TW321647B

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Publication number: TW321647B
Application number: TW084113032A
Authority: TW
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-07
Publication date: 1997-12-01
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Description

、· δ. 23 α7 Β7 五、發明説明（/ ) 病的臨床堯_。笋它减血酵素抑制劑如1-[2_(芳基磺胺基hi-氧乙ϊ] 锨啶p揭示歐洲專利申請案Ερ-Α-〇565396，肽醛類似物被瘡示於wo 94/17817。本發明係翮於1 一氧基一 2-(苯基磺豳基胺基）戊基呢啶衍生物，其製備和治療應用。本發明的化合物為下式（I)

其中Ri代表氫原子或（Ct — C4 )烷基， R2代表氫原子或直鐽或支鐽(C ! - C 4 )烷基·

R3代表直鏈或支鏈（C! - C 7 )烷基或~ (CH 2) η 0 C Η 3 (其中 n 為 1，2，或 3)或一CHzO (C 2 Η 4 〇 ) mC Η 3 (其中 m 為 1，2 或 3)， R4代表氫原子或鹵原子，經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Rs代表直鏈或支鏈（C: 一 C4 )烷基， A代表選擇性被一或多個選自鹵原子和直鐽或支鏈（ Ci - C 4 )烷基•直鏈或支鐽（Ct _C4 )烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基，或選自吡啶基，噻嗯基和呋喃基，其係如上所述選擇性被取代，或環（C 5 _ C 3 )烷基。 ' 本發明較佳化合物為R3代表直鐽或支鏈(C .- -斗_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（2) A7 B7 〇7 )烷基，A代表選自吡啶基，噻嗯基和呋哺基的雜環 ’其選擇性被一或多個選自鹵原子和直鐽或支鐽（Cl -C4 )烷基’直鏈或支鏈（C! 一〇4 )烷氧基和三氟甲基的取代基取代者。本發明的化合物具備三個非對稱中心，哌啶基的較佳的組態為〔2R，4R〕。中央胺基酸部份的組態 s〇2h (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製為〔S 該鹽形式所在根成。式 (II 劑如二量的三物；式化合物可能Μ自由鹼或與藥學上可接受酸的可加成存在。有這些形式構成本發明的一部份。 Μ下的反應式中，一 CPh3基代表三苯基甲基。據本發明，式（I)化合物可依照反應式1加K合 (I I)磺酸，其中A和R4定義同上，與式 I)的酸氯化物，其中R3定義同上，於非質子溶氯甲烷及鹼如吡啶的存在下進行反應，接著添加過乙基胺，K得到三乙基胺鹽形式的式（I V)化合 (I V)化合物然後與三氟醋酸酐反應，而得到式 -5- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐）五、發明説明（3 ) A7 B7 反與 4 非後 \ 化。行物 C 於然酸}} 進合或 I 醋 I 基中化子 1 基應或 <烷烧 }原0 烷反酵式} 甲 I 氫乙到 4 氯 V 表鏈 4 下 \ 得 C 二 ί 代支 C 在酸， I 如式 1 或 I 存醋除 1 劑，R 鏈 1 胺在去 C 溶後中直 C 基基被 ί 在最其表 ί 乙殘下鐽鱗 .，{代鏈三醯流支化物物 2 支如乙回或氯合化 R 或鐮氟於鐽五化氯，鏈及三中直與>氫基直烷，物表使 I 的烷表甲護合代 ,:>胺} 代氛保混 2 物{} 4 S 二去水R 合式 ICR 如被 \中化備 I I •劑環喃其 }製：> 1 基溶基呋< V 而 ic 烷子唑氫物 < 應式質眯四合 ---------^ 4 + >-------訂-------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ν*Λ 00 ^1647 Μ B7 五、發明説明（中） 1

⑻ (IV)

(V) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

RS (VI) (VU) (I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 321647 A7 B7 五、發明説明（r) 當希望得到式（I)化合物中R2代表氫原子時，相對應式（I)化合物（其中R2代表直鐽或支鐽（Ci _ C4 )烷基）在為此技人士所習知的標準條件下被皂化。在製備方法的變數中（如反應2所示），為了製備式 (I a)化合物（其中R' 3代表直鍵或支鏈（Ci 一 C7)烷基），式（II)化合物可與三乙基胺反應K形成三乙基胺鹽，再與式（I I I a)酸氯化物反應或與式 (I I lb)的酸酐反應，而得到式（Va)的三乙基胺鹽形式的對稱醯亞胺，該鹽式（VII)胺的氫氯化物於非質子溶劑如二氯甲烷存在下反應，然後咪唑唑基環被去保護，殘基之一的一 COR' 3在醋酸/乙醇，醋酸/水或醋酸/四氫呋喃/水混合物於回流下被去除，而得到式 (I a)化合物（其中R2代表直鐽或支鐽（Cx —〇4 )烷基）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、νβ Λ- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 32ίβ47 五、發明説明（6 ) Α7 Β7

a,b) l 1 U π /V ( n· n - - 1^1 —II m I 4^----- I i ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ 300

^2 R4 a

νπ -a 泉經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 8

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7______ 五、發明説明（π ) 當希望得到式（I a)化合物中RZ代表氫原子時相對應式（I a)化合物（其中R2代表直鐽或支鏈 (Ci 一〇4 )烷基）在為此技人士所習知的標準條件下被皂化。也可能使用如反應式所示的方法。式（I I b)化合物（其中R4代表齒原子）與二乙基胺反應，所形成的鹽與式（I I I a)酸氯化物（其中 R ' 3定義同上）反應，而得到式（I V b )化合物，與五氯化磷於溶劑如二氯甲烷中反應而製得式（VI b)化合物，接著式（VI b)化合物與式（VI I)化合物 (其中Ri代表氫原子或（Ci _C4 )烷基，Rz代表直鏈或支鏈（Ci —C4 )烷基，R5代表直鐽或支鐽 (Cx -C4 )烷基）於非質子溶劑如二氯甲烷及鐮如三乙基胺存在下）反應，然後在非質子溶劑中經過氨處理，而得到式（VI II)化合物，其與式（IX)(其中A 定義同上，R為（Ci _C4 )烷基）在溶劑如二甲基甲酿胺及觸媒如四（三苯基膦）鈀（〇)進行反應，以形成式（X)化合物，其在酸性媒介中（例如醋酸/水混合物 )被加熱到回流溫度，而得到式（I a )化合物（其中 R4代表鹵原子）。如果想得到式（la)化合物（R4 為氫原子），相對應式（I a)化合物（其中R4為鹵原子）繼鑛進行氫解。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4%格（210X25*7公釐） -----------------ΐτ—.-----ί (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（

3 式應 α,' A S 3 r ^

(,ν (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ε R4 ^2

^

、1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（7 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製當想得到式（I a)化合物（其中R2代表氫原子）時，相對應式（I a)化合物（其中R2代表直鐽或支鏈 (Ci -C4 )烷基）在此技人士所習知的標準條件下被皂化。對式（I)化合物（其中R3代表- (CH2)nOCH3 (其中 η 為 1，2 或 3)或- CH20(C2 Η 4 0) m C Η 3 (其中 -1 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 A7 一 _ B7 五、發明説明（r) m為1，2或3)，也可能從式（II b)製備混合的醢亞胺，其係經由類似於製備反應式1中式（V)的方法，然後使此混合的醢胺與式（VII)的胺反應而繼鑛反應式3的方法。式（X I )中間體化合物

其中R8代表氫原子或三氟乙醮基，R9代表一 COR3 (其中R3定義同上），R7代表羥基，或R8代表三氟乙醯基，R9代表一 CORs ，R7代表氯原子，或r8 和Rg各自代表一COR'3 (其中R'3定義同上）， R7代表氛原子或羥基，Z代表碘原子或選擇性被一或多個選自鹵原子和直鏈或支鐽（Ci 一（：4 )烷基，直鐽或支鐽（Ci _C4 )烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基·或選自吡啶基，噻嗯基和呋喃基的雜環，其選擇性被上述取代基所取代，或環（Cs —C8 )烷基，R4定義同上，Μ上化合物具新穎性，也構成本發明的一部份。起始原料為商品或者在文獻中有記載，或可依其中所述或為此技人士所热知者加以製備。式（II)化合物和其製備方法在法國專利申請案號 FR94/14129中有記載。式（VI I)化合物被 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------Τ Ά-------1Τ------J 求 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _ 五、發明説明（ii ) 敘述於歡洲專利申請案EPO，643，047。 K下的實例說明某些本發明化合物的製備方法。微分析Μ及I R和NMR光譜資料證賁所得到化合物的结構。實例中化合物的編號係根據稍後說明本發明一些化合物化學结構和物理性質的表中所載者。實例1 (化合物編號8) C 2 R - [ 1 ( S ) ，2〇(，4/3〕〕一4-乙基一 1 ~ [ 5 — (1Η —味睡一 4 一基）一2~~ 〔〔〔2 —〔 (3 —甲氧基一 1一氧丙基）胺基〕〔1 ，1' 一聯苯基〕—3 -基〕磺醮基〕胺基〕一 1 一氧戊基〕锨啶一 2 -羧酸乙酯氫氯化物 1*1 2 - 〔（3 —甲氧基一 1 一氧丙基胺基〕〔1 ， 1' 一聯苯基〕一3_磺酸的Ν，Ν —二乙基乙胺鹽在〇〇及氮氣大氣中，對1 · 74克（7毫莫耳）的 2 —胺基〔1 ，1' 一聯苯基〕一3 —磺酸和1 · 6毫升 (1 9 · 5毫莫耳）吡啶於7毫升二氯甲烷中所形成的溶經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 液滴加1 · 3克（10 ♦ 5毫莫耳）的3_甲氧基丙醢氛於3毫升二氯甲烷中所形成的溶液。將反應媒介在0TC靜置2小時，加入過量甲酵和三乙基胺，混合物在減壓下濃縮。殘留物在矽膠管柱進行層析Μ純化之，Μ甲醇/二氯甲烷/三乙基胺混合物（2/98/0 * 00 1)作沖提液。 -1 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 ( ) 1 1 所製得 2' 3 克的產物為粘性油 t 可供下一道步驟使 1 1 用而不需要純化產率為 1 0 0 % 〇 1 1 1 • 2 2 — C ( 3 一甲氧基一 1 一氧丙基 ( 二氟乙醢請先 1 1 基 ) 胺基 ] C 1 1 / — 聯苯基 3 — 3 — 磺酸的 N N — 閲讀背 1 | 二乙基乙胺鹽之 1 注 1 2 3 克 ( 7 毫莫耳 ) 的 2 一 C ( 3 — 甲氧基 — 1 — 意事 1 氧丙基胺基 ] C 1 1 / — 聯苯基 ] — 3 — 磺酸的 N Ν 矣 i 4 寫一二乙基乙胺鹽和 9 8 毫升 ( 7 0 毫莫耳 ) 的三氟醋酸本頁 1 酐的混合物在回流溫度被加埶 3 小時反應媒介在減壓下 >._^ 1 I 被濃縮 Ο 1 I 3 8 克的產物為粘性油 » 可供下一道步驟使用而不 1 1 訂 1 需要純化產率為 1 0 0 % 〇 1 3 2 — C ( 3 — 甲氧基 — 1 — 氧丙基 ] ( 三氟乙醢 1 I 基 ) 胺基 ) C 1 1 一聯苯基 3 一 3 一磺醢氯 1 I 對 3 8 克 ( 7 毫奠耳 ) 的 2 一 C ( 3 — 甲氧基 — 1 1 4. 一氧丙基 3 ( 三氟乙醢基 ) 胺基 3 C 1 1 / 一聯苯基 1 — 3 — 磺酸的 N 9 N 一二乙基乙胺鹽於 1 4 毫升二氛甲烷 1 1 中所形成的溶液加入 1 7 5 克 ( 8 4 毫莫耳 ) 的五氯 1 I 化磷該混合物在回流溫度下被加熱 3 小時然後在減壓 1 I 下澴縮〇所得到的殘留在矽膠管柱上進行層析純化 Μ 二 1 1 氯甲烧作沖提液 0 1 1 所製得 1 • 3 克的產物為粘性油可供下一道步驟使 1 | 用而不需要純化產率為 4 0 % 0 1 1 - 15 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^^1647 A7 B7 五、發明説明（〖）） N Μ R ( C D C 1 3 ) 9 2 0 0 Μ h Z » δ » ( P P m ) » 8 • 4 — 8 • 2 ( m » 1 Η ) 9 7 • 8 — 7 • 6 ( m » 2 Η ) 7 • 5 — 7 • 3 ( m 9 3 Η ) 9 7 • 3 — 7 • 2 ( m $ 2 Η ) 3 • 8 — 3 * 5 ( m 9 2 Η ) f 3 • 3 ( s 1 3 Η ) » 3 • 0 — 2 • 7 ( m 9 2 Η ) 0 1 • 4 [ 2 R — C 1 ( S ) » 2 a 9 4 β ) ) 一 4 — 乙基 — 1 — C 5 — ( 1 Η — 眯唑 — 4 — 基 ) — 2 — C C C 2 — C ( 3 — 甲氧基 — 1 — 氧丙基 ) 胺基 ] C 1 » 1 / — 聯苯基 ] — 3 — 基 ) 磺醢基 3 胺基 ) — 1 — 氧戊基 ] 哌啶 — 2 — 羧酸乙酯氫氯化物對 • 5 克 ( 2 • 4 毫莫耳 ) 的 c 2 R — [ 1 ( S ) t 2 a » 4 β 3 ) — 1 — C 2 — 胺基 — 1 — 氧 — 5 — C 1 一 ( 三苯基甲基 ) — 1 Η — 咪唑 — 4 — 基 ] 戊基 ] — 4 — 乙基呢啶 — 2 — 羧酸乙酯氫氯化物和於 1 5 奄升二氯甲燒中的 0 • 8 毫升 ( 5 • 8 毫莫耳 ) 的三乙基胺的混合物在 0 V 及氮氣大氣中滴加入溶於 3 毫升二氯甲燒中的 1 • 3 克 ( 2 ♦ 8 9 毫莫耳 ) 2 — [ ( 3 — 甲氧基一 2 — 丙醢基 ) ( 二氟乙醢基 ) ] 胺基 ] C 1 9 1 / — 聯苯基 ] — 3 — 磺醯氯〇反應媒介在此溫度下保持搜拌 6 小時 $ 然後在減壓下濃縮 » 殘留物被 5 0 毫升醋酸乙酯吸收 9 然後連績被 5 0 毫升的 0 • 5 Ν 氫氯酸水溶液沖洗 9 然後被 5 0 毫升 5 % 碳酸氫納溶液沖洗再被 5 0 毫升飽和氯化納溶液沖洗 i Μ 硫酸鎂乾燥〇所得到殘留物在 9 0 V 之下於含 5 0 -16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 1—---- 五、發明説明 (,Ψ ) 1 1 I 奄升酷酸和 5 0 毫升乙醇的混合物中被加熱 2 小時 t 然後 1 1 I 在減壓下濃縮〇此殘留物在矽膠管柱上進行層析純化 t Μ 1 1 I 甲醇 / 二氯甲烷混合物 ( 5 / 9 5 ) 沖提之〇請先 1 1 閲 I 所得到的 1 ♦ 2 克產物為 m 性形式 1 產率為 7 5 % 0 背 1 1 氫氯化物係製備於溶解 1 2 克 ( 1 ♦ 8 毫莫耳 ) 的 * 之 1 注 1 鹼於 3 6 毫升異丙醇於 0 • 1 N 氫氯酸的溶液中且在減壓意事 1 項下蒸發 0 熔點為 7 4 Ό 0 C a ] D2 〇 =+ 6 0 (C = 再 1 0 • 2 ；甲醇 ) 〇寫本頁 4- 1 實例 2 ( 化合物編號 1 5 ) 1 I C 2 R — C 1 ( S ) 2 α 4 β ] — 4 一乙基 — 1 I 1 — C 5 — ( 5 — 甲基一 1 Η 一眯唑一 4 — 基 ) — 2 ~ C 1 1 訂 [ C 3 / — 甲基 — 2 一 C ( 1 — 氧丙基 ) 胺基 ] C 1 1 1 / 一聯苯基 ] — 3 一基 ] 磺醢基 ] 胺基 3 一 1 一氧戊基 ] 1 1 哌啶一 2 — 羧酸乙酯氫氯化物 1 I 2 1 2 一 Γ 雙 ( 1 — 氧丙基 ) 胺基 ] 一 3 / — 甲基 C 1 ] 来 1 1 / — 聯笨基 ] — 3 一磺酸的 Ν Ν 一二乙基乙胺鹽 1 2 1 克 ( 8 毫莫耳 ) 的 2 一胺基 — 3 / — 甲基 C 1 1 1 9 1 / 一聯苯基 ] — 3 — 磺酸溶於 1 0 毫升二氛甲燒加 1 I 入 1 3 4 毫升 ( 9 6 毫莫耳 ) 的三乙基胺該混合物 1 1 被蒸乾〇所得到的鹽溶於 1 5 • 5 毫升丙酸酐該混合物 1 1 在 1 0 0 V 被加熱 8 小時蒸乾〇殘留物在矽膠管柱進行 1 1 層析以純化之 Μ 二氛甲烷 / 乙醇 / 三乙基胺混合物 1 I ( 9 8 / 2 / 0 0 0 1 ) 作沖提液 0 1 1 - 17 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） B7 五、發明説明（，5) 所製得3 · 6克的產物為粘性油，可供下一道步驟使用而不需要純化*產率為9 5%。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.2 2 — 〔雙（1_氧丙基〕胺基〕一 3' —甲基〔 1 ，1' 一聯苯基]—3 —磺醢氯N，N—二乙基乙胺鹽在0C，對3 · 6克（7 . 6奄莫耳）的2 — 〔雙（ 1-氧丙基）胺基〕-3'-甲基〔1 ，1'-聯笨基〕 —3 —磺酸的N，N —二乙基乙胺鹽於8毫升二氯甲烷中所形成的溶液加入1 · 6克（7 * 6毫莫耳）的五氯化磷，該混合物被回溫到室溫。該混合物然後在回流溫度下被加熱4小時，然後使其回溫到室溫。加入醚，過濾該混合物，湄縮氯液，殘留物在florisil管柱進行純化* K醚/戊烧混合物（1/1)作沖提液。產物於醚/戊院混合物中再结晶。所得到的產物為白色结晶形式，產率為5 8% *熔點為 9 1 Ό。 2 · 3 [ 2 R - C 1 ( S ) ，2α，4/?〕]-1-〔 2 - 〔〔〔2 — 〔雙（1—氧丙基）胺基〕—3' —甲基經濟部中央標準局員工消費合作社印製〔1 ，1' 一聯苯基〕一3 —基〕磺醢基〕胺基〕一 5 - 〔5 —甲基一 1 一（三笨基甲基）一 1Η —咪唑一4 —基 )一 1 一氧戊基〕_4 一乙基锨啶一2_羧酸乙酯 787毫克（2毫冥耳）的2 - 〔雙（1 一氧丙基）胺基〕一3' —甲基〔1 ，1' 一聯苯基〕—3 —磺醢氯溶於8毫升二氛甲烷，在ου加入1 .3克（2毫莫耳） _ 1 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製五、發明説明 ( \1〇 ) 1 1 C 2 R 一 C 1 ( S ) 2 α 4 β ] 一 1 一 C 2 一胺基 1 1 I — 5 — C 5 — 甲基一 1 — ( 二苯基甲基 ) — 1 Η 一咪唑 — 1 1 4 一基 ] — 1 — 氧戊基 ] — 4 一乙基哌啶 — 2 — 羧酸乙 m 請先 1 1 和 0 9 毫升三乙基胺 0 使反應混合物回溫到室溫使其閲讀 1 背 1 蒸發殘留物被 1 0 0 毫升醋酸乙酯吸收〇此溶液連鑛被面之 1 注 1 5 0 毫升的 1 Ν 氫氯酸水溶液沖洗然後被 5 0 毫升 5 % 意事 1 碳酸氫納溶液沖洗再被 5 0 毫升飽和氯化納溶液沖洗 9 冉填 < 以硫酸鎂乾烽然後蒸乾〇寫本頁 1 所得到的 1 6 克產物直接供下一道步驟使用不 1 | 需要另外純化 0 產率為 8 4 % 〇 1 I 2 4 C 2 R 一 [ 1 ( S ) 2 α 4 β 一 4 — 乙 1 1 訂 1 基 — 1 一 [ 5 — ( 5 — 甲基 — 1 Η 一眯唑 — 4 — 基 ) — 2 一 C C C 3 — 甲基 — 2 — C ( 1 — 氧丙基 ) 胺基 ] C 1 1 I » 1 / — 聯苯基 — 3 — 基磺醣基胺基 3 一 1 — 氧戊 1 I 基 ] 基咪啶一 2 — 羧酸乙酷氫氯化物 1 A 1 6 克 ( 1 • 7 毫莫耳 ) ( 2 R 一 C 1 ( S ) 2 1 α 4 β ) — 1 — C 2 一 C C C 2 — C 雙 ( 1 — 氧丙基 1 1 ) 胺基 ] — 3 / — 甲基 C 1 9 1 / — 聯苯基 ) — 3 — 基 1 I 磺釅基胺基 3 一 5 — C 5 — 甲基一 1 — ( 三苯基甲基 ) 1 1 I — 1 Η 一眯唑 — 4 — 基 ] 一 1 — 氧戊基 — 4 — 乙基哌啶 1 1 一 2 — 羧酸乙酯溶於 8 5 毫升醋酸和 1 7 毫升水中該溶 1 1 液被加熱到回流溫度 6 小時〇蒸乾後 > 殘留物被 1 0 0 毫 1 I 升醋酸乙酯吸收以 2 0 毫升飽和碳酸氫納溶液和 1 0 毫 1 1 - 1S - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（η ) 升飽和氯化納溶液連續沖洗，然後予以蒸乾。殘留物在矽膠管柱進行層析純化，Μ二氯甲烷/乙醇混合物（9 5/ 5 )作沖提液。得到的1克產物為鹼形式。氫氯化物係製備於異丙醇於0·1Ν氫氛酸的溶液中且在減壓下濃縮。此殘留物在RP 1 8管柱中純化，以乙腈/水混合物（1/1)作沖提液。在冰凍一乾燥之後，得到8 9 3毫克產物。產率為 67%。熔點為 140¾。 C a ] D2 ° = + 1 15¾ (c = 0 · 2 ;甲醇）。實例3 (化合物編號3) C 2 R — 〔1 ( S ) ，2α，4;3〕〕一 4 —乙基一 1— C 5 — (5 — 甲基一 1Η —畔唑一 4 —基）一 1 一氧 -2 - 〔〔〔2 - 〔（1—氧丙基）胺基〕〔1 ，1'-聯苯基〕一 3 —基〕碌醯基〕胺基〕戊基〕呢陡_2 —後酸乙酯氫氯化物 3.1 2 —〔雙（1—氧丙基）胺基〕〔1 ，1' 一聯苯基〕_3_磺醣氯此產物係製備於賁例2所述的方法，M2 -胺基〔1 ，1'—聯苯基]—3 —磺酸和丙酸酐作為起始原料。溶點為 1 1 3 . 8 t：。 3.2 〔2R -〔1 ( S ) ，2a，4/S〕〕- 1 ~〔 2 - 〔〔〔2-雙（1-氧丙基）胺基〕〔1，1 '—聯 -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------^-------訂------1^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（4) 苯基〕一 3 —基〕磺醢基〕胺基〕一5_ 〔5 -甲基一1 —(三笨基甲基）一1H-咪唑一 4_基〕一 1 —氧戊基〕_4 一乙基呢啶—2 -羧酸乙酯 1 . 88克（4· 85毫莫耳）的2 — 〔雙（1—氧丙基）胺基〕〔1 ，1' 一聯苯基〕—3 —磺醢氯溶於 20毫升二氛甲烷，該混合物被置於OC，2 · 99克（ 4.5毫冥耳）的〔2只一〔1 ( S ) ，2α，4/8〕] —1 — 〔2_胺基一5—〔5_甲基_1一（二苯基甲基 )—1Η-咪唑一4一基〕一1一氧戊基〕一4一乙基锨啶一 2 —羧酸乙酯氫氯化物，滴加1 · 6毫升的三乙基胺。該混合物在此溫度下攪拌隔夜。在減懕下澹縮，殘留物被1 00毫升醋酸乙酯吸收，然後連續被50毫升的1 Ν 氫氯酸水溶液沖洗，然後被5 0毫升5%碳酸氫納溶液沖洗，再被5 0毫升飽和氯化納溶液沖洗，Μ硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。所得到殘留物在矽膠管柱上進行層析純化，Μ二氯甲烷/甲酵混合物（98/2)沖提之。得到2·9克產物，產率為62%。 3.3 〔2R-〔l(S)，2a，4/S〕〕一4 -乙基一1— 〔5 — （5 — 甲基一1H —畔嗤一 4 一基）一1 一氧一 2 — 〔〔〔2 - 〔（1—氧丙基）胺基〕戊基〕哌啶-2-羧酸乙酯氫氯化物對 2·9 克（3 毫其耳）〔2R — 〔1 ( S ) * 2 α ’4 厶〕〕一1 一〔2 — 〔〔〔2 —雙（1 一氧丙基）胺 -2 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2.97公釐） ---------Ί ^------tr------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 r\ .<1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五' 發明説明（》/) 基〕〔1 ，1' 一聯苯基〕一 3 —基〕磺醢基〕胺基〕一 5〜〔5 一甲基一1-(三苯基甲基）_1H —咪唑_4 〜基〕一1_氧戊基〕_4一乙基哌啶一2—羧酸乙酯加入1 5 0毫升醋酸和5 0毫升水，該混合物在回流溫度下被加熱6.5小時。蒸乾後，殘留物在矽膠管柱上以二氛甲烷/甲醇混合物（95/5)作沖提液進行層析純化。得到1·7克鹼形式的產物。氫氯化物係製備於異丙醇於〇 · 1N氫氯酸的1 〇毫升溶液中，該混合物再度於減壓下濃縮。此殘留物在 RP 18管柱中純化，Μ乙腈/水混合物（I〆1)作沖提液。得到1 · 3克的產物為氫氯化物形式。產率為63% 。熔點為 104-105¾° [a] D2〇 = +105¾ (c = 0 · 2 ;甲醇）° 實例4 (化合物編號29) C 2 R - 〔1 ( S ) ，2α，4/β〕〕一4 -乙基 _1一〔5 — (5 —甲基—1Η —咪唑一 4 —基）一 1—氧一2 -〔〔〔2_ 〔（1—氧丙基）胺基〕—3—吡啶一 2 — 基苯基〕磺藤基〕胺基〕戊基〕呢啶-2 -羧酸乙酯氫氯化物 4.1 2 — 〔雙（1一氧丙基）胺基〕_5 —溴一3 — 碘笨磺酸的Ν，Ν—二乙基乙胺馥 31 . 7克（66毫莫耳）的2 -胺基一 5_溴一碘 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） ---------------IT------P-.求 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（7°) 苯磺酸的N，N —二乙基乙胺鹽於1 14毫升（1 · 32 莫耳）丙醢氯中所形成的溶液在回流溫度被加熱16小時，然後反應媒介在減壓下澹縮，產物於1 00毫升醋酸中结晶。製得白色结晶形式的32·5克產物，產率為84% ，熔點為 124 — 1281。 4 · 2 2 - 〔雙（1 一氧丙基）胺基〕一 5 —溴一 3_碘苯磺醢氯經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在0¾及氮氣中對32 · 5克（55毫莫耳）的2 — 〔雙（1 一氧丙基）胺基〕一 5 -溴一 3 —碘苯磺酸的N ，N-二乙基乙胺鹽於二氛甲烷中所形成的溶液滴加 16 · 8克（82 ·4毫莫耳）五氯化磷，該混合物回溫到室溫，並在回流溫度下加熱4小時。倒入2 0 0毫升醚，過濾混合物，濃縮瀘液。殘留物於florisil管柱進行層析純化，Μ醚/己烷作為沖提液。產物於醚/戊烷混合物中再結晶，得到1 2克的產物為白色结晶形式，產率為 43%，熔點為 1 27-1 32C。 4 · 3 C 2 R ~〔1 ( S ) » 2 α ' 4 β }〕一 1_〔2-〔〔〔5 —溴一 3 —碘_2— 〔（1 一氧丙基）胺基〕苯基〕確醢基〕胺基〕一5 — 〔5 —甲基一 1 一（三苯基甲基）一 1 Η —咪唑一 4 一基）一1 一氧戊基〕一 4 一乙基锨啶 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 i '發明説明Ui ) 〜羧酸乙酯在〇〇及氮氣中對1 · 28克（2毫莫耳）〔2R-〔1 ( S ) ，2α，4/8〕〕一 1一〔2_ 胺基一〔5 — (5 —甲基一1一（三苯基甲基）一 1 Η —眯唑一4 一基 )~1一氧戊基〕一4一乙基呢啶_2_羧酸乙酯氫氯化物於二氯甲烷中所形成的溶液連嫌加入1 · 02克（2毫其耳）2 —〔雙（1 一氧丙基）胺基〕一 5_溴—3 —碘苯磺醢氯Μ及滴加0·69微升（5毫莫耳）的三乙基胺。反應媒介在0C被授拌6小時*然後被1 00毫升醋酸乙酯吸收。接著，連鑛被5 0毫升的0 · 5Ν氫氯酸水溶液沖洗二次，然後被50毫升5%碳酸氫納溶液沖洗，再被5 0毫升飽和氯化納溶液沖洗，最後Μ硫酸鎂乾燥溶液，並在減壓下湄縮。得到2·1克為粘性油形式的產物* 被1 0 0毫升四氫呋喃吸收，在0CM氨氣加Μ處理。反應媒介在此溫度攪拌2小時，並於減壓下濃縮。殘留物在矽膠管柱進行層析純化*以二氯甲烷/甲酵混合物（9 8 /2)作沖提液，得到1 · 4克為粘性油形式的產物，可供下一道步驟使用而不箱要進一步純化，產率為7 0%。 4 · 4 〔2R -〔1 ( S ) ，2α，4^〕〕-1-〔2 -[〔〔5 —溴一 2 — (1 —氧丙基）胺基〕一 3 —吡啶—2 — 基笨基〕磺醢基〕胺基〕一5 — 〔5 —甲基一 1—(三苯基甲基）一 1Η —眯啤一 4 一基〕一1—氧戊基〕—4 — -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（β) &棊呢啶一羧酸乙酯含 1.2 克（1·2 毫莫耳）〔211—〔1 ( S )， 2〇c ，4 卢〕〕—1 — 〔2 — [ 〔〔5 —溴一3 —碘一2 ~ 〔（1 一氧丙基）胺基〕苯基〕磺醣基〕胺基〕一 5 — 〔5 —甲基一 1—(三苯基甲基）一1Η —蹄唑一 4 一基 )~~1 一氧戊基〕一 4 一乙基锨啶一羧酸乙酯，0.53 克（1 .44毫旲耳）2 —(三丁基甲錫烷基）毗啶， 14毫克（〇，07毫莫耳）碘化銅和於2 .4毫升二甲基甲醮胺之83毫克（0 · 07導草耳）四（三苯基膦）鈀（〇)的混合物在9 5TC及氤氣中被加熱4小時。反應媒介被1 00毫升醋酸乙酯吸收，Κ1 〇〇毫升5%碳酸氫納沖洗二次，然後以5 0毫升飽和氛化納溶液沖洗，Κ 硫酸鎂乾燥之•於減壓下濃縮。殘留物在矽膠管柱進行層析純化，Κ二氛甲烷/甲酵混合物（98/2)作沖提液 0 得到0·72克的產物，可供下一道步驟使用而不需要進一步純化，產率為63%，熔點為90 - 94¾。 4 · 5 〔2R —〔1 ( S ) ，2α，4/3〕〕- 1—〔2 —〔〔〔5-溴—2— 〔（1 一氧丙基）胺基〕一 3 —吡啶—2 一基笨基]磺醢基〕胺基〕一 5 — 〔5 —甲基一 1 Η —咪唑一 4~基〕_1 一氧戊基〕一 4 一乙基锨啶一羧酸乙酯〇·71 克（0·75 毫莫耳）〔2R—〔1(S) -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） JM *衣 i^f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂泉經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 64*7 A7 B7 五、發明説明（τ>) ，2α，4/3〕〕 - 1 - 〔2 - 〔〔〔5 -溴一2 - (1 一氧丙基）胺基〕一 3—吡啶一 2 —基苯基〕磺醢基〕胺基〕一 5 — 〔5 —甲基一1 一（三笨基甲基）一 1Η —眯唑一4一基〕一1_氧戊基〕一4一乙基顿啶一羧酸乙酯於含35毫升醋酸和1 〇毫升水中的混合物中在1 00Ό 被加熱1小時。反應媒介在減壓下濃縮。殘留物在矽膠管柱進行層析純化，Μ甲醇/二氯甲烷混合物（5/95) 作沖提液。分離0 · 4 5 2克粘性油形式的產物，可供下一道步驟使用而不需要進一步純化，產率為8 3%。 4 · 6 C 2 R - [ 1 ( S ) ，2〇{，4卢〕〕一4-乙基一1-C 5 - (5 — 甲基一 1Η—咪唑一 4 一基）一1 一氧一 2 —C C C 2 - 〔（1-氧丙基）胺基〕一3 —吡啶一 2 — 基苯基]磺醣基〕胺基〕戊基〕锨啶一 2_羧酸乙酯氫氛化物含〇·45 克（0.61 毫其耳）[2R — 〔1(S )’2〇t，4j8〕〕 _1— 〔2 — 〔〔〔5 —溴一2 —〔 (1 一氧丙基）胺基]—3 —吡啶—2_基笨基〕磺醢基〕胺基〕一5— 〔5 —甲基一 1H—咪唑一 4 一基〕_1 一氧戊基〕一 4 一乙基咪啶—羧酸乙酯，〇 . 39克（6 毫莫耳）甲酸銨和於8毫升甲醇的50奄克10%炭上鈀和0 * 2毫克醋酸的混合物在回流溫度加熱4小時。反應 -26- 本紙張尺度適用_中國"5"^標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐] ' ---------^ 衣-------tr------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 五、發明説明（〆）媒介在減壓下濃縮。殘留物在矽膠管柱進行層析純化’ μ 二氯甲烷/甲醇混合物（95/5)作沖提液。得到0 . 36克粘性油形式的產物，產率為8 1%。依照實例3所述的方法製備氫氯化物*熔點為7 8 — 8 4 υ 〇 + = 甲酵）。實例5 (化合物編號25) C 2 R - 〔1 ( S ) ·2α，4/8〕〕一4 -乙基一1- 〔5 — （5 —甲基一 1Η-眯唑一4-基）一 2 —〔〔〔 3' » 5 / 一二甲基一 2_ 〔（1 一氧丙基）胺基〕一〔 1 ，1'—聯苯基〕一 3 —基〕磺醢基〕胺基〕一 1 一氧戊基〕锨啶- 2 —羧酸乙酯氫氯化物 5 · 1 2 — 〔（3' * 5 ,-二甲基）一2 — (1-氧丁基）胺基]〔1，1' _聯苯基]一3—磺酸的Ν，Ν 一二乙基乙胺鹽 2克（7 . 2毫莫耳）的2 —胺基一3' ，5'—二甲基〔1 ，I'—聯苯基〕一 3 -磺酸於8 · 3毫升 (50毫莫耳）丁酸酐在80¾被加熱2小時。媒介被回溫到室溫，在減壓下被濃縮*殘留物在RP 1 8管柱以乙腈/水混合物（2/8)作沖提液進行層析純化。得到白色固體形式的1·5克產物，依照實例2所述方法製備三乙基胺鹽，直接供下一道步驟使用而不需要進一步純化，產率為60%。 5.2 2 - 〔（3' ，5'-二甲基）一2 — （1_ 氧 -2 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^ ^-------訂------^東 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明（/) 丁基）（三氟乙醢基）胺基〕〔1，1/一聯苯基〕一3 —磺酸的N，N —二乙基乙胺鹽 1 .48 克（3·3 毫莫耳）的 2 — 〔（3' ，5' ~~二甲基）一2 — （1 一氧丁基）胺基〕〔1 * 1' 一聯笨基〕一 3 —磺酸的Ν，Ν —二乙基乙胺鹽和4 · 7毫升 (3 3毫奠耳）的三氟醋酸酐的混合物在回流溫度下被加熱1小時，反應媒介在減壓下被濃縮。得到粘性形式的1·8克產物，直接供下一道步驟使用而不需要進一步純化*產率為1 0 0%。 5.3 2 - [ ( 3 / ，5'-二甲基）一2 — （1-氧丁基）（三氟乙醢基）胺基〕〔l，：^ 一聯苯基〕一 3 ~磺醯氯在室溫下及氮氣中對1 · 8克（3 · 3毫其耳）2_ 〔（3' ，5'—二甲基）一2 — （1-氧丁基）（三氟乙醢基）胺基〕〔1 ，1'—聯苯基〕_3_磺酸的N， N—二乙基乙胺鹽於1〇毫升二氯甲烷中所形成的溶液加入1·37克（6·6毫莫耳）五氯化磷，混合物在回流溫度下加熱4小時，反應媒介被冷卻到室溫，倒入100 €升醚，過濾混合物，在減壓下濃縮。所得到的殘留物在 florisil管柱進行層析純化，以二氯甲烷作沖提液。得到粘性形式的0 . 7 8克產物，直接供下一道步驟使用而不需要進一步純化，產率為5 1%。 Ν M R ( C D C 1 3 ) * 2 0 0 M h ζ · δ · (ppm) -2 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 32工647 A7 ___ B7 _______—---- •^、發明説明（以） :8 · 3 (dd，lH，J = 6‘5Hz，J = 〇.7H 2) ； 7 * 8 5 — 7 · 7 ( m · 2 Η ) ; 7 · 1 5 ~ 7*〇〇 (m，lH) ； 6 · 8 ( s » 2 Η ) ;2.5 — 2*3 ( m · 7 Η ) :1.75-1.5 (m，3H)；〇.9(t，3H，6Hz) ° 5.4 〔2R-〔l(S)，2a，4/S〕〕一4 -乙基一1_ 〔5 — （5_ 甲基一1H —眯唑一4 -基）一 2 ~ 〔〔〔3' ，5' — 二甲基一 2 — 〔（1 一氧丙基）胺基〕一〔1 ，I' 一聯苯基〕一 3 -基〕磺醢基〕胺基〕一 1 一氧戊基〕哌啶—2 —羧酸乙酯氫氯化物在及氮氣中對0 · 554克（1 · 2毫莫耳）2 —〔(3 / * 5 / -二甲基）一2 — （1-氧丁基）（三氟乙醚基）胺基〕〔1，1' 一聯笨基〕一3—磺醢氯於 5毫升二氯甲烷中所形成的溶液加入0 · 8 1 5克（1 * 2 毫莫耳）〔2R-〔l(S)，2a，4/8〕〕一 1 — 〔2 —胺基一 5_ (5 —甲基一（三苯基甲基一1H —咪唑—4 一基）一 1 一氧戊基〕一 4 一乙基哌啶一 2 —羧酸乙酯氫氯化物，接著滴加0·56毫升（4毫莫耳）三乙基胺。反應媒介在此溫度攢拌6小時•然後在減壓下濃縮。殘留物被100毫升醋酸乙酯吸收。此溶液連鑛被50 毫升的1 N氫氯酸水溶液沖洗，然後被5 0毫升5%碳酸氫納溶液沖洗•再被5 0毫升飽和氯化納溶液沖洗，Μ硫酸镁乾燥。有機相在減壓下濃縮。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X2.97公釐） ---------Ί ------1Τ------.旅 ί ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7_ 五、發明説明（y) 所得到的1克產物，直接供下一道步驟使用，不需要另外純化。殘留物在回流溫度下於含1 2毫升醋酸，6毫升四氫呋喃和6毫升水的混合物中被加熱2小時，反應媒介在減壓下被濃縮，殘留物在矽膠管柱中純化，K甲酵/水混合物作沖提液。得到0 ♦ 475克的粘性油鐮形式的產物，產率為 5 6%。氫氯化物係製備於溶解0·475克的鹼於14毫升異丙醇於◦·1N氫氯酸的溶液中。熔點為 135D。〔α〕η2〇=+ιΐ8Ό (c = 0 · 2 ;甲醇）。實例6 (化合物編號34) [2 R - C 1 ( S ) ，2α，4/8〕〕一 4 -乙基一1-〔5 — （5 —甲基一 1Η —畔哩一 4 一基）一1 一氧一 2 -[[[2 - 〔（1 一氧丙基）胺基〕-3 — _嗯一 2 — 基苯基〕磺醢基〕胺基〕戊基〕呢啶- 2 —羧酸乙酯氫氯化物 6.1 2—〔雙（1一氧丙基）胺基〕一3—噻嗯一2 一基笨磺酸的Ν，Ν —二乙基乙胺鹽 1·9克（7·8毫莫耳）2—胺基一3—噻嗯_2 一基苯磺酸溶於1 0毫升二氛甲烷，加入1 * 3毫升 (9 *4毫莫耳）三乙基胺•該混合物被蒸乾。所得到的 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^-------訂------JT 良 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7 五、發明説明（w) 鹽溶於15毫升丙酸酐中•該混合物在150Ό被加熱8 小時，予Μ蒸乾。殘留物被矽膠管柱上進行層析純化，以二氯甲烷/乙醇/三乙胺混合物（98/2/0 . 00 1 )作沖提液。於醋酸乙酯中再結晶，得到2 · 76克的產物，產率為 7 9 %。 6.2 2—雙〔1—氧丙基）胺基〕一3 —暖嗯一 2 -基苯磺醢氯在0¾下對2 . 8克（6 · 1毫莫耳）2 —〔雙（1 —氧丙基）胺基〕—3 —噻嗯一 2 —基苯碌酸的N，N — 二乙基乙胺鹽於6毫升二氯甲烷中所形成的溶液加入1 . 3 克（6 · 1毫莫耳）五氯化磷，使反應混合物回溫到室溫 *然後混合物在回流溫度下加熱5小時，然後冷卻到室溫。加入醚，過濾混合物，殘留物在醚/戊烷混合物（1/ 1)中沈澱。過濾混合物，濾液在減壓下濃縮。在 florisil管柱進行層析純化，以二氯甲烷作沖提液。得到 2 · 2克產物，該產物於醚/戊烷混合物中结晶。得到1 · 5克白色固體形式的產物，產率為55%，熔點為1 1 3 . 6 υ。 6.3 [ 2 R - [ 1 ( S ) ，2α，4/3〕〕-1-〔〔〔2 —雙（1一氧丙基）胺基〕—3— _嗯一 2 —基笨基〕磺醯基〕胺基〕一 5 — 〔5 —甲基一1 一（三苯基甲基）一1Η —畔吨—4—基）一1 一氧戊基〕一 4 一乙基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ------------^------訂------1 泉 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 321647 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（>?) 锨啶_ 2 -羧酸乙酯氫氯化物〇 . 9克（2毫莫耳）2 -雙〔1—氧丙基）胺基〕一 3 __聰一 2 _基苯磺醢氯於8毫升二氯甲烷，該混合物被置於0C，加入1 ，3克（2奄莫耳）的〔2R — 〔 1 ( S ) ·2α，4/3〕〕一1— 〔 2 -胺基 5 - 〔5- 甲基一1_ (二苯基甲基）_1Η~畔哩一 4 一基）一1 一氧戊基〕一乙基呢陡_2—羧酸乙酯氫氛化物，接著滴加0 . 9毫升三乙基胺，此混合物在此溫度下攪拌隔夜。在減壓下濃縮，殘留物被1 0 0毫升醋酸乙酯吸收，連續被50毫升的0 · 5Ν氫氛酸水溶液沖洗，然後被 5 0毫升5%碳酸氫納溶液沖洗，再被5 〇毫升fg和氛化納溶液沖洗，Μ硫酸鎂乾燥溶液，在減g下濃縮。所得到殘留物在矽膠管柱上進行層析纯化，Μ二氣甲院/甲醇混合物（98/2)沖提之。所得到的2克產物，直接供下一道步嫌使用，不需要另外純化。 6.4 〔2R — 〔1 ( S ) ，2α，4β〕〕一 4_ 乙基一 1— 〔 5 — (5 —甲基一1Η —味啤—4 —基）_1 一氧一2 — 〔〔〔2— 〔（1 一氧丙基）胺基〕一 3 —噻嗯一 2 -基苯基〕碌醢基〕胺基〕戊基〕呢|^_2 —後酸乙酯氫氯化物對 1.9 克（2 毫莫耳 ( s ) , 2 α ’4/3〕〕一 1 一〔〔〔2 —雙（1 一氧丙基）胺基〕一 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Α4規格（210X297公釐） I-------^ 4 衣-------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〜一五、發明説明 ( 3° ) 1 1 I 3 — m 嗯 — 2 — 基苯基磺醢基 ] 胺基 ) — 5 — C 5 — 甲 1 1 I 基 — 1 — ( 二苯基甲基 ) 一 1 Η — 咪唑 — 4 — 基 ) 一 1 — 1 I 氧戊基 — 4 一乙基呢啶 — 2 — 羧酸乙酷氫氯化物加入請先 1 i .閲 I 1 0 0 毫升醋酸和 2 0 毫升水該混合物在回流溫度下被讀背 1 加熱 6 小時 0 被蒸乾後殘留物被 1 0 0 毫升醋酸乙酯吸 Λ 之 1 注 1 收 Μ 1 0 毫升飽和碳酸氫納溶液沖洗 * 然後 Μ 1 0 毫升意事 1 飽和氯化納溶液沖洗硫酸鎂乾燥予蒸乾〇殘留物再 4 4 在矽膠管柱上進行層析純化 Μ 二氯甲院 / 甲酵梯度沖提寫本頁 1 之 0 1 I 得到的 1 克產物為驗形式〇 1 1 I 氫氯化物係製備於異丙醇於 0 1 Ν 氫氯酸的 1 0 毫 1 1 訂 1 升溶液中且在減壓下濃縮〇此殘留物在 R Ρ 1 8 管柱中純化以乙腈 / 水混合物 ( 1 / 1 ) 作沖提液〇 1 I 在冰凍一乾煉之後得到氫氛化物形式的 9 3 9 毫克 1 I 產物〇產率為 6 7 % 〇熔點為 1 5 1 V 〇 C α ] D2 0 = 1 t + 1 0 7 t： ( C = 0 2 甲醇 ) 〇 1 實例 7 ( 化合物編號 4 2 ) 1 1 C 2 R — C 1 ( S ) % 2 α 4 β ] — 1 一 C 2 — C C 1 I C 2 — ( 乙醢基胺基 ) — 3 — 環戊基笨基 ) 磺酿基 3 胺基 1 1 ] — 5 — ( 5 — 甲基 — 1 Η — 咪唑 — 4 — 基 ) — 1 一氧戊 1 1 基 - 4 — 乙基 ] 呢啶 — 2 — 羧酸乙酷氫氯化物 1 1 7 * 1 2 一 ( 二乙醢基胺基 ) — 3 一環戊基苯磺酸的 Ν 1 I 9 N — 二乙基乙胺鹽 1 | - 33 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3丨） 3. 44克（10毫莫耳）2 —胺基—3 —環戊基笨磺酸的N，N —二乙基乙胺鹽溶於1 00毫升乙醸氯，在回流溫度加熱4 8小時，反應媒介在減壓下澹縮。所得到的4 · 3克產物為油，直接供下一道步驟使用，不需要另外純化，產率為1 00%。 7·2 2_ (二乙醢基胺基）一3—環戊基苯磺醢氛 1 · 55克（3 · 6毫莫耳）2 - （二乙醢基胺基）一 3 —環戊基苯磺酸和1 · 12克（5 · 4毫莫耳）五氛化磷在10毫升二氯甲烷中所形成的溶液在回流溫度下被加熱2·5小時，然後反應媒介在減壓下濃縮。所得到的殘留物在 florisil管柱進行層析純化，以二氯甲烷作沖提液。得到0 · 6 2克粘性油形式的產物，可直接供下一道步驟使用而不需要進一步純化*產率為5 0%。 7.3 [ 2 R - 〔1 ( S ) » 2 α * 4 ^ 3 ] -1—〔 2 - 〔〔〔2- （乙醢基胺基）一 3_環戊基苯基〕磺醢基〕胺基〕一 5— 〔5-甲基一 1_ (三苯基甲基）_1 Η —咪唑一 4 一基〕_1 一氧戊基〕一4 —乙基哌啶—2 -後酸乙酷在ου及氮氣中對0 · 77克（1 · 2毫莫耳） C 2 R - C 1 ( S ) ，2α，4/3〕〕一1— 〔2 -胺基 —5 — 〔5 —甲基一 1 一（三苯基甲基）一1Η —咪唑一 4 —基〕一i 一氧戊基〕一 4 一乙基〕哌啶—2 —羧酸乙 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八姑^ ( 210X297公釐） ---------^ 衣-------訂------^ t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 心！647 B7 ___ 五、發明説明（p) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯氫氯化物和於5毫升二氯甲烷中的0 · 37毫升（2 · 64 毫莫耳）三乙基胺混合物滴加溶於1毫升二氯甲烷的 0 · 35克（1毫莫耳）的2 — （二乙醢基胺基）一 3 - 環戊基笨磺醢氛。反應媒介在此溫度攪拌6小時*然後在減壓下濃縮。殘留物被5 0毫升醋酸乙酯吸收。此溶液連續被50毫升的〇·5N氫氯酸水溶液沖洗’然後被50 毫升飽和碳酸氫納溶液沖洗’再被5 0毫升飽和氯化納溶液沖洗，K硫酸鎂乾燥。有機相在減壓下濃縮。殘留物直接供下一道步驟使用，不需要另外純化。 7.4 C 2 R - 〔1 ( S ) ，2α，4/3〕〕-1-〔 2 - 〔〔〔2- （乙醢基胺基）一 3 —環戊基苯基〕磺醢基〕胺基〕_5 — (5 —甲基一1Η_眯唑—4 —基）_ 1一氧戊基〕一4一乙基〕#啶一2—羧酸乙酯氫氯化物 [2 R - L 1 ( S ) ，2α，4/9〕〕-1-〔2- 〔〔〔2 —(乙醯基胺基）一 3 —環戊基苯基〕磺醢基〕胺基〕一5 — 〔5 —甲基一1—(三苯基甲基）一1Η — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製咪唑一4 —基]—1—氧戊基〕一 4 一乙基锨啶一 2 -羧酸乙酯在回流溫度下及含8毫升醋酸，4毫升四氫呋喃和 4毫升水的混合物中加熱4 8小時，反應媒介然後被異丙酵於0 . 1 Ν氫氯酸中所形成的1 8毫升溶液中吸收，再度於減壓下濃縮。此殘留物在RP 1 8管柱中純化’ Κ乙腈/水混合物（6/4)作沖提液。 0 . 3 1克產物為氫氯化物形式，產率為50%，熔 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（3》）點為 140C。 [ a ] D 2〇 = + 74-5¾ (c = 0 · 2 5 ;甲醇）。表關鐽詞鹽一檷中，” chlor 代表氫氯化物，沒有記載者相當於鹼形式的產物。〔α〕Μ ° —襴中，c=〇 . 2，除非另有說明；溶劑為甲酵 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，?τ € 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 321647 A7 B7 發、五

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〇 o' . Λ m CM o 11 00 00 CN Τ·Η + in o 11 u CM σ» + o r·^ + Ο ά» ά r-H r·^ 1 \o rH o 卜 1 uD rH m 0 rH 1 〇 rH 一 rH (β CQ M 〇 X： ϋ u 0 r—i JG U u o rH JZ u < d d d ιΛ 〇C X 1 λ X c?1 1 hO as ^Cs| 1 X 1 X 1 X 翁 a： ri X u 1 m X U 1 <Si U 1 <N «η X 1 3： U*) SC <SJ u 1 cC r> X u 1 X u 1 in X u 1 o 2 CN (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 74-6 \丄 S3

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7 B 五、發明説明（) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

〇> 〇 m σ\ o o »-h 〇 II o in CvJ S σν n CO rH + + + + + 00 + + 〇 1/) c\ 01 CN 1—4 卜 T—^ 1 00 o (N C\J Γ0 rH CM ύ V£> 4J u u U u u u U Η 0 0 o o o o 0 CO JZ X： JZ C jC JC： u υ u υ υ υ υ < d d d d d d d υΊ CC tn X eg U l ro rc u 1 ro X u 1 K c? 1 u 1 〇> X 1 1 CC X 1 3： 1 X 1 u CQ 1 3： 1 5： 1 u CQ 1 PO X X η •r* X X m X u o u o u o X CC U i u i u 1 * rg 1 3： <s U 1 re fNj u \ r*> u 1 ιΛ in m 1Λ m X Jsl CM cC X [ K 1 re 1 re 1 3： 1 X 1 fH n 3： S： X re 5： X X CC CJ 1 1 1 1 I 6 "z, ΙΛ \o P- 00 σ\ o fH -3 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •表·

'1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐）五、發明説明（3έ ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇 fSIQ CM rH + KD rH rH + Γ' + fO rH t-H + \S) rH r-4 + 〇 B 卜 CM I ir> (N «-Η 分 ΓΟ pH o rH 4J rH (TJ Ui o r—I jC u u o X： u u O r—i X； u 一 o •C u o r—♦ •C υ < d d d d iJ0 cO X t 乇 u i ιΛ 3： in X U I ιΛ re CsJ u I CC X l re I X I K I X I r·} CC r- Ε ιΤ» U f 卜 u I P0 £ U CM s 3： ξ, DC U I m re u I ac I Γν* CC ιΛ a: u { X \ 5： (N u I ιΛ 3： (SI U I ιΛ N U I a： 3： I X I re I m X u I n X u I ό 2 r—( (N m ---------j ‘^-------訂------jt (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^21647 Α7 Β7 五、發明説明（η u 0?δ ς·3ΙΙ 011 +

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OZ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（0) 〇 un CO o rH 'sr 〇 in rH rH + + + + + 〇 lD vp fvj VO 00 CN IT) ΟΊ Pi ά U U u u rH O 0 0 0 0 •C JZ Λ 工： υ υ 0 υ u ¢0 」 z „ /—( < u Y^/ o \ H, U-) X U-) 5： «Λ X in a s PsJ u 1 CM U 1 cT* 1 1 ^04 1 Π： 1 tn 1 as 1 sc 1 re 1 3： X ιΟ X cc u 1 •i tN 1 u l u 1 CJ 1 <NJ cc ιΛ a: W) 3： 4Λ re 3? ιΛ X (N 1 1 (N U 1 1 CM u 1 i—1 3： r·» K r> re <n X r> s cc u 1 u 1 u 1 u 1 u \ 6 之 CN eg CO CS> m -41- J ‘^訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 321647 __B7 五、發明説明（β) -)1 ς^ΐ ς--3· + 16 {ςε·0Ηυ}9·卜6 <0。>4 οει κι

ZiA 2»卜1 ^τ"505 ♦ Joxlp • Joxqu •uOTlp JOTMu -JOIqu ;--袁-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) <

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σι CN 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐) -42- B7 五、發明説明（w) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製〇 NQ m m o II υ rH + m + U〇 4 CN CO + r-* o + rH o rH + 〇 ά d u〇 rH 1 o in r·^ g o U-) i-H U1 r-H <N rH Η (ϋ CO u o i-H υ u 〇 u u o rH -C υ u o rH jC u u o X： υ < ό ό ό ό ό oC 〇> 1 sn 3S 1 m X 1 \Tt ffi c? 1 κη X 1 fT cC re 1 ac 1 X 1 ffi 1 3： 1 cC r> X u 1 n X u 1 m X u 1 ΙΛ K r«4 U 1 X en U ) X 1 4Λ X 1 3： 1 4Λ re (M 1 ^Csl 1 ri 3C U 1 re 1 X 1 <n X L> 1 r> X u 1 d 2 CM m r> ro 切 00 "1 43 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7

7 B /(\明説明發經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇互 VD CN in + m vo + CNJ n + + CD r- + 〇 ύ o rH CVJ D Cvl m 1 o n »—< ro rH 1 CO <N (N rH Ρ •Η (Π CO M O r—{ •C υ U o γΉ Λ υ u O i: υ u o f-H JZ u u o X： υ < CO 3：〆 o cf W) CC \n X 1 m X 1 <n a: u 1 K C«4 U 1 m X c? 1 a： 3： 1 a: 1 X 1 X 1 X 1 CC r- K u 1 re 1 m U 1 m re <N U 1 ro K u 1 CSI CC m 3： 1 \n ac 1 t〇 X ci* 1 乇 CJ 1 tn ac c?1 1 cn X u i n as u 1 m X. u 1 ro s u » X 1 6 z \〇 rn CD ΓΟ -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^-装------訂-----叫束(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 321647 A7 B7 五、發明説明uo 〇 (N 〇 f—A ιΛ 令 r- ιΛ rH 00 r) σ\ m ro 互 + + + + + 〇 ύ a\ »*H o π rH o \o fH CO rH lO (N -Ρ •Η ιτί CO U 0 «-Η Λ υ u 0 /-H u u o rH Λ u U 0 X： u u 0 rH X； υ < <y <y <y cf Cf %n X V〇 S X tT) X cT 1 1 1 cS"4 1 1 X 1 a: 1 X 1 X I X l ro r> X n a: Γ*) 3： ΙΛ ac CC u 1 u 1 U 1 0 1 u 1 X in X ιΛ s cc X 1 1 1 c?1 義 1 CC a: 1 X u 1 r> X u 1 m X u 1 X 1 6 'Z t-H (Si m 5 〇> -45- ---------^^-------、訂------It i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（奶）經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇 o' o + 卜 + ο ά (Ni ro r*^ o CNJ •μ rH CO U 0 rH -C u u o rH U < o Ci U"> CC n 5： U 1 X Csl U 1 X 1 :c 1 cc s' m t X r> 〇 1 (N cc in 3： 1 £ fSI U 1 cc PO re u 1 n: 1 〇· 2： \〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 i、發明説明（w ) 本發明的化合物構成藥理研究的標的，該化合物證實其防血栓研究Μ及其作為具備治療活性的物質的優點。 1 ·測定凝血酵素的抑制常數（K i ) 25« 1試驗化合物的溶液（研究ir棰濃度），50W1的色原質溶液基質（研究二種濃度；S 2 2 38 Chromogenix)溶於 PH為 7 . 5的 Tris緩衝液（50bM Tris , ΙΟΟηΗ NaCl 和 0.1¾ BSA)及最後將25«的300ϋ/1凝血酵素溶液置於每一個96 口的微碟上。使用磲讀解機監控4 0 5 nm的4 -硝基苯胺的釋出情況。依據狄克生（Dixon)方法测定K i 。本發明化合物為凝血酵素抑制劑，其K i介於0.001和 1 0 0 « Μ之間。 2♦Μ人類凝血酵素活體内計算大鼠血漿重150到20Q克的CD雄鼠被一種試驗化合物或載媒治療（經由靜脈注射，口服或皮下注私。然後M Nembutal (60毫克/公斤）為動物麻醉，從retrorbital sinus抽取血液與 3.8%擰檬酸三納混合（1份體積/9份血液體稹），在室溫下Μ 3600重力單位離心15分鐘以製備血漿。200// 1血漿在37 C與 200 //1人體凝血酵素一起培養，最终的人凝血酵素濃度為 0.75ΝΙΗ單位/毫升，記錄血液凝固時間。抗血液凝固效應係為血液凝固時間增加 100Χ的劑量。本發明的化合物抑制大鼠血漿凝固的_量為〇·〇1到5毫克/公斤（ -4 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------^—装— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ,東. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（β ) 靜脈注射）。經由口服和皮下注射途徑也具備活性。 3.人體凝血酵素所引起的大鼠血小板集聚以心臓穿剌所抽取的血液被加入3 .83；擰檬酸三納（1份體積/9份血液體積）。在2 5 0重力單位離心1U分鐘。抽取所得到的富含血小板的血漿（P3 P )，計算血小板數目。溶於冰冷Tris鑀衝液（pH為9.0)的2毫微克/毫升的前環素（prostacyclin)被加入P3 P。該混合物在11〇單位重力下離心10分鐘，傾去沈澱的清液。另外加入溶於50mM的氫氧化納（PH12)的前環素，使最終濃度為2QQ毫微克/毫升。P3 P再度於800重力單位被離心1ϋ分鐘。除去血小板少的血漿，小粒子懸浮於含200奄微克/毫升前環素的某體積 Tyrode 氏溶液中，此體積等於P3 P最初體積。此懸浮物在800重力軍位下離心10分鐘。在相同條件下化重覆使小粒子懸浮Μ及進行離心。最终的小粒子被懸浮於無前環素的 Trode氏溶液，使其靜置2小時，Κ完全除去前環素。這些血小板的集聚被人體凝血酵素引起而達到0.3NIH單位/毫升的最終濃度。使用4頻道集聚儀（aggregoneter)記錄光學密度的變化。在添加凝血酵素前2分鐘將試驗化合物或其載媒加入血小板懸浮物（最大體積為加入的3W 1)。測定抑制503；集聚的濃度（IC50)。本發明化合物可用於所有與凝血酵素或涉及凝血酵素併發症的臨床徵狀。為了達到此效果，該化合物可以所有適合口服，非經 -4 8 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^装------訂------I東 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（d) 腸或靜脈投與之形式而提供，例如錠劑，糖衣九，凝膠膠囊，糯米膠囊，可注射或可歆用溶液或懸浮物等與合適賦形劏合用。所有這些形式的劑量為使每個患者每天一或多次劑量的投與量為1到1Q Q G毫克。 (請先閱讀背面之注意事項-寫本頁) b中明第47頁之 c說第47頁ί 3〇分餐乏诶開哮測定 Ν·η杏«ί έ皆几β伽 c ,、%辦之試驗2;凝血時間係在施用化合物之後 N.D未測試經濟部中央標準局員工消費合作社印製 49- 藥理數據化合物a 凝血酵素之Ki (nM)b &人體凝血酵素活體亦血液凝固大鼠血漿C 1 N.D +463 (20毫克/公斤口服 34 6.01± 0.55ΠΜ +645(5毫克/公斤口腋） 37 49.0士 0.9 +128(20毫克/公斤口服 39 65.0± 0.5 N.D 42 31 士 4 +322 (20毫克/公斤口服夂紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公« )

Claims

六、申請專利範圍 1 •一種下式（I )化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中Ri代表氫原子或（Ci — C4 )烷基， R2代表氫原子或直鏈或支鏈（Ci —C4 )烷基， R3代表直鏈或支鍵（Ci — C7)烷基或 -(C Η 2 ) n' OCRs (其中 η 為 1，2，或 3)或 -C Η 2 0 ( C 2 Η 4 0 ) mC Η 3 (其中 m 為 1 ，2 或 3 )， R 4代表氫原子或鹵原子， RS代表直Μ或支鐽（C! — C4 )烷基， A代表選擇性被一或多個選自鹵原子和直鐽或支鐽（ C 1 - C 4 )烷基，直鏈或支鏈（Ci — C4 )烷氧基的取代基取代的苯基，或選自吡啶基，οι嗯基和呋喃基，其係選擇性被一或多個選自鹵原子和直鏈或支鏈的（C i -C 4 )烷基取代，或環（C 5 — C 8 )烷基.，其谣為自由鹼形式或加成鹽形式，Μ及藥學上可接受酸。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 321647 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 2 ·如申請專利砘圍第1項的化合物，其中R 3代表直Μ 或支鏈（C t — C 7 )烷基，A代表選自毗啶基，噬嗯基和呋哺基的雜環，其選擇性被一或多個選自鹵原子和直ϋ 或支鏈（C t - C 4 )烷基的取代基取代者。 3 ·如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中哌啶基的較佳的組態為〔2 R，4 R ]。 4 ·如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中中央胺基酸部份的組態 so. 為〔S ]。 5 · —種製備如申請專利範圍第1項的化合物的方法，其中式（I I )磺酸 ---------1------ir------^ (請先閱讀背面之注意事項具¾本頁) 經濟部中央榇準局員工消费合作社印製 SO-H

其中A和R 4定菘如申請專利盹圃第1項，與式（I II )的酸氮ib物反應 R 3 C 0 C 1 (III) -2 - 本紙浪尺度適用中國国家標準（CNS ) Λ4见格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍其中R 3定義如申請專利範圍第1項，接著添加三乙基胺 K得到式（I V )三乙基胺盟 SO^H. TEA

(IV) 其與三氟醋酸酑反應，而得到式（v )化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SO-H.TEA

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (V) 其與五氯化磷進行反應而製備式（V I )化合物 F^COC S0oCI

(VI) 其被式（V I I )胺的氫氯化物縮合 -3- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

申請專利範圍 (VII) 其中Ri代表氫原子或（Ci —C4 )垸基，R2代表直鏈或支鏈（C: _C4 )烷基，Rs代表直鏈或支鍵 (Cl - C 4 )烷基，於非質子溶劑如二氛甲烷及鹼如三乙基胺存在下）反應，然後眯唑基環被去保護，三氟乙醯殘基在醋酸/乙醇或醋酸/四氫呋喃/水混合物中於回流下被去除，得到式（I )化合物，其中R 2代表直鏈或支鏈（C i — C 4 )烷基。 6 · —種製備式（I a )化合物的方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-4 da) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 321647 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍其中R' 3代表直鍵或支鏈（Ci —C7)烷基，其特徵為式（I I )化合物 SO〇H

其中A和R 4定義如申請專利範圍第1.項，與式（I I I 的酸氯化物反應 R , 3 C 0 C 1 (Ilia) 或與式（I I I b )的酸酐反應 (R r 3 CO) 2 0 (I I I b ) 得到對稱的醯亞胺，其式（V a )的三乙基胺鹽經濟部中央標準局員工消費合作社印装 R*〆

(Va) % 的製餚係M五氯化磷處理之，M得到式（V I a )化合物 r-3〇C\ Κ3〇〇/ S〇2Cl (Via) I - 1^1 n^i I- - 1^1 turn I I -I— - - - 1^1 m· i--aJ- I— - « 1 HI 1^1 - i I In n . I ml -- - - - - 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍其與式（V I I )的胺的氫氯化物反應，接著在酸性媒介中處理，得到式（I a )化合物（其中R 2代表直鏈或支鏈（C i 一 C 4 )烷基），如果要得到R 2代表氫原子的式（I a )化合物則予Μ皂化。 7 * —種製備式（I a )化合物的方法

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (la) 其中R' 3代表直鍵或支鏈（Ci - C7)烷基，其特徵為式（I I b )化合物經濟部中央標準局員工消費合作社印製 SO〇H

(lib) 其中R 4代表鹵原子，其與三乙基胺反應，所形成的鹽與式（I I I a )酸氯化物反應 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 321647 ABCD 申請專利範圍 R / 3 C 0 C 1 (Ilia) 其中R ' 3代表直璉或支鏈（C i — C 7 )烷基，製得式 (I V b )化合物 so3h. tea

(IVb) 式（V I b )化合物 SOoCl

(Vlb) 只4 --------------"------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製係K五氯化磷的作用製備的，式（V I b )然後與式（V I I )胺的氫氮化物反應，接著在鹼性媒介中處理，製得式（V I I I )化合物 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 321647 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8

，RS (VIII) A S η ( R ) 3 (IX) 其中A定義如申請專利範圍第1項，R為（Ci —C4 ) 烷基，K形成式（X )化合物 R*3〇CHN.

R5 (X) A R R 3 ) h \v/ p Ν\ Η——c 裝訂"- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其在酸性媒介中被加熱到回流溫度，製得R 4代表鹵原子的式（I a )化合物，如果要得到R 4為氫原子的式（I a )化合物，對該合物進行氫解，如果要製備R 2代表氬原子的式（I a )化合物，接著對該化合物進行皂化。 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 321647 as C8 D8 六、申請專利範圍 8·—種式（XI)化合物

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --------，裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Rs代表氬原子或三氟乙醯基，R9代表一 CORs (其中R3定義同上），R7代表羥基，或Rs代表三氟乙醯基，R9代表—CORs ，R7代表氯原子，或Rs 和R9各自代表一COR' 3 (其中R' 3定義同上）， R7代表氮原子或羥基，Z代表碘原子或選擇性被一或多個選自鹵原子和直鍵或支鏈（Ci —C4 )烷基，直鏈或支鏈（C i _ C 4 )烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基，或選自毗啶基，噻嗯基和呋哺基的雜環，其選擇性被上述取代基所取代，或環（C s — C 8 )烷基，R 4定義如申請專利範圍第1項，該化合物可作用合成如申請專利範圍第1項的化合物的中間體。 9 · 一種用作為抗凝血的藥學組成物，其含有如申請專利範圍第1至4項中任一項的化合物與任何藥學上可接受賦形劑。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）