WO1989010917A2 - Renin inhibitors, process for producing them and use thereof - Google Patents

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WO1989010917A2
WO1989010917A2 PCT/EP1989/000509 EP8900509W WO8910917A2 WO 1989010917 A2 WO1989010917 A2 WO 1989010917A2 EP 8900509 W EP8900509 W EP 8900509W WO 8910917 A2 WO8910917 A2 WO 8910917A2
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Sandoz Ag
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Definitions

  • the hydrophilic or lipophilic amino acid side chain in the meaning of R 8 can preferably be an n-butyl, isobutyl, (E-2-butenyl), benzyl, 4-imidazolylmethyl, 2-methylthioethyl or methyl, trimethylsilylmethyl -, Cyclohexylmethyl-, an azido or a pyridylmethyl radical.
  • R 4 Y represents hydrogen, methyl, pyridinoyl or 3,4,5-trimethoxy
  • R 11 Y is hydrogen if R 12 Y and R 1 3 Y are each hydrogen, or
  • H-Cha (OH) CH (OH) CH 2 N 3 (2S, 3R, 4S) -4-amino-l-azido-5-cyclohexyl-2,3-dihydroxy-pentane.
  • the starting compound 6-dimethylaminodithiocaproic acid methyl ester is slowly added by 4.9 g of 2,4-bis (methylthio) 1,3,2,4-dithiadiphosphetane -2,4-disulfide to a suspension of 5.0 g 6-dimethylaminoeapronic acid in 40 ml chlorobenzene, then heating to reflux temperature for 10 minutes, decanting chlorobenzene, filtering a solution of the residue in methylene chloride containing 10% ethanol, neutral over aluminum oxide and then Chromatography with methylene chloride, containing 10% ethanol and 1% conc. Ammonia solution made on silica gel.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for use for the prophylaxis and treatment of conditions which are characterized by an enzymatic dysfunction and for which an inhibition of the enzymatic activity is indicated.
  • the compounds according to the invention can be administered in free form or, if acidic or basic groups are present, in pharmacologically acceptable salt form. Such salt forms have an effect of the same order of magnitude as the free forms and can be produced in a known manner.
  • the present invention also relates to pharmaceutical preparations containing a compound according to the invention in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, optionally together with pharmaceutically acceptable auxiliaries and / or carriers. Such pharmaceutical preparations can be formulated for use in enteral, preferably oral, administration, e.g. as tablets, or for use in parenteral administration, e.g. as an injectable solution or suspension.

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Description

Neue Reninhemmer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft Reninhemmer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung gemäss den Patentansprüchen 1 bis 10.
Die Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1 werden nachfolgend als Verbindungen gemäss der Erfindung bezeichnet.
Falls in der Formel I R1 für ein geradekettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, so steht es insbesondere für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, 2 , 2-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl usw. , insbesondere Methyl , tert . Butyl und 2 , 2-Dimethyl-ethyl. Sofern es durch Aryloxy substi tuiert is t , steht es insbesondere für Phenoxymethyl oder 1- oder 2-Naphthyloxymethyl, vorzugsweise 1-Naphthyloxymethyl. Heteroaryl bedeutet insbesondere. Pyridyl, Thienyl oder Furyl. Im Heteroarylalkylrest besitzen der Heteroarylteil und der Alkylteil vorzugsweise die vorgenannten Bedeutungen, ein geradekettiger oder verzweigter Alkoxyrest bedeutet insbesondere Ethoxy oder tert. Butoxy und ein (C6- 10)Aryl-(C1-5)-alkoxy-Rest besitzt insbesondere die oben für Aryl und Alkyl angebenen Bedeutungen und steht vorzugsweise für Benzyloxy.
Falls R4 für ein geradekettiges oder verzweigtes Alkyl steht, bedeutet es insbesondere Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Aethyl, Propyl oder Isobutyl der glykosidisch gebundene Zuckerrest steht, beispielsweise für Glucopyranosyl, das gegebenenfalls O-acyliert sein kann z.B. Tetra-O-Acetylglucopyranosyl, eine gegebenenfalls subs ti tuierte gesättigte oder ungesät tigte (C2-30)Alkylcarbonylgruppe steht insbesondere für eine entsprechende (C4-20)Alkylcarbonylgruppe beispielsweise für einen Palmitoyl-, einen Oleyl-, Linoyl-, Stearoyl- oder Pivaloyl-Rest wobei die Alkylcarbonylgruppe durch einen CyclopentapheπanthrenRest substituiert und für einen Cholyl-Rest stehen kann, ein (C3-6)Polyhydroxyalkylcarbonyl-Rest steht , beispielsweise für einen Glycerinoyl- oder einen Gluconoyl-Rest die gegebenenfalls substituiert sein können und beispielsweise einen Penta-O-acetyl-gluconoyl- oder einen Dibutyroylglycerinoyl-Rest bedeuten, ein Aroylrest steht beispielsweise für den Benzoyl-, ein Heteroaroyl-Rest steht, beispielsweise für den 2-, 3-, oder 4-Pyridinoyl-Rest, ein Arylalkyl-Rest steht beispielsweise für den Benzyl-, Phenethyl-, Naphthylmethyl-, p-Chlorphenoxy-propyl-2-Rest, ein Arylalkylcarbonyl-Rest steht , beispielsweise für einen Phenylacetyl-, Bis(1-Naphthylmethyl)acetyl- oder einen p-Chlorophenoxy-1,1-dimethylacetyl-Rest, ein Heteroarylalkylcarbonylgruppe steht beispielsweise für einen Bis-(3-Pyridylmethyl)acetyl- oder einen Bis(4-Chinolinylmethyl)acetyl-Rest .
In R5 steht eine Seitenkette einer D-oder L-Aminosäure insbesondere für Methyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Hydroxy(C1 - 5 )alkyl, 4-Aminobutyl oder 2-Carboxyethyl.
Eine hydrophile oder hydrophobe Aminosäuresei tenkette in der Bedeutung von R2 kann vorzugsweise Cyclohexylmethyl, Phenylmethyl, Trimethylsilylmethyl, p-Methoxyphenylmethyl, 1-Adamantylmethyl oder Isobutyl sein.
Die hydrophile oder lipophile Aminosäure-Seitenkette in der Bedeutung von R8 kann vorzugsweise ein n-Butyl-, Isobutyl-, (E-2-Butenyl), Benzyl-, 4-Imidazolylmethyl-, 2-Methylthioethyl- oder -methyl-, Trimethylsilylmethyl-, Cyclohexylmethyl- , ein Azidooder einen Pyridylmethyl-Rest sein.
Bevorzugte Verbindungen der Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen die Formel IY
Figure imgf000005_0001
worin WY für -CH2-CH2- oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0002
steht, wobei
XY die Bedeutung von X besitzt, jedoch besonders bevorzugt Schwefel bedeutet,
VY für Sauerstoff, NR3 Y worin R3 Y Wasserstoff oder einen geradeket tigen oder verzweigten (C1_5)Alkylrest insbesondere jedoch Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder für eine Bindung steht, RiY für tert.-Butyl, Benzyloxy, ω-Aminopentyl oder Isopropyl steht oder R1 Y eine Gruppe der Formel
R4 Y-O-(CH2CH2 O)mY-(CH2)n Y-
bedeutet, worin
R4 Y für Wasserstoff, Methyl, Pyridinoyl oder 3,4,5-Trimethoxy¬
-benzoyl steht.
mY eine ganze Zahl von 2-7 und
nY eine ganze Zahl von 0-2 bedeutet,
R2 Y Cyclohexylmethyl , Phenylmethyl , Trimethylsilylmethyl , p-Met hoxyphenylmethyl, α-Adamantylmethyl oder Isobutyl bedeutet Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt AY Gruppen der Formeln
Figure imgf000006_0001
bedeutet worin
R3 Y für Wasserstoff oder Methyl steht und
R8 Y für n-Butyl, Isobutyl, E-2-Butenyl, Benzyl, 4-Imidazolylmethyl, Pyridylmethyl, Trimethylsilylmethyl oder einen Azido-Rest steht.
BY eine Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0002
bedeutet worin R9 Y für Isobutyl, Benzyl oder Cyclohexylmethyl steht und entweder R10 Y einen Hydroxyl-Res t und
R11 Y Wasserstoff bedeuten, falls R12 Y und R1 3 Y jeweils für Wasserstoff stehen, oder
R10 Y und R11 Y zusammen die Oxogruppe bilden, insbesondere falls
R12 Y und R13 Y jeweils für Fluor stehen.
R14 Y und R1 5 Y sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils Wasserstoff, Methyl, i-Propyl, i-Butyl, 2-Butyl oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000007_0001
worin
R16 Y für i-Butyl oder 2-Butyl und
R17 Y für Aminomethylpyridyl stehen.
YY für eine Bindung oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000008_0001
steht, wobei
R18 Y und R19 Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Azido-Gruppe, n-Butyl, Isobutyl, E-2-Butenyl, Methylthiomethyl, Methyl, Benzyl, Isopropyl bedeuten.
Das Verfahren gemäss Verfahrensstufe a) des Patentanspruches 3 wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man ein Amin der Formel II mit einer Säure der Formel III, unter Verwendung von, in der Peptidchemie bekannten Verfahren, z.B. in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid (unter Zusatz von 1-Hydroxybenzotriazol) in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0° und Raumtemperatur umsetzt. Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel Ia sind ein Spezialfall von Verbindungen der Formel I, worin W für
steht, und -V ein Bindung und X = 0 bedeuten.
Figure imgf000009_0001
Das Verfahren gemäss Verfahrensstufe b) des Patentanspruches 3 wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man ein Amin der Formel II direkt mit einem aktivierten Säurederivat der Formel IV worin Q beispielsweise für einen p-Nitro-Phenyl- oder einen Alkoxyrest steht, gegebenenfalls unter Zusatz von Dimethylaminopyridin bei 20°-80° in einen geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid umsetzt.
Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel Ib sind ein Spezialfall von Verbindungen der Formel I, worin W für
Figure imgf000009_0002
steht, worin V und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Das Verfahren gemäss Verfahrensstufe c) ist eine reduktive Alkylierung der primären Aminogruppe der Verbindungen der Formel II, die zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol bei einem pH-Wert der Lösung von 6 bis 7 und einer Temperatur von 20° bis 30°C erfolgt, wobei als Reduktionsmittel NaBH3CN bevorzugt wird. Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel Ic sind ein Spezialfall von Verbindungen der Formel I, worin W für -CH2-CH2-steht.
Das Verfahren gemäss Verfahrensstufe d) des Patentanspruches 3 wird so durchgeführt, dass man Verbindungen der Formel Ie mit einem Chromtrioxyd-dipyridin-komplex (Collin's Reagens) in ein Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Dirnethylformamid zum entsprechenden Keton umsetzt. Alternativ können, insbesondere wenn X = S, auch andere geeignete Verfahren, wie z.B. Oxidation mit/in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und einer katalytischen Menge von Dichloressigsäure verwendet werden.
Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel If sind eine Spezialfall von Verbindungen der Formel I, worin B für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0001
steht, worin R9, R12 bis R15, Y und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Rio und Rn zusammen für eine Oxo-Gruppe stehen.
Die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Verfahren, beispielsweise wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden. Racemische und/oder diastereomere Gemische können auf an sich bekannte Weise aufgetrennt werden.
Falls die Verbindungen der Formel I saure oder basische Gruppen enthalten, so können diese gegebenenfalls auch Salze bilden, beispielsweise Metallsalze wie Natriumsalze oder Säureadditionssalze wie Hydrochloride.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben und sind nicht korrigiert.
In den nachfolgenden Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet: H-3eg-OH 2,5,8,11-Tetraoxaundecansäure
H-egr-OH 3,6,9-Trioxadecanol
3EGS 3,6,9,12-Tetraoxatridecanthionosäure
H-3egS-OH 2,5,8,11-Tetraoxaundecanthionosäure
H-7egS-OH 2,5,8,11,14,17,20,23-Oktaoxatricosanthionosäure
H-PegS-OH Polyoxathionosäure (MG 900)
MPA 3-Morpholinopropylamino
Niacin 3-Pyridincarbonsäure
Tmpac 3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl
H-F2Chatin-OH (3R,4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-2,2-difluoro-3-hydroxyvaleriansäure
H-F2Chaton-OH (4S)-Amino-5-cyclohexyl-2, 2-difluoro-3- oxo-valeriansäure
H-Cha-(OH)Bly-OH (2R,4S,5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6- cyclohexyl-4-hydroxy-capronsäure
H-Cha(O)Bly-OH (2R, p5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6- cyclohexyl-4-oxo-caproäsäure H-Cha(OH)CH(OH)CH2N3 (2S, 3R, 4S)-4-Amino-l-azido-5-cyclohexyl- 2,3-dihydroxy-pentan. Tmsal (2R)-2-Amino-3-trimethylsilyl-propionsäure
7EGS-OH 2 , 6 , 9 , 12 , 15 , 18 , 21 , 24-Oktaoxa-pen tacosanthionosäure.
H-Aca-OH 6-Aminocapronsäure
H-Cha(OH)CF2CF2 CF3 (4S,5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-l11,1,2,2,3,3- heptafluoro-4-hydroxy-hexan.
H-Cha-CF2CF2 CF3 (5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-1 , 1 , 1 , 2 , 2 , 3 , 3- heptafluoro-4-oxo-hexan.
H-Athca-OH 6-Amino-thioncapronsäure
H-Phe-O-Bly-OH (2S,5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6-phenyl-3- oxa-4-oxo-hexansäure
H-Phe-O-Nle-OH (2S,5S)-5-Amino-2-butyl-6-phenyl-3-oxa-4- oxo-hexansäure.
H-Phe(O)Bly-OH (2R,4S,5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6-phenyl-4-hydroxy-capronsäure
H-Cha(O H)Thiobly-OH (2R,4S,5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-thionocapronsäure.
TBDMS tert. Butyldimethylsilyl- Beispiele
Beispiel 1; Me-3eg-Cha(O)Bly-Cha-(OH)-Bly-NHBu
373 mg Me-2eg-p-Nitrophenylester und 620 mg H-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu werden in 3 ml Dimethylforma mid gelöst und 2 Stunden bei 35º umgesetzt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Essigester, extrahiert mehrmals mi t wässriger Natriumbicarbonat-Lösung, trocknet die org. Phase mit Magnesiumsulfat und dampft ein. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Ether/Hexan kristallisiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -5.0° (c=0.1 in CH2Cl2)
Beispiel 2: Me-3egr-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu
50 mg Me-3egr-I, 100 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu und 355 ul Ethyldiisopropylamin werden in wenig Dimethylformamid gelöst und 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei die Umsetzung stattfindet. Das Produkt wird wie in Bsp. 1 isoliert und mit Methanol in Methylenchlorid (3-6 %) an Kieselgel chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -46.5° (c = 0.15 in CH2Cl2).
Beispiel 3; 3EGS-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu
38 mg 3EGS-OEt und 82 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu werden analog Bsp. 1 umgesetzt . Das Rohprodukt wird mi t Methanol in Methylenchlorid (5 %) chromatographiert. Die erhaltene Ti tel Verbindung besi tzt ein
[α]2 0 D = -11.0° (c = 0.2 in CH2Cl2).
Beispiel 4: 3EGS-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu
150 mg 3EGS-OEt und 315 mg H-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu werden analog Bsp. 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (2-4%) chromatographiert . Die erhaltene Ti telverbindung besitzt ein
[α]20 D = -32.5° (c = 0.1 in CH2Cl2).
Beispiel 5; Me-3eg-Cha(O)Nle-Cha(OH)Nle-NHBu
220 mg des Produktes aus Bsp. 1 werden 2 Stunden in Anwesenhei t von 20 mg eines Palladium-Kohle Katalysators in Ethanol bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -13.5° (c = 0.1 in CH2Cl2).
Beispiel 6: Me-3egS-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NHBu
175 mg Me-3egS-SMe werden analog Bsp. 1 mit 400 mg H-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NHBu unter Zusatz von 100 mg Imidazol 15 Stunden miteinander reagieren gelassen. Das erhaltene Rohprodukt wird mi t Methanol in Methylenchlorid (2-10%) chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besi tzt ein [α]20 D = -49.8° (c = 0.2 in CH2Cl2).
Beispiel 7; Me-7egS-Cha(O)Bly-Cha(OH)Ala-NHBu
300 mg Me-7egS-SMe werden analog Bsp. 1 mit 330 mg H-Cha(O)Bly-Cha(OH)Ala-NHBu unter Zusatz von 15 mg Dimethylaminopyridin während 15 Stunden umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (2-5%) chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -23.3° (c = 0.15 in CH2Cl2).
Beispiel 8; 4-Pyridyl-CH2O(CS)-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NHiBu
160 mg 4-Pyridyl-CH2O(CS)SMe werden analog Bsp. 1 mit 410 mg H-Tmsal-Nle-F2-Chatiιv-NHiBu umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (1-5%) chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -53.0° (c = 0.1 in CH2Cl2).
Beispiel 9; MAP-(CS)-Tmsal-Nle-Chatin-leu-α-Picolin
115 mg MPA-(CS)SMe werden analog Bsp. 1 mit 400 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-leu-α-Picolin umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Essigester/Ether gefällt. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -68.6° (c = 0.2 in CH2Cl2). Beispiel 10: Me-7egS-Cha-Nle-Cha(OH)Nle-NHBu
325 mg Me-7egS-SCH3 werden analog Bsp. 1 mit 400 mg H-Cha- Nle-Cha(OH)Nle-NHBu unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin während 15 Stunden reagieren gelassen. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (2-5%) chromatographiert . Die erhaltene Ti telverbindung besitzt ein
[α]20 D = -39.4° (c = 0.2 in CH2Cl2).
Beispiel 11: Me-PegS-Cha-Nle-Cha(OH)Nle-NHBu
Analog Bsp. 1 werden 1 g Me-PegS-SMe mit 400 mg H-Cha-Nle-Cha(OH)Nle-NHBu unter Zusatz von 20 mg Diemthylaminopyridin während 24 Stunden reagieren lassen. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (2-5%) chromatographiert. Man erhält die. Titelverbindung als Gemisch verschiedener Oligomere.
Beispiel 12: 4-Pyridyl-CH2O(CS)-Tmsal-Nle-F2 Chaton-NHiBu
300 mg der Titelverbindung aus Bsp. 8 werden in einem Gemisch von Benzol und Dimethylsulfoxid 1:1 gelöst. Bei 0-5° gibt man 433 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 17 ul Dichloressigsäure zu und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Bei 0° wird eine Lösung von 200 mg Oxalsäure in wenig Methanol zugetropft, 1 Stunde gerührt, von ausgefallenem Dicylclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat zwischen Essigester und ges. wässriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Die org. Phase wird getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -19.1° (c = 1 in CH2Cl2). Beispiel 13: Niacin-2egS-Tmsal-Nle-F2chatin-NHiBu
302 mg Niacin-2egS-SMe werden analog Bsp. 1 mit 514 mg H-Tmsal-Nle-F2Chatin-NHiBu unter Zusatz von 40 mg Dimethylaminopyridin während 36 Stunden reagieren gelassen. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (10-5%) chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -71.3° (c = 0.1 in CH2Cl2).
Beispiel 14: Niacin-2egS-Tmsal-Nle-F2Chaton-NHiBu
28 mg der Titelverbindung aus Bsp. 13 werden analog Bsp. 12 mit Dimethylsulfoxid in Anwesenheit von 35 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 2 mg Dichloressigsäure oxidiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -13.5° (c = 0.05 in CH2Cl2).
Beispiel 15: Tmpac-2egS-Tmsal-Nle-F2Chatin-NHiBu
500 mg Tmpac-2egS-SMe werden analog Bsp. 1 mit 610 mg H-Tmsal-Nle-F2Chatin-NHiBu unter Zusatz von 100 mg Dimethylaminopyridin während 15 Stunden reagieren gelassen. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (0-5%) chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -49.1° (c = 0.1 in CH2Cl2).
Beispiel 16: Tmpac-2egS-Tmsal-Nle-F2Chaton-NHiBu
30 mg der Titelverbindung des Beispiels 15 werden analog Beispiel 12 mit Dimethylsulfoxid in Anwesenhei t von 33 mg Dicyclohexylcar bodiimid und 2 mg Dichloressigsäure oxidiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = +1.8° (c = 0.1 in CH2Cl2).
Beispiel 17: 3EGS-Phe(N-Me)Leu-Cha(OH)Bly-NHBu
130 mg 3EGS-OEt werden analog Beispiel 1 mit 233 mg H-Phe(N-Me)Leu-Cha(OH)Bly-NHBu in Gegenwart von 15 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (5%) chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -58.8° (c = 0.25 in CH2Cl2).
Beispiel 18: 3EGS-Cha(OH)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu
200 mg 3EGS-OEt werden analog Bsp. 1 mit 350 mg H-Cha(OH)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin während 4 Stunden reagieren gelassen. Das Rohprodukt wird mi t Methanol in Methylenchlorid (2-4%) chromatographiert . Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -74.5° (c = 0.2 in CH2Cl2).
Beispiel 19: Niacin-2egS-Tmsal-Nle-Cha(OH)-CF2-CF2-CF3
15 mg Niacin-2egS-SMe werden analog Beispiel 1 mit 25 mg H-Tmsal-Nle-Cha(OH)-CF2-CF2-CF3 während 72 Stunden reagieren gelassen. Das Rohprodukt wird mit Methanol in Methylenchlorid (5-10%) chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein [α]20 D = -38.5° (c = 0.7 in CH2Cl2).
Beispiel 20: Me-3egr-Cha(OH)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu
70 mg Me-3eg-H und 200 mg H-Cha(OH)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu werden in wenig Methanol gelöst und mit ca. 20 mg NaBH3CN versetzt. Nach 1 Stunde wird zwischen Essigester und ges. wässriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt, die org. Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol in Methylenchlorid (1-3%) an Kieselgel chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -40° (c = 0.1 in CH2Cl2).
Beispiel 21: 3EGS-Phe-O-Nle-Cha(OH)Nle-NHBu
130 mg 3EGS-OEt werden analog Bsp. 1 mit 256 mg H-Phe-O-NleCha(OH)Nle-NHB in Gegenwart von 20 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt. Mit Methanol in Methylenchlorid (3%) wird chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -21.7° (c = 0.25 in CH2Cl2).
Beispiel 22: (Eto)1PO-3eg-Cha(OH)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu
150 mg (Eto)2PO-3eg-p-nitrophenylester werden analog Bsp. 1 mit 200 mg H-Cha(OH)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu umgesetzt. Nach Reinigung mit Methanol/Methylenchlorid 1-5% besitzt die erhaltene, im Titel genannte Verbindung ein
[α]20 D = -31.5° (c = 0.25 in CH2Cl2) Beispiel 23: H-Aca-Cha(OH)Bly-Cha(OH) Bly-NHBu-HCl
165 mg N-BOC-Aminocapronsäure-p-Ni trophenylester werden mit 300 mg H-Cha(OH)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu analog Bsp. 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 1-5% chromatographiert. 50 mg dieses Zwischenproduktes werden in 0.5 ml Eisessig gelöst und mit 0.05 ml Salzsäure conc. versetzt. Nach 1 Stunde wird mit Methanol/Toluol verdünnt, eingedampft und das Produkt als Hydrochlorid aus Methanol/Methylenchlorid/Ether gefällt. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = _35.2° (c = 0.2 in MeOH/CH2Cl2 1:1)
Beispiel 24: 3EGS-Cha(O)Bly-Chatin-Leu-(S)α-Picolin
150 mg 3EGS-OEt und 260 mg H-Cha(O)Bly-Chatin-Leu-(S)-α-Picolin werden analog Bsp. 1 "umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 0.5.-3% chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -27.8° (c = 0.3 in CH2C12).
Beispiel 25: 3EG-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu
257 mg H-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu werden nach 1 Stunde zu einer Mischung von 115 mg 3EG-OH und 84 mg Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wird wie in Bsp. 1 aufgearbeitet und mit 1-5% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20D = -12.1° (c = 0.3 in CH2Cl2) Beispiel 26: Niacin-2egs-Cha(OH)Bly-Cha(OH)-CF2CF2CF3
125 mg Niacin-2egs-SMe und 225 mg H-Cha(OH)Bly-Cha(OH)-CF2CF2CF3 werden unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin in 1 ml Dimethylformamid während 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt . Das Gemisch wird zwischen Essigester und 10% KH2PO4 verteilt, die org. Phase getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Ether/Hexan 25 bis 100% chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -42.3° (c = 0.1 in CH2Cl2)
Beispiel 27: H-3egs-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu
420 mg TBDMS-3egs-Cha(O)Bly-Cha(OH)BlyNHBu werden in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 1 Tropfen Salzsäure conc. versetzt. Nach 3 Stunden wird eingedampft. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -25.4° (c = 0.2 in CH2Cl2)
Beispiel 28: 7EGS-Cha(O)Bly-Chatin-Leu-(S)-α-Picolin
200 mg 7EGS-OEt werden analog Bsp. 1 mit 227 mg H-Cha(O)B ly-Chatin-Leu-(S)-α-Picolin unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin während 24 Stunden umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit 0.5-5% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -17,4 (c = 0,2 in CH2Cl2) Beispiel 29: Niacin-2egs-Cha(O)Bly-F2-Chaton-NHiBu
58 mg Niacin-2egs-SMe und 100 mg H-Cha(O)Bly-F2-Chaton-NH-i-Bu werden analog Bsp.1 während 16 Stunden in Methylenchlorid unter Zusatz von Dimethylaminopyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Alkohol/Methylenchlorid 1.5% chromatographiert.
Beispiel 30: Niacin-2eg-Cha(0H)Bly-Cha(0H)CF2CF2CF3
77 mg Niacin-2eg-p-Ni trophenylester und 127 mg H-Cha(OH)Bly-Cha(OH)CF2CF2CF3 werden analog Bsp. 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 0.1-10% chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -34.3° (c = 0.1 in CH2Cl2)
Beispiel 31: Niacin-2eg-Cha^Bly-Cha-CF2CF2CF3
110 mg der Titelverbindung aus Bsp. 30 werden in 9 ml Methylenchlorid gelöst und mit 240 mg Collin's Reagenz versetzt. Nach 20 Min. wird über Kieselgel filtriert, mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat eingedampft. Die erhaltene Ti telverbindung besitzt ein
[α]20 D = +2.65° (c = 0.1 in CH2Cl2)
Beispiel 32: 7EGS-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu
200 mg 7EGS-OEt werden mit 215 mg H-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu während 2 Tagen bei Raumtemperatur in Methylenchlorid unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 0.5-3% chromatographiert. Die erhaltene Ti telverbindung besitzt ein [α]D = -28.4 (c = 0.1 in CH2C12)
Beispiel 33: Me2-Athca-Phe-Nle-Chatin-Leu-α-Picolin
Eine Lösung von 400 mg H-Phe-Nle-Chatin-Leu-α-Picolin in 3.5 ml Tetrahydrofuran, 0.4ml Essigsäureäthylester und 0.08 ml Triäthylamin wird mit 240 mg 6-Dimethylaminodithiocapronsäuremethylester versetzt und während 19 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene verdampft und der Rückstand mit Methylenchlorid, enthaltend 10% Aethanol und 1% konz. Ammoniaklösung an Kieselgel chromatographiert. Die Titelverbindung besitzt ein [α]20 D = -33.5° (c = 0.51 in Aethanol) Die Ausgangsverbindung 6-Dimethylaminodithiocapronsäuremethylester wird durch langsame Zugabe von 4.9 g 2,4-Bis-(methylthio)1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid zu einer Suspension von 5.0 g 6-Dimethylaminoeapronsäure in 40 ml Chlorbenzol, anschliessendes Erwärmen auf Rückflusstemperatur während 10 Minuten, Abdekantieren von Chlorbenzol, Filtration einer Lösung des Rückstandes in Methylenchlorid, enthaltend 10% Aethanol, über Aluminiumoxid neutral und anschliessende Chromatographie mit Methylenchlorid, enthaltend 10% Aethanol und 1% konz. Ammoniaklösung an Kieselgel hergestellt.
Beispiel 34: Niacin-2egs-Cha(O)Bly-F2-Chatin-NHiBu
390 mg Niacin-2eg-SMe und 678 mg H-Cha(O)Bly-F2-Chatin-NHiBu werden unter Zusatz von 100 mg Dimethylaminopyridin während 60 Stunden in Methylenchlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlorid/Ester 3:1 chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -17.0° (c = 0.2 in CH2Cl2) Beispiel 35 : Niacin-2egs-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu
269 mg Niacin-2egs-SMe und 474 mg H-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu werden unter Zusatz von 60 mg Dimethylaminopyridin analog Bsp. 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Ether/Methylenchlorid 2:8 chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -22.3° (c = 0.1 in CH2Cl2)
Beispiel 36: H-2egs-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu
150 mg der Titelverbindung aus Bsp. 35 werden in Methanol gelöst und die Lösung mit 20 mg NaOH versetzt. Nach 2 Stunden wird zwischen Wasser und Essigsäure verteilt. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -15.7° (c = 0.1 in CH2Cl2)
Beispiel 37: 4-Morpholino-3egs-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu
100 mg der Titelverbindung aus Bsp. 27 werden in Methylenchlorid gelöst und bei 0-5° mit 0.05 ml Ethyldiisopropylaminochlorid und 0.01 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt. Nach 1 Stunde wird 0.5 ml Morpholin zugegeben, eingeengt und 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird zwischen Essigester und ges. wässriger Ammoniumchlorid-Lösung verteilt und das Rohprodukt mit Methanol/Methylenchlorid 1-6% chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -13.2° (c = 0.1 in CH2Cl2) Beispiel 38: 3EGS-Tmsal-Bly-Cha(OH) Bly-NH-Bu
153 mg 3EGS-OEt und 210 mg H-Tmsal-Bly-Cha(OH)Bly-NHBu werden unter Zusatz von 21 mg Dimethylaminopyridin in Methylenchlorid während 48 Stunden bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt und das erhaltene Rohprodukt mit Methanol/Methylenchlorid 0-5% chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -73.2° (c = 1 in CH2cl2)
Beispiel 39: 3EGS-Phe-O-Bly-Cha(OH)-Bly-NHBu
150 mg 3EGS-OEt und 222 mg H-Phe-O-Bly-Cha(OH)Bly-NHBu werden unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin während 48 Stunden in Methylenchlorid miteinander umgesetzt . Das Rohprodukt wird durch chromatographieren unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid 0.5-2% gereinigt. Die erhaltene Titelverbindung besitzen ein
[α]20 D = -14.5 (c = 0.3 in CH2Cl2)
Beispiel 40: 3EGS-Cha(O)Bly-Cha(OH)Thiobly-NHBu
150 mg 3EGS-OEt und 215 mg H-Cha(O)Bly-Cha(OH)Thiobly-NHBu werden unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin während 48 Stunden in Methylenchlorid miteinander umgesetzt und das erhaltene Rohprodukt dann mit Methanol/Methylenchlorid 0.2-2% chromatographieren. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -14.0° (c = 0.2 in Ch2Cl2)
Beispiel 41: Me2Gly-3egs-Cha(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu
200 mg der Titelverbindung aus Bsp. 27 werden zusammen mit 40 mg Dimethylglycin und 50mg Dimethylglycin Hydrochlorid in 5 ml Dimethylfornamid suspendieren. Zu der Suspension werden 60 mg Dimethylaminopyridin und 60 mg Diclohexylcarbodiimid zugefügt. Nach 2 Stunden wird abfiltriert, in Essigester gelöst, mit ges. wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen und mit Methanol/Methylenchlorid 0.5-4% chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -21.7 (c = 0.1 in CH2Cl2)
Beispiel 42: 3EGS-Phe(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu
250 mg 3EGS-OEt und 275 mg H-Phe(O)Bly-Cha(OH)Bly-NHBu werden unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin in Methylenchlorid während 48 Stunden bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt und das dabei erhaltene Rohprodukt mit Methanol/Methylenchlorid 0.2-2% chromatographiert. Die erhaltene Titelverbindung besi tzt ein
[α]20 D = -12.1 (c = 0.15 CH2Cl2)
Beispiel 43: 3EGS-Cha(O)Bly-Cha(OH)CH(OH)CH2N3
200 mg H-Cha(O)Bly-Cha(OH)CH(OH)CH2N3 werden mit 130 mg 3EGS-OEt analog Bsp. 42 umgesetzt und mit Methahol/Methylenchlorid 0.4-2% gereinigt. Die TitelVerbindung besitzt ein
[α]20 D = -38.4° (c = 0.2 in CH2Cl2) H Beispiel 44: H-Aca-Cha(OH)Bly-Cha(OH)BlyN-(CH2)4_N(CH2_CH2OH)2
500 mg BOC-Aca-Cha(OH)Bly-Cha(OH)Bly-NH-(CH2)4-NH2 werden in Methylenchlorid/Ethanol gelöst und der Lösung 300 mg Silberoxid und 250 mg Bromessigester zugegeben. Nach 4 Stunden wird mit Methylenchlorid verdünnt, über Hyflo filtriert und mit Methanol/Methylenchlorid 1-10% chromatographiert. Das Produkt wird in Tetrahydrofuran gelöst und mit 100 mg Lithium-Borhydrid versetzt. Nach 2 Stunden wird zwischen wässriger Soda-Lösung und Methylenchlorid verteilt, die org. Phase getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Behandlung mit einem Gemisch von Trifluoressigsäure und Methylenchlorid 1:1 entschützt, die freie Base in Alkohol gelöst, mit Chlorwasserstoff angesäuert und durch Eintropfen in Ether gefällt. Die Titelverbindung besitzt ein
[α]20 D = -25.0° (c = 0.1 in CH2Cl2/MeOH 1:1)
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen pharmakologische Aktivität auf. Sie können als Arzneimittel verwendet werden. Wie Resultaten von Standard-Tests entnommen werden kann, weisen sie insbesondere für Enzymhemmer typische Wirkungen auf. Die hemmende Wirkung in Bezug auf ein spezifisches Enzym hängt selbstverständlich von der Peptidstruktur gesamthaft ab. Die obigen, besonders als Hemmer der Reninaktivität geeigneten Verbindungen bewirken am humanen synthetischen Tetradekapeptidsubstrat bei einer Konzentration von 10-5M bis 10-11M eine 50%-ige Hemmung der Enzymaktivität von reinem Humanrenin nach der Methode von F. Cumin et al. (Bioch. Biophys. Acta 913, 10-19 (1987)) oder mittels Renin Binding Assay (Fundamental and Clin. Pharmacol in Press).
In der "antibody-trapping"-Methode von K. Poulsen und J. Jorgensen (J. Clin. Endocrin. Metab. 39 [1974] 816-825) hemmen sie die Humanplasmareninaktivität bei einer Konzentration von 10-5M bis 10-11M.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher zur Verwendung für die Prophylaxe und Behandlung von Zuständen geeignet, die durch eine enzymatische Dysfunktion charakterisiert sind und für die eine Hemmung der enzymatischenn Aktivität angezeigt ist.
Als Reninhemmer sind sie z.B. zur Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz ("congestive heart failure") geeignet.
Bevorzugt für die Prophylaxe und Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffiziens sind die Titelverbindungen der Beispiele 4,35 und 36 insbesondere der Beispiele 35 und 36 und ganz besonders des Beispiels 36. Die Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen ferner eine antiretrovirale Wirkung und können deshalb zur Behandlung von durch Retroviren, inbegriffen HTLV-I und -III-Viren, hervorgerufenen Krankheiten verwendet werden. Diese Wirkung zeigt sich im FeLV-Katzenmodell [Cerny und Essex, CPC Press IN 1979, Sei ten 233256; Cockerell et al. J. Natl. Cancer Inst. 57, Seiten 1095-1099 (1976); Cotter et al. J. AM.VET.MED.ASSOC. 166, Seiten 449-453 (1975); ESSEX et al. SCIENCE 190, 790-792 (1975)]. - einem Modell zur Untersuchung der AIDS-Krankheit. Es wurde berichtet (beispielsweise am 25 ICAAC in Minneapolis vom 30. September bis 2. Oktober), dass bei Verabreichung von 30 mg 3'-Azido-3'-deoxy-thymidin während 14 Tagen eine Reduktion des FeLV-Titers um einen Faktor von 10 gezeigt werden konnte, jedoch keine Heilung stattfand. Nach Verabreichung der Verbindungen gemäss der Erfindung konnte eine Vernichtung der Viren beobachtet werden.
Die günstige antiretrovirale Aktivität der Verbindungen gemäss der Erfindung zeigt sich ebenfalls im Test beschrieben von R. Pauwels et al. "Rapid and Automated Tetrazoliumbased colorimetric Assay for the Detection of Anti-HIV Compounds" in "Journal of Virological Methods, 20 (1988) 309-321".
Die zur Erreichung der antiviralen Wirkung benötigten Dosen entsprechen denjenigen die üblicherweise verwendet werden und liegen beispielsweise in der Grössenordnuπg von 5 bis 20 mg/kg/Tag.
Für obige Anwendungen hängt die zu verabreichende Dosis von der jeweils verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden zufriedenstellende Resultate erhalten, falls die Verbindungen in einer täglichen Dosis von 0,02 mg/kg bis ca. 20 mg/kg Tierkörpergewicht verabreicht werden. Für grössere Säugetiere beträgt die empfohlene tägliche Dosis von etwa 1 mg bis etwa 500 mg, zweckmässiger weise verabreicht z.B. oral in Dosen von 0,25 mg bis ca. 500 mg 1-4mal täglich oder in Retard-Form.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder, sofern saure oder basische Gruppen anwesend sind, in pharmakologisch verträglicher Salzform verabreicht werden. Solche Salzformen weisen eine Wirkung in derselben Grössenordnung wie die freien Formen auf und können auf bekannte Weise hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen enthaltend eine erfindungsgemässe Verbindung in freier Form oder in pharmazeutisch verträglicher Salzform, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. Solche pharmazeutischen Zubereitungen können zur Verwendung bei enteraler, vorzugsweise oraler Verabreichung formuliert werden, z.B. als Tabletten, oder zur Verwendung bei parenteraler Verabreichung, z.B. als injizierbare Lösungen oder Suspension.
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001

Claims

Patentansprüche
1. Reninhemmer der Formel I
Figure imgf000032_0001
worin W für -CH2-CH2 oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000032_0002
steht, wobei X Schwefel oder Sauerstoff bedeutet, und V für O, NR3 , worin R3 Wasserstoff oder einen geradekettigen oder ver zweigten (C1-5)Alkylrest bedeutet, oder eine Bindung steht, R1 einen geradekettigen oder verzweigten (C1-10)Alkylrest, der gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy oder (C2-5)Alkyl oder (C6-10)Aryloxy substituiert sein kann, einen 5- oder 6-gliedrigen ein oder zwei Stickstoffatome, Sauerstoff-oder Schwefelatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthaltenden Heteroarylrest oder einen Heteroaryl (C1-5)- Alkyl-Rest, worin der Heteroarylteil 5- oder 6-gliedrig ist und ein oder zwei Stickstoffatome, Sauerstoff- oder Schwefelatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Alkoxyrest oder einen (C6-10)Aryl-(C1-5)alkoxy-Rest oder
R1 eine Gruppe der Formel
R4-O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-
bedeutet, worin R4 für Wasserstoff, einen geradekettigen oder verzweigten (C1-20)Alkyl- oder einen glykosidisch gebundenen Zuckerrest, eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradekettige oder verzweigte (C2-30)Alkylcarbonylgruppe, eine (C3-6)Polyhydroxy-alkylcarbonyl-, eine Phosphoroyl-, eine Bis-(dimethyl-amino)-phosphoroyl-, eine Sulfo-, eine Aroyl-, eine Heteroaroyl-, worin der Heteroarylrest oben definiert ist, eine (C7-11)Arylalkyl-, eine (C7-11 )Arylalkylcarbonyloder eine Heteroarylalkylcarbonylgruppe, worin der Heteroarylres t oben definiert ist, oder die Biotinoyl-Gruppe steht,
m = eine ganze Zahl von 1-20 und n = ganze Zahl von 0-5 bedeuten oder
R4 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000034_0001
bedeutet, worin R5 für Wasserstoff oder eine Seitenkette einer D- oder L-Aminosäure steht und R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, (C1-5)Alkyl, (C2-5)Hydroxyalkyl oder (C2-5)Amino-alkyl bedeuten oder R4 eine Gruppe der Formel
Figure imgf000034_0002
bedeutet, worin
R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, p für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht und
E eine Bindung oder die Gruppe bedeutet oder
Figure imgf000034_0003
R4 eine Gruppe der Formel
F-(CH2)P-E- bedeutet worin p und E obige Bedeutung besitzen und F für Gruppen der Formeln
Figure imgf000035_0001
steht, worin R3 obige Bedeutung besitzt.
R2 für eine hydrophile oder hydrophobe Aminosäuresei tenket te steht,
Z für Gruppen der Formeln oder
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000035_0004
steht A Gruppen der Formeln
Figure imgf000035_0002
oder
Figure imgf000036_0001
bedeutet,
worin
R8 eine hydrophile oder lipophile Aminosäureseitenkette bedeutet und
R3 obige Bedeutung besitzt
B eine Gruppe der Formel
Figure imgf000036_0002
bedeutet, worin X die obige Bedeutung hat, R9 die gleiche Bedeutung wie R8 besitzt, R10 für eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und R11 für Wasserstoff stehen oder R10 und R11 zusammen eine Oxo-Gruppe bilden,
R12 und R1 3 unabhängig voneinander Fluor oder Wasserstoff bedeuten,
R1 4 und R1 5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff , einen geradekettigen oder verzweigten (C1-6)Alkylrest der gegebenenfalls durch eine Aminogruppe, eine (C1-5)Alkylaminogruppe, eine (C2-5) Hydroxyalkylaminogruppe oder eine (C2-8) Alkoxyalkylaminogruppe substituiert sein kann oder jeweils eine Gruppe der Formel
Figure imgf000037_0001
bedeuten, worin
R16 einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Alkylrest oder einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Hydroxyalkylrest bedeutet,
R17 für einen Hydroxylrest, eine geradekettige oder verzweigte
(C1-5)Alkoxygruppe, eine Amino- oder eine (C1-5)Alkylaminogruppe, eine Aminomethyl-pyridylgruppe, eine Benzylgruppe oder für eine geschützte oder ungeschützte Aminosäure steht,
Y eine Bindung bedeutet oder für -O- , NH oder die Gruppe
Figure imgf000037_0002
steht,
worin R18 und R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen oder die für R8 oben angegebene Bedeutung besitzen, oder B eine Gruppe der Formel
Figure imgf000038_0001
bedeutet, worin
R9 , R10, R11 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
oder B eine Gruppe der Formel
Figure imgf000038_0002
bedeutet, wobei R9 und R14 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. R14 steht hier besonders für die Isobutylgruppe und kann an dieser Stelle auch die Azidgruppe bedeuten.
2) Verbindungen des Anspruchs 1 ausgewählt aus:
(2R,4S,5S,8R,11S)-6,12-Diaza-2,8-di(E-2-butenyl)-N-butyl-5,11-di- (cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-14 , 17 , 20, 23-tetraoxa-7 , 10, 13- trioxo- tetracosansäureamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-2-(E-2-butenyl)-8,N-dibutyl-11- benzyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,18,21-trioxa-7,10-dioxo- docosansäureamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza--11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-8,N- butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,18,21,24-tetraoxa-7,10- dioxo-13-thioxo-pentacosansäureamid.
(2R,4S,5S,8R,11S)-6,12-Diaza-2,8-di-(E-2-butenyl)-N-butyl-5,11- di-(cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-15,18,21,24-tetraoxa-7,10-dioxo-13-thioxo-pentacosansaureamid.
(2R,4S,5S,8R,11S)-6,12-Diaza-2,8N-tributyl-5,11-di(cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-14,17,20,23-tetraoxa-7,10,13-trioxo-tetracosansäureamid.
(2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(E-2-butenyl)-N-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(3-imidazolylmethyl)-14,17,20,23-tetraoxa-7,10-dioxo-13-thioxo-11-trimethylsilylmethyl-tetracosansäure¬amid.
(2R,4S,5S,8R,11S)-6,12-Diaza-8-(E-2-butenyl)-N-butyl-5,11-di(cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-2-methyl-14,17,20,23,26,29,32,35-oktaoxa-7,10-dioxo-13-thioxo-dotriacontansäureamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-N-isobutyl-13-oxa-6,9-dioxo-14-(4-pyridil)-12-thioxo-tetradecansäureamid.
(2S, 6S, 7S, 10S, 13R)-3,8,11,14,16-Pentaaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl-5-hydroxy-2-isobutyl-18-morpholino,4,9,12-trioxo-N-(2-pyridylmethyl)-15-thioxo-13-trimethyl-silylmethyl-oktadecansäureamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-2,8,N-butyl-5,ll-di(cyclohexyl¬methyl)-4-hydroxy-14,17,20,23,26,29,32,35-oktaoxa-7,10-dioxo-13-thioxo-dotriacontansäureamid.
(4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethy1-2,2-difluoro-N-isobutyl-13-oxa-3,6,9-trioxo-14-(4-pyridyl)-12-thioxo-tetradecansäureamid.
(3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-N-isobutyl-19-nicotinoyl-13, 16 , 19-trioxa-6, 9-dioxo-12-thioxo-nonadecansäureamid.
(4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro -N-isobutyl-19-nicotinoyl-13,16,19-trioxa-3,6,9-trioxo-12-thioxo-nonadecansäureamid.
(3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-N-isobutyl-19-(3,4,5-trimethoxyphenylacetyl)-13,16,19-trioxa-6,9-dioxo-12-thioxo-nonadecansäureamid.
(4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-N-isobutyl-19-(3,4,5-trimethoxyphenylacetyl)-13,16,19-trioxa-3, 6,9-trioxo-12-thioxo-nonadecansäureamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-2-(E-2-butenyl)-N-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-isobutyl-9-methyl-15,18,21,24-tetraoxa-7,
10-dioxo-11-phenyl-13-thioxo-pentacosansäureamid.
(2R,4S,5S,8R,10S,11S)-6,12-Diaza-2,8-di(E-2-butenyl)-N-butyl-5,11 -di(cyclohexylmethyl)-4,10-dihydroxy-15,18,21,24-tetraoxa-7-oxo- 13-thioxo-pentacosansäureamid.
(4R,5S,8S,HR)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,1,2, 2,3,3-heptafluoro-4-hydroxy-20-nicotinoyl-14,17,20-trioxa-7,10- dioxo-13-thioxo-eicosan.
(2R,4S,5S,8R,10S,11S)-6,12-Diaza-2,8-di(E-2-butenyl)-N-butyl-5,11 -di(cyclohexylmethyl)-4,10-dihydroxy-15,18,21-trioxa-7-oxo-docosansäureamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,12-Diaza-2,8,N-tributyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-9,15,18,21,24-pentaoxa-7,10-dioxo-11-phenyl-13-thioxo¬pentacosansäureamid.
(2R,4S,5S,8S,11S)-6,12-Diaza-11-benzyl-2,8,N-tributyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-9,15,18,21,24-pentoxa-7,10-dioxo-13-thioxo¬pentacosansäureamid.
(RR,4S,5S,8R,11S)-6,12-Diaza-2,8-di(E-2-butenyl)-N-butyl-5,11-di(cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-2,3-diethyloxyphosphoryl-14,17,20, 23-tetraoxa-7,10-dioxo-13-thioxo-tricosansäureamid.
(2R,4S,5S,8R,10S,11S)-18-Amino-6,12-diaza-2,8-di-(E-2-butenyl)-Nbutyl-5,11-di-(cyclohexylmethyl)-4,10-dihydroxy-7,13-dioxo¬octadecansäureamid. (2S,6S,7S,10S,13S)-3,8,14-Triaza-10-(E-2-butenyl)-7,13-di-(cyclohexylmethyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-4,9,12-trioxo-17,20,23,26-tetraoxa-N-(2-pyridylmethyl)-15-thioxo-heptacosansäureamid.
(2R,4S,5S,8R,11S)-6,12-Diaza-2,8-di-(E-2-butenyl)-N-butyl-5,11-di-(cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-15,18,21,24-tetraoxa-7,10,13-trioxo-pentacosansäureamid.
(4R,5S,8R,10S,11S)-6,12-Diaza-8-(E-2-butenyl)-5,11-di(cyclohexylmethyl)-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4,10-dihydroxy-20-nicotinoyl¬14,17,20-trioxa-7-oxo-13-thioxo-eicosan.
(2R,4S,5S,8R,11S)-6,12-Diaza-2,8-di-(E-2-butenyl)-N-butyl-5,11-di-(cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-14,17,20,23-tetraoxa-7,10-dioxo-13-thioxo-tricosansäureamid.
(2S,6S,7S,10S,13S)-3,8,14-Triaza-10-(E-2-butenyl)-7,13-di-(cyclohexylmethyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-4,9,12-trioxo-17,20,23,26,29, 32,35,38-oktaoxa-N-(2-pyridylmethyl)-15-thioxo-nonatriacontansäureamid.
(4S, 7R, 10S)-5, 11-Diaza-7-(E-2-butenyl)-4, 10-di(cyclohexylmethyl)¬
2,2-difluoro-N-isobutyl-19-nicotinoyl-13,16,19-trioxa-3,6,9-trioxo-12-thioxo-nonadecansäureamid.
(4R,5S,8R,10S,11S)-6, 12-Diaza-8-(E-2-butenyl)-5, 11-di(cyclohexylmethyl)-1, 1, 1, 2,2, 3,3-heptafluoro-4, 10-dihydroxy-20-nicotinoyl-14,17 ,20-trioxa-7, 13-dioxo-eicosan.
(5S,8R, 11S)-6, 12-Diaza-8-(E-2-butenyl)-5, 11-di-(cyclohexylmethyl)-1, 1 , 1 , 2,2, 3, 3-heptafluoro-20-nicotinoyl-14, 17,20-trioxa-4, 7 , 10, 13-tetraoxo-eicosan. (2R,4S,5S,8R,11S)-6,12-Diaza-2,8-di-(E-2-butenyl)-N-butyl-5,11di-(cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-15,18,21,24,27,30,33,36-oktaoxa7,10,dioxo-13-thioxo-heptatriacontansäureamid.
(2S,6S,7S,10S,13S)-20-Dimethylamino-3,8,11,14-tetraaza-10-butyl13-benzyl-7-cyclohexylmethyl-2-isobutyl-6-hydroxy-4,9,12-trioxoN-(2-pyridylmethyl)-15-thioxo-eicosansäureamid.
(3R,4S,7R,10S)-5,11-Diaza-7-(E-2-butenyl)-4,10-di(cyclohexylmethyl)-2,2-difluoro-3-hydroxy-N-isobutyl-19-nicotinoyl-13,16,19trioxa-6,9-dioxo-12-thioxo-nonadecansäureamid.
(2R,4S,5S,8R,11S)-6,12-Diaza-2,8-di-(E-2-butenyl)-N-butyl-5,11-di(cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-20-nicotinoyl-14,17,20-trioxa-7, 10-dioxo-13-thioxo-eicosansäureamid.
(2R,4S,5S,8R,11S)-6,12-Diaza-2,8-di-(E-2-butenyl)-N-butyl-5,11di-(cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-14,17,20-trioxa-7,10-dioxo-13thioxo-eicosansäureamid.
(2R,4S,5S,8R,11S)-6,12-Diaza-2,8-di-(E-2-butenyl)-N-butyl-5,11-di-(cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-22-(4-morpholino)-14,17,20-trioxa-7,10-dioxo-13-thioxodocosansäureamid.
(2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triza-2,8-di-(E-2-butenyl)-N-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,18,21,24-tetraoxa-7,10-dioxo-11trimethylsilylmethyl-13-thioxo-pentacosansäureamid.
(2R,4S,5S,8S,11S,)-6,12-Diaza-11-benzyl-2,8-di-(E-2-butenyl)-Nbutyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-9,15,18,21,24-pentaoxa-7,10-dioxo-13-thioxo-pentacosansäureamid. (2R,4S,5S,8R,11S)-6,12-Diaza-2,8-di-(E-2-butenyl)-N-butyl-5,11-di-(cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-15,18,21,24-tetraoxa-7,10-dioxo-13-thioxo-pentacosanthionosäureamid.
(2R,4S,5S,8R,11S)-6,12-Diaza-2,8-di-(E-2-butenyl)-N-butyl-5,11-di-(cyclohexylmethy1)-25-dimethylamino-4-hydroxy-14,17,20,23tetraoxa-7,10,24-trioxo-13-thioxo-pentacosansäureamid.
(2R,4S,5S,8R,11S)-6,12-Diaza-2,8-di-(E-2-butenyl)-N-butyl-5,11di-(cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-15, 18, 21 , 24-tetraoxa-7 , 10-dioxo13-thioxo-pentacosansäureamid.
(2S,3R,4S,5R,10S)-5,11-Diaza-l-azido-7-(E-2-butenyl)-4,10-di-(cyclohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-14,17,20,23-tetraoxa-6,9-dioxo-12- thioxo-tetracosan.
(2R,4S,5S,8R,10S,11S)-18-Amino-6,12-diaza-2,8-di-(E-2-butenyl)-N[4'-bis(2-hydroxyethyl)-amino-butyl]-5,11-di-(cyclohexylmethyl)4 , 10-dihydroxy-7 , 13-dioxo-octadecansäureamid.
3) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000045_0001
worin A, B, Z und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000045_0002
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen besitzt, umsetzt
wobei man zu Verbindungen der Formel Ia
Figure imgf000046_0001
gelangt, worin R1, R2, Z, A und B die im Anspruch 1 beschriebenen Bedeutungen besitzen,
b) eine Verbindung der Formel II gemäss Verfahrensstufe a) mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000046_0002
worin R1 , V und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Q die Abgangsgruppe eines aktiven Esters bedeutet, umsetzt wobei man zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000046_0003
gelangt, worin R1, V, X, R2, Z, A und B die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, c) eine Verbindung der Formel II gemäss Verfahrensstufe a) mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000047_0001
worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, steht in Anwesenhei t eines Reduktionsmittels, umsetzt, wobei man zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000047_0002
worin R1 , R2 , Z, A und B die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, gelangt und
d) eine Verbindung der Formel Ie,
Figure imgf000047_0003
worin R 1 , R2 , R9 R11 bis R15, W, Z, A, Y und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R10 für eine Hydroxylgruppe steht, zu einer Verbindung der Formel If
Figure imgf000048_0001
worin R1, R2, R9 R12 bis R15, W, Z, A, Y und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oxidiert,
4. Eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 und 2 zur Verwendung als Arzneimittel.
5. Eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 und 2 zur Verwendung als Reninhemmer.
6. Eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 und 2 zur Verwendung gegen Hypertonie und Herzinsuffizienz.
7. Eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 und 2 zur Verwendung gegen durch Retroviren hervorgerufene Krankheiten.
8. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 und 2 und gegebenenfalls pharmakologisch verträgliche Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffe.
9. Verwendung von Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimi t teln mit reninhemmender Wirkung zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz.
10. Verwendung von Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen durch Retroviren hervorgerufene Krankheiten.
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