EA026155B1 - Макроциклические производные для лечения пролиферативных заболеваний - Google Patents

Макроциклические производные для лечения пролиферативных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA026155B1
EA026155B1 EA201491394A EA201491394A EA026155B1 EA 026155 B1 EA026155 B1 EA 026155B1 EA 201491394 A EA201491394 A EA 201491394A EA 201491394 A EA201491394 A EA 201491394A EA 026155 B1 EA026155 B1 EA 026155B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
alkyl
hydrogen
mmol
cancer
Prior art date
Application number
EA201491394A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491394A1 (ru
EA026155B9 (ru
Inventor
Саймон Бэйли
Бенджамин Джозеф Берк
Майкл Рэймонд Коллинз
Цинрон Джин Цуй
Джудит Гейл Дил
Роберт Луис Хоффман
Циньхуа Хуан
Тед Уилльям Джонсон
Роберт Стивен Каниа
Джон Чарльз Кэт
Пхуон Тхи Кью Ле
Мишель Энн Мактиг
Синтия Луиза Палмер
Пол Фрэнсис Ричардсон
Нил Уилльям Сэч
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48142828&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026155(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA201491394A1 publication Critical patent/EA201491394A1/ru
Publication of EA026155B1 publication Critical patent/EA026155B1/ru
Publication of EA026155B9 publication Critical patent/EA026155B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)которые определены в описании, к их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли, и к их применениям. Соединения и соли по изобретению ингибируют киназу анапластической лимфомы (ALK) и/или EML4-ALK и полезны для лечения или уменьшения интенсивности симптомов аномальных нарушений пролиферации клеток, таких как рак.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), к их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли, и к их применениям. Соединения и соли по настоящему изобретению ингибируют киназу анапластической лимфомы (АЬК) и полезны для лечения или уменьшения интенсивности симптомов аномальных нарушений пролиферации клеток, таких как рак.
Предшествующий уровень техники
Киназа анапластической лимфомы (АЬК) представляет собой член суперсемейства рецепторных тирозинкиназ и по уровню аминокислотной последовательности наиболее близка к таким членам, как КО5-1, тирозинкиназа лейкоцитов, инсулиновый рецептор и сМе! (рецептор фактора роста гепатоцитов) (Ко8Йсй М. е! а1., Сеиоте Вю1оду, 2002, 3, 1-12). Как у всех членов этого генного семейства, она обладает внеклеточным лиганд-связывающим доменом, трансмембранной последовательностью и внутриклеточной(ым) киназной каталитической областью/сигнальным доменом. Идентичность сигнального лиганда для АЬК еще не объяснена, и в литературе предложены разные механизмы (8!оюа С.Е. е! а1., 1. ΒίοΙ. Сйет., 2001, 276, 16772-16779; 8!оюа С.Е. е! а1., 1. Βΐο1. Сйет., 2002, 277, 35990-35999; Меппд К. е! а1., ΡΝΑ8, 2000, 97, 2603-2608; Регег-Ршега Р. е! а1., 1. Вю1. Сйет., 2007, 282, 28683-28690). Стимулирование АЬК приводит к внутриклеточному сигнальному каскаду через фосфолипазу-С, ΡΙ3 киназу и 8ТАТ3 (среди других сигнальных белков) (Тигпег 8.Ό. е! а1., Се11 81дпа1, 2007, 19, 740-747).
АЬК значительно экспрессируется в развивающейся нервной системе (Гпайата Т. е! а1., Опсодепе, 1997, 14, 439-449). Ее относительное содержание имеет тенденцию снижаться у взрослого животного несмотря на то, что ее экспрессия сохраняется в некоторых областях головного мозга, спинного мозга и глаз (Уегпет88оп Е. е! а1., Сепе Ехртеккюп Райетпк, 2006, 6, 448-461).
АЬК играет важную роль в онкологии (\УеЬЬ Т.К. е! а1., Ехрег! Ре\зе\У5 ш Апбсапсег Тйетару, 2009, 9, 331-355). Было показано, что точеные мутации в полноразмерном ферменте АЬК, которые приводят к активации фермента, а также увеличивают экспрессию полноразмерного фермента, приводят к нейробластоме. Кроме того, также было показано, что слияние АЬК с другими белками вследствие генетических транслокационных событий приводит к активированному киназному домену, ассоциированному с раком. Ряд таких АЬК транслокаций, приводящих к слияниям генов, встречаются в лимфомах, при этом наиболее распространенное, представляющее собой слияние нуклеофозмин ΝΡΜ-АЬК, встречается в анапластических крупноклеточных лимфомах. Слияние АЬК с ЕМЬ4 приводит к химерному белку (ЕМЬ4-АЬК), про который считают, что он отвечает за 3-5% немелкоклеточных аденокарцином легкого (№СЬС) (8ойа М. е! а1., №!ите, 2007, 448, 561-567).
Кризотиниб представляет собой эффективный двойной тирозинкиназный ингибитор (ТК1), нацеленный на с-Ме! и АЬК, который недавно нашел применение в лечении пациентов с Ν8ί'.Έί'.'. испытывающих слияние ЕМЬ4-АЬК (Кпак е! а1., Νον Епд. 1. о! Мей., 2010, 363, 18, 1693-1703). Кризотиниб раскрыт в РСТ публикации \УО 2006/021884 и патенте США 7858643. Сообщалось о приобретенной резистентности к терапии кризотинибом, и она приписывалась мутации Ь1196М и С1156У в слитом белке ЕЬ4-АЬК (Сйо1 У.Ь. е! а1., Ν. Епд1. 1. Мей., 2010, 363, 18, 1734-1739). Так как терапия кризотинибом становится более широкодоступной пациентам, испытывающим слияние генов ЕМЬ4-АЬК, вероятно, что мутации Ь1196М и С1156У и возможно другие мутации будут играть более роль в приобретенной резистентности к терапии кризотинибом. См., например, Мотк е! а1. публикацию патента США 2011/0256546, в которой описаны мутации резистентности к другим АЬК ингибиторам, встречающиеся в АЬК киназном домене родственного слияния генов №М-АЬК).
Соответственно существует необходимость в ингибиторах АЬК и ингибиторах ЕМЬ4-АЬК, которые обладают подходящим фармакологическим профилем, например, в показателях эффективности, селективности, фармакокинетики, способности преодолевать гематоэнцефалический барьер и продолжительности действия. Более конкретно, существует необходимость в ингибиторах АЬК, которые ингибируют слитый белок ЕМЬ4-АЬК, имеющий мутацию Ь1196М и/или С1156У. В этом контексте настоящее изобретение относится к новым ингибиторам АЬК.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I)
- 1 026155 где X выбран из -(СК5К6)ЧО(СК5К6)Г-, -(СК5К6)ЧЫ(К1)(СК5К6)Г, -(СК5К6)ЧС(О)Ы(К1)(СК5К6)Г- или -(СК'К')\'(К' )С(О)(СК'К).-;
каждый из Υ и Ζ независимо представляет собой N или СН при условии, что когда Υ представляет собой Ν, тогда Ζ представляет собой СН, а когда Ζ представляет собой Ν, тогда Υ представляет собой СН;
А представляет собой кольцо, выбранное из фенила, пиридина, пиримидина, пиридазина, пиразина, триазина, пиразола, имидазола, триазола, тетразола, тиазола, изотиазола, оксазола и изоксазола;
К1 выбран из водорода, С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила;
О 7 *7 о *7 каждый К независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, -8(О),К , -8(Ο)2ΝΚ К , -ОК , -О(СК5К6)(СК5К6)ЧОК7, -О(СК5К6)(СК5К6)ЧК7 и -ΟΝ; где каждый водород в указанном С1-С6алкиле и С3-С6циклоалкиле может быть независимо заменен галогеном, -ОН, -ΝΗ2, -8(О)К9, -8(Ο)2NК9К10, ^К9С(О)К10,
-С(О)ОК9, -С(=NК9)NК9К1
-8(О)2ОК9, -ΝΟ, -ОК9, -€Ν, -С(О)К9, -ОС(О)К9
-ΝΕ^^ΝΕ^10, -\'К'8(О);К или -СдаКК10;
каждый из К3 и К4 независимо выбран из водорода, С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила, где каждый водород в С1-С6алкиле может быть независимо заменен галогеном;
каждый К5 и К6 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила; каждый К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила; каждый К9 и К10 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила; т равен 0, 1, 2 или 3;
η равен 0, 1, 2 или 3;
р равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый с] независимо равен 0, 1, 2 или 3;
каждый г независимо равен 0, 1, 2 или 3 и каждый ΐ независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В более конкретном воплощении в изобретении предложено соединение формулы (V)
где А представляет собой кольцо, выбранное из фенила, пиридина, пиримидина, пиридазина, пиразина, триазина, пиразола, имидазола, триазола, тетразола, тиазола, изотиазола, оксазола и изоксазола;
К1 выбран из водорода, С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила;
каждый К независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, -8(О),К , ^^^ΝΒ К , -ОК , -О(СК5К6)(СК5К6)ЧОК7, -О(СК5К6)(СК5К6)ЧК7 и -ΗΝ; где каждый водород в указанном С1-С6алкиле и С3-С6циклоалкиле может быть независимо заменен галогеном, -ОН, -ΝΗ2, -8(О),К9. -8(Ο)2NК9К10, -8(О)2ОК9, ^О2, -ОК9, -€Ν, -С(О)К9, -ОС(О)К9, -\'К'С(О)К , -С(О)ОК9, -С(=NК9)NК9К10, -ΝΕ^^ΝΕ^10, -\'К'8(О);К или -СдаКК10;
каждый из К3 и К4 независимо выбран из водорода, С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила, где каждый водород в С1-С6алкиле может быть независимо заменен галогеном;
каждый К5 и К6 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила; каждый К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила; каждый К9 и К10 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила; р равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый с] независимо равен 0,1,2 или 3 и каждый ΐ независимо равен 0, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2 026155
В более конкретном воплощении в изобретении предложено соединение формулы (VI)
где А представляет собой кольцо, выбранное из фенила, пиридина, пиримидина, пиридазина, пиразина, триазина, пиразола, имидазола, триазола, тетразола, тиазола, изотиазола, оксазола и изоксазола;
К1 выбран из водорода, С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила;
каждый К независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, -5>(О),К , -δ(Θ)2ΝΚ К , -ОК , -О(СК5К6)(СК5К6)ЧОК7, -О(СК5К6)(СК5К6)ЧК7 и -ΟΝ; где каждый водород в указанном С1-С6алкиле и С3-С6циклоалкиле может быть независимо заменен галогеном, -ОН, -ΝΗ2, -§(О\К9, ^(О)2НК9К10,
-ЫК9С(О)К10,
-С(О)ОК9, -С(='НК')КК'К|
-8(О)2ОК9, -\О, -ОК9, -ΟΝ, -С(О)К9, -ОС(О)К9
-НК9С(О)НК9К10, -НК^(О)2К10 или -С|()!\К К ;
каждый из К3 и К4 независимо выбран из водорода, С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила, где каждый водород в С1-С6алкиле может быть независимо заменен галогеном;
каждый К5 и К6 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила; каждый К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила;
каждый К9 и К10 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила;
р равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый с| независимо равен 0, 1, 2 или 3 и каждый I независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В более конкретном воплощении в изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из К3 и К4 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила.
В более конкретном воплощении в изобретении предложено соединение, представляющее собой (10К)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2Н-8,4-(метено)пиразоло[4,3й][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
Также в изобретении предложена фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных АЬК (киназа анапластической лимфомы), содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Также в изобретении предложен о применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в лечении рака у млекопитающего.
В конкретном воплощении изобретения рак опосредован киназой анапластической лимфомы (АЬК).
В еще одном конкретном воплощении изобретения рак опосредован слитым белком ЕМЬ4-АТК (белок иглокожих, ассоциированный с микротрубочками, тип 4, -АЬК).
В еще одном конкретном воплощении изобретения рак опосредован слитым белком ЕМЬ4-АЬК, имеющим по меньшей мере одну мутацию.
В конкретном воплощении изобретения указанная мутация представляет собой Ь1196М или
С1156У.
В еще одном конкретном воплощении изобретения рак выбран из немелкоклеточного рака легкого (ΝδΤΈΤ'). плоскоклеточной карциномы, гормонорезистентного рака предстательной железы, папиллярной карциномы клеток почки, колоректальной аденокарциномы, нейробластом, анапластической крупноклеточной лимфомы (АЬСЬ) и рака желудка.
Каждое из раскрытых в описании воплощений соединений по настоящему изобретению может быть объединено с одним или более другими раскрытыми в описании воплощениями соединений по настоящему изобретению, непротиворечащими воплощению(ям), с которым(и) оно объединяется. Кроме того, каждое из описывающих изобретение воплощений предусматривает в своем объеме фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению. Соответственно выражение или его фармацевтически приемлемая соль подразумевается при описании всех соединений, раскрытых в настоящем описании.
Краткое описание графических материалов
На чертеже - рентгеновская кристаллическая структура примера 1, демонстрирующая абсолютную стереохимию (К)-конфигурации соединения примера 1.
- 3 026155
Подробное описание изобретения
Более легко настоящее изобретение можно понять с помощью следующего ниже подробного описания предпочтительных воплощений изобретения и примеров, включенных в него. Следует понимать, что используемая в настоящем описании терминология предназначена для описания всего лишь конкретных воплощений и не предназначена, чтобы быть ограничивающей. Также следует понимать, что если конкретно не определено иное, используемая в настоящем описании терминология предполагает, что приводится соответствующее традиционное значение, известное в соответствующей области техники.
Используемая в настоящем описании форма единственного числа включает ссылки на форму множественного числа, если не указано иное. Например, заместитель включает один или более заместителей.
Алкил относится к насыщенному, одновалентному алифатическому углеводородному радикалу, включая группы с прямой цепью и группы с разветвленной цепью, имеющие конкретное количество атомов углерода. Алкильные заместители обычно содержат от 1 до 20 атомов углерода (С1-С20алкил), предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода (С1-С12алкил), более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода (С1-С8алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (С1-С6алкил), или от 1 до 4 атомов углерода (С1-С4алкил). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и тому подобные. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В частности, если не указано иное, алкильные группы могут быть замещены одной или более галогеновыми группами, вплоть до общего количества атомов водорода, присутствующих в алкильной группировке. Таким образом, С;-С4алкил включает галогенированные алкильные группы, например трифторметил или дифторэтил (то есть СР3 и -СН2СНР2).
Используемый в настоящем описании термин С1-С6алкил означает группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Его также можно применять, если у них есть заместители или они встречаются в качестве заместителей в других радикалах, например в радикалах О-(С| -С6)алкил. Примерами подходящих С; -С6алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил, неопентил, н-гексил, вторгексил и тому подобные. Примерами подходящих радикалов О-(С1-С6)алкил являются метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси, нпентилокси, неопентилокси, гексилокси и тому подобные.
Алкильные группы, охарактеризованные в настоящем описании как возможно замещенные, могут быть замещены одной или более группами-заместителями, которые выбраны независимо, если не указано иное. Общее количество групп-заместителей может быть равно общему количеству атомов водорода в алкильной группировке, если такое замещение имеет химический смысл. Возможно замещенные алкильные группы обычно содержат от 1 до 6 возможных заместителей, иногда от 1 до 5 возможных заместителей, предпочтительно от 1 до 4 возможных заместителей или более предпочтительно от 1 до 3 возможных заместителей.
Возможные группы-заместители, подходящие для алкила, включают, но не ограничиваются ими, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С12арил и 5-12-членный гетероарил, галоген, =0 (оксо), =8 (тионо), =Ν-ϋΝ, =Ν-ΟΚΧ, \К\ -СЫ, -С(0)Кх, -С02Кх, -С(0)НКхКу, -8Кх, -80Кх, -802Кх, -802НКхКу, -Ν02, -ΝΗΊΤ. -НКхС(0)Ку, -ЫКхС(0)ЫКхКу, -НКхС(0)0Кх, -МС80;Н'. -ЫКх802ЫКхКу, -0Кх, -0С(0)Кх и -0С(0)ЫКхКу; где каждый Кх и Ку независимо представляет собой Н, С1-С8алкил, С1-С8ацил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С12арил или 5-12членный гетероарил, или Кх и Ку могут быть взяты вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклила или 5-12-членного гетероарила, каждый из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, Ν и 8; каждый Кх и Ку возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, =0, =8, =Ν-ϋΝ, =Ν-0Κ’, =ΝΚ’, -ΟΝ, -С(0)К’, -С02К', -0(0)ΝΚ'2, -8К’, -80К’, -802Κ', -802ΝΚ’2, -Ν02, -ΝΚ’2, -ΝΚ'€(0)Κ·, -ΝΚΌ(0)ΝΚ’2, -ΝΚ'€(0)0Κ', -ΝΚ’802Κ’, -ΝΚ’802ΝΚ’2, -0К’, -0С(0)К’ и -0С(0)НК’2, где каждый К’ независимо представляет собой Н, С1-С8алкил, С1-С8ацил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С12арил или С5-С!2гетероарил; и где каждый указанный С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С12арил и 5-12-членный гетероарил возможно замещен, как в дальнейшем определено в настоящем описании.
Типичные группы-заместители в алкиле включают галоген, -ОН, С1-С4алкокси. -О-С6-С12арил, -СИ, =0, -С00Кх, -0С(0)Кх, -С(0)НКхКу, -ЛКхС(0)Ку, -НКхКу, С3-С8циклоалкил, С6-С!2арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил; где каждый Кх и Ку независимо представляет собой Н или С;-С4алкил, или Кх и Ку могут быть взяты вместе с Ν, к которому они присоединены, с образованием 312-членного гетероциклильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, Ν и 8; где каждый указанный С3-С8циклоалкил, С6-С12арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН,
- 4 026155 =0, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, С1-С6галогеналкила, С1-С6гидроксиалкила, группы С1-С4алкокси-С1С6алкил, -СЫ, -N42, -ЫН(С1-С4алкил) и -Ы(С1-С4алкил)2.
В некоторых воплощениях алкил возможно замещен одним или более заместителями, предпочтительно заместителями в количестве от 1 до 3, которые независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -ОН, С1-С4алкокси, -О-С6-С12арил, -СЫ, =0, -С00Кх, -0С(0)Кх, -С(0)ЫКхКу, -ЫКхС(0)Ку, -ЫКхКу, С3-С8циклоалкила, С6-С12арила, 5-12-членного гетероарила и 3-12-членного гетероциклила; где каждый Кх и Ку независимо представляет собой Н или С1-С4алкил, или Кх и Ку могут быть взяты вместе с Ы, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и 8; и каждый указанный С3-С8циклоалкил, С6-С12арил, 5-12-членный гетероарил и 312-членный гетероциклил возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =0, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, С1-С6галогеналкила, С1-С6гидроксиалкила, группы С1-С4алкокси-С1-С6алкил, -СЫ, -ΝΗ2, -ЫН(С1-С4алкил) и -Ы(С1-С4 алкил)2.
В других воплощениях алкил возможно замещен одним или более заместителями, предпочтительно заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, С1-С4алкокси, -СЫ, -ΝΚΆ. С3-С8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-С12арила и 5-12членного гетероарила; где каждый Кх и Ку независимо представляет собой Н или С1 -С4алкил, или Кх и Ку могут быть взяты вместе с Ν, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и 8; и где каждый указанный циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =0, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, С1-С6галогеналкила, С1-С6гидроксиалкила, группы С1-С4алкокси-С1-С6алкил, -СЫ, -ΝΗ2, -ЫН(С1-С4 алкил) и -Ы(С1-С4алкил)2.
В некоторых случаях замещенные алкильные группы могут быть названы конкретно со ссылкой на группу-заместитель. Например, галогеналкил относится к алкильной группе, имеющей конкретное количество атомов углерода, которая замещена одним или более галогеновыми заместителями и обычно содержит 1-6 атомов углерода и 1, 2 или 3 атомов галогена (то есть С1-С6галогеналкил). Таким образом, С1-С6галогеналкильная группа включает трифторметил (-СР3) и дифторметил (-СР2Н).
Аналогично, гидроксиалкил относится к алкильной группе, имеющей конкретное количество атомов углерода, которая замещена одним или более гидроксильными заместителями и обычно содержит 1-6 атомов углерода и 1, 2 или 3 гидрокси (то есть С1-С6гидроксиалкил). Таким образом, С1-С6гидроксиалкил включает гидроксиметил (-СН2ОН) и 2-гидроксиэтил (-СН2СН2ОН).
Алкоксиалкил относится к алкильной группе, имеющей конкретное количество атомов углерода, которая замещена одним или более алкоксильными заместителями. Алкоксиалкильные группы обычно содержат 1-6 атомов углерода в алкильной части и замещены 1, 2 или 3 заместителями С1-С4алкилокси. Такие группы иногда определены в настоящем описании как С1-С4алкилокси-С1-С6алкил.
Аминоалкил относится к алкильной группе, имеющей конкретное количество атомов углерода, которая замещена одной или более чем одной замещенной или незамещенной аминогруппой, такими как группы, которые в дальнейшем определены в настоящем описании. Аминоалкильные группы обычно содержат 1-6 атомов углерода в алкильной части и замещены 1, 2 или 3 заместителями амино. Таким образом, С1-С6аминоалкильная группа включает, например, аминометил (-СН2ЫН2), Ы,Ы-диметиламиноэтил (-СН2СН2Ы(СН3)2), 3-(Ы-циклопропиламино)пропил (-СН2СН2СН2ЫН-сРг) и Ы-пирролидинилэтил (-СН2СН2-Ы-пирролидинил).
Алкенил относится к алкильной группе, как она определена в настоящем описании, состоящей из по меньшей мере двух атомов углерода и по меньшей мере одной двойной связи углерод-углерод. Обычно алкенильные группы имеют от 2 до 20 атомов углерода (С2-С2оалкенил), предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода (С2-С12алкенил), более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода (С2-С8алкенил) или от 2 до 6 атомов углерода (С2-С6алкенил), или от 2 до 4 атомов углерода (С2-С4алкенил). Репрезентативные примеры включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и тому подобные, но не ограничиваются ими. Термин С2-С6алкенил означает группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь между двумя 8р2гибридизованными атомами углерода. Его также можно применять, если у них есть заместители или они встречаются в качестве заместителей в других радикалах, например в радикалах 0-(С1-С6)алкенил. Примерами подходящих С1-С6алкильных радикалов являются н-пропенил, изопропенил, н-бутенил, изобутенил, н-пентенил, втор-пентенил, н-гексенил, втор-гексеннил и тому подобные. Алкенильные группы могут быть незамещенными амещены такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила.
Алкинил относится к алкильной группе, как она определена в настоящем описании, состоящей по из по меньшей мере двух атомов углерода и по меньшей мере одной тройной связи углерод-углерод. Алкинильные группы имеют от 2 до 20 атомов углерода (С2-С20алкинил), предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода (С2-Сцалкинил), более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода (С2-С8алкинил) или от 2 до 6 атомов углерода (С2-С6алкинил), или от 2 до 4 атомов углерода (С2-С4алкинил). Репре- 5 026155 зентативные примеры включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и тому подобные, но не ограничиваются ими. Алкинильные группы могут быть незамещенными или замещены такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила. Термин С2С6алкинил означает группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь между двумя кр-гибридизованными атомами углерода. Его также можно применять, если у них есть заместители или они встречаются в качестве заместителей в других радикалах, например в радикалах О-(С1-С6)алкинил. Примерами подходящих С1-С6алкинильных радикалов являются пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и тому подобные.
Используемый в настоящем описании термин алкилен относится к двухвалентной гидрокарбильной группе, имеющей конкретное количество атомов углерода, которая может связывать вместе две другие группы. Иногда он относится к -(СН2)П-, где η равен 1-8, и предпочтительно η равен 1-4. В тех случаях, когда уточнено, алкилен также может быть замещен другими группами и может иметь одну или более степеней ненасыщенности (то есть алкениленовую или алкиниленовую группировку) или колец. Не обязательно, чтобы открытые валентности алкилена находились у противоположных концов цепи. Таким образом, -СН(Ме)- и -С(Ме)2- также включены в объем, охватываемый термином алкилены, также как и циклические группы, такие как циклопропан-1,1-диил, и ненасыщенные группы, такие как этилен (-СН=СН-) или пропилен (-СН2-СН=СН-). Если алкиленовая группа описана как возможно замещенная, то заместители включают заместители, обычно присутствующие в алкильных группах, как раскрыто в настоящем описании.
Г етероалкилен относится к алкиленовой группе, как она описана выше, где один или более не являющихся соседними атомов углерода алкиленовой цепи заменены -Ν(Κ)-, -О- или -δ(Θ)4-, где К представляет собой Н или С1-С4алкил и ц равен 0-2. Например, группа -О-(СН2)1-4- представляет собой С2С5-гетероалкиленовую группу, где один из атомов углерода соответствующего алкилена заменен О.
Алкокси относится к одновалентной группе -О-алкил, где алкильная часть имеет конкретное количество атомов углерода. Группы алкокси обычно содержат от 1 до 8 атомов углерода (С1-С8алкокси) или от 1 до 6 атомов углерода (С1-С6алкокси), или от 1 до 4 атомов углерода (С1-С4алкокси). Например, Ц-С4алкокси включает -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОС(СН3)3 и тому подобные. Такие группы также могут быть названы в настоящем описании как метокси, этокси, изопропокси, трет-бутилокси и так далее. Группы алкокси могут быть незамещенными или замещены в алкильной части такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила. В частности, группы алкокси могут быть замещены одной или более галогеновыми группами, вплоть до общего количества атомов водорода, присутствующих в алкильной части. Таким образом, Ц-С4алкокси включает галогенированные группы алкокси, например трифторметокси и 2,2-дифторэтокси (то есть -ОСР3 и -ОСН2СНР2).
Аналогично, тиоалкокси относится к одновалентной группе -8-алкил, где алкильная часть имеет конкретное количество атомов углерода и может быть возможно замещена в алкильной части такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила. Например, С1-С4тиоалкокси включает -8СН3 и -8СН2СН3
Галоген или галогено относится к фтору, хлору, брому и йоду (Р, С1, Вг, I).
Предпочтительно галоген относится к фтору или хлору (Р или С1).
Гетероарил или гетероароматический относятся к моноциклическим или конденсированным бициклическим или полициклическим кольцевым системам, обладающим хорошо известными характеристиками ароматичности, которые содержат конкретное количество кольцевых атомов и включают по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, в качестве кольцевого члена в ароматическом кольце. Ароматичность 5-членных колец, также как и 6-членных колец, допускает включение гетероатома. Обычно гетероарильные группы содержат от 5 до 20 кольцевых атомов (5-20-членный гетероарил), предпочтительно от 5 до 14 кольцевых атомов (5-14-членный гетероарил) и более предпочтительно от 5 до 12 кольцевых атомов (5-12-членный гетероарил) или от 5 до 6 кольцевых атомов (5-6-членный гетероарил). Гетероарильные кольца присоединены к основе молекулы посредством кольцевого атома гетероароматического кольца, так что ароматичность сохраняется. Таким образом, 6-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основе молекулы посредством кольцевого атома С, тогда как 5-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основе молекулы посредством кольцевого атома С или Ν. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещена, как в дальнейшем раскрыто в настоящем описании. Используемый в настоящем описании 5-6-членный гетероарил относится к моноциклической группе из 5 или 6 кольцевых атомов, содержащей один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, О, и 8, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С, и, кроме этого, имеющей полностью конъюгированную пи-электронную систему. Заместители на расположенных рядом кольцевых атомах 5- или 6-членного гетероарила могут быть объединены с образованием конденсированного 5- или 6-членного карбоциклического кольца, возможно замещенного одним или более заместителями, такими как оксо, С1-С6алкил, гидроксил, амино и галоген, или конденсированного 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)р (где р равен 0, 1 или 2), возможно замещенного одним или более замес- 6 026155 тителями, такими как оксо, СЕ-С/алкил. гидроксил, амино и галоген. Фармацевтически приемлемый гетероарил является таким, который достаточно стабилен, чтобы быть привязанным к соединению по изобретению, изготовленному в фармацевтической композиции, а впоследствии введенному пациенту, нуждающемуся в этом.
Примеры 5-членных гетероарильных колец, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и 8, включают пирролил, тиенил, фуранил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Предпочтительные 6членные гетероарильные кольца содержат 1 или 2 атома азота. Примерами 6-членного гетероарила являются пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Примеры конденсированных гетероарильных колец включают бензофуран, бензотиофен, индол, бензимидазол, индазол, хинолин, изохинолин, пурин, триазин, нафтиридин и карбазол.
Примеры типичных моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими
н N О пиррол 3 фуран 3 тиофен Н ίο пиразол н N О N имидазол
(пирролил) (фуранил) (тиофенил) (пиразолил) (имидазолил)
3 О 3 О Н А < N '-N
изоксазол оксазол изотиазол тиазол 1,2,3-триазол
(изоксазолил) (оксазолил) (изотиазолил) (тиазолил) (1.2,3-триазолил)
1,3,4-триазол 1-окса-2,3-диазол 1-окса-2,4-диазол 1-окса-2,5-диазол (1,3,4-триазолил) (1-окса-2,3-диазолил) (1-окса-2,4-диазолил) (1-окса-2,5-диазолил)
1-тиа-2,3-диазол 1-тиа-2.4-диазол 1-тиа-2.5-диазол (1-окса-3,4-диазолил) (1-тиа-2,3-диазолил) (1-тиа-2,4-диазолил) (1-тиа-2,5-диазолил)
N—N
1-окса-3.4-диазол
Λ Ν— N Н Λ \\ 1! Ν—N 0
1-тиа-3,4-диазол
(1-тиа-3,4- тетразол пиридин
(тетразолил) (пиридинил)
диазолил) 0
пиразин
(пиразинил)
пиридазин пиримидин
Примеры 6-членных гетероарильных групп, имеющих расположенные рядом кольцевые атомы, которые образуют конденсированное гетероциклическое кольцо или карбоциклическое кольцо, включают, но не ограничиваются ими
Оз
2,3-дигидро-1Н [2,3-Ь]пиридинил
-пирроло 3,4-дигидро-2Н-пиридо 6.7-дигидро-5Ншнил [3,2-Ь][ 1,4]оксазинил циклопента[Ъ]пиридинил
- 7 026155
Иллюстративные примеры конденсированных кольцевых гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими
- 8 026155
Термины гетероалициклил, гетероциклил или гетероциклический могут быть использованы в настоящем описании взаимозаменяемо как относящиеся к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе, содержащей конкретное количество кольцевых атомов, включая по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8 в качестве кольцевого члена, где гетероциклическое кольцо связано с основой молекулы посредством кольцевого атома, которым может быть С или Ν. Гетероалициклические кольца могут быть конденсированы с одним или более другими гетероалициклическими или карбоциклическими кольцами, при этом конденсированные кольца могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими. Предпочтительно гетероалициклические кольца содержат от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8 в качестве членов кольца, и более предпочтительно от 1 до 2 кольцевых гетероатомов, при условии, что такие гетероалициклические кольца не содержат двух расположенных рядом атомов кислорода. Гетероалициклические группы могут быть незамещенными или замещены такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила, арила или гетероарила. Кроме того, кольцевые атомы N могут быть возможно замещены группами, подходящими для амина, например алкильным, ацильным, карбамоильным, сульфонильным и так далее заместителями, а кольцевые атомы 8 могут быть возможно замещены одной или двумя группами оксо (то есть 8(О)р, где р равен 0, 1 или 2). Предпочтительные гетероалициклические группы включают 3-12-членные гетероалициклические группы в соответствии с определением, приведенным в настоящем описании. Используемый в настоящем описании 3-12-членный гетероалициклический относится к моноциклической или бициклической группе, имеющей от 3 до 12 кольцевых атомов, в которой один, два, три или четыре кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из Ν, О и 8(О)р (где р равен 0, 1, 2), при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С. Кольцо также может иметь одну или более двойных связей. Однако кольцо не обладает полностью конъюгирован- 9 026155 ной пи-электронной системой. Заместители на двух кольцевых атомах углерода могут быть объединены с образованием 5- или 6-членного мостикового кольца, которое является или карбоциклическим, или гетероалициклическим, содержащим один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)р (где р равен 0, 1 или 2). Гетероалициклическая группа возможно замещена оксо, гидроксилом, амино, СгСб-алкилом и тому подобными.
Примеры подходящих частично ненасыщенных гетероалициклических групп включают, но не ограничиваются ими
В обычных воплощениях гетероалициклические группы содержат 3-12 кольцевых членов, в том числе как атомы углерода, так и неуглеродные гетероатомы, и предпочтительно 4-6 кольцевых членов. В некоторых предпочтительных воплощениях группы-заместители, содержащие 3-12-членные гетероалициклические группы, выбраны из азетидинильного, пирролидинильного, пиперидинильного, пиперази- 10 026155 нильного, морфолинильного и тиоморфолинильного колец, каждое из которых может быть возможно замещено в такой степени, при которой такое замещение имеет химический смысл.
Следует понимать, что не более двух атомов Ν, О или δ обычно соединены последовательно, за исключением случая, когда оксогруппа присоединена к N или δ с образованием нитро или сульфонильной группы, или в случае некоторых гетероароматических колец, таких как триазин, триазол, тетразол, оксадиазол, тиадиазол и тому подобные.
Термин гетероциклилалкил может быть использован для описания гетероциклической группы конкретного размера, которая соединена с основой молекулы посредством алкиленового линкера конкретной длины. Обычно такие группы содержат возможно замещенный 3-12-членный гетероцикл, присоединенный к основе молекулы посредством С1-С4алкиленового линкера. В тех случаях, когда указано, такие группы могут быть возможно замещены в алкиленовой части такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкильных групп, а в гетероциклической части группами, описанными в качестве подходящих для гетероциклических колец.
Используемый в настоящем описании С6-С12арил относится к полностью углеродным моноциклическим или состоящим из конденсированных колец полициклическим группам из 6-12 атомов углерода, имеющим полностью конъюгированную пи-электронную систему. Примерами арильных групп являются фенил и нафталинил. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Заместители на расположенных рядом кольцевых атомах углерода в С6-С12ариле могут быть объединены с образованием 5- или 6-членного карбоциклического кольца, возможно замещенного одним или более заместителями, такими как оксо, С1-С6алкил, гидроксил, амино и галоген, или 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, О и δ(Ο)ρ (где р равен 0, 1 или 2), возможно замещенного одним или более заместителями, такими как оксо, С1-С6алкил, гидроксил, амино и галоген. Примеры, без ограничения, арильной группы включают фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и тетрагидронафтил. Арильная группа может быть незамещенной или замещена, как в дальнейшем раскрыто в настоящем описании. Дополнительные примеры С6С10арила, имеющего два кольцевых атома углерода, которые образуют конденсированное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, включают, но не ограничиваются ими
Арильные, гетероарильные и гетероалициклические группировки, охарактеризованные в настоящем описании как возможно замещенные, могут быть замещены одной или более группами-заместителями, которые выбраны независимо, если не указано иное. Общее количество групп-заместителей может быть равно общему количеству атомов водорода в арильной, гетероарильной или гетероциклильной группировке, если такое замещение имеет химический смысл и в случае арильного и гетероарильного колец сохраняется ароматичность. Возможно замещенные арильные, гетероарильные или гетероциклильные группы обычно содержат от 1 до 5 возможных заместителей, иногда от 1 до 4 возможных заместителей, предпочтительно от 1 до 3 возможных заместителей, или более предпочтительно от 1 до 2 возможных заместителей.
Используемый в настоящем описании арилен относится к двухвалентному радикалу, полученному из ароматического углеводорода путем удаления атома водорода от каждого из двух атомов углерода ядра. В обычных воплощениях ариленовое кольцо представляет собой 1,2-дизамещенный или 1,3дизамещенный арилен. Арильное кольцо ариленовой группировки может быть возможно замещенным по открытым валентным положениям группами, подходящими для арильного кольца, в такой степени, при которой такой замещение показано. Предпочтительно ариленовое кольцо представляет собой С6-С12ариленовое кольцо, например 1,2-фениленовую или 1,3-фениленовую группировку.
Аналогично, используемый в настоящем описании гетероарилен относится к двухвалентному радикалу, полученному из гетероароматического кольца путем удаления атома водорода от каждого из двух атомов углерода или азота ядра. В обычных воплощениях гетероариленовое кольцо представляет собой 1,2-дизамещенный или 1,3-дизамещенный гетероарилен. Гетероарильное кольцо гетероариленовой группировки возможно замещено группами, подходящими для гетероарильного кольца, в такой степени, при которой такое замещение показано. Предпочтительно гетероариленовое кольцо представляет собой
- 11 026155
5-12-членное гетероариленовое кольцо, более предпочтительно 5-6-членное гетероариленовое кольцо, каждое из которых может быть возможно замещено.
Возможные группы-заместители, подходящие для арильного, гетероарильного и гетероалициклического колец, включают, но не ограничиваются ими: С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С12арил и 5-12-членный гетероарил; и галоген, =0, -СИ, -С(0)НХ, -С02НХ, -С(О)ИКХКУ, -8НХ, -80НХ, -802НХ, -802ΝΚχΚζ -Ν02, -МГН'. -ИКХС(О)КУ, -ΝΚχ0(Ο)ΝΚχΚζ 0300(0)010/ -ΝΗχ802Η', -ΝΚχ802ΝΚχΚ', -0НХ, -0С(0)НХ и -0С(001С1С; где каждый Нх и НУ независимо представляет собой Н, С1-С8алкил, С1-С8ацил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С12арил или 5-12-членный гетероарил, или НХ и НУ могут быть взяты вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклила или 5-12-членного гетероарила, каждый из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, Ν и 8; каждый НХ и НУ возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, =0, =8, =Ν^Ν, =Ν-0Η', =ΝΗ', -СИ, -С(0)Н', -С02Н', -€(0)ΝΚ'2, -8Н', -80Н', -802Н', -800Н', -Ν02, -ΝΗ'2, -ΝΚΌ(0)Κ', -ΝΚΌ(0)ΝΚ'2, -ΝΚ.0(0)0Κ', -ΝΗ'802Η', -ΝΗ'802ΝΗ'2, -0Н', -0С(0)Н' и -0^0)ΝΚ'2, где каждый Н' независимо представляет собой Н, С1-С8алкил, 0-С8ацил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С42арил или 5-12-членный гетероарил; и каждый указанный С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С42арил и 5-12-членный гетероарил возможно замещен, как в дальнейшем определено в настоящем описании.
В типичных воплощениях возможное замещение арильного, гетероарильного и гетероалициклического колец включает замещение одним или более заместителями, и предпочтительно заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С4-С8алкила, -ОН, С1-С8алкокси, -СК, =0, -С(0)НХ, -С00НЗ -0С(0)НХ, -^0)ΝΚχΚζ -ΝΚΤ(0)Κζ -8НХ, -80НХ, -8030 -802ΝΚχΚ+ -Ν02, -№НхНу, -^^(0)^, -ΝΚΤ(0)ΝΚχΚζ -ΝΚΤ(0)0Κζ -008030 -00800100 -0С(0)НХ, -00(0)ΝΚχΚθ С3-С8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-С!2арила, 5-12-членного гетероарила, -О-(С3-С8циклоалкил), -О-(3-12-членный гетероциклил), -О-(С6-С42арил) и -0-(5-12членный гетероарил); где каждый НХ и НУ независимо представляет собой Н или Ц-Сдалкил, или НХ и НУ могут быть взяты вместе с Ν, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, Ν и 8; и где каждый указанный С1-С8алкил, С4-С8алкокси, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С42арил, 5-12-членный гетероарил, -О-(С3-С8циклоалкил), -О-(3-12-членный гетероциклил), -О-(С6-С42арил) и -О-(5-12-членный гетероарил), который описан как возможный заместитель или является частью НХ или НУ, возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =0, Ц-Сдалкила, С1-С4алкокси, С1-С6галогеналкила, С1-С6гидроксиалкила, С1-С4алкокси-С1-С6алкила, -ΟΝ, -ΝΗ2, -NΗ(С1-С4алкил), -И^-СщлкилЦ и Ν-пирролидинил.
Циклоалкил относится к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной карбоциклической кольцевой системе, содержащей конкретное количество атомов углерода, которая может быть моноциклической, мостиковой или конденсированной бициклической или полициклической кольцевой системой, которая связана с основой молекулы посредством атома углерода циклоалкильного кольца. Обычно циклоалкильные группы по изобретению содержат от 3 до 12 атомов углерода (С3С^циклоалкил), предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода (С3-С8циклоалкил). Репрезентативные примеры включают, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептатриен, адамантан и тому подобные. Циклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещены такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила. Используемый в настоящем описании С3-С6циклоалкил относится к полностью углеродным моноциклическим или состоящим из конденсированных колец полициклическим группам из 3-6 атомов углерода.
Циклоалкилалкил может быть использован для описания циклоалкильного кольца, обычно С3С8циклоалкильного, которое соединено с основой молекулы посредством алкиленового линкера, обычно С4-С4алкилена. Циклоалкилалкильные группы описаны через общее количество атомов углерода в карбоциклическом кольце и линкере и обычно содержат 4-12 атомов углерода (С4-С12циклоалкилалкил). Таким образом, циклопропилметильная группа представляет собой С4-циклоалкилалкильную группу, а циклогексилэтил представляет собой С8-циклоалкилалкил. Циклоалкилалкильные группы могут быть незамещенными или замещены в циклоалкильной и/или алкиленовой частях такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкильных групп.
Арилалкильная группа относится к арильной группе, как она раскрыта в настоящем описании, которая соединена с основой молекулы посредством алкиленового или аналогичного линкера. Арилалкильные группы описаны через общее количество атомов углерода в кольце и линкере. Таким образом, бензильная группа представляет собой С7-арилалкильную группа, а фенилэтил представляет собой С8-арилалкил. Обычно арилалкильные группы содержат 7-16 атомов углерода (С7-С46арилалкил), где арильная часть содержит 6-12 атомов углерода, а алкиленовая часть содержит 1-4 атомов углерода. Такие
- 12 026155 группы также могут быть представлены как -С1-С4алкилен-Сб-С12арил.
Гетероарилалкил относится к гетероарильной группе, как она описана выше, которая присоединена к основе молекулы посредством алкиленового линкера и отличается от арилалкила тем, что по меньшей мере один кольцевой атом ароматической группировки представляет собой гетероатом, выбранный из Ν, О и 8. Гетероарилалкильные группы иногда определены в настоящем описании в соответствии с общим количеством неводородных атомов (то есть атомов С, Ν, 8 и О) в объединенных кольце и линкере за исключением групп-заместителей. Таким образом, например, пиридинилметил может иметь название С7-гетероарилалкил. Обычно незамещенные гетероарилалкильные группы содержат б-20 неводородных атомов (включая атомы С, Ν, 8 и О), где гетероарильная часть обычно содержит 5-12 атомов, а алкиленовая часть обычно содержит 1-4 атомов углерода. Такие группы также могут быть представлены как -С1-С4алкилен-5-12-членный гетероарил.
Аналогично, арилалкокси и гетероарилалкокси относятся к арильным и гетероарильным группам, присоединенным к основе молекулы посредством гетероалкиленового линкера (то есть линкера -О-алкилен-), где группы описаны в соответствии с общим количеством неводородных атомов (то есть атомов С, Ν, 8 и О) в объединенных кольце и линкере. Таким образом, группы -О-СН2-фенил и -О-СН2пиридинил могут иметь названия группа С8-арилалкокси и группа С8-гетероарилалкокси соответственно.
В тех случаях, когда арилалкильная, арилалкоксильная, гетероарилалкильная или гетероарилалкоксильная группа описана как возможно замещенная, заместители могут присутствовать или в двухвалентной линкерной части, или в арильной или гетероарильной части группы. Заместители, возможно присутствующие в алкиленовой или гетероалкиленовой части, являются такими же, как заместители, в целом описанные выше для алкильной или алкокси групп, а заместители, возможно присутствующие в арильной или гетероарильной части, являются такими же, как заместители, в целом описанные выше для арильной или гетероарильной групп.
Гидрокси относится к группе -ОН.
Ацилокси относится к одновалентной группе -ОС(О)алкил, где алкильная часть имеет конкретное количество атомов углерода (обычно С1-С8, предпочтительно С1-Сб или С1-С4) и может быть возможно замещена группами, подходящими для алкила. Таким образом, С1-С4ацилокси включает заместитель -ОС(О)С1-С4алкил, например -ОС(О)СН3.
Ациламино относится к одновалентной группе -NΗС(О)алкил или -NΚС(О)алкил, где алкильная часть имеет конкретное количество атомов углерода (обычно С1-С8, предпочтительно С1-Сб или С1-С4) и может быть возможно замещена группами, подходящими для алкила. Таким образом, С1-С4ациламино включает заместитель -МНС^Ц-Сщлкил, например -ΝΗί.’(ϋ)ΤΉ3.
Арилокси или гетероарилокси относятся к возможно замещенной группе -О-арил или -О-гетероарил, где в каждом случае арил и гетероарил являются такими, как в дальнейшем определено в настоящем описании.
Ариламино или гетероариламино относятся к возможно замещенным группам -ΝΗ-арил, -ΝΚ-арил, -ΝΗ-гетероарил или -ΝΚ-гетероарил, где в каждом случае арил и гетероарил являются такими, как в дальнейшем определено в настоящем описании, а Κ представляет собой заместитель, подходящий для амина, например алкильную, ацильную, карбамоильную или сульфонильную группу, или тому подобные.
Циано относится к группе -С^К
Незамещенный амино относится к группе -ΝΗ2. Если амино описан как замещенный или возможно замещенный, то термин включает группы вида -ΝΚΧΚΥ, где каждый из Кх и Ку независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, ацил, тиоацил, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, арилалкил или гетероарилалкил, имеющий в каждом случае конкретное количество атомов и возможно замещенный, как раскрыто в настоящем описании. Например, алкиламино относится к группе -ΝΚ'Κ''. где один из Кх и Ку представляет собой алкильную группировку, а другой представляет собой Н, а диалкиламино относится к -ΝΚχΚζ где оба из Κχ и Ву представляют собой алкильные группировки, где алкильные группировки имеют конкретное количество атомов углерода (например, -ΝΗ-Ο1 -С4алкил или -^Ц-СщлкилЦ). Обычно алкильные заместители в аминах содержат от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 1 до б атомов углерода, или более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Этот термин также включает формы, где Κχ и Ву взяты вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых само может быть возможно замещено, как раскрыто в настоящем описании для гетероциклильного или гетероарильного колец, и которые могут содержать от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8 в качестве кольцевых членов, при условии, что такие кольца не содержат двух расположенных рядом атомов кислорода.
Возможный или возможно означает, что событие или условие, описанные потом, не обязательно могут происходить, и описание включает случаи, когда событие или условие происходит, и случаи, когда оно не происходит.
Термины возможно замещенный и замещенный или незамещенный могут быть использованы взаимозаменяемо для указания на то, что конкретная описываемая группа может не иметь неводородных
- 13 026155 заместителей (то есть незамещенная), или эта группа может иметь один или более неводородных заместителей (то есть замещенная). Если не указано иное, общее количество заместителей, которые могут присутствовать, равно количеству атомов Н, присутствующих в незамещенной форме описываемой группы, если такое замещение имеет химический смысл. Если возможный заместитель присоединен посредством двойной связи, такой как заместитель оксо (=О), то группа занимает две доступные валентности, так что суммарное количество других заместителей, которые могут быть включены, уменьшается на два. В случае, когда возможные заместители независимо выбраны из списка альтернатив, выбранные группы могут быть одинаковыми или разными.
Фармацевтическая композиция относится к смеси одного или более чем одного соединения, раскрытого в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, гидрата или пролекарства в качестве активного ингредиента и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента. Цель фармацевтической композиции заключается в облегчении введения соединения млекопитающему.
В одном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение одной из формул, охарактеризованных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит два или более фармацевтически приемлемых носителя и/или эксципиента.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный противораковый терапевтический агент или паллиативный агент. В некоторых таких воплощениях по меньшей мере один дополнительный медицинский или фармацевтический агент представляет собой противораковый агент, описанный ниже. В некоторых таких воплощениях комбинации обеспечивают аддитивный, более чем аддитивный или синергетический противораковый эффект. В некоторых таких воплощениях один или более чем один дополнительный противораковый терапевтический агент выбран из группы, состоящей из противоопухолевых агентов, антиангиогенных агентов, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов.
В одном аспекте изобретения предложен способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретения предложен способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающий введение млекопитающему некоторого количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с некоторым количеством противоопухолевого агента, где эти количества совместно являются эффективными при лечении указанного аномального клеточного роста. В некоторых воплощениях противоопухолевый агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, радиации, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов
В обычных воплощениях предложенных способов аномальным клеточным ростом является рак. В некоторых воплощениях предложенные способы приводят к одному или более следующим эффектам: (1) ингибированию пролиферации раковых клеток; (2) ингибированию инвазивности раковых клеток; (3) индуцированию апоптоза раковых клеток; (4) ингибированию метастазирования раковых клеток или (5) ингибированию ангиогенеза.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения опосредованного ЛЬК или слитым белком ЕМЬ4-АЬК расстройства, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое является эффективным для лечения указанного расстройства. В некоторых таких воплощениях слитый белок ЕМЬ4АЬК имеет по меньшей мере одну мутацию.
Используемый в настоящем описании термин млекопитающее относится к человеку или животному, не являющемуся человеком, классифицированному как млекопитающее. Более конкретно, термин млекопитающее включает людей, домашних и сельскохозяйственных животных и животных для проведения исследований, животных в зоопарках, животных для занятий спортом и животных-компаньонов, таких как содержащиеся в доме животные и другие одомашненные животные, включая, без ограничения ими, крупный рогатый скот, овец, хорьков, свиней, лошадей, кроликов, козлов, собак, кошек и тому подобных. В обычных воплощениях млекопитающим является человек. В некоторых воплощениях термин субъект может быть использован по отношению к человеку. В некоторых других воплощениях млекопитающим является собака или кошка.
Слитыми белками АЬК, представляющими особый интерес для настоящего изобретения, являются мутированные формы ЕМЬ4-АЬК. Представляющими особый интерес являются соединения, способные ингибировать слитый белок ЕМЬ4-АЬК с мутацией Б1196М и слитый белок ЕМЬ4-АЬК с мутацией
С1156У.
Соединения, композиции и способы, предложенные в настоящем изобретении, полезны для лечения видов рака, включая, но не ограничиваясь ими, рак сердечно-сосудистой системы, дыхательных путей,
- 14 026155 желудочно-кишечной системы, мочеполового тракта, печени, кости, нервной системы, репродуктивной системы, гематологической системы, полости рта, кожи, надпочечных желез и других тканей, включая соединительную и мягкую ткань, забрюшинного пространства и брюшины, глаза, внутриглазную меланому и смежных органов, молочной железы, головы или/и шеи, анальной области, щитовидной железы, паращитовидной железы, надпочечника и других эндокринных желез и родственных структур, вторичной и неспецифической злокачественной неоплазмы лимфатических узлов, вторичной злокачественной неоплазмы дыхательной и пищеварительной систем и вторичной злокачественной неоплазмы в других местах.
Более конкретно, примеры рака, когда он использован в связи с настоящим изобретением, включают рак, выбранный из рака легкого, предпочтительно немелкоклеточной карциномы легкого (ЫБСЬС), лимфомы, предпочтительно анапластической крупноклеточной лимфомы, нейробластомы или рака мягких тканей, такого как воспалительная миофибробластическая опухоль.
Если не указано иное, все ссылки, сделанные в настоящем описании на соединения по изобретению, включают ссылки на их соли, сольваты, гидраты и комплексы и на сольваты, гидраты и комплексы их солей, включая полиморфы, стереоизомеры и их меченные изотопом варианты.
Соединения по изобретению могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как, например, соли присоединения кислоты и соли присоединения основания для соединений одной из формул, предложенных в настоящем изобретении. Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемая соль относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства родительского соединения. Используемая в настоящем описании фраза фармацевтически приемлемая(ые) соль(и), если не указано иное, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формул, раскрытых в настоящем описании.
Например, соединения по изобретению, которые являются основными по своей природе, способны к образованию большого множества солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Несмотря на то что такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения млекопитающим, часто на практике желательно сначала выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем легко превратить последнюю обратно в соединение в виде свободного основания путем обработки щелочным реагентом, а впоследствии превратить это свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты к основным соединениям по этому изобретению могут быть получены путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в водной среде-растворителе или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После выпаривания растворителя получают желаемую твердую соль. Желаемую соль кислоты также можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к раствору подходящей неорганической или органической кислоты.
Кислотами, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты к таким основным соединениям, являются такие, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли, представляющие собой гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат и памоат [то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)].
Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, соли, представляющие собой ацетат, акрилат, бензолсульфонат, бензоат (такой как хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат и метоксибензоат), бикарбонат, бисульфат, бисульфит, битартрат, борат, бромид, бутин-1,4-диоат, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, капроат, каприлат, клавуланат, цитрат, деканоат, дигидрохлорид, дигидрофосфат, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллат, гликоллиларсанилат, гептаноат, гексин-1,6-диоат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, γ-гидроксибутират, йодид, изобутират, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделят, мезилат, метафосфат, метан-сульфонат, метилсульфат, моногидрофосфат, мукат, напзилат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фенилацетаты, фенилбутират, фенилпропионат, фталат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, пропансульфонат, пропионат, пропиолат, пирофосфат, пиросульфат, салицилат, стеарат, субацетат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфонат, сульфит, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтйодид и валерат.
Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Соединения по изобретению, которые содержат основную группировку, такую как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, помимо упомя- 15 026155 нутых выше кислот.
Соединения по изобретению, которые являются кислотными по своей природе, способны к образованию солей присоединения основания с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, в частности соли натрия и калия. Все эти соли получают по традиционным методикам. Химическими основаниями, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения основания по этому изобретению, являются основания, которые образуют нетоксичные соли основания с кислотными соединениями. Эти соли могут быть получены любым подходящим способом, например путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла, или тому подобные. Эти соли также могут быть получены путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, а затем упаривания полученного раствора досуха предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они также могут быть получены путем смешивания вместе растворов кислотных соединений в низших спиртах и желаемого алкоксида щелочного металла, а затем упаривания полученного раствора досуха таким же способом, как описано раньше. В любом случае для обеспечения полноты реакции и максимальных выходов целевого конечного продукта предпочтительно используют стехиометрические количества реагентов.
Химическими основаниями, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения основания к соединениям по изобретению, являющимся кислотными по своей природе, являются такие, которые образуют нетоксичные соли присоединения основания с такими соединениями. Такие нетоксичные соли присоединения основания включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например, кальция и магния), соли аммония или водорастворимые соли присоединения амина, такого как Νметилглюкамин (меглумин), и низшего алканоламмония и другие соли присоединения фармацевтически приемлемых органических аминов.
Также могут быть образованы гемисоли кислот и оснований, например гемисульфат и гемикальциевые соли.
Обзор подходящих солей - в НапбЬоок о£ РЬагтасеиИса1 8а11к: Ргорегйек, 8е1ес1юп, апб Ике, 81ак1 апб ХУегтШк (ЛУПеу-УСН, ХУеткепп, Оегтапу, 2002).
Соли по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными специалистам в области техники. Фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может быть легко получена путем смешивания вместе растворов соединения и желаемой кислоты или желаемого основания, в зависимости от конкретного случая. Соль может выпадать в осадок из раствора и ее можно собрать фильтрованием или можно извлечь путем выпаривания растворителя. Степень ионизации в соли может варьироваться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Специалистам в области техники будет понятно, что соединения по изобретению в форме свободного основания, имеющие основную функциональную группу, могут быть превращены в соли присоединения кислоты путем обработки стехиометрическим избытком подходящей кислоты. Соли присоединения кислоты к соединениям по изобретению можно снова превратить в соответствующее свободное основание путем обработки стехиометрическим избытком подходящего основания, такого как карбонат калия или гидроксид натрия, обычно в присутствии водного растворителя и при температуре между примерно 0 и 100°С. Форму свободного основания можно выделить традиционными способами, такими как экстракция органическим растворителем. Кроме того, соли присоединения кислоты к соединениям по изобретению можно подвергать взаимному обмену, используя преимущества, заключающиеся в разности растворимостей солей, летучестей или кислотностей кислот, или путем обработки подходящим образом нагруженной ионообменной смолой. Например, взаимный обмен можно осуществить путем взаимодействия соли соединений по изобретению со слегка стехиометрическим избытком кислоты при более низком рК, чем у кислотного компонента исходной соли. Это превращение обычно проводят при температуре от примерно 0°С до точки кипения растворителя, используемого в качестве среды для осуществления методики. Аналогичного типа замены возможны для солей присоединения основания, обычно путем посредничества формы свободного основания.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению могут быть получены одним или более чем одним из следующих способов:
(1) путем взаимодействия соединения по изобретению с желаемой кислотой или желаемым основанием;
(2) путем удаления из подходящего предшественника соединения по изобретению защитной группы, неустойчивой к действию кислоты или основания, или путем раскрытия кольца в подходящем циклическом предшественнике, например лактоне или лактаме, с использованием желаемой кислоты или основания; или
- 16 026155 (3) путем превращения одной соли соединения по изобретению в другую посредством взаимодействия с подходящей кислотой или основанием или с помощью подходящей ионообменной колонки.
Все три реакции обычно проводят в растворе. Полученная соль может выпадать в осадок и ее можно собрать фильтрованием или можно извлечь путем выпаривания растворителя. Степень ионизации в полученной соли может варьироваться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Если растворитель или вода связан(а) крепко, то комплекс будет иметь вполне определенную стехиометрию независимо от влажности. Однако, если растворитель или вода связан(а) слабо, как в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, то содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях нормой будут нестехиометрические количества. Термин сольват используют в настоящем описании для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более чем одну молекулу фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используют в тех случаях, когда растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты по этому изобретению включают гидраты и сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например Ό2Θ, б6-ацетон, ббΌΜδΘ.
Также включены в объем изобретения такие комплексы, как клатраты, комплексы включения лекарство-хозяин, где в отличие от вышеупомянутых сольватов, лекарство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы лекарства, содержащие два или более чем два органических и/или неорганических компонента, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Обзор таких солей - в На1еЬЬап, 1. РЬагт. δει., 1975, 64 (8): 1269-1288, описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.
Все ссылки на соединения по изобретению, сделанные выше, включают ссылки на их соли, сольваты и комплексы и на сольваты и комплексы их солей.
Соединения по изобретению включают соединения по изобретению, как они определены выше, в том числе все их полиморфы и кристаллические формы, их пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические изомеры и таутомеры), как они определены ниже, и меченные изотопом соединения по изобретению.
Изобретение также относится к пролекарствам соединений формул, предложенных в настоящем изобретении. Таким образом, некоторые производные соединений по изобретению, которые сами могут иметь небольшую фармакологическую активность или не иметь ее, могут при введении пациенту, превращаться в соединения по изобретению, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называют пролекарствами. Дополнительную информацию, касающуюся применения пролекарств, можно обнаружить в Рго-бгидк ак Иоуе1 ИеЬуету δукΐетк, Уо1. 14, ΛΤ’δ δутρок^ит δе^^ек (Т. ШдисЫ апб δ!®!^) и ВютеуетыЫе Сатегк ίη Игид Иек1дп, Регдатоп Ргекк, 1987 (еб. Е В КосЬе, Атег1сап РЬаттасеибса1 Аккотабоп), описания которых включены в настоящее описание путем ссылок во всей своей полноте.
Пролекарства по изобретению могут, например, быть получены путем замены подходящих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, некоторыми группировками, которые известны специалистам в области техники в качестве про-группировок, как описано, например, в Иек1дп оГ Ргобгидк, Н. Випбдаагб (Е1кеу1ет, 1985), описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.
Некоторые неограничивающие примеры пролекарств по изобретению включают:
(1) если соединение содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), то его сложный эфир, например, с заменой водорода (С1-С8)алкилом;
(2) если соединение содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то его эфир, например, с заменой водорода (С1-С6)алканоилоксиметилом;
(3) если соединение содержит первичную или вторичную функциональную аминогруппу (-ΝΗ2 или -ΝΗΚ, где К не является Н), то его амид, например, с заменой одного или обоих атомов водорода подходящей метаболически неустойчивой группой, такой как амидная, карбаматная, мочевинная, фосфонатная, сульфонатная и так далее.
Дополнительные примеры групп-заменителей согласно предшествующим примерам и примеры других типов пролекарств можно обнаружить в вышеупомянутых ссылках.
Наконец, некоторые соединения по изобретению сами могут вести себя как пролекарства других соединений по изобретению.
Также включены в объем изобретения метаболиты соединений по изобретению, то есть соединения, образованные ш νί\Ό после введения лекарственного средства. Некоторые примеры метаболитов по изобретению включают:
(1) в случаях, когда соединение по изобретению содержит метильную группу, его гидроксиметильное производное (-СН3 -СН2ОН);
- 17 026155 (2) в случаях, когда соединение по изобретению содержит группу алкокси, его гидроксильное производное (-ОР -ОН);
(3) в случаях, когда соединение по изобретению содержит третичную аминогруппу, его производное, представляющее собой вторичный амин (-ΝΚ?Κ2 -ΝΗΡ1 или -ΝΗΡ2);
(4) в случаях, когда соединение по изобретению содержит вторичную аминогруппу, его производное, представляющее собой первичный амин (-ΝΗΡ1 -ΝΗ2);
(5) в случаях, когда соединение по изобретению содержит фенильную группировку, его фенольное производное (-РЬ -ΡΗΟΗ);
(6) в случаях, когда соединение по изобретению содержит амидную группу, его производное, представляющее собой карбоновую кислоту (-ί'.ΌΝΗ2 СООН).
Соединения формул, предложенных в настоящем изобретении, могут иметь асимметрические атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений по изобретению могут быть изображены в настоящем описании с использованием сплошной линии ( ), сплошной клиновидной линии или штриховой клиновидной линии *..........Ч Использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода предназначено для обозначения того, что включены все возможные стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и так далее) при таком атоме углерода. Использование или сплошной, или штриховой клиновидной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода предназначено для обозначения того, что только лишь указанный стереоизомер предполагается для включения. Возможно, что соединения по изобретению могут содержать более одного асимметрического атома углерода. В этих соединениях использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода предназначено для обозначения того, что все возможные стереоизомеры предполагаются для включения. Например, если не указано иное, то подразумевается, что соединения по изобретению могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров или в виде их рацематов и смесей. Использование сплошной линии для изображения связей с одним или более с асимметрическими атомами углерода в соединении по изобретению и использование сплошной или штриховой клиновидной линии для изображения связей с другими асимметрическими атомами углерода в том же самом соединении предназначено для обозначения того, что присутствует смесь диастереомеров.
Соединения по изобретению, содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров, таких как рацематы, энантиомеры или диастереомеры. Стереоизомеры соединений формул, изображенных в настоящем описании, могут включать цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как (Р)- и (Ъ)-энантиомеры. диастереомеры, геометрические изомеры, поворотные изомеры, атропизомеры, конформационные изомеры и таутомеры соединений по изобретению, в том числе соединения, проявляющие более одного вида изомерии; и их смеси (такие как рацематы и пары диастереомеров). Также включены соли присоединения кислоты или присоединения основания, где противоион является оптически активным, например ά-лактат или 1-лизин, или рацемический, например Ы-тартрат или Ы-аргинин.
Если какой-либо рацемат кристаллизуется, то возможны кристаллы двух разных типов. Первым типом является вышеуказанное рацемическое соединение (истинный рацемат), где получена одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Вторым типом является рацемическая смесь или конгломерат, где получены две формы кристалла в эквимолярных количествах, каждая из которых содержит одиночный энантиомер.
Соединения по изобретению могут демонстрировать таутомерные эффекты и обладать структурной изомерией. Например, соединения могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминную форму, и кето и енаминную форму, и геометрических изомерах и их смесях. Все такие таутомерные формы включены в объем, охватываемый соединениями по изобретению. Таутомеры существуют в виде смесей группы таутомеров в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Настоящее изобретение включает все таутомеры соединений формул, предложенных в настоящем изобретении, даже если один таутомер может быть описан.
Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут образовывать атропизомеры (например, замещенные биарилы). Атропизомеры представляют собой конформационные стереоизомеры, которые встречаются, когда не допускается вращение вокруг одинарной связи в молекуле, или оно сильно замедлено в результате стерических взаимодействий с другими частями молекулы и заместители на обоих концах этой одинарной связи являются несимметричными. Взаимное превращение атропизомеров является достаточно слабым, чтобы предоставить возможность для разделения и выделения в заранее определенных условиях. Энергетический барьер термической рацемизации может быть определен по стерическому затруднению в отношении свободного вращения одной или более связей, образующих хиральную ось.
Если соединение по изобретению содержит алкенильную или алкениленовую группу, то возможны геометрические цис/транс (или Ζ/Е) изомеры. Цис-/транс-изомеры могут быть разделены посредством традиционных методик, хорошо известных специалистам в области техники, например хроматографией
- 18 026155 и фракционной кристаллизацией.
Традиционные методики получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или расщепление рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).
Альтернативно, рацемат (или предшественник рацемата) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или в случае, когда соединение содержит кислотную или основную группировку, с кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий(е) чистый(е) энантиомер(ы) методами, хорошо известными специалисту в области техники.
Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ЖХВД, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата приводит к обогащенной смеси.
Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены посредством традиционных методик, известным специалистам в области техники; см., например, 81сгсос11спи51гу οί Огдашс СотроипДк, Е.Ь. ЕНе1 (^νίίον, Νθ№ Уогк, 1994), описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.
Используемый в настоящем описании термин энантиомерно чистое описывает соединение, которое присутствует в виде одиночного энантиомера и которое охарактеризовано единицами энантиомерного избытка (е.е.). Предпочтительно, когда соединение присутствует в виде энантиомера, тогда энантиомер присутствует в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 80%; более предпочтительно в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 90%; еще более предпочтительно в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 95%; еще более предпочтительно в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 98%; наиболее предпочтительно в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 99%. Аналогично, используемый в настоящем описании термин диастереомерно чистое описывает соединение, которое присутствует в виде диастереомера и которое охарактеризовано единицами диастереомерного избытка (Д.е.). Предпочтительно, когда соединение присутствует в виде диастереомера, тогда диастереомер присутствует в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 80%; более предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 90%; еще более предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 95%; еще более предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 98%; наиболее предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 99%.
Настоящее изобретение также включает меченные изотопом соединения, которые идентичны соединениям, изложенным в одной из предложенных формул, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
Меченные изотопом соединения по изобретению обычно могут быть получены по традиционным методикам, известным специалистам в области техники, или способами, аналогичными способам, раскрытым в настоящем описании, с использованием подходящего меченного изотопом реагента вместо реагента, не меченного изотопом, используемого в других случаях.
Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как Н, Н, С, С, Ν, О, О, 31 32 35 18 36
Ρ, Р, 8, Р и С1, но не ограничиваются ими. Некоторые меченные изотопом соединения по изобретению, например такие, в которые включены такие радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, полезны в анализах распределения лекарства и/или субстрата в ткани. Изотопы трития, то есть 3Н, и углерода-14, то есть 14С, особенно предпочтительны вследствие легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может предоставить некоторые терапевтические преимущества, получаемые вследствие более высокой метаболической стабильности, например повышенный период полураспада ίη νί\Ό или пониженные требования к дозировкам, и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых случаях. Меченные изотопом соединения по изобретению в основном могут быть получены посредством осуществления методик, раскрытых на Схемах и/или в Примерах и Подготовительных примерах, путем замены реагента, не меченного изотопом, на меченный изотопом реагент. Фармацевтически приемлемые сольваты по этому изобретению включают такие, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например И2О, ά6ацетон, Д6-ИМ8О.
Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов или их смесей. Они могут быть получены, например, в виде твердых пробок, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, лиофильная сушка, сушка распылением или сушка выпариванием. Микроволновая или радиочастотная суш- 19 026155 ка могут быть использованы для этой цели.
Терапевтические способы и применения
Кроме того, согласно изобретению предложены терапевтические способы и применения, включающие введение соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей как таковых или в комбинации с другими терапевтическими агентами или паллиативными агентами.
В одном аспекте изобретения предложен способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретения предложен способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающий введение млекопитающему некоторого количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с некоторым количеством противоопухолевого агента, где эти количества совместно являются эффективными при лечении указанного аномального клеточного роста. В некоторых таких воплощениях противоопухолевый агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, радиации, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов.
Соединения по изобретению включают соединения любой из формул, охарактеризованных в настоящем описании, в том числе формул (Ф) и (I)-(XXX), или их фармацевтически приемлемые соли.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающий введение млекопитающему количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении аномального клеточного роста.
В еще одном другом аспекте изобретения предложен способ ингибирования пролиферации раковых клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования клеточной пролиферации.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ ингибирования инвазивности раковых клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования инвазивности клеток.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ индуцирования апоптоза в раковых клетках млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для индуцирования апоптоза.
В дополнительном аспекте изобретения предложен способ индуцирования апоптоза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения одной из формул, охарактеризованных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли.
В обычных воплощениях предложенных способов аномальным клеточным ростом является рак, где указанный рак выбран из группы, состоящей из базально-клеточного рака, медуллобластомного рака, рака печени, рабдомиосаркомы, рака легкого, рака кости, рак поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака ободочной кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягкой ткани, рака уретры, рака пениса, рака предстательной железы, хронической или острой лейкемии, лимфоцитарных лимфом, рака пузыря, рака почки или мочеточника, почечно-клеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, неоплазм центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухолей оси позвоночника, глиомы ствола мозга, гипофизарной аденомы или комбинации одного или более чем одного из вышеупомянутых видов рака.
Соединения по изобретению, их фармацевтически приемлемые соли и/или производные формы или композиция представляют собой полезные фармацевтически активные соединения, которые подходят для терапии многочисленных расстройств, в которые вовлечен рецептор АЬК и/или слитый белок АЬК, например ЕМЬ4-АЬК, или при которых ингибирование активности АЬК может принести пользу, в частности рака.
Дополнительный аспект изобретения относится к соединению по изобретению или его фармацевтически приемлемым солям, производным формам или композициям для применения в качестве лекарственного средства, в частности для применения в лечении заболеваний, где ингибрование активности АЬК и/или слитого белка АЬК, например ЕМЬ4-АЬК, может принести пользу, таких как рак.
Еще один дополнительный аспект настоящего изобретения также относится к применению соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, производных форм или композиций для изготовления лекарственного средства, обладающего ингибиторной активностью в отношении АЬК,
- 20 026155 для лечения АЬК-опосредованных заболеваний и/или состояний, в частности заболеваний и/или состояний, перечисленных выше.
Еще один аспект настоящего изобретения также относится к применению соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, производных форм или композиций для изготовления лекарственного средства, обладающего ингибиторной активностью в отношении ЕМЬ4-АЬК, для лечения ЕМЬ4-АЬК-опосредованных заболеваний и/или состояний, в частности заболеваний и/или состояний, перечисленных выше.
Соединения по изобретению, их фармацевтически приемлемые соли и/или производные формы или композиция представляют собой полезные фармацевтически активные соединения, которые подходят для лечения боли, включая острую боль; хроническую боль; невропатическую боль; воспалительную боль (в том числе, например, боль при остеоартрите, боль при ревматоидном артрите); висцеральную боль; ноцицептивную боль, в том числе боль после операции; и смешанные типы боли, в которые вовлечены внутренние органы, желудочно-кишечный тракт, черепные структуры, костно-мышечная система, позвоночник, мочеполовая система, сердечно-сосудистая система и ЦНС, включая раковую боль, боль в спине и рото-лицевую боль.
Дополнительный аспект изобретения относится к соединению по изобретению или его фармацевтически приемлемым солям, производным формам или композициям для применения в качестве лекарственного средства, в частности для применения в лечении боли, включая острую боль; хроническую боль; невропатическую боль; воспалительную боль (в том числе, например, боль при остеоартрите, боль при ревматоидном артрите); висцеральную боль; ноцицептивную боль, в том числе боль после операции; и смешанные типы боли, в которые вовлечены внутренние органы, желудочно-кишечный тракт, черепные структуры, костно-мышечная система, позвоночник, мочеполовая система, сердечно-сосудистая система и ЦНС, включая раковую боль, боль в спине и рото-лицевую боль.
Еще один дополнительный аспект настоящего изобретения также относится к применению соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, производных форм или композиций для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний и/или состояний, перечисленных выше.
Как следствие, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения млекопитающего, в том числе человека, терапевтически эффективным количеством соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, производной формы или фармацевтической композиции. Более точно, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения АЬК-опосредованных видов рака у млекопитающего, в том числе у человека, в частности видов рака, перечисленных выше, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, его фармацевтически приемлемых солей и/или производных форм или его фармацевтической композиции.
Еще одно воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения рака легкого у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку некоторого количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из капецитабина, бевацизумаба, гемцитабина, доцетаксела, паклитаксела, преметрекседа динатрия, эрлотиниба, гефитиниба, винорелбина, иринотекана, этопозида, винбластина и карбоплатина, где количества активного агента совместно с количествами противораковых агентов, присутствующих в комбинации, являются эффективными при лечении рака легкого.
Предпочтительно соединения по изобретению представляют собой селективные ингибиторы АЬК. Предпочтительно соединения по изобретению представляют собой селективные ингибиторы ЕМЬ4-АЬК с мутацией Ь1196М. Предпочтительно соединения по изобретению представляют собой селективные ингибиторы ЕМЬ4-АЬК с мутацией С1156У.
Термин терапевтически эффективное количество, используемый в настоящем описании, относится к такому количеству вводимого соединения, которое будет ослаблять в некоторой степени один или более симптомов расстройства, которое лечат. При ссылке на лечение рака терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое обладает эффектом (1) уменьшения размера опухоли, (2) ингибирования (то есть замедления в некоторой степени, предпочтительно останавливания) метастазирования опухоли, (3) ингибирования в некоторой степени (то есть замедления в некоторой степени, предпочтительно останавливания) роста опухоли или инвазивности опухоли, и/или (4) ослабления в некоторой степени (или предпочтительно устранения) одного или более признаков или симптомов, ассоциированных с раком.
Термин процесс лечения (1геайпд), используемый в настоящем описании, если не указано иное, означает изменение направления протекания на обратное, облегчение, ингибирование прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, в отношении которого такой термин применяется, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин лечение, используемый в настоящем описании, если не указано иное, относится к акту процесса лечения как процесса лечения, как он определен непосредственно выше. Термин процесс лечения также включает адъювантное и нео- 21 026155 адъювантное лечение млекопитающего.
Термины аномальный клеточный рост и гиперпролиферативное расстройство используются в этой заявке взаимозаменямо.
Аномальный клеточный рост, используемый в настоящем описании, если не указано иное, относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потере контактного ингибирования). Аномальный клеточный рост может быть доброкачественным (нераковым) или злокачественным (раковым). Он включает аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют вследствие экспрессии АЬК или слитого белка АЬК, например ЕМЬ4АЬК; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых имеет место АЬК или слитый белок АЬК; (3) любых опухолей, которые пролиферируют вследствие аберрантной активации АЬК или слитого белка АЬК; и (4) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых имеет место аберрантная активация АЬК или слитого белка АЬК.
Используемый в настоящем описании термин рак относится к любому злокачественному и/или инвазивному росту или опухоли, вызванной аномальным клеточным ростом, включая солидные опухоли, названные по типу клеток, которые их форимруют, рак крови, костного мозга или лимфатической системы. Примеры солидных опухолей включают, но не ограничиваются ими, саркомы и карциномы. Примеры видов рака крови включают, но не ограничиваются ими, лейкемии, лимфомы и миелому. Термин рак включает, но не ограничивается ими, первичный рак, который происходит в конкретном участке организма, метастатический рак, который распространяется из места, в котором он начался, в другие части организма, рецидив первоначального первичного рака после ремиссии, и второй первичный рак, который представляет собой новый первичный рак у пациента, обладающего историей предыдущего рака с типом, отличным от последнего рака.
Соединения по изобретению ингибируют АЬК и, таким образом, все они адаптированы для терапевтического применения в качестве антипролиферативных агентов (например, в отношении рака) или противоопухолевого агента (например, эффект против солидных опухолей) у млекопитающих, в частности у людей. В частности, соединения по изобретению полезны в предупреждении и лечении множества гиперпролиферативных расстройств человека, включая как злокачественный, так и доброкачественный аномальный клеточный рост.
Соединения, композиции и способы, предложенные в настоящем изобретении, полезны для лечения видов рака, включая, но неограничиваясь ими, следующие вида рака:
рак сердечно-сосудистой системы, например сердца (саркома [ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома], миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома), средостения и плевры и других внутригрудных органов, опухоли сосудов и тканей сосудов, ассоциированных с опухолью;
рак дыхательных путей, например полости ности и среднего уха, придаточных пазух, гортани, трахеи, бронха и легкого, такой как мелкоклеточный рак легкого (8СЬС), немелкоклеточный рак легкого Щ§СЬС), бронхогенная карцинома (плоскоклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома;
рак желудочно-кишечной системы, например пищевода (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), желудочный рак, поджелудочной железы (проточная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкой кишки (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстой кишки (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома);
рак мочеполового тракта, например почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкемия), пузыря и/или мочеиспускательного канала (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома), яичка (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома);
рак печени, например гепатома (гепатоклеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоклеточная аденома, гемангиома, эндокринные опухоли поджелудочной железы (такие как феохромоцитома, инсулинома, опухоль вазоактивного интестинального пептида, опухоль инсулярных клеток и глюкагонома);
рак кости, например остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулярноклеточная саркома), множественная миелома, злокачественная опухоль гигантских клеток хондрома, остеохронфрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и опухоли гигантских клеток;
рак нервной системы, например неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), первичная лимфома ЦНС, рак черепа (остеома, гемангиома, гранулома, ксантома, деформирующий остоз), оболочек головного мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), рак головного мозга (астроцитома, медул- 22 026155 лобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформа глиобластомы, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома);
рак репродуктивной системы, например гинекологический, матки (эндометриальная карцинома), шейки матки (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичников (овариальная карцинома [серозная цистоаденокарцинома, слизеобразующая цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезо-текально-клеточные опухоли, опухоли из Сертоли-Лейдиговских клеток, дисгерминома, злокачественная тератома), вульвы (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), фаллопиевых труб (карцинома) и других участков, ассоциированных к женскими половыми органами; плаценты, пениса, предстательной железы, яичка и других участков, ассоциированнах с мужскими половыми органами;
рак гематологической системы, например крови (миелоидная лейкемия [острая и хроническая], острая лимфобластная лейкемия, хроническая лимфоцитарная лейкемия, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [злокачественная лимфома];
рак полости рта, например губы, языка, десны, дна полости рта, неба и других частей полости, околоушной слюнной железы и других частей слюнных желез, миндалины, ротоглотки, носоглотки, грушевидного кармана, подглоточника и других участков на губе, в полости рта и глотке;
рак кожи, например злокачественная меланома, кожная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, невоидные опухоли диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма и келоиды;
рак надпочечных желез: нейробластома;
рак других тканей, включая соединительную и мягкую ткань, забрюшинного пространства и брюшины, глаза, внутриглазная меланома и смежных органов, головы или/и шеи, анальной области, щитовидной железы, паращитовидной железы, надпочечника и других эндокринных желез и родственных структур, вторичная и неспецифическая злокачественная неоплазма лимфатических узлов, вторичная злокачественная неоплазма дыхательной и пищеварительной систем и вторичная злокачественная неоплазма в других местах.
Более конкретно, примеры рака, когда он использован в связи с настоящим изобретением, включают рак, выбранный из рака легкого (Ы8СЬС и 8СЬС), рака головы или шеи, рака яичников, рака ободочной кишки, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака молочной железы, рака почки или мочеточника, почечно-клеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, неоплазм центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, неходжкинской лимфомы, опухолей оси позвоночника или комбинации одного или более чем одного из вышеупомянутых видов рака.
Еще более конкретно, примеры рака, когда он использован в связи с настоящим изобретении, включают рак, выбранный из рака легкого (Ы8СЬС и 8СЬС), рака молочной железы, рака яичников, рака ободочной кишки, рака прямой кишки, рака анальной области или комбинации одного или более чем одного из вышеупомянутых видов рака.
В одном воплощении настоящего изобретения нераковые состояния включают такие гиперпластические состояния, как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) и доброкачественная гиперплазия предстательной железы (например, ВРН).
В другом аспекте изобретения предложен способ ингибирования пролиферации клеток, включающий приведение клеток в контакт с соединением по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью в количестве, эффективном для ингибирования пролиферации клеток.
В еще одном аспекте изобретения предложены способы индуцирования клеточного апоптоза, включающие приведение клеток в контакт с соединением, раскрытом в настоящем описании, в количестве, эффективном для индуцирования апоптоза клеток.
Приведение в контакт относится к сведению вместе соединения или фармацевтически приемлемой соли по изобретению и клетки, экспрессирующей АЬК, таким образом, что соединение может оказывать влияние на активность АЬК или непосредственно, или косвенно. Приведение в контакт можно осуществить ίη νίίΓο (то есть в искуственной среде, такой как, например, без ограничения, в тестовой пробирке или культуральной среде) или ίη νίνο (то есть в живом организме, таком как, без ограничения, мышь, крыса или кролик).
В некоторых воплощениях клетки присутствуют в клеточной линии, такой как линия раковых клеток. В других воплощениях клетки находятся в ткани или опухоли, и ткань или опухоль могут быть у млекопитающего, включая человека.
Лекарственные формы и режимы.
Введение соединений по изобретению можно осуществить любым способом, который делает возможной доставку соединений к месту действия. Эти способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внут- 23 026155 рисосудистую или инфузию), местное и ректальное введение.
Режимы дозирования можно скорректировать для обеспечения оптимального желаемого ответа. Например, можно вводить разовый болюс, можно вводить несколько доз, разделенных по времени, или дозу можно пропорциональным образом уменьшить или увеличить, как предписывает терапевтическая ситуация. Особенно полезно изготавливать парентеральные композиции в стандартной лекарственной форме для легкости введения и единообразия дозы. Используемый в настоящем описании термин стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве едиичных доз млекопитающим, которых следует лечить; причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта вместе с желаемым фармацевтическим носителем. Подробное определение стандартных лекарственных форм по изобретению продиктовано и непосредственно зависит от (а) уникальных характеристик химиотерапевтического агента и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, который следует достичь, и (б) ограничений, присущих в области приготовления лекарственных средств, таких как активное соединение для лечения чувствительности у индивидуумов.
Таким образом, специалисту будет понятно, что дозу и режим дозирования можно корректировать на основе предложенного описания в соответствии со способами, хорошо известными в терапии. То есть, можно легко установить максимально приемлемую дозу, также как и можно определить эффективное количество, обеспечивающее обнаруживаемую терапевтическую пользу для пациента, а также временные требования по введению каждого агента с обеспечением обнаруживаемой терапевтической пользы у пациента. Соответственно, несмотря на то, что в настоящем описании для некоторых доз и режимов введения приведены примеры, эти примеры никоим образом не ограничивают дозу и режим введения, которые могут быть предложены пациенту при осуществлении настоящего изобретения на практике.
Следует отметить, что значения доз могут варьироваться в зависимости от типа и тяжести состояния, которое следует облегчить, и могут включать однократные или многократные дозы. Кроме того, следует понимать, что для любого конкретного млекопитающего конкретные режимы дозирования следует скорректировать в отношении времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением личности, осуществляющей введение и наблюдающей за введением композиции, и что изложенные в настоящем описании диапазоны доз являются только лишь типичными и не предназначены ограничивать объем или практическое использование заявленной композиции. Например, дозы можно скорректировать, исходя из фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты, и/или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение охватывает расширение диапазона доз для пациента, определяемое квалифицированным специалистом. Определение подходящих доз и режимов введения химиотерапевтических агентов хорошо известно в релевантной области техники, и следует понимать, что оно должно осуществляться квалифицированным специалистом после получения информации, раскрытой в настоящем описании.
Количество вводимого соединения по изобретению будет зависеть от млекопитающего, которого лечат, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, возможности воспользоваться соединением и усмотрения лечащего врача. Однако эффективная доза обычно находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на 1 кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 1 до примерно 35 мг/кг/сутки, в однократной или разделенных дозах. Для человека с массой 70 кг этот количество могло бы составить от примерно 0,05 до примерно 7 г/сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях уровни доз ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях могут быть использованы даже большие дозы без вызывания какого-либо опасного побочного эффекта, где такие большие дозы обычно разделены на несколько меньших доз для введения в течение суток.
Препараты и пути введения.
Используемый в настоящем описании фармацевтически приемлемый носитель относится к носителю или разбавителю, который не приводит к существенному раздражению организма и не отменяет биологическую активность и свойства вводимого соединения.
Фармацевтически приемлемый носитель может включать любой традиционный носитель или эксципиент. Выбор носителя и/или эксципиента будет в большой степени зависеть от таких факторов, как конкретный путь введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природы лекарственной формы.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители (например, гидраты и сольваты). Фармацевтические композиции могут, если желательно, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие вещества, эксципиенты и тому подобные. Таким образом, для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, можно применять вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и со связующими веществами, такими как сахароза, желатин и гуммиарабик. Примеры, без ограничения, эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и виды крахмала, производные
- 24 026155 целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Кроме того, для целей таблетирования часто полезны смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также можно применять в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Таким образом, неограничивающие примеры материалов включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, то активное соединение в них может быть объединено с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красками и, если желательно, эмульгаторами или суспендирующими веществами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Фармацевтическая композиция может, например, находиться в форме, подходящей для перорального введения в виде таблетки, капсулы, пилюли порошка, препаратов замедленного высвобождения, раствора, суспензии; для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии; для местного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория.
Типичные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например в водном пропиленгликолевом или декстрозном растворах. Если требуется, такие лекарственные формы могут быть подходящим образом буферизованы.
Фармацевтическая композиция может находиться в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных доз.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по изобретению, и способы их изготовления будут очевидны специалистам в области техники. Такие композиции и способы их изготовления можно обнаружить, например, в РепипдЮп'к РЬаттасеийса1 Баепсек, 19ΐ1ι Εάίίίοη (Маек РиЬНкЫпд Сотрапу, 1995), описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.
Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать глотание, так что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, или может быть использовано трансбуккальное или подъязычное введение, посредством которых соединение попадает в кровоток непосредственно изо рта.
Препараты, подходящие для перорального введения, включают твердые препараты, такие как таблетки, содержащие макрочастицы капсулы, жидкости или порошки, лепешки (включая заполненные жидкостью), жвачки, мульти- и нано-частицы, гели, твердый раствор, липосому, пленки (включая мукоадгезивные), овули, спреи и жидкие композиции.
Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих веществ. Жидкие композиции также могут быть приготовлены путем восстановления влагосодержания твердого вещества, например, из саше.
Соединения по изобретению также можно применять в быстрорастворимых, быстроразрушающихся лекарственных формах, таких как описанные в Ехрей Ор1пюп ш ТНегареиОс Ра1еп1к. 11 (6), 981-986, Манд аЮ СЬеп (2001), описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.
Для таблетированных лекарственных форм лекарство в зависимости от дозы может составлять от 1 до 80 мас.% лекарственной формы, более типично от 5 до 60 мас.% лекарственной формы. Кроме лекарства таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают натрийкрахмалгликолат, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низший алкилзамещенный гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, пептизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно разрыхлитель будет содержать от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% лекарственной формы.
Связующие вещества обычно используют для придания таблетированному препарату когезионных свойств. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и тому подобные), маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.
Таблетки также возможно могут содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. Когда они присутствуют, поверхностно-активные вещества обычно находятся в количествах от 0,2 до 5% от массы таблетки, а скользящие вещества обычно от 0,2 до 1% от массы таблетки.
Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно присутствуют в количествах от 0,25 до 10%, предпочтительно от 0,5 до 3% от
- 25 026155 массы таблетки.
Другие общепринятые ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и вещества, маскирующие вкус.
Типичные таблетки содержат вплоть до примерно 80 мас.% лекарства, от примерно 10 до примерно 90 мас.% связующего вещества, от примерно 0 до примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 до примерно 10 мас.% разрыхлителя и от примерно 0,25 до примерно 10 мас.% смазывающего вещества.
Таблеточные смеси могут быть подвергнуты непосредственному прессованию или прессованию с помощью вращающегося цилиндра с формированием таблеток. Альтернативно, таблеточные смеси или части смесей могут быть подвергнуты влажному, сухому гранулированию или гранулированию из расплава, застыванию расплава или экструзии перед таблетированием. Конечный препарат может содержать один или более слоев и может быть покрытым или непокрытым, или инкапсулированным.
Изготовление таблеток подробно рассмотрено в РЬагтасеиЬса1 Эокаде Рогтк: ТаЬ1е1к, Уо1. 1, Н. ЫеЬегтап апй Ь. ЬасЬтап, Магсе1 Эеккег, Ν.Υ., Ν.Υ., 1980 (Ι8ΒΝ 0-8247-6918-Х), описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.
Твердые препараты для перорального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.
Подходящие препараты модифицированного высвобождения описаны в патенте США 6106864. Подробности других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые частицы, можно обнаружить в Уегта е! а1., РЬагтасеиЬса1 ТесЬпо1оду ОпНпе, 25(2), 1-14 (2001). Использование жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в УО 00/35298. Описания этих ссылок включены в настоящее описание путем ссылок во всей их полноте.
Парентеральное введение.
Соединения по изобретению также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, интрастернальное, интракраниальное, внутримышечное и подкожное. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольчатые (в том числе микроигольчатые) инжекторы, безыгольчатые инжекторы и оборудование для инфузии.
Парентеральные композиции обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные вещества (предпочтительно до рН от 3 до 9), но в некоторых случаях они могут быть более подходящим образом изготовлены в виде стерильного неводного раствора или в виде сухой формы, которую следует использовать совместно с подходящим наполнителем, таким как стерильная апирогенная вода.
Приготовление парентеральных композиций в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, может быть легко осуществлено с использованием стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в области техники.
Растворимость соединений по изобретению, используемых при приготовлении парентеральных растворов, можно увеличить с помощью подходящих методик приготовления, таких как включение веществ, улучшающих растворимость.
Препараты для парентерального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение. Таким образом, соединения по изобретению могут быть изготовлены в виде твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в качестве имплантируемого депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких препаратов включают покрытые лекарством стенты и микросферы из РОЬЛ (сополимера гликолевой и молочной кислот).
Соединения по изобретению также можно вводить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, перевязочные материалы, пены, пленки, кожные пластыри, пластины, имплантаты, губки, волокна, повязки и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, медицинский вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения; см., например, 1. РЬагт δοΐ, 88 (10), 955-958, Рштп апй Могдап (Ос1оЬег 1999). Другие средства для местного введения включают доставку электропорацией, ионтофорезом, фонофорезом, сонофорезом и микроигольчатой или безыгольчатой (например, Ро^Ьецес!™, Вю_)ес1™ и так далее) инъекцией. Описания этих ссылок включены в настоящее описание путем ссылок во всей их полноте.
Препараты для местного введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.
Соединения по изобретению также можно вводить интраназально или ингаляцией, обычно в форме
- 26 026155 сухого порошка (либо в одиночку в виде, например, сухой смеси с лактозой, или в виде частицы из смешанных компонентов, например в смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, разбрызгивателя, пульверизатора (предпочтительно пульверизатора, использующего электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера с использованием подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, или без его использования. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивные вещества, например хитозан или циклодекстрин.
Находящийся под давлением контейнер, насос, разбрызгиватель, пульверизатор или небулайзер содержит раствор или суспензию соединения(й) по изобретению, содержащую, например, этанол, водный этанол или подходящее альтернативое вещество для диспергирования, солюбилизации или удлинения высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и возможное поверхностноактивное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Лекарственный продукт перед применением в препарате сухого порошка или суспензионном препарате подвергают микронизации до размера, подходящего для доставки ингаляцией (обычно менее чем 5 мкм). Этого можно достичь любым подходящим способом измельчения, таким как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящим слоем, сверхкритической флюидной обработкой с образованием наночастиц, гомогенизацией при высоком давлении или сушкой распылением.
Капсулы (сделанные, например, из желатина или НРМС), блистеры и картриджи для применения в ингалятора или инсуффляторе могут быть изготовлены таким образом, чтобы содержать порошковую смесь соединения по изобретению, подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал, и модификатора характеристик, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно в форме последнего. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Подходящие композиции в форме раствора для применения в пульверизаторе, использующем электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана, могут содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на акт приведения в действие, а приводимый в действие объем может варьироваться от 1 до 100 мкл. Типичная композиция содержит соединение по изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
Подходящие корригенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натрия сахарин, могут быть добавлены к таким композициям по изобретению, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения.
Препараты для ингаляционного/интраназального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например, поли(ЭЬ-молочная-согликолевая кислота) (РОЬА). Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.
В случае ингаляторов сухого порошка и аэрозолей стандартную дозу определяют с помощью клапана, который доставляет отмеренное количество. Устройства в соответствии с изобретением типично оборудованы для введения отмеренной дозы или вдоха, содержащего желаемое количество соединения по изобретению. Общую суточную дозу можно вводить в однократной дозе или чаще всего в виде разделенных доз на протяжении суток.
Соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао является традиционной основой для суппозиториев, но можно использовать различные альтернативы как пригодные.
Препараты для ингаляционного/интраназального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.
Соединения по изобретению также можно вводить непосредственно в глаз или в ухо, типично в форме капель состоящей из микрочастиц суспензии или раствора в изотоническом стерильном солевом растворе с установленным рН. Другие препараты, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, гели, биоразрушаемые (например, гемостатические губки, коллаген) и бионеразрушаемые (например, силиконовые) имплантаты, пластины, линзы и системы, состоящие из частиц или везикул, таких как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановую камедь, можно включать вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие препараты можно также доставлять ионтофорезом.
Препараты для глазного/ушного введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное,
- 27 026155 замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.
Другие технологии.
Соединения по изобретению можно объединять с растворимыми макромолекулярными единицами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полимеры, содержащие полиэтиленгликоль, в целях улучшения их растворимости, скорости растворения, маскирования вкуса, биодоступности и/или стабильности для применения при любом из вышеупомянутых путей введения.
Например, обнаружено, что комплексы лекарство-циклодекстрин, в целом полезны для большинства лекарственных форм и путей введения. Могут быть использованы как комплексы включения, так и комплексы невключения. В качестве альтернативы непосредственному комплексообразованию с лекарством циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, то есть в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Чаще всего для этих целей используют альфа-, бета-и гаммациклодекстрины, примеры которых можно обнаружить в РСТ публикациях \νϋ 91/11172, \νϋ 94/02518 и \νϋ 98/55148, описания которых включены в настоящее описание путем ссылок во всей их полноте.
Дозировка.
Количество вводимого активного соединения будет зависеть от млекопитающего, которого лечат, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, возможности воспользоваться соединением и усмотрения лечащего врача. Однако эффективная дозировка обычно находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на 1 кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 35 мг/кг/сутки, в однократной или разделенных дозах. Для человека с массой 70 кг этот количество могло бы составить от примерно 0,07 до примерно 7000 мг/сутки, предпочтительно от примерно 0,7 до примерно 2500 мг/сутки. В некоторых случаях уровни доз ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях могут быть использованы даже большие дозы без вызывания какого-либо опасного побочного эффекта, где такие большие дозы обычно разделены на несколько меньших доз для введения в течение суток. Общую суточную дозу можно вводить в однократной или разделенных дозах, и она может, исходя из усмотрения врача, выходить за рамки типичного диапазона, приведенного здесь. Эти дозировки основаны на том, что средний субъект-человек имеет массу от примерно 65 до 70 кг. Врач легко сможет определить дозы для субъектов, чья масса выходит за рамки этого диапазона, таких как дети и пожилые люди.
Поскольку может быть желательным введение комбинации активных соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, то в пределах объема настоящего изобретения находится то, что две или более чем две фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по изобретению, можно удобно объединять в форме набора, подходящего для совместного введения композиций. Таким образом, набор по изобретению содержит две или более чем две отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по изобретению, и средства для отдельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, секционная бутыль или секционный пакет из фольги. Примером такого набора является знакомая блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобного.
Набор по изобретению является особенно подходящим для введения различных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций при различных интервалах дозирования или для титрования отдельных композиций друг против друга. Чтобы способствовать соблюдению пациентом режима и схемы лечения, набор обычно содержит инструкции по введению и может быть снабжен так называемой памяткой.
Комбинированная терапия.
Используемый в настоящем описании термин комбинированная терапия относится к введению соединения по изобретению вместе по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим или медицинским агентом (например, противораковым агентом) или последовательно, или одновременно.
Как отмечено выше, соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более дополнительными противораковыми агентами, которые описаны ниже. В тех случаях, когда применяют комбинированную терапию, один или более дополнительных противораковых агентов можно вводить последовательно или одновременно с соединением по изобретению. В одном воплощении дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему (например, человеку) до введения соединения по изобретению. В другом воплощении дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему после введения соединения по изобретению. В еще одном воплощении дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему (например, человеку) одновременно с введением соединения по изобретению.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включая человека, содержащей некоторое количество соединения по изобретению, определенного выше (включая гидраты, сольваты и полиморфы указанного соединения или его фармацевтически приемлемые соли), в комбинации с одним или более (предпочтительно однимтремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из антиангиогенных агентов и ингибиторов сигнальной трансдукции, и фармацевтически приемлемый носитель, где количества активного агента и присутствующих в комбинации противораковых агентов, когда они берутся в целом, явля- 28 026155 ются терапевтически эффективными для лечения указанного аномального клеточного роста.
В одном воплощении настоящего изобретения противораковый агент, используемый совместно с соединением по изобретению и фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящем описании, представляет собой антиангиогенный агент (например, агент, который останавливает опухоли от разрастания в новые кровеносные сосуды). Примеры антиангиогенных агентов включают, например, ингибиторы УЕОР (фактора роста эндотелия сосудов), ингибиторы ΥΕΟΡΚ (рецепторов фактора роста эндотелия сосудов), ингибиторы Т1Е-2, ингибиторы ΡΌΟΡΚ (рецепторов фактора роста тромбоцитов), ингибиторы ангиопоетина, ингибиторы РКСв, ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназы II), интегрины (альфаν/бета-З), ингибиторы ММР-2 (матриксной металлопротеиназы 2) и ингибиторы ММР-9 (матриксной металлопротеиназы 9).
Предпочтительные антиангиогенные агенты включают сунитиниб (8и1еи1™), бевацизумаб (Λναδίίη™), акситиниб (АО 1373б), 8и 14813 (ΡΠ/ег) и АО 13958 (ΡΓί/ег).
Дополнительные антиангиогенные агенты включают ваталаниб (СОР 79787), сорафениб (№хауаг™), пегаптаниб октанатрия (Масидеп™), вандетаниб (ХасНта™), ΡΡ-0337210 (ΡΓί/ег), 8и 14843 (ΡΠ/ег), ΑΖΌ 2171 (А§1га2епеса), ранибизумаб (ЬисепИк™), №ον;·ΐ5ΐ;·ιΙ™ (АЕ 941), тетратиомолибдату (Соргеха™), АМО 70б (Атдеп), ловушку УЕОР (АУЕ 0005), СЕΡ 7055 (8апой-АуепЙ8), ХЬ 880 (ЕхеНх18), телатиниб (ВАУ 57-9352) и ΟΡ-868,596 (ΡΠ/ег).
Другие антиангиогенные агенты включают энзастаурин (ЬУ 317б15), мидостаурин (СΟΡ 41251), перифозин (ΚΚΧ 0401), тепренон (8е1Ъех™) и ϋΟΝ 01 (Куо\уа Накко).
Другие примеры антиангиогенных агентов, которые могут быть использованы совместно с соединением по изобретению и фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящем описании, включают целекоксиб (Се1еЪгех™), парекоксиб (Вупа81а1™), деракоксиб (8С 5904б), лумиракоксиб ^г^де™), валдекоксиб (Вех!га™), рофекоксиб (Уюхх™), игуратимод (Сагегат™), ΙΡ 751 (1пуейи8), 8С58125 ^Наташа) и эторикоксиб (Агсох1а™).
Другие антиангиогенные агенты включают экзисулинд (Ар1о§уп™), салсалат (Апидейс™), дифлунизал (Во1оЫД™), ибупрофен (Мойгп™), кетопрофен (Θιπάίδ™), набуметон (МаГеп™), пироксикам (РеИепе™), напроксен (А1еуе™, Харгохуп™), диклофенак (УоИагеп™), индометацин (1пДосш™), сулиндак (СИпогй™), толметин (То1есИп™), этодолак (ЬоДше™), кеторолак (ТогаДо1™) и оксапрозин ГОаурго™).
Другие антиангиогенные агенты включают АВТ 510 (АЪЪой), апратастат (ТМ1 005), АΖ^ 8955 (А8(пЕепеса), инциклинид (Ме1а81а1™) и РСК 3145 (ΡπζχΌΓΐ).
Другие антиангиогенные агенты включают ацитретин (№ойда8оп™), плитидепсин (арШше™), циленгтид (ЕМО 121974), комбретастатин А4 (СА4Р), фенретинид (4 ΗΡΚ), галофугинон (Тетрох1а1т™), Ρапζет™ (2-метоксиэстрадиол), ΡΡ-03446962 (ΡΠ/ег), ребимастат (ВМ8 275291), катумаксомаб (ΚетονаЪ™), леналидомид (ВеуПний™), скваламин (БУКОЙ™), талидомид (Ткйонйй™), Икгаш™ (№С б31570), Уйахш™ (МЕО1 522) и золендроновую кислоту ^оте!а™).
В другом воплощении противораковый агент представляет собой так называемый ингибитор сигнальной трансдукции (например, ингибирующий средства, с помощью которых регуляторные молекулы, управляющие фундаментальными процессами клеточного роста, дифференциации и выживания, обмениваются информацией в клетке). Ингибиторы сигнальной трансдукции включают небольшие молекулы, антитела и антисмысловые молекулы. Ингибиторы сигнальной трансдукции включают, например, ингибиторы киназ (например, ингибиторы тирозинкиназы или ингибиторы серин/треонин-киназы) и ингибиторы клеточного цикла. Более конкретно, ингибиторы сигнальной трансдукции включают, например, ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, ЕОР-ингибитор, ЕгЪВ-1 (ЕОРР), ЕгЪВ-2, рап егЪ, ΜΡ1Κ ингибиторы, МЕК, с-Кй ингибиторы, ингибиторы РЬТ-3, ингибиторы К-Рах, ингибиторы ΡΙ3 киназы, ингибиторы 1АК, ингибиторы 8ТАТ, ингибиторы ΚаΓ киназы, ингибиторы Акр ингибитор ^ΣΟΚ, ингибиторы Ρ7086 киназы, ингибиторы \УИТ пути и так называемые нацеленные на множество киназ ингибиторы.
Предпочтительные ингибиторы сигнальной трансдукции включают гефитиниб (1гехха™), цетуксимаб (ЕгЪйих™), эрлотиниб (Тагсеуа™), трастузумаб (НегсерИп™), сунитиниб (8и1еп1™), иматиниб (О1ееуес™) и ΡΌ325901 (ΡΤζβΓ).
Дополнительные примеры ингибиторов сигнальной трансдукции, которые могут быть использованы совместно с соединением по изобретению и фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящем описании, включают ВМ8 214бб2 (Вг181о1-Муег8 8с|шЬЬ), лонафарниб (8агахаг™), пелитрексол (АО 2037), матузумаб (ЕМЛ 7200), нимотузумаб (ТйегаС1М й-РЗ™), панитумумаб (УесйЫх™), вандетаниб КасПта'™), пазопаниб (8В 78б034), АЬТ 110 (АЙепх Тйегареийсх), В1В\У 2992 (Воейгтдег 1пде1йе1т) и Сегуепе™ (ΊΡ 38).
Другие примеры ингибиторов сигнальной трансдукции включают ΡΡ-2341066 (ΡΓί/ег), ΡΡ-299804 (ΡΠ/ег), канертиниб (С1 1033), пертузумаб (Отийагд™), лапатиниб (ТусегЪ™), пелитиниб (ЕКВ 5б9), милтефозин (МШеЕохш™), ВМ8 599б2б (Вг181о1-Муег8 8дшЪЪ), лапулейцел-Т (№иуепде™), №иУах™ (Е75
- 29 026155 противораковая вакцина), ОкЫет™ (ГОМ 1), мубритиниб (ТАК-165), СР-724,714 (Рй/ег), панитумумаб (УеейЫх™), лапатиниб (ТуеегЬ™), РР-299804 (Рй/ег), пелитиниб (ЕКВ 569) и пертузумаб (ОтпЪагд™).
Другие примеры ингибиторов сигнальной трансдукции включают ΑΡΡΥ 142886 (Аггау Вюрйатт), эверолимус (Сегйеап™), зотаролимус (Епйеауот™), темзиролимус (Тойке1™), АР 23573 (ΑΡΙΑΌ) и УХ 680 (УеЬех).
Другие ингибиторы сигнальной трансдукции также включают ХЬ 647 (Ехейх1к), сорафениб (№хауаг™), ЬЕ-ΑΟΝ (Сеогде1о\\п ИшуегкЬу) и 01-4000 (С1оЬе1ттцпе).
Другие ингибиторы сигнальной трансдукции включают АВТ 751 (ΑЬЬоЬ), алвоцидиб (флавопиридол), ΒΜδ 387032 (Впк1о1 Муегк), ЕМ 1421 (Епток), индисулан (Е 7070), селициклиб (СΥС 200), ΒΙΟ 112 (Οηο Вю), ΒΜδ 387032 (ВйкЮЙМуетк δςυΐ№), И) 0332991 (Рй/ег) и Α0 024322 (Рй/ег).
В настоящем изобретении предусмотрено применение соединений по изобретению вместе с классическими антинеопластическими агентами. Класические антинеопластические агенты включают, но не ограничиваются ими, гормональные модуляторы, такие как гормональные, антигормональные, андрогенные агонисты, андрогенные антагонисты и антиэстрогеновые терапевтические средства, ингибиторы гистондеацетилазы (ΗΟΑί'.'), подавляющие генную экспрессию средства или активирующие гены средства, рибонуклеазы, протеосомные, ингибиторы топоизомеразы Ι, производные камптотецина, ингибиторы топоизомеразы II, алкилирующие агенты, антиметаболиты, ингибиторы поли(Α^Р-рибоза)-полимеразы-1 ^ΑΡΓΗ), ингибиторы микротубулина, антибиотики, ингибиторы веретена растительного происхождения, платина-координационные соединения, ген-терапевтические агенты, антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на сосуды средства (νΤΑκ) и статины.
Примеры классических антинеопластических агентов, используемых в комбинированной терапии с соединением по изобретению, возможно с одним или более другими агентами, включают, но не ограничиваются ими, глюкокортикоиды, такие как дексаметазон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон, и прогестины, такие как медроксипрогестерон, мегестролацетат (Мегейс), мифепристон (Ри-486), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов ^ЕРМ; такие как тамоксифен, ралоксифен, лазофоксифен, афимоксифен, арзоксифен, базедоксифен, фиспемифен, ормелоксифен, оспемифен, тесмилифен, торемифен, трилостан и СИР 4227 (СЬе181)), селективные негативные регуляторы эстрогеновых рецепторов (δεΡΌ; такие как фулвестрант), экземестан (Аромазин), анастрозол (Аримидекс), атаместан, фадрозол, летрозол (Фемара), агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона (ΟηΡΗ; также обшеизвестного как лютеинизирующий гормон высвобождающий гормон [ΡΗΡΗ]), такие как бусерелин (Супрефакт), гозерелин (Золадекс), лейпрорелин (Лупрон) и трипторелин (Трелстар), абареликс (Пленаксис), бикалутамид (Касодекс), ципротерон, флутамид (Эулексин), мегестрол, нилутамид (Ниландрон) и осатерон, дутастерид, эпристерид, финастерид, δе^еηоа герепк (Сереноа репенс), РВЬ 00801, абареликс, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бикалутамид, тамоксифен, экземестан, анастрозол, фадрозол, форместан, летрозол и их комбинации.
Другие примеры классических антинеопластических агентов, используемых в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, субероланилид-гидроксамовая кислота (δΑΗΑ, Мегск Ιηο./ΑΦη РйаттасеийсаЬ), депсипептид (ΡΡ901228 или РК228), 02М-777, МС-275, пивалоилоксиметилбутират и РХО-101; Онкопаз (ранпирназ), Рδ-341 (МЬ^341), Велкад (бортезомиб), 9аминокамптотецин, белотекан, ΒΝ-80915 (ΡосЬе), камптотецин, дифломотекан, эдотекарин, экзатекан (ПаисЫ), гиматекан, 10-гидроксикамптотецин, иринотекан ΗΟ (Камптосар), луртотекан, Оратецин (рубитекан, δиρе^деη). δΝ-38, топопекан, камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан, δΝ-38, эдотекарин, топотекан, акларубицин, адриамицин, амонафид, амрубицин, аннамицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, этопозид, идарубицин, галарубицин, гидроксикарбамид, неморубицин, новантрон (митоксантрон), пирарубицин, пиксантрон, прокарбазин, ребеккамицин, собузоксан, тафлупозид, валрубицин, Зинекард (дексразоксан), Ν-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ΑΜ^-473, алтретамин, АР-5280, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, бусульфан, карбоквон, кармустин, хлорамбуцил, дакарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, Ι<\ν-2170, ломустин, мафосфамид, мехлоретамин, мелфалан, митобронитол, митолактол, митомицин С, митоксатрон, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа и платина-координационные алкилирующие соединения, такие как цисплатин, Параплатин (карбоплатин), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, Элоксатин (оксалиплатин, δаηой), стрептозоцин, сатрплатин и их комбинации.
В изобретении также предусмотрено применение соединения по изобретению вместе с ингибиторамии дигидрофолатредуктазы (такими как метотрексат и НьюТрексин №иТгехЫ (триметресатглюкуронат)), пуриновыми антагонистами (такими как 6-меркаптопуринрибозид, меркаптопурин, 6-тиогуанин, кладрибин, клофарабин (Клолар), флударабин, неларабин и ралтитрексед), пиримидиновыми антагонистами (такими как 5-фторурацил (5-РИ), Алимта (преметрексед динатрия, ΡΥ231514, МТА), капецитабин (Хе1оЬа™), цитозинарабинозид, 0ет/ат™ (гемцитабин, Ей ЬШу), Тегафур (ИРТ Ογχ£1 или иГога1 и том числе Τδ-1 комбинация тегафура, гиместата и отостата), доксифлуридин, кармофур, цитарабин (в том числе окфосфат, фосфат стеарат, формы замедленного высвобождения и липосомальные формы), эноцитабин, 5-азацитидин (Видаза), децитабин и этинилцитидин) и другими антиметаболитами, такими как
- 30 026155 эфлорнитин, гидроксимочевина, лейковорин, нолатрексед (Тимитак), триапин, триметрексат, Ν-(5-[Ν(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-М-метиламино]-2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота, АС-014699 (РП/ег 1пс.), АВТ-472 (ЛЬЬоН ЬаЪогаФпек), ΙΝΟ-1001 (1по1ек РЬагтасеиПсаЬ), КИ-0687 (КиΌΟ8 РЬагтасеиПса15) и СР1 18180 (Сш1Гогб РЬагт 1пс) и их комбинациями.
Другие примеры классических антинеопластических цитотоксических агентов, используемых в комбинированной терапии с соединением по изобретению, возможно с одним или более другими агентами, включают, но не ограничиваются ими, Абраксан (АЪгах15 ВюЗаепсе, 1пс.), Батабулин (Атдеп), ЕРО 906 (Nоνа^ι^8), Винфлунин (Вп51о1-Муег5 8дшЪЪ Сотрапу), актиномицин Ό, блеомицин, митомицин С, неокарзиностатин (Зиностатин), винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин (Навелбин), доцетаксел (Таксотер), Ортатаксел, паклитаксел (в том числе Таксопрексин ИНА/паклитаксел конъюгат), цисплатин, карбоплатин, Недаплатин, оксалиплатин (Элоксатин), Сатраплатин, Камптосар, капецитабин (Кселода), оксалиплатин (Элоксатин), Таксотер алитретиноин, Канфосфамид (Те1су(а™), ЭМХАА (Антисома), ибандроновую кислоту, Ь-аспарагиназу, пегаспаргазу (Опса5раг™), Эфапроксирал (ЕГаргохуп™ радиотерапия)), бексаротен (Тагдгебп™), Тесмилифен (ЭРРЕ - улучшает эффективность цитотоксических агентов)), ТЬега(оре™ (Вютка), Третиноин (Уе5апо1б™), тирапазамин (Тп/аопе™), мотексафин гадолиния (Хсу1пп™) Со(ага™ (тАЪ), и ΝΒΙ-3001 (РгоЮх ТЬегареиЬс5), полиглутамат-паклитаксел (Хуо1ах™) и их комбинации.
Дополнительные примеры классических антинеопластических агентов, используемых в комбинированной терапии с соединением по изобретению, возможно с одним или более другими агентами, включают, но не ограничиваются ими, Адвексин (ШС 201), ТИРегабе (СепеУес, соединение, которое экспрессирует ΊΝΡ-альфа в ответ на радиотерапию), РВ94 (Вау1ог Со11еде оГ Мебюше), Генасенс (Облимерсен, Сеп(а), Комбрестатин А4Р (СА4Р), Οχί-4503, АУЕ-8062, ΖΌ-6126, Т2Т-1027, Аторвастатин (Липитор, РП/ег 1пс.), Провастатин (Правахол, Вп51о1-Муег5 ЗсциЬЬ), Ловастатин (Мевакор, Мегск 1пс.), Симвастатин (Зокор, Мегск 1пс.), Флувастатин (Лескол, ШхагЮ), Церивастатин (Байкол, Вауег), Розувастатин (Крестор, А5Ь^епеса), Ловостатин, Ниацин (Адвикор, Ко5 РЬагтасеибсак), Кадует, Липитор, торцетрапиб и их комбинации.
Еще одно воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения рака молочной железы у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из трастузумаба, тамоксифена, доцетаксела, паклитаксела, капецитабина, гемцитабина, винорелбина, экземестана, летрозола и анастрозола.
В одном воплощении изобретения предложен способ лечения колоректального рака у млекопитающего, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, путем введения количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами. Примеры конкретных противораковых агентов включают агенты, обычно используемые в адъювантной химиотерапии, такие как РОЬРОХ, комбинация 5-фторурацила (5-РИ) или капецитабина (Кселода), лейковорина и оксалиплатина (Элоксатин). Дополнительные примеры конкретных противораковых агентов включают агенты, обычно используемые в химитерапии метастатического заболевания, такие как РОЬРОХ или РОЬРОХ в комбинации с бевацизумабом (Авастин); и РОЬИЫ, комбинация 5-РИ или капецитабина, лейковорина и иринотекана (Камптосар). Дополнительные примеры включают 17ЭМАС, АВХ-ЕРК, АМС-706, АМТ-2003, АNX-510 (СоРасЮг), аплидин (плитедепсин, Аплидин), Ароплатин, акзитиниб (АС-13736), ΛΖ^-0530. ЛΖ^-2171. бациллу Кальметта-Герена (ВСС), бевацизумаб (Авастин), В1О-117, В1О-145, ВМ8-184476, ВМ8-275183, ВМ8-528664, бортезомиб (Велкад), С-1311 (Сумадекс), кантузумаб мертанзин, капецитабин (Кселода), цетуксимаб (Эрбитукс), клофарабин (Клофарекс), СМИ-193, комбрестатин, Котара, СТ-2106, СУ-247, децитабин (Дакоген), Е-7070, Е-7820, эдотекарин, ЕМИ-273066, энзастаурин (ЬУ-317615), эпотилон В (ЕРО-906), эрлотиниб (Тарцева), флавопиридол, ССА№101, гефитиниб (Иресса), ЬиА33, ЬиС242-ИМ4, иматиниб (Гливек), индисулам, ШС-1, иринотекан (СРТ-11, Камптосар) Ι8Ι8 2503, иксабепилон, лапатиниб (Тукерб), мапатумумаб (НС8-ЕТК1), МВТ-0206, МЕИ1-522 (Абрегрин), Митомицин, МК-0457 (УХ-680), МЕХ-8054, №-1011, №К-Т№, Νν-1020, облимерсен (Генасенс, С3139), ОнкоВекс, О№УХ 015 (С1-1042), оксалиплатин (Элоксатин), панитумумаб (АВХ-ЕСР, Вектибикс), пелитиниб (ЕКВ-569), пеметрексед (Алимта), РИ-325901, РР-0337210, РР2341066, КАИ-001 (Эверолимус), КАУ-12, Резвератрол, Рексин-С, 8-1 (Т8-1), селициклиб, 8Ν-38 липосому, натрия стибоглюконат (88С), сорафениб (Нексавар), 8И-14813, сунитиниб (Сутент), темзиролимус (СС1 779), тетратиомолибдат, таломид, ТЬК-286 (Телцита), топотекан (Гикамтин), трабектедин (УопбеЬ5), ваталаниб (РТК-787), вориностат (8АНА, Золинза), ^Х-ИК1, и ΖΥС300, где количества активного агента совместно с количествами противораковых агентов, присутствующих в комбинации, являются эффективным при лечении колоректального рака.
Еще одно воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения почечно-клеточной карциномы у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более
- 31 026155 (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из акзитиниба (АС 13736), капецитабина (Кселоды), интерферона альфа, интерлейкина-2, бевацизумаба (Авастина), гемцитабина (Гемзара), талидомида, цетуксимаба (Эрбитукса), ваталаниба (РТК-787), сунитиниба (8и!еп!™), АС-13736, 8И-11248, Тарцевы, Ирессы, Лапатиниба и Гливека, где количества активного агента совместно с количествами противораковых агентов, присутствующих в комбинации, являются эффективным при лечении почечно-клеточной карциномы.
Еще одно воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения меланомы у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из интерферона альфа, интерлейкина-2, темозоломида (Темодара), доцетаксела (Таксотера), паклитаксела, Дакарбазина (ЦТ1С), кармустина (также известного как ΒСNυ), Цисплатина, винбластина, тамоксифена, ΡΌ-325,901, акзитиниба (АС 13736), бевацизумаба (Авастина), талидомида, сорафаниба, ваталаниба (РТК-787), сунитиниба (8и!еп!™), СрС-7909, АС-13736, Ирессы, Лапатиниба и Гливека, где количества активного агента совместно с количествами противораковых агентов, присутствующих в комбинации, являются эффективным при лечении меланомы.
Еще одно воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения рака легкого у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из капецитабина (Кселоды), акзитиниба (АС 13736), бевацизумаба (Авастина), гемцитабина (Гемзара), доцетаксела (Таксотера), паклитаксела, преметрекседа динатрия (Алимты), Тарцевы, Ирессы, винорелбина, иринотекана, этопозида, винбластина, сунитиниба (8и!еп!™) и параплатина (карбоплатина), где количества активного агента совместно с количествами противораковых агентов, присутствующих в комбинации, являются эффективным при лечении рака легкого.
В еще одном воплощении настоящего изобретения соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, производные формы или композиции также можно применять в виде комбинации с одним или более другими терапевтическим агентами для совместного введения пациенту для получения некоторого особенно желаемого терапевтического конечного результата, такого как лечение заболеваний центральной нервной системы, рак и рак. Второй и более дополнительные терапевтические агенты также могут представлять собой соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, производные формы или композиции, или могут быть выбраны из разных классов терапевтических агентов.
Используемые в настоящем описании термины совместное введение, совместно вводимые и в комбинации с, ссылающиеся на соединения по изобретению и один или более других терапевтических агентов, предназначены для обозначения следующего, ссылки на следующее и включения следующего:
1) одновременное введение такой комбинации соединения(й) по изобретению и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты изготовлены вместе в единичной лекарственной форме, из которой указанные компоненты высвобождаются указанному пациенту по существу в одно и то же время;
2) по существу одновременное введение такой комбинации соединения(й) по изобретению и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты изготовлены отдельно друг от друга в отдельных лекарственных формах, которые указанный пациент принимает по существу в одно и то же время, после чего указанные компоненты высвобождаются указанному пациенту по существу в одно и то же время;
3) последовательное введение такой комбинации соединения(й) по изобретению и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты изготовлены отдельно друг от друга в отдельных лекарственных формах, которые указанный пациент принимает в следующие друг за другом периоды времени со значительным временным интервалом между каждым введением, после чего указанные компоненты высвобождаются указанному пациенту, по существу, в разные периоды времени; и
4) последовательное введение такой комбинации соединения(й) по изобретению и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты изготовлены вместе в единичной лекарственной форме, из которой указанные компоненты высвобождаются контролируемым образом, после чего их вводят указанному пациенту одновременно, последовательно и/или перекрывающимся образом в одно и то же время и/или в разные периоды времени, где каждую часть можно вводить либо одним и тем же путем, либо разными путями.
- 32 026155
Способы синтеза.
Соединения по изобретению могут быть получены разными способами синтеза, как дополнительно описано и проиллюстрировано ниже. Специалистам в данной области техники понятно, что следующие ниже общие способы синтеза являются иллюстративными и не предназначены ограничивать объем защиты.
Способ А.
В общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением VI, получают согласно способу А.
Арилгалогенид (I) может быть подвергнут сочетанию с арилгалогенидом (II) с использованием условий сочетания Сузуки, где ίη 8Йи образованная бороновая кислота взаимодействует с арилгалогенидом с получением соединения (III). Сложноэфирная группа соединения (III) может быть гидролизована с использованием соответствующего основания, такого как гидроксид натрия, с получением соединения (IV), и защитная группа ВОС может быть удалена с использованием НС1 или ТРА с получением соединения (V). Наконец, образование лактама может быть достигнуто с использованием соответствующего агента сочетания, такого как НАТИ, с получением соединения (VI).
Способ В.
В общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением (IX), получают согласно способу В.
На первой стадии двухстадийного процесса региоселективное карбоамидирование арилдигалогенида (VII) может быть осуществлено с помощью амина (VIII) в присутствии монооксида углерода и подходящего палладиевого катализатора и основания. На второй стадии сочетание Сузуки неочищенного амида может быть завершено с использованием пинаколового эфира дибора и подходящего палладиевого катализатора и основания с образованием макроцикла (IX).
- 33 026155
Способ С.
В общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением (XI), получают согласно способу С.
Амид (X) восстанавливают подходящим восстановителем, таким как РЬМе8!Н2, в присутствии рутениевого катализатора с получением соединения (XI).
Способ Ό.
В общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением (XII), получают согласно способу Ό.
М§С1. ϋΜΑΡ, пиридин РСМ
Реакцию перекрестного сочетания Соногаширы между арилгалогенидом (XII) и алкином (XIII) осуществляли в присутствии подходящего палладиевого и медного катализаторов и основания с получением соединения (XIV). Алкин (XIV) может быть восстановлен в атмосфере водорода в присутствии подходящего палладиевого катализатора с получением соединения (XV). Соединение (XV) может быть подвергнуто снятию защиты с использованием подходящего основания, такого как гидроксид натрия, с получением соединения (XVI). Гидроксильная группа соединения (XVI) может быть превращена в реакционноспособный агент с последующим внутримолекулярным замещением феноксида на образованный макроцикл (XVIII). Таким образом, соединение (XVI) может быть обработано мезилхлоридом в присутствии основания с получением соединения (XVII). Добавление подходящего основания, такого как гидрид натрия, к соединению (XVII), дает макроцикл (XVIII).
- 34 026155
Способ Е.
В общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением (XXI), получают согласно способу Е.
Фенол (XIX) может быть подвергнут сочетанию с соединением (XVIII) с использованием условий Мицунобу с получением соединения (XX). На второй стадии внутримолекулярное сочетание Сузуки соединения (XX) может быть осуществлено с использованием пинаколового эфира дибора и подходящего палладиевого катализатора и основания с образованием макроцикла (XXI). ВОС-защитная группа соединения (XXI) может быть удалена с использованием НС1 с получением соединения (XXII).
Способ Р.
В общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением (XXV), получают согласно способу Р.
Алкилгалогенид может быть превращен в алкилазид с последующим добавлением алкина (XXIII) и меди с получением соединения (XXIV). 1,4-Дизамещенный триазол (XXIV) может быть обработан палладиевым катализатором с образованием макроцикла (XXV).
Способ О.
В общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением (IX), получают согласно способу О.
На первой стадии двухстадийного процесса региоселективное карбоамидирование арилдигалогенида (VII) может быть осуществлено с помощью амина (XXVI) в присутствии монооксида углерода и подходящего палладиевого катализатора и основания. На второй стадии реакция С-Н активации на амиде (неочищенном или очищенном) может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора и основания с образованием макроцикла (IX).
- 35 026155
Способ Н.
В общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением (XXI), получают согласно способу Н.
На первой стадии трехстадийного процесса образование амидной связи кислоты (XVII) и амина (XVI) может быть осуществлено с использованием подходящего агента сочетания, такого как НАТИ, с получением соединения (XVIII). Нуклеофильное замещение (XVIII) соединением (XIX) с получением соединения (XX) может быть осуществлено в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия. На конечной стадии реакция С-Н активации на амиде (XX) может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора и основания с образованием макроцикла (XXI).
Способ I.
В общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением (XXVII), получают согласно способу I.
Арилгалогенид (XXII) может быть подвергнут сочетанию с бороновой кислотой (XXIII) с использованием условий сочетания Сузуки с получением соединения (XXIV). ВОС-защитная группа может быть удалена с использованием НС1 или ТРА с получением соединения (XXV), и сложноэфирная группа соединения (XXV) может быть гидролизована с использованием подходящего основания, такого как
- 36 026155 гидроксид натрия, с получением соединения (XXVI). Наконец, образование лактама может быть достигнуто с использованием подходящего агента сочетания, такого как НАТи, с получением соединения (XXVII).
Способ I.
В общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением (XXXIV), получают согласно способу I.
Региоселективное боргидрирование алкена (XXVIII) может быть достигнуто с использованием пинаколборана и подходящего катализатора. Образованные боратные соединения могут быть непосредственно подвергнуты сочетанию с арилгалогенидом (XXIX) с использованием условий сочетания Сузуки с получением соединения (XXX).
Региоселективное галогенирование соединения (XXX) может быть осуществлено с использованием реагента, такого как ΝΒ5, с получением соединения (XXXI). Арилгалогенид (XXXI) может быть подвергнут сочетанию с арилгалогенидом (II) с использованием условий сочетания Сузуки, где ίη δίΐιι образованная бороновая кислота взаимодействует с арилгалогенидом с получением соединения (XXXII). Сложноэфирная группа соединения (XXXII) может быть гидролизована с использованием подходящего основания, такого как гидроксид натрия, и затем, без очистки, ВОС-защитная группа может быть удалена с использованием НС1 или ТРА с получением соединения (XXXIII). Наконец, образование лактама может быть достигнуто с использованием подходящего агента сочетания, такого как НАТи, с получением соединения (XXXIV).
Способ К.
В общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением (XXXIX), получают согласно способу К.
- 37 026155
Восстановление сложного эфира (XXXV) в спирт (XXXVI) может быть осуществлено с помощью восстановителя, такого как ЬАН. Образование эфирной связи между спиртом (XXXVI) и арилгалогенидом (XXXVII) может быть осуществлено опосредованно через основание, такое как ΝΗ. Арилдигалогенид (XXXVIII) может быть подвергнут сочетанию внутримолекулярным образом с использованием условий сочетания Сузуки, где т зйи образованная бороновая кислота, генерированная по одному галогениду, взаимодействует с другим галогенидом в молекуле с получением соединения (XXXIX).
Способ Ь.
В общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением (X^V), получают согласно способу Ь.
Способ М.
В общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением ^^^), получают согласно способу М.
Симметричный имидазол (X^VI) может быть алкилирован бензилгалогенидом (X^VII) в присутствии подходящего основания, такого как К2СО3. На конечной стадии реакция С-Н активации на амиде ^ГУЕИ) может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора и основания с образованием макроцикла ^Σ^).
- 38 026155
Способ Ν.
В общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением (ЬП), получают согласно способу Ν.
На первой стадии двухстадийного процесса региоселективное карбоамидирование арилдигалогенида (Ь) может быть осуществлено с бициклическим амином (ЬП) в присутствии монооксида углерода и подходящего палладиевого катализатора и основания. На второй стадии реакция С-Н активации на амиде (неочищенном или очищенном) может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора и основания с образованием макроцикла (ЬП).
Способ О.
В общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением (ЬУШ), получают согласно способу Ν.
Образование амидной связи между кислотой (ЬШ) и амином (ЫУ) может быть осуществлено с использованием подходящего агента сочетания, такого как НАТИ. Последующее восстановление ацетофеноновой функциональной группы спирта (ЬУ) может быть осуществлено с использованием реагента, такого как №ВН4. Образование эфирной связи между (ЬУ) и спиртом (ЬУ1) может быть осуществлено с использованием методики, такой как реакция Мицунобу, с получением соединения (ЬУП). Арилдигалогенид (ЬУП) может быть подвергнут сочетанию внутримолекулярным образом с использованием условий сочетания Сузуки, где ίη δίΐιι образованная бороновая кислота, генерированная по одному галогениду, взаимодействует с другим галогенидом в молекуле с получением соединения (ЬУШ).
Для некоторых стадий описанного здесь способа получения соединений по изобретению могут быть необходимы защита потенциальных реакционноспособных функциональных групп, взаимодействие которых нежелательно, и последующее отщепление указанных защитных групп. В таком случае может быть использован любой совместимый защитный радикал. В конкретных способах защиты и снятия защиты могут быть использованы любые из описанных в Т.^. ΟΚΕΕΝΕ (РгоЮсОус Сгоирк ίη Огдашс 8уШНс515. А. ^|1су-1п1сг5С1Спсс РнЬНсаПон. 1981) или Р.Ь Коасийа (Рго1есПуе дгоирк, Сеогд ТЫете Уег1ад, 1994).
Все вышеуказанные взаимодействия и получения новых исходных материалов, используемые в предшествующих способах, которые являются общепринятыми и подходящими реагентами и условиями реакций для их осуществления или получения, а также методиками выделения целевых продуктов, хорошо известны специалистам в данной области техники со ссылкой на описанные в литературе и приведенные примеры и получения. Соединения по изобретению, а также промежуточные соединения для их получения могут быть очищены согласно разнообразным хорошо известным способам, таким как, например, кристаллизация или хроматография.
- 39 026155
Примеры
Подготовительные примеры и примеры следуют ниже для иллюстрации изобретения, но не ограничивают изобретение. Все исходные материалы имеются в продаже или описаны в литературе. Все температуры приведены в градусах по Цельсию (°С). Флэш-колоночную хроматографию осуществляли с использованием силикагеля 60 Мегск (9385). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляли на пластинах силикагеля 60 Мегск (5729). КГ означает собой расстояние, проходимое соединением, разделенное на расстояние, проходимое фронтом растворителя на пластине ТСХ. Точки плавления определяли с использованием прибора Са11епкатр МРИ350 и не корректировали. ЯМР осуществляли с использованием ЯМР-спектрометра Уапап-Ипйу Егоуа 400 МГц или ЯМР-спектрометра Уапап Мегсигу 400 МГц. Масс-спектроскопию осуществляли с использованием одноквадрупольного масс-спектрометра с электрораспылением Рнипдап №у1да1от или ХИАД масс-спектрометра Рштдап аЦа.
Когда указано, что соединения были получены способом, описанным для ранее приведенного Подготовительного примера или примера, специалисту будет понятно, что время проведения реакции, количество эквивалентов реагентов и температуры реакций могут изменяться для каждой конкретной реакции, и что может тем не менее быть необходимо или желательно применить другие условия обработки или очистки.
Изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами, в которых использованы следующие сокращения и определения: Е! означает этил, Ас означает ацетил, Ме означает метил, РЬ означает фенил, Вос, ВОС, ΐ-Вос или ΐ-ВОС означает трет-бутоксикарбонил, ЕЮАс означает этилацетат, ТЕА, ΝΡΐ3 или Έΐ3Ν означает триэтиламин, ТНР означает тетрагидрофуран, МеТНР означает метилтетрагидрофуран, МеОН означает метанол, ^ΜδО означает диметилсульфоксид, СИСЬ означает дейтерированный хлороформ, ТВМЕ или МТВЕ означает метил-третбутиловый эфир, ИМР означает диметилформамид, ИМАР означает 4-диметиламинопиридин, бррГ означает дифенилфосфиноферроцен, ИМЕ означает диметиловый эфир этиленгликоля, ТСХ означает тонкослойную хроматографию, СФХ означает сверхкритическую флюидную хроматографию, ч или час означает часы, мин или минут означает минуты, ИСМ или СН2С12 означает метиленхлорид, Е12О означает диэтиловый эфир, ЖХ-МС или ЖХМС означает жидкостную хроматографию/массспектрометрию, МС означает масс-спектрометрию, кт или КТ означает комнатную температуру, Νβδ означает Ν-бромсукцинимид, МеС№' или СН3С№' означает ацетонитрил, рассол означает насыщенный водный хлорид натрия, НАТИ означает гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурония, ХИАД означает химическую ионизацию при атмосферном давлении, СИ3ОИ означает дейтерированный метанол, (СИ3)^О означает дейтерированный диметилсульфоксид, δ означает химический сдвиг, б означает дублет, ДМД означает диодно-матричный детектор, г означает граммы, ЭР-ХИ означает химическую ионизацию и электрораспыление, ЖХВД означает жидкостную хроматографию высокого давления, МСНР означает масс-спектр низкого разрешения, М означает молярный, т означает мультиплет, мг означает миллиграммы, МГц означает мегагерцы, мл означает миллилитры, мкл означает микролитры, ммоль означает миллимоли, моль означает моли, ЯМР означает ядерный магнитный резонанс, с| означает квартет, К! означает время удерживания, к означает синглет, ΐ означает триплет, ТРА означает трифторуксусную кислоту, СФХ означает сверхкритическую флюидную хроматографию, МеМдВг означает бромид метилмагния, ^ΜδО-б6 означает дейтерированный диметилсульфоксид, И|ВАЕ или О!ВАЕ-Н означает диизобутилалюмогидрид, СН3Г' означает метилйодид, м.д. означает миллионные доли, тСРВА означает мета-хлорпероксибензойную кислоту, ИГРС1 означает β-хлордиизопинокамфенилборан (ИГРС’Ыопбе®), Ν2 означает газообразный азот, Ме1 означает метилйодид, ΝΕδ означает Νбромсукцинимид, Μδ означает Ν-йодсукцинимид, □[ЛИ означает диизопропилазодикарбоксилат, ИСЕ означает 1,2-дихлорэтан, НОВ! означает гидроксибензотриазол, ЕИСГ1 означает 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид, СИГ1 означает 1,1'-карбонилдиимидазол, ^Μδ означает диметилсульфид, 'ГОША, ^IРЕЛ или основание Хюнига означает Ν,Ν-диизопропилэтиламин, МкС1 означает метансульфонилхлорид, МВ^' означает азобисизобутиронитрил, '^аСКит означает ди(1адамантил)-н-бутилфосфин, НАТИ означает гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония, АдОТР' означает соль трифторметансульфоновой кислоты с серебром, ТРАА означает трифторуксусную кислоту, δСX картридж означает картридж с колонкой с сильным катионообменником, и ИМАс означает диметилацетамид.
- 40 026155
Синтез промежуточных соединений.
Получение (К)-метил-2-(1-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси)этил)-4-фторбензоата (7)
Стадия 1.
Раствор (-)-0^0 (57,1 г, 178 ммоль) в ТНР (100 мл) охлаждали до температуры от -20 до -30°С. Затем добавляли по каплям раствор соединения 1 (31,3 г, 119 ммоль) в ТНР (100 мл) через капельную воронку (добавление 30 мин). Реакционную смесь оставляли нагреваться вплоть до КТ. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до -30°С и добавляли еще одну порцию (-)^^0 (38,0 г, 119 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и через 1 ч растворители удаляли в вакууме и остаток снова растворяли в МТВЕ (200 мл). К этой реакционной смеси на ледяной бане добавляли через капельную воронку раствор диэтаноламина (31 г, 296 ммоль) в смеси этанол/ТНР (15/30 мл). Наблюдалось образование белого осадка. Суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и маточные жидкости концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в смеси гептан/ЕЮЛс (7:3, 200 мл) и снова фильтровали. Эту процедуру повторяли до тех пор, пока никаких твердых веществ не наблюдалось, после чего жидкости концентрировали. Конечное желтое масло очищали колоночной хроматографией (элюент: циклогексан/ЕЮЛс от 99:1 до 96:4). Полученное бесцветное масло дополнительно очищали перекристаллизацией из гептанов с получением спиртового соединения 2 (25 г, 80%-ный выход, 99%-ная чистота и 96%-ный энантиомерный избыток (эи)) в виде белых кристаллов. ¥ ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.73 (άά, 1Н), 7.32 (άά, 1Н), 6.74 (άάά, 1Н), 4.99-5.04 (т, 1Н), 2.01 (ά, 1Н), 1.44 (ά, 3Н). ЖХ-МС-ЭР (электрораспыление): без ионизации, чистота 99%. Хиральная ГХ (колонка СР-СЫгакП-ИехпСВ): 96%-ный эи; К (неосновной) 17,7 мин и К (основной) 19,4 мин.
Стадия 2.
Раствор соединения 2 (22 г, 83 ммоль) в МТВЕ (350 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям триэтиламин (23 мл, 166 ммоль) с последующим добавлением мезилхлорида (9,6 мл, 124 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до КТ и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и твердые вещества промывали Е[ОЛс. Маточные жидкости концентрировали в вакууме с получением соединения 3 (35 г, 80%-ный выход) в виде бледно-желтого масла. Этот материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. ¥ ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.78 (άά, 1Н), 7.24 (άά, 1Н), 6.82 (άάά, 1Н), 2.92 (5, 3Н), 1.64 (ά, 3Н). ЖХ-МС-ЭР без ионизации.
Стадия 3.
Суспензию С82СО3 (65 г, 201 ммоль) и соединение 4 (13,3 г, 121 ммоль) в СН3-ТНР (600 мл) и ацетоне (300 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем нагревали при 40°С и добавляли по каплям раствор соединения 3 (34,4 г, 80 ммоль) в СН3-ТНР (300 мл) через капельную воронку. Полученную смесь оставляли перемешиваться при 75-80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через целит с использованием МТВЕ, растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью циклогексан/ЕЮЛс (от 9:1 до 1:1) с получением соединения 5 (14,3 г, 39%-ный выход, 90%-ный эи) в виде белого твердого вещества. Твердые вещества затем перекристаллизовывали из смеси гептан/ЕЮЛс с получением соединения 5 (10,8 г, 37%ный выход, 95%-ный эи). ¥ ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.38 (άά, 1Н), 7.62 (άά, 1Н), 7.10 (άά, 1Н), 6.75 (άάά, 1Н), 6.44-6.51 (т, 2Н), 5.34-5.39 (т, 1Н), 4.73 (Ъг 5, 2Н), 1.61 (ά, 3Н). ЖХ-МС-ЭР т/ζ 359 [М+Н]+. ЖХВД (СЫга1рак Ю 4,6x250 мм): 95%-ный эи; К (неосновной) 10,4 мин; К (основной) 14,7 мин; элюент: гептан 80%/ГРЛ 20% с 0,2% ИЕЛ, 0,7 мл/мин.
- 41 026155
Стадия 4.
Соединение 5 (20 г, 57 ммоль) растворяли в метаноле (300 мл) и последовательно обрабатывали триэтиламином (15,4 мл, 113 ммоль) и ΡάΟ2(άρρΓ) (4,1 г, 5,7 ммоль). Эту смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере монооксида углерода 100 фунт/кв.дюйм. ЖХ-МС показала израсходование исходного материала. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита и фильтрат упаривали до коричневого масла. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали от 50 до 75% этилацетата в циклогексане с получением чистого продукта 6 в виде кирпичнокрасного твердого вещества (13,0 г, 79%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 1.65 (ά, 3Н), 3.94 (δ, 3Н), 4.75 (Ьг δ, 2Н), 6.32 (φ 1Н), 6.42 (άά, 1Н), 6.61 (άά, 1Н), 7.00 (άάά, 1Н), 7.28 (άά, 1Н), 7.60 (άά, 1Н), 8.03 (άά, 1Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 291 для [М+Н]+.
Стадия 5.
Соединение 6 (13,0 г, 45 ммоль) растворяли в ацетонитриле (195 мл) и охлаждали до температуры ниже 10°С в бане лед/вода. К охлажденной реакционной смеси добавляли по каплям ΝΒ8 (7,9 г, 45 ммоль) в виде раствора в ацетонитриле (195 мл), контролируя внутреннюю температуру для обеспечения того, чтобы она не поднималась выше 10°С. По окончании добавления смесь перемешивали в течение 15 мин. ТСХ (1:1 циклогексан/этилацетат) показала израсходование исходного материала. Реакционную смесь упаривали и остаток снова растворяли в этилацетате (400 мл) и промывали 2 М водным №ЮН (2x300 мл) и 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия (300 мл). Органические экстракты сушили над Мд804 и упаривали до красного масла (17,6 г). Неочищенный продукт очищали на силикагеле, который элюировали от 10 до 50% этилацетата в циклогексане с получением соединения 7 (12,0 г, 73%-ный выход). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 1.65 (ά, 3Н), 3.96 (δ, 3Н), 4.74-4.81 (Ьг δ, 2Н), 6.33 (ф 1Н), 6.75 (ά, 1Н), 7.03 (άάά, 1Н), 7.25 (άά, 1Н), 7.66 (ά, 1Н), 8.06 (άά, 1Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 369/371 [М+Н]+. Колонку СЫга1рак ΛΌ-Н (4,6x100 мм, 5 мкм) элюировали 10% Ме0Н (0,1% ΌΕΆ) в СО2 при 120 бар. Скорость потока 5,0 мл/мин дала неосновной изомер с К! 0,6 мин и основной изомер с К! 0,8 мин (99%-ный эи). Оптическое вращение: [α]ά 20 равно -92,4 град (с равно 1,5, МеОН).
Получение 1-(5-фтор-2-йодфенил)этил-метансульфоната (11)
Стадия 1.
К раствору соединения 8 (25 г, 0,162 моль) в 2н. растворе НС1 (350 мл) добавляли по каплям раствор нитрита натрия (11,2 г, 0,16 моль) в Н2О (150 мл), поддерживая температуру между 0-5°С. По окончании добавления смесь перемешивали при температуре примерно от 0 до 5°С в течение 90 мин. Затем эту смесь добавляли по каплям к раствору йодида калия (53 г, 0,32 моль) и йодида медиД) (15,2 г, 0,081 моль) в Н2О (150 мл), поддерживая температуру при приблизительно 5°С. По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, по завершении которых ТСХ (ЕЮАс) показала окончание реакции. Смесь фильтровали и осадок сушили. Остаток разбавляли МТВЕ (500 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением соединения 9 в виде желтого твердого вещества (30 г, 75%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά.-ι) δ 8.04-8.00 (т, 1Н), 7.59-7.56 (т, 1Н), 7.08-7.03 (т, 1Н).
Стадия 2.
К раствору соединения 9 (67 г, 0,26 моль) в безводном ТНР (500 мл) добавляли по каплям при 0°С под Ν2 раствор ВН3-8Ме2 (50,9 мл, 0,51 моль, 1,0 М) в безводном ТНР (150 мл). По окончании добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 1/1) показала завершение реакции. Смесь гасили насыщенным водным раствором КН4С1 (300 мл). Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток экстрагировали ЕЮАс (200 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл), сушили над Ν;·ι2804 и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью
- 42 026155 петролейный эфир:ЕЮАс (от 50/1 до 25/1) с получением соединения 10 в виде белого твердого вещества (55 г, 86%-ный выход). ’Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.69-7.66 (т, 1Н), 7.20-7.17 (т, 1Н), 6.72-6.67 (т, 1Н), 4.57 (Б, 2Н), 1.98 (ΐ, 1Н).
Стадия 3.
К смеси соединения 10 (55 г, 221 ммоль) в СНС13 (500 мл) добавляли МпО2 (115 г, 1,33 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс 10:1) показала окончание реакции. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением соединения 11 в виде желтого твердого вещества (50 г, 97%-ный выход).
Стадия 4.
К раствору соединения 11 (50 г, 200 ммоль) в безводном ТНР (500 мл) добавляли по каплям СН3М§Бг (200 мл, 600 ммоль, 3 М в диэтиловом эфире) при -60°С под Ν2. По окончании добавления смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. ТСХ (петролейный эфир:Е(ОАс 10:1) показала окончание реакции. Смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΚ-ιΟ (300 мл) и экстрагировали ЕЮАс (200 млх3). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (200 мл), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 12 в виде желтого твердого вещества (50 г, 95%-ный выход). ’Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.69-7.64 (т, 1Н), 7.277.24 (т, 1Н), 6.71-6.65 (т, 1Н), 4.96-4.94 (т, 1Н), 1.38 (Б, 3Н).
Стадия 5.
К перемешиваемому раствору соединения 12 (57 г, 0,213 моль) и ТЕА (38,5 мл, 0,277 моль) в безводном ИСМ (1 л) добавляли по каплям МзС1 (35,7 г, 0,213 моль) при температуре, поддерживаемой при 0°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и затем смесь оставляли нагреваться и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 10:1) показала окончание реакции. Реакционную смесь промывали последовательно 1н. НС1 (200 млх3), насыщенным водным раствором NаΗСО3 (200 млх3) и рассолом (100 млх3), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 13 в виде желтого масла (65 г, 89%-ный выход). ’Н-ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) δ 7.79 (1Н, ББ), 7.24 (1Н, ББ), 6.82 (1Н, 1Б), 5.88 (1Н, ф, 2.92 (3Н, з), 1.64 (3Н,Б).
Получение метил-2-(1-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси)этил)-4-фторбензоата (16)
Стадия 1.
К перемешиваемой суспензии соединения 13 (57 г, 0,16 моль) и соединения 4 (18,1 г, 0,16 моль) в ацетоне (1 л) добавляли порциями при комнатной температуре Сз2СО3 (70 г, 0,21 моль). По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем перемешивали при 45°С в течение 18 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3:1) показала завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/ЕЮАс (от 10:1 до 3:1) с получением соединения 14 в виде коричневого твердого вещества (47 г, 65%-ный выход). ’Н ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) δ 7.73-7.69 (т, 1Н), 7.54 (Б, 1Н), 7.03 (ББ, 1Н), 6.71-6.68 (т, 1Н), 6.44-6.37 (т, 2Н), 5.32-5.27 (т, 1Н), 4.68 (Ьг з, 2Н), 1.54 (Б, 3Н).
Стадия 2.
Методику, описанную на стадии 4 для соединения 6, использовали для получения соединения 15 (35,5 г, 93%-ный выход). ’Н-ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7.77 (1Н, ББ), 7.61 (1Н, Б), 7.10 (1Н, ББ), 6.75 (1Н, 1Б), 6.51-6.44 (2Н, т), 5.36 (1Н, ф, 4.75 (2Н, Ьгз), 1.61 (3Н, Б).
- 43 026155
Стадия 3.
Методику, описанную на стадии 5 для соединения 7, использовали для получения соединения 16 (29 г, 66%-ный выход). Ή-ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 8.06 (1Н, άά), 7.67 (1Н, ά), 7.25 (1Н, άά), 7.03 (1Н, ίά), 6.75 (1Н, ά), 6.33 (1Н, ф, 4.76 (2Н, Ьг 5), 3.96 (3Н, 5), 1.65 (3Н, ά). ЖХ-МС т/ζ 181 (стиреновый фрагмент в результате расщепления по эфирной связи).
Получение (8)-метил-2-(1-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси)этил)-4-фторбензоата (17) и (К)метил-2-(1-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси)этил)-4-фторбензоата (7)
Соединение 16 (24 г) разделяли посредством СФХ с получением соединения 17 (пик 1) (10,6 г, 88%ный выход) и соединения 7 (пик 2) (10,2 г, 85%-ный выход) в виде желтых твердых веществ. Колонку СЫга1рак АЭ-Н (250 х 4,6 мм внутренний диаметр (Σ.Ο.), размер частиц 5 мкм) элюировали от 5 до 40% этанола (0,05% ЭЕА) в СО2 при скорости потока 2,3 мл/мин с получением пика 1, время удерживания 4,1 мин, и пика 2, время удерживания 5,8 мин.
Соединение 17 (пик 1): 99%-ный эи. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.99 (άά, 1Н), 7.60 (ά, 1Н), 7.18 (ί, 1Н), 6.99-6.94 (т, 1Н), 6.68 (ά, 1Н), 6.28-6.24 (άά, 1Н), 4.69 (5, 2Н), 3.89 (5, 3Н), 1.58 (ά, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 369/371 [М+Н]+. [α]ά равно +108,0 град, (с равно 0,5, МеОН).
Соединение 7 (пик 2): 100%-ный эи. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.99 (άά, 1Н), 7.60 (ά, 1Н), 7.18 (ί, 1Н), 6.99-6.95 (т, 1Н), 6.68 (ά, 1Н), 6.24 (άά, 1Н), 4.69 (5, 2Н), 3.89 (5, 3Н), 1.58 (ά, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 369/371 [М+Н]+. [α]ά равно -100,0 град, (с равно 0,5, МеОН).
Получение метил-2-(1-((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси)пропил)-4-фторбензоата (23)
Стадия 1.
К раствору соединения 11 (40 г, 0,16 моль) в безводном ТНР (400 мл) добавляли по каплям Е1М§Вг (320 мл, 1 М в ТНР) при 0°С. По окончании добавления полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 10:1) показала окончание реакции. Реакционную смесь гасили насыщенным ЫН4С1 (200 мл) при 0°С и смесь экстрагировали ЕЮАс (300 млх2). Объединенные органические слои промывали рассолом (500 млх2), сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью Вю1адс (петролейный эфир/ЕЮАс от 20:1 до 10:1) с получением соединения 19 в виде светло-желтого масла (12 г, 27%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ 7.67-7.64 (т, 1Н), 7.20-7.17 (т, 1Н), 6.66 (ί, 1Н), 4.72-4.70 (т, 1Н), 2.20 (5, 1Н), 1.77-1.69 (т, 1Н), 1.61-1.52 (т, 1Н), 0.98 (ί, 3Н).
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору соединения 19 (11 г, 0,039 моль), соединения 4А (5,5 г, 0,039 моль) и РРЬ3 (14 г, 0,055 моль) в безводном ТНР (200 мл) добавляли по каплям ОТАЭ (11 г, 0,055 моль) при 0°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 10:1) показала окончание реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс от 10:1 до 3:1) с получением соединения 20 в виде желтого твердого вещества (12 г, 76%-ный выход). Ή
- 44 026155
ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.11 (ά, 1Н), 7.83-7.81 (т, 1Н), 7.47-7.42 (т, 1Н), 7.22-7.19 (т, 1Н), 7.09-7.07 (т, 1Н), 6.85-6.82 (т, 1Н), 5.36-5.32 (т, 1Н), 1.88-1.85 (т, 1Н), 1.09 (ΐ, 3Н).
Стадия 3.
Суспензию соединения 20 (12 г, 0,029 моль) и Ре (10 г, 0,18 моль) в метаноле (100 мл) и насыщенном водном ИН4С1 (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮЛс 1:1) показала завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением водного раствора, который экстрагировали ЕЮАс (150 млх2). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 21 в виде бледно-коричневого твердого вещества (10 г, 92%-ный выход). 'Н ЯМР (400 МГц,
ΌΜ8Ο-ά6) δ 7.96-7.93 (т, 1Н), 7.50 (ά, 1Н), 7.34 (ά, 1Н), 7.02 (ΐ, 1Н), 6.59-6.57 (т, 1Н), 6.41-6.40 (т, 1Н),
5.94 (к, 2Н), 5.24 (ΐ, 1Н), 1.96-1.85 (т, 2Н), 1.08 (ΐ, 3Н).
Стадия 4.
Смесь соединения 21 (10 г, 0,027 моль), Ρά(άρρΓ)Ο2 (2,6 г, 0,0027 моль) и ТЕА (10 мл, 0,08 моль) в метаноле (250 мл) герметично закрывали под СО (2 МПа) при 100°С на 16 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 1:1) показала окончание реакции. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс от 5:1 до 2:1) с получением соединения 22 в виде бледно-желтого твердого вещества (6,5 г, 80%-ный выход).
Стадия 5.
К перемешиваемому раствору соединения 22 (6,5 г, 0,02 моль) в СН3СЫ (50 мл) добавляли по каплям раствор ΝΒ8 (3,8 г, 0,02 моль) в СН3СЫ (40 мл) при 0°С в течение периода времени 30 мин. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 1:1) показала завершение реакции. Смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл), промывали насыщенным NаНСΟ3 (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над №-ь8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью петролейный эфир/ЕЮАс (от 10:1 до 3:1) с получением соединения 23 в виде бледно-желтого твердого вещества (5,8 г, 76%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8.01-7.98 (т, 1Н), 7.59 (к, 1Н), 7.12 (ά, 1Н), 6.96-6.94 (т, 1Н), 6.69 (к, 1Н), 6.09-6.06 (т, 1Н), 4.74 (к, 2Н), 3.89 (к, 3Н), 1.88-1.82 (т, 2Н), 1.02-096 (т, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 383/385 [М+Н]+.
Получение метил-2-(((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси)(циклопропил)метил)-4-фторбензоата (28)
Стадия 1.
Методику, описанную на стадии 1 для соединения 23, использовали для получения соединения 24 в виде светло-желтого масла (29 г, 100%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.68 (άΐ, 1Н), 7.21 (άά,
1Н), 6.68 (άΐ, 1Н), 4.45 (ά, 1Н), 4.10-4.00 (т, 1Н), 1.97 (к, 1Н), 1.20-1.11 (т, 1Н), 0.56-0.36 (т, 4Н).
Стадия 2.
Методику, описанную на стадии 2 для соединения 23, использовали для получения соединения 25 в виде желтого твердого вещества (18 г, 44%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.96 (ά, 1Н), 7.74 (άά, 1Н), 7.32-7.29 (т, 1Н), 7.16-7.07 (т, 2Н), 6.76-6.68 (т, 1Н), 5.22 (ά, 1Н), 1.38-1.19 (т, 1Н), 0.71-0.56 (т, 4Н).
Стадия 3.
Методику, описанную на стадии 3 для соединения 23, использовали для получения соединения 26 в виде бледно-коричневого твердого вещества (15 г, 90%-ный выход).
- 45 026155
Стадия 4.
Методику, описанную на стадии 4 для соединения 23, использовали для получения соединения 27 в виде желтого твердого вещества (10 г, 81%-ный выход). 'Н ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) δ 7.98 (ц, 1Н), 7.59 (й, 1Н), 7.32-7.26 (т, 1Н), 7.03-6.99 (т, 1Н), 6.74-6.72 (т, 1Н), 6.44-6.40 (т, 1Н), 6.04 (й, 1Н), 4.73 (к, 2Н),
3.94 (к, 3Н), 1.35-1.28 (т, 1Н), 0.62-0.52 (т, 4Н).
Стадия 5.
Методику, описанную на стадии 5 для соединения 23, использовали для получения соединения 28 в виде бледно-желтого твердого вещества (5,3 г, 43%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) δ 8.01-7.98 (т, 1Н), 7.49-7.45 (т, 2Н), 7.16-7.11 (т, 1Н), 6.99 (й, 1Н), 5.90 (ц, 1Н), 3.96 (к, 3Н), 1.42-1.41 (т, 1Н), 0.690.68 (т, 1Н), 0.56-0.49 (т, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 395/397 [М+Н]+.
Получение 5 -бром-3 -(1-(5 -фтор-2-йодфенил)этокси)пиразин-2-амина (30)
К раствору соединения 12 (17,8 г, 67,9 ммоль) в безводном ТНР (350 мл) добавляли КаН (2,7 г, 67,9 ммоль, 60% в масле) при 0°С под азотом. Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. К вышеуказанной смеси при 0°С добавляли раствор соединения 29 (17,1 г, 67,9 ммоль) в безводном ТНР (150 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. ЖХМС показала, что 90% исходного спирта было израсходовано. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли смесью Н2О (100 мл) и ЕЮАс (100 мл). Смесь фильтровали, органический слой удаляли и водный слой дополнительно экстрагировали ЕЮАс (100 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над №ь8О.-| и концентрировали с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир:ЕЮАс (от 30/1 до 20/1) с получением соединения 30 в виде желтого твердого вещества (11,5 г, 39%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) δ 7.69-7.73 (т, 1Н), 7.55 (к, 1Н), 7.04 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 6.65-6.71 (т, 1Н), 6.10 (ц, 1=6,4 Гц, 1Н), 4.81 (Ьг к, 2Н), 1.55 (й, 1=6,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 438/440 [М+Н]+.
Получение метил-2-(((2-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси)метил)-4-фторбензоата (35)
Стадия 1.
К охлажденному на льду раствору соединения 31 (24,3 г, 141 ммоль) в ЭСМ (300 мл) добавляли по каплям в течение 20 мин метанол (100 мл). Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ЭСМ (200 мл) и затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл). Органические фазы затем сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 32 в виде бесцветного масла (19,5 г, 91%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7.95 (1Н, т), 6.95-6.85 (2Н, т), 3.90 (3Н, к), 2.60 (3Н, к). ЖХ-МС ЭР без ионизации.
Стадия 2.
К раствору соединения 32 (6,3 г, 41,4 ммоль) в ОСЕ (100 мл) добавляли ΝΒ8 (8,1 г, 46 ммоль) с по- 46 026155 следующим добавлением каталитического количества бензоилпероксида (200 мг, 0,82 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 80°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпавшее в осадок твердое вещество удаляли фильтрованием и промывали МТВЕ. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток распределяли между 2н. Ыа0Н (150 мл) и МТВЕ (150 мл). Органический слой отделяли, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали с получением соединения 33 (8,9 г, 87%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 8.05 (1Н, т), 7.20 (1Н, т), 7.10 (1Н, т), 4.90 (2Н, 5),
3.95 (3Н, 5).
Стадия 3.
К соединению 33 (15,0 г, 61 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) при комнатной температуре добавляли соединение 34 (10,9 г, 58 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (23 г, 69 ммоль). Смесь затем нагревали при 50°С в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь затем концентрировали в вакууме для удаления примерно 80% ацетонитрила, затем остаток распределяли между водой (400 мл) и этилацетатом (400 мл). Два слоя разделяли и водный слой снова экстрагировали этилацетатом (400 мл). Объединенные органические фазы затем концентрировали в вакууме с получением темно-коричневого твердого вещества. (Следует отметить, что водный слой был все еще очень темным и содержал нерастворимые твердые вещества; выход, вероятно, снижается из-за отсутствия растворимости продукта в органическом растворителе). Твердый остаток затем суспендировали в МТВЕ (300 мл) в течение 20 мин и соединение 35 собирали в виде темно-серого твердого вещества (11,5 г, 52%-ный выход). Этот продукт затем дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом и циклогексаном (от 33% ЕЮАс до чистого ЕЮАс) с получением соединения 35 (9,5 г, 44%ный выход) в виде не совсем белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, СЮСЕ) δ 8.10 (1Н, т), 7.75 (1Н, 5), 7.35 (1Н, т), 7.10 (1Н, т), 7.05 (1Н, 5), 5.50 (2Н, 5), 4.75 (1Н, Ьг 5), 3.90 (3Н, 5). ЖХ-МС ЭР т/ζ 355/357 [М+Н]+.
Получение трет-бутил-2-бром-4-(метилсульфонил)бешил(метил)карбамата (40)
Стадия 1.
К перемешиваемой смеси ЫБ§ (12,0 г, 68 ммоль) и соединения 36 (10,0 г, 58 ммоль) добавляли концентрированную серную кислоту (50 мл). Раствор сначала окрашивался в зеленый цвет, после чего приобретал бледно-желтую окраску. Этот раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь осторожно вливали на лед (400 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой промывали 2 М водным гидроксидом натрия (2x300 мл), затем сушили над сульфатом магния и упаривали с получением соединения 37 в виде белого твердого вещества (14,7 г, количественный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 2.48 (5, 3Н), 3.05 (5, 3Н), 7.43 (й, 1Н), 7.77 (йй, 1Н), 8.10 (й, 1Н).
Стадия 2.
Соединение 37 (10,0 г, 40 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (250 мл) с последующим добавлением ЫБ§ (7,1 г, 40 ммоль) и дибензоилпероксида (970 мг, 4,0 ммоль) малыми порциями. После перемешивания при 85°С в течение 2 ч ТСХ (8:2 циклогексан/этилацетат) показала почти полное израсходование исходного материала и появление минорного пятна дибромированного материала. Смесь оставляли охлаждаться, разбавляли до 500 мл дихлорметаном и промывали водой (2x250 мл). Органический слой сушили над М§§04 и упаривали до желтого масла. Вязкое масло охлаждали в ледяной бане с образованием твердого вещества. В результате растирания этого твердого вещества с диэтиловым эфиром получили соединение 38 (4,4 г, 33%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 3.05 (5, 3Н), 4.60 (5, 2Н), 7.66 (й, 1Н), 7.87 (йй, 1Н), 8.15 (й, 1Н). ЖХ-МС ЭР никакой ионизации соединения 11 не наблюдалось.
Стадия 3.
Соединение 38 (4,3 г, 13 ммоль) растворяли в растворе метиламина (33%-ный раствор в этаноле, 100 мл) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. ТСХ (этилацетат) и ЖХМС показали израсходование исходного материала и основной пик для продукта. Смесь упаривали с получением соединения 39 в виде
- 47 026155 белого твердого вещества (3,7 г, количественный выход). Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 2.49 (8, 3Н), 3.15 (8, 3Н), 3.97 (8, 2Н), 7.71 (й, 1Н), 7.94 (йй, 1Н), 8.16 (й, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 278/280 [М+Н]+.
Стадия 4.
Соединение 39 (3,7 г, 13 ммоль) растворяли в дихлорметане (40 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям раствор ди(трет-бутил)дикарбоната (3,5 г, 16 ммоль) в дихлорметане (35 мл). Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. ЖХМС и ТСХ (циклогексан/этилацетат 1:1) показали израсходование соединения 12, поэтому реакционную смесь разбавляли до 150 мл дихлорметаном и промывали водой (2x100 мл). Органические экстракты сушили над сульфатом магния и упаривали до бледно-желтого масла. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, который элюировали градиентом от 10 до 20% этилацетата в циклогексане с получением соединения 40 (2,4 г, 48%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 1.36-1.52 (Ьг, 9Н, ΐ-Ви ротамеры), 2.95 (8, 3Н), 3.15 (8, 3Н), 4.58 (8, 2Н), 7.40 (й, 1Н), 7.95 (й, 1Н), 8.15 (й, 1Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 378/380 [М+Н]+.
Получение трет-бутил-((4-бром-5-циано-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-(метил)карбамата (47)
Стадия 1.
Методику, описанную на стадии 2 для соединения 40, использовали для получения соединения 42 (4,1 г, 42%-ный выход). ТСХ (ЕЮАс/циклогексан; 1:10; ΚΜηΟ4): Κί приблизительно 0,3. 1Н ЯМР (400 МГц, 0Όα3) δ 4.47 (8, 2Н), 4.41 (ф 2Н), 4.15 (8, 3Н), 1.42 (ΐ, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 324/326/328 [М+Н]+.
Стадия 2.
Методику, описанную на стадии 3 для соединения 40, использовали для получения соединения 43 (1,8 г, 71%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 4.39 (ф 2Н), 4.14 (8, 3Н), 4.05 (8, 2Н), 2.62 (й, 3Н), 1.41 (ΐ, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 276/278 [М+Н]+.
Стадия 3.
Методику, описанную на стадии 4 для соединения 40, использовали для получения соединения 44 (1,8 г, 72%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, СОСН) δ 4.48-4.44 (т, 2Н), 4.41 (ф 2Н), 4.12 (8, 3Н), 2.82-2.79 (т, 3Н), 1.47 (8, 9Н), 1.41 (ΐ, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 376/378 [М+Н]+ и 276/278 [М-ВОС]+.
Стадия 4.
Соединение 44 (4 г, 11 ммоль) растворяли в диоксане (43 мл). Добавляли одной порцией амид натрия (1 г, 27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 24 ч. По окончании этого времени растворитель удаляли при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Материал суспендировали в ЕЮАс (100 мл) и промывали 5%-ным раствором лимонной кислоты (100 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (100 мл), сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 45 в виде желтой смолы (3,1 г, 84%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й6) δ 4.27 (8, 2Н), 3.92 (8, 3Н), 2.70 (8, 3Н), 1.40 (8, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 348/350 [М+Н]+ и 248/250 [М-ВОС]+.
Стадия 5.
Соединение 45 (3 г, 8,6 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (43 мл, 0,2 М). Добавляли НΟВΐ (1,2 г, 8,6 ммоль) с последующим добавлением хлорида аммония (0,9 г, 17,2 ммоль). Затем добавляли ЕИС1 (2,5 г, 13 ммоль) с последующим добавлением ТЕА (2,4 мл, 17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 18 ч растворитель удаляли при пониженном давлении с получением жел- 48 026155 того масла (8,0 г). Остаток растворяли в Е!ОАс (75 мл). Органическую фазу промывали NаΗСОз (насыщ. раствор, 70 мл) и затем рассолом (100 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 46 в виде темно-желтого масла (2,7 г, 91%-ный выход). Этот материал использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. !Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 6.74 (Ьг 5, 1Н), 5.95 (Ьг 5, 1Н), 4.49 (Ьг 5, 2Н), 4.16 (5, 3Н), 2.81 (Ьг 5, 3Н), 1.47 (5, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 347/349 [М+Н]+ и 247/249 [М-ВОС]+.
Стадия 6.
Соединение 46 (2,7 г, 7,9 ммоль) растворяли в ЭСМ (80 мл, 0,1 М), затем добавляли ТЕА (3,3 мл, 23,8 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до -5°С. Добавляли по каплям в течение 30 мин трифторуксусный ангидрид (2,2 мл, 15,8 ммоль) в ЭСМ (15 мл). По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. По окончании этого времени растворители удаляли при пониженном давлении с получением темно-желтого масла. Этот остаток разбавляли в ЭСМ (100 мл), промывали 5%ной лимонной кислотой, насыщ. NаНСОз и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и растворители удаляли в вакууме с получением темно-желтого масла (2,6 г) Неочищенный продукт очищали хроматографией с обращенной фазой с получением соединения 47 в виде желтого масла (2,3 г, 87%-ный выход) !Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 4.46 (Ьг 5, 2Н), 4.01 (5, 3Н), 2.83 (Ьг 5, 3Н), 1.47 (5, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 331/329 [М+Н]+ и 229/231 [М-ВОС]+ в виде основного иона.
Получение трет-бутил-((4-бром-5-метоксиизотиазол-3-ил)метил)(метил)карбамата (52)
Стадия 1.
трет-Бутилнитрит (47,4 г, 0,46 моль) медленно добавляли к перемешиваемой смеси СиВг2 (103 г, 0,46 моль) и СН3С№ (900 мл) при 0°С в течение 2 мин. После перемешивания в течение 5 мин добавляли НС1 соль соединения 48 (35 г, 0,23 моль) порциями в виде твердого вещества в течение 20 мин. Во время добавления отмечался легкий экзотермический эффект 10°С, который по окончании добавления соединения 48 быстро убывал. По окончании добавления соединения 48 реакционную смесь перемешивали при одновременном медленном нагревании до комнатной температуры в течение 20 мин. Медленно добавляли НС1 (водн, 1 М, 2,5 л) при перемешивании (наблюдалось некоторое вспенивание и выделение газа NО2). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2x800 мл). Объединенные органические фазы промывали НС1 (водн, 1 М, 2x1 л), затем рассолом (1 л), сушили над №28О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения 49 в виде желтого/оранжевого твердого вещества (45 г, 76%-ный выход) ТСХ: К£ равно 0,75 (10% Е!ОАс в гептанах) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 2.46 (5, 3Н). ЖХ-МС ЭР без ионизации.
Стадия 2.
Смесь соединения 49 (45 г, 175 ммоль), ΝΒ8 (47 г, 265 ммоль) и ди-бензоилпероксида (70% в Н2О, 9,7 г, 40 ммоль) в ОСЕ (400 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч. ТСХ (10% ЭСМ в гептанах) показала приблизительно 50% исходного материала (К£ равно 0,50) и 50% продукта (К£ равно 0,55). Добавляли дополнительную порцию ΝΒ8 (10 г, 56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения смесь фильтровали с удалением сукцинимида и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали 5% Е!ОАс в гептанах с получением 50 г неразделяемой смеси, состоящей из исходного материала 49 и продукта 50,и дибромметилового побочного продукта, в примерном соотношении 1:2,7:1 соответственно. Соединение 50 было получено с 48%-ным выходом. 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 6.77 (5, 1Н, соответствует дибромметиловому побочному продукту); 4.59 (5, 2Н, соответствует соединению 31); 2.55 (5, 3Н, соответствует исходному материалу 30). ЖХ-МС ЭР без ионизации.
Стадия 3.
Раствор смеси, полученной на стадии 2 (50 г, в расчете на содержание 28 г, 83 ммоль, чистого соединения 31), в ТНР (20 мл) медленно добавляли к раствору С’Н3ХН2 (33% в Е!ОН, 200 мл, 2,1 моль), раз- 49 026155 бавленному дополнительным количеством ЕЮИ (200 мл), при 0°С в течение 10 мин. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 25 мин. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме до приблизительно 300 мл по объему. Добавляли этанол (150 мл) и смесь снова концентрировали до приблизительно 300 мл по объему. Полученный раствор затем охлаждали до 0°С и добавляли (ВОС)2О (33 г, 150 ммоль) порциями в течение 5 мин (выделение СО2). По окончании добавления смесь оставляли перемешиваться при 20°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали 10% ЕЮАс в гептанах с получением соединения 51 в виде твердого вещества кремовой окраски (32 г, 97%-ный выход). ТСХ (Н£ равно 0,30, 10% ЕЮАс в гептанах). Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 4.50-4.60 (т, 2Η), 2.90-2.99 (т, 3Н), 1.35-1.55 (т, 9Η). ЖХ-МС ЭР т/ζ 287 ЭР [М-Вос]+.
Стадия 4.
Литий (40 мг, 5,7 ммоль) осторожно добавляли к метанолу (6 мл) при перемешивании в реакционной колбе, снабженной обратным холодильником. После растворения лития добавляли одной порцией соединение 51 (350 мг, 0,91 ммоль), растворенное в метаноле (2 мл), и полученный раствор перемешивали при 60°С в течение 20 ч. ТСХ (10% ЕЮАс в гептанах) показала основное новое пятно (Н£ равно 0,20) вместе с приблизительно 20% соединения 51 (Н£ равно 0,30) и следами двух других продуктов (Н£' равно 0,25 и базовая линия). После охлаждения реакционную смесь (в данный момент содержащую суспензию) добавляли к воде (30 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (20 мл), сушили над Να2804 и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали 10% ЕЮАс в гептанах с получением соединения 52 в виде бледножелтого масла (150 мг, 48%-ный выход). ТСХ: Н£ равно 0,20 (10% ЕЮАс в гептанах). 1Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 4.40-4.55 (т, 2Η), 4.04 (5, 3Н), 2.85-2.95 (т, 3Н), 1.40-1.50 (т, 9Η). ЖХ-МС ЭР т/ζ 237/239 [МВос]+.
Получение трет-бутил-((4-бром-1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил)(метил)карбамата (57)
Стадия 1.
СШ (2,8 г, 17 ммоль) добавляли к суспензии соединения 53 (2,0 г, 14 ммоль) в ΤΗΡ (25 мл) при 20°С. Смесь затем нагревали до 50°С при перемешивании в течение 30 мин (выделение газа). Затем эту смесь охлаждали до -10°С и добавляли одной порцией ΜβΝΗ2 (2 М в ΤΗΡ, 20 мл, 40,0 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь затем концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали 100% ЕЮАс с получением соединения 54 (2,0 г, 91%-ный выход) в виде прозрачного масла. ТСХ: Н£ равно 0,60 (100% ЕЮАс). Ή ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 2.23 (5, 3Н), 2.93 (ά 3Н), 4.09 (5, 3Н), 6.00 (Ъг 5, 1Η), 6.12 (5, 1Η). ЖХ-МС ЭР т/ζ 154 [М+Н]+.
Стадия 2.
ΒΗ3ΌΜ8 (8,0 г, 105 ммоль) медленно добавляли к раствору соединения 54 (2,0 г, 13,0 ммоль) в ΤΗΡ при -5°С. По окончании добавления смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч, затем охлаждали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и медленно добавляли 6 М ΗΟ (30 мл) (происходило вспенивание). По окончании добавления смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин, затем охлаждали до 0°С и подщелачивали Να0Η (30%-ный водный раствор) до рН 13 (рН-индикаторная бумага). Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ΤΗΡ и затем экстрагировали ИСМ (5x40 мл) Объединенные органические слои сушили над №2804 и упаривали с получением соединения 55 (1,5 г, 83%-ный выход) ТСХ: Н£ равно 0,20 (98% ЕЮАс и 2% 7 М ΝΗ3 в МеОН). Ή ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 2.20 (5, 3Н), 2.40 (5, 3Н), 3.68 (5, 2Η), 3.78 (5, 3Η), 5.91 (5, 1Η).
Стадия 3.
К раствору соединения 55 (1,5 г, 10,7 ммоль) в ИСМ (30 мл) добавляли (ВОС)2О (3,27 г, 15 ммоль) Смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали
- 50 026155 флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали 30-50% ЕЮАс в циклогексане с получением соединения 56 (2,0 г, 78%-ный выход) в виде бесцветного масла ТСХ: КТ равно 0,50 (1:1 ЕЮАс/циклогексан). Ή ЯМР (400 МГц, СЪС13) δ 1.48 (к, 9Н), 2.20 (к, 3Н), 2.78 (к, 3Н), 3.78 (к, 3Н), 4.61 (к, 2Н), 5.94 (к, 1Н).
Стадия 4.
Соединение 56 (2,1 г, 8,8 ммоль) растворяли в ацетонитриле (31 мл), добавляли бикарбонат натрия (0,88 г, 10 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли ΝΒ8 (1,6 г, 9,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при приблизительно 5°С. ЖХМС показала израсходование соединения 56. Реакционную смесь нагревали до КТ, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением желтого масла. Добавляли МТВЕ, в результате чего образовалось белое твердое вещество, и фильтровали. Маточные жидкости концентрировали и снова добавляли МТВЕ. Образованное белое твердое вещество отфильтровывали и маточные жидкости промывали разбавленным водным раствором тиосульфата натрия, водой, затем рассолом. Раствор сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения 57 в виде белого твердого вещества (2,7 г, 95%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц,
СЪС13) δ 4.50 (к, 2Н), 3.79 (к, 3Н), 2.70 (к, 3Н), 2.20 (к, 3Н), 1.45 (к, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 318/320 [М+Н]+. Получение трет-бутил-2-бромбензил(метил)карбамата (59)
Раствор соединения 58 (2,0 г, 10,0 ммоль) и Вос2О (2,29 г, 10,5 ммоль) в ТНР (40 мл) перемешивали при КТ в течение 16 ч. Затем эту смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали 10% ЕЮАс в гептанах с получением соединения 59 в виде бесцветного масла (2,8 г, 95%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЪС13) δ 7.54 (й, 1Н), 7.30 (ΐ, 1Н), 7.13 (т, 2Н), 4.53 (Ьг а, 2Н), 2.87 (Ъг к, 3Н), 1.46 (Ъг а, 9Н).
Получение трет-бутил-((4-бром-1,3 -диметил-1Н-пиразол-5 -ил)метил) -(циклопропил)карбамата (63)
Стадия 1.
К раствору соединения 60 (1,00 г, 8,06 ммоль) в ЪСМ (80 мл) добавляли циклопропиламин (0,850 мл, 12 ммоль), затем Т1(О1-Рг)4 (4,7 мл, 16 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли МеОН (20 мл) с последующим добавлением №ВН4 (610 мг, 16 ммоль) порциями (выделялся газ). Реакционную смесь гасили насыщенным NаНСО3 с образованием белых твердых веществ. Смесь фильтровали через целит, затем маточную жидкость экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 61 (1,38 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ЪМ8О-й6) δ 5.88 (к, 1Н), 3.68-3.66 (т, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 2.57 (Ьг. к., 1Н), 2.07 (к, 3Н), 2.06-2.01 (т, 1Н), 0.40-0.30 (т, 2Н), 0.25-0.18 (т, 2Н).
Стадия 2.
Раствор соединения 61 (1,33 г, 8,06 ммоль), Ъ1ЕА (2,81 мл, 16,1 ммоль) и Вос2О (2,64 г, 12,1 мл) в ТНР (27 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Раствор концентрировали и очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью гептаны/ЕЮАс (0-50%) с получением соединения 62 (1,75 г, 82%-ный выход за 2 стадии). !Н ЯМР (400 МГц, ЪМ8О-й6) δ 5.85 (к, 1Н), 4.34 (к, 2Н), 3.68 (к, 3Н), 2.36 (Ъг к, 1Н), 2.08 (к, 3Н), 1.40 (к, 9Н), 0.68 (й, >6,0 Гц, 2Н), 0.61 (Ъг к, 2Н).
Стадия 3.
К раствору соединения 62 (1,75 г, 6,60 ммоль) в ЪМР (44 мл) добавляли ΝΒ8 (1,2 г, 6,6 ммоль). Через 1 ч раствор разбавляли ЕЮАс, промывали 50%-ным насыщенным №ьСО3 (2х) и рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением соединения 63 в виде желтой смолы (2,14 г,
- 51 026155
94%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 4.45 (к, 2Н), 3.73 (к, 3Н), 2.23-2.14 (т, 1Н), 2.09 (к, 3Н), 1.41 (к, 9Н), 0.70-0.52 (т, 4Н).
Получение трет-бутил-((4-бром-5-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-(метил)карбамата (70)
Стадия 1.
К раствору соединения 64 (2,9 г, 17,4 ммоль) в безводном метаноле (100 мл) добавляли по каплям 8ОС12 (20 мл) при 0°С. По окончании добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. ТСХ (дихлорметан/метанол 10/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который растворяли с ЕЮАс (200 мл). Органический слой промывали насыщенным NаНСОз (100 млх3), рассолом (100 мл), сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 65 в виде бледно-желтого масла (2,7 г, 85%-ный выход). !Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 6.63 (к, 1Н), 4.19 (к, 3Н), 4.12 (к, 3Н), 1.99-1.92 (т, 1Н), 1.27-1.23 (т, 2Н), 0.94-0.91 (т, 2Н).
Стадия 2.
К смеси ЫА1Н4 (0,85 г, 22,5 ммоль) в безводном ТНР (40 мл) добавляли по каплям соединение 65 (2,7 г, 15 ммоль) в ТНР (10 мл) при температуре от -10 до приблизительно 0°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 1/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь гасили 20%-ным водным №ЮН (4 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью петролейный эфир/ЕЮАс (3/1) с получением соединения 66 в виде белого твердого вещества (2,3 г, 87%-ный выход).
Стадия 3.
К раствору соединения 66 (2,5 г, 16,4 ммоль) и Β13Ν (2,48 г, 24,6 ммоль) в безводном ЭСМ (100 мл) добавляли по каплям МкС1 (2,13 г, 18,1 ммоль) при 0°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь промывали водой (100 мл х 3), насыщенным NаНСО3 (100 млх3), рассолом (100 мл), сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 67 в виде красного масла (2,5 г, 66%-ный выход).
Стадия 4.
К раствору соединения 68 (2,8 г, 21,3 ммоль) в безводном ЭМЕ (40 мл) добавляли №-)Н (60% в масле, 0,96 г, 121 ммоль) при 0°С малыми порциями. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к аниону при 0°С добавляли по каплям соединение 67 (2,5 г, 10,8 ммоль) в ОМЕ (10 мл). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Никакого соединения 67 не было обнаружено согласно ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3/1). Реакционную смесь вливали в ледяную воду (100 мл). Смесь затем экстрагировали ЕЮАс (50 млх3). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшколоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью петролейный эфир/ЕЮАс (3/1) с получением соединения 69 в виде не совсем белого твердого вещества (1,3 г, 45%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 6.32 (й, 1Н), 4.30 (к, 2Н), 3.84 (к, 3Н), 2.82 (к, 3Н), 1.62-1.54 (т, 1Н), 1.48 (к, 9Н), 0.960.94 (т, 2Н), 0.64-0.63 (т, 2Н).
Стадия 5.
К раствору соединения 69 (1,2 г, 4,14 ммоль) в ЭСМ (50 мл) постепенно добавляли ΝΒ8 (0,77 г, 4,35 ммоль) при 0°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Никакого соединения 69 не было обнаружено согласно ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3/1). Реакционную смесь промывали насыщенным NаНСО3 (50 млх3), рассолом (100 мл),
- 52 026155 сушили над №2804 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью петролейный эфир/ЕЮАс (4/1) с получением соединения 70 в виде бледно-желтого масла (1,3 г, 91%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4.35-4.33 (δ, 2Н), 3.79 (δ, 3Н), 2.71 (δ, 3Н), 1.62-1.54 (т, 1Н), 1.41 (δ, 9Н), 0.96-0.94 (т, 2Н), 0.800.78 (т, 2Н).
Получение трет-бутил-((4-бром-3-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)(метил)карбамата (76)
Стадия 1.
Методику, описанную на стадии 1 для соединения 70, использовали для получения соединения 72. !Н ЯМР (400 МГц, δ 6.43 (δ, 1Н), 4.05 (δ, 3Н), 3.78 (δ, 3Н), 1.83-1.81 (т, 1Н), 0.87-0.83 (т, 2Н),
0.65-0.62 (т, 2Н).
Стадия 2.
Методику, описанную на стадии 2 для соединения 70, использовали для получения соединения 73. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 5.87-5.77 (ά, 1Н), 4.53 (δ, 3Н), 3.74-3.71 (!, 3Н), 1.83-1.77 (т, 3Н), 1.60 (δ, 1Н), 0.84-0.80 (т, 2Н), 0.61-0.57 (т, 2Н).
Стадия 3.
Методику, описанную на стадии 2 для соединения 70, использовали для получения соединения 74 (1,7 г, 65%-ный выход).
Стадия 4.
Методику, описанную на стадии 4 для соединения 70, использовали для получения соединения 75 (1,6 г, 87%-ный выход).
Стадия 5.
Методику, описанную на стадии 5 для соединения 70, использовали для получения соединения 76. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 4.43 (δ, 2Н), 4.06-4.04 (δ, 3Н), 2.66 (δ, 3Н), 1.77-1.76 (т, 1Н), 1.41 (δ, 9Н), 0.830.79 (т, 4Н).
Получение трет-бутил-((4-бром-5-метокси-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)(метил)карбамата (82)
Стадия 1.
Методику, описанную на стадии 1 для соединения 70, использовали для получения соединения 78. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 6.08 (δ, 1Н), 3.94-3.92 (т, 6Н), 3.75-3.72 (т, 3Н).
Стадия 2.
Методику, описанную на стадии 2 для соединения 70, использовали для получения соединения 79 (0,6 г, 87%-ный выход).
- 53 026155
Стадия 3.
Методику, описанную на стадии 3 для соединения 70, использовали для получения соединения 80. Стадия 4.
Методику, описанную на стадии 4 для соединения 70, использовали для получения соединения 81. ¥ ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 5.47 (5, 1Н), 4.27 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.57 (5, 3Н), 2.82 (5, 3Н), 1.48 (5, 9Н).
Стадия 5.
Методику, описанную на стадии 5 для соединения 70, использовали для получения соединения 82 (3,9 г, 79%-ный выход). ЖХ-МС т/ζ 333 [М+Н]+.
Получение трет-бутил-((4-бром-3-метокси-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)(метил)карбамата (91)
Стадия 1.
К смеси соединения 83 (10,7 мл, 0,067 моль) в ЕЮН/Н2О 1:1 (120 мл) медленно добавляли при 0°С раствор соединения 84 (7,72 г, 0,08 моль) и №ЮН (3,2 г, 0,08 моль) в ЕЮН/Н2О 1:1 (40 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаток распределяли между водой (100 мл) и ЕЮЛс (100 мл). Водный слой концентрировали с получением соединения 85 в виде коричневого масла (7,6 г, 62%-ный выход).
Стадия 2.
Смесь соединения 85 (7,6 г, 41 ммоль) в 1н. НС1 (75 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь экстрагировали ЭСМ (50 мл), водный слой концентрировали с получением остатка. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью петролейный эфир/ЕЮЛс 6:1) с получением соединения 86 в виде белого твердого вещества (2,2 г, 32%ный выход).
Стадия 3.
Смесь соединения 86 (1,6 г, 9,1 ммоль), К2СО3 (3,7 г, 27,5 ммоль) и метилйодида (6,5 г, 46 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮЛс 6:1) показала завершение реакции. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью петролейный эфир/ЕЮЛс (20:1) с получением соединения 87 в виде желтого масла (1,4 г, 83%-ный выход). ¥ ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 6.18 (5, 1Н), 4.30 (φ 2Н), 4.05 (5, 3Н), 3.83 (5, 3Н), 1.36 (ΐ, 3Н).
Стадия 4.
Методику, описанную на стадии 2 для соединения 70, использовали для получения соединения 88 (1,0 г, 92%-ный выход).
Стадия 5.
Методику, описанную на стадии 3 для соединения 70, использовали для получения соединения 89.
Стадия 6.
Методику, описанную на стадии 4 для соединения 70, использовали для получения соединения 90 (1,5 г, 83%-ный выход). ¥ ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 5.57 (5, 1Н), 4.36 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 3.67 (5, 3Н), 2.77 (5, 3Н), 1.47 (5, 9Н).
Стадия 7.
Методику, описанную на стадии 5 для соединения 70, использовали для получения соединения 91 (1,3 г, 83%-ный выход). ¥ ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 4.47 (5, 2Н), 3.93 (5, 3Н), 3.75 (5, 3Н), 2.73 (5, 3Н),
- 54 026155
1.32 (5, 9Н). ЖХ-МС т/ζ 335 [М+Н]+.
Получение 1-(3-бром-2-метоксипиридин-4-ил)-Ы-метилметанамина (98)
Стадия 1.
К раствору соединения 92 (5,0 г, 29 ммоль) в ЭСМ(15 мл) добавляли метилтриоксорений (73 мг, 0,29 ммоль) с последующим добавлением Н2О2 (50% в воде, 3,6 мл, 58 ммоль). Желтую двхфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ (2х). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 93 в виде белого твердого вещества (5,1 г, 93%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8ОЦ6) δ 8.53 (5, 1Н), 8.15 (ά, 1=6,5 Гц, 1Н), 7.40 (ά, 1=6,5 Гц, 1Н), 2.35-2.27 (т, 3Н).
Стадия 2.
Соединение 93 (4,0 г, 21 ммоль) добавляли порциями к чистому РОС13 (14 мл) при 0°С, получая в виде суспензии. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Большую часть РОС13 удаляли в вакууме. К остатку медленно добавляли лед с последующим добавлением 1н. Ыа2СО3. Как только высвобождение СО2 завершилось, раствор экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью гептаны/ЕЮАс (020%) с получением соединения 94 в виде белого твердого вещества (1,65 г, 38%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЛ6) δ 8.27 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 7.42 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 2.48-2.38 (т, 3Н).
Стадия 3.
В герметично закрываемую пробирку к раствору соединения 94 (1,8 г, 8,7 ммоль) в МеОН (17 мл) добавляли ЫаОМе (25% в МеОН, 3,1 мл, 13 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 3 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным ЫН4С1 и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью гептаны/ЕЮАс (0-15%) с получением соединения 95 в виде прозрачного масла (991 мг, 56%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЛ6) δ 8.00 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 6.98 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 3.90 (5, 3Н), 2.35 (5, 3Н).
Стадия 4.
К раствору соединения 95 (990 мг, 4,9 ммоль) в бензоле (33 мл) добавляли ΝΒ8 (870 мг, 4,9 ммоль) с последующим добавлением АГВЫ (40 мг, 0,25 ммоль). Смесь помещали в масляную баню 80°С. Через 6 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали 1 М Ыа2СО3 и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью гептаны/ЕЮАс (0-10%) с получением соединения 96 в виде масла (669 мг, 70%-ная чистота согласно ЯМР). Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЛ6) δ 8.14 (ά, 4=5,0 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 4.68 (5, 2Н), 3.93 (5, 3Н).
Стадия 5.
К раствору соединения 96 (665 мг, 70%-ная чистота) в ТНР (12 мл) добавляли метиламин (2М в ТНР, 3,5 мл, 6,9 ммоль). Через 2 ч добавляли Вос2О (1,5 г, 6,9 ммоль). Еще через 2 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью гептаны/ЕЮАс (0-20%) с получением соединения 97 в виде прозрачной смолы (552 мг, 34% за 2 стадии). Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЛ6) δ 8.13 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 6.71 (Ьг 5, 1Н), 4.42 (5, 2Н), 3.93 (5, 3Н), 2.87 (5, 3Н), 1.56-1.16 (т, 9Н).
Стадия 6.
К охлажденному (0°С) раствору соединения 97 (530 мг, 1,6 ммоль) в ЭСМ (8,0 мл) добавляли НС1 (4н. в диоксане, 8 мл). Ледяную баню удаляли, и образовался белый осадок. По окончании процесса согласно ЖХМС смесь концентрировали с получением соединения 98 в виде белого твердого вещества (количественный выход).
- 55 026155
Получение трет-бутил-((5-бром-1-этил-1Н-пиразол-4-ил)метил)(метил)карбамата (108)
Стадия 1.
К перемешиваемому раствору соединения 99 (145 г, 1,1 моль) в СНС13 (1,4 л) добавляли по каплям МеСНО (40% в воде, 500 г, 4,5 моль) при комнатной температуре. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 1/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 100 в виде светло-желтого масла (160 г, 92%-ный выход).
Стадия 2.
К перемешиваемой суспензии ЫЛН4 (22,5 г, 0,505 моль) в безводном ТНР (1л) добавляли по каплям раствор соединения 100 (80 г, 0,505 моль) при -10°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь гасили насыщенным МН4С1 (100 мл) при температуре ниже 0°С, в указанную выше смесь вливали ЕЮАс (500 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали рассолом (100 млх3), сушили над №28О4, концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс, приблизительно от 20/1 до 10/1) с получением соединения 101 в виде бесцветного масла (60 г, 74%-ный выход).
Стадия 3.
К перемешиваемому раствору соединения 101 (60 г, 0,375 моль) в ЕЮАс (100 мл) добавляли по каплям 4н. НС1 в ЕЮАс (200 мл) при 0°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали, осадок собирали и сушили при пониженном давлении с получением соединения 102 в виде белого твердого вещества (40 г, 80%-ный выход).
Стадия 4.
Смесь соединения 102 (40 г, 0,3 моль) и соединения 103 (56 г, 0,33 моль) и ТЕА (105 мл, 0,76 моль) в ЕЮН (500 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который разбавляли ЕЮАс (500 мл). Раствор промывали рассолом (100 млх3), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью петролейный эфир/ЕЮАс (приблизительно от 10/1 до 3/1) с получением соединения 104 в виде белого твердого вещества (48 г, 88%-ный выход).
- 56 026155
Стадия 5.
К перемешиваемому раствору трет-бутилнитрита (35 мл, 0,31 моль) и СиВг2 (56,3 г, 0,252 моль) в СНзСN (1л) добавляли по каплям раствор соединения 104 (38 г, 0,21 моль) при 0°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь вливали в 6н. водн. НС1 (400 мл) и экстрагировали ЭСМ (200 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 млх3), сушили над Ν;·ι28Ο.·ι и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью петролейный эфир/ЕЮАс (приблизительно от 20/1 до 1/1) с получением соединения 105 в виде светло-желтого масла (35 г, 60%-ный выход).
Стадия 6.
К перемешиваемому раствору соединения 105 (20 г, 81 ммоль) в безводном ТНР (200 мл) добавляли по каплям ВН3/Ме28 (1н., 81 мл, 0,81 моль) при 0°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь гасили насыщенным водным МН4С1 (100 мл) при 0°С. Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали ЕЮАс (100 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 млх3), сушили над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью петролейный эфир/ЕЮАс (приблизительно от 6/1 до 3/1) с получением соединения 106 в виде светло-желтого масла (10 г, 62%-ный выход).
Стадия 7.
К перемешиваемому раствору соединения 106 (10 г, 48,8 ммоль) и РРН3 (15,4 г, 58,5 ммоль) в безводном ЭСМ (200 мл) добавляли по каплям раствор СВг4 (19,3 г, 58,8 ммоль) в ЭСМ при 0°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью петролейный эфир/ЕЮАс (приблизительно от 50/1 до 10/1) с получением соединения 107 в виде белого твердого вещества (7,0 г, 54%-ный выход).
Стадия 8.
Методику, описанную на стадии 4 для соединения 70, использовали для получения соединения 108 в виде бесцветного масла (4,8 г, 56%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 7.53 (к, 1Н), 4.28-4.25 (т, 2Н), 4.23 (ά, 2Н), 2.83 (к, 3Н), 1.50 (к, 9Н), 1.44-1.38 (т, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 318/320 [М+Н]+.
Получение 4-бром-1-метил-3-[(метиламино)метил]-1Н-пиразол-5-карбонитрила (109)
К раствору соединения 47 (1,0 г, 3,0 ммоль) при 0°С в ЭСМ (15 мл) добавляли 4н. НС1 в диоксане (3,8 мл, 15 ммоль). Оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали под вакуумом с получением соединения 109 (810 мг, количественный выход) в виде белого твердого вещества.
Получение трет-бутил-(3-гидрокси-5-(4-йод-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)карбамата (113)
- 57 026155
Стадия 1.
К смеси соединения 110 и соединения 111 в МеОН добавляли 2 М С5Р в воде. Смесь барботировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли РйС12йррГ 1:1 с СН2С12. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи, затем разбавляли ЕЮАс, промывали водой и рассолом, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью гептаны/ЕЮАс (0-75%). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали и продукт выделяли с использованием 0СМ/Еь0 с получением соединения 112 (960 мг, 45%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-й6) δ 1.46 (5, 9Н) 3.85 (5, 3Н) 6.44 (5, 1Н) 7.31 (5, 1Н) 7.48 (5, 1Н) 7.99 (5, 1Н) 9.02 (5, 1Н) 10.12 (5, 1Н).
Стадия 2.
К смеси соединения 112 (960 мг, 3,3 ммоль) и Ад0ТГ (850 мг, 3,3 ммоль) в ЕЮН (30 мл) добавляли раствор 12 (0,25 М в ЕЮН, 13 мл, 3,31 ммоль). Через 1 ч добавляли дополнительное количество Ад0ТГ (425 мг, 1,66 ммоль) и 12 (0,25 М в ЕЮН, 6,6 мл, 1,66 ммоль). Как только ЖХМС показала завершение реакции, смесь фильтровали и маточную жидкость разбавляли ЕЮАс, промывали 1н. Ыа2С03, насыщенным Ыа28203/водой и рассолом. Объединенные водные слои нейтрализовали 4н. НС1 и экстрагировали ЭСМ (2х). Объединенные органические экстракты сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью гептаны/ЕЮАс (0-100%) с получением соединения 113 в виде твердого вещества кремовой окраски (800 мг, 58%-ный выход). !Н ЯМР (400 МГц, 141804.) δ 1.47 (5, 9Н), 3.80 (5, 3Н), 7.25 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.89 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 9.02 (5, 1Н), 10.28 (Ьг 5, 1Н).
Получение (5-фтор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил)метанола (117)
ОН
117
Стадия 1.
К раствору соединения 114 (2,5 г, 16 ммоль) в метаноле (32 мл) добавляли серную кислоту (2,0 мл, 21 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали насыщенным ЫаНС03 (3х), рассолом, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали с получением соединения 115 в виде кремового твердого вещества (2,1 г, 76%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-й6) δ 3.89 (5, 3Н), 7.01 (йй, 1=9,1, 4,5 Гц, 1Н), 7.40 (1й, 1=8,6, 3,2 Гц, 1Н), 7.45-7.54 (т, 1Н), 10.28 (5, 1Н).
Стадия 2.
К раствору соединения 115 (2,1 г, 12 ммоль), пропаргилового спирта (830 мкл, 14 ммоль) и трифенилфосфина (4,8 г, 18 ммоль) в ТНР (31 мл) добавляли ТЕА (1,7 мл, 12 ммоль) с последующим добавлением ΩΜΌ (3,7 мл, 18 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью гептаны/ЕЮАс (0-30%) с получением соединения 116 в виде игловидного твердого вещества (1,4 г, 55%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-й6) δ 3.51-3.64 (т, 1Н), 3.80 (5, 3Н), 4.86 (й, 1=2,3 Гц, 2Н), 7.25 (йй, 1=9,1, 4,3 Гц, 1Н), 7.387.55 (т, 2Н).
Стадия 3.
К охлажденному (-78°С) раствору соединения 116 (1,4 г, 6,7 ммоль) в ЭСМ (34 мл) добавляли по каплям через шприцевой насос со скоростью 1 мл/мин П1ВАР (1Мв гексанах, 18,5 мл, 18,5 ммоль). Реакционную смесь гасили МеОН (10 мл) при -78°С. Сухую ледяную баню удаляли, затем добавляли насыщенный тартрат натрия/калия (40 мл) и реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли ЕЮАс, промывали рассолом, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали с получением соединения 117 в виде прозрачного масла (1,1 г, 94%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, 141804.) δ 3.55 (ΐ, 1=2,4 Гц, 1Н), 4.48 (й, 1=5,8 Гц, 2Н), 4.79 (й, 1=2,3 Гц, 2Н), 5.20 (ΐ, 1=5,7 Гц, 1Н), 7.03 (йй, 1=6,2, 1,6 Гц, 2Н), 7.13-7.21 (т, 1Н).
- 58 026155
Получение (2-(бут-3-ин-1-илокси)-5-фторфенил)метанола (120)
Стадия 1.
Методику, описанную на стадии 2 для соединения 117, использовали для получения соединения
119 (13 г, 45%-ный выход).
Стадия 2.
Методику, описанную на стадии 3 для соединения 117, использовали для получения соединения
120 (13 г, 52%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 7.20-7.17 (т, 1Н), 7.05-6.96 (т, 2Н), 5.20 (ΐ, 1Н), 4.54 (ΐ, 2Н), 4.08 (ΐ, 2Н), 2.90 (ΐ, 1Н), 2.66-2.62 (т, 2Н). ЖХ-МС т/ζ 176 [М-ОН]+.
Получение трет-бутилового эфира (3-гидрокси-5-йод-пиридин-2-ил)-карбаминовой кислоты (123)
Стадия 1.
Смесь 2-амино-5-йодпиридин-3-олового соединения 121 (623 мг, 2,64 ммоль), 4диметаминопиридина (64,5 мг, 0,528 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбоната (1,73 г, 7,92 ммоль) в ΌΜΡ (7,5 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным водным бикарбонатом (2х), рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией (картридж 18СО 40д), используя градиент до 0-35% ЕЮАс/гептана в качестве элюента с получением соединения 122 (372 мг, 26,3%) в виде смолы. 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й6) δ м.д. 8.62 (й, 1=1,77 Гц, 1Н) 8.36 (й, 1=1,77 Гц, 1Н), 1.48 (2, 9Н), 1.39 (8, 18Н).
Стадия 2.
Смесь соединения 122 (106 мг, 0,98 ммоль) и Ν,Ν-диэтилендиамина (30,6 мкл, 0,218 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) перемешивали при КТ в течение 5 ч. Исходный материал все еще оставался согласно ЖХМС. Добавляли дополнительное количество Ν,Ν-диэтилендиамина (28 мкл, 0,198 ммоль). После перемешивания при КТ в течение еще 1 ч ЖХМС показала окончание реакции. Смесь концентрировали досуха и остаток очищали флэш-хроматографией, используя градиент 0-50% дихлорметана/гептана в качестве элюента с получением соединения 123 в виде белого твердого вещества с 59%-ным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й6) δ м.д. 10.29 (Ьг. 8., 1Н), 8.83 (8, 1Н), 8.00 (й, 1=1,52 Гц, 1Н), 7.48 (й, 1=1,77 Гц, 1Н), 1.43 (8, 9Н).
Получение (5-фтор-2-(пент-4-ин-1-илокси)фенил)метанола (125)
Стадия 1.
Методику, описанную на стадии 2 для соединения 117, использовали для получения соединения 124 (10,0 г, 79%-ный выход).
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору соединения 124 (9,0 г, 38,1 ммоль) в безводном ТНР (180 мл) добавляли порциями Ь1ВН4 (2,1 г, 95,2 ммоль) при 0°С под азотом. По окончании добавления смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 6:1) показала окончание реакции. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям воду (50 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (150 млх2). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (150 млх2), сушили над №28О4 и концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс 15:1) с получением соединения 125 в виде желтого масла (9,0 г, 100%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й6) δ 7.22-7.19 (т, 1Н), 7.08-6.98 (т, 2Н), 5.23 (ΐ, 1Н), 4.55 (ΐ, 2Н), 4.08 (ΐ, 2Н), 2.88 (ΐ, 1Н), 2.40-2.38 (т, 2Н), 1.97-1.91 (т, 2Н). ЖХ-МС т/ζ 191 [М-ОН]+.
- 59 026155
СФХ-разделение 5-бром-3-[1-(5-фтор-2-йодфенил)этокси]пиразин-2-амина (30) на 5-бром-3-[(1К)-1(5-фтор-2-йодфенил)этокси]пиразин-2-амин (126) и 5-бром-3-[(18)-1-(5-фтор-2-йодфенил)этокси]пиразин-2-амин (127)
Соединение 30 (18 г) разделяли посредством СФХ с получением соединения 126 (пик 1) (7,75 г, 86%) и соединения 127 (пик 2) (7,72 г, 85%) в виде желтых твердых веществ. Колонку СЫга1рак ΛΌ-Н (250x4,6 мм Ι.Ό., размер частиц 5 мкм) элюировали 15% метанола в СО2 при давлении 140 бар со скоростью потока 3 мл/мин с получением пика 1, время удерживания 3,76 мин, и пика 2, время удерживания 4,51 мин.
Соединение 126 (пик 1): 99%-ный эи. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 7.87 (йй, 1=5,8, 8,8 Гц, 1Н), 7.61-7.54 (т, 2Н), 6.98 (й!, Э=3,0, 8,6 Гц, 1Н), 6.71 (5, 2Н), 6.18-6.04 (т, 1Н), 1.53 (й, 1=6,3 Гц, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 437/439 [М+Н]+.
Соединение 127 (пик 2): более чем 98%-ный эи. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 7.86 (йй, 1=5,8, 8,8 Гц, 1Н), 7.62-7.54 (т, 2Н), 6.97 (й!, 1=3,1, 8,5 Гц, 1Н), 6.71 (5, 2Н), 6.17-6.04 (т, 1Н), 1.52 (й, 1=6,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 437/439 [М+Н]+.
Получение (3-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-5-циано-1-метил-1Н-пиразол-4ил)бороновой кислоты (128)
К раствору соединения 47 (800 мг, 2,43 ммоль) в безводном ТНР (30 мл) при -78°С добавляли по каплям через шприц п-ВиЫ (1,2 мл, 2,5 М в гексанах, 3,2 ммоль). Смесь окрашивалась в оранжевый цвет, и ее перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли по каплям через капельную воронку раствор триизопропилбората (0,85 мл, 3,64 ммоль) в ТНР (5 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли по каплям 1н. НС1 (6 мл) и охлаждающую баню удаляли. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь распределяли между Е!ОАс/рассолом и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические фазы сушили (Мд8О4) и концентрировали до минимального объема с получением 738 мг остатка, который переносили в МеОН (17,2 мл) с получением 0,14 М раствора соединения 128, которое использовали без дополнительной очистки.
Получение 4-(метиламино)-5,6-дигидро-4Н-пирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-карбонитрила (135)
Стадия 1.
Раствор соединения 129 (284 мг, 1,87 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывали 4 каплями конц. НС1. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и распре- 60 026155 деляли между ЕЮАс и насыщенным водным NаНСОз. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением соединения 130 (273 мг, 88%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС ЭР т/ζ 167 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения 130 (273 мг, 1,64 ммоль) в 7 М ΝΉ3 в МеОН (5 мл) нагревали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали до получения не совсем белого твердого вещества, которое снова растворяли в 7 М ΝΉ3 в МеОН (5 мл) и нагревали в течение дополнительных 60 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения 131 (276 мг, 100%) в виде коричневатого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС ЭР т/ζ 152 [М+Н]+.
Стадия 3.
К суспензии соединения 131 (248 мг, 1,64 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли ТЕА (0,686 мл, 4,92 ммоль). Полученную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ТРАА (0,456 мл, 3,28 ммоль). Через 1,5 ч ЖХМС показала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАс/гептан) с получением 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2Ь]пиразол-2-карбонитрила, соединения 132 (168 мг, 74%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.) δ 6.70 (к, 1Н) 4.13-4.21 (т, 2Н) 2.89 (ΐ, >7,33 Гц, 2Н), 2.53-2.62 (т, 2Н).
Стадия 4.
Соединение 132 (165 мг, 1,24 ммоль), ΝΒ8 (451 мг, 2,51 ммоль) и АIВN (10,2 мг, 0,062 ммоль) объединяли в ОСЕ (8 мл) и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 60 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением кремового твердого вещества. Добавляли воду (10 мл) и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х). Органические фазы сушили (Ыа28О4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-30% ЕЮЛс/гептаны) с получением соединения 133 (182 мг, 69%) в виде густого оранжевого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6.59 (к, 1Н), 5.35 (аа, >6,82, 1,77 Гц, 1Н), 4.35-4.46 (т, 1Н), 4.21-4.29 (т, 1Н), 3.28 (йй!, 1=14,81, 8,32, 8,32 Гц, 1Н), 2.95 (йй!, 1=14,59, 6,76, 1,96 Гц, 1Н).
Стадия 5.
К охлажденному раствору соединения 133 (182 мг, 0,858 ммоль) в ТНР (8 мл) добавляли 2 М МН2СН3 в ТНР (1,27 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 14 ч. ЖХМС показала приблизительно 50%-ное завершение реакции. Добавляли дополнительно 4 мл 2 М ИН2СН3 в ТНР и полученную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли (Вос)2О (281 мг, 1,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между водой и Е!ОАс. Органическую фазу отделяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением коричневого остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАс/гептан) с получением соединения 134 (180 мг, 80%) в виде бесцветного масла. Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 6.44 (а, 1=0,76 Гц, 1Н), 5.53-5.82 (т, 1Н), 4.33 (ааа, 1=11,68, 9,28, 4,55 Гц, 1Н), 4.13 (ааа, 1=11,75, 8,72, 6,82 Гц, 1Н), 2.98 (й!й, 1=13,58, 8,94, 4,67 Гц, 1Н), 2.64 (Ьг. к., 3Н), 2.49 (а, 1=5,56 Гц, 1Н), 1.43 (к, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 263 [М+Н]+.
Стадия 6.
К раствору соединения 134 (180 мг, 0,686 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли ТРА (2 мл). Реакция завершилась через 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения 135 (237 мг) в виде густого желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС ЭР т/ζ 163 [М+Н]+.
Получение 1 -метил-3 -((метиламино)метил)-1Н-пиразол-5 -карбонитрила (137)
Стадия 1.
Суспензию соединения 47 (118 г, 358 ммоль) в н-бутаноле (1,20 л) дегазировали и помещали под азот. Затем добавляли К2СО3 (99,0 г, 716 ммоль), трифенилфосфин (18,7 г, 71,3 ммоль) и ацетат палладия(11) (4,00 г, 17,8 ммоль) и смесь нагревали в течение 4 ч, достигая 80°С через 1 ч и достигая дефлегмации через 3 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем разбавляли Е!ОАс (1 л) и промывали водой (1 л) и рассолом (1 л). Органический слой сушили (Мд8О4) и фильтровали. При стоянии в течение ночи образовалось небольшое количество осадка, и поэтому смесь фильтровали и затем концентрировали в вакууме с получением 117,4 г коричневого масла. В результате очистки колоночной хроматографией на силикагеле (10-30% ЕЮАс/гептан) получили Вос-защищенное промежуточное соединение 137А в виде желтого масла (74,8 г, 83,5%). Неочищенные фракции объединяли с получением 5,98 г желтого масла, которое очищали дополнительно колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 10% Е!ОАс в гептане повышающейся полярности до чистого Е!ОАс. В результате получили еще
- 61 026155
3,92 г соединения 137А в виде желтого масла (4,4%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6.68 (δ, 1Н), 4.38 (δ, 2Н), 4.01 (δ, 3Н), 2.84 (δ, 3Н), 1.47 (δ, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 251 [М+Н]+.
Стадия 2.
Раствор соединения 137 (78,7 г, 314 ммоль) в дихлорметане (400 мл) охлаждали до 0°С под азотом и добавляли в течение 5 мин 4 М раствор НС1 в диоксане (400 мл, 1,6 моль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь концентрировали до приблизительно 150 мл, охлаждали и фильтровали, промывая ТВМЕ (100 мл). Остаток сушили на воздухе с получением соединения 137 в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (56,12 г, 96%). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80Л6) δ 9.50 (δ, 2Н), 7.31 (δ, 1Н), 4.13 (δ, 2Н), 4.03 (δ, 3Н), 2.52 (δ, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 151[М+Н]+.
Получение Ю[(5-циано-1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)метил] -4-фтор-2-гидрокси-Н-метилбензамида (138)
К раствору 4-фтор-2-гидроксибензойной кислоты 136 (500 мг, 3,2 ммоль), хлорида (5-циано-1метил-1Н-пиразол-3-ил)-Н-метилметанаминия 137 (600 мг, 3,2 ммоль) и НАТИ (1,4 г, 3,5 ммоль) в ЭМР (21 мл) добавляли ЭША (2,8 мл, 16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 14 ч раствор концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (0-75%) с получением соединения 138 (370 мг, 40%) в виде полутвердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, 80°С, ПМ80^6) δ 10.08 (δ, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 6.94 (δ, 1Н), 6.70-6.59 (т, 2Н), 4.52 (δ, 2Н), 3.98 (ά, 1=0,8 Гц, 3Н), 2.86 (δ, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 298 [М+Н]+.
Получение 1 -метил-3-[1 -(метиламино)этил] -1Н-пиразол-5 -карбонитрила (144)
Стадия 1.
К перемешиваемой суспензии соединения 139 (200 мг, 1,3 ммоль), карбоната калия (450 мг, 3,26 ммоль) в ЭМР (5 мл) добавляли по каплям метилйодид (456 мг, 3,21 ммоль) при комнатной температуре. Сосуд герметично закрывали и смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. ЖХМС показала полное израсходование исходного материала и 2 продукта в соотношении приблизительно 3:1. Смесь распределяли между ЕЮАс/рассолом. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали водой (2х), рассолом (1х), сушили над Мд804 и концентрировали до минимального объема. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента 10-75% ЕЮАс/гептан в качестве элюента. Два изомера было выделено, причем основной изомер представлял собой соединение 140 (146 мг белого твердого вещества, 62%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 7.32 (δ, 1Н) 4.25 (δ, 3Н) 3.91 (δ, 3Н) 2.59 (δ, 3Н). Неосновной региоизомер (49 мг, 21%) 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.38 (δ, 1Н), 4.24 (δ, 3Н), 3.96 (δ, 3Н), 2.56 (δ, 3Н).
Стадия 2.
К раствору соединения 140 (1,13 г, 6,2 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли раствор метиламина (3,8 мл, 2 М в ТНР, 7,6 ммоль) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли №1ВН4 (235 мг, 6,21 ммоль). Сначала наблюдалось интенсивное выделение газа, которое прекращалось примерно через 30 мин. ЖХМС показала полное превращение в амин. К полученной смеси добавляли (Вос)2О (2 г, 9,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента 10-75% ЕЮАс/гептан в качестве элюента. Целевые фракции объединя- 62 026155 ли и концентрировали с получением соединения 141 (1,6 г, примерно 85%-ная чистота) в виде масла. Этот материал переносили непосредственно на следующую стадию без дополнительной очистки. ’Н ЯМР (400 МГц, 80°С, ПМ8О-Б6) δ 6.67 (з, 1Н), 5.26 (ф 1=7,05 Гц, 1Н), 4.05 (з, 3Н), 3.84 (з, 3Н), 2.60 (з, 3Н), 1.43 (Б, 1=7,30 Гц, 12Н).
Стадия 3.
Соединение 141 (1,6 г, 5,4 ммоль) растворяли в 7 М аммиаке в метаноле (20 мл). Сосуд герметично закрывали и смесь нагревали при 50°С в течение 5 суток. ЖХМС показала полное превращение в целевой продукт. Смесь концентрировали с получением соединения 142 (1,496 г, примерно 85%-ная чистота) в виде смолы. Этот материал переносили непосредственно на следующую стадию без дополнительной очистки. ’Н ЯМР (400 МГц, 80°С, 1)\18О-Б.) δ 7.38 (Ьг. з., 2Н), 6.69 (з, 1Н), 5.26 (ф 1=6,97 Гц, 1Н), 4.01 (з, 3Н), 2.60 (з, 3Н), 1.44 (з, 9Н), 1.41 (Б, 1=7,05 Гц, 3Н).
Стадия 4.
К суспензии соединения 142 (1,496 г, 5,3 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (2,2 мл, 15,9 ммоль). Полученную суспензию охлаждали при температуре -10°С и добавляли по каплям в течение 20 мин раствор трифторуксусного ангидрида (1,5 мл, 10,6 ммоль) в дихлорметане (10 мл). По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь распределяли между дихлорметаном и водным NаΗСО3. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над М§8О4 и концентрировали с получением темно-желтого масла. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента 10-75% Е1ОАс/гептан в качестве элюента. Целевые фракции концентрировали с получением соединения 143 (1,026 г, 73%) в виде белого твердого вещества. ’Н ЯМР (400 МГц, 80°С, ИМ8О-Б6) δ 6.90 (з, 1Н), 5.27 (ф 1=7,13 Гц, 1Н), 3.97 (з, 3Н), 2.61 (з, 3Н), 1.37-1.51 (т, 12Н).
Стадия 5.
К раствору соединения 143 (300 мг, 1,14 ммоль) в дихлорметане (4,5 мл) добавляли раствор НС1 в диоксане (4 М, 4,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч полученный раствор концентрировали до минимального объема. Остаток концентрировали из толуола и сушили при 50°С в вакуумной печи в течение 1,5 ч с получением соединения 144 (228 мг, колич.) в виде белого твердого вещества. Материал переносили непосредственно на следующую стадию без очистки. ’Н ЯМР (400 МГц, 80°С, ИМ8О-Б6) δ 9.39 (Ьг. з., 2Н), 7.30 (з, 1Н), 4.42 (ф 1=6,88 Гц, 1Н), 4.03 (з, 3Н), 2.46 (з, 3Н), 1.59 (Б, 1=6,80 Гц, 3Н).
Получение трет-бутил- [(4-хлор-1,5 -нафтиридин-3 -ил)метил] метилкарбамата (153)
Стадия 1.
Смесь соединения 145 (35 г, 0,372 моль) и соединения 146 (96,5 г, 0,447 моль) в ЕЮН (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. ТСХ (РЕ/ЕЮАс 1/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Добавляли петролейный эфир (200 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь фильтровали с получением соединения 147 (95 г, 97%) в виде не совсем белого твердого вещества. ’Н ЯМР (400 МГц,
- 63 026155
СИСЬ) δ 11.03-11.00 (а, 1Н), 8.50-8.41 (т, 3Н), 7.49-7.47 (ά, 1Η), 7.34-7.30 (т, 1Η), 4.35-4.20 (т, 4Η), 1.621.18 (т, 6Η).
Стадия 2.
К кипящему растворителю Πι2Ο (200 мл) добавляли порциями соединение 147 (30 г, 0,113 моль). По окончании добавления полученную смесь перемешивали при температуре приблизительно между 250-260°С в течение 30 мин. ТСХ (РЕ/ЕΐΟΑс 1/1) показал полное израсходование исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем вливали в ЕΐΟΑс (200 мл). Смесь фильтровали и влажный осадок промывали ЕΐΟΗ (50 мл), ЕΐΟΑс (50 мл) и петролейным эфиром (50 мл) с получением соединения 148 (11 г, 45%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 3.
К суспензии соединения 148 (12 г, 55 ммоль) и ОМР (5 мл) в ОСМ (200 мл) добавляли по каплям оксалилхлорид (20 мл) при температуре ниже 0°С. По окончании добавления полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. ТСХ (РЕ/ЕΐΟΑс 3/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь осторожно вливали в смесь лед-вода. Смесь концентрировали в вакууме для удаления ЭСМ. Смесь экстрагировали МТВЕ (500 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 млх2), сушили над Ν;·ι2δΟ.·ι и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, РЕ/ЕΐΟΑс 5/1) с получением соединения 149 (6 г, 46%) в виде желтого твердого вещества. 'Η ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) δ 9.26 (к, 1Η), 9.17-9.16 (ά, 1Η), 8.498.16 (ά, 1Η), 7.81-7.78 (ΐ, 1Η), 4.56-4.51 (φ 2Η), 1.50-1.47 (т, 3Н).
Стадия 4.
К раствору соединения 149 (4 г, 16,9 ммоль) в безводном ТЫР (100 мл) добавляли по каплям ΌΙΒΑΣ-Η (101,4 мл, 101,4 ммоль, 1 М в толуоле) при температуре ниже 0°С. По окончании добавления полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. ТСХ (РЕ/ЕΐΟΑс 1/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь гасили насыщенным водным Ν;·ι2δΟ2 (100 мл) при температуре ниже 0°С и перемешивали при этой температуре еще 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь фильтровали. Влажный осадок промывали ЕΐΟΑс (100 млх5). Объединенные фильтраты промывали рассолом (100 мл), сушили над №2δΟ4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством кристаллизации из ОСМ (10 мл) с получением соединения 150 (2,5 г, 75,1%) в виде желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, СГОСЬ) δ 7.96-7.95 (ά, 1Η), 6.94-6.91 (т, 1Η), 6.75-6.68 (ΐ, 1Η), 4.51 (к, 2Η), 4.42 (к, 2Η), 3.79-3.71 (Ьгк, 1Η), 1.70-1.63 (Ьгк, 1Η).
Стадия 5.
Смесь соединения 150 (2,5 г, 12,7 ммоль) и ΜηΟ2 (10 г, 115 ммоль) в ί.ΉΟ3 (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. ТСХ (РЕ/ЕΐΟΑс 1/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали и влажный осадок промывали ОСМ (20 млх5). Объединенные фильтраты сушили над №2δΟ4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 151 (2,1 г, 86%) в виде не совсем белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 10.80 (к, 1Η), 9.45 (к, 1Η), 9.19-9.11 (т, 1Η), 8.51-8.44 (т, 1Η), 7.86-7.79 (т, 1Η).
Стадия 6.
Смесь соединения 151 (2,7 г, 14,02 ммоль), ΜеNΗ2.ΗС1 (1,9 г, 28,04 ммоль), Μ§δΟ4 (5 г) и Βΐ3Ν (2,83 г, 158,04 ммоль) в метаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к вышеуказанной смеси добавляли NаΒΗ3СN (2,5 г, 42,06 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. ТСХ (РЕ/ЕΐΟΑс 1/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 152, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) δ 9.11-9.10 (ά, 1Η), 9.02 (к, 1Η), 8.468.44 (ά, 1Η), 7.73-7.70 (т, 1Η), 4.19 (к, 2Н), 2.55 (к, 3Н).
Стадия 7.
К раствору неочищенного соединения 152 (приблизительно 14,02 ммоль) и (Вос)2О (6,1 г, 28,06 ммоль) в ОСМ (100 мл) добавляли по каплям Еΐ3N (2,86 г, 28,04 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. По окончании добавления полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ТСХ (РЕ/ЕΐΟΑс 3/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕΐΟΑс 3/1, ΡΓ 0,15) с получением соединения 153 (1,7 г, 36% за две стадии) в виде желтого твердого вещества. 'II ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 9.10-9.09 (ά, 1Η), 8.88-8.86 (ά, 1Η), 8.45-8.43 (ά, 1Η), 7.72-7.71 (т, 1Η), 4.874.83 (ά, 2Н), 2.99-2.93 (ά, 3Н), 1.51-1.47 (ά, 9Η). ЖХ-МС т/ζ 308 [М+Щ+.
- 64 026155
Получение 3-(бромметил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбонитрила (158)
Стадия 1.
Соединение 154 (25,0 г, 124,9 ммоль) растворяли в бензотрифториде (300 мл) и добавляли при 45°С ΝΒ8 (31,1 г, 174,9 ммоль) и ΛΙΒΝ (0,25 г, 1,53 ммоль). Температуру затем повышали до 80°С и нагревали в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество АГВН (0,25 г, 1,53 ммоль) и нагревание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом с получением желтой смолы. Эту смолу переносили в ЭСМ (300 мл) и оставшиеся твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и к желтому маслу добавляли охлажденный МеОН. После стояния при 0°С в течение 2 ч полученное бесцветное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали охлажденным МеОН (2x20 мл). Твердое вещество затем перекристаллизовывали из метилциклогексана с получением соединения 155 в виде бесцветного твердого вещества (9,4 г, 25%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 4.42 (5, 2Η), 4.05 (5, 3Н).
Стадия 2.
Соединение 155 (16,0 г, 57,36 ммоль) растворяли в диоксане (200 мл) и добавляли раствор На2С03 (30,4 г, 286,8 ммоль) в Н2О (200 мл) и двухфазную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и диоксан удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между ЭСМ (150 мл) и рассолом (100 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЭСМ (3x50 мл) и объединенные органические экстракты сушили над М§804 и концентрировали с получением желтого масла. Неочищенное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от 1:3 ЕЮАс: гептан до 1:1 ЕЮАс: гептан) с получением соединения 156 в виде бесцветного твердого вещества (8,60 г, 69%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 4.68 (ά, 1=6,1 Гц, 2Н), 4.04 (5, 3Н), 1.99 (ί, 1=6,1 Гц, 1Η).
Стадия 3.
Соединение 156 (8,60 г, 39,81 ммоль) растворяли в н-бутаноле (90 мл) и добавляли РРЬ3 (2,09 г, 7,97 ммоль), Рб(0Ас)2 (440 мг, 1,96 моль) и К2С03 (11,0 г, 79,6 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (150 мл) и промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 (100 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу сушили над М§804 и концентрировали с получением желтого масла. Неочищенное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1:1 ЕЮАс: гептан) с получением соединения 157 в виде бесцветного твердого вещества (3,49 г, 64%). 1Η ЯМР (400 МГц, СЬС13) δ 4.68 (ά, 1=6,1 Гц, 2Н), 4.04 (5, 3Η), 1.99 (ί, 1=6,1 Гц, 1Н).
Стадия 4.
Соединение 157 (3,47 г, 25,30 ммоль) растворяли в ЬСМ (50 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям РВг3 (3,12 мл, 32,89 ммоль) с получением белой суспензии, которую перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор, содержащий бледно-желтую смолу, разбавляли ЬСМ (30 мл) и гасили осторожным добавлением Н2О (20 мл) и нейтрализовали насыщенным раствором ΝαΗ603. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЬСМ (2x60 мл). Объединенные ЬСМ экстракты сушили над М§804 и концентрировали с получением желтого масла. Неочищенное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1:1 ОСМ:гептан) с получением соединения 158 в виде бесцветного масла (2,43 г, 48%-ный выход). !Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 6.82 (5, 1Н), 4.43 (5, 2Η), 4.03 (5, 3Н).
- 65 026155
Получение 5-бром-3-{1-[5-фтор-2-(1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2ил)фенил] этокси}пиразин-2 -амина (166)
Стадия 1.
Реакцию осуществляли в двух партиях по 50 г каждая (для порционного добавления NаВΗ4). К охлажденному (ледяная баня) раствору соединения 159 (100 г, 379 ммоль) в ТНР (800 мл) и МеОН (400 мл) добавляли NаВΗ4 (28,7 г, 757 ммоль) порциями (по 2 г каждая) в течение 2-часового периода (наблюдалось сильное выделение газа). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ТСХ-анализ показал завершение реакции. Реакционную смесь гасили водным ΝΗ4Ο (300 мл). Смесь экстрагировали ЕЮЛс (500 мл) органические фазы разделяли и снова промывали ΝΗ4Ο (300 мл), водой (1x300 мл), затем рассолом (1x400 мл). Объединенные органические фазы сушили (Мд8О4 и растворители удаляли в вакууме с получением соединения 160 (104,1 г, колич.) в виде бледно-желтого масла. ¥ ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 7.80 (άά, 1=8,6, 5,7 Гц, 1Н), 7.31 (άά, 1=10,4, 3,2 Гц, 1Н), 6.92 (ΐά, 1=8,4, 3,2 Гц, 1Н), 5.55 (ά, 1=4,1 Гц, 1Н), 4.71-4.76 (т, 1Н), 1.26 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н).
Стадия 2.
Раствор соединения 160 (119,7 г, 450 ммоль) в ТНР (300 мл) добавляли через капельную воронку к охлажденной на льду суспензии NаΗ (60 мас.%, 19,8 г, 495 ммоль) в ТНР (500 мл) (время добавления примерно 1 ч). Добавляли 15-краун-5г (13,3 мл, 67,5 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч добавляли раствор ВпВг (51 мл, 427 ммоль) в ТНР (300 мл) (приблизительно 20 мин, небольшой экзотермический эффект, наблюдаемый вплоть до приблизительно 40°С). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили Ν44Ο (200 мл). Смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл), органические фазы отделяли, затем снова промывали Ν44Ο (200 мл), водой (300 мл), затем рассолом (2x300 мл). Объединенные органические фазы сушили (Мд8О4), растворители удаляли в вакууме с получением оранжевого масла, которое очищали колоночной хроматографией (элюент: смесь гептан/ЕЮАс от 99:1 до 8:2) с получением соединения 161 (144,3 г, 90%) в виде бесцветной жидкости. ¥ ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 7.87 (άά, 1=8,7, 5,7 Гц, 1Н), 7.53-7.24 (т, 6Н), 7.00 (ΐά, 1=8,5, 3,1 Гц, 1Н), 4.63 ^ά, 1=6,4, 1,5 Гц, 1Н), 4.40 (ά, 1=12,0 Гц, 1Н), 4.32 (ά, 1=11,9 Гц, 1Н), 1.34 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н).
Стадия 3.
Раствор соединения 161 (50 г, 140 ммоль) в ТНР (500 мл) охлаждали до -45°С (внутренняя Т). Раствор 1-РгМ§С1.ЫС1 (1,3 М в ТНР, 121 мл, 160 ммоль) добавляли через капельную воронку (примерно 20минутный дополнительный период), поддерживая внутреннюю температуру реакции между -40 и -50°С. После перемешивания в течение 1 ч образовалась белая суспензия. Через еще 1 ч добавляли раствор ΌΜΕ (15,5 мл, 201 ммоль) в ТНР (100 мл) (примерно 30-минутное добавление). Полученную прозрачную реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Через 16 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл), промывали Ν44Ο (3x300 мл), затем рассолом (2x400 мл). Объединенные органические фазы сушили с использованием Мд8О4 и растворители удаляли в вакууме с по- 66 026155 лучением 2-(1-(бензилокси)этил)-4-фторбензальдегидного соединения 162 (37,9 г, колич.) в виде бледножелтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ 10.19 (к, 1Н), 8.02 (бб, >8,6, 5,9 Гц, 1Н), 7.62-7.16 (т, 8Н), 5.61-5.38 (т, 1Н), 4.41 (к, 2Н), 1.42 (б, 1=6,4 Гц, 3Н).
Стадия 4.
Глиоксаль (88,2 мл, 771,6 мл), а затем №ОАс (95,5 г, 701,5 ммоль) добавляли к охлажденному (ледяная баня) раствору соединения 162 (38,22 г, 140,3 ммоль) в МеОН (100 мл). После перемешивания в течение 5 мин добавляли 7н. раствор ΝΉ3 в МеОН (425 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 10 мин, затем герметично закрывали в автоклаве и нагревали при 120°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, растворители удаляли в вакууме с получением черной пасты, которую перерастворяли в ИСМ (600 мл), затем промывали водным раствором 1:1 ΝΉ4Ο/1 М НС1 (2x500 мл), затем рассолом (1x500 мл). Объединенные органические фазы сушили (ΜдδО4), растворители удаляли в вакууме и остаток (адсорбированный на целите) очищали колоночной хроматографией (элюент: смесь гептан/ЕЮАс от 9:1 до 1:1). Выделенные коричневые твердые вещества дополнительно очищали опусканием в минимальное количество ЕЮАс с последующим фильтрованием. После сушки в вакууме соединение 163 (16,2 г, 39%) выделили в виде не совсем белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ 12.47 (к, 1Н), 7.62 (к, 1Н), 7.40 (бб, 1=10,4, 2,7 Гц, 1Н), 7.35-7.19 (т, 8Н), 5.47 (к, 1Н), 4.43-4.12 (т, 2Н), 1.40 (б, 1=5,1 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 297 [М+Н]+.
Стадия 5.
NаН (60 мас.%, 2,23 г, 55,7 ммоль) добавляли порциями к охлажденному (ледяная баня) раствору соединения 163 (14 г, 47,2 ммоль) в ТНР (250 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли по каплям δЕΜ-С1 (9,28 мл, 55,7 ммоль). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 6 ч реакционную смесь помещали на ледяную баню, затем гасили медленным добавлением воды (150 мл), затем разбавляли ЕЮАс. Фазы отделяли и водный слой снова экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические фазы сушили (ΜдδО4) и растворители удаляли в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией (элюент: гептан/ЕЮАс от 7:3 до 1:1) с получением соединения 164 (32 г, 70%) в виде желтого масла. 'Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ 7.367.49 (т, 2Н), 7.34-7.18 (т, 7Н), 7.04 (б, Д=1,3 Гц, 1Н), 5.22-5.05 (т, 2Н), 4.57 (дб, >6,4, 1.6 Гц, 1Н), 4.374.12 (т, 2Н), 3.54-3.38 (т, 2Н), 1.33 (б, >6,4 Гц, 3Н), 0.85-0.63 (т, 2Н), -0.08 (к, 9Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 427 [М+Н]+.
Стадия 6.
К перемешиваемому раствору соединения 164 (24 г, 56,3 ммоль) в МеОН (375 мл) добавляли 20 мас.% Рб(ОН)2/С (5 г) и полученную смесь нагревали при 50°С в атмосфере Н2 (30 фунт/кв.дюйм) в течение 6 ч, затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита, промывая фильтраты МеОН. Маточные жидкости концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: смесь гептан/ЕЮАс от 3:1 до 1:1) с получением соединения 165 (18,19 г, 96%) в виде бледно-желтого масла. Этот материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ 7.45 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 7.44-7.37 (т, 2Н), 7.16 (!б, 1=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 7.05 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 5.40 (б, 1=4,5 Гц, 1Н), 4.68-4.74 (т, 1Н), 3.41 (бб, 1=9,0, 7,3 Гц, 2Н), 1.15 (б, 1=6,4 Гц, 3Н), 0.83-0.73 (т, 2Н), -0.06 (к, 9Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 337 [М+Н]+.
Стадия 7.
Раствор соединения 165 (18,19 г, 54,06) в ТНР (200 мл) охлаждали на ледяной бане, затем добавляли (в 3 порциях) NаН (60 мас.%, 2,59 г, 64,87 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Раствор соединения 29 (16,4 г, 64,87 ммоль) в ТНР (50 мл) добавляли через капельную воронку. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕЮАс (300 мл), затем промывали водой (2x300 мл). Органические фазы сушили (ΜдδО4) и растворители удаляли в вакууме с получением неочищенных темных твердых веществ. Их очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гептан/ЕЮАс от 9:1 до 1:1) с получением соединения 166 (19,36 г, 70%) в виде не совсем белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ 7.71 (бб, 1=10,3, 2,8 Гц, 1Н), 7.63-7.49 (т, 3Н), 7.29 (!б, 1=8,5, 2,8 Гц, 1Н), 7.15 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 6.71 (к, 2Н), 6.08-5.89 (т, 1Н), 5.32 (б, 1=10,9 Гц, 1Н), 5.16 (б, 1=10,9 Гц, 1Н), 3.66-3.48 (т, 2Н), 1.65 (б, 1=6,4 Гц, 3Н), 0.85 (ббб, 1=10,1, 6,2, 2,5 Гц, 2Н), -0.00 (к, 9Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 508/509 [М+Н]+.
- 67 026155
Получение метил-2-{1-[(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]-2-фторэтил}-4-фторбензоата (174)
СО (г)
Β3Ν, Ρά(άρρί)α2 МеОН
Стадия 1.
К раствору соединения 159 (40 г, 0,153 моль) и изопропиламина (36,2 г, 0,613 моль) в безводном ТНР (500 мл) добавляли по каплям при 0°С ТЮЦ (10 мл). По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 10/1) показала завершение реакции. Смесь фильтровали. Фильтрат вливали в 0,5 М раствор ЫаОН (500 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (200 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением соединения 167 (43 г, 93,5%) в виде желтого масла.
Стадия 2.
К смеси ΝΡ8Ι (25 г, 79,4 ммоль), К2СО3 (18,4 г, 132,4 ммоль) и молекулярных сит 4А (25 г) в безводном СН3СЫ/ОМР (250/50 мл) перемешивали при 0°С под азотом в течение 15 мин. К этой смеси добавляли соединение 167 (20 г, 66,2 ммоль). По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух суток. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 10: 1) показала, что 90% соединения 167 было израсходовано. ΕΐзN (5 мл) добавляли к реакционной смеси при 0°С и эту смесь перемешивали в течение еще 15 мин. Смесь фильтровали. Фильтрат вливали в 0,5 М раствор №ОН (300 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (100 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 млх3), сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением соединения 168 (20 г, 95%) в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 3.
К раствору соединения 168 (27,8 г, 86,3 ммоль) в СН2С12/Н2О (250/200 мл) добавляли концентрированную НС1 (50 мл). По окончании добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс 50:1) показала завершение реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (200 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очищали препаративной ЖХВД с обращенной фазой с получением соединения 169 (13 г, 54%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4.
К раствору соединения 169 (13 г, 45,9 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли №ΒΙ Р (3,4 г, 91,9 моль) порциями при 0°С. По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс 10:1) показала завершение реакции. Смесь концентрировали. Остаток разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (100 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 млх3), сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением соединения 170 (13 г, 100%) в виде желтого масла.
Стадия 5.
К перемешиваемому раствору соединения 170 (4,5 г, 15,8 ммоль), соединения 18 (2,23 г, 15,8 ммоль) и РРН3 (5,59 г, 22 ммоль) в безводном ТНР (80 мл) добавляли по каплям 1)1А1) (4,4 г, 0,22 ммоль) при 0°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в те- 68 026155 чение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3:1) показала окончание реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс от 20:1 до 10:1) с получением соединения 171 (5 г, 78%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 6.
Суспензию соединения 171 (6 г, 14,7 ммоль) и Ее (3,3 г, 59 ммоль) в МеОН (80 мл) и насыщенном водном ΝΉ4Ο (80 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 2:1) показала завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением водного раствора, который экстрагировали ЕЮАс (100 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над №ь8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/ЕЮАс приблизительно от 6/1 до 3/1 с получением соединения 172 (5 г, 91%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 7.
Смесь соединения 172 (5 г, 13,3 ммоль), Рй(йрр£)С12 (1,15 г, 1,33 ммоль) и ТЕА (2,65 г, 26,5 ммоль) в метаноле (100 мл) герметично закрывали под СО (4 бар) при 100°С на 16 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 1:1) показала окончание реакции. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс от 8:1 до 6:1) с получением соединения 173 (3,5 г, 84%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Стадия 8.
К перемешиваемому раствору соединения 173 (3,5 г, 11,3 ммоль) в Ο4^Ν (50 мл) добавляли по каплям раствор ΝΒ8 (2 г, 11,3 ммоль) в СНзСN (30 мл) при 0°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 1:1) показала завершение реакции. Смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл), промывали насыщенным водным раствором NаНСОз (50 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над №ь8О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс 3:1) с получением соединения 174 (3,5 г, 79%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) δ 8.17-8.22 (т, 1Н), 7.77 (к, 1Н), 7.377.40 (й, 1Н), 7.14-7.19 (т, 1Н), 6.78 (к, 1Н), 6.45-6.51 (т, 1Н), 4.85-4.9 (к, 2Н), 4.59-4.76 (т, 2Н), 4.01 (к, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 388 [М+Н]+.
Получение метил-2-[(1К)-1-{[2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил]окси}этил]-4-фторбензоата (175)
Методику, описанную на стадии 1 для примера 45, использовали для получения соединения 175. 1Н ЯМР (600 МГц, ЭМ8О-й6) δ 7.94 (йй, 1=8,80, 5,87 Гц, 1Н), 7.74 (к, 1Н), 7.68 (йй, 1=10,56, 2,35 Гц, 1Н), 7.25 (!й, 1=8,36, 2,64 Гц, 1Н), 6.87 (к, 1Н), 6.36 (к, 2Н), 6.26 (ц, 1=6,46 Гц, 1Н), 3.91 (к, 3Н), 1.57 (й, 1=5,87 Гц, 3Н), 1.21 (й, 1=5,87 Гц, 12Н).
Получение трет-бутил-[(3-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]метилкарбамата (177)
К раствору соединения 176 (0,5 г, 2,22 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли раствор метиламина (2 М в ТНЕ, 1,33 мл, 2,67 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли ШВЮ (84 мг, 2,22 ммоль). Наблюдалось интенсивное выделение газа, которое прекращалось через 30 мин. ЖХМС показала полное превращение в амин. Добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (735 мг, 3,33 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. ЖХМС показала полное превращение в целевой продукт. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью Вю1аде (40+8 картридж), используя градиент 10-75% ЕЮЛс/гептан в качестве элюента с получением соединения 177 (654 мг, 86,5%) в виде масла. НЯМР проводили при 80°С. 1Н ЯМР (400 МГц. 80°С, ЭМ8О-й6) δ м.д. 8.21-8.44 (т, 1Н), 7.50-7.64 (т, 1Н), 7.27-7.43 (т, 1Н), 6.96-7.14 (т, 1Н), 4.54 (к, 2Н), 2.86 (к, 3Н), 1.42 (к, 8Н).
- 69 026155
Получение 1-(5-метокси-1,2-тиазол-3-ил)^-метилметанамина (178)
В герметично закрытом флаконе объемом 20 мл для микроволновой обработки раствор соединения 52 (340 мг, 1,01 ммоль), КОАС (297 мг, 3,02 ммоль) и Рй(Р'Ви3,)2 (52,7 мг, 0,101 ммоль) в МеОН (5 мл) нагревали в микроволновой печи в течение 45 мин при 100°С. Разбавляли ЕЮАс, промывали водой и рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ИСМ (2,50 мл), затем добавляли 4н. НС1 в диоксане (2,52 мл, 10,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом с получением соединения 178 (196 мг, количественный) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й6) δ 9.46 (Ьг. 8., 2Н), 6.92 (8, 1Н), 4.15 (8, 2Н), 4.00 (8, 3Н), 2.58 (8, 3Н).
Получение 3-[(циклопропиламино)метил] -1 -метил-1Н-пиразол-5 -карбонитрила (181)
Стадия 1.
К раствору соединения 179 (1,50 г, 4,22 ммоль) в дегазированном МеОН добавляли КОАС (1,24 г, 3,00 ммоль) и Рй(1Вц3Р)2 (220 мг, 0,10 ммоль). Нагревали до 120°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-40% ЕЮАс/гептаны) с получением соединения 180 (990 мг, 85%) в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 6.91 (8, 1Н), 4.31 (8, 2Н), 3.96 (8, 3Н), 2.49-2.43 (т, 1Н), 1.39 (8, 9Н), 0.72-0.53 (т, 4Н).
Стадия 2.
К раствору соединения 180 (990 мг, 3,58 ммоль) в ИСМ (9 мл) добавляли 4н. НС1 в диоксане (8,96 мл, 35,8 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением соединения 181 (739 мг, 97%) в виде белого твердого вещества Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 9.72 (Ьг. 8., 2Н), 7.33 (8, 1Н), 4.22 (8, 2Н), 4.03 (8, 3Н), 2.66 (ΐΐ, 1=3,8, 7,4 Гц, 1Н), 0.95-0.83 (т, 2Н), 0.77-0.66 (т, 2Н).
Получение трет-бутил-[(4-бром-5-циано-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил]циклопропилкарбамата (183)
Стадия 1.
Циклопропиламин (31,07 г, 544 ммоль) разбавляли в ацетонитриле (30 мл), затем добавляли карбонат калия (8,4 г, 61 ммоль), а затем соединение 155 (8,5 г, 279 ммоль), растворенное в ацетонитриле (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли ЕЮАс (400 мл) и воду (80 мл). Фазы разделяли, затем органическую фазу упаривали для удаления избытка циклопропиламина. К неочищенному соединению добавляли ЕЮАс (400 мл) и водный раствор 1 М НС1 (80 мл). Водную фазу доводили до рН 7 водным раствором 1 М №ОН и экстрагировали ЕЮАс (3x400 мл). Органические фазы объединяли, сушили над М§8О4, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении с получением соединения 182 в виде бледно-желтого твердого вещества (6,95 г, 89%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 3.99 (8, 3Н), 3.68 (8, 2Н), 2.05 (ΐΐ, 1Н, 1=6,65, 3,53 Гц), 0.34 (Ιά, 2Н, 1=4,06, 6,43 Гц), 0.23-0.19 (т, 2Н), [М+Н]+ равно 257,06-258,14 (1/1).
Стадия 2.
Соединение 182 (6,95 г, 27,2 ммоль, 1 экв.) растворяли в дихлорметане (90 мл, 0,3 М), затем добавляли небольшую порцию Вос-ангидрида (5,94 г, 27,2 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Растворители удаляли в вакууме. Неочищенный материал объединяли с материалом, полученным в результате реакции меньшего масштаба (792 мг) и очищали
- 70 026155 флэш-хроматографией с получением соединения 183 в виде белого твердого вещества (10,29 г, 96%-ный выход, 97%-ная чистота согласно ЖХ-МС). !Н ЯМР (400 МГц, ])\18О-с% δ 4.35 (5, 2Н), 3.99 (5, 3Н), 2.42 (!!, >6,6, 4,0 Гц, 1Н), 1.37 (5, 8Н), 0.63 (йй!, 1=5,1, 3,4, 2,1 Гц, 4Н). [М+Н-Вос] равно 255,01-256,99 (1/1).
Получение трет-бутил-((3 -бром-6-метилимидазо [ 1,2-а]пиримидин-2-ил)метил)(метил)карбамата (189)
Стадия 1.
К раствору соединения 184 (10,0 г, 77,79 ммоль) в 1М8 (100 мл) добавляли водный аммиак (35%, 100 мл). Реакционную смесь переносили в герметично закрытый сосуд и нагревали при 200°С в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали для удаления большей части растворителя и добавляли воду (25 мл). Полученное твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом с получением целевого соединения 185 в виде не совсем белого твердого вещества (7,85 г, 92%-ный выход). !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 8.06 (5, 2Н), 6.30 (5, 2Н), 2.03 (5, 3Н). ЖХМС т/ζ 110 [М+Н]+.
Стадия 2.
Реакционную смесь готовили в двух партиях, используя 1 г и 9,36 г соединения 185, и неочищенный материал, полученный от обеих партий, объединяли для очистки. К суспензии соединения 185 (9,36 г, 85,82 ммоль) в безводном ТНР (250 мл) добавляли дихлорацетон (21,80 г, 171,64 ммоль) и молекулярные сита 4А (25 г). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 3 суток, затем эту реакционную смесь концентрировали и полученный остаток растворяли в воде (200 мл). Раствор обрабатывали твердым К2СО3 (10 г) и перемешивали в течение 10 мин, затем проводили экстракцию этилацетатом (3x400 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали рассолом (100 мл) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде густого коричневого масла. Водную фазу подвергали экстракции жидкость-жидкость с ЭСМ (500 мл) и полученный продукт объединяли с неочищенным маслом, полученным из этилацетатных экстракций для очистки. В результате очистки хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0,5-1% МеОН в ЭСМ получили соединение 186 в виде не совсем белого твердого вещества (4,2 г, 24%-ный выход)?Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 8.44 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 8.23 (йй, 1=2,4, 1,2 Гц, 1Н), 7.56 (й, 1=0,8 Гц, 1Н), 4.79 (й, 1=0,8 Гц, 2Н), 2.37 (й, 1=1,1 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 182 [М+Н]+.
Стадия 3.
Реакционную смесь готовили в двух партиях, используя 2,0 г и 2,2 г соединения 186, и неочищенный материал, полученный от обеих партий, объединяли для очистки. К раствору соединения 186 (2,0 г, 11,01 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли NΒ8 (2,14 г, 12,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом и объединенный неочищенный продукт растворяли в Е!ОАс (100 мл). Твердое вещество, которое выпадало в осадок, удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали с получением неочищенного продукта в виде светложелтой смолы. В результате очистки неочищенного продукта хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0,5% МеОН в ЭСМ получили чистое соединение 187 в виде не совсем белого твердого вещества (1,9 г, 32%-ный выход)?Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 8.47 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 8.14 (йй, 1=2,4, 1,2 Гц, 1Н), 4.78 (5, 2Н), 2.44 (5, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 260/262 [М+Н]+.
Стадия 4.
К суспензии соединения 187 (1,68 г, 6,45 ммоль) в ТНР (20 мл), нагреваемой при 60°С, медленно добавляли раствор метиламина в ТНР (2М, 53,2 мл, 96,75 ммоль) в течение периода 30 мин с использованием шприцевого насоса. По окончании добавления реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Неочищенный продукт, полученный после концентрирования реакционной смеси, очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем, используя 10% МеОН в ЭСМ вместе с 0,1% 35%-ного водного аммиака. Было обнаружено, что полученный продукт содержит небольшое количество нежелательного димера, и поэтому его дополнительно очищали хроматографией с обращенной фазой с использовани- 71 026155 ем градиента растворителей СН3СЫ/Н2О. Продукт, полученный таким образом, был загрязнен следами примесей, и его снова очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя 4% МеОН в ЭСМ (содержащем 7н. аммиак) с получением соединения 188 в виде желтого твердого вещества (254 мг, 15%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, метанолЦ4) δ 8.89-8.22 (т, 2Н), 3.88 (5, 2Н), 2.45 (ά, 1=1,1 Гц, 3Н),
2.42 (5, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 255/257 [М+Н]+.
Стадия 5.
К раствору соединения 188 (250 мг, 0,980 ммоль), ОША (0,512 мл, 2,94 ммоль) и ОМАР (23,9 мг, 0,196 ммоль) в ЭСМ (4 мл) добавляли (Вос)2О (856 мг, 3,92 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Ее концентрировали и очищали посредством ЦЗСО (24 г) с использованием смеси ЕЮАс/гептаны 0-75% с получением соединения 189 в виде смолы (241 мг, 69%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 8.59 (5, 1Н), 8.48 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 4.52 (5, 2Н), 2.85 (Ьг. 5., 3Н), 2.37 (5, 3Н), 1.39 (ά, 1=15,9 Гц, 9Н). ЖХ-МС т/ζ 355/357 [М+Н]+.
Получение 1-[1-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]-Ыметилметанамина (195)
Стадия 1.
В атмосфере инертного газа при 0°С (баня лед/вода) к суспензии ЫаН (60%-ная в минеральном масле, 6,44 г, 0,161 моль) (внутренняя Т равна 4°С) добавляли этиленгликоль (10,0 г, 0,161 моль). Внутренняя температура после добавления составляла 6°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин в бане лед/вода (внутренняя Т равна 4°С). Порциями в течение 15 мин добавляли третбутилхлордиметилсилан (29,121 г, 0,161 моль), поддерживая температуру ниже 10°С. После добавления трет-бутилхлордиметилсилана реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь затем гасили добавлением насыщенного раствора ЫаНСО3 (250 мл) и воды (100 мл). Смесь экстрагировали ТВМЕ (250 млх2), объединенные органические фазы промывали рассолом (250 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали досуха с получением желтого масла. Неочищенный материал очищали фильтрованием на диоксиде кремния с использованием гептанов/ЕЮАс (градиентное элюирование 95/5, затем 9/1, 8/2, 7/3). Нужные фракции объединяли и концентрировали досуха с получением соединения 190 в виде бесцветного масла (22,5 г, 79%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 0.00 (5, 6Н), 0.82 (5, 9Н), 2.00 (ί, 1Н), 3.54-3.58 (т, 2Н), 3.62-3.64 (т, 2Н).
Стадия 2.
В атмосфере инертного газа к раствору соединения 191 (20,00 г, 129,7 ммоль), 2-((третбутилдиметилсилил)окси)этанола 190 (27,45 г, 155,7 ммоль) и трифенилфосфина (40,83 г, 155,7 ммоль) в ТНР (400 мл), охлажденному до 0°С, добавляли по каплям раствор ЭВАЭ (35,85 г, 155,7 ммоль) в ТНР (200 мл) в течение 1 ч. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли 0,1 экв. 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этанола (2,2 г, 12,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 18 ч, затем концентрировали. Полученное желтое масло растирали с гептаном (1 л) с образованием белого твердого вещества, которое удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, от 2% до 6% ЕЮАс в гептане) с получением соединения 192 в виде бледно-желтого масла (25,47 г, 63%). Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 0.11 (5, 6Н), 0.78 (5, 9Н), 1.33 (ί, 3Н), 2.25 (5, 3Н), 3.89 (ί, 2Н), 4.29 (ф 2Н), 4.63 (ί, 2Н), 6.57 (5, 1Н), [МН]+ 313.
- 72 026155
Стадия 3.
К раствору соединения 192 (24,8 г, 79,4 ммоль) в атмосфере инертного газа в ИСМ (б00 мл), охлажденному до -78°С, добавляли по каплям И1ВАЬ-Н (1 М раствор в ИСМ, 250 мл, 250 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при -78°С реакционную смесь гасили метанолом (б0 мл), затем нагревали до комнатной температуры. Добавляли воду и рассол с образованием серого осадка. Попытка осуществить экстракцию оказалась неудачной, так как обе фазы было трудно визуализировать. Реакционную смесь затем фильтровали через целит и промывали большим количеством ИСМ (4 л). Водный слой отделяли и органическую фазу сушили (№-ь8О4) и концентрировали с получением соединения 193 в виде масла (20 г), которое использовали в таком виде на следующей стадии. 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 0.04 (8, бН), 0.79 (8, 9Н), 2.23 (8, 3Н), 3.9б (ΐ, 2Н), 4.22 (ΐ, 2Н), 4.55 (ά, 2Н), 5.97 (8, 1Н), [МН]+ 271.
Стадия 4.
К раствору оксалилхлорида (8,70 мл, 103 ммоль) в атмосфере инертного газа в ИСМ (188 мл), охлажденном до -78°С, добавляли в течение 30 мин раствор ИМ8О (14,4 мл, 205 ммоль) в ИСМ (75 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем добавляли по каплям раствор соединения 193 (20 г) в ИСМ (188 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,25 ч при -78°С с последующим добавлением по каплям триэтиламина (бб,0 мл, 474 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и добавляли воду (б00 мл). Фазы отделяли и водный слой экстрагировали ИСМ (3x500 мл). Объединенные органические фазы сушили (№-ь8О4) и концентрировали. Полученный маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 2% ЕЮАс в ИСМ) с получением соединения 194 в виде бледно-желтого масла (8,75 г, 41% за две стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 0.11 (8, бН), 0.78 (8, 9Н), 2.29 (8, 3Н), 3.90 (ΐ, 2Н), 4.5б (ΐ, 2Н), б.б3 (8, 1Н), 9.80 (8, 1Н), [МН]+ 2б9.
Стадия 5.
К раствору соединения 194 (11,15 г, 41,54 ммоль) в атмосфере инертного газа и метиламина (33% мас./мас., в ЕЮН, 14,77 г, 157,22 ммоль) в метаноле (280 мл) добавляли по каплям уксусную кислоту (2,50 мл, 41,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,3 ч, охлаждали до 0°С, обрабатывали NаВΗ(ОАс)3 (13,2 г, б2,31 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. По окончании этого времени добавляли некоторое количество амина (3,90 мг, 41,92 ммоль) с последующим добавлением через 30 мин NаВΗ(ОАс)3 (8,80 г, 41,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 40 мин, концентрировали, переносили в ЕЮАс (375 мл) и промывали насыщ. водн. NаΗСО3 (275 мл) и рассолом (200 мл). Органический слой сушили (№-ь8О4) и концентрировали. Полученный маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией (нейтрализованный диоксид кремния, от 0 до б% 7н. ИН3/МеОН в ИСМ) с получением соединения 195 (10,3 г, 87%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 0.10 (8, бН), 0.80 (8, 9Н), 1.б0 (Ъг, 1Н), 2.20 (8, 3Н), 2.42 (8, 3Н), 3.71 (8, 2Н), 3.92 (ΐ, 2Н), 4.11 (ΐ, 2Н), 5.88 (8, 1Н), МН]+ 284.
Получение 1 -(4-бром-3 -метокси-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-метилметанамина (19б)
К раствору соединения 91 (1б13 мг, 4,82б ммоль) в ИСМ (10 мл) добавляли 4н. НС1 в диоксане (10 мл). Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч, затем реакционную смесь концентрировали с получением соединения 19б (1357 мг, 104%) в виде желтого твердого вещества.
Получение 5-((метиламино)метил)изоксазол-3-карбоксамида (200)
- 73 026155
Стадия 1.
К раствору соединения 197 (800 мг, 7,40 ммоль) в ИСЕ (30 мл) добавляли Νβδ (2,79 г, 15,5 ммоль) и ЛIВN (60,8 мг, 0,375 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение ночи. Концентрировали с получением кремового твердого вещества. Добавляли воду (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (30 млх2). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над №28О4 и концентрировали с получением соединения 198 (1,44 г, 2,90 ммоль) в виде не совсем белого полутвердого вещества, которое переносили на следующую стадию без очистки.
Стадия 2.
К раствору соединения 198 (1,44 г, 2,90 ммоль) в ТНР (15 мл), охлажденному до 0°С, добавляли 2 М ΝΗ2ΟΗ3 в ТНР (4,36 мл, 8,73 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч. Добавляли (Вос)2О (635 мг, 2,91 ммоль). Оставляли на ночь при КТ. ЖХМС показала новый пик и исходный материал. Добавляли 380 мг (Вос)2О. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. ЖХМС показала, что новый пик растет. Через еще 2 ч не наблюдалось никакого роста согласно ЖХ-МС. Добавляли 283 мг (Вос)2О. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс (50/50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над №28О4 и концентрировали. Ее очищали посредством 18СО со смесью ЕЮАс/Гептан 0-40% с получением соединения 199 в виде бесцветного масла (445 мг, 64%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 1.47 (Ъг. 5., 9Н), 2.98 (5, 3Н), 4.60 (Ъг. 5., 2Н), 6.56 (Ъг. 5., 1Н).
Стадия 3.
К раствору соединения 199 (445 мг, 1,88 ммоль) в ИСМ (5 мл) добавляли по каплям 4 М НС1 в диоксане (5 мл). Реакция завершилась через 2 ч согласно ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали и сушили в вакуумной печи при 60°С в течение ночи с получением НС1 соли соединения 200 в виде белого твердого вещества (333 мг, 100%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-66) δ 2.59 (5, 3Н), 4.44 (5, 2Н), 7.00 (5, 1Н), 7.90 (Ъг. 5., 1Н), 8.21 (Ъг. 5., 1Н), 9.77 (Ъг. 5., 2Н). ЖХ-МС т/ζ 156 [М+Н]+.
Получение 5-[(метиламино)метил]-1,2-оксазол-3-карбонитрила (201)
К раствору соединения 199 (850 мг, 2,90 ммоль) в ИСМ (3 мл) добавляли по каплям ТРА (3 мл, 38,9 ммоль). Реакция завершилась через 1,5 ч согласно ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали и сушили в вакуумной печи при 60°С в течение ночи с получением соединения 201 в виде коричневой смолы (686 мг, 95%-ный выход).
Получение 2-{(1К)-1-[(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)окси]этил}-4-фторбензойной кислоты (202)
Методику, описанную на стадии 2 для примера 41, использовали для получения соединения 202 (731 мг, 95%). !Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 13.43 (Ъг. 5., 1Н), 7.97 (бб, 1=8,59, 6,06 Гц, 1Н), 7.47-7.64 (т, 2Н), 7.18-7.30 (т, 1Н), 6.87 (5, 1Н), 6.20-6.48 (т, 3Н), 1.58 (б, 1=6,32 Гц, 3Н).
Получение трет-бутил-[(4-бром-5-этил-1,2-оксазол-3-ил)метил]метилкарбамата (205)
Стадия 1.
К суспензии соединения 203 (1,81 г, 12,9 ммоль) при 0°С, ТЕА (9,10 мл, 64,6 ммоль) и ИМАР (0,315 г, 2,58 ммоль) в ЛСN (50 мл) добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (3,38 г, 15,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали 2х ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 2 до 30% Е^Ас/гептан) с получением соединения 204 (2,09 г, 67%) в виде бесцветного масла. !Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 1.28 (ί, ί=7,58 Гц, 3Н), 1.47 (Ъг. 5., 9Н), 2.77 (φ 4=7,58 Гц, 2Н), 2.88 (5, 3Н), 4.42 (5, 2Н), 6.04 (5, 1Н).
- 74 026155
Стадия 2.
К раствору соединения 204 (500 мг, 2,08 ммоль) в ЭМР (2,2 мл) добавляли Ы-бромсукцинимид (444 мг, 2,50 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. К этой реакционной смеси добавляли ЕЮАс (22 мл), затем промывали водой (1x22 мл) и рассолом (22 мл). Органический слой сушили над Ыа2804, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 3% до 30% ЕЮАс/гептан) с получением соединения 205 (441 мг, 66%) в виде бесцветного масла. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 1.28 (ΐ, 1=7,71 Гц, 3Н), 1.48 (5, 4Н), 1.43 (5, 5Н), 2.82 (д, 1=7,66 Гц, 2Н), 2.89 (5, 3Н), 4.50 (5, 2Н).
Синтез трет-бутил-((4-бром-5-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-3ил)метил)карбамата (соединение 214)
Стадия 1.
К раствору соединения 206 (120 г, 0,779 моль) в пиридине (800 мл) добавляли Ас2О (400 мл) и затем каталитическое количество ОМАР (13 г, 0,106 моль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3:1) показала завершение реакции. Смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который распределяли между СН2С12 (1 л) и Н2О (200 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (100 мл) и сушили над Ыа2804, концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс 10:1) с получением соединения 207 (90 г, 59%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6.57 (5, 1Н), 4.40-4.35 (д, 2Н), 2.74 (5, 3Н), 2.57 (5, 3Н), 1.39-1.35 (ΐ, 3Н).
Стадия 2.
К суспензии соединения 207 (50 г, 0,255 моль) в Н2О (1,5 л) добавляли по каплям Вг2 (44 г, 0,281 моль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 5:1) показала завершение реакции. Смесь экстрагировали ЕЮАс (500 млх3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором ЫаНС03 (200 мл), Н2О (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над Ыа2804 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали перекристаллизацией из смеси петролейный эфир/ЕЮАс (5:1, 120 мл) с получением соединения 208 (58 г, 83%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 4.47-4.42 (д, 2Н), 2.77 (5, 3Н), 2.63 (5, 3Н), 1.44-1.40 (ΐ, 3Н).
Стадия 3.
К суспензии соединения 208 (56 г, 0,204 моль) в СС14 (800 мл) добавляли ЫВ8 (40 г, 0,225 моль) и А1ВЫ (9,6 г) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3:1) показала завершение реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали и твердые вещества промывали СН2С12 (200 мл). Фильтрат промывали насыщенным водным раствором ЫаНС03 (100 млх2), Н2О (100 мл) и рассолом
- 75 026155 (100 мл), сушили над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который перекристаллизовывали из смеси петролейный эфир/ЕЮАс (5:1, 120 мл) с получением соединения 209 (60 г, 83%) в виде желтого твердого вещества. ’Н ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) δ 4.88 (з, 2Н), 4.48-4.42 (ср 2Н), 2.80 (з, 3Н), 1.45-1.41 (ΐ, 3Н).
Стадия 4.
К раствору соединения 209 (59 г, 0,167 моль) в ТНР (300 мл) добавляли по каплям СНГОН в ТНР (2н., 419 мл, 0,835 моль) при -10°С. Полученную смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3:1) показала завершение реакции. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме при 25°С в течение 20 мин и затем при повышенной температуре с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН от 100:1 до приблизительно 20:1, К£ равно 0,3 в СН2С12/МеОН 10:1) с получением соединения 210 (24 г, 55%) в виде желтого масла. ’Н ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 7.90-7.55 (Ьг, 2Н), 6.85 (з, 1Н), 5.29 (з, 0.62Н, остаточный СН2С12), 4.36-4.31 (ф 2Н), 4.21 (з, 2Н), 3.49 (з, 1.56Н, остаточный МеОН), 2.68 (з, 3Н), 1.371.24(1, 3Н).
Стадия 5.
К раствору соединения 210 (24 г, 0,092 моль) в пиридине (300 мл) добавляли ИМАР (5,66 г, 0,046 моль) и Вос2О (29,81 г, 0,138 моль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3:1) показала завершение реакции. Смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс от 10:1 до приблизительно 2:1) с получением соединения 211 (23 г, 69%) в виде желтого масла. ’Н ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) δ 4.44-4.38 (т, 4Н), 2.91 (з, 3Н), 1.49 (з, 9Н), 1.25-1.24 (ΐ, 3Н).
Стадия 6.
К суспензии соединения 211 (23 г, 0,0637 моль) в безводном ИМР (400 мл) добавляли Сз2СО3 (46,8 г, 0,14 моль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Через 30 мин к этой смеси добавляли 8ЕМ-С1 (24,39 г, 0,146 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3:1) показала завершение реакции. Смесь разбавляли ЕЮАс (1 л) и рассолом (200 мл). Органический слой отделяли и промывали Н2О (200 млх2), рассолом (100 мл), сушили над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс 10:1) с получением соединения 212 (22 г, 70%) в виде желтого масла. ’Н ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 5.90-5.76 (з, 1Н), 4.72-4.65 (т, 2Н), 4.47-4.40 (ф 2Н), 3.55-3.51 (т, 2Н), 2.95-2.76 (т, 3Н), 1.49 (з, 9Н), 1.43-1.39 (ΐ, 3Н), 0.96-0.85 (т, 2Н), 0-0.05 (т, 9Н).
Стадия 7.
Раствор соединения 212 (22 г, 0,0448 моль) в НН3-МеОН (5н., 350 мл) нагревали при 60°С в течение 12 ч в герметично закрытой пробирке. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 1:1) показала завершение реакции. Смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который распределяли между СН2С12 (200 мл) и лимонной кислотой (2н., 30 мл). Органический слой отделяли и промывали водным NаΗСО3 (2н., 30 мл), рассолом (20 мл) и сушили над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс от 5:1 до приблизительно 3:1) с получением соединения 213 (17 г, 82%) в виде желтого масла. ’Н ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 6.89 (з, 1Н), 5.80 (з, 1Н), 5.75 (з, 1Н), 4.53-4.48 (т, 2Н), 3.62-3.55 (т, 2Н), 2.83-2.77 (т, 2Н), 1.48 (з, 9Н), 0.93-0.87 (т, 2Н), 0 (з, 9Н).
Стадия 8.
К раствору соединения 213 (16 г, 0,0346 моль) в безводном СН2С12 (250 мл) добавляли Βί3Ν (14,4 мл, 0,104 моль) и затем ТРАА (9,6 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3:1) показала завершение реакции. Смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который распределяли между СН2С12 (150 мл) и лимонной кислотой (40 мл, 2н.). Органический слой отделяли, промывали водным NаΗСО3 (2н., 50 мл), рассолом (20 мл) и сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс 50:1) с получением соединения 214 (11,5 г, 74,8%) в виде желтого масла. ’Н ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) δ 5.52 (з, 2Н), 4.614.42 (т, 2Н), 3.63-3.51 (т, 2Н), 2.83-2.79 (т, 2Н), 1.47 (з, 9Н), 0.95-0.86 (т, 2Н), 0 (з, 9Н). ЖХ-МС т/ζ 468 [М+№]+.
- 76 026155
Получение трет-бутил-{[4-бром-5-циано-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]метил}метилкарбамата (225)
Стадия 1.
В 5-литровую колбу, оснащенную верхней мешалкой, добавляли раствор №ОМе (25% в МеОН, 500 мл, 2,31 моль) под атмосферой Ν2. В нее добавляли МеОН (1,50 л), а затем медленно в течение 50 мин раствор диэтилоксалата (337 г, 2,31 моль) в ацетоне (168 мл, 2,31 моль) (через 35 мин реакции образовывалось твердое вещество, так что добавляли дополнительные 500 мл МеОН). По завершении добавления густую бледно-желтую реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 суток под Ν2. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С при перемешивании и медленно добавляли конц. 37% водн. НС1 (190 мл, 2,31 моль), а затем медленно в течение 60 мин добавляли моногидрат гидразина (112 мл, 2,31 моль), поддерживая внутреннюю температуру менее 20°С. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через целит, промывая МеОН (200 мл). Растворитель удаляли до оставления очень малого объема и остаток распределяли между ЕЮАс (2,5 л) и смесью вода/рассол (2,0 л, 1:1). Органическую фазу собирали и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством ЕЮАс (500 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом 1,0 л), сушили над №:8О| и упаривали досуха с получением соединения 215 (226 г, 70%) в виде твердого вещества кремовой окраски. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 11.64 (5, 1Н), 6.58 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 3.89 (5, 3Н), 2.37 (ά, 1=0,7 Гц, 3Н), [МН]+ 140,99.
Стадия 2.
Смесь соединения 215 (30,8 г, 0,22 моль), 2,2-дифторэтилметансульфоната (38,0 г, 0,24 моль) и С52СО3 (94,3 г, 0,29 моль) в ΏΜΤ (150 мл) перемешивали при 80°С в течение 3,5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл) и водой (800 мл). Органические фазы собирали и водную экстрагировали ЕЮАс (2x300 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (500 мл), рассолом (500 мл), сушили (^128( )4) и упаривали. В результате очистки флэш-хроматографией (от 20 до 50% ЕЮАс в гептанах) получили соединение 216 (28 г, 62%) и соединение 217 (12 г, 26%).
Соединение 216: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6.64 (5, 1Н), 6.09 (ΐΐ, 1=55,9, 4,5 Гц, 1Н), 4.87 (ΐά, 1=13,1, 4,5 Гц, 2Н), 3.86 (5, 3Н), 2.26 (5, 3Н).
Соединение 217: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6.55 (5, 1Н), 6.09 (ΐΐ, 1=55,5, 4,5 Гц, 1Н), 4.41 (ΐά, 1=13,1, 4,5 Гц, 2Н), 3.86 (5, 3Н), 2.30 (5, 3Н), [МН]+ 205,06.
Стадия 3.
ΝΒ8 (32,0 г, 180 ммоль) добавляли к раствору соединения 216 (35,0 г, 172 ммоль) в ΏΜΓ (100 мл) и перемешивали при 20°С в течение 20 ч. Добавляли воду (200 мл) и 2% водн. №Н8О4 (150 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин, затем экстрагировали смесью ЕЮАс/гептаны (2:1, 400 мл). Органический слой отделяли и промывали рассолом (200 мл), сушили (№28О4) и упаривали с получением соединения 218 (41 г, 90%) в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ 6.36 (ΐΐ, 1=55,0, 3,8 Гц, 1Н), 4.90 (ΐά, 1=14,6, 3,8 Гц, 2Н), 3.88 (5, 3Н), 2.20 (5, 3Н), [МН]+ 283 и 285 (100%).
- 77 026155
Стадия 4.
Смесь соединения 218 (41 г, 0,145 моль) и 7 М ΝΉ3 в МеОН (500 мл) перемешивали при 25°С в течение 5 суток. Реакционную смесь затем упаривали с получением соединения 219 (37 г, 95%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80Л6) δ 8.04 (δ, 1Н), 7.77 (δ, 1Н), 6.31 (И, 1=55,1, 3,7 Гц, 1Н), 4.74 (ΐά, >15,0, 3,7 Гц, 2Н), 2.16 (δ, 3Н), [МН]+ 268 и 270 (100%).
Стадия 5.
Р0С13 (74 г, 0,483 моль) добавляли к раствору соединения 219 (37 г, 0,138 моль) в ацетонитриле (250 мл) при 25°С. Реакционную смесь затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения реакционную смесь медленно вливали в воду (1000 мл), одновременно контролируя экзотермический эффект путем поддержания температуры смеси ниже 40°С добавлением льда в водную фазу при необходимости. После перемешивания в течение 5 мин и при отсутствии дополнительного экзотермического эффекта смесь экстрагировали смесью ЕЮЛс/гептаны (1:1, 500 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным №НС03 (200 мл), сушили (№-ь804) и упаривали с получением соединения 220 (27 г, 78%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80Л6) δ 6.43 (ίί, 1=53,9, 2,9 Гц, 1Н), 4.81 (ΐά, ί=15,9, 2,8 Гц, 2Н), 2.23 (δ, 3Н).
Стадия 6.
Смесь соединения 220 (15 г, 60 ммоль), ΝΒ8 (14,95 г, 84 ммоль) и АIΒN (492 мг, 3,0 ммоль) в бензотрифториде (200 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения смесь фильтровали через короткую набивку силикагеля и осадок на фильтре промывали толуолом (20 мл). Фильтрат упаривали с получением соединения 221 (9,0 г, 45%-ный выход) в виде бледно-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80Л6) δ 6.72-6.21 (т, 1Н), 5.03-4.72 (т, 2Н), 4.64 (δ, 2Н).
Стадия 7.
Раствор соединения 221 (18 г, 27,4 ммоль) в Е!0Н (50 мл) медленно добавляли к раствору МеNН2 (40% в МеОН, 56 мл, 0,55 моль) в дополнительном количестве Е!0Н (50 мл) при 0°С в течение 15 мин. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме до приблизительно 50 мл по объему. Добавляли Е!0Н (50 мл) и смесь снова концентрировали в вакууме до приблизительно 40 мл по объему. Добавляли 1 М водн. НС1 (90 мл) с последующим добавлением ТВМЕ (150 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Водный слой собирали и промывали еще ТВМЕ (100 мл). Водный слой собирали и подщелачивали до значения рН приблизительно 12-13 (рН-индикаторная бумага) с использованием конц. водн. ΝΉ3. Полученную смесь экстрагировали ЭСМ (3x150 мл). Органические фазы сушили (Яа2804) и упаривали с получением соединения 222 (6,8 г, 90%) в виде бледно-коричневого масла, которое затвердевало при стоянии. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80Л6) δ 6.44 (ίί, 1=53,8, 2,8 Гц, 1Н), 4.84 (ΐά, ί=15,9, 2,8 Гц, 2Н), 3.63 (δ, 2Н), 2.24 (δ, 3Н), [МН]+ 279,0 и 281,0 (60%).
Стадия 8.
Ди-трет-бутилдикарбонат (5,6 г, 25,6 ммоль) добавляли порциями (твердое вещество) к раствору соединения 222 (6,8 г, 24,4 ммоль) в ЭСМ (100 мл) при 20°С в течение 5 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (20% Е!0Ас в гептане) с получением соединения 223 (9,24 г, колич.) в виде масла. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ80Ц6) δ 6.44 (ΐΐ, 1=53,7, 2,7 Гц, 1Н), 4.86 (ΐά, 1=16,0, 2,7 Гц, 2Н), 4.42 (δ, 2Н), 2.78 (δ, 3Н), 1.47-1.28 (т, 9Н), [МН-Вос]+ 268 и 270 (40%).
Стадия 9.
Рй(трет-ВизР)2 (240 мг) добавляли одной порцией к смеси соединения 223 (1,80 г, 4,75 ммоль), К0АС (1,39 г, 14,3 ммоль) и дегазированного ^8 (95% Е!0Н, 18,0 мл). Смесь затем перемешивали под микроволновым излучением (120°С) в течение 60 мин. После охлаждения смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (30% Е!0Ас в гептанах) с получением соединения 224 (1,25 г, 87%) в виде масла. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ80Ц6) δ 7.08 (δ, 1Н), 6.42 (ΐΐ, ί=54,0, 2,9 Гц, 1Н), 4.80 (ΐά, 1=15,8, 2,9 Гц, 2Н), 4.36 (δ, 2Н), 2.79 (δ, 3Н), 1.38 (δ, 9Н), [МН-Вос]+ 201,06.
Стадия 10.
НС1 (4 М в диоксане, 5,0 мл) добавляли к раствору соединения 224 (1,40 г, 4,66 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом и остаток суспендировали с Е!0Ас (10 мл) и собирали фильтрованием. Соединение 225 (980 мг, 89%) получили в виде соли гидрохлорида (твердое вещество кремовой окраски). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80Л6) δ 9.47 (δ, 2Н), 7.44 (δ, 1Н), 6.46 (ΐΐ, 4=53,8, 2,8 Гц, 1Н), 4.88 (ΐά, 1=16,0, 2,7 Гц, 2Н), 4.18 (δ, 2Н), 2.54 (δ, 3Н), [МН]+ 201,11.
- 78 026155
Получение трет-бутил-{[4-бром-5-циано-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]метил}метилкарбамата (226)
Методики, описанные на стадиях 3-10 для соединения 225, использовали для получения соединения 226 (30%-ный выход). !Н ЯМР (400 МГц, ПМ80-с16) δ 9.57 (5, 2Н), 7.30 (5, 1Η), 6.47 (ίί, 1=54,2, 3,4 Гц, 1Η), 4.96 (ίά, 1=15,2, 3,4 Гц, 2Н), 4.36 (5, 2Η), 2.59 (5, 3Н), [МН + €Η3ϋΝ]+ 242,04.
Синтез трет-бутил-((5-циано-1 -оксетан-3 -ил)-1Н-пиразол-3 -ил)метил)(метил)карбамата (соединение
234)
Стадия 1.
Соединение 227 (45,3 г, 0,256 моль) растворяли в 1М8 (475 мл) и добавляли (Вос)2О (58,6 г, 0,269 моль) и Рά(ΟΗ)2/С (4,0 г, 9 мас.%). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (50 фунт/кв.дюйм) в течение 3 ч, затем нагревали при 50°С в течение дополнительных 2 ч.
После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, элюируя дополнительным количеством 1М8 и фильтрат концентрировали с получением коричневого масла. Основную часть неочищенного материала (43,2 г) очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 10% до 30% ЕЮАс в гептанах) с получением соединения 228 в виде желтого масла (29,5 г, 76%-ный выход, более чем 95%-ная чистота согласно 1Η ЯМР). 1Н ЯМР показал смесь таутомеров приблизительно 1:1,1. ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 4.01 (5, 2Η), 3.90 (5, 2Η), 2.92 (5, 3Н), 2.89 (5, 3Н), 2.12 (5, 6Η), 1.47 (5, 9Η),
1.42 (5, 9Η).
Стадия 2.
Раствор 5,4 М №0Мс в МеОН (29,2 мл, 0,157 моль) разбавляли дополнительным количеством МеОН (150 мл) и перемешивали при комнатной температуре под азотом. Раствор соединения 228 (29,5 г, 0,157 моль) и диэтилоксалата (21,3 мл, 0,157 моль) в МеОН (40 мл) добавляли из капельной воронки в течение 10 мин и полученную желтую реакционную смесь нагревали до 50°С. Через 3 ч добавляли дополнительное количество диэтилоксалата (2 мл, 0,015 моль) и раствора №ЮМс (2 мл, 0,011 моль) и нагревание продолжали в течение дополнительных 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 5-10°С и добавляли порциями в течение 10 мин моногидрохлорид гидразина (10,7 г, 0,157 моль), поддерживая температуру в этом диапазоне. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 ч. К реакционной смеси добавляли Н2О (200 мл) и рассол (100 мл), затем экстрагировали ЕЮАс (3x200 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили над М§804 и концентрировали с получением соединения 229 в виде желтого масла, которое использовали без очистки (43,2 г). !Η ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 6.72 (5, 1Η), 4.47-4.32 (т, 2Η), 3.91 (5, 3Н), 2.86 (5, 3Н), 1.47 (5, 9Η). ЖХ-МС ЭР т/ζ 268 [М+Н]+.
Стадия 3.
Соединение 229 (21,1 г, 78,3 ммоль) растворяли в МеОН (60 мл) и добавляли 33%-ный водный раствор ΝΗ3 (100 мл), после чего реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение
- 79 026155 ночи. Объем МеОН уменьшали под вакуумом до тех пор, пока не начал образовываться осадок. Смесь оставляли кристаллизоваться и осадок собирали фильтрованием, промывали Н2О (2х30 мл) и осторожно сушили в вакуумной печи (40°С, в течение ночи) с получением таутомерной смеси (приблизительно 1:1) соединения 230 в виде не совсем белого твердого вещества (10,4 г, 53%-ный выход за две стадии). 1Н ЯМР показал смесь таутомеров приблизительно 1:1,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6) δ 13.27 (к, 1Н), 13.11 (к, 1Н), 7.91 (к, 1Н), 7.55-7.33 (т, 2Н), 7.15 (к, 1Н), 6.68 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 6.43 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 4.37 (к, 2Н), 4.30 (к, 2Н), 2.79 (к, 3Н), 2.75 (к, 3Н), 1.41 (к, 18Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 252 [М+Н]+.
Стадия 4.
Соединение 230 (10,5 г, 41,3 ммоль) растворяли в пиридине (105 мл) и медленно из капельной воронки добавляли РОС13 (9,6 мл, 103,2 ммоль), поддерживая температуру около 15°С с использованием охлаждающей бани лед/Н2О. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин, во время которых она становилась желтого и затем темно-коричневого цвета. Затем эту смесь порциями вливали в Н2О (250 мл), поддерживая температуру около 30°С добавлением льда. Как только проходил гидролиз, смесь экстрагировали ЕЮАс (3 х 100 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (150 мл), затем сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3 х 100 мл) и затем гептанами (3х 100 мл) для удаления остаточного пиридина с получением соединения 231 в виде коричневой смолы, которую использовали без очистки (9,1 г, более чем 85%-ная чистота согласно 1Н ЯМР). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6.56 (к, 1Н), 4.31 (к, 2Н), 2.89 (к, 3Н), 1.48 (к, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 235 [М+Н]+.
Стадия 5.
Неочищенное соединение 231 (9,1 г) растворяли в ЭМР (85 мл) под азотом и добавляли Ск2СО3 (37,6 г). Затем медленно из капельной воронки добавляли раствор оксетан-3-ил-трифторметансульфоната
232 (9,5 г) в ЭМР (15 мл), поддерживая температуру между 15-20°С. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин, затем разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением коричневого остатка. Неочищенный материал очищали флэшхроматографией на силикагеле (1:2 ЕЮАс:гептаны, затем 1:1 ЕЮАс:гептаны) с получением соединения
233 в виде желтого масла (4,00 г, 30%-ный выход за две стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЦ6) δ 7.146.89 (т, 1Н), 5.71 (ΐΐ, 1=7,6, 6,0 Гц, 1Н), 4.96 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 4.88 (ΐ, 1=6,5 Гц, 2Н), 4.41 (к, 2Н), 2.81 (к, 3Н), 1.47-1.34 (т, 9Н). В результате дополнительного элюирования получили региоизомерный пиразол в виде бесцветного твердого вещества (3,28 г, 25%-ный выход за две стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЦ6) δ 6.93 (к, 1Н), 5.77 (к, 1Н), 4.91-4.81 (т, 4Н), 4.47 (к, 2Н), 2.72 (к, 3Н), 1.41 (к, 9Н).
Стадия 6.
Соединение 233 (0,50 г, 1,71 ммоль) растворяли в ЭСМ (5 мл) и охлаждали на бане лед-вода под азотом. Затем добавляли ТРА (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, во время которых она нагревалась до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и остаточную ТРА удаляли из остатка совместным выпариванием с ЭСМ (2х 10 мл) и затем толуолом (2х 10 мл). ТРА соль соединения 234 получили в виде желтой смолы (0,85 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6) δ 9.00 (к, 2Н), 7.25 (к, 1Н), 5.78 (й, 1=7,6, 5,9 Гц, 1Н), 5.00 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 4.89 (ΐ, 1=6,4 Гц, 2Н), 4.27 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Н), 2.61 (ΐ, 1=5,2 Гц, 3Н).
Получение гидрохлорида 3-[(метиламино)метил]-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбонитрила (1:1) (239)
Стадия 1.
Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (6,5 г, 28,2 ммоль) добавляли порциями (твердое вещество) к раствору соединения 229 (8,0 г, 28,2 ммоль), РЬ3Р (7,4 г, 28,2 ммоль) и изопропанола (2,55 г, 42,5 ммоль) в ТНР (80 мл) при 0°С в течение 5 мин. Реакционную смесь затем перемешивали при температуре от 0°С до 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и остаток очищали флэшхроматографией (от 10% до 40% ЕЮАс в гептанах) с получением соединения 235 (7,1 г, 77%). 1Н ЯМР
- 80 026155 (400 МГц, ПМ8О-П6) δ 6.63 (а, 1=15,6 Гц, 1Н), 5.36 (1ер1, 1=6,6 Гц, 1Н), 4.37-4.23 (т, 4Н), 2.76 (к, 3Н), 1.39 (ΐ, 1=5,6 Гц, 15Н), 1.29 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), [МН]+ 326,12.
Стадия 2.
№ОН (3,4 г, 87,3 ммоль) растворяли в воде (6,0 мл) и этот раствор добавляли к раствору соединения 235 в МеОН и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь затем разбавляли водой (250 мл) и подкисляли до приблизительно рН 2 (рН-индикаторная бумага) с использованием 5%ного водного NаН8О4. Смесь затем экстрагировали Е!ОАс (2х120 мл). Органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили (Ыа28О4) и упаривали с получением соединения 236 (6,0 г, 92%) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-П6) δ 13.26 (к, 1Н), 6.58 (а, 1=11,4 Гц, 1Н), 5.42 (1ер1, 1=6,6 Гц, 1Н), 4.30 (к, 2Н), 2.76 (к, 3Н), 1.38 (т, 15Н), [МН]+ 298,07.
Стадия 3.
Карбонилдиимидазол (3,56 г, 22,0 ммоль) добавляли к раствору соединения 236 в ЭМР (35 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 45 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и через эту смесь в течение 10 мин барботировали газообразный аммиак. Реакционную смесь затем оставляли перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляли воду (250 мл). Смесь экстрагировали Е!ОАс (2х 100 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (200 мл), сушили (№28О4) и упаривали с получением соединения 237 (4,9 г, 83%) в виде масла, которое затвердевало при стоянии. Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 7.92 (к, 1Н), 7.44 (к, 1Н), 6.65 (к, 1Н), 5.51 (1ер1, 1=6,6 Гц, 1Н), 4.38-4.24 (т, 2Н), 2.76 (к, 3Н), 1.40 (а, 1=4,1 Гц, 9Н), 1.34 (а, 1=6,6 Гц, 6Н), [МН]+ 297,11.
Стадия 4.
Раствор трифторуксусного ангидрида в ЭСМ (50 мл) медленно добавляли к раствору соединения 237 (4,90 г, 16,55 ммоль) и ΕΐзN (5,10 г, 50,0 ммоль) в ЭСМ (50 мл) при 0°С в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин, затем добавляли воду (100 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и упаривали. Остаток очищали флэшхроматографией (20% Е!ОАс в гептанах) с получением соединения 238 (3,95 г, 86%) в виде бесцветного масла. Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 6.95 (а, 1=15,2 Гц, 1Н), 4.72 (1ер1, 1=6,6 Гц, 1Н), 4.34 (к, 2Н), 2.78 (к, 3Н), 1.45 (а, 1=6,6 Гц, 6Н), 1.43-1.34 (т, 9Н), [МН-Вос]+ 179,14.
Стадия 5.
НС1 (4 М в диоксане, 5,0 мл) добавляли к раствору соединения 238 (3,90 г, 14,0 ммоль) в СНзСN и перемешивали при 50°С в течение 60 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, затем добавляли Е!ОАс (35 мл) и смесь фильтровали, собирая соединение 239 (2,20 г, 88%) в виде белого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 9.49 (к, 2Н), 7.34 (к, 1Н), 4.79 (1ер1, 1=6,6 Гц, 1Н), 4.16 (к, 2Н), 2.53 (к, 3Н), 1.47 (а, 1=6,6 Гц, 6Н), [МН]+ 179,14.
Получение 5-бром-3-[(1К)-2-фтор-1-(5-фтор-2-йодфенил)этокси]пиразин-2-амина (241)
Стадия 1.
Соединение 170 выделяли препаративной СФХ с получением чистого соединения 240 (4 г, 50%) в виде желтого масла. !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.75-7.78 (т, 1Н), 7.34-7.37 (т, 1Н), 6.79-6.84 (т, 1Н), 5.17-5.24 (т, 1Н), 4.57-4.70 (т, 1Н), 4.17-4.34 (т, 1Н), 2.652-2.658 (к, 1Н).
Стадия 2.
К раствору соединения 240 (3 г, 10,6 ммоль) в безводном ТНР (100 мл) добавляли КаН (464 мг, 11,6 ммоль, 60% в масле) при 0°С под Ν2 и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Раствор соединения 12 (2,141 г, 8,5 ммоль) в безводном ТНР (10 мл) добавляли к вышеуказанной смеси при 0°С и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. ТНР удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли смесью Н2О (100 мл)/Е!ОАс (100 мл). Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали Е!ОАс (100 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над №-ь8О4 и концентрировали с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир:Е!ОАс приблизительно от 60/1 до 10/1 с получением соединения 241 (2,6 г, 67%) в виде желтого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7.81-7.84 (т, 1Н), 7.67 (к, 1Н), 7.09-7.12 (а, 1Н), 6.79-6.84(1, 1Н), 6.35-6.42 (д, 1Н), 4.91 (к, 2Н), 4.59-4.81 (т, 2Н), [М+Н]+ 457,8.
- 81 026155
Синтез Юметил-1-(6-метилимидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил)метанамина (соединение 246)
Стадия 1.
Суспензию соединения 242 (50,0 г, 307 ммоль) и свежеактивированного (промытого кислотой) йп (59,8 г, 920 ммоль) в воде (500 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. ТСХ показала израсходование исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через набивку целита и промывали СН2С12 (500 мл). Фазы фильтрата разделяли и органическую фазу промывали рассолом (300 мл), сушили над М§8О4, фильтровали и осторожно концентрировали под вакуумом с получением соединения 243 в виде бежевого порошка (30,6 г, 78%-ный выход, 95%-ная чистота согласно Ή ЯМР). !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 8.63 (й, 1=0,9 Гц, 2Н), 2.27 (ΐ, 1=0,8 Гц, 3Н).
Стадия 2.
Соединение 243 (30,6 г, 239 ммоль) растворяли в этаноле (300 мл) и водном аммиаке (35%, 300 мл). Раствор переносили в реакционный сосуд и нагревали при 200°С в течение 6 ч, охлаждали при комнатной температуре, затем оставляли открытым при этой температуре в течение 72 ч. Этанол выпаривали и снова добавляли водный аммиак (35%, 200 мл). Раствор нагревали при 200°С в течение 22 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали под вакуумом, затем добавляли воду (50 мл) и полученную суспензию фильтровали. Полученный бежевый порошок сушили в вакууме в течение 20 ч с получением чистого соединения 244 (16,7 г, 64%-ный выход, более чем 95%-ная чистота согласно 1Н ЯМР). !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 8.07 (к, 2Н), 6.33 (к, 2Н), 2.03 (к, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 109 [М+Н]+.
Стадия 3.
Соединение 244 (5,0 г, 45,9 ммоль) и дихлорацетон (29,1 г, 229,3 ммоль) смешивали с толуолом (1 л). Колбу оснащали аппаратом Дина-Старка и смесь нагревали при 155°С в течение 1 ч (как только наблюдалась дефлегмация толуола в верхней части аппарата Дина-Старка). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли СН2С12 (500 мл) и диоксид кремния. Полученную смесь наносили непосредственно на верхнюю часть хроматографической колонки и очищали таким образом (элюенты СН2С12/МеОН от 100:0 до 80:20). Фракции, содержащие соединение 245, объединяли, концентрировали под вакуумом и очищали на колонке 8СХ-2. Фракции, содержащие ожидаемое соединение 245, снова очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты СН2С12/МеОН от 100:0 до 95:5) с получением ожидаемого соединения 245 в виде бледно-желтого масла (1,4 г, 16%-ный выход, 95%-ная чистота согласно ЖХ-МС). !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 8.76 (йц, 1=2,3, 1,1 Гц, 1Н), 8.45 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.88 (к, 1Н), 4.85 (й, 1=0,6 Гц, 2Н), 2.29 (й, 1=1,1 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 182/184 [М+Н]+.
Стадия 4.
Соединение 245 (1,4 г, 7,7 ммоль) растворяли в СН2С12 (70 мл) и этот раствор добавляли к раствору Ν-метиламина в МеОН/ТНЕ (2 М, 145 мл, МеОН/ТНЕ 1:4). Колбу герметично закрывали и желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. ТСХ показала израсходование исходного материала. К этому раствору добавляли по каплям раствор НС1 в диоксане (1 мл, 4 М). Смесь концентрировали, затем добавляли СН2С12 (10 мл). Полученную суспензию фильтровали с получением бежевого твердого вещества, содержащего соль гидрохлорид обоих ожидаемых амина и Ν-метиламина. Твердые вещества растворяли в МеОН (150 мл) и добавляли АтЬег1ук1 А-26 (40 мл). Смесь концентрировали в вакууме и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением соединения 246 (500 мг, 37%ный выход, 99%-ная чистота согласно ЖХ-МС). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 8.73 (йц, 1=2,3, 1,1 Гц, 1Н), 8.35 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7.65 (к, 1Н), 3.73 (й, 1=0,8 Гц, 2Н), 2.32 (к, 3Н), 2.28 (й, 1=1,0 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 177 [М+Н]+.
- 82 026155
Получение трет-бутил-2-бром-3-цианобензил(метил)карбамата (соединение 252)
Стадия 1.
К раствору соединения 247 (15 г, 69,8 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляли ТЕА (7,76 г, 76,7 моль) и мзо-бутилхлорформиат (10,4 г, 76,7 ммоль) при 0°С. По окончании добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, ТСХ (СН2С12/МеОН 10:1) показала завершение реакции. Затем к этой смеси при 0°С добавляли Ν^-^Θ (27,9 г, 0,28 моль, 35% в Н2О). Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 8:1) показала завершение реакции. Смесь вливали в ледяную воду (200 мл). Твердое вещество отфильтровывали и влажный осадок промывали Н2О (50 мл), сушили с получением соединения 248 (12 г, 80%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й6) δ 7.70 (Ьг8, 1Н), 7.55 (Ьг8, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 2.38 (8, 3Н).
Стадия 2.
К раствору соединения 248 (12 г, 56,1 ммоль) в ΌΜΡ (100 мл) добавляли раствор хлорида циануровой кислоты (15,47 г, 84,1 моль) в ΌΜΡ (50 мл) при 0°С в атмосфере азота. По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 1:1) показала завершение реакции. Смесь вливали в воду (500 мл) и экстрагировали ЕЮАс (200 млх2). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №ьСО3 (200 млх2), рассолом (200 млх4), сушили над №28О4 и концентрировали с получением соединения 249 (11 г, 100%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7.51-7.45 (т, 2Н), 7.33-7.29 (т, 1Н), 2.47 (8, 3Н).
Стадия 3.
Смесь соединения 249 (11 г, 56,1 ммоль), ΝΒ8 (10 г, 56,1 ммоль) и ВРО (81 мг, 0,34 ммоль) в СС14 (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 5:1) показала завершение реакции. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс 20:1) с получением соединения 250 (9,6 г, 62%) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7.69-7.67 (й, 1Н), 7.63-7.61 (й, 1Н), 7.45-7.41 (ΐ, 1Н), 4.61 (8, 2Н).
Стадия 4.
К раствору соединения 250 (11,9 г, 43,3 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли раствор метиламина (2 М в ТНР, 215 мл, 0,43 моль) при температуре от -10°С до приблизительно 0°С в атмосфере азота. По окончании добавления смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 5:1) показала завершение реакции. Смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (200 млх2). Объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл), сушили над №28О4 и концентрировали с получением соединения 251 (8,9 г, 91%) в виде желтого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7.67-7.65 (й, 1Н), 7.58-7.56 (й, 1Н), 7.43-7.39 (ΐ, 1Н), 3.87 (8, 2Н), 2.47 (8, 3Н).
Стадия 5.
К раствору соединения 251 (8,7 г, 38,6 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляли ТЕА (11,7 г, 0,11 моль) и Вос2О (8,9 г, 40,5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ТСХ (СН2С12/МеОН 10:1) показала завершение реакции. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс 40:1) с получением соединения 252 (10,71 г, 85%) в виде бесцветной смолы. Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7.58 (т, 1Н), 7.45-7.38 (т, 2Н), 4.56-4.50 (т, 2Н), 2.93-2.89 (т, 3Н), 1.52-1.40 (т, 9Н). МС т/ζ 347 [М+№]+.
- 83 026155
Получение 2-{(1К)-1-[(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)окси]этил}-4-фторбензойной кислоты (254)
Методику, описанную на стадии 2 для примера 41, использовали для получения соединения 254 (0,56 г, 89%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, БМ80-й6) δ 7.92 (йй, 1=8,7, 6,0 Гц, 1Н), 7.67 (йй, 1=10,5, 2,7 Гц, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.19 (Ы, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6.88 (ц, 1=6,4 Гц, 1Н), 6.68 (5, 2Н), 1.57 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), [МН]+ 356,03 (8%) и 357,95 (8%).
Получение 2-((метиламино)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрила (264)
Стадия 1.
Смесь соединения 255 (50 г, 0,329 ммоль) и 1-хлорпропан-2-она (448,4 г, 4,87 моль) в ЕЮН (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕΐΟЛс 1:1) показала, что приблизительно половина соединения 255 осталась. Никаких изменений не наблюдалось после кипячения с обратным холодильником в течение дополнительных 12 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который растворяли в СНзС1з (200 мл), промывали водным раствором ЫаНС03 (2н., 50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над Ыаз804 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс от 2:1 до приблизительно 1:1) с получением соединения 256 (18 г, 44%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.82 (5, 1Н), 7.67-7.65 (т, 1Н), 7.81-7.48 (т, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 3.94 (5, 1Н), 2.47 (5, 1Н).
Стадия 2.
К раствору соединения 256 (16 г, 0,089 моль) в СН3СЫ (400 мл) добавляли Вг2 (15,62 г, 0,098 моль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ТСХ (ЕЮАс) показала завершение реакции. Смесь разбавляли СН2С12 (500 мл) и затем промывали насыщенным водным раствором ЫаНС03 (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над Ыа2804 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/СН2С12 приблизительно от 2:1 до 1:1) с получением соединения 257 (15 г, 66%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС^) δ 9.02 (5, 1Н), 8.44-8.42 (т, 1Н), 8.378.34 (т, 1Н), 4.07 (5, 3Н), 2.74 (5, 3Н).
Стадия 3.
К смеси соединения 257 (16 г, 0,0625 моль) и ЫВ8 (9,95 г, 0,05625 моль) в СН2СЮН2С1 (375 мл) добавляли А1ВЫ (1,025 г, 0,00625 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3:1) показала, что большая часть соединения 257 была израсходована. Смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали насыщенным водным раствором ЫаНС03 (50 мл), рассолом (50 мл) и сушили над Ыа2804, концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хромато- 84 026155 графией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс приблизительно от 4:1 до 1:1) и затем перекристаллизовывали из смеси петролейный эфир/ЕЮАс (5:1, 30 мл) до соединения 258 (14 г, 67%) в виде желтого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 8.85-8.75 (т, 1Н), 7.88-7.80 (т, 1Н), 7.62-7.55 (т, 1Н), 4.67 (5, 2Н), 4.00 (5, 3Н).
Стадия 4.
К раствору соединения 258 (14 г, 41,92 ммоль) в безводном ТНР (200 мл) добавляли метиламин в ТНР (520 мл, 1,048 моль, 2М в ТНР) в течение 1 мин. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3:1) показала, что большая часть соединения 258 была израсходована. Смесь концентрировали в вакууме при 25°С в течение 20 мин и затем при повышенной температуре с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс 1:1 приблизительно до СН2С12/МеОН 50:1) с получением соединения 259 (8,4 г, 67%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, С1ХТ) δ 8.85 (т, 1Н), 7.84-7.81 (т, 1Н), 7.60-7.52 (т, 1Н), 4.18-4.15 (5, 2Н), 4.00 (5, 3Н), 2.65 (5, 3Н).
Стадия 5.
К суспензии соединения 259 (8,4 г, 28,28 ммоль) в СН2С12 (250 мл) добавляли Вос2О (12,5 г, 56,56 ммоль) и ОМАР (3,47 г, 28,28 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. ТСХ (СН2С12/МеОН 20:1) показала завершение реакции. Смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс от 10:1 до приблизительно 5:1) с получением соединения 260 (7,5 г, 67%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ 8.86 (5, 1Н), 7.80-7.78 (т, 1Н), 7.59-7.56 (т, 1Н), 4.68 (5, 2Н), 4.00 (5, 3Н), 3.95 (5, 3Н), 1.50 (5, 9Н).
Стадия 6.
Реакционную смесь подвергали обработке в 3 партиях по 1 г: раствор соединения 260 (1 г, 2,519 ммоль) в ЫН3(г)/МеОН (7н., 70 мл) герметично закрывали и нагревали при 80°С в течение 12 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 1:1) показала завершение реакции. Реакционные смеси объединяли и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс от 5:1 до приблизительно 1:1) с получением соединения 261 (2,4 г, 83%) в виде желтого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 8.90 (5, 1Н), 7.907.82 (т, 1Н), 7.65-7.55 (т, 1Н), 4.65 (5, 2Н), 2.95-2.84 (т, 3Н), 1.45 (5, 9Н).
Стадия 7.
К раствору соединения 261 (2,4 г, 6,28 ммоль) в безводном СН2С12 (50 мл) добавляли ЕрЫ (2,6 мл, 18,85 ммоль) и затем по каплям при 0°С ТРАА (1,73 мл, 12,57 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 1:1) показала завершение реакции. Смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который распределяли между СН2С12 (100 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой отделяли, промывали лимонной кислотой (1н., 10 мл), насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс от 5:1 до приблизительно 1:1) с получением соединения 262 (2,1 г, 92%) в виде желтого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, С1ХТ) δ 8.55 (5, 1Н), 7.68-7.65 (т, 1Н), 7.35-7.26 (т, 1Н), 4.66 (5, 2Н), 2.93 (5, 3Н), 1.47 (5, 9Н). ЖХ-МС т/ζ 308 [М-55]+.
Стадия 8.
К раствору соединения 262 (0,45 г, 1,23 ммоль) в МеОН (80 мл) добавляли Рά/С (150 мг) при комнатной температуре. Полученную смесь продували Н2 три раза и перемешивали под давлением Н2 (15 фунт/кв.дюйм) при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 3:1) показала завершение реакции. Смесь фильтровали и промывали МеОН (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс 5:1) с получением соединения 263 (0,18 г, 51%) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-Л,) δ 8.52 (5, 1Н), 7.64-7.50 (т, 2Н), 7.27 (5, 1Н), 4.59 (5, 2Н), 2.98 (5, 3Н), 1.50 (5, 9Н)
Стадия 9.
К раствору соединения 263 (0,18 г, 0,627 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли НС1(г)/ЕЮАс (7н., 20 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением соединения 264 (0,15 г, 100%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолЦ4) δ 9.48 (5, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 8.15-8.05 (т, 2Н), 4.58 (5, 2Н), 2.85 (5, 3Н).
- 85 026155
Получение 3-((метиламино)метил)изоксазол-5-карбонитрила (соединение 272)
Стадия 1.
К перемешиваемому раствору соединения 265 (52 г, 0,64 моль) в Н2О (830 мл) добавляли NН2ОН.НС1 (50 г, 0,71 моль) и №ОАс (59 г, 0,71 моль) при комнатной температуре. По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем раствор экстрагировали МТВЕ (2x500 мл), объединенные органические слои промывали рассолом (200 млх3), сушили над №-ь8О.-| и концентрировали с получением неочищенного соединения 266 (40 г) в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору соединения 266 (40 г, 0,437 моль) в ТНР (150 мл) добавляли по каплям этилпропиолат (50 мл, 0,5 моль) при 0°С. К вышеуказанной смеси при 0°С добавляли по каплям №ЮС1 (10%, 1,5 л). По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали для удаления ТНР и экстрагировали Е!ОАс (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (200 млx3), сушили над №-ь8О.1 и концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (К приблизительно 0,5, петролейный эфир/Е!ОАс от 10:1 до 5:1) с получением соединения 267 (11 г, 12,2%) в виде светло-желтого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7.05 (5, 1Н), 4.64 (5, 2Н), 4.49-4.41 (т, 2Н), 11.46-1.43 (!, 3Н).
Стадия 3.
К перемешиваемому раствору ΝΉ3 (г) в МеОН (12н., 100 мл) добавляли соединение 267 (11 г, 0,058 моль) при 0°С. По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. ТСХ (петролейный эфир/Е!ОАс 1:1) показала окончание реакции. Смесь концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (К равно 0,2, петролейный эфир/Е!ОАс от 1:1 до 2:1) с получением соединения 268 (6,5 г, 70%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7.06 (5, 1Н), 6.2 (5, 1Н), 5.74 (5, 1Н), 4.63 (5, 2Н).
Стадия 4.
Эту реакционную смесь подвергали обработке в виде 3 партий по 2 г. Смесь соединения 268 (2 г, 13 ммоль) и метиламина (2 М в ТНР, 15 мл) нагревали в герметично закрытом сосуде при 110°С в течение 18 ч. ТСХ (Е!ОАс) показала окончание реакции. Реакционные смеси объединяли, фильтровали и фильтраты концентрировали с получением неочищенного соединения 269 (2,5 г, 43%) в виде желтого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.00 (5, 1Н), 3.89-3.88 (5, 1Н), 2.44 (5, 3Н).
Стадия 5.
К перемешиваемому раствору соединения 269 (2,5 г, 16 ммоль) и Вос2О (5,2 г, 24 ммоль) в безводном ТНР (30 мл) добавляли ТЕА (3,2 г, 32 моль) при 0°С. По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/Е!ОАс 1:1) показала окончание реакции. Смесь концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (К£ равно 0,46, петролейный эфир/Е!ОАс 3:1) с получением соединения 270 (2,5 г, 61%) в виде желтого масла. !Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 6.96 (5, 1Н), 6.51 (5, 1Н), 6.02 (5, 1Н), 4.52 (5, 2Н), 2.89-2.86 (5, 3Н), 1.47 (5, 9Н).
- 86 026155
Стадия 6.
К перемешиваемому раствору соединения 270 (2,5 г, 10 ммоль) и ΤЕΑ (4,2 мл, 30 ммоль) в безводном ОСМ (30 мл) добавляли ΤРΑΑ (4,32 г, 20 моль) при 0°С в атмосфере азота. По окончании добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 12 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕΐΟΑс 3:1) показала окончание реакции. Смесь промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз (50 мл) и рассолом (50 млх2), сушили над №2δΟ4 и концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΡΓ равно 0,4, петролейный эфир/ЕΐΟΑс 10:1) с получением соединения 271 (1,3 г, 56,5%) в виде светло-желтого масла. 'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 6.96 (к, 1Η), 4.52 (к, 2Η), 2.87 (к, 3Н), 1.47 (к, 9Η).
Стадия 7.
К перемешиваемому раствору соединения 271 (1,3 г, 5,5 ммоль) в ЕΐΟΑс (2 мл) добавляли ΗС1(г)/ЕΐΟΑс (6н., 10 мл) при комнатной температуре. По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕΐΟΑс 1:1) показала завершение реакции. Смесь концентрировали с получением соединения 272 (1 г, 100%) в виде соли гидрохлорида. 1Н ЯМР (400 МГц, Ι)\1δΟ-ί1..) δ 9.72 (к, 2Η), 7.85 (к, 1Η), 4.43 (к, 2Η), 2.63 (к, 3Н).
Получение (1Ρ)-1-(3,5-дифтор-2-йодфенил)этанола (соединение 279)
Стадия 1.
3,5-Дифторбензойную кислоту (80 г, 506 ммоль) и серную кислоту (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли азотную кислоту (90 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 45°С с помощью водяной бани. Смесь оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь медленно вливали на лед и полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали холодной водой с получением соединения 273 в виде белого твердого вещества (93,0 г, 91%-ный выход). Этот материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. ' Н ЯМР (400 МГц, Ι)\1δΟ-ίΐ6) δ 8.01 (άάά, 1=10,9, 8,5, 2,8 Гц, 1Η), 7.71 (άΐ, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н).
Стадия 2.
Соединение 273 (80 г, 394 ммоль) и палладий на углероде (9 г, 10 мас.%) в ЕΐΟΑс (900 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (50 бар) в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку диоксида кремния и целита и растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 274 в виде бледно-желтого твердого вещества (67,39 г, 99%-ный выход, приблизительно 95%-ная чистота согласно ЯМР). Этот материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. 'Η ЯМР (400 МГц, Ι)\1δΟ-ίΐ6) δ 7.39 (άάά, 1=11,5, 8,4, 3,0Гц, 1Η), 7.3 (άάά, 1=9,6, 3,0, 1,8 Гц, 1Н).
Стадия 3.
Соединение 274 (53,8 г, 311 ммоль) растворяли в водном растворе ΗΟ (2 М , 800 мл) и охлаждали до 0-5°С. Нитрит натрия (21,44 г, 311 ммоль) растворяли в воде (344 мл) и добавляли к предыдущему раствору в течение периода времени 15 мин. Эту смесь перемешивали при 0-5°С в течение 2 ч, затем переносили в конусообразную колбу и хранили охлажденной. В новую круглодонную колбу добавляли йодид калия (103,25 г, 622 ммоль) и йодид меди (29,61 г, 156 ммоль) в воде (344 мл). Эту смесь охлаждали при 0-5°С, затем медленно добавляли предыдущую смесь. По окончании добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Суспензию фильтровали и полученное твердое вещество суспендировали в этилацетате (860 мл) в течение 1 ч. Этот
- 87 026155 раствор снова фильтровали и маточные жидкости промывали метабисульфатом натрия (10%, 4x600 мл) и рассолом (600 мл). После сушки на ΜдδО4 и удаления растворителей в вакууме выделили Соединение 275 в виде бледно-желтого твердого вещества (55,35 г, 63%-ный выход, 90%-ная чистота согласно ЯМР).
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.60 (ббб, 1=8,5, 2,9, 1,5 Гц, 1Н), 7.07 (1=7,8, 2,8 Гц, 1Н), [М-Н+]-282,74.
Стадия 4.
Тионилхлорид (142 мл, 1940 ммоль) добавляли к соединению 275 (55,0 г, 194 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и тионилхлорид удаляли при пониженном давлении и затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Соединение 276 выделяли в виде оранжевого масла (56 г, количественный). 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.6 (ббб, 1=8,4, 2,8, 1,4 Гц, 1Н), 7.09 (!б, 1=7,7, 2,8 Гц, 1Н), [М+Н+]-298.
Стадия 5.
Эту реакционную смесь получали в 7 партиях, по 5 г каждая, соединения 276. Хлорид магния (2,35 г, 24,6 ммоль) и диэтилмалонат (3,95 г, 24,6 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (50 мл). Полученную смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли по каплям при 0°С триэтиламин (3,42 мл, 24,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 0°С. Раствор соединения 276 (5 г, 16,4 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) быстро добавляли к этой смеси при 0°С. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли Е!ОАс (350 мл) и водным раствором НС1 (1 М, 300 мл). Водную фазу промывали Е!ОАс (3x300 мл), затем органические фазы объединяли, сушили над ΜдδО4, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении с получением соединения 277 в виде оранжевого масла (неочищенного 68,9 г, всего). !Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ 7.49-7.43 (т, 1Н), 7.22 (ббб, 1=8,5, 2,7, 1,2 Гц, 1Н), 4.11-3.99 (т, 4Н), 1.99 (к, 1Н), 1.20 (т, 6Н); [М-Н+]=424,89, 426,14, 426,92 (10/1).
Стадия 6.
Эту реакционную смесь получали в 2 партиях, которые объединяли перед обработкой (37,6 г + 31,34 г).
Соединение 277 (37,6 г, 88,2 моль) и хлорид лития (3,74 г, 88,2 ммоль) растворяли в ИМР (170 мл) и воде (17 мл) и нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ, затем добавляли воду (150 мл) и ТВМЕ (150 мл). Фазы разделяли и водный слой промывали ТВМЕ (3x150 мл). Органические фазы объединяли и промывали водой (500 мл), сушили над ΜдδО4, фильтровали, затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали безводной флэш-хроматографией (элюент: Нер!/Е!ОАс от 98:2 до 9:1) с получением соединения 278 в виде оранжевого твердого вещества (21,34 г, 65%-ный выход за 3 стадии, 88%-ная чистота согласно ЖХ-МС). 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ 7.537.51 (т, 1Н), 7.50-7.48 (т, 1Н), 2.57 (к, 3Н), [М-Р+МеС^ равно 293,03, 293,79 (1/10).
Стадия 7.
Раствор (+)0^-01 (17,1 г, 53,2 ммоль) в ТНР (24 мл) охлаждали до -35°С. Затем добавляли по каплям раствор соединения 278 (7,5 г, 26,5 ммоль) в ТНР (20 мл), поддерживая внутреннюю температуру реакции между -35 и -30°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. ТСХ-анализ подтвердил завершение реакции. Растворители удаляли в вакууме и остаток разбавляли в ТВМЕ (64,5 мл). Добавляли диэтаноламин (9,16 г, 87,45 ммоль) в смеси этанол/ТНР (3,75/7,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Маточные жидкости концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: Нер/ЕЮАс от 99:1 до 9:1). Полученное бесцветное масло дополнительно очищали перекристаллизацией из гептана с получением соединения 279 в виде белого твердого вещества (5,02 г, 67%-ный выход, 95%ная чистота согласно ЯМР, 99%-ный эи, хиральный ГХ-анализ). 1Н ЯМР (400 МГц, б6-^ΜδО) δ 7.287.12 (т, 2Н), 5.64 (б, 1=4,2 Гц, 1Н), 4.86 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 1.27 (б, 1=6,4 Гц, 3Н), [М-Р+Н2О-Н+]279,12/280,92 (1:1), ЖХВД (колонка СР-сЫта1кП-бех-СВ): 99%-ный эи; Κΐ (неосновной) 18,23 мин; Κΐ (основной) 18,55 мин; от 40 до 225°С при 6°С в 1 мин.
Получение ди-трет-бутил-[(4-бром-5-циано-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил]имидодикарбоната (соединение 282)
Стадия 1.
Раствор соединения 280 (10 г, 0,21 моль) в ЯН3(г)/МеОН (150 мл) перемешивали при 45°С в течение ночи в герметично закрытой пробирке. ТСХ (петролейный эфир/Е!ОАс 3:1) показала израсходование соединения 9. Реакционную смесь концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси СН2С12/петролейный эфир с получением соединения 281 (6,6 г, 72,6%) в виде бледно-коричневого твер- 88 026155 дого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О) δ 8.00 (5, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 4.64 (5, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 1.38 (5, 18Н).
Стадия 2.
К смеси соединения 281 (58 г, 20,5 моль) и Βί3Ν (4,6 г, 45,6 ммоль) в безводном СН2С12 (100 мл) добавляли по каплям при температуре приблизительно от 0 до -5°С ТРАА (6,4 г, 30,5 моль). По окончании добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. ТСХ (петролейный эфир: ЕЮАс 1:1) показала завершение реакции. Смесь разбавляли СН2С12 (100 мл), промывали 5%-ной лимонной кислотой (50 мл), насыщ. NаНСΟз (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЮаде (петролейный эфир/ЕЮАс 6/1, КГ равно 0,5) с получением соединения 282 (5,8 г, 92,2%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 4.797 (5, 2Н), 3.988 (5, 3Н), 1.481 (5, 18Н). ЖХ-МС: т/ζ для С16Н23ВгЖО4 [М+№]+ 439,2.
Получение метил-2-{1-[(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)окси]этил}-4-фторбензоата (283)
Методику, описанную на стадии 1 для примера 89, использовали для получения соединения 283. Получение метил-2-{[(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)окси]метил}-4-фторбензоата (соединение 287)
Стадия 1.
Соединение 284 (5,00 г, 18,80 ммоль) растворяли в ТНР (50 мл) и охлаждали до 0°С под азотом. Добавляли по каплям при перемешивании боран-диметилсульфид (3,57 мл, 37,60 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь осторожно гасили вливанием на лед и добавлением 10%-ного водного раствора К2СО3 (50 мл). Смесь экстрагировали ИСМ (2x50 мл) и объединенные органические экстракты сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 285 в виде бесцветного твердого вещества (4,80 г, 91%-ный выход). !Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7.68 (бб, 1Н, >Гц), 7.19 (бб, 1Н, >Гц), 6.70 (1б, 1Н, >Гц), 4.57 (б, 2Н, >Гц), 1.95 (ί, 1Н, >Гц).
Стадия 2.
Соединение 285 (4,80 г, 19,05 ммоль) растворяли в безводном ТНР (80 мл) и охлаждали при 0°С под азотом. Добавляли порциями NаН (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 831 мг, 20,77 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Снова охлаждали до 0°С и добавляли раствор 3,5-дибромпиразин-2-амина (4,38 г, 17,31 ммоль) в ТНР (40 мл). Реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали в вакууме с получением темно-коричневого масла. К этому маслу добавляли 10% водн. раствор К2СО3 (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили над Мд§О4 и упаривали в вакууме с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Его очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью ИСМ:гептаны 3:1 и затем ИСМ с получением соединения 286 в виде бледно-желтого твердого вещества (5,80 г, 79%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7.84 (бб, 1Н, >8,7, 5,5 Гц), 7.70 (5, 1Н), 7.21 (бб, 1Н, >9,7, 3,0 Гц), 6.84 (1б, 1Н, >8,3, 3,0 Гц), 5.38 (5, 2Н), 4.82 (Ъг. 5, 2Н); [МН+]-425,80.
- 89 026155
Стадия 3.
Соединение 28б (5,20 г, 12,2б ммоль) частично суспендировали в МеОН (50 мл) и добавляли ТНР (25 мл) для растворения в реакционном кубе. Добавляли ИКЕА (10,б1 мл, б1,30 ммоль), ΌΡΗ-ΡΙκ^ (792 мг, 12 мол.%) и Ρά(ОАс)2 (1б5 мг, б мол.%). Реакционный куб наполняли СО (б0 фунт/кв.дюйм) и реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем упаривали в вакууме с получением розоватого твердого вещества. Это твердое вещество растирали в горячем ИСМ, затем охлаждали и отфильтровывали желтое твердое вещество по существу чистого соединения 4 (2,б5 г, б1%-ный выход). Фильтрат очищали флэш-хроматографией, элюируя 25-33% ЕЮАс в гептанах с получением дополнительного количества соединения 287 в виде бледно-коричневого твердого вещества (540 мг, 12%-ный выход). Всего получено 3,19 г (73%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.0б (άά, 1Н, 1=8,7, 5,9 Гц), 7.б9 (8, 1Н), 7.24 (άά, 1Н, 1=9,9, 2,б Гц), 7.08 (άάά, 1Н, 1=8,7, 7,8, 2,7 Гц), 5.82 (8, 2Н), 4.81 (Ъг. 8, 2Н), 3.90 (8, 3Н), [МН+]-358,02.
Получение 1-(5-этил-1,2-тиазол-3-ил)-Ы-метилметанамина (293)
Стадия 1.
Смесь соединения 288 (13 г, 73 ммоль), АIВN (1,19 г, 7,3 ммоль) и ΝΉ8 (32,5 г, 182,5 ммоль) в хлороформе (200 мл) кипятили с обратным холодильником под азотом в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/ЕЮАс 200/1 с получением соединения 289 (4 г, 21,5%) в виде желтого масла.
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору трет-бутилметилкарбамата (2,4 г, 18,7 ммоль) в ИМР (30 мл) добавляли NаΗ (0,75 г, 17,8 ммоль, б0% в минеральном масле) при 0°С под азотом. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Соединение 289 (4 г, 15,б ммоль) добавляли к смеси при 0°С и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (100 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 млх3), сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/ЕЮАс 20/1 с получением соединения 290 (2,5 г, 53,2%) в виде желтого масла.
Стадия 3.
Смесь соединения 290 (2,5 г, 8,2 ммоль), трибутил(этенил)станнана (3,7 г, 12,3 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,474 г, 0,41 ммоль) в безводном толуоле (30 мл) кипятили с обратным холодильником под азотом в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/ЕЮАс от 50/1 до приблизительно 10/1 с получением соединения 291 (1,б г, б2,5%) в виде желтого масла.
Стадия 4.
Смесь соединения 291 (1,б г, б,3 ммоль) и Ρά/С (180 мг) в ЕЮАс (30 мл) перемешивали при 30°С под водородом в течение 1б ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/ЕЮАс от 50/1 до приблизительно 10/1 с получением соединения 292 (1,0 г, б2,1%) в виде светло-желтого масла. !Н ЯМР (400 МГц, МеОИ): δ б.973 (8, 1Н), 4.50 (8, 2Н), 2.9б-3.0 (ф 2Н), 2.93-2.91 (ΐ, 3Н), 1.53 (8, 9Н), 1.35-1.28 (ΐ, 3Н) ЖХ-МС: 127144-14б-Р т/ζ для С^Н^О^ [М-Ъос+Н]+ 157.0
Стадия 5.
К раствору соединения 292 (0,42 г, 1,б ммоль) в ЕЮАс (10 мл) добавляли по каплям НС1 (г)/ЕЮАс (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь концентрировали с получением соединения 293 в виде желтого твердого вещества (0,32 г, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, И2О): δ 7.17 (8, 1Н),
- 90 026155
4.33 (5, 2Η), 2.98-2.92 (φ 2Η), 2.77 (5, 3Н), 1.32-1.29 (ί, 3Н).
Получение трет-бутил-[(4-бром-3-метокси-1,2-оксазол-5-ил)метил]метилкарбамата (299)
Стадия 1.
К раствору 3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты 294 (7,6 г, 53,14 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (80 мл) при 0°С под азотом добавляли по каплям в течение 10 мин раствор борандиметилсульфидного комплекса (5,18 г, 6,47 мл, 69,0 ммоль) в ΤΗΡ (30 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем нагревали до 60°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь осторожно гасили добавлением по каплям 10 мл воды, перемешивали в течение 10 мин, затем экстрагировали ЕЮАс (2x80 мл), сушили над Να280.4, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением соединения 295 в виде бледно-желтого масла (6,0 г, 88%). 1Η ЯМР (400 МГц, ά6ОМ80): δ 6.087 (5, 1Η), 4.438 (5, 2Η), 5.60 (Ъг.5, 1Η), 3.867 (5, 3Н), [М+Н 130,03].
Стадия 2.
К раствору соединения 295 (411 мг, 3,18 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С под азотом добавляли трифенилфосфин (833 мг, 3,18 ммоль) и тетрабромметан (1,029 г, 3,10 ммоль) (который был перед этим обезвожен трехкратной азеотропной перегонкой с толуолом). Смесь, которая стала оранжевой, перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь концентрировали удалением растворителя под вакуумом и затем очищали флэш-колоночной хроматографией, элюируя смесью 3:1 гептан:ЕЮАс с получением соединения 296 в виде бесцветного масла (486 мг, 81%). Ή ЯМР (400 МГц, ά..-Ι)\180): δ 6.350 (5, 1Η), 4.696 (5, 2Η), 3.889 (5, 3Н), [М+Н 192,2 и 194,2].
Стадия 3.
К раствору соединения 296 (4,4 г, 23 ммоль) в безводном диметилформамиде (20 мл) добавляли при комнатной температуре Ν-бромсукцинимид (4,1 г, 23,1 ммоль) и смесь нагревали до 45°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количчество Ν-бромсукцинимида (2,0 г, 11,3 ммоль) и смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч. Добавляли еще Ν-бромсукцинимид (1,3 г, 7,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество Ν-бромсукцинимида (1,1 г, 11,3 ммоль) и смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Смесь концентрировали удалением растворителя под вакуумом, затем экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл), органический слой промывали водой (50 мл), рассолом (20 мл), сушили над Ν;·ι280+ фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток добавляли к 0,9 г неочищенного продукта от другой такой же реакции и очищали флэшколоночной хроматографией, элюируя от 100:0 до 80:20 смеси гептан:ЕЮАс с получением соединения 297 в виде бесцветного масла, которое позже кристаллизовалось при стоянии до бесцветного твердого вещества (5,66 г, 91% однако с учетом добавленного к колонке материала, рассчитанный выход 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, ά.-Ι)\180): δ 4.72 (5, 2Η), 3.98 (5, 3Н).
Стадия 4.
К 33%-ному раствору метиламина в этаноле (77 мл, 653 ммоль) при 0°С под азотом добавляли по каплям в течение 10 мин раствор соединения 297 в этаноле (20 мл) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь концентрировали удалением растворителя под вакуумом, затем добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия (20 мл), затем смесь экстрагировали ЕЮАс (100 мл), сушили над Να280.4, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением соединения 298 в виде бледно-желтого масла 4,5 г (93,5%). 1Н ЯМР (400 МГц, ά6-^Μ8Ο): δ 3.956 (5, 3Н), 3.686 (5, 2Η), 2.287 (Ъг.5, 1Η), 2.234 (5, 3Н), [М+Н 220,95 и 222,95].
Стадия 5.
К раствору соединения 298 (4,5 г, 20,4 ммоль) в дихлорметане при комнатной температуре под азотом добавляли триэтиламин (2,12 г, 2,92 мл, 21 ммоль), затем порциями в течение 3 мин ди-третбутилдикарбонат (4,58 г, 21 ммоль). Наблюдалось умеренное вспенивание. Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 3 ч. Смесь концентрировали удалением растворителя под вакуумом, подвергали азеотропной перегонке с 150 мл гептана, затем остаток распределяли между ЕЮАс (100 мл) и водой (20 мл) Органический слой сушили над Να280.4, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением соединения 299 (6 г, 92%-ный выход).
- 91 026155
Получение 1-(3-этил-1,2-тиазол-5-ил)-^метилметанамина (305)
Стадия 1.
Раствор соединения 300 (55 г, 0,39 моль) в безводном ТНР (600 мл) добавляли по каплям при -70°С под Ν2 к п-ВиЫ (157 мл, 0,39 моль, 2,5 М). По окончании добавления смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Смесь нагревали до -20°С и перемешивали при этой температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до -70°С и переносили с помощью двухконцевой иглы в раствор пропанового ангидрида (61,3 г, 0,47 моль) в безводном ТНР (400 мл), также поддерживаемом при -70°С. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором Ν^Ο (500 мл) и ЕЮАс (500 мл) и разделяли Водный слой экстрагировали ЕЮАс (500 млx3) Объединенные органические слои промывали рассолом (500 мл), сушили над №28О4 и концентрировали Остаток дистиллировали при пониженном давлении с получением соединения 301 (50 г, 65,7%) в виде желтого масла.
Стадия 2.
К смеси соединения 301 (58 г, 0,296 моль) в Н2О (1 л) добавляли NΗ2Ο8ΟзΗ (36,78 г, 0,326 моль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К этой смеси осторожно добавляли NаΗСΟз (27,38 г, 0,326 моль). Затем добавляли №)8Н (24,86 г, 0,444 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс 3:1) показала завершение реакции. Смесь фильтровали. Фильтрат экстрагировали ЕЮАс (500 млx3). Объединенные органические слои промывали рассолом (500 мл), сушили над №-ь8О4 и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир/ЕЮАс от 15/1 до приблизительно 10/1 с получением соединения 302 (8 г, 19%) в виде коричневого масла.
Стадия 3.
К раствору соединения 302 (8 г, 55,9 ммоль) и ЕΐзN (16,9 г, 0,168 моль) в безводном СН2С12 (100 мл) добавляли М5С1 (8,32 г, 72,7 ммоль) по каплям при 0°С. По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир:ЕЮАс 3:1) показала завершение реакции. Смесь разбавляли ЕЮАс (250 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали рассолом (50 мл), сушили над №28О4 и концентрировали с получением соединения 303 (11 г, 87%) в виде коричневой жидкости.
Стадия 4.
К раствору трет-бутилметилкарбамата (11 г, 90,5 ммоль) в безводном ЭМР (100 мл) порциями при 0°С под Ν2 добавляли №)Н (3,6 г, 90,5 ммоль, 60% в масле). По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Соединение 303 (10 г, 45,2 ммоль) добавляли к смеси при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (100 млx3). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 млx3), сушили над №-ь8О4 и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ в основных условиях с получением соединения 304 (3 г, 26%) в виде желтого масла. ¥ ЯМР (400 МГц, СПСЕ): δ 6.926 (5, 1Н), 4.626 (5, 2Н), 2.94 (5, 3Н), 2.84-2.86 (ф 2Н), 1.53 (5, 9Н), 1.33-1.36 (ΐ, 3Н), [М+Н]+ 257.
Стадия 5.
К раствору соединения 304 (0,42 г, 1,6 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) добавляли по каплям НС1(г)/ЕЮАс (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Смесь концентрировали с получением соединения 305 (0,32 г, 100%) в виде белого твердого вещества. ¥ ЯМР (400 МГц, О2О): δ 7.30 (5, 1Н), 4.51 (5, 2Н), 2.81-2.75 (д, 2Н), 2.72 (5, 3Н), 1.222-1.18 (ΐ, 3Н).
- 92 026155
Получение трет-бутил-[2-(4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил]метил-карбамата (314)
Стадия 1.
ΚΟΗ (141 г, 2,52 моль) добавляли к раствору 2-метил-3-гидроксипиридина (55,0 г, 0,50 моль) в ^ΜδΟ (840 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч (ΚΟΗ не полностью растворился), затем охлаждали при 0°С. Добавляли по каплям Ме1 (34,6 мл, 0,55 моль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси медленно добавляли воду (1,25 л). Водную фазу экстрагировали МТВЕ (3х500 мл), затем ЕΐΟΑс (3х400 мл). Водную фазу насыщали №С1, затем снова экстрагировали ЕΐΟΑс (3х200 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали осторожно под вакуумом (продукт быстро испаряется). Полученное масло очищали колоночной хроматографией (элюент: гептаны:ЕΐΟΑс от 1:1 до 0:1) с получением соединения 306 (44,1 г, 71%-ный выход). 1Η ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 8.14 (ά, 1=3,1 Гц, 1Η), 7.27 (άά, 1=8,5, 3,1 Гц, 1Η), 7.16 (ά, 1=8,5 Гц, 1Η), 3.78 (к, 3Η), 2.38 (к, 3Η).
Стадия 2.
К раствору соединения 306 (44,1 г, 358 ммоль) в ОСМ (890 мл) добавляли №2δΟ4 (76,2 г, 537 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем порциями добавляли тСРΒΑ (88,0 г, 358 ммоль) (экзотермический процесс). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли дополнительное количество тСРΒΑ (8,0 г, 36 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, затем промывали 1 М ΚΟΗ (500 мл). Водную фазу экстрагировали ОСМ (3х200 мл), затем органические фазы объединяли, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное масло растворяли в ОСМ (600 мл), затем добавляли №2δΟ4 (17 г) с последующим добавлением тСРΒΑ (8,0 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем промывали 1 М ΚΟΗ (500 мл). Водную фазу насыщали ΝηΟ и экстрагировали ОСМ (3х300 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения 307 в виде белого твердого вещества (28,7 г, 56%-ный выход,). 'Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 8.07 (ά, 1=2,4 Гц, 1Η), 7.36 (ά, 1=8,8 Гц, 1Η), 6.96 (άά, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Η), 3.78 (к, 3Η), 2.27 (к, 3Η).
Стадия 3.
Воду (100 мл) добавляли по каплям к силикагелю (280 г). Смесь перемешивали 30 мин при КТ с получением рыхлого порошка. Добавляли ОСМ (420 мл), смесь перемешивали с получением гомогенной суспензии, затем добавляли раствор соединения 307 (27,7 г, 199 ммоль) в ОСМ (275 мл). После получения гомогенной суспензии добавляли по каплям в течение 30 мин раствор Βγ2 в ОСМ (1 М, 285 мл, 199 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли дополнительную порцию силикагеля (100 г) и раствора Βγ2 в ОСМ (1 М, 142 мл, 100 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, затем еще добавляли некоторое количество силикагеля и раствора Βγ2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем фильтровали. Набивку диоксида кремния промывали ЕΐΟΑс (500 мл), затем смесью ^СΜ/ΜеΟΗ (8:2, 400 мл). Маточные жидкости
- 93 026155 концентрировали под вакуумом, снова растворяли в ЭСМ (500 мл) и этот раствор промывали 10%-ным водным раствором метабисульфита натрия (250 мл). Фазы разделяли. Водную фазу насыщали №С1, затем осторожно экстрагировали ЭСМ (8х 150 мл). Органические фазы объединяли, сушили над М§8О4 фильтровали и концентрировали. Полученное масло быстро очищали колоночной хроматографией (элюенты: ЕЮАс/МеОН от 15:1 до 8:1). Твердые вещества выделяли (27 г, смесь между 4-бром- и 2-бромпиридином приблизительно 6:4) суспендировали в ЕЮАс (100 мл) и растирали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали (белый порошок, 24 г), затем суспендировали в ЭСМ (100 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали с получением соединения 308. Маточные жидкости концентрировали и суспендировали в ЭСМ и растирание повторяли с получением второй партии соединения 308 (белый порошок, 14,9 г, 34%-ный выход). Оставшиеся смешанные фракции (8,0 г, 1:1 смесь) очищали колоночной хроматографией (элюенты: ЕЮАс/МеОН от 15:1 до 8:1) с получением дополнительного количества соединения 308 в виде белого порошка (2,6 г, 6%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Б6) δ 8.23 (Б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7.79 (Б, 1=2,6 Гц, 1Н), 3.88 (з, 3Н), 2.27 (з, 3Н).
Стадия 4.
Соединение 308 (2,8 г, 13 ммоль) растворяли в Ас2О (24 мл) и раствор нагревали при 60°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали под вакуумом. Добавляли циклогексан (50 мл) и смесь концентрировали под вакуумом. Эту процедуру повторяли 3 раза. Полученное масло растворяли в ЕЮАс (150 мл) и раствор промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х 100 мл). Органические фазы объединяли, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения 309, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (светло-коричневые кристаллы, 3,18 г). ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Б6) δ 8.36 (з, 1Н), 7.70 (з, 1Н), 5.06 (з, 2Н), 3.97 (з, 3Н), 2.09 (з, 3Н).
Стадия 5.
Соединение 309 (3,2 г, 12 ммоль) растворяли в диоксане (86 мл), затем добавляли водный раствор №ОН (2 М, 28 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор подкисляли 1 М водным раствором НС1 до рН 7. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3х 150 мл). Органические фазы объединяли, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 310 в виде бледно-желтого масла (2,5 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ’Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 8.28 (з, 1Н), 7.64 (з, 1Н), 5.43 (ΐ, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.49 (Б, 1=5,6 Гц, 2Н), 3.95 (з, 3Н).
Стадия 6.
Соединение 310 (2,5 г, 12 ммоль) растворяли в ЭСМ (80 мл), затем добавляли триэтиламин (2,0 мл, 15 ммоль) и раствор охлаждали при 0°С. Добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,0 мл, 13 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К охлажденному раствору осторожно добавляли воду (100 мл). После нагревания ее до комнатной температуры в течение 30 мин фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЭСМ (2х 100 мл). Органические фазы объединяли, сушили над М§8О4 фильтровали и концентрировали под вакуумом (роторный испаритель при КТ) с получением соединения 311 в виде коричневого масла (3,4 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии (разложение наблюдалось, если оставляли при комнатной температуре на 24 ч). ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Б6) δ 8.42 (з, 1Н), 7.83 (з, 1Н), 5.23 (з, 2Н), 4.00 (з, 3Н), 3.27 (з, 3Н).
Стадия 7.
Соединение 311 (3,4 г, 12 ммоль) растворяли в ЛСN (8,5 мл) и добавляли 18-краун-6 (4,8 г, 18 ммоль), затем Ι«'Ν (1,0 г, 15 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 1,5 ч, затем охлаждали до КТ. Добавляли водный раствор №ОН (1 М, 200 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3х 100 мл). Органические фазы объединяли, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное масло очищали колоночной хроматографией (элюенты гептан/ЕΐОЛс от 3:1 до 1:1) с получением соединения 312 в виде бежевого твердого вещества (2,5 г, 70%-ный выход за 4 стадии). ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Б6) δ 8.37 (з, 1Н), 7.71 (з, 1Н), 4.13 (з, 2Н), 3.97 (з, 3Н).
Стадия 8.
Соединение 312 (2,0 г, 8,8 ммоль) растворяли в МеОН (135 мл) и добавляли №С12.6Н2О (0,21 г, 0,88 ммоль), затем Вос2О (3,9 г, 18 ммоль). Смесь охлаждали при -10°С, затем порциями в течение 9 ч добавляли №1ВН4 (1,0 г, 27 ммоль). Добавляли диэтилентриамин (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, затем добавляли ЕЮАс (100 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3х 100 мл). Органические фазы объединяли, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное масло очищали хроматографией с обращенной фазой (элюенты Η2О/ЛсСN от 95:5 до 5:95). Соединение 313 было получено в виде бесцветного масла (1,0 г, 35%-ный выход). ’Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 8.35 (з, 1Н), 7.51 (з, 1Н), 6.85-6.81 (т, 1Н), 3.96 (з, 3Н), 3.24-3.20 (т, 2Н), 2.80-2.76 (т, 2Н), 1.38 (з, 9Н).
- 94 026155
Стадия 9.
Соединение 313 (1,0 г, 3,0 ммоль) растворяли в ЭМЕ (135 мл). Раствор охлаждали при 0°С, затем порциями в течение 10 мин добавляли ЫаН (60% в масле, 180 мг, 4,5 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем по каплям в течение 10 мин добавляли Ме1 (0,19 мл, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор снова охлаждали при 0°С, затем осторожно добавляли Н2О (100 мл). Смесь экстрагировали Еь0 (3x150 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали. Полученное масло объединяли с двумя другими образцами (исходя из 100 мг каждый) и очищали колоночной хроматографией (элюенты смесь гептаны/ЕЮАс от 3:1 до 1:1). Обнаружили 10% от исходного материала (8М), так что предыдущий образец растворяли в ОМЕ (30 мл), раствор охлаждали при 0°С, затем порциями добавляли ЫаН (37 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли Ме1 (29 мкл, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждали при 0°С. Осторожно добавляли воду (50 мл) и экстрагировали Е120 (3x100 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали с получением соединения 314 в виде бледно-желтого масла (920 мг, 75%-ный выход). !Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-й6) δ 8.28 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 3.54-3.36 (т, 2Н), 2.84 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 2.74 (5, 3Н), 1.48-1.11 (т, 9Н).
Получение трет-бутил- [ 1 -(4-бром-3 -метокси-1 -метил- 1Н-пиразол-5 -ил)этил] метилкарбамата (325)
Стадия 1.
Смесь соединения 315 (55 мл, 0,35 моль) в смеси 1:1 ЕЮН/Н2О (600 мл) медленно добавляли при 0°С в раствор 1,1-диметилгидразина (25,74 г, 0,44 мол. мас./мас. 40% в воде) в смеси 1:1 ЕЮН/Н2О (200 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаток распределяли между водой (300 мл) и ЕЮАс (300 мл). Водный слой концентрировали с получением соединения 316, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2.
Смесь соединения 316 в 1н. НС1 (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь экстрагировали ЭСМ (150 мл), водный слой концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс 6:1) с получением соединения 317 (13 г, 21%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6.148 (5, 1Н), 4.344.26 (т, 2Н), 3.99 (5, 3Н), 1.38-1.30 (т, 3Н).
Стадия 3.
Смесь соединения 317 (4 г, 23,5 ммоль), К2С03 (9,7 г, 70,5 ммоль) и Ме1 (16,8 г, 0,11 моль) нагревали до флегмообразования в течение 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 6:1) показала завершение реакции. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс 20:1) с получением соединения 318 (3,5 г, 81%) в виде желтого масла. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 6.18 (5, 1Н), 4.34-4.29 (д, 2Н), 4.05 (5, 3Н), 3.83 (5, 3Н), 1.38-1.34 (ΐ, 3Н).
Стадия 4.
К смеси соединения 318 (2 г, 11,5 ммоль) в ТНР (50 мл) добавляли порциями при 0°С ЬШЩ (0,52 г, 13,8 ммоль). По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс 1/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь
- 95 026155 гасили 20% водн. ЫаОН (4 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 319 (1,7 г, приблизительно 100%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ
5.58 (5, 1Н), 4.55 (5, 2Н), 4.83 (5, 3Н), 3.65 (5, 3Н).
Стадия 5.
Раствор соединения 319 (2 г, 14,3 ммоль), МпО2 (6,2 г, 71,4 ммоль) в безводном ТНР (50 мл) нагревали до флегмообразования в течение ночи. ТСХ (петролейный эфир/Е!ОАс 6/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат (соединение 320) использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 6.
К раствору соединения 320 (приблизительно 14,3 ммоль) в безводном ТНР (100 мл) добавляли МеМдВг (24 мл, 71,4 ммоль, 3,0 М) при -50°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. ТСХ (петролейный эфир/Е!ОАс 6/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь гасили насыщенным МН4С1 (20 мл). Смесь затем экстрагировали Е!ОАс (100 млx3). Объединенные экстракты промывали рассолом (100 млx2), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир/Е!ОАс 10/1) с получением соединения 321 (1,2 г, 55%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5.58-5.57 (й, 1Н), 4.84-4.80 (ф 1Н), 3.83 (5, 3Н), 3.73-3.72 (й, 3Н), 2.03-2.02 (Ь5, 1Н), 1.55-1.53 (й, 3Н).
Стадия 7.
К раствору соединения 321 (1,2 г, 7,6 ммоль) и Е!3Ы (1,1 г, 11,4 ммоль) в безводном ЭСМ (30 мл) добавляли по каплям М5С1 (1,3 г, 11,4 ммоль) при 0°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. ТСХ (петролейный эфир/Е!ОАс 1/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь промывали рассолом (20 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир/Е!ОАс 20/1) с получением соединения 322 (1,2 г, 90%) в виде желтого масла. 11 ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 5.61 (5, 1Н), 5.04-4.99 (ф 1Н), 3.85 (5, 3Н), 3.76 (5, 3Н), 1.88-1.86 (й, 3Н).
Стадия 8.
Раствор соединения 322 (0,3 г, 1,72 ммоль) в растворе СН+Н (20 мл, 2 М в ТНР) нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч. ТСХ (петролейный эфир/Е!ОАс 6/1) показала завершение реакции. Соединение 323 использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 9.
К смеси соединения 323 в ЭСМ (20 мл) добавляли Е!3Ы (347 мг, 3,44 ммоль) и (Вос)2О (743 мг, 3,44 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (петролейный эфир/Е!ОАс 6/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь распределяли между водой (20 мл) и ЭСМ (50 мл). Отделенный органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир/Е!ОАс 20/1) с получением соединения 324 (300 мг, 64% за две стадии) в виде бесцветного масла. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 5.59 (5, 1Н), 5.47 (Ьг, 1Н), 3.83 (5, 3Н), 3.62 (5, 3Н), 2.54 (5, 3Н), 1.48 (5, 9Н); ЖХ-МС: т/ζ для С13Н23Ы3О3 270,3 [М+Н]+.
Стадия 10.
К раствору соединения 324 (2,1 г, 7,78 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляли порциями НВ8 (1,46 г, 8,16 ммоль) при 0°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/Е!ОАс 6/1) показала завершение реакции. Реакционную смесь промывали насыщ. ЫаНСО3 (30 млx4), рассолом (30 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 325 (2,5 г, 91%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 5.79 (5, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 3.68 (5, 3Н), 2.70 (5, 3Н), 1.66-1.64 (й, 3Н), 1.47 (5, 9Н).
Получение 5-бром-3-[2-фтор-1-(5-фтор-2-йодфенил)этокси]пиразин-2-амина (326)
Методику, описанную на стадии 2 для соединения 241, использовали для получения соединения
326.
- 96 026155
Получение 1 -метил-5-[(метиламино)метил] -1Н-пиразол-3 -карбонитрила (333)
Стадия 1.
Хлорацетон (207 мл, 2,59 моль) добавляли по каплям в течение 45 мин к раствору Э1ЕА (410 мл, 310 г, 2,40 моль) и Ν-метилбензиламина (286 г, 2,36 моль) в ацетонитриле (1500 мл), поддерживая температуру между 18 и 20°С при осторожном охлаждении на бане с холодной водой. Сразу же по завершении добавления охлаждающую баню оставляли на месте в течение еще 30 мин, затем удаляли. Перемешивание продолжали в течение дополнительных 5,5 ч, во время которых внутренняя температура повышалась до 27°С за 1 ч, оставалась на этом уровне в течение 2 ч и затем медленно снижалась. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до приблизительно 1 л, затем оставляли стоять в течение ночи. Кристаллический осадок удаляли фильтрованием, промывая ацетонитрилом (50 мл), и фильтрат концентрировали в вакууме. Концентрированный фильтрат переносили в ЕЮАс (1 л) и фильтровали через короткую набивку диоксида кремния (1200 мл диоксида кремния), промывая дополнительным количеством ЕЮАс (2х 1 л). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 327 в виде оранжево-коричневого масла (374 г, 89%). Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7.39-7.22 (т, 5Н), 3.59 (к, 2Н), 3.16 (к, 2Н), 2.30 (к, 3Н), 2.14 (к, 3Н).
Стадия 2.
Гидроксид палладия на углероде (20%, 36 г) и ди-трет-бутил-дикарбонат (565 г, 2,59 моль) добавляли к раствору соединения 327 (439 г, 2,48 моль) в этаноле (3,25 л) и смесь гидрировали при 50°С и давлении Н2 50 фунт/кв.дюйм в течение 8 ч. Нагревание прекращали и реакционную смесь оставляли под водородом на выходные. Катализатор удаляли фильтрованием через целит, промывая метанолом, и растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 328 в виде коричневого масла, содержащего небольшое количество суспендированного твердого вещества (476,5 г). Этот материал использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) 2 ротамера δ 4.00 и 3.90 (2 х к, 2Н), 2.92 и 2.88 (2 х к, 2Н), 2.12 (к, 3Н), 1.47 и 1.42 (2 х к, 9Н).
Стадия 3.
Смесь диэтилоксалата (187 мл, 1,38 моль) и соединения 328 (258 г, 1,38 моль) в МеОН (200 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин к раствору №ГОМе в МеОН (5,38 М, 257 мл, 1,38 моль) в МеОН (1800 мл). Сразу же по завершении добавления реакционную смесь нагревали до 55°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем нагревали при 65°С в течение 30 мин, затем охлаждали до -7°С. Раствор гидрохлорида метилгидразина в МеОН (приготовленного заранее путем добавления по каплям конц. НС1 [115 мл, 1,38 моль] к охлажденному на льду раствору метилгидразина [72,7 мл, 63,6 г, 1,38 моль] в МеОН [100 мл]) затем добавляли по каплям таким образом, чтобы температура поддерживалась ниже -5°С. Сразу же по завершении добавления реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Коричневую полутвердую массу затем переносили в 10% ЭСМ в гептане (500+250 мл для промывки), фильтровали и объединяли с материалом от второй реакции (207 г трет-бутил-метил(2оксопропил)карбамата, 1,10 моль). Объединенные фильтраты наносили на верхнюю часть сухой флэшколонки (3,7 л диоксида кремния) и колонку элюировали смесью гептаны/ЕЮАс (5-25%) с получением соединений 329 и 330 (соотношение 3:1). Соединение 329: (302 г, 43%). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 6.65 (к, 1Н), 4.30 (к, 2Н), 4.04 (к, 3Н), 3.82 (к, 3Н), 2.76 (к, 3Н), 1.40 (к, 9Н).
Стадия 4.
Соединение 330 (7,55 г, 26,6 ммоль) растворяли в МеОН (7 мл), затем добавляли водный раствор аммиака (35%, 70 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Образованную суспензию фильтровали и белое твердое вещество выделяли и сушили с получением соединения 331 (3,4 г, 43%-ный выход). ΊI ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 7.42 (к, 1Н), 7.17 (к, 1Н), 6.49 (к, 1Н), 4.46 (к, 2Н), 3.81
- 97 026155 (к, 3Н), 2.76 (к, 3Н), 1.41 (к, 9Н).
Стадия 5.
Соединение 331 (3,4 г, 13 ммоль) растворяли в пиридине (34 мл) и раствор охлаждали при 0°С. Добавляли по каплям РОС13 (2,32 мл, 25,4 ммоль), поддерживая температуру менее чем 25°С. Смесь затем перемешивали при 0°С в течение дополнительных 5 мин и затем при КТ в течение 20 мин. Реакционную смесь медленно гасили добавлением воды (200 мл). Температуру смеси поддерживали ниже 30°С добавлением льда. По окончании добавления смесь перемешивали при КТ в течение 40 мин, затем экстрагировали ЕЮАс (3х200 мл). Органические фазы объединяли, промывали водным насыщенным раствором NаНСΟ3 (200 мл), затем рассолом (200 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное коричневое масло очищали колоночной хроматографией с получением соединения 332 в виде желтого масла (2,71 г, 85%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6) δ 6.84 (к, 1Н), 4.49 (к, 2Н), 3.87 (к, 3Н), 2.77 (к, 3Н), 1.40 (к, 9Н).
Стадия 6.
Соединение 332 (2,71 г, 10,8 ммоль) растворяли в ЭСМ (15 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям НС1 (4 М в диоксане, 15 мл, 60 ммоль), раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную суспензию концентрировали под вакуумом до достижения половины от первоначального объема. Суспензию фильтровали, твердые вещества промывали ЭСМ (10 мл) и сушили с получением гидрохлорида соединения 333 в виде белого твердого вещества (1,80 г, 90%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 6.99 (к, 1Н), 4.42 (к, 2Н), 4.03 (к, 3Н), 2.81 (к, 3Н).
Получение 1-[5-фтор-2-(пент-4-ин-1-илокси)фенил]этанола (336)
Стадия 1.
1-(5-Фтор-2-гидроксифенил)этанон 334 (5,0 г, 32,5 ммоль), К2СО3 (8,96 г, 64,9 ммоль) и ΚΙ (8,08 г, 48,7 ммоль) смешивали в ИМР (150 мл). Добавляли 5-хлорпент-1-ин (5,15 мл, 48,7 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. ЖХ-МС показала полное превращение. Смесь охлаждали до КТ и добавляли ЕЮАс (1 л), затем промывали водой (6х200 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное масло очищали колоночной хроматографией (элюенты гептаны/ЕЮАс от 6:1 до 3:1) с получением соединения 335 в виде бледно-желтого масла (6,82 г, 95%ный выход, 100%-ная чистота по ЖХ-МС). Ίί ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 7.45-7.31 (т, 2Н), 7.20 (άά, 1=9,1, 4,2 Гц, 1Н), 4.15 (ΐ, 1=6,1 Гц, 2Н), 2.83 (ΐ, 1=2,7 Гц, 1Н), 2.55 (к, 3Н), 2.37 (ΐά, 1=7,1, 2,7 Гц, 2Н), 2.101.85 (т, 2Н).
Стадия 2.
Соединение 335 (6,62 г, 30,1 ммоль) растворяли в МеОН (120 мл). Раствор охлаждали при 0°С и добавляли порциями №1ВН4 (1,47 г, 39,1 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при КТ в течение 30 мин. ТСХ показала полное превращение. К этой смеси медленно добавляли воду (300 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х200 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное масло очищали колоночной хроматографией (элюенты гептаны/ЕЮАс от 9:1 до 3:1) с получением соединения 336 в виде бледно-желтого масла (6,04 г, 90%-ный выход, 97%-ная чистота по ЖХ-МС). !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6) δ 7.17 (άά, 1=9,7, 3,1 Гц, 1Н), 7.05-6.85 (т, 2Н), 5.13 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н), 4.95 (р, 1=6,2 Гц, 1Н), 4.12-3.91 (т, 2Н), 2.81 (ΐ, 1=2,7 Гц, 1Н), 2.34 (ΐά, 1=7,1, 2,7 Гц, 2Н), 1.96-1.84 (т, 2Н), 1.26 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н).
- 98 026155
Примеры
Получение (5К)-8-амино-3-фтор-5,17-диметил-13-(метилсульфонил)-16,17-дигидро-7,11-(метено)дибензо[д,1][1,4,10]оксадиазациклотетрадецин-18(5Н)-она (пример 1)
Пример 1
Стадия 1.
Ацетат палладия(11) (70 мг, 0,31 ммоль) и са1аСХцип® А (221 мг, 0,62 ммоль) смешивали вместе в толуоле (2,5 мл, дегазирован) и полученный раствор добавляли с помощью пипетки к перемешиваемому раствору соединения 7 (1,10 г, 3,1 ммоль), бис-пинаколатодибора (1,6 г, 6,2 ммоль) и С8Р (1,87 г, 12,4 ммоль) в смеси МеОН/Н2О (4:1, 24 мл, дегазирована) при 50°С. Через 4-5 мин реакционная смесь становилась темной, серо/коричневой по окраске, и к ней добавляли раствор соединения 40 (900 мг, 2,4 ммоль) в метаноле (5 мл, дегазирован), все количество за один раз. Полученную смесь затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч, по окончании которых ТСХ (ЕЮАс/циклогексан 6:4) показала полное израсходование обоих арилбромидов и превращение в основное новое более полярное пятно (К£ равно 0,35). После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс (150 мл) и промывали водой (100 мл), затем рассолом (100 мл), сушили (№28О4) и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью 6:4 ЕЮАс/циклогексан с получением соединения 110 в виде светло-коричневой пены (950 мг). ТСХ: Κ равно 0,35 (ЕЮАс/циклогексан 6:4). Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.00 (йй, 1Н, 1=9,1, 6,1 Гц), 7.83-7.84 (т, 1Н), 7.63 (й, 1Н, 1=2,1 Гц), 7.567.59 (т, 1Н), 7.34-7.37 (т, 1Н), 6.97-7.04 (т, 2Н), 6.58-6.61 (т, 1Н), 6.39-6.45 (т, 1Н), 4.98 (Ьг 8, 2Н), 4.054.30 (т, 2Н), 3.84 (Ьг 8, 3Н), 3.05 (Ьг 8, 3Н), 2.54-2.68 (т, 3Н), 1.67 (й, 3Н, 1=6,3 Гц), 1.32-1.51 (т, 9Н). ЖХМС ЭР т/ζ 588 [М+Н]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 337 (65%-ная чистота, 1,1 г, рассчитано 1,2 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляли №ЮН (1,2 г, 30 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (60 мл) и промывали МТВЕ (60 мл). Водный слой затем осторожно подкисляли 1 М водн. НС1 до рН приблизительно 4 (рН-индикаторная бумага). К этой смеси добавляли хлорид натрия (10 г) и смесь экстрагировали ЕЮАс (80 мл). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали 2% АсОН в ЕЮАс с получением соединения 338 (550 мг, 82%-ный выход) в виде не совсем белой пены. ТСХ: Κ равно 0,5 (2% АсОН в ЕЮАс). Ή ЯМР (400 МГц, С1®О1® δ 7.98 (йй, 1Н, 1=8,2, 5,8 Гц), 7.88 (йй, 1Н, 1=8,0, 1,7 Гц), 7.62 (8, 1Н), 7.40-7.44 (т, 2Н), 7.34 (йй, 1Н, 1=10,1, 2,7 Гц), 7.05-7.09 (т, 1Н), 6.90-6.83 (т, 1Н), 6.53 (Ьг 8, 1Н), 4.00-4.33 (т, 2Н), 3.12 (8, 3Н), 2.55-2.75 (т, 3Н), 1.70 (й, 3Н, 1=6,55 Гц), 1.25-1.48 (т, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 574 [М+Н]+.
Стадия 3.
Раствор НС1 в диоксане (4 Μ, 5,0 мл) добавляли к раствору соединения 338 (550 мг, 0,96 ммоль) в смеси диоксан/МеОН (4:1, 15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток пе- 99 026155 реносили в МеОН (50 мл) и добавляли толуол (100 мл) и смесь затем снова упаривали досуха с получением соединения 339 в виде не совсем белого твердого вещества (500 мг, рассчитанный количественный выход). Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ) δ 8.10 (бб, 1Н, >8,0, 2,0 Гц), 8.06 (бб, 1Н, >8,9, 5,9 Гц), 7.85 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 7.78 (б, 1Н, >2,0 Гц), 7.56 (б, 1Н, 1=1,7 Гц), 7.48 (бб, 1Н, >9,9, 2,7 Гц), 7.26 (б, 1Н, 1=1,7 Гц), 7.19 (б1, 1Н, 1=8,31, 2,85 Гц), 6.70 (д, 1Н, >6,5 Гц), 4.19 (б, 1Н, 1=14,5 Гц), 4.13 (б, 1Н, 1=14,6 Гц), 3.17 (5, 3Н), 2.61 (5, 3Н), 1.76 (б, 3Н, 1=6,0 Гц). ЖХ-МС ЭР т/ζ 474 [М+Н]+.
Стадия 4.
Раствор соединения 339 (500 мг, рассчитано 0,96 ммоль) в виде соли НС1 и ВШЕА (2,0 г, 15,5 ммоль) в ИМР (6,0 мл) и ТНР (1,0 мл) добавляли по каплям к раствору НАТИ (510 мг, 1,34 ммоль) в ИМР (6,0 мл) при 0°С в течение 35 мин. По завершении добавления смесь перемешивали при 0°С в течение дополнительных 60 мин. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным NаНСΟ3 (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над №28О4 и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали 100% ЕЮАс с получением клейкого твердого вещества. Твердые вещества растворяли в ацетонитриле (2,5 мл) и медленно при достаточном перемешивании добавляли МТВЕ (30 мл) с образованием осадка продукта. После перемешивания в течение 20 мин смесь фильтровали и соединение примера 1 собирали в виде твердого вещества кремовой окраски (200 мг, 45%-ный выход). ТСХ: КГ равно 0,5 (100% ЕЮАс). ΊI ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 7.84-7.92 (т, 3Н), 7.69 (бб, 1Н, 1=10,4, 2,8 Гц), 7.51 (б, 1Н, 1=2,0 Гц), 7.36 (бб, 1Н, 1=8,8, 6,0 Гц), 7.14 (б1, 1Н, 1=8,4, 2,4 Гц), 7.09 (б, 1Н, 2.0 Гц), 6.13 (5, 2Н), 5.71-5.67 (т, 1Н), 4.45 (б, 1Н, 1=13,2 Гц), 4.22 (б, 1Н, 1=13,2 Гц), 3.29 (5, 3Н), 3.01 (5, 3Н), 1.69 (б, 3Н, 1=6,4 Гц). ЖХМС ЭР т/ζ 456 [М+Н]+.
Кристаллы соединения примера 1 выращивали диффузией из паровой фазы пентана в этанольный раствор и данные получали в потоке газообразного азота при 120(2) К; см. чертеж.
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2Н-8,4(метено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 2)
Стадия 1.
Ацетат палладия(11) (53 мг, 0,24 ммоль) и сайСХшт® А (180 мг, 0,5 ммоль) смешивали вместе в толуоле (1,5 мл, дегазирован) и полученный раствор добавляли с помощью пипетки к перемешиваемому раствору соединения 7 (0,9 г, 2,4 ммоль), соединения 47 (1,0 г, 3,0 ммоль), бис-пинаколатодибора (0,9 г, 3,6 ммоль) и С5Р (1,9 г, 12,6 ммоль) в смеси МеОН/Н2О (9:1, 12 мл, дегазирована) при 60°С. Полученную смесь затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли дополнительную порцию ацетата палладия(11) (26 мг, 0,12 ммоль) и сайСХшт® А (90 мг, 0,25 ммоль) в толуоле (1,5 мл, дегазирован) и желтую реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После
- 100 026155 охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли Е!0Ас (150 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (100 мл), затем рассолом (100 мл), сушили (Να2804) и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью 1:1 ЕЮАс/циклогексан, с получением соединения 340 в виде желтого масла (570 мг, 43%-ный выход). ТСХ (КГ равно 0,40, 1:1 ЕЮАс/циклогексан). !Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8.03 (т, 1Н), 7.65 (δ, 1Н), 7.27 (άά, 1Н, 1=9,9, 2,7 Гц), 7.01 (т, 1Н), 6.68 (т, 1Н), 6.40 (т, 1Н), 4.90 (Ьг δ, 2Н), 4.20-4.30 (т, 2Н), 3.96 (δ, 3Н), 3.94 (δ, 3Н), 2.552.85 (т, 3Н), 1.68 (ά, 3Н, 1=6,6 Гц), 1.24 (δ, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 539 [М+Н]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 340 (69%-ная чистота, 0,95 г, рассчитано 1,05 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли раствор №ЮН (1,0 г, 25 ммоль) в воде (2 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (80 мл), концентрировали до 20 мл с удалением МеОН на роторном испарителе и промывали МТВЕ (100 мл). Водный слой затем осторожно подкисляли 1 М водн. НС1 до приблизительно рН 2 (рН-индикаторная бумага). К этой смеси добавляли хлорид натрия (15 г) и смесь экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Органический слой отделяли, сушили (№28 04) и упаривали с получением соединения 341 в виде бледно-желтого твердого вещества (480 мг, 87%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, С1);01)) δ 8.05 (т, 1Н), 7.45 (δ, 1Н), 7.37 (άά, 1Н, 1=10,4, 2,8 Гц), 7.10 (άΐ, 1Н, 1=8,5, 2,4 Гц), 6.506.60 (т, 2Н), 4.05-4.30 (т, 2Н), 3.99 (δ, 3Н), 2.60-2.80 (т, 3Н), 1.72 (ά, 3Н, 1=6,5 Гц). ЖХ-МС ЭР т/ζ 525 [М+Н]+.
Стадия 3.
Раствор НС1 в диоксане (4 М, 6,0 мл) добавляли к раствору соединения 341 (480 мг, 0,91 ммоль) в МеОН (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток переносили в МеОН (50 мл) и добавляли ацетонитрил (100 мл) и смесь затем снова упаривали досуха с получением соединения 342 в виде не совсем белого твердого вещества (400 мг, 87%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3,00) δ 8.07 (άά, 1Н, 1=8,9, 5,9 Гц), 7.51 (ά, 1Н, 1=1,7 Гц), 7.42 (άά, 1Н, 1=9,8, 2,6 Гц), 7.23 (ά, 1Н, 1=1,6 Гц), 7.16 (άΐ, 1Н, 1=8,5, 2,7 Гц), 6.73 (άά, 1Н, 1=11,9, 6,9 Гц), 4.22 (ά, 1Н, 1=14,7 Гц), 4.14 (ά, 1Н, 1=14,7 Гц), 4.07 (δ, 3Н), 2.75 (δ, 3Н), 1.75 (ά, 3Н, 1=5,5 Гц). ЖХ-МС ЭР т/ζ 425 [М+Н]+.
Стадия 4.
Раствор соединения 342 (400 мг, рассчитано 0,91 ммоль) в виде соли НС1 и ЭРЕА (1,17 г, 9,1 ммоль) в ЭМР (5,0 мл) и ТНР (0,5 мл) добавляли по каплям к раствору НАТИ (482 мг, 1,27 ммоль) в ЭМР (10,0 мл) при 0°С в течение 30 мин. По завершении добавления смесь перемешивали при 0°С в течение дополнительных 30 мин. Добавляли воду (70 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x60 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным МаНС03 (2x100 мл), рассолом (100 мл), сушили над №2804 и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью 70% ЕЮАс/циклогексан с получением 205 мг бледно-желтого остатка (полутвердый). Твердые фазы растворяли в МТВЕ (7 мл) и медленно добавляли циклогексан (20 мл) с достаточным перемешиванием с получением осадка продукта. После перемешивания в течение 30 мин смесь фильтровали и соединение примера 2 собирали в виде белого твердого вещества (110 мг, 29%-ный выход). ТСХ (КГ равно 0,40, 70% ЕЮАс в циклогексане). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.83 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 7.30 (άά, 1Н, 1=9,6, 2,4 Гц), 7.21 (άά, 1Н, 1=8,4, 5,6 Гц), 6.99 (άΐ, 1Н, 1=8,0, 2,8 Гц), 6.86 (ά, 1Н, 1=1,2 Гц), 5.75-5.71 (т, 1Н), 4.84 (δ, 2Н), 4.45 (ά, 1Н, 1=14,4 Гц), 4.35 (ά, 1Н, 1=14,4 Гц), 4.07 (δ, 3Н), 3.13 (δ, 3Н), 1.79 (ά, 3Н, 1=6,4 Гц). ЖХ-МС ЭР т/ζ 407 [М+Н]+.
- 101 026155
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-3-метокси-10,16-диметил-16,17-дигидро-8,4(метено)изотиазоло[4,3-1] [2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 3)
Стадия 1.
Методику, описанную на стадии 1 для примера 1, использовали для получения соединения 343 (1,3 г, 67%-ный выход). ТСХ (К равно 0,30, 1:1 ЕЮАс/циклогексан). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6) δ 7.95 (т, 1Н), 7.52 (аа, 1Н, 1=10,4, 3,0 Гц), 7.41 (т, 1Н),7.25 (т, 1Н), 6.60 (т, 1Н), 6.20 (т, 1Н), 6.00-6.05 (т, 2Н), 4.00-4.25 (т, 2Н), 3.89 (к, 3Н), 3.85 (к, 3Н), 2.70-2.78 (т, 3Н), 1.60 (а, 3Н, 1=6,7 Гц),1.08-1.38 (т, 9Н). ЖХМС ЭР т/ζ 547 [М+Н]+.
Стадия 2.
Методику, описанную на стадии 2 для примера 1, использовали для получения соединения 344 (600 мг, 88%-ный выход). ТСХ: Кг равно 0,25 (ЕЮАс + 1% АсОН). Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 7.95-8.10 (т, 3Н), 7.50-7.60 (т, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 6.95-7.10 (т, 1Н), 6.52 (т, 1Н), 4.10-4.40 (т, 2Н), 3.91 (к, 3Н), 2.50-2.75 (т, 3Н), 1.65 (а, 3Н), 1.08-1.30 (т, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 533 [М+Н]+.
Стадия 3.
Методику, описанную на стадии 3 для примера 1, использовали для получения соединения 345 (540 мг, количественный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6) δ 9.29 (Ьг к, 2Н), 8.10-8.30 (т, 2Н), 8.03 (аа, 1Н, 1=9,4, 6,8 Гц), 7.65 (т, 1Н), 7.56 (аа, 1Н, 1=11,1, 2,6 Гц), 7.28 (й!, 1Н, 1=7,9, 2,8 Гц), 7.10 (к, 1Н), 6.52 (я, 1Н, 1=6,7 Гц), 4.00-4.20 (т, 2Н), 3.94 (к, 3Н), 2.54-2.57 (т, 3Н), 1.66 (й, 3Н, 1=6,1 Гц). ЖХ-МС ЭР т/ζ 433 [М+Н]+.
Стадия 4.
Методику, описанную на стадии 4 для примера 1, использовали для получения соединения примера 3 (130 мг, 29%-ный выход). ТСХ (Кг равно 0,40, 100% ЕЮАс). 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 7.63 (йй, 1Н, 1=12,0, 4,0 Гц), 7.50 (й, 1Н, 1=1,6 Гц), 7.42 (йй, 1Н, 1=8,4, 5,6 Гц), 7.13 (й!, 1Н, 1=8,4, 2,8 Гц), 6.82 (й, 1Н, 1=1,6 Гц), 5.96 (к, 2Н), 5.66-5.62 (т, 1Н), 4.31 (й, 1Н, 1=13,5 Гц), 4.18 (й, 1Н, 1=13,5 Гц), 4.05 (к, 3Н), 3.03 (к, 3Н), 1.67 (а, 3Н, 1=6,4 Гц). ЖХ-МС ЭР т/ζ 415 [М+Н]+.
- 102 026155
Получение 7-амино-12-фтор-2,1б-диметил-15-оксо-10,15,1б,17-тетрагидро-2Н-8,4-(метено)пиразоло[4,3-й][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 4)
Стадия 1.
Методику, описанную на стадии 1 для примера 1, использовали для получения соединения 34б (232 мг, 54%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 8.03-8.12 (т, 2Н), 7.б9-7.75 (т, 1Н), 7.3б (άά, 1Н), 7.07 (ΐά, 1Н), 5.5б (Ъг 8, 2Н), 5.07 (Ъг 8, 0.2Н), 4.94 (Ъг 8, 1.8Н), 4.50 (Ъг 8, 2Н), 4.02 (8, 3Н), 3.90 (8, 3Н), 2.71 (Ъг 8, 3Н), 1.35 (Ъг 8, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 525 [М+Н]+.
Стадия 2.
Методику, описанную на стадии 2 для примера 1, использовали для получения соединения 347, где ЫОН использовали вместо ИаОН (210 мг, количественный выход). ЖХ-МС ЭР т/ζ 511 [М+Н]+.
Стадия 3.
Соединение 347 (210 мг, приблизительно 0,44 ммоль) растворяли в ИСМ (б мл) и добавляли ТРА (0,12 мл, 1,б ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли ТРА (0,0б мл, 0,8 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. ЖХМС показала израсходование соединения 347. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и добавляли диэтиловый эфир (3 мл) и МТВЕ (3 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и декантировали. Маточные жидкости удаляли и полученные белые твердые вещества сушили под вакуумом с получением соединения 348 (21б мг, количественный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, С1ЫОЫ) δ 8.23-8.13 (т, 1Н), 7.бб (Ъг 8, 1Н), 7.58-7.49 (т, 2Н), 7.2б-7.18 (т, 1Н), 5.805.77 (т, 2Н), 4.30 (8, 1Н), 4.11 (8, 2Н), 4.05 (8, 1Н), 3.21 (8, 3Н), 2.77 (8, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 411 [М+Н]+.
Стадия 4.
НАТИ (380 мг, 0,99 ммоль) и ΗОВΐ (20 мг, кат.) растворяли в ИМР (10 мл). Раствор соединения 348 (210 мг, приблизительно 0,33 ммоль) и ЭРЕА (0,42 мл, 2,31 ммоль) в ИМР (10 мл) добавляли по каплям в течение 25 мин. По окончании добавления ЖХМС показала превращение исходного материала (8М). Добавляли рассол (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (бх50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали. В результате очистки колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали циклогексаном и этилацетатом (от 1:1 до 0:1) получили соединение примера 4 (45 мг, 35%-ный выход за 3 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.84 (ά, 1Н, 1=1,б Гц), 7.34 (άά, 1Н, 1=9,2, 2,4 Гц), 7.22-7.27 (т, 1Н), 7.02 (ΐά, 1Н, 1=8,4, 2,8 Гц), б.84 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 5.49 (άά, 1Н, 1=13,0, 1,б Гц), 5.23 (ά, 1Н, 1=13,б Гц), 4.88 (Ъг 8, 2Н), 4.48 (ά, 1Н, 1=14,4 Гц), 4.38 (ά, 1Н, 1=14,4 Гц), 4.07 (8, 3Н), 3.12 (8, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 393 [М+Н]+. Аналитическое хиральное разделение посредством СФХ осуществляли с использованием колонки С1йга1рак ОИ-Н (колонка 4,бх250 мм, размер частиц 5 мкм), которую
- 103 026155 элюировали 30%-ным МеОН в СО2, поддерживаемой при 35°С при 140 бар. Скорость потока 3 мл/мин дала К1(пик 1) равно 4,3 мин ([а]б 20 равно -121,4° (С равно 0,23, МеОН) и К!(пик 2) равно 5,4 мин ([а]б 20 равно 103,3° (С равно 0,23, МеОН).
Пример 4а (атропоизомер, пик 1): 91,6% эи. 1Н ЯМР (600 МГц, ^ΜδО-б6) δ 7.45-7.63 (3Н, т), 7.177.27 (1Н, т), 6.77 (1Н, к), 6.20 (2Н, Ьг к), 5.29 (1Н, б, 1=14,3 Гц), 5.24 (1Н, б, 1=13,2 Гц), 4.46 (1Н, б, 1=14,2 Гц), 4.23 (1Н, б, 1=15,3 Гц), 4.02 (3Н, к), 2.97 (3Н, к).
Пример 4Ь (атропоизомер, пик 2): 89,6% эи. 1Н ЯМР (600 МГц, ^ΜδО-б6) δ 7.45-7.62 (3Н, т), 7.187.27 (1Н, т), 6.77 (1Н, к), 6.20 (2Н, Ьг к), 5.30 (1Н, б, 1=14,3 Гц), 5.24 (1Н, б, 1=13,2 Гц), 4.46 (1Н, б, 1=14,2 Гц), 4.23 (1Н, б, 1=14,2 Гц), 4.02 (3Н, к), 2.97 (3Н, к).
Получение 8-амино-3 -фтор-17-метил-13 -(метилсульфонил)-16,17-дигидро-7,11 -(метено)дибензо[д,1][1,4,10]оксадиазациклотетрадецин-18(5Н)-она (пример 5)
Стадия 1.
Методику, описанную на стадии 1 для примера 1, использовали для получения соединения 349 (312 мг, 68%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.09 (бб, 1Н, 1=8,4, 5,8 Гц), 7.89 (бб, 1Н, 1=8,0, 1,6 Гц), 7.77 (б, 1Н, 1=2,0 Гц), 7.63 (Ьг к, 1Н), 7.43 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7.39 (Ьг б, 1Н, 1=10,0 Гц), 7.08 (б!, 1Н, 1=8,4, 2,4 Гц), 6.86-6.89 (т, 1Н), 5.55 (к, 2Н), 4.92 (Ьг к, 2Н), 4.34-4.42 (т, 2Н), 3.89 (к, 3Н), 3.08 (к, 3Н), 2.68-2.76 (т, 3Н), 1.38-1.47 (т, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 574 [М+Н]+.
Стадия 2.
Методику, описанную на стадии 2 для примера 1, использовали для получения соединения 350, где КОН использовали вместо №ОН (200 мг, 67%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ 8.05 (бб, 1Н, 1=8,8, 6,0 Гц), 7.98 (бб, 1Н, 1=7,6, 2,0 Гц), 7.78 (б, 1Н, 1=2,0 Гц), 7.63-7.70 (т, 2Н), 7.46-7.50 (т, 2Н), 7.29 (б!, 1Н, 1=2,8, 8,4 Гц), 5.65 (к, 2Н), 5.39-4.41 (т, 2Н), 3.25 (к, 3Н), 2.66 (Ьг к, 3Н), 1.25-1.36 (т, 9Н). ЖХМС ЭР т/ζ 560 [М+Н]+.
Стадия 3.
Методику, описанную на стадии 3 для примера 4, использовали для получения соединения 351 (170 мг, 91%-ный выход). Ίί ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ 9.31-9.32 (т, 2Н), 8.02-8.09 (т, 3Н), 7.88 (б, 1Н, 1=2,0 Гц), 7.70-7.73 (т, 2Н), 7.54 (к, 1Н), 7.30-7.33 (т, 1Н), 5.65 (к, 2Н), 4.13-4.15 (т, 2Н), 3.30 (к, 3Н), 3.17 (к, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 460 [М+Н]+.
- 104 026155
Стадия 4.
Раствор соединения 351 (527 мг, 1,1 ммоль) и ЭРЕА (2,24 мл, 15,9 ммоль) в ОМР (9 мл) и ТНР (1 мл) при -10°С добавляли по каплям в течение 10 мин к перемешиваемому раствору НАТИ (566 мг, 1,5 ммоль) в ОМР (9 мл), охлаждаемому на бане лед/ЫаС1/МеОН. ЖХМС показала полное превращение соединения 351. Добавляли воду (30 мл) и ЕЮАс (30 мл) и смесь насыщали добавлением ЫаС1. Фазы разделяли и водный слой снова экстрагировали ЕЮАс (3х30 мл). Органические слои объединяли, сушили над Мд§О4 и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью ЕЮАс/гептан (от 8:2 до 1:0, затем ЕЮАс/МеОН 9:1) с получением фракции, содержащей соединение примера 5 (110 мг, приблизительно 70%-ная чистота, но загрязнен ОМР), и более полярной фракции (основной компонент неочищенной смеси, 83 мг, белое твердое вещество, [М+Н]+ 883), вероятно циклизованный димер. Первую фракцию дополнительно очищали хроматографией с обращенной фазой с получением соединения примера 5 в виде белого твердого вещества (10 мг, 2%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8.01 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 7.92 (άά, 1Н, 1=8,0, 2,0 Гц), 7.65 (ά, 1Н, 1=8,0 Гц), 7.59 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 7.33 (άά, 1Н, 1=9,2, 2,8 Гц), 7.21 (άά, 1Н, 1=8,6, 5,4 Гц), 7.11 (ά, 1Н, 1=1,6 Гц), 7.00 (άί, 1Н, 1=8,4, 2,4 Гц), 5.59 (άά, 1Н, 1=13,6, 2,0 Гц), 5.22 (ά, 1Н, 1=13,6 Гц), 4.84 (Ьг 5, 2Н), 4.63 (ά, 1Н, 1=13,2 Гц), 4.28 (ά, 1Н, 1=13,2 Гц), 3.12 (5, 3Н), 3.11 (5, 3Н).
Получение 7-амино-12-фтор-1,3,16-триметил-16,17-дигидро-1Н-8,4-(метено)пиразоло[4,3-Ь] [2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 6)
Стадия 1.
Методику, описанную на стадии 1 для примера 1, использовали для получения соединения 352 (350 мг, 28%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 8.09 (άά, 1Н, 1=8,8, 6,0 Гц), 7.55 (5, 1Н), 7.35 (άά, 1Н, 1=10,0, 2,8 Гц), 7.06 (ίά, 1Н, 1=8,4, 2,4 Гц), 6.74 (ά, 1Н, 1=1,6 Гц), 5.54 (5, 2Н), 4.81 (5, 2Н), 4.40 (5, 2Н), 3.89 (5, 3Н), 3.79 (5, 3Н), 2.45 (5, 3Н), 2.10 (5, 3Н), 1.45 (5, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 514 [М+Н]+.
Стадия 2.
Методику, описанную на стадии 2 для примера 1, использовали для получения соединения 353, где ЬЮН использовали вместо ЫаОН (310 мг, 88%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОО) δ 7.90-7.85 (т, 1Н), 7.36 (5, 1Н), 7.24 (άά, 1Н, 1=10,0, 2,4 Гц), 6.99 (ίά, 1Н, 1=8,4, 2,4 Гц), 6.87 (5, 1Н), 5.60 (5, 2Н), 4.37 (5, 2Н), 3.75 (5, 3Н), 2.40 (5, 3Н), 2.04-2.00 (т, 3Н), 1.42 (5, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 500 [М+Н]+.
- 105 026155
Стадия 3.
Методику, описанную на стадии 3 для примера 4, использовали для получения соединения 354 (408 мг, количественный выход). ¥ ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЫ6) δ 8.75 (Ъг 5, 2Н), 8.06 (άά, 1Н, 1=8,4, 6,0 Гц), 7.67 (άά, 1Н, 1=10,0, 2,4 Гц), 7.57 (ά, 1Н, 1=1,6 Гц), 7.26-7.35 (т, 2Н), 5.65 (5, 2Н), 4.20 (Ъг 5, 2Н), 3.86 (5, 3Н), 2.44 (Ъг 5, 3Н), 2.05 (5, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 400 [М+Н]+.
Стадия 4.
Методику, описанную на стадии 4 для примера 4, осуществляемую при 0°С, использовали для получения соединения примера 6 (130 мг, 29%-ный выход). ¥ ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЫ6) δ 7.56 (άά, 1Н, 1=9,6, 2,4 Гц), 7.44-7.38 (т, 2Н), 7.22 (ΐά, 1Н, 1=8,4, 2,8 Гц), 6.73 (ά, 1Н, 1=1,6 Гц), 5.82 (Ъг 5, 2Н), 5.30 (ά, 1Н, 1=13,6 Гц), 5.17 (ά, 1Н, 1=13,6 Гц), 4.65 (ά, 1Н, 1=15,2 Гц), 4.20 (ά, 1Н, 1=15,2 Гц), 3.89 (5, 3Н), 2.97 (5, 3Н), 2.54 (5, 1Н), 2.22 (5, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 382 [М+Н]+.
Получение 8-амино-3-фтор-17-метил-16,17-дигидро-7,11-(метено)дибешо[д,1]-[1,4,10]оксадиазациклотетрадецин-18(5Н)-она (пример 7)
Стадия 1.
К дегазированному раствору соединения 35 (350 мг, 0,99 ммоль), бис-(неопентилгликолято)дибора (289 мг, 1,3 ммоль) и КОАС (339 мг, 3,4 ммоль) в ЭМ8О (10 мл) добавляли Ρά^ρρζΟΕ^ (80 мг, 0,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 1 ч. ЖХМС анализ показал, что образовалось бороновокислотное промежуточное соединение. После охлаждения до КТ добавляли соединение 59 (311 мг, 1,03 ммоль) и NаΗСΟз (водн.) (1 М раствор, 3,0 мл, 3,0 ммоль) и диоксан (10 мл). Смесь дегазировали с последующим добавлением Ρά(άρρί)С12 (80 мг, 0,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч и концентрировали в вакууме, добавляли этилацетат (100 мл) и воду (150 мл) и затем распределяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом (400 мл), сушили над М§8О4 и затем концентрировали в вакууме. В результате очистки флэш-колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали 1% МеОН и 10% гептана в ЭСМ получили соединение 355 в виде желтого твердого вещества (260 мг, 53%-ный выход). ¥ ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8.06 (άά, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.16-7.30 (т, 5Н), 7.05 (άάά, 1Н), 6.86 (ά, 1Н), 5.53 (5, 2Н), 4.80 (Ъг 5, 2Н), 4.33 (Ъг 5, 2Н), 3.96 (5, 3Н), 2.63 (Ъг ά, 3Н), 1.42 (Ъг ά, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 440 [М-‘Ви]+.
Стадия 2.
Методику, описанную на стадии 2 для примера 1, использовали для получения соединения 356, где ЫОН использовали вместо №ЮН (123 мг, количественный выход). ЖХ-МС ЭР т/ζ 482 [М+Н]+.
Стадия 3.
Методику, описанную на стадии 3 для примера 1, использовали для получения соединения 357 (36 мг, 47%-ный выход). ¥ ЯМР (400 МГц, СШОН) δ 7.70 (άά, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 7.45 (т, 3Н), 7.32 (т, 2Н), 7.22 (ά, 1Н), 7.02 (άάά, 1Н), 5.55 (5, 2Н), 4.08 (5, 2Н), 2.56 (5, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 383 [М+Н]+.
- 106 026155
Стадия 4.
К суспензии соединения 357 (36 мг, 0,09 ммоль) в ЭМЬ (6 мл) добавляли Э1РЕА (84 мкл, 0,48 ммоль) с последующим добалвением ΗΛΤυ (72 мг, 0,19 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ЖХМС анализ показал, что образовалась смесь целевого продукта и димера (соотношение 2:1). После концентрирования в вакууме остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент вода/МеСН, пропускание 30 мин) с получением соединения примера 7 в виде коричневого твердого вещества (14 мг, 41%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, Ο3,0Ό) δ 7.56 (т, 2Η), 7.37-7.45 (т, 5Η), 7.15 (ά, 1Η), 7.10 (άάά, 1Η), 5.53 (ά, 1Η), 5.24 (ά, 1Η), 4.47 (ά, 1Η), 4.38 (ά, 1Η), 3.10 (5, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 364 [М+Н]+.
Получение 8-амино-3-фтор-5,17-диметил-16,17-дигидро-7,11-(метено)дибензо[д,1]-[1,4,10]-оксадиазациклотетрадецин-18(5Н)-она (пример 8)
Стадия 1.
Методику, описанную на стадии 1 для примера 7, использовали для получения соединения 358 (820 мг, 53%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 8.01 (άά, 1Η), 7.54 (Ъг 5, 1Η), 7.34-7.18 (т, 4Η), 7.07 (άά, 1Η), 6.99 (Ъг 5, 1Η), 6.62-6.49 (т, 1Η), 6.44-6.32 (т, 1Η), 4.86 (Ъг 5, 2Η), 4.11-4.02 (т, 2Η), 3.86 (Ъг 5, 3Η), 2.60-2.45 (т, 3Η), 1.67 (ά, 3Η), 1.55-1.31 (т, 9Η). ЖХ-МС ЭР т/ζ 510 (М+И]+.
Стадия 2.
Методику, описанную на стадии 2 для примера 1, использовали для получения соединения 359, где Ο0Η использовали вместо Να0Η (629 мг, количественный выход). ЖХ-МС ЭР т/ζ 496 |М+И|'.
Стадия 3.
Методику, описанную на стадии 3 для примера 1, использовали для получения соединения 360 (810 мг, количественный выход). ЖХ-МС ЭР т/ζ 396 [М+Н]+.
Стадия 4.
Методику, описанную на стадии 4 для примера 7, использовали для получения соединения примера 8 (49 мг, 8%-ный выход). !Η ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 7.53 (ά, 1Η, .1 2.0 Гц), 7.48-7.32 (т, 4Η), 7.28 (άά, 1Η, 1=10,0, 2,8 Гц), 7.17-7.13 (т, 2Η), 6.94 (ίά, 1Η, 1=8,0, 2,4 Гц), 5.83 ^ά, 1Η, 1=6,0, 2,0 Гц), 4.75 (Ъг 5, 2Η), 4.50 (ά, 1Η, 1=13,2 Гц), 4.16 (ά, 1Η, 1=13,6 Гц), 3.12 (5, 3Η), 1.78 (ά, 3Η, 1=6,4 Гц). ЖХ-МС ЭР т/ζ 378 [М+И]+.
- 107 026155
Получение 7-амино-16-этил-12-фтор-1,3,10-триметил-16,17-дигидро-1Н-8,4-(метено)пиразоло[4,3Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (примеры 9 и 10)
Стадия 1.
К раствору соединения 361 (1,0 г, 7,9 ммоль) в ОМР (53 мл) добавляли ΝΒδ (1,4 г, 7,9 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали. К твердому веществу добавляли 1н. Ν;·ι2ί'.Ό3, (10 мл) и смесь концентрировали для удаления воды. Твердое вещество суспендировали в ^СΜ/ΜеΟΗ и отфильтровывали. Маточную жидкость концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали ОСМ/7н. ΝΗ3 в МеОН (0-10%) с получением соединения 362 (749 мг, 46%-ный выход). !Η ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 5.31 (ΐ, 1=5,4 Гц, 1Η), 4.43 (ά, 1=5,3 Гц, 2Н), 3.77 (к, 3Н), 2.08 (к, 3Н).
Стадия 2.
В герметично закрытой пробирке смесь соединения 16 (500 мг, 1,35 ммоль), соединения 362 (555 мг, 2,03 ммоль), пинаколового эфира дибора (1,38 г, 5,42 ммоль) и фторида цезия (1,03 г, 6,77 ммоль) в МеОН (9,0 мл) и воды (0,90 мл) нагревали при 60°С и барботировали азотом. Добавляли раствор Рά(ΟΑс)2 (30 мг, 0,14 ммоль) и ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин (100 мг, 0,72 ммоль) в толуоле (0,5 мл) и смесь нагревали при 100°С. Через приблизительно 6 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕΐΟΑс, промывали водой и рассолом, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали ^СΜ/ΜеΟΗ (0-9%) с получением соединения 363 в виде желтой смолы (433 мг, 77%-ный выход). ЖХ-МС ЭР т/ζ 415 [М+Щ+.
Стадия 3.
К раствору соединения 363 (560 мг, 1,35 ммоль) в ОСЕ (13,5 мл) добавляли ΜηΟ2 (1,2 г, 10,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Смесь фильтровали и маточную жидкость концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью гептаны/ЕΐΟΑс (0-75%) с получением соединения 364 (226 мг, 41%-ный выход за 2 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, Ι)\1δΟ-ί1..) δ 9.40 (к, 1Η), 7.94 (άά, 1=5,9, 8,7 Гц, 1Η), 7.55 (άά, 1=2,6, 10,4 Гц, 1Η), 7.50 (ά, 1=1,8 Гц, 1Η), 7.26 (άΐ, 1=2,8, 8,4 Гц, 1Η), 6.71 (ά, 1=1,8 Гц, 1Η), 6.25 (ф 1=6,1 Гц, 1Η), 6.16 (к, 2Η), 4.00 (к, 3Н), 3.84 (к, 3Н), 1.92 (к, 3Н), 1.62 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 413 (М+П]+.
Стадия 4.
К раствору соединения 364 (226 мг, 0,548 ммоль) в ОСМ (5,5 мл) добавляли этиламин (2 М Β ТЧЕ, 548 мкл, 1,10 ммоль) с последующим добавлением ГО^РНЕ (642 мкл, 2,19 ммоль). Через 1 ч добавляли МеОН (2,0 мл) и ΝβΒΗ4 (104 мг, 2,74 ммоль) (выделялся газ). Реакционную смесь гасили водой, и образовывались белые твердые вещества. Смесь фильтровали через целит и маточную жидкость разбавляли ЕΐΟΑс, промывали насыщенным ΝΗ4Ο и рассолом, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью гептаны/ЕΐΟΑс
- 108 026155 (0-100%), а затем Ме0Н/ЭСМ (0-10%) с получением соединения 365 (119 мг, 49%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-й6) δ 7.96 (йй, 1=6,0, 8,8 Гц, 1Н), 7.52 (йй, 1=2,5, 10,3 Гц, 1Н), 7.42 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.25 (й, 1=2,8, 8,4 Гц, 1Н), 6.58 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 6.22 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5.86 (5, 2Н), 3.86 (5, 3Н), 3.72 (5, 3Н), 3.48-3.35 (т, 2Н), 2.32 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 1.83 (5, 3Н), 1.79 (Ьг 5, 1Н), 1.61 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0.88 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР ιιι/ζ442 [М+Н]+.
Стадия 5.
К раствору соединения 365 (115 мг, 0,26 ммоль) в МеОН (520 мкл) добавляли 15%-ный Ыа0Н (68 мкл, 0,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С. По завершении реакции согласно ЖХ-МС реакционную смесь концентрировали с получением натриевой соли соединения 366 (116 мг, 99%-ный выход).
Стадия 6.
К раствору натриевой соли соединения 366 (90 мг, 0,20 ммоль) в ОМЕ (13 мл) добавляли О1ЕА (70 мкл, 0,40 ммоль) с последующим добавлением йодида 2-хлор-1-метилпиридиния (57 мг, 0,22 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, который элюировали ОСМ/Ме0Н (0-10%), с последующим хиральным разделением посредством с получением обоих энантиомеров указанного в заголовке соединения. Аналитическое хиральное разделение посредством СФХ осуществляли с использованием колонки Кед15 \Уке1к-01 (8,8) (колонка 4,6x100 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 30% МеОН в СО2, поддерживаемой при 25°С при 140 бар. Скорость потока 5 мл/мин дала К1(пик 1) равно 1,28 мин и К1(пик 2) равно 1,78 мин.
Пример 9 (пик 1): 3,7 мг, >98%-ный эи, 4,5%-ный выход. 1Н ЯМР (0М80-й6, 400 МГц) δ 7.59 (йй, 1=2,5, 10,4 Гц, 1Н), 7.37 (5, 1Н), 7.34 (йй, 1=5,6, 8,4 Гц, 1Н), 7.16 1=2,5, 8,4 Гц, 1Н), 6.83 (5, 1Н), 5.80 (5,
2Н), 5.60 (й, 1=6,4 Гц, 1Н), 4.68 (й, 1=15,3 Гц, 1Н), 4.07 (й, 1=15,5 Гц, 1Н), 3.87 (5, 3Н), 3.37 (й, 1=6,9 Гц, 1Н), 2.19 (5, 3Н), 1.66 (й, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.02 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 410 [М+Н]+.
Пример 10 (пик 2): 4,0 мг, 90%-ный эи, 4,9%-ный выход. 1Н ЯМР (0М80-й6, 400 МГц) δ 7.59 (йй, 1=2,5, 10,2 Гц, 1Н), 7.37 (5, 1Н), 7.34 (йй, 1=5,6, 8,4 Гц, 1Н), 7.16 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 6.83 (й, 1=1,3 Гц, 1Н), 5.80 (5, 2Н), 5.60 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.68 (й, 1=15,3 Гц, 1Н), 4.07 (й, 1=15,5 Гц, 1Н), 3.87 (5, 3Н), 2.19 (5, 3Н), 1.66 (й, 1=6,1 Гц, 3Н), 1.02 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 410 [М+Н]+.
Синтез 7-амино-16-циклопропил-12-фтор-1,3,10-триметил-16,17-дигидро-1Н-8,4-(метено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (примеры 11 и 12)
109 026155
Стадия 1.
Методику, описанную на стадии 2 для примеров 9 и 10, использовали для получения соединения 367 (191 мг). Ή ЯМР (ИМ8О^6, 400 МГц) δ 7.89 (άά, 1=5,8, 8,8 Гц, 1Н), 7.49 (άά, 1=2,4, 10,4 Гц, 1Н), 7.32 (к, 1Н), 7.20 (άΐ, 1=2,4, 8,5 Гц, 1Н), 6.49 (к, 1Н), 6.22 (ф 1=6,0 Гц, 1Н), 5.89 (к, 2Н), 4.34 (ά, 1=15,9 Гц, 1Н), 4.07 (ά, 1=15,6 Гц, 1Н), 3.85 (к, 3Н), 3.66 (к, 3Н), 1.87 (к, 3Н), 1.69 (Ьг. к., 1Н), 1.61 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 1.35 (к, 9Н), 0.09-0.15 (т, 4Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 554 [М+Н]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 367 (191 мг) в ЭСМ (1,7 мл) добавляли НС1 (4н. в диоксане, 1,7 мл). Разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным NаНСΟ3 (2х) и рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью гептаны/ЕЮАс (50-100%), затем ЭСМ/МеОН (0-10%) с получением соединения 368 (104 мг, 67%-ный выход за 2 стадии). 1Н ЯМР (ИМ8О^6, 400 МГц) δ 7.95 (άά, 1=5,8, 8,8 Гц, 1Н), 7.52 (άά, 1=2,6, 10,2 Гц, 1Н), 7.44 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 7.24 (άΐ, 1=2,8, 8,3 Гц, 1Н), 6.57 (к, 1Н), 6.22 (ф 1=6,1 Гц, 1Н), 5.86 (к, 2Н), 3.85 (к, 3Н), 3.69 (к, 3Н), 3.48 (к, 2Н), 2.40 (Ьг. к., 1Н), 1.82 (к, 4Н), 1.60 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 0.24-0.15 (т, 2Н), 0.11-0.04 (т, 2Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 454 [М+Н]+.
Стадия 3.
Методику, описанную на стадии 5 для примеров 9 и 10, использовали для получения соединения 369 (105 мг натриевой соли).
Стадия 4.
Методику, описанную на стадии 6 для примеров 9 и 10, использовали для получения соединений примеров 11 и 12. Аналитическое хиральное разделение посредством СФХ осуществляли с использованием колонки Кедт УНе1к-01 (8,8) 4,6х100 мм (размер частиц 5 мкм), которую элюировали 30% МеОН в СО2, поддерживаемой при 35°С при 120 бар. Скорость потока 5 мл/мин дала К1(пик 1) равно 1,69 мин и К1(пик 2) равно 2,73 мин.
Пример 11 (пик 2): 1,8 мг; 85%-ный эи, 2%-ный выход. 1Н ЯМР ЮМ8О^6. 400 МГц) δ 7.57 (άά, 1=2,5, 10,4 Гц, 1Н), 7.37-7.32 (т, 2Н), 7.13 (άΐ, 1=2,8, 8,4 Гц, 1Н), 6.74 (к, 1Н), 5.80-5.75 (т, 2Н), 5.70-5.64 (т, 1Н), 4.64 (ά, 1=15,3 Гц, 1Н), 4.09 (ά, 1=15,0 Гц, 1Н), 3.91 (к, 3Н), 2.44-2.39 (т, 1Н), 2.19 (к, 3Н), 1.65 (ά, 1=6,1 Гц, 3Н), 1.10 (Ьг. к, 1Н), 0.97-0.91 (т, 1Н), 0.86-0.77 (т, 2Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 422 [М+Н]+.
Пример 12 (пик 1): 2,2 мг; 85%-ный эи, 2%-ный выход. 1Н ЯМР ЮМ8О^6. 400 МГц) δ 7.57 (ά, 1=9,7 Гц, 1Н), 7.37-7.32 (т, 2Н), 7.13 (ΐ, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.74 (к, 1Н), 5.77 (к, 2Н), 5.70-5.64 (т, 1Н), 4.64 (ά, 1=15,3 Гц, 1Н), 4.09 (ά, 1=15,5 Гц, 1Н), 3.91 (к, 3Н), 2.44-2.39 (т, 1Н), 2.19 (к, 3Н), 1.65 (ά, 1=5,8 Гц, 3Н), 1.13-1.06 (т, 1Н), 0.98-0.90 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 0.82 (Ьг к, 2Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 422 [М+Н]+.
Получение 7-амино-12-фтор-1,3,10,16-тетраметил-16,17-дигидро-1Н-8,4-(метено)пиразоло[4,3Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (примеры 13 и 14)
Пример 13 и Пример 14
- 110 026155
Стадия 1.
К раствору соединения 57 (689 мг, 2,2 ммоль) и соединения 16 (400 мг, 1,1 ммоль) и биспинаколового эфира (825 мг, 3,25 ммоль) в МеОН (11,6 мл) добавляли 1н. №ОН в воде (2,2 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь продували азотом. Затем последовательно добавляли Рй(ОАс)2 (30,3 мг, 0,14 ммоль) и ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин (4 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь продували азотом. Реакционную смесь нагревали при 80°С на масляной бане в течение ночи и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита и промывали МеОН. Полученный раствор концентрировали и очищали посредством хроматографии с обращенной фазой с получением соединения 370 в виде масла (300 мг, 53%-ный выход). ЖХ-МС т/ζ 528 [М+Н]+.
Стадия 2.
К соединению 370 (50 мг, 0,09 ммоль) в ТНЕ (3 мл) добавляли 0,5 мл 38%-ной НС1 при комнатной температуре. Реакционная смесь образовала два слоя. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 60°С в течение 30 мин с получением соединения 371.
Стадия 3.
Соединение 371 охлаждали до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляли 50%-ный №ОН (приблизительно 1,0 мл) до рН приблизительно 12 и МеОН (3 мл). После нагревания при 60°С в течение 30 мин на масляной бане реакционную смесь концентрировали и лиофилизировали в течение ночи с получением соединения 372. Предполагаемый теоретический выход составил 39 мг.
Стадия 4.
К реакционной смеси, содержащей соединение 372 (39 мг, 0,09 ммоль) в безводном ОМЕ (3 мл) при рН приблизительно 10 добавляли НАТИ (72 мг, 0,18 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч ЖХМС реакционной смеси показала полное превращение в целевой продукт. Реакционную смесь разбавляли МеОН и фильтровали через набивку целита и концентрировали. После очистки с обращеной фазой с использованием ацетата аммония в качестве вспомогательного агента получили целевой продукт в виде твердого вещества (8 мг, 22%-ный выход). !Н ЯМР (600 МГц, ЭМ8О-й6) δ 7.59-7.63 (т, 1Н), 7.36-7.41 (т, 2Н), 7.17 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 6.75 (к, 1Н), 5.81 (к, 2Н), 5.50-5.64 (т, 1Н), 4.61 (й, 1=14,9 Гц, 1Н), 4.08 (й, 1=15,2 Гц, 1Н), 3.87 (к, 3Н), 2.98 (к, 3Н), 2.20 (к, 3Н), 1.65 (й, 1=6,4 Гц, 3Н). Аналитическое хиральное разделение посредством СФХ осуществляли с использованием СЫга1ее1 ОЭ-3 (колонка 4,6х100 мм, размер частиц 3 мкм), которую элюировали 30% МеОН в СО2, поддерживаемой при 25°С при 120 бар. Скорость потока 5 мл/мин дала К.1(||||к 1) равно 0,75 мин и К.1(||||к 2) равно 1,3 мин.
Пример 13 (пик 1): !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 7.62 (йй, 1=2,5, 10,3 Гц, 1Н), 7.33-7.43 (т, 2Н), 7.15-7.23 (т, 1Н), 6.76 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 5.81 (к, 2Н), 5.60 (Ьг к, 1Н), 4.62 (й, 1=15,1 Гц, 1Н), 4.08 (й, 1=15,1 Гц, 1Н), 3.88 (к, 3Н), 2.99 (к, 3Н), 2.21 (к, 3Н), 1.65 (й, 1=6,0 Гц, 3Н).
Пример 14 (пик 2): !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 7.57-7.65 (т, 1Н), 7.33-7.44 (т, 2Н), 7.12-7.23 (т, 1Н), 6.76 (к, 1Н), 5.80 (к, 2Н), 5.61 (Ьг. к, 1Н), 4.62 (й, 1=15,4 Гц, 1Н), 4.09 (й, 1=15,1 Гц, 1Н), 3.88 (к, 3Н), 2.99 (к, 3Н), 2.21 (к, 3Н), 1.66 (й, 1=6,0 Гц, 3Н).
Получение 7-амино-3-циклопропил-12-фтор-2,10,16-триметил-16,17-дигидро-2Н-8,4-(метено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (примеры 15 и 16)
- 111 026155
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примеров 13 и 14, использовали для получения соединения 373 (380 мг, 43%-ный выход). ЖХ-МС т/ζ 554 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения 373 (380 мг, 0,557 ммоль) и ΝαΘΜ (0,55 г, 13,74 ммоль) в метаноле (10 мл) и воде (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Анализ посредством ЖХ-МС не выявлял присутствия соединения 374. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в воде (20 мл). Водный слой экстрагировали МТВЕ (20 мл). Органический слой отбрасывали и водный слой подкисляли 6н. НС1 до рН приблизительно 5. Смесь насыщали твердым №С1 и экстрагировали ЕЮАс (30 млх5). Объединенные ЕЮАс слои сушили над №2§О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 374 в виде желтого твердого вещества (320 мг, 86%-ный выход). ЖХ-МС т/ζ 540 [М+Н]+.
Стадия 3.
К раствору соединения 374 (320 мг, 0,515 ммоль) в метаноле (5 мл) по каплям добавляли приблизительно 4 М НС1 в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Анализ посредством ЖХ-МС не выявлял присутствия соединения 147. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в толуоле и концентрировали. Эту операцию повторяли дважды и получали соединение 375. ЖХ-МС т/ζ 440 [М+Н]+.
Стадия 4.
К раствору НАТИ (338 мг, 0,89 ммоль) в ОМР (70 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор соединения 375 (0,515 ммоль) и О1РЕА (1,2 г, 9,5 ммоль) в ОМР (20 мл). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Анализ посредством ЖХ-МС не выявлял присутствия соединения 375. Смесь вливали в ледяную воду (50 мл) и водный слой экстрагировали ЕЮАс (40 млх5). Объединенные ЕЮАс слои промывали рассолом (20 млх5), сушили над №2§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, который элюировали ЕЮАс и получали чистую смесь соединений из примера 15 и примера 16 в виде не совсем белого твердого вещества (100 мг, 46%-ный выход). Аналитическое хиральное разделение осуществляли посредством СФХ на колонке СЫга1рак А8-Н (150х4,6 мм Σ.Ό., размер частиц 5 мкм), которую элюировали 5-40%-ным этанолом (0,05% ОЕА) в СО2. Скорость потока 3 мл/мин давала К1(пик ΐ), составлявшее 3,08 мин, и К!(пик 2), составлявшее 3,47 мин. Рацемическую смесь очищали препаративной СФХ и получали соединение пика 1 в виде белого твердого вещества (27 мг) и соединение пика 2 в виде белого твердого вещества (22 мг).
Пример 16 (пик 1): 98% эи. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.42-7.39 (т, 2Н), 7.29 (аа, 1Н), 7.00 (йй, 1Н), 6.77 (к, 1Н), 5.63-5.58 (т, 1Н), 4.22 (ς, 2Н), 3.84 (к, 3Н), 2.99 (к, 3Н), 1.78-1.72 (т, 1Н), 1.68-1.67 (а, 3Н), 0.98-0.94 (т, 1Н), 0.86-0.82 (т, 1Н), 0.46-0.42 (т, 1Н), 0.28-0.24 (т, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 422 [М+Н]+.
Пример 15 (пик 2): 100% эи. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ 7.42-7.39 (т, 2Н), 7.29 (аа, 1Н), 7.00 (аа, 1Н), 6.77 (к, 1Н), 5.63-5.58 (т, 1Н), 4.22 (ς, 2Н), 3.84 (к, 3Н), 2.99 (к, 3Н), 1.78-1.72 (т, 1Н), 1.68-1.67 (а, 3Н), 0.98-0.94 (т, 1Н), 0.86-0.82 (т, 1Н), 0.46-0.42 (т, 1Н), 0.28-0.24 (т, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 422 [М+Н]+.
Получение 7-амино-3-циклопропил-12-фтор-1,10,16-триметил-16,17-дигидро-1 Н-8,4-(метено)пиразоло[4,3-й][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (примеры 17 и 18)
376 №ОН СН,ОН-Н2О 87%-ный выдал
Пример 17 иЦммер18
- 112 026155
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примеров 13 и 14, использовали для получения соединения
376 (495 мг, 33%-ный выход). ЖХ-МС т/ζ 554 [М+Н]+.
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примеров 13 и 14, использовали для получения соединения
377 (420 мг, 87%-ный выход). ЖХ-МС т/ζ 540 [М+Н]+.
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примеров 13 и 14, использовали для получения соединения 378. ЖХ-МС т/ζ 439 [М+Н]+.
Стадия 4.
К раствору НАТИ (520 мг, 1,4 ммоль) в ЭМЕ (100 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор соединения 378 (0,91 ммоль) и О1РЕА (1,88 г, 14,6 ммоль) в ЭМР (20 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Анализ посредством ЖХ-МС не выявлял присутствия соединения 378. Смесь вливали в ледяную воду (50 мл) и водный слой экстрагировали Е!ОАс (40 млx5). Объединенные Е!ОАс слои промывали рассолом (20 млx5), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, который элюировали Е!ОАс и получали смесь соединений из примеров 17 и 18 в виде темного твердого вещества (100 мг, 26%-ный выход). Аналитическое хиральное разделение осуществляли посредством СФХ на колонке СЫга1се1 (50x4,6 мм Ι.Ό., размер частиц 3 мкм), которую элюировали 5-40%-ным метанолом (0,05% ЭЕА) в СО2. Скорость потока 4 мл/мин давала К!(пик 1), составлявшее 1,47 мин, и К!-||ик 2), составлявшее 1,74 мин. Рацемическую смесь разделяли препаративной СФХ и получали соединение пика 1 в виде белого твердого вещества (30 мг) и соединение пика 2 в виде белого твердого вещества (39 мг).
Пример 17 (пик 1): 93,7% эи. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7.76-7.75 (т, 1Н), 7.25 (йй, 1Н), 7.10 (йй, 1Н), 6.93-6.90 (т, 1Н), 6.80 (т, 1Н), 5.70-5.68 (5, 1Н), 4.54 (5, 2Н), 4.40 (й, 1Н), 4.22 (й, 1Н), 3.85 (5, 3Н), 3.06 (5, 3Н), 1.85 (т, 1Н), 1.70 (й, 3Н), 1.02-1.01 (т, 1Н), 0.95-0.93 (т, 1Н), 0.81-0.79 (т, 1Н), 0.63 (т, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 422 [М+Н]+.
Пример 18 (пик 2): 94,6% эи. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7.75 (5, 1Н), 7.22 (йй, 1Н), 7.18 (йй, 1Н), 6.93-6.90 (т, 1Н), 6.81 (т, 1Н), 5.70-5.68 (5, 1Н), 4.67 (5, 2Н), 4.32 (й, 1Н), 4.26 (й, 1Н), 3.85 (5, 3Н), 3.06 (5, 3Н), 1.85 (т, 1Н), 1.70 (й, 3Н), 1.02-1.01 (т, 1Н), 0.95-0.93 (т, 1Н), 0.81-0.79 (т, 1Н), 0.63 (т, 1Н). ЖХМС т/ζ 422 [М+Н]+.
Получение 7-амино-12-фтор-3-метокси-2,10,16-триметил-16,17-дигидро-2Н-8,4-(метено)пиразоло[4,3-й][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (примеры 19 и 20)
- 113 026155
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примеров 13 и 14, использовали для получения соединения
379 (1,0 г, 49%-ный выход). ЖХ-МС т/ζ 544 [М+Н]+.
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примеров 13 и 14, использовали для получения соединения
380 (700 мг, 73%-ный выход). ЖХ-МС т/ζ 540 [М+Н]+.
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примеров 15 и 16, использовали для получения соединения 381. ЖХ-МС т/ζ 430 [М+Н]+.
Стадия 4.
К раствору НАТИ (710 мг, 1,85 ммоль) в ΌΜΡ (30 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор соединения 381 (1,32 ммоль) и И1РЕА (2,7 г, 21,1 ммоль) в ΌΜΡ (30 мл) и ТНР (6 мл). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершена. Смесь вливали в ледяную воду (100 мл) и водный слой экстрагировали ЕЮАс (60 млх5). Объединенные ЕЮАс слои промывали рассолом (50 млх5), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью ЭСМ/МеОН в соотношении 15:1 (К£ составлял 0,3) и получали смесь соединений из примеров 19 и 20 в виде желтого твердого вещества (390 мг, 70%-ный выход). Аналитическое хиральное разделение осуществляли посредством СФХ на колонке СЫга1рак ΛΌ-3 (150x4,6 мм Ι.Ό., размер частиц 3 мкм), которую элюировали 5-40%-ным метанолом (0,05% ИЕА) в СО2. Κΐ^κ 1) составляло 4,85 мин, и К1(пик 2) составляло 5,79 мин. Рацемическую смесь разделяли препаративной СФХ с получением соединения пика 1 в виде белого твердого вещества (130 мг) и соединения пика 2 в виде белого твердого вещества (128 мг).
Пример 19 (пик 1): 100% эи. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.41-7.38 (т, 2Н), 7.30 (йй, 1Н), 7.00 (йй, 1Н), 6.80 (8, 1Н), 5.64-5.60 (т, 1Н), 4.26 (й, 1Н), 4.12 (й, 1Н), 3.73 (8, 3Н), 3.56 (8, 3Н), 3.02 (8, 3Н), 1.68 (й, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 412 [М+Н]+.
Пример 20 (пик 2): 98,2% эи. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.41-7.38 (т, 2Н), 7.30 (йй, 1Н), 7.00 (йй, 1Н), 6.80 (8, 1Н), 5.64-5.60 (т, 1Н), 4.26 (й, 1Н), 4.12 (й, 1Н), 3.73 (8, 3Н), 3.61 (8, 3Н), 3.02 (8, 3Н), 1.68 (й, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 412 [М+Н]+.
Получение 7-амино-12-фтор-3-метокси-1,10,16-триметил-16,17-дигидро-1Н-8,4-(метено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (примеры 21 и 22)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примеров 13 и 14, использовали для получения соединения 382 в виде коричневого масла (300 мг, 51%-ный выход). ЖХ-МС т/ζ 544 [М+Н]+.
- 114 026155
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 3 примеров 13 и 14, использовали для получения соединения 383 в виде желтого твердого вещества (320 мг, 73%-ный выход). ЖХ-МС т/ζ 529 [М+Н]+.
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примеров 15 и 16, использовали для получения соединения 384. ЖХ-МС т/ζ 430 [М+Н]+.
Стадия 4.
К раствору НАТИ (280 мг, 0,74 ммоль) в ИМР (25 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор соединения 384 (0,53 ммоль) и ИШЕА (1,09 г, 8,48 ммоль) в ИМР (25 мл) и ТНР (5 мл). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь вливали в ледяную воду (100 мл) и водный слой затем экстрагировали ЕЮАс (60 млх5). Объединенные ЕЮАс слои промывали рассолом (50 млх5), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали с помощью Вю1аде (смесь ИСМ/МеОН в соотношении 15:1, КГ составляло 0,3) с получением смеси соединений из примеров 21 и 22 в виде желтого твердого вещества (170 мг, 78%). Аналитическое хиральное разделение осуществляли посредством СФХ на колонке СЫга1се1 ОИ-3 (50x4,6 мм Ι.Ό., размер частиц 3 мкм), которую элюировали 5-40%-ным метанолом (0,05% ИЕА) в СО2. К1(пик 1) составляло 1,44 мин, и К1,2) составляло 1,59 мин. Рацемическую смесь разделяли препаративной СФХ и получали соединение пика 1 в виде белого твердого вещества (62 мг) и соединение пика 2 в виде белого твердого вещества (72 мг).
Пример 21 (пик 1): 96,6% эи. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.62 (б, 1Н), 7.50 (бб, 1Н), 7.43 (бб, 1Н), 7.16-7.11 (т, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 5.64-5.60 (т, 1Н), 4.84 (б, 1Н), 4.37 (б, 1Н), 3.92 (б, 6Н), 3.17 (5, 3Н), 1.78 (б, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 412 [М+Н]+.
Пример 22 (пик 2): 96,9% эи. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7.61 (б, 1Н), 7.50 (бб, 1Н), 7.42 (бб, 1Н), 7.15-7.10 (т, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 5.68-5.64 (т, 1Н), 4.82 (б, 1Н), 4.36 (б, 1Н), 3.90 (б, 6Н), 3.15 (5, 3Н), 1.78 (б, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 412 [М+Н]+.
Получение 7-амино-10-этил-12-фтор-3-метокси-1,16-диметил-16,17-дигидро-Ш-8,4-(метено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (примеры 23 и 24)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 13 и 14, использовали для получения соединения
385 в виде коричневого твердого вещества (470 мг, 35%-ный выход).
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примера 13 и 14, использовали для получения соединения
386 в виде бледно-желтого твердого вещества (410 мг, 89%-ный выход).
- 115 026155
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 15 и 16, использовали для получения соединения 387 в виде бледно-желтого твердого вещества (410 мг, количественный).
Стадия 4.
К раствору НАТИ (399 мг, 1,05 ммоль) в ИМР (80 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор соединения 387 (0,75 ммоль) и ИГОЕА (1,4 г, 11,3 ммоль) в ИМР (20 мл). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершена. Смесь вливали в ледяную воду (100 мл). Водный слой экстрагировали Е!ОАс (50 млx2). Объединенные Е!ОАс слои промывали Н2О (40 млx2), рассолом (40 мл), сушили над №^О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали с помощью Вю!аде (смесь СН2С12/МеОН в соотношении от 15:1 до 10:1) с получением соединений из примеров 23 и 24 в виде не совсем белого твердого вещества (220 мг, 69%-ный выход). Аналитическое хиральное разделение осуществляли посредством СФХ на колонке СЫга1се1 АИ-Н (250x4,6 мм ГИ., размер частиц 5 мкм), которую элюировали 5-40%-ным этанолом (0,05% ИЕА) в СО2. Скорость потока 2,3 мл/мин давала К1(пик υ, составлявшее 7,6 мин, и К!-||ик 2), составлявшее 8,7 мин. Рацемическую смесь разделяли препаративной СФХ с получением соединения пика 1 в виде не совсем белого твердого вещества (65 мг) и соединения пика 2 в виде не совсем белого твердого вещества (79 мг).
Пример 23 (пик 1): 99,0% эи. !Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.82 (к, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.19-7.17 (т, 1Н), 7.01-6.98 (т, 1Н), 6.90 (к, 1Н), 5.41-5.38 (т, 1Н), 4.76 (т, 2Н), 4.44 (б, 1Н), 4.28 (б, 1Н), 3.93 (к, 3Н), 3.72 (к, 3Н), 3.13 (к, 3Н), 2.26-2.16 (т, 1Н), 2.04-1.97 (т, 1Н), 1.05 (!, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 426 [М+Н]+.
Пример 24 (пик 2): 94,4% эи. !Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.79 (к, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 7.17-7.15 (т, 1Н), 6.94-6.90 (т, 1Н), 6.72 (к, 1Н), 5.35-5.32 (т, 1Н), 4.63 (к, 2Н), 4.38 (б, 1Н), 4.21 (б, 1Н), 3.87 (к, 3Н), 3.66 (к, 3Н), 3.08 (к, 3Н), 2.21-2.09 (т, 1Н), 1.97-1.92 (т, 1Н), 1.02 (!, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 426 [М+Н]+.
Получение 7-амино-10-циклопропил-12-фтор-3-метокси-1,16-диметил-16,17-дигидро-1Н-8,4(метено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (примеры 25 и 26)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 13 и 14, использовали для получения соединения 388 в виде бледно-коричневого твердого вещества (550 мг, 39%-ный выход).
- 116 026155
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 13 и 14, использовали для получения соединения
389 в виде бледно-желтого твердого вещества (482 мг, 90%-ный выход).
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примера 13 и 14, использовали для получения соединения
390 в виде бледно-желтого твердого вещества (480 мг, количественный).
Стадия 4.
К раствору НАТи (456 мг, 1,2 ммоль) в БМР (80 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор соединения 390 (0,86 ммоль) и Б4РЕА (1,6 г, 12,4 ммоль) в БМР (20 мл). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. Анализ посредством ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Смесь вливали в ледяную воду (100 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (60 млх2). Объединенные ЕЮАс слои промывали Н2О (50 млх2), рассолом (50 мл), сушили над Ыа38О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали с помощью Вю1а§е (смесь СНзС^/МеОН в соотношении от 15:1 до 10:1) с получением смеси соединений из примеров 25 и 26 в виде не совсем белого твердого вещества (240 мг, 64%-ный выход). Аналитическое хиральное разделение осуществляли посредством СФХ на колонке СЫга1се1 АБ-Н (250x4,6 мм РБ., размер частиц 5 мкм), которую элюировали 5-40%-ным этанолом (0,05% БЕА) в СО2. Скорость потока 2,3 мл/мин давала К4(пИк 1), составлявшее 8,1 мин, и Кпик 2), составлявшее 9,1 мин. Рацемическую смесь разделяли препаративной СФХ с получением соединения пика 1 в виде не совсем белого твердого вещества (75 мг) и соединения пика 2 в виде не совсем белого твердого вещества (76 мг).
Пример 25 (пик 1): 100% эи. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.75 (5, 1Н), 7.35-7.32 (т, 1Н), 7.16-7.12 (т, 1Н), 6.95-6.92 (т, 1Н), 6.60 (5, 1Н), 4.65-4.61 (т, 3Н), 4.35 (ά, 1Н), 4.20 (ά, 1Н), 3.86 (5, 3Н), 3.73 (5, 3Н), 3.06 (5, 3Н), 1.41-1.36 (т, 1Н), 0.85-0.82 (т, 2Н), 0.60-0.52 (т, 2Н). ЖХ-МС т/ζ 438 [М+Н]+.
Пример 26 (пик 2): 94,8% эи. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.76 (5, 1Н), 7.34-7.32 (т, 1Н), 7.15-7.12 (т, 1Н), 6.96-6.93 (т, 1Н), 6.61 (5, 1Н), 4.64-4.62 (т, 3Н), 4.34 (ά, 1Н), 4.20 (ά, 1Н), 3.85 (5, 3Н), 3.71 (5, 3Н), 3.04 (5, 3Н), 1.42-1.37 (т, 1Н), 0.84-0.81 (т, 2Н), 0.61-0.53 (т, 2Н). ЖХ-МС т/ζ 438 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-3-этил-12-фтор-10,16-диметил-16,17-дигидро-3Н-8,4-(метено)пиразоло[3,4-й][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 27)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примеров 13 и 14, использовали для получения соединения 391 в виде коричневого твердого вещества (400 мг, 56%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.997.95 (т, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 7.39 (5, 1Н), 7.18-7.15 (т, 1Н), 6.94 (ά, 1Н), 6.38 (5, 1Н), 6.33 (ά, 1Н), 4.93 (5, 2Н), 3.84 (ά, 2Н), 3.71 (ά, 3Н), 3.69-3.67 (т, 2Н), 2.34 (5, 3Н), 1.62 (ά, 3Н), 1.36 (5, 9Н), 1.07 (ί, 3Н).
- 117 026155
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примеров 13 и 14, использовали для получения соединения
392 в виде желтого твердого вещества (320 мг, 83%-ный выход). ЖХ-МС т/ζ 514 [М+Н]+.
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примеров 13 и 14, использовали для получения соединения
393 в виде бледно-желтого твердого вещества (320 мг, количественный).
Стадия 4.
К раствору НАТИ (б84 мг, 1,8 ммоль) в ИМР (б0 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор соединения 393 (0,б2 ммоль) и ИКЕА (2,5 г, 19,2 ммоль) в ИМР (20 мл). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ посредством ЖХ-МС показал, что реакция завершена. Смесь вливали в ледяную воду (50 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (40 млх5). Объединенные ЕЮАс слои промывали рассолом (20 млх5), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью петролейный эфир/ЕЮАс (от 2:1 до приблизительно 1:2), и получали соединение из примера 27 в виде розового твердого вещества (52 мг, 21%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.52 (8, 1Н), 7.48 (ά, 1Н), 7.21 (8, 1Н), 7.19 (8, 1Н), 7.10 (ά, 1Н), б.85 (т, 1Н), 5.79 (8, 1Н), 4.94 (8, 2Н), 4.19-4.1б (т, 2Н), 4.11 (т, 2Н), 3.05 (8, 3Н), 1.72 (ά, 3Н), 1.39 (ΐ, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 39б [М+Н]+. Анализ посредством хиральной хроматографии с использованием колонки С1йга1се1 ОЭ-3 (150х4,б мм Ι.Ό., размер частиц 3 мкм) и элюирования метанолом (от 5 до 40% с 0,05% ИЕА) в СО2 при скорости потока 2,5 мл/мин давал время удерживания б,23 мин (100% эи).
Получение 7-амино-12-фтор-1,3,10,1б-тетраметил-1б,17-дигидро-1Н-8,4-(азено)-пиразоло[4,3й][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (примеры 28 и 29)
К раствору соединения 30 (2бб мг, 0,б07 ммоль), соединения 57 (1бб мг, 0,759) и И1ЕА (211 мкл, 1,21 ммоль) в толуоле (б0 мл) добавляли Ρά(ΡΪυ3)2 (32 мг, 0,б1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С при 4 бар СО в течение ночи, затем концентрировали. Остаток переносили в МеОН (12 мл) и воду (1,3 мл) и добавляли в сосуд, содержащий дибор-пинаколиновый эфир (771 мг, 3,04 ммоль) и С8Р (4б1 мг, 3,04 ммоль). Сосуд герметически закрывали и через реакционную смесь барботировали азот, после чего добавляли раствор Ρά(ОАс)2 (14 мг, 0,б1 ммоль) и ди(1-адамантил)-н-бутилфосфина (45 мг, 0,12 ммоль) в толуоле (0,5 мл). После нагревания в течение 30 мин при б0°С температуру повышали до 90°С в течение б ч. Реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли дополнительное количество Ρά(ОАс)2 (14 мг, 0,б1 ммоль) и ди(1-адамантил)-нбутилфосфина (45 мг, 0,12 ммоль) в толуоле (0,5 мл). После нагревания в течение 2 ч при 100°С реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Маточный раствор разбавляли ЕЮАс, промывали водой (2х) и рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, элюируя смесью ИСМ/МеОН (0-8%), а затем второй колонки с элюированием смесью гептаны/ЕЮАс (50-100%), затем смесью ИСМ/МеОН (0б%), и в завершении хирального разделения посредством СФХ с получением обоих энантиомеров указанного в заголовке соединения. Хиральное разделение осуществляли посредством СФХ на колонке СЫга1се1 ОИ-Н (4,бх250 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 25%-ным МеОН в СО2 при 25°С и 140 бар. Скорость потока 3,0 мл/мин давала для пика 1 величину Κΐ(Μκ 1), составлявшую 4,23 мин ([α]ά 20 = -77,1° (С составлял 0,23, МеОН), и для пика 2 величину Κίχ^ 2), составлявшую 5,б0 мин ([α]ά 20= +78,б° (С составлял 0,24, МеОН).
Пример 28 (пик 1): 14 мг, более 99% эи, б%-ный выход. 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8ОЦб) δ 7.51 (8, 1Н), 7.51-7.4б (т, 1Н), 7.3б (άά, 1=5,8, 8,3 Гц, 1Н), 7.17 (άΐ, 1=2,5, 8,б Гц, 1Н), б.29 (8, 2Н), 5.95-5.84 (т, 1Н), 4.47 (ά, 4=14,7 Гц, 1Н), 4.27 (ά, 1=14,4 Гц, 1Н), 3.87 (8, 3Н), 2.87 (8, 3Н), 2.2б (8, 3Н), 1.б2 (ά, .) б,б Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 397 [М+Н]+.
Пример 29 (пик 2): 13 мг, 99% эи, 5%-ный выход. 1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1б) δ 7.51 (8, 1Н), 7.49 (άά, 1=2,7, 10,2 Гц, 1Н), 7.3б (άά, 1=5,7, 8,5 Гц, 1Н), 7.17 (άΐ, 1=2,5, 8,5 Гц, 1Н), б.29 (8, 2Н), 5.95-5.82 (т, 1Н), 4.47 (ά, 1=14,7 Гц, 1Н), 4.27 (ά, 1=14,4 Гц, 1Н), 3.87 (8, 3Н), 2.87 (8, 3Н), 2.2б (8, 3Н), 1.б2 (ά, .) б,б Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 397 [М+Н]+.
- 118 026155
Получение 8-амино-13 -фтор-4-метокси-11,17-диметил-17,18-дигидро-9,5-(азено)пиридо[3,4Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-16(11Н)-она (примеры 30 и 31)
Процедуру, описанную для примера 28, использовали для получения соединений из примеров 30 и 31. Аналитическое хиральное разделение осуществляли посредством СФХ на колонке СЫга1се1 0Ώ-Η (4,6x250 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 25%-ным метанолом в СО2 при 140 бар. Скорость потока 3,0 мл/мин давала К1(пик 1), составлявшее 4,4 мин, и К1(пик 2), составлявшее 5,3 мин.
Пример 30 (пик 1): 4 мг; более 98% эи, 1%-ный выход. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ80-й6) δ 8.14 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 7.66 (5, 1Η), 7.63 (άά, 1=2.5, 10,3 Гц, 1Н), 7.28 (άά, 1=5,8, 8,6 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 7.11 (άί, 1=2,6, 8,5 Гц, 1Н), 6.52 (5, 2Н), 6.08-5.98 (т, 1Н), 4.20 (ά, 1=12,4 Гц, 1Н), 4.16 (ά, 1=12,1 Гц, 1н), 3.82 (5, 3Н), 2.89 (5, 3Н), 1.65 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 410 [М+Н]+.
Пример 31 (пик 2): 3 мг, приблизительно 80% эи, 1%-ный выход. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-йб) δ 8.14 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.62 (άά, 1=2,6, 10,2 Гц, 1Н), 7.28 (άά, 1=5,7, 8,4 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 7.15-7.06 (т, 1Н), 6.51 (5, 2Н), 6.07-5.97 (т, 1Η), 4.20 (ά, 1=12,3 Гц, 1Η), 4.16 (ά, 1=12,4 Гц, 1Η), 3.82 (5, 3Η), 2.88 (5, 3Η), 1.65 (ά, 1=6,5 Гц, 3Η). ЖХ-МС ЭР т/ζ 410 [М+Н]+.
Синтез 7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2Н-8,4-(азено)пиразоло[4,3-й][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (примеры 32 и 33)
Процедуру, описанную для примера 28 и 29, использовали для получения соединений из примеров 32 и 33. Аналитическое хиральное разделение осуществляли посредством СФХ на колонке Не§15 ^Ье11<01 (Н, Н) (4,6x250 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 20%-ным метанолом в СО2 при 140 бар. Скорость потока 3,0 мл/мин давала К!(пик 1), составлявшее 4,5 мин, и К1(пик2), составлявшее 6,6 мин.
Пример 32 (пик 1): 8 мг; более 99% эи, 3%-ный выход. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ80-б6) δ 7.77 (5, 1Н), 7.47 (άά, 1=2,8, 10,1 Гц, 1Н), 7.41 (άά, 1=5,7, 8,4 Гц, 1Н), 7.16 (άί, 1=2,8, 8,6 Гц, 1Н), 6.72 (5, 2Н), 5.97-5.81 (т, 1Н), 4.30 (АВ ς, 1=13,9 Гц, 1Н), 4.03 (5, 3Н), 2.89 (5, 3Н), 1.64 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 408 [М+Н]+.
Пример 33 (пик 2): 10 мг, 96% эи, 3%-ный выход. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ80Ч) δ 7.77 (1Н, 5), 7.47 (1Н, άά, 1=10,0, 2,7 Гц), 7.41 (1Н, άά, 1=8,3, 5,8 Гц), 7.16 (1Н, ίά, 1=8,5, 2,7 Гц), 6.74 (2 Н, 5), 5.84-5.98 (1Н, т), 4.31 (2 Н, АВ ς, 1=13,7 Гц), 4.03 (4Н, 5), 2.89 (3Н, 5), 1.64 (3Н, ά, 1=6,6 Гц). ЖХ-МС т/ζ 408 [М+Н]+.
Получение (11Н)-8-амино-13-фтор-4-метокси-11,17-диметил-17,18-дигидро-9,5-(метено)пиридо[3,4й][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-16(11Н)-она (пример 34)
- 119 026155
Стадия 1.
К раствору соединения 2 (338 мг, 1,27 ммоль), соединения 394 (200 мг, 1,06 ммоль) и трифенилфосфина (333 мг, 1,27 ммоль) в ТНР (11 мл) добавляли ЭЫЭ (260 мкл, 1,27 ммоль). Раствор был темнокоричневым. После 30 мин при комнатной температуре ЖХ-МС показала главным образом продукт. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью 0-13% ЕЮАс-ЭСМ, в результате чего получали соединение 395 в виде желтой смолы (205 мг, 44%-ный выход. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЫ6) δ 7.89 (άά, 1=5,7, 8,7 Гц, 1Н), 7.54 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7.42 (άά, 1=3,0, 10,1 Гц, 1Н), 6.99 (άΐ, 1=3,0, 8,6 Гц, 1Н), 6.75 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 6.18 (5, 2Н), 5.45 (φ 1=6,1 Гц, 1Н), 1.54 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 437/439.
Стадия 2.
Смесь соединения 395 (200 мг, 0,46 ммоль), соединения 98 (135 мг, 0,50 ммоль), ОША (0,32 мл, 1,8 ммоль) и Ρά(Ρΐ-Βυ3)2 (24 мг, 0,05 ммоль) в толуоле (42 мл) нагревали при 85°С в атмосфере монооксида углерода при 4 бар. Спустя 18 ч реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, который элюировали смесью 0-100% ЕЮАс-гептан и получали соединение 396 (165 мг, 63%-ный выход). ЖХ-МС ЭР т/ζ 566/568/571.
Стадия 3.
Смесь соединения 396 (165 мг, 0,29 моль), дибор-пинаколового эфира (368 мг, 1,45 ммоль), гидроксида натрия (58 мг, 1,45 ммоль) и Ρά(;Ηηρ1ΐ05)Ο2 (20 мг, 0,03 ммоль) в метаноле (10 мл) дегазировали и продували азотом. Смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч и охлаждали до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью 0-100% ЕЮАс-гептан с последующей очисткой посредством хроматографии с обращенной фазой, что давало соединение из примера 34 (3 мг, 2%-ный выход). ¥ ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЫ6) δ 8.14 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 7.72 (άά, 1=2,5, 10,3 Гц, 1Н), 7.44 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.29 (άά, 1=5,7, 8,4 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 7.09 (άΐ, 1=2,5, 8,4 Гц, 1Н), 6.96 (5, 1Н), 5.95 (5, 2Н), 5.73-5.61 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.26 (ά, 1=12,8 Гц, 1Н), 4.04 (ά, 1=12,8 Гц, 1Н), 3.81 (5, 3Н), 2.99 (5, 3Н), 1.68 (ά, 1=6,0 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 409 [М+Н]+.
Получение (5К)-3-фтор-5,17-диметил-13-(метилсульфонил)-5,16,17,18-тетрагидро-7,11-(метено)дибензо[д,1][1,4,10]оксадиазациклотетрадецин-8-амина (пример 35)
К перемешиваемому раствору соединения из примера 1 (18,2 мг, 0,04 ммоль) в сухом диоксане (4 мл) добавляли КИ3СО12 (4,0 мг, 0,006 ммоль), а затем ΡЬМе8^Η2 (200 мкл, 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С в течение 18 ч. Спустя 18 ч реакционную смесь концентрировали до 1 мл и очищали посредством препаративной хроматографии с обращенной фазой и получали соединение из примера 35 (1 мг, 6%-ный выход). ¥ ЯМР (600 МГц, ЭМ8ОЫ6) δ 9.51 (т, 1Н), 7.87 (ά, 1=2 Гц, 1Н), 7.76 (άά, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 7.36 (т, 2Н), 7.19 (άά, 1=8,3, 6,0 Гц, 1Н), 6.97 (άΐ, 1=8,3, 2,8 Гц, 1Н), 6.08 (Ъг 5, 2Н), 6.00 (φ 1=6,4 Гц, 1Н), 4.33 (ά, 1=10,2 Гц, 2Н), 3.17 (5, 2Н), 2.80 (ά, 1=10,2 Гц, 1Н), 2.53 (5, 3Н), 2.35 (5, 3Н), 1.65 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 442 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-10,15,16,17-тетрагидро-2Н-4,8-(метено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11] бензоксадиазациклотетрадецин-3 -карбонитрила (пример 36)
Процедуру, описанную для примера 2, использовали для получения соединения из примера 36 (3 мг, 8%). ¥ ЯМР (600 МГц, ЭМ8ОЫ6) δ 9.64 (т, 1Н), 7.61 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 6.98 (т, 2Н), 6.09 (Ъг 5, 2Н), 5.88 (ф 1=6,4 Гц, 1Н), 4.33 (ά, 1=15,5 Гц, 2Н), 3.26 (ά, 1=15,5 Гц, 2Н), 3.16 (ά, 1=13,8 Гц, 2Н), 2.94 (ά, 1=13,8 Гц, 2Н), 3.34 (5, 3Н), 1.65 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 393 [М+Н]+.
- 120 026155
Синтез 12-фтор-3-метил-3,16,17,18-тетрагидро-10Н-8,4-(метено)пиразоло-[4,3-е][1,12,9]бензодиоксазациклопентадецин-7-амина (пример 37)
Пример 37
Стадия 1.
Через смесь соединения 174 (270 мг, 0,65 ммоль), соединения 117 (176 мг, 0,974 ммоль), йодида меди (I) (6 мг, 0,032 ммоль), трифенилфосфина (17 мг, 0,065 ммоль) и ΡάΟ2(ΡΡΗ3)2 (23 мг, 0,032 ммоль) в неразбавленном пиперидине (4,3 мл) барботировали азот, затем нагревали при 80°С. Спустя 5 ч реакционную смесь разбавляли Е!0Ас, промывали насыщенным МН4С1 ^) и рассолом, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали. Материал очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, который элюировали смесью ОСМ/Ме0Н (0-5%) с получением соединения 397.
Стадия 2.
К раствору соединения 397 (0,65 ммоль) в Е!0Н (50 мл) добавляли Ρά(0^2 (50 мг). Смесь нагревали при 50°С при 3-4 бар водорода в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и маточный раствор концентрировали с получением соединения 398.
Стадия 3.
Соединение 398 растворяли в Е!0Н (5 мл), затем добавляли 15%-ный №ЮН (5 мл) и раствор нагревали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 1н. НС1 и экстрагировали Е!0Ас ^). К водному слою добавляли насыщенный МаНС03 и экстрагировали Е!0Ас ^). Объединенные органические слои сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, который элюировали смесью ОСМ/Ме0Н (0-10%) с получением соединения 399 (82 мг, 34%-ный выход за 3 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80Л6) δ 1.85 (ср 1=6,9 Гц, 2Н), 2.42-2.49 (т, 2Н), 3.64 (δ, 3Н), 3.87 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 4.43 (Ьг δ, 2Н), 5.11 (Ьг. δ, 1Н), 5.75 (δ, 2Н), 6.80 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 6.83 (άά, 1=9,1, 4,5 Гц, 1Н), 6.89-7.00 (т, 1Н), 7.12 (άά, 1=9,6, 3,0 Гц, 1Н), 7.33 (δ, 1Н), 7.41 (δ, 1Н), 9.72 (Ьг δ, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 373 [М+Н]+.
Стадия 4.
К охлажденному (0°С) раствору соединения 399 (80 мг, 0,22 ммоль), ОМАР (1,3 мг, 0,011 ммоль) и пиридина (200 мкл, 2,5 ммоль) в ЭСМ (1,4 мл) добавляли раствор МδС1 (17 мкл, 0,22 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл). Спустя 1 ч реакционную смесь разбавляли Е!0Ас, промывали насыщенным МН4С1 ^) и рассолом, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали с получением соединения 400 (96 мг).
Стадия 5.
К раствору соединения 400 (96 мг, 0,21 ммоль) в ЭМР (4,1 мл) добавляли КаН (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 9,1 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 30 мин, затем разбавляли Е!0Ас, промывали водой и рассолом, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, который элюировали смесью ОСМ/Ме0Н (0-10%) с получением соединения из примера 37 (27 мг, 37%-ный выход за 2 стадии). 1Н
- 121 026155
ЯМР (400 МГц, Ι)\1δΟ-ίΕ) δ 2.04-2.20 (т, 2Н), 2.65 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 3.78 (к, 3Н), 3.97-4.14 (т, 2Н), 5.22 (к,
2Н), 5.68 (Ьг к, 2Н), 6.99-7.16 (т, 2Н), 7.25-7.36 (т, 2Н), 7.38 (к, 1Н), 7.65 (ά, 1=1,5 Гц, 1Η). ЖХ-МС 355 [М+Н]+.
Получение 12-фтор-3-метил-1,16,17,18-тетрагидро-10Н-8,4-(метено)пиразоло[3,4-е][1,12,9]бензодиоксазациклопентадецин-7-амина (пример 38)
Стадия 1.
К охлажденному (0°С) раствору соединения 401 (2,50 г, 15,5 ммоль) в ОМР (40 мл) добавляли ΝπΗ (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 745 мг, 18,6 ммоль). Спустя 30 мин добавляли раствор Ν,Νдиметилсульфамоилхлорида (1,67 мл, 15,5 ммоль) в ОМР (5 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным ΝΗ4Ο и разбавляли ЕΐΟΑс. Органический слой последовательно промывали водой, рассолом, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, который элюировали смесью гептаны/ЕΐΟΑс (030%), и в результате получали соединение 402 в виде белого воскообразного твердого вещества (2,3 г, 54%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 8.47 (к, 1Η), 2.85 (к, 6Н), 2.23 (к, 3Н).
Стадия 2.
К охлажденному (-78°С) раствору соединения 402 (2,3 г, 8,4 ммоль) в ΕεΟ (25,5 мл) добавляли по каплям фениллитий (1,8 М в дибутиловом эфире, 5,2 мл, 9,3 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже чем -65°С. Образовывался белый осадок и смесь становилась густой. Смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин, снова охлаждали до -78°С и добавляли раствор 1-хлор-3-йодпропана (2,7 мл, 25,3 ммоль) в ТЯР (5,0 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Раствор разбавляли ΕιΟΑε промывали последовательно насыщенным ΝΗ4Ο и рассолом, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, который элюировали смесью гептаны/ЕΐΟΑс (0-20%) и в результате получали соединение 403 в виде прозрачной смолы (2,3 г, 78%ный выход). !Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 3.67 (ΐ, 1=6,3 Гц, 2Н), 3.03-2.97 (т, 2Н), 2.95 (к, 6Н), 2.20 (к, 3Н), 2.07-1.93 (т, 2Н).
Стадия 3.
Смесь соединения 403 (1,82 г, 5,28 ммоль), йодида калия (544 мг, 3,27 ммоль) и ацетата калия (1,04 г, 10,6 ммоль) в ^ΜδΟ (13,2 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ΕιΟΑε промывали водой (2х) и рассолом, затем концентрировали с получением смолы. Остаток растворяли в метаноле (26 мл), затем добавляли воду (870 мкл) и Κ^Ο3 (737 мг, 5,33 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь разбавляли ΕιΟΑε промывали водой и рассолом, сушили ^^δΟ^, фильтровали и концентрировали с получением соединения 404 в виде бледной желтовато-оранжевой смолы (1,67 г, 97%-ный выход). !Η ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 4.57 (ΐ, 1=5,3 Гц, 1Н), 3.47-3.37 (т, 2Н), 2.94 (к, 6Н),
- 122 026155
2.89-2.82 (т, 2Н), 2.19 (5, 3Н), 1.77-1.58 (т, 2Н).
Стадия 4.
К раствору соединения 404 (1,1 г, 3,37 ммоль), соединения 405 (602 мг, 3,54 ммоль) и трифенилфосфина (1,11 г, 4,22 ммоль) в ТНР(16,9 мл) по каплям очеь медленно в течение 1,5 ч добавляли ОТАЭ (859 мкл, 4,22 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали и очищали посредством флэш-хроматографии, элюируя смесью гептаны/ЕЮАс (0-30%), с получением соединения 406 в виде прозрачной смолы (1,2 г, 74%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-й6) δ 1.91-2.05 (т, 2Н), 2.19 (5, 3Н), 2.95 (5, 6Н), 3.04 (йй, 1=8,6, 6,8 Гц, 2Н), 3.81 (5, 3Н), 4.04 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н), 7.15 (йй, 1=9,2, 4,4 Гц, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.44 (йй, 1=8,8, 3,3 Гц, 1Н).
Стадия 5.
К охлажденному (-78°С) раствору соединения 406 (1,2 г, 2,51 ммоль) в ЭСМ (12,5 мл) по каплям добавляли ПхВАЬ (1 М в гексанах, 6,27 мл, 6,27 ммоль). Сразу после завершения добавления реакционную смесь гасили метанолом при -78°С. Ледяную баню удаляли, добавляли насыщенный раствор тартрата натрия-калия (5 мл) и колбу заполняли ЕЮАс. Сразу после образования прозрачного раствора двухфазную смесь промывали водой и рассолом, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали с получением соединения 407 в виде прозрачной смолы (1,2 г, 100%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-й6) δ 2.95-2.05 (т, 2Н), 2.14-2.23 (т, 3Н), 2.87-2.99 (т, 6Н), 2.98-3.09 (т, 2Н), 3.91-4.01 (т, 2Н), 4.50 (й, 1=5,8 Гц, 2Н), 5.15 (ΐ, 1=5,7 Гц, 1Н), 6.83-6.92 (т, 1Н), 6.92-7.03 (т, 1Н), 7.14 (йй, 1=9,6, 3,3 Гц, 1Н).
Стадия 6.
К раствору соединения 407 (660 мг, 1,47), соединения 123 (493 мг, 1,47 ммоль) и трифенилфосфина (481 мг, 1,83 ммоль) в ТНР (9,8 мл) по каплям в течение 1 ч добавляли ΩΜΩ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор концентрировали и очищали посредством флэшхроматографии, элюируя смесью гептаны/ЕЮАс (0-40%), с получением соединения 408 (660 мг, 60%ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ80-й6) δ 1.40 (5, 9Н), 1.98-2.10 (т, 2Н), 2.19 (5, 3Н), 2.96 (5, 6Н), 3.023.12 (т, 2Н), 4.07 (ΐ, 1=5,5 Гц, 2Н), 5.12 (5, 2Н), 6.98-7.06 (т, 1Н), 7.13 (1Д 1=8,7, 3,3 Гц, 1Н), 7.36 (йй, 1=9,2, 3,2 Гц, 1Н), 7.78 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 8.16 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 9.01 (5, 1Н).
Стадия 7.
Через теплый (60°С) раствор соединения 408 (569 мг, 0,740 ммоль), дибор-пинаколового эфира (752 мг, 2,96 ммоль) и 1н. фторида цезия (3,7 мл) в МеОН (37 мл) барботировали азот. Добавляли раствор бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(11) (79 мг, 0,11 ммоль) в толуоле (0,5 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин, затем разбавляли ЕЮАс, промывали рассолом ^), сушили (Мд804), фильтровали, концентрировали и очищали посредством флэш-хроматографии, элюируя смесью ОСМ/Ме0Н (0-6%). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали и полученное твердое вещество суспендировали в смеси 25% ЕЮАс/гептаны. Твердую фазу собирали посредством вакуумфильтрования с получением соединения 409 в виде твердого вещества кремового цвета (170 мг, 41%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, 141804.) δ 1.46 (5, 9Н), 2.31 (5, 5Н), 2.91-3.06 (т, 8Н), 4.19 (Ьг 5, 2Н), 5.29 (Ьг 5, 2Н), 7.04-7.23 (т, 2Н), 7.39 (йй, 1=8,9, 2,9 Гц, 1Н), 7.69 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7.94 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 8.85 (5, 1Н).
Стадия 8.
К раствору соединения 409 (170 мг, 0,303 ммоль) в диоксане (3,0 мл) добавляли НС1 (4н. в диоксане, 1,52 мл, 6,06 ммоль). Добавляли метанол (0,5 мл) и раствор нагревали при 40°С. Спустя 4 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом, сушили (Мд804), фильтровали, концентрировали. Остаток суспендировали в ЭСМ и твердую фазу собирали посредством вакуум-фильтрования с получением соединения из примера 38 в виде белого твердого вещества (62 мг, 58%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-й6) δ 2.19 (5, 5Н), 2.71-2.98 (т, 2Н), 4.04 (Ьг 5, 2Н), 5.18 (Ьг 5, 2Н), 5.56 (5, 2Н), 6.99-7.16 (т, 2Н), 7.19-7.35 (т, 2Н), 7.48 (5, 1Н), 12.32 (Ьг 5, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 355 [М+Н]+.
- 123 026155
Получение 7-амино-12-фтор-2,16,17,18-тетрагидро-10Н-8,4-(метено)пиразоло[3,4е][1,12,9]бензодиоксазациклопентадецин-3-карбонитрила (пример 39)
Стадия 1.
Этилдиазоацетат (2,44 мл, 23,5 ммоль) и соединение 125 (4,45 г, 21,4 ммоль) нагревали при 100°С в герметично запаянной пробирке в течение 2 суток. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии, элюируя смесью гептаны/ЕΐОЛс (0-75%), с получением соединения 410 в виде основного региоизомерного пиразола (5,0 г, смесь региоизомеров 4:1, 73%-ный выход).
Стадия 2.
Соединение 410 (5,0 г, 16 ммоль) в МеОН (31 мл) нагревали при 60°С в герметично запаянной пробирке в течение 1 ч. Добавляли гидроксид аммония и раствор нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и твердую фазу собирали посредством вакуум-фильтрования с получением отдельного региоизомера соединения 411 (2,7 г, 58%-ный выход).
Стадия 3.
К охлажденной (0°С) смеси соединения 411 (1,50 г, 5,11 ммоль) в пиридине (26 мл) по каплям добавляли ТРАА (2,87 мл, 20,5 ммоль). Через 1 ч при 0°С раствор разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным NаΗСО3 (2х), рассолом, 1н. НС1 (2х), рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в смеси 20% МеОН/ОСМ и пропускали через 8СК картридж, маточный раствор концентрировали с получением соединения 412 (1,4 г, 100%-ный выход). ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Б6) δ 13.71 (Ьг з, 1Н), 7.14 (ББ, 1=3,1, 9,4 Гц, 1Н), 7.03-6.94 (т, 1Н), 6.94-6.88 (т, 1Н), 6.76 (з, 1Н), 4.48 (з, 2Н), 3.96 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 2.82 (ΐ, 1=7,7 Гц, 2Н), 2.12-1.96 (т, 2Н).
Стадия 4.
К раствору соединения 412 (1,4 г, 5,1 ммоль) и цериевого нитрата аммония (1,95 г, 3,56 ммоль) в ЛСN (45 мл) добавляли раствор йода (904 мг, 3,56 ммоль) в ЛСN (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным №282О3 (2х) и рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, элюируя смесью гептаны/ЕΐОЛс (0-50%), с получением соединения 413 (1,2 г, 80%-ная чистота), которое содержит 20% альдегида. ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Б6) δ 7.15 (ББ, 1=3,1, 9,4 Гц, 1Н), 7.02-6.94 (т, 1Н), 6.91-6.87 (т, 1Н), 4.50 (з, 2Н), 3.94 (ΐ, 1=5,9 Гц, 2Н), 2.81 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.08-1.99 (т, 2Н).
- 124 026155
Стадия 5.
К раствору соединения 413 (500 мг, 80%-ная чистота, 1,0 ммоль), соединения 123 (340 мг, 1,0 ммоль) и трифенилфосфина (327 мг, 1,25 ммоль) в ТНР (6,7 мл) по каплям в течение 1 ч добавляли О1АВ (254 мкл, 1,25 ммоль). Как только согласно рузультатам ЖХ-МС реакция была завершена, раствор концентрировали и очищали посредством флэш-хроматографии, элюируя смесью гептаны/ЕЮАс (0-50%). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали и твердую фазу растирали с Еΐ2Ο с получением соединения 414 (125 мг, 17%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМВО-фз) δ 1.40 (8, 9Н), 1.99-2.15 (т, 2Н), 2.85 (ΐ, 1=7,4 Гц, 2Н), 4.02 (ΐ, 1=5,7 Гц, 2Н), 5.12 (8, 2Н), 7.02 (йй, 1=9,2, 4,4 Гц, 1Н), 7.13 (ΐφ 1=8,8, 3,2 Гц, 1Н), 7.35 (йй, 1=9,2, 3,2 Гц, 1Н), 7.80 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 8.15 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 9.00 (8, 1Н), 14.14 (Ьг 8, 1Н).
Стадия 6.
В герметично закрытом сосуде через смесь соединения 414 (120 мг, 0,17 ммоль), диборпинаколового эфира (212 мг, 0,84 ммоль) и фторида цезия (127 мг, 0,835 ммоль) в МеОН (8,4 мл) и воде (0,80 мл) барботировали азот. Добавляли раствор бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (18 мг, 0,025 ммоль) в толуоле (0,5 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, затем разбавляли ЕЮАс, промывали рассолом (2х), сушили (^28О4), фильтровали, концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ (1 мл) и добавляли НС1 (4н. в диоксане, 1 мл, 4,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали и очищали посредством флэш-хроматографии, элюируя смесью ЭСМ/7н. ΝΉβ МеОН (0-6%). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали и полученную твердую фазу растирали с Еΐ2Ο с получением соединения из примера 39 (20 мг, 33%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 2.23 (Ьг 8, 2Н), 3.03 (Ьг 8, 2Н), 3.55-4.55 (т, 2Н), 5.21 (Ьг 8, 2Н), 5.90 (8, 2Н), 7.04-7.16 (т, 2Н), 7.30 (йй, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7.38 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7.75 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 13.88 (Ьг 8, 1Н). ЖХ-МС т/ζ 366 [М+Н]+.
Получение 7-амино-12-фтор-16,17-дигидро-1Н,10Н-8,4-(метено)пиразоло-[3,4-й][1,11,8]бензодиоксазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 40)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 39, использовали для получения соединения 415 (1,6 г, 49%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 1.28 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 3.07 (Ьг. 8, 2Н), 4.13-4.22 (т, 2Н), 4.25 (й, 1=6,6 Гц, 2Н), 4.40 (8, 2Н), 4.95-5.34 (т, 1Н), 6.63 (Ьг. 8, 1Н), 6.89-7.06 (т, 2Н), 7.13 (йй, 1=9,4, 2,6 Гц, 1Н), 13.29 (Ьг8, 1Н).
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 39, использовали для получения соединения 416 (930 мг, 67%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 12.97 (Ьг 8, 1Н), 7.38 (Ьг 8, 1Н), 7.18-7.05 (т, 2Н), 7.02-6.90 (т, 2Н), 6.49 (8, 1Н), 5.19 (ΐ, 1=5,4 Гц, 1Н), 4.41 (й, 1=5,0 Гц, 2Н), 4.18 (ΐ, 1=6,4 Гц, 2Н), 3.06
- 125 026155 (ΐ, 1=5,9 Гц, 2Н).
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примера 39, использовали для получения соединения 417 (700 мг, 81%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 3.10 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 4.19 (ΐ, 1=6,3 Гц, 2Н), 4.37 (к, 2Н), 6.82 (к, 1Н), 6.91-7.05 (т, 2Н), 7.13 (άά, 1=9,6, 3,0 Гц, 1Н), 13.77 (Ьг к, 1Н).
Стадия 4.
Процедуру, описанную на стадии 4 для примера 39, использовали для получения соединения 418 (630 мг, 66%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 3.10 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 4.20 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 4.34 (к, 2Н), 6.91-7.05 (т, 2Н), 7.13 (άά, 1=9,4, 3,2 Гц, 1Н).
Стадия 5.
Процедуру, описанную на стадии 5 для примера 39, использовали для получения соединения 419 (180 мг, 16%-ный выход). !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6) δ 1.41 (к, 9Н), 3.16 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 4.25 (ΐ, 1=6,3 Гц, 2Н), 5.00 (к, 2Н), 6.96-7.19 (т, 2Н), 7.33 (άά, 1=9,3, 3,0 Гц, 1Н), 7.74 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8.17 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 9.03 (к, 1Н), 14.23 (Ьг к, 1Н).
Стадия 6.
Процедуру, описанную на стадии 6 для примера 39, использовали для получения соединения из примера 40 (25 мг, 29%-ный выход). !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8ОЦ6) δ 3.06-3.17 (т, 2Н), 4.51 (Ьг к, 2Н), 5.19 (Ьг к, 2Н), 5.54 (Ьг к, 2Н), 7.02-7.19 (т, 2Н), 7.37 (άά, 1=9,1, 3,0 Гц, 1Н), 7.67 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.86 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 13.46 (к, 1Н). ЖХ-МС Е8 т/ζ 352 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-10,16-диметил-3-пропил-16,17-дигидро-3Н-8,4-(метено)[1,2,3]триазоло[4,5-Н][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 41)
Стадия 1.
Соединение 6 (7,6 г, 26,2 ммоль) растворяли в ИМР (76 мл) с получением коричневого раствора, который охлаждали в атмосфере азота до -5°С. Порциями добавляли Ν-йодсукцинимид (5,9 г, 26,2 ммоль) (7 порций) без обнаружимого проявления экзотермы. После нагревания до комнатной температуры анализ посредством ТСХ (50% ЕЮАс/гептан) показал присутствие соединения 6. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С и в течение 2,5 ч добавляли дополнительное количество ΝΙ8 (5,6 г, 24,9 ммоль). Реакционную смесь гасили 10%-ным водным тиосульфатом натрия (50 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл). Коричневую смесь упаривали до остатка (прилизительно 60 мл), который распределяли между ЕЮАс (200 мл) и 10%-ным водным тиосульфатом натрия (200 мл). После разделения органическую фазу промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл) и затем рассолом (100 мл). Водный слой снова экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Объединенные ЕЮАс слои сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением коричневого маслянистого остатка (приблизительно 7 г). Неочищенный продукт абсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной хроматографией (элюент: от 20 до 40% ЕЮАс/гептан) с получением соединения 420 в виде коричневого твердого вещества (4,0 г, 37%-ный выход). Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8ОЦ6) δ 7.88 (1Н, т), 7.57 (2Н, т), 7.21 (1Н, ΐ), 6.91 (1Н, к), 6.13 (1Н, т), 6.10 (2Н, к), 3.85 (3Н, к), 1.51 (3Н, ά). ЖХ-МС ЭР т/ζ 417 [М+Н]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 420 (400 мг, 0,961 ммоль) в МеОН добавляли 2 М №ОН (1,0 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Согласно результатам анализа посредством ЖХ-МС, спустя 6 ч реакция прошла только приблизительно на 20%. Добавляли дополнительное количество 4 М №)ОН (1,0 мл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 11ч реакция была завершена. Примерно 70% растворителя удаляли при пониженном давлении и остаток доводили до величины рН, равной приблизительно 7, с помощью 2н. НС1. Осадок собирали посредством фильтрования и промывали смесью МеОН/вода с получением соединения 421 в виде твердого вещества (321 мг, 83%ный выход). !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6) δ 1.56 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 6.19 (Ьг к, 2Н), 6.33 (д, 1=6,4 Гц, 1Н),
- 126 026155
6.93 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7.23 (Цб, 1=8,5, 2,8 Гц, 1Н), 7.54 (бб, 1=10,4, 2,5 Гц, 1Н), 7.61 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.97 (бб, 1=8,7, 5,9 Гц, 1Н), 13.42 (Ъг 5, 1Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 403 [М+Н]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 421 (300 мг, 0,746 ммоль), Ν-метилпропаргиламина (57 мг, 0,82 ммоль), ОША (289 мг, 2,24 ммоль) в ИМР (3 мл) добавляли НАТИ (340 мг, 0,895). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 1,5 ч реакция была завершена только приблизительно на 15%. Реакционную смесь нагревали вплоть до 55°С. Через 1 ч реакция была завершена. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЕЮАс и промывали водой, насыщенным NаНСΟз и рассолом. Органический слой фильтровали, концентрировали и очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, который элюировали смесью от 3 до 50% ЕЦОАс/гептан, и получали соединение 422 в виде светло-коричневой смолы (323 мг, 95%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 1.54 (б, 1=6,3 Гц, 3Н), 2.85 (5, 3Н), 3.07 (5, 1Н), 4.33-4.40 (т, 2Н), 5.35-5.50 (т, 1Н), 6.12 (5, 1Н), 7.17-7.28 (т, 1Н), 7.30-7.37 (т, 1Н), 7.50 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7.62 (б, 1=1,8 Гц, 1Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 454 [М+Н]+.
Стадия 3.
К перемешиваемому раствору 1-бромпропана (0,4 ммоль) в ИМАс (200 мкл) по каплям добавляли азид тетрабутиламмония (0,4 ммоль) (200 мкл/мин) в виде раствора в ИМР (400 мкл). К этому раствору затем по каплям добавляли (200 мкл/мин) соединение 422 (91 мг, 0,2 ммоль) в виде раствора в ИМАс (200 мкл). Через 30 с реакционный сегмент (800 мкл) инъецировали в проточное реакторное устройство и пропускали через змеевик из медной трубки в течение 3 мин при 150°С. Реакционный сегмент затем охлаждали и собирали посредством возбуждаемого УФ (280 нм) коллектора фракций. ЖХ-МС анализ этого сегмента показал присутствие целевого масс-иона для соединения 423. ЖХ-МС т/ζ 539 [М+Н]+. Растворитель удаляли под продувкой Ν2 при 50°С и соединение использовали неочищенным на следующей стадии.
Стадия 4.
К соединению 423 (108 мг, 0,2 ммоль) в условиях перчаточного бокса для работы с ядовитыми веществами (менее 50 м.д. О2, менее 50 м.д. Н2О) добавляли сухой дегазированный ИМАс (3 мл), Рб(ОАс)2 (0,0021 ммоль), са1аСХшт® А (0,0042 ммоль), пиваловую кислоту (0,0067 ммоль) и КОАС (0,167 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и ЕЮАс. Органический слой собирали и промывали насыщенным NаНСΟз и водой. Органический слой фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, который элюировали смесью 30-90% ЕЦОАс-гептан, и получали нечистый продукт. Образец повторно очищали посредством хроматографии с обращенной фазой, которая давала соединение из примера 41 в виде белого твердого вещества (16 мг, 30%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 7.55-7.72 (т, 2Н), 7.44 (бб, 1=5,7, 8,5 Гц, 1Н), 7.16 (бЦ 1=2,8, 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (5, 1Н), 6.33 (5, 2Н), 5.65 (д, 1=7,2, 3,6 Гц, 1Н), 4.51 (б, 1=14,4 Гц, 1Н), 4.29-4.43 (т, 2Н), 4.15 (б, 1=14,7 Гц, 1Н), 2.99 (5, 3Н), 1.73-1.83 (т, 2Н), 1.67 (б, 1=6,1 Гц, 3Н), 0.78 (ί, 1=7,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 412 [М+Н]+.
Получение 12-фтор-1-метил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-14Н-16,20-(метено)пиразоло[4,3д][1,14,11]бензодиоксазациклогептадецин-17-амина (пример 42)
МН,
Прим ер 4 2
- 127 026155
Стадия 1.
Через смесь соединения 113 (300 мг, 0,72 ммоль), соединения 125 (300 мг, 1,4 ммоль), йодида меди(1) (6,9 мг, 0,036 ммоль), трифенилфосфина (9,4 мг, 0,036 ммоль) и РйС12(РРЬ3)2 (50,5 мг, 0,072 ммоль) в смеси ОМЕ (4,81 мл) и пиперидина (4,81 мл) барботировали азот и затем нагревали на масляной бане до 90°С. Через 4 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться и разбавляли этилацетатом. Раствор промывали насыщенным водным ИН4С1 (3х), рассолом и органическую фазу сушили над М§8О4. Раствор фильтровали, концентрировали и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (смесь 50-100% ЕА/гептан) с получением соединения 424 (102 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 12.69 (Ьг. к., 1Н), 8.22 (й, 1=1,77 Гц, 1Н), 7.88 (й, 1=1,77 Гц, 1Н), 7.64 (к, 1Н), 7.12 (йй, 1=9,35, 3,28 Гц, 1Н), 6.90-6.99 (т, 1Н), 6.82, (йй, 1=8,84, 4,55 Гц, 1Н), 5.12 (Ьг. к., 1Н), 4.45 (Ьг. к., 2Н), 3.96 (ΐ, 1=6,06 Гц, 2Н), 3.80 (к, 3Н), 1.88 (квин., 1=6,51 Гц, 2Н). ЖХ-МС т/ζ 423 [М+Н]+.
Стадия 2.
Соединение 424 (100 мг, 0,237 ммоль) растворяли в этаноле (0,5 мл) и добавляли гидроксид палладия (25 мг, 20% на углероде). Смесь насыщали азотом, затем создавали давление водорода 3-4 бар. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 60°С в течение 12 ч. Реакционный сосуд оставляли охлаждаться, и анализ посредством ЖХ-МС показал, что основной целевой продукт сопровождался небольшими количествами этилкарбамата. Реакционную смесь фильтровали через картридж из целлита для удаления катализатора и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и к остатку (соединение 425) добавляли 2н. водный №ОН (2 мл) и метанол (0,8 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 4 ч, оставляли охлаждаться и перемешивали в течение дополнительных 48 ч. Смесь разбавляли Е!ОАс и промывали насыщенным водным ΝΉ^Ε Водную фазу доводили до рН 6 с помощью 4н. НС1 и дополнительно экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу сушили над М§8О4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 0-10% МеОН/ЭСМ) с получением соединения 426 (5 мг, 53%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9.72 (Ьг. к., 1Н), 7.40 (й, 1=1,76 Гц, 1Н), 7.31 (к, 1Н), 7.12 (йй, 1=9,57, 3,27 Гц, 1Н), 6.93-7.02 (т, 1Н), 6.83-6.92 (т, 1Н), 6.79 (й, 1=1,76 Гц, 1Н), 5.75 (к, 2Н), 5.13 (Ьг. к., 1Н), 4.45 (к, 2Н), 3.88 (ΐ, 1=6,42 Гц, 2Н), 3.63 (к, 3Н), 2.31 (ΐ, 1=7,55 Гц, 2Н), 1.56-1.69 (т, 2Н), 1.41-1.56 (т, 2Н), 1.27-1.41 (т, 2Н). ЖХ-МС т/ζ 401 [М+Н]+.
Стадия 3.
К охлажденному до 0°С раствору соединения 426 в ЭСМ (500 мкл) добавляли ТЕА (20,9 мкл, 0,15 ммоль) и каталитическое количество ОМАР (0,6 мг), а затем раствор МкС1 (9,7 мкл, 0,125 ммоль) в ЭСМ (250 мкл). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и спустя 1 ч анализ посредством ЖХ-МС показал, что образовался целевой продукт в качестве основного компонента. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органическую фазу сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. После высушивания в течение ночи в высоком вакууме выделяли соединение 427 (53 мг, 89%) в виде светлого пенообразного твердого вещества, которое использовали без очистки на стадии циклизации. ЖХ-МС т/ζ 479 [М+Н]+.
Стадия 4.
К раствору соединения 427 (50 мг, 0,1 ммоль) в ОМЕ (2,08 мл) добавляли NаН (5,6 мг, 0,15 ммоль, 60%-ная дисперсия). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительную порцию NаН (5 мг) и реакционную смесь нагревали в течение дополнительного часа. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс, промывали смесью насыщенный водный NН4С1/вода, рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 010% МеОН/ЭСМ) с получением соединения из примера 42 (6 мг, 20%) в виде желтого кремообразного твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-сЕ,) δ 7.55 (к, 1Н), 7.23-7.30 (т, 2Н), 7.02-7.10 (т, 1Н), 6.957.02 (т, 1Н), 6.86 (к, 1Н), 5.77 (Ьг. к., 2Н), 5.26 (к, 2Н), 4.01 (ΐ, 1=5,41 Гц, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 2.30 (ΐ, 1=6,29 Гц, 2Н), 1.68 (т, 1=5,29 Гц, 2Н) 1.41-1.58 (т, 4Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 383 [М+Н]+.
- 128 026155
Получение 12-фтор-3 -метил-16,17,18,19-тетрагидро-3Н, 10Н-8,4-(метено)пиразоло [4,3Г][1,13,10]бензодиоксазациклогексадецин-7-амина (пример 43)
ΝΗ;
Стадия 1.
Через смесь соединения 113 (400 мг, 0,96 ммоль), соединения 120 (233 мг, 1,2 ммоль), йодида меди(Р) (9,1 мг, 0,048 ммоль), трифенилфосфина (25,2 мг, 0,096 ммоль) и РбС12(РРЬ3)2 (33,7 мг, 0,048 ммоль) в пиперидине (6,4 мл) барботировали азот и затем нагревали на масляной бане до 90°С. Через 4 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться и разбавляли ЕЮАс. Раствор промывали насыщенным водным ХН4С1 (3ж), рассолом и органическую фазу сушили над Μ§δО4. Раствор фильтровали, концентрировали и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (смесь 0-10% МеОН/ИСМ) с получением соединения 428 в виде смолообразного твердого вещества, загрязненного избытком пиперидина. Этот материал использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. !Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδОб6) δ 9.22 (к, 1Н), 8.06 (б, 1=2,01 Гц, 1Н), 7.64 (к, 1Н) 7.45 (б, 1=1,76 Гц, 1Н), 7.13 (бб, 1=9,32, 2,77 Гц, 1Н), 6.92-7.01 (т, 2Н), 5.13 (Ьг. к., 1Н), 4.48 (б, 1=2,27 Гц, 2Н), 4.06 (1, 1=6,67 Гц, 2Н), 3.82 (к, 3Н), 2.78 (1, 1=6,55 Гц, 2Н). ЖХ-МС т/ζ 409 [М+Н]+.
Стадия 2.
Соединение 428 (400 мг, 0,979 ммоль) растворяли в этаноле (9,8 мл) и добавляли гидроксид палладия (40 мг, 20% на углероде). Смесь насыщали азотом, затем создавали давление водорода 3-4 бар. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 50°С в течение 18 ч. Реакционный сосуд оставляли охлаждаться, и анализ посредством ЖХ-МС показал, что основной целевой продукт сопровождался небольшими количествами этилкарбамата. Реакционную смесь фильтровали через картридж из целита для удаления катализатора и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали, растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли 15%-ный водный №ОН (7,83 мл). Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 12 ч и оставляли охлаждаться. Смесь нейтрализовали с помощью 1н. водного НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Μ§δО4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 0-10% МеОН/ИСМ) с получением соединения 430 (151 мг, 40%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ 9.72 (Ьг. к., 1Н), 7.41 (б, 1=1,76 Гц, 1Н), 7.33 (к, 1Н), 7.12 (бб, 1=9,44, 3,15 Гц, 1Н), 6.91-7.02 (т, 1Н), 6.85 (бб, 1=8,81, 4,53 Гц, 1Н), 6.79 (б, 1=2,01 Гц, 1Н), 5.75 (к, 2Н), 5.13 (Ьг. к.,1Н), 4.45 (к, 2Н), 3.87 (1, 1=6,04 Гц, 2Н), 3.64 (к, 3Н), 2.35 (1, 1=7,30 Гц, 2Н), 1.47-1.74 (т, 4Н). ЖХ-МС т/ζ 387 [М+Н]+.
Стадия 3.
К охлажденному до 0°С раствору соединения 430 (150 мг, 0,388 ммоль) в ИСМ (2 мл) добавляли ТЕА (65 мкл, 0,47 ммоль) и каталитическое количество ИМАР (2-3 мг), а затем раствор МкС1 (30 мкл, 0,39 ммоль) в ИСМ (0,5 мл). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч к реакционной смеси добавляли пиридин (2 мл) и МкС1 (15 мкл, 0,2 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение дополнительного часа. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным водным ХН4С1 и рассолом. Органическую фазу сушили (Μ§δО4), фильтровали и концентрировали. После высушивания в течение ночи в высоком вакууме соединение 431 (156 мг, 86%) выделяли в виде оранжевой смолы, которую использовали без очистки на стадии циклизации.
Стадия 4.
К раствору соединения 431 (156 мг, 0,34 ммоль) в ИМР (2,08 мл) добавляли \аН (13,4 мг, 0,34 ммоль, 60%-ная дисперсия). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали смесью насыщенный водный NН4С1/вода, рассолом, сушили (Μ§δО4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 08% МеОН/ИСМ) с получением соединения из примера 43 (40 мг, 32%) в виде желтого кремообразного
- 129 026155 твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, 80°С, БМ8О-й6) δ 7.50-7.57 (т, 2Н), 7.29-7.33 (т, 2Н), 7.01-7.09 (т, 1Н), 6.92-7.00 (т, 1Н), 5.77 (Ьг. 5., 2Н), 5.28 (5, 2Н), 4.02 (!, 1=5,54 Гц, 2Н), 3.69 (5, 3Н), 2.18-2.34 (т, 2Н), 1.71-1.89 (т, 4Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 369 [М+Н]+.
Получение 7-амино-12-фтор-Ы,Ы,3-триметил-17,18-дигидро-10Н-8,4-(метено )пиразоло [3,4е][1,12,9]бензодиоксазациклопентадецин-1 (16Н)-сульфонамида (пример 44)
Соединение 409 (30 мг, 0,053 ммоль) растворяли в смеси диоксан/вода (500 мкл/50 мкл) и нагревали до 100°С в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 0-60% Е!ОАс/ОСМ) с последующей ЖХВД с обращенной фазой с получением соединения из примера 44 (13 ммоль, 17%, определено анализом раствора в БМ8О с помощью детектора рассеивания света при испарении (ДРСИ)), которое использовали непосредственно для скрининга. 1Н ЯМР (600 МГц, БМ8О-й6) δ 7.51 (й, 1=1,65 Гц, 1Н), 7.37 (йй, 1=8,78, 2,74 Гц, 1Н), 7.33 (й, 1=1,65 Гц, 1Н), 7.07-7.17 (т, 2Н), 5.85 (5, 2Н), 5.22 (5, 2Н), 4.18 (т, 1=4,94 Гц, 2Н), 2.96 (5, 6Н), 2.88 (Ьг. 5., 2Н), 2.30 (5, 2Н), 2.24 (5, 3Н). ЖХ-МС Е8 т/ζ 462 [М+Н]+.
Получение 8-амино-13-фтор-4-метокси-11,17-диметил-17,18-дигидро-9,5-(метено)пиридо[3,4Е][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-16(11Н)-она (пример 45)
- 130 026155
Стадия 1.
Смесь бром-содержащего исходного соединения 16 (1,364 г, 3,70 ммоль,), бис-(пинаколато)дибора (1,44 г, 5,54 ммоль), КОАС (1,27 г, 12,9 ммоль), РЛ(Лрр£)С12 (272 мг, 0,333 ммоль) и безводного ЭМ8О (17 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с получением темно-оранжевой суспензии. Смесь затем нагревали до 80°С в течение 5 ч. К смеси добавляли ЕЮАс, а затем δί-тиол. Суспензию оставляли охлаждаться до комнатной температуры с перемешиванием. Через 30 мин смесь фильтровали и твердую фазу промывали ЕЮАс. Фильтрат (прозрачный темно-оранжевый) затем разбавляли ЕЮАс и промывали водой (2х) и затем рассолом. Водные слои снова экстрагировали ЕЮАс (2х). Органические слои объединяли и промывали 1 М НС1. Водные слои собирали и затем охлаждали до 0°С и нейтрализовали 10 М ЫаОН (водн.) до рН, равного 7. Суспензию затем экстрагировали ЕЮАс и органические слои объединяли и промывали рассолом. Органический слой затем сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением 1,42 г неочищенного материала в виде коричневого твердого вещества. Материал растворяли в минимальном количестве ЕЮАс и затем добавляли гептан. Образовывался осадок. Смесь оставляли выстаиваться в течение 1 ч и затем фильтровали и промывали гептаном с получением соединения 432 (702,2 мг, 46%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, ЭМ8О-Л6) δ 7.94 (άά, ί=8,80, 5,87 Гц, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 7.68 (άά, 1=10,56, 2,35 Гц, 1Н), 7.25 (ίά, ί=8,36, 2,64 Гц, 1Н), 6.87 (5, 1Н), 6.36 (5, 2Н), 6.26 (φ ί=6,46 Гц, 1Н), 3.91 (5, 3Н), 1.57 (ά, ί=5,87 Гц, 3Н), 1.21 (ά, 1=5,87 Гц, 12Н).
Стадия 2.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли соединение 97 (100 мг, 0,3 ммоль), соединение 432 (189 мг, 0,45 ммоль), фторид цезия (138 мг, 0,91 ммоль), саЮСХшт А (12,9 мг, 0,036 ммоль), ацетат палладия (8,1 мг, 0,036 ммоль), метанол (3 мл) и воду (0,3 мл). Реакционную смесь дегазировали и флакон герметически закрывали и нагревали до 80°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой и рассолом, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 20-50% ЕЮАс/гептан, затем смесь 5-10% МеОН/ЕЮАс) с получением соединения 433 (82 мг, 50%) в виде коричневой смолы. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.96-8.10 (т, 2Н), 7.46 (ά, 1=13,64 Гц, 1Н), 7.27-7.35 (т, 1Н), 7.00 (ί, 1=7,33 Гц, 1Н), 6.75 (ά, 1=5,31 Гц, 1Н), 6.51 (Ьг. 5., 1Н), 6.30-6.37 (т, 1Н), 4.96 (Ьг. 5., 2Н), 3.87 (5, 3Н), 3.66-3.77 (т, 3Н), 2.53-2.68 (т, 3Н), 1.63-1.69 (т, 3Н), 1.41 (Ьг. 5., 9Н). ЖХ-МС т/ζ 541 [М+Н]+.
Стадия 3.
Соединение 433 (82 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ТНР (1 мл) и МеОН (0,3 мл), после чего добавляли 38%-ную НС1 (0,1 мл). Реакционную смесь нагревали с помощью масляной бани при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли 50%-ный водный ЫаОН до тех пор, пока рН не достигал 12 (приблизительно 0,2 мл). Добавляли 0,3 мл МеОН и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и подвергали лиофилизации. Твердое вещество отфильтровывали и промывали ЕЮАс, затем смесью МеОН/СН2С12, а фильтраты концентрировали с получением соединения 435 (126 мг) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4.
Соединение 435 (65 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ОМА (15 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли ОША (53 мкл, 0,3 ммоль), затем СМИ (43,1 мг, 0,17 ммоль), и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и подвергали лиофилизации. Твердое вещество промывали ЕЮАс и смесью МеОН/СН2С12, фильтраты концентрировали и очищали посредством ЖХВД с обращенной фазой с получением соединения из примера 45 (2,38 мг, 4%) в виде не совсем белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-ά^ δ 8.03-8.15 (т, 1Н), 7.59 (άά, 1=10,11, 2,53 Гц, 1Н), 7.53 (ά, 1=2,02 Гц, 1Н), 7.31 (άά, 1=8,46, 5,68 Гц, 1Н), 7.19 (5, 1Н), 6.96-7.06 (т, 2Н), 5.76-5.85 (т, 1Н), 5.47 (5, 1Н), 4.28 (5, 2Н), 3.79-3.87 (т, 3Н), 3.06 (5, 3Н), 1.69-1.74 (т, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 409 [М+Н]+.
- 131 026155
Получение 7-амино-12-фтор-2,16-диметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2Н-8,4-(азено)пиразоло[4,3-1] [2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 46)
Стадия 1.
Соединение 10 (1,89 г, 7,5 ммоль), соединение 29 (2,28 г, 9 ммоль) и карбонат цезия (6,11 г, 18,7 ммоль) объединяли в ацетонитриле (75 мл) и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Неочищенную суспензию добавляли к рассолу (400 мл) и полученную твердую фазу цвета ржавчины собирали фильтрованием и промывали водой. Частично высушенную твердую фазу перекристаллизовывали из горячего ацетонитрила (приблизительно 200 мл) с получением соединения 436 (2,37 г, 75%) в виде оранжевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ§О-й6) δ 7.92 (йй, 1Н), 7.58-7.69 (т, 2Н), 7.05 (!й, 1=8,65, 3,24 Гц, 1Н), 6.69 (к, 2Н), 5.27 (к, 2Н). ЖХ-МС т/ζ 423/425 [М+Н]+.
Стадия 2.
Соединение 436 (450 мг, 1,06 ммоль), соединение 137 (155 мг, 0,30 ммоль), Э1ЕА (0,578 мл, 3,32 ммоль) и Ра(Р!Ви3)2 (43,3 мг, 0,083 ммоль) растворяли в толуоле (40 мл) в баллоне из нержавеющей стали и нагревали до 85°С при давлении СО 4 бар в течение 15 ч. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 25-100% ЕЮАс/гептан) с получением соединения 437 (255 мг, 65%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, 80°С, ЭМЗО-а6) δ м.д. 7.64 (к, 1Н), 7.51 (аа, 1=10,20, 2,64 Гц, 1Н), 7.40 (йй, 1=8,31, 5,79 Гц, 1Н), 7.15-7.32 (т, 1Н), 6.94 (к, 1Н), 6.23 (Ьг. к., 2Н), 5.34 (к, 2Н), 4.13-4.83 (т, 2Н), 3.95 (к, 3Н), 2.87 (Ьг. к., 3Н). ЖХ-МС т/ζ 474/476 [М+Н]+.
Стадия 3.
Соединение 437 (125 мг, 0,264 ммоль), са!аСХтт А (29,2 мг, 0,079 ммоль), ацетат палладия (9 мг, 0,04 ммоль), КОАС (130 мг, 1,32 ммоль) и пиваловую кислоту (8,1 мг, 0,079 ммоль) растворяли в ОМА (5,29 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Флакон заполняли азотом и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и твердую фазу удаляли фильтрованием. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. промывали рассолом. Твердую фазу объединяли с органической фазой и сушили над Мд§О4. Органическую фазу отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25-100% смеси 3:1 ЭСМ в гептанах/5% МеОН в ЕЮАс). В результате растирания содержащих продукт фракций с МТВЕ получали соединение из примера 46 (36 мг, 35%) в виде бесцветного твердого вещества как смесь атропоизомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-а6) δ 7.80 (к, 1Н), 7.35-7.53 (т, 2Н), 7.19 (!й, 1=8,50, 2,64 Гц, 1Н), 6.75 (к, 2Н), 5.57 (йй, 1=12,46, 1,64 Гц, 1Н), 5.10 (а, 1=12,59 Гц, 1Н), 4.23-4.50 (т, 2Н), 4.04 (к, 3Н), 2.88 (к, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 394 [М+Н]+.
Аналитическое хиральное разделение осуществляли посредством СФХ, которую выполняли на колонке СЫга1рак ОЭ-Н (колонка 4,6х250 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 30%-ным МеОН в СО2 при поддержании 35°С при 140 бар. Скорость потока 3 мл/мин давала К11|[|к 1), составлявшее 4,85 мин, и К!(пик 2), составлявшее 5,79 мин.
Пример 46 (атропоизомер пика 1): 99% эи. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-а6) δ 7.79 (к, 1Н), 7.37-7.56 (т, 2Н), 7.19 (!й, 1=8,46, 2,78 Гц, 1Н), 6.77 (к, 2Н), 5.57 (йй, 1=12,51, 1,64 Гц, 1Н), 5.10 (й, 1=12,38 Гц, 1Н), 4.25-4.41 (т, 2Н), 4.04 (к, 3Н), 2.88 (к, 3Н).
Пример 46 (атропоизомер пика 2): 96% эи. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-а6) δ м.д. 7.79 (к, 1Н), 7.377.53 (т, 2Н), 7.19 (!й, 1=8,53, 2,65 Гц, 1Н), 6.77 (к, 2Н), 5.57 (йй, 1=12,38, 1,52 Гц, 1Н), 5.10 (й, 1=12,63 Гц, 1Н), 4.24-4.47 (т, 2Н), 4.04 (к, 3Н), 2.88 (к, 3Н).
- 132 026155
Получение (10К)-7-амино-3-этил-12-фтор-10,16-диметил-16,17-дигидро-8,4-(азено)[1,2]оксазоло[4,5-й] [2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 47)
Стадия 1.
Соединение 126 (286 мг, 0,653 ммоль), соединение 438 (115 мг, 0,653 ммоль), ОША (0,455 мл, 2,61 ммоль), РБ(Р'Ви3)2 (33,9 мг, 0,05 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл) в сосуде из нержавеющей стали. В реакторе создавали давление 4 бар СО и нагревали до 85°С в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, насыщенным водным ХН4С1 и рассолом. Органическую фазу сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток, представляющий собой соединение 439, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Соединение 439 (312 мг, 0,653 ммоль), КОАС (320 мг, 3,26 ммоль), пиваловую кислоту (16,8 мг, 0,163 ммоль) объединяли в ЭМЕ (4,35 мл) и раствор продували азотом. Затем добавляли РБ(ОАс)2 (14,6 мг, 0,065 ммоль) и са!аСХшт А (48,4 мг, 0,131 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой и рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. В результате очистки посредством ЖХВД с обращенной фазой получали соединение из примера 47 (71 мг, 27%) в виде бесцветного твердого вещества. ’Н ЯМР (400 МГц, СГОСЕ) δ 7.31-7.25 (т, 3Н), 7.08 (Б1, 1=2,6, 8,2 Гц, 1Н), 6.30-6.22 (т, 1Н), 4.57 (Б, 1=13,6 Гц, 1Н),4.41 (Б, 1=13,4 Гц, 1Н), 3.12 (з, 3Н), 3.01-2.77 (т, 2Н), 1.84 (Б, 1=6,6 Гц, 3Н), 1.39 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 398 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-3-этил-12-фтор-10,16-диметил-16,17-дигидро-8,4-(азено)[1,2]оксазоло[4,3-й][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 48)
- 133 026155
Стадия 1.
Соединение 126 (285 мг, 0,650 ммоль), соединение 440 (115 мг, 0,650 ммоль), ОША (0,453 мл, 2,61 ммоль), Ρά(ΡΐΒиз)2 (33,9 мг, 0,05 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл) в сосуде из нержавеющей стали. В реакторе создавали давление 4 бар СО и нагревали до 85°С в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!0Ас, промывали водой, насыщенным водным КН4С1 и рассолом. Органическую фазу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Соединение 441 (311 мг, 0,650 ммоль), К0АС (320 мг, 3,26 ммоль), пиваловую кислоту (16,8 мг, 0,163 ммоль) объединяли в ЭМР (5 мл) и раствор продували азотом. Затем добавляли Ρά(ΟЛс)2 (14,6 мг, 0,065 ммоль) и саШСХинп А (48,6 мг, 0,131 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли Е!0Ас, промывали водой и рассолом, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали. В результате очистки посредством ЖХВД с обращенной фазой получали соединение из примера 48 (62 мг, 24%) в виде бесцветного твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 7.66 (δ, 1Н), 7.31-7.27 (т, 1Н), 7.21 (άά, 1=5,5, 8,4 Гц, 1Н), 7.01 (άΐ, 1=2,6, 8,3 Гц, 1Н), 6.16-6.03 (т, 1Н), 5.01 (Ьг. δ., 2Н), 4.67 (ά, 1=14,1 Гц, 1Н), 4.33 (ά, 1=14,1 Гц, 1Н), 3.11 (δ, 3Н), 2.95-2.75 (т, 2Н), 1.76 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н), 1.34 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 398 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-3-этил-12-фтор-10,16-диметил-16,17-дигидро-3Н-8,4-(азено)пиразоло[3,4-Ь] [2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 49)
Стадия 1.
Соединение 126 (314 мг, 0,718 ммоль), соединение 442 (100 мг, 0,718 ммоль), ОША (0,5 мл, 2,87 ммоль), Ρά(ΡΐΒи3)2 (37,5 мг, 0,072 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл) в сосуде из нержавеющей стали. В реакторе создавали давление 4 бар СО и нагревали до 85°С в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!0Ас, промывали водой, насыщенным водным КН4С1 и рассолом. Органическую фазу сушили (Мд804) и концентрировали. Остаток, представляющий собой соединение 443, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС т/ζ 477/479 [М+Н]+.
Стадия 2.
Соединение 443 (258 мг, 0,540 ммоль), К0АС (265 мг, 2,7 ммоль), пиваловую кислоту (13,9 мг, 0,135 ммоль) объединяли в ЭМР (4 мл) и раствор продували азотом. Затем добавляли Ρά(ΟЛс)2 (12,1 мг, 0,054 ммоль) и саНСХшт А (39,9 мг, 0,108 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли Е!0Ас, промывали водой и рассолом, сушили (Мд804), фильтровали и концентрировали. В результате очистки посредством ЖХВД с обращенной фазой получали соединение из примера 49 (52 мг, 24%) в виде бесцветного твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80Л6) δ 7.67 (δ, 1Н), 7.60 (δ, 1Н), 7.54 (άά, 1=2,6, 10,1 Гц, 1Н), 7.31 (άά, 1=5,7, 8,4 Гц, 1Н), 7.12 (άΐ, 1=2,6, 8,5 Гц, 1Н), 6.75 (δ, 2Н), 6.09-5.96 (т, 1Н), 4.20-4.13 (т, 2Н), 4.13-4.04 (т, 2Н), 2.90 (δ, 3Н), 1.64 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н), 1.33 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 397 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-3-метокси-10,16-диметил-16,17-дигидро-8,4-(азено)[1,2]тиазоло[4,3-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 51)
- 134 026155
Стадия 1.
Соединение 126 (442 мг, 1,01 ммоль), соединение 178 (197 мг, 1,01 ммоль), О1РЕА (0,704 мл, 4,04 ммоль), РфРВи3)2 (52,7 мг, 0,101 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл) в сосуде из нержавеющей стали. В реакторе создавали давление 4 бар СО и нагревали до 85°С в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, насыщенным водным ΝΗ4Ο и рассолом. Органическую фазу сушили (М§804) и концентрировали. Остаток, представляющий собой соединение 446, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС ХИАД т/ζ 497 [М+Н]+.
Стадия 2.
Соединение 446 (440 мг, 0,886 ммоль), К0АС (435 мг, 4,43 ммоль), пиваловую кислоту (22,9 мг, 0,222 ммоль) объединяли в ЭМР (9 мл) и раствор продували азотом. Затем добавляли Рй(0Ас)2 (20 мг, 0,089 ммоль) и саОСХннп А (65,4 мг, 0,177 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой и рассолом, сушили (М§804), фильтровали и концентрировали. В результате очистки посредством ЖХВД с обращенной фазой получали соединение из примера 51 (5,2 мг, 2%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, Ι)\180-ά6) δ 7.71 (5, 1Η), 7.51 (άά, 1=2,5, 10,1 Гц, 1Н), 7.38 (άά, 1=5,8, 8,6 Гц, 1Н), 7.14 (άί, 1=2,5, 8,6 Гц, 1Н), 6.50 (5, 2Н), 5.99-5.85 (т, 1Н), 4.36 (ά, 1=12,8 Гц, 1Н), 4.18 (ά, 1=12,8 Гц, 1Н), 4.08 (5, 3Н), 2.94 (5, 3Н), 1.63 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 416 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-16-циклопропил-12-фтор-2,10-диметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро2Н-8,4-(азено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11]безоксадиазацикло-тетрадецин-3-карбонитрила (пример 54)
- 135 026155
Стадия 1.
Соединение 126 (300 мг, 0,685 ммоль), соединение 181 (146 мг, 0,685 ммоль), О1ЕА (0,597 мл, 3,42 ммоль), Рй(Р!Ви3)2 (36 мг, 0,069 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл) в сосуде из нержавеющей стали. В реакторе создавали давление 4 бар СО и нагревали до 85°С в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (смесь 0-75% Е!ОАс/гептан) с получением соединения 456 (168 мг, 48%) в виде твердого вещества кремового цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, 80°С, ЭМ8О-й6) δ 7.63-7.50 (т, 2Н), 7.47-7.36 (т, 1Н), 7.14 (й!, 1=2,8, 8,6 Гц, 1Н), 7.01 (5, 1Н), 6.41 (Ьг. 5., 2Н), 6.17 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 4.74-4.48 (т, 2Н), 3.97 (5, 3Н), 2.83 (Ьг. 5., 1Н), 1.59 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 0.57 (Ьг. 5., 4Н).
Стадия 2.
К смеси соединения 456 (165 мг), пиваловой кислоты (9,9 мг, 0,096 ммоль) и КОАС (158 мг, 1,6 ммоль) в трет-АтОН (8,68 мл) добавляли 1 каплю воды и продували азотом в течение 10 мин. Добавляли Са1аСХшт А (35,5 мг, 0,096 ммоль) и Рй(ОАс)2 (10,8 мг, 0,048 ммоль) и сосуд нагревали до 140°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% Е!ОАс/гептан). Фракции, содержащие целевой продукт, суспендировали в воде, фильтровали и сушили в вакуумной печи с получением соединения из примера 54 (75 мг, 54%) в виде твердого вещества кремового цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 7.74 (5, 1Н), 7.47 (йй, 1=2,5, 10,1 Гц, 1Н), 7.31 (йй, 1=5,8, 8,6 Гц, 1Н), 7.12 (й!, 1=2,6, 8,5 Гц, 1Н), 6.71 (5, 2Н), 6.16-6.05 (т, 1Н), 4.33-4.26 (т, 1Н), 4.22-4.15 (т, 1Н), 4.02 (5, 3Н), 2.16-2.06 (т, 1Н), 1.66 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 1.11-1.00 (т, 1Н), 0.97-0.84 (т, 1Н), 0.81-0.71 (т, 1Н), 0.70-0.61 (т, 1Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 434 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-16-циклопропил-12-фтор-2,10-диметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро2Н-8,4-(метено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 55)
Стадия 1.
К раствору соединения 7 (30 г, 81,3 ммоль) в ЭСМ (325 мл) добавляли О1ЕА (42,5 мл, 244 ммоль), ОМАР (1,99 г, 16,3 ммоль) и (Вос)2О (53,2 г, 244 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 0-25% Е!ОАс/гептан) получали соединение 457 (39,3 г, 85%) в виде вязкой смолы. 1Н ЯМР (400 МГц, 30°С, ЭМ8О-й6) δ 8.16 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8.00 (йй, 1=5,9, 8,7 Гц, 1Н), 7.53 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7.35-7.25 (т, 2Н), 6.38-6.26 (т, 1Н), 3.91 (5, 3Н), 1.55 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 1.38 (5, 18Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 469 [М-Вос]+.
Стадия 2.
Через смесь соединения 457 (22 г, 39 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (10,8 г, 42,5 ммоль) и КОАС (11,4 г, 116 ммоль) в толуоле (260 мл) барботировали азот в течение 30 мин, после чего добавляли са!аСХшт А (1,43 г, 3,86 ммоль) и Рй(ОАс)2 (434 мг, 1,93 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С с помощью масляной бани в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и разбавляли Е!ОАс. Органическую фазу промывали водой (2ж) и рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографии на силикагеле (смесь 0-10% МеОН/ОСМ) получали
- 136 026155 соединение 458 (24,9 г, 99%) в виде желтой вязкой смолы. 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 8.17 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 8.01 (άά, 1=6,0, 8,8 Гц, 1Н), 7.92 (к, 1Н), 7.37 (к, 1Н), 7.36-7.25 (т, 2Н), 6.38 (ф 1=6,0 Гц, 1Н), 3.92 (к, 3Н), 1.54 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 1.37 (к, 18Н), 1.27 (ά, 1=5,5 Гц, 12Н).
Стадия 3.
Смесь соединения 458 (684 мг, 0,887 ммоль), соединения 183 (315 мг, 0,887 ммоль) и фторида цезия (404 мг, 2,66 ммоль) в смеси толуол/вода (6/0,2 мл) продували азотом. Добавляли РάС12(άρρГ).СΗ2С12 (73 мг, 0,089 ммоль) и смесь нагревали до образования флегмы в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ΕΐΟΑ^ промывали водой и рассолом, сушили ^^δΟ^ и концентрировали. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 0-50% ЕΐΟΑс/гептан) получали соединение 459 (332 мг, 49%) в виде стекловидного твердого вещества. 1Η ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 8.11 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7.98 (άά, 1=5,8, 8,8 Гц, 1Н), 7.36 (άά, 1=2,8, 10,3 Гц, 1Н), 7.27-7.19 (т, 2Н), 6.35 (ф 1=6,0 Гц, 1Н), 4.36-4.26 (т, 1Н), 4.18-4.10 (т, 1Н), 4.01 (к, 3Н), 3.90 (к, 3Н), 2.43-2.33 (т, 1Η), 1.61 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 1.43 (к, 18Н), 1.30 (к, 9Н), 0.61-0.35 (т, 4Н).
Стадия 4.
К охлажденному (0°С) раствору соединения 459 (330 мг, 0,431 ммоль) в ОСМ (2,16 мл) добавляли ΗΟ (2,16 мл, 4 М в диоксане, 8,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (2 мл) и добавляли ΚΟΗ (0,242 г, 4,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 48 ч. После охлаждения до 0°С реакционную смесь нейтрализовали концентрированной ΗΟ. Твердую фазу отфильтровывали и фильтрат концентрировали и сушили в вакуумной печи. Этот остаток растворяли в метаноле, снова фильтровали, концентрировали и сушили с получением соединения 460 (272 мг, 99%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС ХИАД т/ζ 451 [М+Н]+.
Стадия 5.
К охлажденному (0°С) раствору ΗΑ^ (186 мг, 0,474 ммоль) в ОМР (8,5 мл) капельным методом добавляли раствор соединения 460 (200 мг, 0,431 ммоль) и ΌΙΕΑ (375 мкл, 2,16 ммоль) в ОМР (8,5 мл). После завершения добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и остаток растворяли в ΕιΟΑε Органическую фазу промывали насыщенным водным ΝεΟΌ-, (2х) и рассолом, сушили ^^δΟ^, фильтровали и концентрировали. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25100% ЕΐΟΑс/гептан). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали и суспендировали в воде. Твердую фазу отфильтровывали и сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением соединения из примера 55 (11 мг, 6%) в виде твердого вещества кремового цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 7.60 (άά, 1=2,6, 10,2 Гц, 1Н), 7.56 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.39 (άά, 1=5,8, 8,6 Гц, 1Н), 7.15 (άΐ, 1=2,5, 8,4 Гц, 1Н), 6.74 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 6.17 (к, 2Н), 5.86-5.70 (т, 1Н), 4.47 (ά, 1=14,4 Гц, 1Н), 4.06-3.98 (т, 4Н), 2.40-2.23 (т, 1Н), 1.69 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 1.19-1.08 (т, 1Н), 0.99-0.87 (т, 1Н), 0.79 (ΐά, 1=7,2, 14,5 Гц, 1Н), 0.75-0.64 (т, 1Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 433 [М+Н]+.
Получение (10Ρ)-7-амино-12-фτор-2,10,16-τримеτил-16,17-дигидро-2Н-8,4-(азено)пиразоло[4,3Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 56)
Стадия 1.
Смесь соединения 126 (8,5 г, 19 ммоль), соединения 137 (3,69 г, 19,8 ммоль), ΌΙΕΑ (13,5 мл, 77,6 ммоль) и Рά(РΐΒиз)2 (1,01 г, 1,94 ммоль) в толуоле (320 мл) нагревали до 85°С при давлении 4 бар СО в
- 137 026155 течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 0-60% ЕЮАс/гептан) с получением соединения 461 (8,25 г, 88%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС ХИАД т/ζ 488/490 [М+Н]+.
Стадия 2.
Соединение 461 (10,23 г, 20,95 ммоль), КОАС (10,3 г, 105 ммоль), са!аСХтт А (968 мг, 2,62 ммоль) и Ρά(ΟАс)2 (294 мг, 1,31 ммоль) объединяли с трет-амиловым спиртом (300 мл) в 500 мл сосуде из нержавеющей стали. Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и сосуд открывали. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, сушили (№28О4) и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 1-6% МеОН/ЕЮАс) с получением соединения из примера 56 (415 мг, 6%) в виде желтого твердого вещества. ¥ ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7.60 (5, 1Н), 7.55 (5, 1Н), 7.18-7.30 (т, 2Н), 6.97 (ΐά, 1=8,27, 2,65 Гц, 1Н), 6.07 (άά, 1=6,57, 1,77 Гц, 1Н), 4.95 (5, 2Н), 4.60 (ά, 1=13,39 Гц, 1Н), 4.20 (ά, 1=13,14 Гц, 1Н), 3.91 (5, 3Н), 3.04 (5, 3Н), 1.38 (ά, 1=12,38 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 383 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2Н-8,4(метено)пиразоло[4,3-Ь] [2,5,6,11]бензоксатриазацикло-тетрадецин-3-карбонитрила (пример 60)
Стадия 1.
К раствору соединения 2 (2,55 г, 9,6 ммоль) в ТНР (50 мл) при 0°С добавляли №)Н (384 мг, 9,6 ммоль, 60%-ная дисперсия). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин и нагревания до комнатной температуры добавляли пиридазин 474 (2 г, 9,6 ммоль). Темно-коричневую смесь затем перемешивали при 75°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток переносили в ЭСМ. Органическую фазу фильтровали, концентрировали и остаток очищали посредством хроматографии на двух колонках на силикагеле (смесь 10-100% ЕЮАс/гептаны, затем смесь 10-75% ЕЮАс/гептаны) с получением соединения 475 (451 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. ¥ ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 7.92 (άά, 1Н), 7.44 (άά, 1=10,11, 3,03 Гц, 1Н), 7.02 (ΐά, 1=8,46, 3,03 Гц, 1Н), 6.62 (5, 2Н), 6.52 (5, 1Н), 5.40-5.72 (т, 1Н), 1.57 (ά, 1=6,32 Гц, 3Н).
Стадия 2.
К раствору соединения 475 (756 мг, 1,92 ммоль) и ОГЕА (1,27 мл, 7,3 ммоль) в толуоле (18 мл) и метаноле (4 мл) в сосуде из нержавеющей стали добавляли Ρά(ΡίΒ43)2 (47 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°С при давлении 4 бар СО в течение 16 ч. Остаток концентрировали и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (смесь 10-75% ЕЮАс/гептан). Содержащие продукт фракции растирали с МТВЕ и фильтровали. Твердую фазу промывали теплым МТВЕ. В результате выпаривания фильтрата получали соединение 476 (314 мг, 50%) в виде коричневого твердого вещества. ¥ ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 7.97 (άά, 1Н), 7.59 (άά, 1=10,36, 2,78 Гц, 1Н), 7.30 (ΐά, 1=8,46, 2,78 Гц, 1Н), 6.69 (5, 1Н), 6.63 (5, 2Н), 6.35 (φ 1=5,98 Гц, 1Н), 3.90 (5, 3Н), 1.62 (ά, 1=6,32 Гц, 3Н).
Стадия 3.
К метанольному раствору соединения 476 (9 мл, 1,3 ммоль) добавляли соединение 128 (204 мг,
- 138 026155
0,б2б ммоль) и С8Р (400 мг, 2,б ммоль). Смесь затем дегазировали и добавляли Ρά-132 (22 мг, 0,031 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Анализ посредством ЖХ-МС показал полное потребеление бороновой кислоты, но реакция не была завершена. Добавляли дополнительные количества раствора бороновой кислоты (2 мл, 0,288 ммоль), фторида цезия (400 мг, 2,б ммоль) и Ρά-132 (22 мг, 0,031 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение дополнительных 30 мин. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс/рассолом и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10-100% ЕА/гептан, а затем 5% МеОН/ЕЮАс) с получением соединения 477 (128 мг, 38%) в виде пеноподобного твердого вещества после растирания с МТВЕ. 1Н ЯМР (400 МГц, 80°С, ЭМ8ОЫб) δ 7.97 (άά, 1=8,б9, 5,92 Гц, 1Н), 7.53 (άά, 1=10,32, 2,77 Гц, 1Н), 7.23 (ΐά, 1Н), б.75 (8, 1Н), б.39-б.54 (т, 1Н), б.30 (8, 2Н), 4.48-4.б2 (т, 1Н), 4.3б (ά, 1=15,8б Гц, 1Н), 3.98 (8, 3Н), 3.90 (8, 3Н), 2.73 (8, 3Н), 1.б9 (ά, 1=б,29 Гц, 3Н), 1.2б (8, 9Н).
Стадия 4.
К раствору соединения 477 (155 мг, 0,287 ммоль) в ИСМ (1,5 мл) добавляли НС1 (1,5 мл, 4 М в диоксане, б ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с МТВЕ, концентрировали и сушили при 50°С в вакуумной печи в течение 1 ч. Остаток растворяли в МеОН (3 мл) и добавляли КОН (13б мг, 2,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 8 ч. Суспензию оставляли охлаждаться и нейтрализовали с помощью бн. НС1. Твердую фазу удаляли фильтрованием, а фильтрат концентрировали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом, концентрировали и сушили при 50°С в вакуумной печи с получением соединения 478 (122 мг, 70-80%-ная чистота согласно ЖХ-МС) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 5.
К раствору НАТИ (158 мг, 0,402 ммоль) в ИМР (7 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор соединения 478 (122 мг, 0,287 ммоль) и И1ЕА (0,3 мл, 1 ммоль) в смеси ИМР/ТНР (7/1,4 мл). Добавление занимало 50 мин. После завершения добавления полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Смесь затем вливали в насыщенный водный NаΗСО3 (400 мл) и фильтровали. Фильтрат экстрагировали ЕЮАс (3х) и органическую фазу промывали водой (2х) и рассолом. Объединенную органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% МеОН/ОСМ:ЕЮАс 1:1) с получением соединения из примера б0 (10 мг, 9%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЫб) δ 7.4б-7.б8 (т, 2Н), 7.15-7.31 (т, 1Н), б.71 (8, 1Н), б.49 (Ъг. 8., 2Н), 5.01-5.88 (т, 1Н), 4.50 (ά, 1=14,43 Гц, 1Н), 4.29 (ά, 1=14,55 Гц, 1Н), 4.07 (8, 3Н), 3.00 (8, 3Н), 1.71 (ά, 1=5,75 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 408 [М+Н]+.
Получение 7-амино-12-фтор-2,10,1б-триметил-15-оксо-2,9,10,15,1б,17-гексагидро-8,4-(метено)пиразоло[3,4Ц][2,8]бензодиазациклотетрадецин-3-карбоксамида (пример б2)
Стадия 1.
Триэтиламин (13 мл, 9,44 г, 93,3 ммоль), изопропенилтрифторборат калия (18,0 г, 121,б ммоль) и
- 139 026155
РйС12(йрр£).СН2С12 (1,38 г, 1,70 ммоль) добавляли к раствору соединения 479 (21,8 г, 93,6 ммоль) в нпропаноле (640 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 17 ч. ТСХ анализ (10% 2бутанона в гептане) показал наличие исходного материала, и добавляли РйС12(йрр£).СН2С12 (0,69 г, 0,84 ммоль) и нагревание продолжали в течение дополнительных 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали до приблизительно 100 мл в вакууме и разбавляли ЕЮАс (400 мл), после чего промывали 1 М НС1 (250 мл) и рассолом (250 мл). Объединенные водные промывки экстрагировали ЕЮАс (100 мл) и промывали рассолом (75 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением темно-коричневого масла. В результате очистки колоночной хроматографией (1500 мл диоксида кремния, 4%-ный ЕЮАс в гептане) получали целевой продукт (8,63 г, 47%) в виде бесцветной жидкости, загрязненной метил-4-фторбензоатом (менее 10%), и смесь целевого продукта и исходного материала (5,05 г), также загрязненную метил-4-фторбензоатом. В результате дополнительной очистки колоночной хроматографией (500 мл диоксида кремния, 4% ЕЮАс в гептане) получали дополнительно 1,60 г (9%) целевого продукта, загрязненного метил-4-фторбензоатом (менее 10%). Продукт дополнительно очищали дистилляцией в аппарате Киде1гоЬг для вакуумной дистилляции, отбрасывая головной прогон (70°С, 4 мм Нд (0,5 кПа)), и затем понижая температуру до 95°С для сбора соединения 480 (95%-ный выход), содержащего менее 5% метил-4-фторбензоата. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.84 (йй, 1=8,7, 5,9 Гц, 1Н), 6.99 (ййй, 1=8,6, 8,0, 2,6 Гц, 1Н), 6.93 (йй, 1=9,4, 2,6 Гц, 1Н), 5.12 (р, 1=1,6 Гц, 1Н), 4.85 (йд, 1=1,8, 0,9 Гц, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 2.07 (ΐ, 1=1,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 195 [М+Н]+.
Стадия 2.
[1г(1,5-сой)С1]2 (751 мг 1,11 ммоль) и ИРРВ (944 мг, 2,21 ммоль) перемешивали в ТНР (100 мл) под азотом при комнатной температуре в течение 5 мин с получением прозрачного желтого раствора. Добавляли соединение 480 (8,6 г, 44,28 ммоль) в ТНР (10 мл) и раствор перемешивали в течение 10 мин. Капельным образом добавляли пинаколборан (7,95 мл, 53,1 ммоль) в ТНР (20 мл) и мутный желтый раствор перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 0-100% ПСМ/гептан) с получением соединения 481 в виде бесцветного масла (7,2 г, 51%). Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.76 (йй, 1=8,68, 6,11 Гц, 1Н), 7.10 (йй, 1=10,70, 2,63 Гц, 1Н), 6.87 1=1,00 Гц, 1Н), 3.84-3.99 (т, 4Н), 1.29 (й, 1=1,00 Гц, 3Н), 1.13 (й, 1=1,00 Гц, 14Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ
323 [М+Н]+.
Стадия 3.
К соединению 481 (5,7 г, 17,69 ммоль) и 2-амино-3-бромпиридину (6,12 г, 35,40 ммоль) в толуоле (300 мл) и воде (60 мл) добавляли Рй(ОАс)2 (248 мг, 1,11 ммоль) и саПСХтт А (793 мг, 2,21 ммоль), а затем С8Р (6,72 г, 44,20 ммоль). Двухфазную реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 48 ч. Анализ посредством ЖХ-МС показал только 20%-ное превращение в целевой продукт. Реакционную смесь охлаждали и органический слой экстрагировали. Водный слой дополнительно экстрагировали ПСМ и объединенную органическую фазу сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 0-75% ПСМ/гептаны) с получением соединения 482 в виде коричневого масла (401 мг, 8%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.98 (йй, 1=5,01, 1,71 Гц, 1Н), 7.91 (йй, 1=8,80, 6,11 Гц, 1Н), 7.15-7.23 (т, 2Н), 6.97 (ййй, 1=8,68, 7,70, 2,57 Гц, 1Н), 6.58 (йй, 1=7,21, 5,01 Гц, 1Н), 5.21 (Ьг8., 2Н), 4.04-4.17 (т, 1Н), 3.90 (8, 3Н), 3.01 (йй, 1=13,88, 4,34 Гц, 1Н), 2.33 (йй, 1=13,88, 11,07 Гц, 1Н), 1.16 (й, 1=6,85 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 323 [М+Н]+. ЖХ-МС ХИАД т/ζ 289 [М+Н]+.
Стадия 4.
Соединение 482 (720 мг, 2,50 ммоль) перемешивали в НМР (20 мл) под азотом при комнатной температуре. Добавляли ΝΒ8 (494 мг, 2,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между ЕЮАс и насыщенным водным растворои ΝαНСО3. Органическую фазу сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 0-75% ЕЮАс/гептан) с получением соединения 483 в виде коричневого масла (558 мг, 61%). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.01 (й, 1=2,32 Гц, 1Н), 7.93 (йй, 1=8,80, 6,11 Гц, 1Н), 7.33 (й, 1=2,32 Гц, 1Н), 7.17 (йй, 1=10,39, 2,57 Гц, 1Н), 6.98 (ййй, 1=8,68, 7,70, 2,57 Гц, 1Н), 5.34 (Ьг8., 2Н), 4.08 (т, 1=1,50 Гц, 1Н), 3.91 (8, 3Н), 3.00 (йй, 1=13,94, 4,16 Гц, 1Н), 2.27 (йй, 1=13,82, 11,37 Гц, 1Н), 1.17 (й, 1=6,85 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 366/368 [М+Н]+.
Стадия 5.
Соединение 483 (478 мг, 1,30 ммоль), соединение 47 (857 мг, 2,60 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (1 г, 3,91 ммоль), фторид цезия (989 мг, 6,51 ммоль) и Рй(РВи3)2 (33,9 мг, 0,065 ммоль) объединяли в смеси ТНР/вода (70/7 мл) и смесь дегазировали азотом. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой, сушили (№28О4) и концентрировали с получением желтого масла. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 0-100% ЕЮАс/гептан) с получением соединения 484 в виде золотистого масла (495 мг, 71%). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 537 [М+Н]+.
Стадия 6.
Соединение 484 (495 мг, 0,922 ммоль) и гидроксид натрия (192 мг, 4,80 ммоль) перемешивали при
- 140 026155
40°С в воде (4,0 мл) и метаноле (20 мл) в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали и подкисляли до рН-5 с помощью 1 М АсОН. Реакционную смесь экстрагировали в ЕЮАс, сушили (Ыаз804) и концентрировали с получением соединения 485 в виде коричневого твердого вещества (430 мг 90% - наблюдали приблизительно 10-15% амида, полученного в результате цианогидролиза). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 523 [М+Н]+.
Стадия 7.
Соединение 485 (430 мг, 0,823 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в 4 М НС1 в диоксане (2,06 мл) и БСМ (10 мл) в течение 2 ч. Коричневый раствор концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением соединения 486 в виде коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС ХИАД т/ζ 423 [М+Н]+.
Стадия 8.
Раствор соединения 486 (по рассчетам 0,823 ммоль) в виде НС1 соли и В1ЕА (2,30 мл, 13,20 ммоль) в БМР (10 мл) при 0°С в течение 1 ч добавляли по каплям к раствору НАТИ (438 мг, 1,15 ммоль) в БМР (15 мл), используя шприцевой насос. После завершения добавления прозрачный желтый раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли воду. Смесь экстрагировали ЕЮАс ^) и объединенную органическую фазу промывали 1 М водным ЫазС03 ^), 10%-ным водным ЫН40Н, водой и рассолом, сушили (Ыаз804) и выпаривали с получением коричневой пены. В результате очистки посредством ЖХВД с обращенной фазой получали соединение из примера 62 (15 мг, 4%), полученное в результате амидного гидролиза, также в виде твердого вещества кремового цвета.
Пример 62 (15 мг, 4%) 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.56-7.90 (т, 3Н), 7.24-7.40 (т, 2Н), 7.08 (5, 1Н), 6.94-7.04 (т, 1Н), 5.81 (Ь5, 2Н), 4.29 (й, 1=13,82 Гц, 1Н), 4.11 (й, 1=13,82 Гц, 1Н), 3.89 (5, 3Н), 3.61 (Ь5, 1Н), 2.87-3.07 (т, 4Н), 2.56-2.75 (т, 2Н), 1.35 (й, 1=6,36 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 423 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-10,16-диметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-8,4-(азено)[1,2]оксазоло[4,5-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбоксамида (пример 72)
Стадия 1.
К соединению 210 (150 мг, 0,342 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли соединение 200 (55,7 мг, 0,359 ммоль), МЕА (0,238 мл, 1,37 ммоль) и Рй^Вщ^ (17,7 мг, 0,034 ммоль). Смесь нагревали в герметично закрытом сосуде при 85°С при давлении СО 4 бар в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 0-40% ЕЮАс/гептан - две колонки) с получением соединения 508 (62 мг, 37%) в виде желтой смолы. ЖХ-МС ХИАД т/ζ 493 [М+Н]+.
Стадия 2.
К соединению 508 (62,0 мг, 0,13 ммоль) в БМА (2,5 мл) добавляли К0АС (61,8 мг, 0,63 ммоль), пиваловую кислоту (3,9 мг, 0,038 ммоль), са1аСХшт А (14,0 мг, 0,038 ммоль) и Рй(0Ас)з (4,3 мг, 0,019 ммоль). Смесь насыщали азотом и затем нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс (3x), сушили (Ыаз804), концентрировали и очищали посредством ЖХВД с обращенной фазой с получением соединения из примера 72 (6,48 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ80-й6) δ 8.36 (5, 1Н) 8.03 (5, 1Н) 7.73 (5, 1Н) 7.52 (йй, 1=10,3, 2,57 Гц, 1Н) 7.41 (йй, 1=8,50, 5,69 Гц, 1Н) 7.20 (1й, 1=8,53, 2,63 Гц, 1Н) 6.67 (5, 2Н) 5.89 (йй, 1=6,54, 1,77 Гц, 1Н) 4.44-4.57 (т, 2Н) 2.96 (5, 3Н)1.65 (й, 1=6,48 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 413 [М+Н]+.
- 141 026155
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-10,16-диметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-8,4-(азено)[1,2]оксазоло[4,5-Н][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 73)
Стадия 1.
К раствору соединения 210 (800 мг, 1,83 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли соединение 360 (686 мг, 2,73 ммоль), И1ЕА (1,27 мл, 7,30 ммоль) и Ρά(ΡΐΒи3)2 (95,4 мг, 0,183 ммоль). Смесь нагревали в герметично закрытом сосуде при 85°С при 4 бар СО в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 0-40% ЕЮАс/гептан) с получением соединения 509 (212 мг, 24%) в виде желтоватого твердого вещества. ЖХ-МС ХИАД т/ζ 476 [М+Н]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 509 (188 мг, 0,395 ммоль) в ЭМА (7,92 мл) добавляли КОАС (194 мг, 1,98 ммоль), пиваловую кислоту (12,3 мг, 0,119 ммоль), сайСХшт А (44,0 мг, 0,30 ммоль) и Ρά(ΟАс)2 (13,2 мг, 0,059 ммоль). После насыщения ее азотом смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенную органическую фазу сушили (№28О4), концентрировали и очищали посредством ЖХВД с обращенной фазой с получением соединения из примера 73 (32,12 мг, 21%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8ОЦ6) δ 7.89 (к, 1Н), 7.48 (άά, 1=10,03, 2,57 Гц, 1Н), 7.43 (άά, 1=8,50, 5,69 Гц, 1Н), 7.18-7.25 (т, 1Н), 6.93 (Ьк., 2Н), 5.85 (άά, 1=6,60, 1,59 Гц, 1Н), 4.54-4.69 (т, 2Н), 2.94 (к, 3Н), 1.65 (ά, 1=6,48 Гц, 3Н). ЖХ-МС Е8 т/ζ 395 [М+Н]+.
Получение 7-амино-12-фтор-2,9,16-триметил-15-оксо-2,15,16,17-тетрагидро-9Н-8,4-(метено)пиразо-
Стадия 1.
Смесь соединения 511 (1,0 г, 8,2 ммоль) и ΝΒ8 (1,5 г, 8,6 ммоль) в ацетонитриле (16 мл) нагревали до образования флегмы в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали до половины объема и твердую фазу собирали фильтрованием с получением соединения 512, 2-амино-5-бромпиридин-3карбальдегида (820 мг, 50%). !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6) δ 9.83 (к, 1Н), 8.31 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8.24 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 7.68 (ά, 1=2,0 Гц, 2Н).
Стадия 2.
К охлажденной (-50°С) смеси соединения 512 (1,1 г, 5,4 ммоль) в ТНР (36 мл) добавляли по каплям
- 142 026155
МеМдВг (3 М в Е'2О, 18 мл, 54 ммоль), поддердивая Т ниже -40°С. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, затем при 0°С в течение 1 ч, после чего гасили насыщенным водным хлоридом аммония. Водный слой экстрагировали ЕьО (3х) и объединенную органическую фазу сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ИСМ/МеОН (0-5%), с получением соединения 513, 1-(2-амино-5-бромпиридин-3ил)этанола (630 мг, 53%). Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 7.87 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7.52 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 5.95 (5, 2Н), 5.33 (б, 1=4,3 Гц, 1Н), 4.75-4.63 (т, 1Н), 1.27 (б, 1=6,5 Гц, 3Н).
Стадия 3.
К охлажденному (-0°С) раствору соединения 513 (260 мг, 1,2 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли тионилхлорид (180 мкл, 2,4 ммоль). Ледяную баню удаляли и после перемешивания в течение приблизительно 4 ч раствор концентрировали, используя высокий вакуум. Остаток растворяли в уксусном ангидриде и нагревали до 100°С в течение ночи. Раствор концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2х) с получением соединения 514, ^ацетил-Ы-[5-бром-3-(1-хлорэтил)пиридин-2ил]ацетамида, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 4.
Смесь соединения 514 (приблизительно 1,2 ммоль), соединения 138 (350 мг, 1,2 ммоль) и карбоната калия (830 мг, 6,0 ммоль) в ацетонитриле (8,0 мл) нагревали до 60°С. Спустя приблизительно 5 ч реакционную смесь охлаждали и разбавляли ЕЮАс. промывали водой и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (0-100%), с получением соединения 515, 2-{1-[2-(ацетиламино)-5бромпиридин-3-ил]этокси}-Ы-[(5-циано-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-4-фтор-Н-метилбензамида (170 мг, 27% за 3 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, 80°С, ИМ8О-б6) δ 10.00 (Ъг. 5., 1Н), 8.47 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7.90 (Ъг. 5., 1Н), 7.25 (бб, 1=6,8, 8,3 Гц, 1Н), 7.07-6.84 (т, 2Н), 6.83-6.69 (т, 1Н), 5.56 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 4.844.55 (т, 1Н), 4.31 (Ъг. 5., 1Н), 3.98 (Ъг. 5., 3Н), 2.79 (Ъг. 5., 3Н), 2.14 (5, 3Н), 1.50 (б, 1=6,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 529/531 [М+Н]+.
Стадия 5.
Во флакон для микроволновой обработки загружали соединение 515 (120 мг, 0,23 ммоль), КОАС (110 мг, 1,10 ммоль) и 'АтОН (2,3 мл). Через смесь барботировали азот, затем добавляли ацетат палладия(П) (5,2 мг, 0,023 ммоль) и са'аСХшт А (17 мг, 0,045 ммоль). Флакон герметично закрывали и реакционную смесь подвергали взоздействию излучения в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 150°С.
Реакционную смесь разбавляли Е'ОАс, промывали водой и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ИСМ/МеОН (0-10%), с получением защищенного промежуточного соединение. Остаток растворяли в МеОН (1, мл), затем добавляли НС1 (4н. в диоксане, 1,0 мл) и раствор нагревали до 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Е'ОАс, промывали насыщенным водным NаНСΟз (2х) и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии, элюируя смесью ИСМ/МеОН (0-6%), с получением смеси соединений из примеров 76 и 77. Хиральное разделение посредством СФХ выполняли, используя колонку К.ещ5 ^МНе1к-01 (К, К) (колонка 4,6x100 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 30%-ным МеОН в СО2 при 140 бар. Скорость потока 3 мл/мин давала К1(пик 1), составлявшее 2,68 мин, и К1(пик 2), составлявшее 4,65 мин.
Пример 76 (пик 1): 10 мг (11%), более 99% эи. 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 7.93 (б, 1=2,5 Гц, 1Н) 7.45 (б, 1=2,3 Гц, 1Н) 7.33 (бб, 1=6,9, 8,4 Гц, 1Н) 7.21 (бб, 1=2,3, 11,3 Гц, 1Н) 6.85 (б', 1=2,0, 8,3 Гц, 1Н) 6.26 (5, 2Н) 5.88 (д, 1=6,5 Гц, 1Н) 4.30 (б, 1=14,4 Гц, 1Н) 4.13 (б, 1=14,4 Гц, 1Н) 4.04 (5, 3Н) 2.95 (5, 3Н)
1.48 (б, 1=6,0 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 407 [М+Н]+.
Пример 77 (пик 2): 11 мг (11%), приблизительно 98% эи. 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 7.93 (б, 1=2,3 Гц, 1Н) 7.45 (б, 1=2,3 Гц, 1Н) 7.33 (бб, 1=6,9, 8,4 Гц, 1Н) 7.21 (бб, 1=2,3, 11,3 Гц, 1Н) 6.85 (б', 1=2,3, 8,3 Гц, 1Н) 6.26 (5, 2Н) 5.88 (д, 1=6,0 Гц, 1Н) 4.30 (б, 1=14,4 Гц, 1Н) 4.13 (б, 1=14,4 Гц, 1Н) 4.04 (5, 3Н) 2.95 (5, 3Н) 1.48 (б, 1=6,0 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 407 [М+Н]+.
- 143 026155
Получение 7-амино-12-фтор-2,16,17-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2Н-8,4-(азено)пиразоло[4,3-й] [2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (примеры 78-80)
Стадия 1.
Смесь соединения 10 [1,89 г, приблизительно 7,5 ммоль (содержащий приблизительно 25% соединения (5-фтор-2-бром-фенил)метанол)], соединения 29 (2,28 г, 9 ммоль) и карбоната цезия (6,11 г, 18,7 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) нагревали при 80°С в течение 18 ч. Неочищенную суспензию добавляли к рассолу (приблизительно 400 мл) и полученную твердую фазу цвета ржавчины собирали фильтрованием и промывали водой. Частично высушенную твердую фазу переносили в горячий ацетонитрил (приблизительно 200 мл) и фильтровали для удаления тонкодисперсного темного нерастворимого вещества, которое затем отбрасывали. Фильтрат оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Некоторое количество кристаллов обнаруживалось в колбе после стояния в течение ночи. Супенатант удаляли и концентрировали досуха с получением соединения 516 в виде красноватого твердого вещества (2,822 г), которое использовали далее без дополнительной очистки. ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Б6) δ 7.92 (ББ, 1Н) 7.58-7.69 (т, 2Н) 7.05 ('Б, 1=8,65, 3,24 Гц, 1Н) 6.69 (з, 2Н) 5.27 (з, 2Н).
Стадия 2.
Смесь соединения 516 (616 мг, приблизительно 1,45 ммоль), соединения 144 (228 мг, 1,14 ммоль), О1ЕА (0,792 мл, 4,54 ммоль) и РБ(Р'Ви3)2 (59 мг, 0,114 ммоль) в толуоле нагревали до 85°С при 4 бар СО в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали посредством флэш-хроматографии, используя градиент 25-100% ЕГОА^его^ в качестве элюента. Целевые фракции концентрировали досуха с получением соединения 517 (233 мг, 42%) в виде пенистого твердого вещества. ’Н ЯМР (400 МГц, 80°С, ЭМ8О-Б6) δ 7.64 (з, 1Н), 7.51 (ББ, 1=10,20, 2,64 Гц, 1Н), 7.35-7.46 (т, 1Н), 7.24 ('Б, 1=8,62, 2,39 Гц, 1Н), 6.99 (з, 1Н), 6.25 (Ьг. з., 2Н), 5.86 (з, 1Н), 5.35 (з, 2Н), 3.94 (з, 3Н), 2.65 (Ьг. з., 3Н), 1.49 (Б, 1=7,05 Гц, 3Н).
Стадия 3.
К раствору соединения 517 (179 мг, 0,367 ммоль) в трет-амиловом спирте (10 мл) добавляли са!аСХшт А (40 мг, 0,1 ммоль), пиваловую кислоту (11 мг, 0,11 ммоль), ацетат калия (180 мг, 1,8 ммоль) и воду (40 мл). Через полученную суспензию барботировали азот в течение приблизительно 5 мин. Затем добавляли ацетат палладия (12 мг, 0,055 ммоль). Смесь герметично закрывали и нагревали при 140°С с помощью микроволнового излучения в течение 1 ч. Анализ посредством ЖХ-МС показал целевой продукт в виде основного пика. Смесь концентрировали до минимального объема. Остаток суспендировали в ЭСМ, фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 25-100% (Е'ОАс, содержащий 10% МеОН)/гептаны) в качестве элюента. Целевые фракции концентрировали до минимального объема с получением соединения из примера 78 (120 мг, 0,294 ммоль, 80%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Б6) δ 7.75 (з, 1Н), 7.40-7.60 (т, 2Н), 7.18 ('Б, 1=8,44, 3,02 Гц, 1Н), 6.75 (з, 2Н), 5.60 (ББ, 1=12,46, 1,64 Гц, 1Н), 5.07 (Б, 1=12,09 Гц, 1Н), 4.59-4.77 (т, 1Н), 4.04 (з, 3Н), 2.83 (з, 3Н), 1.61 (Б, 1=6,80 Гц, 3Н).
Хиральное разделение посредством СФХ проводили, используя колонку СЫга1се1 О1-Н (колонка 4,6х250 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 30%-ным МеОН в СО2 при 140 бар. Скорость потока 3 мл/мин давала Ш(пик ’), составлявшее 3,67 мин, и К1(пик 2), составлявшее 4,97 мин.
Пример 79 (пик 1): 44,9 мг более 99% эи (-). ’Н ЯМР (600 МГц, ПМ8О-Б..) δ 7.72 (з, 1Н), 7.41-7.58 (т, 2Н), 7.18 ('Б, 1=8,52, 2,54 Гц, 1Н), 6.78 (з, 2Н), 5.55 (Б, 1=12,46 Гц, 1Н), 5.08 (Б, 1=12,46 Гц, 1Н), 4.64 (Я, 1=6,87 Гц, 1Н), 4.02 (з, 3Н), 2.81 (з, 3Н), 1.59 (Б, 1=6,87 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 407 [М+Н]+.
Пример 80 (пик 2): 45,2 мг более 99% эи (+). ’Н ЯМР (600 МГц, ПМ8О-Б..) δ 7.72 (з, 1Н), 7.42-7.58 (т, 2Н), 7.17 ('Б, 1=8,52, 2,54 Гц, 1Н), 6.78 (з, 2Н), 5.55 (Б, 1=12,46 Гц, 1Н), 5.08 (Б, 1=12,46 Гц, 1Н), 4.64 (д, 1=7,04 Гц, 1Н), 4.02 (з, 3Н), 2.81 (з, 3Н), 1.59 (Б, 1=6,87 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 407 [М+Н]+.
- 144 026155
Получение (10Н)-7-амино-3-этил-12-фтор-10,16-диметил-16,17-дигидро-8,4-(метено)[1,2]оксазоло[4,5-Ц[2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 81)
Стадия 1.
К раствору соединения 518 (41 мг, 0,3 ммоль), соединения 202 (70 мг, 0,2 ммоль), Б1РЕА (76 мг, 3,0 экв.) в БМР (0,8 мл, 0,25 М) добавляли ΗАΤυ (90 мг, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЕЮАс и промывали водой, насыщенным водным ΝαΗΘ03 раствором и рассолом. В результате концентрирования и очистки посредством препаративной ЖХВД с обращенной фазой получали соединение 519 (69 мг, 73%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС ХИАД т/ζ 477 [М+Н]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 519 (63 мг, 0,13 ммоль) и пиваловой кислоты (6 мг, 0,4 экв.) в БМА (2,6 мл) под аргоном добавляли твердый К0АС (65 мг, 5 экв.), а затем Рά(ΟАс)2 (6 мг, 0,20 экв.) и саίаСX^ит А (20 мг, 0,4 экв.). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 65 мин и очищали посредством ЖХВД с обращенной фазой с получением соединения из примера 81 (3,3 мг, 6%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ80^6) δ 7.63 (άά, 1=2,5, 10,4 Гц, 1Н), 7.53 (ά, 1=1,5 Гц, 1Η), 7.42 (άά, 1=5,8, 8,6 Гц, 1Η), 7.18 (άί, 1=2,7, 8,4 Гц, 1Η), 6.69 (5, 1Η), 6.07 (5, 2Η), 5.57-5.67 (т, 1Η), 4.57 (ά, 1=15,2 Гц, 1Η), 4.28 (ά, 1=14,9 Гц, 1Η), 3.02 (5, 3Н), 2.69-2.85 (т, 2Н), 1.66 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 1.18 (ί, 1=7,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 397 [М+Н]+.
Получение (10Н)-7-амино-3-этил-12-фтор-10,16-диметил-16,17-дигидро-8,4-(метено)[1,2]оксазоло[4,3-Ц[2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 82)
Стадия 1.
Ацетат палладия(11) (82,4 мг, 0,367 ммоль) и саНаСХшш А (271 мг, 0,733 ммоль) смешивали вместе в толуоле (3,0 мл, дегазированный) и полученный раствор добавляли при 50°С посредством пипетки к перемешиваемому раствору соединения 7 (1,35 г, 3,67 ммоль), бис-пинаколатодибора (1,86 г, 7,33 ммоль) и С5Р (2,23 г, 14,7 ммоль) в смеси МеОН/Н2О (4:1, 25,5 мл, дегазированная). Через 5 мин добавляли раствор соединения 205 (900 мг, 2,82 ммоль) в МеОН (5,8 мл, дегазированный). Полученную смесь перемешивали при 80°С. После перемешивания в течение 1,5 ч ЖХ-МС анализ подтвердил завершение реакции.
- 145 026155
После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли Е!ОАс, промывали водой, рассолом, сушили над №^О.-| и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 0-5% МеОН/ИСМ) с получением соединения 520 (1,045 г, 70%). 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ 7.88-7.99 (т, 1Н), 7.50 (бб, 1=10,48, 2,65 Гц, 1Н), 7.39 (б, 1=1,77 Гц, 1Н), 7.24 (!б, 1=8,46, 2,53 Гц, 1Н), 6.54 (Ьг. к., 1Н), 6.22 (Ьг. к., 1Н), 6.08 (Ьг. к., 2Н), 3.85 (к, 3Н), 2.64 (к, 3Н), 2.432.48 (т, 2Н), 1.62 (б, 1=6,32 Гц, 3Н), 1.31 (Ьг. к., 3Н), 1.12-1.28 (т, 6Н), 1.00 (!, 1=7,58 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 529 [М+Н]+.
Стадия 2.
№ОН (1,84 г, 46,1 ммоль) в 1 мл воды добавляли к раствору соединения 520 (995 мг, 1,8 ммоль) в МеОН (30 мл) и воде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2,5 ч реакция была завершена, и медленно добавляли 4 М НС1 в диоксане (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта со снятой защитой, который использовали непосредственно на стадии циклизации без дополнительной очистки. К раствору НАТИ (1,0 г, 2,56 ммоль) в ИМР (76 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор неочищенного продукта и ОША (5,1 мл, 29,3 ммоль) в ИМР (76 мл) и ТНР (7,6 мл). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь вливали в ледяную воду (400 мл) и водный слой экстрагировали Е!ОАс. Объединенные Е!ОАс слои промывали рассолом, сушили над №^О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 0-10% МеОН/ИСМ). После очистки 19Р ЯМР анализ показал, что продукт был загрязнен РР6. Клееобразный продукт растворяли в Е!ОАс и промывали 10%-ным водным №-ьСО3 (3ж) и затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения из примера 82 в виде белого твердого вещества (480 мг, 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6) δ 7.63 (бб, 1=10,32, 2,77 Гц, 1Н), 7.47 (бб, 1=8,56, 5,79 Гц, 1Н), 7.40 (б, 1=1,76 Гц, 1Н), 7.17 (!б, 1=8,50, 2,64 Гц, 1Н), 6.78 (б, 1=1,76 Гц, 1Н), 6.03 (к, 2Н), 5.65 (бб, 1=6,29, 1,76 Гц, 1Н), 4.47 (б, 1=14,35 Гц, 1Н), 4.21 (б, 1=14,35 Гц, 1Н), 3.01 (к, 3Н), 2.82-2.92 (т, 2Н), 1.67 (б, 1=6,29 Гц, 3Н), 1.22 (!, 1=7,55 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 397 [М+Н]+.
Получение (10δ)-7-амино-12-фτор-2,10,16-τримеτил-16,17-дигидро-2Н-8,4-(азено)пиразоло[4,3Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 83)
Используя двухстадийную процедуру примера 56, получали соединение из примера 83 (41,4 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, ^ΜδО-б6) δ 8.02 (к, 1Н), 7.63 (к, 1Н), 7.44 (бб, 1=10,09, 2.63 Гц, 1Н), 7.40 (бб, 1=8,57, 5,53 Гц, 1Н), 7.15 (!б, 1=8,57, 2.76 Гц, 1Н), 6.25 (к, 2Н), 5.74-6.04 (т, 1Н), 4.33 (б, 1=13,27 Гц, 1Н), 4.18 (б, 1=13,27 Гц, 1Н), 3.83 (к, 3Н), 2.87 (к, 3Н), 1.62 (б, 1=6,36 Гц, 3Н).
- 146 026155
Получение 7-амино-12-фтор-10-(фторметил)-2,16-диметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2Н-8,4(метено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (примеры 84 и 85)
Стадия 1.
К раствору соединения 174 (0,7 г, 1,81 ммоль), соединения 47 (1,22 г, 3,07 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (1,38 г, 5,42 ммоль) в сухом метаноле (280 мл) под газообразным азотом добавляли №ЮН (145 мг, 3,62 ммоль) в воде (10 мл) при комнатной температуре. После того как смесь три раза дегазировали азотом, добавляли са1аСХшт А (68 мг, 0,18 ммоль) и Рй(ОАс)2 (21 мг, 0,09 ммоль). Полученную смесь дегазировали азотом три раза и затем кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Анализ посредством ТСХ (смесь петролейный эфир/ЕЮАс 1/1) показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (300 мл). Смесь затем промывали рассолом (2х), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали с помощью ВЮаде (смесь петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 1:1, величина Κί составляла 0,1) с получением соединения 522 (0,7 г, 62,8%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 579 |М+№|'.
Стадия 2.
Смесь соединения 522 (0,5 г, 0,90 ммоль) и КОН (0,5 г, 8,99 ммоль) в метаноле (20 мл) нагревали до 50°С в течение 24 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток подкисляли 1н. НС1 до рН приблизительно 5. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные ЕЮАс слои промывали рассолом, сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (смесь ЭСМ/МеОН в соотношении 25:1, величина Κί составляла 0,3) с получением соединения 523 (320 мг, 95,5%-ная чистота, 62%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 543 [М+Н]+.
Стадия 3.
К перемешиваемому раствору соединения 523 (320 мг, 95%-ная чистота, 0,56 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли приблизительно 4 М НС1 (газ) в диоксане (2 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 524, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС т/ζ 443 [М+Н]+.
Стадия 4.
К раствору НАТИ (155 мг, 0,4 ммоль) в ОМЕ (8 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор соединения 424 (приблизительно 0,29 ммоль) и Э1ЕА (0,60 г, 4,64 ммоль) в сухом ОМЕ (8 мл) и сухом ТНЕ (1
- 147 026155 мл). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция была завершена. Смесь вливали в ледяную воду (30 мл). Смесь экстрагировали Е!ОАс (30 млx5). Объединенные Е!ОАс слои промывали рассолом (30 млx5), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь ЭСМ/МеОН в соотношении 25:1, величина Κί составляла 0,3) с получением смеси соединений из примеров 84 и 85 (80 мг, 52,6%) в виде желтого твердого вещества. Хиральное разделение проводили посредством препаративной СФХ на колонке СЫга1се1 О1-Н (50x4,6 мм Ι.Ό., размер частиц 3 мкм), которую элюировали 5-40%-ным метанолом (0,05% ОЕА) при 140 бар СО2 при скорости потока 4 мл/мин. К! ||[|к 1) составляло 5,93 мин, и К!(пик 2) составляло 9,28 мин, и получали соединение пика 1 в виде белого твердого вещества (33 мг, 27%) и соединение пика 2 в виде белого твердого вещества (30 мг, 20%).
Пример 84 (пик 1): 100% эи. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.70 (Ь5, 1Н), 7.54-7.48 (т, 2Н), 7.227.18 (т, 1Н), 6.98 (5, 1Н), 5.91-5.90 (т, 1Н), 5.16-4.98 (т, 1Н), 4.88-4.84 (т, 1Н), 4.57-4.53 (й, 1Н), 4.494.48 (й, 1Н), 4.03 (5, 3Н), 3.15 (5, 3Н). ЖХ-МС Е8 т/ζ 425 [М+Н]+.
Пример 85 (пик 2): 100% эи. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.71 (Ь5, 1Н), 7.54-7.48 (т, 2Н), 7.2327.18 (т, 1Н), 6.99 (5, 1Н), 5.92-5.56 (йй, 1Н), 5.12-4.95 (т, 1Н), 4.87-4.83 (т, 1Н), 4.53-4.50 (й, 1Н), 4.434.40 (й, 1Н), 4.09 (5, 3Н), 3.15 (5, 3Н). ЖХ-МС Е8 т/ζ 425 [М+Н]+.
Получение 7-амино-12-фтор-10-(фторметил)-3-метокси-1,16-диметил-16,17-дигидро-1Н-8,4(метено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (примеры 86 и 87)
Стадия 1.
К раствору соединения 174 (0,98 г, 2,5 ммоль), соединения 196 (1,01 г, 3,03 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (1,905 г, 7,5 ммоль) в метаноле (320 мл) под азотом при комнатной температуре добавляли ЫаОН (200 мг, 5 ммоль) в воде (11 мл). После того как смесь дегазировали три раза азотом, добавляли са!аСХшт А (116 мг, 0,325 ммоль) и Рй(ОАс)2 (74 мг, 0,325 ммоль). Полученную смесь дегазировали азотом три раза и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. ТСХ анализ (смесь петролейный эфир/Е!ОАс в соотношении 1/1) показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (300 мл). Объединенные Е!ОАс слои промывали рассолом (100 млx2), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографией (силикагель, смесь петролейный эфир/Е!ОАс в соотношении от 3/1 до 1/1) с получением соединения 525 (800 мг, 94%-ная чистота, 56%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.07-8.03 (йй, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.31-7.28 (йй, 1Н), 7.03-6.99 (т, 1Н), 6.55-6.54 (й, 1Н), 6.536.42 (й, 1Н), 6.43-6.37 (йй, 1Н), 4.78 (5, 2Н), 4.69-4.65 (т, 2Н), 4.20-4.08 (т, 2Н), 3.89-3.85 (!, 3Н), 3.69 (5,
- 148 026155
3Н), 3.59 (5, 3Н),2.30 (5, 3Н), 1.39 (5, 9Н).
Стадия 2.
Смесь соединения 525 (800 мг, 1,42 ммоль) и №ЮН (1,14 г, 28,5 ммоль) в метаноле (30 мл) и воде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция была завершена. МеОН удаляли в вакууме с получением остатка. Остаток подкисляли 6н. НС1 до рН приблизительно 5. Смесь насыщали твердым №Ю1 и затем экстрагировали ЕЮАс (30 млx5). Объединенные ЕЮАс слои сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 526 (700 мг, 89,7%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 514 [М+Н]+.
Стадия 3.
К раствору соединения 526 (700 мг, 1,28 ммоль) в диоксане (5 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли приблизительно 4 М НС1 (газ) в диоксане (10 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Анализ посредством ТСХ (ЕЮАс) показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 527, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХ-МС т/ζ 448 [М+Н]+.
Стадия 4.
К раствору НАТИ (813 мг, 2,14 ммоль) в ЭМР (80 мл) при 0°С по каплям добавляли смесь соединения 527 (приблизительно 636 мг, 1,13 ммоль) и ЭРЕА (3,69 г, 28,6 ммоль) в ЭМЕ (20 мл). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция была завершена. Смесь вливали в ледяную воду (50 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (40 млx5). Объединенные ЕЮАс слои промывали рассолом (20 млx5), сушили над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, смесь петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 30-70%) с получением смеси соединений из примеров 86 и 87 (0,2 г, 36,3%) в виде розового твердого вещества. Хиральное разделение проводили посредством препаративной СФХ на колонке СЫга1се1 ОЭ-3 (50x4,6 мм Ι.Ό., размер частиц 3 мкм), которую элюировали 5-40% этанола (0,05% ОЕА) в СО2 при скорости потока 4 мл/мин. К(шк υ составляло 1,47 мин и К(пик 2) составляло 1,71 мин, и получали соединение пика 1 в виде розового твердого вещества (38 мг, 7%) и пика 2 в виде розового твердого вещества (42 мг, 8%).
Пример 86 (пик 1): 100% эи. ¥ ЯМР (400 МГц, СПС'Е) δ 7.87-7.86 (ά, 1Н), 7.34-7.31 (άά, 1Н), 7.287.25 (т, 1Н), 7.09-7.04 (т, 1Н), 6.81 (5, 1Н), 5.78-5.73 (ά, 1Н), 4.91-4.78 (т, 4Н), 4.45-4.41 (ά, 1Н), 4.33-4.30 (ά, 1Н), 3.94-3.91 (ά, 3Н), 3.74 (ά, 3Н), 3.16 (5, 3Н). ЖХ-МС Е8 т/ζ 430 [М+Н]+.
Пример 87 (пик 2): 100% эи. ¥ ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7.80 (5, 1Н), 7.27-7.24 (άά, 1Н), 7.22-7.19 (т, 1Н), 7.03-7.0 (т, 1Н), 6.76-6.75 (5, 1Н), 5.71-5.67 (ά, 1Н), 4.85-4.72 (т, 4Н), 4.38-4.35 (ά, 1Н), 4.27-4.23 (ά, 1Н), 3.89 (5, 3Н), 3.81 (5, 3Н), 3.09 (5, 3Н). ЖХ-МС Е8 т/ζ 430 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-10,16-диметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2Н-8,4(метено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 88)
Стадия 1.
К раствору соединения 7 (600 мг, 1,62 ммоль), соединения 214 (1,08 г, 2,44 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (1,23 г, 4,86 ммоль) в метаноле (120 мл) добавляли са!аСХшт А (80 мг, 0,2 ммоль) и Ρά(ΟАс)2 (50 мг, 0,20 ммоль). После того как смесь три раза дегазировали азотом, под азотом при комнатной температуре добавляли раствор №ЮН (130 мг, 3,2 ммоль) в воде (10 мл). Полученную смесь дегазировали азотом три раза и затем кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Анализ посредством ТСХ (смесь петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3/1) показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 млx3). Объединенные ЕЮАс слои промывали рассолом (50 млx3), сушили над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, смесь петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 1:1, величина КТ составляла 0,3) с получением соединения 528 (650 мг, 96,8%-ная чистота, 59%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 655 [М+Н]+.
- 149 026155
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору соединения 529 (350 мг, 96,8%-ная чистота, 0,55 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли приблизительно 4 М НС1 (газ) в диоксане (5 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 529, которое использовали на следующей стадии без какойлибо дополнительной очистки. ЖХ-МС т/ζ 424 [М+Н]+.
Стадия 3.
Смесь соединения 529 (приблизительно 0,47 ммоль) и КОН (0,65 г, 11,7 ммоль) в метаноле (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 36 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция была завершена. МеОН удаляли в вакууме с получением остатка, который подкисляли 1н. водн. НС1 до рН приблизительно 6. Смесь экстрагировали ЕЮАс (20 млх2). Водный слой лиофилизировали с получением неочищенного продукта, который разбавляли смесью ЭСМ/МеОН (5:1, 20 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением соединения 530 (140 мг, 75%-ная чистота, 54,4%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 411 [М+Н]+.
Стадия 4.
К раствору НАТИ (137 мг, 0,35 ммоль) в ОМР (20 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор соединения 530 (140 мг, 75%-ная чистота, 0,25 ммоль) и ОША (516 мг, 4 ммоль) в ОМР (10 мл). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция была завершена. Смесь вливали в воду (50 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (50 млх5). Объединенные ЕЮАс слои промывали рассолом (40 млх5), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь ЭСМ/МеОН в соотношении 25:1, величина Κί составляла 0,3) с получением неочищенного материала, который дополнительно очищали препаративной СФХ (СЫга1се1 ОЭ-3. 150х4,6 мм Σ.Ό., 3 мкм; время удерживания 6,93 мин; подвижная фаза: метанол (0,05% ЭЕА) в СО2 от 5% до 40%; скорость потока: 3 мл/мин) с последующей препаративной ЖХВД с получением соединения из примера 88 (12 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, меганолО δ 7.70 (5, 1Н), 7.54-7.51 (άά, 1Н), 7.46-7.42 (т, 1Н), 7.157.11 (т, 1Н), 6.91 (5, 1Н), 5.76-5.73 (ί, 1Н), 4.54 (5, 2Н), 3.15 (5, 3Н), 1.81-1.80 (ά, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 392 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-10,16-диметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-1Н-8,4(азено)пиразоло[4,3-Ь] [2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 89)
Стадия 1.
Смесь соединения 210 (1,5 г, 3,42 ммоль), ЭРЕА (1,76 г, 13,68 ммоль), ОРЕ-Р1Ю5 (0,3 г, 0,58 ммоль) и РЛ(ОАс)2 (77 мг, 0,34 ммоль) в МеОН (50 мл) перемешивали при 40°С при давлении СО 10 бар в течение ночи. Анализ посредством ТСХ (смесь петролейный эфир / ЕЮАс в соотношении 3:1) показал, что реакция была почти завершена. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь петролейный эфир / ЕЮАс в соотношении 3:1, величина Κί составляла 0,5) с получением соединения 531 (0,76 г, 60%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору соединениея 531 (300 мг, 0,81 ммоль), соединения 214 (541 мг, 1,22 ммоль) и бис(пинаколато)-дибора (617 мг, 2,43 ммоль) в метаноле (60 мл) добавляли са!аСХшт А (40 мг, 0,1053 ммоль) и РЛ(ОАс)2 (25 мг, 0,1053 ммоль). После того как смесь дегазировали три раза азотом, под азотом при комнатной температуре добавляли раствор ЫаОН (65 мг, 1,62 ммоль) в воде (12 мл). Полученную смесь дегазировали азотом три раза и затем кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Анализ посредством ТСХ (смесь петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3/1) показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 млх3). Объединенные ЕЮАс слои промывали рассолом (20 млх3), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, смесь петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении от
- 150 026155
10/1 до 3/1) с получением соединения 532 (400 мг, 53%-ная чистота, 40%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 655 [М+Н]+.
Стадия 3.
К перемешиваемому раствору соединения 532 (400 мг, 53%-ная чистота, 0,32 ммоль) в ЭСМ (2 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям приблизительно 4 М НС1 (газ) в диоксане (10 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 533, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХ-МС т/ζ 425 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения 533 (приблизительно 300 мг) и К0Н (0,395 г, 7,0 ммоль) в метаноле (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 36 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция была завершена. МеОН удаляли в вакууме с получением остатка, который подкисляли 1н. водн. НС1 до рН приблизительно 5. Смесь насыщали твердым МаС1 и затем экстрагировали Е!0Ас (30 млx5). Объединенные Е!0Ас слои сушили над №2804 и концентрировали в вакууме с получением соединения 534 (180 мг, 39,8%-ная чистота, 53,8%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 411 [М+Н]+.
Стадия 5.
К раствору НАТИ (250 мг, 0,66 ммоль) в ЭМР (25 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор соединения 534 (180 мг, 0,44 ммоль) и ОША (908 мг, 7,04 ммоль) в ЭМР (10 мл). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция была завершена. Смесь вливали в ледяную воду (50 мл). Смесь экстрагировали Е!0Ас (40 млx5). Объединенные Е!0Ас слои промывали рассолом (20 млx5), сушили над Ма2804 и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, смесь петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении от 2:1 до приблизительно 1:2) с получением соединения из примера 89 (10,5 мг, 15,8%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЮСЬ) δ 8.13 (δ, 1Н), 7.30-7.26 (άά, 1Н), 7.23-7.20 (т, 1Н), 7.01-7.00 (т, 1Н), 6.19-6.14 (т, 1Н), 5.07 (δ, 2Н), 4.75-4.72 (ά, 1Н), 4.28-4.25 (ά, 1Н), 3.04 (δ, 3Н), 1.17-1.15 (ά, 3Н). ЖХ-МС Е8 т/ζ 393 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-1-(2,2-дифторэтил)-12-фтор-10,16-диметил-15-оксо-10,15,16,17тетрагидро-1Н-8,4-(азено)пиразоло[4,3-й] [2,5,11]-бензоксадиаза-циклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 90)
Стадия 1.
Ρά(ΡΐΒиз)2 (97 мг, 0,191 ммоль) добавляли к смеси соединения 226 (450 мг, 1,91 ммоль), соединения 210, (К)-5-бром-3-(1-(5-фтор-2-йодфенил)этокси)пиразин-2-амина (838 мг, 1,91 ммоль), и ЭША (1,23 г, 9,55 ммоль) в дегазированном толуоле (50 мл) и смесь перемешивали в атмосфере СО (4 бар) при 80°С в течение 18 ч. После охлаждения летучие вещества удаляли и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (смесь 1:1 ΕΐΟΛс/гептан), что давало соединение 535 (750 мг, 72%) в виде окрашенной в кремовый цвет пены. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ80^6) δ 7.64-7.08 (т, 5Н), 6.75 (δ, 2Н), 6.51 (й, 1=54,4, 3,5 Гц, 1Н), 5.96 (ά, 1=6,6 Гц, 1Н), 5.01-4.35 (т, 4Н), 2.95 (ά, 1=44,5 Гц, 3Н), 1.58 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 538/540 [М+Н]+.
- 151 026155
Стадия 2.
Рά(ΟΑс)2 (24,0 мг, 0,11 ммоль) и са1аСХшт Α (78,0 мг, 0,22 ммоль) добавляли к смеси соединения 535 (300 мг, 0,56 ммоль), ΚΟΑС (274 мг, 2,8 ммоль) и дегазированного трет-амилового спирта (12,0 мл) в 20 мл флаконе для микроволновой обработки и перемешивали при воздействием микроволнового излучения (130°С) в течение 2,5 ч. После охлаждения летучие вещества удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией (70% ЕΐΟΑс в гептанах). Содержащие пракции фракции (величина Ρί составляла 0,35) выпаривали (продукт не являлся чистым согласно результатам ТСХ). Остаток повторно очищали колоночной хроматографией (20%-ный ацетон в ОСМ). Содержащие продукт фракции выпаривали (близко проходящая примесь все еще присутствовала согласно результатам ТСХ анализа). Остаток повторно очищали колоночной хроматографией (70%-ный ТВМЕ в гептанах). Содержащие продукт фракции выпаривали и остаток растворяли в МеОН (1,0 мл). Медленно добавляли воду (приблизительно 4 мл) с перемешиванием выпавшего в осадок продукта. Растворитель осторожно декантировали с полученной твердой фазы и сушили ее под вакуумом в течение ночи с получением соединения из примера 90 (28,0 мг, 11%-ный выход) в виде бледно-желтого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 7.86 (к, 1Η), 7.48 (άά, 1=10,0, 2,6 Гц, 1Η), 7.32 (άά, 1=8,5, 5,6 Гц, 1Η), 7.23 (ΐά, 1=8,5, 2,6 Гц, 1Η), 6.76 (к, 2Η), 6.66-6.32 (т, 1Η), 5.93-5.78 (т, 1Η), 5.19-4.87 (т, 2Η), 4.72 (ά, 1=14,9 Гц, 1Η), 4.37 (ά, 1=14,9 Гц, 1Η), 2.86 (к, 3Η), 1.64 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н). ЖХ-МС Εδ т/ζ 458 [М+Η]4.
Получение (10Ρ)-7-амино-2-(2,2-дифτорэτил)-12-фτор-10,16-димеτил-15-оксо-10,15,16,17-τеτрагидро-2Н-8,4-(азено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11]бензокса-диазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 91)
Стадия 1.
Рά(РΐΒи3)2 (32 мг, 0,064 ммоль) добавляли к смеси соединения 210, (Ρ)-5-бром-3-(1-(5-фтор-2йодфенил)этокси)пиразин-2-амина (280 мг, 0,64 ммоль), соединения 225 (150 мг, 0,64 ммоль) и ΌΙΕΑ (413 мг, 3,2 ммоль) в дегазированном толуоле (20 мл). Смесь затем перемешивали в атмосфере СО (4 бар) при 80°С в течение 6 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (от 40% до 75% ЕΐΟΑс в гептанах), получая в результате соединение 536 (270 мг, 78%) в виде бледно-желтой пены. !Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 7.70-7.06 (т, 5Η), 6.73 (к, 2Η), 6.43 (ΐΐ, 1=54,0, 3,0 Гц, 1Η), 6.04 (ά, 1=6,5 Гц, 1Η), 4.95-4.27 (т, 4Η), 2.93 (т, 3Н), 1.57 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 538/540 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения 536 (108 мг, 0,20 ммоль), Рά(ΟΑс)2 (6,60 мг, 0,03 ммоль), са1аСХшт А (21,4 мг, 0,06 ммоль), ΚΟΑС (98 мг, 1,0 ммоль) в дегазированном трет-амиловом спирте (7,0 мл) перемешивали при воздействии микроволнового излучения (120°С) в течение 2 ч. После охлаждения смесь концентрировали, затем очищали колоночной хроматографией (1:1, ЕΐΟΑс/гептаны), что приводило к получению соединения из примера 91 (75 мг, 54%) в виде кремового порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 7.78 (к, 1Η), 7.48 (άά, 1=10,1, 2,7 Гц, 1Η), 7.42 (άά, 1=8,5, 5,7 Гц, 1Η), 7.17 (ΐά, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Η), 6.83 (к, 2Η),
6.49 (ΐΐ, 1=53,9, 2,8 Гц, 1Η), 5.91 ^ά, 1=6,5, 1,8 Гц, 1Η), 4.88 (ΐά, 1=15,8, 2,8 Гц, 2Н), 4.35 (ф 1=13,7 Гц, 2Н), 2.88 (к, 3Н), 1.64 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 458 [М+Н]+.
- 152 026155
Получение (10Κ)-7-амино-12-фтор-10,1б-диметил-15-оксо-2-(пропан-2-ил)-10,15,1б,17-тетрагидро2Н-8,4-(азено)пиразоло[4,3-й][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 92)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 91, использовали для получения соединения 537 (200 мг, 48%) в виде бледно-желтой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8ОЦб) δ 7.б9-б.98 (т, 5Н), б.74 (8, 2Н), 0.17-5.90 (т, 1Н), 4.95-4.22 (т, 3Н), 2.93 (т, 3Н), 1.57 (ά, 1=б,4 Гц, 3Н), 1.42 (άά, 1=8,3, б,б Гц, бН). ЖХМС Е8 т/ζ 51б/518 [М+Н]+.
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 91, использовали для получения соединения из примера 92 (70 мг, 41%) в виде кремового порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8ОЦб) δ 7.77 (8, 1Н), 7.47 (άά, 1=10,1, 2,б Гц, 1Н), 7.40 (άά, 1=8,5, 5,7 Гц, 1Н), 7.17 (ΐά, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), б.75 (8, 2Н), 5.90 ^ά, 1=б,4, 1,9 Гц, 1Н), 4.77 (гепт., 1=б,7 Гц, 1Н), 4.41-4.24 (т, 2Н), 2.88 (8, 3Н), 1.б4 (ά, 1=б,5 Гц, 3Н), 1.50 (άά, 1=б,б, 1,1 Гц, бН). ЖХ-МС Е8 т/ζ 43б [М+Н]+.
Получение (10Κ)-7-амино-12-фτор-10,1б-димеτил-2-(оксеτан-3-ил)-15-оксо-10,15,1б,17-τеΊрагидро2Н-8,4-(азено)пиразоло[4,3-1] [2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 93)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 91, использовали для получения соединения 538 (37б мг, 41%). 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7.57 (8, 1Н), 7.23 (άά, 1=8,5, 5,5 Гц, 1Н), 7.15 (άά, 1=9,7, 2,б Гц, 1Н), 7.01 (ΐά, 1=8,3, 2,б Гц, 1Н), б.92 (8, 1Н), б.10 (ф 1=б,4 Гц, 1Н), 5.бб (ΐΐ, 1=7,7, б,2 Гц, 1Н), 5.17-4.98 (т, 7Н), 4.б5 (ά, 1=15,0 Гц, 1Н), 3.04 (8, 3Н), 1.74 (ά, 1=б,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС Е8 т/ζ 530/532 [М+Н]+.
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 91, использовали для получения соединения из примера 93 в виде желтого твердого вещества (б3 мг, 21%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЫб) δ 7.7б (8, 1Н), 7.48 (άά, 1=10,1, 2,7 Гц, 1Н), 7.43 (άά, 1=8,5, 5,7 Гц, 1Н), 7.18 (ΐά, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), б.79 (8, 2Н), 5.9б-5.87 (т, 1Н), 5.7б (ΐΐ, 1=7,5, б,0 Гц, 1Н), 5.04-4.91 (т, 4Н), 4.39 (8, 2Н), 2.94 (8, 3Н), 1.б5 (ά, 1=б,б Гц, 3Н). ЖХ-МС Е8 т/ζ 450 [М+Н]+.
- 153 026155
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-10-(фторметил)-2,16-диметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро2Н-8,4-(азено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 94)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 91, использовали для получения соединения 539 (0,08 г, 88%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 91, использовали для получения соединения из примера 94 (16 мг, 19%) в виде белого твердого вещества (63 мг, 21%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ 7.94 (к, 1Н), 7.50-7.43 (т, 2Н), 7.21-7.17 (т, 1Н), 6.17-6.11 (т, 1Н), 5.06-5.01 (т, 1Н), 4.744.71 (т, 1Н), 4.56-4.53 (й, 1Н), 4.40-4.37 (й, 1Н), 4.14 (к, 3Н), 3.05 (к, 3Н). ЖХ-МС Е8 т/ζ 426 [М+Н]+.
Получение (5К)-8-амино-3-фтор-5,17-диметил-18-оксо-5,16,17,18-тетрагидро-7,11-(азено)дибензо[д,1][1,4,10]оксадиазациклотетрадецин-12-карбонитрила (пример 97)
Стадия 1.
К раствору соединения 531 (300 мг, 0,81 ммоль), соединения 252 (393 мг, 1,21 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (610 мг, 2,43 ммоль) в метаноле (60 мл) добавляли са!аСХшт А (38 мг, 0,1053 ммоль) и добавляли Рй(ОАс)2 (24 мг, 0,1053 ммоль). После того как смесь три раза дегазировали азотом, к вышеуказанной смеси под азотом при комнатной температуре добавляли раствор №ОН (65 мг, 1,2 ммоль) в воде (12 мл). Полученную смесь три раза дегазировали азотом и затем кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Анализ посредством ТСХ (смесь петролейный эфир/Е!ОАс в соотношении 3/1) показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (50 млх3). Объединенные Е!ОАс слои промывали рассолом (20 млх2), сушили над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, смесь петролейный эфир/Е!ОАс в соотношении от 10/1 до 5/1) с получением соединения 541 (400 мг, 80%-ная чистота, 75%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 535 [М+Н]+.
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору соединения 541 (400 мг, 80%-ная чистота, 0,61 ммоль) в ЭСМ (2 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли приблизительно 4 М НС1 (газ) в диоксане (10 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с полу- 154 026155 чением неочищенного соединения 542, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХ-МС т/ζ 435 [М+Н]+.
Стадия 3.
Смесь соединения 542 (приблизительно 300 мг) и КОН (316 мг, 5,65 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой и доводили до рН приблизительно 5 с помощью 0,5н. НС1. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (30 млх5). Объединенные ЕЮАс слои сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 543 (0,2 г, 69%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 422 [М+Н]+.
Стадия 4.
К раствору НАТИ (271 мг, 0,69) в ИМР (60 мл) при 0°С добавляли по каплям смесь раствора соединение 543 (200 мг, 0,47 ммоль) и И1РЕА (980 мг, 7,6 ммоль) в ИМР (10 мл). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция была завершена. Смесь вливали в ледяную воду (20 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (40 млх5). Объединенные ЕЮАс слои промывали рассолом (20 млх5), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографией (силикагель, смесь петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении от 5:1 до приблизительно 1:1) с получением соединения из примера 97 (80,8 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.817.78 (т, 2Н), 7.67-7.65 (т, 1Н), 7.50-7.47 (т, 1Н), 7.29-7.27 (т, 1Н), 7.18-7.17 (т, 1Н), 6.98-6.94 (т, 1Н), 6.34-6.29 (т, 1Н), 5.10 (к, 2Н), 4.65-4.62 (ά, 1Н), 4.15-4.12 (ά, 1Н), 2.94 (к, 3Н), 1.79-1.78 (ά, 3Н). ЖХ-МС Е8 т/ζ 404 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-10,16-диметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-8,4-(азено) [ 1,2]оксазоло |4.3-Н||2.5.11]бензоксадиазациклотетрадецин-3 -карбонитрила (пример 99)
Стадия 1.
К перемешиваемому раствору соединения 254 (250 мг, 0,7 ммоль), соединения 272 (145 мг, 0,7 ммоль) и И1РЕА (271 мг, 2,1 ммоль) в ИМР (15 мл) при -35°С под Ν2 добавляли НΟΒΐ (143 мг, 1,05 ммоль) и ЕЭС1 (135 мг, 1,05 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Анализ посредством ТСХ (смесь петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 1:1) показал, что реакция была завершена. Смесь вливали в ледяную воду (20 мл), экстрагировали ЕЮАс (20 млх5), объединенные органические слои промывали рассолом (20 млх5), сушили над №-ь8О4, концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, Κί составляло 0,3, смесь петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении от 2:1 до 1:1) с получением соединения 545 (210 мг, 63%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.60 (к, 1Н), 7.22-7.21 (т, 2Н), 7.18 (к, 1Н), 7.04-7.02 (т, 1Н), 6.12 (т, 1Н), 5.02-4.98 (ά, 1Н), 4.89 (к, 2Н), 4.77-4.74 (ά, 2Н), 3.04 (к, 3Н), 1.74-1.72 (ά, 3Н).
Стадия 2.
Смесь соединения 545 (200 мг, 0,42 ммоль), КОАС (0,21 г, 2,15 ммоль), саЮСХтт А (18 мг, 0,0504 ммоль) и Ρά(0Ас)2 (5,6 мг, 0,025 ммоль) в трет-АтОН (20 мл) перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХ-МС показал наличие приблизительно 30% целевого соединения. Смесь вливали в ледяную воду (20 мл), экстрагировали ЕЮАс (30 млх5), объединенные органические слои промывали
- 155 026155 рассолом (5 мл), сушили над Ν;·ι2804 и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством препаративной ЖХВД с обращенной фазой с получением соединения из примера 99 (14,1 мг, 9%) в виде белого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 8.12 (8, 1Η), 7.29-7.28 (ά, 1Η), 7.23-7.22 (ά, 1Η), 7.05-7.00 (т, 1Η), 6.08-6.05 (5, 1Η), 5.24(5, 2Η), 4.7-4.45 (άά, 2Η), 3.08 (5, 3Н), 1.78-1.76 (ά, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 395 [М+Н]+.
Получение (10Н)-7-амино-12-фтор-10,16-диметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-8,4-(метено)[1,2]оксазоло[4,3-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 100)
Стадия 1.
К перемешиваемому раствору соединения 202 (400 мг, 1,13 ммоль), соединения 272 (234 мг, 1,13 ммоль) и О1РЕА (437 мг, 3,4 ммоль) в ЭМР (20 мл) при -35°С под Ν2 добавляли Η0Βί (230 мг, 1,7 ммоль) и Е0С1 (219 мг, 1,7 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Анализ посредством ТСХ (смесь петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 1:1) показал, что реакция была завершена. Смесь вливали в ледяную воду (20 мл), экстрагировали ЕЮАс (20 млx5), объединенные органические слои промывали рассолом (20 млx5), сушили над №^0^ концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, величина НТ составляла 0,2, смесь петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении от 2:1 до 1:1) с получением соединения 546 (400 мг, 75%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 7.68 (5, 1Η), 7.26-7.21 (т, 2Η), 7.07 (5, 1Η), 7.04-6.98 (т, 1Η), 5.50-5.46 (т, 1Η), 4.94-4.91 (ά, 1Η), 4.74 (5, 2Η), 4.80-4.76 (ά, 1Η), 3.14 (5, 3Н), 1.66-1.65 (ά, 3Н)
Стадия 2.
Смесь соединения 546 (170 мг, 0,358 ммоль), К0АС (0,175 г, 1,8 ммоль), саЬЮХтт А (15 мг, 0,043 ммоль) и Рά(ΟАс)2 (5 мг, 0,022 ммоль) в τреτ-ΛтΟΗ (20 мл) перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Анализ посредством ЖХ-МС показал наличие приблизительно 30% целевого соединения. Смесь вливали в ледяную воду (20 мл), экстрагировали ЕЮАс (30 млx5), объединенные органические слои промывали рассолом (5 мл), сушили над №^0^ концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (величина НТ составляла приблизительно 0,38, смесь петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1) с получением соединения из примера 100 (21 мг, 15%) в виде желтого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7.92-7.91 (8, 1Η), 7.32-7.26 (т, 1Η), 7.24-7.23 (ά, 1Η), 7.07-7.02 (т, 1Н), 6.84 (5, 1Η), 5.72-5.70 (5, 2Η), 4.59 (5, 2Η), 3.18 (5, 3Н), 1.81-1.79 (ά, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 394 [М+Н]+.
- 156 026155
Получение (10К.)-7-амино-12-фтор-2,10-диметил-15-оксо-10,15,16,17 -тетрагидро-2Н-8,4-(азено)пиразоло[4,3-й][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 102)
Стадия 1.
К раствору соединения 531 (0,2 г, 0,54 моль), соединения 282 (336 мг, 0,81 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (407 г, 1,62 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли са1аСХшт А (25 мг, 0,07 ммоль) и Рй(0Ас)2 (16 мг, 0,07 ммоль). После того как смесь три раза дегазировали азотом, к вышеуказанной смеси при комнатной температуре добавляли раствор Ыа0Н (65 мг, 1,62 ммоль) в воде (12 мл). Полученную смесь дегазировали три раза газообразным азотом и затем кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Анализ посредством ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3/1) показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (500 млx3). Объединенные ЕЮАс слои промывали рассолом (100 млx2), сушили над Ыа2804 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, смесь петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении от 10/1 до 5/1) с получением соединения 549 (400 мг, 75%-ная чистота, 89%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 648 [М+Ыа]+.
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору соединения 549 (400 мг, 75% чистоты, 0,48 ммоль) в ОСМ (2 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям приблизительно 4 М НС1 (газ) в диоксане (10 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 550, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХ-МС т/ζ 426 [М+Н]+.
Стадия 3.
Смесь соединения 550 (приблизительно 300 мг) и К0Н (316 мг, 5,65 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Анализ посредством ЖХ-МС показал, что реакция была завершена. Смесь вливали в 0,5н. НС1 (20 мл), экстрагировали ЕЮАс (30 млx5). Объединенные ЕЮАс слои сушили над Ыа2804 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, смесь петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении от 5/1 до 1/1) с получением соединения из примера 102 (53,5 мг, 28%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.96 (5, 1Н), 7.32-7.28 (т, 2Н), 7.05-7.00 (т, 1Н), 6.19-6.14 (т, 1Н), 5.08 (5, 2Н), 4.30-4.26 (й, 1Н), 4.22-4.18 (й, 1Н), 3.49 (5, 3Н), 2.17 (5, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 394 [М+Н]+.
- 157 026155
Получение 7-амино-12-фтор-2,10-диметил-2,10,15,17-тетрагидро-8,4-(азено)пиразоло[4,3Н][2,11,5]бензодиоксазациклотетрадецин-3-карбонигрила (примеры 104-106)
Η,Ν' Ν
Пример 104, Пример 103 к Пример 106
Стадия 1.
К раствору соединения 283 (1,48 г, 3,99 ммоль) в ЭСМ (25 мл) добавляли ЕΐзN (0,84 мл, 5,98 ммоль) и ОМАР (20 мг, 0,163 ммоль), а затем тритилхлорид (1,68 г, 5,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество тритилхлорида (0,56 г, 1,99 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (20 мл) с последующей экстракцией водой (10 мл) и рассолом (10 мл). Органический слой удаляли и выпаривали после сушки над безводным сульфатом натрия. Полученный неочищенный материал в виде желтого твердого вещества очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле (8%-ный ЕЮАс в толуоле) с получением соединения 554 в виде бесцветного твердого вещества (1,67 г, 68%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 7.95 (йй, 1=8,7, 5,8 Гц, 1Н), 7.44-7.16 (т, 17Н), 7.01 (ййй, 1=8,7, 7,7, 2,7 Гц, 1Н), 6.89 (цй, 1=6,4, 1,3 Гц, 1Н), 6.36 (к, 1Н), 3.93 (к, 3Н),
1.72 (й, 1=6,4 Гц, 3Н).
Стадия 2.
Соединение 554 (1,6 г, 2,60 ммоль) растворяли в сухом ТНЕ (15 мл) и под азотом охлаждали до 0°С. Медленно на протяжении 15 мин добавляли 1 М раствор МАТН в ТНЕ (2,0 мл, 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением Н2О (1 мл) и перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли ЕЮАс (40 мл) и Мд8О4. Соли отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением бледно-желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гептаны/ЕΐОЛс в соотношении 5:1) с получением соединения 555 в виде бесцветного твердого вещества (1,13 г, 75%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 7.38-7.20 (т, 16Н), 7.09 (йй, 1=9,7, 2,7 Гц, 1Н), 6.96 (!й, 1=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 6.42 (к, 1Н), 6.31 (цй, 1=6,5, 1,6 Гц, 1Н), 4.92 (й, 1=12,1 Гц, 1Н), 4.68 (йй, 1=12,3, 7,1 Гц, 1Н), 3.01 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 1.70 (й, 1=6,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС Е8 т/ζ 584/586 [М+Н]+.
Стадия 3.
К раствору соединения 555 (1,1 г, 1,189 ммоль) в сухом ТНЕ (15 мл) порциями при 0°С в течение 3 мин медленно добавляли №11 (60%, 0,15 г, 3,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, после чего медленно добавляли раствор соединения 158 (0,452 г, 2,26 ммоль) в сухом ТНЕ (5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасили водой (10 мл) с последующей экстракцией ЕЮАс (2х20 мл). Органическую фазу удаляли, промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл). ЕЮАс экстракт выпаривали после сушки над безводным сульфатом натрия. Полученный неочищенный продукт в виде светло-желтой смолы очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 15%-ный ацетон в гептане, с получением соединения 556 в виде бесцветного твердого вещества (1,06 г, 80%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 7.36-7.19 (т, 16Н), 7.14 (йй, 1=9,8, 2,7 Гц, 1Н), 6.94 (!й, 1=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 6.82 (к, 1Н), 6.32-6.22 (т, 1Н), 5.05 (й, 1=11,5 Гц, 1Н), 4.65-4.42 (т, 3Н), 4.03 (к, 3Н), 1.64 (й, 1=6,5 Гц, 3Н).
Стадия 4.
Реакционную смесь готовили двумя партиями, используя соединение 556 (0,5 г, 0,71 ммоль). Во флакон для микроволновой обработки (объем 20 мл) помещали соединение 556 (0,5 г, 0,71 ммоль), КОАС (0,35 г, 3,55 ммоль), са1аСХшт А (0,0763 г, 0,213 ммоль) и трет-амиловый спирт (дегазированный, 14,5 мл). Реакционную смесь дополнительно дегазировали в течение 3 мин, после чего добавляли Рй(ОАс)2. Сосуд герметично закрывали и облучали в микроволновом реакторе в течение 2 ч при 120°С.
- 158 026155
Реакционные смеси объединяли, разбавляли Е!ОАс (50 мл) и фильтровали через целит для удаления неорганической фазы. Прозрачный желтый фильтрат промывали водой (2x10 мл), рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 25%-ный ацетон в гептане, с получением соединения 557 в виде светло-желтого твердого вещества (0,483 мг, 54,6%-ный выход). !Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.77 (к, 1Н), 7.42-7.19 (т, 17Н), 6.94 (!б, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 6.72 (дб, 1=6,7, 1,7 Гц, 1Н), 6.52 (к, 1Н), 5.35-5.23 (т, 1Н), 4.48 (б, 1=12,6 Гц, 1Н), 4.24 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 4.11 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 3.97 (к, 3Н), 1.65 (б, 1=6,7 Гц, 3Н). ЖХ-МС Е8 т/ζ 623 [М+Н]+.
Стадия 5.
Суспензию соединения 557 (0,476 г, 0,76 ммоль) в 50%-ном АсОН в воде (20 мл) в течение 4 ч нагревали при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл). Реакционную смесь осторожно нейтрализовали до слабоосновного рН (величина рН, равная 8) посредством медленного добавления твердого ЫаНСО3 порционным образом. Полученную реакционную смесь экстрагировали Е!ОАс (2x20 мл). Органическую фазу удаляли, промывали водой (5 мл), рассолом (10 мл). Прозрачный желтый Е!ОАс экстракт отделяли и выпаривали после сушки над безводным сульфатом натрия. Полученный неочищенный продукт в виде светло-желтого твердого вещества подвергали очистке колоночной хроматографией на силикагеле, используя 25%-ный ацетон в гептане, с получением соединения из примера 104 в виде бесцветного твердого вещества (0,183 мг, 63%). 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 7.84 (к, 1Н), 7.49 (бб, 1=10,2, 2,8 Гц, 1Н), 7.38 (бб, 1=8,4, 5,9 Гц, 1Н), 7.07 (!б, 1=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 6.78 (к, 2Н), 6.61 (дб, 1=6,7, 1,8 Гц, 1Н), 5.17 (б, 1=12,3 Гц, 1Н), 4.46 (б, 1=12,3 Гц, 1Н), 4.32 (б, 1=9,9 Гц, 1Н), 4.02 (б, 1Н), 3.98 (к, 3Н), 1.60 (б, 1=6,6 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 381 [М+Н]+.
Хиральное разделение выполняли посредством препаративной СФХ на колонке \УНе1к-О1 (К,К) (250x4,6 мм Ι.Ό., размер частиц 3 мкм), которую элюировали 20%-ным метанолом и 140 бар СО2 при скорости потока 3 мл/мин. К1(пик 1) составляло 3,77 мин, и К11|[|к 2) составляло 4,95 мин, и получали пик 1 в виде белого твердого вещества (59 мг, 20%) и пик 2 в виде белого твердого вещества (58 мг, 20%).
Пример 105 (пик 1): более 99% эи. Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 7.84 (к, 1Н), 7.49 (бб, 1=10,2, 2,8 Гц, 1Н), 7.38 (бб, 1=8,4, 5,9 Гц, 1Н), 7.07 (!б, 1=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 6.78 (к, 2Н), 6.61 (дб, 1=6,7, 1,8 Гц, 1Н), 5.17 (б, 1=12,3 Гц, 1Н), 4.46 (б, 1=12,3 Гц, 1Н), 4.32 (б, 1=9,9 Гц, 1Н), 4.02 (б, 1Н), 3.98 (к, 3Н), 1.60 (б, 1=6,6 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 381 [М+Н]+.
Пример 106 (пик 2): приблизительно 99% эи. 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 7.84 (к, 1Н), 7.49 (бб, 1=10,2, 2,8 Гц, 1Н), 7.38 (бб, 1=8,4, 5,9 Гц, 1Н), 7.07 (!б, 1=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 6.78 (к, 2Н), 6.61 (дб, 1=6,7, 1,8 Гц, 1Н), 5.17 (б, 1=12,3 Гц, 1Н), 4.46 (б, 1=12,3 Гц, 1Н), 4.32 (б, 1=9,9 Гц, 1Н), 4.02 (б, 1Н), 3.98 (к, 3Н), 1.60 (б, 1=6,6 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 381 [М+Н]+.
Получение 7-амино-12-фтор-2-метил-2,10,15,17-тетрагидро-8,4-(азено)пиразоло[4,3-Ь][2,11,5]бензодиоксазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 107)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 104, использовали для получения соединения 558 (1,77 г, 38%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.05 (бб, 1=8,7, 5,8 Гц, 1Н), 7.39-7.13 (т, 17Н), 7.06 (!б, 1=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 6.37 (к, 1Н), 5.83 (к, 2Н), 3.83 (к, 3Н).
- 159 026155
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 104, использовали для получения соединения 559 (0,084 г, 50%) в виде бесцветного твердого вещества (835 мг, 50%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.39 (йй, 1=8,5, 5,7 Гц, 1Н), 7.35 (5, 1Н), 7.33-7.14 (т, 16Н), 7.03 (!й, 1=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 6.44 (5, 1Н), 5.52 (5, 2Н), 4.76 (й, 1=5,7 Гц, 2Н), 2.01 (!, 1=5,7 Гц, 1Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 570/572 [М+Н]+.
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примера 104, использовали для получения соединения 560 (0,77 г, 76%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.39-7.14 (т, 18Н), 7.01 (!й, 1=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 6.82 (5, 1Н), 6.35 (5, 1Н), 5.48 (5, 2Н), 4.64 (5, 2Н), 4.51 (5, 2Н), 4.00 (5, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 689/691 [М+Н]+.
Стадия 4.
Процедуру, описанную на стадии 4 для примера 104, использовали для получения соединения 561 (0,31 г, 50%) в виде желтого твердого вещества. 1ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 7.67 (йй, 1=10,2, 2,8 Гц, 1Н), 7.55 (5, 1Н), 7.47-7.16 (т, 16Н), 7.10 (!й, 1=8,5, 2,8 Гц, 1Н), 6.19-6.06 (т, 1Н), 5.38-5.04 (т, 1Н), 4.524.38 (т, 1Н), 4.37-4.23 (т, 1Н), 4.08-3.90 (т, 4Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 609 [М+Н]+.
Стадия 5.
Процедуру, описанную на стадии 5 для примера 104, использовали для получения соединения из примера 107 (143 мг, 82%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 7.85 (5, 1Н), 7.48-7.39 (т, 2Н), 7.13 (!й, 1=8,5, 2,9 Гц, 1Н), 6.82 (5, 2Н), 6.23-5.95 (т, 1Н), 5.44-5.17 (т, 1Н), 5.16-4.90 (т, 1Н), 4.61-4.21 (т, 2Н), 4.00 (5, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 367 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-3-этил-12-фтор-10,16-диметил-16,17-дигидро-8,4-(метено)[1,2]тиазоло[4,3-Ь][2,5,11] бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 110)
Пример ИЙ
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 100, использовали для получения соединения 564 в виде желтого твердого вещества (0,5 г, 63%). ЖХ-МС т/ζ 493 [М+Н]+.
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 100, использовали для получения соединения из примера 110 в виде желтого твердого вещества (16,8 мг, 10%). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.59-7.56 (т, 1Н), 7.48-7.42 (т, 3Н), 7.19-7.14 (т, 1Н), 5.99-5.98 (й, 1Н), 4.56-4.47 (т, 2Н), 3.18 (5, 3Н), 3.09-2.99 (т, 2Н), 1.88-1.87 (й, 3Н), 1.38-1.35 (!, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 413 [М+Н]+.
- 160 026155
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-3-метокси-10,16-диметил-16,17-дигидро-8,4(метено)[1,2]оксазоло[4,5-й][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 111)
Стадия 1.
К раствору соединения 7 (200 мг, 0,54 ммоль) в безводном ЭМ8О (2 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (635 мг, 2,5 ммоль), РБ(Брр£)С12.СН2С12 (40 мг, 0,054 ммоль) и затем КОАС (178 мг, 1,82 ммоль) и смесь перемешивали под азотом и нагревали до 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали, добавляли Е'ОАс (40 мл) и фильтровали через арбоцел. Фильтрат промывали водой, затем рассолом, затем органический слой экстрагировали 1 М водной НС1 (2х). Водную фазу охлаждали на лбду, нейтрализовали до рН 7 посредством осторожного добавления 1 М раствора №ОН и полученный осадок экстрагировали Е'ОАс (2х). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Масляниятый остаток перерастворяли в Е'ОАс (1 мл) и добавляли гептан (15 мл) с образованием не совсем белого осадка. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 115 мг (52%) соединения 565. ’Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Б6) δ 7.94 (ББ, 1Н), 7.74 (Б, 1Н), 7.67 (ББ, 1Н), 7.25 ('Б, 1Н), 6.87 (Б, Гц, 1Н), 6.35 (з, 2Н), 6.26 (ф 1Н), 3.91 (з, 3Н), 1.57 (Б, 3Н), 1.21 (Б, 12Н). ЖХ-МС т/ζ 335 [М+Н]+.
Стадия 2.
Раствор соединения 299 (1,26 г, 3,92 ммоль), карбонат калия (811 мг, 5,88 ммоль) в диметоксиэтане (20 мл) и воде (15 мл) нагревали до 40°С и дегазировали барботированием азота через смесь в течение 20 мин. К смеси добавляли раствор соединения 565 (68 мг, 0,16 ммоль) в дегазированном диметоксиэтане (1 мл), затем РБ(РРй3)4. Смесь перемешивали под азотом и затем нагревали до 100°С. В течение этого промежутка времени с 5-минутными интервалами к смеси добавляли 4 дополнительных порции соединения 565 (68 мг, 0,16 ммоль) в дегазированном диметоксиэтане (1 мл) и после того, как реакционная смесь достигала температуры 100°С, с 5-минутными интервалами к смеси добавляли дополнительно 7 порций соединения 565 (68 мг, 0,16 ммоль) в дегазированном диметоксиэтане (1 мл) (всего 820 мг, 1,96 ммоль соединения 565 добавляли в 12 мл ОМЕ). После последнего добавления смесь перемешивали при 100°С под азотом в течение 1,5 ч, затем охлаждали. Добавляли Е'ОАс (120 мл), затем смесь промывали водой (2х50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле и элюирования смесью гептан:ЕΐОЛс в соотношении от 100:0 до 30:70 получали соединение 566 в виде бесцветного твердого вещества (750 мг, 73%). ’Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Б6) δ 8.02-7.93 (т, 1Н), 7.57-7.46 (т, 2Н), 7.25 ('Б, 1Н), 6.68 (т, 1Н), 6.24 (я, 1Н), 6.13 (з, 2Н), 4.59-4.12 (т, 2Н), 3.88 (з, 3Н), 3.84 (з, 3Н), 2.70 (т, 3Н)*, 1.61 (Б, 1=6,2 Гц, 3Н), 1.421.08 (т, 9Н). ЖХ-МС т/ζ 531 [М+Н]+.
Стадия 3.
К раствору соединения 566 (1,05 г, 1,98 ммоль) в метаноле (25 мл) при комнатной температуре добавляли раствор гидроксида натрия (1,2 г, 30 ммоль) в воде (3,5 мл) и смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. К смеси добавляли воду (100 мл), затем смесь промывали ТВМЕ (10 мл). Водный слой доводили до рН 4 осторожным добавлением 1н. НС1, и образовывался осадок. Смесь экст- 161 026155 рагировали Е!0Ас (80 мл), затем к водному слою добавляли хлорид натрия (20 г) и экстрагировали дополнительно Е!0Ас (80 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением соединения 567 в виде бледно-желтого твердого вещества (1,02 г, 100%). !Н ЯМР (400 МГц, ПМ80Ц6) δ 7.99 (άά, 1Н), 7.54-7.44 (т, 2Н), 7.21 (ΐά, 1Н),
6.72 (ά, 1Н), 6.37 (й, 1Н), 6.17 (δ, 2Н), 4.81-3.95 (т, 2Н), 3.84 (δ, 3Н), 2.73-2.66 (т, 3Н), 1.60 (ά, 3Н), 1.361.07 (т, 9Н). ЖХ-МС т/ζ 517 [М+Н]+.
Стадия 4.
К раствору соединения 567 (1,02 г, 1,98 ммоль) в метаноле (10 мл) и диоксане (10 мл) добавляли раствор 4н. НС1 в диоксане (6 мл) и смесь перемешивали при 45°С под азотом в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, затем дополнительно подвергали азеотропной перегонке с диоксаном (2x25 мл) с получением соединения 568 (1,2 г, 100%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Твердое вещество дополнительно не очищали и использовали в следующем взаимодействии. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80Л6) δ 9.67 (δ, 2Н), 8.28-8.18 (т, 1Н), 8.05 (άά, 1Н), 7.84 (ά, 1Н), 7.55 (άά, 1Н), 7.29 (ΐά, 1Н), 7.10 (ά, 1Н), 6.56 (φ 1Н), 4.28 (δ, 2Н), 3.87 (δ, 3Н), 2.55 (δ, 3Н), 1.66 (ά, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 417 [М+Н]+.
Стадия 5.
К суспензии соединения 568 (1,1 г, 1,654 ммоль с учетом примеси) в ацетонитриле (1,05 л) при комнатной температуре добавляли ОША (1,92 г, 2,59 мл, 14,88 ммоль) и смесь превращалась в раствор. К смеси добавляли НАТИ (660 мг, 1,74 ммоль) и смесь перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, затем остаток перерастворяли в Е!0Ас (200 мл), промывали водой (3x40 мл), рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле и элюирования Е!0Ас с последующей азеотропной перегонкой фракции с гексаном (30 мл) получали целевой продукт в виде бесцветного твердого вещества. 1Н и 19Р ЯМР свидетельствовали о следовых количествах РР6 соли, поэтому материал перерастворяли в Е!0Ас (100 мл), промывали 10%-ным водным №-ьС03, (3x40 мл), рассолом (2x20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Затем остаток перерастворяли в Е!0Ас (2 мл), добавляли гексан (30 мл), и в результате образовывался белый осадок. Растворитель удаляли под вакуумом с получением соединения из примера 111 в виде бесцветного твердого вещества (323 мг, 45%). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80Л6) δ 7.58 (άά, 1=10,3, 2,7 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.44 (άά, 1=8,6, 5,7 Гц, 1Н), 7.21 (ΐά, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6.67 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 6.07 (δ, 2Н), 5.60-5.49 (т, 1Н), 4.52 (ά, 1=15,2 Гц, 1Н), 4.33 (ά, 1=15,2 Гц, 1Н), 3.98 (δ, 3Н), 3.03 (δ, 3Н), 1.66 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 399 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-3-этил-12-фтор-10,16-диметил-16,17-дигидро-8,4-(метено)[1,2]тиазоло[4,5-Ь][2,5,11] бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 112)
СгпаСХшт А, Р4(ОАсц КОАс, ΩΜΑ. 110°С 7% - нын выход
Пример 112
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 100, использовали для получения соединения 569 (0,4 г, 58%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС ЭР т/ζ 493 [М+Н]+.
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 100, использовали для получения соединения из примера 112 (12,5 мг, 7%) в виде белого твердого вещества. 1ЯМР (400 МГц, метанол-άχ) δ 7.60-7.57 (т,
- 162 026155
1Н), 7.46 (к, 1Н), 7.39-7.36 (т, 1Н), 7.1-7.09 (й, 1Н), 7.02-7.01 (й, 1Н), 5.85-5.84 (й, 1Н), 4.73-4.52 (т, 2Н), 3.22 (к, 3Н), 2.91-2.87 (й, 2Н), 1.82-1.81 (й, 3Н), 1.29-1.26 (!, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 413 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-3-метокси-1,10,16-триметил-16,17-дигидро-1Н-8,4-(метено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11] бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 113)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примеров 86 и 87, использовали для получения соединение
570 (1,4 г, 58%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.99-7.95 (аа, 1Н), 7.48 (к, 1Н), 7.21-7.18 (йй, 1Н), 6.94-6.89 (т, 1Н), 6.53-6.52 (й, 1Н), 6.31-6.26 (йй, 1Н), 4.73 (к, 2Н), 3.873.83 (!, 3Н), 3.70 (к, 3Н), 3.59 (к, 3Н), 2.27 (к, 3Н), 1.61-1.57 (!, 3Н), 1.39 (к, 9Н).
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примеров 86 и 87, использовали для получения соединения
571 (1,0 г, 83%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС ЭР т/ζ 530 [М+Н]+.
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примеров 86 и 87, использовали для получения соединения 572, которое использовали непоредственно на следующей стадии. ЖХ-МС т/ζ 430 [М+Н]+.
Стадия 4.
Процедуру, описанную на стадии 4 для примеров 86 и 87, использовали для получения соединения из примера 113 в виде не совсем белого твердого вещества (380 мг, 49%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.76 (а, 1Н), 7.25-7.22 (т, 1Н), 7.14-7.12 (т, 1Н), 6.94-6.92 (й, 1Н), 6.74-6.73 (й, 1Н), 5.61-5.57 (т, 1Н), 4.64 (к, 2Н), 4.42-4.21 (йй, 2Н), 3.87-3.84 (й, 3Н),3.80-3.67 (к, 3Н), 3.09 (к, 3Н), 1.70-1.69 (й, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 412 [М+Н]+.
- 163 026155
Получение (10Κ)-7-амино-12-фтор-1,10,1б-триметил-15-оксо-10,15,1б,17-теΊрагидро-1Н-8,4(метено)пиразоло[4,3-й][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 114)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 88, использовали для получения соединения 573 (б00 мг, 58%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.04-7.99 (т, 1Н), 7.577.5б (ά, 1Н), 7.24 (8, 1Н), 7.03-б.97 (т, 1Н), б.б3-б.б2 (ά, 1Н), б.42-б.40 (т, 1Н), 5.01 (8, 2Н), 4.54-4.31 (т, 2Н), 3.99-3.95 (ά, 3Н), 3.94-3.8б (т, 3Н), 2.307 (8, 3Н), 1.б9-1.б4 (ά, 3Н), 1.29 (8, 9Н).
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 88, использовали для получения соединения 574, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХ-МС т/ζ 439 [М+Н]+.
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примера 88, использовали для получения соединения 575 (320 мг, 75%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 425 [М+Н]+.
Стадия 4.
Процедуру, описанную на стадии 4 для примера 88, использовали для получения соединения из примера 114 (24,1 мг, 8%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.89 (8, 1Н), 7.33-7.30 (ά, 1Н), 7.2б-7024 (т, 1Н), 7.19-7.18 (т, 1Н), 7.02-7.00 (т, 1Н), 5.71-5.70 (т, 1Н), 4.84 (8, 2Н), 4.59-4.37 (т, 2Н), 4.10 (8, 3Н), 3.1б (8, 3Н), 1.79-1.04 (ά, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 407 [М+Н]+.
Получение (10Κ)-7-амино-12-фτор-1,10,1б-τримеτил-15-оксо-10,15,1б,17-τеΊрагидро-1Н-8,4(азено)пиразоло[4,3-1] [2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 115)
- 1б4 026155
НАТО, ϋΙΕΑ ϋΜΡ, 33%-ный выход
Цммер 115
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 88, использовали для получения соединения 577 (400 мг, 78%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 562 |М+№|'.
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 88, использовали для получения соединения 578, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХ-МС т/ζ 440 [М+Н]+.
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примера 88, использовали для получения соединения 579 (300 мг, 65% чистоты, 57%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 426 [М+Н]+.
Стадия 4.
Процедуру, описанную на стадии 4 для примера 88, использовали для получения соединения из примера 115 (61,5 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.17 (5, 1Н), 7.30-7.22 (т, 1Н), 7.21-7.19 (т, 1Н), 7.02-6.97 (т, 1Н), 6.01-5.98 (т, 1Н), 5.02 (5, 2Н), 4.76-4.24 (бб, 2Н), 4.08 (5, 3Н), 3.02 (5, 3Н), 1.76-1.74 (б, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 408 [М+Н]+.
- 165 026155
Получение (1Ρ)-4-амино-19-фтор-9-метокси-1,15-диметил-14,15-дигидро-1Н-3,7:8,12-ди(метено)2,5,11,15-бензоксатриазациклооктадецин-16(13Н)-она (пример 116)
НАТО, ШРЕА ΌΜΡ
30%-ный выч»л, 3 стааин
Пример 116
Стадия 1.
Соединение 458 (475 мг, 0,77 ммоль), соединение 314 (280 мг, 0,81 ммоль) и СкР (351 мг, 2.3 ммоль) растворяли в смеси толуол/Н2О (6,6 мл, 10:1). Раствор нагревали при 60°С и дегазировали (3 цикла ^/вакуум). Добавляли Рά(άρρί)С12.СΗ2С12 (69 мг, 0,08 ммоль), смесь дегазировали (3 цикла Ν/вакуум) и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали через набивку диоксида кремния, затем промывали ЕΐΟΑс (приблизительно 100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕΐΟΑс (2х50 мл). Объединенные органические фазы сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - смесь гептаны/ЕΐΟΑс в соотношении от 1:1 до 0:1). Соединение 580 получали в виде оранжевой твердой пены (870 мг, 57%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, Ι)\1δΟ-ί1..) δ 8.33 (к, 1Η), 8.17 (ά, 1=6,8 Гц, 1Η), 8.05 (άά, 1=8,8, 5,7 Гц, 1Η), 7.46-7.16 (т, 5Η), 6.35 (ά, 1=6,3 Гц, 1Η), 3.87 (ά, 1=1,1 Гц, 3Н), 3.69 (к, 3Н), 3.47 (ф 1=6,4 Гц, 2Н), 2.86 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 2.76 (к, 2Η), 1.57 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н), 1.43 (к, 16Η), 1.34-0.92 (т, 10Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 755 [М+Н]+.
Стадия 2.
Соединение 580 (876 мг, 1,16 ммоль) растворяли в ОСМ (6 мл) и раствор охлаждали до 0°С. По каплям добавляли ΗΟ 4 М в диоксане (5,8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрировали под вакуумом. ΗΟ соль соединения 581 получали в виде белого твердого вещества (713 мг, 100%-ная чистота согласно результатм ЖХ-МС) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ 9.48-8.90 (т, 2Η), 8.38 (ά, 1=37,4 Гц, 3Н), 7.98-7.76 (т, 2Η), 7.60 (к, 1Η), 7.48 (άά, 1=10,2, 2,6 Гц, 1Η), 7.32 (ά, 1=1,5 Гц, 1Η), 7.18 (ΐά, 1=8,4, 2,6 Гц, 1Η), 6.30 (ф 1=6,2 Гц, 1Η), 3.73 (к, 3Н), 3.64 (к, 3Н), 3.17 (ά, 1=6,3 Гц, 4Н), 2.41 (ΐ, 1=5,2 Гц, 3Н), 1.52 (ά, 1=6,1 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 455 [М+Н]+.
Стадия 3.
Соединение 581 (713 мг, 1,16 ммоль) и ΚΟΗ (520 мг, 9,3 ммоль) растворяли в МеОН (12,3 мл), используя ультразвук. Раствор нагревали при 50°С в течение 5 ч, при 40°С в течение 18 ч, затем при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали при 0°С, затем осторожно подкисляли, используя конц. ΗΟ, до рН 4 (образование белой твердой фазы). Суспензию фильтровали. Маточные растворы концентрировали под ва- 166 026155 куумом с получением бежевого твердого вещества, которое суспендировали в МеОН (5 мл). Твердую фазу отфильтровывали. Маточные растворы концентрировали под вакуумом с получением гидрохлоридной соли соединения 582 в виде бледно-коричневой твердой фазы (640 мг). Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-Л6) δ 9.20 (5, 2Н), 8.49 (ά, 1=22,0 Гц, 4Н), 8.05 (άά, >8,8, 5,9 Гц, 1Н), 7.97 (ά, 1=1,7 Гц, 1Н), 7.75-7.50 (т, 2Н), 7.45 (ά, 1=1,7 Гц, 1Н), 7.29 (ίά, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6.58 (ς, 1=6,2 Гц, 1Н), 3.79 (5, 3Н), 3.36-3.19 (т, 4Н), 2.56 (ί, 1=5,2 Гц, 3Н), 1.67 (ά, 1=6,1 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 441 [М+Н]+.
Стадия 4.
К охлажденному раствору НАТИ (390 мг, 1,0 ммоль) в ОМР (12 мл) в течение 1 ч при 0°С добавляли по каплям раствор соединения 582 (450 мг, 0,82 ммоль) и О1РЕА (0,68 мл, 4,1 ммоль) в ОМР (21 мл). Через 10 мин после завершения добавления добавляли Н2О (300 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (6х50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Мд§О4 и очищали непосредственно без концентрирования с помощью колонки 8СХ-2 (10 г, элюенты: ЕЮАс (из обработки), затем МеОН, МеОН/ЫН3). Фракции, полученные элюированием смесью МеОН/ЫН3, объединяли, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты: смесь ЭСМ/МеОН от 95:5 до 90:10) с получением соединения из примера 116 в виде бледно-желтой твердой фазы (146 мг, 42%-ный выход, 90%-ная чистота согласно данным Ή ЯМР). Этот образец суспендировали в воде (2 мл), фильтровали, суспендировали с помощью ТВМЕ (3 мл), затем сушили. Соединение из примера 116 получали в виде бледно-желтого порошка (106 мг, 30%-ный выход за конечные три стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, метанолά4) δ 8.63 (5, 1Н), 8.53 (5, 1Н), 8.33 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 7.34 (άά, 1=9,6, 2,6 Гц, 1Н), 6.96 (ί, 1=6,8 Гц, 1Н), 6.81 (άί, 1=8,9, 4,5 Гц, 1Н), 5.66 (φ 1=6,4 Гц, 1Н), 4.47 (ί, 1=10,6 Гц, 1Н), 4.09 (5, 3Н), 3.93-3.65 (т, 2Н), 2.84 (5, 3Н), 1.65 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 423 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-10,16-диметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-8,4(метено)[1,2]оксазоло[4,5-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 117)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примера 99, использовали для получения соединения 583 (400 мг, 73%) в виде бесцветного масла. Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7.72-7.68 (5, 1Н), 7.22-7.20 (т, 2Н), 7.08-7.03 (т, 1Н), 6.92 (5, 1Н), 6.55-6.52 (5, 1Н), 5.47-5.42 (т, 1Н), 4.98-4.86 (άά, 2Н), 4.75 (5, 2Н), 2.88 (5, 3Н) δ 1.66-1.64 (ά, 3Н)
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примера 99, использовали для получения соединения из примера 117 (4,2 мг, 3%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 7.79 (5, 1Н), 7.56-7.59 (ά, 1Н), 7.39-7.49 (ά, 1Н), 7.12-7.21 (т, 1Н), 6.89 (5, 1Н), 5.79-5.71 (5, 1Н), 4.7-4.65 (άά, 2Н), 3.21 (5, 3Н), 1.72 (5, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 394 [М+Н]+.
- 167 026155
Получение 7-амино-12-фтор-2-метил-2,10,15,17-тетрагидро-8,4-(метено)пиразоло-[4,3Ь][2,11,5]бензодиоксазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 118)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 104, использовали для получения соединения 584 в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества (5,23 г). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.11 (йй, 1=8,8, 5,8 Гц, 1Н), 7.43 (йй, 1=2,0, 0,9 Гц, 1Н), 7.39-7.17 (т, 16Н), 7.08 (ййй, 1=8,7, 7,6, 2,7 Гц, 1Н), 6.98 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 6.36 (8, 1Н), 5.53 (8, 2Н), 3.90 (8, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 597/599 [М+Н]+.
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 104, использовали для получения соединения 585 в виде не совсем белого кристаллическое твердого вещества (3,86 г, 87%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.43 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7.36 (йй, 1=8,5, 5,6 Гц, 1Н), 7.34-7.14 (т, 17Н), 7.07-6.99 (т, 2Н), 6.33 (8, 1Н), 5.21 (8, 2Н), 4.70 (й, 1=5,6 Гц, 2Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 569/571 [М+Н]+.
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примера 104, использовали для получения соединения 586 в виде бесцветной пены (1,23 г, 90%). Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ δ 7.42 (йй, 1=2,0, 0,9 Гц, 1Н), 7.37-7.15 (т, 17Н), 7.04-6.97 (т, 2Н), 6.32 (8, 1Н), 5.20 (8, 2Н), 4.59 (8, 2Н), 4.49 (8, 2Н), 3.99 (8, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 766/768/770 [М+Н]+.
Стадия 4.
Процедуру, описанную на стадии 4 для примера 104, использовали для получения соединения 587 (206 мг, 21%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.48 (й, 1=1,9 Гц, 1Н), 7.59 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.42-7.12 (т, 17Н), 6.97 (Й, 1=8,1, 2,7 Гц, 1Н), 6.32 (8, 1Н), 5.60 (й, 1=13,2 Гц, 1Н), 5.345.16 (т, 2Н), 4.46 (й, 1=13,2 Гц, 1Н), 4.29 (й, 1=10,0 Гц, 1Н), 4.03 (йй, 1=12,8, 4,0 Гц, 1Н), 3.95 (8, 3Н). ЖХМС ЭР т/ζ 608 [М+Н]+
Стадия 5.
Процедуру, описанную на стадии 5 для примера 104, использовали для получения соединения из примера 118 в виде бесцветного твердого вещества (43 мг, 35%). 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-й6) δ 8.60 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.80 (й, 1=1,9 Гц, 1Н), 7.50-7.43 (т, 2Н), 7.05 1=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 5.70 (й, 1=13,6 Гц, 1Н),
5.61 (8, 2Н), 5.37 (й, 1=12,1 Гц, 1Н), 5.28 (й, 1=13,1 Гц, 1Н), 4.58 (й, 1=12,3 Гц, 1Н), 4.46 (й, 1=10,6 Гц, 1Н), 4.12 (й, 1=10,5 Гц, 1Н), 4.03 (8, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 366 [М+Н]+.
- 168 026155
Получение 7 -амино-3 -трет-бутил-1,10,16-триметил-16,17-дигидро-1Н-8,4-(метено)пиразоло [4,3д]пиридо[2,3-1][1,4,10]оксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (примеры 119 и 120)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 104, использовали для получения соединения 588 в виде бежевого твердого вещества (5,82 г, количественно). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.05 (άά, 1=8,8, 5,8 Гц, 1Н), 7.39-7.18 (т, 17Н), 7.03 (άάά, 1=8,7, 7,6, 2,7 Гц, 1Н), 6.70 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 6.38 (к, 1Н), 6.35 (ф 1=6,4 Гц, 1Н), 3.94 (к, 3Н), 1.65 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 611/613 [М+Н]+.
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 104, использовали для получения соединения 589 в виде бесцветного твердого вещества двумя партиями с небольшой разницей в чистоте (5,43 г, 82%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7.39-7.16 (т, 17Н), 7.13 (άά, 1=9,8, 2,7 Гц, 1Н), 6.96 (ΐά, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 6.93 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 6.37 (к, 1Н), 5.70 (φ 1=6,3 Гц, 1Н), 4.79 (άά, 1=12,3, 6,1 Гц, 1Н), 4.70 (άά, 1=12,3, 5,6 Гц, 1Н), 1.75-1.69 (т, 1Н), 1.66 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 583/585 [М+Н]+.
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примера 104, использовали для получения соединения 590 в виде бесцветного твердого вещества (5.88 г, 88%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7.39-7.17 (т, 17Н), 7.11 (άά, 1=9,7, 2,7 Гц, 1Н), 6.95 (ΐά, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 6.85 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 6.37 (к, 1Н), 5.67 (ф 1=6,3 Гц, 1Н), 4.65 (ά, 1=11,3 Гц, 1Н), 4.60 (ά, 1=12,1 Гц, 1Н), 4.53 (ά, 1=12,1 Гц, 1Н), 4.53 (ά, 1=11,2 Гц, 1Н), 4.01 (к, 3Н), 1.62 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 778/780/781 [М+Н]+.
Стадия 4.
Процедуру, описанную на стадии 4 для примера 104, использовали для получения соединения 591 (1,19 г), которое использовали без какой-либо дополнительной очистки. ЖХ-МС ЭР т/ζ 622 [М+Н]+.
Стадия 5.
Процедуру, описанную на стадии 5 для примера 104, использовали для получения смеси соединений из примеров 119 и 120 в виде бесцветного твердого вещества (185 мг, 15%-ный выход за две стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О^6) δ 8.34 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 7.63 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.55 (άά, 1=10,5, 2,8 Гц, 1Н), 7.38 (άά, 1=8,5, 6,0 Гц, 1Н), 7.08 (ΐά, 1=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 6.17 (к, 2Н), 6.02-5.92 (т, 1Н), 5.24 (ά, 1=12,0 Гц, 1Н), 4.49 (ά, 1=12,1 Гц, 1Н), 4.45 (ά, 1=10,7 Гц, 1Н), 3.97 (к, 3Н), 3.92 (ά, 1=10,7 Гц, 1Н), 1.64 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 380 [М+Н]+.
Хиральное разделение 146 мг материала осуществляли посредством препаративной СФХ на колонке \УНе1к-О1 (К,К) (250х4,6 мм Ι.Ό., размер частиц 3 мкм), которую элюировали 20%-ным метанолом при 140 бар СО2 при скорости потока 3 мл/мин. К1(пик 1) составляло 4,51 мин и Κΐ^κ 2) составляло 6,00 мин, что давало пик 1 в виде белого твердого вещества (58 мг) и пик 2 в виде белого твердого вещества (57 мг). Твердую фазу, полученную из обоиз пиков, суспендировали в воде и сушили в течение ночи в вакуумной печи.
Пример 119 (пик 1): более 99% эи (47 мг). Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8ОЦ6) δ 7.63 (к, 1Н), 8.35 (к, 1Н), 7.55 (άά, 1=10,39, 2,57 Гц, 1Н), 7.38 (άΐ, 1=2,20 Гц, 1Н), 7.07 (άΐ, 1=2,60 Гц, 1Н), 6.15 (к, 2Н), 5.91-6.01 (т,
- 169 026155
1Н), 5.24 (ά, 1=12,10 Гц, 1Н), 4.47 (άά, 1=13,63, 11,68 Гц, 2Н), 3.89-4.02 (т, 4Н), 1.65 (ά, 1=6,11 Гц, 3Н).
ЖХ-МС ХИАД т/ζ 380 [М+Н]+.
Пример 120 (пик 2): приблизительно 98% эи (45 мг). ¥ ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 8.34 (ά, 1=1,52 Гц, 1Н), 7.63 (ά, 1=1,52 Гц, 1Н), 7.55 (άά, 1=10,48, 2,65 Гц, 1Н), 7.38 (άά, 1=8,59, 6,06 Гц, 1Н), 7.07 (άΐ, 1=2,50 Гц, 1Н), 6.15 (5, 2Н), 5.97 (т, 1=5,80 Гц, 1Н), 5.24 (ά, 1=11,87 Гц, 1Н), 4.47 (άά, 1=14,02, 11,49 Гц, 2Н), 3.85-4.03 (т, 4Н), 1.65 (ά, 1=6.06 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 380 [М+Н]+.
Получение (108)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2Н-8,4(метено)пиразоло [4,3-Ь][2,5,11] бензоксадиазациклотетрадецин-3 -карбонитрила (пример 121)
Прнм£р2 и Пример 121
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 2, использовали для получения соединения 592 (800 мг, 51%) в виде желтой пены. ¥ ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8.02 (т, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 7.03 (άάά, 1=8,7, 7,6, 2,7 Гц, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 6.50 (т, 1Н), 6.0 (т, 1Н), 5.48 (т, 1Н), 4.05-4.65 (т, 2Н), 3.98 (5, 3Н), 3.94 (5, 3Н), 2.60-2.80 (т, 4Н), 1.70 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н), 1.25-1.45 (т, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 539 [М+Н]+.
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 2, использовали для получения соединения 593 (1060 мг, 77%-ный выход). ¥ ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6) δ 13.36 (5, 1Н), 7.94 (ΐ, 1=6,9 Гц, 1Н), 7.61-7.43 (т, 2Н), 7.01-7.25 (т, 2Н), 6.75-7.0(т, 2Н), 6.47 (т, 1Н), 4.59-4.03 (т, 2Н), 3.96 (5, 3Н), 2.79-2.51 (т, 2Н), 1.62 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н), 1.34-1.01 (т, 9Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 525 [М+Н]+.
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примера 2, использовали для получения соединения 594 (910 мг, 98%) в виде гидрохлоридной соли. ¥ ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 13.38 (5, 1Н), 9.36-9.16 (т, 2Н), 7.98 (άά, 1=8,8, 6,0 Гц, 1Н), 7.80 (ά, 1=1,7 Гц, 1Н), 7.58 (άά, 1=10,3, 2,7 Гц, 1Н), 7.26 (άάά, 1=12,5, 6,6, 3,3 Гц, 2Н), 7.20-7.07 (т, 2Н), 6.54 (ф 1=6,2 Гц, 1Н), 4.24-4.07 (т, 2Н), 4.05 (5, 3Н), 2.18 (ά, 1=90,0 Гц, 2Н), 1.64 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 425 [М+Н]+.
Стадия 4.
Процедуру, описанную на стадии 4 для примера 2, использовали для получения смеси соединений из примеров 2 и 121 в виде белого твердого вещества (570 мг, 72%). ¥ ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 7.657.54 (т, 2Н), 7.46 (άά, 1=8,6, 5,7 Гц, 1Н), 7.18 (ΐά, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6.81 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 6.19 (ά, 1=3,4 Гц, 1Н), 5.60 (άΐ, 1=6,7, 3,4 Гц, 1Н), 4.44 (ά, 1=14,4 Гц, 1Н), 4.19 (ά, 1=14,4 Гц, 1Н), 4.03 (5, 3Н), 2.99 (5, 3Н), 1.67 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС ЭР т/ζ 407 [М+Н]+.
Хиральное разделение 570 мг материала осуществляли посредством препаративной СФХ на колон- 170 026155 ке \Уке1к-01 (Κ,Κ) (250x4,6 мм Ι.Ω., размер частиц 3 мкм), которую элюировали 30%-ным метанолом при 140 бар СО2 при скорости потока 3 мл/мин. К1(пик 1) составляло 3,06 мин и Кфшк 2) составляло 4,38 мин, что в результате давало пик 1 в виде белого твердого вещества (263 мг) и пик 2 в виде белого твердого вещества (262 мг).
Пример 2 (пик 1): более 99% эи (263 мг).
Пример 121 (пик 2): приблизительно 98% эи (262 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-й6) δ 7.63-7.55 (т, 2Н), 7.46 (йй, 1=5,8, 8,6 Гц, 1Н), 7.17 (Й, 1=2,8, 8,4 Гц, 1Н), 6.81 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 6.17 (5,2Н), 5.66-5.55 (т, 1Н), 4.43 (й, 1=14,6 Гц, 1Н), 4.19 (й, 1=14,4 Гц, 1Н), 4.03 (5, 3Н), 2.99 (5, 3Н), 1.68 (й, 1=6,3 Гц, 3Н). ЖХМС ХИАД т/ζ 407 [М+Н]+.
Получение 7-амино-12-фтор-3-метокси-1,16,17-триметил-16,17-дигидро-1Н-8,4-(азено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 122 и 123)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 86 и примера 87, использовали для получения соединения 595 (500 мг, 33%, Κί составляло 0,3) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 567 [М+Ыа]+.
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 86 и примера 87, использовали для получения соединения 596 (470 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС ЭР т/ζ 531 [М+Н]+.
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примера 86 и примера 87, использовали для получения соединения 597, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС т/ζ 431 [М+Н]+.
Стадия 4.
Процедуру, описанную на стадии 4 для примера 86 и примера 87, использовали для получения смеси соединений из примеров 122 и 123 в виде не совсем белого твердого вещества (190,1 мг, 50% за две стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ80-с16) δ 7.66 (5, 1Н), 7.50-7.44 (т, 2Н), 7.20-7.19 (т, 1Н), 6.34 (5, 2Н), 5.54-5.51 (й, 1Н), 5.03-5.00 (й, 1Н), 4.81-4.79 (й, 1Н), 3.97 (5, 3Н), 3.85 (5, 3Н), 3.01 (5, 3Н), 1.67-1.65 (й, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 413 [М+Н]+.
Хиральное разделение 70 мг материала осуществляли посредством препаративной СФХ на колонке СЫга1рак АЭ-Н (250x4,6 мм Ι.Ω., размер частиц 5 мкм), которую элюировали 5-40%-ным этанолом (0,05% ОЕА) при 140 бар СО2 со скоростью потока 4 мл/мин. К1(пик 1) составляло 6,93 мин и Κΐ^κ 2) составляло 8,52 мин, что в результате давало пик 1 в виде белого твердого вещества (9 мг) и пик 2 в виде белого твердого вещества (6 мг). Разделение требовало двух прогонов. Каждый пик при разделении уравновешивали до смеси атропоизомеров 90:10.
Пример 122 (пик 1): более 99% эи. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.79 (5, 1Н), 7.54-7.51 (т, 2Н), 7.16-7.11 (т, 1Н), 5.68-5.65 (т, 1Н), 5.07-5.01 (т, 2Н), 4.06 (5, 3Н), 3.98 (5, 3Н), 3.15 (5, 3Н), 1.78-1.76 (й,
- 171 026155
3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 413 [М+Н]+.
Пример 123 (пик 2): приблизительно 98% ее. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 7.79 (5, 1Н), 7.54-7461 (т, 2Н), 7.16-7.11 (т, 1Η), 5.68-5.65 (т, 1Η), 5.07-5.02 (т, 2Н), 4.06 (5, 3Н), 3.98 (5, 3Н), 3.15 (5, 3Н), 1.781.76 (ά, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 413 [М+Н]+.
Получение 12-фтор-1,14-диметил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-14Н-16,20-(метено)пиразоло-[4,3д][1,14,11]бензодиоксазациклогептадецин-17-амина (примеры 129-131)
Цммер 129, пример 130 и Пример 131
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 37, использовали для получения соединения 600 в виде желтого масла (709 мг, 96%). !Н ЯМР (400 МГц, ПМ80-с16) δ 8.05 (ά, 1=2,0 Гц, 1Η), 7.63 (5, 1Η), 7.45 (ά, 1=2,0 Гц, 1Η), 7.16 (άά, 1=9,7, 3,3 Гц, 1Η), 6.93 (ίά, 1=8,5, 3,3 Гц, 1Η), 6.84 (άά, 1=9,0, 4,6 Гц, 1Η), 4.94 (Я, 1=6,3 Гц, 1Η), 3.98 (ц, 1=5,7 Гц, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 1.91 (р, 1=6,6 Гц, 2Н), 1.61 (ц, 1=6,0, 4,9 Гц, 2Н), 1.23 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 504 [М+Н]+.
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 37, использовали для получения соединения 601 в виде желтого масла (603 мг). Его подвергали обработке на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС т/ζ 439 [М+Н]+.
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примера 37, использовали для получения соединения 602 в виде белого твердого вещества (350 мг, 54%). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80Л6) δ 7.40 (ά, 1=1,9 Гц, 1Η), 7.31 (5, 1Η), 7.15 (άά, 1=9,7, 3,2 Гц, 1Η), 6.95 (ίά, 1=8,5, 3,2 Гц, 1Η), 6.88 (άά, 1=9,0, 4,6 Гц, 1Η), 6.78 (ά, 1=2,0 Гц, 1Η), 5.76 (5, 2Η), 5.11 (ά, 1=4,4 Гц, 1Η), 4.91 (р, 1=6,0 Гц, 1Η), 3.95-3.83 (т, 2Η), 3.63 (5, 3Н), 2.31 (ί, 1=7,4 Гц, 2Η), 1.72-1.60 (т, 2Η), 1.48 (ά, 1=7,5 Гц, 2Η), 1.38 (ά, 1=7,1 Гц, 2Н), 1.21 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 413 [М+Щ+.
Стадия 4.
Процедуру, описанную на стадии 4 для примера 37, использовали для получения соединения 603 в виде бесцветного масла (233 мг, количественно). 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 7.91 (ά, 1=2,0 Гц, 1Η), 7.46 (ά, 1=1,9 Гц, 1Η), 7.38 (5, 1Η), 7.12 (άά, 1=9,2, 3,1 Гц, 1Η), 6.87 (άάά, 1=8,9, 7,9, 3,1 Гц, 1Η), 6.74 (άά, 1=8,9, 4,4 Гц, 1Η), 5.25 (5, 2Н), 5.05 (ц, 1=6,4 Гц, 1Η), 4.00-3.86 (т, 2Н), 3.74 (5, 3Н), 3.56 (ц, 1=7,3 Гц, 2Н), 3.28 (5, 3Н), 2.39 (Ь, 1=7,3 Гц, 2Н), 1.77 (άά, 1=14,1, 7,2 Гц, 2Н), 1.44 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н). ЖХ-МС т/ζ 493 [М+Щ+.
Стадия 5.
Процедуру, описанную на стадии 5 для примера 37, использовали для получения соединения из примера 129 в виде белого твердого вещества (29 мг, 15%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 7.47-7.38 (т, 1Η), 7.34 (5, 1Η), 7.03 (άά, 1=8,9, 3,1 Гц, 1Η), 6.91 (άάά, 1=8,9, 7,9, 3,2 Гц, 1Η), 6.79 (άά, 1=9,0, 4,3 Гц, 1Η), 6.54 (ά, 1=1,5 Гц, 1Η), 5.73-5.65 (т, 1Η), 4.29-4.16 (т, 2Η), 3.94-3.84 (т, 2Η), 3.76 (5, 3Н), 2.64-2.43 (т, 1Η), 2.13-1.99 (т, 1Η), 1.83-1.66 (т, 2Η), 1.63 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.33 (άά, 1=9,7, 5,5 Гц, 2Η). ЖХ-МС т/ζ 397 [М+Н]+.
Хиральное разделение 27 мг материала осуществляли посредством препаративной СФХ на колонке СЫга1рак АО-Η (250x4,6 мм Ι.Ό., размер частиц 5 мкм), которую элюировали 38%-ным метанолом при 140 бар СО2 со скоростью потока 3 мл/мин. Н1(пик £) составляло 2,37 мин и Н1(пик 2) составляло 5,70 мин, что давало пик 1 в виде белого твердого вещества (4,9 мг) и пик 2 в виде белого твердого вещества (4,9
- 172 026155 мг).
Пример 130 (пик 1): более 99% эи (+). 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 7.56 (5, 1Н), 7.27 (5, 1Н), 7.16 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7.08-6.95 (т, 2Н), 6.42 (5, 1Н), 6.12 (5, 2Н), 5.65 (б, 1=6,5 Гц, 1Н), 4.25 (Ъг. 5., 1Н), 3.86 (ί, 1=10,6 Гц, 1Н), 3.66 (5, 3Н), 2.48-2.27 (т, 2Н), 2.12-1.93 (т, 2Н), 1.82-1.44 (т, 6Н), 1.34-1.20 (т, 1Н). ЖХМС ХИАД т/ζ 397 [М+Н]+.
Пример 131 (пик 2): более 99% эи (-). 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 7.56 (5, 1Н), 7.27 (5, 1Н), 7.16 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7.08-6.95 (т, 2Н), 6.42 (5, 1Н), 6.12 (5, 2Н), 5.65 (б, 1=6,5 Гц, 1Н), 4.25 (Ъг. 5., 1Н), 3.86 (ί, 1=10,6 Гц, 1Н), 3.66 (5, 3Н), 2.48-2.27 (т, 2Н), 2.12-1.93 (т, 2Н), 1.82-1.44 (т, 6Н), 1.34-1.20 (т, 1Н). ЖХМС ХИАД т/ζ 397 [М+Н]+.
Получение (10К)-7 -амино -12-фтор-2,10 -диметил- 15-оксо-10,15,16,17 -тетрагидро -2Н-8,4(метено)пиразоло[4,3-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (пример 132)
Стадия 1.
Процедуру, описанную на стадии 1 для примера 88, использовали для получения соединения 604 (340 мг, 52%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 647 [М+№]+.
Стадия 2.
Процедуру, описанную на стадии 2 для примера 88, использовали для получения соединения 605, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХ-МС т/ζ 425 [М+Н]+.
Стадия 3.
Процедуру, описанную на стадии 3 для примера 88, использовали для получения соединения 606 (70 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС т/ζ 411 [М+Н]+.
Стадия 4.
К раствору соединения 606 (70 мг, 0,17 ммоль) и ИШЕА (33 мг, 0,256 ммоль) в ИМР (25 мл) при -35°С добавляли Нов' (35 мг, 0,256 ммоль) и ЕИО (33 мг, 0,256 ммоль) в ИМР (10 мл). После завершения добавления полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 72 ч. Анализ посредством ЖХ-МС показал, что реакция была завершена. Смесь вливали в ледяную воду (50 мл). Смесь экстрагировали Е'ОАс (40 млx5). Объединенные Е'ОАс слои промывали рассолом (20 млx5), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством преп. ТСХ с последующей дополнительной очисткой посредством препаративной ЖХВД с обращенной фазой с получением соединения из примера 132 (11,5 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4 образец представляет собой смесь ротамеров) δ 7.8-7.75 (т, 1Н), 7.70-7.6 (т, 1Н), 7.32-7.20 (т, 2Н), 7.017.00 (т, 1Н), 6.39-6.24 (т, 1Н), 5.66-5.64 (б, 1Н), 4.45-4.32 (б, 1Н), 4.05-4.02 (5, 1Н), 1.77-1.75 (б, 3Н). ЖХМС т/ζ 392 [М+Н]+.
- 173 026155
Получение (10К)-7-амино-3-этил-12-фтор-10,16-диметил-16,17-дигидро-3Н-4,8-(метено)[1,2,3]триазоло[4,5-Ь][2,5,11] бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 133)
Суммирование стадий 3 и 4 примера 41 в библиотечный протокол давало соединение из примера 133 в виде белого твердого вещества (35,47 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 7.62-7.64 (т, 2Н), 7.44 (йй, 1=5,7, 8,5 Гц, 1Н), 7.17 (й!, 1=2,8, 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (Ьк, 1Н), 6.35 (Ьк, 2Н), 5.65 (ф 1=7,2, 3,6 Гц, 1Н), 4.51 (а, 1=14,4 Гц, 1Н), 4.35-4.46 (т, 2Н), 4.13 (й, 1=14,7 Гц, 1Н), 2.99 (к, 3Н), 1.67 (й, 1=6,1 Гц, 3Н), 1.40 (!, 1=7,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 397 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-12-фтор-10,16-диметил-3-(2-метилпропил)-16,17-дигидро-3Н-8,4-(метено)[1,2,3]триазоло[4,5-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 134)
Суммирование стадий 3 и 4 примера 41 в библиотечный протокол давало соединение из примера 134 в виде белого твердого вещества (47,09 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 7.62-7.64 (т, 2Н), 7.43 (йй, 1=5,7, 8,5 Гц, 1Н), 7.16 (й!, 1=2,8, 8,5 Гц, 1Н), 6.75 (к, 1Н), 6.33 (к, 2Н), 5.64 (ф 1=7,2, 3,6 Гц, 1Н), 4.51 (й, 1=14,4 Гц, 1Н), 4.27-4.31 (т, 1Н), 4.19-4.21 (т, 1Н), 4.13 (й, 1=14,7 Гц, 1Н), 2.98 (к, 3Н), 2.03-2.07 (т, 1Н), 1.65 (й, 1=6,1 Гц, 3Н), 0.75 (й, 1=6,6 Гц, 6Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 425 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-3-(циклобутилметил)-12-фтор-10,16-диметил-16,17-дигидро-3Н-8,4(метено)[1,2,3]триазоло[4,5-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 135)
Суммирование стадий 3 и 4 примера 41 в библиотечный протокол давало соединение из примера 135 в виде белого твердого вещества (8,3 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 7.62-7.64 (т, 2Н), 7.43 (йй, 1=5,7, 8,5 Гц, 1Н), 7.16 (й!, 1=2,8, 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (к, 1Н), 5.65 (ф 1=7,2, 3,6 Гц, 1Н), 4.51 (й, 1=14,4 Гц, 1Н), 4.38.4.47 (т, 2Н), 4.14 (й, 1=14,7 Гц, 1Н), 2.97 (к, 3Н), 2.71 (т, 1Н), 1.73-1.90 (т, 2Н), 1.64-1.73 (т, 7Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 437 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-3-циклобутил-12-фтор-10,16-диметил-16,17-дигидро-3Н-8,4(метено)[1,2,3]триазоло[4,5-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 136)
Суммирование стадияй 3 и 4 примера 41 в библиотечный протокол давало соединение из примера 136 в виде белого твердого вещества (56,97 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 7.57-7.61 (т, 2Н), 7.44 (к, 1Н), 7.38-7.40 (т, 1Н), 7.12 (й!, 1=2,8, 8,5 Гц, 1Н), 6.73 (к, 1Н), 6.31 (к, 2Н), 5.60 (φ 1=7,2, 3,6 Гц, 1Н), 5.00 (т, 1Н), 4.47 (й, 1=14,4 Гц, 1Н), 4.09 (й, 1=14,7 Гц, 1Н), 2.95 (к, 3Н), 2.52 (т, 2Н), 2.65 (т, 1Н), 2.26 (т, 1Н), 1.82 (т, 1Н) 1.62 (й, 1=6,1 Гц, 3Н), 0.78 (!, 1=7,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 423 [М+Н]+.
Получение (10К)-7-амино-3-циклопропил-12-фтор-10,16-диметил-16,17-дигидро-3Н-8,4(метено)[1,2,3]триазоло[4,5-Ь][2,5,11]бензоксадиазациклотетрадецин-15(10Н)-она (пример 137)
- 174 026155
Суммирование стадий 3 и 4 примера 41 в библиотечный протокол давало соединение из примера 137 в виде белого твердого вещества (11,55 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 7.59-7.62 (т, 2Н), 7.45 (йй, 1=5,7, 8,5 Гц, 1Н), 7.16 (й!, 1=2,8, 8,5 Гц, 1Н), 6.76 (5, 1Н), 6.35 (5, 2Н), 6.01-6.05 (т, 1Н), 5.62 (ф 1=7,2, 3,6 Гц, 1Н), 5.19 (йй, 1=1,2, 10,4 Гц, 1Н), 5.13-5.16 (т, 1Н), 4.98-4.99 (т, 1Н), 4.84 (йй, 1=2,2, 18 Гц, 1Н), 4.53 (й, 1=14,4 Гц, 1Н), 4.17 (й, 1=14,7 Гц, 1Н), 3.00 (5, 3Н), 1.67 (й, 1=6,1 Гц, 3Н). ЖХ-МС ХИАД т/ζ 409 [М+Н]+.
Биологические примеры.
Ферментные анализы АЬК дикого типа и АЬК мутанта Б1196М.
Ферментативное ингибирование АЬК дикого типа и АЬК мутанта Б1196М измеряли с помощью анализа сдвига микрофлюидальной подвижности. Взаимодействия проводили в объемах 50 мкл в 96луночных планшетах, реакционные смеси содержали предварительно активированный АЬК киназный домен (аминокислоты 1093-1411) человеческий рекомбинантный дикого типа (1,3 нМ) или из Б1196М (0,5 нМ), 1,5 мкМ фофоакцепторного пептида, 5'РΛМ-КК8Κ0^ΥМТМ^I0-С0NН2 (СРС 8с1епййс, 8иииуνа1е, СА), тестируемое соединение (3-кратные серийные разведения 11 доз, конечная концентрация 2% в ЭМ8О) или только ОМ8О, 1 мМ ОТТ (дититреитол), 0,002% Ттеееп-20 и 5 мМ МдС12 в 25 мМ Нере5, рН 7,1, и их инициировали добавлением АТР (аденозинтрифосфат, конечная концентрация 60 мкМ, приблизительно уровень Кт) с последующей 20-минутной предварительной инкубацией. Реакционные смеси инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре, взаимодействие останавливали добавлением 0,1 М ЕОТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), рН 8, и степень прохождения взаимодействия (приблизительно 15-20% превращения при отсутствии игибитора) определяли после электрофоретического разделения меченного флуоресцентной меткой пептидного субстрата и фосфорилированного продукта на ридере ЬаЬСЫр Е2 Кеайег II (СаПрег ЫГе 8аепсе5, Норкш!оп МА). Кинетические и кристаллографические исследования показали, что ингибиторы являлись АТР-конкурентными. Величины К1 рассчитывали посредством подгонки % превращения к уравнению для конкурентного ингибирования с использованием метода нелинейной регрессии (ОгарЬРай Рп5т. ОгарЬРай 8ойтеаге, 8ап Э1едо, СА), и экспериментально измеренная АТР Кт составляла 58 мкм для дикого типа и 55 мкМ для Б1196М фермента. АЬК ферменты продуцировались на месте (бакуловирусная экспрессия), и их предварительную активацию осуществляли посредством аутофосфорилирования 16 мкМ неактивированного фермента в присутствии 2 мМ АТР, 10 мм МдС12 и 4 мМ ОТТ в 20 мМ Нере5, рН 7,5, при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч, и полноту фосфорилирования (приблизительно 4 фосфата на молекулу белка) АЬК киназного домена подтверждали посредством 0-ТОР масс-спектрометрии (с квадрупольновремяпролетным детектором).
Клеточный фосфо-АЬК (Туг1604) ЕЫ8А анализ для ЕМ^4-Λ^К.
Клеточные линии.
Клетки Ы1Н-3Т3 ЕМ^4-Λ^К те! ν1 и Ы1Н-3Т3 ЕМ^4-Λ^К ν1 Б1196М представляют собой стабильные клеточные линии человека, разработанные РП/ег - Ьа 1о11а, СА. Клетки поддерживали при 37°С в инкубаторе с 5% СО2 в среде ЭМЕМ (модифицированная по Дульбекко среда Игла, ПтеНгодеп, СагкЬай, СА), обогащенной 1% Ь-глутамина, по 1% пенициллина и стрептомицина, 1 мкг/мл пуромицина и 10% сывотки новорожденного теленка (ЯС8) в колбах Т-75.
Анализ.
Клетки промывали РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор) и ресуспендировали в среде ЭМЕМ, обогащенной 0,5% ЫС8 и 1% пен/стреп, и помещали в 96-луночные планшеты с плотностью 20000 клеток/лунку/100 мкл и инкубировали в инкубаторе при 37°С и 5% СО2. После 20 ч инкубирования в планшеты добавляли 100 мкл среды для анализа (ЭМЕМ) в присутствии намеченных концентраций РР-соединений или контролей (ЭМ8О) и инкубировали в течение 1 ч в инкубаторе. Среду затем удаляли и в лунки добавляли лизирующий буфер, содержащий ингибиторы фосфатазы и фенилилметансульфонилфторид (РМ8Р), и встряхивали при 4°С в течение 30 мин для получения белковых лизатов. Затем для оценки фосфорилирования АЬК использовали набор Ра!Н8сап р^рНо-АЕК (Туг1604) для хемилюминецентного сэндвич-ЕЫ8А (твердофазный иммуноферментныйанализ, Се11 81дпа1 ТесЬпо1оду 1пс., са! # 7020) следующим образом.
Кроличьим антителом к фосфо-АЬК (Туг1604) покрывали 96-луночные микропланшеты. К покрытому антителом планшету добавляли 50 мкл клеточного лизата и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. После интенсивного промывания 0,1% Ттеееп 20 в РВ8 для удаления несвязанных материалов добавляли АЬК мышиное тАЬ для детектирования фосфо-АЬК (Туг1604) и фосфо-АЬК слитых белков. Для распознавания связанного детектируемого антитела затем использовали анти-мышиное 1дО антитело, связанное с НКР (пероксидаза хрена). В заключение добавляли хемилюминесцентный реагент и инкубировали в течение 10 мин для развития сигнала. Планшеты для анализа считывали в ридере планшетов Е^кюп в хемилюминецентной моде. Величины 1С50 рассчитывали построением кривой концентрация-ответ, используя четырехпараметрический аналитический метод.
Данные К1 и 1С50, полученные в АЬК ферментных анализах 1 и 2 и в клеточном фосфо-АЬК (Туг1604) ЕЫ8А анализе для \УТ ЕМ^4-Λ^К и Б1196М ЕМ^4-Λ^К, раскрытых выше, представлены в
- 175 026155 таблице ниже. В этой таблице отсутствие данных означает, что эти соединения не тестировали в анализах, перечисленных в таблице.
Пример \¥Т АЬК ферментный анализ (Κί) Ы196М АЬК ферментный анализ (Κί) ΕΙ Ι8Α анализ для \УТ ЕМЕ4- АЬК (1С50) ЕЫЗА анализ дляЕ1196М ΕΜΙ-4-ΑΕΚ (1С50)
1 Менее 0.200 нМ 0,26 нМ 1,39 нМ 22,8 нМ
2 Менее 0,200 нМ 0,78 нМ 1,33 нМ 20.7 нМ
3 Менее 0,200 нМ 0,20 нМ 0,99 нМ 22,2 нМ
4 Менее 0,200 нМ 1,20 нМ 28,1 нМ 184 нМ
5 0,340 нМ 3,40 нМ 12,1 нМ 156 нМ
6 Менее 0,200 нМ 1,93 нМ 6,41 нМ 97,1 нМ
7 ΝΑ 14,0 нМ 155 нМ 2,68 мкМ
8 0.90 нМ 10.0 нМ 12,1 нМ 0,68 μΜ
9 0,20 нМ 1,06 нМ 0,35 нМ 9,29 нМ
10 13,0 нМ 34,0 нМ
11 Менее 0,200 нМ 1.10 нМ 1,21 нМ 27,7 нМ
12 10,0 нМ 29,0 нМ 34,9 нМ 0,70 мкМ
13 Менее 0,200 нМ 0,29 нМ 0.70 нМ 13,9 нМ
14 17.0 нМ 61,2 нМ
15 Менее 0,200 нМ 2,50 нМ
16 213 нМ Более 2,27 мкМ
17 Менее 0,200 нМ Менее 0,100 нМ 0,30 нМ 4,25 нМ
18 5.20 нМ 24.0 нМ
19 Менее 0,200 нМ 0,90 нМ 4,89 нМ 110нМ
20 34,0 нМ 450 нМ
21 Менее 0,200 нМ Менее 0,100 нМ 0,18 нМ 2,13 нМ
22 12,0 нМ 17.0 нМ 192 нМ 305 нМ
23 Менее 0,200 нМ 0,29 нМ 0,77 нМ 10,1 нМ
24 4,60 нМ 14,0 нМ
- 17б 026155
Пример \УТ АЬК ферментный анализ (Κί) Ы196М АЬК ферментный анализ (Κί) ЕЫ5А анализ для \УТ ЕМ1_4- АЬК(1С50) ЕЫ8А анализ для Ы196М ЕМи-АЬК (1Ся))
25 Менее 0,200 нМ 0,56 нМ 1,35 нМ 21.9 нМ
26 3,30 нМ 15.0 нМ 50.5 нМ 0,511 мкМ
27 0,380 нМ 5,30 нМ 9,15 нМ 157 нМ
28 Менее 0,200 нМ 0,11 нМ Менее 0,205 нМ 1,40 нМ
29 19,0 нМ 31,0нМ
30 Менее 0,200 нМ 0,67 нМ 2,64 нМ 67,2 нМ
31 5,96 нМ 15,8 нМ 53,2 нМ 0.66 мкМ
32 Менее 0,200 нМ Менее 0,100 нМ 0,841 нМ 5,36 нМ
33 1,01 мкМ Более 2,68 мкМ
34 0,56 нМ 15,0 нМ 36,1 нМ 0,89 мкМ
35 Менее 0,261 нМ 1,10 нМ 0,98 нМ 14.3 нМ
36 Менее 0,200 нМ 0,560 нМ 0,18 нМ 2,64 нМ
37 3,80 нМ 29.0 нМ 86.0 нМ 0,654 мкМ
38 0,610 нМ 5,70 нМ 12,0 нМ 201 нМ
39 0,220 нМ Менее 0,100 нМ 14,9 нМ 112 нМ
40 0.360 нМ 1,60 нМ 21,8 нМ 101 нМ
41 1,50 нМ 19,0 нМ 33,1 нМ 0,68 мкМ
42 500 нМ 2,89 нМ
43 5,23 нМ 35,6 нМ 0,52 мкМ 3,66 мкМ
44 12,0 нМ 70,0 нМ
45 Более 3,0 мкМ 500 нМ
46 0,15 нМ 1,10 нМ 10,42 нМ 44,70 нМ
47 0,29 нМ 3,60 нМ 16,41 нМ 208,0 нМ
48 0, 2 нМ 1,20 нМ 6,75 нМ 68,9 нМ
49 0,17 нМ 1,50 нМ 4,08 нМ 80.8 нМ
- 177 026155
Пример Ά’Τ АЬК ферментный анализ (Κί) Ы196М АЬК ферментный анализ (Κί) ЕЫ5А анализ для \УТ ЕМЬ4- АЬК (1С50) ЕЫ5А анализ дляЫ196М ЕМЬД-АЬК (1С50)
51 0,13 нМ 0,28 нМ 0,95 нМ 6,25 нМ
54 Менее 0,07 нМ 0,06 нМ 0.332 нМ 3,03 нМ
55 Менее 0,07 нМ 0,24 нМ 1,03 нМ 13,38 нМ
56 0,2 нМ 0,88 нМ 1,83 нМ 35,03 нМ
60 4,6 нМ 21,5 нМ
62 137 нМ 253.0 нМ 7,605 мкМ Более 10 мкМ
72 5,1 нМ 28,0 нМ 0,347 мкМ 4,266 мкМ
73 0,33 нМ 2,4 нМ 12,75 нМ 0,169 мкМ
76 3,1 нМ 1,9 нМ 95.65 нМ 108,89 нМ
77 75.0 нМ 45,8 нМ 3,39 мкМ 3,32 мкМ
78 2,93 нМ 9,61 нМ 40,83 нМ 0,350 мкМ
79 1,18 нМ 2,9 нМ 42.79 нМ 179,84 нМ
80 Более 3,0 мкМ Более 3,0 мкМ
81 Менее 1,88 нМ 3,9 нМ 2,25 нМ 51,98 нМ
82 Менее 0, 2 нМ 2,39 нМ 11,15 нМ 182,59 нМ
83 47,6 нМ 74 нМ
84 29.3 нМ 90,2 нМ
85 0,070 нМ 0,13 нМ 0,55 нМ 6,72 нМ
86 Менее 0,2 нМ 0.10 нМ 0.45 нМ 2.57 нМ
87 270.0 нМ 51,0 нМ
88 0,2 нМ 0,39 нМ 15,51 нМ 190,94 нМ
89 0,339 нМ 0.275 нМ 6.43 нМ 56,05 нМ
90 0,079 нМ 0,249 нМ 1,32 нМ 13,00 нМ
91 0,177 нМ 0,315 нМ 0,68 нМ 5,88 нМ
92 0,23 нМ 0.21 нМ 0.47 нМ 3.66 нМ
93 0,048 нМ 0,3 нМ 3,23 нМ 31,67 нМ
94 0,93 мкМ 0,698 мкМ
- 178 026155
Пример \ντ АЬК ферментный анализ (Κΐ) Ы196М АЬК ферментный анализ (Κί) ЕЫ5А анализ для ΆΤ ЕМЬ4- АЬК (1С50) ЕЫ5А анализ дляЬ1196М ЕМЬ4-АЬК (1С5О)
97 3,50 нМ 24,7 нМ
99 3,2 нМ 11,7нМ 52,38 нМ 0,531 мкМ
100 3,1 нМ 24,2 нМ 146,29 нМ 1,48 мкМ
102 0,33 нМ 1,41 нМ 11,62нМ 83,82 нМ
104 8,4 нМ 57,5 нМ
105 3,0 нМ 16,7 нМ 115,04 нМ 0,642 мкМ
106 Более 3 мкМ Более 3 мкМ
107 88,5 нМ 179,0 нМ
ПО 0,56 нМ 7,3 нМ 9,99 нМ 0,447 мкМ
111 0,059 нМ 0,54 нМ 1,42 нМ 32,49 нМ
112 0,32 нМ 3,4 нМ 9,67 нМ 247,76 нМ
113 0,20 нМ 0,46 нМ 0,68 нМ 9,56 нМ
114 0,271 нМ 1,36 нМ 3,29 нМ 78,24 нМ
115 Более 0,08 нМ 0,09 нМ 0,96 нМ 8,18 нМ
116 Более 1,5 мкМ Более 3 мкМ Более 10 мкМ Более 10 мкМ
117 2.18 нМ 17.8 нМ 35,22 нМ 393,0 нМ
118 17,8 нМ 64.7 нМ 217,23 нМ 1,402 мкМ
119 1,6 нМ 13,4 нМ 7,79 нМ 264,0 нМ
120 146,0 нМ 0.821 мкМ 2,11 мкМ Более 10 мкМ
121 132,0 нМ 273,0 нМ
122 0,27 нМ 0,70 нМ 9.27 нМ 52,31 нМ
123 205,0 нМ 333,0 нМ 4,79 мкМ Более 10 мкМ
129 353,0 нМ Более 1.5 мкМ
130 Более 3 мкМ Более 3 мкМ
131 78,3 нМ 0,794 мкМ
132 3,32 нМ 16,52 нМ 35,27 нМ 0,892 мкМ
133 3,06 нМ 32,75 нМ 95,77 нМ 0,997 мкМ
Пример \ντ АЬК ферментный анализ (Κί) Ы196М АЬК ферментный анализ (Κί) ЕЫ5А анализ для №Т ЕМЬ4- АЬК (1С5о) ЕЫ8А анализ для Ы196М ΕΜΙΑ-ΑίΚ (1С50)
134 3,0 нМ 20,5 нМ
135 2,1 нМ 12,6 нМ 45,89 нМ 0,814 мкМ
136 0,6 нМ 4,8 нМ 28.47 нМ 0,419 мкМ
137 6,1 нМ 72,4 нМ 2,28 мкМ
Все публикации и заявки на патент, цитированные в данном описании, включены в него посредством ссылки, как если бы каждая индивидуальная публикация или заявка на патент специфически и индивидуально указана как включенная посредством ссылки. Хотя изобретение было описано с определенной степенью детализации посредством иллюстрирования и примеров, для специалиста в данной области с очевидностью будет понятно в свете раскрытого в данном изобретении, что в нем могут быть сделаны изменения и модификации, не выходя за рамки сущности и объема прилагаемой формулы изобретения.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где X выбран из -(СК5К6)ЧО(СК5К6)Г-, -(СК'К6)\'(К )(СК5К6)Г-, -(СК'К6)С(О)\'(К)(СК'К6).- или (СК'К6)\'(К )С(О)(СК'К6).-;
    каждый из Υ и Ζ независимо представляет собой Ν или СН при условии, что когда Υ представляет собой Ν, тогда Ζ представляет собой СН, а когда Ζ представляет собой Ν, тогда Υ представляет собой СН;
    А представляет собой кольцо, выбранное из фенила, пиридина, пиримидина, пиридазина, пиразина, триазина, пиразола, имидазола, триазола, тетразола, тиазола, изотиазола, оксазола и изоксазола;
    К1 выбран из водорода, С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила;
    каждый К независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, -8(О)К , -8(Ο)2ΝΚ К , -ОК , О(СК5К6)(СК5К6)ЧОК7, -О(СК5К6)(СК5К6)ЧК7 и -ϋΝ; где каждый водород в указанном С1-С6алкиле и С3С6циклоалкиле может быть независимо заменен галогеном, -ОН,
    ΝΉ2, -8(О)К9, ^(Ο^ΝΚ^10, -8(О)2О^ -С(О)ОК9, ^ΓΝΚ^ΝΚΚ10, -ΝΚ9ϋ(Ο)ΝΚ9Κ10, ΝΚ98(Ο)2Κ10 или -ϋ(Ο)ΝΚ9Κ10;
    каждый из Κ3 и Κ4 независимо выбран из водорода, С£-С6алкила и С3-С6циклоалкила, где каждый водород в С1-С6алкиле может быть независимо заменен галогеном;
    -ΝΟ2, -ОК9, -ϋΝ, -С(О)К9, -ОС(О)К9
    -ΝΚ9ϋ(Ο)Κ10, каждый Κ и Κ независимо выбран из водорода и С1-С6алкила; каждый Κ7 и Κ8 независимо выбран из водорода и С£-С6алкила; каждый Κ9 и Κ10 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила; т равен 0, 1, 2 или 3;
    η равен 0, 1, 2 или 3;
    р равен 0, 1, 2, 3 или 4;
    каждый д независимо равен 0, 1, 2 или 3;
    каждый г независимо равен 0, 1, 2 или 3 и каждый ΐ независимо равен 0, 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы (V) где А представляет собой кольцо, выбранное из фенила, пиридина, пиримидина, пиридазина, пиразина, триазина, пиразола, имидазола, триазола, тетразола, тиазола, изотиазола, оксазола и изоксазола;
    Κ1 выбран из водорода, С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила;
    каждый Κ независимо выбран из С£-С6алкила, С3-С6циклоалкила, -8(О)К , -8(Ο)2ΝΚ Κ , -ОК , О(СК5К6)(СК5К6)ЧОК7, -О(СК5К6)(СК5К6)ЧК7 и -ϋΝ; где каждый водород в указанном С1-С6алкиле и С3С6циклоалкиле может быть независимо заменен галогеном, -ОН, -ΝΉ2, -8(О)К9, ^(Ο^ΝΚΚ10, -8(О)2ОК9, -νο2, -ОК, -ον, -С(О)К9, -ОС(О)К9, -νκ90(Ο)κ10, -С(О)ОК9, -ογνκ^νΚ’κ10, -νΚ’ο^νΚ’Κ10, 2
    ΝΚ98(Ο)2Κ10 или -ϋ(Ο)ΝΚΚ каждый из К3 и К4 независимо выбран из водорода, С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила, где каждый водород в С1-С6алкиле может быть независимо заменен галогеном;
    каждый К5 и К6 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила; каждый К7 и К8 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила; каждый К9 и К10 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила;
    А, 10.
    - 180 026155 р равен 0, 1, 2, 3 или 4;
    каждый с| независимо равен 0, 1, 2 или 3 и каждый ΐ независимо равен 0, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п. 1 формулы (ΥΙ) где А представляет собой кольцо, выбранное из фенила, пиридина, пиримидина, пиридазина, пиразина, триазина, пиразола, имидазола, триазола, тетразола, тиазола, изотиазола, оксазола и изоксазола;
    Ρ1 выбран из водорода, С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила;
    каждый Ρ независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, -δ(Ο)ΐΡ , -δ(Ο)2ΝΡ Ρ , -ΟΡ , Ο^Ρ5Ρ6)^Ρ5Ρ6)4ΟΡ7, -Ο(ΟΡ5Ρ6)(ΟΡ5Ρ6)ΊΡ7 и -ΟΝ; где каждый водород в указанном С1-С6алкиле и С3С6циклоалкиле может быть независимо заменен галогеном, -ОН, -ΝΗ2, -δ(Ο)ΐΡ9, -δ(Ο)2ΝΡ9Ρ10, -δ(Ο)2ΟΡ9, -ΝΟ2, -ΟΡ9, -ϋΝ, -ϋ(Ο)Ρ9, -Οϋ(Ο)Ρ9, -ΝΡ9,ί.’(Ο)Ρ10. -('(Ο)ΟΡ'. -ϋ^ΝΡ^ΝΡ9^0, -ΝΡΌΟίΝΡΊΡ . ΝΡ9δ(Ο)2Ρ10 или -φ^10;
    каждый из Ρ3 и Ρ4 независимо выбран из водорода, С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила, где каждый водород в С1-С6алкиле может быть независимо заменен галогеном;
    каждый Ρ5 и Ρ6 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила; каждый Ρ7 и Ρ8 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила; каждый Ρ9 и Ρ10 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила; р равен 0, 1, 2, 3 или 4;
    каждый с| независимо равен 0, 1, 2 или 3 и каждый ΐ независимо равен 0, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из Ρ3 и Ρ4 независимо выбран из водорода и С1-С6алкила.
  5. 5. Соединение, представляющее собой (10Ρ)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо10,15,16,17-тетрагидро-2Н-8,4-(метено)пиразоло[4,3-11] [2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных ΑΣΚ (киназа анапластической лимфомы), содержащая соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении рака у млекопитающего.
  8. 8. Применение по п.7, где рак опосредован киназой анапластической лимфомы (ΑΣΚ).
  9. 9. Применение по п.7, где рак опосредован слитым белком ЕΜ^4-Α^Κ (белок иглокожих, ассоциированный с микротрубочками, тип 4, -ΑΣΚ).
  10. 10. Применение по п.7, где рак опосредован слитым белком ЕΜ^4-Α^Κ, имеющим по меньшей мере одну мутацию.
  11. 11. Применение по п. 10, где указанная мутация представляет собой Ь1196М или С1156У.
  12. 12. Применение по любому из пп.7-11, где рак выбран из немелкоклеточного рака легкого (ΝδΕΈί'.'). плоскоклеточной карциномы, гормонорезистентного рака предстательной железы, папиллярной карциномы клеток почки, колоректальной аденокарциномы, нейробластом, анапластической крупноклеточной лимфомы (ΑΡ-СЕ) и рака желудка.
EA201491394A 2012-03-06 2013-02-20 Макроциклические производные для лечения пролиферативных заболеваний EA026155B9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261607485P 2012-03-06 2012-03-06
US201361759307P 2013-01-31 2013-01-31
PCT/IB2013/051391 WO2013132376A1 (en) 2012-03-06 2013-02-20 Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201491394A1 EA201491394A1 (ru) 2015-05-29
EA026155B1 true EA026155B1 (ru) 2017-03-31
EA026155B9 EA026155B9 (ru) 2017-06-30

Family

ID=48142828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491394A EA026155B9 (ru) 2012-03-06 2013-02-20 Макроциклические производные для лечения пролиферативных заболеваний

Country Status (46)

Country Link
US (2) US8680111B2 (ru)
EP (1) EP2822953B9 (ru)
JP (2) JP5823066B2 (ru)
KR (1) KR101692600B1 (ru)
CN (1) CN104169286B (ru)
AP (1) AP2014007881A0 (ru)
AR (1) AR090230A1 (ru)
AU (1) AU2013229173B2 (ru)
BR (1) BR112014022106B1 (ru)
CA (1) CA2863892C (ru)
CL (1) CL2014002084A1 (ru)
CO (1) CO7061081A2 (ru)
CR (1) CR20140370A (ru)
CY (2) CY1118771T1 (ru)
DK (1) DK2822953T5 (ru)
DO (1) DOP2014000188A (ru)
EA (1) EA026155B9 (ru)
ES (1) ES2621220T3 (ru)
FR (1) FR19C1062I2 (ru)
GE (1) GEP201606560B (ru)
GT (1) GT201400187A (ru)
HK (1) HK1199247A1 (ru)
HR (1) HRP20170287T2 (ru)
HU (2) HUE034118T2 (ru)
IL (1) IL234062A (ru)
LT (2) LT2822953T (ru)
LU (1) LUC00131I2 (ru)
MD (1) MD4590C1 (ru)
ME (1) ME02630B (ru)
MX (1) MX350844B (ru)
MY (1) MY169142A (ru)
NI (1) NI201400102A (ru)
NL (1) NL301006I2 (ru)
NO (1) NO2019034I1 (ru)
NZ (1) NZ627900A (ru)
PE (1) PE20142339A1 (ru)
PH (1) PH12014501992B1 (ru)
PL (1) PL2822953T3 (ru)
PT (1) PT2822953T (ru)
RS (1) RS55814B1 (ru)
SG (1) SG11201404451TA (ru)
SI (1) SI2822953T1 (ru)
TW (1) TWI476199B (ru)
UY (1) UY34657A (ru)
WO (1) WO2013132376A1 (ru)
ZA (1) ZA201406244B (ru)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3239134T3 (da) 2013-01-31 2021-02-22 Vertex Pharma Pyridonamider som modulatorer af natriumkanaler
WO2014207606A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Pfizer Inc. Solid forms of a macrocyclic kinase inhibitor
CN104513253A (zh) * 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
LT3080134T (lt) 2013-12-13 2018-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridono amidų provaistai, naudotini kaip natrio kanalų moduliatoriai
EA031863B1 (ru) 2014-01-24 2019-03-29 ТиПи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
CN103772272A (zh) * 2014-03-04 2014-05-07 定陶县友帮化工有限公司 2-boc-氨基-3-羟基-5-溴吡啶的合成方法
US10159663B2 (en) * 2014-08-20 2018-12-25 Teligene Ltd. Substituted macrocycles useful as kinases inhibitors and methods of use thereof
WO2016026423A1 (en) * 2014-08-20 2016-02-25 Teligene Ltd Substituted macrocycles useful as kinases inhibitors and methods of use thereof
ES2879441T3 (es) * 2014-10-13 2021-11-22 Atrin Pharmaceuticals LLC Inhibidores de proteína quinasas relacionados con ataxia telangiectasia y RAD3 (ATR)
CA2969540C (en) 2014-12-02 2023-03-21 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
TWI752901B (zh) * 2015-01-16 2022-01-21 日商中外製藥股份有限公司 合併用醫藥
CN107735399B (zh) 2015-07-02 2021-01-26 特普医药公司 作为蛋白质激酶的调节剂的手性二芳基大环
CN113354653A (zh) 2015-07-06 2021-09-07 特普医药公司 二芳基大环多晶型物及其制备方法
BR112018001065A2 (pt) 2015-07-21 2018-09-11 Tp Therapeutics, Inc. macrociclos diarila quirais e usos dos mesmos
PL3328867T3 (pl) * 2015-07-31 2021-04-19 Pfizer Inc. Krystaliczna postać wolnej zasady lorlatynibu
JP2018529719A (ja) 2015-09-30 2018-10-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ａｌｋ陰性がんを処置するためのｐｄ−１系結合アンタゴニストおよびａｌｋ阻害剤の組合せ
EP3389645A4 (en) 2015-12-18 2019-12-18 Ignyta, Inc. COMBINATIONS FOR TREATING CANCER
CN112920201A (zh) * 2016-03-03 2021-06-08 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种大环化合物及包含该化合物的组合物
CN105646355A (zh) * 2016-04-07 2016-06-08 戊言医药科技（上海）有限公司 3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法
CN105732355A (zh) * 2016-04-07 2016-07-06 戊言医药科技（上海）有限公司 1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的制备方法
EP3770164A1 (en) 2016-04-08 2021-01-27 Pfizer Inc Crystalline forms of lorlatinib maleate
US10301324B2 (en) 2016-04-12 2019-05-28 Atrin Pharmaceuticals LLC Ataxia telengiectasia and rad3-related (ATR) inhibitors and methods of their use
CN105801603B (zh) * 2016-04-13 2018-10-02 成都倍特药业有限公司 一种具有大环结构的alk抑制剂及其制备方法
TW201815799A (zh) 2016-07-28 2018-05-01 美商Ｔｐ生物醫藥公司 巨環激酶抑制劑
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
WO2018137679A1 (en) * 2017-01-25 2018-08-02 Teligene Ltd Process for the Preparation of (10R) -7- (2-aminoacetyl) amino-12-fluoro-2, 10, 16-trimethyl-15-oxo-10, 15, 16, 17-tetrahydro-2H-8, 4- (metheno) pyrazolo [4, 3-h] [2, 5, 11] -benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile
ES2927712T3 (es) 2017-05-16 2022-11-10 Vertex Pharma Amidas deuteradas de piridona y profármacos de las mismas como moduladores de canales de sodio
JP7210483B2 (ja) 2017-06-30 2023-01-23 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新規アザキノリン誘導体
IL271759B2 (en) 2017-07-19 2024-01-01 Ignyta Inc Pharmaceutical preparations that include anthraxtinib
KR102645316B1 (ko) 2017-07-28 2024-03-07 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. 거대환형 화합물 및 이의 용도
FI3694863T3 (fi) 2017-10-10 2023-08-18 Pfizer Lorlatinibin vapaan emäksen hydraatin kidemuoto
WO2019077506A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND SOLID GALENIC FORMS
US11179412B2 (en) 2017-12-04 2021-11-23 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Methods of treating conditions involving elevated inflammatory response
JOP20200152A1 (ar) 2017-12-19 2022-10-30 Turning Point Therapeutics Inc مركبات حلقية كبرى لعلاج مرض
US20190343817A1 (en) 2018-02-12 2019-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of treating pain
WO2019168874A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Research Foundation For The State University Of New York Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
WO2019209633A1 (en) 2018-04-23 2019-10-31 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of lorlatinib and their preparation
WO2019210835A1 (zh) * 2018-05-04 2019-11-07 正大天晴药业集团股份有限公司 作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物
CN108621206B (zh) * 2018-05-07 2020-08-14 昆山国显光电有限公司 手套箱系统以及手套箱系统的保养方法
CA3113408A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Cancer combination therapy using quinoline carboxamide derivative
CN109081810A (zh) * 2018-09-20 2018-12-25 沈阳药科大学 1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1h-吡唑-5-腈的合成方法
CN109232607A (zh) * 2018-09-20 2019-01-18 沈阳药科大学 劳拉替尼的合成方法
CN111233833A (zh) * 2018-11-28 2020-06-05 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种氘代大环化合物的制备方法
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
CN109651398B (zh) * 2019-01-25 2021-07-30 安庆多辉生物科技有限公司 一种合成劳拉替尼的溴代物中间体及催化合成劳拉替尼的方法
CN109651397A (zh) * 2019-01-25 2019-04-19 安庆多辉生物科技有限公司 一种劳拉替尼中间体及制备劳拉替尼的方法
CN109651418A (zh) * 2019-01-25 2019-04-19 安庆多辉生物科技有限公司 一种劳拉替尼原料药合成中间体及有机金属钯催化偶联制备劳拉替尼的方法
CN111499514A (zh) * 2019-01-31 2020-08-07 连云港润众制药有限公司 一种罗沙司他中间体的制备方法
EP3941457A4 (en) 2019-03-21 2023-04-26 Merck Sharp & Dohme LLC HISTONE-DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF HIV INFECTION
EP3844166B1 (en) * 2019-05-14 2023-07-12 Teligene Ltd Substituted macrocycles useful as kinase inhibitors
EP3999514A1 (en) * 2019-07-18 2022-05-25 Pliva Hrvatska D.O.O. Crystalline lorlatinib : fumaric acid and solid state form thereof
CN112321604A (zh) * 2019-08-05 2021-02-05 华东理工大学 大环类jak2抑制剂及其应用
CN110483551B (zh) * 2019-08-30 2021-10-22 北京赛思源生物医药技术有限公司 一种劳拉替尼游离碱的晶体
WO2021069571A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Sandoz Ag Polymorph of lorlatinib
CN112812128B (zh) * 2019-11-18 2024-04-02 正大天晴药业集团股份有限公司 作为alk和ros调节剂的大环化合物
CN112824417A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 上海天慈国际药业有限公司 一种劳拉替尼的制备方法
TW202128675A (zh) 2019-12-06 2021-08-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃
CN111170908B (zh) * 2020-01-09 2021-08-17 北京印刷学院 一种2，4-二甲基-3-甲磺酰基卤苯的合成方法
WO2021176349A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Pfizer Inc. Combination of an anaplastic lymphoma kinase inhibitor and a cyclin dependent kinase inhibitor
PE20230309A1 (es) 2020-05-05 2023-02-14 Nuvalent Inc Agentes quimioterapeuticos de eteres macrociclicos heteroaromaticos
CA3179700A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents
JP2023529068A (ja) * 2020-05-18 2023-07-07 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 固体形態の大環状化合物、その調製およびその使用
KR20230037564A (ko) * 2020-07-10 2023-03-16 블로썸힐 테라퓨틱스, 인크. 거대고리 화합물 및 그의 용도
MX2023007162A (es) * 2020-12-17 2023-06-29 Blossomhill Therapeutics Inc Macrociclos y sus usos.
CN114805371A (zh) * 2021-01-19 2022-07-29 江苏开元药业有限公司 含2-氨基嘧啶大环类化合物及其制备方法和用途
WO2022182845A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocycles and their use
EP4320153A1 (en) 2021-04-09 2024-02-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma
CN115246843A (zh) * 2021-04-26 2022-10-28 苏州东南药业股份有限公司 一类十四元稠环衍生物及其应用
US11827627B2 (en) 2021-06-04 2023-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
TW202320768A (zh) * 2021-10-01 2023-06-01 美商努法倫特公司 雜芳族大環醚化合物之固體形式、醫藥組成物及製備
EP4230201A1 (en) 2022-02-21 2023-08-23 Universidade Nova De Lisboa Composition for treating neurodegenerative diseases
WO2023156983A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Universidade Nova De Lisboa Compounds and compositions for neurodegenerative diseases
WO2024086634A1 (en) * 2022-10-19 2024-04-25 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents
CN115746023A (zh) * 2022-10-27 2023-03-07 复旦大学 一种作为蛋白激酶抑制剂的含吲唑结构的杂环大环化合物及其制备方法
WO2024046512A2 (zh) * 2022-12-01 2024-03-07 中国医药研究开发中心有限公司 含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011138751A2 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
ES2401330T3 (es) 2003-02-26 2013-04-18 Sugen, Inc. Compuesto de heteroarilamino inhibidores de proteín quinasas
WO2004078682A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Irm Llc Cyclic compounds and compositions as protein kinase inhibitors
PA8603801A1 (es) * 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
WO2006000020A1 (en) 2004-06-29 2006-01-05 European Nickel Plc Improved leaching of base metals
WO2006021882A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Pfizer Limited Triazolobenzodiazepines and their use as vasopressin antagonists
BRPI0513915A (pt) * 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
DK1784396T3 (da) 2004-08-26 2011-02-14 Pfizer Pyrazol-substituerede aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
EP1710246A1 (en) 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
SI1959955T1 (sl) 2005-12-05 2011-02-28 Pfizer Prod Inc Postopek zdravljenja abnormalne celične rasti
RU2387650C2 (ru) 2005-12-05 2010-04-27 Пфайзер Продактс Инк. Полиморфы с-met/hgfr ингибитора
US8551995B2 (en) 2007-01-19 2013-10-08 Xcovery Holding Company, Llc Kinase inhibitor compounds
CA2679126A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Macrocyclic compound
DE602008001611D1 (en) * 2007-03-13 2010-08-05 Pfizer Prod Inc Makrolide auf erythromycinbasis
WO2009099982A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
JP2011518836A (ja) * 2008-04-24 2011-06-30 インサイト・コーポレイション 大環状化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用
PT2300462E (pt) * 2008-06-06 2014-08-05 Sanofi Sa Derivados macrocíclicos de ureia e de sulfamidas como inibidores de tafia
CA2735420C (en) * 2008-09-08 2016-06-28 Merck Patent Gmbh Macrocyclic pyrimidines as protein kinase inhibitors
US8765727B2 (en) * 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
US20120258993A1 (en) 2009-10-21 2012-10-11 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Non-natural macrocyclic amide hdac6 inhibitor compounds and their uses as therapeutic agents
US8383793B2 (en) * 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
HUE035337T2 (en) * 2010-05-20 2018-05-02 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
WO2012016186A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof
WO2012125603A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Cephalon, Inc. Macrocyclic compounds as alk, fak and jak2 inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011138751A2 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K.I. MILKIEWICZ, ET AL.: "Inhibitors of anaplastic lymphoma kinase: a patent review", EXPERT OPINION IN THERAPEUTIC PATENTS, 1 January 2010 (2010-01-01), pages 1653 - 1681, XP055064115, Retrieved from the Internet <URL:http://informahealthcare.com/doi/pdf/10.1517/13543776.2010.527332> [retrieved on 20130527], DOI: 10.1517/13543776.2010.527332 *

Also Published As

Publication number Publication date
MY169142A (en) 2019-02-18
US20140135339A1 (en) 2014-05-15
GEP201606560B (en) 2016-10-25
ME02630B (me) 2017-06-20
LTPA2019519I1 (lt) 2019-11-11
BR112014022106B1 (pt) 2022-08-02
PE20142339A1 (es) 2015-01-15
MD4590C1 (ru) 2019-03-31
NO2019034I1 (no) 2019-08-19
MX350844B (es) 2017-09-22
ES2621220T3 (es) 2017-07-03
NL301006I2 (nl) 2020-04-14
GT201400187A (es) 2015-10-15
AR090230A1 (es) 2014-10-29
FR19C1062I2 (fr) 2020-09-04
LUC00131I2 (ru) 2020-07-16
PT2822953T (pt) 2017-04-06
PH12014501992A1 (en) 2014-11-24
TW201350484A (zh) 2013-12-16
LUC00131I1 (ru) 2019-10-11
SG11201404451TA (en) 2014-09-26
SI2822953T1 (sl) 2017-04-26
ZA201406244B (en) 2015-05-27
JP5823066B2 (ja) 2015-11-25
EP2822953B9 (en) 2017-06-21
US8680111B2 (en) 2014-03-25
CN104169286B (zh) 2016-06-08
CY2019033I2 (el) 2019-11-27
CA2863892C (en) 2016-08-30
HUE034118T2 (en) 2018-01-29
JP6002825B2 (ja) 2016-10-05
AU2013229173A1 (en) 2014-08-21
CL2014002084A1 (es) 2014-11-03
BR112014022106A2 (pt) 2017-07-11
HUS1900040I1 (hu) 2019-09-30
HRP20170287T1 (hr) 2017-04-21
FR19C1062I1 (ru) 2019-11-22
IL234062A (en) 2017-08-31
PL2822953T3 (pl) 2017-07-31
NZ627900A (en) 2016-08-26
US20130252961A1 (en) 2013-09-26
CY1118771T1 (el) 2017-07-12
MX2014010716A (es) 2014-09-22
EP2822953A1 (en) 2015-01-14
ES2621220T9 (es) 2017-11-23
DOP2014000188A (es) 2014-11-16
HRP20170287T2 (hr) 2017-11-03
PH12014501992B1 (en) 2014-11-24
EA201491394A1 (ru) 2015-05-29
RS55814B1 (sr) 2017-08-31
AU2013229173B2 (en) 2017-06-01
AP2014007881A0 (en) 2014-08-31
CO7061081A2 (es) 2014-09-19
JP2015510879A (ja) 2015-04-13
MD4590B1 (ru) 2018-08-31
CR20140370A (es) 2014-08-21
UY34657A (es) 2013-10-31
EA026155B9 (ru) 2017-06-30
KR101692600B1 (ko) 2017-01-03
LTC2822953I2 (lt) 2020-12-28
KR20140137414A (ko) 2014-12-02
US9133215B2 (en) 2015-09-15
WO2013132376A1 (en) 2013-09-12
CA2863892A1 (en) 2013-09-12
CN104169286A (zh) 2014-11-26
LT2822953T (lt) 2017-04-10
DK2822953T5 (en) 2017-09-11
TWI476199B (zh) 2015-03-11
NI201400102A (es) 2015-03-05
DK2822953T3 (en) 2017-04-03
JP2016041709A (ja) 2016-03-31
EP2822953B1 (en) 2017-02-01
CY2019033I1 (el) 2019-11-27
HK1199247A1 (zh) 2015-06-26
MD20140086A2 (ru) 2015-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026155B1 (ru) Макроциклические производные для лечения пролиферативных заболеваний
TWI738197B (zh) Cdk2抑制劑
CA2884848C (en) Benzamide and heterobenzamide compounds
EP3339303B1 (en) Aryl and heteroaryl fused lactams
EA034273B1 (ru) 1,3-тиазол-2-ил замещенные бензамиды
BR112016029612B1 (pt) compostos de di-hidroisoquinolinona substituídos
KR20210090675A (ko) 암의 치료를 위한 hpk1 억제제로서의 2,3-디히드로-1h-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 유도체
KR20230007369A (ko) 암의 치료를 위한 ent 저해제로서의 거대환식 다이아민 유도체 및 이와 아데노신 수용체 길항제와의 조합물
RU2797889C2 (ru) 3-карбониламино-5-циклопентил-1h-пиразольные соединения, обладающие активностью ингибиторов cdk2
EA044841B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛО[3,4-с]ПИРИДИН-1-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ HPK1 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
EA042105B1 (ru) Производные 2-амино-пиримидина в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ
OA17121A (en) Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
NZ728416B2 (en) 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
NZ728416A (en) 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent