EA028317B1 - Арил- и гетероарил-конденсированные лактамы для лечения видов рака, ассоциированных с активностью белка ezh2 - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (II-А)где R, R, R, R, R, m, X, Y и Z являются такими, как определено в описании, и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли, и к применению таких соединений, солей и композиций для лечения аномального клеточного роста и видов рака, ассоциированных с активностью EZH2.

Description

Настоящее изобретение относится к арил- и гетероарил-конденсированным лактамам и их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли, и их применениям. Соединения, соли и композиции по настоящему изобретению полезны для лечения аномальных нарушений пролиферации клеток, таких как рак, или уменьшения интенсивности их симптомов.

Предшествующий уровень техники

Эпигенетические изменения играют важную роль в регуляции клеточных процессов, включая клеточную пролиферацию, клеточную дифференциацию и выживание клеток. Эпигенетический сайленсинг генов-супрессоров опухолей и активация онкогенов могут происходить посредством изменения паттернов метилирования СрС-островков, гистонной модификации и дисрегуляции ДНК-связывающего белка. Гены группы Ро1уеошЪ представляют собой семейство эпигенетических эффекторов. ΕΖΗ2 (энхансер гомолога-2 белка /ез!е) представляет собой каталитический компонент репрессорного комплекса Ро1усотЪ Кергеззог Сотр1ех 2 (РКС2), консервативного мультисубъединичного комплекса, который подавляет транскрипцию генов путем метилирования лизина 27 в гистоне Η3 (Η3Κ27). ΕΖΗ2 играет ключевую роль в регуляции паттернов экспрессии генов, которые регулируют судьбу клеток, такую как дифференциация и самообновление. ΕΖΗ2 сверхэкспрессируется в некоторых раковых клетках, где он связан с пролиферацией клеток, инвазией клеток, хеморезистентностью и метастазированием.

Высокая экспрессия ΕΖΗ2 коррелировала с неблагоприятным прогнозом, высокой степенью и высокой стадией при некоторых видах рака, включая рак молочной железы, колоректальный рак, рак эндометрия, желудка, печени, почки, легкого, меланому, рак яичника, поджелудочной железы, предстательной железы и мочевого пузыря. См. Сгеа е! а1., Сп!. Кеу. Опсо1. ^таФк 2012, 83:184-193, и ссылки, процитированные там; также см. К1еег е! а1., Ргос. ИаЙ. Асай. 5сЁ ϋδΆ 2003, 100:11606-11; Мтой е! а1., Еиг. 1. 8иг§. Опсо1. 2005, 31:376-80; ВасЬтапп е! а1., 1. С1т. Опсо1. 2006, 24:268-273; \1а(зика\уа е! а1., Сапсег δοΐ. 2006, 97:484-491; 5азак1 е! а1. ЬаЪ. 1пуез!. 2008, 88:873-882; 8ийо е! а1., Вг. 1. Сапсег 2005, 92(9): 17541758; Вгеиег е! а1., №ор1аз1а 2004, 6:736-43; Ьи е! а1., Сапсег Кез. 2007, 67:1757-1768; Ои§о1коу е! а1., СЬп. Сапсег Кез. 2008, 14:6790-6796; УагатЪа11у е! а1., ХаШге 2002, 419:624-629; Аауепег е! а1., 1п!. 1. Сапсег 2008, 123:1545-1550; и АеАеП е! а1., 1п!. 1. Мо1. Мей. 2005, 16:349-353.

Повторные соматические мутации в ΕΖΗ2 были идентифицированы при диффузной Вкрупноклеточной лимфоме (1)1,ВС1) и фолликулярных лимфомах (ГГ). Мутации, изменяющие тирозин 641 ΕΖΗ2 (например, У641С, Υ641Ρ, Υ641 Ν, Υ641δ и Υ641Η), как сообщают, наблюдались вплоть до 22% герминативных центров при В-клеточной ОРВСЬ и 7% при РЬ. Мопп е! а1. Ж!. Сепейсз 2010 ГеЪ; 42(2): 181-185. Также есть сообщения о мутациях аланина 677 (А677) и аланина 687 (А687). МсСАЪе е! а1., Ргос. №!1. Асай. δοΐ. ϋδΑ 2012, 109:2989-2994; Ма|ег е! а1. РΕВδ Рейегз 2012, 586:3448-3451. Предполагалось, что ΕΖΗ2-активирующие мутации изменяют специфичность субстрата вследствие повышенных уровней триметилированного Η3Κ27 (ЮК27те3).

Соответственно, соединения, которые ингибируют активность ΕΖΗ2 дикого типа и/или его мутантных форм, представляют интерес для лечения рака.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены новые соединения и фармацевтически приемлемые соли, которые могут модулировать активность ΕΖΗ2, тем самым осуществляя биологические функции, включающие, без ограничения, ингибирование пролиферации клеток и инвазивности клеток, ингибирование метастазирования, индуцирование апоптоза или ингибирование ангиогенеза.

Таким образом, в одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (ΙΙ-Α)

- 1 028317

К² представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и δ в качестве кольцевого члена, где указанный 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 К³²;

К³ представляет собой Н;

К⁴ представляет собой Н или галоген; т равен 0 и К⁵ отсутствует;

каждый К³² независимо представляет собой -С1, -Р, -СН₃, -СН₂СН₃, -СР₃, -СН₂ОН, -ΝΗ₂, -ЫНСН₃, -Ы(СН₃)₂ или циклопропил;

X и Ζ независимо представляют собой С₁-С₄-алкил;

Υ представляет собой Н, или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном предпочтительном воплощении К¹ представляет собой хлор.

В еще одном предпочтительном воплощении К² представляет собой 5-6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, изоксазолила или триазолила, каждый из которых возможно замещен 1-3 К³².

В более предпочтительном воплощении каждый К³² независимо выбран из группы, состоящей из -СН3 и -СН2СН3.

В еще одном предпочтительном воплощении К⁴ представляет собой галоген.

Наиболее предпочтительное соединение представляет собой 5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)он или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция для модулирования активности ΕΖΜ (энхансер гомолога-2 белка /сЧс). содержащая соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения аномального клеточного роста, ассоциированного с активностью ΕΖΜ, у субъекта.

В одном предпочтительном воплощении аномальным клеточным ростом является рак.

В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения видов рака, ассоциированных с активностью ΕΖΜ, у субъекта.

Каждое из раскрытых в описании воплощений соединений по настоящему изобретению может быть объединено с одним или более другими раскрытыми в описании воплощениями соединений по настоящему изобретению, не противоречащими воплощению(ям), с которым(и) оно объединяется. Кроме того, каждое из описывающих изобретение воплощений предусматривает в своем объеме фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению. Соответственно, выражение или его фармацевтически приемлемая соль подразумевается при описании всех соединений, раскрытых в настоящем описании.

Подробное описание изобретения

Более легко настоящее изобретение можно понять с помощью следующего ниже подробного описания предпочтительных воплощений изобретения и примеров, включенных в него. Следует понимать, что используемая в настоящем описании терминология предназначена для описания всего лишь конкретных воплощений и не предназначена, чтобы быть ограничивающей. Также следует понимать, что если конкретно не определено иное, используемая в настоящем описании терминология предполагает, что приводится соответствующее традиционное значение, известное в соответствующей области техники.

Используемая в настоящем описании форма единственного числа включает ссылки на форму множественного числа, если не указано иное. Например, заместитель включает один или более заместителей.

Алкил относится к насыщенному, одновалентному алифатическому углеводородному радикалу, включая группы с прямой цепью и группы с разветвленной цепью, имеющие конкретное количество атомов углерода. Алкильные заместители обычно содержат от 1 до 20 атомов углерода (С1-С₂₀-алкил), предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода (С-С^-алкил), более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода (С1-С₈-алкил), или от 1 до 6 атомов углерода (С1-С₆-алкил), или от 1 до 4 атомов углерода (С1-С₄-алкил). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В частности, если не указано иное, алкильные группы могут быть замещены одной или более галогеновыми группами, вплоть до общего количества атомов водорода, присутствующих в алкильной группировке. Таким образом, С1-С₄-алкил включает галогенированные алкильные группы, например трифторметил или дифторэтил (т.е. СР₃ и -СН₂СНР₂).

Алкильные группы, охарактеризованные в настоящем описании как возможно замещенные, могут быть замещены одной или более группами-заместителями, которые выбраны независимо, если не указано иное. Общее количество групп-заместителей может быть равно общему количеству атомов водорода в

- 2 028317 алкильной группировке, если такое замещение имеет химический смысл. Возможно замещенные алкильные группы обычно содержат от 1 до 6 возможных заместителей, иногда от 1 до 5 возможных заместителей, предпочтительно от 1 до 4 возможных заместителей или более предпочтительно от 1 до 3 возможных заместителей.

Возможные группы-заместители, подходящие для алкила, включают, но не ограничиваются ими, С₃-С₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С1₂-арил и 5-12-членный гетероарил, галоген, =0 (оксо), =8 (тионо), =Ы-СК, =Ν-0Κ^Χ, =ΝΚ^Χ, -СЫ, -С(0)К^Х, -С02К^Х, -С(0)\ККз -8К^Х, -80К^Х, -802К^Х, -8ΟΛΊΤΚ3 -Ν02, -\1ГК< -КК^ХС(0)К^у, -\КС(0)\ККз -КК^ХС(0)0К^Х, -ΝΚ^χ802Κ^υ, -ΝΚ^Χ802ΝΚ^ΧΚζ -0К^Х, -0С(0)К^Х и -0С(0)КК^ХК^у; где каждый К^х и К^у независимо представляет собой Н, С1-С8-алкил, С₁-С₈ацил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, С₃-С₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С1₂-арил или 512-членный гетероарил, или К^х и К^у могут быть взяты вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклила или 5-12-членного гетероарила, каждый из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, Ν и 8; каждый К^х и К^у возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, =0, =8, =Ν-ϋΝ, =Ν-0Κ', =ΝΚ', -СК, -С(0)К', -С02К', -€(0)ΝΚ'₂, -8К', -80К’, -80₂К', -802ΝΚ'2, -Ν0₂, -ΝΚ’₂, -КК'С(0)К', -ΝΚ'€(0)ΝΚ·₂, -ΝΚΌ(0)0Κ', -ΝΚ’80₂Κ’, -ΝΚ’80₂ΝΚ’₂, -0К’, -0С(0)К' и -0^0)ΝΚ'₂, где каждый К’ независимо представляет собой Н, С1-С₈-алкил, С1-С₈-ацил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, С₃-С₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С₁₂-арил или С₅-С₁₂-гетероарил; и где каждый указанный С₃-С₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С1₂-арил и 5-12-членный гетероарил возможно замещен, как в дальнейшем определено в настоящем описании.

Типичные группы-заместители в алкиле включают галоген, -ОН, С1-С₄-алкокси, -О-С₆-С1₂-арил, -ΌΝ, =0, -С00К^Х, -0С(0)К^Х, -С(0)КК^ХК^у, -ΝΚΤ(0)Κζ -МСКз С3-С8-циклоалкил, Сй-Сп-арил, 5-12членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил; где каждый К^х и К^у независимо представляет собой Н или С2-С₄-алкил, или К^х и К^у могут быть взяты вместе с Ν, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, Ν и 8; где каждый указанный С₃-С₈-циклоалкил, С₆-С1₂-арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =0, С1-С₄-алкила, С1-С₄-алкокси, С1-С₆-галогеналкила, С1-С₆-гидроксиалкила, группы С₁-С₄алкокси-С1-С₆-алкил, -СМ, -ΝΗ₂, -КН(С1-С₄-алкил) и -М(С1-С₄-алкил)₂.

В некоторых воплощениях алкил возможно замещен одним или более заместителями, предпочтительно заместителями в количестве от 1 до 3, которые независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -ОН, С^-алкокси, -О-Се-Сщ-арил, -СН, =0, -С00К^Х, -0С(0)К^Х, -С(0)КК^ХК^у, -\КС(0)Кз -КК^ХК^у, С3-С8-циклоалкила, С6-С12-арила, 5-12-членного гетероарила и 3-12-членного гетероциклила; где каждый К^х и К^у независимо представляет собой Н или С1 -С4-алкил, или К^х и К^у могут быть взяты вместе с Ν, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, Ν и 8; и каждый указанный С₃-С₈-циклоалкил, С₆-С1₂-арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =0, С1-С₄-алкила, С1-С₄-алкокси, С1-С₆-галогеналкила, С1-С₆-гидроксиалкила, группы С1-С₄-алкокси-С1-С₆-алкил, -С^ -ΝΗ₂, -КН(С1-С₄-алкил) и -Х(С₁-С₄алкил)2.

В других воплощениях алкил возможно замещен одним или более заместителями, предпочтительно заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, С1-С₄-алкокси, -С^ -ΝΚ^ΧΚζ С3-С8-циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-С12-арила и 5-12членного гетероарила; где каждый К^х и К^у независимо представляет собой Н или С1-С4-алкил, или К^х и К^у могут быть взяты вместе с Ν, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, Ν и 8; и где каждый указанный циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =0, С₂-С₄-алкила, С1-С₄-алкокси, С1-С₆-галогеналкила, С1С₆-гидроксиалкила, группы С1-С₄-алкокси-С1-С₆-алкил, -С^ -ΝΗ₂, -КН(С1-С₄-алкил) и -ИЮ-С^алкил!.

В некоторых случаях замещенные алкильные группы могут быть названы конкретно со ссылкой на группу-заместитель. Например, галогеналкил относится к алкильной группе, имеющей конкретное количество атомов углерода, которая замещена одним или более галогеновыми заместителями и обычно содержит 1-6 атомов углерода и 1, 2 или 3 атомов галогена (т.е. С₁-С₆-галогеналкил). Таким образом, С₁-С₆-галогеналкильная группа включает трифторметил (-СР₃) и дифторметил (-СР₂Н).

Аналогично, гидроксиалкил относится к алкильной группе, имеющей конкретное количество атомов углерода, которая замещена одним или более гидроксильными заместителями и обычно содержит 1-6 атомов углерода и 1, 2 или 3 гидрокси (т.е. С₁-С₆-гидроксиалкил). Таким образом, С₁-С₆гидроксиалкил включает гидроксиметил (-СН₂ОН) и 2-гидроксиэтил (-СН₂СН₂ОН).

Алкоксиалкил относится к алкильной группе, имеющей конкретное количество атомов углерода,

- 3 028317 которая замещена одним или более алкоксильными заместителями. Алкоксиалкильные группы обычно содержат 1-6 атомов углерода в алкильной части и замещены 1, 2 или 3 заместителями Ц-Сд-алкилокси. Такие группы иногда определены в настоящем описании как С₁-С₄-алкилокси-С₁-С₆-алкил.

Аминоалкил относится к алкильной группе, имеющей конкретное количество атомов углерода, которая замещена одной или более замещенной или незамещенной аминогруппами, такими как группы, которые в дальнейшем определены в настоящем описании. Аминоалкильные группы обычно содержат 16 атомов углерода в алкильной части и замещены 1, 2 или 3 заместителями амино. Таким образом, С₁-С₆аминоалкильная группа включает, например, аминометил (-СН₂ЫН₂). Ν,Ν-диметиламино-этил (-СН₂СН₂Ы(СН₃)₂), 3-(№циклопропиламино)пропил (^Η₂ΟΗ^Η₂ΝΗ-°Ρτ) и Ν-пирролидинилэтил (-СН₂СН₂-Ы-пирролидинил).

Алкенил относится к алкильной группе, как она определена в настоящем описании, состоящей из по меньшей мере двух атомов углерода и по меньшей мере одной двойной связи углерод-углерод. Обычно алкенильные группы имеют от 2 до 20 атомов углерода (С₂-С₂о-алкенил), предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода (С₂-С1₂-алкенил), более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода (С₂-С₈алкенил) или от 2 до 6 атомов углерода (С₂-С₆-алкенил), или от 2 до 4 атомов углерода (С₂-С₄алкенил). Репрезентативные примеры включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и т.п., но не ограничиваются ими. Алкенильные группы могут быть незамещенными или замещены такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила.

Алкинил относится к алкильной группе, как она определена в настоящем описании, состоящей по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере одной тройной связи углерод-углерод. Алкинильные группы имеют от 2 до 20 атомов углерода (С₂-С₂₀-алкинил), предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода (С₂-С1₂-алкинил), более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода (С₂-С₈-алкинил) или от 2 до 6 атомов углерода (С₂-С₆-алкинил), или от 2 до 4 атомов углерода (С₂-С₄-алкинил). Репрезентативные примеры включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и т.п., но не ограничиваются ими. Алкинильные группы могут быть незамещенными или замещены такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила.

Используемый в настоящем описании термин алкилен относится к двухвалентной гидрокарбильной группе, имеющей конкретное количество атомов углерода, которая может связывать вместе две другие группы. Иногда он относится к -(СН₂)_П-, где η равен 1-8 и предпочтительно η равен 1-4. В тех случаях, когда уточнено, алкилен также может быть замещен другими группами и может иметь одну или более степеней ненасыщенности (т.е. алкениленовую или алкиниленовую группировку) или колец. Не обязательно, чтобы открытые валентности алкилена находились у противоположных концов цепи. Таким образом, -СН(Ме)- и -С(Ме)₂- также включены в объем, охватываемый термином алкилены, также как и циклические группы, такие как циклопропан-1,1-диил, и ненасыщенные группы, такие как этилен (-СН=СН-) или пропилен (-СН₂-СН=СН-). Если алкиленовая группа описана как возможно замещенная, то заместители включают заместители, обычно присутствующие в алкильных группах, как раскрыто в настоящем описании.

Г етероалкилен относится к алкиленовой группе, как она описана выше, где один или более не являющихся соседними атомов углерода алкиленовой цепи заменены -Ν(Κ)-, -О- или -8(О)_Ч-, где К представляет собой Н или С₂-С₄-алкил, с.] равен 0-2. Например, группа -О-(СН₂)_1-4- представляет собой С₂С₃-гетероалкиленовую группу, где один из атомов углерода соответствующего алкилена заменен О.

Алкокси относится к одновалентной группе -О-алкил, где алкильная часть имеет конкретное количество атомов углерода. Группы алкокси обычно содержат от 1 до 8 атомов углерода (С₁-С₈алкокси), или от 1 до 6 атомов углерода (С1-С₆-алкокси), или от 1 до 4 атомов углерода (С₁-С₄алкокси). Например, С1-С₄-алкокси включает -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН(СН₃)₂, -ОС(СН₃)₃ и т.п. Такие группы также могут быть названы в настоящем описании как метокси, этокси, изопропокси, третбутилокси и т.д. Группы алкокси могут быть незамещенными или замещены в алкильной части такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила. В частности, группы алкокси могут быть замещены одной или более галогеновыми группами, вплоть до общего количества атомов водорода, присутствующих в алкильной части. Таким образом, С₁-С₄-алкокси включает галогенированные группы алкокси, например трифторметокси и 2,2-дифторэтокси (т.е. -ОСР₃ и -ОСН₂СНР₂).

Аналогично, тиоалкокси относится к одновалентной группе -8-алкил, где алкильная часть имеет конкретное количество атомов углерода и может быть возможно замещена в алкильной части такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила. Например, С1С₄-тиоалкокси включает -8СН₃ и -8СН₂СН₃.

Циклоалкил относится к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной карбоциклической кольцевой системе, содержащей конкретное количество атомов углерода, которая может быть моноциклической, мостиковой или конденсированной бициклической или полициклической кольцевой системой, которая связана с основой молекулы посредством атома углерода циклоалкильного кольца. Обычно циклоалкильные группы по изобретению содержат от 3 до 12 атомов углерода (Сз-С₁₂циклоалкил), предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода (С₃-С₈-циклоалкил). Репрезентативные при- 4 028317 меры включают, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептатриен, адамантан и т.п. Циклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещены такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила.

Иллюстративные примеры циклоалкильных колец включают, но не ограничиваются ими, следующие кольца:

>□000 000

Циклоалкилалкил может быть использован для описания циклоалкильного кольца, обычно С₃-С₈циклоалкильного, которое соединено с основой молекулы посредством алкиленового линкера, обычно С_гС₄-алкилена. Циклоалкилалкильные группы описаны через общее количество атомов углерода в карбоциклическом кольце и линкере и обычно содержат 4-12 атомов углерода (С₄-С₁₂-циклоалкилалкил). Таким образом, циклопропилметильная группа представляет собой С₄циклоалкилалкильную группу, а циклогексилэтил представляет собой С₈-циклоалкилалкил. Циклоалкилалкильные группы могут быть незамещенными или замещены в циклоалкильной и/или алкиленовой частях такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкильных групп.

Термины гетероциклил, гетероциклический или гетероалициклический могут быть использованы в настоящем описании взаимозаменяемо как относящиеся к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе, содержащей конкретное количество кольцевых атомов, включая по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и δ в качестве кольцевого члена, где гетероциклическое кольцо связано с основой молекулы посредством кольцевого атома, которым может быть С или Ν. Г етероциклические кольца могут быть конденсированы с одним или более другими гетероциклическими или карбоциклическими кольцами, при этом конденсированные кольца могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими. Предпочтительно гетероциклические кольца содержат от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ в качестве членов кольца, и более предпочтительно от 1 до 2 кольцевых гетероатомов, при условии, что такие гетероциклические кольца не содержат двух расположенных рядом атомов кислорода.

Гетероциклильные группы могут быть незамещенными или замещены такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила, арила или гетероарила. Кроме того, кольцевые атомы Ν могут быть возможно замещены группами, подходящими для амина, например алкильным, ацильным, карбамоильным, сульфонильным и т.д. заместителями, а кольцевые атомы δ могут быть возможно замещены одной или двумя группами оксо (т.е. δ(Θ)_φ где ς равен 0, 1 или 2). Предпочтительные гетероциклы включают 3-12-членные гетероциклильные группы в соответствии с определением, приведенным в настоящем описании.

- 5 028317 ими:

Иллюстративные примеры насыщенных гетероциклических групп включают, но не ограничиваются

- 6 028317

Иллюстративные примеры частично ненасыщенных гетероциклических групп включают, но не ограничиваются ими:

3,4-дигидро-2Н-пиран (3,4-дигидро-2Н-пиранил)

5,6-дигидро-2Н-пиран (5,6-д игидро-2Н-пиранил)

2Н-пиран (2Н-пиранил)

Н

Ν.

Н

Ν.

1,2,5,6-тетрагидропиридин 1,2,5,6-(тетрагидропирид инил)

1,2,3,4-тетрагидропиридин 1,2,3,4-(тетрагидропиридинил)

Иллюстративные примеры мостиковых и конденсированных гетероциклических групп включают, но не ограничиваются ими:

В обычных воплощениях гетероциклические группы содержат 3-12 кольцевых членов, в том числе как атомы углерода, так и неуглеродные гетероатомы, и предпочтительно 4-6 кольцевых членов. В некоторых предпочтительных воплощениях группы-заместители, содержащие 3-12-членные гетероалициклические группы, выбраны из азетидинильного, пирролидинильного, пиперидинильного, пиперазинильного, морфолинильного и тиоморфолинильного колец, каждое из которых может быть возможно замещено в такой степени, при которой такое замещение имеет химический смысл.

Следует понимать, что не более двух атомов Ν, О или 8 обычно соединены последовательно, за исключением случая, когда оксогруппа присоединена к N или 8 с образованием нитро или сульфонильной группы, или в случае некоторых гетероароматических колец, таких как триазин, триазол, тетразол, оксадиазол, тиадиазол и т.п.

Термин гетероциклилалкил может быть использован для описания гетероциклической группы конкретного размера, которая соединена с основой молекулы посредством алкиленового линкера конкретной длины. Обычно такие группы содержат возможно замещенный 3-12-членный гетероцикл, присоединенный к основе молекулы посредством С₁-С₄-алкиленового линкера. В тех случаях, когда указано, такие группы могут быть возможно замещены в алкиленовой части такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкильных групп, а в гетероциклической части группами, описанными в качестве подходящих для гетероциклических колец.

Арил или ароматический относится к возможно замещенной моноциклической или конденсированной бициклической или полициклической кольцевой системе, имеющей хорошо известные характеристики ароматичности, где по меньшей мере одно кольцо содержит полностью конъюгированную пиэлектронную систему. Обычно арильные группы содержат от 6 до 20 атомов углерода (С₆-С₂₀-арил) в качестве кольцевых членов, предпочтительно от 6 до 14 атомов углерода (С₆-С₁₄-арил) или более предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода (С₆-С₁₂-арил). Конденсированные арильные группы могут включать арильное кольцо (например, фенильное кольцо), конденсированное с другим арильным кольцом, или конденсированное с насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Точка присоединения к основе молекулы в таких конденсированных арильных кольцевых системах может представлять собой атом С ароматической части или атом С или N неароматической части кольцевой системы. Примеры, без ограничения, арильных групп включают фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и тетрагидронафтил. Арильная группа может быть незамещенной или замещена, как в дальнейшем раскрыто в настоящем описании.

Аналогично, гетероарил или гетероароматический относятся к моноциклическим или конденсированным бициклическим или полициклическим кольцевым системам, обладающим хорошо известными характеристиками ароматичности, которые содержат конкретное количество кольцевых атомов и включают по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, в качестве кольцевого члена в ароматическом кольце. Ароматичность 5-членных колец, также как и 6-членных колец, допускает включение гетероатома. Обычно гетероарильные группы содержат от 5 до 20 кольцевых атомов (5-20-членный

- 7 028317 гетероарил), предпочтительно от 5 до 14 кольцевых атомов (5-14-членный гетероарил) и более предпочтительно от 5 до 12 кольцевых атомов (5-12-членный гетероарил) или от 5 до 6 кольцевых атомов (5-6-членный гетероарил). Гетероарильные кольца присоединены к основе молекулы посредством кольцевого атома гетероароматического кольца, так что ароматичность сохраняется. Таким образом, 6членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основе молекулы посредством кольцевого атома С, тогда как 5-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основе молекулы посредством кольцевого атома С или N. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещена, как в дальнейшем раскрыто в настоящем описании, гетероарил или гетероароматический относятся к моноциклическим или конденсированным бициклическим или полициклическим кольцевым системам, обладающим хорошо известными характеристиками ароматичности, которые содержат конкретное количество кольцевых атомов и включают по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, в качестве кольцевого члена в ароматическом кольце. Ароматичность 5-членных колец, также как и 6членных колец, допускает включение гетероатома. Обычно гетероарильные группы содержат от 5 до 20 кольцевых атомов (5-20-членный гетероарил), предпочтительно от 5 до 14 кольцевых атомов (5-14членный гетероарил) и более предпочтительно от 5 до 12 кольцевых атомов (5-12-членный гетероарил) или от 5 до 6 кольцевых атомов (5-6-членный гетероарил). Гетероарильные кольца присоединены к основе молекулы посредством кольцевого атома гетероароматического кольца, так что ароматичность сохраняется. Таким образом, 6-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основе молекулы посредством кольцевого атома С, тогда как 5-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основе молекулы посредством кольцевого атома С или Ν. Примеры незамещенных гетероарильных групп часто включают, но не ограничиваются ими, пиррол, фуран, тиофен, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, триазол, оксадиазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, бензофуран, бензотиофен, индол, бензимидазол, индазол, хинолин, изохинолин, пурин, триазин, нафтиридин и карбазол. В часто встречающихся предпочтительных воплощениях 5-6членные гетероарильные группы выбраны из группы, состоящей из пиразолильного, имидазолильного, пирролильного, триазолильного, пиридинильного и пиримидинильного колец. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещена, как в дальнейшем раскрыто в настоящем описании.

Арильные, гетероарильные и гетероалициклические группировки, охарактеризованные в настоящем описании как возможно замещенные, могут быть замещены одной или более группами-заместителями, которые выбраны независимо, если не указано иное. Общее количество групп-заместителей может быть равно общему количеству атомов водорода в арильной, гетероарильной или гетероциклильной группировке, если такое замещение имеет химический смысл и в случае арильного и гетероарильного колец сохраняется ароматичность. Возможно замещенные арильные, гетероарильные или гетероциклильные группы обычно содержат от 1 до 5 возможных заместителей, иногда от 1 до 4 возможных заместителей, предпочтительно от 1 до 3 возможных заместителей, или более предпочтительно от 1 до 2 возможных заместителей.

Возможные группы-заместители, подходящие для арильного, гетероарильного и гетероалициклического колец включают, но не ограничиваются ими: С1-С₈-алкил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, С₃-С₈циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С1₂-арил и 5-12-членный гетероарил; и галоген, =0, -ίΝ, -С(0)К^х, -С02К^х, ^(0)ΝΚ^χΚ^γ, -8Κ^χ, -80Κ^χ, -802Κ^χ, -δΟ-ΝΗΊΤ. -Ν0₂, -ΝΗΊΤ. -ΝΗΤ(0)Η'.

-ΝΚΤ(Ο)ΝΚ^χΚζ -ΝΚχ^0)0Κ^χ, -ΝΚ^χ802Κ^γ, -ΝΚ^χ802ΝΚ^χΚ^γ, -0Κ^χ, -0С(0)К^Х и -0Γ(0)ΝΚΊΤ; где каждый Κ^χ и К^у независимо представляет собой Н, С1-С8-алкил, Л-С8-ацил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С12-арил или 5-12-членный гетероарил, или Κ^χ и К^у могут быть взяты вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклила или 5-12-членного гетероарила, каждый из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, Ν и 8; каждый Κ^χ и К^у возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, =0, =8, =Ν-0Ν, =Ν-0Κ', =ΝΚ', -ΟΝ, -С(0)К', -С02К', -€(0)ΝΚ'₂, -8К', -80К', -80₂К', -80₂ΝΚ'₂, -Ν02, -ΝΚ'₂, -ΝΚΌ(0)Κ', -ΝΚ'€(0)ΝΚ'₂, -ΝΚ0(0)0Κ, -ΝΚ'80₂Κ, -ΝΚ'80₂ΝΚ'₂, -0К', -0С(0)К' и -ΟС(Ο)NК'₂, где каждый К' независимо представляет собой Н, С1-С₈-алкил, Л-С₈-ацил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, С₃-С₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С_!2-арил или 5-12-членный гетероарил; и каждый указанный С1-С₈-алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈-алкинил, С₃-С₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С1₂-арил и 5-12-членный гетероарил возможно замещен, как в дальнейшем определено в настоящем описании.

В типичных воплощениях возможное замещение арильного, гетероарильного и гетероалициклического колец включает замещение одним или более заместителями, и предпочтительно заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С8-алкила, -ОН, С1С8-алкокси, -СЧ =0, -С(0)К\ -С001Т. -0С(0)К\ -С(Ο)NК^χК^у, -ΝΚΤ^Κζ -8Κ^χ, -80Κ^χ, -802Κ^χ, -802ΝΚ^χΚζ -Ν02, -ΝΚ^χΚζ -ΝΚ^χ6(0)Κ⁵', -ΝΚ^χ€(0)ΝΚ^χΚζ -NК^χС(Ο)ΟК^у, -ΝΚ^χ802Κζ -ΝΚΧΟΛΚΊΤ. -0С(0)К''. -ΟС(Ο)NК^χК^у, С3-С₈-циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С₆-С_!2-арила, 5-12-членного гетероарила, -О-(С₃-С₈-циклоалкил), -О-(3-12-членный гетероциклил), -О-(С₆-С1₂-арил) и -0-(5-12членный гетероарил); где каждый Κ^χ и К^у независимо представляет собой Н или С1-С₄-алкил, или Κ^χ и К^у могут быть взяты вместе с Ν, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероцик- 8 028317 лильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и 8; и где каждый указанный С₁-С₈-алкил, С₁-С₈алкокси, С₃-С₈-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С₁₂-арил, 5-12-членный гетероарил, -О-(С₃С₈-циклоалкил), -О-(3-12-членный гетероциклил), -О-(С₆-С₁₂-арил) и -О-(5-12-членный гетероарил), который описан как возможный заместитель или является частью К^х или К^у, возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =0, С₂-С₄алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₆-галогеналкила, С₁-С₆-гидроксиалкила, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₆-алкила, -ΌΝ, -ΝΗ₂, ^Н(С_гС₄-алкил), ^(С_гС₄-алкил)₂ и Ν-пирролидинил.

Иллюстративные примеры моноциклических гетероарил групп включают, но не ограничиваются ими:

- 9 028317

Иллюстративные примеры конденсированных кольцевых гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими:

бензофуран (бензофуранил) бензотиофен (бензотиофенил )

индол (индолил) бензимидазол (бензимид азоли л) индазол (индазолил) бензотриазол (бензотриазолил)

N Н пирроло[2,3Ь]пиридин (пирроло[2,3Ь]пиридинил

N

>

пирроло[2,3с] пиридин (пирроло[2,3с]пиридинил) σ>

пирроло[3,2с] пиридин (пирроло[3,2с]пиридинил)

пирроло[3,2-	имидазо[4,5-	имидазо[4, ί-	пиразоло[4,3-
Ь]пиридин	Ь]пиридин	ο] пиридин	4] пиридин
(пирроло[3,2-	(имидазо[4,5-	(имидазо[4,5-	(пиразоло[4,3-
Ь]пиридинил)	Ь]пиридинил	с]пиридинил)	4]пиридинил)

пиразоло[4,3-	пиразоло[3,4-	пиразоло[3,4-
с] пиридин	с] пиридин	Ь] пиридин	изоиндол
(пиразоло[4,3-	(пиразоло[3,4-	(пиразоло[3,4-	(изоиндолил)
с] пир ид инил)	с]пиридинил)	Ь]пиридинил)

индазол (индазолил) пурин (пуринил) индолизин (индолизинил) имидазо[1,2а] пиридин (имид азо[ 1,2а]пиридинил)

Ссимидазо[1,5а] пиридин (имидазо[1,5а]пиридинил)

пиразоло[ 1,5 -а] пиридин (пиразоло[1,5а]пиридинил) пирроло[ 1,2-Ь]пиридазин (пирроло[1,2Ь]пиридазинил) имидазо[1,2-с]пиримидин (имидазо[1,2с] пиримид инил)

- 10 028317

Арилалкильная группа относится к арильной группе, как она раскрыта в настоящем описании, которая соединена с основой молекулы посредством алкиленового или аналогичного линкера. Арилалкильные группы описаны через общее количество атомов углерода в кольце и линкере. Таким образом, бензильная группа представляет собой С₇арилалкильную группа, а фенилэтил представляет собой С₈арилалкил. Обычно арилалкильные группы содержат 7-16 атомов углерода (С₇-С₁₆-арилалкил), где арильная часть содержит 6-12 атомов углерода, а алкиленовая часть содержит 1-4 атомов углерода. Такие группы также могут быть представлены как -С₁-С₄-алкилен-С₆-С₁₂-арил.

Гетероарилалкил относится к гетероарильной группе, как она описана выше, которая присоединена к основе молекулы посредством алкиленового линкера и отличается от арилалкила тем, что по меньшей мере один кольцевой атом ароматической группировки представляет собой гетероатом, выбранный из Ν, О и δ. Гетероарилалкильные группы иногда определены в настоящем описании в соответствии с общим количеством неводородных атомов (т.е. атомов С, Ν, δ и О) в объединенных кольце и линкере за исключением групп-заместителей. Таким образом, например, пиридинилметил может иметь название С₇гетероарилалкил. Обычно незамещенные гетероарилалкильные группы содержат 6-20 не- 11 028317 водородных атомов (включая атомы С, Ν, 8 и О), где гетероарильная часть обычно содержит 5-12 атомов, а алкиленовая часть обычно содержит 1-4 атомов углерода. Такие группы также могут быть представлены как -С₁-С₄-алкилен-5-12-членный гетероарил.

Аналогично, арилалкокси и гетероарилалкокси относятся к арильным и гетероарильным группам, присоединенным к основе молекулы посредством гетероалкиленового линкера (т.е. линкера -Оалкилен-), где группы описаны в соответствии с общим количеством неводородных атомов (т.е. атомов С, N,8 и О) в объединенных кольце и линкере. Таким образом, группы -О-СН₂-фенил и -О-СН₂пиридинил могут иметь названия группа С₈арилалкокси и группа С₈гетероарилалкокси соответственно.

В тех случаях, когда арилалкильная, арилалкоксильная, гетероарилалкильная или гетероарилалкоксильная группы описаны как возможно замещенные, заместители могут присутствовать или в двухвалентной линкерной части либо в арильной или гетероарильной части группы. Заместители, возможно присутствующие в алкиленовой или гетероалкиленовой части, являются такими же, как заместители, в целом описанные выше для алкильной или алкоксигрупп, а заместители, возможно присутствующие в арильной или гетероарильной части, являются такими же, как заместители, в целом описанные выше для арильной или гетероарильной групп.

Гидрокси относится к группе -ОН.

Ацилокси относится к одновалентной группе -ОС(О)алкил, где алкильная часть имеет конкретное количество атомов углерода (обычно С₁-С₈, предпочтительно С₁-С₆ или С₁-С₄) и может быть возможно замещена группами, подходящими для алкила. Таким образом, С₁-С₄-ацилокси включает заместитель -ОС(О)С₁-С₄-алкил, например -ОС(О)СН₃.

Ациламино относится к одновалентной группе -NΗС(Ο)алкил или -NΚС(О)алкил, где алкильная часть имеет конкретное количество атомов углерода (обычно С₁-С₈, предпочтительно С₁-С₆ или С₁-С₄) и может быть возможно замещена группами, подходящими для алкила. Таким образом, С₁-С₄-ациламино включает заместитель -^С^Ц-С^алкил, например -ΝΗ0(Θ)ίΉ₃.

Арилокси или гетероарилокси относятся к возможно замещенной группе -О-арил или -Огетероарил, где в каждом случае арил и гетероарил являются такими, как в дальнейшем определено в настоящем описании.

Ариламино или гетероариламино относятся к возможно замещенным группам -ΝΗ-арил, -ΝΚарил, -ΝΗ-гетероарил или -ΝΚ-гетероарил, где в каждом случае арил и гетероарил являются такими, как в дальнейшем определено в настоящем описании, а Κ представляет собой заместитель, подходящий для амина, например алкильную, ацильную, карбамоильную или сульфонильную группу, или т.п.

Циано относится к группе -С^К

Незамещенный амино относится к группе -ΝΗ₂. Если амино описан как замещенный или возможно замещенный, то термин включает группы вида -ΝΚ^ΧΚ^Υ, где каждый из К^х и К^у независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, ацил, тиоацил, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, арилалкил или гетероарилалкил, имеющий в каждом случае конкретное количество атомов и возможно замещенный, как раскрыто в настоящем описании. Например, алкиламино относится к группе -ΝΚ^χΚζ где один из К^х и К^у представляет собой алкильную группировку, а другой представляет собой Н, а диалкиламино относится к -№К^хК^у, где оба из К^х и К^у представляют собой алкильные группировки, где алкильные группировки имеют конкретное количество атомов углерода (например, -ΝΗ-С -С₄-алкил или ^(С^Сд-алкилр). Обычно алкильные заместители в аминах содержат от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода или более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Этот термин также включает формы, где К^х и К^у взяты вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых само может быть возможно замещено, как раскрыто в настоящем описании для гетероциклильного или гетероарильного колец, и которые могут содержать от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8 в качестве кольцевых членов, при условии, что такие кольца не содержат двух расположенных рядом атомов кислорода.

Галоген или галогено относится к фтору, хлору, брому и йоду (Р, С1, Вг, I). Предпочтительно галоген относится к фтору или хлору (Р или С1).

Термин гетероформа иногда используется в настоящем описании для обозначения производного группы, такой как, например, алкильная, арильная или ацильная, где по меньшей мере один атом углерода обозначенной карбоциклической группы заменен гетероатомом, выбранным из Ν, О и 8. Таким образом, гетероформами алкила, алкенила, алкинила, ацила, арила и арилалкила являются гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероацил, гетероарил и гетероарилалкил соответственно. Следует понимать, что не более двух атомов Ν, О или 8 обычно соединено последовательно, за исключением случаев, когда оксогруппа присоединена к Ν или 8 с образованием нитро или сульфонильной группы.

Возможный или возможно означает, что событие или условие, описанные потом, не обязательно могут происходить, и описание включает случаи, когда событие или условие происходит, и случаи, когда оно не происходит.

Термины возможно замещенный и замещенный или незамещенный могут быть использованы взаимозаменяемо для указания на то, что конкретная описываемая группа может не иметь неводородных

- 12 028317 заместителей (т.е. незамещенная), или эта группа может иметь один или более неводородных заместителей (т.е. замещенная).

Если не указано иное, общее количество заместителей, которые могут присутствовать, равно количеству атомов Н, присутствующих в незамещенной форме описываемой группы, если такое замещение имеет химический смысл. Если возможный заместитель присоединен посредством двойной связи, такой как заместитель оксо (=0), то группа занимает две доступные валентности, так что суммарное количество других заместителей, которые могут быть включены, уменьшается на два. В случае, когда возможные заместители независимо выбраны из списка альтернатив, выбранные группы могут быть одинаковыми или разными.

Фармацевтическая композиция относится к смеси одного или более чем одного соединения, раскрытого в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, гидрата или пролекарства в качестве активного ингредиента и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента. Цель фармацевтической композиции заключается в облегчении введения соединения млекопитающему.

В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение одной из формул, охарактеризованных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит два или более фармацевтически приемлемых носителя и/или эксципиента.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный противораковый терапевтический агент или паллиативный агент. В некоторых таких воплощениях по меньшей мере один дополнительный медицинский или фармацевтический агент представляет собой противораковый агент, описанный ниже. В некоторых таких воплощениях комбинации обеспечивают аддитивный, более чем аддитивный или синергетический противораковый эффект. В некоторых таких воплощениях один или более чем один дополнительный противораковый терапевтический агент выбран из группы, состоящей из противоопухолевых агентов, антиангиогенных агентов, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов.

В одном аспекте изобретения предложен способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, включающий введение субъекту некоторого количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с некоторым количеством противоопухолевого агента, где эти количества совместно являются эффективными при лечении указанного аномального клеточного роста. В некоторых воплощениях противоопухолевый агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, радиации, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов.

В обычных воплощениях предложенных способов аномальным клеточным ростом является рак. В некоторых воплощениях предложенные способы приводят к одному или более следующим эффектам:

(1) ингибированию пролиферации раковых клеток; (2) ингибированию инвазивности раковых клеток; (3) индуцированию апоптоза раковых клеток; (4) ингибированию метастазирования раковых клеток или (5) ингибированию ангиогенеза.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения расстройства, опосредованного ΕΖΗ2, у субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое является эффективным для лечения указанного расстройства.

В предпочтительных воплощениях предложенных способов субъектом является млекопитающее, в частности человек.

Если не указано иное, все ссылки, сделанные в настоящем описании на соединения по изобретению, включают ссылки на их соли, сольваты, гидраты и комплексы и на сольваты, гидраты и комплексы их солей, включая полиморфы, стереоизомеры и их меченные изотопом варианты.

Соединения по изобретению могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как, например, соли присоединения кислоты и соли присоединения основания для соединений одной из формул, предложенных в настоящем изобретении. Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемая соль относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства родительского соединения. Используемая в настоящем описании фраза фармацевтически приемлемая(ые) соль(и), если не указано иное, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формул, раскрытых в настоящем описании.

Например, соединения по изобретению, которые являются основными по своей природе, способны к образованию большого множества солей с различными неорганическими и органическими кислотами.

Несмотря на то что такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения млекопитающим, часто на практике желательно сначала выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем легко превратить последнюю об- 13 028317 ратно в соединение в виде свободного основания путем обработки щелочным реагентом, а впоследствии превратить это свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты к основным соединениям по этому изобретению могут быть получены путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в водной среде-растворителе или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После выпаривания растворителя получают желаемую твердую соль. Желаемую соль кислоты также можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к раствору подходящей неорганической или органической кислоты.

Кислотами, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты к таким основным соединениям, являются такие, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли, представляющие собой гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, η-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1 '-метилен-бис-(2-гидрокси-3 -нафтоат)].

Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, соли, представляющие собой ацетат, акрилат, бензолсульфонат, бензоат (такой как хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат и метоксибензоат), бикарбонат, бисульфат, бисульфит, битартрат, борат, бромид, бутин-1,4-диоат, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, капроат, каприлат, клавуланат, цитрат, деканоат, дигидрохлорид, дигидрофосфат, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллат, гликоллиларсанилат, гептаноат, гексин-1,6-диоат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, γ-гидроксибутират, йодид, изобутират, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделят, мезилат, метафосфат, метан-сульфонат, метилсульфат, моногидрофосфат, мукат, напзилат, нафталин- 1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фенилацетаты, фенилбутират, фенилпропионат, фталат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, пропансульфонат, пропионат, пропиолат, пирофосфат, пиросульфат, салицилат, стеарат, субацетат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфонат, сульфит, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтйодид и валерат.

Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

Соединения по изобретению, которые содержат основную группировку, такую как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, помимо упомянутых выше кислот.

Соединения по изобретению, которые являются кислотными по своей природе, способны к образованию солей присоединения основания с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, в частности соли натрия и калия. Все эти соли получают по традиционным методикам. Химическими основаниями, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения основания по этому изобретению, являются основания, которые образуют нетоксичные соли основания с кислотными соединениями. Эти соли могут быть получены любым подходящим способом, например путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла, или т.п. Эти соли также могут быть получены путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, а затем упаривания полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они также могут быть получены путем смешивания вместе растворов кислотных соединений в низших спиртах и желаемого алкоксида щелочного металла, а затем упаривания полученного раствора досуха таким же способом, как описано раньше. В любом случае для обеспечения полноты реакции и максимальных выходов целевого конечного продукта предпочтительно используют стехиометрические количества реагентов.

Химическими основаниями, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения основания к соединениям по изобретению, являющимся кислотными по своей природе, являются такие, которые образуют нетоксичные соли присоединения основания с такими соединениями. Такие нетоксичные соли присоединения основания включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например, кальция и магния), соли аммония или водорастворимые соли присоединения амина, такого как Νметилглюкамин (меглумин), и низшего алканоламмония и другие соли присоединения фармацевтически приемлемых органических аминов.

- 14 028317

Также могут быть образованы гемисоли кислот и оснований, например гемисульфат и гемикальциевые соли.

Обзор подходящих солей в НапйЬоок оГ РЬаттасеийса1 8аЬк: РторетЪек, 8е1есйоп, апй Ике, 81аЬ1 апй ХУегтШЬ (Уйеу-УСН, ХУетЬенп. Оегтапу, 2002).

Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений по изобретению известны специалисту в области техники.

Соли по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными специалистам в области техники. Фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может быть легко получена путем смешивания вместе растворов соединения и желаемой кислоты или желаемого основания, в зависимости от конкретного случая. Соль может выпадать в осадок из раствора и ее можно собрать фильтрованием или можно извлечь путем выпаривания растворителя. Степень ионизации в соли может варьироваться от полностью ионизированной до почти неионизированной.

Специалистам в области техники будет понятно, что соединения по изобретению в форме свободного основания, имеющие основную функциональную группу, могут быть превращены в соли присоединения кислоты путем обработки стехиометрическим избытком подходящей кислоты. Соли присоединения кислоты к соединениям по изобретению можно снова превратить в соответствующее свободное основание путем обработки стехиометрическим избытком подходящего основания, такого как карбонат калия или гидроксид натрия, обычно в присутствии водного растворителя и при температуре между примерно 0 и 100°С. Форму свободного основания можно выделить традиционными способами, такими как экстракция органическим растворителем. Кроме того, соли присоединения кислоты к соединениям по изобретению можно подвергать взаимному обмену, используя преимущества, заключающиеся в разности растворимостей солей, летучестей или кислотностей кислот, или путем обработки подходящим образом нагруженной ионообменной смолой. Например, взаимный обмен можно осуществить путем взаимодействия соли соединений по изобретению со слегка стехиометрическим избытком кислоты при более низком рК, чем у кислотного компонента исходной соли. Это превращение обычно проводят при температуре от примерно 0°С до точки кипения растворителя, используемого в качестве среды для осуществления методики. Аналогичного типа замены возможны для солей присоединения основания, обычно путем посредничества формы свободного основания.

Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Если растворитель или вода связан(а) крепко, то комплекс будет иметь вполне определенную стехиометрию независимо от влажности. Однако, если растворитель или вода связан(а) слабо, как в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, то содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях нормой будут нестехиометрические количества. Термин сольват используют в настоящем описании для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более чем одну молекулу фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используют в тех случаях, когда растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты по этому изобретению включают гидраты и сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно-замещенным, например Ό₂Ο, й₆-ацетон, й₆ΌΜ8Ο.

Также включены в объем изобретения такие комплексы, как клатраты, комплексы включения лекарство-хозяин, где в отличие от вышеупомянутых сольватов, лекарство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы лекарства, содержащие два или более чем два органических и/или неорганических компонента, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными.

Обзор таких солей в На1еЬЬап, 1. РЬагт. 8с1., 1975, 64 (8): 1269-1288, описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.

Изобретение также относится к пролекарствам соединений формул, предложенных в настоящем изобретении. Таким образом, некоторые производные соединений по изобретению, которые сами могут иметь небольшую фармакологическую активность или не иметь ее, могут при введении пациенту, превращаться в соединения по изобретению, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называют пролекарствами. Дополнительную информацию, касающуюся применения пролекарств, можно обнаружить в Рго-йгидк ак №уе1 ИеЬуету 8у81етк, уо1. 14, АС8 8утрокшт 8епе8 (Τ. ΗίдисП апй У. 81е11а) и ВюгеуеШЫе Сатегк ш Эгид Оекщп, Регдатоп Ргекк, 1987 (ей. Е.В. КосЬе, Атепсап РЬагтасеиЬса1 АккошаЬоп), описания которых включены в настоящее описание путем ссылок во всей своей полноте.

Пролекарства по изобретению могут, например, быть получены путем замены подходящих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, некоторыми группировками, которые известны специалистам в области техники в качестве прогруппировок, как описано, например, в Иекхдп оГ Ргойгидк, Н Випйдаагй (Е1кеу1ег, 1985), описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.

Некоторые неограничивающие примеры пролекарств по изобретению включают:

- 15 028317 (1) если соединение содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), то его сложный эфир, например, с заменой водорода (С1-С₈)алкилом;

(2) если соединение содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то его эфир, например, с заменой водорода (С₁-С₆)алканоилоксиметилом; и (3) если соединение содержит первичную или вторичную функциональную аминогруппу (-ΝΗ₂ или -ΝΗΚ где К не является Н), то его амид, например, с заменой одного или обоих атомов водорода подходящей метаболически неустойчивой группой, такой как амидная, карбаматная, мочевинная, фосфонатная, сульфонатная и т.д.

Дополнительные примеры групп-заменителей согласно предшествующим примерам и примеры других типов пролекарств можно обнаружить в вышеупомянутых ссылках.

Наконец, некоторые соединения по изобретению сами могут вести себя как пролекарства других соединений по изобретению.

Также включены в объем изобретения метаболиты соединений по изобретению, т.е. соединения, образованные ίη νίνο после введения лекарственного средства.

Соединения формул, предложенных в настоящем изобретении, могут иметь асимметрические атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений по изобретению могут быть изображены в настоящем описании с использованием сплошной линии (-), сплошной клиновидной линии ( ™) или штриховой клиновидной линии ( ). Использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода предназначено для обозначения того, что включены все возможные стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и т.д.) при таком атоме углерода. Использование или сплошной, или штриховой клиновидной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода предназначено для обозначения того, что только лишь указанный стереоизомер предполагается для включения. Возможно, что соединения по изобретению могут содержать более одного асимметрического атома углерода. В этих соединениях использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода предназначено для обозначения того, что все возможные стереоизомеры предполагаются для включения. Например, если не указано иное, то подразумевается, что соединения по изобретению могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров или в виде их рацематов и смесей. Использование сплошной линии для изображения связей с одним или более с асимметрическими атомами углерода в соединении по изобретению и использование сплошной или штриховой клиновидной линии для изображения связей с другими асимметрическими атомами углерода в том же самом соединении предназначено для обозначения того, что присутствует смесь диастереомеров.

Соединения по изобретению, которые содержат хиральные центры, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как рацематы, энантиомеры или диастереомеры.

Стереоизомеры соединений формул, изображенных в настоящем описании, могут включать цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как (К)- и (8)-энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, поворотные изомеры, атропизомеры, конформационные изомеры и таутомеры соединений по изобретению, в том числе соединения, проявляющие более одного вида изомерии; и их смеси (такие как рацематы и пары диастереомеров). Также включены соли присоединения кислоты или присоединения основания, где противоион является оптически активным, например 4-лактат или 1-лизин, или рацемический, например 41-тартрат или 41-аргинин.

Если какой-либо рацемат кристаллизуется, то возможны кристаллы двух разных типов. Первым типом является вышеуказанное рацемическое соединение (истинный рацемат), где получена одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Вторым типом является рацемическая смесь или конгломерат, где получены две формы кристалла в эквимолярных количествах, каждая из которых содержит одиночный энантиомер.

Соединения по изобретению могут демонстрировать таутомерные эффекты и обладать структурной изомерией. Например, соединения могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминную форму, и кето и енаминную форму, и геометрических изомерах и их смесях. Все такие таутомерные формы включены в объем, охватываемый соединениями по изобретению. Таутомеры существуют в виде смесей группы таутомеров в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Настоящее изобретение включает все таутомеры соединений формул, предложенных в настоящем изобретении, даже если один таутомер может быть описан.

Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут образовывать атропизомеры (например, замещенные биарилы). Атропизомеры представляют собой конформационные стереоизомеры, которые встречаются, когда не допускается вращение вокруг одинарной связи в молекуле, или оно сильно замедлено в результате стерических взаимодействий с другими частями молекулы и заместители на обоих концах этой одинарной связи являются несимметричными. Взаимное превращение атропизомеров является достаточно слабым, чтобы предоставить возможность для разделения и выделения в заранее определенных условиях. Энергетический барьер термической рацемизации может быть определен по стерическому затруднению в отношении свободного вращения одной или более связей, образующих хиральную ось.

- 16 028317

Если соединение по изобретению содержит алкенильную или алкениленовую группу, то возможны геометрические цис/транс (или Ζ/Е) изомеры. Цис/транс-изомеры могут быть разделены посредством традиционных методик, хорошо известных специалистам в области техники, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.

Традиционные методики получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или расщепление рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).

Альтернативно, рацемат (или предшественник рацемата) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или в случае, когда соединение содержит кислотную или основную группировку, с кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий(е) чистый(е) энантиомер(ы) методами, хорошо известными специалисту в области техники.

Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ЖХВД, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата приводит к обогащенной смеси.

Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены посредством традиционных методик, известным специалистам в области техники; см., например, §1егеосЬеш18Цу о£ Огдатс Сотроиийк, Е.Ь. ЕНе1 (\УПеу, №ν Уогк, 1994), описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.

Используемый в настоящем описании термин энантиомерно чистое описывает соединение, которое присутствует в виде одиночного энантиомера и которое охарактеризовано единицами энантиомерного избытка (е.е.). Предпочтительно когда соединение присутствует в виде энантиомера, тогда энантиомер присутствует в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 80%; более предпочтительно в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 90%; еще более предпочтительно в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 95%; еще более предпочтительно в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 98%; наиболее предпочтительно в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 99%. Аналогично, используемый в настоящем описании термин диастереомерно чистое описывает соединение, которое присутствует в виде диастереомера и которое охарактеризовано единицами диастереомерного избытка (й.е.). Предпочтительно когда соединение присутствует в виде диастереомера, тогда диастереомер присутствует в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 80%; более предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 90%; еще более предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 95%; еще более предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 98%; наиболее предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 99%.

Настоящее изобретение также включает меченные изотопом соединения, которые идентичны соединениям, изложенным в одной из предложенных формул, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.

Меченные изотопом соединения по изобретению обычно могут быть получены по традиционным методикам, известным специалистам в области техники, или способами, аналогичными способам, раскрытым в настоящем описании, с использованием подходящего меченного изотопом реагента вместо реагента, не меченного изотопом, используемого в других случаях.

Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как Н, Н, С, С, Ν, О, О, Ρ, Ρ, δ, Р и С1, но не ограничиваются ими. Некоторые меченные изотопом соединения по изобретению, например такие, в которые включены такие радиоактивные изотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, полезны в анализах распределения лекарства и/или субстрата в ткани. Изотопы трития, т.е. ³Н, и углерода-14, т.е. ¹⁴С, особенно предпочтительны вследствие легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерии, т.е. ²Н, может предоставить некоторые терапевтические преимущества, получаемые вследствие более высокой метаболической стабильности, например повышенный период полураспада ίη νί\Ό или пониженные требования к дозировкам, и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых случаях. Меченные изотопом соединения по изобретению в основном могут быть получены посредством осуществления методик, раскрытых на схемах и/или в примерах и подготовительных примерах, путем замены реагента, не меченного изотопом, на меченный изотопом реагент.

Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов или их смесей. Они могут быть получены, например, в виде твердых пробок, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, лио- 17 028317 фильная сушка, сушка распылением или сушка выпариванием. Микроволновая или радиочастотная сушка могут быть использованы для этой цели.

Терапевтические способы и применения

Кроме того, согласно изобретению описаны терапевтические способы и применения, включающие введение соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей как таковых или в комбинации с другими терапевтическими агентами или паллиативными агентами.

В одном аспекте изобретения описан способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретения описан способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, включающий введение субъекту некоторого количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с некоторым количеством противоопухолевого агента, где эти количества совместно являются эффективными при лечении указанного аномального клеточного роста. В некоторых таких воплощениях противоопухолевый агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, радиации, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов.

Соединения по изобретению включают соединения формулы ΙΙ-А, как они предложены и определены в настоящем описании, или их фармацевтически приемлемые соли.

В еще одном аспекте изобретения описан способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, включающий введение субъекту количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении аномального клеточного роста.

В еще одном другом аспекте изобретения описан способ ингибирования пролиферации раковых клеток у субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования клеточной пролиферации.

В еще одном аспекте изобретения описан способ ингибирования инвазивности раковых клеток у субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования инвазивности клеток.

В еще одном аспекте изобретения описан способ индуцирования апоптоза в раковых клетках субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для индуцирования апоптоза.

В дополнительном аспекте изобретения описан способ индуцирования апоптоза у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения одной из формул, охарастеризованных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли.

В обычных воплощениях описанных способов аномальным клеточным ростом является рак, где указанный рак выбран из группы, состоящей из базально-клеточного рака, медуллобластомного рака, рака печени, рабдомиосаркомы, рака легкого, рака кости, рак поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака ободочной кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягкой ткани, рака уретры, рака пениса, рака предстательной железы, хронической или острой лейкемии, лимфоцитарных лимфом, рака пузыря, рака почки или мочеточника, почечно-клеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, неоплазм центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухолей оси позвоночника, глиомы ствола мозга, гипофизарной аденомы или комбинации одного или более чем одного из вышеупомянутых видов рака.

В некоторых воплощениях соединения по изобретению являются селективными для мутантной формы ΕΖΗ2, так что ингибируется триметилирование Н3К27, которое ассоциировано с некоторыми идами раков. Предложенные способы и применения можно использовать для лечения видов рака, включая фолликулярную лимфому и диффузную В-крупноклеточную лимфому (ОЬВСЬ).

Соединения по изобретению полезны для лечения видов рака, включающих, например, опухоли, такие как опухоли головного мозга, молочной железы, шейки матки, колоректальная, эндометрия, пищевода, желудочная/желудка, головы и шеи, гепатоцеллюлярная, гортани, легкого, полости рта, яичника, предстательной железы, тестикулярная и тиродные карциномы и саркомы.

Термин терапевтически эффективное количество, используемый в настоящем описании, относится к такому количеству вводимого соединения, которое будет ослаблять в некоторой степени один или более симптомов расстройства, которое лечат. При ссылке на лечение рака, терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое обладает эффектом (1) уменьшения размера опухоли, (2) ингибирования (т.е. замедления в некоторой степени, предпочтительно останавливания) метастазирования опухоли, (3) ингибирования в некоторой степени (т.е. замедления в некоторой степени, предпочтительно останавливания) роста опухоли или инвазивности опухоли, и/или (4) ослабления в некото- 18 028317 рой степени (или, предпочтительно, устранения) одного или более признаков или симптомов, ассоциированных с раком.

Используемый в настоящем описании термин субъект относится к человеку или животному. В некоторых предпочтительных воплощениях субъектом является человек.

Термин процесс лечения (Хтеайпд), используемый в настоящем описании, если не указано иное, означает изменение направления протекания на обратное, облегчение, ингибирование прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, в отношении которого такой термин применяется, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин лечение, используемый в настоящем описании, если не указано иное, относится к акту процесса лечения как процесса лечения, как он определен непосредственно выше. Термин процесс лечения также включает адъювантное и неоадъювантное лечение млекопитающего.

Термины аномальный клеточный рост и гиперпролиферативное расстройство используются в этом изобретении взаимозаменямо.

Аномальный клеточный рост, используемый в настоящем описании, если не указано иное, относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потере контактного ингибирования). Аномальный клеточный рост может быть доброкачественным (нераковым) или злокачественным (раковым). Он включает аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые демонстрируют повышенную экспрессию ΕΖΗ2; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых имеет сверхэкспрессия ΕΖΜ; (3) любых опухолей, которые пролиферируют вследствие аберрантной активации ΕΖΜ; и (4) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых имеет место аберрантная активация ΕΖΜ.

Используемый в настоящем описании термин рак относится к любому злокачественному и/или инвазивному росту или опухоли, вызванной аномальным клеточным ростом, включая солидные опухоли, названные по типу клеток, которые их формируют, рак крови, костного мозга или лимфатической системы. Примеры солидных опухолей включают, но не ограничиваются ими, саркомы и карциномы. Примеры видов рака крови включают, но не ограничиваются ими, лейкемии, лимфомы и миелому. Термин рак включает, но не ограничивается ими, первичный рак, который происходит в конкретном участке организма, метастатический рак, который распространяется из места, в котором он начался, в другие части организма, рецидив первоначального первичного рака после ремиссии, и второй первичный рак, который представляет собой новый первичный рак у пациента, обладающего историей предыдущего рака с типом, отличным от последнего рака.

Соединения по изобретению ингибируют ΕΖΜ и, таким образом, все они адаптированы для терапевтического применения в качестве антипролиферативных агентов (например, в отношении рака) или противоопухолевого агента (например, эффект против солидных опухолей) у млекопитающих, в частности у людей. В частности, соединения по изобретению полезны в предупреждении и лечении множества гиперпролиферативных расстройств человека, включая как злокачественный, так и доброкачественный аномальный клеточный рост.

Соединения, композиции и способы, предложенные в настоящем изобретении, полезны для лечения видов рака, включая, но не ограничиваясь ими, следующие вида рака:

рак сердечно-сосудистой системы, например сердца (саркома [ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома], миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома), средостения и плевры и других внутригрудных органов, опухоли сосудов и тканей сосудов, ассоциированных с опухолью;

рак дыхательных путей, например полости носа и среднего уха, придаточных пазух, гортани, трахеи, бронха и легкого, такой как мелкоклеточный рак легкого (8СЬС), немелкоклеточный рак легкого (Ы§СЬС), бронхогенная карцинома (плоскоклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома;

рак желудочно-кишечной системы, например пищевода (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), желудочный рак, поджелудочной железы (проточная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкой кишки (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстой кишки (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома);

рак мочеполового тракта, например почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкемия), пузыря и/или мочеиспускательного канала (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома), яичка (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома);

рак печени, например гепатома (гепатоклеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоклеточная аденома, гемангиома, эндокринные опухоли поджелудочной железы (такие как феохромоцитома, инсулинома, опухоль вазоактивного интестинального пептида, опухоль инсу- 19 028317 лярных клеток и глюкагонома);

рак кости, например остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулярноклеточная саркома), множественная миелома, злокачественная опухоль гигантских клеток хондрома, остеохронфрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и опухоли гигантских клеток;

рак нервной системы, например неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), первичная лимфома ЦНС, рак черепа (остеома, гемангиома, гранулома, ксантома, деформирующий остоз), оболочек головного мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), рак головного мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформа глиобластомы, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома);

рак репродуктивной системы, например гинекологический, матки (эндометриальная карцинома), шейки матки (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичников (овариальная карцинома [серозная цистоаденокарцинома, слизеобразующая цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезо-текально-клеточные опухоли, опухоли из Сертоли-Лейдиговских клеток, дисгерминома, злокачественная тератома), вульвы (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), фаллопиевых труб (карцинома) и других участков, ассоциированных к женскими половыми органами; плаценты, пениса, предстательной железы, яичка и других участков, ассоциированных с мужскими половыми органами;

рак гематологической системы, например крови (миелоидная лейкемия [острая и хроническая], острая лимфобластная лейкемия, хроническая лимфоцитарная лейкемия, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [злокачественная лимфома];

рак полости рта, например губы, языка, десны, дна полости рта, неба и других частей полости, околоушной слюнной железы и других частей слюнных желез, миндалины, ротоглотки, носоглотки, грушевидного кармана, подглоточника и других участков на губе, в полости рта и глотке;

рак кожи, например злокачественная меланома, кожная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, невоидные опухоли диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма и келоиды;

рак надпочечных желез: нейробластома; и рак других тканей, включая соединительную и мягкую ткань, забрюшинного пространства и брюшины, глаза, внутриглазная меланома и смежных органов, головы или/и шеи, анальной области, щитовидной железы, паращитовидной железы, надпочечника и других эндокринных желез и родственных структур, вторичная и неспецифическая злокачественная неоплазма лимфатических узлов, вторичная злокачественная неоплазма дыхательной и пищеварительной систем и вторичная злокачественная неоплазма в других местах.

Более конкретно, примеры рака, когда он использован в связи с настоящим изобретением, включают рак, выбранный из рака легкого Щ8СЬС и 8СЬС), рака головы или шеи, рака яичников, рака ободочной кишки, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака молочной железы, рака почки или мочеточника, почечно-клеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, неоплазм центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, неходжкинской лимфомы, опухолей оси позвоночника или комбинации одного или более чем одного из вышеупомянутых видов рака.

Еще более конкретно, примеры рака, когда он использован в связи с настоящим изобретении, включают рак, выбранный из рака легкого (Ν8ί'.Έί'.' и 8СЬС), рака молочной железы, рака яичников, рака ободочной кишки, рака прямой кишки, рака анальной области или комбинации одного или более чем одного из вышеупомянутых видов рака.

В одном воплощении настоящего изобретения нераковые состояния включают такие гиперпластические состояния, как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) и доброкачественная гиперплазия предстательной железы (например, ВРН).

В другом аспекте изобретения описан способ ингибирования пролиферации клеток, включающий приведение клеток в контакт с соединением по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью в количестве, эффективном для ингибирования пролиферации клеток.

В еще одном аспекте изобретения описаны способы индуцирования клеточного апоптоза, включающие приведение клеток в контакт с соединением, раскрытом в настоящем описании, в количестве, эффективном для индуцирования апоптоза клеток.

Приведение в контакт относится к сведению вместе соединения или фармацевтически приемлемой соли по изобретению и клетки, экспрессирующей ΕΖΗ2, таким образом, что соединение может оказывать влияние на активность ΕΖΗ2 или непосредственно, или косвенно. Приведение в контакт можно осуществить ίη νίΐτο (т.е. в искусственной среде, такой как, например, без ограничения, в тестовой при- 20 028317 бирке или культуральной среде) или ίη νίνο (т.е. в живом организме, таком как, без ограничения, мышь, крыса или кролик).

В некоторых воплощениях клетки присутствуют в клеточной линии, такой как линия раковых клеток. В других воплощениях клетки находятся в ткани или опухоли, и ткань или опухоль могут быть у субъекта, включая человека.

Лекарственные формы и режимы

Введение соединений по изобретению можно осуществить любым способом, который делает возможной доставку соединений к месту действия. Эти способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное и ректальное введение.

Режимы дозирования можно скорректировать для обеспечения оптимального желаемого ответа. Например, можно вводить разовый болюс, можно вводить несколько доз, разделенных по времени, или дозу можно пропорциональным образом уменьшить или увеличить, как предписывает терапевтическая ситуация. Особенно полезно изготавливать парентеральные композиции в стандартной лекарственной форме для легкости введения и единообразия дозы. Используемый в настоящем описании термин стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз млекопитающим, которых следует лечить; причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта вместе с желаемым фармацевтическим носителем. Подробное определение стандартных лекарственных форм по изобретению продиктовано и непосредственно зависит от (а) уникальных характеристик химиотерапевтического агента и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, который следует достичь, и (б) ограничений, присущих в области приготовления лекарственных средств, таких как активное соединение для лечения чувствительности у индивидуумов.

Таким образом, специалисту будет понятно, что дозу и режим дозирования можно корректировать на основе предложенного описания в соответствии со способами, хорошо известными в терапии. То есть, можно легко установить максимально приемлемую дозу, также как и можно определить эффективное количество, обеспечивающее обнаруживаемую терапевтическую пользу для пациента, а также временные требования по введению каждого агента с обеспечением обнаруживаемой терапевтической пользы у пациента. Соответственно, несмотря на то, что в настоящем описании для некоторых доз и режимов введения приведены примеры, эти примеры никоим образом не ограничивают дозу и режим введения, которые могут быть предложены пациенту при осуществлении настоящего изобретения на практике.

Следует отметить, что значения доз могут варьироваться в зависимости от типа и тяжести состояния, которое следует облегчить, и могут включать однократные или многократные дозы. Кроме того, следует понимать, что для любого конкретного млекопитающего конкретные режимы дозирования следует скорректировать в отношении времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением личности, осуществляющей введение и наблюдающей за введением композиции, и что изложенные в настоящем описании диапазоны доз являются только лишь типичными и не предназначены ограничивать объем или практическое использование заявленной композиции. Например, дозы можно скорректировать, исходя из фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты, и/или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение охватывает расширение диапазона доз для пациента, определяемое квалифицированным специалистом. Определение подходящих доз и режимов введения химиотерапевтических агентов хорошо известно в релевантной области техники, и следует понимать, что оно должно осуществляться квалифицированным специалистом после получения информации, раскрытой в настоящем описании.

Количество вводимого соединения по изобретению будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, возможности воспользоваться соединением и усмотрения лечащего врача. Однако эффективная доза обычно находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на 1 кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 1 до примерно 35 мг/кг/сутки, в однократной или разделенных дозах. Для человека с массой 70 кг этот количество могло бы составить от примерно 0,05 до примерно 7 г/сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях уровни доз ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях могут быть использованы даже большие дозы без вызывания какого-либо опасного побочного эффекта, где такие большие дозы обычно разделены на несколько меньших доз для введения в течение суток.

Препараты и пути введения

Используемый в настоящем описании фармацевтически приемлемый носитель относится к носителю или разбавителю, который не приводит к существенному раздражению организма и не отменяет биологическую активность и свойства вводимого соединения.

Фармацевтически приемлемый носитель может включать любой традиционный носитель или эксципиент. Выбор носителя и/или эксципиента будет в большой степени зависеть от таких факторов, как конкретный путь введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природы лекарст- 21 028317 венной формы.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители (например, гидраты и сольваты). Фармацевтические композиции могут, если желательно, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие вещества, эксципиенты и т.п. Таким образом, для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, можно применять вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и со связующими веществами, такими как сахароза, желатин и гуммиарабик. Примеры, без ограничения, эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и виды крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Кроме того, для целей таблетирования часто полезны смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также можно применять в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Таким образом, неограничивающие примеры материалов включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, то активное соединение в них может быть объединено с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красками и, если желательно, эмульгаторами или суспендирующими веществами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.

Фармацевтическая композиция может, например, находиться в форме, подходящей для перорального введения в виде таблетки, капсулы, пилюли порошка, препаратов замедленного высвобождения, раствора, суспензии; для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии; для местного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория.

Типичные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например в водном пропиленгликолевом или декстрозном растворах. Если требуется, такие лекарственные формы могут быть подходящим образом буферизованы.

Фармацевтическая композиция может находиться в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных доз.

Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по изобретению, и способы их изготовления будут очевидны специалистам в области техники. Такие композиции и способы их изготовления можно обнаружить, например, в РепипдЮп'х РЬагтасеийса1 ШспссС. 19ΐΗ Εάίΐίοη (Маек РиЪШНтд Сотраиу, 1995), описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.

Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать глотание, так что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, или может быть использовано трансбуккальное или подъязычное введение, посредством которых соединение попадает в кровоток непосредственно изо рта.

Препараты, подходящие для перорального введения, включают твердые препараты, такие как таблетки, содержащие макрочастицы капсулы, жидкости или порошки, лепешки (включая заполненные жидкостью), жвачки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосому, пленки (включая мукоадгезивные), овули, спреи и жидкие композиции.

Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих веществ. Жидкие композиции также могут быть приготовлены путем восстановления влагосодержания твердого вещества, например, из саше.

Соединения по изобретению также можно применять в быстрорастворимых, быстроразрушающихся лекарственных формах, таких как описанные в Ехрей Ορίηίοη ίη ТЬегареийс Ра1еп15, 11 (6), 981-986, Ыаид апб СНеп (2001), описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.

Для таблетированных лекарственных форм лекарство в зависимости от дозы может составлять от 1 до 80 мас.% лекарственной формы, более типично от 5 до 60 мас.% лекарственной формы. Кроме лекарства таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают натрийкрахмалгликолат, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низший алкилзамещенный гидроксипропил-целлюлозу, крахмал, пептизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно разрыхлитель будет содержать от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% лекарственной формы.

Связующие вещества обычно используют для придания таблетированному препарату когезионных свойств. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и

- 22 028317

т.п.), маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.

Таблетки также возможно могут содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. Когда они присутствуют, поверхностно-активные вещества обычно находятся в количествах от 0,2% до 5% от массы таблетки, а скользящие вещества обычно от 0,2% до 1% от массы таблетки.

Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно присутствуют в количествах от 0,25% до 10%, предпочтительно от 0,5% до 3%, от массы таблетки.

Другие общепринятые ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и вещества, маскирующие вкус.

Типичные таблетки содержат вплоть до примерно 80 мас.% лекарства, от примерно 10 до примерно 90 мас.% связующего вещества, от примерно 0 до примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 до примерно 10 мас.% разрыхлителя и от примерно 0,25 до примерно 10 мас.% смазывающего вещества.

Таблеточные смеси могут быть подвергнуты непосредственному прессованию или прессованию с помощью вращающегося цилиндра с формированием таблеток. Альтернативно, таблеточные смеси или части смесей могут быть подвергнуты влажному, сухому гранулированию или гранулированию из расплава, застыванию расплава или экструзии перед таблетированием. Конечный препарат может содержать один или более слоев и может быть покрытым или непокрытым, или инкапсулированным.

Изготовление таблеток подробно рассмотрено в РЬагтасеийса1 Иозаде Рогтз: ТаЪ1е!з, уо1. 1, Η. ЫеЪегтап апй Ь. ЬасЬтап, Магсе1 Иеккег, Ν.Υ., Ν.Υ., 1980 (I§ВN 0-8247-6918-Х), описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.

Твердые препараты для перорального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.

Подходящие препараты модифицированного высвобождения описаны в патенте США 6106864. Подробности других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые частицы, можно обнаружить в Уегта е! а1., РЬагтасеиЬса1 ТесЬпо1оду Оп1ше, 25(2), 1-14 (2001). Использование жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в АО 00/35298. Описания этих ссылок включены в настоящее описание путем ссылок во всей их полноте.

Парентеральное введение.

Соединения по изобретению также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, интрастернальное, интракраниальное, внутримышечное и подкожное. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольчатые (в том числе микроигольчатые) инжекторы, безыгольчатые инжекторы и оборудование для инфузии.

Парентеральные композиции обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные вещества (предпочтительно до рΗ от 3 до 9), но в некоторых случаях они могут быть более подходящим образом изготовлены в виде стерильного неводного раствора или в виде сухой формы, которую следует использовать совместно с подходящим наполнителем, таким как стерильная апирогенная вода.

Приготовление парентеральных композиций в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, может быть легко осуществлено с использованием стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в области техники.

Растворимость соединений по изобретению, используемых при приготовлении парентеральных растворов можно увеличить с помощью подходящих методик приготовления, таких как включение веществ, улучшающих растворимость.

Препараты для парентерального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.

Таким образом, соединения по изобретению могут быть изготовлены в виде твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в качестве имплантируемого депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких препаратов включают покрытые лекарством стенты и микросферы из РОЬА (сополимера гликолевой и молочной кислот).

Соединения по изобретению также можно вводить местно на кожу или слизистую оболочку, т.е.

дермально или трансдермально. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, перевязочные материалы, пены, пленки, кожные пластыри, пластины, имплантаты, губки, волокна, повязки и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Ти- 23 028317 пичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, медицинский вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения; см., например, 1. РЪагт δοΐ, 88 (10), 955-958, Ρίηηίη апй Могдап (Ос1оЬсг 1999). Другие средства для местного введения включают доставку электропорацией, ионтофорезом, фонофорезом, сонофорезом и микроигольчатой или безыгольчатой (например, Ро\\йсг|сс1'^|Л1. В|о]сс1™ и т.д.) инъекцией. Описания этих ссылок включены в настоящее описание путем ссылок во всей их полноте.

Препараты для местного введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.

Соединения по изобретению также можно вводить интраназально или ингаляцией, обычно в форме сухого порошка (либо в одиночку в виде, например, сухой смеси с лактозой, или в виде частицы из смешанных компонентов, например в смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, разбрызгивателя, пульверизатора (предпочтительно пульверизатора, использующего электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера с использованием подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, или без его использования. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивные вещества, например хитозан или циклодекстрин.

Находящийся под давлением контейнер, насос, разбрызгиватель, пульверизатор или небулайзер содержит раствор или суспензию соединение(й) по изобретению, содержащую, например, этанол, водный этанол или подходящее альтернативное вещество для диспергирования, солюбилизации или удлинения высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и возможное поверхностноактивное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.

Лекарственный продукт перед применением в препарате сухого порошка или суспензионном препарате подвергают микронизации до размера, подходящего для доставки ингаляцией (обычно менее чем 5 микрон). Этого можно достичь любым подходящим способом измельчения, таким как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящим слоем, сверхкритической флюидной обработкой с образованием наночастиц, гомогенизацией при высоком давлении или сушкой распылением.

Капсулы (сделанные, например, из желатина или НРМС), блистеры и картриджи для применения в ингалятора или инсуффляторе могут быть изготовлены таким образом, чтобы содержать порошковую смесь соединения по изобретению, подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал, и модификатора характеристик, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно в форме последнего. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.

Подходящие композиции в форме раствора для применения в пульверизаторе, использующем электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана, могут содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на акт приведения в действие, а приводимый в действие объем может варьироваться от 1 до 100 мкл. Типичная композиция содержит соединение по изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.

Подходящие корригенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натрия сахарин, могут быть добавлены к таким композициям по изобретению, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения.

Препараты для ингаляционного/интраназального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например, полиЩЬ-молочная-согликолевая кислота) (РОЬА).

Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.

В случае ингаляторов сухого порошка и аэрозолей стандартную дозу определяют с помощью клапана, который доставляет отмеренное количество. Устройства в соответствии с изобретением типично оборудованы для введения отмеренной дозы или вдоха, содержащего желаемое количество соединения по изобретению. Общую суточную дозу можно вводить в однократной дозе или чаще всего в виде разделенных доз на протяжении суток.

Соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао является традиционной основой для суппозиториев, но можно использовать различные альтернативы как пригодные.

Препараты для ингаляционного/интраназального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.

Соединения по изобретению также можно вводить непосредственно в глаз или в ухо, типично в

- 24 028317 форме капель состоящей из микрочастиц суспензии или раствора в изотоническом стерильном солевом растворе с установленным рН. Другие препараты, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, гели, биоразрушаемые (например, гемостатические губки, коллаген) и бионеразрушаемые (например, силиконовые) имплантаты, пластины, линзы и системы, состоящие из частиц или везикул, таких как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановую камедь, можно включать вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие препараты можно также доставлять ионтофорезом.

Препараты для глазного/ушного введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.

Другие технологии.

Соединения по изобретению можно объединять с растворимыми макромолекулярными единицами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полимеры, содержащие полиэтиленгликоль, в целях улучшения их растворимости, скорости растворения, маскирования вкуса, биодоступности и/или стабильности для применения при любом из вышеупомянутых путей введения.

Например, обнаружено, что комплексы лекарство-циклодекстрин, в целом полезны для большинства лекарственных форм и путей введения. Могут быть использованы как комплексы включения, так и комплексы невключения. В качестве альтернативы непосредственному комплексообразованию с лекарством циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Чаще всего для этих целей используют альфа-, бета-и гаммациклодекстрины, примеры которых можно обнаружить в РСТ публикациях АО 91/11172, АО 94/02518 и АО 98/55148, описания которых включены в настоящее описание путем ссылок во всей их полноте.

Дозировка

Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, возможности воспользоваться соединением и усмотрения лечащего врача. Однако эффективная дозировка обычно находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на 1 кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 35 мг/кг/сутки, в однократной или разделенных дозах. Для человека с массой 70 кг этот количество могло бы составить от примерно 0,07 до примерно 7000 мг/сутки, предпочтительно от примерно 0,7 до примерно 2500 мг/сутки. В некоторых случаях уровни доз ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях могут быть использованы даже большие дозы без вызывания какого-либо опасного побочного эффекта, где такие большие дозы обычно разделены на несколько меньших доз для введения в течение суток.

Набор частей

Поскольку может быть желательным введение комбинации активных соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, то в пределах объема настоящего изобретения находится то, что две или более чем две фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по изобретению, можно удобно объединять в форме набора, подходящего для совместного введения композиций. Таким образом, набор по изобретению содержит две или более чем две отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по изобретению, и средства для отдельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, секционная бутыль или секционный пакет из фольги. Примером такого набора является знакомая блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобного.

Набор по изобретению является особенно подходящим для введения различных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций при различных интервалах дозирования или для титрования отдельных композиций друг против друга. Чтобы способствовать соблюдению пациентом режима и схемы лечения, набор обычно содержит инструкции по введению и может быть снабжен так называемой памяткой.

Комбинированная терапия

Используемый в настоящем описании термин комбинированная терапия относится к введению соединения по изобретению вместе по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим или медицинским агентом (например, противораковым агентом) или последовательно, или одновременно.

Как отмечено выше, соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более дополнительными противораковыми агентами, которые описаны ниже. В тех случаях, когда применяют комбинированную терапию, один или более дополнительных противораковых агентов можно вводить последовательно или одновременно с соединением по изобретению. В одном воплощении дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему (например, человеку) до введения соединения по изобретению. В другом воплощении дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему после введения соединения по изобретению. В еще одном воплощении дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему (например, человеку) одновременно с введением соединения

- 25 028317 по изобретению.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включая человека, содержащей некоторое количество соединения по изобретению, определенного выше (включая гидраты, сольваты и полиморфы указанного соединения или его фармацевтически приемлемые соли), в комбинации с одним или более (предпочтительно однимтремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из антиангиогенных агентов и ингибиторов сигнальной трансдукции, и фармацевтически приемлемый носитель, где количества активного агента и присутствующих в комбинации противораковых агентов, когда они берутся в целом, являются терапевтически эффективными для лечения указанного аномального клеточного роста.

В одном воплощении настоящего изобретения противораковый агент, используемый совместно с соединением по изобретению и фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящем описании, представляет собой антиангиогенный агент (например, агент, который останавливает опухоли от разрастания в новые кровеносные сосуды). Примеры антиангиогенных агентов включают, например, ингибиторы УБОР (фактора роста эндотелия сосудов), ингибиторы УЕОРК (рецепторов фактора роста эндотелия сосудов), ингибиторы Т1Е-2, ингибиторы РЭСРК (рецепторов фактора роста тромбоцитов), ингибиторы ангиопоетина, ингибиторы ΡΚί','β. ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназы II), интегрины (альфаν/бета-З), ингибиторы ММР-2 (матриксной металлопротеиназы 2) и ингибиторы ММР-9 (матриксной металлопротеиназы 9).

Предпочтительные антиангиогенные агенты включают сунитиниб (8и1еп1™), бевацизумаб (Λνα5ΐίη™), акситиниб (АО 13736), 8И 14813 (РП/ег) и АО 13958 (РП/ег).

Дополнительные антиангиогенные агенты включают ваталаниб (СОР 79787), Сорафениб (№χανατ™), пегаптаниб октанатрия (Масидеп™), вандетаниб (2асйта™), РР-0337210 (РП/ег), 8и 14843 (РП/ег), ΑΖΌ 2171 (А§1га2епеса), ранибизумаб (ЬисепЕк™), №ον;·ΐ5ΐ;·ιΙ™ (АЕ 941), тетратиомолибдату (Соргеха™), АМО 706 (Атдеп), ловушку УЕОР (АУЕ 0005), СЕР 7055 (8апой-АуепЙ5), ХЪ 880 (ЕхеПх18), телатиниб (ВАУ 57-9352) и СР-868,596 (РП/ег).

Другие антиангиогенные агенты включают энзастаурин (БУ 317615), мидостаурин (СОР 41251), перифозин (ККХ 0401), тепренон (8е1Ъех™) и ИСЫ 01 (1<уо\\а Накко).

Другие примеры антиангиогенные агенты, которые могут быть использованы совместно с соединением по изобретению и фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящем описании, включают целекоксиб (Се1еЪгех™), парекоксиб (ПупакЮ™), деракоксиб (8С 59046), лумиракоксиб (Рге1де™), валдекоксиб (Вех1га™), рофекоксиб (Уюхх™), игуратимод (Сагегат™), 1Р 751 (Пзх'еПиз), 8С-58125 (Рйагташа) и эторикоксиб (Агсох1а™).

Другие антиангиогенные агенты включают экзисулинд (Арйэкуп™), салсалат (Лпндешс™), дифлунизал (ΌοΙοΜά™), ибупрофен (Мойш™), кетопрофен (ОгиЙ18™), набуметон (Ке1аГеп™), пироксикам (Ре1йепе™), напроксен (А1^е™, Ыаргокуп™), диклофенак (Уойагеп™), индометацин (1пйосш™), сулиндак (С1шоп1™), толметин (То1есйп™), этодолак (Бойше™), кеторолак (Тогайо1™) и оксапрозин (Эаурго™).

Другие антиангиогенные агенты включают АВТ 510 (АЪЪой), апратастат (ТМ1 005), ЛΖ^ 8955 (А§й^епеса), инциклинид (МеШЛа!¹™) и РСК 3145 (Ргосуоп).

Другие антиангиогенные агенты включают ацитретин (№ойда8оп™), плитидепсин (арИйше™), циленгтид (ЕМО 121974), комбретастатин А4 (СА4Р), фенретинид (4 НРК), галофугинон (Тетро81айп™), Рап/ет™ (2-метоксиэстрадиол), РР-03446962 (РП/ег), ребимастат (ВМ8 275291), катумаксомаб (КетονаЪ™)· леналидомид (К^йтк™), скваламин (ΞνίΖΟΝ™), талидомид (Тйа1от1Й™), икгат™ (N86 631570), Уйахт™ (МЕЭ1 522) и золендроновую кислоту ^оте1а™).

В другом воплощении противораковый агент представляет собой так называемый ингибитор сигнальной трансдукции (например, ингибирующий средства, с помощью которых регуляторные молекулы, управляющие фундаментальными процессами клеточного роста, дифференциации и выживания, обмениваются информацией в клетке). Ингибиторы сигнальной трансдукции включают небольшие молекулы, антитела и антисмысловые молекулы. Ингибиторы сигнальной трансдукции включают, например ингибиторы киназ (например, ингибиторы тирозинкиназы или ингибиторы серин/треонин-киназы) и ингибиторы клеточного цикла. Более конкретно, ингибиторы сигнальной трансдукции включают, например, ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, ЕОР-ингибитор, ЕгЪВ-1 (ЕОРК), ЕгЪВ-2, рап егЪ, 1ОР1К ингибиторы, МЕК, с-Кй ингибиторы, ингибиторы РЬТ-3, ингибиторы К-Ках ингибиторы Р13 киназы, ингибиторы 1АК, ингибиторы 8ТАТ, ингибиторы КаГ киназы, ингибиторы Акр ингибитор тТОК, ингибиторы Р7086 киназы, ингибиторы \VNТ пути и так называемые нацеленные на множество киназ ингибиторы.

Предпочтительные ингибиторы сигнальной трансдукции включают гефитиниб (1ге88а™), цетуксимаб (ЕгЪйих™), эрлотиниб (Та^сеνа™)· трастузумаб (Негсерйп™), сунитиниб (8и1еп1™), иматиниб (С1е^ес™) и РО325901 (Рйгег).

Дополнительные примеры ингибиторов сигнальной трансдукции, которые могут быть использова- 26 028317 ны совместно с соединением по изобретению и фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящем описании, включают ВМ8 214662 (Впк1о1-Муегк 8ци1ЬЬ), лонафарниб (8агакаг™), пелитрексол (АО 2037), матузумаб (ΕΜΌ 7200), нимотузумаб (ТЬегаС1М Ь-К3™), панитумумаб (УесйЫх™), Вандетаниб (2асйта™), пазопаниб (8В 786034), АЬТ 110 (АЙепк ТЬетареийск), ВГП\У 2992 (ВоеЬтшдет 1пде1Ье1т) и Сегуепе™ (ТР 38).

Другие примеры ингибиторов сигнальной трансдукции включают РР-2341066 (РП/ег), РР-299804 (РП/ег), канертиниб (С1 1033), пертузумаб (Отпйатд™), Лапатиниб (ТусегЬ™), пелитиниб (ЕКВ 569), милтефозин (МЫеГокш™), ВМ8 599626 (Впк1о1-Муегк 8ци|ЬЬ), Лапулейцел-Т (№иуепде™), №иУах™ (Е75 противораковая вакцина), ОкЫет™ (ГОМ 1), мубритиниб (ТАК-165), СР-724,714 (РП/ег), панитумумаб (УесйЫх™), лапатиниб (ТусегЬ™), РР-299804 (РП/ег), пелитиниб (ЕКВ 569) и пертузумаб (Отп® !агд™).

Другие примеры ингибиторов сигнальной трансдукции включают АККУ 142886 (Аггау ВюрЬатт), эверолимус (Сегйсап™), зотаролимус (Епбеауот™), темзиролимус (Топке1™), АР 23573 (АК1АЭ) и УХ 680 (Уейех).

Дополнительно, другие ингибиторы сигнальной трансдукции также включают ХЬ 647 (Ехейхй), сорафениб (№хауаг™), ЬЕ-АОХ (ОеогдеЮ\уп Ишуегкйу) и 01-4000 (О1оЬе1ттипе).

Другие ингибиторы сигнальной трансдукции включают АВТ 751 (АЬЬой), алвоцидиб (флавопиридол), ВМ8 387032 (Впк1о1 Муегк), ЕМ 1421 (Епток), индисулан (Е 7070), селициклиб (СУС 200), ВЮ 112 (Опе Вю), ВМ8 387032 (Вййо1-Муетк 8дшЬЬ), РО 0332991 (РП/ег) и АО 024322 (РГгег).

В настоящем изобретении предусмотрено применение соединений по изобретению вместе с классическими антинеопластическими агентами. Классические антинеопластические агенты включают, но не ограничиваются ими, гормональные модуляторы, такие как гормональные, антигормональные, андрогенные агонисты, андрогенные антагонисты и антиэстрогеновые терапевтические средства, ингибиторы гистондеацетилазы (НЭЛС), подавляющие генную экспрессию средства или активирующие гены средства, рибонуклеазы, протеосомные, ингибиторы топоизомеразы I, производные камптотецина, ингибиторы топоизомеразы II, алкилирующие агенты, антиметаболиты, ингибиторы поли(АОР-рибоза)-полимеразы-1 (РАКР-1), ингибиторы микротубулина, антибиотики, ингибиторы веретена растительного происхождения, платина-координационные соединения, ген-терапевтические агенты, антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на сосуды средства (УТАк) и статины.

Примеры классических антинеопластических агентов, используемых в комбинированной терапии с соединением по изобретению, возможно с одним или более другими агентами, включают, но не ограничиваются ими, глюкокортикоиды, такие как дексаметазон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон, и прогестины, такие как медроксипрогестерон, мегестролацетат (Мегейс), мифепристон (КИ-486), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (8ЕКМ; такие как тамоксифен, ралоксифен, лазофоксифен, афимоксифен, арзоксифен, базедоксифен, фиспемифен, ормелоксифен, оспемифен, тесмилифен, торемифен, трилостан и СНР 4227 (СЬеШ)), селективные негативные регуляторы эстрогеновых рецепторов (8ЕКЭ; такие как фулвестрант), экземестан (Аромазин), анастрозол (Аримидекс), атаместан, фадрозол, летрозол (Фемара), агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона (ОпКН; также обшеизвестного как лютеинизирующий гормон высвобождающий гормон [ЬНКН]), такие как бусерелин (Супрефакт), гозерелин (Золадекс), лейпрорелин (Лупрон) и трипторелин (Трелстар), абареликс (Пленаксис), бикалутамид (Касодекс), ципротерон, флутамид (Эулексин), мегестрол, нилутамид (Ниландрон) и осатерон, дутастерид, эпристерид, финастерид, 8егепоа герепк (Сереноа репенс), РНЬ 00801, абареликс, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бикалутамид, тамоксифен, экземестан, анастрозол, фадрозол, форместан, летрозол и их комбинации.

Другие примеры классических антинеопластических агентов, используемых в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, субероланилид-гидроксамовая кислота (8АНА, Мегск Ыс./АЮп РЬаттасеийса1к), депсипептид (РК901228 или РК228), О2М-777, МС-275, пивалоилоксиметилбутират и РХЭ-101; Онкопаз (ранпирназ), Р8-341 (МРХ-341), Велкад (бортезомиб), 9аминокамптотецин, белотекан, ВИ-80915 (КосЬе), камптотецин, дифломотекан, эдотекарин, экзатекан (ПайсЫ), гиматекан, 10-гидроксикамптотецин, иринотекан НС1 (Камптосар), луртотекан, Оратецин (рубитекан, 8иретдеп), 8Ν-38, топопекан, камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан, 8Ν-38, эдотекарин, топотекан, акларубицин, адриамицин, амонафид, амрубицин, аннамицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, этопозид, идарубицин, галарубицин, гидроксикарбамид, неморубицин, новантрон (митоксантрон), пирарубицин, пиксантрон, прокарбазин, ребеккамицин, собузоксан, тафлупозид, валрубицин, Зинекард (дексразоксан), Ν-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, АМП-473, алтретамин, АР-5280, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, бусульфан, карбоквон, кармустин, хлорамбуцил, дакарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, К\У-2170„ ломустин, мафосфамид, мехлоретамин, мелфалан, митобронитол, митолактол, митомицин С, митоксатрон, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа и платина-координационные алкилирующие соединения, такие как цисплатин, Параплатин (карбоплатин), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, Элоксатин (оксалиплатин, 8апой), стрептозоцин, сатрплатин и их комбинации.

- 27 028317

В изобретении также предусмотрено применение соединения по изобретению вместе с ингибиторамии дигидрофолатредуктазы (такими как метотрексат и НьюТрексин ЖиТгехт (триметресатглюкуронат)), пуриновыми антагонистами (такими как 6-меркаптопуринрибозид, меркаптопурин, 6-тиогуанин, кладрибин, клофарабин (Клолар), флударабин, неларабин и ралтитрексед), пиримидиновыми антагонистами (такими как 5-фторурацил (5-РИ), Алимта (преметрексед динатрия, ЬУ231514, МТА), капецитабин (Хе1ойа™), цитозинарабинозид, Сет/аг™ (гемцитабин, Ε1ί ЬШу), Тегафур (ИРТ 0г/с1 или ИГота1 и том числе Т8-1 комбинация тегафура, гиместата и отостата), доксифлуридин, кармофур, цитарабин (в том числе окфосфат, фосфат стеарат, формы замедленного высвобождения и липосомальные формы), эноцитабин, 5-азацитидин (Видаза), децитабин и этинилцитидин) и другими антиметаболитами, такими как эфлорнитин, гидроксимочевина, лейковорин, нолатрексед (Тимитак), триапин, триметрексат, Ν-(5-[Ν(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-Жметиламино]-2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота, ЛС-014699 (РП/ег 1пс.), АВТ-472 (АЪЪой ЕаЪогаЮпек), ΙΝ0-1001 (1по1ек РЬагтасеийса1к), КИ-0687 (КиΌ08 РЬаттасеийса1к) и ΟΡΙ 18180 (Сшйотй РЬагт 1пс) и их комбинациями.

Другие примеры классических антинеопластических цитотоксических агентов, используемых в комбинированной терапии с соединением по изобретению, возможно с одним или более другими агентами, включают, но не ограничиваются ими, Абраксан (АЪтах1к Вю8с1епсе, 1пс.), Батабулин (Атдеп), ΕΡ0 906 (ШуагПк), Винфлунин (Впк1о1-Муегк 8ци1ЪЪ Сотрапу), актиномицин Ό, блеомицин, митомицин С, неокарзиностатин (Зиностатин), винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин (Навелбин), доцетаксел (Таксотер), Ортатаксел, паклитаксел (в том числе Таксопрексин ΌΗΑ/паклитаксел конъюгат), цисплатин, карбоплатин, Недаплатин, оксалиплатин (Элоксатин), Сатраплатин, Камптосар, капецитабин (Кселода), оксалиплатин (Элоксатин), Таксотер алитретиноин, Канфосфамид (Те1су1а™), ЭМХАА (Антисома), ибандроновую кислоту, Ь-аспарагиназу, пегаспаргазу (0псакраг™), Эфапроксирал (ЕГаргохуп™ радиотерапия)), бексаротен (Татдтейп™), Тесмилифен (ΌΡΡΕ - улучшает эффективность цитотоксических агентов)), Тйега1оре™ (Вютка), Третиноин (УекапоЦ™), тирапазамин (Тп/аопе™), мотексафин гадолиния (Хсу1пп™) Со1ага™ (тАЪ), и ΝΕ1-3001 (РгоЮ.х ТЬетареийск), полиглутамат-паклитаксел (Хуо1ах™) и их комбинации.

Дополнительные примеры классических антинеопластических агентов, используемых в комбинированной терапии с соединением по изобретению, возможно с одним или более другими агентами, включают, но не ограничиваются ими, Адвексин (ΙΝΟ 201), ТОТетайе (СепеУес, соединение, которое экспрессирует ΊΝΡ-альфа в ответ на радиотерапию), КВ94 (Вау1ог Со11еде оГ Мейюше), Генасенс (Облимерсен, Сеп1а), Комбрестатин А4Р (СА4Р), 0х1-4503, АУЕ-8062, ΖΌ-6126, ТΖТ-1027, Аторвастатин (Липитор, РП/ег 1пс.), Провастатин (Правахол, Впк1о1-Муегк 8с.]шЪЪ), Ловастатин (Мевакор, Мегск 1пс.), Симвастатин (Зокор, Мегск 1пс.), Флувастатин (Лескол, ШуагПк), Церивастатин (Байкол, Вауег), Розувастатин (Крестор, Акй^епеса), Ловостатин, Ниацин (Адвикор, Кок РЬаттасеийса1к), Кадует, Липитор, торцетрапиб и их комбинации.

Еще одно воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения рака молочной железы у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из трастузумаба, тамоксифена, доцетаксела, паклитаксела, капецитабина, гемцитабина, винорелбина, экземестана, летрозола и анастрозола.

В одном воплощении изобретения предложен способ лечения колоректального рака у млекопитающего, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, путем введения количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами. Примеры конкретных противораковых агентов включают агенты, обычно используемые в адъювантной химиотерапии, такие как Р0ЬР0Х, комбинация 5-фторурацила (5-РИ) или капецитабина (Кселода), лейковорина и оксалиплатина (Элоксатин). Дополнительные примеры конкретных противораковых агентов включают агенты, обычно используемые в химитерапии метастатического заболевания, такие как Р0ЬР0Х или Р0ЬР0Х в комбинации с бевацизумабом (Авастин); и Р0ЬР1К1, комбинация 5-РИ или капецитабина, лейковорина и иринотекана (Камптосар). Дополнительные примеры включают 17ЭМАС, АВХ-ЕРК, АМС-706, АМТ-2003, ΑNX-510 (СоРасЮг), аплидин (плитедепсин, Аплидин), Ароплатин, акзитиниб (АС-13736), ΛΖ^-0530. ЛΖ^-2171. бациллу Кальметта-Герена (ВСС), бевацизумаб (Авастин), В10-117, В10-145, ВМ8-184476, ВМ8-275183, ВМ8-528664, бортезомиб (Велкад), С-1311 (Сумадекс), кантузумаб мертанзин, капецитабин (Кселода), цетуксимаб (Эрбитукс), клофарабин (Клофарекс), СМЭ-193, комбрестатин, Котара, СТ-2106, СУ-247, децитабин (Дакоген), Е-7070, Е-7820, эдотекарин, ЕМЭ-273066, энзастаурин (ЬУ-317615), эпотилон В (ЕРО-906), эрлотиниб (Тарцева), флавопиридол, ССАЖ101, гефитиниб (Иресса), ЬиА33, ЬиС242-ЭМ4, иматиниб (Гливек), индисулам, ΙΝΟ-1, иринотекан (СРТ-11, Камптосар) Ι8Ι8 2503, иксабепилон, лапатиниб (Тукерб), мапатумумаб (ΗС8-ΕТΚ1), МВТ-0206, МЕЭ1-522 (Абрегрин), Митомицин, МК-0457 (УХ-680), МЬЖ8054, №-1011, №К-Т№, Νν-1020, облимерсен (Генасенс, С3139), ОнкоВекс, 0ШУХ 015 (СИ1042), оксалиплатин (Элоксатин), панитумумаб (АВХ-ЕСР, Вектибикс), пелитиниб (ЕКВ-569), пеметрексед (Алимта), РЭ-325901, РР-0337210, РР- 28 028317

2341066, ΚΆΌ-001 (Эверолимус), КАУ-12, Резвератрол, Рексин-О, δ-1 (Τδ-1), селициклиб, δΝ-38 липосому, натрия стибоглюконат (δδΟ), сорафениб (Нексавар), δυ-14813, сунитиниб (Сутент), темзиролимус (СС1 779), тетратиомолибдат, таломид, ТЬК-286 (Телцита), топотекан (Гикамтин), трабектедин (Υοηάβΐίδ), ваталаниб (РТК-787), вориностат (δΑΗΑ, Золинза), \УХ-иК1, и ΖΥС300, где количества активного агента совместно с количествами противораковых агентов, присутствующих в комбинации, являются эффективным при лечении колоректального рака.

Еще одно воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения почечно-клеточной карциномы у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из акзитиниба (АО 13736), капецитабина (Кселоды), интерферона альфа, интерлейкина-2, бевацизумаба (Авастина), гемцитабина (Гемзара), талидомида, цетуксимаба (Эрбитукса), ваталаниба (РТК-787), сунитиниба (διιΐοηΐ™), АО-13736, δυ-11248, Тарцевы, Ирессы, Лапатиниба и Гливека, где количества активного агента совместно с количествами противораковых агентов, присутствующих в комбинации, являются эффективным при лечении почечно-клеточной карциномы.

Еще одно воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения меланомы у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из интерферона альфа, интерлейкина-2, темозоломида (Темодара), доцетаксела (Таксотера), паклитаксела, Дакарбазина (ЭТ1С), кармустина (также известного как Βί','Νυ), Цисплатина, винбластина, тамоксифена, ΡΌ-325,901, акзитиниба (АО 13736), бевацизумаба (Авастина), талидомида, сорафаниба, ваталаниба (РТК-787), сунитиниба (διιΐοηΐ™), СрО-7909, АО-13736, Ирессы, Лапатиниба и Гливека, где количества активного агента совместно с количествами противораковых агентов, присутствующих в комбинации, являются эффективным при лечении меланомы.

Еще одно воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения рака легкого у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из капецитабина (Кселоды), акзитиниба (АО 13736), бевацизумаба (Авастина), гемцитабина (Гемзара), доцетаксела (Таксотера), паклитаксела, преметрекседа динатрия (Алимты), Тарцевы, Ирессы, винорелбина, иринотекана, этопозида, винбластина, сунитиниба (δτιΐοηΐ™) и параплатина (карбоплатина), где количества активного агента совместно с количествами противораковых агентов, присутствующих в комбинации, являются эффективным при лечении рака легкого.

Способы синтеза

Соединения по изобретению получают в соответствии с типичными методиками, предложенными в настоящем описании, и их модификациями, известными специалистам в данной области. Множество путей синтеза показано для образования различных конденсированных лактамных соединений. Один общий путь получения соединений по изобретению включает расширение 5-членного оксимного кольца с получением 6-членного лактамного кольца посредством перегруппировки Бекмана (способ А). Аналогично, шести-членное оксимное кольцо можно подвергнуть расширению с получением 7-членного лактамного кольца. Дополнительную функциональную группу лактамного предшественника можно модифицировать с помощью традиционных операций, осуществляемых в отношении функциональных групп, таких как стадии защиты/снятия защиты, алкилирования, ацилирования, активации или сочетания. Альтернативно, желаемого замещения в конденсированном с лактамом ароматическом кольце можно достигнуть до расширения кольца (например, способ С). Независимо от порядка осуществления стадий, пиридиноновую группировку можно создать путем алкилирования лактамного атома азота в стандартных условиях. В некоторых воплощениях может быть желательным модифицирование заместителей в конденсированном ароматическом кольце после создания пиридинона (например, способы В и Ό).

Альтернативный путь получения конденсированных лактамных исходных веществ включает перегруппировку Ν-оксидов хинолина или изохинолина до соответствующих ненасыщенных лактамов (например, способы Е и Ι). Восстановление, например путем гидрирования, приводит к насыщенному лактаму, который можно модифицировать с созданием пиридиноновой группировки и желаемой функциональной группы в конденсированном ароматическом кольце, аналогично тому, как указано выше. В некторых случаях, желательно создать в конденсированном ароматическом кольце реакционноспособную функциональную группу, такую как арил-галогенид или трифлат. Такие группы можно использовать в качестве удобных функциональных групп в различных реакциях сочетания для создания дополнительных групп-заместителей.

Например, перегруппирровка Курицуса ацилазидного промежуточного соединения приводит в способе Р к Вос-защищенной амино-функциональной группе. Такую группу можно использовать в реакциях сочетания, например с активированными карбонильными соединениями, с получением ацилированных

- 29 028317 продуктов. Ариламиногруппу без защитной группы также можно превратить во множество других функциональных групп через промежуточное образование арилдиазониевого иона. Например, образование диазониевого иона с использованием ΝηΝΟ₂ в присутствии СиВг приводит к арилбромидному промежуточному соединению (способ Р). Ожидается, что взаимодействие такого диазониевого иона с другими солями меди, например с СиС1 или СиСН приведет к заместителям, представляющим собой хлор или циано соответственно. Диазониевые ионы также можно превратить в йодиды или фториды путем взаимодействия с ΚΙ или НВР₄ или в фенолы путем взаимодействия Н₂О и сильной кислотой, такой как Η₂8Ο₄, при повышенной температуре. В других способах арилгалогенид можно создать, используя известные условия галогенирования. В способе Ь арилбромид формируют путем взаимодействия фенольного промежуточного соединения с ΝΒ8. В зависимости от других присутствующих функциональных групп реакции ароматического галогенирования можно осуществлять с использованием различных электрофильных галогеновых источников (например, Вг₂, Ι₂, С1₂, ΝΒ8, ΝΙ8, NС8) или посредством галогенирования Фриделя-Крафтса и т.д.

Арилгалогенидные промежуточные соединения можно применять для осуществления кросссочетания с использованием использованием множества металл-опосредованных реакций. Как показано в способах Р и Р сочетание Сузуки с арилбороновыми кислотами или арилбороновыми сложными эфирами можно использовать для образования связей арил-арил. Аналогично, арилбромид можно применять во множестве других реакций кросс-сочетания, таких как реакции Стилле или Сонагаширы. В некоторых случаях арилгалогенид может быть включен в исходные вещества (например, способ Ι) и его можно использовать в аналогичных реакциях.

Другие реакционноспособные функциональные группы в конденсированном арильном кольце можно модифицировать посредством стандартных превращений, осуществляемых с функциональными группами. Например, сложноэфирный заместитель можно подвергнуть гидролизу и сочетанию с аминами, как показано в способ О. Альтернативно, сложный эфир или кислоты можно восстановить до спиртов или превратить в кетоны или альдегиды. Такие группы сами могут подвергаться дальнейшим модификациям. Например, спиртовые промежуточные соединения можно алкилировать с получением групп алкилокси или бензилокси. Спирты также можно превратить в уходящие группы (например, мезилат, тозилат, галогенил), которые можно заместить на нуклеофилы, такие как амины, тиолы, алкоксиды, феноксиды и тому подобное, или подвергнуть реакции Мицунобу или другим реакциям, тем самым значительно увеличивая количество видов групп, которые можно создать. Аналогично, кетоны или альдегиды можно подвергнуть реакциям нуклеофильного присоединения, восстановительного алкилирования и тому подобным реакциям.

Дополнительные пути образования конденсированных лактамов предложены в способах Н и 1. В каждом случае, скрытая алкиламиногруппа подходящей длины создается на орто-атоме углерода по отношению к карбоксилатному сложному эфиру в арильном кольце. Снятие защиты с аминной и сложноэфирной групп позволяет произойти внутримолекулярой циклизации с получением конденсированного лактама. Аналогично, в способе и пятичленное лактамное кольцо образуется путем Ν-алкилирования 2-(бромметил)бензоатного сложного эфира подходящим аминометил-замещенным пиридин-2(1Н)-оном с последующей лактамизацией. В способе V лактамное кольцо формируется путем восстановления 2цианометилбензоатного сложного эфира с получением 2-аминометилбензоатного сложного эфира, который подобным образом подвергается лактамизации.

Для получения бензоксазепиновых соединенней предложено множество путей синтеза, включающих, например, образование связей углерод-кислород или углерод-азот. В способе Κ для формирования оксазепинового кольца используют внутримолекулярную циклизацию Мицунобу путем создания связи между фенольным кислородом и активированный спиртовой уходящей группой. В способах Ь и М лактамная амидная связь образуется путем взаимодействия дериватизированного амина с активированной бензойной кислотой. В способах N и О оксазепиновое кольцо образуется в результате катализируемой основанием циклизации Ν-гидроксиэтил-фторбензамидного промежуточного соединения. В способе О предложен еще одим путь, включающий катализируемую кислотой Льюиса лактамизацию вторичного амина на бензоате. В способе К оксазепиновое кольцо образуется путем катализируемой основанием лактамизации 2-аминоэтокси-замещенного ароматического кольца, имеющего ордаокарбоксилат. Такие соединения можно дальше функционализировать, например путем сочетания Сузуки (способ Р) или операциями, аналогичными осуществляемым в отношении функциональных групп, уже раскрытым в данном описании.

В некоторых способах подходящее лактамное промежуточное соединение может быть легко доступным, и его можно модифицировать для создания подходящих групп-заместителей (например, в способах 8, Т и У). В частности, атом азота лактама можно модифицировать путем Ν-алкилирования подходящим образом защищенным пиридин-2(1Н)-оном, таким как 2-бензилокси-3-хлорметил-4,6-диметилпиридин, с которого можно снять защиту с получением замещенного пиридин-2(1Н)-она.

Эти и другие способы проиллюстрированы в примерах получения, приведенных в настоящем описании. Специалист в данной области поймет, что выбор исходных веществ и конкретного порядка осуществления стадий, включая, например, стадии образования лактамного кольца, создание различных

- 30 028317 групп-заместителей в конденсированном лактаме или его предшественниках или операции с ними и создание пиридиноновой группировки, можно варьировать путем выбора подходящей стратегии синтеза.

Примеры осуществления способов синтеза предложены в примерах и в табл. 1 и 2 ниже. Значения ΕΖ^ 1С₅₀ (мкМ) в отношении ^Т ΕΖ^ и мутантного Υ641 Ν ΕΖ^ приведены в табл. 3 для иллюстративных соединений по изобретению.

Следующие аббревиатуры использованы в примерах: Ас означает ацетил, АсО или ОАс означает ацетокси, Ас₂О означает уксусный ангидрид, АСЫ или МеСЫ означает ацетонитрил, ΑΙΒΝ означает азобисизобутиронитрил, ВОС, Вос или Ъос означает Ν-трет-бутоксикарбонил, Вп означает бензил, ВРО означает дибензоилпероксид, Ви означает бутил, изо-Ви означает изобутил, втор-Ви означает втор-бутил, трет-Ви означает трет-бутил, трет-ВиОК или КО-трет-Ви означает трет-бутоксид калия, СЭ1 означает карбонилдиимидазол, ЭСМ (СН₂С1₂) означает метиленхлорид, ΏΕΑΟ означает диэтилазодикарбоксилат, ΏΙΑΟ означает диизопропилазодикарбоксилат, ΏΙΡΕΑ или ΏΙΕΑ означает диизопропилэтиламин, ЭВИ означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, ΏΙВАЬ-Н означает гидрид диизобутилалюминия, ЭМА означает Ν,Ν-диметилацетамид, ΏΜΑΡ означает 4-диметиламинопиридин, ΏΜΕ означает диметоксиэтан, ЭМР означает Ν,Ν-диметилформамид, ΌΜ8 означает диметилсульфид, ΏΜ8Ο означает диметилсульфоксид, άρρί означает (дифенилфосфино)ферроцен, ΏΡΡΡ означает 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан, ΕΧ означает этил, НОАс означает этилацетат, НОН означает этанол, НАТи означает гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, НОАс или АсОН означает уксусную кислоту, изо-Ργ или ‘Ργ означает изопропил, ГОА означает изопропиловый спирт, КНМЭ8 означает гексаметилдисилазид калия (бис-(триметилсилил)амид калия), ННМЭЗ означает гексаметилдисилазид лития (бис(триметилсилил)амид лития), т-СРВА означает мета-хлорпероксибензойную кислоту, Ме означает метил, МеОН означает метанол, Мз означает метансульфонат (обычно называемый мезилат), МТВЕ означает метил-трет-бутиловый эфир, ХВ8 означает Ν-бромсукцинимид, ΝΟ8 означает Νхлорсукцинимид, ΝΙδ означает Ν-йодсукцинимид, ’^ММ означает Ν-метилморфолин, NΜΡ означает 1-метил-2-пирролидинон, ΡΗ означает фенил, КиГИоз означает 2-дициклогексилфосфино-2',6'диизопропоксибифенил, 8е1есХйиог означает бис-(тетрафтор-борат) хлорметил-4-фтор-1,4диазониабицикло[2.2.2]октана, ТΕΑ означает триэтиламин, ТРА означает трифторуксусную кислоту, ТР означает трифторметансульфонат (обычно называемый трифлат), ТНР означает тетрагидрофуран, ТМ8 означает триметилсилил, ТМ8А означает триметилсилилазид, ТзС1 означает толуолсульфонилхлорид (обычно называемый тозилат), СФХ означает сверхкритическую флюидную хроматографию, ТСХ означает тонкослойную хроматографию, КЕ означает удерживаемую фракцию, ~ означает приблизительно, КТ означает комнатную температуру, ч означает часы, мин означает минуты, экв. означает эквиваленты.

Получение синтетических промежуточных соединений

Соединение Р: метил-8-хлор-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5карбоксилат

Смесь 3,5-дибром-4-метил-фенола (11,2 г, 42,1 ммоль), 2-йодпропана (8,50 мл, 85,0 ммоль), карбоната калия (17,5 г, 126 ммоль) и безводного ЭМР (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между эфиром (300 мл) и водой (300 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (2x300 мл), сушили над сульфатом на- 31 028317 трия и концентрировали под вакуумом с получением 1,3-дибром-5-изопропокси-2-метилбензола (Срй А, 12,8 г, 99%-ный выход) в виде масла.

К раствору 1,3-дибром-5-изопропокси-2-метилбензола (Срй А, 12,8 г, 41,6 ммоль) в МеОН (250 мл) в автоклаве Парра объемом 500 мл добавляли КОАс (20,0 г, 204 ммоль), ΌΡΡΡ (1,25 г, 3,03 ммоль) и Рй(ОАс)₂ (532 мг, 2,38 ммоль). Автоклав герметично закрывали, продували азотом (3х) и СО (4х), заполняли СО (160 фунт-сила на кв.дюйм) и нагревали при 100°С. Внутреннее давление после нагревания увеличилось до 190-200 фунт-сила на кв.дюйм. После нагревания при 100°С в течение ночи реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Из сосуда выпускали газ, затем сосуд продували азотом (2х). Осадки фильтровали через набивку из СЕЫТЕ® и промывали МеОН. После концентрирования под вакуумом полученный остаток распределяли между этилацетатом (300 мл) и водой (300 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (1х300 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением диметилового эфира 5-изопропокси-2-метилизофталевой кислоты (Срй В, 10,9 г, 99%-ный выход) в виде масла.

К раствору диметилового эфира 5-изопропокси-2-метилизофталевой кислоты (Срй В, 14,5 г, 54,5 ммоль) в СС1₄ (250 мл) добавляли ΝΒδ (11,2 г, 60,0 ммоль). После перемешивания смеси при 85°С в течение 5 мин, добавляли ΑΙΒΝ (2,69 г, 16,4 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и осадки фильтровали и выбрасывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-40%, ЕЮАс/гептаны) с получением диметилового эфира 2-бромметил-5-изопропоксиизофталевой кислоты (Срй С, 17,5 г, 93%-ный выход) в виде прозрачного масла, которое затвердевало при стоянии.

К раствору диметилового эфира 2-бромметил-5-изопропоксиизофталевой кислоты (Срй С, 17,4 г,

50,5 ммоль) в ^МδО (200 мл) добавляли NаСN (3,71 г, 75,7 ммоль) в Н₂О (20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в воду (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х300 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (1х300 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-40%, ЕЮАс/гептаны) с получением диметил-2-(цианометил)-5-(пропан-2илокси)бензол-1,3-дикарбоксилата (Срй Ό, 12,8 г, 87%-ный выход) в виде прозрачного масла, которое затвердевало при стоянии.

Диметил-2-(цианометил)-5-(пропан-2-илокси)бензол-1,3-дикарбоксилат (Срй Ό, 1,04 г, 3,57 ммоль) и гексагидрат хлорида кобальта (ΙΙ) (2,56 г, 10,7 ммоль) растворяли в МеОН (60 мл) и охлаждали в ледяной бане. Порциями добавляли Ν;·ιΒΗ₄ (853 мг, 21,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляли МН₄С1 (насыщ., водн., 25 мл), Н₂О (25 мл) и ЕЮАс (50 мл). Раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Остаточную твердую фазу отфильтровывали и водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (1х50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-60%, ЕЮАс/гептаны) с получением метил-1-оксо-7-(пропан-2илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоксилата (Срй Е, 644 мг, 69%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 1.35 (5, 3Н), 1.36 (5, 3Н), 3.35 (ί, 1=6,57 Гц, 2Н), 3.52 (1й, 1=6,57, 3,03 Гц, 2Н), 3.91 (5, 3Н), 4.61-4.72 (т, 1Н), 5.91 (Ьг. 5., 1Н), 7.62 (й, 1=3,03 Гц, 1Н), 7.83 (й, 1=3,03 Гц, 1Н);

МС: 264,1 [М+Н].

К раствору метил-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоксилата (Срй Е, 400 мг, 1,52 ммоль) в АсОН (5 мл) добавляли NСδ (416 мг, 3,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток разбавляли Н₂О и NаНСОз (насыщ., водн.). Водный слой экстрагировали ЕЮАс и органический слой очищали колоночной хроматографией (50% ЕЮАс/гептаны) с получением указанного в заголовке соединения (Срй Р, 180 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 1.40 (5, 3Н), 1.42 (5, 3Н), 3.27-3.36 (т, 2Н), 3.37-3.47 (т, 2Н), 3.88-3.95 (т, 3Н), 4.62 (й1, 1=12,07, 6,13 Гц, 1Н), 6.06 (Ьг. 5., 1Н), 7.61 (5, 1Н);

МС: 298,0 [М+Н].

- 32 028317

Соединение К: 2-(бензилокси)-4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-3-(хлорметил)-6метилпиридин

К -40°С раствору трет-бутил(диметил)(проп-2-ин-1-илокси)силана (1,70 г, 10 ммоль) в ΤΗΓ (6 мл) по каплям добавляли изо-РгМдС1ЫС1 (8,46 мл, 11 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 20°С. Раствор ^метокси-^метилацетамида (1,13 г, 11,0 ммоль) в ΤΗΓ (4 мл) охлаждали до -10°С и алкиновый раствор добавляли к раствору амида Вайнреба с помощью канюли. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 10 мин. Реакционную смесь вливали в смесь насыщенного ΝΗ₄α и льда. Водный слой экстрагировали ΕΐΟΆο. Органический слой промывали рассолом, сушили с помощью Мд₂8О₄, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом с получением 5-{[третбутил(диметил)силил]окси}пент-3-ин-2-она (Срб О, 1,5 г, 64%) в виде масла.

К 0°С раствору 2-цианоацетамида (1,74 г, 20,7 ммоль) и трет-ВиОК (2,32 г, 20,7 ммоль) в ЭМ8О (48 мл) по каплям добавляли 5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пент-3-ин-2-он (Срд О, 4,4 г, 21,0 ммоль). Реакционная смесь становилась ярко-оранжевой. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, затем гасили ΝΗ₄α (насыщ., водн.) и разбавляли водой, что приводило к выпадению твердых частиц в осадок. Твердую фазу собирали путем фильтрования и сушили под вакуумом с получением 4({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (Срд Η, 5,0 г, 86%) в виде желто-коричневого твердого вещества.

Смесь 4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3карбонитрила (Срд Η, 6,6 г, 24 ммоль), Ад₂О (6,3 г, 27 ммоль) и бензилхлорида (4,1 г, 33 ммоль) в толуоле (79 мл) нагревали при 100°С в течение 21 ч. Реакционную смесь фильтровали через СЕЫТЕ®, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-30%, ΕΐΟΆο/гептан) с получением 2-(бензилокси)-4-({[трет-бутил(диметил)-силил]окси}метил)-6-метилпиридин-3карбонитрила (Срд I, 6,5 г, 74%) в виде желто-коричневого твердого вещества.

К 0°С раствору 2-(бензилокси)-4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-6-метилпиридин-3карбонитрила (Срд I, 1,0 г, 2,8 ммоль) в ΜβΟΗ (5 мл) добавляли №ВИ₄ (81 мг, 2,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением [2-(бензилокси)-4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)6-метилпиридин-3-ил]метанола (Срд I, 147 мг, 14%) в виде твердого вещества.

К 0°С раствору NС8 (70,2 мг, 0,515 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли ЭМ8 (34,9 мг, 0,562 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -40°С, затем по каплям добавляли раствор [2-(бензилокси)-4-({[третбутил(диметил)силил]окси}метил)-6-метилпиридин-3-ил]метанола (Срд I, 175 мг, 0.468 ммоль) в ЭСМ (1 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже -30°С. Посла завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали рассолом, сушили с помощью Мд8О₄, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-30% ΕΐΟАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (Срд К, 120 мг, 65%) в виде масла.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 7.50 (ά, >7,3 Гц, 2Н), 7.44-7.29 (т, 3Н), 6.94 (δ, 1Η), 5.46 (δ, 2Η), 4.83 (δ, 2Η), 4.70 (δ, 2Η), 2.47 (₈, 3Η), 0.97 (₈, 9Η), 0.14 (₈, 6Η);

МС: 392 [М+Н].

- 33 028317

Соединение Р: 8-хлор-6-фтор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он

Раствор 4-фтор-3-метоксибензойной кислоты (1,30 г, 7,64 ммоль) и ТЕА (1,25 мл, 8,97 ммоль) в сульфолане (6,0 мл) обрабатывали НАТИ (3,25 г, 8,55 ммоль). Через 10 мин добавляли диметилацеталь аминоацетальдегида (0,925 мл, 8,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь обрабатывали конц. Н₂§0₄ (15 мл) и перемешивали при 60°С в течение 2 суток. Реакционную смесь выливали на лед и 10 М №0Н (примерно 55 мл) устанавливали рН ~4. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом с получением 6-фтор-7-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (Срд Ь, 1,32 г, 89%) в виде белого порошка.

Суспензию 6-фтор-7-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (Срд Ь, 0,531 г, 2,75 ммоль) и 10% Ρά/С в ЕЮН (20 мл) интенсивно перемешивали в атмосфере Н₂ (баллон) при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 6-фтор7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (Срд М, 430 мг, 80%) в виде белого порошка.

К 0°С раствору 6-фтор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (Срд М, 0,428 г, 2,19 ммоль) в ЭСМ (15 мл) добавляли трибромид бора (1,0 М в ЭСМ, 6,00 мл, 6,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 4 ч добавляли воду (25 мл) и ΕίΟΑο (100 мл) и смесь интенсивно перемешивали. Слои разделяли и органический слой фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 6-фтор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (Срд Ν, 355 мг, 89%).

К раствору 6-фтор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (Срд Ν, 0,110 г, 0,607 ммоль) в ЭМЕ (1 мл) добавляли н-хлорсукцинамид (0,0780 г, 0,584 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и раствор экстрагировали ЭСМ (3х). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением 8-хлор-6фтор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (Срд О, 131 мг, 100%) в виде прозрачного масла.

К раствору 8-хлор-6-фтор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (Срд О, 131 мг, 0,607 ммоль) в ЭМЕ (3,0 мл) добавляли карбонат цезия (0,210 г, 0,645 ммоль) и изопропилйодид (0,0850 мл, 0,850 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли ΕίΟΑο и промывали водой (2х) и рассолом. Органический слой концентрировали под вакуумом и остаток очищали колоночной хроматографией (40-100% ΕίΟΑο/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (Срд Ρ, 62 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. МС 258 [М+Н].

Соединение К: 8-хлор-4,4-дифтор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он

К раствору Срд-а (0,451 г, 2,15 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли воду (0,30 мл) и дитетрафторборат 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана (0,831 г, 2,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь вливали в этилаце- 34 028317 тат и промывали смесью вода/рассол (1:1), а затем рассолом. Этилацетатный слой концентрировали и полученный светло-желтый порошок (Срй-Ъ) растворяли в дихлорметане (15 мл) и обрабатывали метилсульфоновой кислотой (0,90 мл, 14 ммоль). Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным NаΗСОз. Дихлорметановый слой сушили над №;8О₄. фильтровали и концентрировали с получением Срй-с (0,269 г, 56%) в виде бледнооранжевого порошка.

¹Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й₆): δ 10.89 (Ъг. з., 1Η), 7.62 (з, 2Η), 7.15 (!, 1=5,68 Гц, 1Η), 3.88 (з, 3Н);

МС: 228 [М+Н]+.

К раствору З-хлорА-фтор^-метоксиизохинолинЧ^Щ-она (Срй-с, 0,267 г, 1,17 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли воду (1,0 мл) и дитетрафторборат 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4диазониабицикло[2.2.2]октана (0,505 г, 1,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток растворяли в этилацетате и промывали смесью вода/рассол (1:1), а затем рассолом. Этилацетатный слой концентрировали с получением 8-хлор-4,4-дифтор-3-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-изо-хинолин-1(2Η)-она (Срй О, 309 мг, 99%) в виде твердого вещества. Твердое вещество растворяли в ЭСМ (12,0 мл) и обрабатывали триэтилсиланом (1,00 мл, 6,26 ммоль) и метилсульфоновой кислотой (0,300 мл, 4,26 ммоль). Через 8 ч при комнатной температуре реакционную смесь отделяли от твердой фазы, промывали насыщенным водным NаΗСОз и концентрировали. Полученный остаток очищали на силикагеле (Вю1аде 8NΑР И1!га, 10д, градиент: 40-90% этилацетата в гептане) с получением Срй К (0,038 г, 13%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й₆): δ 8.52 (Ъг. з., 1Η), 7.67 (й, 1=8,59 Гц, 1Η), 7.48 (й, 1=8,84 Гц, 1Η), 3.94 (з, 3Н), 3.81 (й!, 1=3,54, 12,25 Гц, 2Н);

МС: 248 [М+Н]+.

Соединение V: 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(Ш)-он

К сухому МеОΗ (800 мл) порциями добавляли натрий (23 г, 0,99 моль). После добавления смесь перемешивали в течение 1 ч, пока не растворилась большая часть натрия. К реакционной смеси добавляли 2-хлор-4,6-диметилпиридин-3-карбонитрил (110 г, 0,66 моль). Полученную смесь нагревали при 70°С и перемешивали в течение 4 ч. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом.

Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир^ОАс, 10:1) с получением 2метокси-4,6-диметилпиридин-3-карбонитрила (Срй 8, 103 г, 100%) в виде белого твердого вещества.

В МТВЕ (600 мл) порциями при комнатной температуре добавляли ЫАШ₄ (48,0 г, 1,27 моль). К суспензии порциями добавляли 2-метокси-4,6-диметилпиридин-3-карбонитрил (Срй 8, 103 г, 0,636 моль) в МΤВΕ/ΤΗΡ (1:1, 600 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем гасили водой (75 мл). Осадок собирали путем фильтрования и твердую фазу промывали ΤΗΡ (3x100 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 1-(2-метокси-4,6-диметилпиридин-3ил)метанамина (Срй Т), который непосредственно использовали на следующей стадии.

К раствору 1-(2-метокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метанамина (Срй Т) в ΤΗΡ (500 мл) порциями добавляли Вос₂О (138,1 г, 0,636 моль). После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфирШЮАс, 10:1) с получением трет-бутил-[(2-метокси-4,6диметилпиридин-3-ил)метил]карбамата (Срй и, 140 г, 83% за две стадии) в виде белого твердого вещества.

Раствор трет-бутил-[(2-метокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил]карбамата (Срй и, 140 г, 0,52 моль) в 6н. ΗΡΊ (500 мл) нагревали при 100°С и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток перекристаллизовывали с ΕΐΌΗ с получением указанного в заголовке соединения (Срй V, 77 г, 55%) в виде гидрохлоридной соли.

¹Н ЯМР (400 МГц, 1РО): δ 6.31 (з, 1Η), 4.11 (з, 2Η), 2.31-2.30 (з, 6Η);

МС: 175,1 [М+№].

- 35 028317

Соединение Ζ: 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин

К раствору 2-гидрокси-4,6-диметилпиридин-3-карбонитрила (85,0 г, 0,574 моль) и бензилхлорида (87,0 г, 0,688 моль) в толуоле (800 мл) добавляли Ад₂0 (146 г, 0,631 моль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через СЕЫТЕ® и твердую фазу промывали СН₂С1₂. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/Е1ОАс) с получением 2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-карбонитрила (Срб ^, 89 г, 65%) в виде белого твердого вещества.

44.5 гх2 партии. К перемешиваемому раствору 2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-карбонитрила (Срб 44,5 г, 187 ммоль) в СН₂С1₂ (500 мл) по каплям добавляли ΌΙΒΑΕ-Η (224 мл, 224 ммоль, 1 М в толуоле) при температуре от 0°С до примерно 5°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Смесь гасили 1н. НС1 (200 мл) и интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализовали 4н. №ОН (20 мл) и двухфазную смесь фильтровали и промывали СН₂С1₂ (500 мл). Водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (200 мл), объединенные органические слои сушили над №;8О₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕгОАс) с получением 2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3-карбальдегида (Срб X, 70 г, 78%) в виде желтого твердого вещества.

гх2 партии. К 0°С раствору 2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-карбальдегида (Срб X, 35,0 г, 145 ммоль) в СН₃ОН (1000 мл) порциями добавляли №ВН₄ (6,60 г, 174 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток разбавляли №НСО₃ (насыщ., водн.). После прекращения выделения пузырьков водный раствор экстрагировали ЕгОАс (2x500 мл). Объединенные органические слои сушили над Ка₂8О₄, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕгОАс) с получением [2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил] метанола (Срб Υ, 43 г, 61%) в виде бесцветного масла.

21.5 гх2 партии. К раствору [2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метанола (Срб Υ, 21,5 г, 88,5 ммоль) в безводном СН₂С1₂ (400 мл) добавляли 8ОС1₂ (16,0 г, 133 ммоль) при -40°С под Ν₂. Смесь перемешивали при -40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь вливали в смесь лед-вода (300 мл) и твердым №НСО₃ устанавливали рН 7~8. Смесь разделяли и водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (300 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (300 мл), сушили над №₃8О₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕгОАс, 100:1) с получением указанного в заголовке соединения (Срб Ζ, 27,5 г, 60%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 7.51-7.49 (ά, 2Н), 7.41-7.37 (ί, 2Н), 7.34-7.30 (ί, 1Н), 6.62 (8, 1Н), 5.45 (8, 2Н), 4.73 (8, 2Н), 2.42 (8, 3Н), 2.37 (8, 3Н);

МС: 261,9 [М+Н].

- 36 028317

Соединение ЕЕ: 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4-этил-6-метилпиридин

ОВп

С|к1СС С|х1ИИ

Раствор 2-циано-ацетамида (841 мг, 10,0 ммоль) в ΌΜ80 (20 мл) и трет-бутоксид калия (1,18 г, 10,5 ммоль) перемешивали при 23°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли пент-3-ин2-он (1,1 мл, 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (3 мл), затем разбавляли водой (10 мл), что приводило к выпадению твердого вещества в осадок. Суспензию фильтровали и твердую фазу сушили под вакуумом с получением 4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (Ср4 АА, 1,2 г, 71%) в виде белого твердого вещества.

Смесь 4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (Ср4 АА, 1,1 г, 6,8 ммоль), (хлорметил)бензола (1,1 мл, 9,4 ммоль, 1,4 эквив.) и оксид серебра(1) (1,8 г, 7,7 ммоль) в безводном толуоле (22,7 мл) нагревали при 110°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, затем фильтровали через СБЫТЕ®. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (гептан/ЕЮАс) с получением 2-(бензилокси)-4-этил-6-метилпиридин-3-карбонитрила (Ср4 ВВ, 1,42 г, 83%) в виде бесцветного масла.

К -5°С раствору 2-(бензилокси)-4-этил-6-метилпиридин-3-карбонитрила (Ср4 ВВ, 0,687 г, 2,72 ммоль) в дихлорметане (9 мл) добавляли 1 М гидрид диизобутилалюминия в дихлорметане (3 мл, 3 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь гасили 1 М водной соляной кислотой (3 мл), затем перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 2 М водный раствор сегнетовой соли (3 мл), затем полученную смесь фильтровали через СЕЫТЕ®. Фильтрат концентрировали под вакуумом и остаток экстрагировали этилацетатом (40 мл), промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (гептан/ЕЮАс) с получением 2(бензилокси)-4-этил-6-метилпиридин-3-карбальдегида (Ср4 СС, 323 мг, 46%) в виде бесцветного масла.

К 0°С раствору 2-(бензилокси)-4-этил-6-метилпиридин-3-карбальдегида (Ср4 СС, 323 мг, 1,28 ммоль) в метаноле (4,27 мл) добавляли борогидрид натрия (54 мг, 1,41 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом, затем разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой промывали рассолом (5 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (гептан/ЕЮАс) с получением [2-(бензилокси)-4-этил-6-метилпиридин-3-ил]метанола (Ср4 ΌΌ, 280 мг, 85%-ный выход) в виде бесцветного масла.

К 0°С раствору Ν-хлорсукцинамида (81,5 мг, 0,598 ммоль) в дихлорметане (2,47 мл) добавляли диметилсульфид (48 мкл, 0,653 ммоль). Затем реакционную смесь охлаждали до -20°С и по каплям добавляли раствор [2-(бензилокси)-4-этил-6-метилпиридин-3-ил]метанола (Ср4 ΌΌ, 140 мг, 0,554 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Через 2 ч реакционную смесь вливали в рассол (5 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (гептан/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения (Ср4 ЕЕ, 35 мг, 23%-ный выход) в виде бесцветного масла.

Ή ЯМР (хлороформ-ά): δ 7.52 (ά, 1=7,3 Гц, 2Н), 7.29-7.44 (т, 3Н), 6.65 (к, 1Н), 5.46 (к, 2Н), 4.74 (к, 2Н), 2.72 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.44 (к, 3Н), 1.28 (ί, 1=7,6 Гц, 3Н).

- 37 028317

Соединение НН: метил-3-бром-2-метил-6-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]бензоат

Раствор 3-бром-2-метилбензойной кислоты (2,98 г, 13,9 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) обрабатывали карбонатом цезия (4,56 г, 13,9 ммоль) и йодметаном (0,900 мл, 14,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор вливали в этилацетат и промывали водой (3х) и рассолом. Этилацетатный слой концентрировали под вакуумом с получением метил-3-бром-2метилбензоата (Срй РР, 2,70 г, 85%-ный выход) в виде прозрачного масла.

Раствор метил-3-бром-2-метилбензоата (Срй РР, 2,40 г, 10,5 ммоль) в трифторуксусной кислоте (50 мл) и трифторуксусном ангидриде (20 мл) в герметично закрытой пробирке обрабатывали персульфатом калия (3,12 г, 11,5 ммоль) и димером дихлор(п-кумол)рутения(11) (0,170 г, 0,278 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Летучие вещества удаляли под вакуумом и полученный остаток переносили в дихлорметан и воду. Насыщенным водным К₃РО₄ устанавливали рН водной фазы ~5. Слои разделяли и органический слой очищали колоночной хроматографией (0-30% этилацетат/гептан) с получением метил-3-бром-6-гидрокси-2-метилбензоата (Срй ОС, 1,94 г, 75%) в виде прозрачного масла.

Раствор метил-3-бром-6-гидрокси-2-метилбензоата (Срй ОО, 1,94 г, 7,90 ммоль) в ΌΜΡ (25 мл) обрабатывали карбонатом цезия (3,45 г, 10,0 ммоль), а затем 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пираном (2,06 г, 9,84 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой (2х) и рассолом. Органический слой концентрировали под вакуумом с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (0-25%, этилацетат/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (Срй НН,

2,11 г, 67%-ный выход) в виде прозрачного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 7.50 (й, >8,80 Гц, 1Н), 6.72 (й, >8,80 Гц, 1Н), 4.68 (1, >3,36 Гц, 1Н), 4.13-4.18 (т, 2Н), 4.00 (1й, >4,77, 11,37 Гц, 1Н), 3.91 (₈, 3Н), 3.86 (ййй, >3,06, 8,59, 11,34 Гц, 1Н), 3.74-3.80 (т, 1Н), 3.49-3.56 (т, 1Н), 2.32 (₈, 3Н), 1.78-1.89 (т, 1Н), 1.67-1.77 (т, 1Н), 1.58-1.66 (т, 2н), 1.49-1.55 (т, 2Н).

Соединение ЬЬ: трет-бутил-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)(2гидроксиэтил)карбамат

С|к1кк сраи.

Смесь 2-гидрокси-4,6-диметилникотинонитрила (5,3 г, 36 ммоль), бензилхлорида (5,7 мл, 45

- 38 028317 ммоль), оксида серебра(1) (9,2 г, 40 ммоль) и толуола (50 мл) нагревали при 110°С в герметично закрытой пробирке в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердую фазу фильтровали и ополаскивали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (40% ЕЮАс/гептан) с получением 2-(бензилокси)-4,6-диметилникотинонитрила (Сра II, 8,1 г,

94%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

К охлажденному (0°С) раствору 2-(бензилокси)-4,6-диметилникотинонитрила (Сра II, 8,1 г, 34 ммоль) в дихлорметане (100 мл) по каплям добавляли раствор диизобутилалюмогидрида (1 М в дихлорметане, 41 мл, 41 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем осторожно гасили, добавляя по каплям 1н. соляную кислоту (75 мл). Раствор нейтрализовали 4н. гидроксидом натрия и затем экстрагировали дихлорметаном (2x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением 2-(бензилокси)-4,6-диметилникотинальдегида (Сра Л, 6,4 г, 78%-ный выход) в виде оранжевого масла.

К суспензии 2-(бензилокси)-4,6-диметилникотинальдегида (Сра Л, 6,4 г, 27 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 2-аминоэтанол (8,34 мл, 133 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С. Одной порцией добавляли цианоборогидрид натрия (4,9 г, 66 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Метанол удаляли под вакуумом, затем остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (ЕЮАс) с получением 2-(((2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)-этанола (Сра КК, 4,2 г, 55%-ный выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.

К суспензии 2-(((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)этанола (Сра КК, 3,0 г, 10 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли триэтиламин (4,4 мл, 32 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонат (2,8 г, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (Сра ЬЬ, 4 г, 98%-ный выход) в виде прозрачного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά₆): δ 7.45 (2Н, а, 1=7,07 Гц), 7.32-7.39 (2Н, т), 7.25-7.32 (1Н, т), 6.71 (1Н, 8), 5.34 (2Н, 8), 4.53 (1Н, Ьг. 8.), 4.47 (2Н, 8), 3.23-3.30 (2Н, т), 2.92-3.06 (2Н, т), 2.33 (3Н, 8), 2.23 (3Н, 8), 1.36 (9Н, Ьг. 8.);

МС: 387 [М+Н].

Соединение РР: метил-6-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензоат

К раствору 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (6,00 г, 40,0 ммоль) в ЛМР (40 мл) добавляли К₂С0₃ (11,4 г, 82,8 ммоль) и 2-йодпропан (8,28 г, 82,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, затем фильтровали через СЕЫТЕ®. Фильтрат промывали водой и рассолом, сушили с помощью Να₂80₄, декантировали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-30%, ЕЮАс/гептан) с получением пропан-2-ил-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензоата (Сра ММ, 4,0 г, 40%) в виде бесцветного масла.

К раствору пропан-2-ил-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензоата (Сра ММ, 3,97 г, 16,8 ммоль) в ТНР (40 мл) добавляли 2н. №0Н (25,2 мл, 50,4 ммоль). Реакционная смесь становилась светло-желтой, и ее нагревали при 65°С в течение 3 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали под вакуумом. Остаток подкисляли 10% НС1 (водн.), затем экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили с помощью Να₂80₄, затем концентрировали под вакуумом с получением 2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензойной кислоты (Сра ΝΝ, 4,0 г, 100%) в виде масла.

К раствору 2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензойной кислоты (Сра ΝΝ, 1,08 г, 5,56 ммоль) в АсОН (5

- 39 028317 мл) добавляли Вг₂ (888 мг, 5,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением масла. Неочищенное масло растворяли в Ме0Н (20 мл), затем добавляли Н₂80₄ и полученную смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в ЕЮАс. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили с помощью №₂80₄ и концентрировали под вакуумом с получением 6-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензойной кислоты (Срс1 ОО, 1,3 г, 86%) в виде масла, которое при стоянии затвердевало до желто-коричневого твердого вещества.

К 0°С раствору 6-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензойной кислоты (Срй 00, 1,30 г, 4,80 ммоль) в ΌΟΜ (5 мл) добавляли оксалилхлорид (810 мг, 6,19 ммоль), а затем Ι1ΜΓ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в Ме0Н (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили с помощью Να₂80,| и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-50%, ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (Срй РР, 894 мг, 65%) в виде янтарного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 1.33 (ά, 1=6,11 Гц, 6Н), 2.16 (з, 3Н), 3.95 (з, 3Н), 4.50 (άΐ, 1=12,04, 6,08 Гц, 1Н), 6.75 (ά, 1=8,80 Гц, 1Н), 7.31 (ά, 1=8,80 Гц, 1Н);

МС: 287 [М+Н].

Соединение 00: 3-бром-6-фтор-2-метилбензойная кислота

Ср<1<2<2

К 0°С раствору 2-фтор-6-метилбензойной кислоты (1,48 г, 9,60 ммоль) в конц. Н₂80₄ (40 мл) добавляли ΝΒ8 (1,79 г, 10,1 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (200 мл) и экстрагировали эфиром (2x200 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (Соединение фф, 2,15 г, 96%-ный выход) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 7.64 (άά, 1=8,84, 5,31 Гц, 1Н), 6.92 (ΐ, 1=8,4 Гц, 1Н), 2.54 (з, 3Н);

МС: 231,0 [М+Н].

- 40 028317

Примеры

Общие способы и иллюстративные примеры

Способ А.

Пример 1: 8-хлор-7-(дифторметокси)-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

Пример 1

К перемешиваемой суспензии 6-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (15,0 г, 93,0 ммоль) и Εΐ₃Ν (28,2 г, 279 ммоль) в ΜеΟΗ (200 мл) добавляли NΗ2ΟΗ·ΗС1 (12,8 г, 186 ммоль) при комнатной температуре. После добавления полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли ЕЮАс (300 мл). Раствор промывали водой (2x150 мл), рассолом (150 мл), сушили над №₂8Ο₄ и концентрировали под вакуумом с получением (1Е)-№гидрокси-6-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-имина (1а, 17 г, больше 100%) в виде белого твердого вещества.

К раствору (1Е)-№гидрокси-6-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-имина (1а, 28,0 г, 158 ммоль), ОМАР (1,93 г, 15,8 ммоль) и Е^ (63,8 г, 632 ммоль) в сухом ОСМ (200 мл) по каплям при 0°С добавляли МзС1 (27,5 г, 239 ммоль). После добавления полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь промывали водой (150 мл), насыщенным ЫН₄С1 (130 мл) и рассолом (130 мл). Органический слой сушили над №₂8Ο₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс, 1:1) с получением (1Е)-6-метокси-№ [(метилсульфонил)окси]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-имина (1Ь, 27 г, 67%) в виде желтого твердого вещества.

К перемешиваемой суспензии (1Е)-6-метокси-№[(метилсульфонил)окси]-2,3-дигидро-1Н-инден-1имина (1Ь, 27 г, 106 ммоль), ВРз/ΜеΟΗ (14% в ΜβΟ^ 16,8 г, 170 ммоль) и ТЮ1₄ (32,3 г, 170 ммоль) в сухом ОСМ (200 мл) по каплям при 0°С добавляли МзС1 (20,9 г, 183 ммоль). После добавления полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли ОСМ (200 мл) и раствор промывали насыщенным NаΗСΟз до рН ~7. Органический слой промывали рассолом (150 мл), сушили над Νη₂8Ο₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (ОСМ.. Ме()11) с получением 7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1с, 22 г,

- 41 028317

100%) в виде серого твердого вещества.

К смеси 7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1с, 13,0 г, 73,9 ммоль) в конц. Н₂§О₄ (120 мл) порциями при 0°С добавляли NСδ (10,4 г, 77,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в смесь лед-вода (200 мл). Раствор подщелачивали №-ьСО₃, (тв.) до рН 8. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (2х200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (300 мл), сушили над №^О₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс, 1:1) с получением 8-хлор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1й, 7,8 г, 50%) в виде желтого твердого вещества.

К 0°С раствору 8-хлор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1й, 7,8 г, 3,7 ммоль) в сухом СН₂С1₂ (120 мл) по каплям добавляли ВВг₃ (11 мл, 111 ммоль). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси по каплям добавляли Н2О (200 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (8х200 мл), сушили над №^О₄ и концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли ЕЮАс (20 мл) и петролейный эфир (40 мл). Смесь фильтровали и твердую фазу сушили под вакуумом с получением 8-хлор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1е, 6,6 г, 91%) в виде коричневого твердого вещества.

Смесь 8-хлор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1е, 5,6 г, 28 ммоль) и хлорангидрида диэтилкарбаминовой кислоты (4,3 г, 31 ммоль) в пиридине (100 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли Н₂О (300 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2х200 мл). Объединенные органические слои промывали 1н. НС1 (2х300 мл) и рассолом (300 мл), сушили над №^О₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕЮАс) с получением 8хлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-диэтилкарбамата (1Г, 7,6 г, 90%) в виде коричневого масла.

К суспензии КаН (2,2 г, 54 ммоль, 60% в масле) в сухом ΌΜΡ (20 мл) по каплям добавляли раствор 8-хлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-диэтилкарбамата (1Г, 8,0 г, 27 ммоль) в сухом ΌΜΡ (40 мл) при 0°С под Ν₂. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Добавляли 2-(бензилокси)-3(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (Срй Ζ, 8,5 г, 32,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси по каплям осторожно добавляли Н2О (200 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2х 150 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (4х200 мл), сушили над №^О.-| и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс, 3:1) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-1оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-диэтилкарбамата (1д, 14 г, 99%) в виде желтого масла.

Смесь 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил-диэтилкарбамата (1д, 14,0 г, 26,8 ммоль) и №ГОН (10,7 г, 268 ммоль) в ЕЮН (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. К реакционной смеси добавляли Н₂О (200 мл) и раствор подкисляли 1н. НС1 до рН 3. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (2х200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (300 мл), сушили над №^О₄ и концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли ЕЮАс (20 мл) и петролейный эфир (100 мл). Смесь фильтровали и твердую фазу сушили под вакуумом с получением 2{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1Ь, 9,8 г, 87%) в виде не совсем белого твердого вещества.

К раствору 2-{ [2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-7-гидрокси-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1Ь, 0,1 г, 0,237 ммоль) и КОН (0,265 г, 4,74 ммоль) в СН₃СК/Н₂О (10 мл/1 мл) добавляли диэтил-[бром(дифтор)метил]фосфонат (0,126 г, 0,474 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν₂. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл) и Н₂О (5 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х 10 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (10 мл), сушили над №^О₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс, 4:1) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-7-(дифторметокси)-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1ί, 0,08 г, 72%) в виде желтого масла.

К раствору 2-{ [2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-7-(дифторметокси)-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1ί, 0,08 г, 0,169 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) добавляли ТРА (10 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали под вакуумом с получением остатка, который растворяли в СН₂С1₂ (20 мл), а затем промывали насыщенным NаНСО₃ (5 мл), рассолом (5 мл), сушили над №^О₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения (пример 1, 43,1 мг, 67%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄): δ 7.36-7.34 (т, 1Н), 7.24-7.22 (т, 1Н), 7.00-6.63 (т, 1Н), 6.11 (5, 1Н), 4.76 (5, 2Н), 3.51-3.48 (т, 2Н), 2.90-2.87 (т, 2Н), 2.29 (5, 3Н), 2.25 (5, 3Н);

МС: 382,9 [М+1].

- 42 028317

Способ В.

Пример 53: 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-метокси-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-карбонитрил

К смеси 7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (53а, 1,7 г, 9,6 ммоль) в конц. Н₂80₄ (40 мл) порциями добавляли N18 (2,4 г, 11 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали водным NаΟН до рН 8. Смесь экстрагировали ΕίΟΑο (5х60 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3х60 мл), сушили над Να₂8Ο₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ΕίΟΑο, 1:1) с получением 8-йод-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (53Ь, 2,1 г, 79%) в виде желтого твердого вещества.

К раствору 8-йод-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (53Ь, 2,08 мг, 5,22 ммоль) в безводном ЦМЕ (30 мл) добавляли №Н (420 мг, 10,4 ммоль, 60% в масле) при 0°С в атмосфере Ν₂ в течение 30 мин. К смеси добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (Ср4 Ζ, 1,89 г, 7,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь гасили Н₂О (60 мл) и экстрагировали ΕίΟΑο (4х80 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2х50 мл), сушили над Να₂8Ο₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3ил]метил}-8-йод-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (53с, 2,5 г, 91%) в виде желтого твердого вещества.

К раствору 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-йод-7-метокси-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (53с, 300 мг, 0,568 ммоль) в NМΡ (8 мл, сухой) при комнатной температуре добавляли СиСN (152 мг, 1,705 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 190°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли НЮ (20 мл). Смесь разбавляли ΕίΟΑο (5х20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3х20 мл), сушили над Να₂8Ο₄ и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ΕίΟΑο, 3:1) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбонитрила (534, примерно 0,568 ммоль, 100%) в виде желтого твердого вещества.

К раствору 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-метокси-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-карбонитрила (534, примерно 0,568 ммоль) в СН₂С1₂ (25 мл) при комнатной температуре добавляли ΤΕΑ (12 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли МеΟН (100 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь фильтровали и твердую фазу сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (пример 53, 15,9 мг, 6.7%) в виде желтого твердого вещества.

'II ЯМР (400 МГц, ^МδΟ-а6): 4 11.58 (₈, 1Н), 7.70 (₈, 1Н), 7.61 (₈, 1Н), 5.89 (₈, 1Н), 4.58 (₈, 2Н), 3.96 (₈, 3Н), 3.51-3.48 (ί, 2Н), 2.83-2.80 (ί, 2Н), 2.16 (8, 3Н), 2.12 (8, 3Н);

МС: 338,1 [М+1].

- 43 028317

Способ С.

Пример 58: 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(1,1,1трифторпропан-2-ил)окси] -3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он

58Ь Пр. 58

Смесь 8-хлор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1е, 120 мг, 0,610 ммоль), 1,1,1трифторпропан-2-ил-метансульфоната (526 мг, 2,74 ммоль) и К₂СО₃ (420 мг, 3,05 ммоль) в сухом ΌΜΡ (8 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при 140°С в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляли Н₂О (40 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (4x30 мл), сушили над Να₂δΟ₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (ЕЮАс, КТ ~0,65) с получением 8-хлор-7-[(1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси]-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (58а, 27 мг, 15%) в виде желтого масла.

К раствору 8-хлор-7-[(1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (58а, 50 мг, 0,17 ммоль) в сухом ΌΜΡ (6 мл) порциями добавляли ΝαΗ (60% в масле, 21 мг, 0,51 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν₂. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем добавляли 2(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (Срб Ζ, 76 мг, 0,29 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли Н₂О (20 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (4x15 мл), сушили над Να₂δΟ₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс = 6:1) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор7-[(1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (58Ь, 70 мг, 80%) в виде бесцветного масла.

К раствору 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3 -ил] метил}-8-хлор-7-[( 1,1,1 -трифторпропан-2ил)окси]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (58Ь, 70 мг, 0,14 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл) при комнатной температуре добавляли ТРА (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения (пример 58, 20 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ): δ 11.16 (8, 1Н), 7.08-7.05 (ά, 1Н), 7.00-6.98 (б, 1Н), 5.94 (δ, 1Н), 4.75 (8, 2Н), 4.57-4.54 (ΐ, 1Н), 3.55 (δ, 2Н), 2.77 (δ, 2Н), 2.33-2.25 (б, 6Н), 1.55 (8, 3Н);

МС: 428,9 [М+Н].

- 44 028317

Пример 296: 1,4-ангидро-3-дезокси-2-О-{5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-Ь-трео-пентит

Часть 1. К раствору 3-метокси-2-нитробензойной кислоты (60 г, 0,305 моль) в сухом дихлорметане (600 мл) добавляли оксалилхлорид (34 мл, 0,395 моль), а затем Ν,Ν-диметилформамид (0,6 мл, 7,8 ммоль), что инициировало спокойное выделение газа. Смесь перемешивали при комнатной температуре

- 45 028317 в течение 2 ч, затем концентрировали под вакуумом для удаления летучих веществ. Неочищенный хлорангидрид растворяли в сухом дихлорметане (150 мл), затем по каплям добавляли к охлажденному (5°С) раствору диэтилацеталя аминоацетальдегида (48 мл, 0,33 моль) и триэтиламина (52 мл, 0,374 моль) в сухом дихлорметане (250 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x100 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением Ш(2,2-диэтоксиэтил)-3-метокси-2нитробензамида (296а, 92 г, 97%-ный выход) в виде желтого твердого вещества. МС: 335 [М+1].

Смесь Ш(2,2-диэтоксиэтил)-3-метокси-2-нитробензамида (296а, 92 г, 0,295 моль) в концентрированной серной кислоте (1л) перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь медленно вливали в ледяную воду (3 л), что приводило к образованию твердого осадка. Осадок собирали путем фильтрования. Осадок на фильтре промывали водой (1 л) и сушили с получением 7-метокси-8-нитроизохинолин-1(2Н)-она (296Ъ, 60 г, 92%-ный выход) в виде коричневого твердого вещества.

’Н ЯМР (400 МГц, :ЭМ8О-а₆): δ 7.92-7.89 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7.81-7.79 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7.18-7.15 (ί, 1=6,6 Гц, 1Н), 6.66-6.64 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 3.95 (8, 3Н).

Суспензию 7-метокси-8-нитроизохинолин-1(2Н)-она (296Ъ, 30 г, 0,136 моль) и 10% палладия на углероде (15 г, 0,014 моль) в этаноле (1 л) перемешивали при 40°С под водородом (20 фунт-сила на кв.дюйм) в течение 72 ч. Смесь фильтровали через целит, колбу и осадок на фильтре промывали этанолом (1 л), и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом с получением 8-амино-7-метокси3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (296с, 24 г, 92%-ный выход) в виде коричневого масла. МС: 193 [М+1].

Ν-хлорсукцинимид (20 г, 0,147 моль) добавляли к раствору 8-амино-7-метокси-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (296с, 24 г, 0,125 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (250 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор распределяли между водой (100 мл) и этилацетатом (5x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (5x100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток растирали с ацетонитрилом (200 мл) и твердую фазу собирали путем фильтрования. После сушки получали 8-амино-5-хлор-7-метокси-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он (296ά, 12,5 г, 44%-ный выход) в виде синего твердого вещества.

’Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1₆): δ 7.84 (8, 1Н), 6.93 (8, 1Н), 3.80 (8, 3Н), 3.29-3.25 (т, 2Н), 2.81-2.78 (ί, 1=6,6 Гц, 2Н).

Изопентилнитрит (20 мл, 0,149 моль) по каплям добавляли к нагретой (55°С) суспензии хлорида меди(11) (40 г, 0,298 моль) и хлорида лития (38 г, 0,905 моль) в ацетонитриле (500 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин, затем порциями добавляли 8-амино-5-хлор-7-метокси-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он (296ά, 20 г, 0,089 моль). После завершения добавления перемешивание продолжали при 55°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным хлоридом аммония (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (4x200 мл). Объединенные органические слои промывали водным хлоридом аммония (200 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного 5,8-дихлор-7метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (296е, 20 г, 90% чистота, 92%-ный выход) в виде коричневого твердого вещества. МС: 245 [М+1].

Ди-трет-бутил-дикарбонат (76 г, 0,352 моль) порциями добавляли к охлажденному (0°С) раствору неочищенного 5,8-дихлор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (296е, 20 г, 0,082 моль) и 4диметиламинопиридина (30 г, 0,246 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл). После завершения добавления раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между водой (200 мл) и этилацетатом (5x200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат от 100:1 до 10:1) с получением трет-бутил-5,8-дихлор-7-метокси-1-оксо-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (296Г, 11 г, 39%-ный выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

’Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆): δ 7.50 (8, 1Н), 4.00 (8, 3Н), 3.86-3.83 (ί, 1=6,8 Гц, 2Н), 2.99-2.96 (ί, 1=5,8 Гц, 2Н), 1.54 (8, 9Н).

Трибромид бора (10 мл) добавляли к охлажденному (0°С) раствору трет-бутил-5,8-дихлор-7метокси-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (296Г, 14,5 г, 45,4 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли воду (10 мл), что приводило к образованию осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой (500 мл) и сушили с получением 5,8-дихлор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (296д, 9,2 г, 95%-ный выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

’Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1₆): δ 10.58 (8, 1Н), 8.17 (8, 1Н), 7.13 (8, 1Н), 3.25-3.23 (т, 2Н), 2.83-2.80 (ί,

1=6,2 Гц, 2Н);

МС: 232 [М+1].

Часть 2. К охлажденной льдом смеси (2К)-оксиран-2-илметанола (2,00 г, 27,0 ммоль) и имидазола

- 46 028317 (3,68 г, 54,0 ммоль) в безводном дихлорметане (60 мл) по каплям добавляли третбутил(хлор)дифенилсилан (8,40 мл, 32,4 ммоль), что приводило к образованию белого осадка. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли водный раствор хлорида аммония (2 М, 100 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-30% этилацетата в гептане), получая трет-бутил[(2§)-оксиран-2илметокси]дифенилсилан (296Й, 8,40 г, 99%-ный выход) в виде масла.

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7.65-7.76 (т, 4Н), 7.36-7.49 (т, 6Н), 3.88 (ДД, 1=11,86, 3,30 Гц, 1Н), 3.74 (ДД, 1=11,80, 4,71 Гц, 1Н), 3.10-3.20 (т, 1Н), 2.76 (ДД, 1=5,14, 4,16 Гц, 1Н), 2.63 (ДД, 1=5,14, 2,69 Гц, 1Н), 1.09 (8, 9Н);

МС: 330 [М+1].

Цианид медиД) (3,60 г, 40,2 ммоль) помещали под азотом в трехгорлую колбу и сушили путем мягкого нагревания с помощью фена под вакуумом. Затем его оставляли охлаждаться до комнатной температуры под азотом. Этот процесс повторяли три раза, затем добавляли безводный тетрагидрофуран (80 мл). Полученную смесь охлаждали до -78°С, и затем по каплям добавляли винилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 88,5 мл, 88,5 ммоль), поддерживая внутренню температуру ниже -68°С. Гетерогенную смесь нагревали до -20°С и при этой температуре перемешивали в течение 30 мин. После охлаждения раствора обратно до -78°С, по каплям добавляли трет-бутил[(2§)-оксиран-2илметокси]дифенилсилан (296Й, 8,38 г, 26,8 ммоль). Смесь перемешивали и оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили 100 мл смеси гидроксид аммония/хлорид аммония (1/10 2 М НН₄С1) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали рассолом (200 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-20% этилацетата в гептане) с получением (2δ)-1{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}пент-4-ен-2-ола (296Ϊ, 5,68 г, 62%-ный выход) в виде прозрачного масла.

'II ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7.65-7.71 (т, 4Н), 7.36-7.49 (т, 6Н), 5.75-5.87 (т, 1Н), 5.03-5.14 (т, 2Н), 3.76-3.85 (т, 1Н), 3.66-3.72 (т, 1Н), 3.54-3.61 (т, 1Н), 2.45 (Д, 1=4,03 Гц, 1Н), 2.23-2.30 (т, 2Н), 1.09 (8, 9Н);

МС: 358 [М+18].

Раствор (2§)-1-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}пент-4-ен-2-ола (296Ϊ, 5,60 г, 16,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором фторида тетрабутиламмония (1 М в тетрагидрофуране, 18,3 мл, 18,3 ммоль). Смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч, затем концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-100% этилацетата в гептане), получая (2§)-пент-4-ен-1,2-диол (296_), 1,25 г, 73%ный выход) в виде масла.

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 5.83 (ДДГ, 1=17,16, 10,10, 7,15, 7,15 Гц, 1Н), 5.08-5.21 (т, 2Н), 3.73-3.83 (т, 1Н), 3.67 (Д, 1=11,13 Гц, 1Н), 3.48 (ДД, 1=10,94, 7,40 Гц, 1Н), 2.51 (Ъг. 8., 1Н), 2.42 (Ъг. 8., 1Н), 2.17-2.32 (т, 2Н).

Смесь (2§)-пент-4-ен-1,2-диола (296|, 1,20 г, 11,7 ммоль) и бикарбоната натрия (2,96 г, 35,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (40 мл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем охлаждали до 0°С в ледяной бане. Добавляли йод (8,95 г, 35,2 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч, при этом смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Раствор разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл), промывали 1 М водным тиосульфатом натрия (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-100% этилацетата в гептане), получая смесь (3§,5§)-5-(йодметил)тетрагидрофуран-3-ола и (3§,5К)-5-(йодметил)тетрагидрофуран-3-ола (296к, 2,19 г, 82%-ный выход).

Смесь (3§,5§)-5-(йодметил)тетрагидрофуран-3-ола и (3§,5К)-5-(йодметил)тетрагидрофуран-3-ола (296к, 2,16 г, 9,47 ммоль) растворяли в безводном диметилсульфоксиде (40 мл). Добавляли 4нитробензоат калия (2,98 г, 14,2 ммоль) и 18-краун-6 (3,76 г, 14,2 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу промывали водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-100% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде смеси диастереомеров: ((2§,4§)-4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил-4-нитробензоата и ((2К,4§)-4гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил-4-нитробензоата (2961, 1,13 г, 45%-ный выход) в виде твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8.21-8.33 (т, 4Н), 4.46-4.64 (т, 3Н), 4.36 (ДД, 1=11,68, 6,66 Гц, 1Н), 4.05 (ДД, 1=9,90, 4,03 Гц, 0,76Н), 3.93-3.99 (т, 0,24Н), 3.80-3.88 (т, 1Н), 2.34-2.45 (т, 0,25Н), 2.08-2.17 (т, 0.77Н), 1.81-1.96 (т, 1Н), 1.57 (Ъг. 8., 1Н).

Смесь ((2§,4§)-4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил-4-нитробензоата и ((2К,4§)-4- 47 028317 гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил-4-нитробензоата (2961, 700 мг, 2,62 ммоль) объединяли с триэтиламином (1,10 мл, 7,89 ммоль) в безводном дихлорметане (12 мл). Добавляли метансульфонилхлорид (400 мкл, 5,17 ммоль), что привело к небольшому экзотермическому эффекту. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 20-100% этилацетата в гептане). Менее полярный пик представлял собой целевой одиночный диастереомер, ((2К,48)-4((метилсульфонил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метил-4-нитробензоат (296т, 672 мг, 74%-ный выход).

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8.26-8.33 (т, 2Н), 8.17-8.25 (т, 2Н), 5.34-5.43 (т, 1Н), 4.50-4.60 (т, 2Н), 4.34-4.43 (т, 1Н), 4.13-4.20 (т, 1Н), 4.05-4.12 (т, 1Н), 3.07 (з, 3Н), 2.47 (άά, 1=14,24, 5,81 Гц, 1Н), 2.00-2.13 (т, 1Н).

Раствор ((2К,48)-4-((метилсульфонил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метил-4-нитробензоата (296т, 300 мг, 0,869 ммоль), 5,8-дихлор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (296д, 222 мг, 0,956 ммоль) и карбоната цезия (566 мг, 1,74 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл) нагревали до 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (2x50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-100% этилацетата в гептане) с получением 2,5-ангидро-3-дезокси-4-О-(5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-О-(4нитробензоил)-Ь-трео-пентита (296п, 128 мг, 31%-ный выход) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8.18-8.33 (т, 4Н), 7.03 (з, 1Н), 6.09 (Ьг. з., 1Н), 4.99 (ΐά, 1=4,28, 1,96 Гц, 1Н), 4.56-4.62 (т, 2Н), 4.42-4.52 (т, 1Н), 4.27 (ά, 1=10,64 Гц, 1Н), 4.02 (άά, 1=10,58, 4,34 Гц, 1Н), 3.48 (ΐά, 1=6,36, 3,91 Гц, 2Н), 2.99-3.09 (т, 2Н), 2.56 (άάά, 1=14,24, 8,19, 6,42 Гц, 1Н), 2.18 (άά, 1=14,12, 5,07 Гц, 1Н);

МС: 481 [М+1].

Раствор трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (1,0 М, 645 мкл, 0,645 ммоль) по каплям добавляли к охлажденному (0°С) раствору 2,5-ангидро-3-дезокси-4-О-(5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-О-(4-нитробензоил)-Ь-трео-пентита (296п, 120 мг, 0.249 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли раствор 2(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридина (соединение Ζ, 71 мг, 0,273 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (1 мл) и перемешивание продолжали при 0°С в течение еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (2x50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-100% этилацетата в гептане), получая 1,4-ангидро-2-О-(2-{[2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3-ил]метил}-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-3-дезокси-Ь-треопентит (296о, 36 мг, 26%-ный выход) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7.45 (ά, 1=7,21 Гц, 2Н), 7.29-7.40 (т, 3Н), 6.94 (з, 1Н), 6.62 (з, 1Н), 5.43 (5, 2Н), 4.92 (Ьг. 5., 1Н), 4.87 (з, 2Н), 4.15-4.26 (т, 2Н), 3.91 (άά, 1=10,39, 3,91 Гц, 1Н), 3.75-3.84 (т, 1Н), 3.66-3.75 (т, 1Н), 3.25 (ΐ, 1=6,05 Гц, 2Н), 2.69 (ΐ, 1=6,05 Гц, 2Н), 2.42 (з, 3Н), 2.34-2.40 (т, 1Н), 2.32 (з, 3Н), 2.03-2.16 (т, 2Н);

МС: 557 [М+1].

Раствор 1,4-ангидро-2-О-(2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-5,8-дихлор-1-оксо1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-3-дезокси-Ь-трео-пентита (296о, 36 мг, 0,065 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток распределяли между этилацетатом (20 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл). Водный слой обратно экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-10% метанола в этилацетате) с получением 1,4-ангидро-3-дезокси-2О-{5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил}-Ь-трео-пентита (пример 296, 12 мг, 40%-ный выход) в виде твердого вещества, после лиофилизации.

'II ЯМР (400 МГц, метанол^₄): δ 7.14 (з, 1Н), 6.00 (з, 1Н), 4.93-5.02 (т, 1Н), 4.64 (з, 2Н), 3.95-4.06 (т, 2Н), 3.85 (άά, 1=10,39, 4,28 Гц, 1Н), 3.56-3.64 (т, 1Н), 3.49-3.55 (т, 1Н), 3.38 (ΐ, 1=6,17 Гц, 2Н), 2.80 (ΐ, 1=6,24 Гц, 2Н), 2.36 (άάά, 1=14,09, 7,79, 6,60 Гц, 1Н), 2.18 (з, 3Н), 2.14 (з, 3Н), 1.84 (άά, 1=13,94, 5,50 Гц, 1Н).

- 48 028317

Способ Ό.

Пример 253: 5,8-дихлор-7-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-1 (2И)-он

Смесь 3-хлор-2-метилбензойной кислоты (100 г, 0,58 моль), Ν-хлорсукцинимида (90 г, 0,67 моль) и ацетата палладия (II) (14,7 г, 65,7 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 л) перемешивали при 110°С в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли карбонат цезия (378 г, 1,16 моль) и йодэтан (317 г, 2,03 моль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь вливали в смесь воды (1 л) и метил-трет-бутилового эфира (800 мл). Твердую фазу удаляли путем фильтрования и слои фильтрата разделяли. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством метил-трет-бутилового эфира (600 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1,2 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 50:1 петролейный эфир/этилацетат), получая этил-3,6-дихлор-2-метилбензоат (253Ь, 110 г, чистота примерно 80%, 80%-ный выход) в виде желтого масла.

Раствор 3,6-дихлор-2-метилбензоата (253Ь, 120 г, 0,52 моль) и Ν-бромсукцинимида (147 г, 0,82 моль) в хлороформе (1 л) обрабатывали азобисизобутиронитрилом (25,3 г, 0,15 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли дихлорметаном (800 мл) и промывали водой (1,2 л). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (800 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1,5 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением этил-2-(бромметил)3,6-дихлорбензоата (253с, 160 г, 100%-ный выход), который использовали без дополнительной очистки.

Раствор цианида натрия (75,12 г, 1,53 моль) в воде (300 мл) по каплям добавляли к раствору этил-2(бромметил)-3,6-дихлорбензоата (253с, 320 г, 1,03 моль) в диметилсульфоксиде (2,4 л) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь вливали в смесь воды (4 л) и метил-трет-бутилового эфира (2 л) и слои разделяли. Органический слой промывали водой (2 л) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 30:1 петролейный эфир/этилацетат), получая этил-3,6-дихлор-2-(цианометил)бензоат (253ά, 150 г, чистота примерно 75%, 47%-ный выход) в виде желтого масла.

- 49 028317

Гексагидрат хлорида кобальта (II) (166 г, 0,70 моль) добавляли к раствору этил-3,6-дихлор-2(цианометил)бензоата (2534, 90 г, 0,35 моль) в этаноле (1,5 л) при комнатной температуре и полученную смесь охлаждали до 0°С. Порциями добавляли борогидрид натрия (66,3 г, 1,74 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Твердую фазу из осадка на фильтре перемешивали в этилацетате (600 мл), а затем снова фильтровали. Эту операцию повторяли еще раз. Объединенные фильтраты добавляли к первоначальному фильтратному остатку и полученный органический раствор промывали водой (800 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (800 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 5,8-дихлор-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (253е, 29,3 г, 39%-ный выход) в виде не совсем белого твердого вещества.

К раствору 5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (253е, 40 г, 0,186 моль) в концентрированной серной кислоте (200 мл) при 60°С порциями добавляли Ν-бромсукцинимид (49,7 г, 0,279 моль). Перемешивание продолжали при 60°С в течение 2 ч, затем добавляли дополнительное количество Νбромсукцинимида (5 г, 28 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение еще 1 ч, смесь вливали в ледяную воду (500 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (3x500 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (800 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток перемешивали в этилацетате (40 мл) и петролейном эфире (20 мл) и полученную твердую фазу собирали путем фильтрования и сушили под вакуумом с получением 7-бром-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (253£, 41 г, 75%-ный выход) в виде не совсем белого твердого вещества.

Раствор трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (1,0 М, 190 мл, 0,19 моль) по каплям добавляли к охлажденному (0°С) раствору 7-бром-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (253£, 47 г, 0,16 моль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (500 мл) в атмосфере азота. Перемешивание продолжали при 0°С в течение 5 мин, затем одной порцией добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (соединение Ζ, 40,2 г, 0,15 моль). После перемешивания в течение 10 мин при 0°С, смесь обрабатывали концентрированной уксусной кислотой (2 мл) и вливали в метил-трет-бутиловый эфир (600 мл). Органический раствор промывали водой (800 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (800 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат от 30:1 до 20:1), получая 2-{[2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3-ил]метил}-7-бром-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (253д, 50 г, 64%-ный выход) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά₆): δ 8.08 (к, 1Н), 7.45-7.43 (т, 2Н), 7.32-7.29 (т, 3Н), 6.76 (к, 1Н), 5.38 (к, 2Н), 4.71 (к, 2Н), 3.24 (1, 1=6 Гц, 2Н), 2.72 (1, 1=6 Гц, 2Н), 2.36 (к, 3Н), 2.31 (к, 3Н);

МС: 521 [М+1].

Смесь 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-бром-5,8-дихлор-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (253ц. 500 мг, 0,96 ммоль), пинаколового эфира 3,5-диметилизоксазол-4бороновой кислоты (320 мг, 1,44 ммоль), фторида цезия (437 мг, 2,88 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (70,0 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (20 мл) дегазировали с помощью азота, затем перемешивали при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь распределяли между водой (15 мл) и этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 10:1 петролейный эфир/этилацетат), получая 2-{[2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-5,8-дихлор-7-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он (253Ь, 400 мг, 78%-ный выход) в виде желтого масла.

Раствор 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-5,8-дихлор-7-(3,5-диметил-1,2оксазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (253Н. 400 мг, 0,75 ммоль) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при 45°С в течение 3 ч, затем концентрировали под вакуумом для удаления летучих веществ. Остаток распределяли между дихлорметаном (15 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (4x20 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением 5,8-дихлор-7-(3,5-диметил-1,2-оксазол4-ил)-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (пример 253, 250 мг, 75%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (600 МГц, ОМ8О-17тт): δ 11.57 (к, 1Н), 7.67 (к, 1Н), 5.89 (к, 1Н), 4.57 (к, 2Н), 3.51 (1, 1=6,33 Гц, 2Н), 2.95 (1, 1=6,33 Гц, 2Н), 2.24 (к, 3Н), 2.18 (к, 3Н), 2.12 (к, 3Н), 2.06 (к, 3Н);

МС: 446 [М+1].

- 50 028317

Пример 229: 5,8-дихлор-7-(1,4-диметил-1,2,3-триазол-5-ил)-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-1(2Ы)-он /

КГ

С1

Пример 229

К смеси 2-{ [2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-бром-5,8-дихлор-3,4дигидроизохинолин-1(2Ы)-она (253§, 500 мг, 0,96 ммоль) и 1,4-диметил-5-(трибутилстаннанил)-1Η-1,2,3триазола (СА8: 1047637-17-1, 754 мг, 1,95 ммоль) в пробирке для микроволновой обработки добавляли

1.4- диоксан (10 мл), йодид меди (I) (28 мг, 0,14 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (160 мг, 0,14 ммоль). Раствор дегазировали с использованием потока газа аргон и дегазирование продолжали в течение 10 мин. Сосуд для микроволновой обработки герметично закрывали и смесь нагревали при 125°С в течение 2 ч в условиях микроволнового излучения. Анализ методом ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 1:1, КТ: 0,5) показал, что осталось примерно 50% 253§. Тем не менее, дополнительное нагревание не привело к хорошим результатам. Смесь разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (100 мл), промывали водой (3x100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат = 1:1 с получением -{[2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-5,8-дихлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4дигидроизохинолин-1(2Ы)-она (229а, 108 мг, 21%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й₆): δ 7.76 (з, 1Η), 7.44 (й, 1=1,35 Гц, 2Н), 7.28-7.34 (т, 3Н), 6.75 (з, 1Η), 5.38 (з, 2Η), 4.71 (з, 2Η), 3.77 (з, 3Н), 3.30-3.34 (т, 2Η), 2.82 (з, 2Η), 2.35 (з, 3Н), 2.32 (з, 3Н), 2.08 (з, 3Н);

МС: 446,1 [М+1].

Раствор 229а (1,1 г, 2,1 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (25 мл) и перемешивали при 45°С в течение 3 ч. Анализ методом ТСХ (дихлорметан/метанол = 10:1, КТ: 0,5) показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали и разбавляли дихлорметаном (30 мл), промывали водным бикарбонатом натрия (4x50 мл) и рассолом (2x20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюируя смесью 10: 1 дихлорметан:метанол) с получением 5,8дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)3.4- дигидроизохинолин-1(2Ы)-она (пример 229, 514 мг, 51%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

'II ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 11.73 (з, 1Η), 7.31 (з, 1Η), 5.95 (з, 1Η), 4.77 (з, 2Н), 3.85 (з, 3Н), 3.77 (!, 1=12,8 Гц, 2Н), 3.06-3.02 (т, 2Η), 2.38 (з, 3Н), 2.29 (з, 3Н), 2.21 (з, 3Н);

МС: 446,1 [М+1].

- 51 028317

Пример 66: 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(1-метил-1Н-пиразол5 -ил) -3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н) -он

Пример66

К раствору 8-хлор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1е, 535 мг, 2,71 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли Ν-фенилтрифторметансульфонимид (870 мг, 2,44 ммоль) и Εΐ₃Ν (630 мг, 6,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали колоночной хроматографией с получением 8-хлор-1оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-трифторметансульфоната (66а, 795 мг, 89%) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии.

К раствору 8-хлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-трифторметан-сульфоната (66а, 300 мг, 0,910 ммоль) в ЭМР (5 мл) добавляли 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол (205 мг, 0,956 ммоль), РйС1₂(йрр£)-ЭСМ (74,3 мг, 0,0910 ммоль) и №₂СО₃ (289 мг, 2,73 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью Ν₂ и перемешивали в герметично закрытой пробирке при 80°С в течение 2 суток. Для реакционной смеси устанавливали рН 7 и смесь очищали препаративной хроматографией с получением 8-хлор-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (66Ъ, 48 мг, 20%) в виде масла.

Раствор 8-хлор-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (66Ъ, 48,0, 0,180 ммоль), 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридина (Срй Ζ, 71,7 мг, 0,274 ммоль) и КНМЭ8 (182 мг, 0,915 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляли Н₂О (10 мл), раствор экстрагировали ЕЮАс (10 мл), органический слой концентрировали под вакуумом и остаток очищали препаративной хроматографией с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3 -ил]метил}-8-хлор-7-(1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-она (66с, 60 мг, 67%) в виде бесцветного масла.

Раствор 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (66с, 60 мг, 0,12 ммоль) в ТРА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали препаративной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (пример 66, 8,5 мг, 17%) в виде белого твердого вещества.

Ίί ЯМР (700 МГц, ЭМЗО-йб): δ 11.56 (Ъг. ₈, 1Н), 7.44 (й, 1=7,70 Гц, 1Н), 7.35 (й, 1=7,70 Гц, 1Н), 7.50 (й, 1=1,76 Гц, 1Н), 6.29 (й, 1=1,76 Гц, 1Н), 5.90 (₈, 1Н), 4.60 (₈, 2Н), 3.61 (₈, 3Н), 3.46-3.50 (т, 2Н), 2.91 (1, 1=5,83 Гц, 2Н), 2.19 (₈, 3Н), 2.14 (₈, 3Н);

МС: 397,0 [М+1].

- 52 028317

Способ Е.

Пример 76: 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-N,N,8-триметил-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид

Раствор 8-метилизохинолин-2-оксида (1,4 г, 8,8 ммоль) в Ас₂0 (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в Ме0Н (20 мл). К реакционной смеси добавляли водный Να04 (20 мл, 1 М). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2x10 мл), сушили над Να₂80₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс, 3:1) с получением 8-метилизохинолин-1(2Н)-она (76а, 1 г, 71%) в виде желтого твердого вещества.

Смесь 8-метилизохинолин-1(2Н)-она (76а, 1 г, 6,29 ммоль) и 10% Ра/С (0,5 г) в Ме0Н (20 мл) гидрировали под Н₂ (60 фунт-сила на кв.дюйм) при 80°С в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали и твердую фазу промывали Ме0Н (2x20 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 8метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (76Ь, 1 г, примерно 100%) в виде серого твердого вещества.

К охлажденной конц. Н₂80₄ (10 мл) добавляли 8-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (76Ь, 1 г, 6,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли ΝΒ8 (1,1 г, 6,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и при перемешивании вливали в смесь лед-вода (30 мл). Суспензию экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над Να2804, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс = 1:1) с получением 7-бром-8-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (76с, 0,63 г, 42%) в виде белого твердого вещества.

Смесь 7-бром-8-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (76с, 0,6 г, 2,5 ммоль), ЭШЕА (2 мл) и РаС1₂(арр!) (0,12 г) в Ме0Н (20 мл) перемешивали под СО (4 МПа) при 120°С в течение 48 ч в автоклаве объемом 50 мл. Смесь фильтровали и твердую фазу промывали Ме0Н (2x10 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс = 1:1) с получением метил-8-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксилата (76а, 0,41 г, 75%) в виде белого твердого вещества.

К перемешиваемому раствору метил-8-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксилата (76а, 100 мг, 0,6 ммоль) в ЭМР (5 мл) добавляли NаН (0,032 г, 1,32 ммоль, 60% в масле) при 0°С под Ν₂. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли 1-(бензилокси)-2-(хлорметил)-3,5диметилбензола бензил-2-(хлорметил)-3,5-диметилфениловый эфир (Сра Ζ, 180 мг, 0,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливали в смесь лед-вода (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2x10 мл), сушили над Να₂80₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс = 1:1) с получением 2{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7карбоновой кислоты (76е, 120 мг, 61%) в виде желтой смолы.

К раствору 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-метил-1-оксо-1,2,3,4- 53 028317 тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты (76е, 120 мг, 0,28 ммоль), (СΗ₃)2NΗ·ΗС1 (34 мг, 0,42 ммоль) и Э1РЕА (181 мг, 1,4 ммоль) в ОМР (5 мл) в атмосфере Ν₂ добавляли НАТи (214 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в воду (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали НЮ (10 мл), рассолом (2x10 мл), сушили над ^^Ο^ фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс = 1:1) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3-ил]метил}^Ю,8-триметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксамида (76Г, 80 мг, 63%) в виде бесцветной смолы.

Смесь 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}^Ю,8-триметил-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-карбоксамида (76Г, 80 мг, 0,175 ммоль) и 10% Рй/С (10 мг) в ΜеΟΗ (10 мл) гидрировали под Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь фильтровали и твердую фазу промывали ΜеΟΗ (2x10 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом и остаток очищали колоночной хроматографией (ΕΐΟАс/ΜеΟΗ = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (пример 76, 32 мг, 49,7%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄): δ 7.22-7.2 (й, 1Н), 7.17-7.15 (й, 1Н), 6.11 (к, 1Н), 4.77 (к, 2Н), 3.453.43 (т, 2Н), 3.13 (к, 3Н), 2.9-2.85 (т, 5Н), 2.28 (к, 3Н), 2.25 (к, 3Н);

МС: 367,9 [М+Н].

Способ Р.

Пример 77: 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-5-[6-(пиперазин-1ил)пиридин-3-ил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он

К раствору метил-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоксилата (Срй Е, 1,00 г, 3,80 ммоль) в ΜеΟΗ (20 мл) добавляли NаΟΗ (3,00 мл, 12,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и полученный остаток растворяли в ΜеΟΗ (30 мл) и нейтрализовали 1 М НС1 до рН 2-3. Образовавшиеся осадки собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в сушильном шкафу при 60°С под вакуумом с получением 1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты (77а, 918 мг, 97%) в виде белого твердого вещества.

К суспензии 1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты (77а,

- 54 028317

1,76 г, 7,06 ммоль) в безводном диоксане (100 мл) добавляли СБ! (1,43 г, 8,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем перемешивали при 100°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ТМ8А (1,50 мл, 10,8 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч добавляли трет-бутанол (25,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры и концентрирования под вакуумом полученный остаток очищали колоночной хроматографией (0-100% НЮА^-епт-аны) с получением трет-бутил-[1 -оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил] карбамата (77Ь, 958 мг, 42%) в виде твердого вещества.

Раствор трет-бутил-[1 -оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]карбамата (77Ь, 875 мг, 2,73 ммоль) и NС8 (401 мг, 3,00 ммоль) в МеСN (80 мл) перемешивали при 75°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры и концентрирования под вакуумом полученный остаток очищали колоночной хроматографией (0-100% ΕΐΟАс/гептаны) с получением трет-бутил-[8-хлор-1-оксо7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]карбамата (77с, 893 мг, 92%) в виде твердого вещества.

К раствору трет-бутил-[8-хлор-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил]карбамата (77с, 500 мг, 0,282 ммоль) в ΤΗΡ (20 мл) добавляли ΗΒγ (10,0 мл, 88,4 ммоль, 48%-ный водный раствор). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли СиВг (303 мг, 2,11 ммоль), а затем NаNΟ₂ (1,07 мл, 1,55 ммоль, раствор с концентрацией 100 мг/мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь нейтрализовали NаΗСΟз и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-100% ΕΐΟАс/гептаны) с получением 5-бром-8-хлор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (77ά, 188 мг, 42% за две стадии) в виде твердого вещества.

К раствору 5-бром-8-хлор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (77ά, 188 мг, 0,590 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) добавляли КИМБ8 (2,00 мл, 2,00 ммоль). После добавления образовалась темно-красная паста. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (ί','ρά Ζ, 170 мг, 0,649 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-40% ΕΐΟАс/гептаны) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3ил]метил}-5-бром-8-хлор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (77е, 140 мг, 44%).

Смесь 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-5-бром-8-хлор-7-(пропан-2-илокси)3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (77е, 60 мг, 0,110 ммоль), трет-бутил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилата (64 мг, 0,164 ммоль), №» (200 мкл, 0,400 ммоль, 2 М раствор), ΡάΟ₂(άρρΓ)-0ί'.’Μ (9 мг, 0,011 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) перемешивали при 120°С в микроволновой печи в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (1x20 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-100% ΕΐΟАс/гептаны) с получением трет-бутил-4-{5-[2-{[2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксилата (77Γ, 46 мг, 58%-ный выход) в виде твердого вещества.

Смесь трет-бутил-4-{5-[2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-1-оксо-7(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксилата (77Γ, 46 мг, 0,063 ммоль) в ТРА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После концентрирования летучих веществ под вакуумом полученный остаток распределяли между этилацетатом (30 мл) и бикарбонатом натрия (30 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (1x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (пример 77, 5,0 мг, 15%-ный выход) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-άΑ δ 8.09 (ά, 1=2,27 Гц, 1Η), 7.56 (άά, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Η), 7.09 (δ, 1Η), 6.88 (ά, 1=8,84 Гц, 1Η), 6.10 (δ, 1Η), 4.77 (δ, 2Н), 4.60-4.70 (т, 1Η), 3.55-3.63 (т, 4Н), 3.35 (ΐ, 1=6,06 Гц, 2Н), 2.92-3.02 (т, 4Η), 2.75 (ΐ, 1=6,06 Гц, 2Н), 2.30 (δ, 3Н), 2.24 (δ, 3Н), 1.36 (ά, 1=5,81 Гц, 6Н);

МС: 536,3 [М+Н].

- 55 028317

Способ О.

Пример 90: 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-О№диметил-1-оксо-7(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоксамид

ОВп

К смеси метил-8-хлор-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоксилата (Срб Р, 92,0 мг, 0,310 ммоль) и 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридина (Срб Ζ, 97,1 мг, 0,371 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли Ι<ΗΜϋδ (308 мг, 1,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток разбавляли ЕЮАс (10 мл) и водой (10 мл). Используя 1н. НС1 устанавливали рН водного слоя 3-4. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (25 мл) и органический слой концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гептаны/ЕЮАс) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты (90а, 52 мг, 33%-ный выход) в виде масла.

К раствору 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-1-оксо-7-(пропан-2илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты (90а, 17 мг, 0,033 ммоль) в ΏΜΡ (1 мл) добавляли триэтиламин (0,023 мл, 0,165 ммоль) и НАТи (14 мг, 0,035 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли диметиламин-НС1 (4,10 мг, 0,050 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 мин. Реакционную смесь разбавляли Н₂О (5 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили под вакуумом с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-ЦХ-диметил-1-оксо-7-(пропан-2илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоксамида (90Ь, 16 мг, 89%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

Раствор 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-ЦХ-диметил-1-оксо-7(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоксамида (90Ь, 16 мг, 89%-ный выход) и ТРА (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (пример 90, 11 мг, 85%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (700 МГц, ΏΜδΟ-66): δ 7.15 (δ, 1Н), 5.90 (δ, 1Н), 4.65-4.71 (т, 1Н), 4.56 (Ьг. 8., 2Н), 2.98 (δ, 3Н), 2.76 (δ, 3Н), 2.57 (Ьг. δ, 2Н), 2.17 (δ, 3Н), 2.13 (δ, 3Н), 1.28 (δ, 3Н), 1.28 (δ, 3Н);

МС: 446,1 [Μ+1].

- 56 028317

Модификации способа О.

Пример 143. N-({8-хлор-2-[(4·6-диметил-2-оксо-1·2-дигидропиридин-3-ил)метил]-1-оксо-7-(пропан2-илокси)-1 ·2·3·4-тетрагидроизохинолин-5-ил}метил)-2-(пирролидин-1 -ил)ацетамид

ОВп

Пример143

Срй Р восстанавливали в стандартных условиях с использованием борогидрида лития с получением промежуточного соединения, представляющего собой первичный спирт 143а, которое подвергали взаимодействию с Срй Ζ в условиях способа О с получением Ν-алкилироваанного лактама 143Ъ. Свободный гидроксил в 143Ъ превращали в мезилат 143с в стандартных условиях, а затем подвергали нуклеофильному замещению с фталимидом калия с получением защищенного амина 143й. Снятие фталимидной защиты с помощью гидразина привело к первичному амину 143е, который подвергали сочетанию с 1пирролидинуксусной кислотой с использованием НАТИ с получением амида 143Г в результате обработки 143Г посредством ТРА в условиях способа О для удаления группировки бензилового эфира получали соединение примера 143:

¹Н ЯМР (600 МГц, ЦМ80-17тт) й м.д. 8.34 (Ъг. 8., 1Н), 8.24 (ί, .15,87 Гц, 1Н), 7.12 (8, 1Н), 5.91 (8, 1Н), 4.56 (8, 2Н), 4.50-4.55 (т, 1Н), 4.24 (й, .15,87 Гц, 2Н), 3.33-3.36 (т, 2Н), 3.09 (8, 2Н), 2.71 (ΐ, .16,5 Гц, 2Н), 2.50 (Ъг. 8., 4Н), 2.15 (8, 3Н), 2.13 (8, 2Н), 1.69 (Ъг. 8., 4Н), 1.28 (й, .1 6,5 Гц, 6Н);

МС: 515 [М+1].

Примеры 94, 95, 96 и 144 получали аналогично примеру 143 путем сочетания аминного промежуточного соединения 143е амидной связью с подходящей карбоновой кислотой с последующим удалением бензилового эфира посредством ТРА, как в способе О.

Примеры 100, 102, 106 и 254 получали из мезилатного промежуточного соединения 143с путем нуклеофильного замещения с помощью подходящего амина в стандартных условиях с последующим удалением бензилового эфира посредством ТРА, как в способе О.

Пример 92 получали путем удаления бензилового эфира из промежуточного соединения 143Ъ посредством ТРА, как в способе О.

Примеры 97, 98, 99 и 103 получали путем О-алкилирования промежуточного соединения 143Ъ под- 57 028317 ходящим алкилгалогенидом с последующим удалением бензилового эфира посредством ΤΕΑ, как в способе О.

Пример 91 и 101 получали путем окисления промежуточного соединения 143Ь с получением промежуточного карбоксальдегида, добавления подходящего нуклеофила с центральным углеродом и удаления бензилового эфира посредством ΤΕΑ, как в способе О.

Способ Н.

Пример 107: 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-8-метил-7-(пропан-2-илокси)3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

Смесь метил-6-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензоата (Ср4 ΡΡ, 154 мг, 0,536 ммоль), {2-[(третбутоксикарбонил)амино]этил}(трифтор)бората калия (269 мг, 1,07 ммоль, 2 эквив.) и карбоната цезия (613 мг, 1,88 ммоль) в смеси толуол:вода (3:1, 2,22 мл) дегазировали с помощью Ν₂. Добавляли ацетат палладия (7,2 мг, 0,032 ммоль) и КиРЬо8 (30,5 мг, 0,064 ммоль) и смесь дегазировали с помощью Ν₂, затем нагревали при 95°С в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем подкисляли 10%-ной водной соляной кислотой до рН ~6. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл), органический слой промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (ΕίΟΑс/гептаны, 0-100%). Субстрат растворяли в дихлорметане (2 мл) и 4н. соляной кислоте в безводном диоксане (0,3 мл) и перемешивали в течение 16 ч, затем концентрировали до масла под вакуумом. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (3 мл), затем добавляли диизопропилэтиламин (25 мкл). Смесь нагревали при 80°С в течение 50 ч, концентрировали под вакуумом и остаток очищали колоночной хроматографией (ΕίΟΑс/гептаны, 0-100) с получением 8-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (107а, 18,6 мг, 15,8%) в виде белого твердого вещества.

К 0°С раствору 8-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (107а, 30 мг, 0,14 ммоль) в тетрагидрофуране (0,46 мл) добавляли 60%-ный гидрид натрия (18 мг, 0,45 ммоль). Через 30 мин добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (Ср4 Ζ, 43 мг, 0,16 ммоль) и полученную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (1 мл), затем экстрагировали этилацетатом (20 мл), промывали рассолом (2 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (ΕίΟΑс/гептаны, 0100) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-метил-7-(пропан-2-илокси)3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (107Ь, 46 мг, 76%) в виде бесцветного масла.

Смесь 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (107Ь, 46 мг, 0,10 ммоль) и 10% палладия на углероде (10 мг) в метаноле (3 мл) гидрировали при 1 атмосфере, используя баллон, в течение 26 ч. Реакционную смесь фильтровали через €’ΕυΤΕ®. затем фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (ΕίΟΑс/гептаны, 50/50-100/0, затем ΕίΟΑс/МеΟН, 100/0-70/30), с получением указанного в заголовке соединения (пример 107, 27 мг, 74%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ^М8Ο-4₆): δ 11.52 (Ьг. 8., 1Н), 7.05-7.01 (т, 1Н), 6.99 (8, 1Н), 5.87 (8, 1Н), 4.58 (8, 2Н), 4.51 (ίά, 1=5,9, 12,1 Гц, 1Н), 2.68 (ί, 1=6,0 Гц, 2Н), 2.42 (8, 3Н), 2.13 (8, 3Н), 2.11 (8, 2Н), 1.25 (4, 1=5,9 Гц, 6Н);

МС: 355 (М+Н).

- 58 028317

Способ I.

Пример 108: 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-8-метил-5 -(1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он

108к

К суспензии ЫА1Н₄ (1,90 г, 50,2 ммоль) в сухом ТНР (60 мл) по каплям при -5°С добавляли метил5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензоат (Срб РР, 17,0 г, 65,6 ммоль) в ТНР (40 мл). После добавления полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 20%-ным ЫаОН (10 мл) при -5°С и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь фильтровали и твердую фазу промывали ЕЮАс (3x30 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением [5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)фенил]метанола (108а, 8 г, 74%) в виде желтого масла.

К раствору [5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)фенил]метанола (108а, 25,0 г, 96,5 ммоль) в СНС1₃ (300 мл) добавляли МпО₂ (42,0 г, 487 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтровали и твердую фазу промывали СН₂С1₂ (2x20 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензальдегида (108Ь, 18 г, 73%) в виде

- 59 028317 бесцветного масла.

К раствору 5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензальдегида (108Ъ, 4,5 г, 18 ммоль) и 2,2диметоксиэтанамина (2,2 г, 21 ммоль) в МеОΗ (50 мл) добавляли NаВΗзСN (1,4 г, 22 ммоль) и НОАс (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (50 мл). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток экстрагировали Ε!ОΑс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2x30 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфирЖЮАс = 5:1) с получением Ш[5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензил]-2,2диметоксиэтанамина (108с, 3,5 г, 58%) в виде бесцветного масла.

К смеси Ш[5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензил]-2,2-диметокси-этанамина (108с, 3,5 г, 10 ммоль) и №-ьСО₃, (1,6 г, 15 ммоль) в ТИР (40 мл) и Н₂О (20 мл) добавляли ТзС1 (2,0 г, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем экстрагировали Ε!ОΑс (4x40 мл). Объединенные органические слои промывали Н₂О (2x30 мл) и рассолом (2x100 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/Ε!ОΑс=5:1) с получением Ш[5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензил]-Ш (2,2-диметоксиэтил)-4-метилбензол-сульфонамида (108й, 4,7 г, 93%) в виде бесцветного масла.

Смесь Ш[5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензил]-Ш(2,2-диметоксиэтил)-4метилбензолсульфонамида (108й, 4,7 г, 9,4 ммоль) в 6 М ΗΟ (75 мл) и 1,4-диоксане (75 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при 50°С в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и водный раствор подщелачивали до рЫ 8~9 с помощью №-ьСО₃, (тв.). Смесь экстрагировали Ε!ОΑс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2x40 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 5-бром-8-метил-7-(пропан-2-илокси)изохинолина (108е, 1,6 г, 61%) в виде коричневого масла.

К раствору 5-бром-8-метил-7-(пропан-2-илокси)изохинолина (108е, 1,60 г, 5,71 ммоль) в ИСМ (40 мл) добавляли м-СРВА (1,47 г, 8,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь промывали NаΗ§Оз (водн., 2x20 мл), 10%-ным водным №ОЯ (2x20 мл) и рассолом (2x10 мл), сушили над №₂8О₄ и концентрировали под вакуумом с получением 5бром-8-метил-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-2-оксида (108Т, 1,3 г, 77%) в виде коричневого твердого вещества.

Раствор 5-бром-8-метил-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-2-оксида (108Т, 1,3 г, 4,4 ммоль) в Ас₂О (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в Ε!ОΑс (50 мл). Полученный раствор промывали водным NаΗСОз (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфирЖЮАс = 10:1) с получением 5-бром-8-метил7-(пропан-2-илокси)изохинолин-1-ил-ацетата (108д, 0,28 г, 17%).

К раствору 5-бром-8-метил-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-1-ил-ацетата (108д, 0,28 г, 0,83 ммоль) в МеОЯ (2 мл) добавляли 1 М №ОЯ (2 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли в воде и устанавливали рЧ 4-5 с помощью 1 М Η0. Раствор экстрагировали Ε!ОΑс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2x10 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 5-бром-8-метил-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-1(2Я)-она (108Ь, 0,21 г, 86%) в виде желтого твердого вещества.

Смесь 5-бром-8-метил-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-1(2Е)-она (108Ь, 150 мг, 0,507 ммоль), 1метилЧ-^АДД-тетраметил-ЩД-диоксабороланЧ-илТШ-пиразола (210 мг, 1,01 ммоль) и Рй(РЬ₃Р)₄ (29 мг, 0,025 ммоль) в 1 М водном №-1₃СО₃, (1 мл) и Ω4Ε (5 мл) дегазировали с помощью Ν₂ в течение 3 мин. Реакционную смесь перемешивали при 140°С в микроволновой печи в течение 35 мин. Реакционную смесь сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЫОАс) с получением 8-метил-5-(1-метил-1П-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2илокси)изохинолин-1(2Η)-она (108Ϊ, 0,14 г, 92,9%) в виде белого твердого вещества.

Смесь 8-метил-5-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-1(2Η)-она (108Ϊ, 0,14 г, 0,47 ммоль) и 10% Рй/С (0,3 г) в ΕΏΗ (20 мл) гидрировали под Н₂ (1,6 МПа) при 80°С в течение 48 ч в автоклаве объемом 50 мл. Реакционную смесь фильтровали и твердую фазу промывали ΕΏΗ (2x10 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 8-метил-5-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-7-(пропан2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Η)-она (108_], 0,11 г, 78,7%) в виде белого твердого вещества.

К перемешиваемому раствору 8-метил-5-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4дигидроизохинолин-1(2П)-она (108_], 60 мг, 0,2 ммоль) в ИМР (5 мл) добавляли NаΗ (9,6 мг, 0,4 ммоль, 60% в масле) при 0°С под Ν₂. Через 30 мин добавляли 1-(бензилокси)-2-(хлорметил)-3,5-диметилбензола бензил-2-(хлорметил)-3,5-диметилфениловый эфир (Срй Ζ, 115 мг, 0,44 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь вливали в смесь лед-вода (20 мл), затем экстрагировали Ε!ОΑс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2x10 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматогра- 60 028317 фией (петролейный эфир/ЕЮАс = 1:1) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3ил]метил}-8-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (108к, 40 мг, 38%) в виде белого твердого вещества.

Смесь 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (108к, 40 мг, 0,076 ммоль) и 10% Рй/С (20 мг) в МеОН (10 мл) гидрировали под Н₂ (баллон) при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения (пример 108, 19 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.

'II ЯМР (400 МГц, метанол-й₄): δ 7.72 (₈, 1Н), 7.56 (₈, 1Н), 7.03 (₈, 1Н), 6.11 (₈, 1Н), 4.78 (₈, 3Н), 4.64.57 (т, 1Н), 3.92 (8, 3Н), 3.92 (8, 3Н), 2.82-2.81 (т, 2Н), 2.47 (8, 3Н), 2.28-2.24 (т, 5Н), 1.34-1.32 (й, 6Н);

МС: 435,2 [М+Н].

Способ Е

Пример 112: 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(пропан-2-илокси)3,4 - дигидр о-2,6-нафтир идин-1(2Н)-он

Раствор метил-5-бром-2-гидроксипиридин-4-карбоксилата (3,00 г, 12,9 ммоль), изопропилйодида (3,30 г, 19,4 ммоль) и Ад₂СО₃ (4,66 г, 16,8 ммоль) в толуоле (40 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали через СЕЫТЕ® и фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-20% этилацетат/гептаны) с получением метил-5-бром-2-(пропан-2илокси)пиридин-4-карбоксилата (112а, 3,5 г, 99%) в виде бесцветного масла.

К раствору метил-5-бром-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (112а, 3,40 г, 12,4 ммоль) и Ν-винилфталимида (2,58 г, 14,9 ммоль) в толуоле (124 мл) добавляли К₂СО₃ (5,19 г, 37,2 ммоль), а затем Рй(Р(трет-Ви)₃)₂ (0,400 г, 0,775 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и нагревали в герметично закрытой пробирке при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через СЕЫТЕ®. Добавляли Н₂О (100 мл), органический слой отделяли и концентрировали под вакуумом, и остаток очищали колоночной хроматографией (0-80%, этилацетат/гептаны) с получением метил-5-[(Е)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этенил]-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4карбоксилата (112Ъ, 1,56 г, 34%) в виде желтого твердого вещества.

Раствор метил-5-[(Е)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этенил]-2-(пропан-2илокси)пиридин-4-карбоксилата (112Ъ, 1,56 г, 4,26 ммоль) в ТНР/ЕЮН (25 мл/5 мл) гидрировали в реакторе Н-СиЪе с использованием катализатора Уилкинсона (10 бар, 75°С, 18 ч). Растворитель удаляли под вакуумом и полученную смолу очищали колоночной хроматографией (0-50% этилацетат/гептаны) с получением метил-5-[2-(1,3 -диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4карбоксилата (112с, 0,63 г, 40%) в виде белого твердого вещества.

К метил-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4карбоксилату (112с, 0,630 г, 1,71 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,850 мл, 17,1 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь ох- 61 028317 лаждали до комнатной температуры и белую твердую фазу собирали путем фильтрования и ополаскивали ЕЮН Маточный раствор концентрировали и добавляли Н₂О (25 мл), затем водный слой экстрагировали ЕЮАс (3 х25 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-80% этилацетат/гептаны) с получением 7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро2,6-нафтиридин-1(2Н)-она (112ά, 337 мг, 96%) в виде белого твердого вещества.

Раствор 7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она (1120, 75 мг, 0,36 ммоль) и ΝΟ8 (498 мг, 3,64 ммоль) в АсОН (3 мл) нагревали при 100°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, АсОН удаляли под вакуумом и остаток очищали колоночной хроматографией (0-80% этилацетат/гептаны) с получением 8-хлор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-2,6нафтиридин-1(2Н)-она (112е, 60 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.

К смеси 8-хлор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она (112е, 60,0 мг, 0,250 ммоль) и 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридина (Срй Ζ, 78 мг, 0,3 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли КНМО8 в ТИР (1,0 М, 1,24 мл, 1,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, добавляли Н₂О (10 мл) и водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х10 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2-{[2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-2,6нафтиридин-1(2Н)-она (112Г, 22 мг, 19%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

Раствор 2- {[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3 -ил]метил} -8-хлор-7-(пропан-2-илокси)-3,4дигидро-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она (112Г, 22 мг, 0,05 ммоль) в ТРА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток разбавляли Ме0Η (1 мл). Раствор нейтрализовали 7н. ΝΗ₃ в Ме0Η (1,5 мл) и продукт очищали препаративной ТСХ (100% ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (пример 112, 8 мг, 50%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-0₆): δ 1.30 (к, 3Н), 1.32 (к, 3Η), 2.12 (к, 3Н), 2.15 (к, 3Н), 2.75 (ί, 1=6,17 Гц, 2Н), 3.43 (ί, 1=6,17 Гц, 2Н), 4.56 (к, 2Η), 5.21-5.30 (т, 1Η), 5.88 (к, 1Η), 8.02 (к, 1Η), 11.56 (Ъг. к., 1Н);

МС: 376,2 [М+1].

Способ К.

Пример 114: 4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-этокси-6-метил-3,4дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-он

1141 Пр. 114

К раствору 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (3,80 г, 25,0 ммоль) в метаноле (3,0 мл) по каплям при 0°С добавляли тионилхлорид (3,00 мл, 41,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем нагревали при 50°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и полученную твердую фазу растворяли в этилацетате и промывали NаΗС0з (насыщ., водн.). Этилацетатный слой сушили над №₂80₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением метил3-гидрокси-2-метилбензоата (114а, 3,49 г, 84%-ный выход) в виде светло-желто-коричневого твердого

- 62 028317 вещества.

К раствору метил-3-гидрокси-2-метилбензоата (114а, 3,557 г, 21,40 ммоль) в дихлорметане (100 мл) в бане сухой лед/ацетонитрил (примерно -45°С) по каплям добавляли бром (1,15 мл, 22,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -45°С в течение 2 ч, после чего добавляли Να₂8₂0₃ (насыщ., водн., 2 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Дихлорметановый слой концентрировали под вакуумом и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (0-40% этилацетат/гептан) с получением метил-6-бром-3-гидрокси-2-метилбензоата (114Ь, 4,8 г, 92%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

К раствору метил-6-бром-3-гидрокси-2-метилбензоата (114Ь, 0,701 г, 2,86 ммоль) в ЛМР (6 мл) добавляли карбонат цезия (0,997 г, 3,0 ммоль), а затем йодэтан (0,400 мл, 5,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 30 мин. Реакционную смесь вливали в этилацетат и промывали водой (2ж). Этилацетатный слой концентрировали под вакуумом с получением метил-6-бром-3-этокси-2метилбензоата (114с, 0,75 г, 96%-ный выход) в виде прозрачного масла.

Раствор метил-6-бром-3-этокси-2-метилбензоата (114с, 0,298 г, 1,09 ммоль) в ЛМ80 (4 мл) обрабатывали 10 М №ЮН (1,0 мл, 10 ммоль) и нагревали при 95°С. Через 1 ч сложный эфир гидролизовался. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли бикарбонат натрия (0,850 г, 10,1 ммоль) и воду (3 мл). Суспензию обрабатывали ультразвуком до тех пор, пока она не стала гомогенной. Добавляли раствор сульфата меди(П) (0,0348 г, 0,218 ммоль) и транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамина (0,071 мл, 0,44 ммоль) в воде (2,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в этилацетат и промывали 1н. НС1 и рассолом. Органический слой сушили над Ν;·ι₂80₂ и концентрировали под вакуумом с получением 3этокси-6-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (114а, 0,168 г, 79%-ный выход) в виде твердого вещества, окрашенного в оранжево-розовый цвет.

К раствору 3-этокси-6-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (114а, 0,168 г, 0,856 ммоль) в ТНР (4,0 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,155 г, 0,91 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли 2-({[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}амино)этанол (Сра КК, 330 мг, 1,10 ммоль). Затем нагревание продолжали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 10 М №ЮН (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем вливали в этилацетат и промывали 1 М КН₂Р0₄ и водой. Органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией (0-80% этилацетат/дихлорметан) с получением Ν-{[2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-3-этокси-6-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2метилбензамида (114е, 0,274 г, 69%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

Раствор трифенилфосфина (0,176 г, 0,671 ммоль) в ТНР (5 мл) в ледяной бане обрабатывали каплями диизопропилазодикарбоксилата (0,140 мл, 0,67 ммоль). Через 10 мин одной порцией добавляли Ν-{[2(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-3-этокси-6-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2метилбензамид (114е, 0,155 г, 0,334 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в ледяной бане в течение ночи и реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-40% этилацетат/гептан) с получением 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-этокси-6-метил-3,4-дигидро-1,4бензоксазепин-5(2Н)-она (114Р, 0,087 г, 58%) в виде прозрачного вязкого масла.

Раствор 4-{ [2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3 -ил]метил}-7-этокси-6-метил-3,4-дигидро-1,4бензоксазепин-5(2Н)-она (114Р, 0,085 г, 0,19 ммоль) в 4н. НС1 в диоксане (5,0 мл, 20 ммоль) перемешивали при 45°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и полученный желтый остаток растворяли в горячем ЛМ80 (1,5 мл). Добавляли неболыпео количество Ме0Н (1 мл) и из раствора стало выпадать в осадок белое твердое вещество. Суспензию оставляли на ночь. Осадок собирали путем фильтрования и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (пример 114, 0,061 г, 90%-ный выход) в виде ярко-белого порошка.

Ίΐ ЯМР (400 МГц, ЛМ80-а₆): δ 11.59 (8, 1Н), 6.96 (а, 1=8,80 Гц, 1Н), 6.81 (а, 1=8,80 Гц, 1Н), 5.92 (8, 1Н), 4.63 (8, 2Н), 4.00 (ц, 1=6,97 Гц, 2Н), 3.91 (ΐ, 1=5,32 Гц, 2Н), 3.33 (ΐ, 1=5,38 Гц, 2Н), 2.21 (8, 3Н), 2.15 (8, 3Н), 2.13 (8, 3Н), 1.33 (ΐ, 1=6,91 Гц, 3Н);

МС: 357 [М+Н]+.

- 63 028317

Способ Ь.

Пример 116: 4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-6-метил-5-оксо-7-(пропан-2илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-9-карбонитрил

К раствору 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (2,0 г, 13 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) добавляли серную кислоту (2,0 мл, 37 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением этил-3-гидрокси-2метилбензоата (116а, 2,4 г, 99%-ный выход) в виде желтого масла.

К охлажденному (0°С) раствору этил-3-гидрокси-2-метилбензоата (116а, 2,4 г, 13 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (5,8 мл, 33 ммоль) в дихлорметане (50 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,4 мл, 17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (30% ЕЮАс/гептан) с получением этил-2-метил-3-[(метилсульфонил)окси]бензоата (116Ь, 3,0 г, 88%-ный выход) в виде желтого масла.

К раствору этил-2-метил-3-[(метилсульфонил)окси]бензоата (116Ь, 3,0 г, 12 ммоль) в трифторуксусной кислоте (35 мл) и трифторуксусном ангидриде (15 мл) добавляли персульфат калия (3,5 г, 13 ммоль) и димер дихлор(п-цимол)рутения(П) (0,36 г, 0,59 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°С в герметично закрытой пробирке в течение 22 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (40% ЕЮАс/гептан) с получением этил-6-гидрокси-2метил-3-[(метилсульфонил)окси]-бензоата (116с, 1,3 г, 41%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

К раствору этил-6-гидрокси-2-метил-3-((метилсульфонил)окси)бензоата (116с, 1,3 г, 4,8 ммоль) в ацетонитриле (63 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (1,1 г, 6,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, затем разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические

- 64 028317 слои промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (30% ЕЮАс/гептан) с получением этил-3-бром-2-гидрокси-6метил-5-((метилсульфонил)окси)бензоата (116й, 1,3 г, 79%-ный выход) в виде желтого твердого вещества.

Раствор этил-3-бром-2-гидрокси-6-метил-5-((метилсульфонил)окси)бензоата (116й, 593 мг, 1,5 ммоль), трифенилфосфина (0,50 г, 1,9 ммоль) и трет-бутил-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3ил)метил)(2-гидроксиэтил)карбамата (Срй ЬЬ, 0,54 г, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,40 мл, 1,9 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (20% ЕЮАс/гептан) с получением этил-2-(2-(((2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3-ил)метил)(трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-3-бром-6-метил-5((метилсульфонил)окси)бензоата (116е, 0,58 г, 52%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

К раствору этил-2-(2-(((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)(третбутоксикарбонил)амино)этокси)-3-бром-6-метил-5-((метилсульфонил)окси)бензоата (116е, 0,58 г, 0,80 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли 85%-ную фосфорную кислоту (0,20 мл, 2,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли дополнительное количество 85%ной фосфорной кислоты (0,20 мл, 2,8 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь осторожно гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (20% ЕЮАс/гептан) с получением этил-2-(2-(((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)этокси)-3-бром-6-метил5-((метилсульфонил)окси)бензоата (116Г, 0,25 г, 50%-ный выход) в виде светлого липкого твердого вещества.

К раствору этил-2-(2-(((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)-этокси)-3-бром-6метил-5-((метилсульфонил)окси)бензоата (116Г, 0,54 г, 0,86 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (50% в воде, 0,73 г, 9,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в микроволновой печи в течение 1 ч, затем разбавляли водой и подкисляли концентрированной соляной кислотой до рН ~4. Полученный осадок собирали путем вакуумного фильтрования, затем переносили в Ν,Νдиметилацетамид (5 мл). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,38 мл, 2,2 ммоль) и гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ц^№,№-тетраметилурония (НАТИ, 0,39 г, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (5 мл) и добавляли карбонат цезия (0,51 г, 1,6 ммоль) и 2-йодпропан (0,12 мл, 1,2 ммоль). Смесь нагревали при 75°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (30% ЕЮАс/гептан) с получением 4-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин3-ил)метил)-9-бром-7-изопропокси-6-метил-3,4-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (116д, 242 мг, 48%-ный выход) в виде светлого липкого твердого вещества.

К раствору 4-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-9-бром-7-изопропокси-6-метил-3,4дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (116д, 98 мг, 0,18 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл) добавляли цианид одновалентной меди (50 мг, 0,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в герметично закрытой пробирке в течение 20 ч, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли дополнительное количество цианида одновалентной меди (25 мг, 0,26 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 150°С в герметично закрытой пробирке в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (2x5 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток переносили в дихлорметан (0,5 мл) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (пример 116, 13 мг, 19%-ный выход).

¹Н ЯМР (700 МГц, ПМ8С)-с1₆): δ 7.47 (к, 1Н), 5.93 (Ьг. к., 1Н), 4.58-4.69 (т, 3Н), 4.12 (Ьг. к., 2Н), 2.19 (й, 1=12,91 Гц, 6Н), 2.14 (к, 3Н), 1.26 (й, 1=6,02 Гц, 6Н);

МС: 396 [М+Н].

- 65 028317

Способ М.

Пример ’23: 4-[(4,6-диметил-2-оксо-’,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-9-(пропан-2-илокси)-3,4дигидро-’ ,4-бензоксазепин-5 (2Н)-он

Ангидрид трифторуксусной кислоты (42,0 мл, 300 ммоль) по каплям при перемешивании добавляли к охлажденному (-5°С) раствору 2,3-дигидроксибензойной кислоты (8,30 г, 53,9 ммоль) в трифторуксусной кислоте (83 мл). Затем в течение 27 мин по каплям добавляли ацетон (’4,0 мл, ’90 ммоль) и смесь перемешивали и оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение ’6,5 ч. Летучие вещества концентрировали под вакуумом, остаток растворяли в этилацетате (’00 мл) и раствор медленно добавляли к быстро перемешиваемому насыщенному водному раствору бикарбоната натрия (200 мл). После прекращения выделения газа смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 8-гидрокси-2,2-диметил-4Н-’,3-бензодиоксин4-она (’23а, 3,55 г, 34%-ный выход) в виде не совсем белого твердого вещества.

Карбонат цезия (5,46 г, ’6,6 ммоль) добавляли к раствору 8-гидрокси-2,2-диметил-4Н-’,3бензодиоксин-4-она (’23а, ’,50 г, 7,73 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3’ мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего добавляли 2-йодпропан (1,00 мл, 10,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин, затем распределяли между деионизированной водой (30 мл) и этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (этилацетат/гептан) с получением 2,2-диметил-8-(пропан-2-илокси)-4Н-’,3-бензодиоксин-4-она (’23Ъ, 1,41 г, 77%-ный выход) в виде бесцветного геля, который медленно кристаллизовался с образованием белого твердого вещества.

Раствор 2,2-диметил-8-(пропан-2-илокси)-4Н-’,3-бензодиоксин-4-она (’23Ъ, ’,40 г, 5,92 ммоль) в метаноле (12 мл) обрабатывали метоксидом натрия в метаноле (0,5 М, 24 мл, 12 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч 40 мин. Растворители выпаривали и остаток распределяли между раствором хлорида аммония (насыщ., водн., 20 мл) и этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением метил-2-гидрокси-3-(пропан-2-илокси)бензоата (123с, 1,24 г, 93%-ный выход) в виде бесцветной жидкости.

Карбонат цезия (2,05 г, 6,2 ммоль) добавляли к раствору метил-2-гидрокси-3-(пропан-2илокси)бензоата (’23с, 539 мг, 2,40 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (9,6 мл), что приводило к образованию густой пасты. Добавляли аллилбромид (0,25 мл, 3,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ’,5 ч. Добавляли деионизированную воду (’5 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтрова- 66 028317 ли, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (этилацетат/гептан) с получением метил-3-(пропан-2-илокси)-2-(проп-2-ен-1-илокси)бензоата (123ά, 474,5 мг, 79%-ный выход) в виде бесцветного масла.

Через охлажденный (-78°С) раствор метил-3-(пропан-2-илокси)-2-(проп-2-ен-1-илокси)бензоата (1234, 438,1 мг, 1,75 ммоль) в дихлорметане (17,5 мл) барботировали озон до приобретения раствором устойчивого фиолетово-синего цвета (примерно 5 мин). В течение 3 мин в раствор барботировали азот, что приводило к обесцвечиванию, затем добавляли диметилсульфид (1,0 мл, 13,5 ммоль) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Растворители выпаривали и остаток распределяли между раствором карбоната натрия (насыщ., водн., 10 мл) и этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка. Этот неочищенный альдегид растворяли в метаноле (10,0 мл) и в течение 5 мин обрабатывали гидрохлоридом 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-она (Ср4 V, 334 мг, 1,87 ммоль) при комнатной температуре, затем добавляли цианоборогидрид натрия (332 мг, 4,50 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14,5 ч. Растворители выпаривали под вакуумом и остаток распределяли между деионизированной водой (10 мл) и этилацетат (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (Е1ОН с добавлением 5% NΗ₄ОΗ в этилацетате) с получением метил-2-(2-{[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]амино}этокси)-3(пропан-2-илокси)бензоата (123е, 76 мг, 11%-ный выход) в виде бесцветного стекла.

Раствор метил-2-(2-{ [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]амино}этокси)-3 (пропан-2-илокси)бензоата (123е, 76,2 мг, 0,196 ммоль) в метаноле (5,0 мл) перемешивали с гидроксидом натрия (1,0 М водн., 0,800 мл, 0,800 ммоль) в течение 28 ч при комнатной температуре, затем добавляли 4,0 М водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл, 2,0 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 25 ч при комнатной температуре. Анализ методом ЖХ-МС показал, что часть материала подверглась самопроизвольной циклизации с сохранением некоторого количества нециклического материала. Растворители концентрировали под вакуумом и остаток подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты до рН ~2. Полученный белый осадок собирали путем фильтрования с отсасыванием. Маточный раствор экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали под вакуумом и объединяли с осадком. Водный слой лиофилизировали и остаток суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (6,0 мл), пропускали через шприцевой фильтр (0,2 микрон) для удаления неорганических солей, а затем обрабатывали триэтиламином (0,08 мл) и гексафторфосфатом О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (НАТИ, 87,0 мг, 0,23 ммоль) в течение 20 ч при комнатной температуре. Смесь распределяли между деионизированной водой (5 мл) и этилацетатом (3x15 мл); и объединенную органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Эту партию объединяли с первой партией продукта и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-9-(пропан-2илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-он (пример 123, 11 мг, 16%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с1₆): δ 11.58 (Ьг. к., 1Н), 7.05-7.18 (т, 3Н), 5.93 (к, 1Н), 4.60 (к, 2Н), 4.51 (кр1, 1=6,03 Гц, 1Н), 4.01 (1, 1=5,38 Гц, 2Н), 3.43 (1, 1=5,38 Гц, 2Н), 2.19 (к, 3Н), 2.14 (к, 3Н), 1.23 (ά, 1=6,11 Гц, 6Н);

МС: 357 [М+Н].

- 67 028317

Способ Ν.

Пример 124: 6-хлор-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(2,2,2трифторэтокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-он

124Й Пр. 124

К раствору 2-хлор-6-фтор-3-метокси-бензойной кислоты (1,00 г, 4,89 ммоль) в безводном ЭМР (30 мл) добавляли НАТИ (2,30 г, 5,85 ммоль) и ТЕА (1,36 мл, 9,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем одной порцией добавляли 2-[(2-бензилокси-4,6-диметил-пиридин-3-илметил)амино]-этанол (Срй КК, 1,47 г, 5,12 ммоль) в виде твердого вещества. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (2x200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением Х['[2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3-ил]метил}-2-хлор-6-фтор-Х(2-гидроксиэтил)-3-метоксибензамида (124а, 2,31 г,

100%) в виде смолы.

К раствору Х(2-бензилокси-4,6-диметил-пиридин-3-илметил)-2-хлор-6-фтор-Х(2-гидрокси-этил)3-метокси-бензамида (124а, 2,31 г, 4,88 ммоль) в безводном ЭМЕ (20 мл) добавляли КО-трет-Ви (1 М раствор в ТНР, 12,2 мл, 12,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (2x200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гептаны/ЕЮАс) с получением 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-6-метил-9-[2(метиламино)пиримидин-5 -ил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (124Ъ, 66 8 мг, 30%-ный выход) в виде твердого вещества.

Смесь 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-6-метил-9-[2-(метиламино)пиримидин5-ил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (124Ъ, 636 мг, 1,40 ммоль) в ТРА (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между эфиром (100 мл) и бикарбонатом натрия (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 6-хлор-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-метокси-3,4-дигидро-1,4бензоксазепин-5(2Н)-она (124с, 503 мг, 99%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

К 0°С раствору 6-хлор-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-метокси-3,4дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (124с, 500 мг, 1,38 ммоль) в безводном ЭСМ (10 мл) медленно добавляли раствор ВВг₃ (1 М в ЭСМ, 4,00 мл, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем гасили водой и дополнительно разбавляли водой до 100 мл. Полученную смесь экстрагировали ЭСМ (3x100 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 6-хлор-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]7-гидрокси-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (124й, 456 мг, 95%-ный выход) в виде твердого вещества.

Смесь 6-хлор-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-гидрокси-3,4-дигидро-1,4бензоксазепин-5(2Н)-она (124й, 100 мг, 0,287 ммоль), 2,2,2-трифтор-этилового эфира толуол-4сульфоновой кислоты (73,0 мг, 0,287 ммоль), карбоната калия (79,0 мг, 0,574 ммоль) и безводного ЭМР

- 68 028317 (6 мл) нагревали при 150°С в течение 45 мин в микроволновой печи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, МеОН/ЛОАс) с получением указанного в заголовке соединения (пример 124, 18 мг, 16%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-Д₆): δ 11.62 (Ъг. 8., 1Н), 7.33 (Д, 1=8,93 Гц, 1Н), 7.05 (Д, 1=8,93 Гц, 1Н), 5.94 (8, 1Н), 4.84 (ц, 1=8,60 Гц, 2Н), 4.62 (8, 2Н), 4.02 (Ъг. 8., 2Н), 3.41 (Ъг. 8., 2Н), 2.21 (8, 3Н), 2.14 (8, 3Н);

МС: 431,1 [М+1].

Способ О.

Пример 126: 4- [(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-( 1,4-диметил- 1Н-пиразол-5 ил)-6-метил-3,4-дигидро- 1,4-бензоксазепин-5 (2Н)-он

Пр. 126

Раствор метил-3-бром-2-метил-6-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]-бензоата (СрД НН, 162 мг, 0,434 ммоль) в МеОН (4 мл) обрабатывали 6н. НС1 (0,2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель концентрировали в вакууме до 1 мл и раствор распределяли между ЭСМ (25 мл) и №НСО₃ (насыщ., водн., 25 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом с получением метил-3-бром-6-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоата (126а, 138 мг, 110%-ный выход) в виде бесцветного масла.

К раствору метил-3-бром-6-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоата (126а, 126 мг, 0,436 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (192 мг, 0,429 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор сразу очищали колоночной хроматографией (силикагель, гептаны/ПОАс) с получением метил-3-бром-2-метил-6-(2-оксоэтокси)бензоата (126Ъ, 111 мг, 90%-ный выход) в виде прозрачного масла.

К раствору метил-3-бром-2-метил-6-(2-оксоэтокси)бензоата (126Ъ, 109 мг, 0,380 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли СрД V (122 мг, 0,538 ммоль). Суспензию обрабатывали ультразвуком до тех пор, пока реакционная смесь не стала гомогенной. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего одной порцией добавляли цианоборогидрид натрия (59 мг, 0,800 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем в вакууме концентрировали растворитель. Остаток растворяли в ЭСМ (25 мл) и органический слой промывали водой (25 мл). Водный слой экстрагировали ЭСМ и объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением метил-3-бром-6-(2-{[(4,6диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]амино}этокси)-2-метилбензоата (126с, 161 мг, 83%) в виде белой пены.

- 69 028317

К раствору метил-3-бром-6-(2-{ [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)метил]амино}этокси)-2-метилбензоата (126с, 134 мг, 0,317 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли триметилалюминий (2,0 М в гептанах, 32,0 мг, 0,440 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, нагревали при 55°С в течение 2 ч, а затем при 75°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли под вакуумом и остаток интенсивно перемешивали с ЕЮАс (25 мл) и 10%-ным водным раствором сегнетовой соли. Как только смесь стала гомогенный, слои разделяли и органический слой сразу очищали колоночной хроматографией (силикагель, (7н. Ν4₃ в МеОН) в Е1ОАс) с получением 7-бром-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил]-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (126й, 36 мг, 27%-ный выход) в виде светло-желто-коричневого твердого вещества.

Суспензию 7-бром-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-6-метил-3,4-дигидро1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (126й, 36 мг), 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразола (34 мг, 0,092 ммоль) и карбоната натрия (2 М водн, 32 мг, 0,30 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) дегазировали с помощью Ν₂ в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывали ΡάС1₂(^ΡΡР)-^СΜ (8,2 мг, 0,010 ммоль) и нагревали при 100°С в микроволновой печи в течение 1 ч, затем при 120°С в микроволновой печи в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь вливали в ЭСМ (25 мл) и промывали водой (3х25 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (пример 126, 7 мг, 19%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-Й6): δ 7.33 (5, 1Н), 7.23 (й, 1=8,07 Гц, 1Н), 6.99 (й, 1=8,19 Гц, 1Н), 5.93 (5, 1Н), 4.66 (5, 2Н), 4.09 (1, 1=5,44 Гц, 2Н), 3.48 (5, 3Н), 3.42-3.46 (т, 2Н), 2.23 (5, 3Н), 2.14 (5, 3Н), 2.03 (5, 3Н), 1.79 (5, 3Н);

МС: 407,1 [М+1].

Способ Р.

Пример 128: 4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-6-метил-9-[2(метиламино)пиримидин-5-ил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-он

Раствор 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-9-бром-6-метил-7-(пропан-2-илокси)3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (116д, 121 мг, 0,224 ммоль), ^метил-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (52,7 мг, 0,224 ммоль) и карбоната натрия (2,0 М, 71,2 мг, 0,672 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) дегазировали (Ν₂) в течение 5 мин, затем добавляли ΡйС1₂(йррί)ЭСМ (50,0 мг, 0,0610 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и Е1ОАс (25 мл). Слои разделяли и органическую фазу сушили сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гептаны/ЕЮАс) с получением 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-6-метил-9-[2(метиламино)пиримидин-5-ил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (128а, 94 мг, 74%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

К раствору 4-{ [2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-6-метил-9-[2(метиламино)пиримидин-5-ил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (128а, 94 мг, 0,17 ммоль) в ЭСМ (1 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (пример 128, 40 мг, 50%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-Й6): δ 8.43 (5, 2Н), 7.19 (ц, 1=4,63 Гц, 1Н), 7.05 (5, 1Н), 5.92 (5, 1Н), 4.594.69 (т, 3Н), 3.28 (5, 3Н), 3.17 (й, 1=5,31 Гц, 2Н), 2.83 (й, 1=4,80 Гц, 2Н), 2.23 (5, 3Н), 2.13 (й, 1=2,27 Гц, 6Н), 1.27 (й, 1=6,06 Гц, 6Н);

- 70 028317

МС: 478,2 [М+1].

Способ 0.

Пример 130: 4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-N,N,6-триметил-5-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-7-карбоксамид

Смесь 4-метоксибензальдегида (10 г, 74 ммоль), 2-аминоэтанола (4,9 г, 81 ммоль) и NаΗСΟз (9,3 г, 110 ммоль) в Ме0Н (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 15°С. К смеси порциями добавляли NаВΗ₄ (3,3 г, 88 ммоль) при 15°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 2-[(4-метоксибензил)амино]этанола (130а, 20 г) в виде коричневого масла.

К раствору 3-бром-6-фтор-2-метилбензойной кислоты (ί’ρά 00, 4,8 г, 2,4 ммоль), 2-[(4метоксибензил)амино]этанола (130а, 5,5 г, 23 ммоль) и ΏΙΡΕΑ (8 г, 62 ммоль) в сухом ΏΜΡ (80 мл) добавляли НАТИ (12 г, 31 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли ЕЮАс (130 мл). Раствор промывали рассолом (4x60 мл), сушили над Να₂80₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс, 2/1) с получением 3-бром-6-фтор-N-(2-гидроксиэтил)-N-(4-метоксибензил)-2метилбензамида (130Ь, 4 г, 48,8%) в виде бесцветного масла.

Смесь 3-бром-6-фтор-N-(2-гидроксиэтил)-N-(4-метоксибензил)-2-метил-бензамида (130Ь, 5,00 г, 12,6 ммоль) и Сз₂С0₃ (8,20 г, 25,3 ммоль) в сухом ΏΜΡ (60 мл) перемешивали при 65°С в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли рассол (100 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (4x60 мл), сушили над Να₂80₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс, 5/1) с получением 7бром-4-(4-метоксибензил)-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (130с, 2,8 г, 59%) в виде бесцветного масла.

Смесь 7-бром-4-(4-метоксибензил)-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (130с, 2,8 г, 7,4 ммоль) в ТРА (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс,

- 71 028317

3/1) с получением 7-бром-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (130б, 1,2 г, 63%) в виде коричневого твердого вещества.

Смесь 7-бром-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (130б, 0,80 г, 3,1 ммоль), Рб(бррГ)С1₂ (0,11 г, 0,16 ммоль) и Э1РЕА (0,80 г, 6,3 ммоль) в МеОН (40 мл) дегазировали с помощью СО и смесь перемешивали при 100°С под давлением 4 МПа в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс, 1/1) с получением метил-6-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-7-карбоксилата (130е, 0,34 г, 46%) в виде не совсем белого твердого вещества.

К раствору метил-6-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-7-карбоксилата (130е, 0,10 г, 0,45 ммоль) в ΌΜΡ (8 мл) добавляли NаΗ (54 мг, 1,36 ммоль, 60% в масле) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (Срб Ζ, 0,20 г, 0,77 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли Н₂О (30 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Водный слой подкисляли конц. НС1 до рН 3 и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (4x30 мл), сушили над №ЮО₄ и концентрировали под вакуумом с получением 4-{[2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3-ил]метил}-6-метил-5-оксо-2,3,4,5 -тетрагидро-1,4-бензоксазепин-7-карбоновой кислоты (130Т, 0,17 г, 84,7%) в виде не совсем белого твердого вещества.

К раствору 4-{ [2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-6-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1.4- бензоксазепин-7-карбоновой кислоты (130Т, 0,17 г, 0,38 ммоль), гидрохлорида диметиламина (47 мг,

0,57 ммоль) и Э1РЕА (0,25 г, 1,90 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавляли НАТи (0,29 г, 0,76 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под Ν₂ в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли Н₂О (30 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (4x30 мл), сушили над №ЮО₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс, 1/1) с получением 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3ил]метил}-Н,6-диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-7-карбоксамида (130д, 0,17 г,

94,6%) в виде белого твердого вещества.

Смесь 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-Н,6-диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1.4- бензоксазепин-7-карбоксамида (130д, 0,17 г, 0,36 ммоль) и Рб/С (93 мг) в МеОН (15 мл) перемешивали при комнатной температуре под Н2 (баллон) в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (пример 130, 130 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.

'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ 11.34 (δ, 1Н), 7.18-7.16 (б, 1Н), 6.88-6.86 (б, 1Н), 5.97 (δ, 1Н), 4.90-4.86 (б, 2Н), 4.12 (δ, 1Н), 3.93 (δ, 1Н), 3.53 (δ, 2Н), 3.13 (δ, 3Н), 2.85 (δ, 3Н), 2.36-2.35 (б, 6Н), 2.27 (δ, 3Н);

МС: 256,8 [М+Н].

- 72 028317

Способ К.

Пример 131: 4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-6-метил-7-(пропан-2-илокси)3,4-дигидропиридо [4,3-ί][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

131§ Пример131

Суспензию фенил-5-(бензилокси)-2-бром-3-метилпиридин-4-карбоксилата (2,4 г, 6,0 ммоль) и С8₂СΟз (6,1 г, 19 ммоль) в изо-РЮН (36 мл) дегазировали с помощью Ν₂ в течение 2 мин. К реакционной смеси добавляли Р4₂(4Ьа)₃ (0,31 г, 0,34 ммоль) и трет-Ви-В1рруРЬо8 (0,34 г, 0,66 ммоль, са8:894086-00-1). Смесь нагревали в микроволновой печи при 115°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 4 М NаΟН (7 мл) и МеΟН (7 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли ΕΐΟΑс (60 мл) и НЮ (80 мл). Водный слой подкисляли конц. НС1 до рН 4 и экстрагировали ΕΐΟΑс (2х40 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (60 мл), сушили над Ν;·ι₂8Ο₂ и концентрировали под вакуумом с получением 5(бензилокси)-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоновой кислоты (131а, 1,1 г, 60%) в виде желтого твердого вещества.

К раствору 5-(бензилокси)-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоновой кислоты (131а, 1,4 г, 4,7 ммоль) в сухом СН₂С1₂ (50 мл) и сухом МеΟН (5 мл) по каплям добавляли ТМ8СНЮ (2,6 мл, 5,1 ммоль, 2 М в гексане) при 0°С под Ν₂. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ΕΐΟΑс, 10/1) с получением метил-5-(бензилокси)-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин4-карбоксилата (131Ь, 1,1 г, 75%) в виде бесцветного масла.

Смесь метил-5-(бензилокси)-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (131Ь, 1,1 г, 3,5 ммоль) и Р4/С (0,5 г) в МеΟН (60 мл) гидрировали под Н₂ (баллон) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через ΟΈυΤΕ® и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением метил-5-гидрокси-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (131с, 0,7 г, 89%) в виде желтого масла.

Смесь метил-5-гидрокси-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (131с, 0,70 г, 3,1 ммоль), трет-бутил-(2-бромэтил)карбамата (0,76 г, 3,4 ммоль) и Ι<₂ί.’Ο₃, (0,86 г, 6,2 ммоль) в СН₃СN (24 мл) дегазировали с помощью Ν2 и кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли рассол (40 мл) и ΕΐΟΑс (40 мл). Водный слой экстрагировали ΕΐΟΑс (20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (60 мл), сушили над Ν;·ι₂8Ο₂ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ΕΐΟΑс, 10/1) с получением

- 73 028317 метил-5-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этокси}-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (1316, 0,74 г, 65%) в виде желтого масла.

К раствору метил-5-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этокси}-3-метил-2-(пропан-2илокси)пиридин-4-карбоксилата (1316, 0,74 г, 2,0 ммоль) в сухом СН₂С1₂ (20 мл) добавляли ТРА (5 мл) при 5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением метил-5-(2-аминоэтокси)-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4карбоксилата (131е, 1,4 г) в виде коричневого масла.

Смесь метил-5-(2-аминоэтокси)-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (131е, 1,2 г, 2,2 ммоль) и №ОЕ1 (3,0 г, 45 ммоль) в сухом ЕЮН (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в Н₂О (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над №₂8О₄ и концентрировали под вакуумом с получением 6-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4дигидропиридо[4,3-Г][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (131Г, 0,34 г) в виде коричневого твердого вещества.

К раствору 6-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидропиридо[4,3-Г][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (131Г, 70 мг, 0,30 ммоль) в сухом ЭМР (6 мл) добавляли №Н (36 мг, 0,90 ммоль, 60% в масле) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. К смеси добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6диметилпиридин (Ср6 Ζ, 155 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли ЕЮАс (20 мл). Раствор промывали рассолом (5x15 мл), сушили над №₂8О₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс, 10/1) с получением 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}6-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидропиридо[4,3-Г][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (131д, 0,14 г, 100%) в виде бесцветного масла.

Смесь 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-6-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4дигидропиридо[4,3-Г][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (131д, 140 мг, 0,30 ммоль) и 10% Р6/С (80 мг) в МеОН (15 мл) перемешивали под Н₂ (баллон) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку из СЕЫТЕ® и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (пример 131, 110 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.

'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-6): δ 11.45 (к, 1Н), 7.72 (к, 1Н), 5.97 (к, 1Н), 5.26-5.21 (т, 1Н), 4.87 (к, 2Н), 4.00-3.97 (ΐ, 2Н), 3.56-3.53 (ΐ, 2Н), 2.36 (к, 3Н), 2.28-2.26 (6, 6Н), 1.35-1.33 (6, 6Н);

МС: 372,2 [М+Н].

Способ 8.

Пример 132-А: 9-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-8-метокси-2,3,4,5тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-он и пример 132-В: 7-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-8-метокси-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-2-бензазепин-1 -он

С1

Пр. 132-А Пр. 132-В

Раствор 8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-она (25,0 мг, 0,154 ммоль) и нхлорсукцинамида (20,6 мг, 0,154 ммоль) в АсОН (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением смеси 9-хлор-8-метокси-2,3,4,5тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-она (132а) и 7-хлор-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-она (132Ь) (35 мг, 100%) в виде прозрачного масла.

К смеси 9-хлор-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-она (132а) и 7-хлор-8-метокси2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-она (132Ь) (35,0 мг, 0,150 ммоль) в ЭМР (5 мл) добавляли 2- 74 028317 (бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (Срй Ζ, 47,1 мг, 0,180 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь вливали в буфер №ОАс-НОАс (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х 10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученное коричневое масло растворяли в МеОН (1 мл) и добавляли НС1 (3 М в нбутаноле, 0,05 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения:

пример 132-А, продукт, элюирующийся первым, 20 мг, 36%:

Ίί ЯМР (400 МГц, метанол-й₄): δ 7.09-7.14 (т, 1Н), 7.05-7.10 (т, 1Н), 6.13 (8, 1Н), 4.89 (8, 1Н), 4.714.79 (т, 1Н), 3.88 (8, 3Н), 3.38 (йй, 1=5,93, 14,86 Гц, 1Н), 2.92-3.01 (т, 1Н), 2.57-2.73 (т, 2Н), 2.35 (8, 3Н), 2.25 (8, 3Н), 2.06-2.14 (т, 1Н), 1.53-1.64 (т, 1Н);

МС: 361,1 [М+1]; и пример 132-В, продукт, элюирующийся вторым, 4 мг, 7%:

Ίί ЯМР (400 МГц, метанол-й₄): δ 7.26 (8, 1Н), 7.22 (8, 1Н), 6.13 (8, 1Н), 4.78 (8, 2Н), 3.91 (8, 3Н), 3.263.29 (т, 2Н), 2.63 (1, 1=7,09 Гц, 2Н), 2.34 (8, 3Н), 2.26 (8, 3Н), 1.78 (1, 1=6,66 Гц, 2Н);

МС: 361,1 [М+1]; в виде белых твердых веществ.

Способ Т.

Пример 133: 7-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-6-(пропан-2-илокси)2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он

Смесь 7-хлор-6-гидрокси-2,3-дигидро-изоиндол-1-она (500 мг, 2,72 ммоль), 2-йодпропана (556 мг,

3,27 ммоль) и карбоната цезия (1,33 мг, 4,08 ммоль) в ЭМР (20 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры и реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гептаны/ЕЮАс) с получением 7-хлор-6-изопропокси-2,3-дигидроизоиндол-1-она (133а, 300 мг, 65%-ный выход) в виде твердого вещества.

Смесь 7-хлор-6-изопропокси-2,3-дигидро-изоиндол-1-она (133а, 120 мг, 0,532 ммоль), 2бензилокси-3-хлорметил-4,6-диметил-пиридина (Срй Ζ, 139 мг, 0,532 ммоль), карбоната цезия (260 мг, 0,798 ммоль) и йодид каалия (132 мг, 0,798 ммоль) в ЭМР (6 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры и реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гептаны/Е1ОАс) и остаток концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали ТРА при комнатной температуре в течение ночи. Избыток ТРА удаляли под вакуумом и полученный остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и бикарбонатом натрия (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, МеОН/Е1ОАс, 1/10) с получением указанного в заголовке соединения (пример 133, 20 мг, 12%-ный выход за две стадии) в виде твердого вещества.

Ίί ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 12.09 (Ъг. 8., 1Н), 7.08-7.13 (т, 1Н), 7.02-7.07 (т, 1Н), 5.94 (8, 1Н), 4.66 (8, 2Н), 4.44-4.55 (т, 1Н), 4.31 (8, 2Н), 2.37 (8, 3Н), 2.24 (8, 3Н), 1.36 (й, 1=6,06 Гц, 6Н);

МС: 361 [М+Н].

- 75 028317

Способ и.

Пример 134: 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-6-этокси-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он

К 0°С раствору метил-5-амино-2-метилбензоата (6,25 г, 37,8 ммоль) в Η₂80₄ (10 мл) и Н₂О (160 мл) добавляли NаN0₂ (водн., 3,78н., 10 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Через 10 мин смесь добавляли к нагреваемому с обратным холодильником раствору Си80₄ (1н., 100 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали СЧ₂С1₂ (2х200 мл). Органические слои промывали Н₂О (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над №-ь80.-| и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс = 5:1) с получением метил-5-гидрокси-2-метилбензоата (134а, 4,2 г, 67%) в виде желтого твердого вещества.

К смеси метил-5-гидрокси-2-метилбензоата (134а, 0,600 г, 3,63 ммоль) и этилйодида (1,13 г, 7,26 ммоль) в ϋΗ^Ν (10 мл) добавляли К₂С0₃ (1,00 г, 7,26 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (25 мл) и Η₂0 (10 мл). Органический слой отделяли и промывали Ν;·ι0Η (2н., 5 мл), Н₂О (5 мл) и рассолом (5 мл), сушили над Ν₂80₄ и концентрировали под вакуумом с получением метил-5-этокси-2-метилбензоата (134Ъ, 0,7 г, 99%) в виде желтой жидкости.

К раствору метил-5-этокси-2-метилбензоата (134Ъ, 0,700 г, 3,61 ммоль) в СС1₄ (12 мл) при комнатной температуре добавляли ВРО (18,0 мг, 0,0720 ммоль) и NВ8 (0,706 г, 3,97 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере Ν₂. Смесь разбавляли СШСЕ (10 мл) и рассолом (3 мл). Органический слой отделяли и промывали NаΗС0₃ (2н., 10 мл), Н₂О (5 мл) и рассолом (5 мл), сушили над №-ь80₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/ЕЮАс = 5:1) с получением метил-2-(бромметил)-5-этоксибензоата (134с, 0,85 г, 86%) в виде желтой жидкости.

К раствору метил-2-(бромметил)-5-этоксибензоата (134с, 0,636 г, 2,33 ммоль) и 3-(аминометил)-4,6диметилпиридин-2(Ш)-она (Срй У, 0,390 г, 2,56 ммоль) в Ме0Η (20 мл) при комнатной температуре добавляли ТЕА (0,258 г, 2,56 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (СΗ₂С1/Ме0Η = 20:1), а затем перекристаллизовывали из Ме0Η (15 мл) с получением указанного в заголовке соединения (пример 134, 32,6 мг, 4,4%) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄): δ 7.39-7.37 (т, 1Η), 7.25 (к, 1Η), 7.24-7.14 (т, 1Η), 6.09 (к, 1Η), 4.73 (к, 2Η), 4.33 (к, 2Η), 4.09-4.07 (д, 2Η), 2.30 (к, 3Н), 2.24 (к, 3Н), 1.43-1.40 (ΐ, 3Н);

МС: 313,0 [М+1].

- 76 028317

Способ V.

Пример 217: 8-хлор-2-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3 -илметил)-7-метокси-4-метил-3,4дигидро-2Н-изохинолин-1-он

Смесь метилового эфира 2-хлор-6-йод-3-метокси-бензойной кислоты (217а, 8,1 г, 24,8 ммоль), третбутилцианоацетата (7,0 г, 49,6 ммоль), Си1 (0,47 г, 2,48 ммоль) и С8₂СО₃ (12,1 г, 37,2 ммоль) смешивали в 82,7 мл ЭМ5О. Реакционную смесь дегазировали 3 раза и нагревали в масляной бане при 120°С в течение ночи с получением 217Ъ. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; добавляли метилйодид (3,59 г, 24,8 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 300 мл Н₂О, смесь экстрагировали ЕЮАс (300 мл, затем 2x150 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (2x100 мл), сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией со смесью 30% ЕЮАс/гептан с получением метил-6-(1-(трет-бутокси)-2-циано-1-оксопропан-2-ил)-2-хлор-3-метоксибензоата, 217с, в виде красного масла (2,75 г, 35%-ный выход).

’Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ м.д. 7.38 (ά, 1=8,93 Гц, ’Н), 7.00 (ά, 1=8,93 Гц, ’Н), 3.97 (8, 3Н), 3.95 (8, 3Н), 1.97 (8, 3Н), 1.49 (8, 9Н).

К раствору 217с (2,66 г, 7,52 ммоль) в 20 мл ОСМ добавляли 20 мл ТРА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 50 мл Н₂О, слои разделяли, водный слой экстрагировали ЕЮАс, органические слои объединяли, концентрировали и очищали колоночной хроматографией со смесью 20% ЕЮАс/гептаны с получением метил-2-хлор-6-(1цианоэтил)-3-метоксибензоата, 217ά, в виде бесцветного масла (300 мг, 15,7%).

’Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃): δ м.д. 7.46 (ά, 1=8,68 Гц, ’Н), 7.04 (ά, 1=8,68 Гц, ’Н), 3.99 (8, 3Н), 3.94 (8, 3Н), 3.89 (ς, 1=7,21 Гц, ’Н), 1.61 (ά, 1=7,21 Гц, 3Н).

Сложный эфир 217ά (0,35 г, 1,4 ммоль) и гексагидрат хлорида кобальта (II) (0,98 г, 4,1 ммоль) растворяли в 15 мл МеОН, и пурпурный раствор охлаждали в ледяной бане. Порциями добавляли NаΒΗ₄ (0,26 г, 6,9 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и нагревали при 50°С в течение 36 ч. Растворитель выпаривали, к остатку добавляли 50 мл Н₂О и 50 мл ЕЮАс, устанавливали рН 3-4 медленно добавляя концентрированную НС1, обрабатывали ультразвуком для обеспечения растворения всех неорганических солей, 30%-ным КОН устанавливали рН водного слоя 8-9 и экстрагировали ЕЮАс 3x75 мл. Органические слои объединяли и концентрировали, очищали колоночной хроматографией со смесью 30% ЕЮАс/гептан с получением 8-хлор-7-метокси-4-метил-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она, 217е, в виде белого твердого вещества (0,18 г, 62%-ный выход).

’Н ЯМР (400 МГц, С1)С1₃): δ м.д. 7.18 (Ъг. 8., ’Н), 7.10 (ά, 1=8,80 Гц, ’Н), 7.01 (ά, 1=8,44 Гц, ’Н), 3.89 (8, 3Н), 3.51 (άί, 1=12,41, 3,88 Гц, ’Н), 3.16 (άάά, 1=12,56, 6,14, 4,40 Гц, ’Н), 2.93-3.04 (т, ’Н), 1.28 (ά, 1=6,97 Гц, 3Н).

К смеси 217е (50 мг, 0,22 ммоль) и 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридина (Сρά Ζ, 61 мг, 0,23 ммоль) в 3 мл диоксана добавляли КНМО5 в ТНР (1,0 М, 0,55 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и добавляли 20 мл Н₂О. Смесь экстрагировали ЕЮАс 3 x20 мл, затем концентрировали и очи- 77 028317 щали колоночной хроматографией со 100% ЕЮАс с получением 2-((2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3-ил)метил)-8-хлор-7-метокси-4-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она, 217£, в виде белого твердого вещества (94 мг, 94%-ный выход).

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ м.д. 7.46 (ά, 1=6,85 Гц, 2Н), 7.28-7.39 (т, 3Н), 6.93-7.02 (т, 2Н), 6.63 (з, 1Н), 5.37-5.50 (т, 2Н), 4.97 (ά, 1=14,31 Гц, 1Н), 4.88 (ά, 1=14,31 Гц, 1Н), 3.90 (з, 3Н), 3.30 (άά, 1=12,72, 4,16 Гц, 1Н), 3.01 (άά, 1=12,72, 6,11 Гц, 1Н), 2.76 (ΐά, 1=6,54, 4,28 Гц, 1Н), 2.43 (з, 3Н), 2.28-2.39 (т, 3Н), 1.00 (ά, 1=6,97 Гц, 3Н).

К 217£ (90 мг, 0,2 ммоль) добавляли 1 мл ТРА и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При пониженном давлении удаляли избыток ТРА. К остатку добавляли 1 мл ΜеΟΗ и раствор нейтрализовали 1,5 мл 7н. ХН₃ в ΜеΟΗ. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 217 в виде белого твердого вещества (56 мг, 77%).

ЯМР (700 МГц, Ι)Μ80-17ιηιη): δ м.д. 11.54 (Ьг. з., 1Н), 7.23 (ά, 1=8,36 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=8,36 Гц, 1Н), 5.89 (з, 1Н), 4.64 (ά, 1=13,86 Гц, 1Н), 4.55 (ά, 1=13,65 Гц, 1Н), 3.85 (з, 3Н), 3.45 (άά, 1=12,87, 3,85 Гц, 1Н), 3.20 (άά, 1=12,98, 5,50 Гц, 1Н), 2.93 (άά, 1=11,00, 5,72 Гц, 1Н), 2.17 (з, 3Н), 2.13 (з, 3Н), 1.06 (ά, 1=6,82 Гц, 3Н);

МС: 361 [М+1].

Способ ^.

Пример 145: 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-4,4-дифтор-7метокси-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

К раствору ί’ρά К (0,0370 г, 0,149 ммоль) в ΌΜΡ (4,0 мл) в ледяной бане добавляли трет-бутоксид калия (1,0 М в ТНР, 0,145 мл, 0,145 ммоль). Через 5 мин добавляли ί’ρά Ζ (0,0421 г, 0,161 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в ледяной бане в течение 0,5 ч. Реакционную смесь подкисляли АсОН (1 капля), разбавляли этилацетатом, промывали водой (2κ) и рассолом и концентрировали под вакуумом. Полученное масло очищали на силикагеле (Вю1аде 8ХАР, 10д, градиент: 0-50% этилацетата в гептане) с получением 145а (0,059 г, 84%) в виде прозрачного масла, которое затвердевало при стоянии.

Ίί ЯМР (400 МГц, СЭС1₃-а): δ 7.51 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 7.42-7.47 (т, 2Н), 7.28-7.38 (т, 3Н), 7.12 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 6.65 (з, 1Н), 5.44 (з, 2Н), 4.94 (з, 2Н), 3.97 (з, 3Н), 3.59 (ΐ, 1=11,62 Гц, 2Н), 2.44 (з, 3Н), 2.31 (з, 3Н);

МС: 473 [М+Н]+.

К раствору 145а (0,057 г, 0,12 ммоль) в уксусной кислоте (2,0 мл) добавляли йодид калия (0,062 г, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, а затем для удаления бензилйодида добавляли тиомочевину (0,018 г, 0,24 ммоль). Через 20 дополнительных минут при 50°С бензилйодид израсходовался. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (10 мл). Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили под глубоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения примера 145 (0,042 г, 91%) в виде белого порошка.

ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά₆): δ 11.63 (Ьг. з., 1Н), 7.64 (ά, 1=8,56 Гц, 1Н), 7.46 (ά, 1=8,68 Гц, 1Н), 5.92 (з, 1Н), 4.62 (з, 2Н), 4.02 (ΐ, 1=12,17 Гц, 2Н), 3.94 (з, 3Н), 2.17 (з, 3Н), 2.14 (з, 3Н);

МС: 383 [М+Н]+.

- 78 028317

Способ X.

Пример 293: 5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(1,4диметил-1Н-1,2,3 -триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Ы)-он

Раствор метил-5-бром-2-метил-3-нитробензоата (29,0 г, 106 ммоль) и диметилацеталя Ν,Νдиметилформамида (42,0 мл, 317 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (300 мл) и водой (300 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой (2x300 мл) и рассолом (1x300 мл), концентрировали досуха в присутствии силикагеля и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-80% этилацетата в гептане) с получением 7-бром-5-нитро-1Иизохромен-1-она (293а, 9,62 г, 32%-ный выход) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌϋϋΜ): δ 8.76 (ά, 1=1,47 Гц, 1Η), 8.60 (ά, 1=2,20 Гц, 1Η), 7.46 (ά, 1=6,11 Гц, 1Η), 7.34 (ά, 1=6,11 Гц, 1Н);

МС: 269 [М+1].

7-Бром-5-нитро-1И-изохромен-1-он (293а, 9,20 г, 34,1 ммоль) и 7н. раствор аммиака в метаноле (100 мл) в герметично закрытой пробирке перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения в ледяной бане полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали холодным метанолом и сушили на воздухе с получением 7-бром-5-нитроизохинолин-1(2Ы)-она (293Ь, 7,6 г, 83%-ный выход) в виде желтого твердого вещества.

^!Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-1₆): δ 11.82 (Ьг. δ., 1Η), 8.56-8.64 (т, 2Η), 7.48 (ά, 1=7,58 Гц, 1Η), 6.89 (ά, 1=7,58 Гц, 1Η);

МС: 267/269 [М-1].

Смесь 7-бром-5-нитроизохинолин-1(2Ы)-она (293Ь, 4,00 г, 14,9 ммоль), 1,4-диметил-Ш- 1,2,3триазола (2,17 г, 22,3 ммоль), ацетата палладия (334 мг, 1,49 ммоль), Са1асХштА (бутил-ди-1адамантилфосфина) (1,10 г, 2,97 ммоль) и ацетата калия (7,30 г, 74,3 ммоль) в 2-метил-2-бутаноле (100 мл) дегазировали с помощью азота и нагревали при 120°С в герметично закрытой пробирке в течение

- 79 028317 ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (300 мл) и водой (300 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (1x300 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0%-10% метанола в этилацетате), получая 7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5нитроизохинолин-1(2Н)-он (293с, 2,55 г, 60%-ный выход) в виде твердого вещества.

Ιί ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆): δ 11.95 (Ъг. 8., 1Н), 8.57 (8, 2Н), 7.55 (Д, 1=5,38 Гц, 1Н), 6.98 (Д, 1=7,34 Гц, 1Н), 4.00 (8, 3Н), 2.29 (8, 3Н);

МС: 284 [М-1].

Раствор 7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-нитроизохинолин-1(2Н)-она (293с, 1,0 г, 3,5 ммоль) и никеля Ренея (6 г) в изопропаноле (60 мл) в герметично закрытой пробирке нагревали при 110120°С в течение трех суток. Этим способом получали шестнадцать партий по 1 г (всего 16 г 293с), а затем объединяли для очистки. Объединенные растворы охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом до примерно 30 мл, что вызывало образование осадка. Осадок собирали путем фильтрования с получением 5-амино-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293Д, 4,0 г, 26%-ный выход) в виде белого твердого вещества. Осадок на первом фильтре, содержащий никель Ренея, растворяли в смеси метанол/дихлорметан (1:1, 400 млх4), перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением второй партии 5-амино-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293Д, 8,0 г, 54%-ный выход) в виде серого твердого вещества.

Ν-йодсукцинимид (5,27 г, 23,43 ммоль) порциями добавляли к раствору 5-амино-7-(1,4-диметил1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293Д, 5,5 г, 21,3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (400 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех суток. Затем добавляли вторую порцию Ν-йодсукцинимида (2,6 г, 12,7 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом для удаления уксусной кислоты. Остаток растворяли в метаноле (200 мл), концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью от 1:1 до 1:2 петролейный эфир/этилацетат, а затем от 100:1 до 50:1 дихлорметан/метанол) с получением 5-амино-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-йод-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293е, 5,0 г, 60%-ный выход) в виде желтого твердого вещества.

Две партии 5-амино-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-йод-3,4-дигидроизо-хинолин-1(2Н)она (293е, 2,5 г/6,5 ммоль в каждой партии, всего 5,0 г/13 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (100 мл для каждой партии) обрабатывали сульфурилхлоридом (1 г, 75 ммоль для каждой партии), добавляемым по каплям при 20-25°С. Смеси перемешивали в течение 2 ч, затем объединяли и концентрировали под вакуумом для удаления летучих веществ. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол 10:1) с получением 5-амино-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-йод-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (2931, 5,5 г, 90% чистота, 90%-ный выход) в виде желтого твердого вещества.

Две партии получали следующим способом: смесь 5-амино-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-6-йод-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (2931, 2,9 г, 6,9 ммоль в каждой партии) и палладия на углероде (2,9 г) в ледяной уксусной кислоте (29 мл) и метаноле (290 мл) перемешивали под водородом (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Объединенные реакционные смеси фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали метанолом (300 мл). Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 10:1 дихлорметан/метанол), получая 5амино-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (293§, 3,6 г, 65%ный объединенный выход) в виде желтого твердого вещества.

ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆): δ 8.12 (8, 1Н), 6.82 (8, 1Н), 3.75 (8, 3Н), 3.29-3.28 (т, 2Н), 2.70-2.67 (т, 2Н), 2.07 (8, 3Н);

МС: 292 [М+1].

К раствору 5 -амино-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3 -триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)она (293д, 300 мг, 1,03 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному в бане лед-вода, добавляли 40%-ную водную бромистоводородную кислоту (6,86 г, 33,93 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч, затем снова охлаждали до 0°С. Добавляли бромид меди (Ι) (295 мг, 2,06 ммоль), а затем нитрит натрия (78 мг, 1,13 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь нейтрализовали твердым гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с получением 5-бром-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (2931ц 60 мг, 16,5%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

Гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 18 мг, 0,45 ммоль) добавляли к охлажденному в ледяной бане раствору 5-бром-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (2931ц 80 мг, 0,225 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли твердый 2-(бензилокси)-3(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (соединение Ζ, 59 мг, 0,225 ммоль) и перемешивание продолжали при

- 80 028317

0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь, которая все еще была холодной, гасили водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (5x50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 1:1 петролейный эфир/этилацетат) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6диметилпиридин-3-ил]метил}-5-бром-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293Ϊ, 76 мг, 58%-ный выход) в виде светло-желтого масла.

Раствор 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-5-бром-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293Ϊ, 76 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (4 мл) охлаждали в бане лед-вода. Добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл) и смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. После удаления летучих веществ под вакуумом остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением 5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-(1,4-диметил-1Н1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (пример 293, 56,9 мг, 90%-ный выход) в виде белого твердого вещества).

²Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄): δ 7.79 (к, 1Н), 6.10 (к, 1Н), 4.75 (к, 2Н), 3.84 (к, 3Н), 3.59 (1, 1=6,2 Гц, 2Н), 3.07 (1, 1=6,2 Гц, 2Н), 2.30 (к, 3Н), 2.24 (к, 3Н), 2.16 (к, 3Н);

МС: 492 [М+1].

Дополнительные соединения по изобретению получали путем модификации способов, приведенных в данном описании в качестве примеров. Отобранные полученные соединения и соответствующие характеристические данные представлены ниже в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Пр.	Структура/Название	1Н ЯМР; ЖХ-МС	Способ
2	С1 о о 1 II II	ЯМР (400 МГц,	А
		хлороформ-ά) δ 11.03 (з, 1Н),
		6.98-6.91 (ς, 2Н), 5.93 (з, 1Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	4.79 (з, 2Н), 4.11-4.05 (ς, 2Н),
	дигидропир идин-3 -ил)метил] -7-этокси-	3.58-3.55 (ΐ, 2Н), 2.77-2.74 (1,
	3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	2Н), 2.34 (з, ЗН), 2.25 (з, ЗН), 1.47-1.43 (ζ зн); МС: 360,9 [М+1]+
3	С1 о о 1 II II	^Н ЯМР (400 МГц,	А
	Ζ°ΪΤΓΓΓ	хлороформ-ά) δ 7.14 (з, 2Н),
		6.11 (з, 1Н), 4.77 (з, 2Н), 3.88
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(з, ЗН), 3.45 (1, 1=6 Гц, 2Н),
	дигидропир идин-3 -ил)метил] -7-метокси-	3.21 (1, 1=6 Гц, 2Н), 2.28 (з,
	3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	ЗН), 2.24 (з, ЗН); МС: 347,1 [М+1]+; 369,1 [М+23]+; 715,2 [2М+23]+

- 81 028317

4	ΥΧΫσϊ	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- 04) δ 7.49 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 7.15-7.13 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н),	А
	2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан- 2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)- он	7.02-6.99 (άά, 1=2,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 6.12 (з, 1Н), 4.76 (8, 2Н), 4.66-4.60 (ш, 1=6 Гц, 1Н), 3.56-3.52 (1, 1=2,4 Гц, 2Н), 2.85-2.82 (1, 1=6,4 Гц, 2Н), 2.30 (8, ЗН), 2.26 (8, ЗН), 1.34-1.32 (ά, 1=6 Гц, 6Н); МС: 340,9 [М+1]+
5	о о 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -7-этокси- 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- ά4) δ 7.49 (8, ΙΗ), 7.16-7.14 (ά, 1=8 Гц, ΙΗ), 7.03-7.01 (ά, 1=8 Гц, ΙΗ), 6.12(8, ΙΗ), 4.77 (8, 2Η), 4.10-4.05 (ς, 1=6,8 Гц, ΙΗ), 3.55-3.52 (ΐ, 1=6 Гц, 2Η), 2.86-2.82 (ΐ, 1=6 Гц, 2Η), 2.29 (8, ЗН), 2.26 (8, ЗН), 1.43-1.4 (ά, 1=6,8 Гц, 6Н); МС: 327,1 [М+1]+	А
6	νΥύτώ. 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан- 2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)- он	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο- ά6) δ 11.54 (Ьг. 8., 1Н), 7.15 (ά, 1=8,44 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=8,31 Гц, 1Н), 5.89 (δ, 1Н), 4.59-4.66 (ш, 1Н), 4.58 (з, 2Н), 3.36-3.43 (ш, 2Н), 2.75 (1, 1=6,05 Гц, 2Н), 2.16 (8, ЗН), 2.13 (8, ЗН), 1.29 (8, ЗН), 1.28 (8, ЗН); МС: 375,1 [М+1]	А

- 82 028317

7	Шок 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 - (трифторметокси)-3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.33 (ά, 1=8,19 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=8,31 Гц, 1Н), 5.94 (δ, 1Н), 4.79 (δ, 2Н), 3.67 (1, 1=6,11 Гц, 2Н), 2.87 (1, 1=5,99 Гц, 2Н), 2.37 (з, ЗН), 2.28 (з, ЗН); МС: 401,1 [М+1]	А
8	Χ’Ζό’/ά. 6,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан- 2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)- он	Ή ЯМР (600 МГц, ΌΜ80- ά6) δ 7.41 (з, 1Н), 5.88 (з, 1Н), 4.54 (з, ЗН), 3.38-3.45 (ш, 4Н), 2.78 (1, 1=6,14 Гц, 2Н), 2.15 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.29 (ά, 1=6,24 Гц, 6Н); МС: 409,1 [М+1]	А
9	/Ж С/ н 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -7 - [2-( 1Н- пиразол-1 -ил )этокси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	МС: 427 [М+1]	А
10	н 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил ] -7-[(6- метилпиридин-3 -ил)метокси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	МС: 438 [М+1]	А

- 83 028317

11	χύόΟλ Νν / Η νΖ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропиридин -3 -ил)метил]-7- {[3- (пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил] метокси } -3,4-дигидроизохинолин- 1(2Н)-он	МС: 492 [М+1]	А
12	,1':: °\ / н N--С о— 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -7- {[3 -(2- метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил] метокси } -3,4-дигидроизохинолин- 1(2Н)-он	МС: 473 [М+1]	А
13	ι α о , ' к;:: н 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7-(3- метоксипропокси)-3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	МС: 405 [М+1]	А

- 84 028317

14	' е/г Η 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[(3 - метилпиридин-2-ил)метокси] -3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	МС: 438 [М+1]	А
15	Ν ,Ν 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -7- {[3 - (пиразин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил] метокси } -3,4-дигидроизохинолин- 1(2Н)-он	МС: 493 [М+1]	А
16	V— N а о , и 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[(3 - метил-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)метокси] - 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	МС: 429 [М+1]	А

- 85 028317

17	Ν— 0 С1 0 , Η 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -7- {[3 - (метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил] метокси } -3,4-дигидроизохинолин- 1(2Н)-он	МС: 459 [М+1]	А
18	г/’Д5’Дх О н 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7- [2- (морфолин-4-ил)этокси]-3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	МС: 446 [М+1]	А
19	ν / °\ Υ α 0 ι ^ДДД и 8-хлор-7 -[(3,5 -диметил-1,2-оксазол-4- ил)метокси]-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	МС: 442 [М+1]	А
20	'дд' а о , ДДДД и 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[ 1 -оксо- 1 -(пиперидин-1 -ил)пропан-2-ил] окси } - 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	МС: 472 [М+1]	А

- 86 028317

21	Η 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7-(3- гидроксипропокси)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	МС: 391 [М+1]	А
22	н 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил]-7-(3,3,4,4- тетрафторбутокси)-3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	МС: 461 [М+1]	А
23	н 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 - (тетрагидрофуран-3 -илметокси)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	МС: 417 [М+1]	А
24	χύόςΑ 1 н 2-({ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7- ил } оке η)-Ν-метилпропанамид	МС: 418 [М+1]	А

- 87 028317

25	(оЧ 0 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- д игидропиридин-3 -ил)метил] -7 - [2-(2- оксо-1,3 -оксазолид ин-3 -ил)этокси] -3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	МС: 446 [М+1]	А
26	ддХХ н 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(6- метилпиридин-2-ил)метокси] -3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	МС: 438 [М+1]	А
27	ДД О О С1 8-хлор-7-(циклопропилокси)-2-[(4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил)метил] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	МС: 373 [М+1]	А
28	н | ° \ 4-[({ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7- ил } окси)метил] -Ν,Ν -диметил бензамид	МС: 494 [М+1]	А

- 88 028317

29	Η 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[(5 - метил-1,2-оксазол-З -ил)метокси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	МС: 428 [М+1]	А
30	:ά?όάχ он 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил]-7-[(2К)-3 - гидрокси-2-метилпропокси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	МС: 405 [М+1]	А
31	н 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[( 1 - метилпирролидин-2-ил)метокси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	МС: 430 [М+1]	А
32	Αόά^·· н 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7-(2- гидроксиэтокси)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	МС: 377 [М+1]	А

- 89 028317

33	Αέάχ> Η 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 - (тетрагидрофуран-3 -илокси)-3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	МС: 403 [М+1]	А
34	Αάδχ, н 2-({ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7- ил } окси)пропанамид	МС: 404 [М+1]	А
35	Ζχόά% н 8-хлор-7-( 1 -циклопропилэтокси)-2- [(4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил)метил] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	МС: 401 [М+1]	А
36	О I О α N н 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7- [2- (пирролидин-1 -ил)этокси] -3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	МС: 430 [М+1]	А

- 90 028317

37	Д00СЦ, Ρ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-(3,3,3 - трифтор-2-гидроксипропокси)-3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	МС: 445 [М+1]	А
38	3-[2-({ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7- ил } окси)этил] -5,5 -диметил-1,3- оксазолидин-2,4-дион	МС: 488 [М+1]	А
39	Αόόχ н о 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7- [2- (морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси] -3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	МС: 460 [М+1]	А

- 91 028317

40	, ο α Ν-0 Η 8-хлор-7-[(5 -циклопропил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)метокси]-2-[(4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил)метил] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	МС: 455 [М+1]	А
41	н 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[( 1 - гидроксипропан-2-ил)окси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	МС: 391 [М+1]	А
42	, о а н 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 - (пиридин-2-илметокси)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	МС: 424 [М+1]	А
43	‘Λτύόα н | он 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[(2 8)-3 - гидрокси-2-метилпропокси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	МС: 405 [М+1]	А

- 92 028317

44	Η 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7-(2- метоксиэтокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1(2Н)-он	МС: 391 [М+1]	А
45	н 7-(бутан-2-илокси)-8-хлор-2-[(4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил)метил] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- ά4) δ 7.08-7.20 (ш, 2Н), 6.13 (8, 1Н), 4.79 (8, 2Н), 4.33-4.49 (ш, 1Н), 3.41-3.52 (ш, 2Н), 2.82 (1, 1=6,17 Гц, 2Н), 2.30 (8, ЗН), 2.27 (8, ЗН), 1.62-1.86 (ш, 2Н), 1.31 (ά, 1=6,11 Гц, ЗН), 1.03 (1, 1=7,46 Гц, ЗН); МС: 389,1 [М+1]	А
46	Α'όά'Υ' н 7-(бутан-2-илокси)-8-хлор-2-[(4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил)метил] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- 04) δ 7.08-7.20 (ш, 2Н), 6.13 (8, 1Н), 4.79 (8, 2Н), 4.33-4.49 (ш, 1Н), 3.41-3.52 (ш, 2Н), 2.82 (1, 1=6,17 Гц, 2Н), 2.30 (8, ЗН), 2.27 (8, ЗН), 1.62-1.86 (ш, 2Н), 1.31 (ά, 1=6,11 Гц, ЗН), 1.03 (1, 1=7,46 Гц, ЗН); МС: 389,1 [М+1]	А

- 93 028317

47	ДбуС α 1 5-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -6,7- диметокси-3,4-дигидроизохинолин- 1(2Н)-он	’Н ЯМР (400 МГц, метанол- ά4) δ 7.60 (8, ΙΗ), 6.10 (8, ΙΗ), 4.73 (8, 2Η), 3.91 (δ, ЗН), 3.86 (δ, ЗН), 3.56 (ΐ, 1=6,82 Гц, 2Η), 2.92 (ΐ, 1=6,82 Гц, 2Н), 2.28 (δ, ЗН), 2.25 (δ, ЗН); МС: 377,0 [М+1]	А
48	Дг/аг н 7-(бутан-2-илокси)-6-хлор-2- [(4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин- 1(2Н)-он	МС: 389,2 [М+1]	А
49	Гс/Г'ю н 7-(бутан-2-илокси)-8-хлор-2-[(4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин- 1(2Н)-он	’Н ЯМР (400 МГц, метанол- ά4) δ 7.08-7.20 (ш, 2Н), 6.13 (8, 1Н), 4.79 (8, 2Н), 4.33-4.49 (ш, 1Н), 3.41-3.52 (ш, 2Н), 2.82 (ΐ, 1=6,17 Гц, 2Н), 2.30 (δ, ЗН), 2.27 (δ, ЗН), 1.62-1.86 (ш, 2Н), 1.31 (ά, 1=6,11 Гц, ЗН), 1.03 (ΐ, 1=7,46 Гц, ЗН); МС: 389,2 [М+1]	А
50	Дбфс С1 1 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -6,7- диметокси-3,4-дигидроизохинолин- 1(2Н)-он	’Н ЯМР (400 МГц, метанол- ά4) δ 6.10 (δ, ΙΗ), 4.73 (δ, 2Η), 3.94 (8, ЗН), 3.87 (δ, ЗН), 3.49 (ΐ, 1=6,24 Гц, 2Η), 2.95 (ΐ, 1=6,24 Гц, 2Η), 2.28 (δ, ЗН), 2.24 (δ, ЗН); МС: 411,1 [М+1]	А

- 94 028317

51	ο ο α 8-хлор-2-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан- 2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)- он	Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6.97 (δ, 2Н), 5.98 (8, 1Н), 4.84 (δ, 2Н), 4.50 (δρί, 1=6,1 Гц, 1Н), 3.56 (1, 1=6,1 Гц, 2Н), 2.83-2.68 (ш, 4Н), 2.29 (8, ЗН), 1.37 (ά, 1=6,1 Гц, 6Н), 1.13 (1, 1=7,6 Гц, ЗН); МС: 389,2 [М+1]	А
52		'Н ЯМР (600МГц, ΌΜδΟ-	А
	РР	ά6) δ 7.20-7.16 (ш, ΙΗ), 7.16-
		7.13 (ш, ΙΗ), 6.13 (8, ΙΗ),
	ίί Π Τ ι ο ο α 9	4.62 (8, 2Η), 4.08 (ς, 1=7,0 Гц,
	8-хлор-2-( { 4-[(диметиламино)метил] -6- метил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил } метил)-7-этокси-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	2Η), 3.30 (8, ЗН), 2.74 (ΐ, 1=5,9 Гц, 2Н), 2.15 (8, ЗН), 2.09 (8, 6Н), 1.34 (1, 1=6,8 Гц, ЗН); МС: 404 [М+1]
54	1 ϊ	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-	В
	ίΊ ГгТ°Т	ά6) δ 11.62 (Ьг. 8., ΙΗ), 8.17
	АА„ А А,1 Н А 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7- (пропан-2-илокси)-1,2- дигидроизохинолин-6-карбонитрил	(8, ΙΗ), 7.81 (8, ΙΗ), 7.50 (ά, 1=7,58 Гц, ΙΗ), 6.56 (ά, 1=7,34 Гц, ΙΗ), 5.91 (δ, ΙΗ), 4.95 (8, 2Η), 4.84-4.94 (ш, ΙΗ), 2.26 (8, 3Η), 2.12 (8, 3Η), 1.57 (8, 6Η), 1.36 (ά, 1=6,11 Гц, 6Н); МС: 364,2 [М+1]

- 95 028317

55	Л/Зсг'4 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -8-метокси- 2,3,4,5 -тетрагидро- 1Н-2-бензазепин-1 -он	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο- ά6) δ 11.55 (Ьг. 8., ΙΗ), 7.10 (ά, 1=8,31 Гц, ΙΗ), 7.04 (ά, 1=2,81 Гц, ΙΗ), 6.92-6.97 (ш, ΙΗ), 5.91 (8, ΙΗ), 4.58 (δ, 2Η), 3.76 (δ, 3Η), 3.29 (Ьг. δ., ΙΗ), 3.13-3.19 (ш, 2Η), 2.53-2.56 (ш, ΙΗ), 2.19 (8, 3Η), 2.14 (δ, 3Η), 1.56-1.65 (ш, 2Н); МС: 327,2 [Μ+1]	Β
56	М 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -8-метокси- 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	'Η ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο- ά6) δ 11.51 (Ьг. 8., ΙΗ), 7.34 (ΐ, 1=7,96 Гц, ΙΗ), 6.95 (ά, 1=8,34 Гц, ΙΗ), 6.78 (ά, 1=7,58 Гц, ΙΗ), 5.87 (δ, ΙΗ), 4.52 (8, 2Η), 3.76 (8, 3Η), 3.33-3.39 (ш, 2Η), 2.73 (ΐ, 1=6,06 Гц, 2Η), 2.15 (δ, 3Η), 2.11 (δ, ЗН); МС: 313,1 [Μ+1]
57	Ν— к/ о о V /Γ'όυ' 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -7-метокси- 8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	'Η ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο- ά6) δ 11.51 (Ьг. 8., ΙΗ), 7.59 (8, ΙΗ), 7.44 (ά, 1=1,71 Гц, ΙΗ), 7.16 (δ, ΙΗ), 6.27 (ά, 1=1,59 Гц, ΙΗ), 5.88 (δ, ΙΗ), 4.60 (8, 2Η), 3.83 (8, 3Η), 3.62 (δ, 3Η), 3.49 (ΐ, 1=6,54 Гц, 2Η), 2.82 (ΐ, 1=6,54 Гц, 2Η), 2.17 (δ, 3Η), 2.13 (8, ЗН); МС: 393,3 [Μ+1]	Β

- 96 028317

59	ρ α ο ο /%к 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(2,2,2- трифторэтокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1(2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- ά4) δ 7.25-7.19 (ш, 2Н), 6.11 (8, 1Н), 4.76 (δ, 2Н), 4.63-4.59 (ш, 2Н), 3.48-3.45 (ш, 2Н), 2.86-2.83 (ш, 2Н), 2.28 (8, ЗН), 2.24 (8, ЗН); МС: 415,0 [М+1]+	С
60	Р С1 0 0 1 1 II II		'Н ЯМР (400 МГц,	С
		ΝΗ	хлороформ-ά) δ 10.89 (Ьг,
		к	1Н), 7.03-6.97 (ш, 2Н), 6.29-
	8-хлор-7-(2,2-дифторэтокси)-2-[(4,6-	5.99 (ш, 1Н), 5.92 (δ, 1Н),
	диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 -	4.79 (8, 2Н), 4.25-4.18 (ш,
	ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-	2Н), 3.61-3.58 (1, 1=6 Гц, 2Н),
	1(2Н)-он		2.81-2.78 (1, 1=6 Гц, 2Н), 2.42 (8, ЗН), 2.26 (8, ЗН); МС: 397,0 [М+1]+
61	. 0 С1 ' X X X о >	4 1	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ): δ 11.58 (8, ΙΗ), 7.93-7.9 (ά,	с
	ί Ύ Τ X Τ Ύ		1=9,2 Гц, ΙΗ), 7.62 (ΐ, ΙΗ),
	н		7.45-7.43 (ά, 1=8,0 Гц, ΙΗ),
	2-({ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3-ил) метил] -1 -оксо- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7- ил}окси)бензонитрил	7.37-7.35 (ά, 1=8,4 Гц, ΙΗ), 7.29-7.25 (ΐ, ΙΗ), 6.73-6.71 (ά, 1=8,4 Гц, ΙΗ), 5.91 (δ, ΙΗ), 4.58 (8, 2Η), 3.49-3.46 (ш, 2Η), 2.86-2.89 (8, ЗН), 2.18 (δ,
			ЗН), 2.13 (8, ЗН); МС: 433,9 [М+1]+

- 97 028317

62	8-хлор-7 -[(1,1 -дифтор пропан-2-ил)окси] - 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- 04): δ 7.273-7.252 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7.177-7.156 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.14-5.86 (ш, 2Н), 4.78 (з, 2Н), 4.65-4.59 (ш, 1Н), 3.49-3.46 (ΐ, 2Н), 2.862.83 (ΐ, 2Н), 2.30 (8, ЗН), 2.26 (8, ЗН), 1.415-1.399 (ά, 1=6,4 Гц, ЗН); МС: 411,1 [М+1]	С
63	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	С
	Ύ+ϊι т г	ά6) δ 11.54 (Ьг. 8., 1Н), 7.23
		(ά, 1=10,51 Гц, 1Н), 5.89 (8,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -6-фтор-7- (пропан-2-илокси)-3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	1Н), 4.56 (8, 2Н), 4.39 (ΐά, 1=5,99, 12,23 Гц, 1Н), 3.41 (1, 1=6,17 Гц, 2Н), 2.79 (1,1=6,17 Гц, 2Н), 2.17 (8, ЗН), 2.13 (8, ЗН), 1.29 (ά, 1=5,99 Гц, 6Н); МС: 393,2 [М+1]
64	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	с
	’т к ϊΎίμ	06) δ 11.62 (Ьг. 8., 1Н), 7.63
		(ά, 1=8,56 Гц, 1Н), 7.46 (ά,
	Р Р	1=8,68 Гц, 1Н), 5.91 (δ, 1Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	4.61 (8, 2Н), 4.02 (1, 1=12,17
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -4,4-	Гц, 2Н), 3.94 (8, ЗН), 2.17 (8,
	д ифтор-7-метокси-3,4-	ЗН), 2.13 (8, ЗН); МС: 383,1
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	[М+1]

- 98 028317

65	о о а ΧΙΊ Ои он 8-хлор-2-{[4-(гидроксиметил)-6-метил-2- оксо-1,2-дигидропир идин-3 -ил] метил } -7- (пропан-2-илокси)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6.96 (з, 2Н), 6.20 (з, 1Н), 4.70 (Ьг. з., 2Н), 4.68 (Ьг. з., 2Н), 4.47 (ίά, 1=5,9, 12,1 Гц, 1Н), 3.88 (Ьг. з., 2Н), 2.83 (ί, 1=5,5 Гц, 2Н), 2.30(8, ЗН), 1.34 (ά, 1=5,9 Гц, 6Н); МС: 391 [М+1]	С
67		'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.23 (ά,	ϋ
	хх ои '	1=7,58 Гц, 1Н), 7.16 (ά,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,4- диметил- 1 Н-пиразол-5 -ил)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	1=7,58 Гц, 1Н), 7.40 (Ьг. з., 1Н), 6.01 (з, 1Н), 4.77 (з, 2Н), 3.73 (Ьг. з., 2Н), 3.64 (з, ЗН), 2.94 (ά, 1=4,04 Гц, 2Н), 2.42 (з, ЗН), 2.29 (з, ЗН), 1.89 (з, ЗН); МС:411,0 [М+1]
68		'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο- ά6)δ 11.56 (Ьг. з, 1Н), 7.84 (ά,	ϋ
	хх ои '	1=1,71 Гц, 1Н), 7.51 (άά,
	2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,4- диметил- 1 Н-пиразол-5 -ил)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	1=7,76, 1,90 Гц, 1Н), 7.41 (ά, 1=7,82 Гц, 1Н), 7.35 (з, 1Н), 5.90 (з, 1Н), 4.60 (з, 2Н), 3.70 (з, ЗН), 3.54 (ί, 1=6,54 Гц, 2Н), 2.93 (ί, 1=6,54 Гц, 2Н), 2.18 (з, ЗН), 2.14 (з, ЗН), 1.96 (з, ЗН); МС: 377,2 [М+1]

- 99 028317

69	кчкС кккА ' 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил)метил] -7-(1- метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ30- ά6) δ 11.55 (Ьг. з., 1Н), 7.97 (ά, 1=1,83 Гц, 1Н), 7.63 (άά, 1=7,76, 2,02 Гц, 1Н), 7.49 (ά, 1=1,83 Гц, 1Н), 7.40 (ά, 1=7,95 Гц, 1Н), 6.43 (ά, 1=1,83 Гц, 1Н), 5.90 (з, 1Н), 4.60 (з, 2Н), 3.86 (з, ЗН), 3.53 (1, 1=6,54 Гц, 2Н), 2.92 (1, 1=6,54 Гц, 2Н), 2.18 (з, ЗН), 2.14(3, ЗН); МС: 363,1 [М+1]	ϋ
70	О О С1 о н и 1 11	Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-	ϋ
		ά6) δ 11.54 (Ьг. з., 1Н), 7.48
	кчк\ кк\к	(ά, 1=7,83 Гц, 1Н), 7.28 (ά,
	№({8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	1=7,83 Гц, 1Н), 5.88 (з, 1Н),
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-	4.58 (з, 2Н), 4.39 (з, 2Н), 3.40
	1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-	(1, 1=6,06 Гц, 2Н), 3.02 (з,
	ил } метил)-!4!-метил метансульфонамид	ЗН), 2.82 (1, 1=6,06 Гц, 2Н), 2.73 (з, ЗН), 2.15 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН); МС: 438,0 [М+1]
71	О О С1 о А^^^А	'Н ЯМР (400 МГц, 80°С,	ϋ
	ΌΜδΟ-άό) δ 7.09 (Ьг. з., 2Н),
	кч^к ^^кк '	5.76 (з, 1Н), 4.52 (з, 4Н), 3.35
	№({8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(1, 1=6,17 Гц, 2Н), 2.74 (1,
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-	1=5,75 Гц, 2Н), 2.10 (з, ЗН),
	1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-	2.05 (з, ЗН), 1.78 (з, 4Н); МС:
	ил } метил )-Ν- метилацетам ид	402,1 [М+1]

- 100 028317

72	ο ο α НАх\ЛДа/ 1 8-хлор-7-[(диметиламино)метил]-2-[(4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил)метил] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- ά4) δ 7.54 (ά, 1=7,58 Гц, ΙΗ), 7.22 (ά, 1=7,83 Гц, ΙΗ), 6.11 (8, ΙΗ), 4.77 (8, 2Η), 3.83 (δ, 2Η), 3.48 (ΐ, 1=6,19 Гц, 2Η), 2.89 (ΐ, 1=6,06 Гц, 2Η), 2.41 (δ, 6Η), 2.29 (δ, 3Η), 2.25 (δ, ЗН); МС: 374,1 [Μ+1]	ϋ
73	О О С1 XX Си О 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 - (морфолин-4-илметил)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Η ЯМР (700 МГц, ΌΜ3Ο- ά6) δ 7.51 (ά, 1=7,74 Гц, ΙΗ), 7.19 (ά, 1=7,74 Гц, ΙΗ), 5.88 (8, ΙΗ), 4.57 (8, 2Η), 3.53-3.63 (ш, 4Η), 2.79 (ΐ, 1=6,02 Гц, 2Η), 2.41 (Ьг. 8., 4Η), 2.15 (δ, ЗН), 2.12 (δ, ЗН); МС: 416,1 [М+1]	ϋ
74	ΧάΧ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 - (метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин- 1(2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο- ά6) δ 11.46 (Ьг. 8., ΙΗ), 7.40 (ά, 1=7,58 Гц, ΙΗ), 7.15 (ά, 1=7,83 Гц, ΙΗ), 5.80 (δ, ΙΗ), 4.50 (8, 2Η), 4.42 (δ, 2Η), 3.30-3.33 (ш, 2Η), 3.28 (δ, 3Η), 2.73 (ΐ, 1=6,06 Гц, 2Η), 2.07 (8, ЗН), 2.04 (8, ЗН); МС: 361,1 [М+1]	ϋ

- 101 028317

75	/ Ν—N α 0 0	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο- ά6) δ 7.50-7.48 (ά, 1=7,6 Гц,	ϋ
	' ХХХ /ХсХ	1Н), 7.41-7.39 (ά, 1=7,6 Гц
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,4- диметил- 1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил)-3,4-	1Н), 5.90 (8, 1Н), 4.58 (з, 2Н), 3.76 (8, ЗН), 3.51-3.48 (1, 1=5,6 Гц, 2Н), 2.94-2.91 (1, 1=6 Гц 2Н), 2.19 (8, ЗН), 2.13
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	(8, ЗН), 2.08 (8, ЗН); МС: 412,1 [М+1]
78	α 0 \\	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο- ά6) δ 11.52 (Ьг. 8., 1Н), 8.14 (а, 1=2,02 Гц, 1Н), 7.58 (άά, .1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 7.13 (з, 1Н), 6.87 (ά, 1=8,84 Гц, 1Н),	г
[н
	0	5.88 (8, 1Н), 4.65-4.77 (ш, 1Н), 4.57 (8, 2Н), 3.49-3.55 (ш, 4Н), 3.25-3.27 (ш, 2Н), 2.63-2.71 (ш, 2Н), 2.35-2.43
1
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(ш, 4Н), 2.22 (8, ЗН), 2.17 (з,
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [6-(4-	ЗН), 2.11 (з, ЗН), 1.29 (ά,
	метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -7-	1=5,81 Гц, 6Н); МС: 550,2
	(пропан-2-илокси)-3,4-	[М+1]
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

- 102 028317

79	α ο °	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	Р
		ά6) δ 11.19 (Ьг. 8., 1Н), 8.12 (ά, 1=2,20 Гц, 1Н), 7.56 (άά,
	0	1=8,74, 2,51 Гц, 1Н), 7.08 (8, 1Н), 6.83 (ά, 1=8,80 Гц, 1Н), 5.83 (з, 1Н), 4.60-4.72 (ш, 1Н), 4.58 (8, 2Н), 3.67-3.75 (ш, 4Н), 3.46-3.54 (ш, 4Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	3.30 (ΐ, 1=5,99 Гц, 2Н), 2.66
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [6-	(1, 1=5,93 Гц, 2Н), 2.18 (8,
	(морфолин-4-ил)пиридин-3 -ил] -7 -	ЗН), 2.12 (8, ЗН), 1.30 (ά,
	(пропан-2-илокси)-3,4-	1=5,99 Гц, 6Н); МС: 537,2
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	[М+1]
80	О О С1 II II 1	'Н ЯМР (700 МГц, ΌΜ8Ο-	Р
	Τϋ ιΥΎΥ	ά6) δ 11.54 (Ьг. δ., 1Н), 7.70
		(8, 1Н), 7.21 (Ьг. 8., 1Н), 5.88 (8, 1Н), 4.63-4.70 (ш, 1Н),
	Λ-ΝΗ	4.55 (δ, 2Н), 3.74 (1, 1=7,92
	0	Гц, 1Н), 3.54 (1, 1=8,69 Гц,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	1Н), 3.18 (άά, 1=9,46, 7,48 Гц,
	д игидропирид ин-3 -ил)метил] -5 -(5 -	1Н), 2.74 (ς, 1=6,31 Гц, 2Н),
	оксопирролидин-3 -ил)-7-(пропан-2-	2.46 (άά, 1=16,40, 8,69 Гц,
	илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-	1Н), 2.33 (άά, 1=16,29, 8,58
	он	Гц, 1Н), 2.15 (8, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.26 (ά, 1=5,94 Гц, 6Н); МС: 458,1 [М+1]

- 103 028317

- 104 028317

84	α о о “эЛЛххЛг1	'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 12.16 (з,	Р
		1Н), 7.49 (з, 1Н), 7.39 (з, 1Н),
	ί	6.99 (з, 1Н), 5.93 (з, 1Н), 4.79
	Ν'Νχ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил)метил] -5 -(1 - метил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2- илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)- он	(з, 2Н), 4.54-4.51 (ΐ, 1Н, 1=6), 3.94 (з, ЗН), 3.51-3.48 (ΐ, 2Н, 1-5,6), 2.81-2.79 (ΐ, 2Н, 1=5,6), 2.35 (з, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 1.38-1.36 (й, 6Н, 1=6); МС: 455,1 [М+1]
85	Xх а о о 1 1 II II	’Н ЯМР (400 МГц, метанол-	Р
	°Υί Гт4г	Й4) δ 7.94 (з, 1Н), 7.76 (з,
	ии хх	1Н), 7.21 (з, 1Н), 6.15 (з, 1Н),
	1	4.89 (з, 2Н), 4.79 (з, 1Н), 4.56
		(з, 2Н), 3.54 (з, 2Н), 3.41 (з,
		2Н), 2.90 (з, 2Н), 2.78 (з, ЗН),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -5 - {1 -[2- (метиламино)этил] -1 Н-пиразол-4-ил } -7-	2.33 (з, ЗН), 2.27 (з, ЗН), 1.38-1.37 (й, 6Н, 1=6); МС: 498,0 [М+1]
	(пропан-2-илокси)-3,4-
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
86	а о о 1 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	Р
	°хх Гтг	Й6) δ 11.58 (з, 1Н), 8.00 (з,
	хх хх	1Н), 7.72 (з, 1Н), 7.24 (з, 1Н),
	1	5.90 (з, 1Н), 4.94-4.91 (ΐ, 1Н,
		1=5,2), 4.73 (з, 1Н), 4.59 (з,
	_ он 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -5 - [ 1 -(2- гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил] -7 - (пропан-2-илокси)-3,4-	2Н), 4.18-4.15 (ΐ, 2Н, 1=6), 3.78-3.74 (ς, 2Н), 3.35-3.31 (1, 2Н), 2.81 (з, 9Н), 2.18 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 1.30-1.29 (й, 1=6,0 Гц, 6Н); МС: 485,1 [М+1]
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
87	а о о 1 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	Р
	хх	Й6) δ 8.27 (з, 1Н), 8.03 (з,
		1Н), 7.71 (з, 1Н), 7.24 (з, 1Н),
		5.90 (з, 1Н), 4.73 (з, 1Н), 4.59 (з, 2Н), 4.23-4.20 (1, ЗН, 1=6),
	8 -хлор- 5 - {1 - [2-(д иметил амино)этил] -1Н- пиразол-4-ил } -2- [(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -7 - (пропан-2-илокси)-3,4-	3.31 (з, ЗН), 2.80 (з, 2Н), 2.71-2.68 (ΐ, 2Н, 1=6,4), 2.18 (з, 9Н), 2.13 (з, ЗН), 1.30 (з, 6Н); МС: 512 [М+1]
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

- 105 028317

88	Д|Д α о о ° ΝΗ	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- 44) δ 7.90 (8, 1Н), 7.66 (8,	Г
	νυ χχ	1Н), 7.19 (8, 1Н), 6.12 (8, 1Н),
	ν-ν ΪΛ	4.70-4.60 (ш, 2Н), 4.35-4.35 (И1, 1Н), 3.39-3.36 (1, 1=5,6 Гц, 2Н), 3.18-3.15 (4, 1=10,8
	дх	Гц, 2Н), 2.89-2.86 (1, 1=5,6
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -5 - [1-(1- метилпиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4- ил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-	Гц, 2Н), 2.49 (Ьг. 8., 5Н), 2.30 (8, ЗН), 2.24 (8, ЗН), 2.25-2.10 (ш, 4Н), 1.36-1.35 (4, 1=6,4 Гц, 6Н); МС: 538,0 [М+1]
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
89	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц,	Г
	Ύ°Ύί п г	хлороформ-4) δ 11.56 (δ, 1Н),
		8.35 (8, 2Н), 7.32-7.33 (4, 1Н),
		7.20 (8, 1Н), 5.89 (8, 1Н),
	Ν. Ν	4.73-4.76 (ш, 1Н), 4.57 (8,
	I /*н 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -5 - [2- (метиламино)пиримид ин-5 -ил] -7-	2Н), 3.27-3.28 (ш, 2Н), 2.832.84 (4, ЗН), 2.68-2.70 (ш, 2Н), 2.12-2.17 (4, 6Н), 1.291.30 (4, 6Н); МС: 482,0 [М+1]
	(пропан-2-илокси)-3,4-
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

- 106 028317

91	ο ο α II II 1	'Н ЯМР (700 МГц, ΌΜδΟ-	О
	ΐΤ ιΠ Υ	66) δ 7.32 (8, ΙΗ), 5.90 (8,
		ΙΗ), 5.31 (Ьг. 8., ΙΗ), 4.87 (ς,
		1=6,38 Гц, ΙΗ), 4.53-4.62 (ш,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -5 -(1 - гидроксиэтил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	ЗН), 3.33-3.37 (ш, ΙΗ), 3.30 (άάά, 1=12,87, 9,24, 4,07 Гц, ΙΗ), 2.77 (άάά, 1=15,85, 6,71, 4,07 Гц, ΙΗ), 2.63-2.69 (ш, ΙΗ), 2.16 (8, ЗН), 2.13 (8, ЗН), 1.30 (ά, 1=5,94 Гц, ЗН), 1.29 (ά, 1=6,16 Гц, ЗН), 1.25 (ά, 1=6,38 Гц, ЗН); МС: 419,1 [М+1]
92	0 0 С1 II II 1	'Н ЯМР (700 МГц, ΌΜδΟ-	О
	ιΓ ιΎΎ°Τ	ά6) δ 7.25 (8, ΙΗ), 5.88 (δ,
		ΙΗ), 4.56-4.60 (ш, ΙΗ), 4.55
	но^	(δ, 2Η), 4.45 (δ, 2Η), 3.33-3.35
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -5 - (гидроксиметил)-7-(пропан-2-илокси)- 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	(ш, 2Η), 2.65 (ΐ, 1=6,27 Гц, 2Η), 2.14 (δ, 3Η), 2.12 (δ, 3Η), 1.29 (δ, 3Η), 1.28 (δ, ЗН); МС: 405,1 [Μ+1]
93	О О С1 II II 1	'Η ЯМР (700 МГц, ΌΜδΟ-	о
	ΐΤ ιΎΎ°Τ	ά6) δ 11.54 (Ьг. 8., ΙΗ), 8.23-
		8.34 (ш, ΙΗ), 7.15-7.27 (ш,
	| о	ΙΗ), 5.90 (ά, 1=3,52 Гц, ΙΗ), 4.62-4.75 (ш, ΙΗ), 4.49-4.62
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(ш, 2Η), 3.35 (Ьг. 8., 2Η),
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -Ν-метил-1 -	2.76-2.80 (ш, 2Н), 2.74 (1,
	оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-	1=4,95 Гц, ЗН), 2.15-2.19 (ш,
	тетрагидроизохинолин-5-карбоксамид	ЗН), 2.14 (ά, 1=2,64 Гц, ЗН), 1.30 (άΐ, 1=5,50, 2,97 Гц, 6Н); МС: 432,1 [М+1]

- 107 028317

- 108 028317

96	ο ο α II II 1	'Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο-	О
	ϊί ϊιύΥ	ά6) δ 8.42 (Ьг. з., 1Н), 8.24 (ά,
		1=4,95 Гц, 1Н), 7.13 (з, 1Н), 5.91 (з, 1Н), 4.51-4.61 (ш,
	Λ	ЗН), 4.20 (ά, 1=5,69 Гц, 2Н),
	Ν-([ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- д игидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7- (пропан-2-илокси)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-	3.32-3.38 (ш, 2Н), 2.69 (ΐ, 1=5,96 Гц, 2Н), 2.16 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 1.85 (з, ЗН), 1.29 (ά, 1=6,05 Гц, 6Н); МС: 446,1 [М+1]
	ил } метил)ацетамид
97	0 0 С1 II II 1	'Н ЯМР (400 МГц,	О
	ϊί ϊΥΥΥ	хлороформ-ά) δ 10.58 (Ьг. з,
		1Н), 7.03 (з, 1Н), 5.92 (з, 1Н),
	„7	4.75 (з, 2Н), 4.59 (з, 2Н), 4.52
	^\^,он он	(άΐ, 1=12,13, 6,06 Гц, 1Н), 3.76 (άά, 1=11,62, 4,29 Гц,
	8-хлор-5- {[(1,3 -дигидроксипропан-2-	2Н), 3.69 (άά, 1=11,62, 4,80
	ил)окси]метил}-2-[(4,6-диметил-2-оксо-	Гц, 2Н), 3.57 (ΐ, 1=5,94 Гц,
	1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7 -	2Н), 3.48-3.54 (ш, 1Н), 2.80
	(пропан-2-илокси)-3,4-	(1, .1=6,06 Гц, 2Н), 2.36 (з,
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	ЗН), 2.24 (з, ЗН), 1.36 (ά, 1=6,06 Гц, 6Н); МС: 479,1 [М+1]

- 109 028317

98	ΥΥ	'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 9.86 (Ьг. §., 1Н), 7.02 (8, 1Н), 5.91 (δ, 1Н),	О
	о/	4.79 (8, 2Н), 4.69-4.76 (ш,
	л	2Н), 4.56-4.65 (ш, ЗН), 4.48-
	< > О	4.56 (ш, 1Н), 4.36 (8, 2Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	3.61 (ΐ, 1=6,17 Гц, 2Н), 2.78
	дигидропиридин-3-ил)метил]-5-	(ΐ, 1=6,17 Гц, 2Н), 2.36 (8,
	[(оксетан-3 -илокси)метил] -7-(пропан-2-	ЗН), 2.25 (8, ЗН), 1.38 (ά,
	илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-	1=6,11 Гц, 6Н); МС: 461,1
	он	[М+1]
99	0 0 С1 II II 1	'Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ80-	О
	ιΤιΠΪ	ά6) δ 7.27 (8, ΙΗ), 5.89 (δ,
		ΙΗ), 4.61 (άΐ, 1=11,88, 6,08
	но А	Гц, ΙΗ), 4.55 (δ, 2Η), 4.46 (δ,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3-ил)метил]-5-[(2- гидроксиэтокси)метил] -7-(пропан-2- илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)- он	2Η), 3.31-3.36 (ш, 2Η), 2.69 (ΐ, 1=6,05 Гц, 2Η), 2.14 (δ, 3Η), 2.12 (δ, 3Η), 1.27 (ά, 1=5,87 Гц, 6Н); МС: 449,1 [М+1]
100	0 0 С1 II II 1	'Η ЯМР (600 МГц, ϋΜδΟ-	о
	ιΥιϊΐΥ	ά6) δ 7.15 (δ, ΙΗ), 5.91 (δ,
		ΙΗ), 4.58-4.63 (ш, ΙΗ), 4.55
	Υ	(δ, 2Η), 3.34 (ш, 2Η), 3.33 (δ, 2Η), 2.76 (ά, 1=7,52 Гц, 2Η),
	8-хлор-5-[(диметиламино)метил]-2-[(4,6-	2.16 (δ, 3Η), 2.13 (δ, 3Η), 2.11
	диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 -	(δ, 6Η), 1.27 (ά, 1=6,05 Гц,
	ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-	6Н); МС: 432,1 [М+1]
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

- 110 028317

101	о о α II II 1	’Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ30-	О
	ΪϊιϊΎΎ	ά6) δ 11.58 (δ, ΙΗ), 7.17 (8,
	XXX	ΙΗ), 7.02 (ш, 1=8,44 Гц, 2Н),
		6.82 (ш, 1=8,62 Гц, 2Н), 5.88
		(8, 1Н), 4.55-4.62 (ш, 1Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3-ил)метил]-5-(4- метоксибензил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	4.50 (8, 2Н), 3.89 (δ, 2Н), 3.68 (δ, ЗН), 3.28 (ΐ, 1=5,78 Гц, 2Н), 2.54-2.59 (ш, 2Н), 2.12 (δ, ЗН), 2.10 (δ, ЗН), 1.25 (ά, 1=6,05 Гц, 6Н); МС: 495,0 [М+1]
102	0 0 С1 II II 1	’Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ80-	О
	ΪϊιϊΎΎ	ά6) δ 7.22 (δ, ΙΗ), 5.90 (δ,
		ΙΗ), 4.57-4.63 (ш, ΙΗ), 4.54
	7	(δ, 2Η), 3.30-3.34 (ш, 2Η), 2.65-2.73 (ш, 2Η), 2.25 (δ,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	3Η), 2.13 (δ, 3Η), 2.11 (δ, 3Η),
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -5 -	1.27 (δ, 1=6,05 Гц, 6Н); МС:
	[(метиламино)метил]-7-(пропан-2-	418,1 [М+1]
	илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-
	он
103	0 0 С1 II II 1	’Н ЯМР (700 МГц, ΌΜ80-	о
	ιίϊίΎΥ	аб) δ 11.54 (Ъг. 8., 1Н), 7.24
	XXX	(8, 1Н), 5.89 (δ, 1Н), 4.62
	г	(квин., 1=6,05 Гц, 1Н), 4.57 (δ, 2Н), 4.40 (δ, 2Н), 3.37-3.39
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(ш, 2Н), 3.29 (δ, ЗН), 2.69 (ΐ,
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -5 -	1=6,16 Гц, 2Н), 2.17 (δ, ЗН),
	(метоксиметил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-	2.13 (δ, ЗН), 1.29 (а, 1=5,94
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	Гц, 6Н); МС: 419,1 [М+1]

- ’’’ 028317

104	+ΎΥ ΗΝ^Ο °\ метил- { 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -1 -оксо- 7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-ил} карбамат	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο- 46) δ 7.24 (8, ΙΗ), 5.92 (δ, ΙΗ), 4.49-4.52 (ш, ЗН), 3.62 (δ, ЗН), 3.26-3.29 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2Η), 2.53-2.56 (ΐ, 1=6 Гц, 2Η), 2.11-2.13 (ά, 1=12 Гц, 6Н), 1.25-1.26 (ά, 1=6 Гц, 6Н); МС: 448,2 [М+1]	Г
105	С1 О ι 1 II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-	г
	ΥΎύ Υμ	46) δ 9.61 (Ьг. 8., 1Н), 7.29 (8,
		1Н), 5.88 (δ, 1Н), 4.50-4.54
		(ш, ЗН), 3.30-3.33 (1, 1=6 Гц, 2Н), 2.53-2.56 (1, 1=6 Гц, 2Н),
	М-{8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	2.11-2.14 (ά, 1=12,4 Гц, 6Н),
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7-	2.02 (δ, ЗН), 1.26-1.28 (ά, 1=6
	(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-	Гц, 6Н); МС: 432,2 [М+1]
	тетрагидроизохинолин-5 -ил } ацетамид
106	О О С1 II II 1	'Н ЯМР (700 МГц, ΌΜ3Ο-	о
	тг ϊιύΥ	46) δ 11.56 (Ьг. 8., 1Н), 9.67
	<У	(Ьг. δ., 1Н), 7.46 (δ, 1Н), 5.90 (δ, 1Н), 4.66 (41, 1=12,10, 6,05 Гц, 1Н), 4.57 (δ, 2Н), 4.33-
	Н-{8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил]-7-(пропан- 2-илокси)-5-(пирролидин-1 -илметил)- 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	4.45 (ш, 2Н), 3.42-3.46 (ш, 4Н), 3.11 (Ьг. δ., 2Н), 2.86 (1, 1=6,05 Гц, 2Н), 2.19 (δ, ЗН), 2.14 (δ, ЗН), 2.05 (Ьг. δ., 2Н), 1.87 (ά, 1=5,94 Гц, 2Н), 1.33 (а, 1=5,94 Гц, 6Н); МС: 458,1 [М+1]

- 112 028317

109	α о о ύύΆ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 11.40 (δ, 1Н), 7.35-7.32 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.26-7.22 (ΐ, 1Н), 7.04-7.03 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 5.93 (8, 1Н), 4.77 (8, 2Н), 3.62-3.59 (ΐ, 2Н), 2.85-2.82 (ΐ, 2Н), 2.35 (8, ЗН), 2.26 (8, ЗН); МС: 316,9 [М+1]+	I
ПО	όάΑ 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -8-метил- 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, метанолά4) δ 7.28-7.26 (ΐ, 1=7,6 Гц, ΙΗ), 7.14-7.12 (ά, 1=7,6 Гц, ΙΗ), 7.05-7.03 (ά, 1=7,2 Гц ΙΗ), 6.11 (δ, ΙΗ), 4.77 (δ, 2Η), 3.42-3.39 (ΐ, 1=6,4 Гц, 2Η), 2.85-2.82 (ΐ, 1=6,4 Гц, 2Η), 2.63 (δ, ЗН), 2.26 (δ, ЗН), 2.25 (8, ЗН); МС: 296,9 [М+1]+, 318,9 [М+23]+	I
111	ςόοά Υ 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(пропан- 2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)- он	'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 12.21 (Ьгз, 1Н), 7.70-7.68 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7.24-7.22 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 6.97-6.95 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 5.92 (δ, 1Н), 4.78 (δ, 2Н), 4.51-4.48 (1, 1=5,6 Гц, 1Н), 3.60-3.59 (1, 1=3 Гц, 2Н), 2.85-2.84 (1, 1=3 Гц, 2Н), 2.30 (8, ЗН), 2.25 (8, ЗН), 1.38-1.30 (ά, 1=26 Гц, 6Н); МС: 340,9 [М+1]+	I

- 113 028317

113	ΑΆ+ 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан- 2-илокси)-3,4-дигидро-2,6-нафтиридин- 1(2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο- ά6) δ 11.56 (Ьг. з., 1Н), 8.11 (з, 1Н), 7.03 (з, 1Н), 5.89 (з, 1Н), 5.22 (квин., 1=6,17 Гц, 1Н), 4.57 (з, 2Н), 3.47 (1, 1=6,48 Гц, 2Н), 2.78 (1,1=6,48 Гц, 2Н), 2.14 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 1.29 (з, ЗН), 1.28 (з, ЗН); МС: 342,2 [М+1]	1
115	0	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	К
	АА-'	ά6) δ 11.58 (з, 1Н), 6.98 (ά, 1=8,84 Гц, 1Н), 6.83 (ά,
		1=8,84 Гц, 1Н), 5.92 (з, 1Н),
	4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	4.63 (з, 2Н), 3.92 (1, 1=5,43
	дигидропир идин-3 -ил)метил] -7-метокси-	Гц, 2Н), 3.77 (з, ЗН), 3.33 (1,
	6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-	1=5,56 Гц, 2Н), 2.21 (з, ЗН),
	5(2Н)-он	2.14 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН); МС: 343,1 [М+1]
117	о р	Ή ЯМР (400 МГц,	ь
	АсА‘7	хлороформ-ά) δ 12.62 (Ьг. з., 1Н), 6.99 (1, 1=8,84 Гц, 1Н), 6.71 (ά, 1=8,84 Гц, 1Н), 6.01
	4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(з, 1Н), 4.86 (з, 2Н), 4.44 (зр1,
	дигидропир идин-3 -ил)метил] -6-фтор-7-	1=6,02 Гц, 1Н), 4.05 (1,1=5,43
	(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-	Гц, 2Н), 3.62 (1, 1=5,31 Гц,
	бензоксазепин-5 (2Н)-он	2Н), 2.38 (з, ЗН), 2.29 (з, ЗН), 1.33 (ά, 1=6,06 Гц, 6Н); МС: 375,2 [М+1]

- 114 028317

118	Χχ± 4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -6-фтор-7- метокси-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин- 5(2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 12.36 (Ьг. з., 1Н), 6.97 (ΐ, 1=8,84 Гц, 1Н), 6.75 (άά, 1=8,84, 1,77 Гц, 1Н), 5.99 (з, 1Н), 4.86 (з, 2Н), 4.04 (ΐ, 1=5,56 Гц, 2Н), 3.88 (з, ЗН), 3.62 (ΐ, 1=5,56 Гц, 2Н), 2.38 (з, ЗН), 2.28 (з, ЗН); МС: 347,2 [М+1]	Г
119	ΧχΎ	'Н ЯМР (700 МГц, ΌΜ8Οά6) δ 7.21 (ά, 1=8,60 Гц, ΙΗ), 6.97 (ά, 1=9,03 Гц, ΙΗ), 5.93	Г
	Ν—о	(з, ΙΗ), 4.61 (з, 2Η), 4.58 (ΐά,
	6-хлор-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	1=6,08, 12,37 Гц, ΙΗ), 3.98
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан-	(Ьг. 3., 2Н), 2.21 (з, ЗН), 2.14
	2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-	(з, ЗН), 1.27 (ά, 1=6,02 Гц,
	бензоксазепин-5 (2Н)-он	6Н); МС: 391,1 [М+1]
120	/ о С\ ξο	'Н ЯМР (700 МГц, ΌΜ8Ο-	г
	Χχ	ά6) δ 7.19 (ά, 1=8,60 Гц, ΙΗ), 7.01 (ά, 1=9,03 Гц, ΙΗ), 5.93
	'—О	(Ьг. 3., ΙΗ), 4.62 (Ьг. 3., 2Η),
	6-хлор-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	3.99 (Ьг. з., 2Н), 3.83 (з, ЗН),
	дигидропир идин-3 -ил)метил] -7-метокси-	2.21 (з, ЗН), 2.14 (Ьг. з., ЗН);
	3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-он	МС: 363,0 [М+1]
121	о	'Н ЯМР (700 МГц, ΌΜ8Ο-	г
	ХХА	ά6) δ 7.28 (1Н, з), 5.93 (ΙΗ, з), 4.63 (2Н, з), 4.57 (1Н, зр1,
	N—О \ Вг	1=6,02 Гц), 3.96 (2Н, Ьг. з.),
	9-бром-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	2.20 (ЗН, з), 2.14 (ЗН, з), 2.09
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -6-метил-7 -	(ЗН, з), 1.25 (6Н, ά, 1=5,94
	(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-	Гц); МС: 449,1 [М+1]
	бензоксазепин-5 (2Н)-он

- 115 028317

122	кО? '-0 4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил ] -6-метил-7 - (пропан-2-илокси)-3,4-д игидро-1,4- бензоксазепин-5 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80- ά6) δ 11.59 (Ьг. 8., 1Н), 7.00 (ά, 1=8,80 Гц, 1Н), 6.81 (ά, 1=8,80 Гц, 1Н), 5.93 (δ, 1Н), 4.63 (8, 2Н), 4.50 (άί, 1=12,04, 6,08 Гц, 1Н), 3.92 (ί, 1=5,26 Гц, 2Н), 2.21 (8, ЗН), 2.14 (ά, 1=1,96 Гц, 6Н), 1.21-1.30 (ш, 6Н); МС: 371,1 [М+1]	Ь
125	г-к ,? α р	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	Ν
	кккк^Р	ά6) δ 11.61 (Ьг. 8., 1Н), 7.30
	аЛ ( Υ Т	(ά, 1=8,93 Гц, 1Н), 7.03 (ά,
		1=8,93 Гц, 1Н), 6.20-6.59 (ш,
	6-хлор-7-(2,2-дифторэтокси)-4- [(4,6-	1Н), 5.94 (8, 1Н), 4.63 (8, 2Н),
	диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 -	4.39 (ίά, 1=14,46, 3,24 Гц,
	ил)метил] -3,4-дигидро-1,4-	2Н), 4.01 (Ьг. 8., 2Н), 3.41 (Ьг.
	бензоксазепин-5 (2Н)-он	8., 2Н), 2.22 (8, ЗН), 2.15 (8, ЗН); МС: 413,1 [М+1]
127	X 0 \ Гк -0	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80ά6) δ 11.60 (Ьг. 8., 1Н), 7.49 (ά, 1=1,77 Гц, 1Н), 7.29 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н), 6.98 (ά,	О
	4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	1=8,34 Гц, 1Н), 6.24 (ά,
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -6-метил-7 -	1=1,77 Гц, 1Н), 5.93 (δ, 1Н),
	(1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-3,4-д игидро-	4.66 (δ, 2Н), 4.08 (ί, 1=5,31
	1,4-бензоксазепин-5(2Н)-он	Гц, 2Н), 3.56 (з, ЗН), 3.44 (ί, 1=5,43 Гц, 2Н), 2.23 (з, ЗН), 2.14(8, ЗН), 2.09 (з, ЗН); МС: 393,1 [М+1]
129	«Οχ 1 λν°Ζ Аа ко '	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο- ά6) δ 8.14 (з, 1Н), 7.91 (з, 1Н), 7.24 (з, 1Н), 5.94 (з, 1Н), 4.58-4.71 (ш, ЗН), 3.91 (Ьг. з., 2Н), 3.85 (з, ЗН), 3.34 (Ьг. з., 2Н), 2.23 (з, ЗН), 2.14 (з, ЗН), 2.11 (з, ЗН), 1.27 (ά, 1=6,06	Ρ
(к) 4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -6-метил-9- (1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2- илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-	Гц, 6Н); МС:451,2 [М+1]
	5(2Н)-он
135	ужкок ΗΝ 7- 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- ά4): δ 7.39-7.37 (ά, 1=8,4 Гц ΙΗ), 7.26-7.25 (ά, 1=2,4 Гц ΙΗ), 7.12-7.09 (ш, ΙΗ), 6.11 (з, ΙΗ), 4.74 (δ, 2Η), 4.68-4.62 (ш, ΙΗ), 2.32 (δ, 3Η), 2.25 (δ,	и
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -6-(пропан-	3Η), 1.34-1.31 (ш, 6Н); МС:
	2-илокси)-2,3 -дигидро-1Н-изоиндол-1 -он	327,0 [Μ+1]+

- 116 028317

Таблица 2

Пр.	Структура/Название	1Н ЯМР/ЖХ-МС (М+Н)	Спосо б
136	0 О С1 II II 1	'Н ЯМР (700 МГц, ΌΜ8Ο-	О
		17шш) а м.д. 7.25 (з, 1Н),
	XXX XXX	5.88 (з, 1Н), 4.56-4.60 (ш,
	нс<	1Н), 4.55 (з, 2Н), 4.45 (з, 2Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил)метил] -5 - (гидроксиметил)-7-(пропан-2-илокси)- 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	3.33-3.35 (т, 2Н), 2.65 (1, 1=6,27 Гц, 2Н), 2.14 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.29 (з, ЗН), 1.28 (з, ЗН); МС: 405 [М+1]
137	//Ύ С1 о о	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-	ϋ
		ά6): δ 7.50-7.48 (т, 1Н), 7.41-
	' ио λα	7.39 (т, 1Н), 5.90 (з, 1Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,4- диметил- 1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	4.58 (з, 2Н), 3.76 (з, ЗН), 3.51-3.48 (т, 2Н), 2.94-2.91 (т, 2Н), 2.19 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 2.08 (з, ЗН); МС: 412 [М+1]
138	С1 о , 1 II	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-	А
		ά6) δ 11.55 (з, 1Н), 7.24 (з,
	X-.....XXX 0ΧΝΧ	2Н), 5.88 (з, 1Н), 4.60-4.57 (ά,
	он ν „ Хиральный	1=12, ЗН), 4.06-3.89 (т, ЗН),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[(28)- 3 -гидрокси-2-метилпропил] окси } -3,4-	3.45-3.40 (т, ЗН), 2.74 (з, 2Н), 2.14-2.01 (т, 7Н), 0.980.97 (ά, 1=4, ЗН); МС: 427
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	[Μ+Νβ]
139	С1 О 1 1 II	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-	А
	Γ°Ύύ Γγίι	аб): δ 11.56 (з, 1Н), 7.19-7.14
	Ха ХХаХ сХаХ	(ΐ, 2Н), 5.88 (з, 1Н), 4.61-4.57
	1 н он ν . Хиральный	(т, ЗН), 3.99-3.88 (т, ЗН),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил ] -7- {[(2К)- 3 -гидрокси-2-метилпропил] окси } -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	3.45-3.40 (т, ЗН), 2.75-2.72 (ΐ, 2Н), 2.14-1.98 (т, 7Н), 0.98-0.97 (т, 1=4 Гц, 7Н); МС: 405 [М+1]
140	1 С1 О 1 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7-(3- метоксипропокси)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ- аб) а 11.54 (Ьг. з., 1Н), 7.107.28 (т, 2Н), 5.88 (з, 1Н), 4.57 (з, 2Н), 4.07 (1, 1=6,24 Гц, 2Н), 3.50 (1, 1=6,24 Гц, 2Н), 3.36 (1, 1=5,75 Гц, 2Н), 3.24 (з, ЗН), 2.74 (1, 1=5,62 Гц, 2Н), 2.13 (ά, 1=11,25 Гц, 6Н), 1.96 (квин., 1=6,11 Гц,	С

- 117 028317

		2Н); МС: 405 [М+1]
141	о о	'Н ЯМР (400 МГц, метанолά4) ά м.д. 8.09 (ά, 1=2,27 Гц, 1Н), 7.56 (άά, >8,59, 2,53 Гц, 1Н), 7.09 (8, 1Н), 6.88 (ά, >8,84 Гц, 1Н), 6.10 (з, 1Н), 4.77 (з, 2Н), 4.60-4.70 (ш, 1Н), 3.55-3.63 (ш, 4Н), 3.35 (1, >6,06 Гц, 2Н), 2.92-3.02	Г
с/
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -5 - [6- (пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -7- (пропан-2-илокси)-3,4-	(ш, 4Н), 2.75 (1, >6,06 Гц, 2Н), 2.30 (з, ЗН), 2.24 (з, ЗН), 1.36 (ά, >5,81 Гц, 6Н); МС: 536 [М+1]
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
142	О О С1 II || | г	’Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) ά	А
	χχΛιτν	7.33 (ά, >8,19 Гц, 1Н), 7.09
	к/ΥΑ р	(ά, >8,31 Гц, 1Н), 5.94 (з,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-	1Н), 4.79 (з, 2Н), 3.67 (1,
	дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 -	>6,11 Гц, 2Н), 2.87 (1, >5,99
	(трифторметокси)-3,4-	Гц, 2Н), 2.37 (з, ЗН), 2.28 (з,
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	ЗН); МС: 401 [М+1]
144	О О С1 II II 1	’Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ3Ο-	О
	7 ιΥΐ ΙίΊ Υ	17шш) ά м.д. 8.35 (Ьг. з., 2Н),
	ньг	8.27 (1, >5,14 Гц, 1Н), 7.07 (з, 1Н), 5.91 (з, 1Н), 4.50-4.60 (ш, ЗН), 4.20 (ά, >5,50 Гц,
	X/ 1Ч-({8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7- (пропан-2-илокси)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-ил } метил)-1 - метилпиперид ин-4-карбоксамид	2Н), 3.32-3.37 (ш, 2Н), 2.89 (ά, >9,54 Гц, 2Н), 2.67 (1, >5,96 Гц, 2Н), 2.22-2.28 (ш, ЗН), 2.11-2.21 (ш, 7Н), 2.022.11 (ш, 2Н), 1.58-1.71 (ш, 4Н), 1.28 (ά, >6,05 Гц, 6Н);

- 118 028317

		МС: 529 [М+1]
146	α ο ΐ 1 II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	С
	Υϊΐ ΓΊ	ά4) δ 6.10 (8, ΙΗ), 4.73 (8,
		2Н), 3.94 (8, ЗН), 3.87 (з, ЗН),
	1 1 Η 1 α	3.48 (1,1=6,24 Гц, 2Н), 2.95 (1,
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	1=6,24 Гц, 2Н), 2.28 (з, ЗН),
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -6,7- диметокси-3,4-дигидроизохинолин-	2.24 (з, ЗН); МС:411 [М+1]
	1(2Н)-он
147	Г С1 0 0 1 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	С
		ά4): δ 7.26 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н),
		7.17 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.14-
	8-хлор-7 -[(1,1 -дифтор пропан-2-	5.86 (ш, 2Н), 4.78 (з, 2Н),
	ил)окси]-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	4.65-4.59 (ш, 1Н), 3.48 (1, 1=6
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4-	Гц, 2Н), 2.84 (1, 1=6 Гц, 2Н),
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	2.30 (з, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 1.41 (ά, 1=6,4 Гц, ЗН); МС: 411 [М+1]
148	α О I 1 II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	с
	^ΎθΥΎΊ'ΓΊ	ά4) δ 7.07-7.15 (ш, 2Н), 6.10
		(з, 1Н), 4.76 (з, 2Н), 4.39 (зх1,
	7-(бутан-2-илокси)-8-хлор-2-[(4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил)метил] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	1=5,97 Гц, 1Н), 3.44(1, 1=6,11 Гц, 2Н), 2.79 (1, 1=6,11 Гц, 2Н), 2.27 (з, ЗН), 2.24 (з, ЗН), 1.60-1.82 (ш, 2Н), 1.28 (ά, 1=6,11 Гц, ЗН), 1.00 (1, 1=7,46 Гц, ЗН); МС: 389 [М+1]
149	α О I 1 II	МС: 389 [М+1]	с
	н
	7-(бутан-2-илокси)-6-хлор-2- [(4,6-
	диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 -

- 119 028317

	ил)метил] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он
150	и 1	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	С
	/0ΥΎ ι г !	ά4) δ 7.52 (8, ΙΗ), 6.03 (δ,
		ΙΗ), 4.65 (8, 2Η), 3.84 (δ, 3Η),
	1 к н	3.79 (8, 3Η), 3.49 (ΐ, 1=6,82
	5-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	Гц, 2Η), 2.85 (ΐ, 1=6,69 Гц,
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -6,7-	2Η), 2.21 (8, ЗН), 2.17 (δ, ЗН);
	диметокси-3,4-дигидроизохинолин-	МС: 377 [М+1]
	1(2Н)-он
151	С1 0 0 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ): δ	Г
		11.56 (8, ΙΗ), 8.35(8, 2Н),
		7.32-7.33 (ά, ΙΗ), 7.20 (δ, ΙΗ),
		5.89 (8, ΙΗ), 4.73-4.76 (ш,
	Ν^Ν /ΝΗ	ΙΗ), 4.57 (8, 2Η), 3.27-3.28 (ш, 2Η), 2.83-2.84 (ά, 3Η),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -5 - [2- (метиламино)пиримид ин-5 -ил] -7-	2.68-2.70 (ш, 2Η), 2.12-2.17 (ά, 6Η), 1.29-1.30 (ά, 6Н); МС: 482 [Μ+1]
	(пропан-2-илокси)-3,4-
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
152	а о о	'Η ЯМР (400 МГц, метанол):	г
	о-	δ 7.90 (8, ΙΗ), 7.66 (8, ΙΗ), 7.19 (8, ΙΗ), 6.12 (8, ΙΗ), 4.70-4.60 (ш, 2Η), 4.35-4.35 (ш, ΙΗ), 3.39-3.36 (ш, 2Η), 3.18-3.15 (ш, 2Н), 2.89-2.86
	Υ^,Ν \	(ш, 2Н), 2.49 (ш, 5Н), 2.30 (з,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -5 - [ 1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4-	ЗН), 2.24 (8, ЗН), 2.25-2.10 (ш, 4Н), 1.36-1.35 (ш, 6Н); МС: 538 [М+1]
	ил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-

- 120 028317

	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
153	ДД С1 0 0 1 I II ||	Д ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	Г
		46): δ 8.27 (8, 1Н), 8.03 (з,
	уд XX	1Н), 7.71 (з, 1Н), 7.24 (з, 1Н),
	ДД	5.90 (з, 1Н), 4.73 (з, 1Н), 4.59
		(δ, 2Н), 4.21 (1, 1=6,0 Гц, 2Н),
	N	3.31 (ш, 2Н), 2.80 (з, 2Н),
	8-хлор-5-{1-[2-(диметиламино)этил]-	2.69 (1, 1=6,4 Гц, 2Н), 2.18 (з,
	1Н-пиразол-4-ил}-2-[(4,6-диметил-2-	9Н), 2.13 (з, ЗН), 1.30 (4,
	оксо-1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -	1=6,0 Гц, 6Н); МС: 512
	7-(пропан-2-илокси)-3,4-	[М+1]
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
154	ДД С1 0 0 1 1 II II	Д ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	Г
	одудд^1ддд^ин	46): δ 11.58 (Ьгз, 1Н), 8.00 (з,
	ид хх	1Н), 7.72 (з, 1Н), 7.24 (з, 1Н),
	_ он	5.90 (з, 1Н), 4.93 (1, 1=5,2 Гц, 1Н), 4.73 (ш, 1Н), 4.59 (з, 2Н), 4.16 (1, 1=6,0 Гц, 2Н), 3.78-3.74 (ш, 2Н), 3.35-3.31
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -5 - [ 1 -(2- гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил] -7 - (пропан-2-илокси)-3,4-	(ш, 2Н), 2.81 (ш, 2Н), 2.18 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 1.30 (4, 1=6,0 Гц, 6Н); МС: 485 [М+1]
	дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
155	а о о 1 II II	Д ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	с
	Ύ’γγγΤγ	46) 4 11.54 (Ьг. з., 1Н), 7.23
		(4, 1=10,51 Гц, 1Н), 5.89 (з,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	1Н), 4.56 (з, 2Н), 4.39 (14,
	дигидропир идин-3 -ил)метил] -6-фтор-7-	1=5,99, 12,23 Гц, 1Н), 3.41 (1,
	(пропан-2-илокси)-3,4-	1=6,17 Гц, 2Н), 2.79 (1, 1=6,17
	дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	Гц, 2Н), 2.17 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 1.29 (4, 1=5,99 Гц, 6Н); МС: 393 [М+1]

- 121 028317

156	+А5А Н-{8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7- (пропан-2-илокси)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5 -ил } ацетамид	ХН ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ): δ 9.62 (δ, ΙΗ), 7.30 (8, ΙΗ), 5.88 (δ, ΙΗ), 4.54-4.51 (ш, ЗН), δ 3.35-3.44 (ш, 2Η), 2.55-2.53 (ш, 2Н), 2.16-2.12 (ά, 6Н), 2.03 (δ, ЗН), 1.29-1.27 (δ, 6Н); МС: 432 [М+1]	Υ
157	Е/ С1 О О 1 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	Ρ
		ά4): δ 7.94 (δ, ΙΗ), 7.76 (δ,
	ии лл	ΙΗ), 7.21 (8, ΙΗ), 6.15 (8, ΙΗ), 4.79 (8, 2Η), 4.70-4.60 (ш,
	Ν-Νχ_	ΙΗ), 4.56 (8, 2Η), 3.54 (δ, 2Η),
	ΝΗ /	3.41 (8, 2Η), 2.90 (8, 2Η), 2.78 (δ, 3Η), 2.33 (δ, 3Η), 2.27 (δ,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	3Η), 1.37 (ά, 1=6 Гц, 6Н);
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -5 - {1 -[2- (метиламино)этил] -1 Н-пиразол-4-ил } -7-	МС: 498 [Μ+1]
	(пропан-2-илокси)-3,4-
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
158	С1 о о 1 | || II	'Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ	Ρ
		12.16 (8, ΙΗ), 7.49 (8, ΙΗ),
	ии аа	7.39 (8, ΙΗ), 6.99 (δ, ΙΗ), 5.93
	1	(δ, ΙΗ), 4.79 (δ, 2Η), 4.54-4.51
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -5 -(1 - метил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2- илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-	(ш, ΙΗ), 3.94 (8, 3Η), 3.49 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Η), 2.80 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Η), 2.35 (8, ЗН), 2.26 (δ, ЗН), 1.37 (ά, 1=6 Гц, 6Н); МС: 455 [Μ+1]
	он

- 122 028317

159	α о о 8-хлор-2-( { 4-[(диметиламино)метил] -6- метил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил} метил)-7-этокси-3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	'Н ЯМР (600МГц, ΌΜ8Ο17шш) а 7.20-7.16 (ш, 1Н), 7.16-7.13 (ш, 1Н), 6.13 (з, 1Н), 4.62 (з, 2Н), 4.08 (ς, 1=7,0 Гц, 2Н), 3.30 (з, ЗН), 2.74 (ΐ, 1=5,9 Гц, 2Н), 2.15 (з, ЗН), 2.09 (з, 6Н), 1.34 (ΐ, 1=6,8 Гц, ЗН); МС: 404 [М+1]	С
160	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	г
	ΪΠιΤΓ	ά6): δ 12.00 (з, 1Н), 8.41 (з,
		1Н), 7.55 (з, 1Н), 5.90 (з, 1Н),
	X	4.70-4.60 (ш, 1Н), 4.58 (з,
	Ν\\ ' Ν-Д	2Н), 4.09 (з, ЗН), 3.35-3.30
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -5 -(1 - метил-1 Η-1,2,3 -триазол-4-ил)-7 -	(ш, 2Н), 2.87-2.85 (ш, 2Н), 2.17 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.32-1.31 (ш, 6Н); МС: 456 [М+1]
	(пропан-2-илокси)-3,4-
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
161	С1 о , 1 II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο): δ	Υ
	ΎΪΊΪГ1	11.56 (з, 1Н), 9.39 (з, 1Н),
		7.28 (з, 1Н), 5.88 (з, ΙΗ), δ
	Νγ°	4.50 (ΐ, 1=9,0 Гц, ЗН), 3.65 (з, ЗН), 3.32-3.30 (ш, 2Н), 2.57
	метил-{8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -1- оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-ил (карбамат	(ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н), 2.15 (з, ЗН), 2.12(3, ЗН), 1.28 (ά, 1=6,0 Гц, 6Н); МС: 448 [М+1]
162	н	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	с
	С1 О 1 7-(бутан-2-илокси)-8-хлор-2-[(4,6-	ά6) δ 11.53 (Ьг. з., 1Н), 7.20 (а, 1=8,56 Гц, ш), 7.13 (а, 1=8,19 Гц, 1Н), 5.88 (з, 1Н),

- 123 028317

	диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил)метил] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	4.56 (δ, 2Н), 4.42 (δχΐ, 1=5,97 Гц, 1Н), 3.35-3.40 (ш, 2Н), 2.73 (ΐ, 1=6,05 Гц, 2Н), 2.15 (δ, ЗН), 2.12 (δ, ЗН), 1.55-1.73 (ш, 2Н), 1.23 (ά, 1=5,99 Гц, ЗН), 0.93 (ΐ, 1=7,40 Гц, ЗН); МС: 389 [М+1]
163	С1 0 I 1 II	’Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-	С
	ΥΥΎϊγΊ]	ά6) δ 11.54 (Ьг. δ., ΙΗ), 7.21
	ЧДхЧ ο^Ν^Χ	(ά, 1=8,31 Гц, ΙΗ), 7.14 (ά,
	7-(бутан-2-илокси)-8-хлор-2-[(4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 - ил)метил] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	1=8,56 Гц, ΙΗ), 5.89 (δ, ΙΗ), 4.58 (δ, 2Η), 4.43 (δχΐ, 1=5,92 Гц, ΙΗ), 3.36-3.42 (ш, 2Η), 2.74 (ΐ, 1=5,99 Гц, 2Η), 2.16 (δ, 3Η), 2.13 (δ, 3Η), 1.65 (ΐς, 1=6,72, 13,37 Гц, 2Η), 1.24 (ά, 1=6,11 Гц, ЗН), 0.94 (ΐ, 1=7,46 Гц, ЗН); МС: 389 [М+1]
164	С1 О О 1 II II	’Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-	Ρ
	ΈΥίΙ'ΓΈι ж	ά6): δ 11.57 (Ьгз, ΙΗ), 9.23 (δ,
	Ч^ЧЧ ДхАх	ΙΗ), 8.92 (δ, 2Η), 7.36 (δ, ΙΗ),
		5.90 (δ, ΙΗ), 4.78 (ΐ, 1=5,2 Гц,
	ν^ν	ΙΗ), 4.59 (δ, 2Η), 3.42 (δ, 2Η),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 - (пропан-2-илокси)-5 -(пиримидин-5 -ил)-	3.30 (ш, 2Η), 2.18 (з, 3Η), 2.12(3, 3Η), 1.31 (ά, 1=6,0 Гц, 6Н); МС: 452 [М+1]
	3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

- 124 028317

165	α о о АА _к—И о	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- ά4): δ м.д. 7.93 (8, 1Н), 7.88 (8, 1Н), 7.23 (δ, 1Н), 6.35-6.46 (ш, 2Н), 5.44-5.54 (ш, 1Н), 4.82 (δ, 2Н), 4.70-4.67 (ш, 1Н), 4.59 (ά, 1=8 Гц, 4Н), 3.49	Г
	5 - [ 1 -(азетидин-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил] - 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 - (пропан-2-илокси)-3,4-	(8, 2Н), 2.94 (δ, 2Н), 2.42 (ά, 1=8 Гц, ЗН), 2.34 (ά, 1=8 Гц, ЗН), 1.38 (ά, 1=4 Гц, 6Н); МС: 496 [М+1]
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
166	С1 0 0 1 II II	Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	1
	ύυύαΡ	аб) а 11.56 (Ьг. 8., ш), 8.02
	чР РР	(8, 1Н), 5.93 (8, 1Н), 5.25 (квин., 1=6,14 Гц, 1Н), 4.61
	8-хлор-2-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-	(8, 2Н), 3.42 (1, 1=6,05 Гц,
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7 -	2Н), 2.76 (1, 1=5,87 Гц, 2Н),
	(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-2,6-	2.14 (8, ЗН), 1.31 (ά, 1=6,11
	нафтиридин-1 (2Н)-он	Гц, 6Н), 1.00 (1, 1=7,58 Гц, ЗН); МС: 390 [М+1]
167	С1 0 0 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	г
	А° АТ Р Г	44): δ 8.21 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н),
		7.13 (δ, 1Н), 6.85 (δ, 1Н), 6.74
	А	(4,1=4,8 Гц, 1Н), 6.13 (8, 1Н),
	/А 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -5 - [2-(4- метилпиперазин-1 -ил)пиридин-4-ил] -7 - (пропан-2-илокси)-3,4-	4.90 (ш, 1Н), 4.78 (δ, 2Н), 4.70-4.67 (ш, 2Н), 3.77 & 3.05 (т, 8Н), 2.75 (1, 1=6,4 Гц, 2Н), 2.71 (8, ЗН), 2.33 (з, ЗН), 2.25 (з, ЗН), 1.37 (ά, 1=6,0 Гц, 6Н); МС: 550 [М+1].
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

- 125 028317

168	0 0 хх^Хк^\Хкн р^ккхк 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил)метил] -7 - метокси-6-(трифторметил)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) а 7.74 (з, 1Н), 7.37 (з, 1Н), 5.95 (з, 1Н), 4.76 (з, 2Н), 3.95 (з, ЗН), 3.73 (ΐ, 1=6,66 Гц, 2Н), 2.87 (ΐ, 1=6,66 Гц, 2Н), 2.36 (з, ЗН), 2.28 (з, ЗН); МС: 381 [М+1]	В
169	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	Г
	Ύ°Υί Х4-	ά4): δ м.д. 7.97 (з, 1Н), 7.78
		(з, 1Н), 7.21 (з, 1Н), 6.14 (з,
	А	1Н), 5.15 (з, 1Н), 4.79 (з, 2Н),
		4.05-4.13 (ш, 2Н), 3.85-3.94
	А	(ш, 2Н), 3.40 (з, ЗН), 2.90 (ΐ,
	/	1=6 Гц, 2Н), 2.66 (з, ЗН), 2.32
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(з, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 1.38 (ά,
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [ 1 -(1 - метилазетидин-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил] -	1=4 Гц, 6Н); МС: 510 [М+1]
	7-(пропан-2-илокси)-3,4-
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
170	С1 0 0 \ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -5 -(1 - метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-7-(пропан-2- илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-	’Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ- ά6): δ 11.56 (з, ΙΗ), 7.50 (з, ΙΗ), 7.23 (з, ΙΗ), 6.34 (з, ΙΗ), 5.89 (з, ΙΗ), 4.74-4.71 (ш, ΙΗ), 4.57 (з, 2Н), 3.65 (з, ЗН), 3.33-3.30 (ш, 2Н), 2.17 (з, ЗН), 2.11 (з, ЗН), 1.29 (ά, 1=6	г
Гц, 6Н); МС: 455 [М+1]
	он

- 126 028317

171	Хиральный •οΆά 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[(3 8)- тетрагидрофуран-3 -илокси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Οаб) а 7.21 (а, ι=8,ΐ9 гц, ш), 7.17 (а, 1=8,44 Гц, 1Н), 5.89 (з, 1Н), 5.06-5.12 (ш, 1Н), 4.57 (з, 2Н), 3.74-3.93 (ш, 4Н), 3.38 (1, 1=5,87 Гц, 2Н), 2.75 (1, 1=6,17 Гц, 2Н), 2.172.26 (ш, 1Н), 2.15 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 1.93-2.01 (ш, 1Н); МС: 403 [М+1]	С
172	+ΑΆ ΗΝ^,Ο /А 3 - { 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7- (пропан-2-илокси)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5 -ил } -1,1 - диметилмочевина	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο): δ 11.56 (з, 1Н), 8.09 (з, 1Н), 7.14 (з, 1Н), 5.75 (з, ΙΗ), δ 4.53-4.49 (щ5 зн), 3.31-3.29 (ш, 2Н), 2.90 (з, 6Н), 2.47 (з, 2Н), 2.16-2.12 (ά, 6Н), 1.301.28 (а, 6Н); МС: 461 [М+1]	Υ
173	Хиральный О'Ш 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(ЗК)- тетрагидрофуран-3 -илокси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Οаб) а п.зо (Ьг. з., ш), 7.20 (а, ι=8,3ΐ гц, ιη), 7.16 (а, 1=8,31 Гц, 1Н), 5.87 (з, 1Н), 5.05-5.10 (ш, 1Н), 4.57 (з, 2Н), 3.73-3.92 (ш, 4Н), 3.37 (1, 1=6,11 Гц, 2Н), 2.74 (1, 1=6,11 Гц, 2Н), 2.16-2.25 (ш, 1Н), 2.14 (з, ЗН), 2.11 (з, ЗН), 1.92-2.01 (ш, 1Н); МС: 403 [М+1]	с

- 127 028317

174	/Ν^γ° Υνη 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3-ил)метил]-5-(2- оксоимидазолидин-1 -ил)-7-(пропан-2- илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)- он	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ): δ 11.56 (з, ΙΗ), 7.18 (δ, ΙΗ), 6.84 (δ, ΙΗ), 5.88 (δ, ΙΗ), 4.64-4.54 (ш, 2Η), 4.54 (δ, 2Η), 3.79-3.75 (ш, 2Η), 3.413.31 (ш, 2Η), 2.58-2.57 (ш, 2Н), 2.16(8, ЗН), 2.12(8, ЗН), 1.28 (4, 1=6,0 Гц, 6Н); МС: 459 [М+1]	X
175	С1 о о 1 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-	С
	Д.....υΑυγ	46) 4 11.35 (Ьг. δ., 1Н), 7.19-
		7.23 (ш, 1Н), 7.14-7.18 (ш,
	2,5 -ангидро-3 -О- { 8-хлор-2- [(4,6-	1Н), 5.87 (δ, 1Н), 4.61-4.67
	диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 -	(ш, 1Н), 4.57 (δ, 2Н), 4.03 (4ς,
	ил)метил] -1 -оксо-1,2,3,4-	1=2,38, 6,46 Гц, 1Н), 3.92 (4ΐ,
	тетрагидроизохинолин-7-ил } -1,4-	1=3,00, 8,34 Гц, 1Н), 3.76-
	дидезокси-О-эритро-пентит	3.86 (ш, 1Н), 3.37 (1, 1=6,05 Гц, 2Н), 2.75 (1, 1=6,05 Гц, 2Н), 2.19-2.32 (т, 1Н), 2.14 (δ, ЗН), 2.11 (δ, ЗН), 1.86-1.95 (ш, 1Н), 1.18 (4, 1=6,60 Гц, ЗН); МС: 417 [М+1]
176	С1 о о 1 II II	Ίί ЯМР (400 МГц,	X
	Ύντ Гт г	(СОЗ)2СО): δ 7.69 (δ, ΙΗ),
		5.93 (δ, ΙΗ), 4.79-4.76 (ш,
	0=8=0 \	ΙΗ), 4.68 (δ, 2Η), 3.65-3.62
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил)метил] -5 - (метилсульфонил)-7-(пропан-2-илокси)- 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	(ш, 2Η), 3.32-3.29 (ш, 2Η), 3.22 (δ, ЗН), 2.30 (δ, ЗН), 2.26 (δ, ЗН), 1.40-1.39 (4, 1=6,0, 6Н); МС: 453 [М+1]

- 128 028317

177	1 0 н ΗΝ // Х-{8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7- (пропан-2-илокси)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5- ил } метансульф онамид	’Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80): δ 11.58 (δ, ΙΗ), 7.13 (8, ΙΗ), 5.88 (δ, ΙΗ), δ 4.61-4.55 (ш, ЗН), 3.31-3.25 (ш, 2Η), 2.97 (δ, ЗН), 2.76-2.73 (δ, 2Н), 2.15 (δ, ЗН), 2.12 (δ, ЗН), 1.29 (ά, 1=6,4 Гц, 6Н); МС: 490 [М+№]	X
178	Ν / //Ν С1 О О	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- ά4): δ 7.47-7.40 (ш, 2Н), 6.19 (δ, 1Н), 4.84 (δ, ЗН), 3.86 (δ, ЗН), 3.68 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н),	ϋ
	8-хлор-7-( 1,4-диметил-1 Η-1,2,3 - триазол-5 -ил)-2- [(4-этил-6-метил-2- оксо-1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] - 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	3.01 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 2.71 (ά, 1=7,6 Гц, 2Н), 2.29 (δ, ЗН), 2.18 (δ, ЗН), 1.16 (ΐ, 1=7,6 Гц, ЗН); МС: 426 [М+1]
179	/ о о α +γΝ\	’Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Οаб) а П.55 (Ъг. 8., ш), 7.41	ϋ
		(а, 1=7,70 Гц, ш), 7.31 (а,
		1=7,70 Гц, 1Н), 5.89 (δ, 1Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	4.59 (δ, 2Н), 3.99 (δ, ЗН), 3.46
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,5-	(ΐ, 1=6,11 Гц, 2Н), 2.88 (ΐ,
	диметил-1 Η-1,2,3 -триазол-4-ил)-3,4-	1=6,05 Гц, 2Н), 2.20 (δ, ЗН),
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	2.17 (δ, ЗН), 2.13 (δ, ЗН); МС: 412 [М+1]
180	ΐ ϋ 1	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	С
	<Ύ°Ύί ϊγΊ	а4) δ 7.06-7.20 (ш, 2Н), 6.12
		(δ, 1Н), 4.78 (δ, 2Н), 3.46 (ΐ,
	8-хлор-7-(циклопентилокси)-2-[(4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 -	1=6,17 Гц, 2Н), 2.82 (ΐ, 1=6,11 Гц, 2Н), 2.30 (δ, ЗН), 2.26 (δ, ЗН), 1.79-2.04 (ш, 6Н), 1.68

- 129 028317

	ил)метил] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	(Ьг. з., 2Н); МС: 401 [М+1]
181	Ν I	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-	С
	<Ύ°Ύί ϊγϊ	46) δ 11.53 (Ьг. з., 1Н), 7.53
	С|А^кк	(з, 1Н), 7.34 (з, 1Н), 5.87 (з,
	6-хлор-7-(циклопентилокси)-2- [(4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 - ил)метил] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	1Н), 4.92 (1, 1=5,62 Гц, 1Н), 4.54 (з, 2Н), 3.47 (1, 1=6,60 Гц, ЗН), 2.76 (1, 1=6,48 Гц, 2Н), 2.16 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.85-1.98 (ш, 2Н), 1.68-1.78 (ш, 4Н), 1.57-1.68 (ш, 2Н); МС: 401 [М+1]
182	С1 О О 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-	С
	Υπ НГ	46) а 11.54 (Ьг. з., 1Н), 7.41
	кккк ^ник	(з, 1Н), 5.88 (з, 1Н), 4.71 (ΐά,
	1 С1	1=6,01, 12,07 Гц, 1Н), 4.55 (з,
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	2Н), 3.41 (ΐ, 1=6,17 Гц, 2Н),
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7 -	2.80 (ΐ, 1=6,11 Гц, 2Н), 2.15
	(пропан-2-илокси)-3,4-	(з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.28 (ά,
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	1=5,99 Гц, 6Н); МС: 409
		[М+1]
183	С1 о 0 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	г
		44): 7.14 (з, 1Н), 6.13 (з, 1Н),
	Хкк Ххк	4.77 (з, 2Н), 4.65 (ΐ, 1=6,4, 1Н), 4.36 (ΐ, 1=5,6, 1Н), 3.71 (ά, 1=6,8, 1Н), 3.42 (ΐ, 1=5,6,
	он	2Н), 2.68 (ΐ, 1=5,6, 2Н), 2.40
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(ΐ, 1=7,2, 4Н), 2.30 (з, ЗН),
	дигидропиридин-3-ил)метил]-5-(3-	2.26 (з, ЗН), 1.36 (ά, 1=6, 6Н);
	гидроксициклобутил)-7-(пропан-2-	МС: 445 [М+1]
	илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-
	он

- 130 028317

184	0 α ο ο 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -7 - (имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 -ил)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	ХН ЯМР (400 МГц, Ό2Ο): δ 7.99 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 7.857.81 (ш, ЗН), 7.45 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7.29-7.25 (ш, 2Н), 6.17 (з, 1Н), 4.54 (з, 2Н), 3.27 (1,1=6,2 Гц, 2Н), 2.80 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 2.11 (з, ЗН), 2.07 (з, ЗН); МС: 433 [М+1]	индиви- дуаль- ный
185	Р \	'Н ЯМР (400 МГц, Ό2Ο): δ	индиви-
	ό	8.19 (ΐ, 1=3,8 Гц, 1Н), 7.94 (з,	дуаль-
	а о о	1Н), 7.71-7.69 (И1, 1Н), 7.56	ный
		(ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7.38 (ά, 1=8
		Гц, 1Н), 7.32 (ΐ, 1=3,8 Гц,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7-(7- фторимидазо[ 1,2-а]пиридин-3 -ил)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	1Н), 6.24 (з, 1Н), 4.68 (з, 2Н), 3.39 (ΐ, 1=6 Гц, 2Н), 2.93 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н), 2.22 (з, ЗН), 2.19(3, ЗН); МС:451 [М+1]
186	0 α о о	'Н ЯМР (400 МГц, Ό2Ο): δ	индиви-
	9.40 (з, 1Н), 8.27 (ά, 1=5,2 Гц,	дуаль-
		1Н), 8.26 (з, 1Н), 8.21 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 7.50 (ά, 1=8 Гц,	ный
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 - (имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	1Н), 7.32 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 6.22 (з, 1Н), 4.60 (з, 2Н), 3.32 (1, 1=6 Гц, 2Н), 2.85 (1, 1=6,2 Гц, 2Н), 2.16 (з, ЗН), 2.14 (з, ЗН); МС: 434 [М+1]
187	/ /, N С1 0 0 т/х	'Н ЯМР: (400 МГц, метанол- 04): δ 7.44 (ς, 1=8,5 Гц, 2Н), 6.17 (з, 1Н), 4.84 (з, 2Н), 3.86 (з, ЗН), 3.58 (1, 1=6,4 Гц, 2Н),	ϋ
	8-хлор-7-( 1,4-диметил-1 Η-1,2,3 -	3.02 (1, 1=6,2 Гц, 2Н), 2.66 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 2.28 (з, ЗН),

- 131 028317

	триазол-5-ил)-2-[(6-метил-2-оксо-4- пропил-1,2-дигидропир идин-3 - ил)метил] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	2.18 (8, ЗН), 1.59 (ς, 1=7,3 Гц, 2Н), 0.99 (1, 1=7,2 Гц, ЗН); МС: 440 [М+1]
188	Ю / 0	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- ά4): δ 7.47-7.40 (ш, 2Н), 6.40 (δ, 1Н), 4.76 (з, 2Н), 4.57 (з,	ϋ
	/° 8-хлор-7-( 1,4-диметил-1 Η-1,2,3 - триазол-5 -ил)-2- {[4-(метоксиметил)-6- метил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 -	2Н), 3.86 (з, ЗН), 3.64 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 3.41 (з, ЗН), 3.03 (1, 1=6 Гц, 2Н), 2.31 (з, ЗН), 2.18 (з, ЗН); МС: 442 [М+1]
	ил] метил } -3,4-дигидроизохинолин-
	1(2Н)-он
189	С1 О О 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол):	Г
		δ 8.36 (з, ΙΗ), 7.55 (з, ΙΗ),
		6.14 (з, ΙΗ), 5.75-5.70 (ш,
	νΑ	ΙΗ), 4.80 (з, 2Н), 4.75-4.65
	Ν'Ν _ о	(ш, 1Н), 4.55-4.45 (ш, 4Н), 3.47-3.40 (ш, 2Н), 2.95-2.90
	5 -[ 1 -(азетид ин-3 -ил)- 1Н-1,2,3 -триазол- 4-ил]-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -7 -	(ш, 2Н), 2.33 (з, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 1.41-1.39 (ш, 6Н); МС: 497 [М+1]
	(пропан-2-илокси)-3,4-
	дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
190	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	Г
		ά4): δ 8.24 (з, 1Н), 7.50 (з,
		1Н), 6.14 (з, 1Н), 5.42-5.40
	νΑ	(ш, 1Н), 4.81 (δ, 2Н), 4.75-
	ν-ν Βθ	4.70 (ш, 1Н), 4.25-4.10 (ш, ЗН), 4.00-3.90 (ш, 1Н), 3.45-
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	ЗЛО (ш, 2Н), 2.95-2.90 (ш, 2Н), 2.65-2.60 (ш, 1Н), 2.50-

- 132 028317

	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7 - (пропан-2-илокси)-5 - [ 1 - (тетрагидрофуран-3 -ил)-1 Η-1,2,3 - триазол-4-ил] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	2.45 (ш, 1Н), 2.33 (з, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 1.40 (4, 1=6 Гц, 6Н); МС: 512 [М+1]
191	С1 о о 1 II II	Д ЯМР (400 МГц, СОС13): δ	Г
	Ύ°Ύί ίι г	11.32 (з, 1Н), 7.825 (з, 2Н),
	^ХаХ	7.34 (з, 1Н), 5.92 (з, 1Н), 4.79
	1	(з, 2Н), 4.61 (ш, 1Н), 3.51 (ш,
		2Н), 2.82-2.80 (ш, 2Н), 2.35
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(з, ЗН), 2.24 (з, ЗН), 1.41-1.39
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7 -	(4, 1=6,4 Гц, 6Н); МС: 442
	(пропан-2-илокси)-5 -(1 Η-1,2,3 -триазол- 1 -ил)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	[М+1]
192	, а о о 1 1 II II	Д ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-	С
	°ΊιΤ<ΓΊι Г	46) δ 11.57 (Ьг. з., 1Н), 7.30
		(4, 1=9,05 Гц, 1Н), 7.01 (4,
	5-хлор-З -[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	1=9,05 Гц, 1Н), 5.89 (з, 1Н),
	д игидропирид ин-3 -ил)метил] -6-	5.27 (з, 2Н), 4.45 (з, 2Н), 3.82
	метокси-2,3 -дигидро-4Н-1,3-	(з, ЗН), 2.25 (з, ЗН), 2.12 (з,
	бензоксазин-4-он	ЗН); МС: 349 [М+1]
193	а о о	Д ЯМР (400 МГц, метанол-	Г
	А о /У о—1 \-	44): δ 8.45 (з, 1Н), 7.54 (з, 1Н), 6.14 (з, 1Н), 5.92-5.89 (ш, 1Н), 5.18 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 5.12 (1, 1=6,4 Гц, 2Н), 4.81 (з, 2Н), 4.75-4.70 (ш,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -5 - [ 1 - (оксетан-3 -ил)-1 Η-1,2,3 -триазол-4-ил] - 7-(пропан-2-илокси)-3,4-	1Н), 3.44 (1, 1=6 Гц, 2Н), 2.96 (ΐ, 1=6,4 Гц, 2Н), 2.33 (з, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 1.40 (4, 1=6 Гц, 6Н); МС: 498 [М+1]
	дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он

- 133 028317

194	α о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол):	Г
	ΝΗ	δ 8.36 (8, 1Н), 7.50 (8, 1Н),
	ν-ν _ □	6.14 (8, 1Н), 5.40-5.35 (ш, 1Н), 4.80 (8, 2Н), 4.75-4.65 (ш, 1Н), 4.05-3.95 (ш, 2Н), 3.85-3.75 (ш, 2Н), 3.45-3.40
	\	(ш, 2Н), 2.95-2.85 (ш, 2Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	2.54 (8, ЗН), 2.31 (з, ЗН), 2.24
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [1-(1-	(8, ЗН), 1.39 (8, ЗН), 1.37 (8,
	метилазетидин-3 -ил)-1 Η-1,2,3 -триазол-	ЗН); МС: 511 [М+1]
	4-ил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
195		'Н ЯМР (400 МГц, метанол): δ 8.01 (Ьг, 8, 1Н), 7.44-7.37 (ш, 2Н), 6.17 (8, 1Н), 4.80 (з, 2Н), 3.55-3.54 (ш, 2Н), 3.50 (8, ЗН), 3.05-2.95 (ш, 2Н),	ϋ
Г
8-хлор-7-( 1,4-диметил-1 Н-имид азол-5 -
	ил)-2- [(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-	2.75-2.65 (ш, 2Н), 2.27 (з,
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4-	ЗН), 2.02 (з, ЗН), 1.15-1.10
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	(ш, ЗН); МС: 425 [М+1]
196	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	Г
		ά4): δ 8.40 (з, 1Н), 7.53 (з,
	Хкк кХк	1Н), 6.14 (з, 1Н), 6.02 (з, 2Н),
	/	4.75 (з, 2Н), 4.74-4.69 (ш,
	\\ ' θ’—<	1Н), 3.44 (1, 1=6,0 Гц, 2Н),
	А	2.95 (1, 1=6,8 Гц, 2Н), 2.56 (з,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	ЗН), 2.33 (з, ЗН), 2.26 (з, ЗН),
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -5 - {1 -[(5 -	1.40 (ά, 1=6,4 Гц, 6Н); МС:
	метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]- 1 Η-1,2,3 -триазол-4-ил } -7-(пропан-2- илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-	538 [М+1]
	он

- 134 028317

197	α о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол):	Г
	ΥϊΊ Χί	δ 7.76 (з, 1Н), 6.12 (з, 1Н),
	XXX XX	4.84 (з, 2Н), 4.81-4.77 (ш,
	ΝΧ	1Н), 4.43 (з, ЗН), 3.45 (1,
	\\ / Ν-Νχ	1=6,2 Гц, 2Н), 3.16 (1, 1=6 Гц,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -5 -(2- метил-2Н-тетр азол-5 -ил)-7-(пропан-2- илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-	2Н), 2.31 (з, ЗН), 2.25 (з, ЗН), 1.39 (ά, 1=6 Гц, 6Н); МС: 457 [М+1]
	он
198	С1 0 0 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	Г
	Αθ'Τιτ Ύ 4,1	ά6): δ 11.57-11.52 (Ьг з, 1Н),
	XXX XXX	8.75 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 8.19-
	сХ	8.15(з, 1Н), 7.58 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7.31 (1, 1=6,8 Гц, 1Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 - (пропан-2-илокси)-5-(пиразоло[ 1,5- а] пиридин-3 -ил)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	7.26-7.21 (з, 1Н), 6.97 (1, 1=7,0 Гц, 1Н), 5.92-5.88 (ш, 1Н), 4.75-4.67 (ш, 1Н), 4.614.56 (з, 2Н), 3.28-3.23 (ш, 2Н), 2.72-2.67 (ш, 2Н), 2.19 (ά, 1=20 Гц, 6Н), 1.31 (ά, 1=6,2 Гц, 6Н); МС: 491 [М+1]
199	, 0 С1 Ы л	1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ	А
	ΧϊαύΥ	11.88 (з, 1Н), 7.01-6.96 (ш,
	ΧνΑ0 XXX X н 1	2Н), 5.93 (з, 1Н), 4.84-4.76
	он	(ш, 2Н), 4.65-4.61 (ш, 1Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	3.93-3.83 (ш, 2Н), 3.57 (ΐ, 1=6
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[(4-	Гц, 2Н), 2.76 (ΐ, 1=6 Гц, 2Н),
	гидроксибутан-2-ил)окси] -3,4-	2.33 (з, ЗН), 2.28 (з, ЗН),
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	2.05-2.03 (ш, 1Н), 2.03-1.97 (ш, 2Н), 1.34 (ά, 1=6 Гц, ЗН); МС: 406 [М+1]

- 135 028317

200	νΰόοά II Ν 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7- (пропан-2-илокси)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил	'Н ЯМР (400 МГц, метанол): δ 7.56 (з, 1Н), 6.13 (8, 1Н), 4.77 (8, 2Н), 4.74-4.71 (ш, 1Н), 3.58 (ΐ, 1=6 Гц, 2Н), 3.05 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 2.31 (з, ЗН), 2.27 (з, ЗН), 1.38 (ά, 1=6 Гц, 6Н); МС: 400 [М+1]	Р
201	С1 о о 1 II II	’Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	Р
	ύ°ΥίΎ'ϊ	ά6): δ 11.56 (з, ΙΗ), 8.66 (ά,
	р ДЧЧ	1=6,8 Гц, ΙΗ), 8.18 (з, ΙΗ),
		7.29 (з, ΙΗ), 7.18 (ά, 1=18,8 Гц, ΙΗ), 6.95-9.91 (ш, ΙΗ),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- д игидропир ид ин-3-ил)метил]-5-(4- фторпиразоло[ 1,5 -а]пир идин-3 -ил)-7- (пропан-2-илокси)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	5.89 (δ, ΙΗ), 4.62-8.68 (ш, ΙΗ), 4.57 (з, 2Η), 3.29-3.16 (ш, 2Η), 2.67-2.59 (ш, 2Η), 2.11 (ά, 1=26 Гц, 6Η), 1.29 (ά, 1=6 Гц, 6Н); МС: 509 [М+1]
202	С1 о о 1 II II	’Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	А
		ά6): δ 11.57 (Ьгз, 1Н), 7.29 (ά,
	°Д ЧЧЧЧ	1=8,8 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1=8,4
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	Гц, 1Н), 5.89 (з, 1Н), 4.63-
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7 -	4.62 (ш, 1Н), 4.57 (з, 2Н),
	(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-3,4-	3.85 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 3.50-
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	3.45 (ш, ЗН), 3.45-3.37 (ш, 1Н), 2.74 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 2.14 (ά, 1=11,2 Гц, 6Н), 1.951.92 (ш, 2Н), 1.63-1.61 (ш, 2Н); МС: 417 [М+1]

- 136 028317

203	схСД Η	Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο- ά6) δ 11.53 (Ьг. 3., ΙΗ), 7.53 (з, ΙΗ), 7.36 (з, ΙΗ), 5.87 (з, ΙΗ), 4.55 (з, 2Н), 4.13 (1, 1=6,36 Гц, 2Н), 3.39-3.58 (ш, 4Н), 3.25 (з, ЗН), 2.77 (1, 1=6,48 Гц, 2Н), 2.15 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.94-2.02 (ш, 2Н); МС: 405 [М+1]	С
6-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-(3-
метоксипропокси)-3,4-
дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
204	С1 о о 1 1 II II	’Н ЯМР (700 МГц, ΌΜ3Ο-	А
	< /°Υι ϊΥι г	17шш) а 11.53 (Ьг. з., 1Н),
		7.20 (ά, >8,58 Гц, 1Н), 7.15
	2,5 -ангидро-3 -О- { 8-хлор-2- [(4,6-	(ά, >8,14 Гц, 1Н), 5.88 (з,
	диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 -	1Н), 4.81-4.85 (ш, 1Н), 4.57
	ил)метил] -1 -оксо-1,2,3,4-	(з, 2Н), 3.93-3.97 (ш, 1Н),
	тетрагидроизохинолин-7-ил } -1,4-	3.89-3.93 (ш, 1Н), 3.64 (άΐ,
	дидезокси-Ь-трео-пентит	>5,94, 8,47 Гц, 1Н), 3.36 (ΐ, >6,38 Гц, 2Н), 2.74 (ΐ, >6,16 Гц, 2Н), 2.31-2.37 (ш, 1Н), 2.14 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.88 (άάάά, >1,76, 5,94, 7,76, 13,59 Гц, 1Н), 1.27 (ά, >6,38 Гц, ЗН); МС: 417 [М+1]
205	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	Г
		ά4): δ 7.20 (з, 1Н), 6.13 (з,
	к^кк ккк\	1Н), 4.78 (з, 2Н), 4.70-4.60
		(ш, 1Н), 3.85 (з, ЗН), 3.45-
	Ν=Ν	3.41 (ш, 2Н), 2.50-2.47 (ш,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	2Н), 2.32 (з, ЗН), 2.25 (з, ЗН),
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(1,4-	2.17 (з, ЗН), 1.39-1.36 (ш,
	диметил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил)-7 -	6Н); МС: 470 [М+1]
	(пропан-2-илокси)-3,4-
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он

- 137 028317

206	α о о Μ ι ιι υ	'Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ): δ	Р
	ΎΎίϊιγ	7.75 (з, 1Н), 7.46 (з, 1Н), 6.13
	Акк ΛΑ	(з, 1Н), 4.79 (з, 2Н), 4.72-4.69
	Α χ	(ш, 1Н), 3.43-3.40 (ш, 2Н), 2.87-2.84 (ш, 2Н), 2.40 (з,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3-ил)метил]-5-(4- метил-1 Η-1,2,3 -триазол-1 -ил)-7 -	ЗН), 2.33 (з, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 1.41-1.39 (ά, 1=6,0 Гц, 6Н); МС: 456 [М+1]
	(пропан-2-илокси)-3,4-
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
207	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	А
	ΧΎχΓϊι	ά4): δ 7.21 (з, 2Н), 6.13 (з,
	/X кАА АА	1Н), 5.18 (з, 1Н), 4.78 (з, 2Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[( 1 - метилпирролид ин-3 -ил)окси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	3.58-3.47 (ш, 5Н), 2.92 (з, ЗН), 2.85 (ΐ, 1=6 Гц, 2Н), 2.51-2.47 (ш, 1Н), 2.31-2.66 (ш, 7Н); МС: 416 [М+1]
208	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	С
		ά6) δ 11.54 (Ьг. з., 1Н), 7.38
	к^АА АкА	(з, 1Н), 5.88 (з, 1Н), 4.56 (з,
	С1	2Н), 3.88 (з, ЗН), 3.41 (ΐ,
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	1=6,11 Гц, 2Н), 2.81 (ΐ, 1=6,11
	дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 -	Гц, 2Н), 2.15 (з, ЗН), 2.12 (з,
	метокси-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-	ЗН); МС: 381 [М+1]
	он
209	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	С
	АгА	ά6) δ 11.54 (Ьг. з., 1Н), 7.49
	ААА АА\	(з, 1Н), 5.88 (з, 1Н), 4.55 (з,
	1 Вг	2Н), 3.88 (з, ЗН), 3.41 (ΐ,
	5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-	1=6,11 Гц, 2Н), 2.81 (ΐ, 1=6,11
	1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -7 -	Гц, 2Н), 2.15 (з, ЗН), 2.12 (з,
	метокси-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-	ЗН); МС: 425 [М+1]

- 138 028317

	он
210	α о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	А
	<ΎΤΓϊΊι г	ά4): δ 7.13 (ς, 1=8 Гц, 2Н),
	к кокк ккок	6.13-5.84 (ш, 2Н), 4.78 (δ,
	У	2Н), 3.47 (1, 1=6 Гц, 2Н),
	Р	3.17-3.14 (ш, 1Н), 2.99-2.92
	8-хлор-7-{[1-(2,2-	(ш, 4Н), 2.84-2.78 (ш, ЗН),
	д ифторэтил)пирролидин-3 -ил] ОКСИ } -2-	2.33-2.26 (ш, 7Н), 2.05-2.01
	[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(ш, 1Н); МС: 466 [М+1]
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4-
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
211	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ): δ	Г
	V 4ιΐ Οι ж	7.88 (з, 1Н), 7.43 (з, 1Н), 6.14
	кккк Хок	(з, 1Н), 4.79 (з, 2Н), 4.72-4.69
		(ш, 1Н), 4.24 (з, ЗН), 3.44-
		3.41 (ш, 2Н), 2.99-2.96 (ш,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3-ил)метил]-5-(2- метил-2Н-1,2,3 -триазол-4-ил)-7 -	2Н), 2.32 (з, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 1.38 (ά, 1=6 Гц, 6Н); МС: 456 [М+1]
	(пропан-2-илокси)-3,4-
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
212	Η2Ν С1 О О 1 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-	А
	Λ.....°ткгкг	ά6) а 11.55 (Ьг. з., 1Н), 7.30
	кокк ,^\к\	(а, 1=8,44 Гц, 1Н), 7.19 (ά,
	7-{ [(3 8,4К)-4-аминотетрагидрофуран-3-	1=8,31 Гц, 1Н), 5.88 (з, 1Н),
	ил]окси}-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-	4.79 (ά, 1=3,67 Гц, 1Н), 4.57
	оксо-1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -	(з, 2Н), 4.16 (аа, 1=4,34, 10,33
	3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	Гц, 1Н), 4.00 (аа, 1=4,28, 8,56 Гц, 1Н), 3.79 (а, 1=10,03 Гц, 1Н), 3.59-3.67 (И1, 2Н), 3.38 (1, 1=5,93 Гц, 2Н), 2.76 (1, 1=5,75 Гц, 2Н), 2.14 (з, ЗН), 2.12(3, ЗН); МС: 418 [М+1]

- 139 028317

213	Хиральный АА II Ν 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7- [(ЗК)-тетрагидрофуран-З -илокси] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5- карбонитрил	'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 12.20 (Ьг з, 1Н), 7.11 (з, 1Н), 6.09 (з, 1Н), 4.94-4.93 (ш, 1Н), 4.73 (з, 2Н), 4.04-3.94 (ш, 4Н), 3.68-3.67 (ш, 2Н), 3.02-3.00 (ш, 2Н), 2.40 (з, ЗН), 2.32 (з, ЗН), 2.28-2.17 (ш, 2Н); МС: 428 [М+1]	Г
214	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	Г
	№ ΥίΎ4 ж	04): δ 7.14 (з, 1Н), 6.11 (з,
	кАА АА^	1Н), 4.78 (з, 2Н), 4.70-4.60
		(ш, 1Н), 4.02 (з, ЗН), 3.38-
		3.35 (ш, 2Н), 2.70-2.66 (ш,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(1,5д иметил-1 Η-1,2,3 -триазол-4-ил)-7 -	2Н), 2.30 (з, ЗН), 2.28 (з, ЗН), 2.35 (з, ЗН), 1.37-1.35 (ш, 6Н); МС: 470 [М+1]
	(пропан-2-илокси)-3,4-
	дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
215	Хиральный С1 О О	'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ	г
	•о.....γγ	12.20 (Ьг з, 1Н), 6.79 (з, 1Н), 6.02 (з, 1Н), 4.93-4.91 (ш, 1Н), 4.78 (з, 2Н), 4.04-3.92
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -5 -метил- 7 - [(ЗК)-тетрагидрофуран-З -илокси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	(ш, 4Н), 3.56-3.55 (ш, 2Н), 2.69-2.67 (ш, 2Н), 2.37 (з, ЗН), 2.31 (з, ЗН), 2.22 (з, ЗН), 2.19-2.16 (ш, 2Н); МС: 417 [М+1]

- 140 028317

216	Хиральный α о о ΧΤύχώ. Ν-Д_Д-- 8-хлор-5-{1-[2-(диметиламино)этил]- 1 Н-пиразол-4-ил } -2- [(4,6-д иметил-2- оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] - 7 - [(ЗК)-тетрагидрофуран-3 -илокси] -3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	ХН ЯМР (400 МГц, МеСГО): δ 7.91 (з, 1Н), 7.71 (з, 1Н), 7.20 (з, 1Н), 6.13 (з, 1Н), 5.14 (ш, 1Н), 4.79 (з, 2Н), 4.38-4.35 (ш, 2Н), 4.02-3.91 (ш, 4Н), 3.41-3.39 (ш, 2Н), 2.97-2.90 (ш, 4Н), 2.41 (з, 6Н), 2.32 (з, ЗН), 2.26 (з, ЗН); МС: 562 [М+Ыа]	Г
218	Хиральный С1 О О	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- ά4): δ 7.93 (з, 1Н), 7.69 (з, 1Н), 7.20 (з, 1Н), 6.14 (з, 1Н), 5.18 (з, 1Н), 4.79 (з, 2Н), 4.61	Г
	о	(з, 4Н), 4.33 (з, 1Н), 3.96-3.92
		(ш, 4Н), 3.39-3.37 (ш, 2Н),
	О	3.29-3.21 (ш, 2Н), 2.91-2.89
	\ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -5 - [ 1 -(1 - метилпиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4-	(ш, 2Н), 2.51 (з, ЗН), 2.32 (з, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 2.22-2.17 (ш, 4Н); МС: 566 [М+1]
	ил] -7-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3 -илокси] -
	3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
219	О О С1 II II 1	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	С
		аб) а 11.74 (Ьг. з., ΙΗ), 7.18
		(а, 1=8,31 гц, ш), 7.15 (а,
	Р^Р	1=8,31 Гц, 1Н), 6.08-6.41 (ш,
	8-хлор-2-{[4-(2,2-дифторэтил)-6-метил- 2-оксо-1,2-дигидропиридин-З - ил] метил } -7-этокси-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	1Н), 5.99 (з, 1Н), 4.54 (з, 2Н), 4.08 (ς, 1=7,09 Гц, 2Н), 3.50 О, 1=6,11 гц, 2Н), з.з2 (аг 1=4,40, 18,10 Гц, 2Н), 2.75 (ΐ, 1=5,99 Гц, 2Н), 2.15 (з, ЗН),

- 141 028317

		1.34 (1, 1=6,97 Гц, ЗН); МС: 411 [М+1]
220	Хиральный ; α о о 'ю/'— АО Ах	'Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο- 17шш) δ 7.47 (з, 1Н), 5.88 (з, 1Н), 4.55 (з, 2Н), 4.02 (άά,	С
		1=5,69, 9,35 Гц, 2Н), 3.93 (άά,
	5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -7 - {[(28)-3 -гидрокси-2- метилпропил] окси } -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	1=6,24, 9,17 Гц, 1Н), 3.413.49 (ш, 5Н), 2.79 (1, 1=6,05 Гц, 2Н), 2.14 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.96-2.04 (ш, 1Н), 0.97 (ά, 1=6,97 Гц, ЗН); МС: 485 [М+1]
221	, С1 о , о 1 I II	'Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο-	ϋ
	хккхЛ	17шш): δ 7.72 (ά, 1=7,89 Гц,
	0 к^кк сА^кк	1Н), 7.62 (з, 1Н), 7.39 (ά,
	Ν-[ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил [-Ν- метил метансул ьф онамид	1=8,07 Гц, 1Н), 7.17 (з, 1Н), 4.71-4.82 (ш, 1Н), 4.63-4.70 (ш, 1Н), 3.69 (з, 4Н), 3.21 (з, ЗН), 2.78-3.04 (ш, 2Н), 2.332.45 (ш, 6Н); МС: 424 [М+1]
222	Хиральный С1 О О	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο): δ	С
	'О'ААА	11.56 (з, 1Н), 7.42 (з, 1Н), 5.89 (з, 1Н), 5.18 (з, 1Н), 4.56
	η	(з, 2Н), 3.79-3.90 (ш, 4Н),
	ел 5,8-дихлор-2- [(4,6-д иметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[(ЗК)- тетрагидрофуран-3 -илокси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	3.41-3.43 (ш, 2Н), 2.80-2.83 (ш, 2Н), 2.19-2.27 (ш, 1Н), 2.15 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 1.91-1.99 (ш, 1Н); МС: 437 [М+1]
223	а о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	индиви-
	аМгЛ	ά6): δ 11.26 (з, 1Н), 7.64 (ά,	дуаль-
	ΑχΛ0)\Α	1=9,2 Гц, 1Н), 7.37 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 5.86 (з, 1Н), 4.87 (з,	ный

- 142 028317

	5-хлор-З -[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил)метил] -6- (пропан-2-илокси)-2Н-1,3 -бензоксазин- 2,4(ЗН)-дион	2Н), 4.73-4.67 (ш, 1Н), 2.23 (δ, ЗН), 2.09 (з, ЗН), 1.29 (ά, 1=6 Гц, 6Н); МС: 391 [М+1]
224	О О С1 II II 1	'Н ЯМР (700 МГц, ΌΜ8Ο-	V
	τΥϊ^γΥ	17тт) ά м.д. 11.54 (Ьг. 8.,
		1Н), 7.24 (ф 1=8,36 Гц, 1Н), 7.17 (ф 1=8,58 Гц, 1Н), 5.89
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(δ, 1Н), 4.59-4.66 (т, 2Н),
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -4-метил-	4.52-4.57 (т, 1Н), 3.44 (άά,
	7-(пропан-2-илокси)-3,4-	1=12,76, 3,96 Гц, 1Н), 3.19
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	(άφ 1=12,98, 5,50 Гц, 1Н), 2.91 (άφ 1=10,89, 5,39 Гц, 1Н), 2.17 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 1.29 (άφ 1=5,94, 3,08 Гц, 6Н), 1.05 (ф 1=6,82 Гц, ЗН); МС: 389 [М+1]
225	Хиральный С1 О О	'Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ): δ	Г
	Ν-Ν _ □ \	8.39 (т, 1Н), 7.94 (з, 1Н), 7.88 (з, 1Н), 7.18 (з, 1Н), 6.14 (з, 1Н), 5.39 (1, 1=6,4, 1Н), 5.15 (Ьгз, 1Н), 4.78 (з, 2Н), 4.66-4.61 (т, 2Н), 4.49-4.45 (т, 2Н), 4.05-4.00 (т, ЗН),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -5 - [ 1 -(1 - метилазетидин-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил] - 7 - [(ЗК)-тетрагидрофуран-З -илокси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	3.93-3.90 (т, 1Н), 3.41 (1, 1=5,6, 2Н), 3.05 (з, ЗН), 2.90 (1, 1=5,6, 2Н), 2.32 (з, ЗН), 2.26-2.24 (т, 4Н), 2.18-2.14 (т, 1Н); МС: 538 [М+1]

- 143 028317

226	Хиральный = α о о	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ46) 4 11.53 (Ьг. з., 1Н), 8.46 (з, 2Н), 7.18 (з, 1Н), 5.88 (з, 1Н), 5.53 (зр!4, 1=3,18, 57,46	Г
	[X)	Гц, 1Н), 4.54-4.60 (ш, ЗН),
	Ν-γΝ	4.34-4.47 (ш, 2Н), 4.12-4.19
	Ν Ϋ	(ш, 1Н), 4.03-4.12 (ш, ЗН), 3.96 (44,1=6,24, 9,41 Гц, 1Н),
	Ρ	3.44 (414, 1=4,89, 10,55, 15,83
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	Гц, 2Н), 3.26 (4, 1=6,11 Гц,
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [2-(3 -	2Н), 2.64-2.71 (ш, 2Н), 2.17
	фторазетидин-1 -ил)пиримид ин-5 -ил] -7-	(з, ЗН), 2.11 (з, ЗН), 0.98 (4,
	{[(2 δ)-3 -гидрокси-2-	1=6,85 Гц, ЗН); МС: 556
	метилпропил] окси } -3,4-	[М+1]
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
227	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-	С
	αττΓΓι	46) 4 11.54 (Ьг. з., 1Н), 7.30
	кккк ^кнк	(4, 1=8,56 Гц, 1Н), 7.16 (4,
	О	1=8,56 Гц, 1Н), 5.88 (з, 1Н),
	7-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]-8-	4.68 (й, 1=3,30, 6,85 Гц, 1Н),
	хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	4.57 (з, 2Н), 3.58-3.71 (ш,2Н),
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4-	3.34-3.46 (ш, 4Н), 2.75 (ΐ,
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	1=5,99 Гц, 2Н), 2.15 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 2.01 (з, ЗН), 1.86-1.96 (ш, 1Н), 1.77-1.86 (ш, 1Н), 1.63-1.73 (ш, 1Н), 1.51-1.63 (ш, 1Н); МС: 458 [М+1]
228	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-	с
		46) δ 11.52 (Ьг. з., 1Н), 7.29
	к^кк а	(4, 1=8,31 Гц, 1Н), 7.16 (4,
	о 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -7- {[ 1 -	1=8,31 Гц, 1Н), 5.88 (з, 1Н), 4.63 (й, 1=3,24, 6,17 Гц, 1Н),

- 144 028317

	(метилсульфонил)пиперидин-4- ил] окси } -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	4.56 (з, 2Н), 3.38 (1, 1=6,11 Гц, 2Н), 3.25-3.29 (ш, 1=3,18 Гц, 2Н), 3.14-3.21 (ш, 2Н), 2.89 (з, ЗН), 2.75 (1, 1=5,99 Гц, 2Н), 2.15 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.91-2.00 (ш, 1=4,16, 8,68, 8,68 Гц, 2Н), 1.80 (άΐά, 1=3,18, 6,48, 13,20 Гц, 2Н); МС: 494 [М+1]
230	00 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[(4- гидроксибутан-2-ил)окси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, СОС13-Ф 11.0 (Ьг. 3. 1Н), 7.00 (ά, 1=2,81 Гц, 2Н), 5.92 (з, 1Н), 4.81 (ά, 1=1,71 Гц, 2Н), 4.62 (Ьг. з., 1Н), 3.92 (Ьг. з., 1Н), 3.86 (Ьг. з., 1Н), 3.59 (1, 1=6,17 Гц, 2Н), 2.78 (1, 1=6,05 Гц, 2Н), 2.35 (з, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 2.12-2.05 (ш, 1Н), 1.992.05; МС: 405 [М+1]	С
231	'00 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропирид ин-3 -ил)метил] -7-[(4- гидроксибутан-2-ил)окси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, СОС13-Ф 11.0 (Ьг. 3. 1Н), 7.00 (ά, 1=2,81 Гц, 2Н), 5.92 (з, 1Н), 4.81 (ά, 1=1,71 Гц, 2Н), 4.62 (Ьг. з., 1Н), 3.92 (Ьг. з., 1Н), 3.86 (Ьг. з., 1Н), 3.59 (1, 1=6,17 Гц, 2Н), 2.78 (1, 1=6,05 Гц, 2Н), 2.35 (з, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 2.12-2.05 (ш, 1Н), 1.992.05; МС: 405 [М+1]	С

- 145 028317

232	ν—/ α ο ο Υ 8-хлор-7-( 1,4-диметил-1 Η-1,2,3 - триазол-5 -ил)-2-( { 6-метил-2-оксо-4- [(пропан-2-илокси)метил] -1,2- дигидропиридин-3 -ил } метил)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- Й4): δ 7.47-7.42 (ш, 2Н), 6.42 (δ, 1Н), 4.79 (з, 2Н), 4.59 (з, 2Н), 3.86 (з, ЗН), 3.72-3.70 (ш, 1Н), 3.62 (ΐ, 1=6 Гц, 2Н), 3.03 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 2.32 (з, ЗН), 2.18 (з, ЗН), 1.18 (ά, 1=6 Гц, 6Н); МС: 470 [М+1]	ϋ
233	N-/ С1 о θ	Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	ϋ
	%	аб) а П.54 (з, ш), 7.79 (§, 1Н), 5.52 (з, 1Н), 4.79 (з, 2Н),
	С1 \/	3.78 (з, ЗН), 3.46 (ΐ, 1=6,36
	5,8-дихлор-2- [ (4-цикл опропил-6-метил- 2-оксо-1,2-дигидропиридин-З - ил)метил] -7-( 1,4-диметил-1 Η-1,2,3 - триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин- 1(2Н)-он	Гц, 2Н), 2.98 (ΐ, 1=6,24 Гц, 2Н), 2.12-2.20 (ш, 1Н), 2.11 (з, ЗН), 2.09 (з, ЗН), 0.86-0.92 (ш, 2Н), 0.70-0.75 (ш, 2Н); МС: 472, 474 [М+1]
234	Хиральный 7- {[(3К)-1 -ацетилпирролид ин-3 - ил]окси}-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2- оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] - 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο- аб) δ 11.53 (Ъг. з., 1Н), 7.247.32 (ш, 1Н), 7.18 (аа, 1=2,45, 8,31 Гц, 1Н), 5.88 (з, 1Н), 5.04-5.16 (ш, 1Н), 4.56 (з, 2Н), 3.43-3.84 (ш, 4Н), 3.38 (ΐ, 1=5,50 Гц, ЗН), 2.75 (ΐ, 1=4,52 Гц, 2Н), 2.14 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 2.01-2.07 (ш, 1Н), 1.95 (а, 1=17,12 Гц, ЗН); МС: 444 [М+1]	С

- 146 028317

235	Хиральный ДДАА 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропирид ин-3 -ил)метил] -7- {[(ЗК)- 1 -(метилсульфонил)пирролидин-З - ил] окси } -3,4-д игидроизохинол ин- 1(2Н)-он	Д ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο- 46) δ 11.53 (Ьг. з., 1Н), 7.27 (4, 1=8,56 Гц, 1Н), 7.18 (4, 1=8,31 Гц, 1Н), 5.88 (з, 1Н), 5.10 (Ьг. з., 1Н), 4.56 (з, 2Н), 3.61 (44, 1=4,16, 11,98 Гц, 1Н), 3.35-3.46 (ш, 5Н), 2.92 (з, ЗН), 2.76 (1, 1=5,99 Гц, 2Н), 2.15 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 2.05-2.26 (ш, 2Н); МС: 480 [М+1]	С
236	N—/ С1 О О С1 1 5,8-дихлор-7-( 1,4-диметил-1 Η-1,2,3 - триазол-5-ил)-2-[(4-этил-6-метил-2- оксо-1,2-д игидропир идин-3 -ил)метил] - 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	Д ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο- 46) 4 11.56 (Ьг. з., 1Н), 7.78 (з, 1Н), 5.95 (з, 1Н), 4.62 (з, 2Н), 3.79 (з, ЗН), 3.54 (1, 1=6,60 Гц, 2Н), 2.99 (1, 1=6,11 Гц, 2Н), 2.57 (ς, 1=7,34 Гц, 2Н), 2.16 (з, ЗН), 2.10 (з, ЗН), 1.05 (1, 1=7,58 Гц, ЗН); МС: 460, 462 [М+1]	ϋ
237	Хиральный туЛ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил)метил] -5 - метокси-7-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3- илокси] -3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)- он	Д ЯМР (400 МГц, МеСЮ): δ 6.83 (з, 1Н), 6.11 (з, 1Н), 5.15-5.14 (ш, 1Н), 4.76 (з, 2Н), 4.03-3.91 (ш, 4Н), 3.87 (з, ЗН), 3.43-3.40-3.39 (ш, 2Н), 2.77-2.74 (ш, 2Н), 2.28 (з, ЗН), 2.25 (з, ЗН), 2.23-2.17 (ш, 2Н); МС: 433 [М+1]	С

- 147 028317

238	Хиральный СМ Ρ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -5 -фтор-7- [(ЗК)-тетрагидрофуран-3 -илокси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 12.70-12.50 (Ьг з, 1Н), 6.71 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 6.15 (з, 1Н), 4.89-4.88 (ш, 1Н), 4.73 (з, 2Н), 4.02-3.94 (ш, 4Н), 3.653.50 (ш, 2Н), 2.80-2.77 (ш, 2Н), 2.19 (з, ЗН), 2.17 (з, ЗН), 2.16-2.15 (ш, 2Н); МС: 421 [М+1]	С
239	1 н	'Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ3Ο-	V
	ίί Ύ ι Υ Υ	ά6, ЯМР в проточной среде с
		большим пиком воды при
	1 II α 0 1	3.38 м.д., скрывающим один
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	из ожидаемых пиков) ά 11.54
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -4-метил-	(Ьг. з., 1Н), 7.23 (ά, 1=8,44 Гц,
	7-(пропан-2-илокси)-3,4-	1Н), 7.16 (ά, 1=8,44 Гц, 1Н),
	дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	5.88 (з, 1Н), 4.61 (1, 1=2,75 Гц, 1Н), 4.57-4.64 (ш, 1Н), 4.49-4.56 (щ, 1Н), 3.18 (ά, >12,65 Гц, 1Н), 2.87-2.92 (ш, 1Н), 2.15 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.27 (άά, >5,96, 2,48 Гц, 6Н), 1.04 (ά, >6,79 Гц, ЗН); МС: 389 [М+1]
240	1 н	'Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ3Ο-	V
	ίΓΥι Υ Υ	ά6, ЯМР в проточной среде с
		большим пиком воды при
	1 II α о 1	3.38 м.д., скрывающим один
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	из ожидаемых пиков) ά 11.54
	дигидропир идин-3 -ил)метил] -4-метил-	(Ьг. з., 1Н), 7.23 (ά, >8,44 Гц,
	7-(пропан-2-илокси)-3,4-	1Н), 7.16 (ά, >8,44 Гц, 1Н),
	дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	5.88 (з, 1Н), 4.61 (1, >2,75 Гц, 1Н), 4.57-4.64 (ш, 1Н),

- 148 028317

		4.49-4.56 (ш, 1Н), 3.18 (ά, 1=12,65 Гц, 1Н), 2.87-2.92 (ш, 1Н), 2.15 (8, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.27 (άά, .1=5,96, 2,48 Гц, 6Н), 1.04 (ά, 1=6,79 Гц, ЗН); МС: 389 [М+1]
241	га~г 1 α о 1 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 - метокси-4-метил-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ3Οά6, ЯМР в проточной среде с большим пиком воды при 3.38 м.д., скрывающим несколько ожидаемых пиков) 11.55 (Ьг. з., 1Н), 7.20 (ς, 1=8,62 Гц, 2Н), 5.88 (з, 1Н), 4.62 (ά, 1=13,76 Гц, 2Н), 4.53 (ά, 1=13,75 Гц, 2Н), 3.83 (з, ЗН), 2.87-2.96 (ш, 1Н), 2.12 (з, ЗН), 2.15 (з, ЗН); МС: 361 [М+1]	V
242	ΐΧΦχΧ 1 С1 0 1 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 - метокси-4-метил-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (600 МГц, ϋΜδΟά6, ЯМР в проточной среде с большим пиком воды при 3.38 м.д., скрывающим несколько ожидаемых пиков) 11.55 (Ьг. з., 1Н), 7.20 (ς, 1=8,62 Гц, 2Н), 5.88 (з, 1Н), 4.62 (ά, 1=13,76 Гц, 2Н), 4.53 (ά, 1=13,75 Гц, 2Н), 3.83 (з, ЗН), 2.87-2.96 (ш, 1Н), 2.12 (з, ЗН), 2.15 (з, ЗН); МС: 361 [М+1]	V

- 149 028317

243	ν—/ α ο ο ίΧίΑ-χΛ» ч хр^ч Чдч α 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -7-(1 -этил- 4-метил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟά6) ά 11.54 (з, ΙΗ), 7.78 (δ, ΙΗ), 5.89 (δ, ΙΗ), 4.57 (δ, 2Η), 4.00-4.17 (ш, 2Η), 3.55 (ΐ, 1=6,30 Гц, 2Η), 2.99 (ΐ, 1=6,17 Гц, 2Η), 2.19 (δ, 3Η), 2.13 (δ, 3Η), 2.08 (з, 3Η), 1.26 (ΐ, 1=7,27 Гц, ЗН); МС: 460, 462 [М+1]	ϋ
244	α о , 1 II	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-	V
	ΥΎΎι ΓΊ1	ά6): δ 11.60 (Ьг. δ., ΙΗ), 7.21-
	ЧЧ\Ч 0ДД-	7.32 (ш, ΙΗ), 7.10-7.21 (ш,
	к н он	ΙΗ), 5.91 (з, ΙΗ), 4.90 (Ьг. 8.,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -4- (гидроксиметил)-7-(пропан-2-илокси)- 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	1Н), 4.62 (ίά, 1=5,99, 11,98 Гц, 1Н), 4.41-4.58 (ш, 2Н), 3.63 (ά, 1=10,76 Гц, 1Н), 3.403.48 (ш, 1Н), 2.81 (Ьг. з., 1Н), 2.20 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 1.16-1.35 (ш, 6Н); МС: 405 [М+1]
245	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	Р
		ά4): δ 7.70 (з, 1Н), 7.43 (з,
	ЧЧ\Ч ЧДЧ	1Н), 7.27 (з, 1Н), 6.12 (з, 1Н),
	X	4.79 (з, 2Н), 4.63 (ш, 1Н),
	ЧЧ \	3.78 (з, ЗН), 3.38-3.37 (ί,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -5 -(1 - метил-1 Н-имид азол-4-ил)-7-(пропан-2- илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-	1=6,4 Гц, 2Н), 2.97-2.906 (ί, 1=6,4 Гц, 2Н), 2.30 (з, ЗН), 2.24 (з, ЗН), 1.37-1.36 (ά, 1=6 Гц, 6Н); МС: 455 [М+1]
	он

- 150 028317

246	Хиральный С1 0 ι χύόςά. он 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 - {[(28,3 8)-4-гидрокси-3 -метилбутан-2- ил] окси } -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- ά4): δ 7.16-7.12 (ш, 2Н), 6.11 (з, 1Н), 4.77 (δ, 2Н), 3.70-3.65 (ш, 1Н), 3.55-3.52 (ш, 1Н), 3.46-3.42 (ш, 2Н), 2.81-2.80 (ш, 2Н), 2.29 (з, ЗН), 2.28 (з, ЗН), 2.15 (з, 1Н), 1.94-1.91 (ш, 2Н), 1.29 (ш, ЗН), 1.1 ΟΙ.08 (ш, ЗН); МС: 419 [М+1]	А
247	С1 О О 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	С
		ά6): δ 7.55 (з, ΙΗ), 5.89 (з,
		ΙΗ), 4.82-4.81 (ά, 1=3,2 Гц,
	О С1	ΙΗ), 4.56 (з, 2Η), 3.65-3.63 (ΐ,
	7-[( 1 -ацетилпиперид ин-4-ил)окси] -5,8-	1=4,4 Гц, 2Н), 3.43-3.39 (ш,
	дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	4Н), 2.83-2.80 (1, 1=6 Гц, 2Н),
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4-	2.51(3, 6Н), 2.15 (з, ЗН), 2.12
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	(ш, 1Н), 2.02 (ш, 1Н), 1.92 (ш, 1Н), 1.82 (ш, 1Н); МС: 492 [М+1]
248	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	С
		ά6): δ 7.55 (δ, ΙΗ), 5.89 (δ,
	кккк ккк	ΙΗ), 4.77-4.76 (ΐ, 1=2,8 Гц,
	О С1	ΙΗ), 4.56 (з, 2Η), 3.43-3.42
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(ш, 2Η), 3.40-3.35 (ш, 2Η),
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[ 1 -	3.28 (ш, 2Н), 2.91 (з, ЗН),
	(метилсульфонил)пипер идин-4-	2.83-2.82 (ΐ, 2Н), 2.15-2.12 (ά,
	ил] окси } -3,4-дигидроизохинолин-	1=12,4 Гц, 6Н), 1.95-1.94 (ш,
	1(2Н)-он	2Н), 1.81-1.79 (ш, 2Н); МС: 528 [М+1]

- 151 028317

249	/ \ Хиральный С1 0 0 Р 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил]-7-[(ЗК)- тетрагидрофуран-3 -илокси] -6- (трифторметил)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο- ά6): δ 7.62 (з, 1Н), 5.90 (з, 1Н), 5.76 (з, 2Н), 5.14 (а, 1=2,57 Гц, 1Н), 4.58 (з, 2Н), 3.80-3.95 (ш, ЗН), 3.67-3.79 (ш, 1Н), 3.45 (ΐ, 1=6,24 Гц, ЗН), 2.88 (ΐ, 1=6,11 Гц, 2Н), 2.17 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН); МС: 471 [М+1]	С
250	а о о ι ϊ Н	'Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο-	С
	στσπ	17шш) а 11.56 (Ьг. з., 1Н), 9.15 (а, 1=2,75 Гц, 1Н), 9.03
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо- 1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 - (пир ид азин-4-илокси)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	(а, 1=6,05 Гц, 1Н), 7.52 (а, 1=8,44 Гц, 1Н), 7.39 (а, 1=8,25 Гц, 1Н), 6.96 (аа, 1=2,93, 5,87 Гц, 1Н), 5.89 (з, 1Н), 4.57 (з, 2Н), 3.46-3.48 (ш, 2Н), 2.89 (ΐ, 1=6,05 Гц, 2Н), 2.17 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН); МС: 411 [М+1]
251	С1 о , 1 II	'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-	V
	ΎΎί ϊ г ?ι	аб): δ 11.52 (Ьг. з., 1Н), 7.22-
		7.31 (ш, 1Н), 7.12-7.22 (ш,
	к н 1	1Н), 5.88 (з, 1Н), 4.70 (а, 1=13,69 Гц, ш), 4.62 да,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	1=5,96, 12,04 Гц, 1Н), 4.42 (а,
	дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -4-	1=13,69 Гц, 1Н), 3.37-3.55 (ш,
	(метоксиметил)-7-(пропан-2-илокси)-	2Н), 3.24 (аа, 1=5,44, 9,23 Гц,
	3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	1Н), 3.11-3.19 (ш, 1Н), 3.10 (з, ЗН), 2.90-3.00 (т, 1Н), 2.15 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.28 (аа, 1=4,65, 5,75 Гц, 6Н); МС:

- 152 028317

		419 [М+1]
252	α о о 1 ϊ ϊ	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-	С
	Ашя	ά6) δ 11.52 (Ьг. δ., 1Н), 7.17 (а, 1=8,44 Гц, 1Н), 6.96 (а,
	0 7- [(1 -ацетилазетид ин-3 -ил)окси] -8-	1=8,31 Гц, 1Н), 5.88 (δ, 1Н), 5.06 (11, 1=3,84, 6,50 Гц, 1Н),
	хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4-	4.57 (з, 2Н), 4.52-4.56 (ш, ш), 4.29 (аа, 1=6,30, ю,зз
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	Гц, 1Н), 4.12 (аа, 1=3,12, 9,48 Гц, 1Н), 3.78 (аа, 1=3,85, 10,58 Гц, 1Н), 3.38 (1, 1=6,17 Гц, 2Н), 2.76 (1, 1=6,05 Гц, 2Н), 2.15 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.79 (з, ЗН); МС: 430 [М+1]
254	УУ С1 0 0 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, метанол):	О
		δ 7.27 (з, 1Н), 6.11 (з, 1Н),
	ХХк ккок	4.76 (з, 2Н), 4.64-4.67 (ш,
	Н2]У 5-(аминометил)-8-хлор-2-[(4,6-диметил- 2-оксо-1,2-дигидропиридин-З - ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	1Н), 4.09 (з, 2Н), 3.48-3.50 (1, 1=5,6 Гц, 2Н), 2.84-2.87 (1, 1=6,0 Гц, 2Н), 2.29 (з, ЗН), 2.24 (з, ЗН), 1.36-1.38 (ф 1=6,0 Гц, 6Н); МС: 404 [М+1]
255	Хиральный	'Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ80-	с
	О	17шт): δ 7.48 (з, 1Н), 6.67-
	ХУ С1 0 0 1 I II II	7.23 (т, 1Н), 5.89 (з, 1Н),
		5.07 (ф 1=3,67 Гц, 1Н), 4.57
		(з, 2Н), 3.96 (ς, 1=7,83 Гц,
	1 Р	1Н), 3.84 (ф 1=10,64 Гц, 1Н),
	8-хлор-6-(дифторметил)-2-[(4,6-	3.71-3.81 (т, ш), з.б5 (аа,
	диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -	1=3,85, 10,64 Гц, 1Н), 3.42 (1,
	ил)метил] -7 - [(ЗК)-тетрагидрофуран-З -	1=6,24 Гц, ЗН), 2.86 (1, 1=6,14
	илокси] -3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-	Гц, 2Н), 2.14 (Ьг. з, ЗН), 2.06-

- 153 028317

	он	2.14 (ш, 4Н); МС: 453 [М+1]
256	Хиральный .	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	8
	? °« Ху_	ά6) δ 11.55 (Ьг. з., 1Н), 7.40
	ода	(з, 1Н), 5.91 (з, 1Н), 5.00 (ά, 1=2,45 Гц, 1Н), 4.60 (ά,
	7,9-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	1=4,40 Гц, 2Н), 3.89-4.07 (ш,
	дигидропиридин-3-ил)метил]-8-[(ЗК)-	2Н), 3.70-3.89 (ш, 2Н), 3.35
	тетрагидрофуран-3 -илокси] -2,3,4,5-	(ά, 1=5,87 Гц, 1Н), 2.80-2.97
	тетрагидро-1 Η-2-бензазепин-1 -он	(И1, 1Н), 2.72 (аа, 1=6,36, 13,69 Гц, 1Н), 2.21 (з, ЗН), 2.13 (з, 4Н), 1.99-2.09 (ш, 1Н), 1.81-1.94 (ш, 1Н), 1.441.62 (ш, 1Н); МС: 452 [М+1]
257	Хиральный .	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	8
		аб) δ 7.11 (з, 2Н), 5.91 (з,
	о......°γΧ> XX	1Н), 4.93-5.19 (ш, 1Н), 4.61
		(а, 1=3,18 Гц, 2Н), 3.84-4.00
	7-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(ш, 2Н), 3.72-3.84 (ш, 2Н),
	дигидропиридин-3-ил)метил]-8-[(ЗК)-	2.83 (ф 1=3,67 Гц, 1Н), 2.61-
	тетрагидрофуран-3 -илокси] -2,3,4,5-	2.72 (ш, 1Н), 2.39-2.47 (ш,
	тетрагидро-1 Η-2-бензазепин-1 -он	2Н), 2.20-2.25 (ш, ЗН), 2.102.15 (ш, ЗН), 1.94-2.03 (ш, 2Н), 1.83-1.93 (ш, 1Н), 1.441.56 (ш, 1Н), 1.24 (з, 2Н); МС: 417 [М+1]
258	Хиральный	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-	А
	О С1 А А А о	ά4): δ 7.18-7.11 (ш, 2Н), 6.11
	(ΓΎ Т ΥΎ А	(з, 1Н), 4.77 (з, 2Н), 3.65-3.60
	ХАо Х^ХХ Х\	(ш, 2Н), 3.44-3.43 (ш, 2Н),
	он	2.82-2.79 (ш, 2Н), 2.28 (з,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	ЗН), 2.25 (з, ЗН), 2.07-2.03
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7 -	(ш, 1Н), 1.27-1.26 (ш, ЗН),
	{[(28,ЗК)-4-гидрокси-3-метилбутан-2-	1.03-1.02 (ш, ЗН); МС: 419

- 154 028317

	ил] окси } -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	[М+1]
259	Хиральный О.....ДДД	'Н ЯМР (400 МГц, метанол- 44): δ 7.35 (з, 1Н), 6.76-7.11 (ш, 1Н), 6.12 (з, 1Н), 5.16 (Ьг. з., 1Н), 4.77 (з, 2Н), 3.96-4.08	С
	Р^Р	(ш, ЗН), 3.92 (4ΐ, 1=3,97, 8,28
	8-хлор-5-(дифторметил)-2-[(4,6-	Гц, 1Н), 3.50 (1, 1=5,93 Гц,
	диметил-2-оксо-1,2-дигидропир идин-3 -	2Н), 2.94 (1, 1=6,05 Гц, 2Н),
	ил)метил] -7 - [(ЗК)-тетрагидрофуран-З -	2.27-2.35 (ш, 4Н), 2.23-2.28
	илокси] -3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-	(ш, 4Н), 2.05-2.21 (ш, 1Н);
	он	МС: 453 [М+1]
260	Хиральный Р	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-	Г
	ρ I к о о II II	46): δ 11.60 (Ьг. з., 1Н), 7.60
	о/М	(з, 1Н), 5.90 (з, 1Н), 5.43 (Ьг. з., 1Н), 4.58 (з, 2Н), 3.86-4.02
	р^кр	(ш, 1Н), 3.70-3.86 (ш, ЗН),
	Р	3.50 (1, 1=5,62 Гц, 2Н), 2.89
	2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(Ьг. з., 2Н), 2.18-2.30 (ш, 1Н),
	дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(ЗК)-	2.14 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН),
	тетрагидрофуран-3 -илокси] -5,8-	1.93-2.04 (ш, 1Н); МС: 505
	бис(трифторметил)-3,4-	[М+1]
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
261	С1 О О ХрО α	'Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ3Ο17шт) 4 м.д.: 7.53 (з, 1Н), 5.90 (з, 1Н), 4.80 (т, 1Н), 4.56 (з, 2Н), 4.10 (з, 2Н),	с
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	3.52-3.72 (т, 1Н), 3.41-3.52
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[ 1 -	(т, 2Н), 2.82 (1, 1=6,15 Гц,
	(метоксиацетил)пиперид ин-4-ил] окси } -	2Н), 2.16 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН),
	3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	1.81-1.96 (т, 2Н), 1.55-1.72 (т, 2Н); МС: 522 [М+1]

- 155 028317

262	С1 0 0 Х1А^ ар Ч С1	Ή ЯМР (600 МГц, ΌΜδΟ17шт) ά м.д. 7.55 (з, 1Н), 5.90 (з, 1Н), 4.77-4.87 (т, 1Н), 4.57 (з, 2Н), 4.12 (з, 2Н),	С
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -7- {[ 1 - (гидроксиацетил)пиперидин-4- ил] окси } -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	3.65-3.74 (т, 1Н), 3.50-3.58 (т, 1Н), 2.82 (1, 1=6,15 Гц, 2Н), 2.16 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 1.82-1.98 (т, 2Н), 1.57-1.73 (т, 2Н), 4 Н затенены пиком Н2О; МС: 508 [М+1]
263	С1 0 0 1 II II	А ЯМР (600 МГц, ΌΜδΟ-	С
	υύΑΑγ	17тт) а м.д. 7.54 (з, 1Н),
	°γΑ ЧЧЧ РР НО^А α	7.16 (Ьг. з., 1Н), 5.90 (з, 1Н), 4.82 (Ьг. з., 1Н), 4.56 (з, 2Н),
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	4.45 (квин., 1=6,62 Гц, 1Н),
	д игидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[ 1 -(2-	3.59-3.79 (т, 2Н), 2.82 (1,
	гидроксипропаноил)пиперидин-4-	1=6,29 Гц, 2Н), 2.16 (з, ЗН),
	ил] окси } -3,4-д игидроизохинолин-	2.13 (з, ЗН), 1.81-1.98 (т,
	1(2Н)-он	2Н), 1.53-1.73 (т, 2Н), 1.19 (а, 1=6,44 Гц, ЗН). 3 Н затенены пиком Н2О; МС: 522 [М+1]
264	С1 0 0 1 II II	'Н ЯМР (600 МГц, ΌΜδΟ-	с
	Ап п г	17тт) а м.д. 7.54 (з, 1Н),
	°γΑ ии ар	5.91 (з, 1Н), 4.78-4.84 (т,
	А α	1Н), 4.56 (з, 2Н), 4.23 (ς, 1=6,59 Гц, 1Н), 3.65-3.77 (т,
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	2Н), 3.46-3.50 (т, 4Н), 3.21
	д игидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[ 1 -(2-	(з, ЗН), 2.82 (1, 1=6,22 Гц,
	метоксипропаноил)пиперидин-4-	2Н), 2.16 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН),
	ил] окси } -3,4-д игидроизохинолин-	1.82-1.98 (т, 2Н), 1.54-1.71
	1(2Н)-он	(т, 2Н), 1.22 (а, 1=6,59 Гц, ЗН); МС: 536 [М+1]

- 156 028317

265	Хиральный О0& α ν 5,8-дихлор-2- [ (4-цикл опропил-6-метил- 2-оксо-1,2-дигидропиридин-З - ил)метил] -7 - [(ЗК)-тетрагидрофуран-З - илокси] -3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)- он	'Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο17шт) ά м.д. 7.42 (з, 1Н), 5.51 (з, 1Н), 5.18 (1, 1=5,56 Гц, 1Н), 4.78 (з, 2Н), 3.853.92 (т, 2Н), 3.75-3.85 (т, 2Н), 2.82 (1, 1=6,15 Гц, 2Н), 2.19-2.27 (т, 1Н), 2.08-2.14 (т, 4Н), 1.98 (άά, 1=12,66, 6,07 Гц, 1Н), 0.84-0.91 (т, ЗН), 0.69-0.74 (т, 2Н); МС: 463 [М+1]	С
266	Хиральный С1 О О Р 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(ЗК)- тетрагидрофуран-3 -илокси] -5 - (трифторметил)-3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'И ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο- ά6): δ 11.57 (Ьг. з., 1Н), 7.48 (з, 1Н), 5.90 (з, 1Н), 5.23-5.39 (т, 1=4,30 Гц, 1Н), 4.58 (з, 2Н), 3.83-3.96 (т, ЗН), 3.723.83 (т, 1Н), 3.45 (1, 1=5,75 Гц, 2Н), 2.81-2.93 (т, 2Н), 2.19-2.30 (т, 1Н), 2.18 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 1.93-2.03 (т, 1Н); МС: 471 [М+1]	Г
267	Хиральный /00 ОН С1 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[(28)- 4-гидроксибутан-2-ил] окси } -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, метанолά4) ά м.д.: 7.31 (з, 1Н), 6.10 (з, 1Н), 4.75 (з, 2Н), 4.66 (άς, 1=12,23, 6,11 Гц, 1Н), 3.663.78 (т, 2Н), 3.48 (1, 1=6,24 Гц, 2Н), 2.90 (1, 1=6,24 Гц, 2Н), 2.28 (з, ЗН), 2.24 (з, ЗН), 1.94-2.05 (т, 1Н), 1.84 (т, 1Н), 1.33 (ά, 1=6,11 Гц, ЗН); МС: 439 [М+1]	с

- 157 028317

268	Хиральный α о о ОН С1 1 5,8 -д ихлор-2-[(4-этил-6-метил-2-оксо- 1,2-дигидропир идин-3 -ил)метил] -7 - {[(2 8)-4-гидроксибутан-2-ил] окси } -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, метанол44) ά м.д. 7.31 (з, 1Н), 6.14(8, 1Н), 4.78 (з, 2Н), 4.66 (4ς, 1=12,20, 6,00 Гц, 1Н), 3.673.76 (ш, 2Н), 3.47 (ΐ, 1=6,24 Гц, 2Н), 2.90 (ΐ, 1=6,24 Гц, 2Н), 2.66 (ς, 1=7,50 Гц, 2Н), 2.26 (з, ЗН), 1.94-2.06 (ш, 1Н), 1.79-1.91 (ш, 1Н), 1.34 (4, 1=6,11 Гц, ЗН), 1.13 (ΐ, 1=7,58 Гц, ЗН); МС: 453 [М+1]	С
269	Хиральный /XX он 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[(2 §)- 4-гидроксибутан-2-ил] окси } -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, метанол44) 4 м.д. 7.15-7.20 (ш, 1Н), 7.07-7.14 (ш, 1Н), 6.10 (з, 1Н), 4.76 (з, 2Н), 4.63 (4ς, 1=12,32, 6,12 Гц, 1Н), 3.693.78 (ш, 2Н), 3.39-3.48 (ш, 2Н), 2.79 (1, 1=6,17 Гц, 2Н), 2.28 (з, ЗН), 2.24 (з, ЗН), 1.95-2.06 (ш, 1Н), 1.79-1.90 (ш, 1Н), 1.32 (4, 1=6,11 Гц, ЗН); МС: 405 [М+1]	С
270	Хиральный ХХ он 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -5 - гидрокси-7 - [(ЗК)-тетрагидрофуран-З - илокси] -3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)- он	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ- 46): δ 11.55 (Ьг. з., 1Н), 6.69 (з, 1Н), 5.89 (з, 1Н), 4.94 (Ьг. з., 1Н), 4.56 (з, 2Н), 3.70-3.93 (ш, 5Н), 2.61 (1, 1=6,05 Гц, 2Н), 2.15-2.24 (ш, 1Н), 2.14 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 1.88-2.03 (ш, 1Н); МС: 419 [М+1]	г

- 158 028317

271	Хиральный ΥΥά он α 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[(2К)- 4-гидроксибутан-2-ил] окси } -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, метанола4)0м.д. 7.31 (з, 1Н), 6.09 (з, 1Н), 4.75 (з, 2Н), 4.66 (άς, 1=12,32, 6,16 Гц, 1Н), 3.673.79 (ш, 2Н), 3.48 (ΐ, 1=6,24 Гц, 2Н), 2.90 (ΐ, 1=6,24 Гц, 2Н), 2.28 (з, ЗН), 2.24 (з, ЗН), 1.94-2.05 (ш, 1Н), 1.79-1.90 (ш, 1Н), 1.33 (ά, 1=5,99 Гц, ЗН); МС: 439 [М+1]	С
272	Хиральный С1 О О ОН С1 1 5,8 -д ихлор-2-[(4-этил-6-метил-2-оксо- 1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7 - {[(2К)-4-гидроксибутан-2-ил] окси } -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, метанола4)ам.д. 7.31 (з, ш), 6.14(3, 1Н), 4.78 (з, 2Н), 4.66 (δς, 1=12,35, 6,11 Гц, 1Н), 3.673.76 (ш, 2Н), 3.47 (ΐ, 1=6,24 Гц, 2Н), 2.90 (ΐ, 1=6,24 Гц, 2Н), 2.66 (ς, 1=7,58 Гц, 2Н), 2.26 (з, ЗН), 1.95-2.05 (ш, 1Н), 1.80-1.90 (ш, 1Н), 1.34 (а, 1=6,11 Гц, зн), 1.13 ц, 1=7,52 Гц, ЗН); МС: 453 [М+1]	С
273	/ Ν— N С1 О О I 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,4- диметил- 1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил)-5 -йод- 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο- аб): δ м.д. 11.59 (з, 1Н), 8.04 (з, 1Н), 5.90 (з, 1Н), 4.56 (з, 2Н), 3.77 (з, ЗН), 3.52 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 2.92 (ΐ, 1=6 Гц, 2Н), 2.19 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 2.08 (з, ЗН); МС: 538 [М+1]	X

- 159 028317

274	/ Ν— Ν α 0 0 аЛл-аτ φυ ΤΑ СИ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,4- диметил- 1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил)-1 -оксо- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5- карбонитрил	ХН ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ): δ 11.60 (Ьг 8, 1Н), 8.13 (з, 1Н), 5.90 (з, 1Н), 4.57 (з, 2Н), 3.78 (з, ЗН), 3.60-3.57 (ш, 2Н), 3.13-3.10 (ш, 2Н), 2.19 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 2.09 (з, ЗН); МС: 437 [М+1]	X
275	Хиральный 'Λ;? ОН 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[(2К)- 4-гидроксибутан-2-ил] окси } -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, метанолά4) ά м.д.: 7.14-7.20 (ш, 1Н), 7.08-7.14 (ш, 1Н), 6.09 (з, 1Н), 4.76 (з, 2Н), 4.63 (άς, 1=12,32, 6,12 Гц, 1Н), 3.673.79 (т, 2Н), 3.40-3.48 (т, 2Н), 2.80 (1, 1=6,17 Гц, 2Н), 2.27 (з, ЗН), 2.24 (з, ЗН), 1.94-2.06 (т, 1Н), 1.78-1.90 (т, 1Н), 1.32 (ά, 1=6,11 Гц, ЗН); МС: 405 [М+1]	с
276	ΥόΥ гоп 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил)метил] -4- (гидроксиметил)-7-(пропан-2-илокси)- 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	’Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο- ά6): δ 11.60 (Ьг. 3., ΙΗ), 7.227.30 (т, ΙΗ), 7.11-7.22 (т, ΙΗ), 5.91 (з, ΙΗ), 4.89 (ΐ, 1=5,56 Гц, ΙΗ), 4.62 (ΐά, 1=6,05, 12,10 Гц, ΙΗ), 4.344.59 (т, 2Η), 3.63 (άά, >2,75, 13,02 Гц, ΙΗ), 3.36-3.48 (т, ЗН), 2.81 (Ьг. з., 1Н), 2.20 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 1.28 (άά, 1=4,10, 5,81 Гц, 6Н); МС: 405 [М+1]	V

- 160 028317

277	α ο , 1 II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	V
	Ύϊί ΓΎϊ	ά6): δ 11.60 (Ьг. з., 1Н), 7.22-
	кк^к	7.28 (ш, 1Н), 7.07-7.22 (ш,
	к н он	1Н), 5.91 (з, 1Н), 4.89 (1,
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -4- (гидроксиметил)-7-(пропан-2-илокси)- 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	1=5,38 Гц, 1Н), 4.62 (ΐά, 1=6,01, 12,07 Гц, 1Н), 4.414.58 (ш, 2Н), 3.59-3.69 (ш, 1Н), 3.36-3.48 (ш, ЗН), 2.81 (Ьг. з., 1Н), 2.20 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 1.28 (άά, 1=4,03, 5,75 Гц, 6Н); МС: 405 [М+1]
278	<°>	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο): δ	С
	С1 0 0 1 I II II	11.58 (з, 1Н), 7.04 (з, 1Н),
		5.89 (з, 1Н), 5.41-5.39 (ш,
	^^\к ^ккч	1Н), 4.95 (1, 1=6,8, 2Н), 4.56
	1 С1	(ш, 1=4, 4Н), 3.44-3.40 (ш,
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	2Н), 2.81 (1, 1=6,8, 2Н), 2.16
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7 -	(з, ЗН), 2.12 (з, ЗН); МС: 423
	(оксетан-3 -илокси)-3,4-	[М+1]
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
279	/ Ν— N С1 О О	Ή ЯМР (400 МГц, МеСЮ): δ	X
		7.18 (з, 1Н), 6.15 (з, 1Н), 4.60
	' \к\к кккч	(з, 2Н), 3.84 (з, ЗН), 3.62-3.59 (ш, 2Н), 3.18-3.16 (ш, 2Н), 2.33 (з, ЗН), 2.28 (з, ЗН), 2.16
	8-хлор-5-циклопропил-2-[(4,6-диметил-	(з, ЗН), 1.98-1.96 (ш, 1Н),
	2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -	1.04-1.01 (ш, 2Н), 0.71-0.68
	ил)метил] -7-( 1,4-диметил-1 Η-1,2,3 -	(ш, 2Н); МС: 452 [М+1]
	триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-
	1(2Н)-он

- 161 028317

280	/ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,4- диметил- 1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил)-5 - метил-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	'Н ЯМР (метанол-04, 400 МГц): δ м.д. 7.35 (з, 1Н), 6.14 (з, 1Н), 4.80 (з, 2Н), 3.86 (з, ЗН), 3.58 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 2.94 (ί, 1=6,2 Гц, 2Н), 2.36 (з, ЗН), 2.33 (з, ЗН), 2.27 (з, ЗН), 2.17 (з, ЗН); МС: 425 [М+1]	X
281	Хиральный	’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ	А
	С1 0 0
		11.80 (з, 1Н), 7.02 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6.92 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 5.93 (з, 1Н), 4.95 (з, 1Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	4.822-4.743 (ш, 2Н), 3.67-3.63
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[(38)-	(ш, 2Н), 3.60-3.51 (ш, 4Н),
	1 -(метил сульфонил)пирролидин-3 -	2.91 (з, ЗН), 2.80-2.77 (ΐ, 2Н),
	ил] окси } -3,4-д игидроизохинолин-	2.34-2.27 (ш, 7Н), 2.20-2.10
	1(2Н)-он	(ш, 1Н); МС: 480 [М+1]
282	Хиральный С1 О О	’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ	А
	АС	11.11 (Ъгз, 1Н), 7.02 (ά, 1=8,4
	0'	Гц, 1Н), 6.97 (ά, 1=8,4 Гц,
	0	1Н), 5.92 (з, 1Н), 4.80 (з, 2Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	4.24-4.20 (ш, 1Н), 3.96 (ά,
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[(3 8)-	1=11,2 Гц 1Н), 3.78-3.75 (ш,
	тетрагидро-2Н-пиран-3 -илокси] -3,4-	1Н), 3.62-3.56 (ш, 4Н), 2.79-
	дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	2.76 (ш, 2Н), 2.34 (з, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 2.09-2.05 (ш, 1Н), 1.92-1.84 (ш, 2Н), 1.581.53 (ш, 1Н); МС: 417 [М+1]
283	Хиральный С1 0 0	’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ	А
	.___. Г) А X А	12.03 (Ъгз, 1Н), 7.02-7.00 (ά,
	а иООш	1=8,4 Гц, 1Н), 6.98-6.96 (ά,
		1=8,4 Гц, 1Н), 5.94 (з, 1Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	4.80 (з, 2Н), 4.24-4.20 (ш,

- 162 028317

	дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(ЗК)- тетрагидро-2Н-пиран-3 -илокси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	1Н), 3.98-3.95 (4, 1=11,2 Гц, 1Н), 3.78-3.75 (ш, 1Н), 3.623.56 (ш, 4Н), 2.79-2.76 (ш, 2Н), 2.34 (з, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 2.09-2.05 (ш, 1Н), 1.92-1.84 (ш, 2Н), 1.58-1.53 (ш, 1Н); МС: 417 [М+1]
284		Д ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	δ
		46) δ 11.54 (Ьг. з., 1Н), 7.04-
	χυϋ А он 9-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- д игидропирид ин-3 -ил)метил] -8-(3 - гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2,3,4,5- тетрагидро- 1 Η-2-бензазепин-1 -он	7.12 (ш, 2Н), 5.91 (з, 1Н), 4.55-4.68 (ш, ЗН), 3.71-3.80 (ш, 2Н), 2.83 (4, 1=3,67 Гц, 1Н), 2.57-2.71 (ш, 1Н), 2.392.47 (ш, 1Н), 2.22 (з, ЗН), 2.13 (з, ЗН), 1.86 (4, 1=6,60 Гц, 1Н), 1.41-1.52 (ш, 1Н), 1.24 (Ьг. з., 1Н), 0.95 (з, 6Н); МС: 433 [М+1]
285	Хиральный С1 О О 0—	Д ЯМР (400 МГц, метанол44) 4 м.д.: 7.43 (з, 1Н), 6.02 (з, 1Н), 4.67 (з, 2Н), 3.48 (1, 1=6,24 Гц, 2Н), 2.95 (1, 1=6,24	С
	5,8 -д ихлор-2-[(4-этил-6-метил-2-оксо- 1,2-д игидропир идин-3 -ил)метил] -7 - [(ЗК)-тетрагидрофуран-3 -илокси] -3,4-	Гц, 2Н), 2.21 (з, ЗН), 2.18 (з, ЗН), 2.15 (з, ЗН), 2.02 (з, ЗН); МС: 451 [М+1]
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
286	С1 о о -о.....хххД	Д ЯМР (400 МГц, МеСЮ): δ 7.19-7.13 (ш, 2Н), 6.13 (з, 1Н), 5.09-5.08 (ш, 1Н), 4.96-	XV
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -3 -метил- 7 - [(ЗК)-тетрагидрофуран-З -илокси] -3,4-	4.92 (ш, 1Н), 4.65-4.61 (ш, 1Н), 4.03-4.00 (ш, ЗН), 3.993.92 (ш, 2Н), 3.33-3.32 (ш,

- 163 028317

	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	1Н), 2.63-2.62 (ά, 1=1,6, ЗН), 2.59 (з, ЗН), 2.59-2.31 (ш, 5Н), 1.01-0.99 (ά, 1=6,8, 2Н); МС: 417 [М+1]
287	С1 О О I ί и	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	С
		ά6): δ 11.54 (Ьгз, 1Н), 7.33 (з,
	Υ к^кк ккк\	1Н), 5.87 (з, 1Н), 5.12 (Ьгз,
	С1	1Н), 4.54 (з, 2Н), 3.98-3.90
	2,5 -ангидро-1,3 -дид езокси-4-Ο- { 5,8-	(ш, 2Н), 3.79-3.75 (άά, >4,5
	дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	Гц, 1Н), 3.41-3.40 (ш, 2Н),
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-	3.29 (ш, 1Н), 2.81-2.78 (1, >6
	1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-Ь-	Гц, 2Н), 2.13 (з, ЗН), 2.10 (з,
	трео-пентит	ЗН), 1.54-1.49 (ш, 1Н), 1.231.22 (1, >6,3 Гц, ЗН); МС: 451 [М+1]
288	С1 о о 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	С
	......σΧαϊ	ά6): δ 11.55 (Ьгз, 1Н), 7.37 (з,
	1Н), 5.87 (з, 1Н), 5.17 (Ьгз,
	1 С1	1Н), 4.54 (з, 2Н), 4.17-4.01
	1,4-ангидро-3,5-дидезокси-2-О-{5,8-	(ш, 2Н), 3.70-3.67 (ά, >10
	дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	Гц, 1Н), 3.41-3.38 (ш, ЗН),
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-	3.29 (ш, 1Н), 2.81-2.78 (1, >6
	1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил } - О-	Гц, 2Н), 2.13 (з, ЗН), 2.10 (з,
	эритро-пентит	ЗН), 1.73-1.65 (ш, 1Н), 1.181.17 (1, >6,3 Гц, ЗН); МС: 451 [М+1]
289	. С1 О О 1 II II	'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ	с
	ΥύΥγχγ	11.34 (Ьгз, 1Н), 6.88 (з, 1Н),
	Υ кк\к 1	5.93 (з, 1Н), 4.79 (з, 2Н),
	С1	4.72-4.73 (ш, 1Н), 4.12-4.13
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(ш, 1Н), 4.03-4.05 (1, >7,6
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[(4-	Гц, 1Н), 3.89-3.92 (άά, 1Н),
	метилтетрагидрофуран-3 -ил)окси] -3,4-	3.60-3.61 (ш, 1Н), 3.59-3.60

- 164 028317

	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	(И1, 2Н), 2.85-2.88 (ш, 2Н), 2.50-2.51 (ш, 1Н), 2.47 (δ, ЗН), 2.32(8, ЗН), 1.19-1.21 (ф ЗН); МС:451 [М+1]
290	к о ϊ ί ί	'н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ	С
	ΧυΎΤΎι	11.04 (Ьгз, 1Н), 6.87 (з, 1Н),
	1	5.93 (з, 1Н), 4.78 (з, 2Н),
	С1	4.72-4.73 (ш, 1Н), 4.12-4.13
	5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	(ш, 1Н), 4.03-4.05 (1, 1=7,6
	дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(4-	Гц, 1Н), 3.89-3.92 (άφ 1Н),
	метилтетрагидрофуран-3 -ил)окси] -3,4-	3.60-3.61 (ш, 1Н), 3.59-3.60
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	(ш, 2Н), 2.85-2.88 (ш, 2Н), 2.50-2.51 (ш, 1Н), 2.47 (з, ЗН), 2.27 (з, ЗН), 1.19-1.21 (ф ЗН); МС:451 [М+1]
291	Ϊ и 1	Щ ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-	С
	Ϊ ΓΊ]	ά6) δ 11.51 (Ьг. з., 1Н), 7.18-
	у ккХ оХХ	7.30 (ш, 1Н), 7.08-7.18 (т,
	1 н он	1Н), 5.88 (з, 1Н), 4.57 (з, 2Н),
	8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-	4.50 (1, 1=5,01 Гц, 1Н), 4.42-
	дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[( 1 -	4.47 (т, 1Н), 3.44-3.58 (т,
	гидроксипентан-3 -ил)окси] -3,4-	2Н), 3.37 (1, 1=6,11 Гц, 2Н),
	дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	2.73 (1, 1=5,99 Гц, 2Н), 2.15 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.70-1.88 (т, 2Н), 1.54-1.68 (т, 2Н), 0.91 (1, 1=7,34 Гц, ЗН); МС: 419 [М+1]
292	Хиральный С1 О О	'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ	с
		12.38 (з, 1Н), 7.13 (з, 1Н),
	о шА	5.94 (з, 1Н), 4.93 (з, 1Н), 4.78
	Вг 5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-	(з, 2Н), 3.93-4.05 (т, 4Н), 3.62- 3.58 (т, 2Н), 2.88-2.85 (т, 2Н), 2.33 (з, ЗН), 2.28 (з,

- 165 028317

	1,2-д игидропир идин-3 -ил)метил] -7 - [(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]-3,4- дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	ЗН), 2.18-2.17 (И1, 2Н); МС: 483 [М+1]
294	•οΥΥ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -3 -метил- 7 - [(ЗК)-тетрагидрофуран-З -илокси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) ά 10.60 (Ьг. з., 1Н), 6.97 (8, 1Н), 6.90-6.94 (ш, 1Н), 5.92 (з, 1Н), 5.07 (ά, 1=14,06 Гц, 1Н), 4.94 (ά, 1=2,08 Гц, 1Н), 4.51 (ά, 1=14,06 Гц, 1Н), 4.03 (ά, 1=4,52 Гц, 2Н), 3.99-4.11 (ш, 2Н), 3.94 (ίά, 1=8,13, 4,03 Гц, 1Н), 3.16 (8, 1Н), 2.48 (άά, 1=15,41, 1,71 Гц, 1Н), 2.36 (8, ЗН), 2.26 (8, ЗН), 2.12-2.23 (ш, 2Н), 1.08 (ά, 1=6,60 Гц, ЗН); МС: 417 [М+1]	индиви- дуаль- ный
295	о а 0 \\ о’ЕУсУ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир идин-3 -ил)метил] -3 -метил- 7 - [(ЗК)-тетрагидрофуран-З -илокси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) ά 10.60 (Ьг. 8., 1Н), 6.97 (8, 1Н), 6.90-6.94 (ш, 1Н), 5.92 (з, 1Н), 5.07 (ά, 1=14,06 Гц, 1Н), 4.94 (ά, 1=2,08 Гц, 1Н), 4.51 (ά, 1=14,06 Гц, 1Н), 4.03 (ά, 1=4,52 Гц, 2Н), 3.99-4.11 (ш, 2Н), 3.94 (ίά, 1=8,13, 4,03 Гц, 1Н), 3.16 (з, 1Н), 2.48 (άά, 1=15,41, 1,71 Гц, 1Н), 2.36 (з, ЗН), 2.26 (8, ЗН), 2.12-2.23 (ш, 2Н), 1.08 (ά, 1=6,60 Гц, ЗН); МС: 417 [М+1]	индиви- дуаль- ный
297	Хиральный ЯУлё ΗΟΥ 01	'Н ЯМР (400 МГц, метанолά4) ά м.д.: 7.28 (8, ΙΗ), 6.12 (8, ΙΗ), 5.13 (ί, 1=4,65 Гц, ΙΗ), 4.75 (з, 2Η), 4.24-4.32	С

- 166 028317

	1.4- ангидро-З -дезокси-2-Ο- { 5,8 -д ихлор- 2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо- 1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-7-ил } -Ό- эритро-пентит	(ш, 1Н), 4.17 (άά, 1=10,15, 4,28 Гц, 1Н), 3.96 (ά, 1=10,15 Гц, 1Н), 3.65-3.73 (ш, 1Н), 3.56 (άά, 1=11,80, 5,07 Гц, 1Н), 3.48 (ΐ, 1=6,24 Гц, 2Н), 2.90 (1, 1=6,24 Гц, 2Н), 2.29 (з, ЗН), 2.25 (з, ЗН), 2.12-2.19 (ш, 1Н), 2.01-2.10 (ш, 1Н); МС: 467 [М+1]
298	/ Ν— N С1 О О ' 1)0 Ха Р 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,4- диметил- 1 Η-1,2,3 -триазол- 5 -ил)-5 - фтор-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ): δ 7.42 (ά, 1=8,8 Гц, ΙΗ), 6.13 (з, ΙΗ), 4.79 (з, 2Н), 3.87 (з, ЗН), 3.64-3.61 (ш, 2Н), 3.03-2.99 (ш, 2Н), 2.33 (з, ЗН), 2.27 (з, ЗН), 2.19 (з, ЗН); МС: 430 [М+1]	X
299	он 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[( 1 - гидроксипентан-3 -ил)окси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	МС: 419 [М+1]	С
300	он 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[( 1 - гидроксипентан-3 -ил)окси] -3,4- дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он	МС: 419 [М+1]	с

- 167 028317

301	0 α 0 1 00 н 8-хлор-7-(диэтиламино)-2-[(4,6- диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З - ил)метил] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο- ά6) δ 7.23 (ά, 1=8,07 Гц, 1Н), 7.09-7.17 (ш, 1Н), 5.88 (з, 1Н), 4.57 (з, 2Н), 3.34-3.42 (ш, 5Н), 3.03 (ς, 1=7,01 Гц, 4Н), 2.75 (1, 1=5,87 Гц, 2Н), 2.15 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.62 (з, 2Н), 0.92 (1, 1=6,97 Гц, 6Н); МС: 389 [М+1]	А
302	а-00 н 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2- дигидропир ид ин-3 -ил)метил] -7 - [этил(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)амино] -3,4-д игидроизохинолин- 1(2Н)-он	'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο- ά6) δ 7.32 (ά, 1=8,07 Гц, 1Н), 7.14 (а, 1=8,07 Гц, 1Н), 5.88 (з, 1Н), 4.57 (з, 2Н), 3.83 (ά, 1=11,00 Гц, ЗН), 3.35-3.44 (ш, 5Н), 3.24 (1, 1=11,07 Гц, ЗН), 3.07 О, 1=6,85 Гц, 4Н), 2.76 (1, 1=5,81 Гц, 2Н), 2.16 (з, ЗН), 2.12 (з, ЗН), 1.64 (ά, 1=11,25 Гц, 2Н), 1.53 (Ьг. з., 2Н), 0.80 (1, 1=6,97 Гц, ЗН); МС: 445 [М+1]	А

Биологические анализы и данные

Очистка АТ и мутантного ΕΖΗ2 Υ641 N.

ΕΖΗ2 дикого типа (АТ) и мутантный ΕΖΗ2 очищали с использованием одиноковой методики. Г ены для белков ΕΖΗ2, ΕΕΌ, δυΖ12, и КВВР4 клонировали в векторы рВасРАК9 (С1оп1есй). КВВР4 помечали РЬАО по Ν-концу. Бакуловирусные экспрессии этих белков использования для коинфицирования клеток насекомых. Осадок клеток насекомых лизировали в буфере, содержащем 25 мМ Трис с ρΗ 8,0, 300 мМ №С1, 0,5 мМ ТСЕР, полный ингибитор протеазы, свободный от ГОТА (Косйе), 0,1% ΝΡ-40. Супернатант от лизата инкубировали со смолой антитела ЕЬАО® М2 (δίμηκί). Смолу промывали на хроматографической колонке и элюировали 0,2 мг/мл ЕЬАО пептида. Элюат инкубировали с нуклеазами Отшс1еауе (ЕрюеШге Тесйпо1о£1е§) при 4°С в течение ночи, затем концентрировали и загружали в колонку διιρο'ΐτΓχ 200 (ОЕ 11еаНИса1'е). Колонку δиρе^άеx 200 элюировали 25 мМ Трис с ρΗ 8,0, 150 мМ №С1, 0,5 мМ ТСЕР. Фракции, содержащие комплекс РКС2 объединяли.

Протокол нуклеосомного анализа.

Одинаковый протокол использовали для анализов в отношении АТ и мутантного ΕΖΗ2 Υ6412 Ν.

A. Получение соединения.

1. Приготовление 10 мМ исходных растворов в 100% ΌΜδΟ из твердого материала.

2. Серийное разведение исходных 10 мМ соединений или в 2, или в 3 раза в 100% ΌΜδΟ с получением соединений для 11-точечной зависимости доза-ответ.

Б. Получение реагента.

1. Приготовление 1х буфера для анализа, содержащего 100 мМ Трис с ρΗ 8,5, 4 мМ ΌΤΤ и 0,01% Тмееп-20.

2. Разведение очищенных 11еГА олигонуклеосом и рекомбинантного гистона Η1 (%е\у Еп§1апб Вю1аЬ§) в буфере для анализа до 1,67х.

3. Разведение белкового комплекса РКС2 4 (ΕΖΗ2, ΕΕΌ, δυΖ12, КЬАр48) в буфере для анализа до

3,5х.

4. Приготовление 10х ³Н δΑΜ раствора в буфере для анализа с использованием 0.94 мкКю/лунка радиоактивного δΑΜ (Регкш Е1тег) и достаточного немеченого δΑΜ (δίμηκί) до конечной концентрации 1,5 мкМ.

5. Разведение ТСА до 20% в деионизированой (ΌΙ) воде.

B. Ферментативная реакция.

1. Конечные условия реакции: белковый комплекс РКС2 4: 4 нМ при использовании АТ ΕΖΗ2 или 6 нМ при использовании Υ641 N мутантного ΕΖΗ2, 1,5 мМ δΑΜ, 25 мкг/мл олигонуклеосом, 50 нМ γΗ1 в реакционном объеме 50 мкл.

2. Добавление 1 мкл разведенного соединения в планшете для анализа (96-луночные полипропиле- 168 028317 новые планшеты с У-образным дном) или 1 мкл ΌΜ8Θ для контрольных лунок.

3. Добавление 30 мкл нуклеосом в планшет для анализа.

4. Добавление 14 мкл либо ^Т, либо Υ641 N мутантного РКС2 4 белкового комплекса в планшет для анализа.

5. Добавление 5 мкл ³Н 8ΆΜ для начала реакции.

6. Остановка реакции через 60 мин путем добавления 100 мкл 20% ТСА.

7. Перенос 150 мкл погашеной реакционной смеси в приготовленную фильтровальную пластину (МйЬроге #Μ8ΙΡΝ4Β10).

8. Создание вакуума у фильтровальной пластины для фильтрования реакционной смеси через мембрану.

9. Промывка фильтровальной пластины 5x200 мкл РВ8, сушка пятен и сушка в сушильном шкафу в течение 30 мин.

10. Добавление 50 мкл сцинтилляционной жидкости т1стоксш1-20 (Регкт Е1тег) в каждую лунку, ожидание в течение 30 мин и подсчет на жидкостном сцинтилляционном счетчике.

Г. Анализ данных.

1. Значения 1С₅₀ определяли путем сглаживания данных в 4-параметрическом 1С₅₀-уравнении с использованием патентованного программного обеспечения для подбора кривой.

Приготовление НеЬА олигонуклеосом.

Реагенты.

Клеточный осадок: 15Ь НеЬа 83 (Ассе1деп) + 6Ь НеЬа 83 (внутренний).

Миаке (ХУоШипдЮп ВюсЬетюа1к).

Оборудование.

Ротор 8ХУ-28.

Г омогенизатор Даунса/В пестик.

Буферы.

Лизис: 20 мМ Нерек с рН 7,5, 0,25 М сахарозы, 3 мМ МдС1₂, 0,5% №шйе1 Р-40, 0,5 мМ ТСЕР, 1 таблетка протеазы КосЬе.

В: 20 мМ Нерек с рН 7,5, 3 мМ МдС1₂, 0,5 мМ ΕΌΤΑ, 0,5 мМ ТСЕР, 1 таблетка протеазы КосЬе. М8В: 20 мМ Нерек с рН 7,5, 0,4 М №С1, 1 мМ ΕΌΤΑ, 5% об./об. глицерина, 0,5 мМ ТСЕР, 0,2 мМ

РМ8Р.

Ь8В: 20 мМ Нерек с рН 7,5, 0,1 М №С1, 1 мМ ΕΌΤΑ, 0,5 мМ ТСЕР, 0,2 мМ РМ8Р.

ΝΟ: 20 мМ Нерек с рН 7,5, 1 мМ ΕΌΤΑ, 0,4 мМ №С1, 0,2 мМ РМ8Р, 0,5 мМ ТСЕР.

Хранение: 20 мМ Нерек рН7,5, 1 мМ ΕΌΤΑ, 10% глицерина, 0,2 мМ РМ8Р, 0,5 мМ ТСЕР.

Протокол.

A. Ядра.

1. Ресуспендирование примерно 10Ь осадка в 2x40 мл лизиса с использованием гомогенизатора Даунса.

2. Вращение 3000x5 15'.

3. Повтор еще 2 раза.

4. Ресуспендирование осадка в 2x40 мл В.

5. Вращение 3000хд 15'.

Б. Ресуспензия ядер.

1. Ресуспендирование осадка в 2x40 мл М8В. Вращение 5000x5 20'.

2. Ресуспендирование осадка в 2x15 мл Н8В.

3. Объединение и гомогенизация 40 ударов сдвига ДНК.

4. Осадок 10000x520'.

5. Диализ О/Ν 4°С в Ь8В за исключением партии А, которую диализировали Ь8В при 50 нМ ΝηΟ в течение 3 ч.

B. Гидролиз Мназы.

Тест на гидролиз Мназы (200 мкл).

1. Нагревание до 37°С в течение 5'.

2. Добавление СаС1₂ к 3 мМ и добавление 10 ед. Мназы.

3. 37°С 30', 25 мкл образца каждые 5'.

4. Протекание реакции с 1 мкл 0,5 М ΕΌΤΑ, 40 мкл Н₂О, 15 мкл 10% 8Ό8, 10 мкл 5 М №С1 и 100 мкл фенол-хлороформа, вортексирование после каждого добавления.

5. Кручение 5' 13к.

6. 5 мкл водной фазы на 1% агарозного геля.

7. Ожидание в течение времени, которое приводит к примерно 2кЬ фрагментам.

8. Выбор 15' для А & В и 20' для С & Ό для масштабирования.

Добавление №С1 до 0,6 М.

Г. Сахарозный градиент 1.

- 169 028317

1. Вливание 6х 34 мл градиента от 5 до 35% сахарозы в ΝΟ с использованием очистителя АКТА в 38,5 мл полиалломерные пробирки.

2. Загрузка примерно 4,0 мл на верх ΜΝ1.

3. Вращение 26к в течение 16 ч при 4°С.

4. Отбор 2 мл фракции с верха.

5. Прогон на геле Раде Ое1.

6. Диализ фракций 7-14 О/Ν 4°С в 4 л ЬЗВ за исключением партии О. которая имела 2х 2 ч.

7. Повтор 3Х.

Д. Окончание.

1. Объединение и концентрирование в Ашюоп (отчасти мутное).

2. Добавление 10% глицерина.

3. Кручение 5К 15'.

4. 1,8 мг/мл в 80 мл для всех 144 мг.

Биологическая активность.

Данные по биологической активности для выбранных примеров в нуклеосомном анализе ΕΖΗ2 представлены в табл. 3. Данные представлены в виде значений 1С₅₀ как для АТ ΕΖΗ2, так и для мутанта Υ641Ν ΕΖΗ2 (мкМ).

Таблица 3

Пр. Νο.	\ν ΐ ΕΖΗ2 1С50 (мкМ)	ΕΖΗ2 мутант Υ641Ν 1С50 (мкМ)	Пр. Νο.	\ν ΐ ΕΖΗ2 1С50 (мкМ)	ΕΖΗ2 мутант Υ641Ν 1С50 (мкМ)
1	0,538	-	155	0,931	5,29
2	0,128	0,924	156	0,205	0,867
3	0,346	-	157	0,0209	0,0663
4	8,09	66,5	158	0,0326	0,117
5	21,3	-	159	5,66	29,1
6	0,0411	0,161	160	0,0250	0,141
7	7,41	36,8	161	0,0705	0,272
8	2,42	8,25	162	0,0129	0,0522
9	-	-	163	0,0203	0,0844
10	-	-	164	0,306	1,08
11	-	-	165	0,0062	0,019
12	0,466	2,58	166	0,260	1,49
13	0,211	1,01	167	0,059	0,176
14	-	-	168	>200	>200
15	-	-	169	0,0224	0,0682
16	0,449	2,26	170	0,168	0,701
17	0,248	1,73	171	0,190	0,704
18	1,12	5,53	172	0,536	2,17
19	-	-	173	0,0285	0,110

- 170 028317

20	3,13	П,1	174	0,665	3,39
21	0,111	0,685	175	0,0342	0,153
22	0,0788	0,342	176	0,0657	0,393
23	0,0327	0,217	177	2,74	9,39
24	0,654	3,35	178	0,0101	0,0651
25	0,306	1,86	179	4,21	22,9
26	0,795	5,64	180	0,0365	0,127
27	0,0615	0,415	181	7,96	31,3
28	0,0869	0,724	182	0,00947	0,0361
29	0,312	1,65	183	0,555	2,00
30	0,0502	0,262	184	0,385	1,23
31	0,199	1,04	185	0,426	1,56
32	0,670	2,82	186	0,434	1,78
33	0,0357	0,207	187	0,0253	0,184
34	0,356	2,13	188	0,792	4,96
35	0,148	0,729	189	0,0195	0,0680
36	0,919	3,83	190	0,0526	0,229
37	0,177	0,977	191	0,132	0,450
38	1,62	5,02	192	17,3	>200
39	1,60	6,55	193	0,0184	0,0774
40	0,491	2,07	194	0,0166	0,0672
41	0,147	0,766	195	0,688	4,59
42	0,207	1,25	196	0,0302	0,0952
43	0,0398	0,258	197	0,0280	0,127
44	0,184	0,822	198	0,214	0,474
45	0,0203	0,0844	199	0,0747	0,350
46	0,0129	0,0522	200	0,163	0,846
47	25,0	>200	201	0,286	1,33
48	61,0	>200	202	0,0298	0,119
49	0,0116	0,0536	203	16,5	36,8
50	0,246	1,24	204	0,0834	0,398
51	0,0185	-	205	6,57	26,6

- 171 028317

52	5,66	29,1	206	0,0944	0,400
53	>200	>200	207	0,0878	0,475
54	>200	-	208	0,214	1,63
55	50,2	>200	209	0,142	0,725
56	>176	-	210	0,186	0,788
57	5,21	6,31	211	0,09	0,353
58	0,0317	0,196	212	0,540	1,90
59	0,0912	-	213	0,0846	0,400
60	0,233	0,994	214	0,0194	0,0710
61	0,682	6,10	215	0,017	0,066
62	0,0389	0,177	216	0,0214	0,0603
63	0,931	5,29	217	0,172	1,14
64	1,91	12,3	218	0,0381	0,136
65	10,2	33,1	219	1,29	10,8
66	0,288	1,93	220	0,0262	0,116
67	0,0243	0,312	221	15,3	65,5
68	24,7	-	222	0,00644	0,0224
69	17,4	-	223	>200	>200
70	0,219	0,830	224	0,0567	0,216
71	2,04	-	225	0,008	0,024
72	5,43	-	226	0,380	1,70
73	0,269	-	227	0,0309	0,133
74	0,569	-	228	0,0277	0,140
75	0,0171	0,0756	229	0,00952	0,0273
76	5,20	40,1	230	0,275	1,67
77	0,0123	0,0429	231	0,0351	0,129
78	0,0205	0,0584	232	0,263	8,27
79	0,0759	0,339	233	0,00993	0,104
80	0,333	-	234	0,114	0,556
81	0,006	0,019	235	0,0130	0,0432
82	0,306	1,08	236	0,00526	0,0188
83	0,0250	0,141	237	0,0897	0,444

- 172 028317

84	0,0326	0,117	238	0,0536	0,292
85	0,0209	0,0663	239	0,0334	0,144
86	0,0547	0,212	240	0,0459	0,195
87	0,04	0,126	241	0,276	1,63
88	0,00661	0,0177	242	0,0941	0,553
89	0,115	0,450	243	0,00858	0,0248
90	0,595	-	244	0,170	0,772
91	0,121	-	245	0,373	1,21
92	0,0437	0,227	246	0,0335	0,137
93	0,490	-	247	0,0154	0,0627
94	0,176	0,656	248	0,0128	0,0487
95	0,404	1,57	249	1,97	8,40
96	0,295	1,26	250	0,170	0,677
97	0,305	1,21	251	0,883	3,85
98	0,377	1,29	252	0,267	1,22
99	0,193	0,746	253	<0,00383	0,00507
100	1,29	5,53	254	0,502	3,41
101	0,0611	0,229	255	1,29	5,01
102	1,06	5,71	256	1,81	п,з
103	0,124	-	257	0,0714	0,467
104	0,0705	0,272	258	0,0186	0,0629
105	0,205	0,867	259	0,0390	0,276
106	2,20	-	260	0,0453	0,284
107	0,283	1,85	261	0,0180	0,101
108	0,0844	0,474	262	0,0129	0,0539
109	17,0	150	263	0,0109	0,0410
ПО	15,0	56,1	264	0,0954	0,406
111	>154	-	265	0,0291	0,290
112	0,121	0,626	266	0,0294	0,151
113	112	-	267	<0,00502	0,0200
114	0,911	5,26	268	<0,00440	0,0150
115	0,321	-	269	0,0501	0,241

- 173 028317

116	0,112	0,681	270	0,222	1,07
117	7,93	-	271	0,0715	0,418
118	П,4	-	272	0,0479	0,339
119	0,215	-	273	0,00357	0,00656
120	0,476	-	274	0,0402	0,230
121	0,0536	0,244	275	0,380	2,16
122	0,129	-	276	0,563	3,56
123	93,9	-	277	0,0869	0,516
124	0,566	-	278	0,0530	0,311
125	0,454	-	279	0,0640	0,220
126	0,158	1,46	280	0,00696	0,0271
127	0,233	-	281	0,253	1,59
128	0,0471	0,234	282	0,102	0,633
129	0,0911	0,517	283	0,150	0,844
130	84,5	-	284	0,135	0,845
131	0,558	6,35	285	0,00717	0,0259
132-А	0,143	1,41	286	0,152	0,806
132-В	63	>200	287	0,0271	0,105
133	99,6	-	288	-	-
134	>200	-	289	0,0373	0,140
135	>200	-	290	0,0513	0,189
136	0,0437	0,227	291	0,0652	0,517
137	0,0171	0,0756	292	0,0121	0,0357
138	0,0398	0,258	293	0,00794	0,0314
139	0,0502	0,262	294	13,4	137
140	0,211	1,01	295	0,0361	0,271
141	0,0123	0,0429	296	0,0172	0,0888
142	7,41	36,8	297	0,0692	0,396
143	0,404	1,57	298	0,0356	0,202
144	0,176	0,656	299	0,125	0,905
145	1,91	12,3	300	0,0336	0,256
146	0,246	1,24	301	0,0148	0,053
147	0,0389	0,177	302	0,0037	0,0063
148	0,0116	0,0536
149	61,0	>200
150	25,0	>200
151	0,115	0,450
152	0,00661	0,0177
153	0,04	0,126
154	0,0547	0,212

Все публикации и патентные заявки, процитированные в данном описании, включены в него посредством ссылки во всей их полноте. Несмотря на то что настоящее изобретение раскрыто более подробно в примерах, специалистам в данной области в свете описания настоящего изобретения понятно, что могут быть сделаны некоторые изменения и модификации без отклонения от сущности и объема изобретения, как это представлено в прилагаемой формуле.

Claims (10)

1. Соединение формулы (II-А)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где К¹ представляет собой С₁-С₄-алкил или галоген;

К² представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8 в качестве кольцевого члена, где указанный 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 К³²;

К³ представляет собой Н;

К⁴ представляет собой Н или галоген; т равен 0 и К⁵ отсутствует;

каждый К³² независимо представляет собой -С1, -Р, -СН₃, -СН₂СН₃, -СР₃, -СН₂ОН, -ΝΗ₂, -ΝΗΟΗ₃, -Ν(ΟΗ₃)₂ или циклопропил;

X и Ζ независимо представляют собой С₁-С₄-алкил;

Υ представляет собой Н, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или соль по п.1, где К¹ представляет собой хлор.

3. Соединение или соль по п.1 или 2, где К² представляет собой 5-6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, изоксазолила или триазолила, каждый из которых возможно замещен 1-3 К³².

4. Соединение или соль по п.3, где каждый К³² независимо выбран из группы, состоящей из -СН₃ и

-СН2СН3.

5. Соединение или соль по любому из пп.1-4, где К⁴ представляет собой галоген.

6. Соединение по п.1, представляющее собой 5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Фармацевтическая композиция для модулирования активности ΕΖ^ (энхансер гомолога-2 белка 7ез1е), содержащая соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

8. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения аномального клеточного роста, ассоциированного с активностью ΕΖ^, у субъекта.

9. Применение по п.8, где аномальным клеточным ростом является рак.

10. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения видов рака, ассоциированных с активностью ΕΖ^, у субъекта.