Ety 1-/2R-/1 (S) ; 20(, 4 , //-4-met y 1 -1 - /2 -//( 3-mét y 1 1,2,3,4-tetrahydrochinolín-8-yl)sulfonyl/amíno/-1-oxo-5-(1Himida zol-4-yl)pentyl/piperidin-2-karboxylát ·' AV

-Λ :· !<

n m '7 é J

K 1,94 g

ľ. upni 1.6,

T á to zmes (2,47 mmólu) esteru, získaného v predchádzajúsa pridá 70 ml etanolu a 17 ml kyseliny o c t osa katalytický hydrogenuje pri tep 1 ote 80°Ct počas 6 hodín v prítomnosti paládia na uhlí. Hydrogenačná zmes ^! sa potom zfiltruje a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo odparením. Získaný zvyšok sa vyberie 1N kyselinou chlorovodíkovou,/ premyje sa éterom a extrahuje etylacetátom. získa sa 1,05 g, požadovaného produktu.

Teplota topenia: 104°C (hydrochlorid), výťažok: 78 %, / /=° - + 101 (c - 0,2, metanol).

D ,Ί·' *λ?.

Príklad 2 /2R-/(S) ,2oŕ,4/J//-4-metyl-1-/2-//(.3-metyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolín-8-yl)sulfonyl/amíno/-1-oxo-5-(1H-imidazol-4-yl)penty1/p i per i d íη-2-karboxy 1át sodný

7b¹..'·

/.•j’

K roztoku 0,201 g (0,4 mmólu) esteru, získaného v pred-, chádzajúcom príklade 1, sa pri teplote okolia a pod atmosférou·' roztoku hydroxidu sodného. Zmes po dobu 36 hodín a priebeh na tenkej vrstve. Keď po dobu 7 hodín potom sa· k nej pridá argónu pridá 0,4 ml 1N mieša pri teplote okolia sleduje ukončená, reakčná zmes 55 ¹³C. Zmes sa nechá chromatograf iou sa zohrieva etanolu a 50 ml éteru.

sa reakcie sa, je reakcia/ na teplotu vychladnúť, potom sa· k nej pridá T.ml Po rozotrení sa získa belavá zrazenina, vysuší.

/ ,ι,η

B® •ľ -.:.5 ·, ·-*?? . '· i·^ .‘l ktorá sa odfiltruje a

Získa sa 170 mg produktu vo forme bieleho prášku. Teplota výťažok :

topenia: 2 1 5 ° C ,

O/ /o ,

67,2 (c = 0,1, metanol).

. J·.

Pri klad š

¹ .·</ i (R)- 1 - /2-///5-( D i mety lamí no)nafta lén-1-y1/su1 fony 1/amí no/-1oxo - 3-//( i H - imi daz.o 1 - 4-y 1 )mety 1 /t io/propy 1 /-4-ety 1 p iper i dí nh y d i ·Ί c h 1 or i d

Tb

3· 1 Kyselina 2-am í no-3-///1-(tr i fenylmety1)-1 H-im ídazo l-4y 1 /mety 11 i o/p r o pánova • !» •v > «f M * f Λ ^tl!

L * »A* <

l V /M ή

K 4 0 ml

1N vodného roztoku hydroxidu sodného (40 mmolu) potom sa k nej roztok 7,2. (20 mmo 1 u) ... nechá ohriať' mieša po dobu zníženom tlachlorovodíkog L-cysteinu. Zmes sa rozmieša, pridá pri teplote 0 ° C sa pridá 2,66 za miešania g 4-(chlórmetyl)-1-(trifenylmetyl)-1H-imidazolu v 50 ml etanolu a 20 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa na teplotu okolia, potom sa pri tejto teplote hodiny. Etanol a tetrahydrofurán sa odparí pri ku. Zvyšok sa vyberie 100 ml a 20 ml 1N kyseliny vej. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší Týmto spôsobom sa Získa 8 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 162-164°C (pri rozklade), výťažok: 90 %.

ť .11

3.2. Kyselina (R)-2-///5-(dimety1amino)nafta 1én-1-y 1/su1 fony1/ami no/-3-///1-(tr i fenylmety1)- 1 H-imi dazo1-4-y1/mety 1/t i o/ propánová

1,77 g (4 mmoly) zlúčeniny získanej v pred och 1aK r o z t o k. u , , chádzajúcorn stupni 3.1 v 20 ml 0,2N hydroxidu sodného d e n é h o na ľade, sa naraz pri silnom miešaní pridšj 1 (4 mmoly) 5-( d i met y l.am í no) naf t a 1 én-1-s u 1 f.ony 1 ch 1 or i du mieša g

Zmes sa pH sa

H K

4- j .

po dobu nastaví minút, a následne sa k nej pridá 100 1N

Získaná •v 'í' ml vody.'! roztokom kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu,.', viskózna zrazenina sa odstredí a opätovne ;

rozpusti v dichlórmetáne. Po vysušení nad síranom horečnatým' sa produkt chromatografu je na stĺpci silikagelu, pričom sa ako · elučná sústava použije zmeé dichlórmetánu a metanolu v . 95:5. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa produktu.

2 8. - 1 30°C , *v objemovom pomere potom získa 1,2 g T ep 1 < í ta topenia:

v ý t.:i ?()!< : 5 0 % .

(. R ) - 1 - /2 - ///5 - ( d i mety 1 am í no ) nafta 1 é n-,1 - y 1 /su 1 f ony 1 /am í no / . “1-ox.o-3-///1-(trifenylmety1)-1H-imidazol-4-yl/metyl/t i o/propyl'/· -· p r op y 1/-4-e t y 1 p i pe r i d í n . ' .

Do 15 ml acetoni.tr i lu sa pri teplote 0 °C v prostredí,..'.

I

8 mmólu) zlúčeniny získa0,22 g (1,5 mmo1 u) (1,5mmolu)/(benzotribez prístupu vlhkosti zavedie 1 g (1,5 nej v predchádzajúcom stupni 3.2, 4-etylpiperidínhydrochloridu a 0,663 g azo 1 - 1 - y 1 )oxy /t r i s (d irnety 1 am í no )f osf ón i umhexaf 1 uórf osf átu . Zmes sa rozmieša, a následne sa k nej pridá 0,34 ml (3,1 mmolu) 4-metyImorfolínu. Zmes sa mieša cez noc a potom sa k nej pridá nasýtený roztok chloridu sodného a následne získaná zmes: sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Organické 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, potom teným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad sa odparí rozpúšťadlo pri zníženom tlaku, získa 1 g požadovaného produktu, . ktorý sa v nasledujúcom reakčnom stupni.

Teplota topenia: 99 - 100°C, výťažok: 87 %.

fázy sa premyjú vodou, ďalej nasý-,< nakoniec nasýteným, síranom horečnatým.'^: Týmto spôsobom sa' použije ako taký'.

·;· c-.· ' b?;· •f.

. -'í ’' ,·;·:

GS-1 ,···>.<

3.4. (R)-1-/2-///5-(dimetylamíno)naftalén-1-yl/sulfonyl/amíno/ -1-oxo-3-//(1H-imidazol-4-yl)mety1/t i o/propy1/-4-ety1 p i per i d í n- ; hydrochlorid

0,9 g (1,21 mmólu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom, stupni. 3.3 sa vyberie 20 ml 80 % kyse 1 i ny 'octovej . Táto zmes , sa zohrieva pod atmosférou dusíka po dobu 20 minút na teplotu varu pod spätným chladičom, a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografu je na stĺpci silikagélu, pričom ' sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu. objemovom pomere 90:10. Týmto spôsobom sa získa 0, a metanolu g zásady b· j,. -ľú'A-t

Hyd r. o chlorid sa pri práv i kryštalizáciou zo propanolu obsahujúceho chlorovodík a 0,15 g produktu.

Teplota topenia: 1O5°C (pri rozklade), výťažok: 2 5 % , / (Á /β° - + 99 (c = 0,1, metanol).

zmesi izodietyléteru. Získa sa

Príklad 4 i

(S)-4~etyl-1-/4-//(1H-imídazol-4-yl)metyl/tio/-2-//(3-metylch i no 1í n-8-y 1)s uIfony 1/amí no/-1-oxobuty1/p iper i d ínhydrochlor i d

ZS9 ' U't 'VÍ· .V/p-V.

^::A

4.1 1,1-0imetyletyl-(S)-2-//(fenylmetoxy)karbonyl/amíno/-4///1-(trifenylmetyl)-1 H-i m i dazo1-4-y1/mety 1/t i o/butanoát '»· -f*’ a následne sa vodou, potom a nakoniec fáza sa potom sa mieša pôsobením naleje do éteru, nasýteným roztokom’ nasýteným roztokom _; vysuší nad síranom ' pri zníženom tlaku,·;

'ď

S

·. S jíŕ •ŕtUľ.

Λ. · <. ' Ä· v ’t fx·

K. roztoku 3,58 g (10 mmólu) 4-( ch 1 ór mety 1) -1 - (tr í f enylmety 1 ) - 1 H-i m i dazo 1 u v 40 ml etanolu sa pod atmosférou dusíká pridá 6 g tioacetátu draselného. Zmes ultrazvuku počas 15 minút, Organická fáza sa premyje hydrogénuhličitanu sodného chloridu sodného. Organická horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením Zvyšok sa vyberie 100 ml metanolu odplyneného dusíkom a obsa- hujúceho 1,9 ml 5,3N roztoku metoxidu sodného (10 mmólu). Zmes ý sa mieša po dobu 15 minút, a potom sa k nej pridá 4,6 3 g (10 mmólu) 1,1-dimetylety1-(S)-4-//(4-mety1fenyl)sulfonyl/oxy/ --2-//( fény 1 metoxy ) kar bony 1/amí no/butánkar boxy 1 át u v 40 ml. metanolu. Zmes sa mieša po dobu 24 hodín pri Vylúčená zrazenina sa odstredí a premyje' a potom sa vysuší nad síranom horečnatým. ;.\·· získajú 3 g požadovaného produktu.

83 - 1 85°C, g d p l - n en é h o t e p 1 t e okolia, etanolom a vodou, Týmto spôsobom sa

T e p 1 o ta topenia:

v ý ť a z o k : 5 0%.

• *

Hydrochlorid kyseliny (S)-2-//(fény 1metoxy)karbony1/ amíno/-4-///1-(trifenylmetyl)-1H-imidazol)4-yl/metyl/tio/ butánovej.

2,5 g (3,86 mmólu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni 4.1 v prostredí hu 10 minút pri teplote nom tlaku.

sa zavedie do 50 ml benzénu. Roztok sa nasýti bez prístupu vlhkosti a pri teplote 0 °C v priebeplynným chlorovodíkom. Reakčná zmes sa potom mieša..· 0°C počas 2 hodín, a následne sa odparí pri znížeTýmto spôsobom sa získa 2,2 g produktu, ktorý sa; :

,· i

•V i»·

v. f . ako t aký po u ž i je T ep 1 o Ľa topenia: výťažok: 91 %.

v nasledujúcom reakčnom stupni.

- 82“C, ,‘i ·'-,-.¾

W <ífr'r.

t ‘jpMt .i .3. (S)M-etyl-1-/1-oxo-2-//(fenylmetoxy)karbonyl/amíno-4///l-(trifenylmetyl)-1H-imidazol-4-yl/mety 1/t i o/buty1/p i per i d i n

Do 15 ml acetonitrilu sav prostredí bez prístupu vlh kosti zavedie 0,627 g (1 mmol) zlúčeniny získanej v predchád zajúcom reakčnom stupni 4.2, 0,149 g (1 mmol) 4-etylpi per i d ínhydroch1 or idu a 0,442 g (1mmol) /(benzctriazo1 -1-y 1) oxy/tris(diľnetylamíno)fosfóniumhexafluórfosfátu.

premieša, a potom sa k mmoly) 4-mety1 mor fo 1 inu. teplote okolia. Potom sa

Z ískaná zmes .

k *♦ nej

Zmes za miešania pridá 0,33 ml dobu 5 hodín’' .í v .W· ;ť

H' y’fŕ.

.U-?*',.’ •-’iíH·. S· 7' sa mieša po pridá nasýtený roztok extrahuje dvakrát etylacetátom. premyjú vodou, potom nasýteným roztokom· nasýteným roztokom nad síranom horečna- k nej c h 1 o Orga(3 pri ridu sodného a zmes sa nické fázy sa zlúčia, hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec chloridu sodného, tým. Rozpúšťad1 o Týmto spôsobom sa kryštalizuje.

Teplota topenia: 80 -82°C, výťažok: 100%.

a následne sa vysušia sa odoženie odparením získa 0,7 g produktu vo pri zníženom tlaku,, forme oleja, ktorý (S)- 1 -/2-amí no-1-oxo-4-///1-(tr i fenyImety1)-1 H-imí dazo1'ľ -4-y1/mety 1/t io/buty1/-4-ety1 p i per i d í n ľ; 7 ;/ *4«Ä• ' ., f .

‘^f-s

- .?;

*' ‘Λ· λ y._lr·

0,7 g (1 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni 4.3 sa pri teplote 0°C zavedie pod atmosférou dusí kä’do ./· 1,2 ml ľadovej kyseliny octovej. V prostredí bez prístupu vlh- ; .· kosti sa k zmesi potom pridávajú 3 ml 4N roztoku kyse 1 iny bró- / movodíkovej v kyseline octovej. Reakčná zmes sa nechá 1 hodiny pri teplote okolia v prostredí bez prístupu a následne sa naleje do éteru. Získaný pevný podiel tuje, niekoľkokrát premyje éterom a rozpustí v 5 počas vlhkosti, sa dekanml zmesi, [ ' ií-‘· i

d i ch 1 órmetánu a metanolu. Získaný roztok sa potom za 1 ka 1 izu je. „ niekoľkými kvapkami koncentrovaného vodného roztoku amoniaku.-/ Produkt sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a eta-. nolu v objemovom pomere 90:10. Z odpovedajúcej frakcie eulátu sa získa 240 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 115 - 120°C, výťažok: 44%.

·“ · .‘í ľ.·' · <f<· . ’·· ·

4.5. (S)-4-etyl-1-/2-//(3-metylchinolín-8-yl)sulfonyl/-amíno-·

1-ΟΧΟ-4-///1-(tr ifenyImety1)-1 H-imi dazol-4-y1/mety 1/t io/buty l/p i per i d í n

0,23 g (0,418 mmólu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom reakčnom stupni 4.4 sa zavedie do 6 ml dichlórmetánu. K zmesi sa potom pri miešaní a v prostredí bez prístupu vlhkosti pridá 70/ul (0,5 mmólu) trietylamínu a potom 110 mg(0,6 mmólu)

-/c h 1 ó r s u 1 f o n y 1) - 3-me t y 1 ch i no 1 í n u . Zmes sa mieša po dobu 30.. minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom a premyje 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, potom, vodou, ďalej nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sod- _; ného, znova vodou a nakoniec nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla sa získa 0,29 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.

Teplota topenia: 84 - 86°C,· ·, výťažok: 92 %.

4.6. (S)-4-etyl-1-/4-//(1H-imidazol-4-yl)met y 1/t i o /-2-//(3metylchinolín-8-yl)su1 fony 1/am í no/-1-oxobutyl/píperidínhydrochlorid

0,28 g (0,37 mmólu) zlúčeniny získanej v predchádzajúr-ώ .

·. ·/ ,··Λ :^;ίν

corn reakčnom stupni sa zavedie do 10 ml 80 % vodného' roztoku kyseliny octovej a k získanej zmesí sa pridá 5 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa potom zohrieva pod atmosférou dusíka podobu 15 minút na teplotu varu pod spätným chladičom, a následne saď “ŕ* i ť W ý ^{1 1} i i

2 pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatograficky_v sústava použije sa získa 0,16 g, _; o d p a r í na stípcis i 1 ikage 1 u, pričom sa ako elučná zmes d i chlórmetánu a metanolu. Týmto spôsobom požadovaného produktu vo forme zásady.

··>:

Hydrochlorid sa pripraví kryštalizáciou propanolu adietyléteru. Získa sa 0,14 g kryštálov.

Teplota topenia výťažok : 66 %, /(ÁZ£° = + 127°

- 80°C (pri rozklade), (c - 0,1, metanol).

Príklad 5

Ety1-/2R-/1(S), (3-mety 1-1,2 ,3 oxopropyl/-4-metylpiperidín-2-karboxylát zo zmesi izoproduktu vo forme

2.,4.//-1-/3-/(1 H-im i dazo1-4-y 1)metoxy/-2-//

4-tetrahydrochinolín-8-yl ) s u 1 f ony 1 /am í no /- 1 - ,·

5.1. (N)-(trifenylmetyl)-(0)-//1-(trifenylmetyl)-1H-imidazol

- y 1 /m e t y 1 /-( L ) - s e r í n

K suspenzii 5,8 g (144,2 ml mmo mmolu) 60 % hydroxidu sodného tetrahydrofuránu sa pri teplote -15°C pridá 0,39 g...

u) 4-(ch 1órmetyT)- 1 -(t r i feny1 mety 1)-1 H-i m idazo1 u a.

( 28,83 mmolu) (N)-(t r i feny1met y 1)-(L)-serí n u.

po dobu 45 minút pri teplote r-15 °C, a následne?

g (34,6 mmolu) 4-(chlórmety1)-1-(trifeny1mieša počas 2 hodín pri

0°C a potom ešte počas 5 hodín pri teplote okolia zmes sa potom ochladí na teplotu 0°C, zriedi 200 mj neutralizuje pridaním 6,59 ml (115 mmolov) kyseliny.,. Po oddelení vodnej fázy sa táto fáza dvakrát extrahu-.

ml etylacetátu.

vody a vysuší a zvyšok sa ,01 g

V 112 (5,7 potom

Zmes sa nechá sa k nej pridá mety 1)-1H-imídazolu.Reakčná zmes sa teplote

R e a k. č n á • ‘i .·

Λ·^·i, J υ '{f'' vody a octovej .

je 2 00

0 ml

Organické fázy sa zlúčia a premyjú asi nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo : chromatografu je na stĺpci silikagéli sa ako elučná sústava použije zmes etanolu a dichlórs gradientom pohybujúcim sa od 2:98 do 4:96. Zo zodpoí

, ·. -·(. ŕ ;'··/ sa 777··Β ·τί'7Μτ

. · ‘.i · , .,.>· - Z' ·.». K

U · ‘

• . ‘ó , -.· ‘ ·*. Vŕ. Λ*

?’;Λ ,

·' '< ·. · .4 /· Ί ’ ·>* >?.·,

** '** < 1 */*1,1 9 ** 9 / ** *

•Υ”·

‘y ' yS’ 1 hl?·-K; HV·

' -V t.

‘ A?‘ &’ Úfa

vedajúcej frakcie eluátu sa získa 12,82 g produktu.

Teplota topenia: 104 - 106°C, výťažok: 68%.

5.2. 2-//(3-mety 1 - 1,2,3,4-tetrahydroch i no 1 í η-8-y1)su1 fony 1 f amíno/-(0)-//1-(trifeny1mety1)-1H-imidazol-4-yl/metyl/-(L)•. a-

1,34 g (2 mmoly) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom reakčnom stupni 5.1 sa pod atmosférou dusíka zavedie do 26 ml zmesi obsahujúcej 95,5 % 1 ,2-di ch 1 óretánu, 3 % metanolu a 1,5 % kyseliny tri f 1uóroctovéj. Zmes sa na niekoľko minút odstaví, a následne sa k nej pri teplote 0°C pridá 0,84 ml (6 mmolov). trietylamínu a 7 39 mg (3 mmoly) 3-mety1 -1,2,3,4-tetrahydrochinolín-8-sulfonylchloridu v roztoku v 10 ml chloroformu. Reakčná zmes sa mieša počas ' 1 hodiny, a potom sa jej hodnota pH nastaví na 3 pomoci kyseliny trif1uóroctové j. Potom sa chromatografuje na stĺpci silikagelu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 95:5. T odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 1,14 g požadova

ného produktu.

Teplota topenia: 145 -150°C, výťažok: 91 %.

X :·

5.3. Etyl-/2R-/1(S), 2 ςχ, 4/5//-4-mety 1 - 1 -/2-//( 3-mety 1 -1 , 2 , -

3,4-t.etrahydrochinolín-8-yl)sulfonyl /am í no/-1-oxo-3-//1-(trifeny 1 mety 1 ) - 1 H-im i dazo1-4-y1/metoxy/propy 1/p i per i d í η-2-karbox y 1 á t.

Do 15 ml dichlórmetánu sa pod atmosférou dusíka a pri. tepb-r.e 0°C zavedie 1,2 g (1,94 mmólu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni 5.2, 0 , 365 g (2,13 mmólu) etyl-(2Rtra ru )-4-mety 1 p i per i d íη-2-karboxy1átu a 0,950 g (2,15 mmólu) /. í b e n r o t r i azo 1 - 1 - y 1 ) oxy /t r i s ( d i met y 1 am í no ) f osf ó n i umhexaf 1 uórfosfátu. K tejto zmesi sa potom pridá 0,5 ml (2,87 mmólu) N,Ν'-.;·: •:ii izi'ipropy lety lamí nu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri'·/.. teplote okolia, a následne sa zriedi 100 ml etylacetátu a'/

.. tf

M'».

Í 1 ¹ ’ ‘ v i

J, ó .

s , ₄ύ A⁵· ť ' -v

J · h

n.

t34

///r j·· postupne premyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou,'·' nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec násyteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým sa izoluje 1,2 g požadovaného produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.

Výťažok : 80 %.

5.4. Ety 1 - /2 R - (1 (S) , 2 οζ, 4/3//- 1-/3-/(1H-imidazol-4-yl )metoxy /

2-//(3-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-8-yl)su1fonyl/am í no/-1oxopropy1/-4-metylpiperidíη-2-karboxyláthydrochlorid

Za mierneho varu pod spätným chladičom sa 1,2 g (1,55 mmólu) zlúčenina získaná v predchádzajúcom reakčnom stupni 5.3 zavedie v priebehu 45 minút do 20 ml zmesi kyseliny o c t o vej, vody a tetrahydrofuránu v objemovom pomere 50:10:40. Reakčná zmes sa potom chromatografu je na stĺpci silikagelu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metano'lu a d i ch 1 órmetá-. nu v objemovom pomere pohybujúcom sa od 5:95 do 10:90. Zo zod-, povedajúcej frakcie eluátu sa získa 0,6 produktu vo forme zásady.

* ŕ-1/ ^ŕ f

Hydrochlorid sa pripraví zavedením 300 mg zásady do 6 ml zmesi 0, 1N kyseliny chlorovodíkovej v izopropy1 a 1 koho 1 u a dietyléteru. Zmes sa odstredí a dekantuje.Získa sa 180 mg požadované h ohydrochlorid u. ·< . ..

Teplota topenia: 62-64°C, · /''

...

ž''?!:

'Λ

v ý ť a ž o k: 5 6 %,

- ! 7 1 (c = 0,1, metanol).

J»

il ( 2 R -1 r a n s ) - N - e t y 1 - 1 - /5 - ( 1 H - i m i d a z o 1 - 4 - y 1 ) - 2 - //( 3 -me t y 1 - 1 , 2 , 3 , '4 teti ahyd r och i no 1 í n-8-y 1)s u 1 fony 1/am í no/-1-oxopenty1/-4-mety1-j piperidín-2-karboxamidhydrochlorid

6.1. (2R-trans)-N-etyl-4-metylpiperidín-2-karboxamidtrif1 uóŕ/ acetát ,+

i.

i.

I.

6. 1 . 1 . 1,i-Dimetyletyl-(2R-trans)-2-/(etylamíno)karbonyl/-4- metylpiperidín-1-karboxylát g (4,11 mmólu) 1 - (1 , 1 -d imety 1 ety 1 - ( 2R--tr ans )-4-mety 1 p i per i d í.n-1 , 2-d i kar boxy 1 átu sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofu- \ ä; ; ránu. K získanému roztoku sa pri teplote okolia a pod atmosfé-:'n rou argónu pridá 0,45 ml (4 mmoly) 4-mety Imorfol í nu, a nás 1 ed +.

ne sa získaná zmes ochladí na teplotu -10 až -15°C. Potom sa · . Λ*^!· ' ·'' pridá 0,53 ml (4 mmoly) 2-mety 1 propy 1 ch 1 órformiátu a potom Λ .

Ί'?,.(

0,2 78 g (6 mmolov) etánamidu v roztoku v 3 ml tetrahydrofurá·^ . = '··' nu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia, a následne sa odparí tet-rahydrofurán. Zvyšok sa vyberie 100 ml éteru a postupne premyje 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkovej, 50 ml vody a nakoniec 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým sa získa 1,06 g požadovaného produktu.

V ý ť a ž o k : 9 5 % .

6. 1 .2. (2R-trans)-N-etyl-4-metylpiperidín-2-karboxamidtrifluóracetát

·. ‘ f

0,352 g (1,3 mmólu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom ?

reakčnom stupni 6.1. sa rozpustí v 5,4 ml dichlórmetánu. K -·· ·, -<·· ú·, získanému roztoku sa pod atmosférou argónu a pri teplote O°Cá pridá 5,4 ml kyseliny tr i f 1 uór octové j. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia, a potom sa odparí. Zvyšok s a'+ i ’

'.í· xí' -Λ vyberie 50 ml dichlórmetánu a znova sa odparí. Získa sa 0,686g surového produktu.

6.2. Kyselina (S)-cť-//(3-mety1 -1,2,3,4-tetrahydrochi no 1 ín-

8-y1)s u 1 fony 1/am í no/-1-(t r i fenyImety1)-1H-imí da zo 1-4-pentanová

6.2.1. Kyselina 3-mety 1 -1,2,3,4-tetrach í no 1 íη-8-su1 fónová g (90 mmolov) kyseliny 3-metylchinolín-8-sulfónovej sa pridá k zmesi obsahujúcej 200 ml vody a v 25 ml 12N kyseliny chlorovodíkovej. K tejto zmesi sa pridá 6 g katalyzátoru

' Á .'· ·.&* 'f ·' *1*·,ώίί4

.1' zmes sa zohrieva na teplotu 7 0 ° C po Katalyzátor sa oddelí a premyje teplou vodou a kvapalný podiel sa odparí. Zvyšok sa vyberie 50 ml etanolu a vysuší nad oxidom fosforečným pri teplote 50°C. Týmto spôsobom sa získa 14 g produktu.

Teplota topenia: 255°C (pri rozklade).

tvoreného 5 % dobu 16 hodín.

r ód i om a

6.2.2. Etyl-(S)-<X-//(3-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-8yl)-s u 1 fony 1/amíno/-1-(trifenylmetyl)-1H-imidazol-4-pentanoát

10,46 g (40 dichlórmetánu pri atmosférou dusíka v 60 m 1

-/ >· ú ý.· mmolov) tri feny 1 fosfínu sa rozpustí teplote 0°C. K získanému roztoku po kvapkách pridá pri teplote 0°C (44 mmolov) sulfurylchloridu. Potom sa zohriať na teplotu okolia, a následne sa k minút pridá 4,56 g (20 mmolov) dzajúcom reakčnom stupni 6.2.1 j ú c e j 10 0 ml dichlórmetánu a zrn.es sa mieša počas 1 hodiny naleje do 500 ml pentánu. Zmes z v v š o k sa vyberie asi 500 ml ktorý sa vyberie 50 sa pri teplote 0°C pridá 35 ml posledného.

Cl <.-i forme oleja,

r.in··'.réroti dusíka sa pod

3,56 ml reakčná zmes nechá;, nej v priebehu 10 zlúčeniny získanej v predcháa rozpustenej v zmesi obsahu2, pr i sa ml triety¹amínu. Reakčná teplote okolia, a potom sa ·. zfiltruje, filtrát sa odparí':, pentánu. Získa sa 5 g produktu ml dichlórmetánu. Poduvedeného roztoku k roztoku 4 g (7,72 mmólu) etyl-(S)- .-amíηυ-1 -(t r i feny1 met y 1 ) -1 H-im idazo1-4-pentanoátu v 50 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny a potom sa pospremyje 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkovej, 50 ml vody nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 50 ml vo-, nakoniec 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného.Po vysušení prečistí použije 97:3. Zo •A

...

.T.F- .,··».¹

Λγ^:·* ’,· i:.:

ι/·ίρ\( ^s Λ i: u p n e

0 ml nasýteného roztoku chloridu nad síranom horečnatým sa zvyšok chromatograficky na stĺpci silikagélu, pričom sa zmes dichlórmetánu a metanolu zodpovedajúcej frakcie eluátu sa vaného produktu.

Teplota topenia: 7 0 - 8 0 ° C , výťažok; 88 % (vzťahujúc na amín).

ako elučná sústavav objemovom pomere, získa 4,7 g p o ž a d oÁ'** c;

«r ,_S.

<0 .· \

4>

6.2.3. Kyselina ( S ) - c< -//( 3-mety 1 - 1 , 2 , 3,4-tetr ahy dr och i no 1 í n- .. 8-yl)sulfonyl/amíno/-1-(trifenylmetyl)-1H-imidazo1-4-pentanová . c. .

4,5 g (6,5 mmólu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom reakčnom stupni 6.2.2. . sa pridá k 80 ml benzénu a zmes sa ochladí na teplotu 0°C a prebubláva počas jednej hodinyReakčná zmes sa potom ešte nechá po dopri teplote 0°C, a následne sa odparí. Zvyšok sa'· ml chloroformu a pH sa nastaví na hodnotu 8 až 9 roztokou dichlórmetánu. Produkt sa chromatograficna stĺpci sílikagelu, pričom sa ako elučné činidlo j.

plynným chlorovodíkom, b u 3 0 minút vyberie 10 amoniakom v ky prečistí použije zmes dichlórmetánu a metanolu s gradientom pohybujúcim sa od objemového

Týmto spôsobom sa taký v nasledujúcom reakčnom stupni.

Teplota topenia: 125-145°C, v ý ť a ž o k : 8 5 % .

pomeru 95:5 až k finálnemu pomeru 90;10. získa 3,5 g produktu, ktorý sa použije ako·

6.3. (2R-trans)-N-etyl-4-metyl-1~/2-//(3-metyl-1,2,3,4-tetra-.

ch i no 1 í n-8-y 1)su1 fony 1/ami no/1-OXO-5-/1-(tr i fenyImety1)-1 H-imidazo1-4-y1/penty1 p i per idíη-2-karboxamid • - · - · -'Cý·; ?

- ,.*^S· i

C:;'.·;¹-·:·'

... .S··*;. .><·.. WtK 41 trite .^:.<v i).

, - y . r ·. .»· t , ·- ;·'

0,22 1 g (1,3 rnmol u) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom reakčnom stupni 6.1 sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu. K tomuto roztoku sa pod atmosférou argónu pri teplote 0°C pridá' 0,635 g (1 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni 6.2, 0,486 g (1,10 mmo 1 u)/(be n z o t r i az o 1 -1 -y 1) o xy /t r i s - ( d i - ' mety 1 am í no)fosfóniumhexaf1uórfosfátu a 1,04

N,N- diizopropyletylamínu. r i a ť na teplotu okolia, kyseliny chlorovodíkovej uhličitanu sodného. Po získa 0,337 g požadovaného produktu.

Teplota topenia:

výťažok :

mmolov) noc zoh10 ml 1Ν ..

,·ν ' /é;··'

ml (6

Reakčná zmes sa nechá cez potom sa postupne premyje ml nasýteného roztoku hydrogén- , vysušení nad síranom horečnatým sa ' ' .· *>

M.

až 40°C,

6.4. (2R-trans)-N-Ety1-1-/5-(1H-imidazol-4-y1)-2-//(3-mety1 ·<· crtí’·

Š ó· í;h<ŠÍÍ7 tt.

,2,3,4-tetrahydroch i no 1 í η-8-y1)sulfony 1/am í no/-1-oxopentyl/4-metylpiperidín-2-karboxamidhydrochlorid ;^;ύ· mmólu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom//.

3,7 ml kyseliny octovej a k. vody a 3 ml tetrahydrofuránu na teplotu varu pod spätným následne sa odparí do sucha stĺpci silikagelu, pričom sa

·.

0,332 g (0,422 reakčnom stupni 6.3 sa rozpustí v získanému roztoku sa pridá 0,7 ml Reakčná zmes sa potom zohrieva chladičom po dobu jednej hodiny, a zvyšok sa chromatografu je na ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a etanolu z gra dientom pohybujúcim sa od objemového pomeru 90:10 až do finál neho pomeru 85:15. Týmto spôsobom sa získa 0,255 g požadované . hé produktu vo forme .zásady.

K

·.

·. : ‘M •v ’

Hydroch1 or i d sa pripraví rozpustením 0,22 5 g zásady v 4,1 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkovej v izopropylalkohole. Zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie éterom. Po filtrácii a vy0,200 g hydrochloridu.

105-110°C (pri rozklade), (c =0,2,metanol).

s uέ<?n í sa získa

Ί op 1 o ta topenia:

/<< /<° = + •t

Príklad 7

- š· /2R-/1 (S) , (3-mety1 - 1 o< , 4/0//-N-hy dr oxy-1 -/5 - (1 H-i m i daz o Tr 4-y 1)-2 -// - ^: _:

2,3,4-tetrahydroch i no 1 í η-8-y1)sulfony 1/amí no/-1-oxo1 penytyl/-4-metylpiperidín-2-karboxamidhyďrochlorid

7.1. (2R-trans)-4-metyl-N-(feny1metoxy)piperidin-2-karboxamidtri f 1uóracetát

7.1.1. Kyselina (2R-trans)- 1 -(2,2,-dimety1 -1-oxopropy1)-4-mety 1 piperidín-2-karboxylová

10,51 g (3 mmoly) ety 1 -(2R-trans)-4-mety1 p i per idíη-2-karpridá k 10 ml dichlórmetánu a k tejto zmesi sa pri' boxylátu sa teplote 0°C a pod atmosférou dusíka pridá 654 mg (3 mmoly) bis-l ( 1 , 1 - d imety 1 ety 1)d i karbonátu. Reakčná zmes sa nechá v pr i ebehii;.·.

noci zohriať na teplotu okolia , následne sa odparí a zvyšok,., ml etanolu a 3 ml 1N rozto.Ku: hydroxidu sodného.,

- ' -· · J. - - ·“ · pri teplote okolia, a potom sa k nej..

sa vyberie 4

Zmes sa nechá .cez noc znova pridajú 3 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa odpa r í a zvyšok sa vyberie vodou a po lí 1N kyselinou chlorovodíkovou Organické fázy sa premyjú 10 ml sodného a vysušia nad síranom 0,68 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 87-90°C, v ý ť a ž o k : 9 7 % .

premytí éterom sa zmes okys- a dvakrát extrahuje éterom. ; nasýteného roztoku horečnatým, pričom chloridu)..

• · sa získa;, .n

C2R-trans)-1-(2,2-dimetyl-1-oxopropyl)-4-metyl-N-(fenyl - ·.

p i p o r i d í n - 2 - k a r b o x a m i d g s t u pni 7.1.1 ľt y d r o f uránu, sa k · ·. > ·'· ’ / . .· (4,03 mmólu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom) ...“ sa pod atmosférou dusíka zavedie do 15 ml tetra- ’))' Táto zmes sa ochladí na teplotu -15°C, následne nej pridá 0,47 ml (4 mmoly) 4-mety1morfo 1 ínu a 0,56 ml (4 mmoly) 2-mety 1propy1 ch 1órfor m iátu. Zmes sa mieša po dobu; 5 minút, a potom sa k nej pridá 0,755 g (4,7 mmólu) 0-(fenyl-.' mety 1)hydroxy1 am ínhydroch 1 or idu v roztoku v zmesi 5 ml tetrahydrofuránu a 0,52 ml 4-metylmorfolínu. Zmes sa mieša cez noc' pri teplote okolia, a potom sa naleje do 3 objemov etylacetátu',* Získaná zmes sa postupne premyje 50 ml 0,1N kysaliny chlorodíkovej, 50 ml vody, 50 ml roztoku hydrogénuhličitanu sodného,. 50 ml vody a nakoniec 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodné-, ho. Po vysušení ku rozotrenim v

Teplota topenia:

nad síranom horečnatým a rekryšta1 izáci i zvýš étere sa získa 0,95 g požadovaného produktu.

107-108°C.

7.1.3. (2R-trans)-4-Mety1-N-(feny lmetoxy)p i per i d íη-2-karboxamid-tri f 1uóracetát y, >.

Roztok 450 mg (1,4 mmólu) zlúčeniny získanej v predchá- -· dzajúcom reakčnom stupni' 7.1.2 v zmesi 5 ml kyseliny tri f 1uór^ octovej a 5 ml dichlórmetánu. Zmes sa odpai'í a zvyšok sa

M f'·'.

·; »·

..Aý · '•M át w

•b ’&.

i y»· >· )>·*,>

.. ·_Γ jiji·..

•'íXixít·

T ·,?ά .·· ‘F .. «p;

F' il vyberie 10 ml benzénu a znova sa odparí. Získa sa 700 mg produktu vo forme oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.

7.2. /2R-/1(S), 2c(,4/5//-N-hydroxy-1-/5-(1H--imidazol-4-yl)-

2-//(3-me ty1-1,2,3,4-tetrahydroch i no 1 í η-8-y1)sulfony 1/ami no/1-oxopentyl/-4-metylpiperidín-2-karboxamidhydrochlorid

7.2.1. /2R-/1 (S) , 2 ¢( , 4/¾ //-4-mety 1 - 1 -/2-//( 3-mety 1 - 1 ,2,3,4te t. ..^:ihydrc)chinolin-8-yl)su1fonyl/amino/1-oxo-5-/1-(trifenylme t y 1)- 1 H-i m i dazo1-4-y T/penty 1/-N-(feny1metoxy)p i per i d í n-2k a r b o x a m i d ·ν· í;

700 mg (1,4 mmolu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom/ reakčnom stupni 7.1 sa vyberie zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. tom pod atmosférou dusíka pridá kanej v predchádzajúcom reakčnom stupni 6.ú, mmolu)/(benzotriazol-1-yl)oxy/tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu a 0 ml dichlórmetánu a získaná K takto získanej zmesi sa po630 mg (1 mmol) zlúčeniny zisstupn i 6.2, 500 mg (1,13' ·(.

875 ml (5 mmolov) N , N-di i zopropy1ety1aminu,'^: noc pri teplote okolia, a potom sa naleje do·

Zmes sa postupne premyje 80 ml 0, IN kyseli”·· 80 ml vody, 80 ml roztoku hydrogénuh 1 i č i -'· sodného a nakoniec 80 ml nasýteného r. o z t o k u chloridu

Po vysušení nad síranom horečnatým sa zvyšok prečistí' na stĺpci si 1 ikagelu, pričom sa ako elučná zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa 0,8 g.

Zmes sa mieša cez ml etylacetátu.

ny chlorovodíkovej, tanú sodného a nakoniec sodného.

· 'Λ

Ár'

Λ. J

Av

Jií chromatograf i cky sústava použije pomere 97:3. Zo požadovaného produktu. Teplota topenia: 90-100°C, výťažok: 93 % .

7.2.2. /2R-/1 (S) , 2 C< ,4 /1//-1-/5-( 1 H-im i dazo 1 -4-y 1 )-2-//( 3- /ý/ľ/y/g’ metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-8-yl)sulfonyl /ami no /-1 - oxo-, :.//)2' pentyl/-4-metyl-N-(fenylmetoxy)piperidí η-2-kar box am i d ··< --•-•č-ΙίΛ t?/-'· M '•7^'.' r.··..

>’ /· ¹ ·<<’

0,8 g (0,93 mmolu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom ’ · > : --2¾ <

r ú’, t.

ť 'tá reakčnom stupni 7.2.1 sa pod atmosférou dusíka zohrieva v 10. ml tetrahydrofuránu a v 10 varu pod spätným chladičom a zvyšok sa vyberie 10 ml stĺpci silikage.lu, pričom dichlórmetánu a metanolu v d a j ú r; e j frakcie eluátu sa získa 0,5 g produktu.

Γ e p 1 -> t a topenia :

v ý ť. a ž o k : 8 8 % .

ml 80 % kyseliny octovej na teplotu počas jednej hodiny. Zmes sa odparí dichlórmetánu a chromatografu je na sústava použije zmes ' objemovom pomere 90:10. Zo zodpove- .· sa ako elučná

75-95°C,

5t ' ·7’·ν 't'-ý.1·;

7.2.3. /2 R-/KS)

2-//(3-mety1-1,2

CX , 4 /5 //-N-Hydroxy -1 -/5-( 1H-imidazo1-4-yl)

3,4-tetrahydroch i no 1 í η-8-y l)su1 fony 1/amí no/,;>·.» Λ ^Α· ·1,»·ίΐ·. ϊ/Β

A *·

J

1-oxopenty1/-4-metylpiperidín-2-karboxamidhydroch1orid '/t zlúv 30;

tvor-l )· ^ri

Do Paarovho aparátu sa zavedie 0,45 g (0,73 mmólu) čeniny získanej v predchádzajúcom reakčnom stupni 7.2.2 ml metanolu. Po pridaní 0,1 g hydrogenačného katalyzátora reného 10 % paládiom sa zmes hydrogenuje po dobu 10 hodín pri.· tlaku 0,28 MPa. Hydrogenačný katalyzátor sa odstredí, superna- tant sa odparí a zvyšok sa chromatografu je na s t ípci s i 1 ikagelu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 90:10. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 0,2 g produktu vo forme zásady.

'.K

Hydrochlorid sa pripraví vyzrážaním uvedeného produktu, vo forme zásady v zmesi izopropanolu a etanolu., Získa sa 0,15 g hydrochloridu.

Teplota

Μ//θ = topenia: 14 0 ° C (pri rozklade), + 85° (c = 0,1, metanol)

Príklad /2R-/1(S), 2O(,4/3//-1-/5-(1H-imidazo.l-4-yl)-2-//(3-metyl-

1,2,3,4-tetrahydrochinolín-8-yl)sulfony1 /am í no/-1 - oxopenty 1 /-...;.

4-metyl-2-(1H-tetrazol-4-yl)piperidínhydrochlorid )·'

8. 1 . (2R-trans)-4-Metyl-2-( 1H-tetrazol-4-yl )piperidín t r i t

•Ϊ í

i

8.1. i. (2R-trans)-1-(2,2-Dimety1-1-oxopropy1)-4-metylpiperidín :· »

¥ ~

í. ¹ ,« g (4,03 mmólu) zlúčeniny ^; stupn i 7.1.1 sa pridá

Reakčná zmes p r i d á mmo1 y) m i n ú t a reakčnej mieša po objemov m 1 0,1 N kyseliny hydrogénuhličitanu ml nasýteného roztoku síranom horečnatým a odparením sa kalného oleja, ktorý sa použije reakčnom stupni.

r e a k c n o m tetrahydrofuránu. potom sa a potom 0 mieša po amoniaku.

k nej’ ml (4 dobu 5

Teplota okolia a zmes sa získanej v predchádzajúcom .· pod atmosférou dusíka 15 ml.·, sa ochladí na teplotu -15°C,

0,47 ml (4 mmo1 y) 4-metylmorfo 1 ínú.

2-metylpropylchlórformiátu. Zmes sa následne sa k nej pridá prebytok..

sa nechá vystúpiť na teplotu sa potom sa postupne.

.-ť naleje premyje roztoku do troch zrne s i dobu jednej hodiny. Zmes etylacetátu, a chlorovodíkovej, 50 sodného, 5 0' ml vody chlór idu potom ml vody, 50 ml nakoniec 50 a

vysušení nad získa 1 g produktu vo forme ako taký v nasledujúcom sodného. Po

8.1.2. (2R-trans)-1-(2,2-0ímetyl-1-oxopropryl)-4-mety1piperidín-2-karbonitril g (4 mmo1 y) reakčnom stupni 8.1.1 na teplotu -5°C ochladí

0,52 ml po dobu 100 ml zlúčeniny získanej v predchádzajúcom.' vyberie 5 ml pyridínu, zmes sa potom sa k nej po kvapkách pridá. 1 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša ^:ľad a extrahuje chromatograf icky .

sa ako elučné činidlo’ sa ' ·*}·!

fosforylchloridu v jednej hodiny, následne sa naleje na dietyléteru. Po odparení sa zvyšok prečistí na stĺpci silikagelu, pričom použije dichlórmetán. Týmto spôsobom sa získa 0,7 g produktu., vo forme oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom s tup n i.

'· ·,· J;

‘ ά.Λ

-. .i.’ ·.►_ ¹ Ϊ · ·

V zatavenej ampuli sa zohrieva na teplotu 100 °C po dobu 24 hodín 0,7 g (3,1 mmólu) zlúčeniny získanej v predchádza8.1.3. (2R -1 rans)-4-Mety1-2-(1H-tetrazo1-4-y 1) p i per i d í n ^,u· r· l ^lf< > ·.

’. ώ,* ··’ i

' ‘‘ ΐ· í :·« .‘ί· r»* “* • .·’ <1 -Λ.-júnom reakčnom stupni 8.1.2, ku ktorej sa pridalo 1,5 ml d i me^--7/1 ‘ 7^ ty 1 formami du , 212 mg (3 mmoly) azídu sodného a 180 mg '(4 mmo-<7·,

y) chloridu amónneho. Reakčná zmes sa potom odparí a zvyšok ' ' vyberie zmesou uhličitanu sodného a diéty lete r u, oddelí sa. or-; \ gáni oká fáza, jej pH sa nastaví na hodnotu 2 1N kyselinou, chlorovodíkovou a extrahuje sa dietyléterom. Organická faza sa .

.· ./· ϊ . ;·'*>·' ‘V·;''·· oddelí, vysuší nad síranom horečnatým a odparí. Týmto spôsobom . < >sa získa 0,3 g produktu vo forme oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.

- ?‘7 :yi

8.1.4. ( 2R-1 r an s )-4-Mety 1 -2-(1 H-tet r azo 1 -4-y 1) p i per i d í nt r i - 7.?í<7?· fluóracetát.·.?

Pod atmosférou dusíka sa rozpustí 242 mg (0,9 mmólu). 7··_ί?7. ' ‘ zlúčeniny získanej v predchádzajúcom reakčnom stupni 8'. 1.3 v? ľ ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridajú 2 ml' /7· kyseliny trífluóroctovej. Zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote okolia, následne sa odparí a zvyšok sa vyberie . , ,ľ._; d i ch 1 ór metánom. Zmes sa znova odparí, pričom sa získa 355 mg .· 7.-½ produktu vo forme oleja, ktorý sa použije ako taký v následu- ’ ^<f j ú c o m r e a k Č n o m s t u p n i . .....7 • /7-.7777^7

8.2. /2R-/1(S), 2 OC , 4 ýh//-1 -/5 - ( 1 H - i m i da z o 1-4-y 1 ) - 2 -//( 3 - metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-8-yl)sulfonyl/amíno/-1-oxo- ' 77 penty1/-4-mety 1-2-(1H-tetrazo1-4-y1)p i per i d ínhydroch 1 or i d

8.2.1. /2R-/1(S), 2 o( , 4/3//-4-mety 1 -1-2-//( 3-mety 1-1 , 2 , 3,4t e t r ahy dr o ch i no 1 í n-8 -y 1)s u 1 f o n y 1/am í n o/-1-oxo-5-/1 -(t r i f en y 1 metyl)-1H-imidazol-4-yl/pentyl/-2-(1H-tetrazol-4-yl)piperidín'

355 mg (0,9 mmólu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom . reakčnom stupni 8.1. sa pri teplote 0°C a pod atmosférou 7 dusíka vyberie 6 ml dichlórmetánu. K zmesi sa pridá 435 mg (0,93 mmol u) /(benzotr iazol-1-y 1 )oxy/tr i s(d imety lamí no)fosf ó- n iumhexaf1uórfosfátu, 0,7 ml (5,64 mmólu) N,N-di izopropy1ety1- .7 amínu a 570 mg zlúčeniny získanej v predchádzajúcom reakčnom stupni 6.2. Zmes sa nechá cez noc pri teplote okolia, potom sa// nale je do 50 ml etylacetátu. Potom sa postupne premyje 50 mΊ/7. <

. yTj-Tž;

u ' 7/7/7 . · · ' ¹ sí'.’f ŕ/, ϊ·4*'ι’·

j.

k·

0,1 N kyseliny chlorovodíkovej, 50 ml vody a nakoniec 5 0 ml j nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad · síranom horečnatým a odparení sa zvyšok vyberie 3 ml dichlór- ·: metánu, jeho pH sa nastavilo na hodnotu 5 a produkt sa chro-? ; matograficky prečistí na stĺpci silíkagelu, pričom sa ako·¹, elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemo-/ vom pomere 97:3. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa potom;;, získa 450 mg produktu.

Teplota topenia: 120-130°C, v ý ť a ž o k : 6 3 % . .

8.2.2. /2R-/1ÍS), 2c<,4/J//-1-/5-(1H-Imidazo1-4-yl)-2-//(3mety1-1,2,3,4-tetrahydroch i no 1 í η-8-y1)sulfony 1/amí no/-1-oxopentyl/-4-metyl-2-(1H-tetrazol-4-yl)piperidinhydrochlorid

... Λ.

t

450 mg (0,57 mmólu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom v zmesi obsahujúcej 5 ml kyseliny octovej, 1 .·/··'· sa zohrieva po dobu 45 minút varu pod spätným chladičom. .· sa prečistí chromatograficky ako elučná sústava použije objemovom pomere pohybujúcom . odpovedajúcej frakcie reakčnom stupni ml vody a 4 ml tetrahydrofuránu pod atmosférou dusíka na teplotu Reakčná zmes sa odparí a zvyšok na stĺpci silíkagelu, pričom sa a metanolu v

80/20 (gradient). Z zmes dichlórmetánu sa od 90:10 až do eluátu sa potom získa 200 mg produktu vo forme zásady.

chromatograficky na stĺpci silíkagelu, náva pri použití gradíentu zmesi 0, tri f 1uóroctovej a acetonitrílu 95:5 požadovaného produktu sa zlúči a

0,1 N kyselinou chlorovodíkovou v izopropanole a odparí .

sa 0,15

T e p 1 o t a v ý ť a ž o k :

. /«/^; ' *J)

Hydrochlorid sa pripraví zo zásady, ktorá sa prečistí^-' pričom sa elúcía v y k o 1% vodného roztoku kyseliny, až 5:95. Frakcia s obsahom odparí. Zvyšok sa vyberie, zmes sa opäť

Zvyšok sa vyberie éterom, v ktorom sa rozotrie. Získa, g produktu vo forme hydrochloridu. '··.·' topenia: 140-150°C, .. ^:

r.) %, ŕ i .· + 115 (c - 0,2, metano 1).

y

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené chemické štruktúry a fyzikál ne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa vynálezu.

*· | -y.

-· -· ľ '· > <

<' · -7 4¼¾ '

<· >

»νΛ· ,μ.ν s*· t^r

i.* * - <· «<s, ’ >4* * 1 ' r íV^T v » >· t

í * *t ,Ä > a- · ' h ’ w

Wi _fT víri η^·· -t; tr/2 )i f, s · . · ’ .Í.···;<„·. · ':

M _Λ* ďri i

Q<

I n K bJ

I

I

Q a M .1

Q a w

I

I o a u i

Q a

Q

u

U) o +

H

LJ w + b.

U3 σχ

O >-> ui o

H NJ + σχ

M xo o >->

vj

O CJ o n> '-'-O x> «Φ — Γ. 3 O — · rt a> oj

0) Φ tu ·— Ο c — <u

CL CL <u o 4>J 4-*

Ό	O	m	O	o
	CO	CO	Ch	CO	CO
	1	o	1	1	1
lA	m	rH	xr	o	o
O	in		OX	Γ»	r·

r-1r4 uu x x

CC

X O

X o

I

n V
	n x	r, X
x*	u	u
o	1	1

I n x u

M u

M x (J I >o r-4

K

CC

XXX I I I

XXX I I I

(N

I rn

I

I r* x o

χτ ir>

CO cn

>

)· '

.·>· </

J

t.f

A

Ó4 >Y »4

K ‘A· :í.

· ľ .f:

ti?.

5iíjfe.

if •x ’?

í**;:

.Ľk;

L-J

J.·.·!*,/* ‘

./< i-i. ‘V i ·“,

-'?&;· * r ” 'Júr ··. <·

-'· ··

Ä

?.·

>.'»«· '·' •-ÚÍÓ-C'.tfTf

' ' S • ; •'Jŕ’·.' :· i t.á : ·^ι' *. ‘ ·-. ”V

...- >..· / .t-,'./;.·.- -· 4í .;)} /'.Λ/':

. .· /-’!* '/· ” 5 • · .' ? ' . <<

*

GJ Φ		xr	in
— u	m	CM	σχ
«— fl)	CO	r-	F
Q. Q. '‘V	1	1	1
<u O	xr	o	o
•M +J	\£)	CM	σχ
		—·	r—
	CM	CM	CM
<—			H
0 C	O	O	O
ω			«Μ*
O _ 4-J
<u	00	σχ	m
o ε	Ch	o	σχ
u
	+	+	+
'r-4	i~4	rM	i—4
ó	o	U	o
cn	x	X	x
			m
	m	m	X
n	x	x	U
«	o	o	CM
	1	I	B
			U 1
	m
	E
	U	x	m-
CC	O	o	CM
	o	CM	O
	o	X	U
	CM	U	1
	n	1
	o 1
		en	en
	x	M	u
CC	1	U 1	u 1
c	r4	rH	r4
	1	1	1
	Γ4	f*	(N
X	X	x	X
	υ 1	o 1	u 1
		—ΖΛ	-ηΓΛ
	\_/	\_/	\^=/
P
*<	X—X 2	x—x 2	x—x 2
	u	u
		O/
	x	x	z
•
KJ	m	xr	tn
	m	m	m

'8 •ä o .ra 'Oj ti a>

a)

Ä (Ú 'i S’·' xJ •H

h o	--77’ : - .·; < Iŕ -.j
	r4 d	• '.	· ;.ty- Λ '·.. Vv· -
	o	Z	, . - .... ,-
	o	es	·. .·>· ··.>
·>	Fm	XJ -	'77 :<
d	xf	aj .	' - k .
d	>>	<—1
•rl	d	44	f' / 7
Ά		N
	'aí	O
S	d	Fh
ra	φ		• ·· .i-
	E	ctí
'ŕ3	(tí	N	.‘7 '
F	a	S	; '. <7.
o	N
H		'(tí	• ' · . '>'· <v · -
!>>	X	a	-' - ľ
r*1	t-1	(U	./ 77..777
O	O	E -	· M··
N	M	ctí	·.. · h.;.·-
a)	z	d	'7' i1'··
A		(M	• - (>,--
-P	·>		7.
(U	+>	z—*	- '
+>	'(tí	Xí	;·
1	rH		’ >·.
K	Ctí
τ—	M
	O	·*	• ·,’ -
'<tí		S
d	'(tí	z^.	‘ : !r
CL)	ň	o
E	a>	o	. . ... .. ·; ·',
ď	E		. . - ' 7 · ».
a	ctí		. . · - - ‘ >·.
o	Cl
	N	aj

W z* o

I •rt Cl <D P. o aj /’ ŕúP

H Ch O 04

CO

p. a>

Eh .wď' fr'V %

•H	•H *rl :
O	O O
P,	CC P, .
Ή	M Ή
P	•P -P
CQ	M CQ -í y
>	>·. > 7'í	. .7.;

' -;7 7.

/.-..1.-1¼.

. .<< ;- / i V-<ľ ' ^;i‘í --.-¼ -A,Täď',. ,7v7

V nasledujúcich testoch sa testoval vplyv zlúčenín pod? ľa vynálezu in vitro na účinky trombínu a trypsínu.

‘•'•‘j··;.

Preč i p itáci a ľudského fibrinogénu hovädzím trombínom

Testovaná k u b u j e po dobu f i b r i n o g,é n u (200 p r i d á 2 0 0 / ι.ι 1 v o d e. Finálna í t i n c· v ej sieťovej i br i nove j siete i e i: e s t o v a n e j

U D % (,-C A i o o ) .

zlúčenina alebo jej vehikulum (10zul) sa in2 minút pri teplote 3 7 ° C v roztoku ľudského _zu1, 2 mg/ml vo fyziologickom sére). Potom sa hovädzieho trombínu rozpusteného v destilovanej koncentrácia trombínu činí 0,5 jednotky NIH/ml.

pričom sa zaznamená čas tvorby viditeľnej f i b-.. štruktúry v sekundách. I n h i b í c i a tvorby tejto sa kvantitatívne stanoví výpočtom koncentrá-j zlúčeniny, ktorá predlžuje čas precipitácie Výsledky sú vyjadrené ako priemerná CAioo ±.

tandardná odchýlka z aspoň troch pokusov.

-v • H-jTÓXK SfrV 'W·

Λ ·>· ?'·&£.

·> M 4.

·,<..-·.

•_t - ·

:.._?Λ · ? .λ θ'·

*)·

2. Precipitácia ľudského fibrinogénu ľudským trombínom

Testovaná zlúčenina alebo jej vehikulum (10 /ul) sa in2 minút pri teplote 3 7°C y roztoku ľudského zul, 2 mg/ml vo fyziologickom sére). Potom sa k u b u j e po dobu fibrinogénu (200 pridá 200_zu1 ľudského trombínu rozpusteného v destilovanej vode. Finálna koncentrácia trombínu činí 2 jednotky NIH/ml. Zmes sa mieša a zaznamená sa čas tvorby viditeľnej fibrínovej sieInhibícia tvorby tejto fibrínovej stanoví výpočtom koncentrácie testovapredĺžuje čas precipitácie o 100 % + štandard'.tí ťovej štruktúry v sekundách.

siete sa kvantitatívne nej zlúčeniny, ktorá (CAmo). Výsledky sú vyjadrené ako priemerná CAioo ná odchýlka aspoň z troch pokusov.

3. Koagulácia krysej plazmy hovädzím trombínom

Krysí samčí CD s a n e s t e t i z u j ú nembutalom nej dutiny sa odoberie objemov krvi). Odstredení m telesnou hmotnosťou o d 15 0 do (6 0 krv mg/kg na 3 tejto

0,1 m 1/kg). Z % citran sodný krvi pri 3600 g

200 g sa retroorb i ťá1 ť ( 1 o b jem/9 po dobu 15..

' . · /···'*'>

sa : ··'·

.. ·. ·.* ( 10 minút pripraví plazma. Testovaná zlúče- ?.,. zu1) sa inkubuje s 200 /U 1 uvedepri teplote 37°C, a následne sa/

200 /ul roztoku bovínneho trombínu. Finálna koncentrácia/

·.* '--'.V, t

minút pri teplote okolia n i n a. alebo jej v e h i k u 1 u m nej plazmy podobu 2 p r i d á trombínu činí 0,75 jednotky NIH/ml. Zaznamená sa čas koagulá-///

-•h,;'· ' cie uvedený v sekundách. Inhibícia trombínu sa kvantitatívne/ ·; stanoví výpočtom koncentrácie, ktorá predlžuje čas koagulácie/..' -> i o n % ( C A > o .>) .

v-jregácia králičích krvných doštičiek ί rombí nom indukovaná ľudským f ·:

Srdečnou punkciou sa odoberie krv na 3,8 % citran sodný. (1 objem na 9 objemov krvi). Krv sa odstred’uje pri 250 g podobu 10 minút. Takto získaná plazma obohatená krvnými doštičkami (PRP-plašma riche en plaquettes) sa oddelí, a následne sa v nej určí počet krvných doštičiek.

K PRP sa potom pridá 2 ng/ml prostacyklínu v ľadovom pH 9,0. Zmes sa odstreďuje? pri 110 g po minút, a potom sa dekantuje. Znova sa pridá prostaroztoku v 50 mM hydroxidu sodnom (pH 12) tak, aby sá sa znova odstredí . na krvné doštičky jednom objeme Typrostacyklínu (objem Táto suspenzia sa centrifuguje minút. Suspendovanie pelety a odstredenie opakuje za rovnakých podmienok. Finálna sa suspenduje v Tyrodovorn roztoku a suspenzia sa potom nechá v hodín za účelom umožnenia úplnej eliminácie Agregácia krvných doštičiek sa indukuje ľudským'//· finálnou koncentráciou 0,3 jednotky NIH/ml. Poio-; .·.· sa zaznamenajú zmeny optickej minutý pred uvedeným pridaním trombínu sa pridáš;·;

zlúčenina alebo jej vehikulum k suspenzii krvných

.. . ?'/ >^!V < /-/Φ/' • · •‘‘•'φ·',i í j.

roztoku Tris-pufru, dobu 10 c y k 1 í n v dosiahla finálna koncentrácia 200 ng/ml. PRP pri 800 g po dobu 10 minút. Plazma chudobná sa oddelí a zvyšujúca peleta sa suspenduje v rodovho roztoku obsahujúceho 200 ng/ml rovný východziemu objemu PRP).

pri 800 g po dobu 10 suspenzie sa znova centrifugačná peleta neobsahuje prostacyklínu počas dvoch t a c y k 1 í n u .

trombínom s cou štvorkanálového agregometru hustoty. Dve testovaná ktorý k ľude .

pros- J. Á ŕ» tŕ ’í a «·.!.'

P *> ŕ >* ,~4.

>»* 'A . I ίφ...

í f

z⁴ í

t ŕ t r • r:// í'.

'lAk • •n

J.·' doštičiek (maximálny pridaný objem 3/ul). Stanoví sa koncent-.: ráčia, ktorá inhibuje uvedenú agregáciu z 50 % (CIso). Výsledky sa vyjadria ako priemerná CIso + štandardná odchýlka z asp o ň t r o c h p o k u s o v . p . i j .'i n no s ť voči hovädziemu tr.ypsínu

Testovaná zlúčenina alebo jej vehikulum (50 /ul) sa in-/ í.ubuje po dobu 5 minút pri teplote okolia s 50/ul hovädzieho trypsínu rozpusteného v pufru Tris-HCl, pH 8,0. Finálna koncentrácia trypsínu činí 2 2 9 j e d n o t i e k/m 1. Reakcia sa odštartuje pridaním substrátu tvoreného N-alfa-benzoyl-L-arginín-4n i t roani 1 ínom (50/ul, finálna koncentrácia 50/uM). Táto zmes sa inkubuje po dobu 20 minút pri teplote okolia, pričom sa meria optická hustota uvoľneného 4-nitroani 1 inu pri vlnovej dĺžke 405 nm. Koncentrácia 4-nitroanilínu sa vypočíta z kalibračnej krivky po odpočítaní optickej hustoty slepého pokusu' (100/u 1 pufru + 50/1 substrátu). Stanoví sa koncentrácia, ktorá z 50 % inhibuje uvedenou enzymatickou účinnosťou (CIso), Výsledky sú uvedené ako priemerná CIso + štandardná odchýlka.

W ’ΰ’χ,ν t . .S ·,·· ,1 Λ-;

/·

Paralelne sa testovali zlúčeniny teste vyhodnocujúcom koaguláciu krysej ným zvieratám sa podá testovaná zlúčenina intravenóznej alebo perorálnej, a meria čas koagulácie trómbínom v časti 3 .

následne rovnako, podľa vynálezu pri plazmy ex vivo. Pokusalebo jej vehukulum sa im odoberie krv..

akc je to uvedené ,5' J

Zlúčeniny podľa vynálezu pričom majú hodnoty CAioo a CIso medzi zlúčeniny nevykazujú žiadnú alebo účinnosť voči hovädziemu trypsínu sú inhibítormi trombínu,. . 10~⁹ a 10~⁶M. Tieto'/ľ vykazujú iba malú inhibičnú čo preukazuje ich špec i f i c-/

v.

kosť.

Zlúčeniny podľa plazmy v nižších dávkach sú rovnako účinné pri perorálnom podaní.

vynálezu alebo rovnakých 1mg/kg inhibujú koaguláciu krysej _ , i. v . , pr i čom/'..

•‘r· ·“ -v, ‘ ťK' -l ·/ ’ť^; ’r··/. >>>··<

P · '-r

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité pri všetkých;/ hlinických indikáciách súvisiacich s trombózou alebo pri' indi-'Y í.áci..ch, pri ktorých by mohlo dôjsť k trombotickým komplikácia· formulovať vo 'í. '· ť'.’ am. ľ.a týmto účelom sa môžu byť o zlúčeniny všeI;tých farmaceutických formách vhodných pre r e n t e r á 1 n e alebo intravenózne podania, akými sú žé, toky alebo látkami, a n ú dávku 1 perorá 1 ne tabletky, želatínové toboľky , kapsle, pitné alebo in j í kováteľné emulzie a pod., v kombinácii s vhodnými pomocnými :’ dávkované tak, aby bolo možné podať pacientovi den- /. až 1000 mg naraz alebo v diele í ch dávkach.

Claims (5)

1. ktorom

   Zlúčeniny všeobecneίιο vzorca znamená skupinu všeobecného vzorca.

   Pť U5- 73 l <·’ * 'ľ.‘ ·.<’£

   ..· - .JUf 'ýJ t 1 -XX ^f ηΛ (I) p i n u , v u h 1 í k a , ho , mená

   1 í ka dovú v ktorom R2 znamená atóm vodíka, a 1 koxy kar bony 1 ovú sku-,/ ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómyj karboxylovú skupinu, skupinu karbox.ylátu sodné7.

   skupinu všeobecného vzorca -CHaOR», v ktorom Ra zna-’ atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uh-> alebo acylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ami- ' skupinu všeobecného vzorca -CONRsRe alebo skupinu' kde R_s znamená atóm vodíka . až 4 atómami uhlíka a Re. zna- - skupinu alkoxylovú skupinu

   7..

   í·, 'A'

   S ·· 'V i

   •‘ľ. ’ •ť·· f

   Λνϊ· /riCljíV .-4 &·

   Τ|Γ· λΥ.

   •IŕW

   M t

   j.

   M;

   všeobecného vzorca -CN^Rs alebo alkylovú skupinu s 1 mená atóm vodíka, alkylovú 1 í k a , hydroxylovú skupinu atómami uhlíka alebo s 1 až 4 atómami uhs 1 až 4 v ktorej a Ra znaI.

   alkoxyfenylovú skupinu, alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka mená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

   W ^ΑΤΚ!*· '-•M .ľ··..·

   Mi

   X •k·· '7.

   x .O*.

   M p;

   M

   -

   II

   Ar ako znamená cu 1 až znamená vú skúpi znamená znamená buď atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujú-,

   4 atómy uhlíka, buď atóm síry alebo atóm kyslíka, alebo metylénon u ,

   1 a 1 e b o 2 a naftalén-1-ylovú skupinu substituovanú d i a 1 skupinou, v ktorej každý alkylový zvyšok ob4 atómy uhlíka, alebo 6,7-di a 1koxynafta 1én- , skupinu, v ktorej každý alkoxylový zvyšok 1 až 4 atómy uhlíka, alebo ch i no 1 ín-8-ylovú. substituovanú v polohe 3 alkylovou skupinou buď až kylamínovou sahuje 1

   1-y 1ovú obsahuje skupinu obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo 1,2,3,4-tetrahydrochi no 1 ín-8-y1ovú skupinu substituovanú v polohe 3 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4atómy uhlíka alebo 1H-. indazol-7-ylovú skupinu, aj ich farmaceutický prijateľné organické alebo anorgan i ck é soli.

   .4’

   Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom znamená skupinu všeobecného vzorca č' í 'f v ktorom R 2 skupinu, atómy sodného,

   ..'.y· znamená atóm vodíka, v ktorej alkoxylový zvyšok uhlíka, karboxylovú skupinu, skupinu skupinu všeobecného vzorca -CIH

   Ra znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu mi uhlíka alebo acylovú skupinu s 1 až 4 amidovú skupinu všeobecného vzorca skupinu všeobecného vzorca -C N R _s, kde vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 R e znamená atóm vodíka, alkylovú alkoxykarbonylovú <’· obsahuje 1 až 4 ;· karboxyl á t u¹.· , v ktorom až 4 atóma- .

   ^:fc;

   i...,.

   s 1 atómami uhlíka, -CONRsRs alebo Rs znamená at óm, atómami uhlíka skupinu s .j až ' .. ! .

   41» /

   •ŕ ŕ

   b.

   * >

   j» v i

   V Γ

   5 ,

   V ,'^-

   III

   R , x

   n

   Ar ktoré atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo a 1koxyfeny1ovú skupinu, v. ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a R₃ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, znamená buď atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, znamená buď atóm síry alebo atóm kyslíka alebo mety 1enovú skupinu, znamená 1 alebo 2 a znamená buď 5-(dimety 1 amíno)nafta 1 én-1-y 1 ovú skupinu alebo 6,7-dimetoxynaft a 1én-1-y 1ovú skupinu alebo 3-metyl-: ch i no 1 í η-8-y 1 ovú skupinu alebo 3-mety 1 -1 , 2 , 3,4-tetr ahy- ·' drochinolíη-8-ylovú skupinu, môžu prípadne existovať vo forme d i astereo i zomér ov . .

   Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, v ktorom znamená skupinu všeobecného vzorca v ktorom

   R ,

   X

   1'1

   A r skupinu, skupinu metylovú znamená znamená znamená

   R 2 znamená karboxylovú hydroxykarboxamidovú alebo 1 H-tetrazo1 y 1ovú

   Λ • V, ,^ŕ , . u ...s.

   -.•a· /Λ T

   5, ./· skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, hydroxymetýlóvú : . skupinu skupinu alebo etylovú skupinu, atóm vodíka alebo metylovú skupinu mety 1ovú skupinu, 1

   3-mety1 -1
2. 2,
3. 3,4-tetrahydrochinolín-8-y1ovú

   Zlúčeniny ho vzorca ráči u /2 R,4R/ a a Rs znamená :

   skupinu.

   podľa zniektorého z nárokov 1 až 3 všeobecné-:+« '· r

   I, v ktorom piperidinylová skupina má konfíguasymetrický uhlík centrálnej amínovej'^ ·,♦>/* A V <>' -.- + -:,¹ ·

   -•.y·',7-, Ύ 5.

   •Ϊ',· .* ·.· . -v» ¹i-’’··’ > ,+ +·, B

   Jl

   ϊ'.'-ί,.ν.·': - -:++ ' ··>

   'j/'.

   s r ' - > <

   !

   <- -1 J ή

   V t’’ * A ^{1 r} 'ľ 7_r ^f r t * i >

   IV

   I časti .··.

   má konfiguráciu

   Spôsob prípravy /s/.

   / í A ¹ >

   vzorca

   Ia v ktorom n zlúčenín podľa nároku 1 všeobecného v nároku 1, v y (II) že sa

   Ar majú defino-·. tým znamená 1 alebo 2 vané významy alkohol všeobecného vzorca II v ktorom R> má definovaný význam v .ikcie s t i ony 1 ch 1 or i dom a potom uvedie do reakcie s trifenylfosfínom pri vzniku zlúčeniny vše obecného vzorca III nároku 1 sa takto uvedie získaná sa do re z 1 účen i na· .

   ·?·/ .<· r··^' t, '· $

   í.

   Βΐ /B

   BS .Γ f ¹ -.T n:

   &

   '*7.

   ; .V ^R P⁺Ph3Cl”

   Ph₃C^z (III) ktorá sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca IV;

   .í

   « ío·:

   Ti·*:

   >

   7S έ ;♦

   X .J&ŕ r*· ’’ •ϊί

   PhCHpOCOHN í?

   , PL·»,.,,

   OH_C-^(CH2>ⁿ (IV) • ·/ pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V (V) ktorá sa .katalytický hydrogenuje pri vzniku zlúčeniny všeobec n é h o vzorca VI (VI) · z

   ..

   ktorá sa uvedie do reakcie s arylsulfonylchlor i dom všeobecného /ť-.ŕ£· • i.

   VI vzorca

   ArSOClz v ktorom Ar všeobecného má význam uvedený v nároku 1, pri vzniku zlúčeniny.'’ vzorcaVII

   Ύ ' ‘'-i/.

   . . “·. t . >

   '-ľ:

   (VII) ,r u’ ktorá sa zbaví ochrannej skupiny pri vzniku zlúčeniny všeobec- , ného vzorca VIII

   OH !·; t o r á sa kondenzuje so ’ ' ’ λ-F. ·· - .-rífy.* · , · ^;···. .w .

   - . . ’..... v/^:·

   Sgfb' ‘ ' ' ·./·< F' ;

   -- . f-c: e... J. > ,Ä

   ... .v' c .' Λ « • ·.

   ^; _;F .

   · -. V ....Y?’, f

   A. .·'Z.’..· FF <·., Z. zí/ZiEF ;· . ,..·1 · <,.· ,..<1.], ·%·.

   •v. ‘ • ’F'· 'm/·.' · ·’·* .·' ’ Á.-',’ ; ' ,>. ·.· .·' ^- . > 4.,v·· ·>· :' ' zA... FMb ¹ --./-: ;'.>··tyl nároku 1, pri vzniku v/';'.·;;.

   ' . . - : ¹ i f'/lr* :pF',F$'·.· . Λ·'·./· ;

   ' 'Ζζ-ζν·-. FV“. - . -'.FF.· W ·

   . .‘.ŕ / _v ; {>-, . ' . F' '· -F--·-?.·.'·· -57-(^^.^/1 - .:.;// <.hFFŕF' - FZ FbiS . P-'V'-S-' >

   - ‘ -f '*·, 'bj-.vŕ.., *₇ .

   (VIII) zlúčeninou všeobecného vzorca IX (IX) v ktorom R- á Ra majú zlúčeniny všeobecného vzorca X významy uvedené v

   VII (X) ktorá sa zbaví ochrannej skupiny pri vzniku zlúčeniny, ného vzorca la.

   Ib

   Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku v ktorom n znamená v nároku 1, v y z n b e c n é h o vzorca II

   R3 a Ar tým, všeobec 1 všeobecného vzorca . ’ ' f-^> .-p '.‘niť 4 . ľ ? «77 <γΓ:1Χγ?74·£.··ι :ίρ» · ·ΖΓ·'λ·ι ^r /7'ί , ίώή /í?’·* χ. , *./vAtfr, j' 11 '.?»5ΐ

   7 = majú že (Ib) ..

   .'I definované významy· sa alkohol v š e o (II) •L v ktorom R, má definovaný význam v nároku 1, uvedie do reakcie s t i ony 1 ch 1 or i dom , a potom sa takto získaná zlúčenina uvedie do reakcie s L-cysteínom pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII

   VIII i

   •v (XII) •Jt l

   ktorá sa uvedie do reakcie s arylsulfonylchloridom všeobecného. <

   vzorca

   ArSOC 1 -2 ktorá sa

   Ar má definovaný význam všeobecného vzorca XIII v nároku 1, pri vzniku

   N. /N (XIII) kondenzuje .so zlúčeninou všeobecného vzorca IX (IX)

   R.> a R3 majú definované v ktorom ku zlúčeniny všeobecného vzorta XIV i'' významy v nároku 1, pri vzni,· ¹ . /.·<·» ·-. ; > V ' /S. ľ ♦Λ* 7·'ψ\ . .ua

   Λ λ‘j͹

   - ·? v?^!. . V·,’, aŕt*

   -¾¹ Λ·¹^ ’.’Yí « . - H> ·« Ύ-9..

   • - ··-< ••'•ίζ ’· / ; ;/ > >4 ' · ,/-.7 '' '‘.j.’·· '”fs'

   a?’ • -frv -ť r Nŕŕ.· *·'·. H.¹·’ •-A.í'/'fcr

   ·' ’Ai't&’ŕ' ?r:'·

   V 'u>4 ¹ j «í - 5 t»· ¹ i c ď ° > f vr aA· ; η, n «1,

   J

   1 ,»ϊ

   IX ktorá sa zbav i ochrannej ného vzorca Ib, v ktorom skup i ny pri n znamená

   Spôsob prípravy zlúčenín podľa ktorom n nároku 1 , ného vzorca (xiv) •Fi í/⁴ <V» yfrtó* n.' v;

   vzniku zlúčeniny všeobecnároku 1 všeobecného znamená 2 a R., vyznačený

   R3 a Ar tým, (Ib) majú definované významy že sa alkohol všeobec-v

   II (II)
4. 4* •’tť >>·.

   1:· · _Λ· *1?

   U

   V <· f 45 í

   k fíŕi, · v#

   s. A aJ r

   -o •ŕ V¹ n·· v ktorom R >

   má význató definovaný v nároku 1, uvedie do reakcie·/ x

   s t i ony 1 ch 1 or i dom , a potom sa reakcie s tioacetátom draselným ného vzorca XV získaná z 1 účeni na uvedi e d ó’/..; pri vzniku zlúčeniny všeobec- —

   ..V · r*.· ,·*. t-··:.

   “1 ' · < ,Λ

   ·.' · m ?ί·4 M ; ·.·’-«*· v U ý K ' A’K \m > „„ ’ *< · ->.·' tk ‘ a; /'>'< -'t *

   E, ··· - * 4$ n ’ :-r ·,λ ‘X· ' > ý· á-j ., <-.J (XV) • ·.< '· l< t o r á sa uvedie do reakcie s t o s y 1 á t o m všeobecného vzorca XVI.

   o-c(ch₃)₃ (XVI) pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVII

   0-C(CH₃)₃ (XVII) t

   I?

   ktorá sa zbaví ochrannej skupiny pri vzniku zlúčeniny, všeobecného vzorca XÍ/III ' ^; s

   N.

   , ^Ph3^

   PhCH₂OCOHN

   OH (XVIII)

   f.¹ ktorá sa kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca IX

   4· ⁷ V // -t A.

   I ' ’ * ! k

   ΜΤ/ψ ·**<** j /í •s.·; '-rj :r r>4?, í’Vi, Ip-U ***< c ..'-.K ’<.· ·«.?»’ · btyr ·/»·«?* ‘/M. t- fta * n ^íw\) w $ KÄ ^Λ v/

   -A‘ •h V ₄ WM,'? ,'_dŕ Μ» ; Z

   J-í.
5. 5.-r i^ť I >, <1 i ť*ŕ ⁴ .r

   S.’ ' A ·· *

   C

   X

   /.V/ ’t- fť ¹ ťAj/V v i 1 l < _t

   - . s ;ľý * \ M ?

   v* t, i/? _ / I u i r ’ ^f * h i

   K x ·?->

   i:

   XI (IX)

   X

   A' v ktorom R₂ a Rs majú definované významy v nároku 1 , pr i vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIX

   í.

   (XIX) '-ň·*·· ktorá sa zbaví ochrannej skupiny všeobecného vzorca XX pri vzniku , ·. - . M ' V-Γ . ·

   .. ... > ¹ zlúčeniny . ' :

   ·-. - ľ- L ' 7 (XX) ktorá sa uvedie do reakcie s arylsulfonylchloridom všeobecného vzorca · »

   ArSOClv ktorom Ar má definovaný význam v nároku zlúčeniny všeobecného vzorca XXI

   • · - ·. Ά •c: : t > S pri vzniku ?. . í/'kÄfc '-yfvíVi.XfciA. w-.:aX.-<íí· -tr <’<££ . í··.·',*-** (XXI) •r > * ‘ S( i·.— ' í > í t 'k_<3f » v’ <> , ‘ J . - ..· r.,.·? r I.ť-I i\-WÍ '; “ .1 - i/ v.’ • íl * •A'A’-Í'· ‘ · ŕ i ^r;4u ' 1 '**» ^J-č' k * f ^TUť í , r · ;,á·.· t,· ŕ‘.VV ’V ’ —τ· e·^ f v v f /

   XII ktorá sa zbaví ochrannej skupiny pri vzniku zlúčeniny všeobecnéhovzorcalb, vktoľom n znamená 2.

   Spôsob v ?. o r·; a T c prípravy zlúčenín i všeobecného

   1 alebo 2 a R nároku

   Ra a Ar (Ic)

   t.

   '•-p'·'

   v.»’ •í¹' .1· v ktorom n znamená významy v nároku 1 všeobecného vzorca vyznačený majú definované že sa a 1 koho 1 •J. .

   OH (II)

   1, uvedie do reakcie v ktorom R: má definovaný význam v nároku s t i ony 1 ch 1 or i dom , a potom sa získaná reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII, predbežne uvedenou do reakcie s hydridom sodným, zlúčenina uvedie do (XXII) .*ς.

   1i. .

   pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII /ra*.

   < «. <

   J ·

   4·; . > ·. 4

   - ·,ν. * 'PÁ t < l ' -í- r r'

   -λ ,Á?

   i t ’M f r^T .«í’!*,

   I. Jť ·»

   Á ŕ ’*· -rfj- γ^S M'* t { »

   ' W ľ*<· r*^A í ‘

   vr fi rf' 5%, * P tt* Τ'* íwŕj . _M 3.

   * u '4# ’Ž.’ď . A r<· 'O’W

   XIII t/ *

   ktorá sa kondenzuje s b zlúčeninou všeobecného v ktorom R: a Ra majú definované významy vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV (XXIII) vzorca IX (IX) v nároku 1, p r i (XXIV) í V.

   .f

   -i· :y í: ’’ ν' d

   ·.'* .· •’V : rozlúčení ny, ktorá všeobecného'

   Z -_Λ; jWj /O/ ' <:· -0)-.. .·,* d.,- * ♦»· v ktorom Ar má význam, definovaný v nároku 1, a potom sa zbaví·/·:/ W ... ·;/''’'(Γι' ochrannej skupiny iftidazolové jadro pri vzniku z 1 účen í ktorá sa zbaví ochrannej skupiny pri sa uvedie do reakcie s arylsulfonylchloridom vzniku vzorca.

   ArSOClc •o

   XIV

   Liečivo, vyznačené tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov

   Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 4 v kombinácii s príslušnou pomocnou látkou.