RU2010154089A - Макроциклические производные мочевины и сульфамида в качестве ингибиторов tafia - Google Patents

Макроциклические производные мочевины и сульфамида в качестве ингибиторов tafia Download PDF

Info

Publication number
RU2010154089A
RU2010154089A RU2010154089/04A RU2010154089A RU2010154089A RU 2010154089 A RU2010154089 A RU 2010154089A RU 2010154089/04 A RU2010154089/04 A RU 2010154089/04A RU 2010154089 A RU2010154089 A RU 2010154089A RU 2010154089 A RU2010154089 A RU 2010154089A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkylene
formula
compound
alkyl
group
Prior art date
Application number
RU2010154089/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2502736C2 (ru
Inventor
Кристофер КАЛЛУС (DE)
Кристофер КАЛЛУС
Марк БРЕНСТРУП (DE)
Марк БРЕНСТРУП
Андреас ЭФЕРС (DE)
Андреас ЭФЕРС
Аня ГЛОБИШ (DE)
Аня ГЛОБИШ
Херман ШРОЙДЕР (DE)
Херман ШРОЙДЕР
Михель ВАГНЕР (DE)
Михель ВАГНЕР
Original Assignee
Санофи-Авентис (Fr)
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис (Fr), Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис (Fr)
Publication of RU2010154089A publication Critical patent/RU2010154089A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2502736C2 publication Critical patent/RU2502736C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/01—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having one nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы (I): ! ! и/или стереоизомерная форма соединения формулы (I) и/или смеси этих форм в любом соотношении и/или физиологически толерантная соль соединения формулы (I), где Х означает -С(О)- или -SO2-, ! U означает атом кислорода, атом серы, NH, -C(O)-NH- или -(С0-С4)алкилен, ! А означает атом кислорода, атом серы, NH, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NR2- или -(С0-С4)алкилен, ! V означает: ! 1) -(С2-С9)алкилен, где алкилен является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой -ОН, NH2 или галогеном, ! 2) -(С1-С2)алкилен-(С3-С6)циклоалкил-(С1-С2)алкилен, где циклоалкил является одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, или ! 3) -(С3-С9)алкенилен, ! D означает -(С1-С2)алкилен, ! Y означает: ! 1) ковалентную связь, ! 2) -(С3-С12)циклоалкил, где циклоалкил является одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, ! 3) -(С6-С14)арил, где арил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, или ! 4) Het, где Het означает 4-15-членную гетероциклическую систему, имеющую 4-15 атомов в цикле, которые находятся в одной, двух или трех циклических системах, объединенных вместе, и которые включают, в зависимости от размера цикла, один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов из ряда: кислород, азот или сера, и где Het является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, -(С1-С3)алкилом, галогеном, -NH2, -CF3 или -О-CF3, ! R1 означает: ! 1) атом водорода, ! 2) -(С1-С6)алкил, ! 3) -(С1-С6)алкил-ОН, ! 4) -(С0-С4)алкил-(С3-С6)циклоалкил, ! 5) -(С1-С10)алкил-О-С(О)-О-R2, ! 6) -(СН2)r-(С6-С14)арил, где арил является незамещенным или одно-, двух- или �

Claims (10)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000001
и/или стереоизомерная форма соединения формулы (I) и/или смеси этих форм в любом соотношении и/или физиологически толерантная соль соединения формулы (I), где Х означает -С(О)- или -SO2-,
U означает атом кислорода, атом серы, NH, -C(O)-NH- или -(С0-С4)алкилен,
А означает атом кислорода, атом серы, NH, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NR2- или -(С0-С4)алкилен,
V означает:
1) -(С2-С9)алкилен, где алкилен является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой -ОН, NH2 или галогеном,
2) -(С1-С2)алкилен-(С3-С6)циклоалкил-(С1-С2)алкилен, где циклоалкил является одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, или
3) -(С3-С9)алкенилен,
D означает -(С1-С2)алкилен,
Y означает:
1) ковалентную связь,
2) -(С3-С12)циклоалкил, где циклоалкил является одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15,
3) -(С6-С14)арил, где арил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, или
4) Het, где Het означает 4-15-членную гетероциклическую систему, имеющую 4-15 атомов в цикле, которые находятся в одной, двух или трех циклических системах, объединенных вместе, и которые включают, в зависимости от размера цикла, один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов из ряда: кислород, азот или сера, и где Het является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, -(С1-С3)алкилом, галогеном, -NH2, -CF3 или -О-CF3,
R1 означает:
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)алкил,
3) -(С1-С6)алкил-ОН,
4) -(С0-С4)алкил-(С3-С6)циклоалкил,
5) -(С1-С10)алкил-О-С(О)-О-R2,
6) -(СН2)r-(С6-С14)арил, где арил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, и r означает целое число 0, 1, 2 или 3, или
7) -(СН2)s-Het, где Het означает 4-15-членную гетероциклическую систему, имеющую 4-15 атомов в цикле, которые находятся в одной, двух или трех циклических системах, объединенных вместе, и которые включают, в зависимости от размера цикла, один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов из ряда: кислород, азот или сера, и где Het является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, и s означает целое число 0, 1, 2 или 3,
R2 означает:
1) -(С1-С6)алкил,
2) -(СН2)r-(С6-С14)арил, где арил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, и r означает целое число 0, 1, 2 или 3, или
3) -(С0-С4)алкил-(С3-С6)циклоалкил,
R3 означает:
1) -(С2-С6)алкилен-NH2, где алкилен является незамещенным или одно-, двух-, трех- или четырехкратно замещенным галогеном,
2) -(С1-С4)алкилен-О-(С1-С4)алкилен-NH2,
3) -(С1-С4)алкилен-SO2-(С1-С4)алкилен-NH2,
4) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het имеет значение, как указано выше, и замещен -NH2 и одно-, двух- или трехкратно группой R15,
5) -(С0-С4)алкилен-(С3-С8)циклоалкил-NH2, или
6) циклический -(С0-С6)алкиленамин,
R6 означает:
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)алкил, где алкил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R16,
3) -О-(С1-С6)алкил, где алкил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R16,
4) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het имеет значение, как указано выше, где алкилен и Het являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16,
5) -(С0-С4)алкилен-арил, где алкилен и арил являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16, или
6) -(С0-С4)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, где алкилен и циклоалкил являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16,
R7 означает атом водорода, галоген или -(С1-С6)алкил,
R8 означает атом водорода, галоген или -(С1-С6)алкил,
R9 означает атом водорода, галоген или -(С1-С6)алкил,
R15 означает атом водорода, -(С1-С4)алкил, -О-CF3, -NH2, -OH, -CF3 или галоген, и
R16 означает -О-CF3, -NH2, -OH, -CF3 или галоген.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где
Х означает -С(О)- или -SO2-,
U означает атом кислорода, атом серы, NH, -C(O)-NH- или -(С0-С4)алкилен,
А означает атом кислорода, атом серы, NH, -C(O)-NH- или -(С0-С4)алкилен,
V означает:
1) -(С2-С9)алкилен или
2) -(С3-С9)алкенилен,
D означает -(С1-С2)алкилен,
Y означает:
1) ковалентную связь,
2) -(С3-С12)циклоалкил, где циклоалкил является одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15,
3) -(С6-С14)арил, где арил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, или
4) Het, где Het означает 4-15-членную гетероциклическую систему, имеющую 4-15 атомов в цикле, которые находятся в одной, двух или трех циклических системах, объединенных вместе, и которые включают, в зависимости от размера цикла, один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов из ряда: кислород, азот или сера, и где Het является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, -(С1-С3)алкилом, галогеном, -NH2, -CF3 или -О-CF3,
R1 означает:
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)алкил,
3) -(С1-С6)алкил-ОН,
4) -(С0-С4)алкил-(С3-С6)циклоалкил,
5) -(С1-С10)алкил-О-С(О)-О-R2,
6) -(СН2)r-(С6-С14)арил, где арил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, и r означает целое число 0, 1, 2 или 3, или
7) -(СН2)s-Het, где Het означает 4-15-членную гетероциклическую систему, имеющую 4-15 атомов в цикле, которые находятся в одной, двух или трех циклических системах, объединенных вместе, и которые включают, в зависимости от размера цикла, один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов из ряда: кислород, азот или сера, и где Het является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, и s означает целое число 0, 1, 2 или 3,
R2 означает:
1) -(С1-С6)алкил,
2) -(СН2)r-(С6-С14)арил, где арил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, и r означает целое число 0, 1, 2 или 3, или
3) -(С0-С4)алкил-(С3-С6)циклоалкил,
R3 означает:
1) -(С2-С6)алкилен-NH2, где алкилен является незамещенным или одно-, двух-, трех- или четырехкратно замещенным, галогеном,
2) -(С1-С4)алкилен-О-(С1-С4)алкилен-NH2,
3) -(С1-С4)алкилен-SO2-(С1-С4)алкилен-NH2,
4) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het имеет значение, как указано выше, и замещен -NH2 и одно-, двух- или трехкратно группой R15,
5) -(С0-С4)алкилен-(С3-С8)циклоалкил-NH2 или
6) циклический -(С0-С6)алкиленамин,
R6 означает:
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)алкил, где алкил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R16,
3) -О-(С1-С6)алкил, где алкил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R16,
4) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het имеет значение, как указано выше, где алкилен и Het являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16,
5) -(С0-С4)алкиленарил, где алкилен и арил являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16, или
6) -(С0-С4)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, где алкилен и циклоалкил являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16,
R7 означает атом водорода, галоген или -(С1-С6)алкил,
R8 означает атом водорода, галоген или -(С1-С6)алкил,
R9 означает атом водорода, галоген или -(С1-С6)алкил,
R15 означает атом водорода, -(С1-С4)алкил, -О-CF3, -NH2, -OH, -CF3 или галоген, и
R16 означает -О-CF3, -NH2, -OH, -CF3 или галоген.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где
Х означает -С(О)- или -SO2-,
U означает атом кислорода, атом серы, NH, -C(O)-NH- или -(С0-С4)алкилен,
А означает атом кислорода или -(С0-С4)алкилен,
V означает -(С2-С8)алкилен или -(С3-С6)алкенилен,
D означает -(С1-С2)алкилен,
Y означает:
1) ковалентную связь,
2) -(С3-С6)циклоалкил, где циклоалкил является одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15,
3) -(С6-С14)арил, где арил выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, антрила или флуоренила, и где арил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15, или
4) Het, где Het выбирают из группы, состоящей из акридинила, азепинила, азетидинила, азиридинила, бензимидазалинила, бензимидазолила, бензо[1,3]диоксолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензтиазолила, бензтриазолила, бензтетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, карбазолила, 4аН-карбазолила, карболинила, хиназолинила, хинолинила, 4Н-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, хроманила, хроменила, циннолинила, декагидрохинолинила, дибензофуранила, дибензотиофенила, дигидрофуран[2,3-b]тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, диоксолила, диоксанила, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1Н-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3Н-индолила, изобензофуранила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изохинолинила (бензимидазолила), изотиазолидинила, 2-изотиазолинила, изотиазолила, изоксазолила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, оксазолидинила, оксазолила, оксотиоланила, пиримидинила, фенантридинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пироазолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридотиофенила, пиридинила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролинила, 2Н-пирролила, пирролила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидропиридинила, 6Н-1,2,5-тиадазинила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, тиазолила, тиенила, тиеноимидазолила, тиенооксазолила, тиенопиридина, тиенотиазолила, тиоморфолинила, тиофенила, триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила и ксантенила, и где Het является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, -(С1-С3)алкилом, галогеном, -NH2, -CF3 или -О-CF3,
R1 означает:
1) атом водорода или
2) -(С1-С4)алкил,
R3 означает:
1) -(С2-С6)алкилен-NH2, где алкилен является незамещенным или одно-, двух-, трех- или четырехкратно замещенным, галогеном,
2) -(С1-С4)алкилен-SO2-(С1-С4)алкилен-NH2, или
3) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het имеет значение, как указано выше, и замещен -NH2 и одно-, двух- или трехкратно группой R15,
R6 означает:
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)алкил, где алкил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R16,
3) -О-(С1-С6)алкил, где алкил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R16,
4) -(С0-С4)алкилен-Het, где Het имеет значение, как указано выше, где алкилен и Het являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16,
5) -(С0-С4)алкиленарил, где алкилен и арил являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16, или
6) -(С0-С4)алкилен-(С3-С6)циклоалкил, где алкилен и циклоалкил являются незамещенными или одно-, двух- или трехкратно замещенными, независимо друг от друга, группой R16,
R7 означает атом водорода, F или -(С1-С4)алкил,
R8 означает атом водорода, F или -(С1-С4)алкил,
R9 означает атом водорода, F или -(С1-С4)алкил,
R15 означает атом водорода, -(С1-С4)алкил, -О-CF3, -NH2, -OH, -CF3 или галоген, и
R16 означает -О-CF3, -OH, -CF3 или F.
4. Соединение формулы (I) по пп.1-3, где
Х означает -С(О)-,
U означает атом кислорода,
А означает атом кислорода или -(С0-С4)алкилен,
V означает:
1) -(С2-С8)алкилен, где алкилен является незамещенным или одно- или двукратно замещенным, независимо друг от друга, группой -ОН, F или Cl,
2) -(С1-С2)алкиленциклопропил(С1-С2)алкилен, где циклопропил одно- или двукратно замещен F, или
3) -(С3-С6)алкенилен,
D означает -(С1-С2)алкилен,
Y означает:
1) ковалентную связь, или
2) фенил, где фенил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15,
R1 означает:
1) атом водорода или
2) -(С1-С4)алкил,
R3 означает:
1) -(С2-С6)алкилен-NH2,
2) -(С1-С4)алкилен-SO2-(С1-С4)алкилен-NH2 или
3) -(С0-С4)алкиленпиридил, где пиридил замещен -NH2 и одно-, двух- или трехкратно группой R15,
R6 означает:
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)алкил,
3) -CF3,
4) -(С0-С4)алкиленфенил или
5) -(С0-С4)алкилен-(С3-С6)циклоалкил,
R7, R8 и R9, каждый, означают атом водорода, и
R15 означает атом водорода, -(С1-С4)алкил, -CF3 или галоген.
5. Соединение формулы (I) по пп.1-4, где
Х означает -С(О)-,
U означает атом кислорода,
А означает атом кислорода или -(С0-С4)алкилен,
V означает -(С2-С8)алкилен или -(С3-С6)алкенилен,
D означает -(С1-С2)алкилен,
Y означает:
1) ковалентную связь, или
2) фенил, где фенил является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным, независимо друг от друга, группой R15,
R1 означает:
1) атом водорода или
2) -(С1-С4)алкил,
R3 означает:
1) -(С2-С6)алкилен-NH2,
2) -(С1-С4)алкилен-SO2-(С1-С4)алкилен-NH2 или
3) -(С0-С4)алкиленпиридил, где пиридил замещен -NH2 или одно-, двух- или трехкратно группой R15,
R6 означает:
1) атом водорода,
2) -(С1-С6)алкил,
3) -CF3,
4) -(С0-С4)алкиленфенил или
5) -(С0-С4)алкилен-(С3-С6)циклоалкил,
R7, R8 и R9, каждый, означают атом водорода, и
R15 означает атом водорода, -(С1-С4)алкил, -CF3 или галоген.
6. Соединение формулы (I) по одному или более из пп.1-5, которое представляет собой соединение формулы (I):
(S)-6-амино-2-[3-((9S,12R)-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]гексановая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((R)-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]гексановая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((R)-9,9-диметил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]гексановая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((9S,12R)-11-оксо-9-фенил-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]гексановая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((9S,12R)-9-бензил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]гексановая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((9S,12R)-9-циклогексил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]гексановая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((9S,12R)-9-этил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]гексановая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((9S,12R)-9-метил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]гексановая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((9S,12R)-9-трет-бутил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]гексановая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((13S,16R)-13-изопропил-15-оксо-2,11-диокса-14-азабицикло[16.2.2]докоза-1(21),18(22),19-триен-16-ил)уреидо]гексановая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((Е)-(9S,12R)-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),4,14(18),15-тетраен-12-ил)уреидо]гексановая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((3S,6R)-3-изопропил-5-оксо-1-окса-4-азациклотетрадец-6-ил)уреидо]гексановая кислота,
(R)-3-(2-аминоэтансульфонил)-2-[3-((9S,12R)-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]пропионовая кислота,
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((9S,12R)-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]пропионовая кислота,
(S)-6-амино-2-{3-[(9S,12R)-9-((S)-втор-бутил)-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил]уреидо}гексановая кислота,
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((3S,6R)-3-изопропил-5-оксо-1-окса-4-азациклотетрадец-6-ил)уреидо]пропионовая кислота,
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((3S,6R)-3-метил-5-оксо-1-окса-4-азациклотетрадец-6-ил)уреидо]пропионовая кислота,
этил-(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((3S,6R)-3-изопропил-5-оксо-1-окса-4-азациклотетрадец-6-ил)уреидо]пропионат,
этил-(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((3S,6R)-3-метил-5-оксо-1-окса-4-азациклотетрадец-6-ил)уреидо]пропионат,
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((9S,12R)-9-циклопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]пропионовая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((9S,12R)-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]-6-метилгептановая кислота,
этил-(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((9S,12R)-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]пропионат,
(S)-2-[3-((9S,12R)-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]-3-пиперидин-3-илпропионовая кислота,
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((9S,12R)-9-метил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]пропионовая кислота,
(S)-2-[3-((9S,12R)-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]-3-пиперидин-3-илпропионовая кислота,
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((8S,11R)-8-изопропил-10-оксо-6-окса-1,9,14-триазабицикло[11.2.1]гексадека-13(16),14-диен-11-ил)уреидо]пропионовая кислота,
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((3R,6S)-6-изопропил-4-оксо-8-окса-5-азабицикло[11.2.2]гептадека-1(16),13(17),14-триен-3-ил)уреидо]пропионовая кислота,
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((9S,12R)-16-фтор-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]пропионовая кислота,
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((3S,6R)-3-изопропил-5-оксо-1,8-диокса-4-азациклододец-6-ил)уреидо]пропионовая кислота,
метил-(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((3S,6R)-3-изопропил-5-оксо-1,8-диокса-4-азациклододец-6-ил)уреидо]пропионат,
(S)-6-амино-2-[3-((3S,6R)-3-изопропил-5-оксо-1,8-диокса-4-азациклододец-6-ил)уреидо]гексановая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((9S,12S)-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадец-12-ил)уреидо]гексановая кислота,
(S)-6-амино-2-((8S,11R)-8-изопропил-3,10-диоксо-6-окса-2,9-диазабицикло[11.2.2]гептадека-1(16),13(17),14-триен-11-иламино)гексановая кислота,
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((8S,11R)-8-метил-3,10-диоксо-6-окса-2,9-диазабицикло[11.2.2]гептадека-1(16),13(17),14-триен-11-ил)уреидо]пропионовая кислота,
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((3S,6R)-3-изопропил-5,9-диоксо-1-окса-4,10-диазациклотридец-6-ил)уреидо]пропионовая кислота,
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((8S,11R)-8-изопропил-2,10-диоксо-6-окса-3,9-диазабицикло[11.2.2]гептадека-1(16),13(17),14-триен-11-ил)уреидо]пропионовая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((9S,12R)-4,5-дигидрокси-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]гексановая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((9S,12R)-5-гидрокси-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]гексановая кислота,
3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-[3-((9S,12R)-4,5-дигидрокси-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]пропионовая кислота,
(S)-6-амино-2-[3-((9S,12R)-4-гидрокси-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)уреидо]гексановая кислота или
(S)-6-амино-2-[((9S,12R)-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-азабицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-илсульфамоил)амино]гексановая кислота.
7. Способ получения соединения формулы (I) по одному или более из пп.1-6, включающий:
а) введение во взаимодействие соединения формулы (II):
Figure 00000002
где U, R6 и R8 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), с аминокислотой формулы (III):
Figure 00000003
где R9, A, Y и D имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), с получением соединения формулы (IV):
Figure 00000004
которое в условиях метатезиса с замыканием цикла и последующем гидрировании полученной двойной связи превращают в соединение формулы (V):
Figure 00000005
где V означает -(С2-С9)алкилен или -(С3-С9)алкенилен, затем удаляют защитную группу PG и получают соединение формулы (VI):
Figure 00000006
и вводят во взаимодействие с соединением формулы (VII):
Figure 00000007
где R3 и R7 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), PG представляет собой подходящую сложноэфирную защитную группу и атом азота в R3 защищен, где предназначено подходящей защитной для аминогруппы группой с фосгеном или эквивалентом фосгена с получением соединения формулы (VIII):
Figure 00000008
затем защитную группу PG и защитную группу, которая присутствует, где предназначено, у атома азота в R3, удаляют, получая в результате соединение формулы (I), или
b) введение во взаимодействие соединения формулы (IX):
Figure 00000009
где U, V, R6 и R8 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), и PGa представляет собой подходящую защитную для карбоксильной группы группу, с аминокислотой формулы (Х):
Figure 00000010
где R9, Y и D имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), и PGb и PGc представляют собой подходящие защитные для аминогруппы группы, с получением соединения формулы (XI):
Figure 00000011
которое после удаления защитных групп PGa и PGb превращают в соединение формулы (XII):
Figure 00000012
которое путем амидного связывания превращают в соединение формулы (V),
где А имеет значение, указанное в случае соединения формулы (I), затем защитную группу удаляют и получают соединение формулы (VI),
и вводят во взаимодействие с соединением формулы (VII),
где R3 и R7 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), PG представляет собой подходящую сложноэфирную защитную группу и атом азота в R3 защищен, где предназначено, подходящей защитной для аминогруппы группой, с фосгеном или эквивалентом фосгена, получая соединение формулы (VIII), затем защитную группу PG и защитную группу, которая присутствует, где предназначено, у атома азота в R3, удаляют, получая в результате соединение формулы (I), или
с) введение во взаимодействие соединения формулы (XIII):
Figure 00000013
где U, V, R6 и R8 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), и PGd представляет собой подходящую защитную для аминогруппы группу, с аминокислотой формулы (XIV):
Figure 00000014
где R9, Y и D имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), и PGc представляет собой подходящую защитную для аминогруппы группу, а PGe представляет собой подходящую защитную для карбоксильной группы группу, с получением соединения формулы (XV):
Figure 00000015
которое после удаления защитных групп PGd и PGe превращают в соединение формулы (XVI):
Figure 00000016
которое вводят во взаимодействие для получения соединения формулы (V),
где А имеет значение, указанное в случае соединения формулы (I), затем защитную группу удаляют и получают соединение формулы (VI),
и вводят во взаимодействие с соединением формулы (VII),
где R3 и R7 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), PG представляет собой подходящую сложноэфирную защитную группу и атом азота в R3 защищен, где предназначено, подходящей защитной для аминогруппы группой, с фосгеном или эквивалентом фосгена, получая соединение формулы (VIII), затем защитную группу PG и защитную группу, которая присутствует, где предназначено, у атома азота в R3, удаляют, получая в результате соединение формулы (I), или
d) введение во взаимодействие соединения формулы (XVII):
Figure 00000017
где U, V, A, Y, D, R6, R8 и R9 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), с соединением формулы (V), затем защитные группы удаляют и получают соединение формулы (VI),
и вводят во взаимодействие с соединением формулы (VII),
где R3 и R7 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), PG представляет собой подходящую сложноэфирную защитную группу и атом азота в R3 защищен, где предназначено, подходящей защитной для аминогруппы группой, с фосгеном или эквивалентом фосгена, получая соединение формулы (VIII), и затем защитные группы PG и, где предназначено, защитную группу у атома азота в R3 удаляют, получая в результате соединение формулы (I), или
е) превращение соединения формулы (VIIIa):
Figure 00000018
где V означает -(С3-С9)алкенилен, в соединение формулы (VIIIb):
Figure 00000019
где V означает -(С3-С9)алкилен, где алкилен одно-, двух- или трехкратно замещен, независимо друг от друга, группой -ОН, -NH2 или галогеном, или означает -(С1-С2)алкилен-(С3-С6)циклоалкил-(С1-С2)алкилен, где циклоалкил одно-, двух- или трехкратно замещен, независимо друг от друга, группой R15, затем соединение формулы (VIIIb) превращают, аналогично способу а), в соединение формулы (I), или
f) введение во взаимодействие соединения формулы (XVIII):
Figure 00000020
где V имеет значение, как указано в случае соединения формулы (I), последовательно, с соединениями формул (XIX) и (XX):
Figure 00000021
при использовании оснований, в полярных апротонных растворителях,
и превращение полученного в результате соединения формулы (XXI):
Figure 00000022
путем удаления защитной группы PGa и последующего образования пептидной связи, в соединение формулы (V), и введение во взаимодействие последнего, как в случае способа а), для получения соединений формулы (I), где R6, R8, R9 и A, D, U, V и Y имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), и PG представляет собой подходящие защитные группы, а LG представляет собой удаляемую группу, такую как хлор, бром, иод или эфир сульфоновой кислоты, или
g) введение во взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (XXII):
Figure 00000023
где R3 и R7 имеют значения, указанные в случае соединения формулы (I), и PG представляет собой подходящую защитную группу, с получением соединения формулы (XXIII):
Figure 00000024
и, затем превращение в соединение формулы (I), или
h) фракционирование соединения формулы (I), полученного способами а), b), c), d), e), f) или g), или подходящего предшественника соединения формулы (I), который встречается в энантиомерных формах, вследствие его химической структуры, путем солеобразования с энантиомерночистыми кислотами или основаниями, хроматографии на хиральных стационарных фазах или дериватизации посредством хиральных энантиомерночистых соединений, таких как аминокислоты, путем разделения диастереомеров, полученных таким образом, и удаления хиральных вспомогательных групп, до чистых энантиомеров, или
i) либо выделение в свободной форме соединения формулы (I), полученного способами а), b), c), d), e), f) или g), либо превращение в физиологически толерантные соли, в случае, где присутствуют кислотные или основные группы.
8. Лекарственное средство, включающее эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), по одному или более из пп.1-6, вместе с фармацевтически приемлемым и физиологически толерантным носителем, добавкой и/или другими активными ингредиентами и эксципиентами.
9. Применение соединения формулы (I) по одному или более из пп.1-6 для профилактики, вторичной профилактики и лечения одного или более нарушений, которые связаны с тромбозами, эмболиями, гиперкоагулируемостью или фиброзными изменениями.
10. Применение по п.9, связанное с одним или более нарушениями из ряда, включающего инфаркт миокарда, стенокардию и другие формы острого коронарного синдрома, удар, периферические сосудистые нарушения, тромбоз глубоких вен, эмболию сосудов легких, эмболические или тромботические явления, вызванные сердечной аритмией, сердечно-сосудистые явления, такие как рестеноз после реваскуляризации и ангиопластики и подобных процедур, таких как имплантации стентов и операции шунтирования, или при снижении риска тромбоза после хирургических вмешательств, таких как операции на коленном и тазобедренном суставах, или в контексте диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, сепсиса и других внутрисосудистых явлений, связанных с воспалением, атеросклероза, диабета и метаболического синдрома, и их последствий, роста опухоли и метастаза опухоли, воспалительных и дегенеративных суставных нарушений, таких как ревматоидный артрит и артроз, повреждений гемостатической системы, таких как отложения фибрина, фиброзные изменения в легких, такие как хроническое обструктивное заболевание легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых или отложения фибрина в глазном яблоке после глазных операций, или для предотвращения или лечения рубцевания.
RU2010154089/04A 2008-06-06 2009-05-22 МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ И СУЛЬФАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAFIa RU2502736C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08290520 2008-06-06
EP08290520.9 2008-06-06
PCT/EP2009/003650 WO2009146802A1 (de) 2008-06-06 2009-05-22 Makrocyclische harnstoff- und sulfamidderivate als inhibitoren von tafia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010154089A true RU2010154089A (ru) 2012-07-20
RU2502736C2 RU2502736C2 (ru) 2013-12-27

Family

ID=39800716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010154089/04A RU2502736C2 (ru) 2008-06-06 2009-05-22 МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ И СУЛЬФАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAFIa

Country Status (35)

Country Link
US (5) US8580777B2 (ru)
EP (1) EP2300462B1 (ru)
JP (1) JP5531011B2 (ru)
KR (1) KR101673886B1 (ru)
CN (1) CN102056922B (ru)
AR (1) AR072007A1 (ru)
AU (1) AU2009254257B2 (ru)
BR (1) BRPI0913349A2 (ru)
CA (1) CA2726554C (ru)
CL (1) CL2009001358A1 (ru)
CO (1) CO6321271A2 (ru)
CR (1) CR11807A (ru)
CY (1) CY1115604T1 (ru)
DK (1) DK2300462T3 (ru)
DO (1) DOP2010000363A (ru)
EC (1) ECSP10010655A (ru)
ES (1) ES2494390T3 (ru)
HK (1) HK1152936A1 (ru)
HN (1) HN2010002558A (ru)
HR (1) HRP20140787T1 (ru)
IL (1) IL209772A (ru)
MA (1) MA32322B1 (ru)
MX (1) MX2010012793A (ru)
NI (1) NI201000203A (ru)
NZ (1) NZ589671A (ru)
PL (1) PL2300462T3 (ru)
PT (1) PT2300462E (ru)
RU (1) RU2502736C2 (ru)
SI (1) SI2300462T1 (ru)
SV (1) SV2010003747A (ru)
TW (1) TWI455928B (ru)
UA (1) UA104002C2 (ru)
UY (1) UY31868A (ru)
WO (1) WO2009146802A1 (ru)
ZA (1) ZA201007719B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ589671A (en) 2008-06-06 2012-03-30 Sanofi Aventis Macrocyclic urea and sulfamide derivatives as inhibitors of tafia
CA2727925A1 (en) 2008-06-23 2009-12-30 Astrazeneca Ab New heterocyclic carboxamides for use as thrombin inhibitors
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
JP5823066B2 (ja) * 2012-03-06 2015-11-25 ファイザー・インク 増殖性疾患の治療のための大環状誘導体
US9834527B2 (en) * 2013-06-10 2017-12-05 Sanofi Macrocyclic urea derivatives as inhibitors of TAFIa, their preparation and their use as pharmaceuticals
UY35809A (es) * 2013-11-05 2015-05-29 Bayer Pharma AG (aza)piridopirazolopirimidinonas e indazolopirimidinonas y sus usos
CN103755852B (zh) * 2013-12-18 2015-12-09 湖北大学 线型聚苯乙烯支载(4s)-(4’-氧苄基)-2-正丁基环磺酰胺及其制备方法和用途
CN106631832A (zh) * 2016-10-08 2017-05-10 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种氨基醚类化合物的制备方法
US10411291B2 (en) * 2017-03-22 2019-09-10 Nanotek Instruments, Inc. Multivalent metal ion battery having a cathode layer of protected graphitic carbon and manufacturing method

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU667995B2 (en) 1993-02-15 1996-04-18 Bayer Aktiengesellschaft New pseudopeptides having an antiviral action
TW394760B (en) 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
US5888971A (en) 1996-02-20 1999-03-30 Ortho Pharmaceutical Corporation, Inc. Macrocyclic peptides useful in the treatment of thrombin related disorders
US6353023B1 (en) 1997-08-28 2002-03-05 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
US6124278A (en) * 1998-04-03 2000-09-26 The Regents Of The University Of California Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response
US6482921B1 (en) 1999-01-28 2002-11-19 Essential Therapeutics, Inc. Uridyl peptide antibiotic (UPA) derivatives, their synthesis and use
DE60042585D1 (de) * 2000-02-29 2009-09-03 Univ Firenze 3-Aza-6,8-dioxabicycloÄ3.2.1Üoctane und Analoga sowie diese enthaltende kombinatorische Bibliotheken
DE102004020186A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Heterocyclylessigsäuren als Inhibitoren von TAFla
WO2008067909A2 (de) 2006-12-06 2008-06-12 Sanofi-Aventis Harnstoff- und sulfamidderivate als inhibitoren von tafia
NZ589671A (en) 2008-06-06 2012-03-30 Sanofi Aventis Macrocyclic urea and sulfamide derivatives as inhibitors of tafia

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010012793A (es) 2010-12-14
HN2010002558A (es) 2012-08-28
UA104002C2 (ru) 2013-12-25
SV2010003747A (es) 2011-03-15
US20140039011A1 (en) 2014-02-06
TW201008917A (en) 2010-03-01
UY31868A (es) 2010-01-05
NI201000203A (es) 2011-09-29
ES2494390T3 (es) 2014-09-15
US9126955B2 (en) 2015-09-08
NZ589671A (en) 2012-03-30
ECSP10010655A (es) 2011-01-31
AU2009254257B2 (en) 2013-11-21
AR072007A1 (es) 2010-07-28
CA2726554A1 (en) 2009-12-10
US20140206760A1 (en) 2014-07-24
US20110178130A1 (en) 2011-07-21
TWI455928B (zh) 2014-10-11
US8722655B2 (en) 2014-05-13
MA32322B1 (fr) 2011-05-02
CN102056922B (zh) 2013-11-20
CY1115604T1 (el) 2017-01-04
CA2726554C (en) 2015-02-24
CL2009001358A1 (es) 2009-11-27
CR11807A (es) 2011-02-16
DOP2010000363A (es) 2010-12-15
IL209772A (en) 2016-04-21
HK1152936A1 (en) 2012-03-16
EP2300462A1 (de) 2011-03-30
EP2300462B1 (de) 2014-05-21
US9309207B2 (en) 2016-04-12
RU2502736C2 (ru) 2013-12-27
JP2011521981A (ja) 2011-07-28
BRPI0913349A2 (pt) 2015-11-24
US20160024033A1 (en) 2016-01-28
KR101673886B1 (ko) 2016-11-08
IL209772A0 (en) 2011-02-28
HRP20140787T1 (hr) 2014-11-21
US8580777B2 (en) 2013-11-12
PL2300462T3 (pl) 2014-10-31
JP5531011B2 (ja) 2014-06-25
CO6321271A2 (es) 2011-09-20
SI2300462T1 (sl) 2014-09-30
CN102056922A (zh) 2011-05-11
WO2009146802A1 (de) 2009-12-10
AU2009254257A1 (en) 2009-12-10
DK2300462T3 (da) 2014-08-18
US9688645B2 (en) 2017-06-27
US20160251324A1 (en) 2016-09-01
PT2300462E (pt) 2014-08-05
ZA201007719B (en) 2011-07-27
KR20110020795A (ko) 2011-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010154089A (ru) Макроциклические производные мочевины и сульфамида в качестве ингибиторов tafia
JP7307723B2 (ja) Ｐａｄ阻害剤としてのイミダゾ－ピリジン化合物
ES2617905T3 (es) Inhibidores de desmetilasas de histonas
AU719102B2 (en) Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
AU713676B2 (en) Integrin receptor antagonists
EA003697B1 (ru) Дизамещенные бициклические гетероциклы, их получение и применение в качестве лекарственных средств
ES2332509T3 (es) Antagonistas de bradicinina no peptidicos basicos y composiciones farmaceuticas de los mismos.
JP2019031449A (ja) スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
WO1997005160A1 (en) Bicyclic lactam derivatives as thrombin inhibitors
JP2011521981A5 (ru)
RU2459619C2 (ru) Мочевина и сульфамидные производные в качестве ингибиторов tafia
RU2009113602A (ru) Изосериновые производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa
RU2709810C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-с]ПИРИДИНА
KR20120044350A (ko) 신규한 벤젠술폰아미드 화합물, 그의 합성 방법 및 의약 및 화장품에서의 그의 용도
CA2978234A1 (en) Peptidyl nitril compounds as dipeptidyl peptidase i inhibitors
RU2010136941A (ru) Соли триазолия в качестве ингибиторов par1, их получение и применение в качестве лекарственного средства
RU2446160C2 (ru) Тартратные производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa
WO2016139355A1 (en) N-substituted 3,3'-(biphenyl-4,4'-diyl)bis-2-aminopropanenitriles as dppi inhibitors
ES2246224T3 (es) Sistemas policiclicos de 2-amino-dihidrotiazol, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos.
JP5027802B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのヘテロアリール−カルボン酸（スルファモイルアルキル）アミド−誘導体
JPH0356486A (ja) 健忘症治療剤
KR101315788B1 (ko) 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서 사용하기 위한테트라하이드로푸란 유도체
ES2271868T3 (es) Preparacion de clohidrato de quinapril.
CN104387376B (zh) 吡啶酮类化合物及其组合物和用途
AU2023204968A1 (en) Novel isoindolinone derivative compounds as caspase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180523