JP5528113B2 - トランスグルタミナーゼ阻害剤としてのマイケル・システム - Google Patents
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Description
意外にも、少なくとも1つの受容体置換二重結合を有するペプチド模倣薬等の化合物及び特にペプチド誘導体及びペプチド様構造は、特に有用なトランスグルタミナーゼ阻害剤であることがわかっている。好ましくは、このような受容体置換二重結合は、カルボニル官能基(C=O)、及びカルボニル官能基と共役した炭素−炭素二重結合(C=C)に基づくマイケル・システム、つまりC=C−C=Oタイプのマイケル受容体システムである。しかしながら、一般的に、共役したシステムは必要とされていない。少なくとも1つの電子求引基を保有する、少なくとも1つのオレフィン二重結合を有する化合物は、トランスグルタミナーゼ阻害剤に完全に適している。受容体置換二重結合又は各々がマイケル・システムを有する上記化合物は、トランスグルタミナーゼに不可逆的に結合する自殺型阻害剤である可能性が高い。さらに、受容体置換二重結合は、エチレン基(−C2H4−)又はカルボニルエチレン基(−CO−C2H4−)を介して骨格に結合されることが好ましい。この場合、この骨格は、好ましくは、ペプチド性、ペプチド様、又はペプチド模倣薬の構造を有する。本発明の骨格残基は、以下の構造を有する。
又は、受容体置換二重結合−CO−C2H4−骨格
「受容体置換二重結合」という用語は、電子求引基(例えば、C=O、C=S、P=O、P=S、N=O、S=O、N=N、C≡N等)と共役し、且つ酸素、硫黄及び窒素等の原子との共有結合を形成するとともに、求核剤により求核付加反応を起こすことが可能な二重結合を意味する。
受容体置換二重結合−(CO)m−C2H4−骨格
ここで、
m=0又は1と等しくてもよく、
受容体置換二重結合は、好ましくは電気陰性度で、共役可能な、好ましくは2.20以上、さらに好ましくは2.50以上、特に好ましくは2.80以上の電気陰性度で共役可能な、少なくとも1つの電子求引残基を有し、
骨格は、少なくとも2つのアミノ酸又は少なくとも1つのジペプチド模倣薬によって形成されるペプチド又はペプチド模倣薬であり、且つ/又は、骨格は、少なくとも1つのアミド結合を有する。また、ここでは、骨格は残基Aとして示されることになる。
また、受容体置換二重結合は、以下のように示されることになる。
一方、m及び、Z1、Z2及びZ3は、ここに記述された意味を持つが、3つの構成成分Z1、Z2及びZ3のうちの少なくとも1つは、共役可能な電子求引性基である。
Aは、ペプチド残基、ペプチド誘導体又はペプチド模倣薬残基を表し、
mは0又は1であり、
残基Z1、Z2、Z3は、相互に独立して以下の基を表わし:−H、−CO−(C1−C6−アルキル)、−CO−R6、−CO−R7、−CO−(C1−C6−ハロゲンアルキル)、−CO−(C3−C10−ヘテロアリ−ル)、−CO−(C6−C15−アリ−ル)、−COO−(C1−C6−ハロゲンアルキル)、−COO−(C3−C10−ヘテロアリ−ル)、−COO−(C6−C15−アリ−ル)、−COO−(C1−C6−アルキル)、−COOR8、−COOR9、−CN、−COOH、−CO−NH(C1−C6−アルキル)、−CO−N(C1−C6−アルキル)(C1−C6−アルキル)、−CO−NR10R11、−CO−NH2、−CO−N(CR12R13R14)(CR15R16R17)、-NO2、−CS−(C1−C6−アルキル)、−CS−R18、−CS−R19、−CS−O−(C1−C6−アルキル)、−CS−O−R20、−CS−O−R21、−CS−N(C1−C6−アルキル)(C1−C6−アルキル)、−CS−NR22R23、−CS−NH2、−CS−N(CR24R25R26)(CR27R28R29)、−SO−R30、−SO−R31、−SO2−R32、−SO2−R33、−SO−CR34R35R36、−SO−CR37R38R39、−SO2−CR40R41R42、−SO2−CR43R44R45、−SO−N(C1−C6−アルキル)(C1−C6−アルキル)、−SO−NR46R47、−SO−NH2、−SO−N(CR48R49R50)(CR51R52R53)、−SO2−N(C1−C6−アルキル)(C1−C6−アルキル)、−SO2−NR54R55、−SO2−NH2、−SO2−N(CR56R57R58)(CR59R60R61)、−SO2−OH、−SO2−OR62、−SO2−CR63R64R65、−SO2−OCR66R67R68、−O−P(O)(OH)2、−O−P(O)(OR69)(OR70)、−O−P(O)(O−C1−C6−アルキル)(O−C1−C6−アルキル)、−P(O)(OR71)(OR72)、−P(O)(O−C1−C6−アルキル)(O−C1−C6−アルキル)、-CF2−P(O)(OR73)(OR74)、-CF2−P(O)(O−C1−C6−アルキル)(O−C1−C6−アルキル)、
残基Z1、Z2及びZ3のうちの少なくとも1つは、水素とは異なり、
残基Z1及びZ2は共に、残基−CO−O−CO−CH2−又は−CO−O−CH2−CH2−を形成してもよく、
残基Z2及びZ3は共に、残基−CO−Z’−CH2−、−CO−O−CH2−、−CO−O−CO−、−CO−NH−CO−又は−Z’−CH2−CH2−を形成してもよく、ここで、
Z’は、以下の基のうちの1つを表わし:−CH2−、−CF2−、−C2H4−、−CF2−CH2−、−CH2−CH2−、−O−、−O−CH2−、−NH−又は−NH−CH2−;
且つ、R1−R74は相互に独立して、以下に記載する基のうちの1つを表わす。
Zは、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基(−NH(C1−C6−アルキル))、C1−C6−ジアルキルアミノ基 (−N(C1−C6−アルキル)(C1−C6−アルキル))、C1−C6−アルコキシ基 (−O−(C1−C6−アルキル))、C1−C6−アルキル基、C1−C6−ハロゲンアルキル基、C3−C10−ヘテロアリール基又はC6−C15−アリール基を表わし、
mは、0又は1であり、
Aは、マイケル・システムが結合される化合物の残基を表わす。
さらに好ましいマイケル・システムは、以下の構造を有し:
Z’は、以下の基のうちの1つを表わし:−CH2−、−CF2−、−C2H4−、−CF2−CH2−、−CH2−CH2−、−O−、−O−CH2−、−NH−又は−NH−CH2−;
ジグザグの線は、二重結合の構成が「Z」と「E」との双方であってもよいことを記号で表すことを意図している。
−CH2−、−CL1L2−、−CF2−、−C2H4−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CH=CH−、−CH(OH)−CH2−、−C(=O)−CH2−、−CH2−NH−、−CH2−O−、−CH(OH)−CH2−NH−、−CHQ−C2H4−、−CHQ−CH2−CF2−、−CHQ−CF2−CH2−、−CHQ−CH=CH−、−CHQ−CH(OH)−CH2−、−CHQ−C(=O)−CH2−、−CHQ−CH2−NH−、−CHQ−CH2−O−、−CHQ−P(=O)(OH)−NH−、−CHQ−P(=O)(OH)−O−、−CHQ−P(=O)(OH)−S−、−CHQ−P(=O)(OH)−CH2−、又は−CHQ−CH(OH)−CH2−NH−、ここで、L1、L2及びQは相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基又は残基−R59、−R60、−R61を表わし、残基R1〜R4及びR59、R60、R61、X、X’及びYは、以下に定義する意味を有する。変数mは、0又は1となり得る。
明らかに、ペプチド性又はペプチド様化合物は、2つ又は3つの同一の又は異なる受容体置換オレフィン又はマイケル・システムも有し得る。マイケル受容体を保有する側鎖、又は受容体置換オレフィンを有する各側鎖は、Aの任意の位置に付加し得る。
従って、ジペプチドは以下のように表され得る:
例えば、アラニン(Ala、A)、システイン(Cys、C)、アスパラギン酸(Asp、D)、グルタミン酸(Glu、E)、フェニルアラニン(Phe、F)、グリシン(Gly、G)、ヒスチジン(His、H)、イソロイシン(Ile、I)、リジン(Lys、K)、ロイシン(Leu、L)、メチオニン(Met、M)、アスパラギン(Asn、N)、プロリン(Pro、P)、グルタミン(Gln、Q)、アルギニン(Arg、R)、セリン(Ser、S)、スレオニン(Thr、T)、バリン(Val、V)、トリプトファン(Trp、W)及びチロシン(Tyr、Y)等の天然アミノ酸、及び、例えば、4−ヒドロキシプロリン、N、N、N−トリメチルリジン、3−メチルヒスチジン、5−ヒドロキシリジン、O−ホスホセリン、g−カルボキシグルタミン酸、e−N−アセチルリジン、w−N−メチルアルギニン、シトルリン又はオルニチン等のアミノ酸誘導体は、アミノ酸(AS、AS1、AS2、…AS19、AS20)として使用可能である。.
L−アミノ酸に加え、D−アミノ酸、及びL−及びD−アミノ酸の組み合わせも、ペプチド又はペプチド誘導体で使用可能である。
p及びqは、相互に独立して、0、1、2、3、4、5である。
L1、L2、L3、L4は、相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基、又は残基−R57、−R59、−R60、−R61、−CR62R63R64、−CR65R66−CR67R68R69、−CR70R71−CR72R73−CR74R75R76を表わし、ここで、R57〜R76は以下に示された意味を有する。1つの実施形態では、残基L1〜L4は水素を表わす。
MSは、受容体置換オレフィン、好ましくは以下の構造のマイケル・システムであり、
Eは、以下の基−CH2−、−CF2−、−C2H4−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CH=CH−、−CH(OH)−CH2−、−C(=O)−CH2−、−CH2−NH−、−CH2−O−、−CH(OH)−CH2−NH−、−P(=O)(OH)−NH−、−P(=O)(OH)−O−、−P(=O)(OH)−S−、−P(=O)(OH)−CH2−、−CH(OH)−CH2−NH−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−又は−C(=O)−NX’’−を表わし;
Q及びQ’は相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基を表わし、又はQはX’とともにプロペニル残基を形成し、又はQ’はX’’とともにプロペニル残基を形成し、
Yは、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−C6−アルキルアミノ基、C1−C6−ジアルキルアミノ基、C1−C6−アルコキシ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−ハロゲンアルキル基、C3−C10−ヘテロアリール基又はC6−C15−アリール基を表わし;又はYは、アミド結合を介して結合した、6個以下のアミノ酸のペプチド残基を表わし、このペプチド残基のC−末端カルボニル官能基は、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−C6−アルキルアミノ基、C1−C6−ジアルキルアミノ基、C1−C6−アルコキシ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−ハロゲンアルキル基、C3−C10−ヘテロアリール基又はC6−C15−アリール基を保有し;又はYは、60個以下の、好ましくは30個以下の炭素原子のペプチド模倣薬残基を表わし;
X’’は、水素又はC1−C6−アルキル基を表わし;
−NXX’は、アミノ基、-NH-CHO、C1−C10−アルキルアミノ基、C1−C8−アルキルオキシカルボニルアミノ基、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基、C2−C6−窒素ヘテロ環、又はC3−C5−窒素ヘテロアリール基であり;
又は基−NXX’は、60個以下、好ましくは30個以下の炭素原子からなるペプチド模倣薬残基の一部であり、
又は
X’は、水素又はC1−C6−アルキル基を表わし;
Xは、アミド結合を介して結合された、6個以下のアミノ酸のペプチド残基を表し、このペプチド残基のN−末端は、アミノ基、-NH-CHO、C1−C10−アルキルアミノ基、C1−C8−アルキルオキシカルボニルアミノ基、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基、C2−C6−窒素ヘテロ環、又はC3−C5−窒素ヘテロアリール基を保有し;
ここで、C1−C6−アルコキシ基、C1−C6−アルキル基、C1−C10−アルキルアミノ基、C1−C8−アルキルオキシカルボニルアミノ基、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基、C2−C6−窒素複素環化合物、及びC3−C5−窒素ヘテロアリール基のうちのいずれかの基は、独立して、R80、R81、R82、R83、R84から選択される5個以下の残基と置換可能である。
−H、−OH、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−O−cyclo−C3H5、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OC4H9、-OPh、−OCH2−Ph、−OCPh3、−SH、−SCH3、−SC2H5、−SC3H7、−S−cyclo−C3H5、−SCH(CH3)2、−SC(CH3)3、−NO2、−F、−Cl、−Br、−l、−N3、−CN、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−CHO、−COCH3、−COC2H5、−COC3H7、−CO−cyclo−C3H5、−COCH(CH3)2、−COC(CH3)3、−COOH、−COCN、−COOCH3、−COOC2H5、−COOC3H7、−COO−cyclo−C3H5、−COOCH(CH3)2、−COOC(CH3)3、−OOC−CH3、−OOC−C2H5、−OOC−C3H7、−OOC−cyclo−C3H5、−OOC−CH(CH3)2、−OOC−C(CH3)3、−CONH2、−CONHCH3、−CONHC2H5、−CONHC3H7、−CONH−cyclo−C3H5、−CONH[CH(CH3)2]、−CONH[C(CH3)3]、−CON(CH3)2、−CON(C2H5)2、−CON(C3H7)2、−CON(cyclo−C3H5)2、−CON[CH(CH3)2]2、−CON[C(CH3)3]2、−NHCOCH3、−NHCOC2H5、−NHCOC3H7、−NHCO−cyclo−C3H5、−NHCO−CH(CH3)2、−NHCO−C(CH3)3、−NHCO−OCH3、−NHCO−OC2H5、−NHCO−OC3H7、−NHCO−O−cyclo−C3H5、−NHCO−OCH(CH3)2、−NHCO−OC(CH3)3、−NH2、−NHCH3、−NHC2H5、−NHC3H7、−NH−cyclo−C3H5、−NHCH(CH3)2、−NHC(CH3)3、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−N(C3H7)2、−N(cyclo−C3H5)2、−N[CH(CH3)2]2、−N[C(CH3)3]2、−SOCH3、−SOC2H5、−SOC3H7、−SO−cyclo−C3H5、−SOCH(CH3)2、−SOC(CH3)3、−SO2CH3、−SO2C2H5、−SO2C3H7、−SO2−cyclo−C3H5、−SO2CH(CH3)2、−SO2C(CH3)3、−SO3H、−SO3CH3、−SO3C2H5、−SO3C3H7、−SO3−cyclo−C3H5、−SO3CH(CH3)2、−SO3C(CH3)3、−OCF3、−OC2F5、−O−COOCH3、−O−COOC2H5、−O−COOC3H7、−O−COO−cyclo−C3H5、−O−COOCH(CH3)2、−O−COOC(CH3)3、−NH−CO−NH2、−NH−CO−NHCH3、−NH−CO−NHC2H5、−NH−CO−NHC3H7、−NH−CO−NH−cyclo−C3H5、−NH−CO−NH[CH(CH3)2]、−NH−CO−NH[C(CH3)3]、−NH−CO−N(CH3)2、−NH−CO−N(C2H5)2、−NH−CO−N(C3H7)2、−NH−CO−N(cyclo−C3H5)2、−NH−CO−N[CH(CH3)2]2、−NH−CO−N[C(CH3)3]2、−NH−CS−NH2、−NH−CS−NHCH3、−NH−CS−NHC2H5、−NH−CS−NHC3H7、−NH−CS−NH−cyclo−C3H5、−NH−CS−NH[CH(CH3)2]、−NH−CS−NH[C(CH3)3]、−NH−CS−N(CH3)2、−NH−CS−N(C2H5)2、−NH−CS−N(C3H7)2、−NH−CS−N(cyclo−C3H5)2、−NH−CS−N[CH(CH3)2]2、−NH−CS−N[C(CH3)3]2、−NH−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−NHCH3、−NH−C(=NH)−NHC2H5、−NH−C(=NH)−NHC3H7、−OC6H4−OCH3、−NH−C(=NH)−NH−cyclo−C3H5、−NH−C(=NH)−NH[CH(CH3)2]、-CF2Cl、−NH−C(=NH)−NH[C(CH3)3]、−NH−C(=NH)−N(CH3)2、−NH−C(=NH)−N(C2H5)2、−NH−C(=NH)−N(C3H7)2、−NH−C(=NH)−N(cyclo−C3H5)2、−OC6H4−CH3、−NH−C(=NH)−N[CH(CH3)2]2、−NH−C(=NH)−N[C(CH3)3]2、−O−CO−NH2、−O−CO−NHCH3、−O−CO−NHC2H5、−O−CO−NHC3H7、−O−CO−NH−cyclo−C3H5、−O−CO−NH[CH(CH3)2]、−O−CO−NH[C(CH3)3]、−O−CO−N(CH3)2、−O−CO−N(C2H5)2、−O−CO−N(C3H7)2、−O−CO−N(cyclo−C3H5)2、−O−CO−N[CH(CH3)2]2、−O−CO−N[C(CH3)3]2、−O−CO−OCH3、−O−CO−OC2H5、−O−CO−OC3H7、−O−CO−O−cyclo−C3H5、−O−CO−OCH(CH3)2、−O−CO−OC(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2l、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2l、cyclo−C3H5、cyclo−C4H7、cyclo−C5H9、cyclo−C6H11、cyclo−C7H13、cyclo−C8H15、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−CH(C2H5)2、−C2H4−CH(CH3)2、-C6H13、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2
−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH3、−C2H4−CH=CH2、-C7H15、-C8H17、−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH=CH、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH2、-C3H6−CH=CH2、−C2H4−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−C2H5、−CH=CH−C3H7、−CH2−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C2H4−C(CH3)=CH2、−CH2−CH(CH3)−CH=CH2、−CH(CH3)−CH2−CH=CH2、−CH2−CH=C(CH3)2、−CH2−C(CH3)=CH−CH3、−CH(CH3)−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH(CH3)2、−CH=C(CH3)−C2H5、−C(CH3)=CH−C2H5、−C(CH3)=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH2、−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−C(CH3)=CH2、−C4H8−CH=CH2、−C3H6−CH=CH−CH3、−C2H4−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C3H7、−CH=CH−C4H9、−C3H6−C(CH3)=CH2、-CH2-CH2-CH2-OCH3、−C2H4−CH(CH3)−CH=CH2、−CH2−CH(CH3)−CH2−CH=CH2、-CH2NH2、−CH(CH3)−C2H4−CH=CH2、−C2H4−CH=C(CH3)2、−C2H4−C(CH3)=CH−CH3、−CH2−CH(CH3)−CH=CH−CH3、−CH(CH3)−CH2−CH=CH−CH3、-CH2OH、-CH2SH、−CH2−CH=CH−CH(CH3)2、−CH2−CH=C(CH3)−C2H5、-CH2-CH2-CH2NH2、−CH2−C(CH3)=CH−C2H5、−CH(CH3)−CH=CH−C2H5、-CH2-CH2NH2、−CH=CH−CH2−CH(CH3)2、−CH=CH−CH(CH3)−C2H5、−CH=C(CH3)−C3H7、−C(CH3)=CH−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C(CH3)=CH2、-CH2-CH2SH、−CH(CH3)−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH(CH3)−CH=CH2、-CH2-CH2-CH2OH、−CH2−C(CH3)2−CH=CH2、−C(CH3)2−CH2−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=C(CH3)2、−CH(CH3)−CH=C(CH3)2、−C(CH3)2−CH=CH−CH3、−CH2−CH2−CH2SH、−CH(CH3)−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH(CH3)2、−C(CH3)=C(CH3)−C2H5、−CH=CH−C(CH3)3、−C(CH3)2−C(CH3)=CH2、−CH(C2H5)−C(CH3)=CH2、−C(CH3)(C2H5)−CH=CH2、−CH(CH3)−C(C2H5)=CH2、−CH2−C(C3H7)=CH2、−CH2−C(C2H5)=CH−CH3、−CH(C2H5)−CH=CH−CH3、−C(C4H9)=CH2、−C(C3H7)=CH−CH3、−C(C2H5)=CH−C2H5、−C(C2H5)=C(CH3)2、−C[C(CH3)3]=CH2、−C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2、−C[CH2−CH(CH3)2]=CH2、−C2H4−CH=CH−CH=CH2、-C6H4-OCH3、−C6H4−OH、−CH2−CH=CH−CH2−CH=CH2、−CH=CH−C2H4−CH=CH2、−C≡C−CH(CH3)−C≡CH、−CH2−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH=CH−CH2−CH=CH−CH3、-CH2-CH2-OCH3、−CH=CH−CH=CH−C2H5、−CH2−CH=CH−C(CH3)=CH2、-CH2-CH2OH、−CH2−CH=C(CH3)−CH=CH2、−CH2−C(CH3)=CH−CH=CH2、-CH2-OCH3、−CH(CH3)−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH2−C(CH3)=CH2、−CH2−C6H4−OCH3、−CH=CH−CH(CH3)−CH=CH2、−CH=C(CH3)−CH2−CH=CH2、−CH2−CH(C≡CH)2、−C(CH3)=CH−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH=C(CH3)2、−CH(C≡CH)−CH2−C≡CH、−CH=CH−C(CH3)=CH−CH3、−CH=C(CH3)−CH=CH−CH3、-CH2-C6H4-OH、−C(CH3)=CH−CH=CH−CH3、−CH=C(CH3)−C(CH3)=CH2、−CH(C≡CH)−C≡C−CH3、−C(CH3)=CH−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=C(CH3)−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH=CH2、-C≡CH、-C≡C-CH3、−CH2−C≡CH、−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C2H5、−C3H6−C≡CH、−C2H4−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C2H5、−C≡C−C3H7、−CH(CH3)−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−C≡CH、−CH(CH3)−CH2−C≡CH、−CH(CH3)−C≡C−CH3、−C4H8−C≡CH、−C3H6−C≡C−CH3、−C2H4−C≡C−C2H5、−CH2−C≡C−C3H7、−C≡C−C4H9、−C≡C−C(CH3)3、−C2H4−CH(CH3)−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−CH2−C≡CH、−CH2−C≡C−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H4−C≡CH、−CH2−CH(CH3)−C≡C−CH3、−CH(CH3)−CH2−C≡C−CH3、−CH(CH3)−C≡C−C2H5、−C≡C−CH(CH3
)−C2H5、−C≡C−CH2−CH(CH3)2、−CH(C2H5)−C≡C−CH3、−C(CH3)2−C≡C−CH3、−CH(C2H5)−CH2−C≡CH、−CH2−CH(C2H5)−C≡CH、−C(CH3)2−CH2−C≡CH、−CH2−C(CH3)2−C≡CH、−CH(CH3)−CH(CH3)−C≡CH、−CH(C3H7)−C≡CH、−C(CH3)(C2H5)−C≡CH、−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡CH、−C≡C−C≡C−CH3、−CH(C≡CH)2、−C2H4−C≡C−C≡CH、−CH2−C≡C−CH2−C≡CH、−C≡C−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−C≡C−CH3、−C≡C−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C≡C−C2H5、−CH(CH3)−C≡C−C≡CH、−C(C≡CH)2−CH3、及び立体異性体、E/Z異性体、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオ異性体混合物、ラセミ体、互変異性体、アノマー、 ケト・エノール形、ベタイン形、プロドラッグ、溶媒和化合物、水和物、及び上述の化合物の薬理学的に許容される塩。
X及びX’は水素を表し、Yはヒドロキシ基を表わす一般式(I)の化合物に関し、絶対物質の保護は請求しない。
m=0である本発明の化合物は、C−末端及びN−末端でアミノ酸Glu(グルタミン酸)に保護基(PG1及びPG2)を付加させることにより作成され得る(1)。その結果、側鎖のカルボキシル官能基をアルデヒドに還元するとともに(2)、得られたアルデヒドを受容体置換求電子性二重結合に形質転換する(3)。その後、保護基は除去され、N−末端は、所望であれば(随意)、ペプチド断片又はペプチド模倣薬で延長される(4)。C−末端カルボニル官能基を活性化した後、C−末端も随意に、ペプチド断片又はペプチド模倣薬で延長され得る(5)。この合成の過程は、以下の図式に示されている:
式(I)は、マイケル受容体システム、又は各受容体置換二重結合(MS)を保有する、少なくとも1つのアミノ酸を含む。残基Yは、1個〜6個、好ましくは1個〜4個、さらに好ましくは1個〜3個、特に好ましくは1個〜2個のアミノ酸類又はアミノ酸類似体のアミノ酸鎖(ペプチド残基)を含み得る。上述のジペプチド類似体は、アミノ酸類似体としても指定されている。少なくとも1つのアミノ酸類似体又はアミノ酸誘導体が用いられる場合、2個〜40個、好ましくは3個〜30個、さらに好ましくは4個〜25個、特に好ましくは5個〜20個の炭素原子を含み得る炭素原子ペプチド模倣薬残基Yが得られる。一方、Yは、上述のヒドロキシ基、アミノ基、C1−C6−アルキルアミノ基、C1−C6−ジアルキルアミノ基、C1−C6−アルコキシ基、C6−C19−アリールオキシ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−ハロゲンアルキル基、C3−C10−ヘテロアリール基、又はC6−C15−アリール基、好ましくはC1−C4−アルコキシ基も表してもよい。
既に述べたように、ここで使用されている「アミノ酸」という用語は、天然アミノ酸類だけでなく、天然アミノ酸類の誘導体、及び上述のジペプチド類似体等のようなアミノ酸類似体も含む。
基X、X’、X’’、X’’’及びX’’’’は、水素原子又はC1−C6−アルキル基を表わすことができ、基−NXX’は、アミノ基、C1−C10−アルキルアミノ基、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基、C2−C6−窒素ヘテロ環、又はC3−C5−窒素ヘテロアリール基を表わすことができ、この場合、これらの残基は上記で定義した意味を有し、且つC1−C6−アルキル残基等の定義を含む。好ましい残基C7はヘプチル残基であり、好ましい残基C8はオクチル残基であり、好ましい残基C9はノニル残基であり、好ましい残基C10はデシル残基であり、この場合、シクロアルキル残基及び分岐アルキル残基とともにその他のアルキル残基も可能な残基である。
好ましくは、基−NXX’は、アセチルアミド類、安息香酸アミド、又は複素環化合物を保有するカルボン酸等のアミド類及びアミノ保護基を表わす。X’はさらに、ベンジルオキシカルボニル、tert.−ブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、エチルチオカルボニル、イソプロピルチオカルボニル、ベンジルチオカルボニル、 メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、イソプロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、2−ピリジルチオメチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、チオフェン−3−カルボニル、イソキサゾール−5−カルボニル、又はニコチン酸残基等の残基を表わす。
さらに、Xが以下の残基を表わす場合が好ましい:
さらに、基−NXX’は、2個〜30個、好ましくは2個〜40個、さらに好ましくは3個〜30個、またさらに好ましくは4個〜25個、特に好ましくは5個〜20個の炭素原子からなるペプチド模倣薬残基の一部となり得る。さらに、Xは、1個〜6個のアミノ酸類又はアミノ酸類似体結合、好ましくは1個〜4個、さらに好ましくは1個〜3個、特に好ましくは1個〜2個のアミノ酸類又はアミノ酸類似体のペプチド残基を表わしていてもよく、この残基はアミド結合を介して結合され、この場合、上記ペプチド残基又はペプチド模倣薬残基のN−末端は、アミノ基、C1−C10−アルキルアミノ基、C1−C8−アルキルオキシカルボニルアミノ基、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基、C2−C6−窒素ヘテロ環、又はC3−C5−窒素ヘテロアリール基を保有でき、この場合、C1−C6−アルコキシ基類、C1−C6−アルキル基類、C1−C10−アルキルアミノ基類、C1−C8−アルキルオキシカルボニルアミノ基類、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基類、C1−C10−ジアルキルアミノ基類、C2−C6−窒素ヘテロ環、及びC3−C5−窒素ヘテロアリール基類のうちのいずれかは、それぞれ独立して、上記で定義したR80、R81、R82、R83、R84から選択される5個以下の残基類で置換可能である。
Y及びXがペプチド残基類又はペプチド模倣薬残基類を表わす場合、X及びYに含まれるアミノ酸類の総数は、1個〜5個であることが好ましく、1個〜4個がさらに好ましく、2個〜3個が特に好ましい。
以下の 式は、本発明の化合物のさらに好ましい一般式であり:
特別な実施形態では、側鎖残基類Q又はQ’、Q’’、Q’’’及び/又はQ’’’’はそれぞれ、近接窒素原子とともに、少なくとも1つのアミノ酸プロリン又はプロリン誘導体又はプロリン模倣薬が本発明の化合物に存在するように、ピロリジン環を形成する。また、本発明に係る化合物中には、2個、3個、4個、又はそれ以上のプロリンアミノ酸類が存在することも可能であり、この場合、プロリンとして1個のアミノ酸が好ましい。
本願が好ましくは一般式(IV)のペプチド類、及びそこから誘導されるテトラペプチド類にも関連するためには、トリペプチド類及びテトラペプチド類が特に好ましい。
MSは、ここに記載された受容体置換オレフィンであり、MSは好ましくは、ここに記載のように、少なくとも1つの共役二重結合とカルボニル官能基のマイケル・システムであり、
Q、Q’及びQ’’は相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基を表し;又はQはX’’とともにプロピレン残基を形成し;又はQ’はX’’’とともにプロピレン残基を形成し;又はQ’’はX’’’’とともにプロピレン残基を形成し;Yは、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−C6−アルキルアミノ基、C1−C6−ジアルキルアミノ基、C1−C6−アルコキシ基、C6−C19−アリールオキシ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−ハロゲンアルキル基、C3−C10−ヘテロアリール基、又はC6−C15−アリール基を表し;又はYはアミド結合を介して結合された6個以下のアミノ酸類のペプチド残基を表し、このペプチド残基類のC−末端カルボニル官能基は、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−C6−アルキルアミノ基、C1−C6−ジアルキルアミノ基、C1−C6−アルコキシ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−ハロゲンアルキル基、C3−C10−ヘテロアリール基、又はC6−C15−アリール基を保有し;又はYは60個以下の炭素原子、好ましくは30個以下の炭素原子のペプチド模倣薬残基を表し、
X’’、X’’’、X’’’’は相互に独立して、水素又はC1−C6−アルキル基を表し、
−NXX’は、アミノ基、−NH−CHO、C1−C10−アルキルアミノ基、C1−C8−アルキルオキシカルボニルアミノ基、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基、C2−C6−窒素ヘテロ環、又はC3−C5−窒素ヘテロアリール基であり、又は基−NXX’は、60個以下の炭素原子、好ましくは30個以下の炭素原子のペプチド模倣薬残基の一部であり、
又は、
X’は、水素又はC1−C6−アルキル基を表し;且つ
Xは、アミド結合を介して結合された6個以下のアミノ酸類のペプチド残基を表し、このペプチド残基のN−末端はアミノ基、−NH−CHO、C1−C10−アルキルアミノ基、C1−C8−アルキルオキシカルボニルアミノ基、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基、C2−C6−窒素ヘテロ環、又はC3−C5−窒素ヘテロアリール基を保有し、
ここで、C1−C6−アルコキシ基類、C1−C6−アルキル基類、C1−C10−アルキルアミノ基類、C1−C8−アルキルオキシカルボニルアミノ基類、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基類、C2−C6−窒素ヘテロ環、及びC3−C5−窒素ヘテロアリール基類のうちのいずれかは、それぞれ独立して、R80、R81、R82、R83、R84から選択される5個以下の残基類で置換可能であり、
ここで、残基類R80、R81、R82、R83、R84は相互に独立して、上記の意味を有する。
X及びYのいずれも(アミノ酸類似体及びペプチド模倣薬残基類を含む)ペプチド残基又はアミノ酸残基を表さない場合、式(IV)は、好ましい構造を有するテトラペプチド類をもたらす。
式(IV)によれば、本発明の化合物のN−末端で末端位置に配置された受容体置換オレフィン(MS)又は前記各マイケル・システム(MS)のみが存在する。また、2個、3個又は4個の同一の又は異なった受容体置換オレフィン類又は各マイケル受容体システムが存在してもよい。その上、受容体置換オレフィン又は各マイケル・システムは、以下の一般式IVA〜IVDからわかるように、アミノ酸類のうちのいずれかに配置され得る:
同様に、側鎖Q’と基X’’’、X’’’に結合した窒素、及びQ’に結合した炭素は、ピロリジン環を形成し得る。
側鎖Q’’と残基X’’’’、X’’’’に結合した窒素、及びQ’’に結合した炭素は、ちょうどQ’’’がQ’’’に結合したキラル炭素原子、基X及びXに結合した酸素原子でヘテロシクリル残基を形成可能であるように、ピロリジン環を形成してもよい。
これによって、プロリンアミノ酸を有する以下のテトラペプチド類VA〜VDの形成がもたらされる。
MS、Q、Q’、X、X’及びYは、ここに記載の意味を有する。
以下の構造のマイケル・システム(MS)が、特に好ましく:
さらに好ましい構造:
一般式VE〜Vの以下の下部構造が好ましい:
さらなる本発明の化合物を以下に記述する:
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物2);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−フェニルアラニンメチルエステル(化合物3);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリンメチルエステル(化合物4);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−イソペンチルアミド(化合物5);
[(E)−(L)−6−(2−オキソ−ピロリドン−1−イル)−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸−1−エタノイル]−L−バリニル−L−プロリンメチルエステル(化合物6);
Nα−アセチル−L−ロイシニル−グリシニル−L−プロリニル−グリシニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−セリニル−L−ロイシニル−L−バリニル−L−イソロイシニル−グリシンメチルエステル(化合物8);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[L−7−アミノ−4−オキソ−オクト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−バリニル−L−プロリニル−ロイシン−メチルエステル(化合物9);
Nα−アセチル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−グルタミニル−L−グルタミル−L−アラニンメチルエステル(化合物10);
Nα−アセチル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−グルタミニル−L−グルタミルメチルエステル(化合物11);
Nα−アセチル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−フェニルアラニニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物12);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−フェニルアラニニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物13);
Nα−アセチル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−(p−フルオロ)−フェニルアラニニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物14);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン 酸]−1−メタノイル}−L−(p−フルオロ)−フェニルアラニニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物15);
[(E)−(L)−6−(2−オキソ−ピロリドン−1−イル)−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸−1−エタノイル]−L−バリニル−L−ホモプロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物16);
[(E)−(L)−6−(2−オキソ−ピロリドン−1−イル)−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸−1−エタノイル]−L−シクロヘキシルグリシニル−L−ホモプロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物17);
[(E)−(L)−6−(2−オキソ−ピロリドン−1−イル)−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸−1−エタノイル]−L−シクロヘキシルグリシニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物18);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリン−L−チロシンメチルエステル(化合物19);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物20);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−ロイシニル−L−プロリニル−L−グルタミンメチルエステル(化合物21);
Nα−アセチル−{[L−7−アミノ−4−オキソ−オクト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物22);
Nα−(5−メチルイソオキサゾル−3−カルボニル)−{[L−7−アミノ−4−オキソ−オクト−2−エン−ジカルボン酸]−1−イソプロパノイル}−L−バリニル−L−プロリニル−ロイシンメチルエステル(化合物23);
Nα−(2−フルオロベンゾイル)−{[L−7−アミノ−4−オキソ−オクト−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−バリニル−L−4−フルオロプロリニル−ロイシンイソプロピルエステル(化合物24);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−フェニルアラニニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物25);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−グリシニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物26);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−アラニニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物27);
Nα−tert.ブチルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物28);
Nα−チオフェン−2−カルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物29);
Nα−フラン−3−カルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物30);
Nα−イソキサゾール−5−カルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物31);
Nα−(5−メチル−イソキサゾール−3−カルボニル)−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物33);
Nα−(トランス−3−(3−チエニル)アクリロイル)−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物34);
Nα−アセチル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物35);
Nα−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾルスルホニル)−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物36);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−シクロヘキシルグリシン−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物37);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−バリニル−L−ホモプロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物38);
(E)−(S)−6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−[3−((R)−2−フェニルカルバモイル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニルカルバモイル]−ヘキサ−2−エン酸エチルエステル(化合物39);
(E)−(S)−6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−{1−[(S)−3−カルボキシ−1−(3−メチル−ブチルカルバモイル)−プロピル]−2−オキソ−1、2−ジヒドロピリジン−3−イルカルバモイル}−ヘキサ−2−エノイル酸イソプロピルエステル(化合物40);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−2−アミノ−6−メタンスルフォニル]−ヘキサ−5−エニル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.1);
Nα−ベンジルオキシカルボニル)−[(E)−(L)−2−アミノ−6−ジメチルスルファモイル)−ヘキサ−5−エニル]−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.2);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(L)−2−アミノ−4−(3−オキソ−シクロペント−1−エニル]−ブチリル−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.3);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(L)−2−アミノ−5−(2−オキソ−ジヒドロフラン−(3E)−イリデン)]−ペンタノイル−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.4);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.5);
Nα−アセチル−{[(E)−(L)−6.アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−ペンチルアミド}−L−グルタミニル−L−アスパラチル−L−プロリンメチルエステル(化合物3.2.6);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−イソプロパノイル}−L−(p−フルオロ−フェニルアラニニル)−L−プロリン(化合物3.2.7);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−ベンゾイル}−L−フェニルアラニニル−L−ホモプロリニル−L−ロイシニルアミド(化合物3.2.8);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−7−アミノ−2−オキソ−オクト−3−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−フェニルアラニンメチルエステル(化合物3.2.9);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(Z)−(L)−2−アミノ−7−オキソ−オクト−5−エン−ジカルボン酸]−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.10);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(Z)−(L)−2−アミノ−6−シアノ−ヘキサ−5−エン−ジカルボン酸]−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.11);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−バリニル−L−(オクタヒドロインドル−2−カルボキシル)−L−ロイシニルアミド(化合物4.1);
Nα−(ピペリジニル−4−カルボニル)−{[(E)−(L)−2−アミノ−6−フェニルスルホニル]−ヘキサ−5−エニル}−L−フェニルアラニニル−L−プロリニル−L−1−シクロペントイルメチル−2−オキソ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチルアミド(化合物4.2);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(E)−(L)−2−アミノ−6−ベンジルオキシスルフォニル−ヘキサ−5−エニル]−L−バリニル−L−プロリニルベンジルスルホンアミド(化合物4.3);
(E)−(S)−6−[(S)−1−((S)−2−エチルカルバモイルピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−6−(2−ピペリジン−4−イル−エチルアミノ)−ヘキサ−2−エン−カルボン酸イソプロピルエステル(化合物5.1);
(S)−2−[((S)−1−{(E)−2R、5S)−2−(4−フルオロベンジル)−9−メタンスルフォニル−5−[(5−メチル−イソキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−オキソ−ノン−8−エノイル}−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−バレリアン酸メチルエステル(化合物5.3.b);
(E)−(6R、9S)−9−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−[2−(2−エチルカルバモイル−オクタヒドロインドール−1−イル)−1−メチル−2−オキソエチルカルバモイル]−8−オキソ−10−フェニル−デカ−2−エニル酸−イソプロピルエステル(化合物5.4);
ピペリジン−4−カルボニル−((E)−(S)−5−ベンジルスルホニル−1−{2−[2−((S)−2−ベンジルスルホニルアミノカルボニル−オクタヒドロインドール−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−アセチル}−4−エニル)−アミド(化合物5.6);
(E)−5−(N’−アセチル−N−カルボキシ−ヒドラジノ)−[ペント−2−エノイル)−1−エタノイル]−L−バリニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物5.7)。
少なくとも1つの受容体置換オレフィン、又は各少なくとも1つの、共役二重結合及びカルボニル官能基のマイケル・システムを有する、ここに記載された化合物、及び一般式[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物は、セリアック病及びその他のトランスグルタミナーゼ関連の疾病の治療及び予防に特に有用である。
セリアック病は、腹腔スプルー、非熱帯性又は地方病性スプルー、グルテン過敏性腸症、グルテン過敏症又はインファンチリズムとしても指定されている。セリアック病は、小腸粘膜の慢性炎症をもたらす「グルテン」過敏症により特徴付けられる。
グルテンは、プロラミン及びグルテニンの混合物であり、例えば小麦、ブルグア(小麦品種)、スペルト(小麦品種)、ヒトツブコムギ(小麦品種)、エンマコムギ(小麦品種)、カムート(小麦品種)、大麦、グリューンケルン(熟していないスペルト粒)、カラスムギ、ライ麦、ライコムギ(小麦とライ麦との雑種)等の多くの穀類に存在する。上記の種類の穀類は、含有量約7〜15%までのタンパク質を含み、この場合タンパク質の約90%がグルテンである。小麦の場合、プロラミンはグリアジンと呼ばれ、ライ麦の場合はセカリン、大麦の場合はホルデイン、アベナの場合はアベニンと呼ばれる。
トランスグルタミナーゼに関連したその他の疾病としては、例えば線維症、血栓症、神経変性疾患、白内障、にきび、乾癬、皮膚の老化及びカンジダ症等の疾病が挙げられる。
神経変性疾患の最も重要な例としては、ハンチントン病、パーキンソン病及びアルツハイマー病が挙げられ、この場合、ここに記載された化合物で治療可能な神経変性疾患のその他の例として、半身パーキンソン−半側萎縮、パーキンソン症候群、筋萎縮性側索硬化症、認知症、エイズ関連認知症、老人性認知症、網膜色素変性症、筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症(PCD)、小脳萎縮症、錐体外路委縮症、運動失調症、多発性硬化症、母斑症、脆弱性X症候群としても指定されているFXTAS(手足などの運動失調症候群)、進行性核上麻痺(PSP)、線条体黒質変性症(SND)、オリーブ橋小脳変性(OPCD)、シャイ・ドレーガー症候群(SDS)、大脳皮質基底核変性症、レビー小体認知症、レビー小体病、特発性起立性低血圧症(IOH)、多系統萎縮症、前頭側頭型認知症、Lytico−Bodig病(パーキンソン症/認知症/筋萎縮性側索硬化症)、進行性淡蒼球萎縮症、ハラーホルデン・スパッツ病、X連鎖ジストニア(Lubag病)、線条体壊死を伴うミトコンドリア細胞症、神経有棘赤血球症、下肢静止不能症候群、ウィルソン病及び多系統萎縮症(MSA)、多発神経炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症、リウマチ病、ADHD(注意欠陥過活動性障害)も挙げられる。
大部分について、ここに記載の化合物は、塩基性及び酸性の特性を有し、ほとんどの場合ベタイン構造で存在する。従って、ここに記載のペプチド類、ペプチド誘導体及びペプチド模倣薬の塩の使用が好ましい。
従って、本発明に対応した式(I)又は[A]の化合物は、それ自体で、又は薬理学的に有効な塩の形態で、投与可能である。一般式[A]又は(I)の化合物は塩基性の特性及び酸性の特性を有し得るため、この化合物の塩は従来の方法で得ることができる。
式[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、(I)、(II)、(III)、(IV)、及び(V)の化合物の塩の適切な例として、酸付加塩、アルカリ金属塩、及びアミンを有する塩が挙げられる。従って、例えばメチオニン、トリプトファン、リジン又はアルギニン等のアミノ酸を有する、ナトリウム塩又はカリウム塩、リチウム塩又はマグネシウム塩、カルシウム塩、アルキルアミノ塩又はアミノ酸塩等のアルカリ金属塩を挙げることができる。以下の酸は、式[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物の酸付加塩を形成する酸である:硫酸、スルホン酸、リン酸、硝酸、亜硝酸、過塩素酸、臭化水素酸、塩酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸(グリコン酸、デキストロン酸)、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、タルトロン酸(ヒドロキシマロン酸、ヒドロキシプロパン二価酸)、フマル酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、(o、m、p)−トルイル酸、安息香酸、p−アミノ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、ナフチルアミンスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、キナ酸、o−メチルマンデル酸、水素−ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸(2、4、6−トリニトロフェノール)、アジピン酸、d−o−トリル酒石酸、及びメチオニン、トリプトファン、アルギニン等のアミノ酸類、そして、特に例えばグルタミン酸又はアスパラギン酸等の酸性アミノ酸類。
ここに記載の化合物では、塩は塩基の付加により作成され得る。従って、例えば、NaOH、KOH、NH4OH、テトラアルキルアンモニウム水酸化物等の無機及び有機塩基で形成され得る。
さらに、本発明は、一般式[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)に係る少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物、及び/又はその医薬組成物の薬理学的に許容される塩及び少なくとも1つの薬理学的に許容される担体、アジュバント又は少なくとも1つの薬理学的に許容される溶媒に関する。
医薬組成物は、ドロップ剤、マウススプレー、鼻スプレー、丸剤、錠剤、フィルム錠剤、多層錠剤、坐剤、ゲル、軟膏、シロップ、粉末吸入剤、顆粒、エマルジョン、散剤、マイクロカプセル、カプセル、粉末、又は注射液の形態で提供可能である。
さらに、他の物質との配合製剤を作成することができ、この場合、一般式[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、(I)、(II)、(III)、(IV)、又は(V)の少なくとも1つの化合物の1つ以上の有効成分が、混合又は配合のいずれかの形態で追加投与される。好ましくは、トランスグルタミナーゼ阻害剤を用いて、無グルテン食を補完する。明らかに、ビタミン、ミネラル、及び微量元素の補完的投与が望ましい。例えば、プロリルエンドペプチダーゼ又はその他のペプチダーゼ酵素製剤を用いた酵素製剤の投与が推奨される。さらに、消炎剤(ステロイド性及び非ステロイド性)、T細胞サイレンサー、又はサイトカインとの配合、又は単クローン抗体又はゾヌリンとの配合も考えられ得る。
医薬組成物は、特にセリアック病、及びその他のトランスグルタミナーゼ関連の疾病やトランスグルタミナーゼを原因とする疾病の治療や予防に用いられる。
さらに、一般式[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、(I)、(II)、(III)、(IV)、又は(V)の化合物は、基本的に無毒性の医薬的に許容可能な担体、アジュバント、又は希釈剤を任意に用い、医薬的に活性な塩の形態で投与可能である。薬剤は、従来の固体又は液体の担体で周知の方法で作成されるか、又は希釈剤、及び適切な用量の従来の医薬的に許容可能なアジュバント/方法で作成される。好ましい製剤は、例えば丸剤、錠剤、フィルム錠剤、コーティング錠、カプセル、粉末、沈着物及び持続放出製剤等の経口投与に適した、投与可能な形態で提供される。
錠剤、フィルム錠剤、コーティング錠、ゼラチンカプセル、及び不透明カプセルが、好ましい製剤処方である。任意の医薬組成物は、一般式[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)の少なくとも1つの化合物、及び/又は、1処方当たり5mg〜500mg、好ましくは10mg〜250mg、最も好ましくは10〜100mgの前記化合物の医薬的に許容可能な塩を含む。
その上、本発明の目的は、典型的な溶媒及び希釈剤に加えて、一般式[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)の化合物、及び/又は活性成分としての前記化合物の医薬的に許容可能な塩を含む、経口、非経口、経皮、皮内、胃内、皮内、血管内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、膣内、頬部内、経皮、直腸内、皮下、舌下、局所、経皮又は吸入投与用の薬剤も含む。
本発明の医薬組成物は、所望の投与形態に関して、即ち、従来の薬務に従った錠剤、(固体、半固体又は液体のいずれかを充填された)カプセル、粉末、経口投与可能なゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ、懸濁液等の経口投与可能な剤形に関して選択された、適切な担体材料と典型的に混合された、ここに記載の活性成分としてのペプチド類又はペプチド模倣薬のうちの1つを含む。例えば、有効成分は、錠剤又はカプセルの形態で経口投与するための、例えば乳糖、澱粉、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム 、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、(液状の)エチルアルコール等の任意の経口用無毒性の医薬的に許容可能な不活性担体と混合可能である。さらに、必要に応じて、適切なバインダー、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に加えることができる。粉末及び錠剤は、本発明の組成物の単位重量当たり約5%〜95%程度の前記不活性担体から構成され得る。
適切なバインダーとしては、澱粉、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、例えばアカシアガム等の天然および合成のガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びワックスが挙げられる。上記の剤形での使用で可能な潤滑剤としては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、食塩等が挙げられる。崩壊剤としては、澱粉、メチルセルロース、グアーガム等が挙げられる。必要であれば、甘味料、香味用添加物及び防腐剤も含まれ得る。上記で用いた用語のうちのいくつかについて、即ち崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、バインダー等について、以下に詳細に述べる。
また、本発明の組成物は、治療効果、即ち抗ヒスタミン活性等を最適化するため、持続放出の形態で処方し、任意の1つ以上の構成成分又は活性成分の放出速度を制御することが可能である。持続放出に適切な剤形としては、様々な分解速度の層を含む層状錠剤、又は活性成分で含浸され、且つこのような含浸又はカプセル化された多孔性ポリマーマトリクスを含む錠剤又はカプセルの形態での徐放性ポリマーマトリクスが挙げられる。
液体形態の製剤としては、非経口注射用として、又は経口用溶液、懸濁液及びエマルジョンの甘味料及び乳白剤の添加用として用いられる、例えば水又は水プロピレングリコール溶液等の溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。
吸入に適したエアロゾル製剤としては、圧縮不活性ガス、例えば窒素等の、医薬的に許容可能な担体と結合し得る粉末の形態での溶体及び固体とが挙げられ得る。
坐剤の調合では、例えばカカオバター等の脂肪酸グリセリド混合物等の低溶融ワックスが融解され、そのワックス中の活性成分が攪拌又は同様の混合操作により均一に分散される。その後、この融解された均一な混合物は、型に流し込まれ、冷却固化される。
さらに、使用直前に経口又は非経口投与のいずれかのための液体形態の製剤に変換される、固体形態の製剤が挙げられる。このような液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液及び エマルジョンが挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、経皮投与してもよい。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアゾール及び/又はエマルジョンの形態を有し得る。
カプセルという用語は、有効成分を含み得る、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、又は変性ゼラチンもしくは変性澱粉から構成される特別な容器又はケーシングを意味する。代表的には、硬質シェルカプセルは、骨と、比較的高いゲル強度を有するブタ皮ゼラチンとの混合物から作成される。このカプセル自体は、少量の着色剤、乳白剤、柔軟剤、及び防腐剤を含み得る。
錠剤という用語は、適切な希釈剤とともに活性成分を含む、圧縮又は成型した固体剤形を表わす。錠剤は、当業者にとって周知の方法である湿式造粒法、乾式造粒法、又は圧密により得られる混合物又は顆粒の圧縮により製造され得る。
経口ゲルとは、親水性半固体マトリクス中に分散又は可溶化された活性成分をいう。
組成物の粉末とは、活性成分及び適切な希釈剤を含む、水又はジュース中で懸濁可能な粉末混合物をいう。
適切な希釈剤は、組成物又は剤形の最大部分を通常形成する物質である。適切な希釈剤としては、例えば乳糖、ショ糖、マンニトール及びソルビトール等の糖類;小麦、トウモロコシ、米及びじゃがいもに由来する澱粉;及び例えば結晶セルロース等のセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の単位重量当たり約5〜約95%、好ましくは約25〜約75%、さらに好ましくは約30〜約60%の範囲となり得る。
崩壊剤という用語は、薬剤の崩壊及び放出を促進するために組成物に添加される材料を意味する。適切な崩壊剤としては、澱粉、例えばカルボキシメチルナトリウム澱粉等の冷水中で可溶な加工澱粉;例えばローカストビーンガム、カラヤ、グアーガム、トラガカント及び寒天等の天然及び合成のガム;例えばメチルセルロース及びカルボキシメチルナトリウムセルロース等のセルロース誘導体、例えばクロスカルメロースナトリウム等の結晶セルロース及び架橋結晶セルロース;例えばアルギン酸及びアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩;例えばベントナイト等の粘土、及び起泡性混合物が挙げられる。組成物中で用いられる崩壊剤の量は、組成物の単位重量当たり約2〜20%、さらに好ましくは約5〜約10%の範囲となり得る。
バインダーは、粉末を結合又は「接着」する物質であることを特徴とし、そのため、製剤中の「接着材」の役割を果たす。バインダーは、希釈剤又は崩壊剤中で既に入手可能な接着澱粉を添加する。適切なバインダーとしては、例えばショ糖等の糖;小麦、トウモロコシ、米及びじゃがいもに由来する澱粉;例えばアカシアガム、ゼラチン及びトラガカント等の天然ガム;例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸カルシウムアンモニウム等の海藻誘導体;例えばメチルセルロース及びカルボキシメチルナトリウムセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース材料、ポリビニルピロリドン化合物、及び例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム等の無機化合物がある。組成物中のバインダーの量は、全組成物の単位重量当たり約2〜約20%、好ましくは約3〜約10%、さらに好ましくは約3〜約6%の範囲となり得る。
潤滑剤という用語は、摩擦を抑えることにより、錠剤や顆粒等を圧縮した後、鋳型又はプレス型から離型するために、剤形に添加される物質をいう。適切な潤滑剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸カリウム等の金属ステアリン酸塩;ステアリン酸;高融点ワックス、及び例えば塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール及びD、L−ロイシン等の水溶性潤滑剤が挙げられる。潤滑剤は、顆粒表面上と、顆粒と錠剤プレス機の部品との間に存在する必要があることから、一般的に、潤滑剤は、圧縮前の最後の段階で添加される。組成物中の潤滑剤の量は、全組成物の単位重量当たり約0.2〜約5%、好ましくは約0.5〜約2%、さらに好ましくは約0.3〜約1.5 %の範囲となり得る。
本発明に係るマイケル受容体システムの構造
マイケル受容体は、少なくとも1つの電子求引置換基と共役したオレフィンである。従って、このようなマイケル受容体の調製には、このようなオレフィンを生成する全ての反応が適している。例として(但しこれに限定されないが)、金属オルガニル上でのアルケニル化反応、コーリー・ウィンターオレフィン合成、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応、クネーフェナーゲル縮合、ウィッティヒ反応、ウィティッヒ・ホルナー反応、ジュリア・リスゴーオレフィン化及びピーターソンオレフィン化がある。これらの及びその他のオレフィン形成反応は、当業者の通常の技能に属する。ここにおいて特に好ましい反応は、アルデヒドが適切に置換されたPhosphoryイリド又は対応するホスホン酸塩と反応する反応(ウィッティヒ反応、ウィティッヒ・ホルナー反応、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応)である。ドラゴビッチらは、マイケル受容体システムを合成するためのこのような反応の種類の幅広い適用を示すことができた(ドラゴビッチ他、J.Med.Chem.1998、41、15、2806−2818)。従って、必要とされる試薬は、大規模に市販されており(例えばシグマ・アルドリッチ等)、又は文献に記載されている。以下に、アルデヒドの上記オレフィン化反応の一般的合成に関する説明を行う。具体的な実施例はさらに後述する。
蛍光イリドの等価物(例えばトリフェニルホスホニウムイリド等)は、適切な溶媒(例えばベンゾール、トルオール又はDMF等)で溶解され、且つ塩基(例えばNaH、n−BuLi、NaNH2等)で脱プロトン化される。この反応の終了後に各アルデヒドの等価物が加えられる。この反応の終了後に、真空下で溶媒が除去され、得られたオレフィンはクロマトグラフ法で精製される。
<<一般規則1>>:
アルキルオキシカルボニルエテニルのマイケル・システムを有する化合物の合成に関する一般規則:
親化合物は、C−末端及びN−末端に保護基を有するアミノ酸Glu(グルタミン酸)である。例えばtert.−ブチルオキシカルボニル、tert.−ブチルエステル又は2−フェニルイソプロピルエステル等の酸に不安定な保護基を、保護基として用いることができる。側鎖は選択的に、水素化ジイソブチルアルミニウムによりアルデヒドに還元され、引き続いてホスホランと反応してマイケル・システムを形成する。例えばトリフルオロ酢酸による保護基の酸誘導開裂の後に、ペプチド残基又はペプチド類似体又はアミノ酸類似体又は1つ又は2つのアルキル残基が、N−末端に付着される。好ましくは、この処理は、例えば活性エステル又はカルボン酸無水物として活性化したカルボン酸を用いて行われ、引き続いてC−末端は、ペプチド残基の、又はペプチド類似体又はアミノ酸類似体のアミノ基と反応するか、又はエステル化が行われる。これらの反応は広く適用でき、当業者に周知であるため、任意のペプチド性又はペプチド様残基が、マイケル・システムを有するアミノ酸のC−末端及びN−末端の双方に付加され得る。
<<一般規則2>>:
アルキルオキシカルボニルエテニルのマイケル・システムを有する化合物の合成に関する一般規則:
やはり、親化合物は、C−末端及びN−末端において保護基を有するアミノ酸Glu(グルタミン酸)であり、側鎖は、ジアゾメタン及び引き続いてジメチルジオキシランにより近接のジケト化合物(グリオキサール)に変換される。引き続いて、このジケト側鎖は、マイケル・システムを形成するために、所望のホスホランと反応する。例えばトリフルオロ酢酸による保護基の酸誘導開裂の後、ペプチド残基又はペプチド類似体又はアミノ酸類似体又は1つ又は2つのアルキル残基は、N−末端に付着される。好ましくは、この処理は、例えば活性エステル又はカルボン酸無水物として活性化したカルボン酸を用いて行われ、引き続いてC−末端はペプチド残基の、又はペプチド類似体又はアミノ酸類似体のアミノ基と反応するか、又はエステル化が行われる。これらの反応は広く適用でき、当業者に周知であるため、任意のペプチド性又はペプチド様残基は、マイケル・システムを有するアミノ酸のC−末端及びN−末端の双方に付加され得る。
<<実施例>>
・ヒト組織トランスグルタミナーゼを活性化する一般的方法
250μgの凍結乾燥されたhis−tag組み換えヒト組織トランスグルタミナーゼ(His6−rh−TG2)は、150μlの水を加えることにより再構成される(50mMのNaH2PO4、150mMのNaCl、pH=8の緩衝液が得られる)。
DMSO中10mMの阻害剤原液が調製され、緩衝液(50mMのTris−HCl、10mMのCaCl2、5mMのDTT、それぞれのpH=7.5)で、阻害混合液に望ましい濃度である20倍まで希釈する(少なくとも1/50希釈で2%のDMSO濃度が得られる)。
55.56mMのTris、11.11mMのCaCl2、0.11%PEG8000、5.56mMのDTT、5.56mMのグリシンメチルエステル及び50μMのAbz−APE(CAD−DNP)QEA−OH、(特許番号:)、pH=7.5で構成される900μlのアッセイ溶液がキュベットに入れられ、分光光度計の測定セルにおける温度を37℃にする。50μlの各阻害液がこの溶液に加えられる(混合物中濃度0.2%未満のDMSOが得られる)。
上記再構成された7μlのトランスグルタミナーゼ溶液が51μlの緩衝液で希釈される(50mMのTris、100mMのNaCl、5mMのDTT、pH=7.5)。50μlのこの酵素液(10μgのHis6−rhTG2)は、各阻害剤濃度を含有するアッセイ溶液に加えられる。測定を行う前に、この混合物は37℃で5分間インキュベートされる(lexc=313nm及びλem=418nm、15min)。
得られた酵素活性は、蛍光の増加により得られた直線の傾斜を分析することにより測定された。
非阻害酵素活性を決定するために、阻害剤原液の代わりにDMSOが使用される。IC50値は、阻害剤濃度の対数に対して、得られた酵素活性をプロットすることにより決定される。IC50は、酵素活性が5分間のプレインキュベーション後に50%まで低下する阻害剤濃度として定義される。
・生検例1
セリアック病患者の十二指腸下部から除去した後、直径約2mmの生検が氷冷PBS内に最大30分間保管された。1回分の生検は24ウェル細胞培養皿の各穴に移され、500μlのTrowell T8培養液で覆われた。
48時間後、50μlのサンプルが採取され、抗TG2 ELISAキットを用いて分析された。
培養液コントロールでは、抗−TG2 ELISAで1.285のOD450が測定できた。PTグリアジン(OD450=2.144)によって刺激された生検の上清部で著しく増加した抗体濃度が測定されたが、阻害剤(1)でプレインキュベートされた生検では抗体濃度の僅かな上昇のみ観察でき、OD450は1.401であった(図19参照)。
・生検例2
生検例1に記載のように、生検が培養及び処置された。24時間後及び48時間後、PTグリアジンで刺激された生検、及び阻害剤(1)でプレインキュベートされ引き続いてPTグリアジンでも刺激された生検の双方から50μlのサンプルが採取され、インターフェロン−γElisaを用いて分析された。24時間後、PTグリアジンで刺激された生検で653pg/mlという非常に高いインターフェロン−γ値が既に測定できた。この数値は、48時間後に1177pg/mlまで上昇した。阻害剤(1)でプレインキュベートされた生検では、刺激したにも拘わらず24時間後に測定されたインターフェロン−γ値は僅か86pg/mlであり、48時間後は僅か426pg/mlであった(図20参照)。
・必要なペプチド配列の合成:
非修飾ペプチド配列の合成には標準的な方法が用いられる。一般的に、ペプチドの合成には文献で知られているすべての方法を用いることができる。(Bodanzky M、Bodanzky A.、The practice of peptide synthesis、Springer Verlag、1994も参照)。例として、最も頻繁に用いられる2つの方法を説明する。
・L−バリニル−L−プロリニル−イソペンチルアミド(5.1)
Boc−L−プロリニル−イソペンチルアミド
479mg(5.5mmol)のイソペンチルアミドが、5mlのDMFに溶解される。この溶液に、15mlのDMFに1.06gのBoc−プロリン(5mmol)、1.57gのTBTU(4.9mmol)、675mgのHOBt(5mmol)及び1.71mlのDIPEA(10mmol)を含む溶液が加えられる。1時間後、真空下で溶媒が除去され、油状の残留物が200mlの酢酸エチルに回収される。有機相が50mlの10%クエン酸、10%NaHCO3及び飽和NaCl溶液でそれぞれ3回洗浄される。有機相は、Na2SO4上で乾燥され、真空下で溶媒が除去される。
収量:1.38g
Nα−tert.−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂
このように合成された中間化合物は、25mlのジクロロメタンに溶解され、25mlのTFAが加えられる。この混合物は室温で1時間攪拌される。真空下で溶媒が除去され、TFAの残留物がメタノールとの共蒸留及び高真空下での乾燥により除去される。
トリフルオロ酢酸塩(TFA*pro−イソペンチルアミド)がDMFに溶解され、20mlのDMFに1.15gのBoc−バリン(5.33mmol)、1.6gのTBTU(5.1mmol)、719mgのHOBt(5.33mmol)及び1.88mlのDIPEA(11mmol)を含む溶液が加えられる。1時間後、真空下で溶媒が除去され、油状の残留物が200mlの酢酸エチルに回収される。有機相は、50mlの10%クエン酸、10%NaHCO3及び飽和NaCl溶液でそれぞれ3回洗浄される。有機相はNa2SO4上で乾燥され、真空下で溶媒が除去される。
収量:1.75g
ESI−MS:284.2[M+H]+
・L−セリニル−L−ロイシニル−L−バリニル−L−イソロイシニル−グリシンメチルエステル(8.1)
この名称で示される化合物は、溶液中のグリシンメチルエステルで始める上述の標準的な方法により合成される。
最初の結合を、一例として以下に説明する。次の結合が同一の条件下で行われる。
850mgのNα−tert.−ブチルオキシカルボニル−L−イソロイシン(3.68mmol)、及び1.18gのTBTU(3.68mmol)と497mgのHOBt(3.68mmol)が、10mlのDMFに溶解される。1.9mlのDIPEA(11.1mmol)を加えることにより、その溶液のpHは11以下に調整され、反応混合物は、5mlのDMFに461.4mgのグリシンメチルエステル塩酸塩(3.68mmol)を含む溶液と混合される。この混合物は室温で45分間攪拌され、引き続いて真空下で溶媒が除去される。得られた油状の残留物は、200mlの酢酸エチルに回収され、50mlの10%クエン酸、10%NaHCO3及び水でそれぞれ3回洗浄される。有機相はNa2SO4で乾燥され、真空下で溶媒が除去される。無色の固体が得られる。
収量:1.08 g(97%理論収量)
Nα−tert.−ブチルオキシカルボニル保護基の開裂
保護されたペプチドがジクロロメタンに溶解され、同じ容量のトリフルオロ酢酸と混合される。1時間後、真空下で溶媒が除去される。酸残留物が数時間のメタノールとの共蒸留により除去される。このようにして得られたアミンは、次のアミノ酸と直接結合できる。
ESI−MS:502.2[M+Na]+
Nα−アセチル−L−ロイシニル−グリシニル−L−プロリニル−グリシン(8.2)
この名称で示される化合物は、固相ペプチド合成により合成される。市販のH−グリシン−2−クロロトリチルエステル(重合体結合)で開始し、配列のFmoc保護アミノ酸類がTBTU、HOBt及びDIPEAにより適宜結合される。反応条件は当業者に周知である。さらなる情報については、例えばFmoc Solid Phase Peptide Synthesis、A practical approach、Chan、W.C.、White P.D.、Oxford University Pressを参照。
高分子担体からの開裂、及びジエチルエーテルでの洗浄により得られる粗生成物の精製の後、この名称で示される化合物が純粋な形で得られる。
ESI−MS:407.2[M+Na]+
以下に、阻害剤の合成を説明する。別に定義がない限り、そのような状況で使用されるペプチド類は、上記の方法のうちの1つによって合成される。
1.6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸誘導体の合成
Nα−tert.−ブチルオキシカルボニル−L−グルタミン酸−5−メチルエステル−1−tert.−ブチルエステル(1.2)
2.3gのN−tert.ブチルオキシカルボニル−L−グルタミン酸−1−tert.−ブチルエステル(7.58mmol)が、80mlのメタノールに溶解され、新たに調製されたジアゾメタン溶液(23mmolのDiazald(登録商標))が室温で滴加される。1時間後、真空下で溶媒が除去される。化合物はシリカゲル上のクロマトグラフィを用いて精製される。(カラム:18.5×4cm、DCM/MeOH=99/1、Rf=0.99)。
収量:1.3g
ESI−MS:340.2[M+Na]+
N、N−ジ−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−L−グルタミン酸−5−メチルエステル−1−tert.−ブチルエステル(1.3)
(カラム:33×3.5cm、石油エーテル/酢酸エチル=92/8、Rf=0.32)
収量:1.3g
ESI−MS:440.3[M+Na]+
N、N−ジ−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−L−2−アミノ−5−オキソペンタン酸−tert.−ブチルエステル(1.4)
収量:890mg
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):d[ppm]=9.65(s、1H、H−4)、4.63(dd、1H、H−1、J1/2a=4.8Hz、J1/2b=9.85Hz)、2.51−2.50(m、1H、H−3a)、2.48−4.40(m、1H、H−3b)、2.27−2.20(m、1H、H−2a)、1.98−1.91(m、1H、H−2b)、1.44(s、18H、6*CH3(Boc))、1.92(s、9H、3*CH3(O−tBu)
ESI−MS:410.4[M+Na]+、428.4[M+H2O+Na]+
N、N−ジ−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−{(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸}−1−エタノイル−7−tert.−ブチルエステル(1.5)
Rt:98−103.6min
収量:80mg
ESI−MS:480.3[M+Na]+
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸}−1−エチルエステル(1.7)
Rt:64.0−66.5min
収量:64mg
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):艨mppm]=7.62(d、1H、NH)、7.37−7.30(m、5H、アリール−H)、6.87(dt、1H、H−4、J4/3=6.9Hz J4/5=15.6Hz)、5.84(d、1H、H−5、J5/4=15.6Hz)、5.02(s、2H、ベンジル−CH2)、4.11(q、2H、H−6a、H−6b、J6/7=7.1Hz)、4.08−4.00(m、1H、H−1)、2.30−2.23(m、2H、H−3a、H−3b)、1.90−1.80(m、1H、H−2a、H−2b)、1.20(t、3H、CH3−7)
ESI−MS:358.2[M+Na]+
N、N−ジ−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−{(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸}−1−メタノイル−7−tert.−ブチルエステル(1.8)
収量:424mg
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):d[ppm]=6.66(dt、1H、H−4、J4/3=6.8Hz J4/5=15.9Hz)、5.64(d、1H、H−5、J5/4=15.9Hz)、4.45−4.2(m、1H、H−1)、3.44(s、3H、CH3−6)、2.01−1.95(m、2−H、H−3a、H−3b)、1.95−1.86(m、1H、H−2a)、1.78−1.67(m、1H、H−2b)、1.24(s、18H、6*CH3(Boc))、
ESI−MS:466.3 [M+Na]+
Nα−tert.−ブチルオキシカルボニル−{(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸}−1−エチルエステル(1.9)
Rt:53.5−56.5min
収量:23mg
ESI−MS:310.1[M+Na]+
Nα−アセチル−{(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸}−1−メチルエステル(1.10)
(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、溶出液A:0.1%TFA/水;溶出液B:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、5%B on 100%B、1%/min)。
Rt:54.6−56.8min
収量:19mg
ESI−MS:252.1[M + Na]+
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸}−1−メチルエステル(1.11)
Rt:38.4−42.4min
収量:25mg
ESI−MS:344.1[M+Na]+
L−2−(4−クロロ−ブチリルアミノ)−ペンタンジカルボン酸−1−tert.−ブチルエステル−5−メチルエステル(1.12)
933mgのL−グルタミン酸−5−メチルエステル−1−tert.−ブチルエステル塩酸塩(3.68mmol)が、20mlのジクロロメタンabsに溶解され、1.28mlのDIPEA(7.5mmol)が加えられた後、0℃まで冷却される。518.5mgの4−クロロブタン酸クロライドが前記溶液に加えられる。この混合物は、室温までゆっくりと加熱されながら、一晩攪拌される。この溶液はジクロロメタンで100mlまで希釈され、10%クエン酸と飽和NaCl溶液で洗浄される(それぞれ3回)。有機相はNa2SO4上で乾燥され、真空下で溶媒が除去される。純粋な形態での生成物が無色の油として得られる。
収量:1.15g
ESI−MS:344.1[M+Na]+
L−2−(2−オキソ−ピロリジン −1−イル)−ペンタンジカルボン酸−1−tert.−ブチルエステル−5−メチルエステル(1.13)
1.15gの2−(4−クロロ−ブチリルアミノ)−ペンタンジカルボン酸−1−tert.−ブチルエステル−5−メチルエステル(1.12、3.58mmol)が、10mlのDMFに溶解される。この混合物はアルゴン雰囲気下で0℃まで冷却され、173mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%)が加えられる。15分後、氷浴が除去され、混合物は室温で4時間攪拌される。高真空下で溶媒が除去され、残留物は200mlの酢酸エチルに回収される。1 N HCl、10%NaHCO3及び飽和NaCl溶液で洗浄した後、生成物はNa2SO4上で乾燥され、真空下で再び溶媒が除去される。
純粋な生成物が、淡黄色の油の形態で得られる。
収量:908mg
ESI−MS:308.3[M+Na]+、252.3[M−t−Bu+Na]+
(E)−(L)−6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル−)ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸−1−エチルエステル(1.14)
100mgの2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ペンタンジカルボン酸−1−tert.−ブチルエステル−5−メチルエステル(1.13、0.35mmol)が、10mlのジエチルエーテルabsに溶解され、アルゴン雰囲気下で−78℃まで冷却される。この温度で、ヘキサン中に水素化ジイソブチルアルミニウムを含む0.385mlの1Mの溶液がゆっくりと滴加される。30分後、1mlの水を加えることによりこの混合物はクエンチされ、引き続いて室温まで解凍される。この反応液は、珪藻土を用いて濾過され、ジエチルエーテルで2回再洗浄され、結合した有機相は濃縮された。
収量:83mg
ESI−MS:278.2[M+Na]+
(L)−(E)−(L)−6−(2−オキソ−ピロリドン−1−イル)−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸−1−エチルエステル(1.15)
ESI−MS:292.1[M+Na]+
6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸の調製のための代替保護基戦略
オルソゴナルな保護基戦略を実現するため、以下のステップを行うことができる:
窒素において保護されたグルタミン酸の誘導体、例えばZ−Glu(OMe)−OHは、ジクロロメタンに溶解され、1.5当量のジシクロヘキシルカルボジイミド存在下で2−フェニルイソプロパノール及びN、N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)と混合される。室温での一晩の攪拌後、この生成物は沈澱した固体から濾過により除去され、得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される。この生成物(Z−Glu(OMe)−OiPrPh)は純粋な形態で得られる。
1.3で述べたように、Z−Glu(OMe)−iPrPhは、窒素においてtert.−ブチルオキシカルボニル保護基により保護され、この生成物は、1.4で述べたように、アルデヒドZ、Boc−Glu(H)−iPrPhに還元される。ジクロロメタン中1%TFAによる処置によりカルボキシル保護基並びに2つのアミノ保護基類のうちの1つの開裂が達成され得る前に、例えば1.8で述べたように、ウィッティヒ反応の条件下でのオレフィンへの変換が行われる。これにより、例えばアミンへの結合(図2)等のさらなる反応に使用可能な1.7又は1.8のような化合物を、ウィッティヒ試薬の選択次第で直接得ることができる。実施例は3.6に提示されている。
2.薬理作用団のペプチド性環境を有する阻害剤の合成
本発明の阻害剤の好適な一実施例は、本発明に係る薬理作用団が適切な位置に追加されたタンパク新生のα−アミノ酸のペプチド配列である。以下において、これらペプチド性阻害剤の幾つかが提示されている。
Rt:37.8−40.32min
収量:17mg
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):δ[ppm]=8.19(d、1H、H−3)、7.88(d、1H、H−6)、7.47(d、1H、H−14)、7.37−7.31(m、5H、アリ−ル−H)、6.87(dt、1H、H−10、J10/9=6.6Hz、J11/10=15.4Hz)、5.81(d、1H、H−11、J11/10=15.4Hz)、5.02(s、2H、ベンジル−CH2)、4.37−4.28(m、2H、H−5、H−4)、4.28−4.20(m、1H、H−2)、4.10(q、2H、H−12a、H−12b)、4.08−4.00(m、1H、H−7)、3.73−3.67(m、1H、H−4ca)、3.61(s、3H、OMe)、3.60−3.52(m、1H、H−4cb)、2.27−2.15(m、2H、H−9a、H−9b)、2.10−2.00(m、1H、H−4a/1)、2.00−1.90(m、2H、H−4b/1、メチン−H(Val))、1.88−1.78(m、3H、H−4a/2、H−4b/2)、1.78−1.65(m、2H、H−8a、メチン−H(Leu))、1.65−1.60(m、1H、H−8b)、1.58−1.50(m、1H、CH2a−Leu)、1.50−1.43(m、1H、CH2b−Leu)、1.22(t、3H、CH3−16)、0.89(dd、6H、2xCH3−Val)、0.84(dd、6H、2xCH3−Leu)
ESI−MS:681.4{M+Na}+
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物2)
Rt=33.9−36.1min
収量:28mg
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):δ[ppm]=8.19(d、1H、H−3)、8.11(d、1H、H−8)、7.45(d、1H、H−16)、7.37−7.28(m、5H、アリ−ル−H)、7.20(br.s.、1H、CONH2)、6.87(dt、1H、H−12、J12/13=15.6Hz)、6.78(br.s.、1H、CONH2)、5.82(d、1H、H−11、J13/12=15.6Hz)、5.03(s、2H、ベンジル−CH2)、4.50−4.43(m、1H、H−5)、4.37−4.34(m、1H、H−4)、4.27−4.22(m、1H、H−2)、4.10(q、2H、H−14a、H−14b)、4.05−4.00(m、1H、H−9)、3.65−3.57(m、2H、H−4ca、H−4cb)、3.61(s、3H、OMe)、2.25−2.19(m、2H、H−11a、H−11b)、2.16−2.10(m、2H、H−7a、H−7b)、2.10−2.00(m、1H、H−4a/1)、1.95−1.70(m、5H、H−4a/2、H−4b/1、H−4b/2、H−6a、H−10a)、1.71−1.60(m、3H、H−10b、メチン−H(Leu)、H−6b)、1.65−1.60(m、1H、H−8b)、1.60−1.51(m、1H、CH2a−Leu)、1.51−1.45(m、1H、CH2b−Leu)、1.21(t、3H、CH3−16)、0.87(dd、6H、2xCH3−Leu)
ESI−MS:710.4{M+Na}+
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−フェニルアラニンメチルエステル(化合物3)
Rt=39.6−42.0min
収量:29mg
ESI−MS:519.2{M+Na}+
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリンメチルエステル(化合物4)
Rt=28.8−31.2min
ESI−MS:583.3{M+Na}+
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−イソペンチルアミド(化合物5)
Rt=37.3−40.3min
収量:20mg
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):δ[ppm]=7.86(d、1H、H−6)、7.69(t、1H、H−3)、7.48(d、1H、H−14)、7.39−7.28(m、5H、アリ−ル−H)、6.88(dt、1H、H−10、J10/9=7.0Hz、J10/11=14.3Hz)、5.80(d、1H、H−11、J11/10=14.3Hz)、5.02(s、2H、ベンジル−CH2)、4.33−4.30(m、1H、H−5)、4.30−4.22(m、1H、H−4)、4.10(q、2H、H−12a、H−12b)、4.08−4.03(m、1H、H−7)、3.73−3.67(m、1H、H−4ca)、3.60−3.54(m、1H、H−4cb)、3.14−3.06(m、1H、H−2a)、3.05−2.95(m、1H、H−2b)2.25−2.17(m、2H、H−9a、H−9b)、2.04−1.90(m、3H、H−4a/1、H−4b/1、メチン−H(Val))、1.85−1.70(m、3H、H−4a/2、H−4b/2、H−10a)、1.68−1.60(m、1H、H−10b)、1.60−1.50(m、1H、メチン−H(イソプロピルアミド))、1.31−1.24(m、2H、H−3a、H−3b)、1.21(t、3H、CH3−13)、0.89(d、12H、4xCH3)
ESI−MS:623.5{M+Na}+
[(E)−(L)−6−(2−オキソ−ピロリドン−1−イル)−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸−1−エタノイル]−L−バリニル−L−プロリンメチルエステル(化合物6)
ESI−MS:502.3[M+Na]+
L−グルタミニル−L−アラニニル−L−バリンメチルエステル(7.1)
この名称で示される化合物は、ペプチド合成の標準的な方法により合成される。
ESI−MS:332.1[M+H]+
Nα−tert.−ブチルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−グルタミニル−L−アラニニル−L−バリンメチルエステル(7.2)
29mgのNα−tert.−ブチルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸}−1−メチルエステル(1.9、0.1μmol)と38mgのHATU(0.1mmol)とが、5mlのDMFに溶解される。51μlのDIPEA(0.3mmol)がその溶液に加えられ、得られた黄色の溶液が直ちに、(L−グルタミル−L−アラニニル−L−バリンメチルエステル(7.1、0.1mmol)のトリフルオロアセテ−ト塩の)44mgの溶液に加えられる。DIPEAを徐々に加えることにより、そのpHは9に調整される。30分後、真空下で溶媒が除去され、油状の茶色い残留物が分取HPLC(シナジ−マックス、4μm、250×21.2mm、 溶出液A: 0.1%TFA/水; 溶出液B: 90% AcCN/10% 水/0.1% TFA。グラジエント: 8ml/min、 40% B on 100% B、 1%/min)によって精製される。
収量:38mg
ESI−MS:623.2[M+Na]+
Nα−アセチル−L−アスパラギニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−グルタミニル−L−アラニニル−L−バリンメチルエステル(化合物7)
Rt:37.0−39.8min
収量:27mg
ESI−MS:679.3[M+Na]+
Nα−tert.−ブチルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−セリニル−L−ロイシニル−L−バリニル−L−イソロイシニル−グリシンメチルエステル(8.3)
29mgのNα−tert.−ベンジルオキシカルボニル−{(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸}−1−メチルエステル(1.9、0.1mmol)と38mgのHATU(0.1mmol)とが、5mlのDMFに溶解される。51μlのDIPEA(0.3mmol)がその溶液に加えられ、得られた黄色の溶液が直ちに、L−セリニル−L−ロイシニル−L−バリニル−L−イソロイシニル−グリシンメチルエステル(8.1)の64mg(0.1mmol)のトリフルオロアセテ−ト塩の溶液に加えられる。DIPEAを徐々に加えることにより、そのpHは9に調整される。30分後、真空下で溶媒が除去され、油状の茶色い残留物が分取HPLC(シナジ−マックス、4μm、250×21.2mm、 溶出液A: 0.1%TFA/水; 溶出液B: 90% AcCN/10% 水/0.1% TFA。グラジエント: 8ml/min、 40% B on 100% B、1%/min)によって精製される。
収量:39mg
ESI−MS:807.5{M+Na}+
Nα−アセチル−L−ロイシニル−グリシニル−L−プロリニル−グリシニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−セリニル−L−ロイシニル−L−バリニル−L−イソロイシニル−グリシンメチルエステル(化合物8)
DMFに20mg(50μmol)のNα−アセチル−L−ロイシニル−グリシニル−L−プロリニル−グリシン(8.2)と19mgのHATU(50μmol)とを含む溶液が、26μlのDIPEAを加えることにより活性化され、続いて脱保護化された8.3のトリフルオロアセテ−ト塩の上記のように合成された溶液に加えられる。DIPEAを徐々に加えることにより、そのpHは約7に調整される。1時間後、真空下で溶媒が除去される。分取HPLC(シナジ−マックス、4μm、250×21.2mm、 溶出液A: 0.1%TFA/水; 溶出液B: 90% AcCN/10% 水/0.1% TFA。グラジエント: 8ml/min、 40% B on 100% B、1%/min)によって精製される。
Rt:13.6−15.4min
収量:15mg
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):δ[ppm]=8.34(t、1H)、8.25−8.16(m、2H)、8.09(d、1H)、8.01(d、1H)、7.99(d、1H)、7.89(t、1H)、7.81−7.73(m、2H)、6.68(dt、1H)、5.85(d、1H)、4.49−3.65(多重項、13H)、3.64(s、3H)、3.61(s、3H)、3.56(m、2H)、3.55−3.42(m、2H)、2.18−2.12(m、2H)、2.07−1.55(多重項、7H)、1.84(s、3H)、1.51−1.38(m、4H)、1.13−1.04(m、1H)、0.89−0.78(多重項、18H)
ESI−MS:1059.8[M+Na]+
m=1である本発明に係る阻害剤の調製
意外にも、求電子性二重結合、すなわち受容体代替二重結合とペプチド主鎖との間のリンカ−としてのエチレン基が、カルボニル基により拡張する際に、効果的な阻害剤も得ることができるという結果が出た。この全く新規な薬理作用団、すなわち阻害剤の不可欠な部分としてのエチレンカルボニル基を介してリンクされた求電子性二重結合は、その他の酵素についてもこれまで説明されていない。これらの本発明の阻害剤の合成配列は、図3に示されている。
この名称で示される化合物は、ペプチド合成の標準的な方法により合成される。
ESI−MS:627.3[M+Na]
Nα−ベンジルオキシカルボニル−(5−オキソ−6−ジアゾ)−L−ノルロイシニル−L−バリニル−L−プロリニル−ロイシンメチルエステル(9.2)
1.83gのNα−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミル−L−バリニル−L−プロリニル−ロイシンメチルエステル(9.1、2.1mmol)が、40mlのTHF(abs)に溶解され、−15℃まで冷却される。続いて、1.8mlのジイソプロピルエチルアミン(10.6mmol)及び1.43mlのイソブチルクロロギ酸エステル(10.6mmol)が、アルゴン雰囲気下でその溶液に加えられる。10分後に、新たに調製されたジエチルエ−テルのジアゾメタン溶液(約33mmol)が加えられる。反応混合物は一晩攪拌され、真空下で溶媒が除去される。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、精製が行われる。
ESI−MS:651.4[M+Na]、623.4[M−N2+Na]
Nα−ベンジルオキシカルボニル−(L−7−アミノ−1、2−ジオキソ−ヘキサノイル)−L−バリニル−L−プロリニル−ロイシンメチルエステル(9.3)
100mgのNα−ベンジルオキシカルボニル−(5−オキソ−6−ジアゾ)−L−ノルロイシニル−L−バリニル−L−プロリニル−ロイシンメチルエステル(9.2、0.16mmol)が20mlの無水アセトンに溶解される。3mlの新たに調製されたジメチルジオキシラン溶液(〜0.1M)が、アルゴン雰囲気下において0℃で加えられる。10分後に、真空下で溶媒が除去され、残留物がジクロロメタンabsに回収され、Na2SO4(1%/min)上で乾燥される。
ESI−MS:639.4[M+Na]、657.4[M+H2O]
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{(L−7−アミノ−4−オキソ−オクト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル)−L−バリニル−L−プロリニル−ロイシンメチルエステル(化合物9)
Rt:37−40min 7mg
Rt:40−43min 27mg
Z−異性体(留分37−40分)
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):δ[ppm]=8.24(d、1H、H−3)、7.89(d、1H、H−8)、7.51(d、1H、H−19)、7.43−7.30(m、5H、アリール−H)、6.76(d、1H、H−14、J14/15=12.1Hz)、6.18(d、1H、H−15、J14/15=12.1Hz)、5.06(s、1H、ベンジル−CH2)、4.43−4.34(m、2H、H−5、H−7)、4.32−4.26(m、1H、H−2)、4.15(q、2H、H−17a、H−17b)、4.12−3.96(m、1H、H−10)、3.76−3.70(m、1H、H−5ca)、3.65(s、3H、OMe)、3.63−3.55(m、1H、H−5cb)、2.60−2.66(m、2H、H−12a、H−12b)、2.13−2.03(m、1H、H−5a/1)、2.03−1.92(m、2H、H−5b/1、メチン−H(Val))、1.92−1.81(m、3H、H−5a/2、H−5b/2、H−11a)、1.81−1.70(m、2H、H−11b、メチン−H(Leu)、1.63−1.55(m、1H、CH2a−Leu))、1.55−1.47(m、1H、CH2b−Leu)、1.21(t、3H、CH3−18)、0.94(d、6H、2xCH3−Val)、0.90(d、6H、2xCH3−Leu)
ESI−MS:709.5{M+Na}+
E−異性体(留分40−43分)
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):δ[ppm]=8.22(d、1H、H−3)、7.90(d、1H、H−8)、7.51(d、1H、H−19)、7.43−7.30(m、5H、アリール−H)、6.97(d、1H、H−14、J14/15=16、1Hz)、6.72(d、1H、H−15、J14/15=16.1Hz)、5.07(s、1H、ベンジル−CH2)、4.43−4.33(m、2H、H−5、H−7)、4.30−4.28(m、1H、H−2)、4.25(q、2H、H−17a、H−17b)、4.15−3.97(m、1H、H−10)、3.77−3.71(m、1H、H−5ca)、3.65(s、3H、OMe)、3.63−3.58(m、1H、H−5cb)、2.85−2.73(m、2H、H−12a、H−12b)、2.13−2.03(m、1H、H−5a/1)、2.03−1.92(m、2H、H−5b/1、メチン−H(Val))、1.92−1.81(m、3H、H−5a/2、H−5b/2、H−11a)、1.81−1.70(m、2H、H−11b、メチン−H(Leu)、1.63−1.55(m、1H、CH2a−Leu))、1.55−1.47(m、1H、CH2b−Leu)、1.28(t、3H、CH3−18)、0.96(dd、6H、2xCH3−Val)、0.90(dd、6H、2xCH3−Leu)
ESI−MS:709.5{M+Na}+
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−フェニルアラニニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物25)
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):δ[ppm]=8.53(d、1H)、8.19(d、1H)、7.37−7.17(m、11H)、6.83(dt、1H)、5.78(d、1H)、5.01(s、1H)、4.73−4.65(m、1H)、4.42−4.35(m、1H)、4.32−4.25(m、1H)、4.10(q、2H)、3.99−3.92(m、1H)、3.56(s、3H)、3.55−3.43(m、2H)3.00(dd、1H)、2.76(dd、1H)、2.21−2.10(m、2H)、2.10−2.00(m、1H)、1.95−1、75(m、3H)、1.72−1.42(m、5H)、1.19(t、3H)、0.91(d、3H)、0.87(d、3H)
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−グリシニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物26)
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):δ[ppm]=8.20(d、1H)、8.01(d、1H);7.50(d、1H)、7.37−7.25(m、5H)、6.87(dt、1H)、5.81(d、1H)、5.02(s、1H)、4.39−4.35(m、1H)、4.28−4.22(m、1H)、4.11(q、2H)、4.07−4.03(m、1H)、4.01(dd、1H)、3.80(dd、1H)、3.61(s、3H)、3.61−3.42(m、2H)、2.32−2.20(m、2H)、2.08−2.01(m、1H)、1.95−1.88(m、1H)、1.88−1.73(m、2H)、1.81−1.60(m、3H)、1.59−1.45(m、2H)、1.21(t、3H)、0.88(d、3H)、0.83(d、3H)
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−アラニニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物27)
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):δ[ppm]=8.14(d、1H)、8.10(d、1H);7.42(d、1H)、7.37−7.31(m、5H)、6.87(dt、1H)、5.82(d、1H)、5.02(s、1H)、4.53−4.45(m、1H)、4.40−4.35(m、1H)、4.25−4.18(m、1H)、4.10(q、2H)、4.05−3.97(m、1H)、3.60(s、3H)、3.56−3.50(m、1H)、2.28−2.18(m、2H)、2.09−2.00(m、1H)、1.98−1.87(m、2H)、1.87−1.73(m、2H)、1.73−1.55(m、2H)、1.55−1.50(m、1H)、1.50−1.49(m、1H)、1.21(m、6H)、0.89(d、3H)、0.84(d、3H)
2.1 薬理作用団のペプチド環境を伴う阻害剤の調製。(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸の例におけるアミノ機能による反応
本発明に係る薬理作用団は、一例であって、これに限定されないが、グルタミン酸としてのアミノ酸から調製することができる。従って、例えばカルボキシメチルウィッティッヒ試薬、(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸を用いる場合、α−アミノ基を有する本発明の阻害剤が得られる。このアミノ基は、アミノ基に行い得るどのような反応によっても変更させることができる。
本発明に係る阻害剤における、アミノ官能基の変更例の合成に関する一般的説明:
本発明の阻害剤におけるアミノ基の変更は、そのような場合の一般的な手順によって、通常容易に行うことができる。特別な事例は、(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸誘導体の例のように、アミノ基が、所与の条件下で、好ましくは当該アミノ基自体で薬理作用団と反応する場合である。例えば(限定はされないが)以下の合成配列により、このような阻害剤の幾つかの誘導体への迅速な接近が生じる:Nα−tert.−ブチルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エチルエステル、1.9のエステル類似体が、ここに記載の方法により、適切なアミンと連結される。その結果として生じるアミドから、Boc保護基が開裂される。その塩は、低いpH値で安定している。媒体のpH値が9以下であれば、アミノ基の更なる変換に問題はない。
Nα−tert.−ブチルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物28)
室温で1時間攪拌した後、真空下で溶媒が除去され、生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される。(カラム:32.5×3.2cm、ジクロロメタン/メタノ−ル:95/5)
収量:345mg
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):δ[ppm]=8.10(d、1H)、7.86(d、1H)、7.07(s、1H)、6.78−6.72(m、2H)、6.66(s、1H)、5.71(d、1H)、4.42−4.33(m、1H)、4.29−4.21(m、1H)、4.19−4.10(m、1H)、4.00(q、2H)、3.85−3.79(m、1H)、3.57−3.45(m、5H)、3.49(s、3H)、2.15−2.05(m、2H)、2.05−2.01(m、2H)、1.95−1.88(m、1H)、1.80−1.72(m、2H)、1.72−1.65(m、2H)、1.65−1.45(m、3H)、1.45−1.37(m、1H)、1.37−1.31(m、1H)、1.08(t、3H)、0.78(d、3H)、0.73(d、3H)
ESI−MS:676.4{M+Na}+
Nα−チオフェン−2−カルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物29)
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):δ[ppm]=8.44(d、1H)、8.24(d、1H)、8.22(d、1H)、7.88(dd、1H)、7.77(dd、1H)、7.24(br.s.、1H)、7.16(dd、1H)、6.95−6.87(m、1H)、6.80(br.s.、1H)、5.83(d、1H)、4.49−4.41(m、2H)、4.37−4.33(m、1H)、4.26−4.21(m、1H)、4.08(q、2H)、3.65−3.59(m、5H)、2.31−2.23(m、2H)、2.19−2.11(m、2H)、2.09−1.99(m、1H)、1.95−1、75(多重項、6H)、1.73−1.63(m、2H)、1.59−1.51(m、1H)、1.51−1.44(m、1H)、1.19(t、3H)、0.89(d、3H)、0.83(d、3H)
ESI−MS:686.4{M+Na}+
同じ方法により、以下の化合物が調製され、かつ精製された。
Nα−フラン−3−カルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物30)
ESI−MS:648.5{M+H}+
Nα−イソオキサゾ−ル−5−カルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物31)
ESI−MS:671.4{M+Na}+
Nα−(5−メチル−イソオキサゾ−ル−4−カルボニル)−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物32)
32のためのNMR:500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):δ[ppm]=8.97(s、1H)、8.27(d、2H)、8.22(d、1H)、7.21(br.s、1H)、6.90(dt、1H)、6.77(br.s.、1H)、5.83(d、1H)、4.50−4.41(m、2H)、4.38−4.33(m、1H)、4.28−4.21(m、1H)、4.08(q、2H)、3.65−3.58(m、5H)、2.61(s、3H)、2.28−2.20(m、2H)、2.18−2.11(m、2H)、2.09−2.00(m、1H)、1.95−1.77(多重項、6H)、1.72−1.61(m、2H)、1.59−1.52(m、1H)、1.52−1.45(m、1H)、1.19(t、3H)、0.89(d、3H)、0.83(d、3H)
ESI−MS:685.5{M+Na}+
Nα−(5−メチル−イソオキサゾ−ル−3−カルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物33)
ESI−MS:685.5{M+Na}+
Nα−(トランス−3−(3−チエニル)アクリロイル)−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物34)
ESI−MS:712.5{M+Na}+
Nα−アセチル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物35)
ESI−MS:618.5{M+Na}+
Nα−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物36)
ESI−MS:800.5{M+Na}+
非タンパク新生アミノ酸類を含有する阻害剤の調製
「アミノ酸」あるいは「アミノ酸類」という用語は、天然に存在するアミノ酸類あるいはそれらの誘導体のみと解されるべきではなく、通常、少なくとも1つのアミノ基及び少なくとも1つのカルボキシ酸基を有する化合物と解されるべきである。広義のアミノ酸類は、ベタイン構造を形成することが可能であるべきであり、かつ/あるいはアミド結合を形成することが可能であるべきである。特に好適な形態は、非タンパク新生α−アミノ酸類である。このような非タンパク新生アミノ酸により、活性成分のインビボ代謝を低下させることができる。
非タンパク新生アミノ酸類を含有する阻害剤の調製の、概略的な合成の説明:
アミノ酸類は、保護基及び結合特性に関して、新生アミノ酸類と同様に処理することができる。従って、合成は概ね上述の方法に沿っている。
1.10あるいは1.11のような誘導体を用いることにより、安定した末端基を有する短めの阻害剤を得ることができる。
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−シクロヘキシルグリシン−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物37)
ESI−MS:721.6{M+Na}+
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−バリニル−L−ホモプロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物38)
ESI−MS:695.6{M+Na}+
非天然アミノ酸類を含有する本発明の阻害剤のより好適な形態は、アミノ酸基及びカルボキシ酸基が同一の炭素原子に位置しているためα−アミノ酸ではない、芳香族あるいは脂肪族の分子を用いて調製することができる。
この種の本発明の阻害剤の実施例として、化合物39が挙げられる。化合物39においては、m−アミノ安息香酸が薬理作用団を含有するアミノ酸1.9と結合されている。「非α−アミノ酸類」を含有する本発明の阻害剤の合成は、タンパク新生アミノ酸類(図4)を含有する阻害剤についてここで説明されたのと同様な工程で進行する。17、18及び19ペ−ジの説明には、ここに記載された通常の合成指示に従って用いられ得る、あるいは非タンパク新生の主鎖と一体化され得る、より多くのアミノ酸類似物及びペプチド模倣薬が開示されている。
(E)−(S)−6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−[3((R)−2−フェニルカルバモイル−ピロリジン−1カルボニル)−フェニルカルバモイル]−ヘキサ−2−エン酸エチルエステル(化合物39)
ジクロロメタン中のTFA(上記を参照)を用いた処理により、160mgの化合物39.1(0.39mmol)からboc保護基が開裂される。その残留物を145mgのTFAを含むジエチルエ−テルで処理した後、第一級アミン(39.2)の塩が得られる。
42mgの39.2(0.1mmol)が3mlのDMFに溶解される。29mgのNα−tert.−ブチルオキシカルボニル−{(E)−(L)−6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボン酸}−1−メチルエステル(1.9、0.1mmol)が38mgのHATU(0.1mmol)とともに、5mlのDMFに溶解される。この溶液に51μlのDIPEA(0.3mmol)が加えられ、得られたこの溶液に直ちに39.2の溶液が加えられる。DIPEAを連続的に加えることにより、そのpHは9に調整される。30分後、真空下で溶媒が除去され、油状の茶色い残留物が分取HPLC(シナジ−マックス、4μm、250×21.2mm、溶出液A: 0.1%TFA/水; 溶出液B: 90% AcCN/10% 水/0.1%TFA。グラジエント: 8ml/min、 40% B on 100% B、1%/min)によって精製される。
収量:43mg
ESI−MS:649.3{M+Na}+
例40は、ペプチド模倣薬構成要素としてのピリドンを含んでいる。ピリドンは、非タンパク新生アミノ酸の別の例(但し、これに限定されない)である。その合成経路は、ドラゴビッチらにより公開された合成経路(ドラゴビッチ P.S.他、J.Med.Chem.2002、45、1607−1623)に相当する。
(E)−(S)−6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−{1−[(S)−3−カルボキシ−1−(3−メチル−ブチルカルバモイル)−プロピル]−2−オキソ−1、2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルカルバモイル}−ヘキソ−2−エノイル酸イソプロピルエステル(化合物40)
収量:23mg
ESI−MS:649.2{M+Na}+
3.代替のビニローグ性電子受容体基を有する阻害剤の調製
本発明に係る阻害剤は、ビニローグ性電子受容体基を含む。このようなマイケル受容体システムは、適切なアルデヒド(例えば1.4)がウィッティヒ反応又はホーナー・ワズワース・エモンズ反応(J.Am.Chem.Soc、1961、83、1733)において適切なホスホニウムイリドと反応する際に得ることができる。
本発明に係るオレフィンを調製できる本発明のビニル性電子受容体化合物(マイケル・システム)の調製のその他の例としては(但し、これに限定されない):脱アシル化(Tetrahedon 2004、2337)、クネーフェナーゲル縮合(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1986、2137)又はピーターソンオレフィン化(J.Chem.Soc.Perkin.Trans1、1985、1949)が挙げられる。特に好ましいのは、ホスホニウムイリドとの反応である。適切に置換されたホスホニウムイリドは市販されており、あるいは容易に調製することもできる(例えばJ.Chem.Soc.、Perkin Trans1、1985、1481;J.Med.Chem.、1987、1995)。種々のZ及びZ’を有する式Gによる本発明の阻害剤の各前駆体の合成例は(但しこれに限定されない)、以下に提示される。1.7又は1.9に記載の手順及び例1〜38により、これらの前駆体のさらなる変換を行うことができる。
3.1 薬理作用団を含有するアミノ酸の調製
N、N−ジ−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−7−tert.−ブチルエステル(化合物3.1)
収量:94mg
ESI−MS:452.4{M+Na}+
N、N−ジ−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−ペンチルアミド−7−tert.−ブチルエステル(化合物3.2)
この混合物は室温で一晩攪拌される。引き続いて、真空下で溶媒が除去され、得られた残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される。(カラム:21×1.8cm、石油エーテル/酢酸エチル=9/1)。
収量:80mg
ESI−MS:521.2{M+Na}+
N、N−ジ−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−イソプロパノイル−7−tert.−ブチルエステル(化合物3.3)
収量:91mg
ESI−MS:494.4{M+Na}+
N、N−ジ−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−ベンゾイル−7−tert.−ブチルエステル(化合物3.4)
収量:94mg
ESI−MS:542.4{M+Na}+
本発明に係るマイケル受容体は、環内及び環外のシステムの形態でも調製することができる。図6はシクロペンテノン(3.5、Novak他 Liebigs Ann. Chem.1986、509−524)の調製を示している。
N、N−ジ−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−[((L)−2−アミノ−4−(3)−オキソ−シクロペント1−エニル)−ブタン酸]−1−tert.−ブチルエステル(化合物3.5)
収量:126mg
ESI−MS:493.3
保護基の開裂及びベンジルオキシカルボニル保護基の導入は、1.7.の説明のように行われる。
この合成の過程で、上述のビニローグ性電子受容体化合物の中には強い酸の存在下では十分に安定していないものがあることが示された。従って、1.7又は1.9に記載の条件は、このようなマイケル受容体の合成には適用できない。化合物3.7〜3.9に関して一例として示されるような場合では、1.16に記載の合成の変形を代替的な合成経路として問題なく実施できる(3.6)。これにより、本明細書中に記載の方法(図2)でさらに処理されることにより、より酸に不安定なマイケル受容体となるような化合物がもたらされる。図7は、環外二重結合を有する合成ブロック(3.7)の調製を示している。この調製に必要なトリフェニルホスホニウム塩は市販されていないが、文献(Baldwinn J.E.、J.Org.Chem.、1971、10、1441−1443)の記述に従って生成できる。
Nα−tert.−ブチルオキシカルボニル、Nα−ベンジルオキシカルボニル−[L−2−アミノ−5−オキソ−バレリック酸]−1−2−フェニル−2−プロピルエステル(化合物3.6)
このようにして得られたイソプロピルフェニルエステル(1.53g、3.7mmol)は10mlのアセトニトリルに溶解され、引き続いて、90mgのN、N−ジメチルアミノ−ピリジン(0.7mmol)及び1.58mlのジ−tert.ブチルジカーボネート(Boc2O、7.4mmol)が加えられる。この混合物は窒素雰囲気下において室温で一晩攪拌される。真空下で溶媒が除去され、油状の残留物がシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される。これにより、無色の高粘度油としての純粋な中間物(Z、Boc−Glu(OMe)−OiPrPh)が得られる。
1.1gのZ、Boc−Glu(OMe)−OiPrPh(2.14mmol)が25mlのジエチルエーテルabsに溶解され、アルゴン雰囲気下で−78℃まで冷却される。n−ヘキサンに水素化ジイソブチルアルミニウムを含む2.36mlの1モーラー溶液がゆっくりと滴加され、引き続いて30分間攪拌される。この反応物は1mlの水を加えることによりクエンチされ、引き続いて溶液は室温まで解凍される。調製物は珪藻土上で濾過され、濾過された液体は乾燥するまで濃縮される。シリカゲル上のクロマトグラフィにより、純粋なアルデヒド(Z、Boc−Glu(H)−OiPrPh、3.6)が得られる。
収量:667mg
ESI−MS:506.2[M+Na]+、406[M−Boc+Na]+
(L)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−[2−オキソ−ジヒドロフラン−(3E)−イリデン]−バレリック酸(化合物3.7)
ジクロロメタン中の2%のTFAでの処理により、非常に酸に不安定な保護基が除去され、シリカゲル上のクロマトグラフィによりこの名称で示される化合物が純粋な形態で得られる(カラム:29.5×2.3cm、DCM/メタノール=8/2)。
収量:65mg
ESI−MS:356.0[M+Na]+
Nα−ベンジルオキシカルボニル)−[(E)−(L)−7−アミノ−2−オキソ−オクト−3−エン−ジカルボン酸]−1−エチルエステル(化合物3.8)
化合物3.8は、1〜2%のTFAを有するジクロロメタン中で上記で得られた前駆体を1時間室温で攪拌することにより調製される。シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製が行われる。
収量:324mg
ESI−MS:386.2{M+Na}+
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(Z)−(L)−2−アミノ−7−オキソ−オクト−5−エン酸](化合物3.9)
(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、25%B on 100%B、1%/min)。
収量:58mg
ESI−MS:328.1{M+Na}+
Nα−ベンジルオキシカルボニル−(Z)−(L)−2−アミノ−6−シアノ−ヘキソ−5−エン酸(化合物3.10)
収量:78mg
ESI−MS:311.2{M+Na}+
対応するホスホン酸塩又はホスホニウム塩を用いても、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応(例えば3.11、3.12a及び3.13)でビニルスルホンを調製できる。特に興味深いのは、以下の反応によってさらに多様化し得るビニローグスルホンである。Roushらはクルアジン(Cruazin)及びパパインに対する阻害剤のこのような合成経路を説明している。(Roush W.R.、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2001、11、2759)(及びこの文献中で引用されている参照文献);Roush W.R.、J.Am.Chem.Soc.、1998、120、10994)。これらの文献では、ビニローグスルホン酸エステルで開始し(例えば模式図8における3.12aを参照)、塩化スルホン酸(3.12.b)が生成され、引き続いて、異なる残基を有するビニローグスルホンアミド、N−アルコキシスルホンアミド又はスルホン酸エステルに変換される(模式図8)。3.14〜3.16.に例が示されている。
意外にも、電子求引基としてスルホニル残基を有するようなマイケル受容体もトランスグルタミナーゼの強力な阻害剤であるという結果を得た。3.2.1.に実施例が示されている。
Nα−ベンジルオキシカルボニル−(E)−(L)−2−アミノ−6−メタンスルホニル−ヘキソ−5−エン酸(化合物3.11)。
合成の詳細な説明:
10mgのNaH(鉱油中60%、0.258mmol)が5mlのDMFabsに溶解され、59mgの(EtO)2P(=O)SO2Me(0.258mmol)が窒素雰囲気下で加えられる。ガスの形成が終了した後、130mgの3.6(0.258mmol)が加えられ、この溶液は一晩室温で攪拌される。真空下で溶媒は除去され、ジクロロメタン中の1%のTFAの溶液が得られた残留物上に注がれる。30分後、真空下で溶媒は濃縮され、得られた残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製される(カラム:29×2.3cm、ジクロロメタン/メタノール 99/1)。
収量 :89mg
ESI−MS:364.2[M+Na]+
Nα−ベンジルオキシカルボニル、Nα−tert.ブチルオキシカルボニル−[(E)−(L)−2−アミノ−6−エトキシスルホニル−ヘキソ−5−エン酸]−1−(2−フェニル−2−プロピルエステル)(化合物3.12a)
収量:1.5g
ESI−MS:512.2{M−Boc+Na}+
Nα−ベンジルオキシカルボニル、N−tert.ブチルオキシカルボニル−[(E)−(L)−2−アミノ−6−クロロスルホニル−ヘキソ−5−エン酸]−1−(2−フェニル−2−プロピルエステル)(化合物3.12b)
収量:803mg
ESI−MS:502.1{M−Boc+Na}+
交互残基を有するビニローグ性ビニルスルホンの調製の例を用いた説明。
((EtO)2P(=O)SO2Phe)を使うことにより、化合物3.11の記載と同じ合成経路で化合物3.13を得ることができる。
Nα−ベンジルオキシカルボニル−(E)−(L)−2−アミノ−6−フェニルスルホニル−ヘキソ−5−エン酸(化合物3.13)
Nα−ベンジルオキシカルボニル−((E)−(L)−2−アミノ−6−ベンジルオキシスルホニル)−ヘキソ−5−エン酸(化合物3.14)
この混合物は室温で一晩攪拌される。200μlのTFAが、さらに30分攪拌される溶液に加えられる。真空下で溶媒が除去され、油状の残留物が分取HPLCにより精製される(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、40%B on 100%B、1%/min)。
収量:60.6mg
ESI−MS:456.2{M+Na}+
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(E)−(L)−2−アミノ−6−ジメチルスルファモイル]−ヘキソ−5−エン酸(化合物3.15)
この混合物は室温で一晩攪拌される。200μlのTFAが、さらに30分攪拌される溶液に加えられる。真空下で溶媒が除去され、得られた油状の残留物が分取HPLCにより精製される(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、40%B on 100%B、1%/min)。
収量:66mg
ESI−MS:393.12{M+Na}+
Nα−ベンジルオキシカルボニル−((E)−(L)−2−アミノ−6−ベンジルオキシスルファモイル)−ヘキソ−5−エン酸(化合物3.16)
収量:53mg
ESI−MS:393.12{M+Na}+
1.及び2.に記載の方法に従い、表2に列記された阻害剤は、3.に記載された薬理作用団を含有するアミノ酸類から調製することができる。さらに、以下(3.2)に、いくつかの実施例を提示する。
3.2 代替ビニローグ性電子受容体基を有する阻害剤の例を用いた説明
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−2−アミノ−6−メタンスルホニル]−ヘキソ−5−エニル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.1)
収量:40mg
ESI−MS:716.5{M+Na}+
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(E)−(L)−2−アミノ−6−ジメチルスルファモイル)−ヘキソ−5−エニル]−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.2)
収量:42mg
ESI−MS:745.3{M+Na}+
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(L)−2−アミノ−4−(3)−オキソ−シクロペント−1−エニル]−ブチリル−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.3)
収量:26mg
ESI−MS:692.2{M+Na}+
Nα−ベンジルオキシカルボニル[(L)−2−アミノ−5−(2−オキソ−ジヒドロフラン−(3E)−イリデン)]−ペンタノイル−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.4)
収量:46mg
ESI−MS:708.4{M+Na}+
4. C−末端の変化
明らかに、ヒト疾患の治療における活性成分としての本発明のトランスグルタミナーゼ阻害剤の使用は、化合物のバイオアベイラビリティと代謝とに依存する。ペプチド活性成分の代謝は比較的速い場合が多い。従って有効量は少ない。この過程を相殺するため、ペプチド活性成分がペプチド模倣薬に変換される場合が多い。これらの模倣薬は、上述のメチルエステルから離れたC−末端において、その他のエステル類、第1級、第2級、及び第3級アミド、及び遊離カルボン酸類を、非ペプチド官能基としてのC−末端基として含んでもよい。本発明の阻害剤の固相合成が図9に示されている。ペプチド類の固相合成システムに関する一般的な合成の説明の包括的なリストは、例えば、Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis、A practical approach、Chan、W.C.、White P.D.、Oxford University Pressにおいて見つけることができる。具体的な実施例として、化合物4.1におけるC−末端アミドの合成が示されている。第2級アミドは、第1の結合段階で対応するアミンを用いることにより得ることができる。(例えば化合物5又は5.1の合成を参照)。
例として、テトラゾール又はスルホンアミドをカルボニル代替物として調製することができる(Johanson A.他、Bioorg.& Med.Chem.、11、2003、2551−68、図10参照)。
意外にも、得られた部分的に高い極性の分子は、トランスグルタミナーゼの非常に強力な阻害剤である。
以下にいくつかの具体的な実施例を説明する。
本発明の阻害剤の固相合成の例
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−バリニル−L−(オクタヒドロインドル−2−カルボキシル)−L−ロイシニルアミド(化合物4.1)
この名称で示される化合物の高分子担体からの開裂は、ジクロロメタン中に1%のTFAを含む溶液で担体材料を30分間処理することにより達成される。得られた生成液は真空下で濃縮され、残留物は分取HPLCにより精製される(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、5%B on 100%B、1%/min)。
収量:78mg
ESI−MS:720.3{M+Na}+
Nα−(ピペリジニル−4−カルボニル)−{[(E)−(L)−2−アミノ−6−フェニルスルホニル]−ヘキソ−5−エニル}−L−フェニルアラニニル−L−プロリニル−L−1−シクロペンチルメチル−2−オキソ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチルアミド(化合物4.2)
収量:68mg
ESI−MS:816.3{M+H}+
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(E)−(L)−2−アミノ−6−ベンジルオキシスルホニル−ヘキソ−5−エニル]−L−バリニル−L−プロリニルベンジルスルホンアミド(化合物4.3)
真空下で溶媒が除去され、この名称で示される化合物は分取HPLCにより精製される(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、5%B on 100%B、1%/min)。
収量:100mg
ESI−MS:791.3{M+Na}+
5.本発明の阻害剤のペプチド模倣物への変換
多くの場合、ペプチド活性成分はインビボで迅速な酵素分解又はその他の代謝反応を起こす。このようにして生成された代謝物は、多くの場合、低い阻害剤活性及び/又はターゲットに対する低い選択性を示す。ペプチド結合を加水分解可能な酵素が過剰に存在するため、この酵素分解は主にペプチド骨格そのもので起こる。この過程を相殺するため、即ち提示されたペプチド阻害剤のインビボでの分解を抑えるため、通常ペプチド様又は生物学的等価性アミノ酸ブロックが調製される。等価体又は生物学的等価体は、「同様の生物学的効果を引き起こす化学的及び物理的特性を示す基又は分子」である(Thornber C.W.、Chem. Soc. Rev.、8、563−580参照)。原則として、インビボでより安定した生物学的等価性基が発見される場合、強力なペプチド阻害剤のいずれの基も交換可能である。
従って、ペプチド模倣薬のうちのいくつかの例(但し、これに限定されない)と、いくつかの一般的に適用される生物学的等価性基の合成について、以下に説明する。
第2級アミンによるアミド結合の置換
(E)−(S)−6−[(S)−1−((S)−2−エチルカルバモイル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メチルプロピルカルバモイル]−6−(2−ピペリジン−4−イル−エチルアミノ)−ヘキソ−2−エン酸イソプロピルエステル(化合物5.1)
合成の詳細な説明:
部分分子5.1.5と5.1.6との双方が個別に形成される。
水にエチルアミンを含む70%水溶液とboc−Pro−OHとで始め、化合物5.aの説明に従いアミン5.1.6の合成を行う。
部分分子5.1.5は以下のように調製される:
30mlのジクロロメタンabsに1gのB−boc−4−ピペリジンアセチルアルデヒド(アルドリッチ、4.4mmol)を含む溶液に、1.92gのH−Glu(OMe)−OtBu(Bachem、8.8mmol)と4gのモレキュラーシーブ(4Å)とが加えられる。ジクロロメタンabsに467μlの酢酸(8.8mmol)と2.84gの水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(13.2mmol、アルドリッチ)とを含む溶液が滴加され、反応液は保護ガス下において室温で36時間攪拌される。薄層クロマトグラムから判断して、今回の後には反応バッチ中にもはや反応物が存在しない。わずかに不透明の溶液が珪藻土上で濾過される。この濾過液は100mlのジクロロメタンで希釈され、40mlの1 N NaOHで洗浄される。有機相が除去され、20lのジクロロメタンで水相が3回再抽出される。合わせた有機相はNa2SO4上で乾燥され、真空下で溶媒が除去される。得られた粗生成物はさらに精製されることなくアセトニトリルに溶解され、完全変換を前提としてboc2O及びDMAPにより化合物5.1.3に変換される。この反応は1.3の合成と同様に行われる。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製が行われる(カラム:30×2.3cm、石油エーテル/酢酸エチル:9/1、収量:977mg)。
950mgのメチルエステル(1.8mmol)が無水ジエチルエーテルに溶解され、1.4の合成に関する説明に従い、78℃でアルデヒド5.1.3に還元される。この変換は完全であり、粗生成物はさらなるクロマトグラフィーの精製を行うことなく、ウィッティヒ反応の条件下でマイケル受容体に変換できる。従って、このアルデヒド5.1.3の粗生成物は20mlのベンゼンに溶解され、651mgの(2−プロポキシカルボニルメチレン)−トリフェニルホスホラン(1.8mmol)が室温で加えられる。この温度で混合物は一晩攪拌され、引き続いて、真空下で溶媒が除去される。この化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される(カラム:22×2.3cm、石油エーテル/酢酸エチル:9/1、収量:522mg)。室温下でのTFA/DCM(1/1)を用いた処理により、上述のように、3つの保護基全ての開裂が行われる。引き続いて、分取HPLCにより精製を行うことができる。シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、5%B on 100%B、1%/min)。211mgの遊離アミノ酸5.1.4が得られる。
200mgの5.1.4(0.55mmol)が室温でDMFに溶解され、248mgのboc−OSu(1.15mmol)が加えられる。このpHはDIPEAにより8〜9に調製され、その溶液は一晩室温で攪拌される。真空下での溶媒の除去及びシリカゲルカラムクロマトグラフィ(カラム:20×1.3cm、ジクロロメタン/メタノール:95/5)の後、178mgの精製された化合物5.1.5が得られる。
例5.1の調製
HOBtの存在下でTBTUを用いることにより、カルボン酸5.1.5のアミン5.1.6への結合が問題なく達成される。従って、50mgのカルボン酸(95μmol)がDMFに溶解される。この溶液に29mgのTBTU、13mgのHOBt及び40μlのDIPEAが引き続き加えられる。塩基を加えた後直ちにこの溶液が5.1.6の33mgのトリフルオロ酢酸塩(95μmol)の溶液に加えられる。そのpHはDIPEAで10以下に調整され、室温での1時間の攪拌後に、真空下で溶媒が除去される。油状の残留物が50mlの酢酸エチルに回収され、10mlの水中10%のクエン酸と飽和NaHCO3溶液とでそれぞれ2回洗浄される。得られた生成物から双方のboc保護基がジクロロメタン中のTFAを用いた処理により開裂される。分取HPLCにより、名称(5.1)で示される化合物を精製された形態で得ることができる。(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、5%B on 100%B、1%/min)。
収量:19mg
ESI−MS:550.4{M+H}+
ケトメチレン基又はヒドロキシメチレン基によるアミド結合の置換
ペプチド骨格をインビボで安定化するためのさらなるオプションは、アミド結合の窒素原子を炭素原子で置換することにある。得られた化合物はアミド結合へのヒドロキシメチレン又はケトメチレン等価体として標識される。その合成はほとんどの場合、個々に調製された後、各分子環境で統合されるジペプチド類似体により行われる。このような模倣薬及び類似体は本明細書の17〜19頁に包括的説明がなされている。意外にも、阻害剤の効力を減弱しない方法で、本発明に係る阻害剤を変更できる。
本発明の阻害剤の様々な位置におけるヒドロキシメチレン及びケトメチレンの等価体の調製についての具体的な実施例として、化合物5.3a及びb、そして5.4の合成が示されている。
ヒドロキシメチレン及びケトメチレンの生物学的等価体の合成の一般的説明(模式図11及び12):
ヒドロキシメチレン及びケトメチレンの構造要素の調製は、例えばHaugら及びLiteraら(Haug、B.E.他;Org.Lett.、2004、6、4783−4786、Litera、J.他;Collet.Czech、Chem.Commun.、1998、63、231−244.、模式図13参照)によって説明されている化合物5.2.1により行うことができる。
アミノ官能基を有するイソシアン酸を尿素誘導体に変換することでも、本発明に係る阻害剤を得ることができる(模式図11参照、化合物5.2.a、例えばDavies、J.S.、J.Chem.Soc.Perkin Trans 2、1992、1225−1231による説明)。(例えばZ−Osuのような)適切な活性エステルを用いて、カルバミン酸塩の形成下における、又は3.の説明のようにカルボン酸を用いる場合はアミド結合の形成下における、5.2.2及び類似の化合物の遊離アミノ官能基の誘導体化を達成できる。ケトメチレン類似体の合成の例(但し、これに限定されない)は、デス−マーチンの方法(Dess、D.B;Martin、J.C.JOC、1983、48、4155)によるその後の酸化により、ヒドロキシメチレン誘導体から調製できる。
E=CH2である本発明に係る阻害剤の調製は、Ghoshら及びBradyら(Ghosh、A.K;JACS、2000、122、3522;Brady、S.F.、Bioorg & Med.Chem.Lett.、2004、14、601)によって説明された化合物5.4.1により行われた。一例として(但し、これに限定されない)、合成順序が図15に示されている。
上記合成の一般的説明(図15参照)
合成順序は、文献(Ghosh、A.K;JACS、2000、122、3522;Brady、S.F.、Bioorg & Med.Chem.Lett.、2004、14、601)に記載のラクトン5.4.1で始まる。このラクトンは、LiOHによりヒドロキシエチレン類似体に開環される。引き続いて、好ましくはアミン類により、C−末端カルボキシル基の誘導体化が行われた。引き続いてスワーンの変形例により第2級ヒドロキシ官能基及び第一級アルコールの酸化が可能となる。今度は、ウィッティヒ反応又はホーナー・ワズワース・エモンズ反応において適切なアルデヒドが適切なホスホニウムイリドにより変換される際、マイケル受容体システムが得られる。N−末端におけるboc基の開裂後、本明細書中の他の箇所で記載のように、この窒素において同様の連続した反応が起こり得る。
実施例
S)−2−[((S)−1−{(E)−2R、5S)−2−(4−フルオロベンジル)−9−メタンスルホニル−5−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−オキソ−ノン−8−エノイル}−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−バレリック酸メチルエステル(化合物5.3.b)
670mgの5.3.3(1mmol)がアセトニトリルに溶解され、その窒素は化合物1.3に関する説明のようにtert.−ブチルオキシカルボニル基により保護される。生成物(5.3.4)の精製は、やはりシリカゲルカラムクロマトグラフィにより行われる(カラム:26×2.3cm、ジクロロメタン/メタノール:99/1、収量:596mg)。
590mgのシリルエーテル5.3.4(0.77mmol)が25mlのTHFに溶解され、THF及び水に酢酸を含む10mlの溶液(2/6/10)が室温で加えられる。室温で1時間の攪拌後、真空下で溶媒が除去され、得られた固体残留物がシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される(カラム:21×1.2cm、ジクロロメタン/メタノール:9/1、収量:465mg)。このようにして得られた第一級アルコールはスワーン酸化でアルデヒド5.3.5に酸化される。従って、100mgの塩化オキサリル(0.786mmol)が5mlのジクロロメタンに溶解される。この溶液は窒素雰囲気下で−60℃まで冷却され、引き続いて2mlのジクロロメタンに132mgのDMSO(1.7mmol)を含む溶液がゆっくりと滴加される。この混合物は−60℃でさらに10分間攪拌され、引き続いて2mlのジクロロメタンに上述の460mg(0.715mmol)のアルコールを含む溶液が加えられる。この温度でさらに15分間攪拌した後、3.5gのトリエチルアミン(35mmol)が加えられる。この溶液は−60℃で5分間攪拌され、その後低温保持装置が除去される。この溶液は30分間で0℃まで解凍する。この温度で10mlの水が加えられ、この反応バッチは10分間激しく攪拌される。有機相が除去され、10mlのジクロロメタンで水相がそれぞれ2回洗浄される。合わせた有機相はNa2SO4上で乾燥され、真空下で乾燥するまで濃縮される。得られたアルデヒド5.3.5は、化合物3.11に関する説明のように、さらに精製することなしにホーナー・ワズワース・エモンズ反応でビニルスルホン5.3.6に変換され得る。精製は分取クロマトグラフィにより行われる(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、30%B on 100%B、1%/min)。収量(5.3.6):419mg。
TFA/DCM(1/1)の15mlの溶液中で400mgのオキサゾリジノン5.3.6(0.55mmol)を処理することにより、定量的収率(400mg)でTFA塩としてアミノアルコール5.3.7が得られる。このアミノアルコールは、さらに精製することなく使用できる。
8.7mgの5−メチル−イソキサゾール−4−カルボン酸(69μM、調製:Street他、J.Med.Chem.、2004、3642−3657)が2mlのDMFに溶解され、26mgのHATU(138μmol)と23μlのDIPEA(140μmol)が加えられる。この溶液は直ちに3mlのDMFに50mgのアミノアルコール5.3.7(69μmol)を含む溶液に加えられる。室温での30分間の攪拌後、この反応は終了する。真空下で溶媒が除去され、分取クロマトグラフィにより生成物が精製される(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、5%B on 100%B、1%/min)。
収量(5.3.a):38mg
ESI−MS:729.4{M+Na}+
19mgの5.3.a(27μmol)が2mlのジクロロメタンに溶解され、この溶液に、ジクロロメタン中の12.5mgの1、1、1−トリス(アセチルオキシ)−1、1−ジヒドロ−1、2−ベンズヨードキソール−3−(1H)−オン(デス−マーチン試薬、29.7μmol)が加えられる。この溶液は室温で20分間攪拌される。真空下で溶媒が除去され、この名称で示される化合物は分取クロマトグラフィにより精製される(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、30%B on 100%B、1%/min)。
収量(5.3.b):11mg
ESI−MS:727.4
(E)−(6R、9S)−9−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−[2−(2−エチルカルバモイル−オクタヒドロインドル−1−イル)−1−メチル−2−オキソエチルカルバモイル]−8−オキソ−10−フェニル−デカ−2−エニレン酸−イソプロピルエステル(化合物5.4)
335mgのカルボン酸5.4.2(0.87mmol)が5mlのDMFに溶解され、引き続き、276mgのTBTU(0.86mmol)、118mgのHOBt及び451μlのDIPEAが加えられる。その直後に、この溶液に、アミンH−Ala−Oic−NHEt(0.87mmol)の334mgのトリフルオロ酢酸の溶液が加えられる。室温での1時間の攪拌後、真空下で溶媒が除去され、得られた固体残留物は分取クロマトグラフィにより精製される(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、30%B on 100%B、1%/min)。409mgのジオール5.4.3が得られる。
118μlの塩化オキサリル(1.38mmol)が10mlのジクロロメタンに溶解される。この溶液が窒素雰囲気下で−60℃まで冷却され、引き続いて5mlのジクロロメタンに212μlのDMSO(3mmol)を含む溶液がゆっくりと滴加される。この溶液は−60℃でさらに10分間攪拌され、引き続いて2mlのジクロロメタンに上述の398mgのジオール5.4.3(0.63mmol)を含む溶液が加えられる。この温度でさらに15分間攪拌した後、6.2gのトリエチルアミン(60mmol)が加えられる。この溶液は−60℃で5時間攪拌され、引き続いて低温保持装置が除去される。この溶液は30分間で約0℃まで解凍する。この温度で10mlの水が加えられ、この反応バッチは10分間激しく攪拌される。有機相は除去され、水相は10mlのジクロロメタンでそれぞれ2回洗浄される。合わせた有機相はNa2SO4上で乾燥され、真空下で乾燥するまで濃縮される。得られたアルデヒド5.4.4はHPLC及び薄層クロマトグラフィにより純粋であり、さらに精製することなく使用できる。
300mgのアルデヒド5.4.4(0.48mmol)が15mlのベンゼンに溶解され、化合物3.3の調製に関する説明に従って、オレフィン5.4.5に変換される。この精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより行われる(カラム:20×2.3cm、ジクロロメタン/メタノール:98/2、収量:227mg)。
50mgのオレフィン5.4.5(70μmol)が3mlのジクロロメタンに溶解され、1.5mlのトリフルオロ酢酸が加えられる。室温での45分間の攪拌後、この溶液に5mlのメタノールが加えられ、混合物は真空下で乾燥するまで濃縮される。
得られた残留物は5mlのDMFに溶解され、17.4mgのN−(ベンジルオキシカルボニルオキ)−スクシンイミド(Z−OSu、70μmol、Fluka)が加えられる。この溶液のpHはDIPEAで8〜9以下に調整される。この溶液は室温で2時間攪拌され、引き続いて真空下で溶媒が除去される。分取HPLCを用いた精製により(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、30%B on 100%B、1%/min)、この名称で示される化合物が純粋な形態で得られる。
収量:30mg
ESI−MS:767.4{M+Na}+
ヒドロキシエチルアミノ基によるアミド結合の置換
上述のペプチド模倣薬は、アミド結合の1原子をそれぞれ交換又は除去することを特徴とする。このように、代謝を行わない、又は少なくとも元のペプチド結合よりかなりゆっくりした程度で代謝を行う、新しい化学構造が生成される。化学構造と生物学的等価性構造との間に僅かな相違の可能性を許すこのような戦略により、得られた化合物が依然として本発明に係る強力な阻害剤であることが守られる。意外にも、さらに進んだ構造変更でも依然としてトランスグルタミナーゼの強力な阻害剤が得られることが分かった。このような置換の一例(但し、これに限定されない)として、ヒドロキシエチルアミノ基が挙げられる。
ヒドロキシエチルアミノ生物学的等価体の合成の一例が(但し、これに限定されない)、図16に示されている。実施例として、化合物5.6の合成が示されている(図17も参照)。
ピペリジン−4−カルボニル−((E)−(S)−5−ベンジルスルホニル−1−{2−[2−((S)−2−ベンジルスルホニルアミノカルボニル−オクタヒドロインドール−1イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−アセチル}−4−エニル)−アミド(化合物5.6)
980mgの5.6.1(2.83mmol)が20mlのメタノールに溶解され、続いて1.03gのN[(S)−1−(2−アミノ−アセチル)オクタヒドロ−インドール−2−カルボニル]−ベンジルスルホンアミド(2.83mmol)と100mgのトリエチルアミン(1mmol)が加えられる。この溶液を還流下で5時間沸騰させる。真空下で溶媒が除去され、得られた固体残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される(カラム:32×3.5cm、ジクロロメタン/メタノール:95/5)。1.12gの化合物5.6.2が白色の固体として純粋な形態で得られる。1.1gの化合物5.6.2(1.54mmol)がTHFに溶解され、THFにフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)を含む2mlの1モーラー溶液が室温で加えられる。この温度で30分間攪拌した後、真空下で溶媒が除去され、生成物(5.6.3)はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される(カラム:26×2.8cm、ジクロロメタン/メタノール:90/10、収量:781mg)。
760mgのジオール5.6.3(1.27mmol)が15mlのジクロロメタンに溶解され、ジクロロメタンに1.18gの1、1、1−トリス(アセチルオキシ)−1、1−ジヒドロ−1、2−ベンズヨードキソール−3−(1H)−オン(デス−マーチン試薬、2.79mmol)を含む溶液が加えられる。この溶液は室温で30分間攪拌される。真空下で溶媒が除去され、中間物(5.6.4)はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製される(カラム:30×2.8cm、ジクロロメタン/メタノール:98/2、収量:474mg)。
257mgの(EtO)2P(=O)SO2Phe(0.85mmol)が10mlのDMFabsに溶解され、窒素雰囲気下において室温で34mgのNaH(鉱油中60%)が加えられる。
ガス生成の終了後、10mlのDMFabsに460mgの5.6.4(0.77mmol)を含む溶液が加えられ、この溶液は室温で一晩攪拌される。真空下で溶媒が除去され、中間物(5.6.4)が分取HPLCにより精製される(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、25%B on 100%B、1%/min)。収量:498mg。
TFA/DCM=1/1の10mlの溶液を用いた処理によるboc保護基の開裂は問題なく達成され、得られた第1級アミン(5.6.5)はさらに精製することなく使用できる。化合物5.6.5の粗生成物は10mlのDMFに溶解され、195mgのN−boc−ピペリジン−4−カルボン酸−N−ヒドロキシスクシンイミド(0.6mmol)が加えられる。そのpHはDIPEAを加えることにより8〜9以下に調整される。室温での1時間の攪拌後、この反応は終了する。真空下で溶媒が除去され、得られた油状の残留物はさらなる処理を行うことなく、TFA/DCM=1/1の10mlの溶液に溶解される。室温での30分間の攪拌後、反応は終了する。真空下で溶媒が除去され、この名称で示される化合物が分取HPLCにより精製される。
収量:402mg
ESI−MS:742.3{M+H}+
受容体置換二重結合の好ましい形は、以下の一般構造[G]を表わす二重結合と共役するカルボニル基からのマイケル・システムである:
合成の一般的説明:
図18に、合成順序が一例として(但し、これに限定されない)示されている。本発明の阻害剤の調製は、Hill他(Hill、R. D.;Vederas、J.C.、JOC、1999、64、9538−9546)により公開された化合物5.7.1から始めて達成される。ピリジン存在下でのビス−(ペンタフルオロフェニル)カーボネートとの反応によりペンタフルオロフェニルエステル5.7.2が形成され、さらにアルコラートと反応して、例えば5.7.3のような様々に保護されるエステルとなる。例えば5.7.6のようなアルデヒドを例えば5.7.5のようなアルコールを介して調製し得る前に、本明細書に記載のように、第2級ヒドラジン窒素を保護しなければならない。例えば、この保護基はDMAPの存在下でジ−tert.−ブチル−ビカーボネートと反応することにより統合され得る。ジメチルアミド5.7.4がアルコール5.7.5に問題なく還元された後、このアルコールは例えばスワーン酸化によりアルデヒド5.7.6に酸化され得る。本発明の阻害剤のさらなる合成は、本明細書中に記載の方法(例えば化合物3.11参照)に従って、5.7.6から始めて行われ得る。化合物5.7を用いた実施例が示されている。
(E)−5−(N’−アセチル−N−カルボキシ−ヒドラジノ)−[(ペンタ−2−エノイル)−1−エタノイル]−Lバリニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物5.7)
1.22gのペンタフルオロフェニルエステル5.7.2(3.18mmol)がやはり35mlのTHFabsに溶解される。この溶液に540mgのカリウム−2−フェニル−2−プロパノレート(3.1mmol)が加えられる。この溶液は室温で2時間攪拌され、真空下で溶媒が除去される。得られた固体残留物は200mlの酢酸エチルに回収され、10%のNa2CO3溶液と飽和NaCl溶液で洗浄される。有機相はNa2SO4上で乾燥される。真空下で溶媒を除去した後、628mgの2−フェニル−2−プロパノールエステル5.7.3が得られる。この粗生成物はさらに精製することなしに以下の合成に使用できる。
628mgの5.7.3(1.87mmol)が20mlのアセトニトリルに溶解され、817mgのジ−tert.−ブチルビカーボネート(3.74mmol)と46mgのDMAP(0.37mmol)とが加えられる。この溶液は室温で一晩攪拌され、真空下で溶媒が除去される。化合物5.4.1のその後の精製がシリカゲルカラムクロマトグラフィにより行われる(カラム:32×2.2cm、ジクロロメタン/メタノール:99/1、収量:521mg)。
510mgの5.4.1(1.17mmol)が20mlのメタノールに溶解され、110mgの水素化ホウ素ナトリウム(2.95mmol)が0℃で加えられる。この温度でこの溶液は一晩攪拌される。引き続いて、56mlの1%のクエン酸溶液が反応液に加えられ、その後室温まで解凍される。水層は100mlのジエチルエーテルでそれぞれ5回抽出され、合わせた有機層はNa2SO4上で乾燥される。これにより、逐次反応(アルデヒド5.7.6へのスワーン酸化)のために十分純粋な388mgのアルコール5.7.5が得られる。従って、137mgの塩化オキサリル(1.07mmol)が5mlのジクロロメタンに溶解される。この溶液が窒素雰囲気下で−60℃まで冷却され、引き続いて2mlのジクロロメタンに180mgのDMSO(2.33mmol)を含む溶液がゆっくりと滴加される。この溶液は−60℃でさらに10分間攪拌され、引き続いて5mlのジクロロメタンに388mg(0.983mmol)の上述のアルコールを含む溶液が加えられる。この温度でのさらに15分間の攪拌後、4.8gのトリエチルアミン(48mmol)が加えられる。この溶液は−60℃で5分間攪拌され、その後、低温保持装置が除去される。この溶液は約30分間で0℃まで解凍する。この温度で15mlの水が加えられ、この反応バッチは10分間激しく攪拌される。有機相は除去され、水相は20mlのジクロロメタンでそれぞれ2回洗浄される。合わせた有機相はNa2SO4上で乾燥され、真空下で乾燥するまで濃縮される。真空下で溶媒を除去した後、354mgの5.7.6が得られる。アルデヒドはさらに精製することなしに、以下のウィッティヒ反応に使用できる。従って、340mgの5.7.6(0.866mmol)が15mlのベンゼンに溶解され、301mg(0.866mmol)の(エトキシカルボニルメチレン)−トリフェニルホスホランが室温で加えられる。この溶液は室温で一晩攪拌され、引き続いて真空下で溶媒が除去される。分取HPLCによる精製後(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、25%B on 100%B、1%/min)、300mgの純粋なオレフィン5.7.7が得られる。
10mlのジクロロメタンに290mgの化合物5.7.7(0.63mmol)を溶解し、引き続き、100μlのトリイソプロピルシランと100μlのトリフルオロ酢酸とを加えることにより、精製された生成物から酸に不安定な保護基が開裂される。30分後、真空下で溶媒が除去され、得られた残留物は分取HPLCにより精製される(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、5%B on 100%B、1%/min)。このようにして131mgの遊離カルボン酸5.7.8が得られる。
50mgの5.7.8(0.2mmol)が3mlのDMFに溶解される。この溶液に77mg(0.2mmol)のHATUと68μlのDIPEA(0.4mmol)とが加えられる。この溶液が直ちに2mlのDMFにH−Val−Pro−Leu−Omeの91mgのトリフルオロ酢酸塩を含む溶液に加えられる。室温での1時間の攪拌後、真空下で溶媒が除去され、この名称で示される化合物が分取HPLCにより精製される(シナジーマックス、4μm、250×21.2mm、A−溶出液:0.1%TFA/水、B−溶出液:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。グラジエント:8ml/min、5%B on 100%B、1%/min)。
収量:78mg
ESI−MS:590.1{M+Na}+
(化合物42)
化合物42は、図3変形例2の反応模式図に従って調製された。これにより、本発明に係る骨格が、完全なる非タンパク新生アミノ酸から精製できることが証明される。
化合物43は、図3変形例1の反応模式図に従って調製された。これにより、本発明に係る骨格が、完全なる非タンパク新生アミノ酸から生成できることが証明される。
化合物44は、図3変形例2の反応模式図に従って調製された。これにより、13個のアミノ酸を有する本発明の骨格が問題なく生成できることが証明される。
アイリッシュセッターでのインビボ実験例
生後5週間の犬(アイリッシュセッター)に小麦含有食を与えた。この動物は、下痢と不十分な体重増加の症状を示した。空腸生検により、腸絨毛の部分的な萎縮と上皮内リンパ球数の増加が見つかった。
例:TG6及びTG7の組み換え生成
標準的な手順により、TG6−cDNA及びTG7−cDNAからそれぞれTG6及びTG7の遺伝子コードがPCRで増幅された(双方とも米国特許7、052、890号の最新技術)。使用したプライマーを介してNdel制限酵素部位と6個のヒスチジンコドンとが5’末端で挿入され、BglII制限酵素部位(TG6)とHindIII制限酵素部位(TG7)とが3’末端で挿入された。
一般式(A)に基づく化合物のさらなる例10〜43は、上述の実験の説明と同様の方法で調製され、以下の置換パターンを有する:
Claims (23)
- 以下の一般式(I)、(II)、又は(III)のペプチド又はペプチド模倣薬であって、
mは、0又は1であり、
残基Z1、Z2、Z3は、それぞれ電子求引性基であり、相互に独立して以下の基のいずれかを表わし:
−H、−CO−(C1−C6−アルキル)、−CO−R6、−CO−(C1−C6−ハロゲンアルキル)、−CO−(C3−C10−ヘテロアリ−ル)、−CO−(C6−C15−アリ−ル)、−COO−(C1−C6−ハロゲンアルキル)、−COO−(C3−C10−ヘテロアリ−ル)、−COO−(C6−C15−アリ−ル)、−COO−(C1−C6−アルキル)、−COO−R8、−CN、−F、−Cl、−COOH、−CO−NH(C1−C6−アルキル)、−CO−N(C1−C6−アルキル)(C1−C6−アルキル)、−CO−NR10R11、−CO−NH2、−CO−N(CR12R13R14)(CR15R16R17)、−CF3、−OCF3、−NO2、−CS−(C1−C6−アルキル)、−CS−R18、−CS−O−(C1−C6−アルキル)、−CS−O−R21、−CS−N(C1−C6−アルキル)(C1−C6−アルキル)、−CS−NR22R23、−CS−NH2、−CS−N(CR24R25R26)(CR27R28R29)、−SO−R31、−SO2−R32、−SO−CR37R38R39、−SO2−CR40R41R42、−SO−N(C1−C6−アルキル)(C1−C6−アルキル)、−SO−NR46R47、−SO−NH2、−SO−N(CR48R49R50)(CR51R52R53)、−SO2−N(C1−C6−アルキル)(C1−C6−アルキル)、−SO2−NR54R55、−SO2−NH2、−SO2−N(CR56R57R58)(CR59R60R61)、−SO2−OH、−SO2−OR62、−SO2−CR63R64R65、残基Z1、Z2、Z3のうちの少なくとも1つは、水素とは異なり;
残基Z1及びZ2は共に、残基−CO−O−CO−CH2−、−CO−O−CH2−CH2−も表すことが可能であり、
残基Z2及びZ3は共に、残基−CO−Z’−CH2−、−CO−O−CH2−、−CO−CH2−CH2 −、−CO−O−CO−、−CO−NH−CO−又は−Z’−CH2−CH2−も表すことが可能であり、
Z’は、以下の基のうちの1つを表わし:−CH2−、−CF2−、−C2H4−、−CF2−CH2−、−CH2−CH2−、−O−、−O−CH2−、−NH−又は−NH−CH2−;
前記受容体置換オレフィンは、前記一般式(I)、(II)、又は(III)の前記受容体置換オレフィン以外の部分であるペプチド骨格とエチレンリンカーで連結されており、
前記ペプチド骨格において、Q及びQ’は相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基を表わし;又はQはX’とともにプロペニル残基を形成し;又はQ’はX’’とともにプロペニル残基を形成し;
Yは、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−C6−アルキルアミノ基、C1−C6−ジアルキルアミノ基、C1−C6−アルコキシ基、C6−C19−アリールオキシ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−ハロゲンアルキル基、C3−C10−ヘテロアリール基又はC6−C15−アリール基を表わし;又はYは、アミド結合を介して結合した、6個以下のアミノ酸のペプチド残基を表わし、該ペプチド残基のC−末端カルボニル官能基は、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−C6−アルキルアミノ基、C1−C6−ジアルキルアミノ基、C1−C6−アルコキシ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−ハロゲンアルキル基、C3−C10−ヘテロアリール基又はC6−C15−アリール基を保有し;又はYは、60個以下の炭素原子のペプチド模倣薬残基を表わし;
X’’は、水素を表わし;
−NXX’は、アミノ基、C1−C10−アルキルアミノ基、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基、C2−C6−窒素ヘテロ環、又はC3−C5−窒素ヘテロアリール基であり;又は基−NXX’は、60個以下の炭素原子からなるペプチド模倣薬残基の一部であり、
又は
X’は、水素又はC1−C6−アルキル基を表わし;
Xは、アミド結合を介して結合された、6個以下のアミノ酸のペプチド残基を表し、該ペプチド残基のN−末端は、アミノ基、C1−C10−アルキルアミノ基、C1−C8−アルキルオキシカルボニルアミノ基、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基、C2−C6−窒素ヘテロ環、又はC3−C5−窒素ヘテロアリール基を保有し;
前記C1−C6−アルコキシ基、C1−C6−アルキル基、C1−C10−アルキルアミノ基、C1−C8−アルキルオキシカルボニルアミノ基、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基、C2−C6−窒素複素環、及びC3−C5−窒素ヘテロアリール基のうちのいずれかは、独立して、R80、R81、R82、R83、R84から選択される5個以下の残基と置換可能であり、
X及びX’は水素を表し、Yはヒドロキシ基及び化合物H−フェニルアラニル−[2−(4−エトキシカルボニル−3−ブテン)−グリシル]−ロイシン−アミドを表わす前記一般式(I)の化合物を除いて、残基R1〜R84は、相互に独立して、以下の基:
−H、−OH、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−O−cyclo−C3H5、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OC4H9、−OPh、−OCH2−Ph、−NO2、−F、−Cl、−Br、−l、−CN、−COCH3、−COC2H5、−COC3H7、−CO−cyclo−C3H5、−COCH(CH3)2、−COC(CH3)3、−COOH、−COCN、−COOCH3、−COOC2H5、−COOC3H7、−COO−cyclo−C3H5、−COOCH(CH3)2、−COOC(CH3)3、−OOC−CH3、−OOC−C2H5、−OOC−C3H7、−OOC−cyclo−C3H5、−OOC−CH(CH3)2、−OOC−C(CH3)3、−CONH2、−CONHCH3、−CONHC2H5、−CONHC3H7、−CONH−cyclo−C3H5、−CONH[CH(CH3)2]、−CONH[C(CH3)3]、−CON(CH3)2、−CON(C2H5)2、−CON(C3H7)2、−CON(cyclo−C3H5)2、−CON[CH(CH3)2]2、−CON[C(CH3)3]2、−NHCOCH3、−NHCOC2H5、−NHCOC3H7、−NHCO−cyclo−C3H5、−NHCO−CH(CH3)2、−NHCO−C(CH3)3、−NH2、−NHCH3、−NHC2H5、−NHC3H7、−NH−cyclo−C3H5、−NHCH(CH3)2、−NHC(CH3)3、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−N(C3H7)2、−N(cyclo−C3H5)2、−N[CH(CH3)2]2、−N[C(CH3)3]2、−SOCH3、−SOC2H5、−SOC3H7、−SO−cyclo−C3H5、−SOCH(CH3)2、−SOC(CH3)3、−SO2CH3、−SO2C2H5、−SO2C3H7、−SO2−cyclo−C3H5、−SO2CH(CH3)2、−SO2C(CH3)3、−SO3H、−SO3CH3、−SO3C2H5、−SO3C3H7、−SO3−cyclo−C3H5、−SO3CH(CH3)2、−SO3C(CH3)3、−OCF3、−OC2F5、−OC6H4−OCH3、−OC6H4−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、cyclo−C3H5、cyclo−C4H7、cyclo−C5H9、cyclo−C6H11、cyclo−C7H13、cyclo−C8H15、−Ph、−CH2−Ph、−CPh3、−CH3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、−C4H9、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H5、−C(CH3)3、−C5H11、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−CH(C2H5)2、−C2H4−CH(CH3)2、−C6H13、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−CH=CH2、−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH3、−CH2NH2、−CH2OH、−CH2−CH2−CH2NH2、−CH2−CH2NH2、−CH2−CH2−CH2OH、−C6H4−OCH3、−C6H4−OH、−CH2−CH2−OCH3、−CH2−CH2OH、−CH2−OCH3、−CH2−C6H4−OCH3、−CH2−C6H4−OH、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH、;
及び立体異性体、E/Z異性体、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ体、互変異性体、アノマー、 ケト・エノール形、ベタイン形、プロドラッグ、溶媒和化合物、水和物、及び上記化合物の薬理学的に許容される塩
を表す
ことを特徴とするペプチド又はペプチド模倣薬。 - 以下の一般式(IV)の、請求項1又は請求項2に記載のペプチド又はペプチド模倣薬であって、
又は、
QはX’’とともにプロピレン残基を形成し、Q’及びQ’’は相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
又は、
Q’はX’’’とともにプロピレン残基を形成し、Q及びQ’’は相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
又は、
Q’’はX’’’’とともにプロピレン残基を形成し、Q及びQ’は相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
又は、
QはX’’とともにプロピレン残基を形成し、Q’はX’’’とともにプロピレン残基を形成し、Q’’は天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
又は、
QはX’’とともにプロピレン残基を形成し、Q’’はX’’’’とともにプロピレン残基を形成し、Q’は天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
又は、
Q’はX’’’とともにプロピレン残基を形成し、Q’’はX’’’’とともにプロピレン残基を形成し、Qは天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
又は、
QはX’’とともにプロピレン残基を形成し、Q’はX’’’とともにプロピレン残基を形成し、Q’’はX’’’’とともにプロピレン残基を形成し;
Yは、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−C6−アルキルアミノ基、C1−C6−ジアルキルアミノ基、C1−C6−アルコキシ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−ハロゲンアルキル基、C3−C10−ヘテロアリール基、又はC6−C15−アリール基を表し、又はYはアミド結合を介して結合された6個以下のアミノ酸類のペプチド残基を表し、該ペプチド残基類のC−末端カルボニル官能基は、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−C6−アルキルアミノ基、C1−C6−ジアルキルアミノ基、C1−C6−アルコキシ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−ハロゲンアルキル基、C3−C10−ヘテロアリール基、又はC6−C15−アリール基を保有し;又はYは60個以下の炭素原子のペプチド模倣薬残基を表し、
X’’、X’’’、X’’’’は相互に独立して、水素又はC1−C6−アルキル基を表し;
−NXX’は、アミノ基、−NH−CHO、C1−C10−アルキルアミノ基、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基、C2−C6−窒素ヘテロ環、又はC3−C5−窒素ヘテロアリール基であり、又は基−NXX’は、60個以下の炭素原子のペプチド模倣薬残基の一部であり、
又は、
X’は、水素又はC1−C6−アルキル基を表し;且つ、
Xは、アミド結合を介して結合された6個以下のアミノ酸類のペプチド残基を表し、該ペプチド残基のN−末端は、アミノ基、C1−C10−アルキルアミノ基、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基、C2−C6−窒素ヘテロ環、又はC3−C5−窒素ヘテロアリール基を保有し、
C1−C6−アルコキシ基類、C1−C6−アルキル基類、C1−C10−アルキルアミノ基類、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基類、C2−C6−窒素ヘテロ環、及びC3−C5−窒素ヘテロアリール基類のうちのいずれかは、独立して、R80、R81、R82、R83、R84から選択される5個以下の残基類で置換可能であり、
前記残基類MS、R80、R81、R82、R83、R84は相互に独立して、請求項1に定義された意味と同じ意味を有している
ことを特徴とするペプチド又はペプチド模倣薬。 - 請求項1に記載のペプチド又はペプチド模倣薬であって、
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エンジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−バリニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物1);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物2);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−フェニルアラニンメチルエステル(化合物3);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリンメチルエステル(化合物4);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−イソペンチルアミド(化合物5);
[(E)−(L)−6−(2−オキソ−ピロリドン−1−イル)−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸−1−エタノイル]−L−バリニル−L−プロリンメチルエステル(化合物6);
Nα−アセチル−L−アスパラギニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エンジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−グルタミル−L−アラニニル−L−バリンメチルエステル(化合物7);
Nα−アセチル−L−ロイシニル−グリシニル−L−プロリニル−グリシニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−セリニル−L−ロイシニル−L−バリニル−L−イソロイシニル−グリシンメチルエステル(化合物8);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[L−7−アミノ−4−オキソ−オクト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−バリニル−L−プロリニル−ロイシン−メチルエステル(化合物9);
Nα−アセチル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−グルタミニル−L−グルタミル−L−アラニンメチルエステル(化合物10);
Nα−アセチル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸
]−1−メタノイル}−L−グルタミニル−L−グルタミルメチルエステル(化合物11);
Nα−アセチル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−フェニルアラニニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物12);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−フェニルアラニニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物13);
Nα−アセチル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−(p−フルオロ)−フェニルアラニニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物14);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−(p−フルオロ)−フェニルアラニニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物15);
[(E)−(L)−6−(2−オキソ−ピロリドン−1−イル)−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸−1−エタノイル]−L−バリニル−L−ホモプロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物16);
[(E)−(L)−6−(2−オキソ−ピロリドン−1−イル)−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸−1−エタノイル]−L−シクロヘキシルグリシニル−L−ホモプロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物17);
[(E)−(L)−6−(2−オキソ−ピロリドン−1−イル)−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸−1−エタノイル]−L−シクロヘキシルグリシニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物18);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリン−L−チロシンメチルエステル(化合物19);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物20);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−ロイシニル−L−プロリニル−L−グルタミンメチルエステル(化合物21);
Nα−アセチル−{[L−7−アミノ−4−オキソ−オクト−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物22);
Nα−(5−メチルイソオキサゾル−3−カルボニル)−{[L−7−アミノ−4−オキソ−オクト−2−エン−ジカルボン酸]−1−イソプロパノイル}−L−バリニル−L−プロリニル−ロイシンメチルエステル(化合物23);
Nα−(2−フルオロベンゾイル)−{[L−7−アミノ−4−オキソ−オクト−2−エン−ジカルボン酸]−1−メタノイル}−L−バリニル−L−4−フルオロプロリニル−ロイシンイソプロピルエステル(化合物24);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−フェニルアラニニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物25);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−グリシニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物26);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−アラニニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物27);
Nα−tert.ブチルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物28);
Nα−チオフェン−2−カルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物29);
Nα−フラン−3−カルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物30);
Nα−イソキサゾール−5−カルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物31);
Nα−(5−メチル−イソキサゾール−3−カルボニル)−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物33);
Nα−(トランス−3−(3−チエニル)アクリロイル)−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物34);
Nα−アセチル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物35);
Nα−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾルスルホニル)−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物36);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−シクロヘキシルグリシン−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物37);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−バリニル−L−ホモプロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物38);
(E)−(S)−6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−[3−((R)−2−フェニルカルバモイル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニルカルバモイル]−ヘキサ−2−エン酸エチルエステル(化合物39);
(E)−(S)−6−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−{1−[(S)−3−カルボキシ−1−(3−メチル−ブチルカルバモイル)−プロピル]−2−オキソ−1、2−ジヒドロピリジン−3−イルカルバモイル}−ヘキサ−2−エノイル酸イソプロピルエステル(化合物40);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−2−アミノ−6−メタンスルフォニル]−ヘキサ−5−エニル}−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.1);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(E)−(L)−2−アミノ−6−ジメチルスルファモイル)−ヘキサ−5−エニル]−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.2);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(L)−2−アミノ−4−(3−オキソ−シクロペント−1−エニル]−ブチリル−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.3);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(L)−2−アミノ−5−(2−オキソ−ジヒドロフラン−(3E)−イリデン)]−ペンタノイル−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.4);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン
−ジカルボン酸]−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.5);
Nα−アセチル−{[(E)−(L)−6.アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−ペンチルアミド}−L−グルタミニル−L−アスパラチル−L−プロリンメチルエステル(化合物3.2.6);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−イソプロパノイル}−L−(p−フルオロ−フェニルアラニニル)−L−プロリン(化合物3.2.7);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−ベンゾイル}−L−フェニルアラニニル−L−ホモプロリニル−L−ロイシニルアミド(化合物3.2.8);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−7−アミノ−2−オキソ−オクト−3−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−フェニルアラニンメチルエステル(化合物3.2.9);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(Z)−(L)−2−アミノ−7−オキソ−オクト−5−エン−ジカルボン酸]−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.10);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(Z)−(L)−2−アミノ−6−シアノ−ヘキサ−5−エン−ジカルボン酸]−L−グルタミニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物3.2.11);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−{[(E)−(L)−6−アミノ−ヘプタ−2−エン−ジカルボン酸]−1−エタノイル}−L−バリニル−L−(オクタヒドロインドル−2−カルボキシル)−L−ロイシニルアミド(化合物4.1);
Nα−(ピペリジニル−4−カルボニル)−{[(E)−(L)−2−アミノ−6−フェニルスルホニル]−ヘキサ−5−エニル}−L−フェニルアラニニル−L−プロリニル−L−1−シクロペントイルメチル−2−オキソ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチルアミド(化合物4.2);
Nα−ベンジルオキシカルボニル−[(E)−(L)−2−アミノ−6−ベンジルオキシスルフォニル−ヘキサ−5−エニル]−L−バリニル−L−プロリニルベンジルスルホンアミド(化合物4.3);
(E)−(S)−6−[(S)−1−((S)−2−エチルカルバモイルピロリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−6−(2−ピペリジン−4−イル−エチルアミノ)−ヘキサ−2−エン−カルボン酸イソプロピルエステル(化合物5.1);
(S)−2−[((S)−1−{(E)−2R、5S)−2−(4−フルオロベンジル)−9−メタンスルフォニル−5−[(5−メチル−イソキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−オキソ−ノン−8−エノイル}−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−バレリアン酸メチルエステル(化合物5.3.b);
(E)−(6R、9S)−9−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−[2−(2−エチルカルバモイル−オクタヒドロインドール−1−イル)−1−メチル−2−オキソエチルカルバモイル]−8−オキソ−10−フェニル−デカ−2−エニル酸−イソプロピルエステル(化合物5.4);
ピペリジン−4−カルボニル−((E)−(S)−5−ベンジルスルホニル−1−{2−[2−((S)−2−ベンジルスルホニルアミノカルボニル−オクタヒドロインドール−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−アセチル}−4−エニル)−アミド(化合物5.6);
(E)−5−(N’−アセチル−N−カルボキシ−ヒドラジノ)−[ペント−2−エノイル)−1−エタノイル]−L−バリニル−L−プロリニル−L−ロイシンメチルエステル(化合物5.7);
で構成される基から選択される
ことを特徴とするペプチド又はペプチド模倣薬。 - 薬に使用する、下記一般構造[TGI1]の化合物であって、
受容体置換二重結合−(CO)m−C2H4−骨格 [TGI1]
mは0又は1を表し、
前記受容体置換二重結合は、2.20以上の電気陰性度で共役可能な、少なくとも1つの電子求引残基を有し、
前記骨格は、少なくとも2つのアミノ酸又は少なくとも1つのジペプチド模倣薬からのペプチド又はペプチド模倣薬であり、又は、前記骨格は、少なくとも1つのアミド結合を示し、前記受容体置換二重結合を保有する前記骨格は、受容体置換二重結合−(CO) m −C 2 H 4 −によって表される側鎖が結合している炭素原子を有し、当該炭素原子は、少なくとも1つの近接のカルボニル基を有し、
前記化合物は、H−フェニルアラニル−[2−(4−エトキシカルボニル−3−ブテン)−グリシル]−ロイシン−アミド(H-phenylalanyl-[2-(4-ethoxycarbonyl-3-butene)-glycyl]-leucin-amide)を除く
ことを特徴とする化合物。 - 下記一般構造[TGI1]を有するトランスグルタミナーゼの阻害剤としての化合物の使用であって、
受容体置換二重結合−(CO)m−C2H4−骨格 [TGI1]
mは0又は1を表し、
前記受容体置換二重結合は、2.20以上の電気陰性度で共役可能な、少なくとも1つの電子求引残基を有し、
前記骨格は、少なくとも2つのアミノ酸又は少なくとも1つのジペプチド模倣薬からのペプチド又はペプチド模倣薬であり、又は、前記骨格は、少なくとも1つのアミド結合を示している
ことを特徴とする化合物。 - 下記一般構造[A]のトランスグルタミナーゼの阻害剤としての化合物の使用であって、
Aは、ペプチド残基、ペプチド誘導体又はペプチド模倣薬残基を表し;
mは0又は1であり;
前記残基Z1、Z2、Z3は、相互に独立して以下のいずれかの基:
−H、−CO−(C1−C6−アルキル)、−CO−R6、−CO−(C1−C6−ハロゲンアルキル)、−CO−(C3−C10−ヘテロアリ−ル)、−CO−(C6−C15−アリ−ル)、−COO−(C1−C6−ハロゲンアルキル)、−COO−(C3−C10−ヘテロアリ−ル)、−COO−(C6−C15−アリ−ル)、−COO−(C1−C6−アルキル)、−COOR8、−CN、−F、−Cl、−Br、−COOH、−CO−NH(C1−C6−アルキル)、−CO−N(C1−C6−アルキル)(C1−C6−アルキル)、−CO−NR10R11、−CO−NH2、−CO−N(CR12R13R14)(CR15R16R17)、−CF3、−OCF3、−NO2、−CS−(C1−C6−アルキル)、−CS−R18、−CS−O−(C1−C6−アルキル)、−CS−O−R20、−CS−N(C1−C6−アルキル)(C1−C6−アルキル)、−CS−NR22R23、−CS−NH2、−CS−N(CR24R25R26)(CR27R28R29)、−SO−R30、−SO2−R32、−SO−CR34R35R36、−SO2−CR40R41R42、−SO−N(C1−C6−アルキル)(C1−C6−アルキル)、−SO−NR46R47、−SO−NH2、−SO−N(CR48R49R50)(CR51R52R53)、−SO2−N(C1−C6−アルキル)(C1−C6−アルキル)、−SO2−NR54R55、−SO2−NH2、−SO2−N(CR56R57R58)(CR59R60R61)、−SO2−OH、−SO2−OR62、−SO2−CR63R64R65、を表し、前記残基Z1、Z2、Z3のうちの少なくとも1つは、水素とは異なり;
前記残基Z1及びZ2は共に、残基−CO−O−CO−CH2−、−CO−O−CH2−CH2−も表すことが可能であり、
前記残基Z2及びZ3は共に、残基−CO−Z’−CH2−、−CO−O−CH2−、−CO−O−CH2−CH2−、−CO−O−CO−、又は−CO−NH−CO−も形成可能であり、
Z’は、以下の基のうちの1つを表わし:−CH2−、−CF2−、−C2H4−、−CF2−CH2−、−CH2−CH2−、−O−、−O−CH2−、−NH−又は−NH−CH2−;
前記残基R1〜R74は、相互に独立して、以下の基:
−H、−OH、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−O−cyclo−C3H5、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OC4H9、−OPh、−OCH2−Ph、−NO2、−F、−Cl、−Br、−l、−CN、−COCH3、−COC2H5、−COC3H7、−CO−cyclo−C3H5、−COCH(CH3)2、−COC(CH3)3、−COOH、−COCN、−COOCH3、−COOC2H5、−COOC3H7、−COO−cyclo−C3H5、−COOCH(CH3)2、−COOC(CH3)3、−OOC−CH3、−OOC−C2H5、−OOC−C3H7、−OOC−cyclo−C3H5、−OOC−CH(CH3)2、−OOC−C(CH3)3、−CONH2、−CONHCH3、−CONHC2H5、−CONHC3H7、−CONH−cyclo−C3H5、−CONH[CH(CH3)2]、−CONH[C(CH3)3]、−CON(CH3)2、−CON(C2H5)2、−CON(C3H7)2、−CON(cyclo−C3H5)2、−CON[CH(CH3)2]2、−CON[C(CH3)3]2、−NHCOCH3、−NHCOC2H5、−NHCOC3H7、−NHCO−cyclo−C3H5、−NHCO−CH(CH3)2、−NHCO−C(CH3)3、−NH2、−NHCH3、−NHC2H5、−NHC3H7、−NH−cyclo−C3H5、−NHCH(CH3)2、−NHC(CH3)3、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−N(C3H7)2、−N(cyclo−C3H5)2、−N[CH(CH3)2]2、−N[C(CH3)3]2、−SOCH3、−SOC2H5、−SOC3H7、−SO−cyclo−C3H5、−SOCH(CH3)2、−SOC(CH3)3、−SO2CH3、−SO2C2H5、−SO2C3H7、−SO2−cyclo−C3H5、−SO2CH(CH3)2、−SO2C(CH3)3、−SO3H、−SO3CH3、−SO3C2H5、−SO3C3H7、−SO3−cyclo−C3H5、−SO3CH(CH3)2、−SO3C(CH3)3、−OCF3、−OC2F5、−OC6H4−OCH3、−OC6H4−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、cyclo−C3H5、cyclo−C4H7、cyclo−C5H9、cyclo−C6H11、cyclo−C7H13、cyclo−C8H15、−Ph、−CH2 −Ph、−CPh3、−CH3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、−C4H9、−CH2 −CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H5、−C(CH3)3、−C5H11、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−CH(C2H5)2、−C2H4−CH(CH3)2、−C6H13、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−CH=CH2、−CH2 −CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH3、−CH2NH2、−CH2OH、−CH2 −CH2 −CH2NH2、−CH2 −CH2NH2、−CH2 −CH2 −CH2OH、−C6H4 −OCH3、−C6H4−OH、−CH2 −CH2 −OCH3、−CH2 −CH2OH、−CH2 −OCH3、−CH2−C6H4−OCH3、−CH2 −C6H4 −OH、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH;
及び立体異性体、E/Z異性体、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ体、互変異性体、アノマー、 ケト・エノール形、ベタイン形、プロドラッグ、溶媒和化合物、水和物、及び上記化合物の薬理学的に許容される塩を表している
ことを特徴とする使用。 - 請求項9〜11のいずれか1つに記載の使用であって、
Aは、少なくとも1つのカルボニル基と、80個以下の炭素原子とを有する、ペプチド残基、ペプチド誘導体又はペプチド模倣薬残基を表している
ことを特徴とする使用。 - 請求項9〜11のいずれか1つに記載の使用であって、
Aは以下の基:
−S−CR75R76R77、−S−CO−CR75R76R77、−S−CO−Y、−S−E−X、−S−E−CHQ−X,−S−E−CHQ−R75、−S−E−CHQ−NXX’,−S−CHQ−X、−S−CHQ−R75、−S−CHQ−NXX’、−S−CR75R76−NXX’、−NH−CR75R76R77、−NR78−CR75R76R77、−NH−CO−CR75R76R77、−NR78−CO−CR75R76R77、−NH−CO−Y、−NR78−CO−Y、−NH−E−X、−NR78−E−X、−NH−E−CHQ−X、−NR78−E−CHQ−X、−NH−E−CHQ−R75、−NR78−E−CHQ−R75、−NH−E−CHQ−NXX’、−NR78−E−CHQ−NXX’、−NH−CHQ−X、−NR78−CHQ−X、−NH−CHQ−R75、−NR78−CHQ−R75、−NH−CHQ−NXX’、−NR78−CHQ−NXX’、−NH−CR75R76−NXX’、−NR78−CR75R76−NXX’、−CR75R76R77、−CR78R79−CO−CR75R76R77、−CR78R79−CO−Y、−CR78R79−X、−CR78R79−NXX’、−CR78R79−E−X、−CR78R79−NXX’、−CR78R79(−E−CHQ−X)、−CR78R79(−E−CHQ−R75)、−CR78R79(−E−CHQ−NXX’)、−CR78R79(−CHQ−X)、−CR78R79(−CHQ−R75)、−CR78R79(−CHQ−NXX’)、−CR78R79(−CR75R76−NXX’)、−CR78(−CO−Y)(−X)、−CR78(−CO−Y)(−NXX’)、−CR78(−CO−Y)(−E−X)、−CR78(−CO−Y)(−E−NXX’)、−CR78(−CO−Y)(−E−CHQ−X)、−CR78(−CO−Y)(−E−CHQ−R75)、−CR78(−CO−Y)(−E−CHQ−NXX’)、−CR78(−CO−Y)(−CHQ−X)、−CR78(−CO−Y)(−CHQ−R75)、−CR78(−CO−Y)(−CHQ−NXX’)、−CR78(−CO−Y)(−CR75R76−NXX’)、−CR78(−X)(−CO−NX’’−CR79Q’−CO−Y)、−CR78(−NXX’)(−CO−NX’’−CR79Q’−CO−Y)のうちの1つを表し;
Eは、以下の基−CH2−、−CF2−、−C2H4−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CH=CH−、−CH(OH)−CH2−、−C(=O)−CH2−、−CH2−NH−、−CH2−O−、−CH(OH)−CH2−NH−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−O−又は−C(=O)−NX’’−を表わし;
Q及びQ’は相互に独立して、天然アミノ酸の側鎖残基を表わし;又はQはX’とともにプロペニル残基を形成し、Q’は天然アミノ酸の側鎖残基を表わし;又はQ’はX’’とともにプロペニル残基を形成し、Qは天然アミノ酸の側鎖残基を表わし、又はQはX’とともにプロペニル残基を形成し、Q’はX’’とともにプロペニル残基を形成し;
Yは、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−C6−アルキルアミノ基、C1−C6−ジアルキルアミノ基、C1−C6−アルコキシ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−ハロゲンアルキル基、C3−C10−ヘテロアリール基又はC6−C15−アリール基を表わし;又はYは、アミド結合を介して結合した、6個以下のアミノ酸のペプチド残基を表わし、該ペプチド残基のC−末端カルボニル官能基は、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−C6−アルキルアミノ基、C1−C6−ジアルキルアミノ基、C1−C6−アルコキシ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−ハロゲンアルキル基、C3−C10−ヘテロアリール基又はC6−C15−アリール基を保有し;又はYは、30個以下の炭素原子のペプチド模倣薬残基を表わし;
X’’は、水素を表わし;
−NXX’は、アミノ基、−NH−CHO、C1−C10−アルキルアミノ基、C1−C8−アルキルオキシカルボニルアミノ基、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基、C2−C6−窒素ヘテロ環、又はC3−C5−窒素ヘテロアリール基であり;又は基−NXX’は、30個以下の炭素原子からなるペプチド模倣薬残基の一部であり、
又は
X’は、水素又はC1−C6−アルキル基を表わし;
Xは、アミド結合を介して結合された、6個以下のアミノ酸のペプチド残基を表し、該ペプチド残基のN−末端は、アミノ基、−NH−CHO、C1−C10−アルキルアミノ基、C1−C8−アルキルオキシカルボニルアミノ基、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基、C2−C6−窒素ヘテロ環又はC3−C5−窒素ヘテロアリール基を保有し;
前記C1−C6−アルコキシ基、C1−C6−アルキル基、C1−C10−アルキルアミノ基、C1−C8−アルキルオキシカルボニルアミノ基、C6−C12−アラルキルオキシカルボニルアミノ基、C1−C10−ジアルキルアミノ基、C2−C6−窒素複素環、及びC3−C5−窒素ヘテロアリール基のうちのいずれかは、独立して、R80、R81、R82、R83、R84から選択される5個以下の残基と置換可能であり、
前記残基R75〜R84は、相互に独立して、以下の基:
−H、−OH、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−O−cyclo−C3H5、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OC4H9、−OPh、−OCH2−Ph、−NO2、−F、−Cl、−Br、−l、−CN、−COCH3、−COC2H5、−COC3H7、−CO−cyclo−C3H5、−COCH(CH3)2、−COC(CH3)3、−COOH、−COOCH3、−COOC2H5、−COOC3H7、−COO−cyclo−C3H5、−COOCH(CH3)2、−COOC(CH3)3、−OOC−CH3、−OOC−C2H5、−OOC−C3H7、−OOC−cyclo−C3H5、−OOC−CH(CH3)2、−OOC−C(CH3)3、−CONH2、−CONHCH3、−CONHC2H5、−CONHC3H7、−CONH−cyclo−C3H5、−CONH[CH(CH3)2]、−CONH[C(CH3)3]、−CON(CH3)2、−CON(C2H5)2、−CON(C3H7)2、−CON(cyclo−C3H5)2、−CON[CH(CH3)2]2、−CON[C(CH3)3]2、−NHCOCH3、−NHCOC2H5、−NHCOC3H7、−NHCO−cyclo−C3H5、−NHCO−CH(CH3)2、−NHCO−C(CH3)3、−NH2、−NHCH3、−NHC2H5、−NHC3H7、−NH−cyclo−C3H5、−NHCH(CH3)2、−NHC(CH3)3、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−N(C3H7)2、−N(cyclo−C3H5)2、−N[CH(CH3)2]2、−N[C(CH3)3]2、−SOCH3、−SOC2H5、−SOC3H7、−SO−cyclo−C3H5、−SOCH(CH3)2、−SOC(CH3)3、−SO2CH3、−SO2C2H5、−SO2C3H7、−SO2−cyclo−C3H5、−SO2CH(CH3)2、−SO2C(CH3)3、−SO3H、−SO3CH3、−SO3C2H5、−SO3C3H7、−SO3−cyclo−C3H5、−SO3CH(CH3)2、−SO3C(CH3)3、−OCF3、−OC2F5、−OC6H4−OCH3、−OC6H4−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、cyclo−C3H5、cyclo−C4H7、cyclo−C5H9、cyclo−C6H11、cyclo−C7H13、cyclo−C8H15、−Ph、−CH2 −Ph、−CPh3、−CH3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、−C4H9、−CH2 −CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H5、−C(CH3)3、−C5H11、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−CH(C2H5)2、−C2H4−CH(CH3)2、−C6H13、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−CH=CH2、−CH2 −CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH3、−CH2NH2、−CH2OH、−CH2 −CH2 −CH2NH2、−CH2 −CH2NH2、−CH2 −CH2 −CH2OH、−C6H4 −OCH3、−C6H4−OH、−CH2 −CH2 −OCH3、−CH2 −CH2OH、−CH2 −OCH3、−CH2−C6H4−OCH3、−CH2 −C6H4 −OH、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH、を表している
ことを特徴とする使用。 - 請求項9〜13のいずれか1つに記載の使用であって、
残基Aは、互いに連結された、少なくとも2つの天然アミノ酸又は合成アミノ酸を有している
ことを特徴とする使用。 - セリアック病、線維症、血栓症、神経変性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、白内障、にきび、乾癬、皮膚の老化、カンジダ症、及びトランスグルタミナーゼに関連したその他の疾病の治療又は予防のための医薬組成物を製造するための、請求項9〜16のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 医薬組成物であって、
請求項1に記載の一般式(I)、(II)、又は(III)、請求項3に記載の一般式(IV)、請求項4に記載の一般式(V)、請求項9に記載の一般式[A]、請求項10に記載の一般式[B]、請求項11に記載の一般式[C]、[D]、[E]、又は[F]に係る少なくとも1つの化合物と、前記医薬組成物の薬理学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬理学的に許容される担体、賦形剤又は溶媒とのうちの少なくとも1つを含む医薬組成物。 - 請求項18に記載の医薬組成物であって、
ドロップ剤、マウススプレー、鼻スプレー、丸剤、フィルム錠剤、多層錠剤、坐剤、ゲル、軟膏、シロップ、粉末吸入剤、顆粒、エマルジョン、散剤、マイクロカプセル、カプセル、粉末、又は注射液の形態である
ことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項18又は請求項19に記載の医薬組成物であって、
吸入のため、
又は、
経口、非経口、経皮、皮内、胃内、皮内、血管内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、膣内、頬部内、経皮、直腸内、皮下、舌下、局所、経皮のために適している
ことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項18〜20のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、
さらに、
ビタミン、ミネラル、微量元素、ペプチダーゼ、サイトカイン、モノクローナル抗体、及びツォヌリン(Zonulin)から選択された活性成分を有している
ことを特徴とする医薬組成物。 - m=0の請求項1に記載のペプチド又はペプチド模倣薬の調製方法であって、
以下の合成経路:
(1)グルタミン酸のC−末端及びN−末端に保護基(PG1及びPG2)を付加
(2)グルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基をアルデヒドに還元
(3)得られたアルデヒドを受容体置換求電子性二重結合に変換
(4)保護基の除去
(5)ペプチド断片又はペプチド模倣薬で、C−末端及びN−末端のうちの少なくとも一方を延長
又は、
以下の合成経路:
(2)グルタミン酸の側鎖におけるカルボキシル官能基をアルデヒドに還元
(3)得られたアルデヒドを受容体置換求電子性二重結合に変換
(4)保護基の任意の除去
を有することを特徴とする調製方法。 - m=1の請求項1に記載のペプチド又はペプチド模倣薬の調製方法であって、
以下の合成経路:
(1)グルタミン酸のC−末端及びN−末端に保護基(PG1及びPG2)を付加
(2)グルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基をジケト基に還元
(3)得られたジケト基の末端のカルボニル官能基を受容体置換求電子性二重結合に変換(4)保護基の除去
(5)ペプチド断片又はペプチド模倣薬で、C−末端及びN−末端のうちの少なくとも一方を延長
又は、
以下の合成経路:
(2)グルタミン酸の側鎖におけるカルボキシル官能基をジケト基に還元
(3)得られたジケト基の末端のカルボニル官能基を受容体置換求電子性二重結合に変換(4)保護基の任意の除去
を有することを特徴とする調製方法。
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