KR20120044350A - 신규한 벤젠술폰아미드 화합물, 그의 합성 방법 및 의약 및 화장품에서의 그의 용도 - Google Patents

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로랑스 끌라리
상드린 샹봉
로랑 샹딸라
까린 로지놀리
올리비에 로이에
쟝-끌로드 파스깔
마를렌 쉬쁠리
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갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 구조를 가진 신규한 벤젠술폰아미드 화합물, 및 그의 합성 방법, 및 인간 또는 수의학용 의약에 사용되는 약제학적 조성물에서의 그의 용도 뿐만 아니라, 화장 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다:

Description

신규한 벤젠술폰아미드 화합물, 그의 합성 방법 및 의약 및 화장품에서의 그의 용도{NOVEL BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS, METHOD FOR SYNTHESIZING SAME, AND USE THEREOF IN MEDICINE AS WELL AS IN COSMETICS}
본 발명은 하기 화학식 (I) 에 해당하는 신규한 벤젠술폰아미드 화합물:
Figure pct00001
및 또한 그의 합성 방법, 및 인간 및 수의학 의약에서의 사용을 의도하는 약제학적 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 TACE 로도 공지되어 있는 TNFα-변환 효소의 억제제로서 작용한다. 이들은 결국 TNFα 생산 감소가 큰 이득이 되는 질환 치료에서 사용된다.
본 발명은 또한 화장 조성물에서의 화학식 (I) 에 해당하는 화합물의 용도에 관한 것이다.
아다말리신 ("ADAM" 또는 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제) 은 아연 메탈로엔도펩티다아제 효소의 서브패밀리이다. 그의 엑토도메인 (ectodomain) 은 프로테아제 도메인으로서, 그의 활성이 아연-의존적인 도메인, 디스인테그린 도메인 및 시스테인-풍부 도메인을 포함한다. 오늘날까지, 30 가지 이상의 상이한 ADAM 이 동정되었고, 그 중 최초로 특징분석된 것은 ADAM17 로, 이는 또한 TACE (TNFα-변환 효소) 로도 공지되어 있다 [Gueydan C et al. Med.Sci 1997, 13, 83-88; Black R.A et al. Nature 1997, 385:729-733; Moss et al. Nature 1997, 385:733-736]. TACE mRNA 는 수많은 조직에 존재하고, 더욱 특별하게는 단핵구, 마크로파지 및 T 림프구에 존재할 뿐만 아니라, 예를 들어 케라티노사이트에도 존재한다.
TACE 는 26 kDa 멤브레인 단백질인 pro-TNFα 의 절단을 담당하여, 그 결과로서 생물학적으로 활성이고 가용성인 17 kDa 단백질인 TNFα 의 방출을 제공한다 [Schlondorff et al. Biochem. J. 2000, 347, 131-138]. 세포에 의해 방출된 가용성 TNFα 은 합성 부위로부터 상당히 멀리 떨어진 부위에 작용할 수 있다.
TNFα 은 수많은 전염증성 (pro-inflammatory) 생물학적 프로세스에 관여한다 [Aggarwal et al, Eur. Cytokine Netw., 1996, 7: 93-124]. 여러가지 약학적 및 임상적 연구들은 명백한 방법으로, TNFα 의 유효성을 특이적인 항-TNFα 항체 또는 항-TNFα 생물질 (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) 을 이용해 차단하는 것이 자가면역질환, 예컨대 류마티스 관절염 [Feldman et al. Lancet, 1994, 344, 1105], 인슐린 비의존성 당뇨병 [Lohmander L.S et al. Arthritis Rheum, 1993, 36, 1214-1222], 또는 크론씨 병 [MacDonald et al. Clin. Exp. Immunol. 1990, 81, 301] 의 치료에서 유익함을 보여준 바 있다.
TNFα 는 또한 건선 부종에서 촉발되는 염증 현상 동안 기본적인 역할을 수행한다. 혈청 TNFα 수준은 건선 환자에서 상승된다 [Mussi A et al. J. Biol. Regul. Homeost Agents, 1997, 11, 115-118]; TNFα 수준은 또한 실제 건선 반흔 (plaques) 에서 상승된다 [Bonifati C. et al. Clin. Exp. Dermatol., 1994, 19, 383-387]. 건선의 생리병리학에서의 중대한 세포는 케라티노사이트, 수상 세포 및 특정 T 림프구이다. 그러한 패밀리의 세포들 사이의 상호작용은 TNFα의 방출을 동반한 특징적인 건선 부종을 유도하는 염증 캐스캐이드를 결과로서 제공한다 [Kupper TS, N. Engl. J. Med, 2003, 349, 1987-1990]. 중 내지 심각한 반흔 (plaque) 건선의 항-TNFα 생물질 (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) 을 이용한 치료에 대한 임상적 연구는 건선 부종 및 환자의 삶의 질 양측에 대한 그의 효능을 증명한 바 있다 [Ortonne JP, Annales de dermatologie et de venereologie {Annals of dermatology and venereology], 2005, 132 (8-9 pt2), 4S6-9 and 2005, 132, 9S01-9S70].
따라서, TNFα 생산을 억제하는 화합물들은 염증성 질환 및 TNFα 방출을 수반하는 질환 치료에 매우 큰 이익이 된다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은 TACE 효소 (TNFα-변환 효소) 를 억제하여, 그 결과 세포에 의한 가용성 TNFα (TNFα 의 활성 형태) 의 분비를 억제하는 신규한 분자를 기재한다. 따라서, 그러한 신규한 분자들은 TNFα 생산의 감소 또는 억제를 수반하는 병리학적 병태의 치료를 위한 잠재적인 활성 성분이다.
설명의 수단으로, 비제한적 방식으로, 상기 병리학적 병태는, 예를 들어 패혈증 쇼크, 혈류역학적 쇼크, 말라리아, 크론씨 병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환 (IBD), 염증성 뼈 질환, 미코박테리움 감염, 수막염, 섬유화 질환, 심장 질환, 허혈성 발작, 이식 거부증, 암, 죽상경화증, 비만, 혈관형성 현상이 수반되는 질환, 자가면역질환, 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 소아기 만성 관절염, 다발성 경화증, HIV, 인슐린 비의존성 당뇨병, 알러지성 질환, 천식, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 안구 염증, 염증성 피부 질환, 건선, 아토피성 피부염 및 건선성 관절염이다.
상기 분자들은 또한 TNFα 생산의 감소가 큰 이익이 되는, 염증 본성의 신경학적 병리학적 병태의 치료를 위한 잠재적인 활성 성분이다. 비제한적 방식으로 하기에 열거되는 그러한 병리학적 병태는, 예를 들어 알츠하이머 병, 파킨슨씨 병, 파킨슨씨병 관련 장애, 루게릭병, 신경계의 자가면역 질환, 신경계의 자율신경 질환, 등쪽 통증, 대뇌 부종, 뇌혈관 장애, 치매, 신경계 신경 섬유 탈수초성 자가면역 질환, 당뇨성 신경병증, 뇌염, 뇌척수염, 간질, 만성 피로 증후군, 거대 세포 동맥염, 길랑-바레 증후군, 두통, 다발성 경화증, 신경통, 말초 신경계 질환, 다발신경병증, 다발신경근병증, 신경근증, 호흡 마비, 척수 질환, 뚜렛 증후군, 중추 신경계 혈관염, 헌팅턴 병 및 뇌졸중이다.
매우 다양한 TACE 억제제가 이미 하기에 제시된 바와 같이 공지된 바 있다. 그러나, 그러한 억제제들 대다수가 ADAM 및/또는 매트릭스 메탈로프로테이나아제 (MMP) 의 패밀리의 여타 효소들과 비교해 TACE 효소에 대해 선택적으로 작용하지는 않는다.
공교롭게도, 그러한 효소 패밀리의 비선택적 억제는 생체내에서 관찰되는 부작용들을 일으킨다. 예를 들어, MMP-1 (콜라게나아제-1) 의 억제는 근골격계 독성 문제를 수반한다.
비선택적 억제제로서, 류마티스 관절염 치료에 대해 임상 2 상에서 시험된 공지된 억제제 Apratastat 를 언급할 수 있다 (Curr Opin Investig Drugs. 2006 Nov; 7(11),1014-1019). 상기 억제제는 TACE 효소에 대해 특정 MMP 와 비교할 때 선택적이지 못하다 (WO　00/44709; page 251, table 10, example 61).
이미 공지되어 있고, Apratastat 와 동일한 패밀리의 일부분인, 즉 고리형 벤젠술폰아미드 유도체인 여타 TACE 억제제들은 WO　00/44709 및 WO　97/18194 에 기재되어 있다. 여타 특허들 (WO 96/00214, WO 97/22587) 은, 벤젠술폰아미드 부분이 단일 탄소 원자에 의해 히드록삼산 관능기로부터 분리되어 있는 MMP 및/또는 TACE 억제제를 청구한다. 그러한 유형의 MMP 억제제를 더욱 광범위하게 기재하고 있는 공개문헌들은 또한 문헌 [MacPherson et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 2525] 및 문헌 [Tamura et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 640] 이다. 술폰아미드 관능기가 일련의 2 개의 탄소 원자에 의해 히드록삼산으로부터 분리되어 고리를 형성하는 MMP/TACE 억제제의 여타 예시는 특허 WO 98/16503, WO 98/16506, WO 98/16514 및 WO 98/16520 에 기재되어 있다. 술폰아미드 관능기가 일련의 2 개의 탄소 원자에 의해 히드록삼산으로부터 분리되어 있는 MMP 억제제의 또다른 예시가 또한 WO 2008/045671 에 기재되어 있다.
공교롭게도, 본 출원인은 예상치않게 경이롭게도, 화학식 (I) 의 신규한 화합물이 매우 우수한 TACE-억제 활성을 나타내며, 특히 ADAM 및 MMP 에 비해 TACE 효소를 선택적으로 억제한다는 것을 발견했다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 또한 약제학적으로 허용되는 산과 화학식 (I) 의 화합물의 부가염, 약제학적으로 허용되는 염기와 화학식 (I) 의 화합물의 부가염, 및 화학식 (I) 의 화합물의 거울상이성질체에 관한 것이다:
식 중:
R1 은 수소, 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 치환된 알키닐 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼, 치환된 헤테로아르알킬 라디칼, -C(O)-R4 라디칼, -SO2-R4 라디칼, 또는 C(O)OR4 라디칼을 나타내고, R4 은 하기에 제시된 의미를 갖고;
R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼이고;
R3 는 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 치환된 알키닐 라디칼, 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, 복소환 라디칼, 치환된 복소환 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 치환된 시클로알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 치환된 헤테로아릴 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼 또는 치환된 헤테로아르알킬 라디칼이고;
R4 는 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 치환된 알키닐 라디칼, 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 치환된 아르알킬 라디칼이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 의 값을 취함.
약제학적으로 허용되는 산과 화학식 (I) 의 화합물들의 부가염들 중에서도, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 염을 언급할 수 있다.
적합한 무기산은, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 히드로브롬산, 황산, 질산 및 인산이다.
적합한 유기산은 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 숙신산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 살리실산, 피크르산, 시트르산, 옥살산, 타르타르산, 말론산, 말레산, 캄포르술폰산 및 푸마르산이다.
약제학적으로 허용되는 염기와 화학식 (I) 의 화합물의 부가염들 중에서도, 바람직하게는 유기 염기 또는 무기 염기와의 염을 언급할 수 있다.
무기 염기는, 예를 들어 칼륨 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 리튬 히드록시드 또는 칼슘 히드록시드이다.
적합한 유기 염기는 아민 및 아미노산을 포함한다. 아민들 중에서도, 예를 들어 지방족 또는 방향족, 1 차, 2 차 또는 3 차 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민의 4 가지 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 디에탄올페닐아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴뉴클리딘, 피리딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린을 언급할 수 있다.
아미노산 중에서도, 예를 들어 라이신, 아르기닌 및 오르니틴을 언급할 수 있다.
본 발명에 따르면, 용어 "저급 알킬 라디칼" 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소계 사슬을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "알킬 라디칼" 은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소계 사슬을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "알케닐 라디칼" 은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하고, 1 개 이상의 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형, 불포화 탄화수소계 사슬을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "알키닐 라디칼" 은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하고, 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형, 불포화된 탄화수소계 사슬을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "치환된 알킬 라디칼" 은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하고, 할로겐 원자, 알콕시 라디칼 및 히드록실 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환된 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소계 사슬을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "치환된 알케닐 라디칼" 은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하고, 1 개 이상의 이중 결합을 포함하고, 할로겐 원자, 알콕시 라디칼 및 히드록실 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환된 선형 또는 분지형, 불포화 탄화수소계 사슬을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "치환된 알키닐 라디칼" 은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하고, 1 개 이상의 삼중 결합을 포함하고, 할로겐 원자, 알콕시 라디칼 및 히드록실 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환된 선형 또는 분지형, 불포화 탄화수소계 사슬을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 고리형 포화 탄화수소계 사슬을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "치환된 시클로알킬" 은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하고, 할로겐 원자, 알콕시 라디칼 및 히드록실 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환된 고리형 포화 탄화수소계 사슬을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "아릴 라디칼" 은 방향족 탄화수소계 고리 또는 2 개의 융합된 방향족 탄화수소계 고리를 지칭한다.
바람직한 아릴 라디칼은 페닐 및 나프틸 라디칼로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 용어 "치환된 아릴 라디칼" 은 알킬, 알콕시, 아릴, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 방향족 탄화수소계 고리 또는 2 개의 융합된 방향족 탄화수소계 고리를 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "아르알킬 라디칼" 은 아릴로 치환된 알킬을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "치환된 아르알킬 라디칼" 은 치환된 아릴로 치환된 알킬을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "복소환 라디칼" 은 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 고리형 또는 다중고리형 탄화수소계 사슬을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "치환된 복소환 라디칼" 은 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상의 원자의 기로 치환된 복소환 라디칼을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "헤테로아릴 라디칼" 은 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 방향족 복소환 라디칼, 즉 고리형 또는 다중고리형 방향족 탄화수소계 사슬을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "치환된 헤테로아릴 라디칼" 은 예를 들어 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상의 원자의 기로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "헤테로아르알킬 라디칼" 은 헤테로아릴 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "치환된 헤테로아르알킬 라디칼" 은 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸 및 니트로로부터 선택되는 원자의 하나 이상의 기로 치환된 헤테로아르알킬 라디칼을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "알콕시 라디칼" 은 알킬 라디칼로 치환된 산소 원자를 지칭한다.
본 발명에 따르면, 용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본 발명의 맥락에 해당하는 화학식 (I) 의 화합물들 중에서, 특히 하기의 화합물들을 언급할 수 있다:
1) 3-[(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐)메틸아미노]-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드
2) (S)-3-(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐아미노)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드
3) (S)-3-(4-벤질옥시벤젠술포닐아미노)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드
4) (S)-3-[(4-벤질옥시벤젠술포닐)메틸아미노]-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드
5) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
6) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
7) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-(4-프로폭시벤젠술포닐아미노)프로피온아미드
8) (S)-3-[4-(3-시아노벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드
9) (S)-3-[4-(4-시아노벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드
10) 벤질 4-{(S)-1-히드록시카르바모일-2-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
11) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-페닐피리딘-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
12) (R)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
13) (S)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-피페라진-1-일-프로피온아미드
14) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드 히드로클로라이드
15) tert-부틸 3-{4-[(S)-2-히드록시카르바모일-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)에틸술파모일]페녹시메틸}-2-메틸인돌-1-카르복실레이트 디(트리플루오로아세테이트)
16) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
17) (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
18) (S)-2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
19) (S)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
20) (S)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)피페라진-1-일]프로피온아미드
21) (S)-N-히드록시-2-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
22) (S)-3-[4-(벤조이속사졸-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드
23) (S)-N-히드록시-2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
24) (S)-N-히드록시-2-[4-(2-메틸프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
25) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
26) (S)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]프로피온아미드
27) (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
28) (S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
29) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-{프로필-[4-(퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐]아미노}프로피온아미드
30) (S)-2-(4-벤젠술포닐피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
31) (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
32) (S)-2-[4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일]-N-히드록시-3-[4-(3-m-톨릴-프로폭시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
33) (S)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸나프탈렌-1-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-프로피오닐피페라진-1-일)프로피온아미드
34) (S)-N-히드록시-3-[4-(4-메틸펜틸옥시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-페닐아세틸피페라진-1-일)프로피온아미드
35) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸피리딘-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
36) (S)-2-(3-아세틸이미다졸리딘-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
37) (S)-3-[4-(3,5-디메틸벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-이미다졸리딘-1-일-프로피온아미드
38) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐-[1,4]디아제판-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
39) (S)-2-(4-벤질-[1,4]디아제판-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
40) (S)-2-[1,4]디아조칸-1-일-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드.
41) (S)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸벤조푸란-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]프로피온아미드
42) (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-이소프로필-1H-인돌-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
화학식 (I) 의 화합물은 하기 제시된 도 1 의 반응식에 따라 제조된다.
Figure pct00003
도 1
도 1 에 따르면, 화합물 (3) 은 아미노산 (1) H-DAP(Boc)-OMe?HCl 또는 H-(D)-DAP(Boc)-OMe?HCl 및 화합물 (2) (시판되거나 또는 사전에 제조함) 사이의 유기 3 차 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 존재 하의 60℃ 내지 120℃ 의 온도에서의 반응에 의해 수득된다. 화합물 (4) 는 화합물 (3) 의 아민 관능기를 예를 들어 이소프로판올 중 염산 용액의 이용과 같은 통상적인 방법에 따라 탈보호하여 수득된다.
화합물 (4) 및 벤질기, 예를 들어(P = CH2-Ph) 로 O-보호된 4-히드록시벤젠술포닐 클로라이드 (5) 의, 예를 들어 디클로로메탄 중 트리에틸아민과 같은 3 차 아민 존재 하의 반응은, 화합물 (6) 을 제공한다. 술폰아미드 관능기의 N-알킬화는 이어서 알킬 할라이드와의, 예를 들어 DMF 와 같은 용매 중의 칼륨 카르보네이트와 같은 염기 존재 하의 반응에 의해 수행되어, 유도체 (7) 을 제공한다. 화합물 (8) 은 페놀 관능기의 탈보호를 위한 당업자에게 공지된 방법에 따른 탈보호에 의해 수득된다. 화합물 (9) 는 아세톤 중 예를 들어, 세슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하의 알킬 할라이드와의 반응에 의해, 또는 예를 들어 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 존재 하의 1 차 알콜 유도체를 이용한 Mitsunobu 반응을 통한, 화합물 (8) 의 페놀 관능기의 알킬화에 의해 수득된다. 화합물 (10) 은 예를 들어 물 및 테트라히드로푸란의 존재 하에 리튬 히드록시드와 같은 염기의 존재 하의 비누화 반응을 통해 수득된다. 최종 단계에서, 화합물 (11) 은 예를 들어 O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민 및 유도체 (10) 사이의 통상적 펩티드 커플링 조건 하에서의, 예를 들어, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 히드록시벤조트리아졸 또는 TBTU 를 커플링제로 이용하고, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 염기로서 이용하는, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서의 커플링에 의해 수득된다. 중간에서 형성되는 실릴화된 히드록삼산의 탈보호는 제자리에서 또는 약산성의 수용액을 이용한 세척에 의해 실시되어, 화합물 (11) 을 제공한다.
화합물 (11) 을 수득하기 위한 또다른 대안은 하기 도 2 에 제시된다.
Figure pct00004
도 2
도 2 의 합성 반응식에 따르면, 유도체 (3) 은, 예를 들어 디메틸포름아미드 중 염기, 예컨대 나트륨 히드라이드 및 알킬 할라이드의 존재 하에 선택적으로 알킬화시켜 화합물 (12) 를 수득하고, 이로부터 화합물 (13) 을 예를 들어 이소프로판올 중 염산의 용액을 사용하여 아민을 탈보호하기 위한 통상적인 방법에 따라 수득한다.
화합물 (14) 는 시판하여 입수가능한 4-히드록시벤젠술폰산 나트륨 염으로부터, 예를 들어, 이소프로판올 및 물과 같은 용매의 혼합물 중의, 예를 들어 나트륨 히드록시드와 같은 염기 존재 하에 알킬 할라이드를 이용한 알킬화에 의해 사전에 제조된다. 이어서, 화합물 (15) 은, 예를 들어 디클로로메탄 중 디메틸포름아미드의 존재 하에, 유도체 (14) 의 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 수득된다.
유도체 (9) 는 예를 들어 디클로로메탄 중 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 화합물 (13) 및 (15) 사이의 반응에 의해 수득된다.
화합물 (11) 을 수득하기 위한 대안적인 합성 경로가 또한 하기 도 3 에 제시된다.
Figure pct00005
도 3
도 3 에 따르면, 화합물 (17) 은 아미노산 (1) H-DAP(Boc)-OMe?HCl 또는 H-(D)-DAP(Boc)-OMe?HCl 및 화합물 (16) (예를 들어, 아세토니트릴 중 칼륨 카르보네이트의 존재 하에 비스(2-클로로에틸)아민 및 벤질 브로마이드의 반응에 의해 사전에 제조됨) 사이의, 유기 3 차 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 존재 하의 약 120℃ 의 온도에서의 반응에 의해 수득된다. 아민 관능기의 탈보호 후, 화합물 (18) 은 술포닐 클로라이드 (15) 를 이용해 축합되어, 유도체 (19) 를 제공한다. 이어서, 술폰아미드 관능기의 N-알킬화는, 예를 들어 DMF 와 같은 용매 중의 칼륨 카르보네이트와 같은 염기 존재 하에서의 알킬 할라이드와의 반응에 의해 수행되어, 유도체 (20) 를 제공할 수 있다. 화합물 (21) 은, 예를 들어 에탄올과 같은 용매에서 탄소-상-팔라듐의 존재 하의 화합물 (20) 의 수소첨가를 위한 통상적인 조건 하에 수득된다. 화합물 (9) 는, 예를 들어 화합물 (21) 의 아실 클로라이드, 또는 술포닐 클로라이드와의 트리에틸아민 존재 하의 반응에 의해, 또는 예를 들어 알킬 할라이드와의 염기, 예컨대 나트륨 히드라이드의 존재 하의 반응에 의해 통상적인 합성 방법에 따라 수득된다. 화합물 (10) 은, 예를 들어 물 및 테트라히드로푸란 존재 하의 염기, 예컨대 리튬 히드록시드의 존재 하의 비누화 반응을 통해 수득된다. 최종 단계에서, 화합물 (11) 은 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 히드록시벤조트리아졸 또는 TBTU 를 커플링제로서, 그리고 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 염기로서 이용하여, 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 중에서 통상적인 펩티드 커플링 조건 하에 예를 들어 O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민 및 유도체 (10) 를 커플링시켜 수득된다. 중간에서 형성된 실릴화된 히드록삼산의 탈보호는 제자리에서 또는 산성 수용액을 사용한 세척으로 수행되어 화합물 (11) 을 제공한다.
R1 이 -(CO)-R4 라디칼을 나타내는 화합물에 대한 대안적인 합성 경로는 도 4 에 도시된다.
Figure pct00006
도 4
예를 들어, 에탄올과 같은 용매 중 탄소-상-팔라듐의 존재 하의 수소첨가를 위한 통상적인 조건에 따른 화합물 (17) 의 아민 관능기의 탈보호 후, 화합물 (22) 가 수득된다. 화합물 (23) 은 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하의 아실 클로라이드, R 4 COCl 와의 반응에 의해 수득된다. R2 가 저급 알킬 라디칼을 나타내는 경우, 후속하여 카르바메이트의 N-알킬화는, DMF 와 같은 용매 중 예를 들어 칼륨 카르보네이트와 같은 염기 존재 하의 알킬 할라이드와의 반응에 의해 실시되어, 유도체 (24) 를 제공한다. 화합물 (25) 는 예를 들어, 물 및 테트라히드로푸란 존재 하의 리튬 히드록시드와 같은 염기 존재 하의 비누화 반응을 통해 제조된다. 예를 들어, O-알릴히드록실아민 히드로클로라이드 및 유도체 (25) 사이의 커플링은 통상적인 펩티드 커플링 조건 하에 화합물 (26) 을 수득하는 것을 가능케 한다. 이를 위해, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 히드록시벤조트리아졸 또는 TBTU 를 커플링제로서, 그리고 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 염기로서 사용한다. 반응은 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 실시된다. 통상적인 방법에 따른 화합물 (26) 의 아민 관능기의 탈보호 후, 화합물 (27) 이 수득된다. 이는 술포닐 클로라이드 (15) 를 이용해 축합되어, 화합물 (28) 을 제공한다. 최종 단계에서, 화합물 (29) 는 예를 들어, 메탄올 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 칼륨 카르보네이트를 이용한 처리와 같은 통상적인 방법에 따른 화합물 (28) 의 히드록실아민 관능기의 탈보호에 의해 수득된다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I) 의 바람직한 화합물은 하기와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 산과 그의 부가염, 약제학적으로 허용되는 염기와 그의 부가염, 및 그의 거울상이성질체이다:
R1 이 수소, 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 치환된 알키닐 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼, 치환된 헤테로아르알킬 라디칼, -C(O)-R4 라디칼, -SO2-R4 라디칼 또는 C(O)OR4 라디칼을 나타내고, R4 이 하기 제시된 의미를 갖고;
R2 가 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼이고;
R3 가 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, 복소환 라디칼, 치환된 복소환 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 치환된 헤테로아릴 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼 또는 치환된 헤테로아르알킬 라디칼이고;
R4 가 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 치환된 알키닐 라디칼, 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 치환된 아르알킬 라디칼이고;
n 이 0, 1 또는 2 의 값을 취함.
본 발명에 따르면, 화학식 (I) 의 특히 바람직한 화합물은 하기와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 산과 그의 부가염, 약제학적으로 허용되는 염기와 그의 부가염, 및 그의 거울상이성질체이다:
R1 이 수소, 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 치환된 알키닐 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, -C(O)-R4 라디칼 또는 -SO2-R4 라디칼을 나타내고, R4 가 하기 제시된 의미를 갖고;
R2 가 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼이고;
R3 가 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, 복소환 라디칼, 치환된 복소환 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 치환된 헤테로아릴 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼 또는 치환된 헤테로아르알킬 라디칼이고;
R4 가 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 치환된 아르알킬 라디칼이고;
n 이 1 또는 2 의 값을 취함.
본 발명에 따르면, 화학식 (I) 의 더욱 특별하게 바람직한 화합물은 하기와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 산과 그의 부가염, 약제학적으로 허용되는 염기와 그의 부가염, 및 그의 거울상이성질체이다:
R1 이 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, -C(O)-R4 라디칼 또는 -SO2-R4 라디칼을 나타내고, R4 가 하기 제시된 의미를 갖고;
R2 이 수소 원자이고;
R3 이 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, 복소환 라디칼, 치환된 복소환 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 치환된 헤테로아릴 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼 또는 치환된 헤테로아르알킬 라디칼이고;
R4 가 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 치환된 아르알킬 라디칼이고;
n 이 1 의 값을 취함.
본 발명에 따르면, 화학식 (I) 의 더욱더 특별하게 바람직한 화합물은 하기와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 산과 그의 부가염, 약제학적으로 허용되는 염기와 그의 부가염, 및 그의 거울상이성질체이다:
R1 이 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, -C(O)-R4 라디칼 또는 -SO2-R4 라디칼을 나타내고, R4 가 하기 제시된 의미를 갖고;
R2 가 수소 원자이고;
R3 가 복소환 라디칼, 치환된 복소환 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 치환된 헤테로아릴 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼 또는 치환된 헤테로아르알킬 라디칼이고;
R4 가 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 치환된 아르알킬 라디칼이고;
n 이 1 의 값을 취함.
본 발명에 따르면, 화학식 (I) 의 가장 특별하게 바람직한 화합물은 하기와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 산과 그의 부가염, 약제학적으로 허용되는 염기와 그의 부가염, 및 그의 거울상이성질체이다:
R1 이 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, -C(O)-R4 라디칼 또는 -SO2-R4 라디칼을 나타내고, R4 가 하기 제시된 것과 같은 의미를 갖고;
R2 가 수소 원자이고;
R3 가 헤테로아릴 라디칼 또는 치환된 헤테로아릴 라디칼이고;
R4 가 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 치환된 아르알킬 라디칼이고;
n 이 1 의 값을 취함.
본 발명에 따른 화합물들은 매우 우수한 TACE-억제 활성을 나타내고, 특히 이들은 여타 ADAM 및 MMP 에 비해 TACE 효소를 선택적으로 억제한다. 그러한 TACE 효소-억제 활성은 효소 검정에서 측정되고, 실시예 28 에 기재된 바와 같이 IC50 (TACE 효소의 50% 억제를 수득하기 위해 필요한 억제제 농도) 의 측정을 통해 정량된다. 본 발명의 화합물은 TACE 에 대한 IC50 가 10　μM 이하이고, 더욱 특별하게는 1　μM 이하이다. 유리하게는, 본 발명의 화합물의 TACE 에 대한 IC50 은 0.5　μM 이하이다.
유리하게는, 이들 화합물들은 또한 여타 ADAM 및 MMP　에 비해 TACE 에 대해 매우 선택적이다 (실시예 29 에 기재된 검정): 그의 억제 활성은 TACE 에 대해서는 여타 ADAM 및 MMP 에 비해 10 배 이상 더 크고 (즉, TACE 에 대한 IC50 값은 여타 ADAM 및 MMP 에 대한 것보다 10 배 이상 더 작음), 더욱 유리하게는 100 배 이상 더 크다.
TACE (TNFα-변환 효소) 는 특정 세포의 멤브레인에 결합되어 있는 전구체 단백질 (트랜스멤브레인 TNFα) 로부터의 가용성 TNF-알파의 형성을 촉매한다. TNFα 는 염증 본성을 가진 수많은 병리학적 병태에서 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 전염증성 싸이토카인이다.
따라서, 본 발명은 TNFα 방출과 연관되어 있는 병리학적 병태 및 장애의 치료를 위한 상기 정의된 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 (I) 의 TACE 효소 억제제는 TNFα 생산을 감소시킨다. 그 결과, TNFα 방출과 연관된 병리학적 병태의 치료를 위해 사용된다.
본 발명은 또한 상기 화합물이 TACE 효소-억제 활성을 가진, 약제학적 또는 화장 조성물 제조를 위한 상기 정의된 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 이는 TACE 효소 억제에 의해 개선되는 병리학적 병태 또는 장애의 치료를 위한 상기 정의된 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물을 TACE 억제제로서, 그리고 결과적으로는 가용성 TNFα 생산의 억제제로서 함유하는 약제학적 또는 화장 조성물의 투여 또는 적용으로 이루어지는, (인간 또는 동물의) 치료 방법 또는 화장 처리 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 TNFα 생산과 연관된 병리학적 병태 또는 장애의 치료를 위한 상기 정의된 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 TNFα 생산 감소가 큰 이득이 되는 병리학적 병태의 치료를 위한 의약 제조를 위한 상기 정의된 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
물론, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 이후 열거되는 장애/질환, 예컨대 염증성 질환, 예컨대, 이에 제한되지 않으나, 패혈증 쇼크, 혈류역학적 쇼크, 말라리아, 크론씨 병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환 (IBD), 염증성 뼈 질환, 미코박테리움 감염, 수막염, 섬유화 질환, 심장 질환, 죽상경화증, 비만, 허혈성 발작, 이식 거부증, 암, 혈관형성 현상이 수반되는 질환, 자가면역질환, 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 소아기 만성 관절염, 다발성 경화증, HIV, 인슐린 비의존성 당뇨병, 알러지성 질환, 천식, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 염증성 피부 질환, 건선, 아토피성 피부염 및 건선성 관절염의 치료 및 예방에 특히 적합하다.
상기 분자들은 또한 TNFα 생산 감소가 큰 이득이 되는, 염증 본성을 가진 신경학적 병리학적 병태의 치료를 위한 잠재적인 활성 성분이다. 비제한적 방식으로 이후 열거되는 그러한 병리학적 병태는, 예를 들어 알츠하이머 병, 파킨슨씨 병, 파킨슨씨병 관련 장애, 루게릭병, 신경계의 자가면역 질환, 신경계의 자율신경 질환, 등쪽 통증, 대뇌 부종, 뇌혈관 장애, 치매, 신경계 신경 섬유 탈수초성 자가면역 질환, 당뇨성 신경병증, 뇌염, 뇌척수염, 간질, 만성 피로 증후군, 거대 세포 동맥염, 길랑-바레 증후군, 두통, 다발성 경화증, 신경통, 말초 신경계 질환, 다발신경병증, 다발신경근병증, 신경근증, 호흡 마비, 척수 질환, 뚜렛 증후군, 중추 신경계 혈관염, 헌팅턴 병 및 뇌졸중이다.
본 발명은 TNFα 이 관여되는 염증 본성을 가진 병리학적 병태의 치료를 의도로 하는 의약 제조를 위한 상기 정의된 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 염증성 피부 질환, 건선, 아토피성 피부염 또는 건선성 관절염의 치료를 의도로 하는 의약 제조를 위한, 상기 정의된 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 또한, 약제학적으로 허용되고 조성물에 대해 선택된 투여 방법과 양립가능한 담체 내에, 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 특히 상기 언급한 병태의 치료를 의도로 하는 약제학적 조성물이다. 화학식 (I) 의 상기 화합물은 또한 그의 거울상이성질체 형태들 중 하나 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염들 중 하나의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 활성 화합물의 몇가지 제조 실시예 및 상기 화합물의 생물학적 활성의 결과의 몇가지 실시예가, 설명의 수단으로, 본 발명의 본성을 임의로 제한함없이 제시된다.
예시 구현예
화학식 (I) 의 화합물은 Bruker Avance 400MHz 기기 상에서의 양자 NMR 분석으로 특징분석했다.
실시예 1: 3-[(4- 부트 -2- 이닐옥시벤젠술포닐 ) 메틸아미노 ]-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일) 프로피온아미드
1-1: 디메틸 2-(4- tert - 부톡시카르보닐피페라진- 1- 일 ) 말로네이트
19.5　g (141　mmol) 의 칼륨 카르보네이트 및 이어서 19.5　ml (134 mmol) 의 디메틸 브로모말로네이트를 25　g (134 mmol) 의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트의 300　ml 의 아세토니트릴 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 상온에서 24　h 동안 교반한 후, 여과하여 불용성 염을 제거하고, 진공 하에 농축했다. 수득한 미정제 잔사를 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용해 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 41　g (97%) 의 디메틸 2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)말로네이트를 묽은 오일의 형태로 수득했다.
1-2: 디메틸 2-(4- tert - 부톡시카르보닐피페라진 -1-일)-2-(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로이소인돌 -2- 일메틸 ) 말로네이트 :
3.5　g (87 mmol) 의 나트륨 히드라이드를 2℃ 로 냉각시킨 25 g (87 mmol) 의 디메틸 2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)말로네이트의 250 ml 의 테트라히드로푸란 중 용액에 여러 부로 나누어 첨가했다. 반응 매질을 상온에서 30 분간 교반한 후, 2℃ 로 되돌려 놓고, 이후 200 ml 의 테트라히드로푸란 중 21 g (87 mmol) 의 2-브로모메틸이소인돌-1,3-디온을 적가했다. 반응 매질을 상온에서 20　h 동안 교반하고, 500　ml 의 물을 첨가함으로써 처리한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축했다.
수득한 미정제 생성물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용해 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 27.5 g (73%) 의 디메틸 2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)말로네이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
1-3: 디메틸 2- 아미노메틸 -2-(4- tert - 부톡시카르보닐피페라진 -1-일) 말로네이트
2.9 ml (64 mmol) 의 히드라진 히드레이트의 8 ml 의 메탄올 중 용액을 미리 -5℃ 로 냉각시킨 27.5　g (58　mmol) 의 디메틸 2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)말로네이트의 300 ml 의 메탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 3 h 에 걸쳐 -5℃ 로부터 상온까지 교반했다. 증발 및 300　ml 의 물 첨가 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 수득한 잔사를 8/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용해 용출한 후, 극성을 90/10 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물까지 상승시킨 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 10 g (50%) 의 디메틸 2-아미노메틸-2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)말로네이트를 묽은 오일의 형태로 그렇게 수득했다.
1-4: 디메틸 2-(4- tert - 부톡시카르보닐피페라진 -1-일)-2-[(4- 부트 -2- 이닐옥시벤젠술포닐아미노 )- 메틸 ] 말로네이트
1.1　ml (8 mmol) 의 트리에틸아민에 이어 1.8　ml (7 mmol) 의 4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐 클로라이드를 2.5　g (7 mmol) 의 디메틸 2-아미노메틸-2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)말로네이트의 30　ml 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 상온에서 2　시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축했다. 수득한 미정제 생성물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용해 용출을 실시하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 2.1 g (51%) 의 디메틸 2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-2-[(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐아미노)메틸]-말로네이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
1-5: 디메틸 2-[(4- 부트 -2- 이닐옥시벤젠술포닐아미노 ) 메틸 ]-2-피페라진-1- 일말로네이트
2.8 ml 의 트리플루오로아세트산을 30　ml 의 디클로로메탄에 희석시킨 2.1 g (4 mmol) 의 디메틸 2-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-2-[(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐아미노)메틸]말로네이트의 용액에 첨가했다. 상온에서 24 h 동안 교반 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 pH=8 가 될 때까지 첨가하고, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 1.7 g (98%) 의 디메틸 2-[(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐아미노)메틸]-2-피페라진-1-일말로네이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
1-6: 디메틸 2-[(4- 부트 -2- 이닐옥시벤젠술포닐아미노 ) 메틸 ]-2-(4- 메탄술포닐피페라진-1-일) 말로네이트
0.6　ml (4 mmol) 의 트리에틸아민에 이어 0.3　ml (4 mmol) 의 메탄술포닐 클로라이드를, 30　ml 의 디클로로메탄에 희석시킨 1.6　g (4 mmol) 의 디메틸 2-[(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐아미노)메틸]-2-피페라진-1-일말로네이트의 용액에 첨가했다. 이어서, 반응 매질을 상온에서 3　h 동안 교반한 후, 건조시까지 증발시켰다. 미정제 잔사를 99/1 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 이용해 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 1.1 g (58%) 의 디메틸 2-[(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐아미노)메틸]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)말로네이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
1-7:　디메틸　2-{(4- 부트 -2- 이닐옥시벤젠술포닐 ) 메틸아미노 ] 메틸 }-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일) 말로네이트
120　mg (0.9 mmol) 의 칼륨 카르보네이트에 이어 56　㎕ (0.9 mmol) 의 메틸 요오다이드를 400　mg (0.8 mmol) 의 디메틸 2-[(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐아미노)메틸]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)말로네이트의 10　ml 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 이어서, 반응 매질을 상온에서 18　h 동안 교반한 후, 물을 첨가해 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 수득한 미정제 생성물을 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 410　mg (100%) 의 디메틸 2-{[(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐)메틸아미노]메틸}-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)말로네이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
1-8:　3-[(4-부트-2- 이닐옥시벤젠술포닐 )메틸아미노]-2-(4-메탄 술포닐피페라진- 1- 일 )프로판산
1M 의 농도를 가진 나트륨 히드록시드 수용액 1.7　ml (1.7 mmol) 를 270　mg (0.5 mmol) 의 디메틸 2-{[(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐)메틸아미노]-메틸}-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)말로네이트의 7　ml 의 테트라히드로푸란 및 2　ml 의 메탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 40℃ 에서 15　h 동안 교반한 후, 1M 의 농도를 가진 염산 수용액을 첨가하여 pH=6 으로 되돌려 놓았다. 진공 하 용매의 증발 후, 생성물이 침전되었다. 수득한 잔사를 5 ml 의 물에 녹이고, 침전이 일어날 때까지 30　min 동안 교반했다. 생성물을 여과 제거하고, 물로 헹군 후, 진공 하에 건조시켰다. 200　mg (87%) 의 3-[(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐)메틸아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
1-9: 3-[(4- 부트 -2- 이닐옥시벤젠술포닐 ) 메틸아미노 ]-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일) 프로피온아미드
63　mg (0.5 mmol) 의 1-히드록시벤조트리아졸에 이어 88 mg (0.5 mmol) 의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를, 200　mg (0.4 mmol) 의 3-[(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐)메틸아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로판산의 6　ml 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 10 min 동안 상온에서 교반한 후, 68　mg (0.5 mmol) 의 O-tert-부틸디메틸실릴히드록실아민을 첨가했다. 이어서, 반응 매질을 상온에서 24 h 동안 교반하고, 2　ml 의 5% 시트르산 수용액을 첨가해 가수분해하고, 30 분 더 교반했다. 에틸 아세테이트로 추출 후, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 미정제 잔사를 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 100　mg (50%) 의 3-[(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐)메틸아미노]-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드를 융점이 86℃ 인 백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00007
실시예 　2:　　　(S)-3-(4- 부트 -2- 이닐옥시벤젠술포닐아미노 )-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일) 프로피온아미드
2.1: 4- 부트 -2- 이닐옥시벤젠술폰산의 나트륨 염
50 g (370 mmol) 의 1-브로모-2-부틴을 43　g (185 mmol) 의 시판 4-히드록시벤젠술폰산의 나트륨 염 및 185　ml (185 mmol) 의 농도 1M 의 나트륨 히드록시드 수용액의 800　ml 의 이소프로판올 중 수용액에 첨가했다. 반응 매질을 70℃ 에서 18　h 동안 가열했다.
이소프로판올의 증발 후, 수득한 생성물을 여과하고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 헹구고, 이어서 진공 하에 건조시켰다. 46　g (100%) 의 4-부트-2-이닐옥시벤젠술폰산의 나트륨 염을 백색 고체의 형태로 수득했다.
2.2: 4- 부트 -2- 이닐옥시벤젠술포닐 클로라이드
120　ml 의 디메틸포름아미드 중 30 g (107 mmol) 의 4-부트-2-이닐옥시벤젠술폰산의 나트륨 염을 미리 -10℃ 로 냉각시킨 28 ml (321 mmol) 의 옥살릴 클로라이드의 120 ml 의 디클로로메탄 중의 용액에 적가한 후, 이어서 반응 매질을 상온에서 18 h 동안 교반했다. 800 ml 의 얼음을 첨가하고, 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 22　g (84%) 의 4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐 클로라이드를 베이지색 고체의 형태로 수득했다.
2.3: N,N- 비스(2-클로로에틸)메탄술폰아미드
8.6 ml (62 mmol) 의 트리에틸아민을 5 g (28 mmol) 의 비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드의 60 ml 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 트리에틸암모늄 클로라이드 염이 석출되고, 여과 제거했다. 이어서, 2.4　ml (31 mmol) 의 메틸술포닐 클로라이드를 수득한 여과액에 첨가하고, 반응 매질을 상온에서 3　h 동안 교반했다. 물의 첨가 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 5.8 g (94%) 의 N,N-비스(2-클로로에틸)메탄술폰아미드를 베이지색 고체의 형태로 수득했다.
2.4: 메틸 (S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)프로파노에이트
Schlenk 관에, 5　g (20 mmol) 의 메틸 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 및 4.3 g (20 mmol) 의 N,N-비스(2-클로로에틸)메탄술폰아미드의 65　ml 의 N,N-디이소프로필에틸아민 중 용액을 127℃ 에서 세찬 교반과 함께 18　h 동안 가열했다. 물의 첨가 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 수득한 미정제 생성물을 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 3.3 g (46%) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
2.5: 메틸 (S)-3-아미노-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일) 프로파노에이트 히드로클로라이드
농도가 5 내지 6N 인 이소프로판올 중 염산 용액 15 ml 를 2.7　g (7.4　mmol) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트의 30 ml 의 메탄올 중 용액에 적가했다. 반응 매질을 40℃ 에서 2 h 동안 교반하고, 진공 하에 농축하고, 이어서 20 ml 의 메탄올 및 150　ml 의 디에틸 에테르에 녹였다. 생성물이 석출되고, 진공 하에 여과 제거하고, 디에틸 에테르로 헹군 후, 진공 하에 건조시켰다. 2.3 g (100%) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 히드로클로라이드를 백색 고체의 형태로 수득했다.
2.6: 메틸 (S)-3-(4- 부트 -2- 이닐옥시벤젠술포닐아미노 )-2-(4- 메탄술포닐피페라진-1-일) 프로파노에이트
0.3 ml (2 mmol) 의 트리에틸아민 및 270 mg (1 mmol) 의 4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐 클로라이드 (2.2 에 기재된 바와 같이 제조) 를 300 mg (1 mmol) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 히드로클로라이드 (2.5 에 기재된 바와 같이 제조) 의 8　ml 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 상온에서 18　h 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다.
수득한 미정제 생성물을 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 400 mg (85%) 의 메틸 (S)-3-(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
2.7: (S)-3-(4- 부트 -2- 이닐옥시벤젠술포닐아미노 )-2-(4- 메탄술포닐피페라진-1-일)프로판산
농도가 1M 인 리튬 히드록시드 수용액 1.3 ml (1.3 mmol) 를 미리 0℃ 로 냉각시킨 10 ml 의 테트라히드로푸란에 희석시킨 400 mg (0.8 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트의 용액에 첨가했다. 반응 매질을 상온에서 20　h 동안 교반했다. 건조시까지 증발 후, 농도 1M 의 아세트산 수용액 1.5 ml 를 첨가하여 pH = 6 을 수득했다. 생성물이 석출되고, 여과 제거하고, 물에 이어 디에틸 에테르로 헹구고, 이어서 진공 하에 건조시켰다. 340 mg (89%) 의 (S)-3-(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
2.8: (S)-3-(4- 부트 -2- 이닐옥시벤젠술포닐아미노 )-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일) 프로피온아미드
120　mg (0.9 mmol) 의 1-히드록시벤조트리아졸 및 170 mg (0.9 mmol) 의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 340 mg (0.7 mmol) 의 (S)-3-(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로판산의 8　ml 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 30 분 동안 교반한 후, 120 mg (0.8 mmol) 의 O-tert-부틸디메틸실릴히드록실아민의 3 ml 의 디메틸포름아미드 중 용액을 첨가했다. 이어서, 반응 매질을 상온에서 20 h 동안 교반한 후, 2 ml 의 물 및 2 ml 의 시트르산 5% 수용액으로 가수분해시켰다. 30 min 동안 교반 후, 탄산수소나트륨을 포화 수용액을 pH=8 까지 첨가한 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 디클로로메탄에 녹이고, 여과하고, 이어서 진공 하에 건조시켰다. 80 mg (23%) 의 (S)-3-(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐아미노)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드를 융점이 150℃인 백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00008
실시예 3: (S)-3-(4- 벤질옥시 - 벤젠술포닐아미노 )-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐 -피페라진-1-일) 프로피온아미드 .
3.1: N,N- 비스 -(2- 클로로에틸 ) 메탄술폰아미드
14.3 ml (185 mmol) 의 메탄술포닐 클로라이드를, 15 min 동안 미리 교반시킨 15 g (84 mmol) 의 시판 비스(2-클로로에틸아민) 히드로클로라이드 및 26 ml (185 mmol) 의 트리에틸아민의, 200 ml 의 디클로로메탄 및 70 ml 의 테트라히드로푸란 중 용액에 서서히 첨가한 후, 여과하여 트리에틸암모늄 클로라이드를 제거했다. 이어서, 반응 매질을 상온에서 18　h 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척했다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 수득한 잔사를 디이소프로필 에테르로 세척하고, 여과하고, 이어서 진공 하에 건조시켰다. 15.3 g (82%) 의 N,N-비스-(2-클로로에틸)메탄술폰아미드를 고체의 형태로 수득했다.
3.2: 메틸 (S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)프로파노에이트
9.6 g (44 mmol) 의 N,N-비스-(2-클로로에틸)메탄술폰아미드 및 11.1 g (44 mmol) 의 메틸 2-아미노-3-tert-부톡시프로파노에이트 히드로클로라이드의 90 ml 의 디이소프로필에틸아민 중 용액을 127℃ 에서 18 h 동안 가열했다. 반응 매질을 건조시까지 증발시켰다. 31 g 의 미정제 잔사를 수득하고, 9/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출을 실시한 후 4/6 까지 극성을 증대시킨 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 5.5 g (35%) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 수득했다.
3.3: 메틸 (S)-3-아미노-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일) 프로파노에이트 디히드로클로라이드
농도가 5 또는 6M 인, 4 g (11 mmol) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 (실시예 2.4 에 기재된 바와 같이 제조) 의, 메탄올 40 ml 및 이소프로판올 중 염산 용액 20 ml 중 용액을 40℃ 에서 18　h 동안 교반한 후, 진공 하에 농축했다. 수득한 잔사를 200 ml 의 디에틸 에테르에 녹이고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 3.5 g (94%) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 디히드로클로라이드를 베이지색 고체의 형태로 수득했다.
3.4 : 4- 벤질옥시벤젠술폰산의 나트륨 염
64 ml (539 mmol) 의 벤질 브로마이드를 50　g (215 mmol) 의 4-히드록시벤젠술폰산 디히드레이트의 나트륨 염의, 700 ml 의 이소프로판올 및 농도가 1M 인 250 ml (250 mmol) 의 나트륨 히드록시드 수용액 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 70℃ 에서 20 h 동안 가열했다. 진공 하에서의 이소프로판올의 농축 후, 생성물이 석출되어 여과제거했다. 61 g (100%) 의 4-벤질옥시벤젠술폰산 나트륨 염을 백색 고체의 형태로 수득했다.
3.5 : 4- 벤질옥시벤젠술포닐 클로라이드
온도를 -20℃ 내지 -10℃ 로 유지하면서, 55 ml (639 mmol) 의 옥살릴 클로라이드의 250 ml 의 디클로로메탄 중 용액을 61 g (213 mmol) 의 4-벤질옥시벤젠술폰산의 나트륨 염의 200　ml 의 디메틸포름아미드 중 용액에 적가했다. 첨가 후, 반응 매질을 서서히 상온으로 되돌려 놓고, 이어서 18 h 동안 교반하고, 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고, 진공 하에 농축했다. 54 g (89%) 의 4-벤질옥시벤젠술포닐 클로라이드를 백색 고체의 형태로 수득했다.
3.6: 메틸 (S)-3-(4- 벤질옥시벤젠술포닐아미노 )-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일) 프로파노에이트
1.1 ml (7.8 mmol) 의 트리에틸아민에 이어 8　ml 의 디클로로메탄 중 730 mg (2.6 mmol) 의 4-벤질옥시벤젠술포닐 클로라이드를 800 mg (2.4 mmol) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 디히드로클로라이드의 20 ml 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가하고, 반응 매질을 상온에서 3 h 동안 교반했다. 물의 첨가 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다.
수득한 잔사를 8/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 0.9 g (75%) 의 메틸 (S)-3-(4-벤질옥시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
3.7: (S)-3-(4- 벤질옥시벤젠술포닐아미노 )-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)프로판산
농도가 1M 인 리튬 히드록시드 수용액 2.6 ml (2.6 mmol) 를 900 mg (1.8 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-벤질옥시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트의 20　ml 의 테트라히드로푸란 및 0.5 ml 의 물 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 상온에서 18 h 동안 교반한 후, THF 을 진공 하에 증발 제거시켰다. 농도가 1M 인 아세트산 수용액 2.8 ml 에 이어 30　ml 의 물을 첨가하고, 생성물이 석출되었다. 현탁액을 30　min 동안 100℃ 에서 교반한 후, 상온으로 되돌려 놓고, 여과하고 진공 하에 건조시켰다. 750　mg (86%) 의 (S)-3-(4-벤질옥시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
3.8: (S)-3-(4- 벤질옥시벤젠술포닐아미노 )-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐 -피페라진-1-일) 프로피온아미드
224 mg (1.7 mmol) 의 1-히드록시벤조트리아졸 및 318 mg (1.7 mmol) 의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 순차적으로 20　ml 의 디메틸포름아미드 중 750 mg (1.5　mmol) 의 (S)-3-(4-벤질옥시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로판산에 첨가했다. 상온에서 20 min 동안 교반 후, 244 mg (1.7　mmol) 의 O-tert-부틸디메틸실릴히드록실아민의 3 ml 의 디메틸포름아미드 중 용액을 첨가했다. 이어서, 반응 매질을 상온에서 18 h 동안 교반한 후, 2 ml 의 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 최종적으로 2 ml 의 물을 첨가했다. 에틸 아세테이트를 이용한 추출 후, 유기상을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 수득한 미정제 잔사를 15　ml 의 에틸 아세테이트에 녹이고, 70℃ 까지 가열시킨 후, 상온으로 되돌려 놓고, 여과하고 진공 하에 건조시켰다.
300 mg (34%) 의 (S)-3-(4-벤질옥시벤젠술포닐아미노)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드를 융점이 165℃ 인 백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00009
실시예 4:
(S)-3-[(4- 벤질옥시벤젠술포닐 ) 메틸아미노 ]-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일) 프로피온아미드
4.1: 메틸 (S)-3-[(4- 벤질옥시벤젠술포닐 ) 메틸아미노 ]-2-(4- 메탄술포닐피페라진-1-일) 프로파노에이트
300　mg (1.9 mmol) 의 칼륨 카르보네이트에 이어 0.2 ml (3.1 mmol) 의 메틸 요오다이드를 800 mg (1.6 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-벤질옥시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 (3.6 에 기재된 바와 같이 제조) 의 15　ml 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 이어서, 반응 매질을 상온에서 20　h 동안 교반하고, 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과했다.
여과액을 진공 하에 농축하여, 820 mg (100%) 의 메틸 (S)-3-(4-벤질옥시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
4.2: (S)-3-[(4- 벤질옥시벤젠술포닐 ) 메틸아미노 ]-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 820 mg (1,6 mmol) 의 메틸 (S)-3-[(4-벤질옥시벤젠술포닐)메틸아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 이용하여, 720　mg (90%) 의 (S)-3-[(4-벤질옥시벤젠술포닐)메틸아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
4.3: (S)-3-[(4- 벤질옥시벤젠술포닐 ) 메틸아미노 ]-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진-1-일) 프로피온아미드
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 720 mg (1.4 mmol) 의 (S)-3-[(4-벤질옥시벤젠술포닐)메틸아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로판산을 이용하여, 360　mg (49%) 의 (S)-3-[(4-벤질옥시벤젠술포닐)메틸아미노]-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드를 융점이 110℃ 인 백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00010
실시예 5: (S)-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
5.1: 메틸 (S)-3-(4- 히드록시벤젠술포닐아미노 )-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일) 프로파노에이트
2.0 g (3.9 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-벤질옥시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 (실시예 3.6 에 기재된 바와 같이 제조) 의 60 ml 의 에탄올, 30 ml 의 디옥산 및 0.5 ml 의 빙초산 중 용액을 질소 스트림 하에 탈기시키고, 이어서 3　ml 의 디옥산 중 현탁액 중 10% 탄소-상-팔라듐 200　mg (10 중량%) 을 첨가했다. 반응 매질을 수소 분위기 하에 위치시키고, 상온에서 18　h 동안 교반했다. 셀라이트를 통한 여과 후, 여과액을 가수분해시키고, 이어서 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세척한 후, 나트륨 클로라이드의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 1.65　g (100%) 의 메틸 (S)-3-(4-히드록시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
5.2:　　　　 메틸 　(S)-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로파노에이트
280　mg (0.85 mmol) 의 세슘 카르보네이트에 이어 160 mg (0.85 mmol) 의 4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린 및 15 mg 의 칼륨 요오다이드를, 300　mg (0.71 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-히드록시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트의 10　ml 의 아세톤 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 상온에서 18 h 동안 교반하고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 미정제 생성물을 40/60 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용해 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 130 mg (32%) 의 메틸 (S)-2-(4--메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
5.3:　　　　(S)-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 130　mg (0.2 mmol) 의 메틸 (S)-2-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 이용해, 120 mg (99%) 의 (S)-2-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
5.4:　　　　(S)-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린-4-일 메톡 시) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 123 mg (0.2 mmol) 의 (S)-2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 이용해, 90　mg (69%) 의 (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)-벤젠술포닐아미노]프로피온아미드를 융점이 185℃ 인 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00011
실시예 6 : (S)-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(나프탈렌-1-일 메톡 시) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드 .
6.1:　　　　 메틸 　　(S)-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로파노에이트
실시예 5.2 와 유사한 방식으로, 160 mg (0.9 mmol) 의 4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린 및 300 mg (0.7 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-히드록시-벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 (5.1 에 기재된 바와 같이 제조) 를 이용하여, 130 mg (32%) 의 메틸 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
6.2:　　　(S)-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(나프탈렌-1- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 240 mg (0.6 mmol) 의 메틸 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 이용하여, 210　mg (91%) 의 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)벤젠-술포닐아미노]-프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
6.3:　　　　(S)-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 210　mg (0.4 mmol) 의 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 이용하여, 70　mg (33%) 의 (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)-벤젠-술포닐아미노]프로피온아미드를 융점이 148℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00012
실시예 　　7:　　　　　(S)-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-(4- 프로폭시벤젠 - 술포닐아미노 )- 프로피온아미드
7.1: 메틸 (S)-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-(4- 프로폭시벤젠술포닐아미노) 프로파노에이트
실시예 5.2 와 유사한 방식으로, 0.1　ml (1.3 mmol) 의 1-브로모프로판 및 400　mg (0.95　mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-히드록시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 (5.1 에 기재된 바와 같이 제조) 를 이용하여, 220　mg (50%) 의 메틸 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-(4-프로폭시벤젠술포닐아미노)프로파노에이트를 무색 오일의 형태로 수득했다.
7.2 : (S)-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-(4- 프로폭시벤젠술포닐아미노)프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 220　mg (0.5 mmol) 의 메틸 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-(4-프로폭시벤젠술포닐아미노)프로파노에이트를 이용하여, 190　mg (90%) 의 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-(4-프로폭시벤젠술포닐아미노)프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
7.3:　　　　　(S)-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-(4- 프로폭시벤젠술포닐아미노 )- 프로피온아미드
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 190　mg (0.4 mmol) 의 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-(4-프로폭시벤젠술포닐아미노)프로판산을 이용하여, 30　mg (16%) 의 (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-(4-프로폭시벤젠술포닐아미노)프로피온아미드를 융점이 137℃ 인 백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00013
실시예 　8:　　　　(S)-3-[4-(3- 시아노벤질옥시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-N-히드록시-2-(4-메 탄술포닐피페라 진-1-일) 프로피온아미드 .
8.1: 메틸 (S)-3-[4-(3- 시아노벤질옥시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-(4- 메탄술포닐피페라진-1-일) 프로파노에이트
실시예 5.2 와 유사한 방식으로, 205　mg (1 mmol) 의 3-(브로모메틸)벤조니트릴 및 400　mg (0.95　mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-히드록시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 (실시예 5.1 에 기재된 바와 같이 제조) 를 이용하여, 295 mg (58%) 의 메틸 (S)-3-[4-(3-시아노벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
8.2:　　　　(S)-3-[4-(3- 시아노벤질옥시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 295　mg (0.5 mmol) 의 메틸 (S)-3-[4-(3-시아노벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 이용하여, 270　mg (94%) 의 (S)-3-[4-(3-시아노벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
8.3: (S)-3-[4-(4- 시아노벤질옥시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일) 프로피온아미드
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 264　mg (0.5 mmol) 의 (S)-3-[4-(3-시아노벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로판산을 이용하여, 107　mg (40%) 의 (S)-3-[4-(3-시아노벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)프로피온아미드를 융점이 108℃ 인 베이지색 분말의 형태로 수득했다.
Figure pct00014
실시예 　9:　　　　　(S)-3-[4-(4- 시아노벤질옥시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-N-히드록시-2-(4-메 탄술포닐피페 라진-1-일) 프로피온아미드 .
9.1: 메틸 (S)-3-[4-(4- 시아노벤질옥시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-(4- 메탄술포닐피페라진-1-일) 프로파노에이트
실시예 5.2 와 유사한 방식으로, 400　mg (1　mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-히드록시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 (5.1 에 기재된 바와 같이 제조) 및 205　mg (1.1 mmol) 의 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 이용하여, 229　mg (45%) 의 메틸 (S)-3-[4-(4-시아노벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
9.2:　　　　(S)-3-[4-(4- 시아노벤질옥시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 229　mg (0.4 mmol) 의 메틸 (S)-3-[4-(4-시아노벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 이용하여, 202　mg (91%) 의 (S)-3-[4-(4-시아노벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
9.3: (S)-3-[4-(4- 시아노벤질옥시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일) 프로피온아미드
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 197　mg (0.4 mmol) 의 (S)-3-[4-(4-시아노벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-프로판산을 이용하여, 81　mg (40%) 의 (S)-3-[4-(4-시아노벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-(4-메탄-술포닐-피페라진-1-일)프로피온아미드를 융점이 109℃ 인 베이지색 분말의 형태로 수득했다.
Figure pct00015
실시예 　10:　　　　　벤질　　4-{(S)-1- 히드록시카르바모일 -2-[4-(2- 메틸퀴놀린-4-일메톡시) 벤젠술포닐아미노 ]에틸}피페라진-1- 카르복실레이트
10.1　: 벤질 비스(2-클로로에틸)카르바메이트
13.2　ml (92 mmol) 의 벤질 클로로포르메이트를 용액을, 0℃ 로 냉각시킨, 미리 15 min 동안 교반시킨 15　g (84　mmol) 의 비스(2-클로로에틸아민) 히드로클로라이드, 26 ml (185 mmol) 의 트리에틸아민의 200　ml 의 디클로로메탄 및 70　ml 의 테트라히드로푸란 중 용액에 서서히 첨가하고, 이어서 여과하여 트리에틸암모늄 클로라이드를 제거했다. 반응 매질을 상온에서 18　h 동안 교반했다. 물의 첨가 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 20 g 의 미정제 잔사를 수득하고, 8/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 이에 6　g (26%) 의 벤질 비스(2-클로로에틸)카르바메이트를 수득했다.
10.2: 벤질 4-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -1- 메톡시카르보닐에틸 )피페라진-1- 카르복실레이트
5.5 g (20 mmol) 의 벤질 비스(2-클로로에틸)카르바메이트 및 5.1　g (20 mmol) 의 메틸 2-아미노-3-tert-부톡시프로파노에이트 히드로클로라이드의 40 ml 의 디이소프로필에틸아민 중 용액을 127℃ 에서 18 h 동안 가열했다. 냉각 후, 반응 매질을 건조시까지 증발시켰다. 17 g 의 미정제 잔사를 수득하고, 9/1 내지 4/6 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 1.6 g (19%) 의 벤질 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메톡시카르보닐에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 수득했다.
10.3: 벤질 4-(2-아미노-1-메톡시 카르보닐에틸 )피페라진-1-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1.45 g (3.4 mmol) 의 벤질 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메톡시카르보닐에틸)피페라진-1-카르복실레이트의, 농도가 5 내지 6N 인 이소프로판올 중 염산 용액 3.5 ml 및 10 ml 의 메탄올 중 용액을 40℃ 에서 3　h 동안 가열하고, 이어서 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 녹이고 여과시켰다. 1.2　g (90%) 의 벤질 4-(2-아미노-1-메톡시카르보닐에틸)피페라진-1-카르복실레이트 디히드로클로라이드를 고체의 형태로 수득했다.
10.4: 벤질 4-[(S)-2-(4- 히드록시벤젠술포닐아미노 )-1- 메톡시카르보닐에틸 ]피페라진-1- 카르복실레이트
2.1 ml (15 mmol) 의 트리에틸아민에 이어 20　ml 의 디클로로메탄 중 920　mg (5 mmol) 의 4-히드록시벤젠술포닐 클로라이드를 미리 0℃ 로 냉각시킨 1.1 g (3 mmol) 의 벤질 4-(2-아미노-1-메톡시카르보닐에틸)피페라진-1-카르복실레이트 디히드로클로라이드의 30 ml 의 디클로로메탄의 용액에 적가했다. 이어서, 반응 매질을 상온에서 18 h 동안 교반했다. 물의 첨가 후, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 수득한 미정제 잔사를 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 60 mg (46%) 의 벤질 4-[2-(4-히드록시벤젠술포닐아미노)-1-메톡시카르보닐에틸]피페라진-1-카르복실레이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
10.5: 벤질 4-{(S)-1- 메톡시카르보닐 -2-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-에틸}피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 5.2 와 유사한 방식으로, 260　mg (1.4 mmol) 의 4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린 및 600　mg (1.3 mmol) 의 벤질 4-[(S)-2-(4-히드록시벤젠술포닐아미노)-1-메톡시카르보닐에틸]-피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여, 320　mg (40%) 의 벤질 4-{(S)-1-메톡시카르보닐-2-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
10.6: 벤질 4-{(S)-1- 카르복시 -2-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시벤젠술포닐아미노 ]에틸}-피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 160　mg (0.25 mmol) 의 벤질 4-{(S)-1-메톡시카르보닐-2-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여, 135　mg (87%) 의 벤질 4-{(S)-1-카르복시-2-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시-벤젠술포닐아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트를 베이지색 고체의 형태로 수득했다.
10.7: 벤질 4-{(S)-1- 히드록시카르바모일 -2-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-에틸}피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 135　mg (0.2 mmol) 의 벤질 4-{(S)-1-카르복시-2-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시벤젠술포닐아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여, 115　mg (82%) 의 벤질 4-{(S)-1-히드록시카르바모일-2-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]에틸}-피페라진-1-카르복실레이트를 융점이 162℃ 인 백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00016
실시예 11 : (S)-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 페닐피리딘 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
11.1: 메틸 　　 (S)-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 페닐피리딘 -4- 일메톡시 )벤젠- 술포닐아미노 ] 프로파노에이트
0.23　ml (1.4 mmol) 의 디에틸 아조디카르복실레이트를 400　mg (0.9 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-히드록시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 (실시예 5.1 에 기재된 바와 같이 제조), 193 mg (1.0 mmol) 의 (2-페닐피리딘-4-일)메탄올 및 373　mg (1.4 mmol) 의 트리페닐포스핀의 4　ml 의 테트라히드로푸란 중 용액에 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하고, 이어서 건조시까지 증발시켰다. 수득한 잔사를 60/40 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 318　mg (57%) 의 메틸 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-페닐피리딘-4-일메톡시)-벤젠-술포닐아미노]프로파노에이트를 백색 분말의 형태로 수득했다.
11.2: (S)-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 페닐피리딘 -4- 일메톡시 )벤젠술포닐-아미노]프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 317　mg (0.5 mmol) 의 메틸 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-페닐피리딘-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 이용하여, 298　mg (96%) 의 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-페닐피리딘-4-일메톡시)벤젠-술포닐아미노]프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
11.3:　　(S)-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 페닐피리딘-4-일 메톡 시)- 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 293　mg (0,5 mmol) 의 (S)-2-(4-메탄-술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-페닐피리딘-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 이용하여, 64　mg (21%) 의 (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-페닐피리딘-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드를 융점이 100℃ 인 백색 분말의 형태로 수득했다.
Figure pct00017
실시예 12: (R)-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
12.1: 메틸 (R)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일) 프로파노에이트
실시예 3.2 와 유사한 방식으로, 3.8 g (17 mmol) 의 N,N-비스(2-클로로에틸)-메탄술폰아미드 (3.1 에 기재된 바와 같이 제조) 및 4 g (16 mmol) 의 시판 메틸 (R)-2-아미노-3-tert-부톡시프로파노에이트 히드로클로라이드를 이용하여, 2.6　g (46%) 의 메틸 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 연황색 고체의 형태로 수득했다.
12.2 : 메틸 (R)-3-아미노-2-(4-메탄 술포닐피페라진- 1- 일 )프로파노에이트 디히드로클로라이드
실시예 3.3 과 유사한 방식으로, 2.5 g (7 mmol) 의 메틸 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 이용하여, 2.3　g (100%) 의 메틸 (R)-3-아미노-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 수득했다.
12.3: 메틸 (R)-3-(4- 벤질옥시벤젠술포닐아미노 )-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일) 프로파노에이트
실시예 3.6 과 유사한 방식으로, 2.4 g (8.4 mmol) 의 4-벤질옥시벤젠술포닐 클로라이드 (실시예 3.5 에 기재된 바와 같이 제조) 및 2.3 g (7.6 mmol) 의 메틸 (R)-3-아미노-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 디히드로클로라이드를 이용하여, 3 g (77%) 의 메틸 (R)-3-(4-벤질옥시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 고체의 형태로 수득했다.
12.4: 메틸 (R)-3-(4- 히드록시벤젠술포닐아미노 )-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일) 프로파노에이트
실시예 5.1 과 유사한 방식으로, 3　g (5.9 mmol) 의 메틸 (R)-3-(4-벤질옥시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 이용하여, 2 g (80%) 의 메틸 (R)-3-(4-히드록시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
12.5: 메틸 (R)-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 )벤젠- 술포닐아미노 ] 프로파노에이트
실시예 5.2 와 유사한 방식으로, 1 g (2.4 mmol) 의 메틸 (R)-3-(4-히드록시-벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 및 500 mg (2.6 mmol) 의 4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린을 이용하여, 740 mg (53%) 의 메틸 (R)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 고체의 형태로 수득했다.
12.6: (R)-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 )벤젠- 술포닐 -아미노]프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 740 mg (1.3 mmol) 의 메틸 (R)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 이용하여, 622　mg (86%) 의 (R)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)-벤젠술포닐아미노]프로판산을 수득했다.
12.7:　　　(R)-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린-4-일 메톡 시)-벤젠- 술포닐아미노 ] 프로피온아미드
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 620　mg (1.1 mmol) 의 (R)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 이용하여, 465 mg (73%) 의 (R)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드를 백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00018
실시예 　13: (S)-N-히드록시-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-피페라진-1- 일프로피온아미드
13.1: 벤질 4-{(S)-1- 히드록시카르바모일 -2-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-에틸}피페라진-1- 카르복실레이트 :
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 135　mg (0.2 mmol) 의 벤질 4-{(S)-1-카르복시-2-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시벤젠술포닐아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트 (10.6 에 기재된 바와 같이 제조) 를 이용하여, 115mg (82%) 의 벤질 4-{(S)-1-히드록시카르바모일-2-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트를 융점이 162℃ 인 백색 고체의 형태로 수득했다.
13.2: (S)-N-히드록시-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노]-2-피페라진-1- 일프로피온아미드
90　mg (0.15　mmol) 의 벤질 4-{(S)-1-히드록시카르바모일-2-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트를 5　ml 의 디클로로메탄 및 5　ml 의 트리플루오로아세트산의 용액에 넣었다. 이어서, 반응 매질을 상온에서 96　h 동안 교반했다. 트리플루오로아세트산의 증발 후, 잔사를 5 ml 의 탄산수소나트륨 포화 수용액에 녹이고, n-부탄올로 추출했다. 유기상을 물로 세척하고, 이어서 나트륨 클로라이드의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 수득한 미정제 생성물을 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물에 녹이고, 1　h 동안 교반시킨 후, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 50　mg (70%) 의 (S)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-피페라진-1-일프로피온아미드를 융점이 225℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00019
실시예 14: (S)-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드 히드로클로라이드 .
농도가 5 내지 6N 인 이소프로판올 중 염산 용액 0.2　ml (1.3 mmol) 를 301　mg (0.5 mmol) 의 (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드 (실시예 14 에 기재된 바와 같이 제조) 의 10　ml 의 이소프로판올 중 용액에 첨가했다. 상온에서 1 h 동안 교반 후, 생성물이 석출되었다. 여과를 통해, 927 mg 의 (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드 히드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 수득했다. 상기 고체를 30 ml/5　ml 이소프로판올/물 혼합물로부터 재결정화했다. 176　mg (52%) 의 (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐-아미노]-프로피온아미드를 융점이 209℃ 인 백색 분말의 형태로 수득했다.
Figure pct00020
실시예 　15: tert -부틸 3-{4-[(S)-2- 히드록시카르바모일 -2-(4- 메탄술포닐피페 라진-1-일) 에틸술파모일 ] 페녹시메틸 }-2- 메틸인돌 -1- 카르복실레이트 디( 트리플루오로아세테이트 ).
15.1:　 tert -부틸 3-{4-[(S)-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-2- 메톡시카르보닐에틸술파모일 ]- 페녹시메틸 }-2- 메틸인돌 -1- 카르복실레이트
실시예 11.1 과 유사한 방식으로, 400　mg (0.95 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-히드록시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 (실시예 5.1 에 기재된 바와 같이 제조) 및 248　mg (0.95 mmol) 의 시판 tert-부틸 3-히드록시메틸-2-메틸인돌-1-카르복실레이트를 이용해, 326 mg (52%) 의 tert-부틸 3-{4-[(S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-2-메톡시카르보닐에틸술파모일]페녹시메틸}-2-메틸인돌-1-카르복실레이트를 베이지색 분말의 형태로 수득했다.
15.2: tert -부틸 3-{4-[(S)-2- 카르복시 -2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-에틸술파모일] 페녹시 - 메틸 }-2- 메틸인돌 -1- 카르복실레이트
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 325　mg (0.5 mmol) 의 tert-부틸 3-{4-[(S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-2-메톡시카르보닐에틸술파모일]페녹시메틸}-2-메틸인돌-1-카르복실레이트를 이용해, 179　mg (100%) 의 tert-부틸 3-{4-[(S)-2-카르복시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)에틸술파모일]페녹시메틸}-2-메틸인돌-1-카르복실레이트를 황색 분말의 형태로 수득했다.
15.3: tert -부틸 3-{4-[(S)-2- 히드록시카르바모일 -2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일) 에틸술파모일 ]- 페녹시메틸 }-2- 메틸인돌 -1- 카르복실레이트 디( 트리플루오로아세테이트)
1　ml 의 디메틸포름아미드 중 용액 중의 45　mg (0.3 mmol) 의 O-tert-부틸디메틸실릴히드록실아민을, 179　mg (0.3 mmol) 의 tert-부틸 3-{4-[(S)-2-카르복시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)에틸술파모일]페녹시메틸}-2-메틸-인돌-1-카르복실레이트, 41 mg (0.3 mmol) 의 1-히드록시벤조트리아졸 및 58 mg (0.3 mmol) 의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드의 3　ml 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 상온에서 18 h 동안 교반했다. 물의 첨가 및 후속한 에틸 아세테이트를 이용한 추출 후, 유기상을 조합하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 예비 HPLC (Gemini C6 페닐 컬럼, 150x3 mm, 3 ㎛; UV 검출기: 190-420 nm; 유속: 0.3 ml/mn; 용매 A: CH3CN + 0.02% 트리플루오로아세트산; 용매 B: 물 + 0.02% 트리플루오로아세트산) 로 정제했다.
구배:
시간 조성
0.0 min A = 5% B = 95%
20.0 min A = 98% B = 2%
30.0 min A = 98% B = 2%
체류 시간: 14.6 min, M + 1 = 666.1.
여러 분획의 농축 후, 21 mg (10%) 의 tert-부틸 3-{4-[(S)-2-히드록시카르바모일-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)에틸술파모일]페녹시메틸}-2-메틸인돌-1-카르복실레이트 디(트리플루오로아세테이트) 를 수득했다.
실시예 　16:　　　　(S)-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(퀴놀린-4-일 메톡 시) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드 .
16.1: 메틸 (S)-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(퀴놀린-4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐 -아미노] 프로파노에이트
실시예 5.2 와 유사한 방식으로, 440　mg (2.5 mmol) 의 4-클로로메틸퀴놀린 및 950　mg (2.2 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-히드록시벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 (5.1 에 기재된 바와 같이 제조) 를 이용하여, 550　mg (43%) 의 메틸 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 무색 오일의 형태로 수득했다.
16.2: (S)-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(퀴놀린-4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 550　mg (1.0 mmol) 의 메틸 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 이용하여, 450　mg (83%) (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
16.3: (S)-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(퀴놀린-4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐 -아미노] 프로피온아미드
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 450　mg (0.8 mmol) 의 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 이용하여, 260　mg (56%) 의 (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드를 융점이 180℃ 인 백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00021
실시예 　17: (S)-2-(4- 벤질피페라진 -1-일)-N-히드록시-3-[4-(2- 메틸퀴놀린-4-일메톡시)-벤젠- 술포닐 -아미노] 프로피온아미드
17.1: 4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 )벤젠술폰산의 나트륨 염
100　g (438 mmol) 의 4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린 히드로클로라이드를, 77　g (395　mmol) 의 4-히드록시벤젠술폰산의 나트륨 염 및 농도가 1M 인 나트륨 히드록시드 수용액 84 ml (84 mmol) 의, 800　ml 의 이소프로판올 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 70℃ 에서 5　h 동안 가열한 후, 40℃ 에서 18 h 동안 가열했다.
이소프로판올의 증발 후, 수득한 생성물을 여과하고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 헹구고, 이어서 진공 하에 건조시켰다. 114 g (75%) 의 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술폰산의 나트륨 염을 백색 고체의 형태로 수득했다.
17.2: 4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐 클로라이드
500　ml 의 디메틸포름아미드 중 76　g (216 mmol) 의 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술폰산의 나트륨 염을, 미리 -10℃ 로 냉각시킨 55 ml (649 mmol) 의 옥살릴 클로라이드의 100　ml 의 디클로로메탄 중 용액에 적가했다. 첨가 후, 반응 매질을 상온에서 18 h 동안 교반했다. 이어서, 반응 매질을 1　l 의 얼음에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 이어서 나트륨 클로라이드의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 77　g (92%) 의 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드를 베이지색 고체의 형태로 수득했다.
17.3: 벤질비스(2-클로로에틸)아민
21　g (152 mmol) 의 칼륨 카르보네이트에 이어 8 ml (67 mmol) 의 벤질 브로마이드를 10　g (56 mmol) 의 비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드의 130 ml 의 아세토니트릴 중 용액에 첨가하고, 이어서 반응 매질을 60℃ 에서 24　h 동안 가열했다. 여과 후, 여과액을 진공 하에 농축했다. 미정제 잔사를 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용해 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 8.5 g (65%) 의 벤질비스(2-클로로에틸)아민을 수득했다.
17.4: 메틸 (S)-2-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노프로파노에이트
5.9 g (23 mmol) 의 시판 메틸 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로파노에이트 히드로클로라이드 및 9.6 g (23 mmol) 의 벤질비스(2-클로로에틸)아민의 50　ml 의 N,N-디이소프로필에틸아민 중 용액을 127℃ 에서 3h　30 동안 가열했다. N,N-디이소프로필에틸아민의 증발 후, 반응 매질을 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 농도가 1N 인 나트륨 히드록시드 수용액 및 물로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 수득한 미정제 생성물을 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용해 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 8.9　g (64%) 의 메틸 (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-3-tert-부톡시카르보닐아미노프로파노에이트를 황색 오일의 형태로 수득했다.
17.5: 메틸 (S)-3-아미노-2-(4- 벤질피페라진 -1-일) 프로파노에이트 트리히드로클로라이드
8.9 g (23.5 mmol) 의 메틸 (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-3-tert-부톡시카르보닐아미노프로파노에이트를 60　ml 의 메탄올 및 농도가 5 내지 6N 인 20　ml 의 이소프로판올계 염산 중 용액에 넣었다. 반응 매질을 40℃ 에서 18　h 동안 교반한 후, 진공 하에 농축했다. 9.0 g (100%) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-(4-벤질피페라진-1-일)프로파노에이트 트리히드로클로라이드를 베이지색 고체의 형태로 수득했다.
17.6: 메틸 (S)-2-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐 -아미노] 프로파노에이트
실시예 3.6 과 유사한 방식으로, 1.0 g (2.6 mmol) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-(4-벤질피페라진-1-일)프로파노에이트 트리히드로클로라이드 및 히드로클로라이드 형태의 1.1 g (2.8 mmol) 의 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여, 750 mg (50%) 의 메틸 (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 베이지색 고체의 형태로 수득했다.
17.7: (S)-2-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 750 mg (1.3 mmol) 의 메틸 (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 이용해, 680 mg (93%) 의 (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
17.8: (S)-2-(4- 벤질피페라진 -1-일)-N-히드록시-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 680　mg (1.2 mmol) 의 (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 이용해, 250　mg (36%) 의 (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐-아미노]프로피온-아미드를 융점이 188℃ 인 백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00022
실시예 18: (S)-2-[4-(4- 플루오로벤질 )피페라진-1-일]-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
18.1: 비스(2-클로로에틸)(4-플루오로벤질)아민
실시예 17.3 과 유사한 방식으로, 5 g (28 mmol) 의 비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드 및 3.8 ml (31 mmol) 의 1-브로모메틸-4-플루오로벤젠을 이용해, 6.9 g (98%) 의 비스(2-클로로에틸)(4-플루오로벤질)아민을 수득했다.
18.2: 메틸 (S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-[4-(4- 플루오로벤질 )피페라진-1-일] 프로파노에이트
실시예 17.4 와 유사한 방식으로, 7.1 g (28 mmol) 의 메틸 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 및 6.9 g (28 mmol) 의 비스(2-클로로에틸)(4-플루오로벤질)아민을 이용해, 5.3 g (48%) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]프로파노에이트를 오일의 형태로 수득했다.
18.3: 메틸 (S)-3-아미노-2-[4-(4- 플루오로벤질 )피페라진-1-일] 프로파노에이트 트리히드로클로라이드
실시예 17.5 와 유사한 방식으로, 5.3 g (13.4 mmol) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]프로파노에이트를 이용해, 5.4 g (100%) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]프로파노에이트 트리히드로클로라이드를 베이지색 고체의 형태로 수득했다.
18.4: 메틸 (S)-2-[4-(4- 플루오로벤질 )피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일 메톡 시) 벤젠술포닐아미노 ] 프로파노에이트
실시예 3.6 과 유사한 방식으로, 1.5 g (3.7 mmol) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]프로파노에이트 트리히드로클로라이드 및 1.6 g (4.1mmol) 의 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (17.2 에 기재된 바와 같이 제조) 를 이용해, 1.0 g (46%) 의 메틸 (S)-2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠-술포닐-아미노]프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
18.5: (S)-2-[4-(4- 플루오로벤질 )피페라진-1-일]-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐 -아미노]프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 1.1 g (1.7 mmol) 의 메틸 (S)-2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 이용해, 1.0　g (100%) 의 (S)-2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠-술포닐아미노]프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
18.6:　　　(S)-2-[4-(4- 플루오로벤질 )피페라진-1-일]-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 990 mg (1.7 mmol) 의 (S)-2-[4-(4-플루오로벤질)-피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 이용해, 330　mg (33%) 의 (S)-2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)-벤젠-술포닐아미노]프로피온아미드를 융점이 180℃ 인 백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00023
실시예 　19:　　　　(S)-2-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2- 메틸퀴놀린-4-일- 메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드 .
19.1: 비스(2-클로로에틸)에틸아민
24 ml (330 mmol) 의 티오닐 클로라이드를 미리 0℃ 로 냉각시킨 20　g (150 mmol) 의 2-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]에탄올의 200　ml 의 디클로로메탄의 용액에 적가하고, 이어서 반응 매질을 상온에서 20　h 동안 교반했다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액 첨가 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출했다. 이어서, 수득한 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 19.5 g (76%) 의 비스(2-클로로에틸)에틸아민을 오일의 형태로 수득했다.
19.2: 메틸 (S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-(4- 에틸피페라진 -1-일) 프로파노에이트
5.0 g (19.6 mmol) 의 시판 메틸 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로파노에이트 히드로클로라이드 및 3.3 g (19.6 mmol) 의 비스(2-클로로에틸)에틸아민의 50　ml 의 N,N-디이소프로필에틸아민 중 용액을 127℃ 에서 5 h 동안 교반했다. 최대량의 디이소프로필에틸아민 증발 후, 반응 매질을 에틸 아세테이로 희석하고, 농도가 1N 인 나트륨 히드록시드 수용액으로 세척했다. 이어서, 수득한 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 수득한 미정제 생성물을 30/70 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용해 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 2.5 g (40%) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-에틸피페라진-1-일)프로파노에이트를 오일의 형태로 수득했다.
19.3: 메틸 (S)-3-아미노-2-(4- 에틸피페라진 -1-일) 프로파노에이트 트리히드로클로라이드
2.5 g (7.9 mmol) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-에틸피페라진-1-일)프로파노에이트를 20　ml 의 메탄올 및 농도가 5 내지 6N 인 10 ml 의 이소프로판올계 염산에 넣었다. 반응 매질을 40℃ 에서 3 h 동안 가열하고, 이어서 건조시까지 증발시켰다. 잔사를 50 ml 의 에탄올에 녹이고, 1　h 동안 상온에서 교반한 후 여과했다. 1.4　g (54%) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-(4-에틸피페라진-1-일)프로파노에이트 트리히드로클로라이드를 베이지색 고체의 형태로 수득했다.
19.4: 메틸 (S)-2-(4- 에틸피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시) 벤젠술포닐아미노 ]- 프로파노에이트
실시예 3.6 과 유사한 방식으로, 700　mg (2.1 mmol) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-(4-에틸피페라진-1-일)프로파노에이트 트리히드로클로라이드 및 900 mg (2.3 mmol) 의 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (17.2 에 기재된 바와 같이 제조) 를 이용하여, 740　mg (67%) 의 메틸 (S)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
19.5: (S)-2-(4- 에틸피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 740　mg (1.4 mmol) 의 메틸 (S)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 이용하여, 630 mg (87%) 의 (S)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
19.6: (S)-2-(4- 에틸피페라진 -1-일)-N-히드록시-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐 -아미노] 프로피온아미드
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 630 mg (1.2 mmol) 의 (S)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 이용하여, 60 mg (8%) 의 (S)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온-아미드를 융점이 150℃ 인 백색 고체의 형태로수득했다.
Figure pct00024
실시예 20 : (S)-N-히드록시-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-[4-(4- 트리플루오로메틸벤질 )피페라진-1-일] 프로피온아미드
20.1: 비스 -(2- 클로로에틸 )(4- 트리플루오로메틸벤질)아민
실시예 32.3 과 유사한 방식으로, 5.0　g (28 mmol) 의 비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드 및 7.4　g (31 mmol) 의 1-브로모메틸-4-트리플루오로메틸벤젠을 이용하여, 5 g (59%) 의 비스(2-클로로에틸)(4-트리플루오로메틸벤질)아민 혼합물을 무색 오일의 형태로 수득했다.
20.2: 메틸 (S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-[4-(4- 트리플루오로메틸벤질 )피페라진-1-일] 프로파노에이트
4.2 g (16.5 mmol) 의 메틸 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 및 4.95 g (16.5 mmol) 의 비스(2-클로로에틸)(4-트리플루오로메틸벤질)아민의 25 ml 의 N,N-디이소프로필에틸아민 중 용액을 127℃ 에서 6　h 동안 가열했다. 최대량의 디이소프로필에틸아민의 증발 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 농도가 1N 인 나트륨 히드록시드 수용액으로 세척했다. 수득한 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 미정제 잔사를 60/40 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 4.0 g (55%) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[4-(4-트리플루오로메틸벤질)-피페라진-1-일]프로파노에이트를 오일의 형태로 수득했다.
20.3: 메틸 (S)-3-아미노-2-[4-(4- 트리플루오로메틸벤질 )피페라진-1-일] 프로파노에이트 트리히드로클로라이드
실시예 17.5 와 유사한 방식으로, 4 g (9.1 mmol) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[4-(4-트리플루오로메틸벤질)피페라진-1-일]프로파노에이트를 이용하여, 3.8 g (93%) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-[4-(4-트리플루오로메틸벤질)피페라진-1-일]프로파노에이트를 베이지색 고체의 형태로 수득했다.
20.4: 메틸 (S)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)피페라진-1-일] 프로파노에이트
실시예 3.6 과 유사한 방식으로, 1.0 g (2.2 mmol) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-[4-(4-트리플루오로메틸벤질)피페라진-1-일]프로파노에이트 트리히드로클로라이드 및 1.2 g (3.1 mmol) 의 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (실시예 17.2 에 기재된 바와 같이 제조) 를 이용하여, 910 mg (65%) 의 메틸 (S)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠-술포닐아미노]-2-[4-(4-트리플루오로메틸벤질)피페라진-1-일]프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
20.5: (S)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-[4-(4- 트리플루오로메틸벤질 )-피페라진-1-일]프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 910 mg (1.4 mmol) 의 메틸 (S)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(4-트리플루오로메틸벤질)피페라진-1-일]-프로파노에이트를 이용하여, 790　mg (88%) 의 (S)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
20.6:　　　(S)-N-히드록시-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-[4-(4-트 리플루오로 메틸벤질)피페라진-1-일] 프로피온아미드
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 790 mg (1.2 mmol) 의 (S)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(4-트리플루오로메틸벤질)피페라진-1-일]프로판산을 이용하여, 550　mg (68%) 의 (S)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(4-트리플루오로-메틸벤질)피페라진-1-일]프로피온아미드를 융점이 148℃ 인 백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00025
실시예 　21: (S)-N-히드록시-2-[4-(4- 메틸벤질 )피페라진-1-일]-3-[4-(2- 메틸퀴놀린-4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
21.1: 비스(2-클로로에틸)(4-메틸벤질)아민
실시예 17.3 과 유사한 방식으로, 5.0 g (28 mmol) 의 비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드 및 5.7　g (31 mmol) 의 1-브로모메틸-4-메틸벤젠을 이용하여, 4.9 g (71%) 의 비스(2-클로로에틸)(4-메틸벤질)아민을 수득했다.
21.2: 메틸 (S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-[4-(4- 메틸벤질 )피페라진-1-일] 프로파노에이트
실시예 17.4 와 유사한 방식으로, 5.1 g (20 mmol) 의 시판 메틸 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 및 4.9 g (20 mmol) 의 비스(2-클로로에틸)(4-메틸벤질)아민을 이용하여, 4.1　g (53%) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일]프로파노에이트를 오일의 형태로 수득했다.
21.3: 메틸 (S)-3-아미노-2-[4-(4- 메틸벤질 )피페라진-1-일] 프로파노에이트 트리히드로클로라이드
실시예 19.3 과 유사한 방식으로, 4.1 g (10,5 mmol) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일]프로파노에이트를 이용하여, 3.95 g (94%) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일]프로파노에이트 트리히드로클로라이드를 크림 고체의 형태로 수득했다.
21.4: 메틸 (S)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-[4-(4-메틸벤질)-피페라진-1-일] 프로파노에이트
실시예 3.6 과 유사한 방식으로, 1.0 g (2.5 mmol) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일]프로파노에이트 트리히드로클로라이드 및 1.3 g (3.5 mmol) 의 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (실시예 17.2 에 기재된 바와 같이 제조) 를 이용하여, 950　mg (63%) 의 메틸 (S)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일]프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
21.5: (S)-2-[4-(4- 메틸벤질 )피페라진-1-일]-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 950 mg (1.6 mmol) 의 메틸 (S)-2-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 이용하여, 880　mg (95%) 의 (S)-2-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 크림 고체의 형태로 수득했다.
21.6: (S)-N-히드록시-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일] 프로피온아미드
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 880　mg (1,5 mmol) 의 (S)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일]프로판산을 이용하여, 150 mg (17%) 의 (S)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(4-메틸벤질)-피페라진-1-일]프로피온아미드를 융점이 170℃ 인백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00026
실시예 22: (S)-3-[4-( 벤조이속사졸 -3- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일) 프로피온아미드
22.1: 벤조이속사졸 -3- 일메탄올
10　ml 의 테트라히드로푸란 중 용액 중 589　mg (3.0　mmol) 의 에틸 1,2-벤조이속사졸-3-카르복실레이트를 129　mg (3.5　mmol) 의 리튬 알루미늄 히드라이드의 5　ml 의 테트라히드로푸란 중 현탁액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 60℃ 에서 교반한 후, 2　ml 의 메탄올을 적가하여 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹궜다. 유기상을 조합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 수득한 잔사를 60/40 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용해 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 180　mg (39%) 의 벤조이속사졸-3-일메탄올을 백색 고체의 형태로 수득했다.
22.2: 메틸 (S)-3-[4-( 벤조이속사졸 -3- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-(4- 메탄술포닐 -피페라진-1-일) 프로파노에이트
실시예 11.1 과 유사한 방식으로, 494　mg (1.2　mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-히드록시-벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 (5.1 에 기재된 바와 같이 제조) 및 175　mg (1.2　mmol) 의 벤조이속사졸-3-일메탄올을 이용하여, 459　mg (71%) 의 메틸 (S)-3-[4-(벤조이속사졸-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 오일의 형태로 수득했다.
22.3: (S)-3-[4-( 벤조이속사졸 -3- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)프로판산
실시예　3.7 과 유사한 방식으로, 458 mg (0.8 mmol) 의 메틸 (S)-3-[4-(벤조이속사졸-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트를 이용하여, 283　mg (63%) 의 (S)-3-[4-(벤조이속사졸-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
22.4: (S)-3-[4-( 벤조이속사졸 -3- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-N-히드록시-2-(4-메 탄술포 닐-피페라진-1-일) 프로피온아미드
실시예 3.8 과 유사한 방식으로, 283　mg (0.5　mmol) 의 (S)-3-[4-(벤조이속사졸-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-에탄술포닐피페라진-1-일)프로판산을 이용하여, 231　mg (80%) 의 (S)-3-[4-(벤조이속사졸-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)프로피온아미드를 융점이 107℃ 인 베이지색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00027
실시예 23: (S)-N-히드록시-2-(4- 이소부티릴피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 )- 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드 .
23.1: 메틸 (S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-피페라진-1- 일프로파노에이트
2　g (25중량%) 의 10% 탄소-상-팔라듐을, 사전에 질소 스트림 하에 탈기시킨 8　g (21　mmol) 의 메틸(S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-3-tert-부톡시카르보닐아미노프로파노에이트 (실시예　17.4 에 기재된 바와 같이 제조) 의 120　ml 의 에탄올 중 용액에 첨가했다. 이어서, 반응 매질을 수소 분위기 압력 하에 24　h 동안 위치시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 디클로로메탄으로 완전히 헹궜다. 진공 하의 농축 후, 6.1　g (100%) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피페라진-1-일프로파노에이트를 수득했다.
23.2: 메틸 (S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-(4- 이소부티릴피페라진 -1-일) 프로파노에이트
1.2　ml (8.3　mmol) 의 트리에틸아민에 이어 0.8　ml (7.6　mmol) 의 이소부티릴 클로라이드를 사전에 0℃ 로 냉각시킨 2.0　g (6.9　mmol) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피페라진-1-일프로파노에이트의 20　ml 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 상온에서 1　h　30 동안 교반 후, 물을 첨가했다. 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 수득한 미정제 잔사를 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다.　2.0g　(81%) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-이소부티릴-피페라진-1-일)프로파노에이트를 무색 오일의 형태로 수득했다.
23.3: (S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-(4- 이소부티릴피페라진 -1-일)프로판산
1N 의 농도를 가진 리튬 히드록시드 수용액 10　ml (10　mmol) 을 2.0　g (5.6　mmol) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로파노에이트의 40　ml 의 테트라히드로푸란 및 8　ml 의 물 중 용액에 첨가하고, 이어서 반응 매질을 상온에서 20　h 동안 교반했다. 농도가 1N 인 아세트산 수용액의 첨가 후, 생성물을 n-부탄올로 추출했다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하고, 1.5　g (78%) 의 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
23.4: tert -부틸 [(S)-2- 알릴옥시카르바모일 -2-(4- 이소부티릴피페라진 -1-일)에틸] 카르바메이트
1.4　g (4.4 mmol) 의 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트에 이어 2.3　ml (13.1 mmol) 의 디이소프로필에틸아민을 1.5　g (4.4　mmol) 의 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로판산의 20　ml 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 상온에서 15　min 동안 교반 후, 500　mg (4.6　mmol) 의 O-알릴히드록실아민 히드로클로라이드 및 0.8　ml (4.6　mmol) 의 디이소프로필에틸아민의 10　ml 의 디메틸포름아미드 중 용액을 첨가했다. 반응 매질을 상온에서 20　h 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 가수분해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기상을 나트륨 클로라이드의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하고, 1.45　g (83%) 의 tert-부틸 [(S)-2-알릴옥시카르바모일-2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에틸]카르바메이트를 무색 오일의 형태로 수득했다.
23.5: (S)-N- 알릴옥시 -3-아미노-2-(4- 이소부티릴피페라진 -1-일) 프로피온아미드 디히드로클로라이드
실시예　19.3 와 유사한 방식으로, 1.45　g (3.6　mmol) 의 tert-부틸 [(S)-2-알릴옥시카르바모일-2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에틸]카르바메이트를 이용하여, 1.4　g (100%) 의 (S)-N-알릴옥시-3-아미노-2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로피온아미드 디히드로클로라이드를 백색 고체의 형태로 수득했다.
23.6: (S)-N- 알릴옥시 -2-(4- 이소부티릴피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4-일 메톡 시)벤젠- 술포닐아미노 ] 프로피온아미드
1.9　g (5.1　mmol) 의 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (32.2 에 기재된 바와 같이 제조) 를, 사전에 0℃ 로 냉각시킨, 1.3 g (3.6 mmol) 의 (S)-N-알릴옥시-3-아미노-2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로피온아미드 디히드로클로라이드, 2.0　ml (14.5 mmol) 의 트리에틸아민의, 15　ml 의 디클로로메탄 및 15　ml 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 이어서, 반응 매질을 0℃ 로부터 상온까지 3　h 에 걸쳐 교반했다. 물 첨가 후, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다.
수득한 미정제 잔사를 97/3 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 이용해 용출을 실시한 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 900　mg (41%) 의 (S)-N-알릴옥시-2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드를 백색 고체의 형태로 수득했다.
23.7: (S)-N-히드록시-2-(4- 이소부티릴피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4-일 메톡 시)- 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
33　mg (0.06 mmol) 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐에 이어 920　mg (6.6 mmol) 의 칼륨 카르바메이트를 670　mg (1.1　mmol) 의 (S)-N-알릴옥시-2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드의 15　ml 의 메탄올 중 용액에 첨가하고, 이어서 반응 매질을 8　h 동안 환류시켰다. 에틸 아세테이트의 첨가 후, 반응 매질을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척했다. 이어서, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 6　ml 의 에탄올 및 12　ml 의 물에 녹이고, 이어서 용해가 일어날 때가지 80℃ 에서 가열했다. 냉각 후, 최소량의 에탄올의 증발에 의해 결정화가 개시되었다. 120　mg 의 생성물을 여과로 수득하고, 97/3 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 이용해 용출을 실시한 실리카 상의 예비 박층 크로마토그래피로 정제했다.
20　mg (3%) 의 (S)-N-히드록시-2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일-메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드를 최종적으로 베이지색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00028
실시예 24: (S)-N-히드록시-2-[4-(2- 메틸프로판 -1- 술포닐 )피페라진-1-일]-3-[4-(2-메 틸 퀴놀린-4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
24.1: 메틸 (S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-[4-(2- 메틸프로판 -1- 술포닐 )피페라진-1-일] 프로파노에이트
479　mg (3.0 mmol) 의 2-메틸프로판-1-술포닐 클로라이드를, 사전에 0℃ 로 냉각시킨 800　mg (2.8　mmol) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피페라진-1-일프로파노에이트 (실시예　23.1 에 기재된 바와 같이 제조) 및 775　㎕ (5.5 mmol) 의 트리에틸아민의 8　ml 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 상온에서 18　h 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하고, 매질을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 수득한 잔사를 5/5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 785　mg (71%) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[4-(2-메틸프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]프로파노에이트를 무색 오일의 형태로 수득했다.
24.2: 메틸 (S)-3-아미노-2-[4-(2- 메틸프로판 -1- 술포닐 )피페라진-1-일] 프로파노에이트 디히드로클로라이드
실시예　3.3 과 유사한 방식으로, 785　mg (1.9 mmol) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[4-(2-메틸프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]프로파노에이트를 이용해, 621　mg (85%) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-[4-(2-메틸프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]프로파노에이트 디히드로클로라이드를 고체의 형태로 수득했다.
24.3: 메틸 (S)-2-[4-(2- 메틸프로판 -1- 술포닐 )피페라진-1-일]-3-[4-(2- 메틸퀴놀린-4- 일메톡시 )- 벤젠술포닐아미노 ] 프로파노에이트
실시예 3.6 과 유사한 방식으로, 621　mg (1.6　mmol) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-[4-(2-메틸프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]프로파노에이트 디히드로클로라이드 및 876 mg (2.3 mmol) 의 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (실시예　17.2 에 기재된 바와 같이 제조) 를 이용하여, 643　mg (64%) 의 메틸 (S)-2-[4-(2-메틸프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 오일의 형태로 수득했다.
24.4: (S)-2-[4-(2- 메틸프로판 -1- 술포닐 )피페라진-1-일]-3-[4-(2- 메틸퀴놀린-4-일 메톡 시) 벤젠술포닐아미노 ]프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 643　mg (1.0　mmol) 의 메틸 (S)-2-[4-(2-메틸-프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 이용하여, 395　mg (63%) 의 (S)-2-[4-(2-메틸프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
24.5: (S)-N-히드록시-2-[4-(2- 메틸프로판 -1- 술포닐 )피페라진-1-일]-3-[4-(2-메 틸퀴놀 린-4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
실시예　3.8 와 유사한 방식으로, 390　mg (0.6　mmol) 의 (S)-2-[4-(2-메틸프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 이용하여, 12　mg (3%) 의 (S)-N-히드록시-2-[4-(2-메틸프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드를 백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00029
실시예 25: (S)-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 트리플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
25.1: 에틸 2- 트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 카르복실레이트
2.1　g (38　mmol) 의 KOH 의 20　ml 의 물 중 용액에 이어 6.7　g (30　mmol) 의 1-아미노피리디늄 요오다이드를 2.5　g (15　mmol) 의 에틸 4,4,4-트리플루오로부트-2-이노에이트의 25　ml 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 상온에서 5　h 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 수득한 잔사를 8/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 이용해 용출을 실시한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제했다. 2.8　g (73%) 의 에틸 2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트를 황색 고체의 형태로 수득했다.
25.2: (2- 트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 일 )메탄올
2.8　g (11　mmol) 의 에틸 2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트의 50　ml 의 테트라히드로푸란 중 용액을 0.5 g (12　mmol) 의 리튬 알루미늄 히드라이드의 45　ml 의 테트라히드로푸란 중 현탁액에 적가했다. 이어서, 반응 매질을 70℃ 에서 3　h 동안 교반했다. 2.5　ml 의 메탄올 및 이어서 2N 의 농도를 가진 1.8　ml 의 나트륨 히드록시드 수용액을 적가한 후, 반응 매질을 20　min 동안 상온에서 교반한 후 여과했다. 여과액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축했다. 2.3　g (100%) 의 (2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄올을 고체의 형태로 수득했다.
25.3: 메틸 (S)-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로파노에이트
실시예　11.1 와 유사한 방식으로, 800　mg (1.9 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-히드록시-벤젠술포닐아미노)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로파노에이트 (5.1 에 기재된 바와 같이 제조) 및 540 mg (2.5　mmol) 의 (2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄올을 이용하여, 380　mg (32%) 의 메틸 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
25.4: (S)-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일- 메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]프로판산
실시예　3.7 와 유사한 방식으로, 380　mg (0.6　mmol) 의 메틸 (S)-2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 이용하여, 237　mg (64%) 의 (S)-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-트리플루오로-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
25.5: (S)-N-히드록시-2-(4- 메탄술포닐피페라진 -1-일)-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
실시예　3.8 와 유사한 방식으로, 230　mg (0.4　mmol) 의 (S)-2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 이용하여, 9　mg (4%) 의 (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메톡시)벤젠-술포닐아미노]프로피온아미드를 백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00030
실시예 26: (S)-N-히드록시-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-[4-(프로판-2- 술포닐 )피페라진-1-일] 프로피온아미드
26.1: 메틸 (S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-[4-(프로판-2- 술포닐 )피페라진-1-일] 프로파노에이트
실시예　20.2 와 유사한 방식으로, 800　mg (2.8　mmol) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피페라진-1-일프로파노에이트 (실시예　23.1 에 기재된 바와 같이 제조) 및 342　㎕ (3.1 mmol) 의 프로판-2-술포닐 클로라이드를 이용하여, 700　mg (64%) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]프로파노에이트를 오일의 형태로 수득했다.
26.2: 메틸 (S)-3-아미노-2-[4-(프로판-2- 술포닐 )피페라진-1-일] 프로파노에이트 디히드로클로라이드
실시예　3.3 와 유사한 방식으로, 700　mg (1.8　mmol) 의 메틸 (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]프로파노에이트를 이용하여, 620　mg (86%) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]프로파노에이트 디히드로클로라이드를 오일의 형태로 수득했다.
26.3: 메틸 (S)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-[4-(프로판-2- 술포닐 )-피페라진-1-일] 프로파노에이트
실시예 17.6 와 유사한 방식으로, 620　mg (1.5　mmol) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]프로파노에이트 디히드로클로라이드 및 830　mg (2.1　mmol) 의 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (실시예 17.2 에 기재된 바와 같이 제조) 를 이용하여, 505　mg (54%) 의 메틸 (S)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
26.4:　(S)-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-[4-(프로판-2-술 포 닐)-피페라진-1-일]프로판산
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 505　mg (0.8　mmol) 의 메틸 (S)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]프로파노에이트를 이용하여, 135　mg (27%) 의 (S)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(프로판-2-술포닐)-피페라진-1-일]프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
26.5: (S)-N-히드록시-3-[4-(2- 메틸퀴놀린 -4- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]-2-[4-(프로판-2- 술포닐 )피페라진-1-일] 프로피온아미드
실시예　3.8 와 유사한 방식으로, 135　mg (0.2　mmol) 의 (S)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]프로판산을 이용하여, 24　mg (17%) 의 (S)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]프로피온아미드를 백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00031
실시예 　27:　(S)-2-(4- 벤질피페라진 -1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
27.1: 4- 히드록시벤젠술포닐 클로라이드
4-히드록시벤젠술폰산 디히드레이트의 나트륨 염 7　g (30　mmol) 의 40　ml 의 디메틸포름아미드 중 용액을 -30℃ 로 냉각시킨 15.5　ml (181　mmol) 의 옥살릴 클로라이드의 120　ml 의 디클로로메탄 중 용액에 적가했다. 반응 매질을 서서히 상온으로 되돌려 놓고, 이어서 상온에서 18　h 동안 교반했다. 200　ml 의 얼음 첨가 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물 및 나트륨 클로라이드의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 6.2　g (100%) 의 4-히드록시벤젠술포닐 클로라이드를 무색 오일의 형태로 수득했다.
27.2: 메틸 (S)-2-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시벤젠술포닐아미노 )프로파노에이트
실시예　3.6 와 유사한 방식으로, 5.8　g (30　mmol) 의 4-히드록시벤젠술포닐 클로라이드 및 7.7　g (20　mmol) 의 메틸 (S)-3-아미노-2-(4-벤질피페라진-1-일)프로파노에이트 트리히드로클로라이드 (실시예 17.5 에 기재된 바와 같이 제조) 를 이용하여, 2.25　g (27%) 의 메틸 (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-히드록시벤젠술포닐아미노)프로파노에이트를 백색 고체의 형태로 수득했다.
27.3: 메틸 (S)-2-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-[4-(2- 트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로파노에이트
실시예 11.1 과 유사한 방식으로, 500　mg (1.1　mmol) 의 메틸 (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-히드록시벤젠술포닐아미노)프로파노에이트 및 370　mg (1.7　mmol) 의 (2-트리플루오로-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄올 (실시예　25.2 에 기재된 바와 같이 제조) 을 이용하여, 350　mg (50%) 의 메틸 (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 무색 오일의 형태로 수득했다.
27.4:　(S)-2-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ]프로판산
실시예　3.7 와 유사한 방식으로, 350　mg (0.5　mmol) 의 메틸 (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로파노에이트를 이용하여, 165　mg (48%) 의 (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 백색 고체의 형태로 수득했다.
27.5:　(S)-2-(4- 벤질피페라진 -1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 일메톡시 ) 벤젠술포닐아미노 ] 프로피온아미드
실시예　3.8 과 유사한 방식으로, 165　mg (0.3　mmol) 의 (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로판산을 이용하여, 50　mg (29%) 의 (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드를 융점이 138℃ 인 백색 고체의 형태로 수득했다.
Figure pct00032
실시예 28: TACE 억제에 대한 효소 검정
검정의 설명
생성물을 10　mM 의 농도로 DMSO 에 용해시켰다. 10 개 지점에서 일련의 3-배 희석을 실시하여, 10　μM 로부터 0.5 nM 의 최종 농도까지의 범위의 농도를 갖게 되었다.
TACE 효소는 사내에서 제조했고 (공개문헌 "Protein Eng Des Sel 2006, 19,155-161" 에 따라 실시), 2　h 내에 37℃ 에서 배경 노이즈의 6 배와 동등한 신호를 갖도록 첨가했다. 반응은 4% 글리세롤, pH 7.4 을 함유하는 50 mM Tris 완충 매질에서 실시했다. 형광 기질은 MCA-Pro-Leu-Ala-Val-(Dpa)-Arg-Ser-Ser-Arg-NH2 (R&D systems, reference: ES003) 였다. 기질은 알라닌 및 발린 사이에서 효소에 의해 절단되어, 형광 펩티드를 방출했다 (여기: 320　nm, 발광: 420　nm). 기질을 40　μM 로 사용했다. 반응은 10　㎕ (4　㎕ 억제제, 4　㎕ 기질, 2　㎕ 효소) 의 최종 부피로 저체적 384-웰 플레이트 (Corning reference: 3676) 에서 실시했다. 플레이트를 상온에서 2　h 동안 인큐베이션한 후, Pherastar reader (BMG labtech) 상에서 형광에 의해 검독했다. IC50 는 수학적 프로세싱 소프트웨어 (XLfit) 를 이용해 결정했다.
생성물 검정
Figure pct00033
상기 기재된 TACE 효소 검정에서 수득된 결과를 바탕으로, 본 발명에서 청구하는 화합물들은 TNF-알파 변환 효소 (TACE) 억제제였고, 결과적으로 TNF-알파 생산 감소가 큰 이득이 되는 병리학적 병태의 치료를 위한 잠재적인 활성 성분일 수 있다.
실시예 29: 선택성 검정
검정의 원리:
상이한 기질 (MMP R&D systems, reference: P126-990, 및 ADAM R&D systems, reference: ES003) 을 사용한 것을 제외하고 실시예 28 에서의 TACE 효소에 대해 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라 분자들은 하기 효소에 대하여 투여량-응답성 시험을 했다: MMP1, MMP3, MMP9, ADAM9 및 ADAM10.
효소는 Calbiochem 로부터 구입했다.
생성물 검정:
Figure pct00034
상기 기재된 선택성 검정에서 수득된 결과를 바탕으로, 상기 화합물들은 여타 ADAM 및 MMP 에 비해 TACE 에 대해 매우 선택적이며, 즉 이들은 TACE 에 대해 수득된 것보다 10 배 이상, 더욱 유리하게는 100 배 이상 더 큰, 여타 ADAM 또는 MMP 에 대한 IC50 값을 갖는다.
공교롭게도, 상기 패밀리의 효소들의 비선택적인 억제가 생체내에서 관찰되는 부작용을 유도하는 것으로 공지되어 있어, 상기 여타 효소에 비해 TACE 의 선택적인 억제는, 상기 분자들을 TNF-알파 생산 감소가 큰 이득이 되는 병리학적 병태 치료를 위해 투여하는 경우, 부작용을 감소시킬 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 산과 화학식 (I) 의 화합물의 부가염, 약제학적으로 허용되는 염기와 화학식 (I) 의 화합물의 부가염, 및 화학식 (I) 의 화합물의 거울상이성질체:
    Figure pct00035

    식 중:
    R1 은 수소, 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 치환된 알키닐 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼, 치환된 헤테로아르알킬 라디칼, -C(O)-R4 라디칼, -SO2-R4 라디칼, 또는 C(O)OR4 라디칼을 나타내고, R4 은 하기에 제시된 의미를 갖고;
    R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼이고;
    R3 는 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 치환된 알키닐 라디칼, 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, 복소환 라디칼, 치환된 복소환 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 치환된 시클로알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 치환된 헤테로아릴 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼 또는 치환된 헤테로아르알킬 라디칼이고;
    R4 는 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 치환된 알키닐 라디칼, 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 치환된 아르알킬 라디칼이고;
    n 은 0, 1, 2 또는 3 의 값을 취할 수 있음.
  2. 약제학적으로 허용되는 산이 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 숙신산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 살리실산, 피크르산, 시트르산, 옥살산, 타르타르산, 말론산, 말레산, 캄포르술폰산 및 푸마르산으로 만들어진 목록으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제 1 항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  3. 약제학적으로 허용되는 염기가 칼륨 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 리튬 히드록시드, 칼슘 히드록시드, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민의 4 가지 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 디에탄올페닐아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴뉴클리딘, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 라이신, 아르기닌 및 오르니틴으로 만들어진 목록으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 수소, 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 치환된 알키닐 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼, 치환된 헤테로아르알킬 라디칼, -C(O)-R4 라디칼, -SO2-R4 라디칼 또는 C(O)OR4 라디칼을 나타내고, R4 가 이후 제공되는 의미를 갖고;
    R2 가 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼이고;
    R3 가 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, 복소환 라디칼, 치환된 복소환 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 치환된 헤테로아릴 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼 또는 치환된 헤테로아르알킬 라디칼이고;
    R4 가 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 치환된 알키닐 라디칼, 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 치환된 아르알킬 라디칼이고;
    n 은 0, 1 또는 2 의 값을 취할 수 있는 것을 특징으로 하는
    화합물, 및 또한 그의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 그의 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염, 및 상기 화합물의 거울상이성질체.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 수소, 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 치환된 알키닐 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, -C(O)-R4 라디칼 또는 -SO2-R4 라디칼을 나타내고, R4 가 하기 제시된 의미를 갖고;
    R2 가 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼이고;
    R3 이 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, 복소환 라디칼, 치환된 복소환 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 치환된 헤테로아릴 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼 또는 치환된 헤테로아르알킬 라디칼이고;
    R4 가 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 치환된 아르알킬 라디칼이고;
    n 이 1 또는 2 의 값을 취할 수 있는 것을 특징으로 하는
    화합물, 및 또한 그의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 그의 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염, 및 상기 화합물의 거울상이성질체.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, -C(O)-R4 라디칼 또는 -SO2-R4 라디칼을 나타내고, R4 가 하기 제시된 의미를 갖고;
    R2 가 수소 원자이고;
    R3 가 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, 복소환 라디칼, 치환된 복소환 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 치환된 헤테로아릴 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼 또는 치환된 헤테로아르알킬 라디칼이고;
    R4 가 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 치환된 아르알킬 라디칼이고;
    n 이 1 의 값을 취하는 것을 특징으로 하는
    화합물, 및 또한 그의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 그의 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염, 및 상기 화합물의 거울상이성질체.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, -C(O)-R4 라디칼 또는 -SO2-R4 라디칼을 나타내고, R4 가 하기 제시된 의미를 갖고;
    R2 가 수소 원자이고;
    R3 가 복소환 라디칼, 치환된 복소환 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 치환된 헤테로아릴 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼 또는 치환된 헤테로아르알킬 라디칼이고;
    R4 가 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 치환된 아르알킬 라디칼이고;
    n 이 1 의 값을 취하는 것을 특징으로 하는
    화합물, 및 또한 그의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 그의 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염, 및 상기 화합물의 거울상이성질체.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, -C(O)-R4 라디칼 또는 -SO2-R4 라디칼을 나타내고, R4 가 하기 제시된 의미를 갖고;
    R2 가 수소 원자이고;
    R3 가 헤테로아릴 라디칼 또는 치환된 헤테로아릴 라디칼이고;
    R4 가 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 치환된 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 치환된 아르알킬 라디칼이고;
    n 이 1 의 값을 취하는 것을 특징으로 하는
    화합물, 및 또한 그의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 그의 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염, 및 상기 화합물의 거울상이성질체.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물로 만들어진 목록으로부터 선택되는 화합물:
    1) 3-[(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐)메틸아미노]-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드
    2) (S)-3-(4-부트-2-이닐옥시벤젠술포닐아미노)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드
    3) (S)-3-(4-벤질옥시벤젠술포닐아미노)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드
    4) (S)-3-[(4-벤질옥시벤젠술포닐)메틸아미노]-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드
    5) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    6) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(나프탈렌-1-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    7) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-(4-프로폭시벤젠술포닐아미노)프로피온아미드
    8) (S)-3-[4-(3-시아노벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드
    9) (S)-3-[4-(4-시아노벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드
    10) 벤질 4-{(S)-1-히드록시카르바모일-2-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
    11) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-페닐피리딘-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    12) (R)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    13) (S)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-피페라진-1-일-프로피온아미드
    14) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드 히드로클로라이드
    15) tert-부틸 3-{4-[(S)-2-히드록시카르바모일-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)에틸술파모일]페녹시메틸}-2-메틸인돌-1-카르복실레이트 디(트리플루오로아세테이트)
    16) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    17) (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    18) (S)-2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    19) (S)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    20) (S)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)피페라진-1-일]프로피온아미드
    21) (S)-N-히드록시-2-[4-(4-메틸벤질)피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    22) (S)-3-[4-(벤조이속사졸-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)프로피온아미드
    23) (S)-N-히드록시-2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    24) (S)-N-히드록시-2-[4-(2-메틸프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    25) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    26) (S)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]프로피온아미드
    27) (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    28) (S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    29) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-{프로필-[4-(퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐]아미노}프로피온아미드
    30) (S)-2-(4-벤젠술포닐피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    31) (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    32) (S)-2-[4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일]-N-히드록시-3-[4-(3-m-톨릴-프로폭시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    33) (S)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸나프탈렌-1-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-프로피오닐피페라진-1-일)프로피온아미드
    34) (S)-N-히드록시-3-[4-(4-메틸펜틸옥시)벤젠술포닐아미노]-2-(4-페닐아세틸피페라진-1-일)프로피온아미드
    35) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-3-[4-(2-메틸피리딘-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    36) (S)-2-(3-아세틸이미다졸리딘-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    37) (S)-3-[4-(3,5-디메틸벤질옥시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-이미다졸리딘-1-일-프로피온아미드
    38) (S)-N-히드록시-2-(4-메탄술포닐-[1,4]디아제판-1-일)-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    39) (S)-2-(4-벤질-[1,4]디아제판-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드
    40) (S)-2-[1,4]디아조칸-1-일-N-히드록시-3-[4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드.
    41) (S)-N-히드록시-3-[4-(2-메틸벤조푸란-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]-2-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]프로피온아미드
    42) (S)-2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-히드록시-3-[4-(2-이소프로필-1H-인돌-3-일메톡시)벤젠술포닐아미노]프로피온아미드.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, TNFα 방출과 연관된 병리학적 병태 또는 장애의 치료를 위한 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, TNFα 생산 억제제로서의 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, TNFα-변환 효소 (TACE) 억제제로서의 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, TACE-매개성 장애 또는 병리학적 병태의 치료 또는 개선을 위한 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 패혈증 쇼크, 혈류역학적 쇼크, 말라리아, 크론씨 병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환 (IBD), 염증성 뼈 질환, 미코박테리움 감염, 수막염, 섬유화 질환, 심장 질환, 허혈성 발작, 이식 거부증, 암, 죽상경화증, 비만, 혈관형성 현상이 수반되는 질환, 자가면역질환, 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 소아기 만성 관절염, 다발성 경화증, HIV, 인슐린 비의존성 당뇨병, 알러지성 질환, 천식, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 및 안구 염증으로부터 선택되는, TNFα 생산을 수반하는 질환 또는 장애의 치료를 위한 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 피부 질환, 건선, 아토피성 피부염 및 건선성 관절염의 치료를 위한 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머 병, 파킨슨씨 병, 파킨슨씨병 관련 장애, 루게릭병, 신경계의 자가면역 질환, 신경계의 자율신경 질환, 등쪽 통증, 대뇌 부종, 뇌혈관 장애, 치매, 신경계 신경 섬유 탈수초성 자가면역 질환, 당뇨성 신경병증, 뇌염, 뇌척수염, 간질, 만성 피로 증후군, 거대 세포 동맥염, 길랑-바레 증후군, 두통, 다발성 경화증, 신경통, 말초 신경계 질환, 다발신경병증, 다발신경근병증, 신경근증, 호흡 마비, 척수 질환, 뚜렛 증후군, 중추 신경계 혈관염, 헌팅턴 병 및 뇌졸중으로부터 선택되는, TNFα 생산을 수반하는 염증 본성을 가진 신경학적 병리학적 병태의 치료를 위한 화합물.
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