HUT64758A - 1-/2-(aryl-sulphonyl-amino)-1-oxo-ethyl/-piperidine derivatives, method for producing them and pharmaceutical preparatives containing said compounds as active substance - Google Patents
1-/2-(aryl-sulphonyl-amino)-1-oxo-ethyl/-piperidine derivatives, method for producing them and pharmaceutical preparatives containing said compounds as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64758A HUT64758A HU9300915A HU9300915A HUT64758A HU T64758 A HUT64758 A HU T64758A HU 9300915 A HU9300915 A HU 9300915A HU 9300915 A HU9300915 A HU 9300915A HU T64758 A HUT64758 A HU T64758A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyl
- resulting compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya l-[2-(aril-szulfonil-amino)-1-oxo* etil]-piperidin-származékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány szerinti vegyületek a (I) általános képlettel írhatók le, ahol
R jelentése (1) általános képletü csoport, amelyben R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilesöpört, nátrium-karboxilátcsoport, -CH2OR4 általános képletü csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos acilcsoport, vagy
R2 jelentése egy -CONR5R6 vagy -CN4R5 általános képletü csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxivagy 1-3 szénatomos alkoxi-fenil-csoport, és
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése kénatom, oxigénatom vagy metiléncsoport, n értéke 1 vagy 2, és
Ar jelentése di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1-naftil-csoport vagy 6,7-di(l-4 szénatomos) -alkoxi-l-naftil-csoport, vagy 3-as helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 8-kinolil-csoport vagy 3-as helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált l,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il-csoport vagy lH-indazol-7-il-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében
R jelentése (1) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, karboxil- vagy nátrium-karboxilát-csoport, -CH2OR4 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos acilcsoport, vagy egy -CONR5R6 általános képletű amidcsoport vagy egy -CN4R5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxivagy 1-3 szénatomos alkoxi-fenil-csoport, és
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése kénatom, oxigénatom vagy metiléncsoport, n értéke 1 vagy 2, és
Ar jelentése 5-dimetil-amino-l-naftil-csoport, 6,7-dimetoxi1-naftil-csoport, 3-metil-kinolin-8-il-csoport vagy 3metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-8-il-csoport.
Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol
R jelentése (1) általános képletű csoport, ahol
R2 karboxil-, etoxi-karbonil-, hidroxi-karboxamid, hidroxi-metil- vagy lH-tetrazolil-csoport, és
R3 jelentése metil- vagy etilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
X metiléncsoport, n értéke 1, és
Ar jelentése 3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-8-il-csoport.
A találmány szerinti vegyületek a szubsztituensek jelentésének függvényében három aszimmetriás centrummal rendelkeznek. A piperidinilcsoport előnyös konfigurációja: [2R,4R].
A központi aminosavrész aszimmetriás szénatomjának (lásd (2) általános képlet) előnyös konfigurációja: [S].
Létezik ezen kívül egy negyedik aszimmetria centrum, amikor Ar jelentése 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il-csoport, amely
3-as helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva. Ebben az esetben a vegyületek diasztereoizomerek elegye formájában találhatók.
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmazható savakkal alkotott addíciós só formájában.
A következőkben említett reakcióvázlatokon R1, R2, R3, R4, R5 és Ar jelentése a fenti, Ts jelentése 4-(metil-fenil)szulfonil-csoport.
Azok a találmány szerinti vegyületek, ahol X jelentése metiléncsoport, az (Ib) általános képlettel jellemezhetők. A képletben n értéke 1 vagy 2, R1, R2, R3 és Ar jelentése a fenti. Ezek a vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Első lépésben egy (II) általános képletü alkoholt reagál tatunk tionil-kloriddal dimetil-formamid és diklór-metán elegyében, majd a kapott vegyületet trifenil-foszfinnal reagáltatjuk oldószerben, például dimetil-formamidban vagy benzolban 80 °C hőmérsékleten. Ily módon egy (III) általános képletű trifenil-metil-foszfónium-kloridot kapunk.
Második lépésben a (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük n-butillítium jelenlétében -70 °C hőmérsékleten. Egy (V) általános képletű vegyületet állítunk így elő a kettős kötés helyén trisz-transz elegy formájában.
Harmadik lépésben a kapott (V) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Negyedik lépésben ezt a vegyületet egy ArSC^Cl általános képletű aril-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk - a képletben Ar jelentése a fenti -, és így egy (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő. A reakciót oldószerben, például kloroformban vagy diklór-metánban végezzük, bázis, például trietil-amin jelenlétében.
Ötödik lépésben a (VII) általános képletű vegyületből a védőcsoportot sósavas közegben oldószerben, például benzolban eltávolítjuk, és így egy (VIII) általános képletű vegyülethez jutunk.
Hatodik lépésben a (VIII) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel kondenzációs reakcióba visszük, és így egy (X) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót bázis, például 4-metil-morfolin vagy N,N-diizopropil etil-amin (Hunig” bázis) és vízmegkötőszer, például [(benzotriazol-l-il)-oxi]-trisz(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluorfoszfát, difenil-foszforil-azid vagy 1-(3-dimetil-amino-propil) -3-etil-karbodiimid-klór-hidrát - amely 1-hidroxi-benzotriazolhoz kapcsolódik - jelenlétében végezzük.
Hetedik lépésben a (X) általános képletű vegyületből az imidazolgyűrű védőcsoportját távolítjuk el hidrogénezéssel vagy ecetsavval tetrahidrofurán/víz elegyben. így az (Ib) általános képletű vegyülethez jutunk.
Ha egy olyan (X) általános képletű vegyületet hidrogénezünk melegítéssel, ahol Ar jelentése 3-metil-kinolin-8-ilcsoport, akkor olyan (Ib) általános képletű vegyületet állítunk, ahol Ar jelentése 3-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-8il-csoport.
Amikor R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, akkor az (Ib) általános képletű vegyületet 1 n nátriumhidroxid oldattal reagáltatva a megfelelő sav sóját állítjuk elő.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése kénatom, az (Ic) általános képlettel írhatók le. A képletben n értéke 1 vagy 2, R1, R2, R3 és Ar jelentése a fenti.
Az olyan (Ic) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 1, a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Első lépésben egy (II) általános képletű alkoholt reagáltatunk tionil-kloriddal dimetil-formamid/diklór-metán elegyben, majd a kapott vegyületet a (XI) képletű L-ciszteinnel reagáltatjuk, és így (XII) általános képletű vegyülethez jutunk. A reakciót 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatban végezzük.
Második lépésben a (XII) általános képletű vegyületet egy ArS02Cl általános képletű aril-szulfonil-kloriddal reagálhatjuk, ahol Ar jelentése fenti, és így egy (XIII) általános képletű vegyülethez jutunk. Ezt a reakciót oldószerben, például kloroformban végezzük, bázis, például trietil-amin jelenlétében.
Harmadik lépésben a kapott vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel kondenzációs reakcióban reagáltatjuk, és igy egy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót bázis, például 4-metil-morfolin vagy N,N-diizopropil-etil-amin (Hunig bázis) és vízmegkötőszer, például [(benzotriazol-1il)-oxi]-trisz(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluor-foszfát, difenil-foszforil-azid vagy 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilkarbodiimid-klór-hidrát - amely 1-hidroxi-benzotriazolhoz kapcsolódik - jelenlétében végezzük.
Negyedik lépésben a (XIV) általános képletű vegyület imidazolcsoportjárói távolítjuk el a védőcsoportot hidrogénezéssel vagy ecetsav hatására tetrahidrofurán/víz elegyben. így egy (Ic) általános képletű vegyületet kapunk. Amikor olyan (XIV) általános képletű vegyületet hidrogénezünk melegítéssel, ahol Ar jelentése 3-metil-kinolin-8-il-csoport, akkor olyan (le) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Ar jelentése 3metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il-csoport.
Amikor R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, akkor az (Ic) általános képletű vegyületet vizes nátrium-hidroxid oldattal reagáltatva a megfelelő sav sóját állítjuk elő.
Az olyan (Ic) általános képletű vegyületeket, ahol n ér8
teke 2, a 3. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Első lépésben egy (II) általános képletü alkoholt reagáltatunk dimetil-formamid/diklór-metán elegyben, majd a kapott vegyületet kálium-tio-acetáttal reagáltatjuk. Egy (XV) általános képletü vegyületet állítunk így elő.
Második lépésben a (XV) általános képletü vegyületet egy (XVI) általános képletü toziláttal reagáltatjuk, és így egy (XVII) általános képletü vegyülethez jutunk. Ezt a reakciót bázis, például nátrium-metilát jelenlétében végezzük. A (XVI) általános képletü tozilátot úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletü vegyület alkohol prekurzorát, amelynek előállítása ismert a Valerio R.M. és munkatársai, Synthesis, 1988, 786 irodalmi helyről, bázis jelenlétében paratoluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk.
Harmadik lépésben a (XVII) általános képletü vegyületről a védőcsoportot benzolos sósavgáz közegben eltávolítjuk, és így egy (XVIII) általános képletü vegyülethez jutunk.
Negyedik lépésben egy (XVIII) általános képletü vegyületet egy (IX) általános képletü vegyülettel kondenzáltatunk, és így (XIX) általános képletü vegyülethez jutunk. A reakciót bázis, például 4-metil-morfolin vagy N,N-diizopropil-etil-amin (Hunig bázis) és vízmegkötőszer, például [(benzotriazol-1il) -oxi]-trisz(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluor-foszfát, difenil-foszforil-azid vagy 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilkarbodiimid-klór-hidrát - amely 1-hidroxi-benzotriazolhoz kapcsolódik - jelenlétében végezzük.
Ötödik lépésben a (XIX) általános képletü vegyület aminocsoportjárói a védőcsoportot előnyösen savas közegben eltávot
- 9 lítjuk, és így egy (XX) általános képletű vegyületet kapunk.
Hatodik lépésben a (XX) általános képletű vegyületet egy ArSÖ2Cl általános képletű aril-szulfonil-kloriddal reagálhatjuk, ahol Ar jelentése a fenti, és így egy (XXI) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót oldószerben, például kloroformban végezzük, bázis, például trietil-amin jelenlétében.
Hetedik lépésben a (XXI) általános képletű vegyület imidazocsoportjárói távolítjuk el a védőcsoportot hidrogénezéssel vagy ecetsavas reakcióval, tetrahidrofurán/víz elegyben. így egy (Ic) általános képletű vegyületet kapunk. Amikor olyan (XXI) általános képletű vegyületet hidrogénezünk melegítéssel, ahol Ar jelentése 3-metil-kinolin-8-il-csoport, akkor olyan (Ic) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Ar jelentése 3metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il-csoport.
Amikor R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, akkor az (Ic) általános képletű vegyületet vizes nátrium-hidroxid oldattal reagáltathatjuk, és így a megfelelő sav sóját állíthatjuk elő.
Az olyan találmány szerinti vegyületek, ahol X jelentése oxigénatom, az (Id) általános képlettel jellemezhetők. A képletben n értéke 1 vagy 2, R1, R2, R3 és Ar jelentése fenti. A vegyületek a 4. reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Első lépésben egy (II) általános képletű alkoholt reagáltatunk tionil-kloriddal dimetil-formamid és diklór-metán elegyében; azután a kapott vegyületet egy (XXII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyet előzetesen tetrahidrofuránban feleslegben lévő nátrium-hidriddel reagáltatunk, és • · · · Λ · • · · · · · ··« így a (XXIII) általános képletű vegyületet kapjuk.
Második lépésben a (XXIII) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel kondenzáltatjuk, és így egy (XXIV) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a reakciót bázis, például 4-metil-morfolin vagy N,N-diizopropil-etil-amin (Hunig bázis) jelenlétében, és vízmegkötőszer, például [ (benzotriazol-l-il)-oxi]-trisz(dimetil-amino)-foszfoniumhexafluor-foszfát, difenil-foszforil-azid vagy l-(3-dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid-klór-hidrát - amely 1-hidroxi-benzotriazolhoz kapcsolódik - jelenlétében végezzük.
Harmadik lépésben a primer aminocsoport védőcsoportját eltávolítjuk trifluor-ecetsawal diklór-etán és metanol elegyében, majd a vegyületet egy ArSC^Cl általános képletű arilszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, ahol Ar jelentése a fenti, oldószerben, például kloroformban vagy diklór-metánban, bázis, például trietil-amin jelenlétében. Végül a (XXIV) általános képletű vegyület imidazolcsoportjárói ecetsavban tetrahidrofurán és víz elegyében eltávolítjuk a védőcsoportot, és így jutunk az (Id) általános képletű vegyülethez.
A 0008746. számú európai szabadalmi leírásból ismertek az N2-aril-szulfonil-L-arginin-amid-származékai.
A kiindulási vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy az irodalomból ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
A (II) általános képletű vegyületeket például a 0242973. számú európai szabadalmi leírásból ismert vagy a Griffith R. K. és munkatársai, Synthesis, 1983, 576 irodalmi helyről ismert eljárással állíthatók elő.
Bizonyos (IV) általános képletü vegyületek ismertek a Valerio R. M. és munkatársai, Synthesis, 1988, 786.
A 8-(klór-szulfonil)3-metil-kinolin előállítását az 59184161. számú japán szabadalmi leírás ismerteti. A 8-klórszulfonil-3-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin, a 8-(klór-szulfonil) -3-metil-kinolinból állítható elő a következő módon: a 8(klőr-szulfonil)-3-metil-kinolint vizes nátrium-hidroxid oldattal hidrolizáljuk, majd a kapott nátrium-szulfonátot savanyítjuk és katalitikus hidrogénezést végzünk ródium katalizátor jelenlétében. A kapott vegyületet azután trietil-ammóniumsó formájában trifenil-foszfin-szulfuril-klorid komplexszel reagáltatjuk oldószerben, például diklór-metánban.
Az olyan (IX) általános képletü vegyületek előállítását, ahol R2 jelentése karboxil- vagy etoxi-karbonil-csoport, és R3 jelentése metil- vagy etilcsoport, a 0008746. számú európai szabadalmi leírás ismerteti. Bórkősawal végzett kémiai rezolválás után ezeket a vegyületeket [2R,4R] formában kapjuk meg, és ilyen formában használjuk fel a többi (IX) általános képletű vegyület előállításához.
így például az olyan (IX) általános képletü vegyületek, ahol R2 jelentése -CH2OR4 általános képletü csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, a következőképpen állíthatjuk elő: egy olyan (IX) általános képletü vegyületet, ahol R2 jelentése etoxi-karbonil-csoport, bisz(l,1-dimetil-etil)-dikarbonáttal reagáltatunk oldószerben, például diklór-metánban ismert körülmények között. A kapott vegyületnek a karboxilcsoportját redukáljuk vagy a Valerio R. M. és munkatársai, Synthesis, 1988, 786. irodalmi helyen ismertetett vegyes anhidrides eljá12 • » · ·« · • · · · · · · · · ·«···· · · · rással, vagy borán-dimetil-szulfiddal oldószerben, például tetrahidrofuránban. Ezután az aminról trifluor-ecetsawal közvetlenül eltávolítjuk a védőcsoportot, és így olyan (IX) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 jelentése -CH2OR4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, közvetlenül felhasználható só formájában.
Az olyan (IX) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése -CH2OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a következőképpen állíthatjuk elő: egy olyan (IX) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése -CH2OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében egy R4X általános képletű alkil-halogeniddel - ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése halogénatom, előnyösen jódatom -, reagáltatunk, majd trifluor-ecetsawal diklór-metánban a védőcsoportot eltávolítjuk, és így olyan (IX) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R2 jelentése -CH2OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az olyan (IX) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése -CH2OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos acilcsoport, közvetlenül állíthatuk elő olyan (IX) általános képletű vegyületekből, ahol R2 jelentése -CH2OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos acil-kloriddal reagáltatva, bázis, például trietil-amin jelenlétében. Az aminról a védőcsoportot trifluor-ecetsawal távolítjuk el. A vegyületet közvetlenül felhasználható só formában kapjuk meg.
• « · ·« · « ···· ····
Azokat a (IX) általános képletü vegyületeket, ahol R2 jelentése -CONR5R6 általános képletü csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, a következő módon állíthatjuk elő: egy olyan (IX) általános képletü vegyületet, amelyben R2 jelentése etoxi-karbonil-csoport, oldószerben, például diklór-metánban ismert körülmények között bisz(l,l-dimetil-etil)-dikarbonáttal reagáltatunk. A kapott vegyületet vizes nátrium-hidroxid oldattal elszappanosítjuk, majd egy HNR5R6 általános képletü aminnal - ahol R5 és R6 jelentése a fenti - reagáltatjuk, és így egy amidot kapunk. A reakciót bázis, például N-metil-morfolin vagy N,N-diizopropil-etil-amin (Hunig bázis) és vízmegkötőszer, például [(benzotriazol-1il)-oxi]-trisz(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluor-foszfát vagy klór-hangyasav-izobutil-észter jelenlétében végezzük. Az aminocsoportról a védőcsoportot trifluor-ecetsavval távolítjuk el diklór-metánnal, adott esetben metoxi-benzol jelenlétében, és így a vegyületeket trifluor-acetátsó formában kapjuk meg, amelyek közvetlenül felhasználhatók a további reakciókhoz.
Az olyan (IX) általános képletü vegyületeket, ahol R2 jelentése -CN4R5 általános képletü csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, a következőképpen állíthatjuk elő: egy olyan (IX) általános képletü vegyületet, ahol R2 jelentése etoxikarbonil-csoport, oldószerben, például diklór-metánban ismert körülmények között bisz (1,1-dimetil-etil)-dikarbonáttal reagáltatunk. A kapott vegyületet ammóniával kondenzáltatjuk, a reakciót bázis, például 4-metil-morfolin és vízmegkötőszer, • · például klór-hangyasav-izobutil-észter jelenlétében végezzük oldószerben, például tetrahidrofuránban. A kapott karboxamidot foszfor-oxi-trikloriddal dihidratáljuk, majd a kapott nitrilt nátrium-azid és ammónium-klorid jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban melegítjük. így egy tetrazolil-származékot kapunk, amelyet trifluor-ecetsawal reagáltatunk, és így jutunk az olyan (IX) általános képletű vegyületekhez, ahol R2 jelentése -CN4R5 általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom.
Azokat a (IX) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése -CN4R5 általános képletű csoport, amelyben R$ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a következőképpen állíthatjuk elő: egy olyan (IX) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése -CN4R5 általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom egy R5-X általános képletű alkil-halogeniddel reagáltatunk - a képletben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése halogénatom, előnyösen jódatom -, majd a védőcsoportot trifluor-ecetsawal diklór-metánban eltávolítjuk, és így olyan (IX) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R2 jelentése -CN4R5 általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A (XXII) általános képletű vegyületek ismertek (lásd Barlos és munkatársai, J. Org. Chem., 1982, 47. 1324), ezeket ismert módon (lásd Barlos és munkatársai, Tetrahedron, 1983, 39, 475) reagáltatjuk.
A következő példákban néhány találmány szerinti vegyület előállítását mutatjuk be.
Az elemanalízis adatok igazolják a kapott vegyületek szerkezetét.
1. példa (2R-[1(S),2α,4β]]-4-metil-l-[2-[[(3-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]-amino]-l-oxo-5-(lH-imidazol-4-il)pentil]-piperidin-2-karbonsav-etil-észter
1.1. Trifenil-[[(1-trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-metil]foszfónium-klorid
105,5 (294 mmól) 4-(klór-metil)-1-trifenil-metil)-lH-imidazolt dimetil-formamidban oldunk úgy, hogy az oldat térfogata 670 ml legyen. Az oldathoz hozzáadunk 77,7 g (296 mmól) trifenil-foszfint. Az elegyet 80 ’C-on 3 órán keresztül melegítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietiléterrel felvesszük és eldörzsöljük. A képződő csapadékot leszűrjük és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk.
162 g terméket kapunk sárgás szinű kristályok formájában. O.p.: 210 °C. Kitermelés: 89 %.
1.2. 1,1-Dimetil-etil-(S,E)-2-[[(fenil-metoxi)-karbonil]- amino]-5-[1-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-pent-4énoát
Háromnyakú lombikba argon atmoszférában 50,93 g (820 mmól) trifenil-[[1-trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-metilfoszfonium-klorid 333 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát helyezzük. Ezután -70 °C-on hozzácsepegtetünk 51,2 ml (1,6 mólos hexánnal készített n-butil-lítiumot (820 mmól). Az elegyet -70 °C-on 30 percig keverjük, majd hirtelen 270 ml 0,253 mólos -70 °C-os l,l-dimetil-etil-(S)-4-oxo-2-[[(fenil-metoxi)karbonil]-amino]-butanoát tetrahidrofurános oldatába öntjük (683 mmól). A reakcióelegyet hőmérsékletét éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletenre melegedni. Az elegyet 280 ml telített vizes nátrium-klorid oldat hozzáadásával hidrolizáljuk. A vizes fázist elválasztjuk a szerves fázistól. Kétszer 140 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát grádiens oldószert használunk. cisz- és transz-olefin elegyet kapunk. A cisz forma olvadáspontja 66 °C, Rf = 0,30 (hexán/etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyével).
A transz forma Rf = 0,15 (hexán/etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyében). Kitermelés: 40 %.
1.3. 1,1-Dimetil-etil-(S)-2-amino-5-[1-(trifenil-metil)-1Himidazol-4-il]-pentanoát-klór-hidrát
5,83 g (9,50 mmól) 1.2. példa szerint előállított cisz vegyületet 120 ml etanolban feloldunk. Az oldatot 5 órán keresztül katalitikusán hidrogénezzük 50 psi nyomáson, katalizátorként csontszénre vitt palládiumot használva. A katalizátort cellit/szilícium-dioxid keveréken leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 4,32 g terméket kapunk, amelyet feloldunk 90 ml izopropil-alkoholos sósavoldatban (HC1 = 0,1 n), melegen. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel kicsapatjuk, és a kapott terméket vákuumban megszárítjuk. 3,62 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 73 °C. Kitermelés: 73 %.
♦*·< *· · ·· • · · ♦ · • · « »·«
1.4. l,l-Dimetil-etil-(S)-2-[[(3-metil-kinolin-8-il)szulfonil]-amino]-5-[1-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4il]-pentanoát
3,8 g (7,26 mmól) 1.3. példa szerint előállított vegyülethez hozzáadjuk 1,76 g (7,28 mmól) 8-(klór-szulfonil)-3metil-kinolin 50 ml kloroformmal készített oldatát 2,1 ml (14,5 mmó) trietil-amin jelenlétében 5 °C-on. Az elegyet 3 órán keresztül keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, 0,1 n sósavoldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etanol/diklór-metán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. 3,6 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 56 °C. Kitermelés: 72 %.
1.5. (S) -2-[[3-metil-inolin-8-il)-szulfonil]-amino]-5-[l- (trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-pentánsav
2,33 g (3,39 mmól) előző lépésben előállított vegyületet ml benzolban feloldunk, az oldatot nitrogénáramban 0 °C-ra lehűtjük és 15 percig sósavgázt buborékoltatunk át rajta. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és a keverést ezen a hőmérsékleten még 2 órán keresztül folytatjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etanol/diklór-metán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,42 g kívánt vegyületet kapunk piszkosfehér szinű por formájában. O.p.: 170 °C. Kitermelés: 66 %.
1.6. [2R-[1(S),2α,4B]]-4-metil-l-[2-[[3-metil-kinolin-8-il)szulfonil]-amino]-l-oxo-5-[1-(trifenil-metil)-1H18 imidazol-4-il]-pentil]-piperidin-2-karbonsav-etil-észter
2,23 g (3,53 mmól) előző lépésben előállított vegyületet ml acetonitrilben szuszpendálunk, majd 0 °C-on nitrogénáramban hozzáadunk 1,56 g (3,53 mmól) [ (benzotriazol-l-il)oxi]-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot, 0,78 ml (7,06 mmól) 4-metil-morfolint, 0,61 g (3,57 mmól) (2Rtransz)-4-metil-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert és 30 ml diklór-metánt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd telített vizes nátrium-klorid oldat hozzáadásával hidrolizáljuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 0,1 n sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, ezután vízzel, és végül nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etanol/diklór-metán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,94 g kívánt vegyületet kapunk. Rf = 0,68 (diklórmetán/etanol 95:5 térfogatarányú elegyével. Kitermelés: 70 %.
1.7. [2R-[1(S),2α,4β]]-4-metil-l-[2-[[(3-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]-amino]-l-oxo-5-(lH-imidazol-4-il)-pentil]-piperidin-2-karbonsav-etil-észter 1,94 g (2,47 mmól) előző 1.6. lépésben előállított észterhez hozzáadunk 70 ml etanolt és 17 ml ecetsavat. Az elegyet csontszénre vitt palládium jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük 80 °C-on 6 órán keresztül. A reakcióelegyet leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 1 n sósavoldattal felvesszük, dietil-éterrel mossuk és etil-acetáttal extrahál19 ···: ···: .·· .: .·· • · <·* · ·«« • · · · · 4 0« juk. 1,05 g terméket kapunk. O.p.: 104 °C (klór-hidrát). Kitermelés: 78 %. [α]ο2θ = +101 (c= 0,2, metanol).
2. példa [2R-[1(S),2a,46]]-4-metil-l-[2-[[(3-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]-amino]-l-oxo-5-(lH-imidazol-4-il)pentil]-piperidin-2-karbonsav-etil-észter-2-nátrium-karboxilát—nátrium komplex
0,201 g (0,4 mmól) 1. példa szerint előállított észter oldatához szobahőmérsékleten argon atmoszférában hozzáadunk 0,4 ml 1 n titrált nátrium-hidroxid oldatot. Az elegyet 36 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás eljárással követjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 7 órán keresztül 55 °C-on melegítjük, majd hagyjuk lehűlni és hozzáadunk 1 ml etanolt és 50 ml dietil-étert. Eldörzsölés után fehéres színű csapadékot kapunk, amelyet leszűrünk és megszárítunk. 170 mg terméket kapunk fehér por formájában. O.p.: 215 °C. Kitermelés: 86 %. [a]o20 = +67,2 (c = 0,2, metanol).
3. példa (R)—1—£ 2 — [[[5-(dimetil-amino)-naftalén-l-il]-szulfonil]amino]-l-oxo-3-[[(lH-imidazol-4-il)-metil]-tio]-propil]-4etil-piperidin-klór-hidrát
3.1. 2-Amino-3-[[[1-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-metil]- tio]-propánsav ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldathoz (40 mmól) hozzá20 ·«·* • · • η · ·
adunk 2,66 g L-ciszteint. Az elegyet keverjük, majd keverés közben 0 °C-on hozzáadjuk 7,2 g 4-(klór-metil)-1-(trifenilmetil)-lH-imidazol (20 mmól) 50 ml etanollal és 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és egy órán keresztül keverjük. Az etanolt és a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml vízben és 20 ml 1 n sósavban felvesszük. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 8 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 162-164 °C (bomlik). Kitermelés: 90 %.
3.2. (R)-2-[[[5-(dimetil-amino)-naftal;n-l-il]-szulfonil]amino]-3-[[[1-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-metil]tio]-propánsav
1,77 g (4 mmól) 3.1. példa szerint előállított vegyület ml 0,2 n jeges fürdőn lehűtött nátrium-hidroxiddal készített oldatához erőteljes keverés mellett egyszerre hozzáadunk 1,08 g (4 mmól) 5-(dimetil-amino)-naftalén-l-szulfonil-kloridot. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 100 ml vizet és pH-ját 1 n sósavoldattal 2,5-re állítjuk be. A kapott viszkózus csapadékot centrifugáljuk, majd diklór-metánban újra feloldjuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,2 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 128-130 °C. kitermelés: 50 %.
···· #«··
3.3. (R)-1- [2-[[[5-(dimetil-amino)-naftalén-l-il]-szulfonil]amino]-l-oxo-3-[[[1-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]metil]-tio]-propil]-4-etil-piperidin
Nedvesség kizárásával 0 °C-on 15 ml acetonitrilhez hozzáadunk 1 g (1,5 mmól) előző lépés szerint előállított vegyületet, 0,22 g (1,5 mmól) 4-etil-piperidin-klór-hidrátot és 0,663 g (1,5 mmól) [(benzotriazol-l-il)-oxi]-trisz-(dimetilamino) -foszfónium-hexafluor-foszfátot. Az elegyet keverjük, majd hozzáadunk 0,34 ml (3,1 mmól) 4-metil-morfolint. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd telített vizes nátriumklorid oldatot adunk hozzá és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, 1 n sósavoldattal, majd vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 1 g terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez. O.p.: 99-100 °C. Kitermelés: 87 %.
3.4. (R)—1-[2-[[[5-(dimetil-amino)-naftalén-l-il]-szulfonil]amino]-l-oxo-3-[[(lH-imidazol-4-il)-metil]-tio]-propil]-
4-etil-piperidin—klór-hidrát
0,9 g (1,21 mmól) előző 3.3. példa szerinti vegyületet nitrogénáramban felvesszük 20 ml 80 %-os ecetsavban. Az elegyet nitrogénáramban 20 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklórmetán/metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,4 g ·
- 22 bázist kapunk.
A klór-hidrátot úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet sósavas izopropanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 0,15 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 105 °C (bomlik). Kitermelés: 25 %. [ctJd20 - + (c= metanol).
4. példa (S) -4-etil-l-[4-[[(lH-imidazol-4-il)-metil]-tio]-2-[[[(3metil-kinolin-8-il)-szulfonil]-amino]-1-oxo-butil]-piperidin -klór-hidrát
4.1. 1,1-Dimetil-etil-(S)-2-[[(fenil-metoxi) -karbonil]-amino]-
4-[[[l-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-metil]-tio]butanoát
3,58 g (10 mmól) 4-(klór-metil)-1-(trifenil-metil)-1Himidazol 40 ml etanollal készített oldatához nitrogénáramban hozzáadunk 6 g kálium-tio-acetátot. Az elegyet 15 percig ultrahanggal keverjük, majd dietil-éterre öntjük. A szerves fázist vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és azután vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml nitrogénnel gáztalanított metanolban, amely 1,9 ml 5,3 n nátriummetilát oldatot is tartalmaz (10 mmól) felvesszük. Az oldatot 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 4,63 g (10 mmól) 1,1-dimetil-etil-(S)-4-[[(4-metil-fenil)-szulfonil]-oxi]-2-[[(fenilmetoxi)-karbonil]-amino]-bután-karboxilát 40 ml gáztalanított metanollal készített oldatát. Az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a kapott csapadékot centrifugáljuk, metanollal és vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. 3 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 183-185 °C. Kitermelés: 50 %.
4.2. (S)-2-[[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino]-4-[[[1-(trifenilmetil) -lH-imidazol-4-il]-metil] -tio]-butánsav-klór-hidrát
2,5 g (3,86 mmól) előző lépésben előállított vegyületet ml benzolba helyezünk. Az oldatot nedvesség kizárásával sósavgázzal telítjük 0 °C-on 10 percig. A reakcióelegyet ezután még 2 órán keresztül keverjük 0 °C-on, majd vákuumban bepároljuk. 2,2 g vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez. O.p.: 78-82 °C. Kitermelés: 91 %:
4.3. (S) -4-éti1-1-[l-oxo-2-[[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino]-
4-[[[1-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-metil]-tio]bútil]-piperidin ml acetonitrilben nedvesség kizárásával feloldunk
0,627 g (1 mmól) előző reakciólépésben előállított vegyületet, 0,149 g (1 mmól) 4-etil-piperidin-klór-hidrátot és 0,442 g (1 mmól) [(benzotriazol-l-il)-oxi]-trisz-(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot. Az elegyet keverjük, majd keverés közben hozzáadunk 0,33 ml (3 mmól) 4-metil-morfolint. A reakcióelegyet még 5 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd telített vizes nátrium-klorid oldatot adunk hozzá és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat tál, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,7 g kívánt vegyületet kapunk olaj formájában, amely állás közben kristályosodik. O.p.: 80-82 °C. Kitermelés: 100 %.
4.4. (S)-l-[2-amino-l-oxo-4-[[[1-(trifenil-metil)-lH-imidazol-
4-il]-metil]-tio]-butil]-4-etil-piperidin Nitrogénáramban 10 °C-on 0,7 g (1 mmól) előző 4.3. példa szerint előállított vegyületet 1,2 ml jégecetben feloldunk. Nedvesség kizárása mellett hozzáadunk 3 ml 4 n ecetsavval készített hidrogén-bromid oldatot. Az elegyet egy órán keresztül nedvességtől elzárva szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd dietil-éterre öntjük. A kapott szilárd anyagot dekantáljuk, többször mossuk dietil-éterrel, majd 5 ml diklór-metán/metanol oldószerelegyben feloldjuk. Az elegy pH-ját néhány csepp koncentrált ammónium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, majd a kapott vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/etanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 240 mg kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 115-120 °C. Kitermelés: 44 %.
4.5. (S)-4-éti1-1-[2-[[(3-metil-kinolin-8-il)-szulfonil]- amino]-l-oxo-4-[[[1-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]metil]-tio]-butil]-piperidin
0,23 g (0,418 mmól) előző lépés szerint előállított vegyületet 6 ml diklór-metánban feloldunk. Az oldathoz keverés mellett a nedvesség kizárásával hozzáadunk 70 μΐ (0,5 mmól) trietil-amint, majd 110 mg (0,6 mmól) 8-(klór-szulfonil)-3metil-kinolint. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A kapott elegyet 1 n sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, ismét vízzel, végül telített vizes nátrium-klórid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,29 g vegyületet kapunk, amelyet a következő reakciólépéshez további tisztítás nélkül használunk fel. O.p.: 84-86 °C. Kitermelés: 92 %.
4.6. (S)-4-etil-l-[4-[[(lH-imidazol-4-il)-metil]-tio]-2-[[ [ (3metil-kinolin-8-il)-szulfonil]-amino]-1-oxo-butil]-piperidin-klór-hidrát
0,28 g (0,37 mmól) előző reakciólépés szerint előállított vegyületet 10 ml 80 %-os vizes ecetsavban feloldunk és hozzáadunk 5 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet 15 percig nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol elegyét használjuk. 0,16 g terméket kapunk bázis formájában. A klórhidrátot úgy állítjuk elő, hogy a kapott bázist izopropanol/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. 0,14 g kristályos vegyületet kapunk. O.p.: 70-80 ’C (bomlik). Kitermelés: 66 %. [α]ο20 = +127 (c= 0,1, metanol).
t
5. példa [2R-[1(S),2α,4β]]-l-[3-[lH-imidazol-4-il)-metoxi]-2-[ [3metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]-amino]-loxopropil]-4-metil-piperidin-2-karbonsav-etil-észter
5.1. (N)-(trifenil-metil)- (0)-[[1-(trifenil-metil)-1Himidazol-4-il]-metil]—(L)-szerinsav
5,8 g (144,2 mmól) nátrium-hidrid 60 %-os 112 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához -15 °C-on hozzáadunk 0,39 g (5,7 mmól) 4-(klór-metil)-1-(trifenil-metil)-lH-imidazolt, majd 10,01 g (28,83 mmól) N-trifenil-metil-(L)-szerint. Az elegyet -15 °C-on 45 percig állni hagyjuk, majd hozzáadunk 12 g (34,6 mmól) 4-(klór-metil)-1-(trifenil-metil)-lH-imidazolt. Az elegyet 2 órán keresztül 0 °C-on, majd 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, 200 ml vízzel hígítjuk és 6,59 ml (115 mmól) ecetsav hozzáadásával semlegesítjük. A reakcióelegyet dekantáljuk, a vizes fázist elválasztjuk és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kb. 300 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószereket ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etanol/diklórmetán 2:98-4:96 térfogatarányú grádiens oldószerelegyet használunk. 12,82 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 104-106 °C. Kitermelés: 68 %.
5.2. 2-[[(3-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]- amino]-(O)-[[1-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-metil]27 (L)-szerinsav
1,34 g (2 mmól) előző lépésben előállított vegyületet nitrogénáramban szobahőmérsékleten feloldunk 26 ml elegyben, amely 95,5 térfogat% 1,2-diklór-etánt, 3 térfogat% metanolt és
1,5 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmaz. Az elegyet néhány percig állni hagyjuk, majd 0 °C-on hozzáadjuk 0,84 ml (6 mmól) trietil-amin és 239 mg (3 mmól) 3-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-szulfonil-klorid 10 ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet egy órán keresztül állni hagyjuk, majd pH-ját trifluor-ecetsav segítségével 3-ra állítjuk be. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként kloroform/metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,14 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 145-150 °C. Kitermelés: 91 %.
5.3. [2R—[1(S),2a,48]]-4-metil-l-[2-[[(3-metil-l,2,3,4-tetra- hidrokinolin-8-il)-szülfőni1]-amino]-l-oxo-3-[[1-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-metoxi]-propil]-piperidin2-karbonsav-etil-észter
Nitrogénáramban 0 °C-on 15 ml diklór-metánban feloldunk 1,2 g (1,94 mmól) előző reakciólépés szerint előállított vegyületet, 0,365 g (2,13 mmól) (2R-transz)-4-metil-piperidin-2karbonsav-etil-észtert és 0,950 g (2,15 mól) [(benzotriazol-1il)-oxi]-trisz-(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot, majd hozzáadunk 0,5 ml (2,87 mmól) N,N-diizopropil-etil-amint és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 1 n sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbo nát oldattal, végül telített vizes nátrium-klórid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. 1,2 g kívánt vegyületet kapunk, amelyet a következő reakciólépéshez további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés: 80 %.
5.4. [2R-[1(S),2a,4B]]-l-[3-[lH-imidazol-4-il)-metoxi]-2-[[3metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]-amino]1-oxopropil]-4-metil-piperidin-2-karbonsav-etil-észter -klór-hidrát percig 1,2 g (1,55 mmól) előző reakciólépés szerint előállított vegyület 20 ml ecetsav/víz/tetrahidrofurán 50:10:40 térfogatarányú oldószerelegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alatt enyhe forrásban tartjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metanol/diklór-metán 5:9510:90 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,6 g kívánt vegyületet kapunk bázis formájában. A klór-hidrátot úgy állítjuk elő, hogy 300 mg bázist 6 ml 0,1 n izopropil-alkohol és dietil-éter elegyével készített oldatban feloldjuk. A képződő csapadékot centrifugáljuk és dekantáljuk. 180 mg klór-hidrátot kapunk. O.p.: 62-64 °C. Kitermelés: 56 %. [α]β20 = +71 (c= 0,1, metanol) .
6. példa (2R-transz)-N-etil-l-[5-(lH-imidazol-4-il)-2-[[(3-metil-
1,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]-amino]-1-oxopentil]-4-metil-piperidin-2-karboxamid-klór-hidrát
6.1. (2R-transz)-N-etil-4-metil-piperidin-2-karboxamid- trifluor-acetát
6.1.1. 1,l-dimetil-etil-(2R-transz)-2-[(etil-amino)-karbonil]4-metil-piperidin-l-karboxilát g (4,11 mól) 1-(1,1-dimetil-etil)-(2R-transz)-4-metilpiperidin-1,2-dikarboxilátot feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz argon atmoszférában szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,45 ml (4 mmól) 4-metil-morfolint, majd a kapott elegyet (-10)-(-15) °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezután 0,53 ml (4 mmól) klór-hangyasav-2-metil-propil-észtert, majd 0,278 g (6 mmól) etán-amin 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az elegyhez. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletig emelkedni, majd a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml dietil-éterrel felvesszük, 50 ml 1 n sósavoldattal, 50 ml vízzel, végül 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. 1,06 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 95 %.
6.1.2. (2R-transz)-N-etil-4-metil-piperidin-2-karboxamid- trifluor-acetát
5,4 ml diklór-metánban feloldunk 0,352 g (1,3 mmól) előző lépésben előállított vegyületet. Az oldathoz argon atmoszférában 0 °C-on 5,4 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletig emelkedni, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánnal felvesszük és az oldatot újra bepároljuk. 0,686 g nyers terméket kapunk.
6.2. (S)-α-[[(3-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szul- fonil]-amino]-1-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-pentánsav
6.2.1. 3-Metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-szulfonsav g (90 mmől) 3-metil-8-szulfonsavat 200 ml víz és 25 ml 12 n sósav elegyében feloldunk. Az oldathoz hozzáadunk 6 g 5 tömeg%-os ródium katalizátort és a reakcióelegyet 16 órán keresztül 70 °C-on melegítjük. A katalizátort meleg vízzel leöblítjük és az oldatot bepároljuk. A maradékot 50 ml etanollal felvesszük és foszfor-pentoxiddal szárítjuk 50 °C-on. 14 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 255 °C (bomlik).
6.2.2. (S)-a-[[(3-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]-amino]-1-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-pentánsav-etil-észter
10,46 g (40 mmól) trifenil-foszfint feloldunk 0 °C-on 60 ml diklór-metánban. Az oldathoz nitrogén atmoszférában 0 ’C-on hozzácsepegtetünk 3,56 ml (44 mmól) szulfuril-kloridot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletig felmelegedni, majd 10 perc alatt hozzáadjuk 4,56 g (20 mmól) előző 6.2.1. példa szerint előállított vegyület 100 ml diklór-metánnal és 2,78 ml trietil-aminnal készített oldatát. A reakcióelegyet mintegy egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml pentánra öntjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kb. 500 ml pentánban felvesszük. 5 g olajat kapunk, amelyet 50 ml diklór-metánnal felveszünk. Ebből az oldatból 35 ml-t nitrogénáramban 0 °C-on hozzáadunk 4 g (7,72 mmól) (S)-aamino-1-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-pentánsav-etil-észterklór-hidrát 50 ml diklór-metánnal készített oldatához. A reak
- 31 cióelegyet egy órán keresztül keverjük, majd 50 ml 1 n sósavoldattal, 50 ml vízzel, 50 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, ismét 50 ml vízzel, végül 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,7 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 70-80 ’C. Kitermelés: 88 % (az aminra vonatkoztatva).
6.2.3. (S)-a-[[(3-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szul- fonil]-amino]-1-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-pentánsav
4,5 g (6,5 mmól) előző 6.2.2. példa szerint előállított vegyületet 80 ml benzolban feloldunk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és egy órán keresztül sósavgázt vezetünk át rajta. Az elegyet még 30 percig 0 °C-on állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml kloroformmal felvesszük és az oldat pH-ját diklór-metános ammóniaoldattal 8-9 közé állítjuk be. A kívánt vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol 95:5-90:10 térfogatarányú grádiens oldószerelegyet használunk. 3,5 g kívánt vegyületet kapunk, amelyet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használunk fel. O.p.: 125-145 °C. Kitermelés: 85 %.
6.3. (2R, transz)-N-etil-4-metil-l-[2-[[(3-metil-l,2,3,4- tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]-amino]-l-oxo-5-[1(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-pentil-piperidin-2karboxamid t
- 32 0,221 g (1,3 mmól) előző 6.1. példa szerint előállított vegyületet 10 ml diklór-metánban feloldunk. Az oldathoz argon atmoszférában 0 °C-on hozzáadunk 0,635 g (1 mmól) 6.2. példa szerint előállított vegyületet, 0,486 g (1,10 mmól) [(benzotriazol-l-il)-oxi]-trisz-((di-metil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot és 1,04 mmól (6 mmól) N,N-diizopropil-etilamint. Az elegyt hagyjuk szobahőmérsékletig felmelegedni, éjszakán át pihentetjük, majd 10 ml 1 n sósavoldattal és 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, és így 0,337 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 30-40 °C. Kitermelés: 43 %.
6.4. (2R-transz)-N-etil-1-[5-(lH-imidazol-4-il)-2-[[(3-metil-
1,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]-amino]-l-oxopentil]-4-metil-piperidin-2-karboxamid—klór-hidrát
0,332 g (0,422 mmól) előző 6.3. példa szerint előállított vegyületet 3,7 ml ecetsavban feloldunk, majd hozzáadunk 0,7 ml vizet és 3 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/etanol 90:10-85-15 térfogatarányú grádiens oldószerelegyet használunk. 0,225 g vegyületet kapunk bázis formájában. A klór-hidrátot úgy állítjuk elő, hogy 0,225 g bázist 4,1 ml 0,1 n izopropil-alkohollal készített sósavoldatban feloldunk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük. Az oldatot leszűrjük és a maradékot megszárítjuk. 0,200 g klór-hidrátot kapunk. O.p.: 10533
110 °C (bomlik). [α]ρ2θ ~ +33,2 (c= 0,2, metanol).
7. példa [2R-[1(S), 2a, 4B]]-N-hidroxi-l-[5-(lH-imidazol-4-il)-2-[[ (3metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il) -szulfonil]-amino]-1-oxopentil ] -4-metil-piperidin-2-karboxamid—klór-hidrát
7.1. (2R-transz)-4-metil-N-(fenil-metoxi)-piperidin-2- karboxamid-trifluor-acetát
7.1.1. (2R-transz)-1-(2,2-dimetil-l-oxo-propil)-4-metilpiperidin-2-karbonsav
0,51 g (3 mmól) (2R-transz)-4-metil-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert 10 ml diklór-metánban feloldunk, majd 0 °C-on nitrogénáramban hozzáadunk 654 mg (3 mmól) bisz(1,1-dimetiletil)-dikarbonátot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletig felmelegedni, majd éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 4 ml etanollal és 3 ml 1 n nátriumhidroxid oldattal felvesszük. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd újabb 3 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Ezután bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és dietil-éterrel mossuk. A reakcióelegyet 1 n sósavoldattal savanyítjuk, majd kétszer extraháljuk dietiléterrel. A szerves fázisokat egyesítjük, 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. 0,68 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 87-90 °C. Kitermelés: 97 %.
7.1.2. (2R-transz)-1-(2,2-dimetil-l-oxo-propil)-4-metil-N(fenil-metoxi)-piperidin-2-karboxamid
Egy g (4,03 mmól) előző 7.1.1. lépésben előállított vegyületet nitrogénáramban feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot -15 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 0,47 ml (4 mmól) 4metil-morfolint és 0,56 ml (4 mmól) klór-hangyasav-2-metilpropil-észtert. Az elegyet 5 percig keverjük, hozzáadunk 0,755 g (4,7 mmól) 0-(fenil-metil)-hidroxil-amin-klór-hidrátot, 5 ml tetrahidrofurán és 0,52 ml 4-metil-morfolin keverékében oldva. Az elegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd háromszoros térfogatnyi etil-acetátra öntjük. 50 ml 0,1 n sósavoldattal, 50 ml vízzel, 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, ismét 50 ml vízzel, végül 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és a maradékot dietil-éterben való eldörzsöléssel átkristályosítjuk. 0,95 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 107-108 °C.
7.1.3. (2R-transz)-4-metil-N-(fenil-metoxi)-piperidin-2karboxamid-trifluor-acetát
450 mg (1,4 mmól) előző 7.1.2. reakciólépés szerint előállított vegyületet 0 °C-on 15 percig keverünk 5 ml trifluorecetsav és 5 ml diklór-metán elegyében. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 10 ml benzollal felvesszük, majd újra bepároljuk. 700 mg vegyületet kapunk olaj formájában, amelyet a következő reakciólépéshez további tisztítás nélkül használunk fel.
7.2. [2R-[1(S), 2α, 4β]]-N-hidroxi-1-[5-(lH-imidazol-4-il)-2- [[(3-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]amino]-1-oxopentil]-4-metil-piperidin-2-karboxamid-klórhidrát
7.2.1. [2R-[1(S), 2α, 4B]]-4-metil-l-[2-[[(3-metil-l,2,3,4tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]-amino]-l-oxo-5-[1(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-pentil]-N-(fenilmetoxi)-piperidin-2-karboxamid
700 mg (1,4 mmól) előző 7.1. lépésben előállított vegyületet 10 ml diklór-metánnal felveszünk és az oldatot 0 °C-ra lehűtjük. Nitrogénáramban hozzáadunk 630 mg (1 mmól) előző
6.2. lépésben előállított vegyületet 500 mg (1,13 mmól) [(benzotriazol-l-il)-oxi]-trisz-((di-metil-amino)-foszfóniumhexafluor-foszfátot és 0,875 ml (5 mmól) N,N-diizopropil-etilamint. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 80 ml etil-acetátra öntjük. Az elegyet 80 ml 0,1 n sósavoldattal, 80 ml vízzel, 80 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és végül 80 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,8 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 90-100 °C. Kitermelés: 93 %.
7.2.2. [2R-[1(S), 2a, 4β]]-1-[5-(lH-imÍdazol-4-il)-2-[[ (3metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]amino]-1-oxopentil]-4-metil-N-(fenil-metoxi)-piperidin2-karboxamid
0,8 g (0,93 mmól) előző 7.2.1. lépésben előállított vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban és 10 ml 80 %-os ecetsavban feloldunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alatt nitrogénáramban egy órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 10 ml diklór-metánnal felvesszük, oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,5 g vegyületet kapunk. O.p.: 75-95 °C. Kitermelés: 88 %.
7.2.3. [2R-[1(S), 2α, 4B]]-N-hidroxi-1-[5-(lH-imidazol-4-il)-
2-[[(3-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il) -szulfonil]-amino]-1-oxopentil]-4-metil-piperidin-2-karboxamid-klór-hidrát
0,45 g (0,73 mmól) előző 7.2.2. lépésben előállított vegyület 30 ml metanollal készített oldatát Parr készülékbe helyezzük. Hozzáadunk 0,1 g 10 tömeg%-os palládium katalizátort és az elegyet 10 órán keresztül 40 psi nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,2 g kívánt vegyületet kapunk bázis formájában. A klór-hidrátot úgy állítjuk elő, hogy a bázist izopropanol és etanol elegyéből kicsapjuk. 0,15 g klór-hidrátot kapunk. O.p.: 140 °C (bomlik). [a]020 = +85 (c= 0,1, metanol).
8. példa (2R-[1(S), 2a, 4B]]-l-[5-(lH-imidazol-4-il)-2-[[(3-metil-
1,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]-amino]-1-oxo··♦· ·*·| pentil]-4-metil-2-(lH-tetrazol-4-il)-piperidin-klór-hidrát
8.1. (2R-transz)-4-metil-2-(lH-tetrazol-4-il) -piperidin- trifluor-acetát
8.1.1. (2R-transz)-1-(2,2-dimetil-l-oxopropil)-4-metilpiperidin-2-karboxamid g (4,03 mmól) előző 7.1.1. lépésben előállított vegyületet nitrogénáramban feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet -15 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 0,47 ml (4 mmól) 4metil-morfolint, majd 0,56 ml (4 mmól) klór-hangyasav-2-metilpropil-észtert. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd feleslegben lévő ammóniát adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletig emelkedni, majd egy órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután háromszoros térfogatnyi etil-acetátra öntjük és 50 ml 0,1 n sósavval, 50 ml vízzel, 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, újra 50 ml vízzel és végül 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. lg vegyületet kapunk opálos olaj formájában, amelyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
8.1.2. (2R-transz)-1-(2,2-dimetil-l-oxo-propil)-4-metilpiperidin-2-karbonitril g (4 mmól) előző 8.1.1. lépésben előállított vegyületet 5 ml piridinnel felveszünk, az oldatot -5 °C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetjük 0,52 ml foszforil-klorid 1 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet egy órán keresztül keverjük, majd jégre öntjük és 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A • ··· «·>
- 38 szerves fázist bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt használunk. 0,7 g olajat kapunk, amelyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
8.1.3. (2R-transz)-4-metil-2-(lH-tetrazol-4-il)-piperidin Lepecsételt csőbe 0,7 g (3,1 mmól) előző 8.1.2. lépésben előállított vegyületet helyezünk, majd hozzáadunk 1,5 ml dimetil-formamidot, 212 mg (3 mmól) nátrium-azidot és 180 mg (4 mmól) ammónium-kloridot. Az elegyet 24 órán keresztül 100 “Οση melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot nátrium-karbonát és dietil-éter elegyével felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, pH-ját 1 n sósavoldattal 2-re állítjuk be, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,3 g olajat kapunk, amelyet a következő lépéshez további tisztítás nélkül használunk fel.
8.1.4. (2R-transz)-4-metil-2-(lH-tetrazol-4-il)-piperidintrifluor-acetát
242 mg (0,9 mmól) előző 8.1.3. lépésben előállított vegyületet nitrogénáramban feloldunk 2 ml diklór-metánban, majd hozzáadunk 2 ml trifluor-ecetsavat. Az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és a maradékot diklór-metánnal felvesszük. A reakcióelegyet újra bepároljuk. 350 mg olajat kapunk, amelyet a következő lépéshez további tisztítás nélkül használunk fel.
···· ···< a·· J w·· , · · ··» » ··· • ·· ··· · ·
8.2. [2R-[1(S), 2a, 4B]]-1-[5-(lH-imidazol-4-il)-2-[[(3-metil-
1,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]-amino]-1-oxopentil]-4-metil-2-(lH-tetrazol-4-il)-piperidin-klórhidrát
8.2.1. [2R-[1(S), 2α, 4B]]-4-metil-l-2-[[(3-metil-l,2,3,4tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]-amino]-l-oxo-5-[l(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-pentil]-2-(lHtetrazol-4-il)-piperidin
355 mg (0,9 mmól) előző 8.1. lépésben előállított vegyületet 0 °C-on nitrogénáramban feloldunk 6 ml diklór-metánban. Az elegyhez hozzáadunk 435 mg [(benzotriazol-l-il)-oxij-trisz((di-metil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot és 0,7 ml (5,64 mmól) N,N-diizopropil-amint, majd 570 mg előző 6.2. lépés szerint előállított vegyületet. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 50 ml etil-acetátra öntjük. 50 ml 0,1 n sósavoldattal, 50 ml vízzel, végül 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot 3 ml diklór-metánnal felvesszük, a pH-ját ammónium-hidroxiddal 5-re állítjuk be, majd oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 450 mg kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 120-130 °C. Kitermelés: 63 %.
8.2.2. [2R-[1(S), 2α, 4B]]-1-[5-(lH-ÍmÍdazol-4-Íl)-2-[[(3metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il)-szulfonil]amino]-1-oxopentil]-4-metil-2-(lH-tetrazol-4-il)piperidin-klór-hidrát
450 mg (0,57 mmól) előző lépés szerint előállított vegyületet 5 ml ecetsav, 1 ml víz és 4 ml tetrahidrofurán elegyében nitrogénáramban 45 percig visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 90:1-80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. 200 mg kívánt vegyületet kapunk bázis formájában. A klór-hidrátot a bázisból úgy állítjuk elő, hogy azt oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk víz és eluensként 0,1 térfogat% acetonitrilt tartalmazó trifluor-ecetsav 95:5-5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot 0,1 n izopropanollal készített sósavoldattal felvesszük, majd újra bepároljuk. A maradékot dietiléterrel felvesszük és eldörzsöljük. 0,15 g kívánt vegyületet kapunk klór-hidrát formájában. O.p.: 140-150 °C. Kitermelés: 49 %. [oeJd20 = +H5 (c=0,2, metanol).
Az 1. táblázatban néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait tüntetjük fel.
táblázat
- 42 ...j ..., ... : ...
* , · ··* r ··♦ ···«·♦ ·«·
- 43 ·· ··♦
| υ | ιη | ιη σ\ | •α | ^0 | ||
| •Μ· | Η | >-* | ||||
| ο | I | Ο | ||||
| rH | <Ν . | <Ί | Ο | co | « | |
| • | *> | σ> | Η | ο | ||
| ίλ Ο | Η | CM | •Η | |||
| γΗ 0 « c &Q <0 | ÍN ο | γΗ X ο | *··* Η % Ο | <Η Ο νχ | η ο | Η Ο |
| ·—> -Ρ ο φ ·— β | 101 | CN X Α Φ | Ν ιη | Φ η | ιη * Α Φ | φ <Ν «Η |
| υ | + | + | + | + | ' + / | + |
| rH | Na | γΗ | <Η | rH | ||
| -ο | U | ο | •0 ►χ | ο | ο | |
| ω | X | X | X | X | ||
| η | ||||||
| λ | X | X | X ο | X | X* | X* |
| κ | ο | U | 3? | υ | U | υ |
| 1 | • | υ | I | 1 | I | |
| I | ||||||
| Γ> | Γ) | |||||
| X | X | X | ||||
| U <Η | X | X | ο <Μ | υ | ||
| P? | X ο «Μ | ο ο | X 1 | ο U | X ο | X U |
| ο | • | ο | ο | |||
| Ο | υ | υ | ||||
| 1 | I | I | ||||
| Λ | <*ι | |||||
| X | X | X | X | X | X | |
| (4 | 1 | 1 | Ü | U | 1 | |
| 1 | I | |||||
| C | rH | γ4 | Η | Η | γ4 | rH |
| 1 | 1 | 1 | 1 | |||
| X | X ο | X* U | Μ X ο | η X U | X U I | <Λ |
| • | 1 | 1 | 1 | |||
| _y-\ | -ΥΛ | __ΛΆ | _/Α | ΑΑ | _^~Α | |
| \——/ | \=/ | \--/ | \--/ | \--/ | ||
| Ρ << | χ—χ λ | X—X \ | \=/ | χ—ζ \ | Έ—τί \ | X—Ί \ |
| -V | \—ζ | \/ | \—( | |||
| J* | Ü | |||||
| ί | □Γ | |||||
| ε ΜΟ | ο | rH | (Ν | Μ | Ί1 | ιη |
| Ν <Λ | τΗ | γΗ | Η | Η | γΗ | τΗ |
- 44 ···· ···· ·♦ · «· • · · ·· · Λ Λ · ··♦ · ·♦· *····· ··
| ιη | ιη | ||
| ο | 19 ) | Ο rH | |
| • · | • Ό ο | 0 ο | |
| • | σι | ο | |
| Λ | rH | Η | |
| ο | |||
| Η | CM | rH | |
| 0 | |||
| ο | ο | ||
| 8Ο | © | *» | |
| Γ~“* α | Ρ φ | «η | ο |
| 6 | «Η | ||
| ιη | |||
| υ | + | + |
| ¢0 | in | |||
| Ο | 0 | CM | ||
| rH | lű | ιη | rH s | |
| 1 | | | rH | 1 Ό | |
| 0 | CM | rí | o *-* | |
| ο | ΙΟ | (M | ||
| rH | H | |||
| «*·* | ||||
| rH | CM | |||
| CM | * | rH | % | |
| * | ο | o | ||
| ο | >—* | o | ||
| ο | in | |||
| co | * | |||
| C | rH | r· | Cl | |
| c* | co | |||
| + | + | |||
| + | + | |||
| X u CM | X | n X |
| x | X | u |
| u CM o | o u | | CM o u |
| u | 1 | 1 |
ι
XXX I I I
C Η Η
- 45 ·*·· *··| r « · ·· ·· ··♦ • · · ·· ··· ·· ··· ··
| o | <n | |||||||
| u ο ·· | <H rH x-* 1 Ό in | ce (Λ | in o rH | s o | H rH 1 o | cn o H | ||
| • | O | rH | ||||||
| Pb | rH | rH | ||||||
| ο | ||||||||
| rH | CM | in | CM | |||||
| 0 | rH | CM | ||||||
| c 80 5 | o | o | o | O. | o | o | ||
| ö* ® | CM | o | in co | o | ||||
| 2. s | % cn | c*· | (S | cn r» | % H | |||
| cn | CO | « | OC | |||||
| o | + | + | 4- | + | + '> | + | ||
| rH | rH | rH | rH | rH | rH | |||
| A3 | o | o | o | o | U | u | ||
| (Λ | X | X | X | X | X | X | ||
| Λ | fA | fA | •A | |||||
| X | X | X | X | X | X | |||
| (X | u | o | o | u | u | u | ||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||
| r* X o | CM «Α | X | X | ) OH | X | |||
| <s | X | o | o | ca | u | |||
| u | X | X | X | o | ||||
| oT | o | X | X | u | X | |||
| X | o | o | X | |||||
| o | u 1 | u | X | o | ||||
| o o 1 | o • | 1 | o u 1 | u 1 | ||||
| *« | X | X | X | X | X | X | ||
| (X | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||
| c | rH | rH | rH | rH | rH | rH | ||
| lN | 1^ | lN | 1^ | lN | 1 | |||
| X | X | X | X | X | X | X | ||
| □ | u | u | u | u | o | |||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||
| _/Λ | Λ | r | A | |||||
| /\ | /\ | /\ | /\ | |||||
| < | X—X 2 | x—x 2 | } | x—x 2 | X—X | L. « | x—x 2 | |
| Q | u | o* | o | « | CJ | |||
| X | x | X | X | X | ||||
| E «<0 | CM | cn | •M· | in | CO | r- | ||
| N ω | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
- 46 • ·*· ···· .: .·· • ··· • · · ··· ·«
| υ • χ· ·· • α ο | 120-124 190-195 |
| χ—χ γΗ Ο 8° § Μ* ** Λ φ υ | θ ο' X.» θ' ΙΑ Ο 5 Η θ' + + |
| XJ ω | Ή rH ο Ο W κ |
| rf | - ?Γ Κ υ ? κ • υ 1 |
| rf | Ο « '·£» <** Μ θ ? V |
| Μ (X | X X ? ? |
| G | Η Η |
| X | Λ- Μ Μ V ? |
| ϋ | ·> η X χ |
| •5 Ν ω | »η η μ |
Jegyzetek:
Az R2 oszlopban; -CN4H jelentése lH-tetrazolil-csoport.
A só oszlopban: az ox oxalátot jelent, a HC1 klórhidrátot és a Na” nátriumsót jelent.
Az O.p. oszlopban a zárójelben a (d) bomlást jelent.
FARMAKOLÓGIAI VIZSGÁLATOK
A találmány szerinti vegyületeket in vitro vizsgáltuk a trombinra és tripszinre gyakorolt hatásuk szempontjából a következő eljárásokkal:
1. Humán fibrinogén kicsapása szarvasmarha trombinnal
A vizsgálandó vegyületet vagy vivőanyagát (10 μΐ) 2 percig inkubáljuk 37 ’C-on humán fibrinogén oldatban (200 μΐ, 2 mg/ml fiziológiás szérumban). Ezután hozzáadunk 200 μg szarvasmarha trombint, amelyet desztillált vízben oldottunk fel. A trombin végső koncentrációja 0,5 NIH egység/ml. Az elegyet keverjük és feljegyezzük azt az időt másodpercekben kifejezve, amely alatt látható fibrinháló képződik. A fibrinképződés gátlását azzal a koncentrációval fejezzük ki, amely a kicsapódás idejét 100 %-kal megnöveli (ezt CA^QQ-nak nevezzük). Az eredményeket CAioQ-ban fejezzük ki legalább három vizsgálat átlagából .
2. Humán fibrinogén kicsapása humán trombinnal
A vizsgálandó vegyületet vagy vivőanyagát (10 μΐ) 2 per49
cig inkubáljuk 37 °C-on humán fibrinogén oldatban (200 μΐ, 2 mg/ml fiziológiás szérumban). Ezután hozzáadunk 200 Mg humán trombint, amelyet desztillált vízben oldottunk fel. A trombin végső koncentrációja 2 NIH egység/ml. Az elegyet keverjük és feljegyezzük azt az időt másodpercekben kifejezve, amely alatt látható fibrinháló képződik. A fibrinképződés gátlását azzal a koncentrációval fejezzük ki, amely a kicsapódás idejét 100 %kai megnöveli (ezt CAioo~na^ nevezzük). Az eredményeket CAiqqban fejezzük ki legalább három vizsgálat átlagából.
3. Patkány plazma koagulálása szarvasmarha trombinnal
CD hímnemű patkányokat, amelyet 150-200 grammosak, nembutállal (60 mg/kg, 0,1 ml/kg) elaltatunk. A hátsó szemüregből
3,8 %-os trinátrium-citrátra vért veszünk (1 térfogat/9 térfogat vér). Elkészítjük a plazmát centrifugálással 3600 g-vel 15 percig szobahőmérsékleten. A vizsgálandó vegyületet vagy vivőanyagát (10 μ1) 200 μΐ plazmával inkubáljuk 37 °C-on 2 percig, majd hozzáadunk 200 μΐ szarvasmarha trombin oldatot. A trombin végső koncentrációja 0,75 NIH egység/ml. Feljegyezzük a koagulációs időt másodpercekben kifejezve. A trombin gátlást azzal a koncentrációval fejezzük ki, amely a koagulálás idejét 100 %-kal megnöveli (ezt CA^QQ-nak nevezzük).
4. Humán trombin által indukált nyúl vérlemezke aggregáció
Szív punkcióval vettünk 3,8 %-os trinátrium-citrátra (1 térfogat/ 9 térfogat) vért. 250 g-vel 10 percig centrifugálunk, az így kapott vérlemezkében gazdag plazmát kinyerjük és elvégezzük a lemezkék számozását. A vérlemezkékben gazdag plazmát a továbbiakban PRP-vel rövidítjük.
A PRP-hez hozzáadunk 2 ng/ml prosztaciklint 9,0 pH-jú jéggel hűtött trisz-pufferban oldva. Az elegyet 110 g-vel centrifugáljuk 10 percig, majd dekantáljuk. Újra prosztaciklint adunk hozzá, ezúttal 50 mmólos pH=12-es nátrium-hidroxidban oldva, oly módon, hogy a végső koncentráció 200 ng/ml legyen. A PRP-t újra centrifugáljuk 10 percig 800 g-vel. A vérlemezkében szegény plazmát eltávolítjuk és az üledéket 1 térfogatrész 200 ng/ml prosztaciklint tartalmazó tiródban szuszpendáljuk. Ez a térfogat egyenlő a PRP eredeti térfogatával. A szuszpenziót 10 percig 800 g-vel centrifugáljuk. Ugyanilyen körülmények között megismételjük az üledék szuszpenzióba vitelét és centrifugálását. A végső üledéket prosztaciklint nem tartalmazó tiród oldatban szuszpendáljuk, majd 2 órán keresztül pihentetjük a prosztaciklin teljes eltávolítása érdekében. Ezeknek a vérlemezkéknek az aggregációját humán trombinnal váltjuk ki, amelynek végső koncentrációja 0,3 NIH egység/ml. Az optikai sűrűség változásait négycsatornás aggregométer segítségével regisztráljuk. A vizsgálandó vegyületet vagy vivőanyagát 2 perccel a trombin hozzáadása előtt adagoljuk a vérlemezke szuszpenzióhoz (maximális hozzáadott térfogat 3 μΐ) . Meghatározzuk azt a koncentrációt, amely 50 %-osan gátolja az aggregációt (CI5Q). Az eredményeket ClgQ-ben fejezzük ki legalább három vizsgálat átlagából számolva.
5. Aktivitás szarvasmarha tripszinnel szemben
A vizsgálandó vegyületet vagy vivőanyagát (50 μΐ) 5 percig inkubáljuk szobahőmérsékleten 50 μΐ szarvasmarha tripszin nel, amelyet 8,0 pH-jú trisz-HCl pufferban oldottunk fel. A tripszin végső koncentrációja 229 egység/ml. A reakciót hordozó N a-benzoil-L-arginin-4-nitro-anilin hozzáadásával (50 μΐ végső koncentráció 50 /xmól) indítjuk be. Húsz percig inkubálunk szobahőmérsékleten, majd megmérjük a felszabadított 4nitroanilin optikai sűrűségét 405 nm hullámhosszon. A 4-nitroanilin koncentrációját kalibrációs görbe segítségével számoljuk, miután kivonták a közönbös anyagot” (100 μΐ puffer + 50 μΐ hordozó) optikai sűrűségét. Meghatározzuk azt a koncentrációt, amely 50 %-ban gátolja az enzimaktivitást (CI5Q) . Az eredményeket Cl5Q-ben fejezzük ki, amelyeket több vizsgálat átlagából számítunk ki.
A találmány szerinti vegyületek plazma koagulációra gyakorolt hatását is megvizsgáltuk párhuzamosan patkányoknál ex vivő. Az állatokat a vizsgálandó vegyülettel vagy vivőanyagával intravénásán vagy orálisan kezeljük a vérvétel előtt. A trombin időt a 3. pontban leírtak szerint mérjük.
A találmány szerinti vegyületek trombin gátló hatásúak, CA100 és CI50 értékeik 10“9 és 10~6 mól között vannak. Nem hatnak azonban vagy csak igen kevéssé hatnak gátlóan a szarvasmarha tripszinnel szemben, ami specifikus hatásukat bizonyítja.
A patkány plazma koagulációt intravénásán 1 mg/kg dózisban vagy ennél kisebb dózisban gátolják és ugyancsak hatásosak orális úton adagolva.
A találmány szerinti vegyületek minden olyan klinikai indikáció esetén használhatók, amelyek a trombózissal kapcsolatosak vagy amelyekben trombotikus komplikációk léphetnek fel.
Ebből a célból a találmány szerinti vegyületek kiszerelhetők bármely olyan formában, amely alkalmas orális, parenterális vagy intravénás adagolásra. Ilyenek például a tabletták, a drazsék, a kapszulák, az iható vagy injektálható szuszpenziók vagy oldatok és hasonlók. A vegyületek ezekben a készítményekben szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt találhatók. A hatóanyagból az adagolandó dózis napi 1-1000 mg/kezelendő beteg, egyszerre vagy több részre elosztva.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek, aholR jelentése (1) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilesöpört, nátrium-karboxilátcsoport, -CH2OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos acilcsoport, vagyR2 jelentése egy -CONR5R6 vagy -CN4R5 általános képletű csoport, aholR5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésR6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxivagy 1-3 szénatomos alkoxi-fenil-csoport, ésR3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,X jelentése kénatom, oxigénatom vagy metiléncsoport, n értéke 1 vagy 2, ésAr jelentése di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1-naftil-csoport vagy 6,7-di(l-4 szénatomos) -alkoxi-l-naftil-csoport, vagy 3-as helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 8-kinolil-csoport vagy 3-as helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált l,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-il-csoport vagy lH-indazol-7-il-csoport, valamint gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen • ·· ·· • · savakkal alkotott sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül azok, aholR jelentése (1) általános képletű csoport, aholR2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, karboxil- vagy nátrium-karboxilát-csoport, -CH2OR3 4 általános képletű csoport, aholR4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos acilcsoport, vagy egy -CONR5R6 általános képletű amidcsoport vagy egy -CN4R5 általános képletű csoport, aholR5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésR6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxivagy 1-3 szénatomos alkoxi-fenil-csoport, ésR2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,X jelentése kénatom, oxigénatom vagy metiléncsoport, n értéke 1 vagy 2, ésAr jelentése 5-dimetil-amino-l-naftil-csoport, 6,7-dimetoxi-1-naftil-csoport, 3-metil-kinolin-8-il-csoport vagy 3metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-8-il-csoport, amelyek adott esetben diasztereoizomer formában előfordulhatnak.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy ··**···« ·« ·· • · · · · · • · ··« ····R jelentése (1) általános képletű csoport, aholR2 karboxil-, etoxi-karbonil-, hidroxi-karboxamid, hidroxi-metil- vagy lH-tetrazolil-csoport, ésR3 jelentése metil- vagy etilcsoport,Rx jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,X met iléncsoport, n értéke 1, ésAr jelentése 3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-8-il-csoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a piperidinilcsoport konfigurációja [2R,4R] és a (2) általános képletű központi nitrogéntartalmú rész szénatomjának konfigurációja [SJ.
- 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (Ib) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol n értéke 1 vagy 2, és Rx, R2, R3 és Ar jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű alkoholt, ahol R1 jelentése az 1. igénypont szerinti, tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet trifenil-foszfinnal reagáltatjuk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd az így kapott (V) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet egy ArS0C12 általános képletű aril-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, ahol Ar jelentése az 1. igénypont szerinti, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel kondenzációs reakcióban reagáltatjuk - a képletben R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti -, majd a kapott (X) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (Ib) általános képletű vegyületből sót képzünk.
- 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (Ic) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol n értéke és R1, R2, R3 és Ar jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű alkoholt, ahol RÍ jelentése az 1. igénypont szerinti, tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet L-ciszteinnel reagáltatjuk, majd a kapott (XII) általános képletű vegyületet egy ArS0C12 általános képletű aril-szulfonil-kloriddal reagáltat juk, ahol Ar jelentése az 1. igénypont szerinti, majd a kapott (XIII) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel kondenzációs reakcióban reagáltatjuk - a képletben R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti -, majd a kapott (XIV) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott (Ic) vegyületből, ahol n értéke 1, kívánt esetben sót képzünk.
- 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (Ic) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol n értéke 2, R1, R2, R3 és Ar jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű alkoholt, ahol RÍ jelentése az 1. igénypont szerinti, tionil-klo riddal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kálium-tio-acetáttal reagáltatjuk, majd a kapott (XV) általános képletű vegyületet egy (XVI) általános képletű toziláttal reagáltatjuk, majd a kapott (XVII) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (XVIII) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel - ahol R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti - kondenzáltatjuk, majd a kapott (XIX) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (XX) általános képletű vegyületet egy ArS0C12 általános képletű aril-szulfonil-kloriddal reagáltat juk, ahol Ar jelentése az 1. igénypont szerinti, majd a kapott (XXI) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben az (Ic) általános képletű vegyületből, ahol n értéke 2, sót képzünk.
- 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (Id) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol n értéke 1 vagy 2, R1, R2, R3 és Ar jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű alkoholt, ahol R1 jelentése az 1. igénypont szerinti, tionilkloriddal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet egy (XXII) általános képletű, előzetesen nátrium-hidriddel kezelt vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (XXIII) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel, ahol R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti, kondenzáltatjuk, majd a kapott (XXIV) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott vegyületet egy ArS0C12 általános képletű aril-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, ahol Ar jelen ·*· ···« «4 tése az 1. igénypont szerinti, majd végül az imidazolcsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott (Id) általános képletű vegyületből kívánt esetben sót képzünk.
- 9. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
- 10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy az1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és valamely alkalmas vivőanyagot tartalmaz.
- 11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint előállított vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9203828A FR2689130B1 (fr) | 1992-03-30 | 1992-03-30 | Derives de 1-[2 (arylsulfonylamino)ethyl-1-oxo] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300915D0 HU9300915D0 (en) | 1993-06-28 |
| HUT64758A true HUT64758A (en) | 1994-02-28 |
Family
ID=9428242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300915A HUT64758A (en) | 1992-03-30 | 1993-03-29 | 1-/2-(aryl-sulphonyl-amino)-1-oxo-ethyl/-piperidine derivatives, method for producing them and pharmaceutical preparatives containing said compounds as active substance |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5453430A (hu) |
| EP (2) | EP0565396B1 (hu) |
| JP (2) | JP2550276B2 (hu) |
| KR (1) | KR930019664A (hu) |
| CN (1) | CN1076928A (hu) |
| AT (1) | ATE161839T1 (hu) |
| AU (1) | AU655876B2 (hu) |
| CA (1) | CA2092867A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ52893A3 (hu) |
| DE (1) | DE69316068T2 (hu) |
| FI (1) | FI931413A (hu) |
| FR (1) | FR2689130B1 (hu) |
| HU (1) | HUT64758A (hu) |
| IL (1) | IL105028A0 (hu) |
| MX (1) | MX9301783A (hu) |
| NO (2) | NO302572B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ247277A (hu) |
| PL (1) | PL298299A1 (hu) |
| SK (1) | SK26393A3 (hu) |
| TW (1) | TW234717B (hu) |
| ZA (1) | ZA932228B (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2689130B1 (fr) | 1992-03-30 | 1994-05-27 | Synthelabo | Derives de 1-[2 (arylsulfonylamino)ethyl-1-oxo] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| CA2122397A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-04 | Spencer D. Kimball | Guanidinyl- or amidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| FR2710061B1 (fr) * | 1993-09-14 | 1995-12-29 | Synthelabo | Acides et chlorures d'acides 1,2,3, 4-tétrahydroquinoléine-8-sulfoniques, et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
| FR2710066B1 (fr) * | 1993-09-14 | 1995-10-20 | Synthelabo | Dérivés de 1-[2-amino-5-[1-(triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]piperidine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
| FR2718444B1 (fr) * | 1994-04-12 | 1996-05-10 | Synthelabo | Dérivés de (3-méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyle, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2718439B3 (fr) * | 1994-04-12 | 1996-02-09 | Synthelabo | Dérivés de l'acide pipécolique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
| FR2718443B1 (fr) * | 1994-04-12 | 1996-05-10 | Synthelabo | Dérivés de 1-[2-[[(3-méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl] amino]-1-oxo-5-(1H-imidazol-4-yl)pentyl]pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2718442B1 (fr) * | 1994-04-12 | 1996-05-10 | Synthelabo | Dérivés de 5-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| DE4424828A1 (de) * | 1994-07-14 | 1996-01-18 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte Arylsulfonamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| FR2727413B1 (fr) * | 1994-11-25 | 1996-12-20 | Synthelabo | Derives de 5-(1h-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-(phenylsulfonamino)- pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2728570B1 (fr) * | 1994-12-23 | 1997-04-11 | Synthelabo | Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB9505538D0 (en) * | 1995-03-18 | 1995-05-03 | Ciba Geigy Ag | New compounds |
| US5811402A (en) * | 1996-03-22 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic diamides |
| IL125918A0 (en) * | 1996-04-22 | 1999-04-11 | Synthelabo | Propargylgycine derivatives preparation and utilisation thereof as synthesis intermediates |
| FR2747677B1 (fr) * | 1996-04-22 | 1998-06-05 | Synthelabo | Derives de propargylglycine, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| FR2747676B1 (fr) * | 1996-04-22 | 1998-06-05 | Synthelabo | Derives de [1-oxo-2-(sulfonylamino)ethyl] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5840733A (en) * | 1996-07-01 | 1998-11-24 | Redcell, Canada, Inc. | Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes |
| FR2756285B1 (fr) * | 1996-11-22 | 1998-12-18 | Synthelabo | Derives de n-(imidazolylbutyle)benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5773089A (en) * | 1996-12-18 | 1998-06-30 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for treating aramid surfaces to be plated |
| FR2765220B1 (fr) * | 1997-06-25 | 1999-07-30 | Synthelabo | Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonyl)aminopentyle, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2771094B1 (fr) * | 1997-11-19 | 2000-02-04 | Synthelabo | Derives de piperidine-2-carboxylate, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2006123020A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Peptidomimetics selective for the somatostatin receptor subtypes 1 and/or 4 |
| AU2009331298B2 (en) * | 2008-12-22 | 2015-04-30 | Pola Chemical Industries Inc. | Melanin production inhibitor |
| CN101794567B (zh) * | 2010-02-10 | 2014-01-01 | 中兴通讯股份有限公司 | 图片加载的方法及终端 |
| CN104098647B (zh) * | 2014-06-24 | 2017-12-08 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 阿加曲班类似物及其制备方法和医药用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE48623B1 (en) * | 1978-08-31 | 1985-03-20 | Mitsubishi Chem Ind | Alpha-(n-arylsulfonyl-l-argininamides,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these substances |
| EP0008596A1 (fr) * | 1978-09-04 | 1980-03-19 | DEVINTER Europe S.A. Société anonyme dite: | Procédé de préparation de dérivés du type 4-hydroxyméthyl imidazole à partir d'esters d'acides 4-imidazole carboxyliques correspondants |
| SE8203887D0 (sv) * | 1982-06-23 | 1982-06-23 | Kabivitrum Ab | Nya trombininhiberande foreningar |
| DE3771376D1 (de) | 1986-03-17 | 1991-08-22 | Glaxo Group Ltd | Indol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| CA2043741C (en) * | 1990-06-07 | 2003-04-01 | Kiyofumi Ishikawa | Endothelin antagonistic peptide derivatives |
| FR2689130B1 (fr) | 1992-03-30 | 1994-05-27 | Synthelabo | Derives de 1-[2 (arylsulfonylamino)ethyl-1-oxo] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1992
- 1992-03-30 FR FR9203828A patent/FR2689130B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-11 IL IL105028A patent/IL105028A0/xx unknown
- 1993-03-19 TW TW82101726A patent/TW234717B/zh active
- 1993-03-25 EP EP93400772A patent/EP0565396B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-25 AT AT93400772T patent/ATE161839T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 DE DE69316068T patent/DE69316068T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-25 EP EP93114975A patent/EP0579277A1/fr not_active Withdrawn
- 1993-03-29 CN CN93103308A patent/CN1076928A/zh active Pending
- 1993-03-29 AU AU35560/93A patent/AU655876B2/en not_active Ceased
- 1993-03-29 PL PL29829993A patent/PL298299A1/xx unknown
- 1993-03-29 NZ NZ247277A patent/NZ247277A/xx unknown
- 1993-03-29 HU HU9300915A patent/HUT64758A/hu unknown
- 1993-03-29 US US08/037,972 patent/US5453430A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-29 CA CA002092867A patent/CA2092867A1/fr not_active Abandoned
- 1993-03-29 SK SK263-93A patent/SK26393A3/sk unknown
- 1993-03-29 KR KR1019930004980A patent/KR930019664A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-03-29 CZ CZ93528A patent/CZ52893A3/cs unknown
- 1993-03-29 NO NO931166A patent/NO302572B1/no unknown
- 1993-03-29 ZA ZA932228A patent/ZA932228B/xx unknown
- 1993-03-29 JP JP5069846A patent/JP2550276B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-29 FI FI931413A patent/FI931413A/fi unknown
- 1993-03-30 MX MX9301783A patent/MX9301783A/es unknown
- 1993-11-10 JP JP5281073A patent/JPH0798807B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-05 NO NO975664A patent/NO975664D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL298299A1 (en) | 1993-10-18 |
| SK26393A3 (en) | 1993-12-08 |
| JPH0798807B2 (ja) | 1995-10-25 |
| FI931413A (fi) | 1993-10-01 |
| AU655876B2 (en) | 1995-01-12 |
| NO302572B1 (no) | 1998-03-23 |
| AU3556093A (en) | 1993-10-07 |
| EP0565396A1 (fr) | 1993-10-13 |
| EP0565396B1 (fr) | 1998-01-07 |
| DE69316068T2 (de) | 1998-08-13 |
| JPH06199807A (ja) | 1994-07-19 |
| NO975664D0 (no) | 1997-12-05 |
| ATE161839T1 (de) | 1998-01-15 |
| NO931166L (no) | 1993-10-01 |
| FR2689130A1 (fr) | 1993-10-01 |
| NO975664L (no) | 1993-10-01 |
| NZ247277A (en) | 1995-07-26 |
| EP0579277A1 (fr) | 1994-01-19 |
| KR930019664A (ko) | 1993-10-18 |
| FR2689130B1 (fr) | 1994-05-27 |
| US5453430A (en) | 1995-09-26 |
| NO931166D0 (no) | 1993-03-29 |
| TW234717B (en) | 1994-11-21 |
| FI931413A0 (fi) | 1993-03-29 |
| CA2092867A1 (fr) | 1993-10-01 |
| JPH06157514A (ja) | 1994-06-03 |
| CZ52893A3 (en) | 1994-02-16 |
| DE69316068D1 (de) | 1998-02-12 |
| MX9301783A (es) | 1994-02-28 |
| IL105028A0 (en) | 1993-07-08 |
| HU9300915D0 (en) | 1993-06-28 |
| JP2550276B2 (ja) | 1996-11-06 |
| ZA932228B (en) | 1993-10-28 |
| CN1076928A (zh) | 1993-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT64758A (en) | 1-/2-(aryl-sulphonyl-amino)-1-oxo-ethyl/-piperidine derivatives, method for producing them and pharmaceutical preparatives containing said compounds as active substance | |
| US4548926A (en) | Hypotensive peptides and their use | |
| WO1995009864A1 (fr) | Nouveau derive peptidique | |
| FR2620451A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de la renine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| JPH07224060A (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| JPH10506900A (ja) | ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 | |
| JPH06505474A (ja) | エンドセリン転換酵素阻害剤 | |
| WO1995033731A1 (en) | Hydroxamic acid derivatives | |
| EA005532B1 (ru) | Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia) | |
| HU204285B (en) | Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3654908B2 (ja) | Ｎｋ１およびｎｋ２アンタゴニストとしてのアシルアミノアルケニレン―アミド誘導体 | |
| JP2628820B2 (ja) | アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用 | |
| NZ226395A (en) | Renin-inhibiting amino acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5140011A (en) | Amino acid derivatives which have renin inhibiting activity | |
| JP2000502693A (ja) | ブラジキニンｂ▲下２▼レセプタ拮抗剤としての１―ベンゼンスルホニルピロリジン誘導体 | |
| EP0858262B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| JPH09509925A (ja) | インドールの新規な四置換誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| DK171402B1 (da) | Tripeptidderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater deraf, især et antihypertensivt middel | |
| EP0252727A1 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| JP4173911B2 (ja) | シクロペンタキナゾリン環を含有する抗癌化合物 | |
| JP2003507450A (ja) | トリプターゼ活性を阻害する新規な化合物 | |
| IE55818B1 (en) | Pharmaceuticaly active n-acyl dipeptides | |
| JP2002533455A (ja) | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの新規なインヒビター | |
| EP0341602A2 (en) | Renin-inhibiting functionalized peptidyl aminodiols and - triols | |
| JP2002511089A (ja) | 新規なｎ−ベンゼンスルホニル−ｌ−プロリン化合物、その製造法および治療における使用方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |