CZ346095A3 - 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine derivatives, process of their preparation process and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine derivatives, process of their preparation process and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ346095A3
CZ346095A3 CZ953460A CZ346095A CZ346095A3 CZ 346095 A3 CZ346095 A3 CZ 346095A3 CZ 953460 A CZ953460 A CZ 953460A CZ 346095 A CZ346095 A CZ 346095A CZ 346095 A3 CZ346095 A3 CZ 346095A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
straight
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ953460A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Michel Altenburger
Gilbert Lassalle
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ346095A3 publication Critical patent/CZ346095A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Předmětem vynálezu jsou y
no)pentylpiperidinové deriváty jejich terapeutické použití.
1-oxo-2-(fenylsulfon
1S0Q ytLamizpůsob jejich přípravy a
I O ó »
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
-ve- kterém . ........„„
R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo skupinu
-(CH_) OCH,, ve které n znamená 1, 2 nebo 3, nebo z n 3 skupinu -CH2O(C2H4O)mCH.j, ve které m znamená 1, 2 nebo 3,
R4 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a
A znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny , zahrnu jící atomy halogenů, přímou nebo rozvětvénou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou
- skupinu, nebo heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny, zahrnující pyridinylovou, thienylovou nebo furylovou skupinu případně substituovanou výše uvedeným způsobem, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 8 uhlíkových atomů.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a
A znamená heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny, zahrnující pyridinylovou, thienylovou nebo furylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou-skupinu. - -= .......... .
Sloučeniny podle vynálezu mají tři asymetrická centra.
Výhodnou konfigurací piperidinylové skupiny je konfigurace /2R,4R/.
Konfigurace centrální aminokyselinové části
O
je konfigurace /3/.
Sloučeniny podle* vynálezu mohou existovat ve formě volných bází nebo adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Všechny tyto formy spadají do rámce vynálezu.
V následujících reakčních schématech skupina -CPh3 znamená trifenylmethylovou skupinu.
———-—_V—rámc-i—v-y-n-áie-z-u-“mo-hou“být s^toučerriny-obečneho vzorce I podle vynálezu syntetizovány podle reakčního schématu 1.
Reakční schéma 1
A'
Sulfonová kyselina obecného vzorce II, ve kterém A a mají výše uvedené významy, se uvede v reakci s chloridem kyseliny obecného vzorce III, ve kterém R^ má výše uvedený význam, v aprotickém rozpouštědle, jakým je dichlor methan’, 'v přítomnóšti báze, jáJcouTjě pyridin, načež se přidá přebytek triethylaminu za účelem získání sloučeniny obecného vzorce IV ve formě triethylaminové soli. Potom se sloučenina obecného vzorce IV uvede v reakci s anhydridem kyseliny trifluoroctové a získá se tak sloučenina obecného vzorce V, ze které se připraví sloučenina obecného vzorce VI působením chloridu fosforečného v rozpouštědle, jakým je dichlormethan. Nakonec se sloučenina obecného vzorce VI uvede v reakci s amin-hydrochloridem obecného vzorce VII, ve kterém Ry .znamená :atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou, skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, v •aprotickém rozpouštědle, jakým je. dichiormethan, v přítom-no-s-ti—bá-z-e-,—ja-kou-^-j-e—ferúre-bh-yiami-n-7—načež—se—provede-deprro=— tekce (odstranění ochranných skupin) imidazolylového jádra a odstraním se.=tr iíluorace tylovým zbytek „ve_smě.si.^kyseliny— octové a ethanolu nebo kyseliny octové, tetrahydrofuranu a vody za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
V_. případě, žeje žádoucí získat, .sloučeninu ..obecného . vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, potom se provede zmýdelnění sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, za klasických o sobě známých podmínek.
V rámci varianty způsobu podle vynálezu ilustrované reakčním schématem 2 se připraví sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém R'^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů.
Reakční schéma 2
(») (nu) (Klb) (Va)
R
V rámci této varianty může být sloučenina obecného vzorce II uvedena v reakci s triethylaminem za vzniku triethylaminové soli, která se uvede v reakci s chloridem kyseliny obecného vzorce lila nebo anhydridem kyseliny .obecného .vzorce-1lib, přičemž se získá symetrický imid 've' formě triethylaminové soli obecného vzorce Va, která se uvede v reakci s chloridem fosforečným za vzniku sloučeniny obecného vzorce Via, která se uvede v reakci s amin-hydrochloridem obecného vzorce VII v aprotickém rozpouštědle, jakým je dichlormethan, v přítomnosti báze, jakou je triethylamin, načež se provede deprotekce imidazolylového jádra a odstraní se zbytek -COR'^ ve směsi kyseliny octové a ethanolu, kyseliny octové a vody nebo kyseliny octové, tetrahydrofuranu a vody za. zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém Rznamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
V případě, že je žádoucí získat sloučeninu obecného vzorce Ia, ve kterém R2 znamená atom vodíku,,—po-tom—se—-pro·^— - —------------vede zmýdelnění odpovídající sloučeniny obecného·vzorce Ia, ve kterem znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, za klasických o sobě známých podmínek.
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu je rovněž možné použít způsob ilustrovaný reakčním schématem 3.
Reakční schéma 3
(Hb) (IIU) (IVb)
(Vlb)
(VH)
Reakční schéma 3 (pokračování)
V rámci reakčního schématu 3 se sloučenina obecného vzorce lib, ve kterém R^ znamená atom halogenu, uvede v reakci s triethylaminem a takto získaná sůl se uvede v reakci s chloridem kyseliny obecného vzorce lila, ve kterém R'^ má výše uvedený význam, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IVb, ze které se připraví sloučenina obecného vzorce VIb reakcí s chloridem fosforečným v rozpouštědle, jakým je dichlormethan, a takto získaná sloučenina obecného vzorce VIb se uvede v reakci s amin-hydrochloridem obecného vzorce VII, ve kterém R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R^ znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, v aprotickém rozpouštědle, jakým je dichlormethan, načež se odstraní zbytek -COR'^ působením amoniaku v aprotickém rozpouštědle, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce VIII, která se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce IX, ve kterém A má výše uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlí kové atomy, v,rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, v přítomnosti katalyzátoru, jakým je tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O) za vzniku sloučeniny obecného vzorce X, která se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v kyselém prostředí, například ve směsi kyseliny octové a vody, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém R^ znamená atom halogenu.
V případě, že je žádoucí získat sloučeninu obecného vzorce Ia, ve kterém R^ znamená atom vodíku, potom se odpovídající sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém R^ znamená atom halogenu, podrobí hydrogenolýze.
V případě, že je žádoucí získat sloučeninu obecného vzorce Ia, ve kterém R2 znamená atom vodíku, potom se provede zmýdelnění sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, za klasických o sobě známých podmínek .
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená skupinu -{CH2)nOCH2, ve které n znamená 1, 2 nebo 3, nebo skupinu -CHn(CnH.O) CH,, ve které m znamená 1, 2 nebo 3, mohou být rovněž připraveny ze sloučeniny obecného vzorce lib za vzniku směsného imidu metodou, která je analogická s metodou popsanou pro sloučeninu obecného vzorce V z reakčního schématu 1, načež se pokračuje podle reakčního schématu 3 uvedením v reakci uvedeného směsného imidu s aminem vzorce VII.
Meziprodukty obecného vzorce XI
(XI) ve kterém
Rg znamená atom vodíku nebo trifluoracetylovou skupinu,
Rg znamená s k u p i n u -C Q R , . ve.. které-Rg- má výš e uvedený význam, a .
R^ znamená hydroxy-skupinu, nebo
R, *7 nebo znamená trifluoracetylovou skupinu, znamená skupinu -CORg a znamená atom chloru, t
Rθ a Rg každý znamená skupinu -COR'^, ve které R'^ má výše uvedený význam, a
Ry znamená atom chloru nebo hydroxy-skupinu,
Z znamená atom jodu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvo lenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až st s w uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu, nebo heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny, zahrnující pyridinylovou, thieny lovou nebo furylovou skupinu případně substituovanou výše uvedeným způsobem, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 8 uhlíkových atomů a
R^ má výše uvedený význam, jsou novými sloučeninami a jako takové tvoří rovněž součást vynálezu.
Použité výchozí látky jsou bud komerčně, dostupné nebo popsané v literatuře nebo mohou být připraveny způsoby které jsou popsané v literatuře a které jsou o sobě známé.
Sloučeniny obecného vzorce II a jejich příprava jsou popsané ve francouzské patentové přihlášce FR 9414129.
. Sloučeniny obecného vzorce VII jsou popsané v evropské patentové přihlášce EP 0643047.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen patentovými nároky. Chemické struktury připravených sloučenin byly potvrzeny elementárními mikroanalýzami a infra13 červenými a nukleárními magnetickorezonančními spektry. Čísla sloučenin uvedená v záhlaví jednotlivých příkladu jsou použita k identifikaci těchto sloučenin v dále zařazené tabulce, ve které jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 · (sloučenina č.8) /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl — 4-ethyl-1-/5-(1H-imidazol4-yl)-2-///2-/(3-methoxy-1-oxopropyl)amino//1,1'-bifenyl/3-yl/sulfonyl/amino/-1-oxopentyl/piperidin-2-karboxylát-hydrochlorid
1.1. Ν,Ν-diethylethanaminová sůl kyseliny 2-/(3-methoxy1 -oxopropyl)amino//1, -1 '-b-i-fenyl/—J-suMonovéK roztoku 1,74 g (7 mmolů) kyseliny 2-amino-/1,l'bif enyl/-3-sulf onové a 1,6 ml_ (1.9,5,=mmolu )„.pyridinti=v=7=.mi„ dichlormethanu se po kapkách, při teplotě 0 a pod dusíkovou atmosférou přidá roztok 1,3 g (10,5 mmolu) 3-methoxypropionylchloridu ve 3 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C, načež se k ní přidá triethylamin a přebytek methanolu a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek'se přečisti chromatograficky na sloupci silikagelu za použití e luč ní soustavy, .tvořené .směsí methanolu, dichlormethanu a triethylaminu v objemovém poměru 2:98:0,001). Takto se získá 2,3 g produktu ve formě viskozniho oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek: 100 %.
1.2. Ν,Ν-diethylethanaminová sůl kyseliny 2—/(3-methoxy14
1-oxopropyl)(trifluoracetyl)amino//1,1 -bifenyl/-3sulfonové.
Směs 2,3 g (7 mmolů) Ν,Ν-diethylethanaminové soli kyseliny 2-/(3-methoxy-l-oxopropyl )amino//l,1'-bifenyl/3-sulfonové a 9,8 ml (70 mmolů) anhydridů kyseliny trifluor octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Získá se 3,8 g produktu ve formě viskozniho oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni Výtěžek: 100 %.
1.3. 2-/(3-methoxy-1-oxopropyl)(trifluoracetyl)amino//1,1-bifenyl/-3-sulfonylchlorid
K roztoku 3,8 g (7 mmolů) Ν,Ν-diethylethanaminové soli kyseliny 2-/(3-methoxy-1-oxopropyl)(trifluoracetyl)amino//l,1x-bifenyl/-3-sulfonové ve 14 ml dichlormethanu se přidá 1,75 g (8,4 mmolu) chloridu fosforečného a reakční směs se zahřívá po dobu tří hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zahustí za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci šili kagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 1 ,'3 g produktu ve formě viskózního oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni. Výtěžek: 40 %.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
„ (CDCl^,, 200 MHz, delta v ppm)
8.4- 8,2(m,1H) ,
7.8- 7,6(m,2H),
7.5- 7,3(m,3H),
7,3-7,2(m,2H),
3.8- 3,5(m,2H),
3,3(s,3H),
3,0-2,7(m,2H).
J.4. /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 4-ethyl-1-/5-(1Himidazol-4-yl)-2-///2-/(3-methoxy-1-oxopropyl)amino//1,1,-bifenyl/-3-yl/sulfonyl/amino/-1-oxopentyl/piperidin-2-karboxylát-hydrochlorid .
Ke směsi 1,5 g (2,4 mmolu) /2R-/1(S),2alfa,4beta/ethyl - 1-/2-amino-1-oxo-5-/1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4 yl/pentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylát-hydrochloridu a 0,8 ml (5,8 mmolu) triethylaminu v 15 ml díchlormethanu . se po kapkách, při teplotě 0 °C a pod dusíkovou atmosférou přidá 1,3 g (2,89 mmolu) 2-/(3-methoxy-2-propanoyl)(trif luóracetyl )/amin-o-/1 , 1 -bifenyl/-3-sulfonylchloridu v roztoku ve 3 ml díchlormethanu. Reakční směs se míchá při uvedené teplotě po dobu 6 hodin, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 50 ml ethylacetátu, načež se postupně promyje 50 ml 0,5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší nad síranem horečnatým. Takto získaný zbytek se zahřívá na teplotu 90 °C._.p.O—dobu— dv-ou--hod±n~ve~smě'si~o5ša'hující 50 ml kyseliny octové a 50 ml ethanolu, načež se směs zahustí za sníženého tlaku. Tento .poslední, zbytek -se přečistíChromátograficky na sloupci silikagelu za použití eiuční soustavy tvořené směsí methanolu a díchlormethanu v objemovém poměru 5:95. Získá se 1,2 g produktu ve formě báze.
Výtěžek: 75 %. 1
Odpovídající hydrochlorid se připraví rozpuštěním 1/2 g (1,8 mmolu) báze ve 36 ml Ο,.ΙΝ roztoku isopropanolu v kyselině chlorovodíkové a odpařením za sníženého tlaku. Teplota tání: 74 °C, /alfa/2°D = + 60 °(c=0,2,methanol) .
Příklad 2 (sloučenina č.15) /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 4-ethyl-1-/5-(5-methyl-1Himidazol-4-yl)-2-///3 -methyl-2-/( 1-oxopropyl)amino//1,1 \
bifenyl/-3-yl/sulfonyl/amino/-1-oxopentyl/piperidin-2-karboxylát-hydrochlorid i
2.1. Ν,Ν-diethylethanaminová sůl kyseliny 2-/bis(1-oxopropyl } amino/- 3 -methyl-/1, 1 '-bifenyl/-3-sulfonové
2,1 g (8 mrnolů·) kyseliny 2-amino-3 -methyl-/1,1 bifenyl/-3-sulfonové se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 1,34 ml (9,6 mmolu) triethylaminu a směs se odpaří k suchu. Takto získaná sůl se potom rozpustí v 15,5 ml anhydridu kyseliny propionové a získaný roztok se zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 100 °C, načež se odpaří k suchu. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, ethanolu a triethvlaminu v objemovém poměru 98:2:0,001 ). Získá se 3,produktu ve formě viskózního oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek: 95 %.
2.2. 2-/bis-(1-oxopropyl)amino/-3 -methyl-/!,1'-bifenyl/3-sulfonylchlorid
K roztoku 3,6 g (7,6 mmolu) N,N-diethylethanaminové soli kyseliny 2-/bis-(1-oxopropyl)amino/-3 -methyl/1,1 -bifenyl/-3-sulfonové v 8 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 1,6 g (7,6 mmolu) chloridu fosforečného a réakční teplota se ponechá ohřát na okolní teplotu. Směs se potom zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se směs ponechá vychladnout na okolní teplotu. Přidá se ether, směs se zfiltruje, filtrát se za17 hustí a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci produktu florisil za použití eluční soustavy tvořené směsí etheru a pentanu v objemovém poměru 1:1. Získaný produkt se potom rekrystalizuje ze směsi etheru a pentanu. Získá se -1,7-g produktu ve -formě bělavých-krystalů. - ' ' - - Výtěžek: 58 %, teplota tání: 91 °C.
-ethyl
2.3. /2R-/1 (S ) , 2alf a, 4beta///-1 -/2-///2-/bis-( 1 -oxopropyl) amino/-3 -methyl-/1,1 -bifenyl/-3-yl/sulfonyl/amino/5-/5-methyl-1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/-1oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylát
V 8 ml .dichlormethanu se rozpustí 787.mg (2 mmoly)
2-/bis-(1-oxopropyllamino/-3Xmethyl-/1,1'-bifenyl/-3-sulfonylchloridu a k ..získanému,-roztoku se :při teplotě 0 °C přidá
1,3 g (2 mmoly) /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 1-/2-amino5-/5-methyl-1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/-1-oxopentyl/4-ethylpiperidin-2-karboxylát-hydro:chloridu a 0,9 ml~ triethy.laminu. Reakční směs se potom _p.o.ne.chá— o.hř.á-fc—na— ok-o-l-n-í--— ---teplotu, načež se.-odpaří. a zbytek se vyjme 100 ml ethylacetátu. Směs se postupně promvie^Sq^ml^1N^rozteku,kyselí- ny chlorovodíkové, 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného,, vysuší nad síranem,hořečnatým a nakonec odpaří k suchu.
Získá se 1,6 produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek: 84 %.
2.4. /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 4-ethyl-1-/5-(5-methyl-) H-imidazol-4-yl)-2-///3 -methyl-2-/(1-oxopropyl)amino//1,1 -bifenyl/-3-yl/sulfonyl/amino/-1-oxopentyl/piperidin-2-karboxylát-hydrochlorid
1,6 g (1,7 mmolu) /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl 1-/2-///2-/bis-(1-oxopropyl) amino/-3'-methyl-/1,1 '-bifenyl//
3-yl/sulfonyl/amino/-5-/5-methyl-1-(trifenylmethyl)-1Himidazol-4-yl/-1-oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylátu se rozpustí v 85 ml kyseliny octové a 17 ml vody a získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Směs se potom odpaří k suchu, zbytek se vyjme 100 ml ethylacetátu a postupně promyje 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a , 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se odpaří k suchu. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se 1 g produktu ve formě báze.
Odpovídající hydrochlorid se připraví v roztoku isopropanolu v 0,1N kyselině chlorovodíkové a opětovným zahuštšrťím za sníženého tlaku. Tento poslední zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci RP 13 za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonitrilu a vody v objemovém poměru 1:1. Po lyofilizaci se získá 893 mg produktu.
Výtěžek: 67 %, teplota tání: 140 °C, /alfa/^p = + 115 ° (c=0,2 ,methanol) .
Příklad 3 (sloučenina č.3) /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 4-ethyl-1-/5-(5-methyl-1Himidazol-4-yl)-1-oxo-2-///2-/(1-oxopropyl)amino//1,1'-bifenyl/- 3-yl/sulf ony 1/amino/pen ty 1/piper idin- 2 -karboxyláthydrochlorid
3.1. 2-/bis(1-oxopropyl)amino//1,1'-bifenyl/-3-sulfonylchlorid
Uvedený produkt se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z kyseliny 2-amino-/1,1'-bifenyl/-3-sulfonové a anhydridu kyseliny propionové.
Teplota tání: 113,8 °C.
3.2. /2R-/(S),2alfa,4beta//-ethyl - /2-///2-/bis-(1-oxo~ · propoxy) amino//1,1 --bif eny 1/-3-y 1/sulf onyl/amino/-5- ' /5-methyl-1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/-1-oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylát
1,88 g (4,85 mmolu) 2-/bis-(1-oxopropyl)amino//1,1 bifenyl/-3-sulfonylchloridu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Ke směsi se přidá 2,99 g (4,5 mmolu) /2R-/(S),2alfa,4beta//-ethyl - 1-/2-amino-5-/5-methyl-1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/-1-oxopen,tyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylát-hydrochloridu a potom po kapkách 1,6 ml :triethylaminu. Reakční směs se míchá při uvedené teplotě přes noc. Potom se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 100 ml ethylacetátu a postupně promyje 50 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se. směs vysuší nad síranem ho-____ řečnatým a izahustí za sníženého tlaku. Zbytek se-přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získá se 2,9 g produktu.
Výtěžek: 62 %.
3.3. /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 4-ethyl-1-/5-(5-methyl- 1H-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-///2-/(1-oxopropyl)amino//1,1 -bifenyl/-3-yl/sulfonyl/amino/pentyl/piperidin-2-karboxylát-hydrochlorid
Ke 2,9 g (3 mmoly) /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl 1-/2-///2-/bis-(1-oxopropyl)amino///1,1'-bifenyl/-3-yl/sulfonyl/amino-5-/5-methyl-1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4yl/-1-oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylátu se přidá 150 ml kyseliny octové a 50 ml vody a získaná směs se za-
hřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6,5 hodiny. Směs se potom odpaří k suchu a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemo. vém poměru 95:5. Získá se 1,7 g produktu ve formě báze.
Odpovídající hydrochlorid.se připraví v. 10 ml roztoku isopropanolu v 0,1N kyselině chlorovodíkové, načež se získaná směs opětovně odpaří za sníženého tlaku. Tento poslední zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci RP 18 za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonitrilu a vody v objemovém.poměru 1:1. Získá se 1,3 g produktu ve.formě hydrochloridu.
W Výtěžek: 63 %,
φ. . t teplota tání: 104-105 °C,
- /alfa/^^D= +105° (c=0,2 ,methanol) .
... Příklad 4
-a. (..sloučenina č.29) /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 4-ethyl-l-/5-(5-methyl-1Himidazol-4-yl)-1-oxo-2-2-///2-/(1-oxopropyl)amino/-3-pyridin-2-ylfenyl)sulfonyl/amino/pentyl/piperidin-2-karboxyláthydrochlorid
4.1. Ν,Ν-diethylethanaminová sůl kyseliny 2-/bis-(l-oxopropyl)amino/-5-brom-3-jodbenzensulfonové
Roztok 31,7 g (66 mmolů) N,N-diethylethanaminové soli kyseliny 2-amino-5-brom-3-jodbenzensulfonové ve 114 ml (1,32 molu) propionylchloridu se zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a produkt se ponechá- vykrystalizovat ze 100 ml ethylacetátu. Získá se 32,5 g produktu ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 84 %, teplota tání: 124-128 °C.
4.2. 2-/bis-(1-oxopropyl)amino/-5-brom-3-jodbenzensulfonylchlorid · . ·
K roztoku 32,5 g (55 mmolů) N,N-diethylethanaminové soli kyseliny 2-/bis-(1-oxopropyl)amino/-5-brom-3-jodbenzensulfonové v dichlormethanu se po malých porcích přidá při teplotě 0 °C a pod dusíkovou atmosférou 16,8 g (82,4. mmolu) chloridu fosforečného. Teplota reakční směsi se potom ponechá vystoupit.na okolní teplotu, načež se reakční směs zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se potom nalije do .200 ml etheru, zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se přečistí' chromatografíčky na sloupci produktu florisil. za.použití eluční .soustavy tvořené směsí etheru a hexanu v objemovém poměru 2:8. Produkt se rakrystalizuje ze směsi etheru apentanu. Získá se 12 g produktu ve.formě bílých krystalů.
Výtěžek: 4 3 %,___________________________________________ teplota tání: 127-132 °C.
4.3. /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - /2-///5-brom-3-jod2-/(1-oxopropyl)amino/fenyl/sulfonyl/amino/-5-/5-methyl-1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/-1-oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylát
K roztoku 1,28 g (2 mmoly) /2R-/1(S),2alfa,4beta//ethyl - 1 -/2-amino-5-/5-methyl-1_- (trif enylmethyl) -1 H-imidazol-4-yl/-1-oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxyláthydrochloridu se při teplotě 0 °C a pod dusíkovou atmosférou postupně přidá 1,02 g (2 mmoly) 2-/bis-(1-oxopropyl)amino/-5-brom-3-jodbenzensulfonylchloridu a po kapkách 0,69/Ul (5 mmolů) triethylaminu. Reakční směs se potom míchá po dobu 6 hodin při teplotě 0 °C, načež se vyjme 100 ml ethylacetátu. Směs se potom postupně promyje dvakrát 50 ml
0,5 N kyseliny chlorovodíkové, 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Nakonec se směs vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 2,1 g produktu ve formě viskózního oleje, který se vyjme 100 ml tetrahýdrofuranu a na který se působí při teplotě 0 °C plynným amoniakem. Reakční směs se potom míchá po dobu 2 hodin při uvedené teplotě, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí ďhromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získá se 1,4 g produktu ve formě viskózního oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek: 70 %.
4,4. /2R-/1 (S) ,2alfa,4beta//-ethyl - 1-/2-///5-brom-2-/(1oxopropyl )amino/-3-pyridin-2-ylf enyl/sulf onyl/amino/5-/5-methyl-1 - (tri feny lmethy 1) -1H-imidazol-4-yl/-1oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylát
Směs obsahující 1,2 g (1,2 mmolu) /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 1-/2-///5-brom-3-jod-2-/(1-oxopropyl)amino/fenyl/sulfonyl/amino/-5-/5-methyl-1-/trifenylmethyl)-1Himidazol-4-yl/-1 -oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylátu, 0,53 g (1,44 mmolu) 2-(tributylstannyl)pyridinu, 14 mg (0,07' mmolu) jodidu mědného a 83 mg (0,07 mmolu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) ve 2,4 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou zahřívá na teploty 95 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom vyjme 100 ml ethylacetátu a promyje dvakrát 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromátograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získá se 0,72 produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek: 63 %, teplota tání: 90 až 94 °C.
4.5. /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 1-/2-///5-brom-2-/(1 oxopropyl·)amino/-3-pyridin-2-ýlfěňýl/sulfonyÍ/amino/ 5-/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/-1-oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylát
0,71 g (0,75 mmolu) /2R-/1(S),2alfa,4beta/-ethyl /2-///5-brom-2-/(1-oxopropyl)amino/-3-pyridin-2-ylfenyl/sulfonyl/amino/-5-/5-methyl-1-(trifenylmethyl)-1H-imi dazol-4-yl/-1-oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylátu se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu jedné hodiny ve směsi obsahující 35 ml kyseliny octové a 10 ml vody. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Izoluje se 0,452 g produktu ve formě viskózního oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni ____________________________________________________________-................
Výtěžek: 83 %.
4.6. /2Ř-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 4-ethyl-1-/5-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-///2-/(1-oxopropyl)amino/-3-pyridin-2-ylfenyl/sulfonyl)amino/pentyl/piperidin-2—karboxylát-hydrochlorid
Směs 0,45 g ((0,61 mmolu) /2R-/1(S),2alfa,4beta//ethyl - l-/2-///5-brom-2-/(1-oxopropyl)amino/-3-pyridin-2-= ýlfěnýl/sulfonyl/amino/-5-/5-methyl-1H-imidazol-4-yl/-1-oxo pentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylátu, 0,39 g (6 mmolu) mravenčanu amonného a 50 mg 10% palladia na uhlí v 8 ml methanolu a 0,2 ml kyseliny se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatogra ficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvo24 řené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se 0,36 g produktu ve formě viskózního oleje. Výtěžek: 81%.
Odpovídající hydrochlorid se připraví způsobem popsaným v příkladu 3.
Teplota tání: 78-84 °C, /alfa/20 = + 91 ° (c=0,2,methanol). řPříklad 5 (sloučenina č.25)· /2R-/1(S),2alfa,4beta/-ethyl - 4-ethyl-1-/5-(5-methyl-1H: pí , , imidazol-4-yl)-2-///3 ,5 -dimethyl-2-/(1-oxobutyl)amino//1,1z-bifenyl/-3-yl/sulfonyl/amino/-1-oxopentyl/piperidin-2karboxylát-hydrochlorid
5.4. Ν,Ν-diethylethanaminová sůl kyseliny 2-/(3 ,5 -dimethyl )-2-(1-oxobutyl)amino//1,1 '-bifenyl/-3-sulfonové g (7,2 mmolu) kyseliny 2-amino-3 ,5 -dimethyl/1,1z-bifenyl/-3-sulfonové v 8,3 ml (50 mmolu) anhydridu kyseliny máselné se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 80 °C. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromá tograficky na sloupci RP 18 za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonitrilu a vody v objemovém poměru 2:8. Získá se 1,5 g produktu ve formě pevné bílé látky.
Odpovídající triethylaminová sůl se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 a tato se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek: 60 %.
5.2. Ν,Ν-diethylethanaminová sůl kyseliny 2-/(3 ',5 -dimethy 1)-2-/(1-oxobutyl)(trifluoracetyl)amino//1 bifenyl/-3-sulfonové
.. ......... Směs 1,48. g (3,3 mmolu)-N,N-diethylethanaminové soli ' ' kyseliny 2-/(3 ,5 -dimethyl)-2-(1-oxobutyl)amino//1,1-bifenyl/-3-sulfonové a 4,7 ml (33 mrnolů) anhydridu kyseliny trifluoroctové se zahřívá po dobu jedné hodiny na,teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Získá se 1,8 g produktu ve formě viskózního oleje, který se použije..jako takový v následujícím reakčním stupni. . ,
Výtěžek: 100 %.
5.3 2-/(3 ,5 -dimethyl)-2-/(1-oxobutyl)(trifluoracetyl)amino//1,1 -bifenyl/-3-sulfonylchlorid
K roztoku 1,8 g (3,3 mmolu) N,N-diethylethanaminové soli kyseliny 2-/ ( 3 , 5 '-dimethyl) -2-/(1 -oxobutyl)(trif luor----acetyl)amino//1,1 -bifenyl/-3-sulfonové v 10 ml dichlormethaau.se při okolní teplote a .pod dusíkovou atmosférou přidá 1,37 g (6,6 mmolu) chloridu fosforečného_a získaná^jsměs še míchá po dobu 4 hodin za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ponechá vychladnou na okolní teplotu. Ke směsi se přilije 100 ml etheru, směs se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromá— tograficky na sloupci produktu florisil za použití eluční činidla tvořeného dichlormethanem. Získá se 0,78 g produktu ve formě viskózního oleje, který se použije jako takový v __ následujíčímreakčním stupni.
Výtěžek: 51 %, nukleární mágnetickorezonanční spektrum:
(CDCl^, 200 MHz, delta v ppm)
8,3(dd,1H,J=6,5 Hz,J= 0,7 Hz),
7,85-7,7(m,2H),
7,15-7,00(m,1H),
6,8(s,2H),
2,5-2,3(m,7H),
1,75-1,5(m,3H),
0,9(t,3H,6Hz).
5.4. /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 4-?ethyl-1-/5-( 5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-2-///3 ',5-dimethyl-2-/ ( 1 oxobutyl) amino//1, 1 -bifenyl/-3-yl/sulfonyl/amino//· 1-oxopentyl/piper idin-2-karboxylát-hydrochlorid
K roztoku 0,554 g (1,1 mmolu) 2-/(3 ,5 -dimethyl)-2/(1-oxobutyl) (trifluoracetyl)amino//1, 1 x-bifenyl/-3sulfonylchloridu v 5 ml dichlormethanu se při teplotě °C a pod dusíkovou atmosférou přidá 0,815 g (1,2 mmolu) /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 1-/2-amino-5-/5-methyl-1(trif eny Ime thy 1) -1 H-imidazol-4-yl/-1 -oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylát-hydrochloridu a potom po kapkách 0,56 ml (4 mmoly) triethylaminu. Reakční směs se míchá při uvedené tpplotě po dobu 6 hodin, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 100 ml ethylacetátu a potom postupně promyje 5J0 ml 0,5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Organická fáze se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 1 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Zbytek se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem ve směsi obsahující 12 ml kyseliny octové, 6 ml tetrahydrofuyanu a 6 ml vody. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a vody v objemovém poměru 5:95.
Získá se 0,475 g produktu ve formě báze mající konzistenci viskózního oleje.
Výtěžek: 56 %.
Odpovídající hydrochlorid se připraví rozpuštěním 0,475 g báze ve 14 ml roztoku isopropanolu v 0,1N kyseliněchlorovodíkové.
Teplota tání: 135 °C, /alfa/2°D= + 118 ° (c=0,2, methanol). -Příklad 6 (sloučenina č.34) /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 4-ethyl-1-/5-(5-methyl-THimidazol-4-yl)-1-oxo-2-///2-/(1-oxopropyl)amino/-3-thien2-ylfenyl/sulfonyl/amino/pentyl/piperidin-2-karboxylát-hydrochlorid
6.1 Ν,Ν'-diethylethanaminová sůl kyseliny . 2-/bis-(1-oxopropyl )amino/-3-thien-2-ylbenzensulfonové
1,9 g (7,8 mmolu) kyseliny 2-amino-3-thien-2-ylbenzensulfonové se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a k získá-__ němu roztoku se přidá 1,3 ml (9,4 mmolu) triethylaminu a směs se odpaří k suchu. Získaná sůl se rozpustí v 15 ml ahhýdridíT'kyšeIfnýpřópionové a získaná směs se zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 150 °C, načež se směs odpaří k suchu Zbytek se přečisti chromátografíčky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, ethanolu a triethylaminu v objemovém poměru 98:2:0,001.
Získá se 2,76 g produktu po rekrystalizaci z ethylacetátu. Výtěžek: 79 %.
6.2 2-/bis-(1-oxopropyl)amino/-3-thien-2^ylbenzensulfonyichlorid
K roztoku 2,8 g (6,1 mmolu) N,N-diethylethanaminové soli kyseliny 2-/bis-(1-oxopropyl)amino/-3-thien-2-ylbenzensulfonové v 6 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá
1,3 g (6,1 mmolu) chloridu forforečného, načež se teplota reakční směsi ponechá vystoupit na okolní teplotu. Reakční směs se potom zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs ponechá vychladnout na okolní teplotu. Přidá se ether, směs se zfiltruje a zbytek se vysráží směsí etheru a pentaníi v objemovém poměru 1 :1. Směs se zfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje za účelem přečištění ná sloupci produktu florisil. Získá se 2,2 g produktu, který se potom ponechá vykrystalizovat ze směsi etheru a pentanu. Získá .se 1,5 g produktu ve formě bílých krystalů.
Výtěžek. 55 %, teplota tání: 113,6 °C.
6.3. /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 1-/2-///2-bis-(1-oxopropyl )amino/-3-thien-2-ylfenyl/sulfonyl/amino/-5/5-methyl-1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/-1oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylát ý 0,9 g (2 mmoly) 2-/bis-(1-oxopropyl )amino/-3-thien-2-ylbenzensulfonylchloridu se rozpustí v 8 ml díchlormethanu a získaná směs se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se přidá 1,3 g (2 mmoly) /2R-/1(S),2alfa,4beta//~ ethyl - 1-/2-amino-5-/5-methyl-1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/-1-oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylát-hydrochloridu a ještě po kapkách 0,9 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá při uvedené teplotě přes noc. Směs se potom zahustí, zbytek se vyjme 100 ml ethylacetátu a posjtupně promyje 50 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Směs se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eiuční soustavy tvořené směsí díchlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získají se 2 gramy produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
6.4. /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 4-ethyl-1-/5-(5methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-///2-/(1-oxopropyl)amino/-3-thien-2-ylfenyl/sulfonyl/amino/pentyl/piperidin-2-karboxylát-hydrochlorid
K 1,9 g (2 mmoly) /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl 1-/2-///2-/bis-(1-oxopropyl)amino/-3-thien-2-ylfenyl/sulfonyl/amino-5-/5-methyl-1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4yl/-1-oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylátu se přidá 100 ml kyseliny octové a 20 ml vody a získaná směs se zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se potom odpaří k suchu a zbytek se vyjme 100 ml ethylacetátu a promyje 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k suchu. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití elučního gradientu eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu. Získá se 1,1 g produktu ve formě báze.
Odpovídající hydrochlorid se připraví v10 ml roztoku isopropanolu v 0,1N kyselině chlorovodíkové, načež se směs opětovně odpaří za sníženého tlaku. Tento poslední __ __ zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci produktu RP 18 za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonitrilu a vody v objemovém poměru 1:1. Po lyofilizaci se získá 0,939 g produktu ve formě hydrochloridu.
Výtěžek: 67 %, teplota tání: 151 °C,
O Π /alfa/ D = + 107 °C (c=0,2, methanol). _
Příklad 7 (sloučenina č.42) /2R-/1 (S),2alfa,4beta//-ethyl - 1-/2-///2-(acetylamino)3-cyklopentylfenyl/sulfonyl/amino/-5-(5-methyl-1H-imidazol30
4-yl)-1-oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylát-hydrochlorid
7.1' Ν,Ν-diethylethanaminová sůl kyseliny 2-(diacetylamino)-3-cyklopentylbenzensulfonové
3,42 g (10 mmolů) N,N-diethylethanaminové soli kyseliny 2-amino-3-cyklopentylbenzensulfonové v roztoku ve 100 ml acetvlchloridu se zahřívá po dobu 48 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Získá se 4,3 g produktu ve formě oleje, který se použije jako. takový v následujícím reakčním stupni. Výtěžek: 100 %.
7..2. 2-(diacetylamino)-3-cyklopentylbenzensulfonylchlorid
Roztok 1,55 g (3,6 mmolu) kyseliny 2-(diacetylamino)3-cyklopentvlbenzensulfonové a 1,12 g (5,4 mmolu) chloridu fosforečného v 10 ml dichlormethanu se zahřívá po dobu 2,5 ,hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se redakční směs zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci produktu florisil za použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem. Získá se 0,62 g produktu ve formě viskózního oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek: 50 %.
7.3. ._/2R-/1.( S) , 2alfa, 4beta//-ethy_l - l7/2-///2-(diacetylamino)-3-cyklopentylfenyl/sulfonyl/amino/-5-/5-methyl 1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/-1-oxopentyl/-4ethylpiperidin-2-karboxylát
Ke směsi 0,77 g (1,2 mmolu) /2R-/1(S),2alfa,4beta//ethyl - 1-/2-amino-5-/5-methyl-1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/-1-oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylát-hydrochloridu a 0,37 ml (2,64 mmolu) triethylaminu v 5 ml di31 chlormethanu se přidá po kapkách, při teplotě 0 °C a pod atmo sférou dusíku 0,35 g (1 mmol) 2-(diacetylamino)-3-cyklopentylbenzensulfonylchloridu v roztoku v 1 ml dichlormethanu. Reakční směs se potom míchá při uvedené teplotě po dobu 6 hodin, načež se zahustí k suchu. Zbytek se vyjme -50 ml ethylacetátu a postupně promyje 50 ml 0,5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Organická fáze se zahustí za sníženého tlaku a získaný zbytek se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
7.4. /2R-/2(S),2alfa,4beta//-ethyl - 1-/2-///2-(acetylamino)-3-cyklopentylfenyl/sulfonyl/amino/-5-(5-methyl1H-imidazol-4-yl)-1-oxopentyl/-4-ethylpiperidin-2-karboxylát-hydrochlorid /2R-/1(S),2alfa,4beta//-ethyl - 1-/2-///2-(diacetylamino)-3-cyklopentylfenyl/sulfonyl/amino/-5-/5-methyl-1-(trifenylmethyl)-13-imidazol-4-yl/-1-oxopentyl/-4-ethylpipěfídin-2-karboxylát se zahřívá po dobu 48 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem ve směsi obsahující 8 ml kyseliny octové/ 4 ml tetrahydrofuranu a 4ml vody, načež se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 18 ml roztoku isopropanolu v 0>lN kyselině chlorovodíkové a směs se znovu zahustí za sníženého tlaku. Tento poslední zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci RP 18 za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonitrilu a vody v objemovém poměru 6:4. Získá se 0,31 g produktu ve formě hydrochloridu.' ' ~' ' ” ’
Výtěžek: 50 %, teplota tání: 140 °C,
O fi /alfa/ D= + 74,5 ° (c=0,25, methanol).
V následující tabulce:
ve sloupci Sůl symbol chlor. znamená hydrochlorid a ve sloupci /alfa/2°D jsou údaje uvedeny pro c = 0,2 v pří pádě, že není uvedeno jinak, přičemž rozpouštědlem je metha nol.
ki*'·.
&
Tabulka
Tabulka (pokračování)
O O <N Q + 109,5 + 103 m CN X ο II ο 'Τ ' X 03 CO + m CN m + + 60 + 59 m co -¼
ιΛ
υ ιΛ j Ch ιΤ) Γ- o CN r—4
o *-r CM r-i 1 00 CN rH P* CO r·4 CN «—J
-U kO
ří *-Η
• Li • Ll Li Li Li Li Li
o ο ο o O 0 O
<-4 *—Η r~i «Η »—4
x: χ X X χ· X X
CO o υ υ υ o CJ CJ
< d d d d d d
UO ro C0 uo uo uO -T· m
uo X X X CJ CJ CJ
at υ I υ 1 CJ 1 CJ 1 CJ 1 CJ 1 u 1
X X X Li ca 1 X “T* Li X
X I ι 1 1 . 1
ro ro CO
X X *T*
ro C£ Γ* X ro CJ οο X ο I co X CJ I CJ o X CJ o X CJ o <3* X r* X ro CJ |
I _ .......cj 1 u 1
CJ X m X 04 CJ Ί ιη X 04 Ο 1 X 1 lT> X 04 CJ 1 U1 X 04 u 1 F*« l uo X CJ <J 1
^4 ΓΟ X X X X *r* T*
at ο 1 1 I 1 I
<n o
• ιη co r~ 00 r—H
>o
( ΤΙ,ΡΛΠ-ιυ τνο
0 Ο <MQ Ή > 4 ΧΓ <Ν γΗ +. ί; +116 + 77 + 113 + 115
ο Ο J C-J 125-127 I _ «Ή Γ** η <=4 Ο ΈΓ ϊ~4
γ-4 <3 Cfl • Μ Ο «—( Λ .... ϋ U ο »-Η X ο -Μ Ο X ο Μ 0 ř—4 X υ 0 Ui 0 rH X ο
< d d d / -Λ”“—'νΆ S-O
Ζ) « &> Ζ) X 04 U 1 Ζ)_______ ' X · 04 CJ I -------------- 04 Ο I UÍ X CM Ο 1
X 04 CJ I
<Τ X τ* 1 X ! X 1 X i X 1
Γ*> &, X η U 1 (— X η U 1 η X Ο CM ο *r X CM U Ο CM X „ .------------- I <1 X Ο I ΙΖ) X CM Ο I
04 &. ΙΛ X CM ο 1 X 1 ιΖ) X <Μ CJ 1 ΙΖ) X CM U 1 ιΖ) X CM U I
F“1 X X 1 X I X 1 η X υ 1 η X Ο 1
>ό t-4 »-Η <Ν »—4 η r-Ι ΧΓ r-4 ιΛ »-4
Tabulka (pokračování)
O O O4Q Ξ + 112,5 σι + + 110 + 110 + 103
o 0 J p-I o CN CO CM i-M o m f—i kO n »—4 CD O i—1
i—4 •3 cn • o o r-4 • ie o • o o t—{ X o « M O Z—4 X u o o r-4 z* o S-i o r—1 X u
< o / o ' <F ΙΛ y—< 3^0
m X >' Lf) X 04 u l \fí X CN O 1 U-> X CN O 1 m X CN O 1 iZI X CN CJ 1
X X 1 X 1 X 1 X 1 X 1
<*> X r- X . m U 1 tn X 04 O m X CN o 1 n X u 1 m X CN U 1
04 & i/5 ‘T· 04 O 1 in X CN CJ 1 un X CN υ 1 m X CN CJ 1 iT) X CN υ 1
os m •x u 1 n X u 1 <*> X CJ 1 n X <J 1 r> *r* O t
>o Γ—1 r~ t-Η co »—4 cn »—4 o CM
- 37 Tabulka (pokračování)
© o <NQ s_ + 103 m + m X ΤΓ O <—< + lD + 00 cH r—4 +
6 o +j e-ť <3· tn r—f M3 CM —1 m CO CO cn r—1 uD n f““4 ·
Sůl • u o r-4 x υ O A υ • IM o Ή X CJ JM o <—1 X CJ / S-! O í—4 X CJ
< »-d / π -( s<5> Cl X CJ ° / M3 \ \ ó ^C3
ď) X un ..... _. . ...X......... -- ld — .. .. ~. . ·· vn T* · - U“)
X CŠI υ 1 04 O 1 04 CJ 1 CN U CN O
'X *F* _ _______ _ -. ----- . — - - — 1 - X7 - - I - - — χ·~ ' ' ' 1 1 “T* L»
co & ui X oj CJ 1 m X 04 O 1 í— X n υ 1 iZ) CN CJ . 1 Γ- X s <*> u 1
CN C£ m X 04 u 1 \r> X 04 O 1 m ' X 04 CJ 1 Ul X 04 CJ 1 Ul X 04 CJ 1
CC n X CJ 1 m X u 1 <*> X O cn X O CÍ O 1
KJ r-1 CN CM CM o CM CN cn CM
Tabulka (pokračování j
- 39 Tabulka (pokračování)
9 O C4q X x K O II o rd rd + co Γ* + + 82,5 + 107 rd o rd +
X
υ X
rd o rd <3·
9 1 x x CM
*—* o rd rd r-d
4J x
• rd
e*
• e β e •
kl 14 Ui Ul s-i .
O O o o o
»-d i-d «-d rd rd
x X · X X X
o u υ o o
d d d d • d
UO iZ) iZ) \n uo
^z> -........-- CM----- — - X ............ CM-- ----- X ..... ~ CM........ X .. . . ..^ - X CM
o 1 o i CJ 1 o 1 o 1
X x· .. - . - . .. T-· ..__ •v*. . _____
'05 ' 1 1 1 1 1
CO co X co X co X lZ) X Γ* X
X u 1 u 1 u 1 o! 1 o 1
uo iZ) uo
CM T· X CM X X CM X CM
X 1 u 1 I u 1 u 1
n co CO
X X X X X
X CJ 1 1 1 u I o 1
>O rd CM n X
O n CO co CO
Tabulka (pokračování)
O O CMQ Ή kO CN m + + 63 1 + 132 r~ Lf> + CD r- +
u o J e-í o r-4 rH Λ CN n 130-132 128-134 ST CM r·-(
Sůl S-i O r-H xz o Ul O f—H X O Uj O X o u o *-H Γζ u Ul O i—1 X O
X? o co X X 9 <y
Ul CC Ul T* cm O I Ul X CM o v 1 m *T* ó l Ul T* CM CJ l Ul X CM CJ
«Γ X X 1 X 1 X i X 1 X 1
n a: r- X n O 1 ul X CM υ 1 (— X n U 1 Ul X CM CJ | » cn X CJ 1
CM x ui X CM U 1 ui X CM U 1 ui * X CM CJ 1 u> X CM u 1 Ul X CM CJ
X n X u 1 n X CJ 1 n ΰ 1 m X CJ 1 X 1
KJ kO n Γ* m OD n σι co o
Tabulka (pokračování)
Tabulka (pokračování)
O O C4q Ή + 104 + 77
o o '“-ť ' 4-J CM m / r-1 120
Sůl chlor. chlor.
< d d
uH Cí n X u 1 m X CM U 1
Cí X 1 X 1
n cZ r~ X n O 1 i. £HeD-
r2 iZ) X CM O 1 m X CM a 1
X n X u 1 X 1
>o kO r**
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmako-1 logickým studiím, které demonstrovaly jejich antitrombotické vlastnosti a jejich způsobilost ve funkci terapeuticky účinných látek.
1) Stanovení inhibičních konstant (Ki) vůči trombinu
Do každé mikrojamky 96 jamkové mikroplotny se zavede 25/Ul roztoku testované sloučeniny (studuje se 7 končen trací), 50/Ul roztoku chromogenního substrátu (studují se dvě koncentrace; S2238 Chromogenix) v roztoku v Trišpufru s pH 7,5 (Tris 50 mM, NaCl 100 mM a BSA 0,1 %) a konečně 25/Ul roztoku trombinu s koncentrací 300 U/ml. Pomocí snímače mikroploten se sleduje uvolňování 4-nitroanilinu při vlnové délce 405 nm. Inhibiční konstanta Ki se stanoví Dixonovou metodou. Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory trombinu a jejich Ki se pohybuje mezi 0,001 a 100/UM.
2) Koagulace krysí plasmy lidským trombinem in vivo
Krysím samečkům CD s tělesnou hmotností mezi 150 a-20 0- g ss- intraveno-zne /=ρβ±.©-ra-íne—‘uebvsubkutairne-puda'^— testovaná sloučenina nebo vehikulum. Pokusná zvířata se potom anestetizují Nembutalem (60 mg/kg), načež se jim odebere krev na 3,8% citran trojsodný (1 objem na 9 objemů krve) v úrovni retro-orbitálního splavu a izoluje se plasma odstředěním při 3600 g po dobu 15 minut při okolní teplotě. 200/Ul této plasmy se potom inkubuje s 200/Ul roztoku-lidského- trombinu,- přičemž—finální -koncentrace — lidského trombinu činí 0,75 jednotek NIH/ml a zaznamená se doba koagulace. Antokoagulační účinek je vyjádřen dávkou, která prodlužuje dobu koagulace o 100 %. Sloučeniny, podle vynálezu inhibují koagulaci krysí plasmy při intravenózních dávkách od 0,01 do 5 mg/kg. Tyto sloučeniny jsou rovněž účinné i při perorálním a subkutánním podání.
3) Agregace krevních destiček u králíka inhibovaná lidským trombinem
Pokusným zvířatúmse srdeční punkcí odebere krev na 3,8% citran trojsodný (1 objem na 9 objemů krve). Tato krev se odstřeáuje po dobu 10 minut při 250 g. Izoluje se takto získaná plasma bohatá na krevní destičky (P^P) a provede se sumarizace destiček. K P^P se přidají 2 ng/ml , prostacyklinu v roztoku v ledovém Tris-pufru s pH 9,0.
Směs se potom odstřeóuje po dobu 10 minut při 110 g a dekantuje. Znovu se přidá prostacyklin v roztoku (50 mM, pH 12) hydroxidu sodného v takovém množství, aby finální koncentrace činila 200 ng/ml. P^P se znovu odstřeluje po dobu 10 minut při 800 g. Plasma chudá na krevní destičky se odstraní a odstředěná peleta se suspenduje v jednom objemu tyrodu obsahujícím 200 ng/ml prostacyklinu (objem rovný původnímu objemu P^P). Tato suspenze se odstřeluje po dobu 10 minut při 800 g. Suspendování pelety a odstředění se zopakuje podruhé. Finální peleta se suspenduje v roztoku tyrodu bez prostacyklinu a suspenze se ponechá v klidu po dobu dvou hodin za účelem úplné eliminace prostacyklinu. Agregace získaných krevních destiček se indukuje lidským trombinem ve finální koncentraci 0,3 jednotky NIH/ml Pomocí 4 kanálového agregometru se zaznamenají změny optické hustoty. 2 minuty před přidáním trombinu se k suspenzi krevních destiček přidá testovaná sloučenina nebo její vehikulum (maximální přidaný objem činí 3yul). Stanoví se koncentrace, která inhibuje agregaci krevních destiček- o 50 % (CI_n). ---= ., , . .
Sloučeniny podle vynálezu mohou být užitečné při všech klinických indikacích souvisejících s trombózou nebo při indikacích, v rámci kterých by mohlo dojít ke trombotickým komplikacím.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do všech forem vhodných pro perorální, patenterální nebo intravenózní podání, kterými jsou například tablety, dražé, želatinové tobolky, kapsle a pitné nebo injikovatelné suspenze nebo roztoky, přičemž v těchto formulacích jsou sloučeny podle vynálezu sdruženy společně s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami. Všechny tyto formy obsahují taková množství účinných látek, která umožňují podání 1 až 1000 mg účinné látky denně jednomu pacientovi, přičemž tato dávka může být podána najednou ne- ‘ bo v několika dílčích dávkách.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů.nebó skupinu
    -(CH_) OCH,, ve které n znamená 1, 2 nebo 3, nebo 2 n J skupinu -CH-C(C,H.0) CH,, ve které m znamená 1,2 c 2 2 4 m 3 nebo 3,
    R^ znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
    R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a
    A znamená fenylovou skupinu případně substituovanou.
    jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny , zahrnu jící atomy halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu; nebo heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny, zahrnující pyridinylovou, thienylovou nebo furylovou skupinu případně substituovanou výše uve děným způsobem, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 8 uhlíkových atomů , ve formě volné báze nebo ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kte- rém R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a A znamená heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny, zahrnující pyridinylovou, thienylovou nebo furylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu.
  3. 3. Sloučeniny podle jednoho z nároků 1 a 2, ve kterých je výhodnou konfigurací piperidinylové skupiny konfigurace /2R,4R/.
  4. 4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, ve kterých je konfigurace centrální aminokyselinové části konfigurací /S/.
  5. 5. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, v y z n ačený tím, že se kyselina sulfonová obecného vzorce II ve kterém A a mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci s chloridem kyseliny obecného vzorce III
    R3COC1 (III) ve kterém R^ má význam uvedený v nároku 1, načež se přidá triethylamin za vzniku triethylaminové soli obecného vzorce IV (IV) která se uvede v reakci s anhydridem kyseliny trifluooctové za vzniku sloučeniny obecného vzorce V která se uvede v reakci s chloridem fosforečným za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI která se kondenzuje s amin—hydrochloridem obecného vzorce Vil ve kterém R, □ · . , .
    i/ K2 a R5 mají významy uvedene v nároku 1, na-50 čež se získaná sloučenina zpracuje v kyselém prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která se v případě, že je žádou cí získat sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, zmýdelní.
    i-
  6. 6. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce la ve kterém r'3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, v y z n a č e n ý t í m , že se sloučenina obecného vzorce II uvede v reakci s chloridem kyseliny obecného vzorce lila
    R'3COC1 (lila) nebo s anhydridem obecného vzorce Illb (k'3CO)2O (Illb) za vzniku symetrického imidu, ze kterého se připraví triethylaminová sůl obecného vzorce Va i
    S03H. TEA (Vá) která se uvede v reakci s chloridem fosforečným za vzniku sloučeniny obecného vzorce Via (Via) která se uvede v reakci s amin-hydrochloridem obecného vzorce VII a získaná sloučenina se zpracuje v kyselém prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém 1*2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která se zmýdelní v případě, že. je žádoucí získat sloučeninu..obecného._ vzorce Ia,. ve. kte rém R_ znamená atom vodíku.
    Z '
  7. 7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ia, v yznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce lib (lib) ve kterém R4 znamená atom halogenu, uvede v reakci s triethylaminem a takto získaná sůl se uvede v reakci s chloridem kyseliny obecného vzorce lila
    R 3COC1 (lila) ve kterém r'3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVb (IVb) ze které se připravi sloučenina obecného vzorce VIb působením chloridu fosforečného, načež se sloučenina obecného vzorce VIb uvede v reakci s amin-hydrochloridem obecného vzorce VII a získaná sloučenina se zpracuje v bázickém prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII která se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce IX
    ASn(R)3 (IX) ve které A má význam uvedený v nároku 1 a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X která se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v kyselém prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém R^ znamená atom halogenu, načež se získaná sloučenina podrobí hydrogenolýze v případě, že je žádoucí získat sloučeninu obecného vzorce la, ve kterém R^ znamená atom vodíku, a zmydelní v případě, že je žádoucí připravit sloučeninu obecného vzorce la, ve kterém R2 znamená atom vodíku.
  8. 8. Sloučeniny obecného vzorce XI ve kterém
    *8 znamená atom vodíku nebo trifluoracetylovou skupinu R9 znamená skupinu -CORg, ve které Rg má výše uvedený význam, a R7 znamená hydroxy-skupinu, nebo R8 znamená trifluoracetylovou skupinu, R9 znamená skupinu -CORg a R7 znamená atom chloru, nebo RS a Rg každý znamená skupinu -COR'g, ve které R', má výše uvedený význam, a R7 znamená atom chloru nebo hydroxy-skupinu,
    Z znamená atom jodu .nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvo lenými ž množiny, zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu, nebo heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny, zahrnující pyridinylovou, thieny iovou nebo furylóvou skupinu případně substituovanou
    -——-——výše- uvedeným-způsobemnebo cykloalkyiovou“Skupinu obsahující'5 až 8 uhlíkových atomů a má význam uvedený v nároku 1, použitelné jako meziprodukty při syntéze sloučenin podle nároku1.
  9. 9. ;i. Léčivo, -vy z n a č- e n é t -í~m ,že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 4.
    1Ó. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 4 v kombinaci š farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.
CZ953460A 1994-12-23 1995-12-22 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine derivatives, process of their preparation process and pharmaceutical composition containing thereof CZ346095A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9415549A FR2728570B1 (fr) 1994-12-23 1994-12-23 Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ346095A3 true CZ346095A3 (en) 1996-07-17

Family

ID=9470166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ953460A CZ346095A3 (en) 1994-12-23 1995-12-22 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine derivatives, process of their preparation process and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5602149A (cs)
EP (1) EP0718307A2 (cs)
JP (1) JPH08239380A (cs)
KR (1) KR960022504A (cs)
CN (1) CN1131153A (cs)
AR (1) AR002259A1 (cs)
AU (1) AU4062995A (cs)
BR (1) BR9506062A (cs)
CA (1) CA2166032A1 (cs)
CO (1) CO4700285A1 (cs)
CZ (1) CZ346095A3 (cs)
FI (1) FI956251A7 (cs)
FR (1) FR2728570B1 (cs)
HU (1) HUT75114A (cs)
IL (1) IL116532A0 (cs)
NO (1) NO955242L (cs)
NZ (1) NZ280735A (cs)
PL (1) PL312028A1 (cs)
SK (1) SK163895A3 (cs)
TW (1) TW321647B (cs)
ZA (1) ZA9510930B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2728570B1 (fr) * 1994-12-23 1997-04-11 Synthelabo Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2749584B1 (fr) * 1996-06-11 1998-07-10 Synthelabo Derives de 1-oxo-2-(1h-imidazol-4-yl)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2756285B1 (fr) * 1996-11-22 1998-12-18 Synthelabo Derives de n-(imidazolylbutyle)benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2758326B1 (fr) * 1997-01-16 1999-02-12 Synthelabo Derives de pyridone, leur prepaparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2765220B1 (fr) * 1997-06-25 1999-07-30 Synthelabo Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonyl)aminopentyle, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2771094B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-04 Synthelabo Derives de piperidine-2-carboxylate, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2806722B1 (fr) * 2000-03-23 2002-05-17 Sanofi Synthelabo Derives de n-(heterocyclylbutyl) benzene-ou pyridine sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1338645C (en) * 1987-01-06 1996-10-15 George R. Pettit Isolation, structural elucidation and synthesis of novel antineoplastic substances denominated "combretastatins"
US5312828A (en) * 1989-06-14 1994-05-17 Finkelstein Joseph A Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
US5136043A (en) * 1989-06-17 1992-08-04 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of aromatic sulfonyl chlorides
FR2689130B1 (fr) * 1992-03-30 1994-05-27 Synthelabo Derives de 1-[2 (arylsulfonylamino)ethyl-1-oxo] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4240708A1 (de) * 1992-12-03 1994-06-09 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Natriumsalzen nitrogruppenhaltiger aromatischer Sulfinsäuren
ATE181334T1 (de) * 1993-02-12 1999-07-15 Corvas Int Inc Inhibitoren gegen thrombose
FR2710066B1 (fr) 1993-09-14 1995-10-20 Synthelabo Dérivés de 1-[2-amino-5-[1-(triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]piperidine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse.
ES2217262T3 (es) * 1993-12-29 2004-11-01 Syngenta Participations Ag Derivados de acido vinil-carboxilico.
DE4423061C1 (de) * 1994-07-01 1996-01-18 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Biphenylen mit Palladacyclen als Katalysatoren
FR2728570B1 (fr) * 1994-12-23 1997-04-11 Synthelabo Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9510930B (en) 1996-06-24
FI956251L (fi) 1996-06-24
HU9503782D0 (en) 1996-05-28
FR2728570A1 (fr) 1996-06-28
AU4062995A (en) 1996-07-04
IL116532A0 (en) 1996-03-31
CA2166032A1 (fr) 1996-06-24
BR9506062A (pt) 1997-12-23
KR960022504A (ko) 1996-07-18
US5753667A (en) 1998-05-19
NZ280735A (en) 1997-06-24
PL312028A1 (en) 1996-06-24
FR2728570B1 (fr) 1997-04-11
NO955242L (no) 1996-06-24
HUT75114A (en) 1997-04-28
SK163895A3 (en) 1996-09-04
AR002259A1 (es) 1998-03-11
FI956251A0 (fi) 1995-12-22
EP0718307A2 (fr) 1996-06-26
EP0718307A3 (cs) 1996-08-07
TW321647B (cs) 1997-12-01
NO955242D0 (no) 1995-12-22
FI956251A7 (fi) 1996-06-24
CO4700285A1 (es) 1998-12-29
CN1131153A (zh) 1996-09-18
JPH08239380A (ja) 1996-09-17
US5602149A (en) 1997-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4052573B2 (ja) イソオキサゾールおよびｅｒｋのインヒビターとしてのその使用
JP2657760B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
JP4493503B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
JP2730421B2 (ja) ３，６−ジ置換ピリダジン誘導体
CA2863517C (en) Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors
JP2000512645A (ja) スルホンアミド誘導体およびｃｎｓ障害の治療におけるそれらの使用
MX2008016557A (es) Analogos de piridina nuevos.
CN112292374B (zh) 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2005087729A1 (fr) Derives de 5-hydroxyindol-3-carboxylate et leur utilisation
EP0682015B1 (en) Piperidine derivates and anti-platelet agents containing the same
KR20230043885A (ko) 트리시클릭 헤테로사이클
BR112016018371B1 (pt) Derivados de indolona substituídos com pirrol, composição os compreendendo e uso dos mesmos
WO2014086102A1 (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
JPWO2011115065A1 (ja) シクロプロパンカルボン酸誘導体
EP4622713A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
CN112979654B (zh) 杂芳基稠环化合物、其制备方法及应用
CZ346095A3 (en) 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine derivatives, process of their preparation process and pharmaceutical composition containing thereof
JP2006523626A (ja) ピラゾール化合物
JP3853389B2 (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
PT98816B (pt) Processo para a preparacao de tienodiazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
KR20220027883A (ko) Cdc7 억제제로서의 테트라사이클릭 화합물
JP2018520128A (ja) 重水素化チエノピペリジン誘導体、調製方法、及びその使用
JPH05504345A (ja) 新規ジヒドロピリジン
JP3049284B2 (ja) ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤
JP2013514981A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩