JPH02504152A - レニン阻害剤、それらの製法および用途 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 レニン阻害剤、それらの製法および用途この発明は、新規レニン阻害剤、それら の製法および用途並びにそれらを含有する医薬組成物に関するものである。

特に、この発明は、式 ％式％（１） 〔式中、 Ｗは、　　ＣＨｚ　　ＣＨ！または式 ［式中、Ｘは硫黄または酸素であり、■は、０、Ｎ　Ｒｓ　（式中、Ｒ８は水素 または直鎖もしくは分枝状ＣＣ，−Ｓ）アルキル基を意味する）、または結合で ある］ で示される基を示し、 Ｒ，は、所望によりアミノ、ヒドロキシまたは（Ｃ，−、）アルキルま乙は（ｃ 　ｅ−、。）アリールオキンにより置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状（ Ｃ、−、。）アルキル基、１個ま１こは２個の窒素原子、酸素または硫黄原子ま 几は１個の窒素原子および１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む ５−または６−貝へテロアリール基、またはへテロアリール部分が５−または６ −員であり、１個または２個の窒素原子、酸素または硫黄原子または１個の窒素 原子および１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含むヘテロアリール （Ｃ，−Ｓ）アルキル基、直鎖もしくは分枝状（Ｃ，−１）アルコキシ基または ＣＣ、−、Ｏ）アリール−（Ｃ，−５）アルコキシ基を意味するか、または Ｒ５は、式 ％式％） Ｌ式中、 Ｒ４は、水素、直鎖もしくは分岐状Ｃｃ、−ｔ。）アルキルまたはグリコンド結 合し１；糖基、所望により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖も しくは分岐状（Ｃ！−３゜）アルキルカルボニル基、（Ｃａ−ａ）ポリヒドロキ シアルキルカルボニル、ホスホロイ、ル、ビス−（ジメチルアミノ）ホスホロイ ル、スルホ、アロイル、ヘテロアロイル（ただし、ヘテロアロイル基は前記の意 味）、（Ｃ１−、、）アリールアルキル、（Ｃ，−１，）アリールアルキルカル ボニルまたはヘテロアリール−アルキルカルボニル基（ただし、ヘテロアリール 基は前記の意味）またはビオチノイル基を示し、 ｍ＝１〜２０の整数および ｎ＝ｏ〜５の整数、または Ｒ６は水素またはＤ−もしくはＬ−アミノ酸の側鎖を示し、Ｒ，およびＲ１は、 同一または異なって、各々水素、（ｃ　、−５）アルキル、（Ｃａ−ｓ）ヒドロ キシアルキルまたは（ｃｔ−ｓ）アミノアルキルを意味する） で示される基を意味するか、または Ｒ４は、式 （式中、 Ｒ，およびＲ１は前記の意味であり、 ｐ：よ、０〜５の整数を示し、 Ｅは結合ま乙は基−Ｃ−を意味する） て示される基を意味するか、または Ｒ４は、式 ％式％） （式中、 ｐおよびＥは前記の意味であり、 Ｆは、式 （式中、Ｒ２は前記の意味である） で示される基を示す） で示される基を意味する］ で示される基を意味し、 Ｒ１は、親水性ま１；は疎水性アミノ酸側鎖を示し、Ｒ８は、親水性または親油 性アミノ酸側鎖を意味し、Ｒ５は前記の意味である） で示される基を示し、 Ｂは、式 Ｘは前記の意味であり、 Ｒ１はＲ１と同じ意味を有し、 Ｒ１゜はヒドロキシルまたはアミノ基を示し、Ｒ１１は水素を示すか、または Ｒ１゜およびＲ１１は一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ３！およびＲｈｏは、 互いに独立してフッ素まｈ（よ水素を意味し、Ｒ（４およびＲ１ｇは、同一また は異なって、各々水素、所望１こよりアミノ基、（ｃ、−ｉ）アルキルアミノ基 、（Ｃｔ−ｓ）ヒドロキシアルキルアミノ れていてもよい直鎖もしくは分枝状（ｃ，−ａ）アルキルか、または各々、式 （式中、 Ｒ．、は、直鎖もしくは分枝状（Ｃ．−６）アルキル基ま１ニは直鎖もしくは分 枝状（Ｃ　、−ｓ）ヒドロキシアルキル基を意味し、Ｒａｔは、ヒドロキシル基 、直鎖もしくは分枝状（Ｃ，−５）アルコキシ基、アミノもしくは（Ｃ＋−Ｓ） アルコキシアミノ基、アミノメチル−ピリジル基、ベンジル基または保護もしく は非保護アミノ酸を示す）で示される基を意味し、 Ｙは、結合を意味するか、または−〇−、ＮＨまたは基　　Ｃ− 塩素を示すか、またはそれらはＲ．に対して与えられた意味を有する） を示す］ で示される基を示すか、または Ｂは、式 （式中、Ｒ，、Ｒｈｏ、Ｒ１．およびｎは前記の意味を有する）で示される基を 意味するか、または （式中、Ｒ．およびＲ１４は前記の意味であり、Ｒ１４は、特にイソブチル基を 意味し、またこの位置においてアジド基を意味し得る）で示される基を意味する 〕 で示されるレニン阻害剤を提供する。

以後、上記式（＋）で示される化合物を、本発明化合物と称する。

式（＋）において、Ｒ，が１−１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状ア ルキルである場合、それは特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、ｔ−ブチル、２．２−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等、特にメチル 、ｔ−ブチルおよび２．２−ジメチルエチルである。それがアリールオキシによ り置換されている場合、それは特にフェノキシメチルまたはｌ−もしくは２−ナ フチルオキシメチル、好ましくは１−ナフチルオキシメチルである。ヘテロアリ ールは、特にピリジル、チェニルまたはフリルを意味する。

ヘテロアリールアルキル基において、ヘテロアリール部分およびアルキル部分は 、好ましくは前述の意味を有し、直鎖または分枝状アルコキシ基は特にエトキシ またはｔ−ブトキシを意味し、（ＣＳ−、Ｏ）アリール−ｃｃ　、−５）アルコ キシ基は特にアリールおよびアルキルに関して前述した意味を有し、好ましくは ベンジルオキシを示す。

Ｒ４が直鎖または分枝状アルキルである場合、それは特に１〜５個の炭素原子を 有するアルキル、好ましくはエチル、プロピルまたはイソブチルを意味し、グリ コシド結合した糖基は、例えば所望によりＯ−アシル化されていてもよいグルコ ピラノシル、例えばテトラ−０−アセチルグルコピラノシルを示し、所望により 置換されていてもよい飽和または不飽和（Ｃｔ−ａ。）アルキルカルボニル基は 、特に対応する（Ｃ，−ｔ。）アルキルカルボニル基、例えばバルミトイル、オ レイル、リノイル、ステアロイルまにはピバロイル基であり（ｒ二だし、アルキ ルカルボニル基は、シクロペンタフェナントレン基により置換され得、またフリ ル基を示し得る）、（ＣＳ−０）ポリヒドロキシアルキルカルボニル基は、例え ば所望により置換され得るグリセリノイルまたはグルコノイル基を示し、例えば ペンター０−アセチル−グルコノイルま１こはジブチロイル−グリセリノイル基 を意味し、アロイル基は例えばベンゾイル、またはヘテロアロイル基は、例えば ２−１３−もしくは４−ピリジノイル基であり、アリールアルキル基は、例えば ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ｐ−クロロフェノキシ−プロビル−２ −基であり、アリールアルキルカルボニル基は、例えばフェニルアセチル、ビス （ｌ−ナフチルメチル）アセチルまたはｐ−クロロフェノキシ−１，１−ジメチ ルアセチル基であり、ヘテロアリールアルキルカルボニル基は、例えばビス−（ ３−ピリジルメチル）アセチルまたはビス（４−キノリニルメチル）アセチル基 である。

Ｒ６において、Ｄ−またはＬ−アミノ酸の側鎖は、特にメチル、イソプロピル、 イソブチル、ベンジル、ヒドロキシ（Ｃ＋−ａ）アルキル、４−アミノブチルま たは２−カルボキシエチルである。

Ｒ１の定義における親水性または疎水性アミノ酸側鎖は、好ましくはシクロヘキ シルメチル、フェニルメチル、トリメチルシリルメチル、ｐ−メトキシフェニル メチル、ｌ−アダマンチルメチルまたはイソブチルであり得る。

Ｒ，の意味における親水性または親油性アミノ酸側鎖は、好ましくはｎ−ブチル 、イソブチル、（Ｅ−２−ブテニル）、ベンジル、４−イミダゾリルメチル、２ −メチルチオエチルもしくは一メチル、トリメチルシリルメチル、−シクロヘキ シルメチル、アジドまたはピリジルメチル基であり得る。

本発明化合物の好ましい化合物は、式（ＩＹ）Ｗ　は、−ＣＨ，−ＣＨ，−また は式 Ｘゝ′はＸの意味を有するが、最も好ましくは硫黄を意味し、ｖＹは、酸素、Ｎ Ｒ３Ｙ（式中、ＲｓＹは水素まｆ二は直鎖もしくは分枝状（Ｃ、−Ｓ）アルキル 基、特に水素またはメチルを意味する）を示すか、またはそれは結合を示す］ で示される基を示し１ 、Ｙは、ｔ−ブチル、ベンジルオキシ、ω−アミノペンチルまたはイソプロピル を示すか、または Ｒ，は、式 ％式％） ［式中１ 、Ｙは、水素、メチル、ビリジノイルまたは３．４．５−１リメトキシベンゾイ ルを示し、 ｍ　は、２〜７の整数を意味し、 ｎゝ″は、０〜２の整数を意味する］ で示される基を意味し、 ＲｔＹは、シクロヘキシルメチル、フ・ニルメチル、トリメチルシリルメチル、 ｐ−メトキシフェニルメチル、α−アダマンチルメチルまたはイソブチルを意味 し、 Ｚは前記の意味を有し、 Ｒ１は水素またはメチルを示し、 Ｒ，は、ｎ−ブチル、イソブチル、Ｅ−２−ブテニル、ベンジル、４−イミダゾ リルメチル、ピリジルメチル、トリメチルシリルメチルまたはアジド基を示す］ で示される基を意味し、 Ｂ　は、式 Ｒ，は、イソブチル、ベンジルまた：よシクロヘキシルメチル示し、 Ｒ１。は、ヒドロキシル基を意味し、 するか、または Ｒａ＋　　は−緒になってオキ′ノ基を升ユ成し、Ｙ　　　　　　〜” ＲＩ４　　およびＲ＋ｓ　　は同一またるよ異なって、各々水素、メチル、Ｒ＋ ｓ　　はｉ−ブチルまた（よ２−ブチルを示し、ＲＩ？　　はアミノメチルビリ ジルを示す）で示される基を意味し、 ＹＹは、結合または式 、ＹおよびＲ１。ゞは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、アジド基、れー ブチル、イソブチル、Ｅ−２−ブテニル、メチルチオメチル、メチル、ベンジル 、イソプロピルを意味する）で示される基を示すコ で示される基を意味する〕 を有する。

式（１）で示される化合物の製法は、 ａ）式（ｎ） （式中、Ａ，Ｂ，ＺおよびＲ，は前記の意味を有する）で示される化合物を、式 （式中、Ｒ，は前記の意味を有する） で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉａ）（式中、Ｒ　ｌ，　Ｒ　 ｔ、Ｚ，ＡおよびＢは前記の意味を有する）て示される化合物を得、 ｂ）製造工程ａ）による式（ＩＩ）の化合物を、式（式中、Ｒ，、■およびＸは 前記の意味を有し、Ｑは活性エステルの脱離基を意味する） で示される化合物と反応させることにより、式（式中、Ｒ３、Ｖ、Ｘ、Ｒ１，Ｚ 、ＡおよびＢｉ；ｉ前記の意味を有スル）で示される化合物を得、 Ｃ）製造工程ａ）による式（Ｉｆ）の化合物を、還元剤の存在下、式（式中、Ｒ ３は前記の意味を有する） で示される化合物と反応させることにより、式（式中、Ｒ３、Ｒ２、Ｚ、Ａおよ びＢは前記の意味を有する）で示される化合物を得、 ｄ）式（１ｅ） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒｌ、〜ＲＨ６、Ｗ、Ｚ、Ａ、Ｙおよびｘは前記の 意味を有し、Ｒ３゜′はヒドロキシル基である）で示される化合物を酸化するこ とにより、式（Ｉｆ）（式中、Ｒ３、Ｒｔ、Ｒ＠、Ｒ１ｔ−Ｒ＋ｓ、Ｗ、Ｚ、Ａ ＳＹおよびＸは前記の意味を有する） で示される化合物を得ることを特徴とする。

好ましくは段階ａ）による工程は、ペプチド化学における公知方法を用い、式（ ＩＩ）のアミンを、適当な溶媒、例えばメチレンクロリド中、Ｎ、Ｎ’−ジシク ロへキシル−カルボジイミド（１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加える）の 存在下、０°ないし室温の温度で式（Ｉｌｌ）の酸と反応させる形で行なわれる 。こうして得られた式（ｌａ）を示し、■は結合を意味し、Ｘ＝０である）で示 される化合物の特別な例である。

好ましくは段階ｂ）による工程は、式（ＩＩ）のアミンを、適当な溶媒、例えば ジメチルホルムアミド中、所望によりジメチルアミノピリジンを加え、２０°− ８０°で式（■）（ただし、Ｑは例えばｐ−ニトロ−フェニルまたはアルコキシ 基である）で示される活性化酸誘導体と直接反応させる形で行なわれる。

を示し、■およびＸは前記の意味を有する）で示される化合物の特別な例である 。

段階Ｃ）による工程は、式（ＩＩ）で示される化合物の第１＠アミノ基の還元ア ルキル化であり、好都合には溶媒、例えばメタノール中、６〜７の溶液のｐＨ値 および２０°〜３０℃の温度で行なわれ、還元剤としては、Ｎａ　Ｂ　Ｈｓ　Ｃ Ｎが好ましい。

こうして得られた式（Ｉｃ）で示される化合物は、式（ｌＸｙ二だし、Ｗは−Ｃ Ｈ，−ＣＨ，−を示す）で示される化合物の特別な例である。

段階ｄ）による工程は、式（Ｉｅ）の化合物を、溶媒、例え；ｆメチレンクロリ ドまたはジメチルホルムアミド中、二酸化クロム・ジピリジン複合体（コリン試 薬）と反応させることにより、対応するケトンを形成させる形で行なわれる。別 法として、特にｘ＝Ｓの場合には、他の適当な方法もまた使用され得、例えばジ シクロへキシルカルボジイミドおよび触媒量のジクロロ酢酸の存在下ジメチルス ルホキシドによる／中における酸化か行なわれ得る。

こうして得られた式（Ｉｆ）の化合物は、式（１）［ただし、Ｂは、式（式中、 Ｒ９、Ｒ１，〜ＲＩ５、ＹおよびＸは前記の意味を有し、Ｒ１゜およびＲ１１は 一緒になってオキソ基を示す）で示される基を示す〕で示される化合物の特別な 例である。

上記方法で使用される出発化合物は、公知であるか、または公知方法、例えば後 記実施例記載の方法により製造され得る。

この発明に従い製造される式（１）で示される化合物は、公知方法により単離お よび精製され得る。ラセミおよび／ま１こはジアステレオマー混合物は公知方法 で分離され得る。

式（１）で示される化合物が酸性または塩基性基を含む場合、これらはまた、所 望により塩類、例えば金属塩類、例えばナトリウム塩類または酸付加塩類、例え ば塩酸塩類を形成し得る。

実施例では、次の省略形を使用する。

Ｈ−３ｅｇ−ＯＨは、２，５，８．１１−テトラオキサウンデカン酸を意味する 。

Ｈ−ｅｇｒ−ＯＨは、３，６．９−トリオキサデカノールを意味する。

３ＥＧＳは、３，６，９．１２−テトラオキサトリデカン−チオノ酸を意味する 。

Ｈ−３ｅｇＳ−ＯＨは、２，５，８．１１−テトラオキサウンデカン−チオノ酸 を意味する。

Ｈ−７ｅｇＳ−ＯＨは、２，５．８，１１．１４．１７．２０．２３−オクタオ キサトリコサン−チオノ酸を意味する。

Ｈ−ＰｅｇＳ−ＯＨは、ポリオキサチオノ酸（分子量９００）を意味する。

ＭＰＡは、３−モルホリノプロピルアミノを意味する。

ナイアンンは、３−ピリジンカルボン酸を意味する。

Ｔ　ｍｐａｃは、３．４．５−トリメトキシフェニルアセチルを意味する。

Ｈ−Ｐ　ｔｃｈａｔｉｎ　−ＯＨは、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロ へキシル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ吉草酸を意味する。

Ｈ−Ｆ　ｔｃｈａｔｏｎ　−ＯＨは、（４Ｓ）−アミノ−５−シクロへキシル− ２，２−ジフルオロ−３−オキソ−吉草酸を意味する。

Ｈ−Ｃｈａ　−（ＯＨ）Ｂ　ｌｙ　−ＯＨは、（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−アミ ノ−２−（Ｅ−２−ブテニル）−６−シクロへキシル−４−ヒドロキシ−カプロ ン酸を意味する。

Ｈ−Ｃｈａ（０）Ｂ　ｌｙ　−ＯＨは、（２Ｒ，ｐ５Ｓ）−５−アミノ−２−（ Ｅ−２−ブテニル）−６−シクロへキシル−４−オキソ−カプロン酸を意味する 。

）１−Ｃｈａ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ）（）ＣＨｔＮ、は、（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−４ −アミノ−１−アジド−５−シクロへキシル−２，３−ジヒドロキシ−ペンタン を意味する。

Ｔ司ｓａｌは、（２Ｒ）−２−アミノ−３−トリメチルシリル−プロピオン酸を 意味する。

７ＥＧＳ−ＯＨは、２，６，９，１２，１５．１８，２１．２４−オクタオキサ −ペンタコサン−チオノ酸を意味する。

Ｈ−Ａｃａ−ＯＨは、６−アミノカプロン酸を意味する。

Ｈ−Ｃｈａ（ＯＨ）ＣＦ、ＣＦ、ＣＦＳは、（，４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−６ −シクロへキシル−１，１，１，２，２，３，３−ヘプタフルオロ−４−ヒドロ キシ−ヘキサンを意味する。

ＨＣｈａ　　ＣＦｘＣＦｔＣＦｍは、（５Ｓ）−５−アミノ−６−シクロへキシ ル−１，１，１，２，２，３，３−へブタフルオロ−４−オキソ−ヘキサンを意 味する。

Ｈ−Ａ　ｔｈｃａ　−ＯＨは、６−アミノ−チオノカプロン酸を意味する。

Ｈ−Ｐｈｅ−０−Ｂｌｙ−ＯＨは、（２Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｅ−２ −ブテニル）−６−フェニル−３−オキサ−４−オキソ−ヘキサン酸を意味する 。

Ｈ−Ｐ　ｈｅ　−０−Ｎ　ｌｅ　−ＯＨは、（２Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−２− ブチル−６−フェニル−３−オキサ−４−オキソ−ヘキサン酸を意味する。

Ｈ−Ｐｈｅ（０）Ｂｌｙ−ＯＨは、（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−２−（ Ｅ−２−ブテニル）−６−フェニル−４−ヒドロキシ−カプロン酸を意味する。

Ｈ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｔｈｉｏｂｌｙ−ＯＨは、（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−アミ ノ−２−（Ｅ−２−ブテニル）−６−シクロへキシル−４−ヒドロキシ−チオノ カプロン酸を意味する。

Ｔ　Ｂ　Ｄ　Ｍ　Ｓは、ｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。

実施例 実施例１ Ｍｅ　−３ｅｇ　−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ　−Ｃｈａ　−（ＯＨ）−Ｂｌｙ−ＮＨ Ｂｕ０３７３ｘ９のＭｅ−２ｅｇ−ｐ−ニトロフェニルエステルおよび６２０絆 のＨ−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）−Ｂｌｙ−ＮＨＢｕを、３ｘ（のジ メチルホルムアミドに溶かし、３５°で２時間反応させる。反応混合物を酢酸エ チルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で数回抽出し、有機相を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、蒸発濃縮する。粗生成物をメチレンクロリド／エーテル／ヘキサン から結晶化する。得られた標記化合物は、［α］″’＝−５，０°（Ｃ＝０．１ 、ＣＨ２Ｃｌ、中）を有する。

実施例２ Ｍｅ−３ｅｇｒ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−Ｃｈａ（ＣＨ）Ｂｌｙ　　ＮＨＢｕ。

５０１９のＭｅ　−３ｅｇｒ　−１、１００ｍｇのＨ−Ｐ　ｈｅ　−Ｎ　］ｅ　 −Ｃｈａ（ＯＨ）　Ｂ　１　ｙ　　Ｎ　ＨＢ　ｕおよび３５５μｇのエチルジイ ソプロピルアミンを少量のりメチルホルムアミドに溶かし、室温で３日間放置す ることにより反応が行なわれる。生成物を実施例１と同様に単離し、メチレンク ロリド中メタノール（３−６％）を用い７ニシリカゲル・クロマトグラフィーに かける。得られ１こ標記化合物は、［α］２０＝４６゜５°（ｃ＝０．１５、Ｃ Ｈｘ　Ｃｌ　を中）を有する。

実施例３ ３ＥＧＳ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−Ｃｈａ（Ｏ）（）Ｂｌｙ−ＮＨＢｕ。

３８π９の３ＥＧＳ−ＯＥｔおよび８２靜のＨ−Ｐ　ｈｅ　−Ｎ　ｌｅ　−Ｃｈ ａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−ＮＨＢｕを実施例１と同様に反応させる。粗生成物をメチレ ンクロリド中メタノール（５％）を用いたクロマトグラフィーにかける。得られ た標記化合物は、［α］６°＝−１１．０°（ｃ−０，２、ＣＨ！　Ｃ１ｔ　） を有する。

実施例４ ３ＥＧＳ−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂａｙ−ＮＨＢｕ。

１５０μｇの３ＥＧＳ−ＯＥｔおよび３１５ｍ９のＨ−Ｃｈａ（０）Ｂ　１ｙ− Ｃｈａ（ＯＨ）　　Ｂｌｙ−ＮＨＢｕを実施例１と同様に反応させる。粗生成物 を、メチレンクロリド中メタノール（２−４％）を用いｆこクロマトグラフィー にかける。得られた標記化合物は、［α］６°＝−３２゜５°（Ｃ＝０．１％　 ＣＨ１Ｃ１ｔ中）を有する。

実施例５ Ｍｅ　−３ｅｇ　−Ｃｈａ（０）Ｎ　ｌｅ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｎｌｅ　−Ｎ　Ｈ Ｂ　ｕ。

実施例１の生成物２２０＋９を、２０ｍｇのパラジウム−炭素触媒の存在下、室 温および標準圧で２時間エタノール中で水素化する。触媒をろ過し、ろ液を蒸発 濃縮する。得られ１こ標記化合物は、［α］！０＝−１３，５°（ｃ＝０．１． ＣＨｔＣ１ｔ中）を有する。

実施例６ Ｍｅ　−３ｅｇＳ−Ｔｍｓａｌ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−ＮＨＢｕａ１ ７５ｍｙのＭｅ　−３ｅｇＳ　−Ｓ　Ｍｅを、１００解のイミダゾールを加えな がら、４００ｍｇのＨ−Ｔｍｓａｌ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−ＮＨＢＵ と一緒に１５時間実施例１と同様に反応させる。得られた粗生成物を、メチレン クロリド中メタノール（２−１０％）によるクロマトグラフィーにかける。得ら れた標記化合物は、［α］”＝−４９，８（ｃ＝０．２、ＣＨ，ＣＩ、中）を有 する。

実施例７ Ｍｅ　−７ｅｇＳ　−Ｃｈａ（０）Ｂ　ｌｙ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ａ　Ｉａ　−Ｎ 　ＨＢｕ。

３００１１ＩｇのＭｅ　−７ｅｇＳ　−Ｓ　Ｍｅを、ｔｓｉｇのジメチルアミノ ピリジンを加えながら、実施例１と同様に３３０Ｒ９のＨ−Ｃｈａ（０）　−Ｂ ｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ａｌａ−ＮＨＢｕと１５時間反応させる。得られた粗生成 物を、メチレンクロリド中メタノール（２−５％）によるクロマトグラフィーに かける。得られた標記化合物は、［α］”＝−２３゜３°（ｃ＝０．１５、ＣＨ ＩＣ１ｔ中）を有する。

実施例８ ４−ビリジルーＣＨ！Ｏ（Ｃ８）−Ｔｍｓａｌ−Ｎｌｅ−Ｆ！−Ｃｈａｔｉｎ　 −Ｎ　ＨｉＢ　ｕ。

１６（ｉｔ９の４−ビリジルーＣＨｔＯ（ＣＳ）ＳＭｅを、実施例１と同様に４ １０ｕのＨ−Ｔｍｓａｌ−Ｎｌｅ−Ｐ、　−Ｃｈａｔｉｎ−ＮＨｉＢｕと反応さ せる。粗生成物を、メチレンクロリド中メタノール（ｌ−５％）によるクロマト グラフィーにかける。得られた標記化合物は、［α児０＝−５３，０”　（ｃ＝ ０．１、ＣＨ，Ｃ１ｆ中）を育する。

実施例９ ＭＡＰ−（ＣＳ）−Ｔｍｓａｌ−Ｎｌｅ−Ｃｈａｔｉｎ−１ｅｕ−ａ−ピコリン 。

１１５ｘ９（１）ＭＰＡ−（ＣＳ）ＳＭｅを、実施例１と同様ｒ：４００ｘｇの Ｈ−Ｔｍ５ａｌ　−Ｎ　ｌｅ　−Ｃｈａｔｉｎ　−１ｅｕ　−ａ−ピコリンと反 応させる。

粗生成物を酢酸エチル／エーテルから沈澱させる。得られた標記化合物は、［α コ′ＤＣ′＝−６８．６°（ｃ＝０．２、ＣＨ，Ｃ１，中）を有する。

実施例１Ｏ Ｍｅ　−７ｅｇＳ　−Ｃｈａ−Ｎｌｅ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｎｌｅ−ＮＨＢｕ０３ ２５ｙ９のＭｅ−７ｅｇＳ−８ＣＨ＊を、２０１Ｎ９のジメチルアミノピリジン を加えながら、実施例１と同様に４００ｍｇのＨ−Ｃｈａ−Ｎｌｅ−Ｃｈａ（Ｏ Ｈ）Ｎｌｅ−ＮＨＢｕと１５時間反応させる。粗生成物を、メチレンクロリド中 メタノール（２−５％）を用いたクロマトグラフィーにかける。得られた標記化 合物は、［α］”＝−３９，４°（ｃ＝０、２、ＣＨ，Ｃ１，中）を有する。

実施例１１ Ｍｅ　−ＰｅｇＳ　−Ｃｈａ−Ｎｌｅ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｎｌｅ−ＮＨＢｕ０２ ０ｘ９のジメチルアミノピリジンを加えながら、１ｇのＭｅ−ＰｅｇＳ−ＳＭｅ を、実施例１と同様に４００ｘｇのＨ−Ｃｈａ　−Ｎ　ｌｅ　−Ｃｈａ（ＯＨ） Ｎｌｅ−ＮＨＢｕと２４時間反応させる。粗生成物を、メチレンクロリド中メタ ノール（２−５％）によるクロマトグラフィーにかける。

標記化合物は、様々なオリゴマーの混合物として得られる。

実施例１２ ４−ビリジルー〇Ｈ＊Ｏ（Ｃ５）−Ｔａｌｓａｌ−Ｎｌｅ−Ｆ’ｔＣｂａｔｏｎ −ＮＨｉＢｕ。

実施例８の標記化合物３００即を、ベンゼンおよびジメチルスルホキシドのｌ： １混合物に溶かす。４３３ｒ９のジシクロへキシルカルボジイミドおよび１７μ Ｃのジクロロ酢酸を０−５％の割合で加え、２４時間室温で撹はんする。少量の メタノールに２００ｍｇのしゅう酸を溶かした溶液をＯｏで１時間滴下し、沈澱 したジシクロヘキシル尿素をろ過し、ろ液を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリ ウム水溶液間に分配する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、蒸発濃縮する。

得られた標記化合物は、［ｆｆ］”＝−３９，１’　（ｃ＝１、ＣＨ，Ｃ１，中 ）を有する。

実施例１３ ナイアシン−２ｅｇＳ−Ｔｌ＋５ａｌ−Ｎｌｅ−ＦｔＣｈａｔｉｎ−ＮＨｉＢｕ 。

４０ｒ９のジメチルアミノピリジンを加えながら、３０２ｍｇのナイアシン−２ ｅｇＳ　−Ｓ　Ｍｅを、実施例１と同様に５１４スタのＨ−Ｔ　ｍ５ａ１−Ｎｌ ｅ−ＦｔＣｈａｔｉｎ−ＮＨｉＢｕと３６時間反応させる。粗生成物を、メチレ ンクロリド中メタノール（１，０−５％）によるクロマトグラフィーにかける。

得られた標記化合物は、［α］”＝−７１，３°（Ｃ＝０．１、ＣＨｔ　Ｃｌ　 を中）を有する。

実施例１４ ナイアシン−２ｅｇＳ−ＴＩＩｌｓａｌ−Ｎｌｅ−Ｆ、Ｃｈａｔｏｎ−ＮＨｉＢ ｕａ実施例１３の標記化合物２８ｘｇを、３５９のジシクロへキシルカルボジイ ミドおよび２巧のジクロロ酢酸の存在下、実施例１２と同様にジメチルスルホキ シドにより酸化する。得られた標記化合物は、実施例】５ Ｔｍｐａｃ　−２ｅｇＳ−Ｔｍｓａｌ−Ｎｌｅ−ＦｔＣｈａｔｉｎ−ＮＨｉＢｕ ｅ１００ｇ９のジメチルアミノピリジンを加えながら、５００ｍ９のＴｌｌ１ｐ ａｃ　−２ｅｇＳ　−Ｓ　Ｍｅを、実施例１と同様に６１０ｍｇのＨ−Ｔｍ５ａ ｌ−Ｎｌｅ−ＦｔＣｈａｔｉｎ−ＮＨｉＢｕと１５時間反応させる。粗生成物を 、メチレンクロリド中メタノール（０−５％）によるクロマトグラフィーにかけ る。得られた標記化合物は、［α］”＝−４９，１（ｃ＝　Ｏ。

Ｉ　、　ＣＨ！　Ｃｌ　を中）を有する。

実施例１６ Ｔｍｐａｃ　−２ｅｇＳ−Ｔｍｓａｌ−Ｎｌｅ−ＦｔＣｈａｔｏｎ−ＮＨｉＢｕ 。

３３ｔｇのジシクロへキシルカルボジイミドおよび２ｓ＋９のジクロロ酢酸の存 在下、実施例１５の標記化合物３０！９を、ジメチルスルホキシドにより実施例 １２と同様に酸化する。得られた標記化合物は、［α兄’＝＋１．８°（ｃ＝０ ．１．ＣＨｔＣ１ｔ中）を有する。

実施例１７ ３ＥＧＳ−Ｐｈｅ（Ｎ−Ｍｅ）Ｌｅｕ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−ＮＨＢｕ。

１３０ｉ９の３ＥＧＳ−ＯＥｔを、ｌ５ｘ９のジメチルアミノビリノンの存在下 、実施例１と同様に２３３１のＨ−Ｐｈｅ（Ｎ−Ｍｅ）Ｌｅｕ−Ｃｈａ（ＯＨ） Ｂｌｙ−ＮＨＢｕと反応させる。粗生成物を、メチレンクロリド中メタノール（ ５％）によるクロマトグラフィーにかける。

得られた標記化合物は、［α］”−−５８、８°（ｃ＝０．２５、ＣＨ。

Ｃａｔ中）を有する。

実施例１８ ３　ＥＧ　Ｓ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−ＮＨＢｕ０ ２０１９のジメチルアミノピリジンを加えながら、２００巧の３ＥＧＳ−ＯＥｔ を、実施例１と同様Ｌ：３５０ｘ９０）Ｈ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−Ｃｈａ（Ｏ Ｈ）Ｂｌｙ−ＮＨＢｕと４時間反応させる。粗生成物を、メチレンクロリド中メ タノール（２−４％）によるクロマトグラフィーにかける。得られた標記化合物 は、［α］”＝−７４，ｓｏ（ｃ＝０．２、ＣＨ，Ｃ１ｌ中）を有する。

実施例１９ ナイアシン−２ｅｇＳ　−Ｔｍｓａｌ−Ｎｌｅ−Ｃｈａ（ＯＨ）　−ＣＦｙ−Ｃ Ｆｔ−ＣＦ、。

１５叩のナイアシン−２ｅｇＳ−ＳＭｅを、実施例１と同様に２５ｉ９のＨ−Ｔ ｍｓａｌ−Ｎｌｅ−Ｃｈａ（ＯＨ）−ＣＦ２−ＣＦｔ−ＣＦ３と７２時間反応さ せる。粗生成物を、メチレンクロリド中メタノール（５−１０％）によるクロマ トグラフィーにかける。得られた標記化合物は、［α］ｔｏ＝−３８，５°（ｃ ＝０．７、ＣＨｔ　Ｃｌ！中）を有する。

実施例２０ Ｍｅ　−３ｅｇｒ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂ　ｌｙ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂ　ｌｙ　− ＮＨＢｕ。

７０ｍｇのＭｅ−３ｅｇ−Ｈおよび２００ＢのＨ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ　−Ｃ ｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ　　ＮＨＢｕを少量のメタノールに溶かし、約２０ＨのＮａ ＢＨａＣＮと混合する。１時間後、溶液を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液間に分配し、有機相を乾燥し、蒸発濃縮する。残留物を、メチレンクロ リド中メタノール（１−３％）によるシリカゲル・クロマトグラフィーにかける 。得られた標記化合物は、［（！］”＝−４０°（ｃ＝０．１、ＣＭ、Ｃ１ｌ中 ）を有する。

実施例２１ ３ＥＧＳ−Ｐｈｅ−０−Ｎｌｅ−Ｃｈａ（ＯＨ）ＮＩｅ−ＮＨＢｕｅ１３０ｉｙ の３ＥＧＳ−ＯＥｔを、２ＣＪｘｇのジメチルアミノピリジンの存在下、実施例 １と同様に２５６ｉｉｉのＨ−Ｐｈｅ−０−Ｎｌｅ　　Ｃｈａ（ＯＨ）Ｎ　ｌｅ 　−Ｎ　ＨＢ　ｕと反応させる。メチレンクロリド中メタノール（３％）による クロマトグラフィーを行う。得られた標記化合物は、［α］”＝−２１，７°（ ｃ＝０．２５、ＣＨｆＣ１ｆ中）を有する。

実施例２２ （Ｅｔｏ）ｔｏｏ−３ｅｇ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−ＣＨａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−Ｎ ８８１５０１ｇのＣＢｔｏ）ｔＰ　Ｏ−３ｅｇ−ｐ−ニトロ−フェニルエステル を、実施例１と同様に２００野のＨ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂ ｌｙ−ＮＨＢｕと反応させる。メタノール／メチレンクロリド（１−５％）によ り精製後、得られた標記化合物は、［α］”＝−３１，５°（Ｃ＝０．２５、Ｃ ＨｆＣ１ｆ中）を有する。

実施例２３ Ｈ−Ａｃａ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−ＮＨＢｕ−ＨＣＩ 。

１６５ｚｇのＮ−ＢＯＣ−アミノカプロン酸ｐ−ニトロフ、エニルエステルを、 実施例１と同様に３００！１ｇのＨ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂ　ｌｙ　−Ｃｈａ（ＯＨ ）Ｂｌｙ−ＮＨＢｕと反応させる。粗生成物を、メタノール／メチレンクロリド （ｌ−５％）によるクロマトグラフィーにかける。この中間体５０ｊ１ｇを０． ５πＣの氷酢酸に溶かし、０．０５ｍ１２の濃塩酸を加える。１時間後、溶液を メタノール／トルエンにより希釈し、蒸発濃縮し、メタノール／メチレンクロリ ド／エーテルから生成物を塩酸塩として沈澱させる。得られた標記化合物は、［ α］６°＝−３５゜２°（ｃ−０，２、ＭｅＯＨ／ＣＨ，Ｃ１！１　：１中）を 有する。

実施例２４ ３ＥＧＳ−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ−Ｃｈａｔｉｎ−Ｌｅｕ−（Ｓ）　−ａ−ピコリ ン。

実施例１と同様に、１５０１ｇの３ＥＧＳ−ＯＥｔおよび２６０１ｇのＨ−Ｃｈ ａ（０）Ｂｌｙ−Ｃｈａｔｉｎ−Ｌｅｕ−（Ｓ）　−ａ−ピコリンを反応させる 。粗生成物を、メタノール／メチレンクロリド（０，５−３％）によるクロマト グラフィーにかける。得られた標記化合物は、実施例２５ ３　ＥＧ　−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂａｙ−ＮＨＥｕ。

テトラヒドロフラン中１１５ｘ９の３ＥＧ−ＯＨおよび８４ズ２のカルボニルノ イミダゾールから成る混合物に、１時間後２５７π９のＨ−Ｃｈａ（０）Ｂ　Ｉ ｙ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂ　ｌｙ　−Ｎ　ＨＢ　ｕを加える。混合物を１５時間室 温で放置する。次いで、生成物を実施例１と同様に単離し、メチレンクロリド中 メタノール（１−５％）によるクロマトグラフィーにかける。得られた標記化合 物は、［α］６０＝１２．１°（ｃ＝０．３、ＣＨ，ＣＩ、中）を有する。

実施例２６ ナイアシン−２ｅｇｓ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）−ＣＦ、ＣＦｔ ＣＰ、。

２０ｗｇのジメチルアミノピリジンを加えながら、＋２５１ｇのナイアシン−２ ｅｇＳ−ＳＭｅおよび２２５ｘ９のＨ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂ　Ｉｙ　−Ｃｈａ（Ｏ Ｈ）　　ＣＦ　ｔｃ　Ｆ　ｔｃ　Ｆ　ｓを、１ｚＱのジメチルホルムアミド中で ５時間反応させる。得られた混合物を、酢酸エチルおよび１０％ＫＨ２ＰＯ４水 溶液間に分配する。有機相を乾燥し、蒸発濃縮する。粗生成物を、エーテル／ヘ キサン２５〜１００％によるクロマトグラフィーにかける。得られた標記化合物 は、［αコｏ０＝４２−３　’　（ｃ　＝０　。

１、ＣＨ，Ｃ１ｔ中）を有する。

実施例２７ Ｈ−３ｅｇｓ　−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−ＮＨＢｕ。

４２０ｏのＴＢＤＭＳ−３ｅｇｓ−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂａｙ Ｎ　ＨＢ　ｕを、２０蛙のメタノールに溶かし、１滴の濃塩酸をこの溶液に加え る。３時間後、溶液を濃縮乾固する。得られた標記化合物は、［α］”＝−１８ ，５°（ｃ＝０．２、ＣＨ，Ｃ１２中）を有する。

実施例２８ ７　ＥＧＳ−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ−Ｃｈａｔｉｎ−Ｌｅｕ−（Ｓ）−ａ−ピコリ ン。

２０ｊ！ｙのジメチルアミノピリジンを加えながら、２００π９の７ＥＧＳ−Ｏ Ｅｔを、実施例１と同様に２２７ｕのＨ−Ｃｈａ（０）Ｂ　ｌｙ　−ＣｈａＬｉ ｎ−Ｌｅｕ−（Ｓ）−α−ピコリンと２４時間反応させる。粗生成物を、メチレ ンクロリド中０．５〜５％のメタノールによるクロマトグラフィーにかける。得 られた標記化合物は、［αＥｆｆｉ＝　　１７゜４（ｃ＝０．２、ＣＨ，ＣＩ、 中）を有する。

実施例２９ ナイアシン−２ｅｇｓ　−Ｃｈａ（０）Ｂ　ｌｙ　−Ｆ　ｔ　−Ｃｈａｔｏｎ　 −Ｎ　Ｈ１Ｂｕｅ５８Ｒ９のナイアシン−２ｅｇｓ−ＳＭｅおよび１０（１＋ｙ のＨ−Ｃｈａ（０）Ｂ　ｌｙ　−Ｆ　ｔ　−Ｃｈａｔｏｎ　−Ｎ　ＨｉＢ　ｕを 、実施例１と同様にジメチルアミノピリジンを加えながらメチレンクロリド中で １６時間反応させる。粗生成物を、アルコール／メチレンクロリド１，５％によ るクロマトグラフィーにかける。

実施例３０ ナイアシン−２ｅｇ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）ＣＦｙＣＦ、ＣＦ ｓ。

７７１９のナイアシン−２−ｅｇ−ｐ−ニトロフェニルエステルおよび１２７０ のＨＣｈａ（ＯＨ）Ｂ　ｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）　ＣＦ　！　ＣＦ　ｔ　ＣＦ　＊ を、実施例１と同様に反応させる。粗生成物を、メタノール／メチレンクロリド ０．１−１０％によるクロマトグラフィーにかける。得らを有する。

実施例３１ ナイアシン−２ｅｇ−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ−Ｃｈａ−ＣＦ、ＣＦ、ＣＦｓ。

２４０ｇ９のコリン試薬を加えながら、実施例３０の標記化合物１１０即を９ｘ Ｑのメチレンクロリドに溶かす。混合物を２０分間放置する。次いで、混合物を シリカゲルでろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮乾固する。得られた標記 化合物は、［α］Ｉ、’＝＋２．６５”　（ｃ＝ｏ、　ｌ、ｃＨｔｃｔｔ中）を 有する。

実施例３２ ７ＥＧＳ−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−ＮＨＢｕ。

２０罪のジメチルアミノピリジンを加えながら、２００ｒ、ｇの７ＥＧＳ−ＯＥ ｔを、室温で２日間２１５ｇ９のＨ−Ｃｈａ（０）Ｂ　ｌｙ　−Ｃｈａ（ＯＨ） Ｂｌｙ−ＮＨＢｕと反応させる。粗生成物を、メタノール／メチレンクロリド０ ．５〜３％によるクロマトグラフィーにかける。得られた標記化合物は、［Ｃ３ ”＝−２ｓ、４°（ｃ＝０．１．ＣＨｗＣＬ中）を有する。

実施例３３ Ｍｅｔ　−Ａｔｈｃａ　−Ｐｈｅ　−Ｎ　Ｉｅ　−Ｃｈａｔｉｎ　−Ｌｅｕ　− ａ−ピコリン。

３．５ｘＱのテトラヒドロフラン、０．４ｘＱの酢酸エチルおよび０゜０８ｘρ のトリエチルアミンに４００ｉ９のＨ−Ｐ　ｈｅ　−Ｎ　ｌｅ　−Ｃｈａｔｉｎ −Ｌｅｕ−α−ピコリンを溶かした溶液に、２４０＋９の６−シメチルアミノジ チオカブロン酸メチルエステルを加え、得られた混合物を室温で１９日間撹はん する。混合物を濃縮乾固し、残留物を、１０％エタノールおよび１％島アンモニ ア溶液を含むメチレンクロリドによるシリカゲル・クロマトグラフィーにかける 。得られた標記化合物は、［αｒｔ０＝−３３，５“（ｃ＝ｏ、５］、エタノー ル中）を有する。

４０ｘｆｆのクロロベンゼンに５．０９の６−シメチルアミノカブロン酸を含む 懸濁液に４．９９の２．４−ビス−（メチルチオ）−１，３，２゜４−フチアジ ホスフェタン−２，４−ジスルフイドをゆっくり加え、続いて１０分間還流温度 に加熱し、り四ロベンゼンから傾斜分離し、１０％エタノール含有メチレンクロ リドに残留物を溶かした溶液を、酸化アルミニウム（中性）でろ過することによ り、出発化合物６−シメチルアミノジチオカブロン酸メチルエステルを調製する 。続いて、１０％エタノールおよび１％濃アンモニア水溶液を含むメチレンクロ リドを用いたシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製を行う。

実施例３４ ナイアシン−２ｓｇｓ−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ−Ｐａ−Ｃｈａｔｉｎ−ＮＨ４Ｂｕ ｅ１００ｘ９のジメチルアミノピリジンを加えながら、３９０１９のナイアシン −２ｓｇ−５Ｍｅおよびｅ７ｓｚｙのＨＣｈａ（０）Ｂ　ｌｙ　　Ｆ　ｔ−Ｃｈ ａｔｉｎ　−Ｎ　ＨｉＢ　ｕを、メチレンクロリド中で６０時間反応させる。

粗生成物を、メチレンクロリド／酢酸エチル３：１によるクロマトグラフィーに かける。得られた標記化合物は、［αコ″’＝−１７．０”（ｃ＝０．２、ＣＨ ＩＣＩ、中）を有する。

実施例３５ ナイアシン−２ｅｇｓ　−Ｃｈａ（０）Ｂ　ｌｙ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂ　ｌｙ　 −Ｎ　ＨＢｕ。

６０ｔｇのジメチルアミノピリジンを加えながら、２６９３＋９のナイアシン− ２ｓｇｓ−８Ｍｅおよび４７４ＨのＨ−Ｃｈａ（０）Ｂ　ｌｙ　−Ｃｈａ（ＯＨ ）Ｂｌｙ−ＮＨＢｕを実施例１と同様に反応させる。粗生成物を、エーテル／メ チレンクロリド２：８によるクロマトグラフィーにかける。得られた標記化合物 は、［α］６°＝−２２．３°（ｃ＝０．１．ＣＨＩＣＩを中）を有する。

実施例３６ Ｈ−２ｓｇｓ　−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂａｙ　−ＮＨＢｕ。

実施例３５の標記化合物１５０ｚ９をメタノールに溶かす。この溶液に、２０ｍ ９のＮａＯＨを加える。混合物を２時間放置し、次いで水および酢酸間に分配す る。得られた標記化合物は、［α％Ｏ＝　　ｓ５．７°（ｃ＝０．１．ＣＨ−Ｃ １ｔ中）を有する。

実施例３７ ４−モルホリノ−３ｅｇｓ　−Ｃｈａ（０）Ｂ　ｌｙ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂ　ｌ ｙ　−ＮＨＢｕ０ 実施例２７の標記化合物１００Ｒ９をメチレンクロリドに溶かし、０．０５ｉＣ のエチル−ジイソプロピルアミノクロリドおよび０．０１好のメタンスルホン酸 塩化物を０−５°で加える。１時間後、０゜５ｘ（ｌのモルホリンを加え、次い で濃縮し、室温で１５時間放置する。

混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液間に分配し、得られた粗 生成物を、メタノール／メチレンクロリド１−６％によるクロマトグラフィーに かける。得られた標記化合物は、［α］！０＝−１３，２°（Ｃ＝０．１．ＣＨ ＩＣＩを中）を有する。

実施例３８ ３ＥＧＳ−Ｔｍｓａｌ−Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−ＮＨＢｕ。

２１π２のジメチルアミノピリジンを加えなが９．１５３ｍｇの３ＥＧＳ−ＯＥ ｔおよび２１０＋ｇのＨ−Ｔ　ｍ５ａｌ　−Ｂ　ｌｙ　−（Ｊａ（ＯＨ）Ｂ　１ ｙ−ＮＨＢｕを、室温で４８時間メチレンクロリド中で反応させる。

得られた粗生成物を、メタノール／メチレンクロリド０−５％によるクロマトグ ラフィーにかける。得られた標記化合物は、［α］′。＝−７３，２°（ｃ＝１ 、ＣＨ，ＣＩ、中）を有する。

実施例３９ ３ＥＧＳ−Ｐｈｅ−０−Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）−Ｂｌｙ−Ｎ）（Ｂｕ。

２０ｇｇのジメチルアミノピリジンを加えながら、１００飼ｇの３ＥＧＳ−ＯＥ Ｌおよび２２２ｉ９のＨ−Ｐｈｅ−０−Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂ）ｙ−ＮＨＢ ｕをメチレンクロリド中で４８時間反応させる。メタノール／メチレンクロリド ０．５−２％を用いたクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。得られ た標記化合物は、［α］！Ｏ−−１４．５°（ｃ＝０．３、ＣＨ，Ｃ１ｆ中）を 有する。

実施例４０ ３ＥＧＳ−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｔｈｉｏｂｌｙ−ＮＨＢｕ。

２０ｔ９のジメチルアミノピリジンを加えながら、１５０ｚｉ＋の３ＥＯＳ−Ｏ Ｅｔおよび２１５ＨのＨ−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｔｈｉ。

ｂｌｙ　　Ｎ　ＨＢ　ｕをメチレンクロリド中で４８時間反応させる。得られり 粗生成物を、メタノール／メチレンクロリド０．２−２％によるクロマトグラフ ィーにかける。得られた標記化合物は、［α］ｔｏ、、−１４．０°（ｃ＝０． ２、ＣＨ，Ｃ１，中）を有する。

実施例４１ ＭｅｔＧｌｙ　−３ｅｇｓ−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−Ｎ ＨＢｕ。

実施例２７の標記化合物２００ｊＩ９を、４０巧のジメチルグリシンおよび５０ １９のジメチルグリシン塩酸塩と一緒に５ｉｊ２のジメチルホルムアミドに懸濁 させる。６０１１９のジメチルアミノピリジンおよび６０ｉ９のジシクロへキシ ルカルボジイミドをこの懸濁液に加える。

２時間後、懸濁液をろ過し、残留物を酢酸エチルに溶かし、溶液を飽和重炭酸ナ トリウム水溶液で洗浄し、メタノール／メチレンクロリド０．５−４％によるク ロマトグラフィーにかける。得られた標記化合物は、［α］６°＝−２１．７° （ｃ＝０．１．ＣＨ＊Ｃ１を中）を有す実施例４２ ３　ＥＧ　５−Ｐｈｅ（０）Ｂｌｙ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−ＮＨＢｕ。

２０ｍｇのジメチルアミノピリジンを加えながら、２５０１１＋９のＥＧＳ−Ｏ Ｅｔおよび２７５１１９のＨ−Ｐｈｅ（０）Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−Ｎ ＨＢｕを、室温で４８時間メチレンクロリド中で反応させる。得られた粗生成物 を、メタノール／メチレンクロリド０．２−２％によるクロマトグラフィーにか ける。得られた標記化合物は、［α〕モ０＝−１２．１’　（ｃ＝０．１５、Ｃ Ｈ，Ｃ１ｔ中）を有する。

実施例４３ ３ＥＧＳ−Ｃｈａ（０）Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，Ｎ、。

実施例４２と同様にして、２００１１ＦのＨ−Ｃｈａ（０）Ｂ　ｌｙ　−Ｃｈａ （ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｔＮｓを１３０ｘ９の３２（１；５−ＯＥｔと反応さ せ、生成物をメタノール／メチレンクロリド０．４−２％により精製する。得ら れた標記化合物は、［α］６°＝−３８．４°（ｃ＝０．２、ＣＨ、Ｃａｔ中） を有する。

実施例４４ Ｈ−Ａｃａ−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂｌｙ−Ｃｈａ（ＯＨ）ＢｌｙＮＨ−（ＣＨｚ）、 Ｎ（ＣＨｔ　ＣＨ＊　ＯＨ）　ｔ。

３００ｍｇの酸化銀および２５０＋ｙのブロモ酢酸エチルエステルを加えながら 、５００ＢのＢ　ＯＣ−Ａｃａ　−Ｃｈａ（ＯＨ）Ｂ　ｌｙ　−Ｃｈａ（ＯＨ） ＢＩＹ−ＮＨ−（ＣＨｔ）４−ＮＨｔをメチレンクロリド／エタノールに溶かす 。４時間後、混合物をメチレンクロリドで希釈し、ハイフロでろ過し、メタノー ル／メチレンクロリド１−１０％によるクロマトグラフィーにかける。得られた 粗生成物をテトラヒドロフランに溶かし、得られた溶液に１１０Ｏｘの水素化ホ ウ素リチウムを加える。２時間後、混合物を炭酸ナトリウム水溶液およびメチレ ンクロリド間に分配し、有機相を乾燥し、蒸発により濃縮乾固する。得られた生 成物を、トリフルオロ酢酸およびメチレンクロリドｌ：ｌの混合物で処理するこ とにより脱保護する。遊離塩基をアルコールに溶かし、溶液を塩酸で酸性化し、 エーテル中に溶液を滴下すること＝−２５，０°　（ｃ＝０．１、ＣＨ２ＣＩｔ ／　Ｍ　ｓｏ　Ｈｌ　：　１中）を何する。

本発明化合物は薬理活性を有する。それらは医薬として使用され得る。標準試験 の結果から誘導され得る通り、それらは特に酵素阻害剤に関して典型的な活性を 有する。勿論、特定酵素に関する阻害活性は、全体としてのペプチド構造により 異なる。上記化合物は、１０−’モル〜１Ｏ−１ｆモルの濃度でレニン活性の阻 害剤として特に適しており、Ｆ、クミン等の方法（ビオキミカ・エト・ビオフィ シ力・アクタ９１３．１０−１９［１９８７］）またはレニン結合検定法（ファ ンダメンタル・アンド・クリニカル・ファーマコロジー、印刷中）を用いると、 ヒト合成テトラデカペプチド基質において純粋なヒト・レニンの酵素活性の５０ ％阻害を生じる。

Ｋ、ブールセンおよびＪ、ヨルゲンセンの「抗体トラッピング」方法（ジャーナ ル・オブ・クリニカル・エンドフライノロジー・アンド・メタボリズム、灸９［ １９７４］８１６−８２５）では、それらは、１０−’モル〜１Ｑ−１１モルの 濃度でヒト血しょうレニン活性を阻害する。

従って、本発明化合物は、酵素機能不全を特徴とし、酵素活性の阻害が指示され る状態の予防および処置における使用に適している。

レニン阻害剤として、それらは、例えば高血圧症およびうっ血性心疾患の予防お よび処置における使用に適している。

高血圧症およびうっ血性心疾患の予防および処置に好ましい化合物は、実施例４ ．３５および３６、特に実施例３５および３６、特に実施例３６の標記化合物で ある。

さらに、本発明化合物は、抗レトロウイルス活性を有するため、ＨＴＬＶ−１お よび−ｍウィルスを含むレトロウィルスが原因の疾患の処置に使用され得る。こ の活性は、ＦｅＬＶ−ねこモデル［サーエイおよびエセックス、ＣＰＣプレス　 ＩＮ　　１９７９．２３３−２５６頁、コッカーレル等、「ジャーナル・オブ・ ナショナル・キャンサー・インスティテユートＪ、５７．１０９５−１０９９頁 （１９７６）、コツクー等、Ｊ、ＡＭ、ＶＥＴ、ＭＥＤ、ＡＳＳＯＣ，１６９０ ，７９０−７９２（］　９７５）３−ｘイズ（ＡＩＤＳ）疾患の検査に使用され るモデルにおいて立証される。１４日間３０ηの３°−アジド−３゛−デオキシ −チミジンの投与後、１０の係数によるＰｅＬＶ力価の減少は観察されるが、回 復は認められないことが報告された（例、９月３０日〜ｌＯ月２日のミネアポリ スにおける第２５回Ｉ　ＣＡＡＣにおいて）。本発明化合物の投与後、ウィルス の破壊が観察され得る。

さらに、有利な抗レトロウイルス活性は、「ジャーナル・オブ・バイｏｏジカル ・メソッズｊ２０（１９８８）３０９−３２１中、「ラビッド・アンド・オート メイティッド・テトラゾリウム・ベイスト・カラリメトリック・アッセイ・フォ ー・ザ・ディテクション・オブ・アンチ−ＨＩＶコンバウンズ」においてＲ，ボ ーウェルズ等により記載された試験において示されている。

抗ウイルス効果を得るのに必要な用量は、通常使用される用量に対応し、例えば ５〜２０ｘ９／に９７日の範囲である。

上記適用において、投与される用量は、使用される各化合物、投与のタイプおよ び所望の処置により異なる。一般に、０．０２！！９／に９〜約２０Ｍ９／に９ （動物体重）の−日用量で化合物を投与すると、満足すべき結果が得られる。大 型は乳類の場合、推奨される一日用量は約ＩＭ９〜５００１１１９であり、好都 合には例えば−日１−４回０．２５ｍｇ〜約５００ｍｇの用量または持続放出形 態で経口投与される。

本発明化合物は、遊離形態、または酸性もしくは塩基性基が存在する場合には、 薬理学的に許容し得る塩形態で投与され得る。それらの塩形態は、遊離形態と同 程度の活性を有し、公知方法で製造され得る。同様に、この発明は、本発明化合 物の遊離形態または医薬的に許容し得る塩形態を、所望により医薬的に許容し得 る佐薬および／または担体と一緒に含む医薬製剤に関するものである。それらの 医薬製剤は、例えば錠剤として、腸溶用、好ましくは経口投与用、または例えば 注射可能溶液または懸濁液として非経口投与用に製剤化され得る。

国際論１ｔ＠告 国際調査報告 国際調査報告 国際調査報告

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｗは、−ＣＨ２−ＣＨ２または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは硫黄または酸素であり、Ｖ−は、Ｏ、ＮＲ３（式中、Ｒ３は水素ま たは直鎖もしくは分枝状（Ｃ１−５）アルキル基を意味する）、または結合であ る］ で示される基を示し、 Ｒ１は、所望によりアミノ、ヒドロキシまたは（Ｃ２−５）アルキルまたは（Ｃ ６−１０）アリールオキシにより置換され得る直鎖もしくは分枝状（Ｃ１−１０ ）アルキル基、１個または２個の窒素原子、酸素または硫黄原子または１個の窒 素原子および１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５−または６ −員ヘテロアリール基、またはヘテロアリール部分が５−または６−員であり、 １個または２個の窒素原子、酸素または硫黄原子または１個の窒素原子および１ 個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含むヘテロアリール（Ｃ１−５） アルキル基、直鎖もしくは分枝状（Ｃ１−５）アルコキシ基または（Ｃ６−１０ ）アリール−（Ｃ１−５）アルコキシ基を意味するか、またはＲ１は、式 Ｒ４−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−［式中、 Ｒ４は、水素、直鎖もしくは分枝状（Ｃ１−２０）アルキルまたはグリコシド結 合した糖基、所望により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もし くは分枝状（Ｃ２−３０）アルキルカルボニル基、（Ｃ３−８）ポリヒドロキシ アルキルカルボニル、ホスホロイル、ビス−（ジメチルアミノ）ホスホロイル、 スルホ、アロイル、ヘテロアロイル（ただし、ヘテロアロイル基は前記の意味） 、（Ｃ７−１１）アリールアルキル、（Ｃ７−１１）アリールアルキルカルボニ ルまたはヘテロアリールアルキルカルボニル基（ただし、ヘテロアリール基は前 記の意味）またはビオテノイル基を示し、 ｍ＝１〜２０の整数および ｎ＝０〜５の整数、または Ｒ４は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ５は水素またはＤ−もしくはＬ−アミノ酸の側鎖を示し、Ｒ６およびＲ７は、 同一または異なって、各々水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ２−５）ヒドロキ シアルキルまたは（Ｃ２−５）アミノアルキルを意味する） で示される基を意味するか、または Ｒ４は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ６およびＲ７は前記の意味であり、 ｐは、０〜５の整数を示し、 Ｅは結合または基▲数式、化学式、表等があります▼を意味する）で示される基 を意味するか、または Ｒ４は、式 Ｆ−（ＣＨ２）ｐ−Ｅ− （式中、 ｐおよびＥは前記の意味であり、 Ｆは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、Ｒ３は前記の意味である） で示される基を示す） で示される基を意味する］ で示される基を意味し、 Ｒ２は、親水性または疎水性アミノ酸側鎖を示し、Ｚは、式▲数式、化学式、表 等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を示し、 Ａは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ３は、親水性または親油性アミノ酸側鎖を意味し、Ｒ３は前記の意味である） で示される基を示し、 Ｂは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｘは前記の意味であり、 Ｒ９はＲ■と同じ意味を有し、 Ｒ１０はヒドロキシルまたはアミノ基を示し、Ｒ１１は水素を示すか、または Ｒ１０およびＲ１１は一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ１２およびＲ１３は、 互いに独立してフッ素または水素を意味し、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または 異なって、各々水素、所望によりアミノ基、（Ｃ１−５）アルキルアミノ基、（ Ｃ２−５）ヒドロキシアルキルアミノ基または（Ｃ２−■）アルコキシーアルキ ルアミノ基により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状（Ｃ１−６）アルキ ル基を意味するか、または各々、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ１０は、直鎖もしくは分枝状（Ｃ１−５）アルキル基または直鎖もしくは分枝 状（Ｃ１−５）ヒドロキシアルキル基を意味し、Ｒ１７は、ヒドロキシル基、直 鎖もしくは分枝状（Ｃ１−５）アルコキシ基、アミノもしくは（Ｃ１−５）アル コキシアミノ基、アミノメチル−ビリジル基、ベンジル基または保護もしくは非 保護アミノ酸を示す）で示される基を意味し、 Ｙは、結合を意味するか、または−Ｏ−、ＮＨまたは基▲数式、化学式、表等が あります▼ （式中、Ｒ１８およびＲ１９は、互 いに独立して、水素、フッ素または 塩素を示すか、またはそれらはＲ■に対して与えられた意味を有する） を示す］ で示される基を意味するか、または Ｂは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは前記の意味を有する）で示される基を 意味するか、または Ｂは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ９およびＲ１４は前記の意味であり、Ｒ１４は、特にイソブチル基を 意味し、またこの位置においてアジド基を意味し得る）で示される基を意味する ］ で示されるレニン阻害剤。
2. （２） （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）−６−１２−ジアザ−２，８−ジ（Ｅ−２ −ブテニル）−Ｎ−ブチル−５，１１−ジ（シクロヘキシルメチル）−４−ヒド ロキシ−１４，１７，２０，２３−テトラオキサ−７，１０，１３−トリオキソ テトラコサン酸アミド、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−６，９，１２− トリアザ−２−（Ｅ−２−ブテニル）−８，Ｎ−ジブチル−１１−ベンジル−５ −シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−１５，１８，２１−トリオキサ−７ ，１０−ジオキソドコサン酸アミド、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−６ ，９，１２−トリアザ−１１−ベンジル−２−（Ｅ−２−ブテニル）−８，Ｎ− ジブチル−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−１５，１８，２１，２ ４−テトラオキサ−７，１０−ジオキソ−１３−チオキソ−ペンタコサン酸アミ ド、 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）−６，１２−ジアザ−２，８−ジ−（Ｅ− ２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５，１１−ジ−（シクロヘキシルメチル）−４− ヒドロキシ−１５，１８，２１，２４−テトラオキサ−７，１０−ジオキソ−１ ３−チオキソ−ペンタコサン酸アミド、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）− ６，１２−ジアザ−２，８，Ｎ−トリブチル−５，１１−ジ（シクロヘキシルメ チル）−４−ヒドロキシ−１４，１７，２０，２３−テトラオキサ−７，１０， １３−トリオキソーテトラコサン酸アミド、 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ ，１１Ｒ）−６，９，１２−トリアザ−２−（Ｅ−２−ブテニル）−Ｎ−ブチル −５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−８−（３−イミダゾリルメチル ）−１４，１７，２０，２３−テトラオキサ−７，１０−ジオキソ−１３−チオ キソ−１１−トリメチルシリルメチル−テトラコサン酸アミド、（２Ｒ，４Ｓ， ５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）−６，１２−ジァザ−８−（Ｅ−２−ブテニル）−Ｎ−ブ チル−５，１１−ジ−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル −１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−オクタオキサ−７，１０ −ジオキソ−１３−チオキソ−ドトリアコンタン酸アミド、 （３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ）−５，８，１１−トリアザ−７−ブチル−４−シ クロヘキシルメチル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル− １３−オキサ−６，９−ジオキソ−１４−（４−ピリジル）−１２−チオキソ− テトラデカン酸アミド、（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ）−３，８，１１ ，１４，１６−ベンタアザ−１０−ブチル−７−シクロヘキシルメチル−５−ヒ ドロキシ−２−イソブチル−１８−モルホリノ−４，９，１２−トリオキソ−Ｎ −（２−ピリジルメチル）−１５−チオキソ−１３−トリメチル−シリルメチル −オクタデカン酸アミド、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−６，９，１２ −トリアザ−２，８，Ｎ−トリブチル−５，１１−ジ（シクロヘキシルメチル） −４−ヒドロキシ−１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−オクタ オキサ−７，１０−ジオキソ−１３−チオキソ−ドトリアコンタン酸アミド、 （４Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ）−５，８，１１−トリアザ−７−ブチル−４−シクロヘ キシルメチル−２，２−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−１３−オキサ−３，６， ９−トリオキソ−１４−（４−ピリジル）−１２−チオキソ−テトラデカン酸ア ミド、 （３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ）−５，８，１１−トリアザ−７−ブチル−４−シ クロヘキシルメチル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル− １９−ニコチノイル−１３，１６，１９−トリオキサ−６，９−ジオキソ−１２ −チオキソ−ノナデカン酸アミド、（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ）−５，８，１１−ト リアザ−７−ブチル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−ジフルオロ−Ｎ−イ ソブチル−１９−ニコチノイル−１３，１６，１９−トリオキザ−３，６，９− トリオキソ−１２−チオキソ−ノナデカン酸アミド、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０ Ｒ）−５，８，１１−トリアザ−７−ブチル−４−シクロヘキシルメチル−２， ２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−１９−（３，４，５−トリ メトキシフェニルァセチル）−１３，１６，１９−トリオキサ−６，９−ジオキ ソ−１２−チオキソ−ノナデカン酸アミド、 （４Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ）−５，８，１１−トリアザ−７−ブチル−４−シクロヘ キシルメチル−２，２−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−１９−（３，４，５−ト リメトキシフェニルアセチル）−１３，１６，１９−トリオキサ−３，６，９− トリオキソ−１２−チオキソ−ノナデカン酸アミド、 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−６，９，１２−トリアザ−２−（Ｅ −２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキ シ−８−イソブチル−９−メチル−１５，１８，２１，２４−テトラオキサ−７ ，１０−ジオキソ−１１−フェニル−１３−チオキソ−ベンタコサン酸アミド、 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ）−６，１２−ジアザ−２，８−ジ （Ｅ−２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５，１１−ジ（シクロヘキシルメチル）− ４，１０−ジヒドロキシ−１５，１８，２１，２４−テトラオキサ−７−オキソ −１３−チオキソ−ベンタコサン酸アミド、（４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｒ）−６ ，９，１２−トリアザ−８−ブチル−５−シクロヘキシルメチル−１，１，１． ２，２，３，３−ヘブタフルオロ−４−ヒドロキシ−２０−ニコチノイル−１４ ，１７，２０−トリオキサ−７，１０−ジオキソ−１３−チオキソ−エイコサン 、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ）−６，１２−ジアザ−２，８− ジ（Ｅ−２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５，１１−ジ（シクロヘキシルメチル） −４，１０−ジヒドロキシ−１５，１８，２１−トリオキサ−７−オキソドコサ ン酸アミド、 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−６，１２−ジアザ−２，８，Ｎ−トリブ チル−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−９，１５，１８，２１，２ ４−ベンタオキサ−７，１０−ジオキソ−１１−フェニル−１３−チオキソベン タコサン酸アミド、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−６，１２−ジアザ− １１−ベンジル−２，８，Ｎ−トリブチル−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒ ドロキシ−９，１５，１８，２１，２４−ベンタオキサ−７，１０−ジオキソ− １３−チオキソベンタコサン酸アミド、（ＲＲ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）− ６，１２−ジアザ−２，８−ジ（Ｅ−２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５，１１− ジ（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジエチルオキシホスホ リル−１４，１７，２０，２３−テトラオキサ−７，１０−ジオキソ−１３−チ オキソ−トリコサン酸アミド、 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ）−１８−アミノ−６，１２−ジア ザ−２，８−ジ−（Ｅ−２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５，１１−ジ−（シクロ ヘキシルメチル）−４，１０−ジヒドロキシ−７，１３−ジオキソ−オクタデカ ン酸アミド、 （２Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−３，８，１４−トリアザ−１０−（Ｅ −２−ブテニル）−７，１３−ジ−（シクロヘキシルメチル）−６−ヒドロキシ −２−イソブチル−４，９，１２−トリオキソ−１７，２０，２３，２６−テト ラオキサ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）−１５−チオキソ−へブタコサン酸アミ ド、 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）−６，１２−ジアザ−２，８−ジ（Ｅ−２ −ブテニル）−Ｎ−ブチル−５，１１−ジ−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒ ドロキシ−１５，１８，２１，２４−テトラオキサ−７，１０，１３−トリオキ ソ−ベンタコサン酸アミド、（４Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ）−６，１２ −ジアザ−８−（Ｅ−２−ブテニル）−５，１１−ジ（シクロヘキシルメチル） −１，１，１，２，２，３，３−ヘブタフルオロ−４，１０−ジヒドロキシ−２ ０−ニコチノイル−１４，１７，２０−トリオキサ−７−オキソ−１３−チオキ ソ−エイコサン、 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）−６，１２−ジアザ−２，８−ジ−（Ｅ− ２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５，１１−ジ−（シクロヘキシルメチル）−４− ヒドロキシ−１４，１７，２０，２３−テトラオキサ−７，１０−ジオキソ−１ ３−チオキソ−トリコサン酸アミド、（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）− ３，８，１４−トリアザ−１０−（Ｅ−２−ブテニル）−７，１３−ジ−（シク ロヘキシルメチル）−６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４，９，１２−トリオ キソ−１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−オクタオキサ−Ｎ− （２−ピリジルメチル）−１５−チオキソ−ノナトリアコンタン酸アミド、（４ Ｓ，７Ｒ，１０Ｓ）−５，１１−ジアザ−７−（Ｅ−２−ブテニル）−４，１０ −ジ（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−イソブチル−１９− ニコチノイル−１３，１６，１９−トリオキサ−３，６，９−トリオキソ−１２ −チオキソ−ノナデカン酸アミド、（４Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ）−６ ，１２−ジアザ−８−（Ｅ−２−ブテニル）−５，１１−ジ（シクロヘキシルメ チル）−１，１，１，２，２，３，３−ヘブタフルオロ−４，１０−ジヒドロキ シ−２０−ニコチノイル−１４，１７，２０−トリオキサ−７ロ，１３−ジオキ ソ−エイコサン、 （５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）−６ ，１２−ジアザ−８−（Ｅ−２−ブテニル）−５，１１−ジ−（シクロヘキシル メチル）−１，１，１，２，２，３，３−ヘブタフルオロ−２０−ニコチノイル −１４，１７，２０−トリオキサ−４，７，１０，１３−テトラオキソ−エイコ サン、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）−６，１２−ジアザ−２，８−ジ− （Ｅ−２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５，１１−ジ−（シクロヘキシルメチル） −４−ヒドロキシ−１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−オクタ オキサ−７，１０−ジオキソ−１３−チオキソ−へブタトリアコンタン酸アミド 、 （２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−２０−ジメチルアミノ−３，８，１１ ，１４−テトラアザ−１０−ブチル−１３−ベンジル−７−シクロヘキシルメチ ル−２−イソブチル−６−ヒドロキシ−４，９，１２−トリオキソ−Ｎ−（２− ピリジルメチル）−１５−チオキソ−イコサン酸アミド、 （３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，１０Ｓ）−５，１１−ジアザ−７−（Ｅ−２−ブテニル） −４，１０−ジ（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキ シ−Ｎ−イソブチル−１９−ニコチノイル−１３，１６，１９−トリオキサ−６ ，９−ジオキソ−１２−チオキソ−ノナデカン酸アミド、 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）−６，１２−ジアザ−２，８−ジ−（Ｅ− ２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５，１１−ジ（シクロヘキシルメチル）−４−ヒ ドロキシ−２０−ニコチノイル−１４，１７，２０−トリオキサ−７，１０−ジ オキソ−１３−チオキソ−イコサン酸アミド、 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）−６，１２−ジアザ−２，８−ジ−（Ｅ− ２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５，１１−ジ−（シクロヘキシルメチル）−４− ヒドロキシ−１４，１７，２０−トリオキサ−７，１０−ジオキソ−１３−チオ キソ−イコサン酸アミド、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）−６，１２−ジ アザ−２，８−ジ−（Ｅ−２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５，１１−ジ−（シク ロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシ−２２−（４−モルホリノ）−１４，１７ ，２０−トリオキサ−７，１０−ジオキソ−１３−チオキソドコサン酸アミド、 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｒ）−６，９，１２−トリアザ−２，８−ジ− （Ｅ−２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキ シ−１５，１８，２１，２４−テトラオキサ−７，１０−ジオキソ−１１−トリ メチルシリルメチル−１３−チオキソ−ベンタコサン酸アミド、 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−６，１２−ジアザ−１１−ベンジル−２ ，８−ジ−（Ｅ−２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５−シクロヘキシルメチル−４ −ヒドロキシ−９，１５，１８，２１，２４−ベンタオキサ−７，１０−ジオキ ソ−１３−チオキソ−ベンタコサン酸アミド、 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）−６，１２−ジァザ−２，８−ジ−（Ｅ− ２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５，１１−ジ−（シクロヘキシルメチル）−４− ヒドロキシ−１５，１８，２１，２４−テトラオキサ−７，１０−ジオキソ−１ ３−チオキソ−ベンタコサンチオン酸アミド、 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）−６，１２−ジアザ−２，８−ジ−（Ｅ− ２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５，１１−ジ−（シクロヘキシルメチル）−２５ −ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１４，１７，２０，２３−テトラオキサ− ７，１０，２４−トリオキソ−１３−チオキソーベンタコサンチオン酸アミド、 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１１Ｓ）−６，１２−ジアザ−２，８−ジ−（Ｅ− ２−ブテニル）−Ｎ−ブチル−５，１１−ジ−（シクロヘキシルメチル）−４− ヒドロキシ−１５，１８，２１，２４−テトラオキサ−７，１０−ジオキソ−１ ３−チオキソ−ベンタコサン酸アミド、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，１０Ｓ）− ５，１１−ジアザ−１−アジド−７−（Ｅ−２−ブテニル）−４，１０−ジ−（ シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−１４，１７，２０，２３−テ トラオキサ−６，９−ジオキソ−１２−チオキソ−テトラコサン、（２Ｒ，４Ｓ ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ）−１８−アミノ−６，１２−ジアザ−２，８− ジ−（Ｅ−２−ブテニル）−Ｎ−［４′−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミ ノ−ブチル］−５，１１−ジ−（シクロヘキシルメチル）−４，１０−ジヒドロ キシ−７，１３−ジオキソ−オクタデカン酸アミド から選択される、請求項１記載の化合物。
3. （３） ａ）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ２は請 求項１記載の意味を有する）で示される化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は請求項１記載の意 味を有する）で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉａ）▲数式、化 学式、表等があります▼（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ＡおよびＢは請求項 １記載の意味を有する）で示される化合物を得、 ｂ）製造工程ａ）による式（ＩＩ）の化合物を、式▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１、ＶおよびＸは請求項１記載の意味を有し、Ｑは活 性エステルの脱離基を意味する） で示される化合物と反応させることにより、式▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉｂ）（式中、Ｒ１、Ｖ、Ｘ、Ｒ２、Ｚ、ＡおよびＢは請求項１記載の意味 を有する） で示される化合物を得、 ｃ）製造工程ａ）による式（ＩＩ）の化合物を、還元剤の存在下、式▲数式、化 学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１は請求項１記載の意味を有する）で 示される化合物と反応させることにより、式▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉｃ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ＡおよびＢは請求項１記載の意味を有する） で示される化合物を得、 ｄ）式（Ｉｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｅ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１１ 〜Ｒ１５、Ｗ、Ｚ、Ａ、ＹおよびＸは請求項１記載の意味を有し、Ｒ１０′はヒ ドロキシル基である）で示される化合物を酸化することにより、式（Ｉｆ）▲数 式、化学式、表等があります▼（Ｉｆ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１２〜１ ５、Ｗ、Ｚ、Ａ、ＹおよびＸは請求項１記載の意味を有する） で示される化合物を得る ことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
4. （４）医薬として使用される、請求項１および２記載の化合物。
5. （５）レニン阻害剤として使用される、請求項１および２記載の化合物。
6. （６）高血圧症およびうっ血性心疾患に対して使用される、請求項１および２記 載の化合物。
7. （７）レトロウイルスが原因である疾患に対して使用される、請求項１および２ 記載の化合物。
8. （８）請求項１および２記載の化合物および所望により薬理学的に許容し得る佐 薬および／または希釈剤を含む医薬製剤。
9. （９）高血圧症およびうっ血性心疾患の処置に使用される、レニン阻害活性を有 する医薬の製造における請求項１および２記載の化合物の用途。
10. （１０）レトロウイルスが原因である疾患に対して活性を有する医薬の製造にお ける請求項１および２記載の化合物の用途。
11. （１１）処置を必要とする動物に、請求項１および２のいずれか１項記載の化合 物の治療有効量を投与することを含む、高血圧症またはうっ血性心疾患の予防お よび処置方法。
12. （１２）請求項１および２記載の化合物の遊離形態または医薬的に許容し得る塩 形態のレニン阻害量を医薬用担体と共に含む、高血圧症およびうっ血性心疾患の 処置に有用な医薬組成物。
13. （１３）処置を必要とする動物に、請求項１および２のいずれか１項記載の化合 物の治療有効量を投与することを含む、レトロウイルスが原因である疾患の予防 または処置方法。
14. （１４）請求項１および２記載の化合物の遊離形態または医薬的に許容し得る塩 形態の抗レトロウイルス有効量を医薬用担体または希釈剤と共に含む、レトロウ イルスが原因である疾患の処置に有用な医薬組成物。