TWI546293B - 芳基與雜芳基稠合內醯胺 - Google Patents

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Description

芳基與雜芳基稠合內醯胺 〔相關申請案的對照參考〕
本申請案請求美國暫時申請案號61/740,596(2012年12月21日申請)的優先權，該申請案全文在此以引用方式併入本文。
本發明係關於式(I)-(IV)之化合物及彼等之藥學上可接受的鹽類、包含此類化合物及鹽類的藥學組成物、以及彼等之用途。本發明之化合物、鹽類及組成物可用於治療或改善異常細胞增生的病症，諸如癌症。
外顯基因變異在細胞過程(cellular processes)，包括細胞增生、細胞分化及細胞活存，扮演了重要角色。腫瘤抑制基因的外顯基因沉默及腫瘤基因的活化可透過CpG島(CpG island)甲基化模式的變異、組蛋白修飾作用(histone modification)、及DNA結合蛋白的失調而發生。多梳基因(polycomb genes)乃一組表觀遺傳效應子 (epigenetic effectors)。EZH2(zeste同源物2的增強劑)乃多齒抑制錯合物2(PRC2)的催化組份，該錯合物乃保守的(conserved)多單元錯合物，其藉由將組蛋白H3(H3K27)上的離胺酸27甲基化而壓制基因轉錄。EZH2在調控細胞命運決定(cell fate decisions)(諸如，分化及自我更生)之基因表現模式的調控上，扮演了關鍵性的角色。EZH2在某些癌症細胞內過度表現，因而，其已被連接至細胞增生、細胞侵犯、化學抗性及轉移。
高度EZH2表現已證實與數種癌症類型之不良預後、高惡性度及高病期有關聯，包括：乳癌、直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、肝癌、腎臟癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、以及膀胱癌。參見Crea et al.,Crit.Rev.Oncol.Hematol.2012,83：184-193,and references cited therein；see also Kleer et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100：11606-11；Mimori et al.,Eur.J.Surg.Oncol.2005,31：376-80；Bachmann et al.,J.Clin.Oncol.2006,24：268-273；Matsukawa et al.,Cancer Sci.2006,97：484-491；Sasaki et al.Lab.Invest.2008,88：873-882；Sudo et al.,Br.J.Cancer 2005,92(9)：1754-1758；Breuer et al.,Neoplasia 2004,6：736-43；Lu et al.,Cancer Res.2007,67：1757-1768；Ougolkov et al.,Clin.Cancer Res.2008,14：6790-6796；Varambally et al.,Nature 2002,419：624-629；Wagener et al.,Int.J.Cancer 2008,123：1545-1550；及Weikert et al.,Int.J.Mol.Med.2005, 16：349-353。
在瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)及濾泡性淋巴瘤(FL)中，已鑑定出EZH2的循環體細胞突變。據報告，突變變異的EZH2酪胺酸641(例如，Y641C、Y641F、Y641N、Y641S、及Y641H)在多達22%之生長中心B細細胞DLBCL及7%FL中發現到。Morin et al.Nat.Genetics 2010 Feb；42(2)：181-185.Mutations of alanine 677(A677)and alanine 687(A687)have also been reported.McCAbe et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2012,109：2989-2994；Majer et al.FEBS Letters 2012,586：3448-3451。EZH2活化的突變已被認為會改變受質的專一性，而造成三甲基化H3K27(H3K27 me3)的量昇高。
因此，對於癌症的治療而言，抑制野生型及/或突變型EZH2之化合物係令人關注的。
本發明之一部分係提供新穎的化合物及藥學上可接受的鹽類，彼等可調節EZH2之活性，因而影響生物功能，包括(但不侷限於)：抑制細胞增生及細胞侵犯；抑制轉移；誘發凋亡或抑制血管生成。還提供了藥學組成物及藥劑，彼等包含單獨的本發明之化合物或鹽類，或是連同其他治療劑或舒緩劑。本發明之一部分還提供了供製備新穎化合物、其鹽類及組成物的方法，以及使用前者的方法。
於一態樣中，本發明係提供式(I)化合物： 或其藥學上可接受的鹽類，其中：U示N或CR3；V示N或CR4；L示C1-C4伸烷基連結子；M示一鍵或-O-；R1示C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、-OH、-CN或-NR7R8，其中各前述C1-C8烷基或C1-C8烷氧基任意經一或多個R21所取代；R2係選自：H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，其中各前述C1-C8烷基或C1-C8烷氧基任意經一或多個R22所取代，且各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經一或多個R32所取代；R3示H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、-OH、-CN或-NR7R8，其中各前述C1-C8烷基或C1-C8烷氧基任意經一或多個R23所取代；R4係選自：H、鹵基、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、 3-12員雜環基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基、-(C1-C4烷基)Rz、-ORx、-CN、-C(O)Rx、-CO2Rx、-C(O)NRxRy、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORy、-NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-OC(O)Rx及-OC(O)NRxRy；各Rx及Ry獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；或是Rx及Ry可和彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜員子；各Rz獨立選自：C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；且其中，R4、Rx或Ry中之各前述C1-C8烷基及(C1-C4烷基)Rz內的各前述C1-C4烷基係任意經一或多個R24所取代，且R4、Rx、Ry、Rz或Rx與Ry之組合內的各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基任意經一或多個R34所取代；各R5獨立選自：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NR9R10及-C(O)NR9R10，其中各前述C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、C1-C4烷氧基、-CN、-NR9R10及-C(O)NR9R10；R6示-(CR11R12)n-R13；各R7及R8獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷 基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基；或R7及R8可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；其中，R7或R8中的各前述C1-C8烷基任意經一或多個R27所取代，且R7、R8、或R7與R8之組合中的各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經一或多個R37所取代；各R9及R10獨立示H或C1-C4烷基；或R9及R10可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；其中，R9或R10中的各前述C1-C4烷基，以及R9與R10之組合中的各前述3-12員雜環基或5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)；各R11及R12獨立示H、鹵基或C1-C4烷基，其中各前述C1-C4烷基任意經一或多個R22所取代；R13係選自：C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基，其中各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經一或多個R32所取代；m示0至4； n示0至4；各R21、R22、R23及R24獨立選自：鹵基、C1-C8烷基、-CN、=O、-C(O)Re、-CO2Re、-C(O)NReRf、-ORe、-SRe、-SORe、-SO2Re、-SO2NReRf、-NO2、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)NReRf、-NReC(O)ORf、-NReSO2Rf、-NReSO2NReRf、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；各Re及Rf獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；或Re及Rf可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；其中，R21、R22、R23、R24、Re、Rf或Re與Rf之組合中的各前述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2；各R27獨立選自：鹵基、-OH、C1-C4烷氧基、-CN、-NR9R10、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，其中各前述C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經1 至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2；各R32、R34及R37獨立選自：鹵基、C1-C8烷基、-CN、=O、-C(O)Rc、-CO2Rc、-C(O)NRcRd,、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRcRd、-NO2、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-NRcSO2Rd、-NRcSO2NRcRd、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；各Rc及Rd獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；或Rc及Rd可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；其中，R32、R34、R37、Rc、Rd、或Rc與Rd之組合內的各前述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2；X及Z獨立選自：H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8 炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基、鹵基、CN、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NO2、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb-ORa、-OC(O)Ra或-OC(O)NRaRb；其中，各前述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基基團任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-CN、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、SO2NRaRb、-NO、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基；各Ra及Rb獨立示：H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基，其中各前述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、C1-C4烷基、-OR14、-NR14 2、-CO2R14、-C(O)NR14 2、-SO2R14及-SO2NR14 2，其中各R14獨立示H或C1-C4烷基；或Ra及Rb可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜 環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子，其中該雜環基或雜芳基任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷氧基)及-N(C1-C4烷基)2；且Y示H、鹵基、-OH或C1-C4烷氧基。
於某些態樣中，式(I)化合物係式(I-A)、(I-B)或(I-C)所示的化合物：
或彼等之藥學上可接受的鹽類，其中R1、R2、R3、R4、R5、L、M、m、X、Y及Z係如式(I)中所定義者。
於另外的態樣中，本發明係提供式(II)之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類，其中R1、R2、U、V、R5、m、X、Y及Z係如式(I)中所定義者。
於某些態樣中，式(II)化合物係式(II-A)、(II-B)或(II-C)所示之化合物：
或彼等之藥學上可接受之鹽類，其中R1、R2、R3、R4、R5、m、X、Y及Z係如式(I)中所定義者。
於另外的態樣中，本發明係提供式(III)之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類，其中R1、R2、U、V、R5、m、X、Y及Z係如式(I)中所定義者。
於某些態樣中，式(III)化合物係式(III-A)、(III-B)或(III-C)所示之化合物：
或彼等之藥學上可接受的鹽類，其中R1、R2、R3、R4、R5、m、X、Y及Z係如式(I)中所定義者。
於進一步的態樣中，本發明係提供式(IV)之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類，其中R1、R2、U、V、R5、m、X、Y及Z係如式(I)中所定義者。
於某些態樣中，式(IV)化合物係式(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)所示之化合物：
或彼等之藥學上可接受之鹽類，其中R1、R2、R3、R4、R5、m、X、Y及Z係如式(I)中所定義者。
於另外的態樣中，本發明係提供藥學組成物，其包含本文所記載之通式之一所示化合物、或其藥學上可接受之鹽類，以及藥學上可接受之載體或賦型劑。於某些體系中，該藥學組成物包含二或多個藥學上可接受的載體及/ 或賦型劑。
本發明亦提供包含了投藥本發明之化合物、或其藥學上可接受之鹽類的治療方法及用途。
於一態樣中，本發明提供了供治療患者之異常細胞生長的方法，其包含：將治療有效量之本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽類投藥給該患者。
於另一態樣中，本發明提供了供治療患者之異常細胞生長的方法，其包含：將一定量之本發明化合物或其藥學上可接受的鹽類連同一定量的抗腫瘤劑，投藥給患者，彼等之量可一起有效地治療該異常細胞生長。於某些體系中，該抗腫瘤劑係選自：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、生長因子抑制劑、輻射、細胞週期抑制劑、酵素、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑(biological response modifiers)、抗體、細胞毒性劑、抗激素、及抗雄激素劑。
在本文所提供之常見體系中，該異常細胞生長乃癌症。於某些體系中，所提供的方法造成下列一或多種效果：(1)抑制癌細胞增生；(2)抑制癌細胞侵犯；(3)誘發癌細胞凋亡；(4)抑制癌細胞轉移；或是(5)抑制血管生成。
在另一體系中，本發明提供了供治療患者之由EZH2所媒介病症的方法，其包含：將治療該病症有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽類，投藥給該患者。本發明之化合物及鹽類可抑制野生型及某些突變型的人類組蛋白甲基轉移酶EZH2。
於另一態樣中，本發明提供了用於治療患者之異常細胞生長之本文所記載通式之一所示化合物或其藥學上可接受的鹽類。
於另外的態樣中，本發明提供了本文所記載通式之一所示化合物或其藥學上可接受的鹽類用於治療患者之異常細胞生長的用途。
於又另外的態樣中，本發明提供了本文所記載通式之一所示化合物或其藥學上可接受的鹽類用於製備供治療異常細胞生長之藥劑的用途。
於常見的體系中，該異常細胞生長係癌症且該患者係人類。
於某些體系中，本文所記載的方法進一步包含：將一定量之抗癌治療劑或舒緩劑投藥給患者，彼等之量可一起有效地治療該異常細胞生長。於某些如是體系中，一或多個抗癌治療劑係選自：抗腫瘤劑、抗血管生成劑、訊息傳遞抑制劑及抗增生劑，彼等之量可一起有效治療該異常細胞生長。
於其他體系中，本文所記述的用途包含本文所記載通式之一所示化合物或其藥學上可接受之鹽類與一或多個選自下列之物質併合的用途：抗腫瘤劑、抗血管生成劑、訊息傳遞抑制劑及抗增生劑。
於某些體系中，本文所記載之藥劑係經調整而適用於與一或多個選自下列的物質併用：抗腫瘤劑、抗血管生成劑、訊息傳遞抑制劑及抗增生劑。
下文所記述之本發明化合物之體系各可與一或多個本文所記述之與彼等體系不同的其他體系併合。此外，描述本發明之下列各體系於其範圍內可預期到本發明化合物的鹽類。因此，「或其藥學上可接受的鹽類」之片語係隱含在本文所記載之所有化合物的敘述中。
藉由參照下列本發明之較佳體系的詳細敘述及包括在本文內的實施例，可更容易瞭解本發明。應瞭解到，本文所用之專有名詞係僅供說明特定的體系，無限制的意圖。還應理解到，除非在本文中有特別定義，本文所用之專有名詞係賦予相關技藝上已知的傳統定義。
本文所用之單數形式「一」及「該」包括複數者，除非另有指定。例如，「一」取代基包括一或多個取代基。
「烷基」係指飽和的、單價脂族烴原子團，包括具有特定碳原子數之直鏈及支鏈基團。烷基取代基通常含有1至20個碳原子(「C1-C20烷基」)，宜為1至12個碳原子(「C1-C12烷基」)，更佳為1至8個碳原子(「C1-C8烷基」)、或1至6個碳原子(「C1-C6烷基」)、或1至4個碳原子(「C1-C4烷基」)。烷基基團的例子包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基等等。烷基基團可經取代或未經取代。詳而言之，除非另有指定，烷基基團可經一或多個鹵基基團所取代，多達該烷基部分體上所出現之氫原子總數。因此，C1-C4烷基包括鹵化的烷基基團，例如，三氟甲基或二氟乙基(亦即CF3及 -CH2CHF2)。
在本文中描述為任意經取代之烷基基團可經一或多個獨立選擇的取代基所取代，除非另有說明。取代基基團的總數可在化學上有意義的程度下與烷基部分體上的氫原子總數相等。任意經取代的烷基基團一般含有1至6個任意的取代基，有時為1至5個任意的取代基，宜為1至4個任意的取代基，或是更佳為1至3個任意的取代基。
適合於烷基的任意取代基基團包括(但不侷限於)：C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基、鹵基、=O(酮基)、=S(硫酮基)、=N-CN、=N-ORX、=NRX、-CN、-C(O)Rx、-CO2Rx、-C(O)NRxRy、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORx、-NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-ORx、-OC(O)Rx及-OC(O)NRxRy；其中各Rx及Ry獨立選自：H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基，或是Rx及Ry可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；各Rx及Ry任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、=O、=S、=N-CN、=N-OR'、=NR'、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'2、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'2、-NO2、-NR'2、-NR'C(O)R'、-NR'C(O)NR'2、-NR'C(O)OR'、-NR'SO2R'、 -NR'SO2NR'2、-OR'、-OC(O)R'及-OC(O)NR'2，其中各R'獨立示：H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或C5-C12雜芳基；且其中各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基如本文進一步所定義地係任意經取代的。
烷基上的典型取代基基團包括：鹵基、-OH、C1-C4烷氧基、-O-C6-C12芳基、-CN、=O、-COORx、-OC(O)Rx、-C(O)NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxRy、C3-C8環烷基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基及3-12員雜環基；其中各Rx及Ry獨立示H或C1-C4烷基，或是Rx及Ry可與彼等所附接的N一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；其中各前述C3-C8環烷基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基及3-12員雜環基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、及-N(C1-C4烷基)2。
於某些體系中，烷基係任意經一或多個取代基(且宜經1至3個取代基)所取代，彼等取代基係獨立選自：鹵基、-OH、C1-C4烷氧基、-O-C6-C12芳基、-CN、=O、-COORx、-OC(O)Rx、-C(O)NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxRy、C3-C8環烷基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基及3-12員雜環基；其中各Rx及Ry獨立示H或C1-C4烷基， 或是Rx及Ry可與彼等所附接的N一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；且各前述C3-C8環烷基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基及3-12員雜環基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
於其他體系中，烷基係任意經一或多個取代基(且宜為1至3個取代基)所取代，彼等取代基獨立選自：鹵基、-OH、C1-C4烷氧基、-CN、-NRxRy、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；其中各Rx及Ry獨立示H或C1-C4烷基，或是Rx及Ry可與彼等所附接的N一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；且其中各前述環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
於某些情況下，經取代的烷基可參照取代基基團加以特定地命名。例如，「鹵烷基」係指經一或多個鹵基取代基所取代之具有特定碳數的烷基基團，且通常含有1-6個碳原子及1、2或3個鹵原子(亦即，「C1-C6鹵烷基」)。 因此，C1-C6鹵烷基基團包括三氟甲基(-CF3)及二氟甲基(-CF2H)。
同樣地，「羥烷基」係指經一或多個羥基取代基所取代之具有特定碳數的烷基基團，且通常含有1-6個碳原子及1、2或3個羥基(亦即，「C1-C6羥烷基」)。因此，C1-C6羥烷基包括羥甲基(-CH2OH)及2-羥乙基(-CH2CH2OH)。
「烷氧基烷基」係指經一或多個烷氧基取代基所取代之具有特定碳數的烷基基團。烷氧基烷基基團通常在烷基部分含有1-6個碳原子且經1、2或3個C1-C4烷氧基取代基所取代。在本文中，如是基團有時係記載為C1-C4烷氧-C1-C6烷基。
「胺烷基」係指經一或多個經取代或未經取代胺基基團(如同本文中進一步定義的基團)所取代之具有特定碳數的烷基基團。胺烷基基團通常在烷基部分含有1-6個碳原子且經1、2或3個胺基取代基所取代。因此，C1-C6胺烷基基團包括，例如，胺甲基(-CH2NH2)、N,N-二甲胺基-乙基(-CH2CH2N(CH3)2)、3-(N-環丙基胺基)丙基(-CH2CH2CH2NH-cPr)及N-吡咯啶基乙基(-CH2CH2-N-吡咯啶基)。
「烯基」係指由至少二個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵所組成之如本文所定義之烷基基團。典型上，烯基基團具有2至20個碳原子(「C2-C20烯基」)，宜為2至12個碳原子(「C2-C12烯基」)，更佳為2至8個碳原子 (「C2-C8烯基」)，或2至6個碳原子(「C2-C6烯基」)，或2至4個碳原子(「C2-C4烯基」)。代表例包括(但不侷限於)：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-、或3-丁烯基等等。烯基基團可未經取代或經與在本文中描述為適用於烷基者相同的基團所取代。
「炔基」係指由至少二個碳原子及至少一個碳-碳叁鍵所組成之如本文所定義的烷基基團。炔基基團具有2至20個碳原子(「C2-C20炔基」)，宜為2至12個碳原子(「C2-C12炔基」)，更佳為2至8個碳原子(「C2-C8炔基」)，或2至6個碳原子(「C2-C6炔基」)，或2至4個碳原子(「C2-C4炔基」)。代表例包括(但不侷限於)：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等等。炔基基團可未經取代或經與在本文中描述為適用於烷基者相同的基團所取代。
本文所用之「伸烷基」係指具有特定碳原子數之二價烴基團，其可將二個其他基團連結在一起。有時其係指-(CH2)n-，其中n示1-8，且n宜為1-4。在有指定的場合，伸烷基亦可經其他基團所取代且可包括一或多個飽和度(亦即伸烯基或伸炔基部分體)或環。伸烷基之開放價無須在鏈的相反端。因此，-CH(Me)-及-C(Me)2-亦包含在「伸烯基」一詞的範圍內，環狀基團(諸如，環丙烷-1,1-二基及未經取代的基團[諸如，伸乙基(-CH=CH-)或伸丙基(-CH2-CH=CH-)]亦同。當伸烷基基團係描述為任意經取代時，該取代基包括彼等通常出現於本文所記述之烷基基團 上者。
「雜伸烷基」係指如本文所記述之伸烷基基團，其中伸烷基鏈之一或多個非鄰接的碳原子被-N(R)-、-O-或-S(O)q-所取代，其中R示H或C1-C4烷基且q示0-2。例如，基團-O-(CH2)1-4-係一「C2-C5」-伸雜烷基基團，其中對應伸烷基之碳原子之一被O所取代。
「烷氧基」係指單價的-O-烷基基團，其中該烷基部分具有特定碳原子數。烷氧基基團通常含有1至8個碳原子(「C1-C8烷氧基」)，或1至6個碳原子(「C1-C6烷氧基」)，或1至4個碳原子(「C1-C4烷氧基」)。例如，C1-C4烷氧基包括：-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3等等。在本文中，如是基團亦可稱作為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基等等。烷氧基基團可未經取代或是在烷基部分經與在本文中描述為適用於烷基者相同的基團所取代。詳而言之，烷氧基基團可經一或多個鹵基基團所取代，多達該烷基部分所出現之氫原子總數。因此，C1-C4烷氧基包括經鹵化的烷氧基基團，例如，三氟甲氧基及2,2-二氟乙氧基(亦即，-OCF3及-OCH2CHF2)。
類似地，「硫烷氧基」係指單價的-S-烷基基團，其中烷基部分具有特定碳原子數，且在烷基部分可任意經與在本文中描述為適用於烷基者相同的基團所取代。例如，C1-C4硫烷氧基包括：-SCH3及-SCH2CH3。
「環烷基」係指非芳族、飽和或部分不飽和的環系 統，其含有特定的碳原子數，可為單環、橋聯或稠合的雙環或多環系統，透過環烷基環的碳原子連接至鹼分子。一般而言，本發明之環烷基基團含有3至12個碳原子(「C3-C12環烷基」)，宜為3至8個碳原子(「C3-C8環烷基」)。代表例包括，例如，環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、環庚三烯、金剛烷等等。環烷基基團可未經取代或經與在本文中描述為適用於烷基者相同的基團所取代。
環烷基環之範例包括(但不侷限於)下列：
「環烷基烷基」可用來描述環烷基環(通常為C3-C8環烷基)，其透過伸烷基連結子(通常為C1-C4伸烷基)連接至鹼分子上。環烷基烷基係以碳環及連結子內的碳原子總數加以敘述，且通常係含有4至12個碳原子(「C4-C12環烷基烷基」)。因此，環丙基甲基基團係C4-環烷基烷基基團且環己基乙基係C8-環烷基烷基。環烷基烷基基團可未經取代或是在環烷基及/或伸烷基部分經與在本文中描述為適用於烷基者相同的基團所取代。
在本文中，「雜環基」、「雜環的」或「雜脂族環的」可交換地用來指稱非芳族、飽和的或部分不飽和之含有特定環原子數的環系統，其包括至少一個選自N、O及 S之雜原子做為環成員，其中雜環的環係經由環原子(其可為C或N)連接至鹼分子上。雜環的環可稠合至一或多個其他的雜環或碳環的環，彼等稠合環可為飽和的、部分飽和的或芳族的。較佳的是，雜環的環含有1至4個選自N、O、或S的雜原子做為環成員，且更佳為含有1至2個環雜原子，先決條件為：如是雜環的環不含有二個鄰接的氧原子。雜環基基團可為未經取代的或經與在本文中描述為適用於烷基、芳基或雜芳基者相同的基團所取代。此外，環N原子可任意經適用於胺的基團所取代，例如，烷基、醯基、胺甲醯基、磺醯基取代基等等且環S原子可任意經一或多個酮基團所取代(亦即，S(O)q，其中q示0、1或2)。較佳的雜環包括3-12員之根據本文之定義的雜環基基團。
飽和雜環基團的範例包括(但不侷限於)：
部分不飽和之雜環基團的範例包括(但不侷限於)：
橋聯及稠合雜環基團之範例包括(但不侷限於)：
在常見的體系中，雜環基團含有3-12個環成員(同時包括碳及非碳雜原子)，且宜為4-6個環成員。於某些較佳的體系中，包含3-12個成員之雜環的取代基基團係選自：四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎福啉基及硫嗎福啉基環，彼等各可任意經特定的取代基基團所取代，至如是取代在化學上有意義的程度。
可瞭解到的是，通常不會有二個以上的N、O或S原子連續連接，除非在酮基基團附接至N或S而形成硝基或磺醯基基團的場合，或是在某些雜芳族環的情況下，諸如，三、三唑、四唑、二唑、噻二唑等等。
「雜環基烷基」一詞可用來描述具有特定大小的雜環基團，其係透過具有特定長度的伸烷基連結子連接至鹼分 子。典型上，如是基團含有任意經取代之3-12員雜環，其透過C1-C4伸烷基連結子附接至鹼分子。在如此表示的場合下，如是基團可在伸烷基部分經與在本文中描述為適用於烷基者相同的基團所取代且在雜環部分經描述為適用於雜環的基團所取代。
「芳基」或「芳族」係指任意經取代之具有眾所周知之芳香性特性的單環或稠合的雙環或多環的環系統，其中至少有一個環含有完全共軛的π-電子系統。典型上，芳基基團含有6至20個碳原子(「C6-C20芳基」)作為環成員，宜為6至14個碳原子(「C6-C14芳基」)或更佳為6至12個碳原子(「C6-C12芳基」)。稠合的芳基基團可包括稠合至另一芳基環或稠合至飽和或部分不飽和碳環或雜環的芳基環(例如，苯基環)。在如是稠合芳基系統上之附接於鹼分子的附接點可為環系統之芳族部分的C原子或非芳族部分的C或N原子。芳基基團之例子(非設限)包括：苯基、聯苯基、萘基、蒽基、菲基、二氫茚基、茚基、以及四氫萘基。芳基可為未經取代的或如本文進一步所敘述地經取代。
類似地，「雜芳基」或「雜芳族」係指具有眾所周知之芳香性特性之單環或稠合雙環或多環系統，其含有特定環原子數且在芳族環內包括至少一個選自N、O及S的雜原子。雜原子的併入使得5-員環以及6-員環有芳香性。典型上，雜芳基基團含有5至20個環原子(「5-20員雜芳基」)，宜為5至14個環原子(「5-14員雜芳基」)，且更 佳為5至12個環原子(「5-12員雜芳基」)。雜芳基環係經由雜芳族環的環原子附接至鹼分子，而使得芳香性獲得維持。因此，6-員雜芳基環可經由環C原子附接至鹼分子，而5-員雜芳基環可經由環C或N原子附接至鹼分子。未經取代的雜芳基基團的例子通常包括(但不侷限於)：吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異唑、唑、異噻唑、噻唑、三唑、二唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、苯並呋喃、苯並噻吩、吲哚、苯並咪唑、吲唑、喹啉、異喹啉、嘌呤、三、啶及咔唑。於常見的較佳體系中，5-6員雜芳基基團係選自：吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基及嘧啶基環。雜芳基基團可未經取代或如本文進一步敘述地經取代。
在本文中敘述為任意經取代之芳基、雜芳基及雜環基部分體可經一或多個取代基團所取代，彼等取代基係獨立選擇的，除非另有指定。取代基團的總數可等於芳基、雜芳基或雜環基部分體上的氫原子總數，至如是取代在化學上有意義，而在芳基及雜芳基環的情況下，係芳香性獲得維持的程度。任意經取代之芳基、雜芳基或雜環基基團典型上含有1至5個任意的取代基，有時為1至4個任意的取代基，宜為1至3個任意的取代基，或是更佳為1-2個任意的取代基。
適合芳基、雜芳基及雜環基環的任意取代基基團包括(但不侷限於)：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳 基；以及鹵基、=O、-CN、-C(O)Rx、-CO2Rx、-C(O)NRxRy、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORx、-NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-ORx、-OC(O)Rx及-OC(O)NRxRy；其中各Rx及Ry獨立示：H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基，或是Rx及Ry可與彼等所附接之N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；各Rx及Ry任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、=O、=S、=N-CN、=N-OR'、=NR'、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'2、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'2、-NO2、-NR'2、-NR'C(O)R'、-NR'C(O)NR'2、-NR'C(O)OR'、-NR'SO2R'、-NR'SO2NR'2、-OR'、-OC(O)R'及-OC(O)NR'，其中各R’係獨立示：H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基；且各前述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基如本文進一步所定義地任意經取代。
於典型的體系中，芳基、雜芳基及雜環基環上的任意取代基包括一或多個(宜為1至3個)獨立選自下列的取代基：鹵基、C1-C8烷基、-OH、C1-C8烷氧基、-CN、=O、-C(O)Rx、-COORx、-OC(O)Rx、-C(O)NRxRy、 -NRxC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORy、-NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基、-O-(C3-C8環烷基)、-O-(3-12員雜環基)、-O-(C6-C12芳基)及-O-(5-12員雜芳基)；其中各Rx及Ry獨立示H或C1-C4烷基，或Rx及Ry可與彼等所附接的N一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；且其中敘述為任意取代基或為Rx或Ry之一部分的各前述C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基、-O-(C3-C8環烷基)、-O-(3-12員雜環基)、-O-(C6-C12芳基)及-O-(5-12員雜芳基)係任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2及N-吡咯啶基。
單環之雜芳基基團的範例包括(但不侷限於)：
稠合環雜芳基基團的範例包括(但不侷限於)：
「芳烷基」基團係指如本文所敘述的芳基基團，其透過伸烷基或類似的連結子連接至鹼分子。芳烷基基團係以環及連結子內的碳原子總數加以描述。因此，苄基基團係C7-芳烷基基團，而苯乙基乃C8-芳烷基。典型上，芳烷基基團含有7-16個碳原子(「C7-C16芳烷基」)，其中芳基部分含有6-12個碳原子且伸烷基部分含有1-4個碳原子。如是基團亦可以-C1-C4伸烷基-C6-C12芳基表示。
「雜芳烷基」係指如前文所敘述的雜芳基基團，其透過伸烷基連結子附接至鹼分子，且與「芳烷基」的不同處在於芳族部分體之至少一個環原子係選自N、O及S的雜原子。雜芳烷基基團在本文中有時係根據環及連結子合在一起(排除取代基基團)的非氫原子(亦即C、N、S及O原子)的總數加以描述。因此，例如，吡啶甲基可稱作為「C7」-雜芳烷基。典型上，未經取代的雜芳烷基基團含有6-20個非氫原子(包括C、N、S及O原子)，其中雜芳基部分通常含有5-12個碳原子且伸烷基部分通常含有1-4個碳原子。如是基團亦可以-C1-C4伸烷基-5-12員雜芳基表示。
類似地，「芳烷氧基」及「雜芳烷氧基」係指透過伸雜烷基連結子(亦即，-O-伸烷基-)附接至鹼分子的芳基及雜芳基基團，其中該基團係根據環及連結子合在一起的非氫原子(亦即C、N、S及O原子)的總數加以描述。因此，-O-CH2-苯基及-O-CH2-吡啶基基團分別稱作為C8-芳烷氧基及C8-雜芳烷氧基基團。
當芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷基或雜芳烷氧基團係敘述為任意經取代時，取代基可在二價的連結子部分或在基團的芳基或雜芳基部分。任意出現於伸烷基或伸雜烷基部分的取代基係與前文所敘述之適於烷基或烷氧基基團者大致相同，而任意出現於芳基或雜芳基部分的取代基則與前述所述之適於芳基或雜芳基基團者大致相同。
「羥基」係指-OH基團。
「醯基氧基」係指單價基團-OC(O)烷基，其中該烷基部分具有特定碳原子數(一般為C1-C8，宜為C1-C6或C1-C4)且可任意經適合烷基的基團所取代。因此，C1-C4醯氧基包括-OC(O)C1-C4烷基取代基，例如，-OC(O)CH3。
「醯基胺基」係指單價的基團，-NHC(O)烷基或-NRC(O)烷基，其中該烷基部分具有特定的碳原子數(一般為C1-C8，宜為C1-C6或C1-C4)且可任意經適合烷基的基團所取代。因此，C1-C4醯基胺基包括-NHC(O)C1-C4烷基取代基，例如，-NHC(O)CH3。
「芳基氧基」或「雜芳基氧基」係指未經取代的-O-芳基或-O-雜芳基，在各情況下，芳基及雜芳基係如本文進一步所定義者。
「芳基胺基」或「雜芳基胺基」係指任意經取代的-NH-芳基、-NR-芳基、-NH-雜芳基或-NR-雜芳基，在各情況下，芳基及雜芳基係如本文進一步所定義者且R示適合胺的取代基，例如，烷基、醯基、胺甲醯基或磺醯基、或類似基團。
「氰基」係指-C≡N基團。
「未經取代的胺基」係指基團-NH2。當胺基係描述為經取代或任意經取代時，該專有名詞包括式-NRxRy的基團，其中Rx及Ry各獨立示H、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、醯基、硫代醯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，在各情況下具有特定原子數 且如本文所敘述地任意經取代。例如，「烷胺基」係指基團-NRxRy，其中，Rx及Ry中有一者係烷基部分體，而另一者為H，且「二烷基胺基」係指-NRxRy，其中，Rx及Ry皆為烷基部分體，其中該烷基部分體具有特定碳原子數(例如、-NH-C1-C4烷基或-N(C1-C4烷基)2)。一般而言，胺上的烷基取代基含有1至8個碳原子，宜為1至6個碳原子，或更佳為1至4個碳原子。該詞亦包括其中Rx及Ry與彼所附接之N原子一起形成3-12員雜環或5-12員雜芳基環的形式，彼等本身各可如本文對於雜環基或雜芳基環所記述地任意經取代，且彼等可含有1至3個選自N、O及S之其他雜原子做為環成員，先決條件為：如是之環不含有二個相鄰的氧原子。
「鹵素」或「鹵基」係指氟基、氯基、溴基及碘基(F、Cl、Br、I)。較佳的是，鹵基指氟基或氯基(F或Cl)。
在本文中，「雜形式」有時係用來指基團(諸如，例如，烷基、芳基、或醯基)的衍生物，其中指定的碳環基團中至少有一個碳原子被選自N、O及S的雜原子所取代。因此，烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、及芳烷基的雜形式係分別為雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜醯基、雜芳基、及雜芳基烷基。理應可理解到，通常不會有二個以上的N、O或S原子連續連接，除非酮基基團附接至N或S而形成硝基或磺醯基基團的情況。
「任意的」或「任意地」意指隨後所敘述的事件或狀 況係可發生但無需發生的，且該敘述包括其中該事件或狀況發生且其中之事例不發生的事例。
「任意經取代」及「經取代或未經取代」二詞可互用，意指所敘述之特定基團可未具有非氫取代基(亦即，未經取代)，或是該基團可具有一或多個非氫取代基(亦即，經取代的)。若無另外指明，可出現之取代基的總數係等於出現於未經取代形式之基團上的H原子數，至如是取代在化學上有意義的程度。當任意的取代基係經由雙鍵附接時，諸如酮基(=O)取代基，該基團係占據二個有效價，使得可包括在內之其他取代基的總數減少二個。在任意取代基係獨立選自一替代物清單時，所選擇的基團可相同或互異。
於一態樣中，本發明提供式(I)之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類，其中：U示N或CR3；V示N或CR4；L示C1-C4伸烷基連結子；M示一鍵或-O-； R1示C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、-OH、-CN或-NR7R8，其中各前述C1-C8烷基或C1-C8烷氧基任意經或多個R21所取代；R2係選自：H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，其中各前述C1-C8烷基或C1-C8烷氧基任意經一或多個R22所取代，且各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經一或多個R32所取代；R3示H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、-OH、-CN或-NR7R8，其中各前述C1-C8烷基或C1-C8烷氧基任意經一或多個R23所取代；R4係選自：H、鹵基、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基、-(C1-C4烷基)Rz、-ORx、-CN、-C(O)Rx、-CO2Rx、-C(O)NRxRy、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORy、-NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-OC(O)Rx及-OC(O)NRxRy；各Rx及Ry獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；或是Rx及Ry可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；各Rz獨立選自：C3-C8環烷基、3-12員雜環基、 C6-C12芳基及5-12員雜芳基；且其中，R4、Rx或Ry內的各前述C1-C8烷基及(C1-C4烷基)Rz內的各前述C1-C4烷基任意經一或多個R24所取代，且R4、Rx、Ry、Rz、或Rx及Ry之組合內的各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基任意經一或多個R34所取代；各R5獨立選自：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NR9R10及-C(O)NR9R10，其中各前述C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、C1-C4烷氧基、-CN、-NR9R10及-C(O)NR9R10；R6示-(CR11R12)n-R13；各R7及R8獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基；或是R7及R8可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；其中，R7或R8內的各前述C1-C8烷基任意經一或多個R27所取代，且R7、R8、或R7與R8之組合內的各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基任意經一或多個R37所取代；各R9及R10獨立示H或C1-C4烷基；或是R9及R10可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員 雜環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；其中，R9或R10內的各前述C1-C4烷基，以及R9與R10之組合內的各前述3-12員雜環基或5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2；各R11及R12獨立選自H、鹵基或C1-C4烷基，其中各前述C1-C4烷基任意經一或多個R22所取代；R13係選自：C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基，其中各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經一或多個R32所取代；m示0至4；n示0至4；各R21、R22、R23及R24獨立選自：鹵基、C1-C8烷基、-CN、=O、-C(O)Re、-CO2Re、-C(O)NReRf、-ORe、-SRe、-SORe、-SO2Re、-SO2NReRf、-NO2、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)NReRf、-NReC(O)ORf、-NReSO2Rf、-NReSO2NReRf、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；各Re及Rf獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；或是 Re及Rf可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3個選自O、N及S之其他雜原子；其中，R21、R22、R23、R24、Re、Rf或Re與Rf之組合內的各前述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2；各R27獨立選自：鹵基、-OH、C1-C4烷氧基、-CN、-NR9R10、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，其中各前述C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2；各R32、R34及R37獨立選自：鹵基、C1-C8烷基、-CN、=O、-C(O)Rc、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRcRd、-NO2、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-NRcSO2Rd、-NRcSO2NRcRd、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳 基；各Rc及Rd獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；或是Rc及Rd可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的雜原子；其中，R32、R34、R37、Rc、Rd、或Rc與Rd之組合內的各前述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2；X及Z獨立選自：H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基、鹵基、CN、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NO2、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb-ORa、-OC(O)Ra或-OC(O)NRaRb；其中各前述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基基團係任意經一或個選自下列的取代基所取代：鹵基、-CN、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、 -SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NO2、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；各Ra及Rb獨立示：H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基，其中各前述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代；鹵基、C1-C4烷基、-OR14、-NR14 2、-CO2R14、-C(O)NR14 2、-SO2R14及-SO2NR14 2，其中各R14獨立示H或C1-C4烷基；或是Ra及Rb可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子，其中該雜環基或雜芳基係任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2；Y示H、鹵基、-OH或C1-C4烷氧基。
於式(I)化合物中，各U及V獨立選自N及經取代的碳原子(分別為CR3及CR4)，使得含有U及V的核心環可不同地為苯基、吡啶基或嗒基環。於式(I)之某些體系 中，U及V之中不超過一者為N。於式(I)之其他體系中，U及V皆為N。於式(I)之其他體系中，U及V中有一者為N。於又其他體系中，U或V皆不為N。
於式(I)之一體系中，U示CR3且V示CR4，使得含U及V的環示苯基環。於某些如是體系中，R3示H或F，以H較佳。
於式(I)的其他體系中，U示N且V示CR4，使得含有U及V的環示[4,3-c]-稠合吡啶環。
於式(I)之另外的體系中，U示CR3且V示N，使得含有U及V的環示[3,2-c]-稠合的吡啶環。於某些如是體系中，R3示H或F，以H較佳。
於式(I)化合物中，L示C1-C4伸烷基連結子。於較佳體系中，L示C2-C3伸烷基連結子。於某些特定體系中，L示亞甲基、伸乙基或伸丙基連結子。於某些較佳體系中，L示伸乙基連結子。於其他較佳體系中，L示伸丙基連結子。
於某些式(I)的體系中，L示C1-C4伸烷基連結子且m示0，使得伸烷基連結子L為未經取代的。於其他體系中，m示1至4的整數，使得伸烷基連結子L經1-4個R5基團所取代。於一較佳體系中，L示伸乙基連結子且m示0。於另一較佳體系中，L示伸丙基連結子且m示0。
於式(I)化合物中，M示一鍵或-O-。於某些較佳體系中，M示一鍵。於其他較佳體系中，M示-O-。
於某些式(I)的體系中，L示C1-C4伸烷基連結子且M 示一鍵。於某些體系中，L示C2-C3伸烷基連結子且M示一鍵。於其他體系中，L示亞甲基、伸乙基或伸丙基連結子，且M示一鍵。於某些如是體系中，L示伸乙基連結子且M示一鍵。於其他如是體系中，L示伸丙基連結子且M示一鍵。
於其他體系中，L示C1-C4伸烷基連結子，M示一鍵且m示0，因此該伸烷基連結子L係未經取代的。於其他體系中，L示C1-C4伸烷基連結子，M示一鍵且m示1至4的整數，因此該伸烷基連結子L係經1至4個R5基團所取代。於某些如是體系中，L示C2-C3伸烷基連結子。於其他如是體系中，L示亞甲基、伸乙基、或伸丙基連結子。
於式(I)之某些體系中，L示C1-C4伸烷基連結子且M示-O-。於某些體系中，L示C2-C3伸烷基連結子且M示-O-。於其他體系中，L示亞甲基、伸乙基或伸丙基連結子，且M示-O-。於某些如是體系中，L示伸乙基連結子且M示-O-。於其他如是體系中，L示伸丙基連結子且M示-O-。
於進一步的體系中，L示C1-C4伸烷基連結子，M示-O-且m示0，因此該伸烷基連結子L係未經取代的。於其他體系中，L示C1-C4伸烷基連結子，M示-O-且m示1至4的整數，因此該伸烷基連結子L係經1至4個R5基團所取代的。於某些如是體系中，L示C2-C3伸烷基連結子。於其他如是體系中，L示亞甲基、伸乙基或伸丙基連 結子。
於式(I)之化合物中，各R5獨立選自：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NR9R10及-C(O)NR9R10，其中各前述C1-C4烷基或C1-C4烷氧基係任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、C1-C4烷氧基、-CN、-NR9R10及-C(O)NR9R10。
當R5包含-NR9R10或-C(O)NR9R10時，各R9及R10獨立示H或C1-C4烷基；或是R9及R10可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子。R9或R10中的各前述C1-C4烷基，以及R9及R10之組合內的3-12員雜環基或5-12員雜芳基係任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
於某些體系中，各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基。於某些如是體系中，各R5示鹵基，以氟基較佳。於一體系中，m示1且R5示F。於另一體系中，m示2且各R5示F。於某些如是體系中，m示2，各R5示F，且R5基團係成對地雙取代於L的一個碳上。於其他體系中，m示1或2且各R5獨立地選自：-OH、=O、C1-C4烷基、及C1-C4烷氧基，其中各前述C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任意經1至3個取代基(鹵基、-OH、或C1-C4烷氧基)所取代。於某些體系中，m示1或2且R5示-OH、甲 基或甲氧基。
於式(I)之化合物中，R1示C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、-OH、-CN或-NR7R8，其中各前述C1-C8烷基或C1-C8烷氧基任意經一或多個R21所取代。於某些如是體系中，前述C1-C8烷基或C1-C8烷氧基係任意經1至3個R21基團所取代。於某些如是體系中，R1示C1-C4烷基或鹵基，其中前述C1-C4烷基任意經1至3個R21基團所取代。於其他體系中，R1示未經取代的C1-C4烷基或鹵基。
於式(I)之某些體系中，R1示鹵基、宜為氯基(Cl)或氟基(F)。於式(I)之其他體系中，R1示C1-C8烷基，其中該C1-C8烷基係任意經1至3個R21基團所取代。於某些體系中，R1係任意經取代的C1-C4烷基。於特定體系中，R1係未經取代的C1-C4烷基，宜為甲基或乙基。於特定體系中，R1示甲基、乙基、氯基或氟基。於較佳的體系中，R1示甲基。於其他較佳的體系中，R1示Cl。
於式(I)之化合物中，R2係獨立選自：H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，其中各前述C1-C8烷基或C1-C8烷氧基任意經一或多個R22所取代，且各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經一或多個R32所取代。於某些體系中，前述C1-C8烷基或C1-C8烷氧基任意經1至3個R22基團所取代，且各 前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經1至3個R32所取代。
於一體系中，R2示C1-C8烷基，其中該C1-C8烷基任意經一或多個R22基團所取代。於某些體系中，R2示任意經1至3個R22基團所取代的C1-C8烷基。於某些如是體系中，R2示任意經1至3個R22所取代的C1-C4烷基。於特定體系中，R2示任意經1至3個獨立選自下列的R22基團所取代的C1-C4烷基：鹵基、-C(O)NReRf、-ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf及-NReSO2Rf，其中Re及Rf係如前述式(I)內所定義者。於某些如是體系中，Re及Rf獨立示H或C1-C4烷基。於其他體系中，Re及Rf一起形成4-6員雜環基環，選自：四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎福啉基或硫嗎福啉基環，各任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
於某些式(I)的體系中，R2示C1-C8烷氧基，其中該C1-C8烷氧基任意經一或多個R22基團所取代。於某些體系中，R2示任意經1至5個R22基團所取代的C1-C8烷氧基。於其他的體系中，R2示任意經1至4個R22基團所取代的C1-C8烷氧基。於其他體系中，R2示任意經1至3個R22基團所取代的C1-C8烷氧基。
於某些如是體系中，各R22獨立選自鹵基或-OH，以 氟基或-OH較佳。於特定體系中，前述C1-C8烷氧基係甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，彼等各可獨立經1至5個氟基或OH基團所取代，多達氫原子數。於某些體系中，前述C1-C8烷氧基係甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。於一體系中，R2示異丙氧基。於另一體系中，R2示乙氧基。於又另一體系中，R2示第二丁氧基。
於進一步的體系中，R2示獨立經1至5個氟基或-OH基團所取代的C1-C8烷氧基。其中前述C1-C8烷氧基係經至少一個F所取代的體系亦可稱作為C1-C8氟基烷氧基基團。C1-C8氟基烷氧基基團的例子包括(非設限於)下列基團：1,1-二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1-(三氟甲基)乙氧基、1,1,1-(三氟丙烷-2-基)氧基、3,3,4,4-四氟丁氧基、3,3,3-三氟基-2-羥基丙氧基、1,1-(二氟丙烷-2-基)氧基及2,2-二氟乙氧基。
於另外的體系中，R2示經1至5個獨立選自下列之R22基團所取代的C1-C8烷氧基：鹵基、-C(O)NReRf及-ORe，其中Re及Rf獨立示H或C1-C4烷基。
於又另外的體系中，R2示-OR6，其中R6示-(CR11R12)n-R13，其中，n示0至4。於如是化合物中，各R11及R12獨立示H、鹵基或C1-C4烷基，其中各前述C1-C4烷基任意經一或多個R22所取代。較佳的是，各R11及R12獨立示H、鹵基或未經取代的C1-C4烷基。於特定 的體系中，各R11及R12獨立示H或甲基。於前述體系中，R13係選自：C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基，其中各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經一或多個R32所取代。於某些如是體系中，n示0且R13示C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或、或5-12員雜芳基，因此-OR6分別包含C3-C8環烷基氧基、3-12員雜環氧基、C6-C12芳氧基或5-12員雜芳氧基基團，彼等各任意經一或多個R32所取代。於常見的體系中，n示1或2且R13示5-12員雜芳基，任意經一或多個R32所取代。
於另外的體系中、R2係選自：-NR7R8、-C(O)NR7R8、-SO2NR7R8、及-NR7SO2R8，其中各R7及R8獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基；或是R7及R8可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；其中R7或R8內的各前述C1-C8烷基任意經一或多個R27所取代，且R7、R8、或R7與R8之組合內的各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基任意經一或多個R37所取代。於某些如是體系中，各R37獨立選自：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。於某些如是體系中，當R2包含-NR7R8、-C(O)NR7R8、或-SO2NR7R8時，各R7及R8獨立示H或C1-C4烷基。
於式(I)之另外的體系中，R2示5-12員雜芳基，其中前述雜芳基係任意經一或多個R32所取代。於某些如是體系中，前述5-12員雜芳基任意經1至3個R32基團所取代。
於某些體系中，R2示5-6員雜芳基，任意經1至3個R32基團所取代。於某些如是體系中，前述5-6員雜芳基係選自：吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基及嗒基，彼等各任意經1至3個R32基團所取代。於其他如是體系中，前述5-6員雜芳基係選自：吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、唑基、異唑基、二唑基、或噻二唑基，彼等各任意經1至3個R32基團所取代。於一較佳體系中，前述5-6員雜芳基係選自：吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基及嘧啶基，各任意經1至3個R32基團所取代。於另外的較佳體系中，前述5-6員雜芳基係吡唑基或三唑基，任意經1至3個R32基團所取代。於另外的較佳體系中，前述5-6員雜芳基係吡唑基、異唑基或三唑基，彼等各任意經1至3個R32基團所取代。
於特定體系中，R2係選自下列5-6員雜芳基基團，其中星號(*)示附接至鹼分子的點且任意取代基基團R32可出現於帶有未經取代形式之H原子的雜芳基環的任何原子(N或C)上：
其中，p示0、1、2或3；q示0、1或2；r示0或1；且s示0、1、2、3或4。
於進一步的體系中，R2可選自下列5-員雜芳基基團，其中星號(*)示附接至鹼分子的點且任意取代基基團R32可出現於帶有未經取代形式之H原子的雜芳基環的任何原子(N或C)上：
其中，p示0、1、2或3；q示0、1或2。
於特定體系中，R2可選自下列5-員雜芳基基團，其中星號(*)示附接至鹼分子的點：
於另外的體系中，R2示3-12員雜環基，其中前述雜環基係任意經一或多個R32所取代。於某些體系中，前述雜環基係任意經1至3個R32基團所取代。於某些如是體系中，前述3-12員雜環基係選自：四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、哌基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、二氫哌喃基、四氫呋喃基及四氫哌喃基，各任意經1至3個R32基團所取代。
於又另外的體系中，R2示C6-C12芳基，其中前述芳基任意經一或多個R32所取代。於某些如是體系中，前述芳基係任意經1至3個R32基團所取代。於特定體系中，前述芳基係選自：苯基、聯苯基、萘基、二氫茚基、茚基及四氫萘基，各任意經1至3個R32基團所取代。
於另外的體系中，R2示C3-C8環烷基，任意經一或多個R32所取代。於某些如是體系中，前述C3-C8環烷基係任意經1至3個R32基團所取代。於特定的體系中，前述環烷基係選自：環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，各任意經1至3個R32基團所取代。
於式(I)化合物中，R3示H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、-OH、-CN或-NR7R8，其中各前述C1-C8烷基或C1-C8烷氧基任意經一或多個R23所取代。於某些體系中，前述C1-C8烷基或C1-C8烷氧基任意經1至3個R23基團所取代。於某些體系中，R3示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，各任意經1至3個R23基團所取代。於某些如是體系中，各C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任意經1至3個選自鹵基、-OH或C1-C4烷氧基的R23基團所取代。於特定體系中，R3示-OMe。於又其他的體系中，R3示H或鹵基，宜為H或F。於較佳的體系中，R3示H。於其他體系中，R3示F。於又其他的體系中，R3示-CN。
於式(I)化合物中，R4係選自：H、鹵基、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基、-(C1-C4烷基)Rz、-ORx、-CN、-C(O)Rx、-CO2Rx、-C(O)NRxRy、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORy、-NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-OC(O)Rx及-OC(O)NRxRy，如前述式(I)中所進一步定義者。
各Rx及Ry獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，或是Rx及Ry可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3選自O、N及S的其他雜原子。
各Rz獨立選自：C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基。
於各個前述體系中，R4、Rx或Ry內的各前述C1-C8烷基及(C1-C4烷基)Rz內的各前述C1-C4烷基係任意經一或多個R24所取代，且R4、Rx、Ry、Rz、或Rx與Ry之組合內各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基係任意經一或多個R34所取代。
於一體系中，R4示H、鹵基或-CN。於某些如是體系中，R4示H。於其他如是體系中，R4示鹵基，宜為Cl或F。於其他如是體系中，R4示鹵基，宜為Cl或F。於其他如是體系中，R4示Cl或Br。於又其他如是體系中，R4示-CN。
於另一體系中，R4示-C(O)NRxRy，其中Rx及Ry係如前文之式(I)中所定義的。於某些如是體系中，Rx及Ry係獨立示H或C1-C4烷基。
於又另一體系中，R4示C1-C8烷基，任意經一或多個R24所取代。於某些如是體系中，R4示C1-C8烷基，任意經1至3個R24基團所取代。於其他如是體系中，R4示C1-C4烷基，任意經1至3個R24基團所取代。於某些如是體系中，R4示C1-C4烷基，任意經1至3個獨立選自下列的R24基團所取代：-ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基，彼等各如式(I)所記述地進一步定義及任意經取代。
於另一體系中，R4示-(C1-C4烷基)-Rz，其中Rz獨立選自：C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，其中Rz內的各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基係任意經一或多個R34所取代。
於一如是體系中，R4示-(C1-C4烷基)Rz，其中Rz示3-12員雜環基，且其中Rz內的前述3-12員雜環基係任意經一或多個R34所取代。於某些如是體系中，Rz中的前述3-12員雜環基係任意經1至3個R34基團所取代。
於另一體系中，R4示-(C1-C4烷基)Rz，其中Rz示5-12員雜芳基，且其中Rz內的前述5-12員雜芳基係任意經一或多個R34所取代。於某些如是體系中，Rz中的前述5-12員雜芳基係任意經1至3個R34基團所取代。於某些體系中，Rz示5-6員雜芳基，任意經1至3個R34基團所取代。
於R4示示-(C1-C4烷基)Rz的某些體系中，形成-(C1-C4烷基)Rz之一部分的-(C1-C4烷基)連結子部分體係附接至Rz之未經取代的C1-C4伸烷基基團，選自：亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基基團。於某些體系中，前述-(C1-C4烷基)基團係任意經一或多個R24基團所取代。於其他體系中，前述-(C1-C4烷基)基團係亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基，任意經1至3個R24基團所取代。
於式(I)之又另一體系中，R4係選自：C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基，其中R4 內的各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基係任意經一或多個R34所取代。
於一如是體系中，R4係3-12員雜環基，任意經一或多個R34所取代。於某些如是體系中，前述3-12員雜環基係任意經1至3個R34基團所取代。於某些體系中，前述3-12員雜環基係選自：四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、哌基、及硫嗎福啉基，各任意經1至3個R34基團所取代。
於另一體系中，R4示5-12員雜芳基，任意經一或多個R34所取代。於某些如是體系中，前述5-12員雜芳基係任意經1至3個R34基團所取代。於某些體系中，R4示5-6員雜芳基，任意經1至3個R34基團所取代。
於某些體系中，R4或Rz內之前述5-6員雜芳基係選自：吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基環，彼等各任意經1至3個R34基團所取代。
於本文之各個化學式的特定體系中，R4可選自下列5-6員雜芳基基團，其中星號(*)示附接至鹼分子的點且任意取代基基團R34可出現於帶有未經取代形式之H原子的雜芳基環的任何原子(N或C)上：
其中p'示0、1、2或3；q'示0、1或2；r'示0或1；且s'示0、1、2、3或4。
於進一步的體系中，R4示-ORx，其中Rx係選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，其中Rx內之各前述C1-C8烷基任意經一或多個R24所取代，且Rx內的各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基任意經一或多個R34所取代。
於式(I)化合物中，各R7及R8獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基。於如是體系中，R7或R8內的各前述C1-C8烷基任意經一或多個R27所取代，且R7或R8內之各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基任意經一或多個R37所取代。於式(I)之某些體系中， 各R7及R8獨立示H或C1-C8烷基，其中前述C1-C8烷基任意經一或多個R27所取代。於某些如是體系中，該C1-C8烷基係任意經1至3個R27基團所取代。
於式(I)之其他體系中，R7及R8連同彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子。於如是體系中，R7及R8之組合內的各前述3-12員雜環基或5-12員雜芳基係任意經一或多個R37所取代。
於式(I)化合物中，各R21、R22、R23及R24獨立選自：鹵基、C1-C8烷基、-CN、=O、-C(O)Re、-CO2Re、-C(O)NReRf、-ORe、-SRe、-SORe、-SO2Re、-SO2NReRf、-NO2、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)NReRf、-NReC(O)ORf、-NReSO2Rf、-NReSO2NReRf、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，如式(I)中進一步所定義者。
於式(I)之某些體系中，各Re及Rf獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基。
於式(I)之其他體系中，Re及Rf與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子。
R21、R22、R23、R24、Re、Rf、或Re與Rf之組合內的各前述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取 代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
於特定體系中，各R21、R22、R23及R24獨立選自：鹵基、-ORe、-CN、-NReRf、-C(O)NReRf、-NReC(O)Rf、-SO2NReRf及-NReSO2Rf，其中Re及Rf如前述式(I)所定義者。於某些如是體系中，各Re及Rf係獨立選自：H及C1-C4烷基，其中前述C1-C4烷基係任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、C1-C4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
於其他如是體系中，當R21、R22、R23或R24包含-NReRf或-C(O)NReRf時，各Re及Rf獨立示H或C1-C4烷基；或是Re及Rf可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個獨立選自O、N及S的其他雜原子，其中各前述3-12員雜環基或5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
於式(I)之其他體系中，各R21、R22、R23及R24任意經3-12員雜環基所取代或任意經5-12員雜芳基所取代。於某些體系中，前述3-12員雜環基或前述5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、 C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
於某些體系中，各R21、R22、R23及R24獨立選自：Cl、F、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、NHSO2CH3及-N(CH3)SO2CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、任意經取代的4-6員雜環基、任意經取代的苯基、以及任意經取代的5-6員雜芳基。於某些如是體系中，前述4-6員雜環基係四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎福啉基或硫嗎福啉基，各如式(I)所定義地任意經取代。於其他如是體系中，前述5-6員雜芳基係任意經取代的吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基或嘧啶基。於某些體系中，前述4-6員雜環基或前述5-6員雜芳基係任意經1-3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
於式(I)化合物中，R27係獨立選自：鹵基、-OH、C1-C4烷氧基、-CN、-NR9R10、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，其中各前述C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基係任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。當R27示 -NR9R10時，各R9及R10獨立示H或C1-C4烷基；或是R9及R10可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；其中R9或R10內的各前述C1-C4烷基，以及R9與R10之組合內的各前述3-12員雜環基或5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
於式(I)化合物中，各R32、R34及R37獨立選自：鹵基、C1-C8烷基、-CN、=O、-C(O)Rc、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRcRd、-NO2、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-NRcSO2Rd、-NRcSO2NRcRd、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；各Rc及Rd獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；或是Rc及Rd可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子，其中R32、R34、R37、Rc、Rd、或Rc與Rd之組合內的各前述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基係任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
於某些如是體系中，各R32、R34及R37獨立示：鹵基、C1-C8烷基、-CN、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，其中前述C1-C8烷基任意經-OH、-C1-C4烷氧基或鹵基所取代，各Rc及Rd獨立示H或C1-C4烷基，且各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
於特定體系中，各R32、R34及R37獨立選自：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基、及5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基如式(I)所定義地任意經取代。於特定體系中，前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基係任意經一或多個鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代。於其他特定體系中，前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基係任意經1-3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及 -N(C1-C4烷基)2。
於某些如是體系中，前述4-6員雜環基係四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎福啉基或硫嗎福啉基，各如式(I)所定義地任意經取代。於某些如是體系中，前述5-6員雜芳基係任意經取代的吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基或嘧啶基。於其他如是體系中，前述5-6員雜芳基係任意經取代的吡啶基或嘧啶基。於又其他如是體系中，前述5-6員雜芳基係任意經取代的吡唑基或三唑基。
[於式(I)化合物中，X及Z獨立選自：H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基、鹵基、-CN、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NO2、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra及-OC(O)NRaRb；其中前述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基基團可任意經1至3個獨立選自下列的基團所取代：鹵基、-CN、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NO2、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；其中Ra及Rb如前文之式(I)中所定 義者。
於某些體系中，X及Z獨立選自：C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基，彼等各如前文之式(I)中所記載地任意經取代。於其他體系中，X及Z係獨立選自-NRaRb及-ORa，其中Ra及Rb係如前文之式(I)中所定義者。於式(I)之特定體系中，X及Z各獨立示C1-C8烷基，宜為C1-C4烷基，且前述烷基係經鹵基、-OH、C1-C4烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2所取代。於較佳體系中，X及Z各獨立示C1-C4烷基。
於式(I)化合物中，Y示H、鹵基、-OH或C1-C4烷氧基。於特定體系中，Y示H或F。於某些如是體系中，Y示H。於其他如是體系中，Y示F。於其他體系中，Y示OH。於又其他體系中，Y示C1-C4烷氧基。
於較佳的式(I)體系中，X及Z各自獨立選自：C1-C8烷基，且Y示H或F。於更佳的式(I)體系中，X及Z各自獨立選自：C1-C4烷基且Y示H。
於某些體系中，式(I)化合物係式(I-A)、(I-B)或(I-C)所示之化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、L、M、m、X、Y及Z係如式(I)中所定義的。
本文所敘述之與式(I)有關的體系及彼等之組合亦適用於式(I-A)、(I-B)及(I-C)內的對應基團。
於另外的態樣中，本發明係提供式(II)化合物： 或彼等之藥學上可接受的鹽類，其中：U示N或CR3；V示N或CR4；R1示C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、-OH、-CN或-NR7R8，其中各前述C1-C8烷基或C1-C8烷氧基任意經一或多個R21所取代； R2係選自：H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-OR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，其中前述C1-C8烷基或C1-C8烷氧基任意經一或多個R22所取代，且各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經一或多個R32所取代；R3示H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、-OH、-CN或-NR7R8，其中各前述C1-C8烷基或C1-C8烷氧基任意經一或多個R23所取代；R4係選自：H、鹵基、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基、-(C1-C4烷基)Rz、-ORx、-CN、-C(O)Rx、-CO2Rx、-C(O)NRxRy、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORy、-NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-OC(O)Rx及-OC(O)NRxRy；各Rx及Ry獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；或是Rx及Ry可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；各Rz獨立選自：C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；且其中，R4、Rx或Ry中的各前述C1-C8烷基及(C1-C4烷基)Rz內的各前述C1-C4烷基任意經一或多個R24所取 代，且R4、Rx、Ry、Rz、或Rx及Ry之組合內的各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基任意經一或多個R34所取代；各R5獨立選自：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NR9R10及-C(O)NR9R10，其中各前述C1-C4烷基或C1-C4烷氧基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、C1-C4烷氧基、-CN、-NR9R10及-C(O)NR9R10；R6示-(CR11R12)n-R13；各R7及R8獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基；或是R7及R8可與彼等所附接之N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；其中，R7或R8內的各前述C1-C8烷基任意經一或多個R27所取代，且R7、R8、或R7及R8之組合內的各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基任意經一或多個R37所取代；各R9及R10獨立示H或C1-C4烷基；或是R9及R10可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；其中，R9或R10內之各前述C1-C4烷基，以及R9及 R10之組合內的各前述3-12員雜環基或5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2；各R11及R12獨立示H、鹵基或C1-C4烷基，其中各前述C1-C4烷基任意經一或多個R22所取代；R13選自：C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基，其中各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經一或多個R32所取代；m示0至4；n示0至4；各R21、R22、R23及R24獨立選自：鹵基、C1-C8烷基、-CN、=O、-C(O)Re、-CO2Re、-C(O)NReRf、-ORe、-SRe、-SORe、-SO2Re、-SO2NReRf、-NO2、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)NReRf、-NReC(O)ORf、-NReSO2Rf、-NReSO2NReRf、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；各Re及Rf獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；或是Re及Rf可與彼等所附接之N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子； 其中，R21、R22、R23、R24、Re、Rf、或Re與Rf之組合內的各前述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2；各R27獨立選自：鹵基、-OH、C1-C4烷氧基、-CN、-NR9R10、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，其中各前述C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2；各R32、R34及R37獨立選自：鹵基、C1-C8烷基、-CN、=O、-C(O)Rc、-CO2Rc、-C(O)NRcRd、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRcRd、-NO2、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-NRcSO2Rd、-NRcSO2NRcRd、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；各Rc及Rd獨立選自：H、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基；或是 Rc及Rd可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基環，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子；其中，R32、R34、R37、Rc、Rd、或Rc與Rd之組合內的各前述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2；X及Z獨立選自：H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基、鹵基、CN、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NO2、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra或-OC(O)NRaRb；其中各前述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、5-12員雜芳基基團係任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-CN、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NO2、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、 -OC(O)NRaRb、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基；各Ra及Rb獨立示H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基，其中各前述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、C1-C4烷基、-OR14、-NR14 2、-CO2R14、-C(O)NR14 2、-SO2R14及-SO2NR14 2，其中各R14獨立示H或C1-C4烷基；或是Ra及Rb可與彼等所附接的N原子一起形成3-12員雜環基或5-12員雜芳基，各任意含有1、2或3個選自O、N及S的其他雜原子，其中前述雜環基或雜芳基任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2；且Y示H、鹵基、-OH或C1-C4烷氧基。
本文所敘述之與式(I)有關的體系及彼等之組合亦適用於式(II)內的對應基團。
在式(II)化合物中，U示N或CR3且V示N或CR4，而U及V係獨立選擇的。
在常見的式(II)體系中，U示CR3且V示CR4，而使得含U及V的環示苯基環。如是3,4-二氫異喹啉-1(2H)- 酮化合物有時係以式(II-A)表示。於某些如是體系中，R3示H或鹵基，宜為H或F，且更佳為H。
於另外的式(II)體系中，U示N且V示CR4，而使得含U及V的環[4,3-c]-稠合的吡啶環。如是3,4-二氫-2,6-啶-1(2H)-酮化合物有時係以式(II-B)表示。
於式(II)的其他體系中，U示CR3且V示N，而使得含有U及V的環示[3,2-c]-稠合的吡啶環。如是7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮化合物有時係以式(II-C)表示。於某些如是體系中，R3示H或鹵基，宜為H或F，且更佳為H。
於式(II)的常見體系中，m示0且R5係不存在的。於式(II)的某些體系中，m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基。於某些體系中，m示1或2且R5獨立選自：F、-OH、及甲基。
於式(II)的某些體系中，R1示C1-C4烷基或鹵基，任意經1至3個R21基團所取代。於某些如是體系中，R1示鹵基，宜為Cl或F。於其他如是體系中，R1示C1-C4烷基，其中前述C1-C4烷基任意經1至3個R21基團所取代。於特定的體系中，R1示未經取代的C1-C4烷基，宜為甲基或乙基。於特定的體系中，R1示甲基、乙基、氯基或氟基。於較佳的體系中，R1示Cl。於其他的較佳體系中，R1示甲基。
於式(II)的某些體系中，R2示C1-C8烷氧基，任意經1至5個R22基團所取代。於其他體系中，R2示C1-C4烷氧 基，任意經1至5個R22基團所取代。於其他體系中，R2示C1-C4烷氧基，任意經1至3個R22基團所取代。於某些如是體系中，各R22獨立選自鹵基或-OH，宜為F或-OH。於其他如是體系中，各R22獨立選自鹵基、-C(O)NReRf及-ORe，其中Re及Rf獨立示H或C1-C4烷基。
於式(II)的特定體系中，R2示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，彼等各可獨立經1至5個(多達氫原子數)之氟基或OH基團所取代。於某些體系中，R2示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。於一體系中，R2示異丙氧基。於另外的體系中，R2示乙氧基。於又另外的體系中，R2示第二丁氧基。
於式(II)之進一步的體系中，R2示C1-C8氟基烷氧基，亦即經1至5個(多達氫原子數)之F所取代的C1-C8烷氧基。於某些如是體系中，R2示C1-C4氟基烷氧基，亦即經1至5個(多達氫原子數)之F所取代的C1-C4烷氧基。於特定體系中，R2示1,1-二氟基甲氧基、三氟基甲氧基、2,2,2-三氟基乙氧基、1-(三氟甲基)乙氧基、1,1,1-(三氟丙烷-2-基)氧基、3,3,4,4-四氟基-丁氧基、3,3,3-三氟基-2-羥基丙氧基、1,1-二氟基丙烷-2-基)氧基或2,2-二氟基乙氧基。於式(II)之較佳體系中，R2示C1-C4烷氧基或C1-C4氟基烷氧基。
於式(II)之另外的體系中，R2示5-12員雜芳基，其中 前述雜芳基任意經1至3個R32基團所取代。於某些體系中，R2示5-6員雜芳基，任意經1至3個R32基團所取代。於一較佳體系中，R2示5-6員雜芳基，其係選自：吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基及嘧啶基，各任意經1至3個R32基團所取代。於某些如是體系中，R2示吡唑基或三唑基，任意經1至3個R32基團所取代。於各前者之某些體系中，各R32獨立示-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代。
於式(II)的其他體系中，R2示C1-C8烷基，任意經1至3個R22基團所取代。於某些如是體系中，R2示C1-C4烷基，任意經1至3個R22所取代。於特定的體系中，各R22獨立選自：鹵基、-C(O)NReRf、-ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf及-NReSO2Rf，其中Re及Rf係如前文之式(I)內所定義者。
於式(II)之進一步的體系中，R2示OR6，其中R6示-(CR11R12)n-R13且n示0至4。於如是化合物中，各R11及R12獨立示H、鹵基或C1-C4烷基，其中各前述C1-C4烷基任意經一或多個R22所取代。較佳的是，各R11及R12獨立示H、鹵基或未經取代的C1-C4烷基。於特定的體系 中，各R11及R12獨立示H或甲基。於前述體系中，R13係選自C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基，其中各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基係任意經一或多個R32所取代，宜為1至3個R32。於某些如是體系中，n示0且R13示C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、或5-12員雜芳基，而使得-OR6分別包含C3-C8環烷基、3-12員雜環氧基、C6-C12芳氧基或5-12員雜芳氧基基團，彼等各任意經一或多個R32所取代，宜為1至3個R32。於其他體系中，n示1或2且R13示5-12員雜芳基，任意經一或多個R32所取代，宜為1至3個R32。於某些體系中，當R2示-OR6時，各R32獨立選自鹵基及C1-C8烷基，其中各前述C1-C8烷基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)及-N(C1-C4烷基)2。
於式(II)之某些體系中，R3示H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或鹵基。於特定的體系中，R3示H或鹵基，宜為H或F。於較佳的體系中，R3示H。於其他體系中，R3示F。
於式(II)之一體系中，R4示H、鹵基或-CN。於某些如是體系中，R4示H。於其他如是體系中，R4示鹵基，宜為Cl或F。於其他如是體系中，R4示Cl或Br。於又另外的如是體系中，R4示-CN。
於式(II)之另外的體系中，R4示C1-C8烷基，任意經1至3個R24所取代。於某些如是體系中，R4示C1-C4烷基，任意經1至3個R24基團所取代。於特定體系中，各R24獨立選自：鹵基、-ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基，彼等各如式(I)中所記述地進一步定義且任意經取代。
於式(II)之又另外的體系中，R4選自：C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基，其中R4內之各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基任意經一或多個R34所取代。
於式(II)之較佳體系中，R4示5-12員雜芳基，任意經一或多個R34所取代。於某些如是體系中，前述5-12員雜芳基任意經1至3個R34基團所取代。於某些體系中，R4示5-6員雜芳基，任意經1至3個R34基團所取代。於某些如是體系中，R4係選自：吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基環，彼等各任意經1至3個R34基團所取代。
於某些體系中，當R4示C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基，各R34獨立示：鹵基、C1-C8烷基、-CN、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、C3-C8環烷基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，其中前述 C1-C8烷基任意經-OH、-C1-C4烷氧基或鹵基所取代，且各Rc及Rd獨立示H或C1-C4烷基。於特定體系中，各R34獨立示-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代。
於式(II)之第一個較佳體系中，U示CR3且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示C1-C8烷氧基，任意經1至5個R22基團所取代；各R22獨立示鹵基或-OH；R3示H或F；R4示H、鹵基或5-12員雜芳基，其中前述5-12員雜芳基任意經1至3個R34基團所取代；各R34獨立示-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵 基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；或m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(II)之第二個較佳體系中，U示CR3且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示5-6員雜芳基，任意經1至3個R32基團所取代；R3示H或F；R4示H、鹵基或5-12員雜芳基，其中前述5-12員雜芳基任意經1至3個R34基團所取代；各R32及R34獨立示-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基； X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(II)之第三個較佳體系中，U示CR3且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示5-6員雜芳基，任意經1至3個R32基團所取代；R3示H；R4示H或鹵基；各R32獨立選自：鹵基、C1-C8烷基、-ORc、-SRc、-SO2Rc及-NRcRd，且各Rc及Rd獨立示H或C1-C8烷基；或是各R32獨立選自：鹵基及C1-C8烷基，其中各前述C1-C8烷基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)以及-N(C1-C4烷基)2；m示0且R5係不存在的；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H。
於式(II)之第四個較佳體系中，U示CR3且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示OR6； R6示-(CR11R12)n-R13；n示0或1；R13示3-12員雜環基或5-12員雜芳基，其中各前述3-12員雜環基或5-12員雜芳基係任意經1至3個R32所取代；或是R13示3-12員雜環基，任意經1至3個R32所取代；或是R13示5-12員雜芳基，任意經1至3個R32所取代；或是R13示C3-C8環烷基，任意經1至3個R32所取代；或是R13示C6-C12芳基，任意經1至3個R32所取代；或是R3示H；R4示H或鹵基；各R32獨立選自：鹵基、C1-C8烷基、-ORc、-SRc、-SO2Rc及-NRcRd，且各Rc及Rd獨立示H或C1-C8烷基；或是各R32獨立選自鹵基及C1-C8烷基，其中各前述C1-C8烷基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基及-N(C1-C4烷基)2；m示0且R5係不存在的； X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H。
於式(II)之第五個較佳體系中，U示CR3且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示OR6；R6示-(CR11R12)n-R13；n示0或1；R13示3-12員雜環基，任意經1至3個R32所取代；R3示H；R4示H或鹵基；各R32獨立選自鹵基及C1-C8烷基，其中各前述C1-C8烷基任意經1至3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基及-N(C1-C4烷基)2；m示0且R5係不存在的；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H。
於式(II)之第六個較佳體系中，U示CR3且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示C1-C4烷氧基；R3示H； R4示H或鹵基或是5-12員雜芳基，其中前述5-12員雜芳基任意經1至3個R34基團所取代；各R34獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H。
於式(II)之另外的體系中，U示N且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示C1-C8烷氧基，任意經1至5個R22基團所取代；各R22獨立示鹵基或-OH；R4示H、鹵基或5-12員雜芳基，其中前述5-12員雜芳基任意經1至3個R34基團所取代；各R34獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6 員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(II)之另外的體系中，U示N且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示5-6員雜芳基，任意經1至3個R32基團所取代；R4示H、鹵基或5-12員雜芳基，其中前述5-12員雜芳基任意經1至3個R34基團所取代；各R32及R34獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及 C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基，且Y示H或F。
於式(II)之另外的體系中，U示CR3且V示N且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示C1-C8烷氧基，任意經1至5個R22基團所取代；各R22獨立示鹵基或-OH；R3示H或F；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(II)之進一步體系中，U示CR3且V示N且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示5-6員雜芳基，任意經1至3個R32基團所取代；R3示H或F；各R32獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、 -NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自鹵基、-OH、及C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(II)之某些特別較佳體系中，該化合物具有前述各較佳體系組之3、4、5、6、7、8、9或10個較特徵的組合。
於某些體系中，式(II)化合物乃式(II-A)、(II-B)或(II-C)之化合物：
或彼等之藥學上可接受之鹽類，其中，R1、R2、R3、R4、R5、m、X、Y及Z如式(I)中所定義者。
本文所敘述之與式(II)有關的體系及彼等之組合亦適用於式(II-A)、(II-B)及(II-C)內的對應基團。
於另外的態樣中，本發明提供式(III)之化合物： 或其藥學上可接受的鹽類，其中，R1、R2、U、V、R5、m、X、Y及Z係如式(I)中所定義者。
本文所敘述之與式(I)有關的體系及彼等之組合亦適用於式(III)內的對應基團。
於式(III)化合物中，U示N或CR3且V示N或CR4，而U及V係獨立選擇的。
於式(III)之常見體系中，U示CR3且V示CR4，而使得含有U及V的環示苯基環。如是2,3,4,5-四氫-1H-苯並[c]氮呯-1-酮化合物係以式(III-A)表示。於某些如是體系中，R3示H或鹵基，宜為H或F，且更佳為H。
於式(III)之另一體系中，U示N且V示CR4，而使得含U及V的環為[4,3-c]-稠合的吡啶環。如是6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[4,3-c]氮呯-5-酮化合物有時係以式(III-B)表示。
於式(III)之另外的體系中，U示CR3且V示N，使得 含U及V的環示[3,2-c]-稠合的吡啶環。如是6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮化合物有時係以式(III-C)表示。於某些如是體系中，R3示H或鹵基，宜為H或F，且更佳為H。
於式(III)之常見體系中，m示0且R5係不存在的。於式(III)之某些體系中，m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基。於某些體系中，m示1或2且R5獨立選自：F、-OH、及甲基。
於式(III)的某些體系中，R1示C1-C4烷基或鹵基，任意經1至3個R21基團所取代。於某些如是體系中，R1示鹵基，宜為Cl或F。於其他如是體系中，R1示C1-C4烷基，其中前述C1-C4烷基任意經1至3個R21基團所取代。於特定體系中，R1示未經取代的C1-C4烷基，宜為甲基或乙基。於特定體系中，R1示甲基、乙基、氯基或氟基。於較佳體系中，R1示Cl。於其他較佳的體系中，R1示甲基。
於式(III)之某些體系中，R2示C1-C8烷氧基，任意經1至5個R22基團所取代。於其他體系中，R2示C1-C4烷氧基，任意經1至5個R22基團所取代。於某些如是體系中，各R22獨立選自：鹵基或-OH，宜為F或-OH。於其他如是體系中，各R22獨立選自：鹵基、-C(O)NReRf及-ORe，其中Re及Rf獨立示H或C1-C4烷基。
於式(III)之特定體系中，R2示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，彼 等各自獨立經1至5個(多達氫原子數)之氟基或OH基團所取代。於某些體系中，R2示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。於一體系中，R2示異丙氧基。於另外的體系中，R2示乙氧基。於又另外的體系中，R2示第二丁氧基。
於式(III)之進一步的體系中，R2示C1-C8氟烷氧基，亦即，經1至5個F(多達氫原子數)所取代的C1-C8烷氧基基團。於某些如是體系中，R2示C1-C4氟烷氧基，亦即，經1至5個F(多達氫原子數)所取代的C1-C4烷氧基基團。於特定體系中，R2示1,1-二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1-(三氟甲基)乙氧基、1,1,1-(三氟丙烷-2-基)氧基、3,3,4,4-四氟丁氧基、3,3,3-三氟基-2-羥基丙氧基、1,1-(二氟丙烷-2-基)氧基或2,2-二氟乙氧基。於式(III)的較佳體系中，R2示C1-C4烷氧基或C1-C4氟基烷氧基。
於式(III)之另外的體系中，R2示5-12員雜芳基，其中前述雜芳基係任意經1至3個R32基團所取代。於某些體系中，R2示5-6員雜芳基，任意經1至3個R32基團所取代。於一較佳體系中，R2示選自下列的5-6員雜芳基：吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基及嘧啶基，各任意經1至3個R32基團所取代。於某些如是體系中，-R2示吡唑基或三唑基，任意經1至3個R32基團所取代。於各個前述者之某些體系中，各R32獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、 -OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代。
於式(III)之其他體系中，R2示C1-C8烷基，任意經1至3個R22基團所取代。於某些如是體系中，R2示C1-C4烷基，任意經1至3個R22所取代。於特定體系中，各R22獨立選自：鹵基、-C(O)NReRf、-ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf及-NReSO2Rf，其中Re及Rf如前述式(I)中所定義者。
於式(III)之某些體系中，R3示H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或鹵基。於特定體系中，R3示H或鹵基，宜為H或F。於較佳體系中，R3示H。於其他體系中，R3示F。
於式(III)之一體系中，R4示H、鹵基或-CN。於某些如是體系中，R4示H。於其他如是體系中，R4示鹵基，宜為Cl或F。於其他如是體系中，R4示Cl或Br。於又其他如是體系中，R4示-CN。
於式(III)之另外的體系中，R4示C1-C8烷基，任意經1至3個R24所取代。於某些如是體系中，R4示C1-C4烷基，任意經1至3個R24基團所取代。於特定體系中，各R24獨立選自：鹵基、-C(O)NReRf、-ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReSO2Rf、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、 C6-C12芳基、及5-12員雜芳基，彼等各前述式(I)所敘述地進一步定義及任意經取代。
於式(III)之又另外的體系中，R4係選自：C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基，其中R4內的各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基任意經一或多個R34所取代。
於式(III)之較佳體系中，R4示5-12員雜芳基，任意經一或多個R34所取代。於某些如是體系中，前述5-12員雜芳基係任意經1至3個R34基團所取代。於某些體系中，R4示5-6員雜芳基，任意經1至3個R34基團所取代。於某些如是體系中，R4係選自：吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基環，彼等各任意經1至3個R34基團所取代。
於R4示C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基的某些體系中，各R34獨立示：鹵基、C1-C8烷基、-CN、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、C3-C8環烷基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，其中前述C1-C8烷基任意經-OH、-C1-C4烷氧基、或鹵基所取代，且各Rc及Rd獨立示H或C1-C4烷基。於特定體系中，各R34獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、 -NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代。
於式(III)之一較佳體系中，U示CR3且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示C1-C8烷氧基，任意經1至5個R22基團所取代；各R22獨立示鹵基或-OH；R3示H或F；R4示H、鹵基或5-12員雜芳基，其中前述5-12員雜芳基任意經1至3個R34基團所取代；各R34獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且 Y示H或F。
於式(III)之第二個較佳體系中，U示CR3且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示5-6員雜芳基，任意經1至3個R32基團所取代；R3示H或F；R4示H、鹵基或5-12員雜芳基，其中前述5-12員雜芳基任意經1至3個R34基團所取代；各R32及R34獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(III)之第三個較佳體系中，U示N且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基； R2示C1-C8烷氧基，任意經1至5個R22基團所取代；各R22獨立示鹵基或-OH；R4示H、鹵基或5-12員雜芳基，其中前述5-12員雜芳基任意經1至3個R34基團所取代；各R34獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(III)之第四個較佳體系中，U示N且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示5-6員雜芳基，任意經1至3個R32基團所取代；R4示H、鹵基或5-12員雜芳基，其中前述5-12員雜芳基任意經1至3個R34基團所取代； 各R32及R34獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(III)之第五個較佳體系中，U示CR3且V示N且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示C1-C8烷氧基，任意經1至5個R22基團所取代；各R22獨立示鹵基或-OH；R3示H或F；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(III)之第六個較佳體系中，U示CR3且V示N且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示5-6員雜芳基，任意經1至3個R32基團所取代；R3示H或F；各R32獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(III)之特別較佳體系中，該化合物具有前述各較佳體系組之3、4、5、6、7、8、9或10個較特徵的組合。
於某些態樣中，式(III)化合物係式(III-A)、(III-B)或(III-C)所示之化合物：
或彼等之藥學上可接受之鹽類，其中，R1、R2、R3、R4、R5、m、X、Y及Z係如式(I)中所定義者。
本文所敘述之與式(III)有關的體系及彼等之組合亦適用於式(III-A)、(III-B)及(III-C)內的對應基團。
於進一步的態樣中，本發明提供式(IV)所示之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類，其中，R1、R2、U、V、R5、m、X、Y及Z係如式(I)中所定義者。
本文所敘述之與式(I)有關的體系及彼等之組合亦適用於式(IV)內的對應基團。
於式(IV)的化合物中，U示N或CR3且V示N或CR4，而U及V係獨立選擇的。
於式(IV)之常見體系中，U示CR3且V示CR4，而使得含U及V的環示苯基環。如是3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮化合物有時係以式(IV-A)表示。於某些如是體系中，R3示H或鹵基，以H或F較佳，且更佳為H。
於式(IV)的其他體系中，U示N且V示CR4，而使得含U及V的環示[4,3-c]-稠合的吡啶環。如是3,4-二氫吡啶並[4,3-f][1,4]氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮化合物有時係以式(IV-B)表示。
於式(IV)的其他體系中，U示CR3且V示N，而使得含U及V的環示[3,2-c]-稠合的吡啶環。如是3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮化合物有時係以式(IV-C)表示。於某些如是體系中，R3示H或鹵基，以H或F較佳，且更佳為H。
於式(IV)之常見體系中，m示0且R5係不存在的。於式(IV)之某些體系中，m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基。於某些如是體系中，m示1或2且R5獨立選自：F、-OH、及甲基。
於式(IV)之某些體系中，R1示C1-C4烷基或鹵基，任意經1至3個R21基團所取代。於某些如是體系中，R1示鹵基，宜為Cl或F。於其他如是體系中，R1示C1-C4烷基，其中前述C1-C4烷基任意經1至3個R21基團所取 代。於特定體系中，R1示未經取代的C1-C4烷基，以甲基或乙基較佳。於特定體系中，R1示甲基、乙基、氯基或氟基。於較佳體系中，R1示Cl。於其他較佳體系中，R1示甲基。
於式(IV)之某些體系中，R2示C1-C8烷基，任意經1至5個R22基團所取代。於其他體系中，R2示C1-C4烷氧基，任意經1至5個R22基團所取代。於某些如是體系中，各R22獨立選自：鹵基或-OH，宜為F或-OH。於其他如是體系中，各R22獨立選自：鹵基、-C(O)NReRf及-ORe，其中Re及Rf獨立示H或C1-C4烷基。
於式(IV)之特定體系中，R2示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，彼等各獨立經1至5個(多達氫原子數)之氟基或OH基團所取代。於某些體系中，R2示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。於一體系中，R2示異丙氧基。於另外的體系中，R2示乙氧基。於又另外的體系中，R2示第二丁氧基。
於式(IV)之進一步的體系中，R2示C1-C8氟烷氧基，亦即，經1至5個(多達氫原子數)之F所取代的C1-C8烷氧基基團。於某些如是體系中，R2示C1-C4氟基烷氧基，亦即，經1至5個(多達氫原子數)之F所取代的C1-C4烷氧基基團。於特定的體系中，R2示1,1-二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1-(三氟甲基)乙氧基、1,1,1-(三氟丙烷-2-基)氧基、3,3,4,4-四氟丁氧基、 3,3,3-三氟基-2-羥基丙氧基、1,1-(二氟丙烷-2-基)氧基或2,2-二氟乙氧基。於式(IV)之一較佳體系中，R2示C1-C4烷氧基或C1-C4氟基烷氧基。
於式(IV)之另外的體系中，R2示5-12員雜芳基，其中前述雜芳基係任意經1至3個R32基團所取代。於某些體系中，R2示5-6員雜芳基，任意經1至3個R32基團所取代。於一較佳體系中，R2示選自下列之5-6員雜芳基：吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基及嘧啶基，各任意經1至3個R32基團所取代。於某些如是體系中，R2示吡唑基，任意經1至3個R32基團所取代。於各前述者之某些體系中，各R32獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代。
於式(IV)之其他體系中，R2示C1-C8烷基，任意經1至3個R22基團所取代。於某些如是體系中，R2示任意經1至3個R22所取代的C1-C4烷基。於特定的體系中，各R22獨立選自：鹵基、-C(O)NReRf、-ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf及-NReSO2Rf，其中Re及Rf如前述式(I)中所定義者。
於式(IV)之某些體系中，R3示H、C1-C8烷基、C1-C8 烷氧基或鹵基。於特定體系中，R3示H或鹵基，宜為H或F。於較佳體系中，R3示H。於其他體系中，R3示F。
於式(IV)之一體系中，R4示H、鹵基或-CN。於某些如是體系中，R4示H。於其他如是體系中，R4示鹵基，宜為Cl或F。於其他如是體系中，R4示Cl或Br。於又其他如是體系中，R4示-CN。
於式(IV)之另外的體系中，R4示C1-C8烷基，任意經1至3個R24所取代。於某些如是體系中，R4示C1-C4烷基，任意經1至3個R24基團所取代。於特定的體系中，各R24獨立選自：鹵基、-ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基，彼等各如式(I)中所敘述地進一步定義及任意經取代。
於式(IV)之又另外的體系中，R4係選自：C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基，其中R4內的各前述C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基、及5-12員雜芳基任意經一或多個R34所取代。
於式(IV)之一較佳體系中，R4示5-12員雜芳基，任意經一或多個R34所取代。於某些如是體系中，前述5-12員雜芳基係任意經1至3個R34基團所取代。於某些體系中，R4示5-6員雜芳基，任意經1至3個R34基團所取代。於某些如是體系中，R4係選自：吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶 基、嘧啶基、吡基或嗒基環，彼等各任意經1至3個R34基團所取代。
於R4示C3-C8環烷基、3-12員雜環基、C6-C12芳基或5-12員雜芳基的某些體系中，各R34獨立示：鹵基、C1-C8烷基、-CN、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、C3-C8環烷基、C6-C12芳基及5-12員雜芳基，其中前述C1-C8烷基任意經-OH、-C1-C4烷氧基、或鹵基所取代，且各Rc及Rd獨立示H或C1-C4烷基。於特定體系中，各R34獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代。
於式(IV)之一較佳體系中，U示CR3且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示C1-C8烷氧基，任意經1至5個R22基團所取代；各R22獨立示鹵基或-OH；R3示H或F；R4示H、鹵基或5-12員雜芳基，其中前述5-12員雜芳基任意經1至3個R34基團所取代；各R34獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、 -CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(IV)之第二個較佳體系中，U示CR3且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示5-6員雜芳基，任意經1至3個R32基團所取代；R3示H或F；R4示H、鹵基或5-12員雜芳基，其中前述5-12員雜芳基任意經1至3個R34基團所取代；各R32及R34獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環 基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(IV)之第三個較佳體系中，U示N且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示C1-C8烷氧基，任意經1至5個R22基團所取代；各R22獨立示鹵基或-OH；R4示H、鹵基或5-12員雜芳基，其中前述5-12員雜芳基任意經1至3個R34基團所取代；各R34獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及 C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(IV)之第四個較佳體系中，U示N且V示CR4且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示5-6員雜芳基，任意經1至3個R32基團所取代；R4示H、鹵基或5-12員雜芳基，其中前述5-12員雜芳基任意經1至3個R34基團所取代；各R32及R34獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(IV)之第五個較佳體系中，U示CR3且V示N且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合： R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示C1-C8烷氧基，任意經1至5個R22基團所取代；各R22獨立示鹵基或-OH；R3示H或F；m示0且R5係不存在的；或是m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(IV)之第六個較佳體系中，U示CR3且V示N且該化合物具有二或多個下列較佳特徵的組合：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2示5-6員雜芳基，任意經1至3個R32基團所取代；R3示H或F；各R32獨立示：-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中前述4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基任意經1至3個獨立選擇的鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；m示0且R5係不存在的；或是 m示1或2，且各R5獨立選自：鹵基、-OH、及C1-C4烷基；X及Z獨立示C1-C4烷基；且Y示H或F。
於式(IV)之某些特別較佳體系中，該化合物具有前述各較佳體系組之3、4、5、6、7、8、9或10個較特徵的組合。
於某些態樣中，式(IV)化合物係式(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)所示之化合物：
或彼等之藥學上可接受的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、m、X、Y及Z如式(I)中所定義者。
本文所敘述之與式(IV)有關的體系及彼等之組合亦適用於式(IV-A)、(IV-B)及(IV-C)內的對應基團。
「藥學組成物」係指作為活性成份之一或多個本文所敘述之化合物或彼等之藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、水合物或前藥，與至少一個藥學上可接受之載體或賦形劑 的混合物。藥學組成物之目的係在於促進化合物投藥至患者。
於另一態樣中，本發明提供一藥學組成物，其包含本文所敘述通式之一的化合物或其藥學上可接受的鹽類、以及藥學上可接受的載體或賦形劑。於某些體系中，該藥學組成物包含二或多個藥學上可接受的載體及/或賦形劑。
於某些體系中，該藥學組成物還包含至少一個其他的抗癌治療劑或舒緩劑。於某些如是體系中，該至少一個其他藥物或藥劑係如下文所敘述的抗癌劑。於某些如是體系中，該組合提供了加成、大於加成、或相乘的抗癌作用。於某些如是體系中，該一或多個抗癌治療劑係選自：抗腫瘤劑、抗血管增生劑、訊息傳遞抑制劑及抗增生劑。
於一態樣中，本發明提供了供治療患者體內之異常細胞生長的方法，其包含：將治療有效量之本發明化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥給患者。
於另外的態樣中，本發明提供一種供治療患者體內之異常細胞生長的方法，其包含：將一定量之本發明化合物或其藥學上可接受的鹽類連同一定量之抗腫瘤劑(彼等用量係一同有效治療前述異常細胞生長)，投藥給患者。於某些體系中，該抗腫瘤劑係選自：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、輻射、細胞週期抑制劑、酵素、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒性劑、抗激素、及抗雄激素劑。
於本文所提供之方法的常見體系中，該異常細胞生長 係癌症。於某些體系中，所提供的方法造成下列一或多種效果：(1)抑制癌細胞增生；(2)抑制癌細胞侵犯；(3)誘發癌細胞凋亡；(4)抑制癌細胞轉移；或是(5)抑制血管生成。
於另一態樣中，本發明提供了供治療患者之由EZH2所媒介病症的方法，其包含：將治療該病症有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽類，投藥給該患者。
於本文所提供之方法的較佳體系中，該患者係哺乳動物，尤指人類。
除非另有指定，在本文中提及本發明化合物時皆包括其鹽類、溶劑化物、水合物及錯合物，以及其鹽類之溶劑化物、水合物及錯合物，包括其同素異形體、立體異構物及經同位素標記的型式。
本發明之化合物可以藥學上可接受之鹽類的形式存在，諸如，例如，本文所提供化學式之一之化合物的酸加成鹽類及鹼加成鹽類。本文所使用之「藥學上可接受之鹽類」一詞係指保有母化合物之生物有效性及性質的鹽類。除非另有說明，本文所使用之「藥學上可接受之鹽(類)」一詞包括可出現於具有本文所揭示化學式之化合物內的酸性或鹼性基團的鹽類。
例如，本質上呈鹼性之本發明化合物能夠與各種無機及有機酸類形成種類廣泛的鹽類。雖然如是鹽類必須為藥學上可接受的以供投藥給動物，但是，實際上，理想的常是先將本發明之化合物以藥學上不可接受的鹽類形式，自 反應混合物單離出，然後，藉由使用鹼性試劑的處理，將後者單純地轉化為自由鹼化合物，接著，將後者之自由鹼轉化為藥學上可接受之酸加成鹽。本發明之鹼化合物的酸加成鹽類可藉由使用實質上等量之選定的無機或有機酸，於含水溶劑介質或於適當有機溶劑(諸如，甲醇或乙醇)中，處理該鹼化合物，而製備得。將溶劑蒸發後，即可得到所要的固體。藉由將適當的無機或有機酸添加至自由鹼於有機溶劑所形成的溶液中，亦可由該溶液沉澱析出所要的酸鹽類。
可用於製備如是鹼化合物之藥學上可接受之酸加成鹽類的酸類乃可形成無毒性酸加成鹽類(亦即，含有藥學上可接受之陰離子的鹽類)的酸類，彼等鹽類諸如有：氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及羥萘酸鹽[亦即，1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽)]等鹽類。
鹽類的例子包括(但不侷限於)：乙酸鹽、丙烯酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽(諸如，氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、及甲氧基苯甲酸鹽)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、 硼酸鹽、溴化物、丁炔-1,4-二酸鹽、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、己酸鹽、辛酸鹽、棒酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、癸酸鹽、二氫氯化物、磷酸二氫鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、十二烷硫酸鹽、乙磺酸鹽、乙基琥珀酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、羥乙醯基胺基苯砒酸鹽、庚酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴化物、氫氯化物、γ-羥基丁酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、磷酸單氫鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、羥萘酸鹽(雙氫萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、酞酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙烷磺酸鹽、丙酸鹽、丙炔酸、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、栓酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物(triethiodode)、以及戊酸鹽等鹽類。
適當鹽類之範例包括：有機酸類，衍生自胺基酸類(諸如，甘胺酸及精胺酸)、氨、一級、二級及三級胺類，以及環狀胺類(諸如，哌啶、嗎福啉及哌)；以及無機鹽類，衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁 及鋰。
除了前文所提及之酸類之外，包括有鹼性部分體(諸如，胺基基團)之本發明化合物可與各種胺基酸類形成藥學上可接受的鹽類。
本性呈酸性之本發明化合物能夠與各種藥理上可接受的陽離子形成鹼鹽類。如是鹽類的例子包括鹼金屬或鹼土金屬鹽類，尤指鈉及鉀鹽類。此等鹽類皆係由習用的技術所製備得的。用來做為製備本發明之藥學上可接受鹼鹽類之試劑的化學鹼類乃可與本文之酸性化合物形成無毒性鹼鹽類者。此等鹽類可藉由任何適當的方法製備得，例如，使用無機或有機鹼，諸如，胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或類似物來處理自由酸。此等鹽類亦可藉由下列方式製備得：用含有所企求之藥理上可接受陽離子的含水溶液處理對應的酸性化合物，然後，將所得到的溶液蒸發至乾，宜在減壓下進行。另外，彼等亦可藉由下列方式製備得：將酸性化合物之低級醇溶液與所企求之鹼金屬烷氧化物混合在一起，然後，依與前述者相同的方式，將所形成的溶液蒸發至乾。在任一情況下，皆宜採用化學計量的試劑，以便確保反應完全且所企求之最終產物的產率達到最大。
可用來做為製備本發明之藥學上可接受鹼鹽類之試劑的化學鹼類乃可與如是化合物形成無毒性鹼鹽類者。如是非毒性鹼類包括(但不侷限於)：衍生自諸如鹼金屬陽離子(例如，鉀及鈉)及鹼土金屬陽離子(例如，鈣及鎂)之藥理 上可接受陽離子者、銨或水溶性胺加成鹽類(諸如，N-甲基還原葡萄胺-(葡甲胺))、以及低基烷醇銨及藥學上可接受有機胺類的其他鹼鹽類。
亦可形成酸類及鹼類的半鹽類，例如，半硫酸鹽類及半鈣鹽類。
關於適當鹽類之檢閱，可參見Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。製造本發明化合物之藥學上可接受的鹽類係習於此藝之士已知的。
本發明之鹽類可根據習於此藝之士已知的方法製備得。本發明化合物之藥學上可接受的鹽類可藉由將該化合物的溶液與所企求的酸或鹼(視需要)混合在一起，輕易製備得。該鹽類可由溶液沉澱析出，藉由過濾法予以收集或是可藉由將溶劑蒸發而回收的。鹽的離子化程度可在完全離子化至幾乎未離子化之間變動。
習於此藝之士將會瞭解到，具有鹼性官能之呈自由鹼形式的本發明化合物可藉由使用化學計量過量之適當酸的處理，轉化為酸加成鹽類。本發明之酸加成鹽類可藉由使用化學計量過量之適當鹼(諸如，碳酸鉀或氫氧化鈉)的處理，再轉化為對應的自由鹼，通常係在含水溶劑存在下，於約0℃至100℃之間的溫度下進行。該自由鹼形式可藉由慣用的方式(諸如，用有機溶劑萃取)單離出來，此外，本發明化合物之酸加成鹽類可利用鹽類之差異的溶解度、酸類之揮發性或酸性、或是藉由使用適當負載的離子交換 樹脂而互換。例如，該互換可藉由本發明化合物與輕微化學計量過量之較起始鹽之酸組份具有較低pK的酸作用來執行。此轉化通常係在約0℃至用做為該程序之介質的溶劑的沸點之間的溫度下進行。對於鹼加成鹽類而言，類似的交換是可能的，通常係經由自由鹼形式的中間性(intermediacy)。
本發明之化合物既可以未溶劑化亦可以溶劑化形式存在。當該溶劑或水係緊密結合時，該錯合物將會具有明確界定之與濕度無關的化學計量。然而，當該溶劑或水的結合弱時，如通道溶劑化物及吸濕性化合物，該水/溶劑的含量將取決於濕度及乾燥狀況。在如是情況下，非化學計量係正常的。在本文中，「溶劑化物」一詞係用來描述一分子錯合物，其包含本發明化合物及一或多個藥學上可接受之溶劑分子，例如，乙醇。當該溶劑係水時，係使用「水合物」一詞。根據本發明之藥學上可接受之溶劑化物包括水合物及溶劑化物，其中溶劑的結晶化可為經同位素取代的，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
亦包括在本發明範圍內的有諸如晶籠化合物、藥物-主體包藏錯合物之錯合物，其中，與前述溶劑化物呈對比地，該藥物及主體係以化學計量或非化學計量存在。還包括有含二或多個呈化學計量或非化學計量之有機及/或無機組份的藥物錯合物。所得到的錯合物可為離子化的、部分離子化的、或非離子化的。有關如是錯合物的檢閱，可參見Haleblian之Pharm Sci,64(8),1269-1288(1975年8 月)，其內容以其整體併入本文為參考。
本發明亦關於本文所提供化學式之化合物的前藥。因此，具有少量或無藥理活性之本發明化合物的某些衍生物本身在投藥給病患時，可藉由，例如，水解裂解，轉化為本發明化合物。如是衍生物被稱作為「前藥」。有關前藥之使用的進一步資料可見於‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)and‘Bioreversible Carriers in Drug Design’,Pergamon Press,1987(ed.E B Roche,American Pharmaceutical Association)，其揭示內容以其整體併入本文作為參考。
根據本發明之前藥可，例如，藉由使用習於此藝之士已知之某些部分體，如記述於，例如，"Design of Prodrugs" by H Bundgaard(Elsevier,1985)(其內容以其整體併入本文作為參考)之「前部分體(pro-moieties)」，來取代出現於本發明化合物的適當官能，而製造得。
根據本發明之前藥的某些非設限例子包括有：(i)在含有羧酸官能(-COOH)之化合物的情況下：其酯類，例如，用(C1-C8)烷基取代氫；(ii)在含有醇官能(-OH)之化合物的情況下：其醚類，例如，用(C1-C6)烷醯氧基甲基取代氫；以及(iii)在含有一級或二級胺基官能(-NH2或-NHR，其中R≠H)之化合物的情況下：其醯胺類，例如，用適當之代謝不穩定的基團(諸如，醯胺、胺甲酸酯、脲、磷酸酯、 磺酸酯等)取代一個或同時取代二個氫。
根據前述例子之取代基團的進一步例子以及其他前藥類型的例子可見於前述參考資料。
最後，某些本發明化合物本身可作為其他本發明化合物的前藥。
記述於本文之化學式之化合物的代謝物，亦即，藥物在投藥後於活體內形成的化合物，亦包括在本發明之範圍內。
本文所提供之化學式的化合物可具有不對稱碳原子。本發明化合物之碳-碳鍵在本文中可使用實線()、實楔形線()、或點楔形線()來表示。使用實線來描繪與不對稱碳原子連結的鍵旨在表明該碳原子上的所有可能立體異構物(例如，特定的鏡像異構物、消旋混合物等等)皆包括在內。使用實或點楔形線來描繪與不對稱碳原子連結的鍵旨在表明只有顯示出的立體異構物才包括在內。本發明之化合物可能可含有一個以上的不對稱碳原子。於彼等化合物中，使用實線來描繪與不對稱連結的實線旨在表明所有可能的立體異構物皆包括在內。例如，除非另有說明，本發明之化合物擬可以鏡像異構物及非鏡像異構物或是消旋物及彼等之混合物形式存在。使用實線來描繪與本發明化合物內之一或多個不對稱碳原子連結的鍵以及使用實或點楔形線來描述與相同化合物內之其他不對稱碳原子連結的鍵旨在表明有非鏡像異構物之混合物存在。
具有掌性中心之本發明化合物可以立體異構物(諸 如，消旋物、鏡像異構物、或非鏡像異構物)存在。
本文之化學式的化合物的立體異構物可包括本發明化合物之順式及反式異構物、光學異構物(諸如，(R)及(S)鏡像異構物)、非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物、阻轉異構物(atropisomers)、構形異構物、以及互變異構物，包括呈現出一個以上之異構類型的化合物；以及彼等之混合物(諸如，消旋物及非鏡像異構物對)。亦包括有酸加成或鹼加成鹽類，其中相對離子係具光學活性的(例如，d-乳酸根或l-離胺酸)、或消旋的，例如，dl-酒石酸根或dl-精胺酸)。
當任何消旋物晶化時，可能有兩種不同類型的結晶產生。第一個類型係前文所提及之消旋化合物(真正的消旋物)，其中所產生者係一均質形式的晶體，含有等莫耳量之二鏡像異構物。第二個類型是消旋混合物或晶團，其中所產生者係等莫耳量之二種形式的晶體，各含有單一鏡像異構物。
本發明之化合物可呈現出互變異構及結構上異構的現象。例如，該化合物可呈數種互變形式，包括烯醇-亞胺形式、及酮與烯胺形式以及幾何異構物與彼等之混合物。所有如是互變形式皆包括在本發明化合物的範圍內。互變異構物係以互變組於溶液內所形成之混合物的形式存在。於固體形式中，通常係有一個互變異構體佔優勢。即使可能只描述了一個互變異構體，但是，本發明係包括了所提供之化學式之化合物的所有互變異構體。
此外，某些本發明化合物可形成阻轉異構物(例如，經取代的二芳基)。阻轉異構物乃構型立體異構物，在阻止分子內的單鍵旋轉或該旋轉因與分子之其他部分的立體相互作用而大幅變慢時，以及在該單鍵之兩端的取代係不對稱時所發生的。阻轉異構物的相互轉換係足夠慢的，而能夠允許在預定條件下的分離及單離。消旋化的能量障壁可藉由立體阻礙至形成掌性軸之一或多個鍵的自由旋轉來測定。
當本發明之化合物含有烯基或伸烯基基團時，可能有幾何順式/反式(或是Z/E)異構物。順式/反式異構物可藉由習於此藝之士所熟知的習用技術，例如，層析法及分級結晶法，予以分離。
供分離/單離個別鏡像異構物的習用技術包括：由適當之光學上純的前驅物進行的掌性合成法或是使用，例如，掌性高壓液相層析法(HPLC)，所進行之消旋物(或是鹽類或衍生物的消旋物)的離析法。
另外，消旋物(或是消旋的前驅物)可與適當之具光學活性的化合物(例如，醇類)或是酸或鹼(諸如，酒石酸或1-苯基乙基胺，當化合物含有酸性或鹼性部分體的情況)反應。所形成之非鏡像混合物可藉由層析法及/或分級結晶法分離，且非鏡像異構物之一或二者可藉由習於此藝之士熟知的方式，轉化為對應的純鏡像異構物。
使用層析法，一般為HPLC，於不對稱樹脂上，使用由烴(通常為庚烷或己烷)所組成的移動相(含有0至50%異 丙醇，通常為2至20%，以及0至5%烷基胺，通常為0.1%二乙胺)，本發明之掌性化合物(以及彼等之掌性前驅物)可以富含鏡像異構物的形式得到。將析出物濃縮，可得到富集的混合物。
立體異構的晶團可藉習於此藝之士所熟知的習用技術進行分離；參見，例如，“Stereochemistry of Organic Compounds”by E L Eliel(Wiley,New York,1994)，其內容以其整體併入本文作為參考。
本文所用之「非鏡像異構純的」係描述一化合物係以單一鏡像異構物的形式存在，且係以鏡像異構過量(e.e.)之詞句來說明。較佳的是，當化合物係以鏡像異構物形式存在時，該鏡像異構物係以大於或等於約80%之鏡像異構過量存在，更佳為大於或等於約90%的鏡像異構過量，再更佳者係大於或等於約95%之鏡像異構過量，還又更佳的是大於或等於98%鏡像異構過量，最佳的是大於或等於約99%鏡像異構過量。類似地，本文所使用之「非鏡像異構純的」係描述以非鏡像異構物形式存在的化合物且其係以非鏡像過量(d.e.)之詞句來說明。較佳的是，當化合物係以非鏡像異構物形式存在時，該非鏡像異構物係以大於或等於約80%之非鏡像異構過量存在，更佳為大於或等於約90%的非鏡像異構過量，再更佳者係大於或等於約95%之非鏡像異構過量，還又更佳的是大於或等於98%非鏡像異構過量，最佳的是大於或等於約99%非鏡像異構過量。
本發明亦包括經同位素標記的化合物，其係等同於所 提供之化學式之一所陳述的化合物，但有以下之事實：有一或多個原子被具有與自然界通常所發現到之原子量或質量數不同之原子量或質量數的原子所取代。
本發明之經同位素標記的化合物通常可藉由習於此藝之士已知之習用技術或藉由與本文所記載者類似的過程，使用適當之經同位素標記之試劑來取代反之所採用的未經標記試劑。
可併入本發明之化合物的同位素例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，諸如(但不侷限於)：2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及36Cl。本發明之某些經同位素標記的化合物，例如，併入放射性同位素(諸如，3H及14C)者，可用於藥物及/或受質組織分佈分析。由於易於製備及偵測，氚化的(亦即，3H)及碳-14(亦即，14C)同位素乃特別較佳的。此外，使用較重同位素(諸如，氘，亦即，2H)進行取代可提供因代謝安定性較高(例如，活體內半衰期增加或所需劑量降低)所產生之某些治療上的優點，因此，在某些情況下係較佳的。本發明之經同位素標記的化合物通常可藉由進行下文之流程及/或實施例及製備例部分所揭示的程序，用經同位素標記的試劑取代非經同位素標記的試劑，而製備得。
擬供藥學用途之本發明化合物可以晶形或非晶形產物或彼等之混合物的形式投藥。彼等可，例如，藉由諸如下列之方法：沉澱析出、結晶化、冷凍乾燥、噴霧乾燥、或蒸發乾燥，以固體置入物(solid plugs)、粉末、或薄膜的 形式獲得。微波或射頻乾燥可供此目的之用。
治療方法及用途
本發明進一步提供了治療方法及用途，包含投藥本發明之化合物、或彼等之藥學上可接受的鹽類單獨或與其他治療劑或舒緩劑的組合。
於一態樣中，本發明提供一種治療患者體內之異常細胞生長的方法，其包含將治療有效量之本發明化合物或其藥學上可接受的鹽類投藥給患者。
於另一態樣中，本發明提供一種治療患者體內之異常細胞生長的方法，其包含：將一定量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽類，連同一定量之抗腫瘤劑(彼等用量係一同有效治療前述異常細胞生長)，投藥給患者。於某些如是體系中，該抗腫瘤劑係選自：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、照射、細胞週期抑制劑、酵素、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒性劑、抗激素、及抗雄激素劑。
本發明之化合物包括本文所記載之任何化學式的化合物，亦即如本文所提供且定義之式I、II、III、IV、I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、II-C、III-A、III-B、III-C、IV-A、IV-B或IV-C的化合物。
於另一態樣中，本發明提供一種治療患者體內之異常細胞生長的方法，其包含：將可有效治療異常細胞生長之一定量本發明化合物或其藥學上可接受的鹽類，投藥給患 者。
於又另一態樣中，本發明提供一種抑制患者體內之癌細胞增生的方法，其包含：將可有效抑制細胞增生之一定量本發明化合物或其藥學上可接受的鹽類，投藥給患者。
於另一態樣中，本發明提供一種抑制患者體內之癌細胞侵犯的方法，其包含：將可有效抑制細胞侵犯之一定量本發明化合物或其藥學上可接受的鹽類，投藥給患者。
於另一態樣中，本發明提供一種誘發患者體內之癌細胞凋亡的方法，其包含：將可有效誘發細胞凋亡之一定量本發明化合物或其藥學上可接受的鹽類，投藥給患者。
於進一步的體系中，本發明提供一種誘發患者體內之細胞凋亡的方法，其包含：將治療有效量之本文所記載化學式之一的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽類，投藥給患者。
於本文所提供之方法的常見體系中，該異常細胞生長係癌，其中該癌係選自：基底細胞癌、神經管胚細胞瘤癌、肝癌、橫紋肌肉瘤、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內的黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門部位的癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管的惡性腫瘤、子宮內膜的惡性腫瘤、子宮頸的惡性腫瘤、陰道的惡性腫瘤、陰唇的惡性腫瘤、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織的肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸 尿管癌、腎細胞惡性腫瘤、腎盂的惡性腫瘤、中樞神經系統(CNS)的贅瘤、原生的CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、或是一或多個前述癌症的組合。
於某些體系中，本發明之化合物對於EZH2的突變型有選擇性，因此可抑制H3K27的三甲基化，其係與某些癌症有關聯。本文所提供之方法及用途可用來治療癌症，包括濾泡性淋巴瘤及瀰漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
本發明之化合物可用於治療癌症，包括：例如，腫瘤，諸如，腦、乳房、頸部、直腸、子宮內膜、食道、胃的/胃、頭及頸部、肝細胞、喉部、肺、口腔、卵巢、前列腺、睪丸及甲狀腺惡性腫瘤及肉瘤。
本文所用之「治療有效量」一詞係指可將受治療之病症的一或多個症狀減輕至某些程度的投藥化合物量。就癌症治療而言，治療有效量係指具有下列效果的量：(1)縮小腫瘤的大小，(2)抑制(亦即，減緩至某種程度，以停止較佳)腫瘤的轉移，(3)將腫瘤生長或腫瘤侵犯抑制至某種程度(亦即，減緩至某種程度，以停止較佳)，及/或(4)將與癌症有關的一或多個病徵或症狀減輕(或是，較佳地，消除)至某種程度。
本文所用之「患者」係指人類或動物患者。在某些較佳體系中，該患者係人類。
除非另有指定，本文所用之「治療(treating)」係指將應用該術語之病症或狀況、或是此類病症或狀況之一或多個症狀逆轉、緩解、抑制其進展或加以預防。除非另有指 定，本文所用的「治療方法(treatment)」一詞係指前文所定義之「治療」的治療動作。「治療」一詞亦包括患者之輔助性及前置式輔助性治療。
在本申請案中，「異常細胞生長」及「增生病症」二詞係可相互通用的。
除非另有說明，本文所用的「異常細胞生長」係指與正常調節機制(例如，接觸抑制的喪失)無關的細胞生長。異常細胞生長可為良性的(非癌性的)、或惡性的(癌性的)。這包括了下列的異常生長：(1)顯示出EZH2表現增加的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)於中EZH2過度表現之其他增生疾病的良性及惡性細胞；(3)因失常的EZH2活性而增生的腫瘤；以及(4)其中有失常EZH2活化發生之其他增生疾病的良性及惡性細胞。
本文所用的「癌症」係指由異常細胞生長所造成之任何惡性及/或侵犯性生長或腫瘤。本文所用之「癌症」係指實性瘤(以形成彼等之細胞種類命名)、血液、骨髓、或淋巴系統的癌症。實性瘤的例子包括(但不侷限於)：肉瘤及惡性腫瘤。血液之癌症的例子包括(但不侷限於)：白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。「癌症」一詞包括(但不侷限於)：起源於身體之特定部位的原生癌、由開始發生的地方蔓延至身體之其他部分的轉移性癌、由減輕後之原始原生癌復發者、以及第二個原生癌(其係新的原生癌，發生於有與後者不同類型之先前癌症病史的人身上)。本發明之化合物可抑制EZH2，因此皆可適應於作為哺乳動物(尤指人 類)之抗增生劑(例如，癌症)或抗腫瘤劑(例如，對抗實性瘤的效果)的治療用途。詳而言之，本發明之化合物可用於預防及治療各種人類增生病症，惡性及良性異常細胞生長皆包括在內。
本文所提供之化合物、組成物及方法皆可用於治療癌症，包括(但不侷限於)下列部位及系統的癌症：循環系統，例如，心臟(肉瘤[血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤]、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤)、縱隔及胸膜、以及其他胸腔內器官、血管腫瘤及與腫瘤相關的血管組織；呼吸道，例如，鼻腔及中耳、副鼻竇、喉頭、氣管、支氣管及肺，諸如，小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、支氣管原惡性腫瘤(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(小支氣管)惡性腫瘤、支氣管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、軟骨缺陷瘤、中皮瘤；胃腸系統，例如，食道(鱗細胞惡性腫瘤、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(惡性腫瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胃、胰臟(管腺癌、胰島素瘤、生糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、VIP瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、缺陷瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道，例如，腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱及/或尿道(鱗細胞惡性腫 瘤、移行細胞惡性腫瘤、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞惡性腫瘤、纖維瘤、腺維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟，例如，肝腫瘤(肝細胞惡性腫瘤)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、胰臟內分泌腫瘤(諸如，嗜鉻細胞瘤、胰島素瘤、激脈腸多肽腫瘤、胰島細胞腫瘤及升糖素瘤；骨，例如，骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤英氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤、脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生性骨瘤)、良性脊索瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；神經系統，例如，中樞神經系統(CNS)的贅瘤、原生CNS淋巴瘤、顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦脊髓膜瘤、腦脊髓膜肉瘤(meningiosarcoma)、神經膠瘤病)、腦癌(星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經韒瘤、視網膜胚細胞瘤、先天瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠瘤、肉瘤)；生殖系統，例如，婦科、子宮(子宮內膜惡性腫瘤)、子宮頸(子宮頸惡性腫瘤、腫瘤前子宮頸上皮分化不良)、 卵巢(卵巢惡性腫瘤[漿液性囊腺癌、黏液素囊腺癌、未分類的惡性腫瘤]、粒層細胞及韒細胞瘤、支持-間質細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumors)、惡性胚胎瘤、惡性畸胎瘤)、陰唇(鱗細胞惡性腫瘤、上皮內癌，腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤、陰道(透明細胞惡性腫瘤、鱗細胞惡性腫瘤、葡萄形肉瘤(胚胎型橫紋肌肉瘤)、輸卵管(惡性腫瘤)以及與女性生殖器官有關的其他部位；胎盤；陰莖；前列腺；睪丸；以及與男性生殖器官有關的其他部位；血液系統，例如，血液(骨髓性白血病[急性及慢性]、急性淋巴胚細胞白血病、慢性淋巴性白血病、骨髓增生病、多發性骨髓瘤、骨髓增生不良症候群)、霍金氏病、非霍金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；口腔，例如，唇、舌、齒齦、口底、顎、以及嘴的其他部分、腮腺、以及唾液腺的其他部分、扁桃腺、口咽、鼻咽、梨狀竇、下咽、以及唇、口腔及咽的其他部位；皮膚，例如，惡性黑色素瘤、皮膚黑色素瘤、基底細胞惡性腫瘤、鱗細胞惡性腫瘤、卡波西氏肉瘤、黑痣發育不良母斑、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、及瘢瘤；腎上腺：神經胚細胞瘤；以及其他組織，包括：結締及軟組織、後腹膜及腹膜、眼睛、眼內黑色素瘤、以及附屬器、胸部、頭或/及頸部、肛門部位、甲狀腺、副甲狀腺、腎上腺及其他內分泌腺及相關結構、淋巴結之續發性且未明示的惡性贅瘤、呼吸及消化系統之續發性惡性贅瘤以及其他部位的續發性惡性贅 瘤。
更詳而言之，當使用於本文且與本發明相關時，「癌症」的例子包括選自下列的癌症：肺癌(NSCLC及SCLC)、頭或頸部的癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門部位的癌症、胃癌、乳癌、腎臟或輸尿管的癌、腎細胞惡性腫瘤、腎盂的惡性腫瘤、中樞神經系統(CNS)的贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、非霍金氏淋巴瘤、脊軸腫瘤、或是一或多個前述癌症的組合。
再更詳而言之，當使用於本文且與本發明相關時，「癌症」的例子包括選自下列的癌症：肺癌(NSCLC及SCLC)、乳癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門部位的癌症、或是一或多個前述癌症的組合。
於本發明之一體系中，非癌狀況包括諸如下列之增生性狀況：皮膚的良性增生(例如，牛皮癬)以及前列腺的良性增生(例如，BPH)。
於另外的態樣中，本發明提供一種抑制細胞增生的方法，其包含：令細胞與可有效抑制細胞增生之量的本發明化合物或其藥學上可接受之鹽類接觸。
於另外的態樣中，本發明提供了誘發細胞凋亡的方法，其包含：令細胞與可有效誘發細胞凋亡之量的本文所敘述化合物接觸。
「接觸」係指以本發明之化合物或藥學上可接受的鹽類可直接或間接影響EZH2之活性的方式，將彼等化合物與表現EZH2的細胞撮合在一起。接觸可在活體外(亦 即，於人工的環境下，諸如，例如(非侷限於)：試管或培養基內)或是活體內(亦即，在活的有機體內，諸如(非侷限於)：小鼠、大鼠或兔子)。
於某些體系中，該細胞係細胞系，諸如，癌細胞系。於其他體系中，該細胞係於組織或腫瘤內，且該組織或腫瘤可於患者(包括人類)體內。
劑型及給藥方式
可藉由能夠將化合物遞送至作用位置的任何方法，來執行本發明化合物的投藥。此等方法包括有：經口途徑、經十二指腸途徑、非經腸注射(包括經靜脈內、經皮下、經肌內、經血管或輸液)、局部、及直腸投藥。
給藥方式可加以調整以提供最佳的所企求反應。例如，可以單次給藥的方式投藥，於一段期間投用數個攤分劑量或是該劑量可視治療情形的迫切需要，依比例減少或增加。特別有利的是，將非經腸組成物調配呈劑量單位形式，以達易於投藥及劑量均勻之目的。本文所用之劑量單位形式係指適合作為用於受治療之哺乳動物患者之單位劑量的物理上分立的單位；各單位含有計算出之預定量的活性化合物(以產生所要的治療效果)連同必需的藥用載體。本發明之劑量單位形式的規格係受支配於且直接取決於：(a)化療劑之獨特的特性及所欲達到之特定治療或預防效果；以及(b)此類活性化合物之調配技藝所固有之對於個體之治療敏感性的限制。
因此，基於本文所提供的揭示內容，熟練的技術人員 可瞭解到，劑量及給藥方式係根據治療技藝上熟知的方法來調節的。亦即，最大的耐受劑量可輕易地確立，提供病患可偵測之治療益處的有效量亦可測定出，而投藥各藥劑為病患提供可偵測之治療效益的時間上必要條件亦同。因此，雖然本文例示了某些劑量及投藥方式，但是在實施本發明時，此等例子決不限制可提供給病患的劑量及投藥方式。
應當指出的是，劑量數值係隨著所欲舒緩之狀況的種類及嚴重性而改變，且可包括單一或多劑量。另外還應瞭解到，就任何特定的患者而言，特定的劑量給藥方式應根據個別的需要以及進行或監督該組成物之投藥之人員的專業判斷，隨著時間加以調整，且本文所提出之劑量範圍係僅供例示之用且無意限制申請專利之組成物的範圍或實施。例如，可基於藥物動力學或藥效動力學的參數(彼等可包括臨床效應，諸如，毒性效應及/或實驗數值)，來調整劑量。因此，本發明涵蓋了熟練技術人員所測定出之同一病患的劑量增量(intra-patient dose-escalation)。投藥化療劑之適當劑量及給藥方式的測定法在相關技藝上係已知者，且熟練的技術人員可瞭解到，一旦提供本文所揭示的教示時，該測定法亦涵蓋在內。
本發明化合物的投藥量將取決於接受治療的患者、該病症或情況的嚴重性、投藥的速率、化合物的配置及開處方醫師的裁量。然而，有效劑量係在約0.001至約100mg/kg(體重)/天，宜為約1至約35mg/kg/天，呈單一或攤 分劑量的形式。就70公斤的人類而言，可達約0.05至約7g/天，宜為約0.1至約2.5g/天。於某些事例中，低於前述範圍之下限的劑量水平係綽綽有餘的，然而，於其他情況下，可採用還更大的劑量，卻不會造成任何有害的副作用，先決條件為：這樣的大劑量係先攤分成數個小劑量供全天的投藥。
製劑及投藥途徑
本文所用之「藥學上可接受之載體」係指不會對於有機體造成顯著的刺激且不會中止投藥化合物之生理活性及性質的載體或稀釋劑。
該藥學上可接受之載體可包含任何習用的藥用載體或賦形劑。載體及/或賦形劑的選擇在很大程度上取決於諸如下列因素：投藥的特定模式、賦形劑對於溶解度及安定性的影響、以及劑型的性質。
適當的藥用載體包括惰性稀釋劑或填料、水及各種有機溶劑(諸如，水合物及溶劑化物)。藥學組成物可視需要含有其他成份，諸如，調味料、黏合劑、賦形劑以及類似物。因此，就經口投藥而言，含有各種賦形劑(諸如，檸檬酸)的錠劑可與各種崩散劑(諸如，澱粉、藻酸及某些錯合的矽酸鹽)以及與黏合劑(諸如，蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起使用。賦形劑的例子(非設限的)包括：碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類及各種類型的澱份、纖維素衍生物、明膠、植物性油類及聚乙二醇類。此外，潤滑劑(諸如，硬脂酸 鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)通常可用於製錠的目的。類似類型的固體組成物亦可用於軟及硬的充填明膠囊。材料之非限制例因此包括了：乳糖及高分子量聚乙二醇類。當需要水性懸浮劑或酏劑來經口投藥時，其中之活性化合物可與各種增甜或調味劑、染色物質或染料以及(視需要)乳化劑或懸浮劑連同稀釋劑(諸如，水、乙醇、丙二醇、甘油、或彼等之組合)併合在一起。
藥學組成物可，例如，呈適用於口服的形式：錠劑、囊劑、丸劑、粉劑、持續釋放製劑、溶液懸浮劑；適用於非經腸注射的形式：無菌溶液、懸浮液或乳液；適用於局部投藥的形式：軟膏或乳膏劑；或是適用於直腸投藥的形式：栓劑。
作為範例之非經腸投藥形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如，含水的丙二醇或葡萄糖溶液)所形成之溶液或懸浮液。視需要，如是劑型可經適當緩衝。
藥學組成物可呈單位劑量形式，適用於精確劑量的單一投藥。
適用於遞送本發明之化合物的藥學組成物以及彼等之製備方法對於習於此藝之士而言，係顯而易見的。此類組成物及彼等之製備方法可見於，例如，‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)，其揭示內容以其整體藉引用方式併入本文。
本發明之化合物可經口投藥。經口投藥涉及吞嚥，因 此該化合物係進入胃腸道，或是可採用經口頰或舌下投藥，藉由此方式，該化合物係直接由嘴進入血流。
適用於經口投藥的製劑包括固體製劑，諸如，錠劑、含顆粒的囊劑、液劑、或粉劑、含片(包括液體充填者)、嚼劑、複粒及奈米粒、凝膠、固體溶液、微脂粒、薄膜(包括黏膜吸附劑)、陰道栓劑、噴劑及液態製劑。
液態製劑包括懸浮劑、溶液、糖漿及酏劑。此類製劑可用做為填料，用於軟或硬膠囊且通常包括有載體(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或適當的油類)，以及一或多個乳化劑及/或懸浮劑。液態製劑液亦可藉由將固體(例如，來自囊袋者)復水而製備的。
本發明之化合物亦可以快速溶解、快速崩散的劑型(諸如Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986 by Liang and Chen(2001)中所記載者，其內容以引用方式將其整體併入本文)，來使用。
就錠劑劑型而言，視劑量而定，藥物可佔劑型之1重量%至80重量%，更典型為劑型之5重量%至60重量%。除了藥物之外，錠劑通常還含有崩散劑。崩散劑的例子包括有：羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯的羧甲基纖維素鈉、交聯的聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低級烷基所取代的羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉及藻酸鈉。一般而言，崩散劑將構成劑型的1重量%至25重量%，宜為5重量%至20重量%。
黏合劑通常係用來賦予錠劑製劑黏性。適當的黏合劑包括：微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然及合成的樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、預糊化的澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如，乳糖(單水合物、噴霧乾燥的單水合物、無水的等等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸二鈣二水合物。
錠劑亦可任意地包括：界面活性劑(諸如，月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)、及助流劑(諸如，二氧化矽及滑石)。當有存在時，界面活性劑之量通常係錠劑的0.2重量%至5重量%，而助流劑則通常係錠劑的0.2重量%至1重量%。
錠劑通常亦含有潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常係以錠劑之0.25重量%至10重量%的量存在，宜為0.5重量%至3重量%。
其他習用的成份包括：抗氧化劑、染色劑、調味劑、防腐劑及遮味劑。
做為範例的錠劑含有多至約80重量%的藥物、約10重量%至約90重量%的黏合劑、約0重量%至約85重量%的稀釋劑、約2重量%至約10重量%的崩散劑、以及約0.25重量%至約10重量%的潤滑劑。
可直接或藉由滾筒，將錠劑摻合物壓縮形成錠劑。或者，在壓錠之前，可將錠劑摻合物或摻合物的一部分可進 行濕式-、乾式-、或熔融粒化、熔融凝結、或模壓。最終的製劑可包括一或多層且可為包衣或未包衣的；或是加以包囊。
錠劑的調配詳細討論於“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1”，由H.Lieberman及L.Lachman所著，Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)，在此引用而將其揭示內容整體併入本文。
經口投藥用之固體製劑可調配為立即及/或改良釋放的。改良釋放的製劑包括：延遲、持續、脈衝式、控制、針對式及程控式釋放。
適當的改良釋放製劑記述於美國專利第6,106,864號。其他適當的釋放技術細節，諸如，高能量分散液以及等滲且包衣的粒劑可見於Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)。WO 00/35298記述了使用口香糖來達到控制釋放。在此引用此等參考資料的揭示內容而將彼等整體併入本文。
非經腸投藥
本發明之化合物亦可直接投藥至血流、肌肉、或內部器官中。適合非經腸投藥的方式包括：靜脈內、動脈內、腹膜內、脊髓內、腦室內、尿道內、胸骨內、頭顱內、肌內及皮下。適合非經腸投藥的裝置包括：針頭(包括微針頭)注射器、無針頭注射器以及輸液技術。
非經腸製劑通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如， 鹽類、碳水化合物以及緩衝劑(宜為達pH 3至9者)，但是，對於某些應用而言，彼等可能更適合調配成無菌的非水溶液或乾燥的形式，與適當的媒液(諸如，無菌、不含熱原的水)配合使用。
使用習於此藝之士熟知的標準藥學技術，可輕易地於無菌條件下，完成非經腸製劑的製備，例如，藉由冷凍乾燥法。
用於製備非經腸溶液之本發明化合物的溶解度可藉由使用適當的製劑技術，諸如，溶解度增進劑的併入，予以增加。
供非經腸投藥的製劑可調配為立即及/或改良釋放的。改良釋放的製劑包括：延遲、持續、脈衝式、控制、針對式及程控式釋放。因此，本發明化合物可調配為固體、半固體、或觸變性液體，供以植入式長效儲存劑型的形式投藥，提供活性化合物的改良釋放。此類製劑的例子包括：塗藥支架及PGLA微球體。
本發明之化合物亦可局部投藥至皮膚或黏膜，亦即，經皮或穿皮投藥。用於此目的之典型製劑包括：凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏劑、軟膏、撒布劑、敷料、泡沫劑、薄膜、皮膚貼片、粉片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用微脂體。典型的載體包括：醇、水、礦油、液態石蠟、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透促進劑；參見，例如，J Pharm Sci,88(10),955-958由Finnin及Morgan所著(October 1999)。其 他局部投藥的方式包括藉由電穿孔、電離子滲入、超音波導入、聲波導入及微針頭或無針頭(例如，PowderjectTM、BiojectTM等)注射來遞輸。在此引用此等參考資料的揭示內容而將彼等整體併入本文。
供局部投藥的製劑可調配為立即及/或改良釋放的。改良釋放的製劑包括：延遲、持續、脈衝式、控制、針對式及程控式釋放。
本發明之化合物亦可經鼻或藉由吸入來投藥，典型上係呈來自乾粉吸入器的乾粉形式(單獨，或呈混合物的形式，例如，於與乳糖所形成的乾燥摻合物中，或呈混合組成份顆粒的形式，例如，與磷脂(諸如，卵磷脂)混合；或是呈來自加壓容器、唧筒、噴霧器、霧化器(宜為使用電流體動力學來產生細霧的霧化器)、或是噴散器的氣溶膠噴霧(有或未使用適當的推進劑，諸如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。就經鼻用途而言，該粉末可包括生物黏著劑，例如，聚葡萄胺糖或環糊精。
加壓容器、唧筒、噴霧器、霧化器或噴散器含有本發明化合物之溶液或懸浮液，其包含，例如，乙醇、含水乙醇、或是供活性物之分散、溶解、或擴大釋放的適當替代劑、推進劑(作為溶劑)以及任意的界面活性劑(諸如，三油酸山梨糖醇酯、油酸、或寡聚乳酸)。
在以乾粉或懸浮液製劑的形式使用之前，藥物產物係微粉化至適合藉由吸入法遞送的大小(一般係小於5μ)。這可藉由任何適切的粉碎方法，諸如，螺旋噴射流研磨 法、流動床噴射流研磨法、超臨界流體加工以形成米粒子的方法、高壓均化法、或噴霧乾燥法，來達成。
供用於吸入器或吹藥器之囊劑(由，例如，明膠或HPMC所製成)、泡殼劑及藥筒可調配為含有本發明化合物、適當粉末基質(諸如，乳糖或澱粉)以及效能改良劑(諸如，I-白胺酸、甘露醇、或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可為無水的或呈單水合物的形式，以後者較佳。其他適當的賦形劑包括：聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
適合用於霧化器(採用使用電流體動力學來產生細霧的霧化器)之溶液製劑就每一啟動而言，可含有1μg至20mg本發明化合物，且啟動體積可在1μL至100μL之間變動。典型的製劑包括本發明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可用來替代丙二醇的其它溶劑包括甘油及聚乙二醇。
適當的調味劑(諸如，薄荷腦及左旋薄荷腦)、或是甜味劑(諸如，糖精或糖精鈉)可添加至擬供吸入/經鼻投藥的本發明彼等製劑中。
供吸入/經鼻投藥的製劑可調配為立即及/或改良釋放的，使用，例如，聚(DL-乳酸-甘醇酸)(PGLA)。改良釋放的製劑包括：延遲、持續、脈衝式、控制、針對式及程控式釋放。
在乾粉吸入器及氣溶膠的情況下，劑量單位係借助於遞送計量的閥來測定。根據本發明的單位通常係經過安排 以投藥計量的劑量或「噴」，其含有所企求之量的本發明化合物。整個每日劑量可以單一劑量或是更通常的，以攤分劑量的形式全天投藥。
本發明之化合物可經直腸或陰道投藥，例如，呈栓劑、子宮托、或灌腸劑的形式。可可脂乃傳統的栓劑基質，但是，適需要，可使用各種替代物。
供直腸/陰道投藥的製劑可調配為立即及/或改良釋放的。改良釋放的製劑包括：延遲、持續、脈衝式、控制、針對式及程控式釋放。
本發明之化合物亦可直接投藥至眼部或耳部，通常係呈等滲、經pH調節、無菌鹽水之微粉化懸浮液或溶液的滴劑形式。其他適用於經眼部及耳部投藥的製劑包括：軟膏、生物可降解(例如，可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)以及非生物可降解(例如，矽氧烷)植入物、粉片、鏡片及顆粒或囊泡系統(諸如，囊泡或微脂粒)。聚合物(諸如，交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸)、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、或甲基纖維素)或是異元多醣聚合物(例如，結冷膠)可與防腐劑(諸如，氯化苯二甲羥銨)一起併入。此類製劑亦可藉由電離子滲入來遞送。
供經眼部/耳部投藥的製劑可調配為立即及/或改良釋放的。改良釋放的製劑包括：延遲、持續、脈衝式、控制、針對式及程控式釋放。
其他技術
本發明之化合物可與可溶解的大分子實體(諸如，環糊精及其適當的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)併合，以改良彼等之溶解度、溶解率、遮味性、生體可用率及/或安定性，俾便用於任何前述的投藥模式。
藥物-環糊精錯合物，例如，經發現可通用於大多數的劑型及投藥途徑。包容及非包容錯合物皆可使用。就直接與藥物錯合的替代方式而言，環糊精可用做為輔助添加劑，亦即，做為載體、稀釋劑、或助溶劑。最普遍用於此等目的者係α-、β-及γ-環糊精，範例可見於PCT公開案號WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148，在此引用而將彼等揭示內容整體併入本文。
劑量
所投藥之活性化合物的量係決定於接受治療的患者、病症或狀況的嚴重性、投藥速率、化合物的體內配置以及開處方之醫師的裁量。然而，有效劑量典型上係在約0.001至約100mg/kg(體重)/天，宜為約0.01至約35mg/kg/天，呈單一或攤分劑量的形式。就70公斤的人類而言，可達約0.07至約7000mg/天，宜為約0.7至約2500mg/天。於某些事例中，低於前述範圍之下限的劑量水平係綽綽有餘的，然而，於其他情況下，可採用還更大的劑量，卻不會造成任何有害的副作用，此類大劑量通常係先攤分成數個小劑量供全天的投藥。
試劑盒(Kit-of-Parts)
由於可能希望有投藥活性化合物的組合，例如，供治療特定疾病或狀況的目的，因此本發明涵蓋二或多個藥學組成物(其中至少有一個含有根據本發明之化合物)可方便地併合呈適於共同投藥(coadministration)組成物的套組形式。因此，本發明之套組可包括二或多個分開的藥物組成物(其中至少有一者含有本發明之化合物)、以及供分開留存前述組成物的裝置，諸如，容器、分開的瓶子、或是分開的錫箔封包。此類套組的範例之一係用於包裝錠劑、囊劑及類似物之熟悉的泡殼包裝。
本發明之套組特別適用於投藥不同的劑量形式(例如，經口及非經腸)，供在不同的劑量間隔，投藥個別的組成物，或供相互針對個別組成物進行滴定。套組通常包括了投藥指示且可提供有記憶輔助，以協助依照醫囑。
合併療法
本文所用之「合併療法」一詞係指本發明化合物與至少一個其他藥學或藥劑(例如，抗癌劑)一起依序先後或同時投藥。
如前文所提出者，本發明之化合物可與一或多個下文所敘述的其他抗癌劑合併使用。當採用合併療法時，該一或多個其他抗癌劑可與本發明化合物依序先後或同時投藥。於一體系中，該其他抗癌劑係在本發明化合物的投藥 之前，投藥給哺乳動物(例如，人類)。於另外的體系中，該其他的抗癌劑係於本發明化合物的投藥之後，投藥給哺乳動物。於另一體系中，該其他的抗癌劑係與本發明化合物之投藥的同時，投藥給哺乳動物(例如，人類)。
本發明亦關於供治療哺乳動物(包括人類)之異常細胞生長的藥學組成物，其包含一定量之如前文所定義之本發明化合物(包括該化合物之水合物、溶劑化物及同素異形體或其藥學上可接受之鹽類)，連同一或多個(宜為1至3個)抗癌劑(選自抗血管生成劑及訊息傳遞抑制劑)及藥學上可接受的載體，其中，當活性劑及併合的抗癌劑的量係視為整體時，彼等之量其對於前述異常細胞生長的治療係治療有效的。
於本發明之一體系中，與本發明化合物及本文所敘述之藥學組成物結合使用的抗癌劑係抗血管生成劑(例如，阻止腫瘤發展出新血管的藥劑)。抗血管生成劑的例子包括，例如，VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE-2抑制劑、PDGFR抑制劑、血管生長素抑制劑、PKCβ抑制劑、COX-2(環氧合酶II)抑制劑、整合素(α-v/β-3)、MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、以及MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑。
較佳的抗血管生成劑包括：紓尼特尼[sunitinib](SutentTM)、貝伐單抗[bevacizumab](AvastinTM)、阿西替尼[axitinib](AG 13736)、SU 14813(Pfizer)、及AG 13958(Pfizer)。
其他的抗血管生成劑包括：瓦他拉尼[vatalanib](CGP 79787)、索拉菲尼[Sorafenib](NexavarTM)、哌加他尼八鈉[pegaptanib octasodium](MacugenTM)、凡德他尼[vandetanib](ZactimaTM)、PF-0337210(Pfizer)、SU 14843(Pfizer)、AZD 2171(AstraZeneca)、雷珠單抗[ranibizumab](LucentisTM)、NeovastatTM(AE 941)、四硫鋇酸銨[tetrathiomolybdata](CoprexaTM)、AMG 706(Amgen)、VEGF Trap(AVE 0005)、CEP 7055(Sanofi-Aventis)、XL 880(Exelixis)、替拉替尼[telatinib](BAY 57-9352)、及CP-868,596(Pfizer)。
其他抗血管生成劑包括：艾尚道靈[enzastaurin](LY 317615)、米多道靈[midostaurin](CGP 41251)、派瑞弗辛[perifosine](KRX 0401)、替普瑞酮[teprenone](SelbexTM)及UCN 01(Kyowa Hakko)。
可與本文所敘述之本發明化合物及藥學組成物一併使用之抗血管生成劑的其他例子包括：塞來昔布[celecoxib](CelebrexTM)、帕瑞昔布[parecoxib](DynastatTM)、德拉昔布[deracoxib](SC 59046)、蘆美昔布[lumiracoxib](PreigeTM)、凡第昔布[valdecoxib](BextraTM)、羅菲昔布[rofecoxib](VioxxTM)、艾拉莫德[iguratimod](Careram TM)、IP 751(Invedus)、SC-58125(Pharmacia)及依托昔布[etoricoxib](ArcoxiaTM)。
其他抗血管生成劑包括：依昔舒林[exisulind](AptosynTM)、雙水楊酸酯 [salsalate](AmigesicTM)、二氟尼索[diflunisal](DolobidTM)、異布洛芬[ibuprofen](MotrinTM)、凱妥普洛芬[ketoprofen](OrudisTM)、萘布敉[nabumetone](RelafenTM)、匹洛西卡[piroxicam](FeldeneTM)、鈉普洛辛[naproxen](AleveTM，NaprosynTM)、二克氯吩[diclofenac](VoltarenTM)、引朵美沙辛[indomethacin](IndocinTM)、舒林達酸[sulindac](ClinorilTM)、妥美丁[tolmetin](TolectinTM)、艾特多雷[etodolac](LodineTM)、克妥洛[ketorolac](ToradolTM)、以及二苯唑丙酸[oxaprozin](DayproTM)。
其他抗血管生成劑包括：ABT 510(Abbott)、阿雷司他[apratastat](TMI 005)、AZD 8955(AstraZeneca)、英塞尼得[incyclinide](MetastatTM)、及PCK 3145(Procyon)。
其他抗血管生成劑包括：阿希翠廷[acitretin](NeotigasonTM)、普利肽新[plitidepsin](aplidineTM)、西倫吉肽[cilengtide](EMD 121974)、哥柏塔丁A4[combretastatin A4](CA4P)、芬瑞尼得[fenretinide](4HPR)、哈洛夫酮[halofuginone](TempostatinTM)、PanzemTM(2-methoxyestradiol 2-甲氧基雌二醇)、PF-03446962(Pfizer)、瑞瑪司他[rebimastat](BMS 275291)、卡妥索單抗[catumaxomab](RemovabTM)、來那度胺[lenalidomide](RevlimidTM)、鯊胺 [squalamine](EVIZONTM)、沙利竇邁[thalidomide](ThalomidTM)、UkrainTM(NSC 631570),VitaxinTM(MEDI 522)、及唑來磷酸[zoledronic acid](ZometaTM)。
於另外的體系中，抗癌劑係所謂的訊息傳遞抑制劑(例如，對於監管細胞生長、分化及活存之基本過程的調節分子藉以在細胞內通訊的方式進行抑制)。訊息傳遞抑制劑包括：小分子、抗體、及反股分子。訊息傳遞抑制劑包括，例如，激酶抑制劑(例如，酪胺酸激酶抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑)以及細胞週期抑制劑。更詳而言之，訊息傳遞抑制劑包括，例如，法呢醯基蛋白質轉移酶抑制劑、EGF抑制劑、ErbB-1(EGFR)、ErbB-2、pan erb、IGF1R抑制劑、MEK、c-Kit抑制劑、FLT-3抑制劑、K-Ras抑制劑、PI3激酶抑制劑、JAK抑制劑、STAT抑制劑、Raf激酶抑制劑、Akt抑制劑、mTOR抑制劑、P70S6激酶抑制劑、WNT途徑的抑制劑以及所謂的多標靶激酶抑制劑。
較佳的訊息傳遞抑制劑包括：吉非替尼[gefitinib](IressaTM)、西妥昔單抗[cetuximab](ErbituxTM)、艾羅替尼[erlotinib](TarcevaTM)、馬妥珠單抗[trastuzumab](HerceptinTM)、紓尼特尼[sunitinib](SutentTM)、依馬替尼[imatinib](GleevecTM)、及PD325901(Pfizer)。
可與本文所記述之本發明化合物及藥學組成物一併使 用之訊息傳遞抑制劑的其他例子包括：BMS 214662(Bristol-Myers Squibb)、羅法呢柏[lonafarnib](SarasarTM)、派利翠醇[pelitrexol](AG 2037)、馬妥珠單抗[matuzumab](EMD 7200)、尼妥珠單抗[nimotuzumab](TheraCIM h-R3TM)、帕尼單抗[panitumumab](VectibixTM)、凡德他尼[Vandetanib](ZactimaTM)、帕唑帕尼[pazopanib](SB 786034)、ALT 110(Alteris Therapeutics)、BIBW 2992(Boehringer Ingelheim)、及CerveneTM(TP 38)。
訊息傳遞抑制劑之其他例子包括：PF-2341066(Pfizer)、PF-299804(Pfizer)、卡替尼[canertinib](CI 1033)、帕妥珠單抗[pertuzumab](OmnitargTM)、[Lapatinib](TycerbTM)、培利替尼[pelitinib](EKB 569)、米替福斯[miltefosine](MiltefosinTM)、BMS 599626(Bristol-Myers Squibb)、[Lapuleucel-T](NeuvengeTM)、NeuVaxTM(E75 cancer vaccine)、OsidemTM(IDM 1)、木利替尼[mubritinib](TAK-165)、CP-724,714(Pfizer)、帕尼單抗[panitumumab](VectibixTM)、拉帕替尼[lapatinib](TycerbTM)、PF-299804(Pfizer)、培利替尼[pelitinib](EKB 569)、及帕妥珠單抗[pertuzumab](OmnitargTM)。
訊息傳遞抑制劑之其他例子包括：ARRY 142886(Array Biopharm)、依維莫司[everolimus](CerticanTM)、佐它莫司 [zotarolimus](EndeavorTM)、提羅莫司[temsirolimus](ToriselTM)、AP 23573(ARIAD)、及VX 680(Vertex)。
此外，其他訊息傳遞抑制劑還包括：XL 647(Exelixis)、索拉非尼[sorafenib](NexavarTM)、LE-AON(Georgetown University)、及GI-4000(Globelmmune)。
其他訊息傳遞抑制劑包括：ABT 751(Abbott)、阿伏西地[alvocidib](夫拉平度[flavopiridol])、BMS 387032(Bristol Myers)、EM 1421(Erimos)、吲地磺胺[indisulam](E 7070)、瑟利西里[seliciclib](CYC 200)、BIO 112(Onc Bio)、BMS 387032(Bristol-Myers Squibb)、PD 0332991(Pfizer)、及AG 024322(Pfizer)。
本發明設想到本發明化合物與典型抗惡性腫瘤劑一起使用的用途。典型的抗惡性腫瘤劑包括(但不侷限於)：荷爾蒙調控劑，諸如，荷爾蒙劑、抗荷爾蒙劑、男性荷爾蒙致效劑、男性荷爾蒙拮抗劑、及抗雌性素治療劑；組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑；基因靜默劑或基因活化劑；核糖核酸酶；蛋白質體(proteosomics)；拓樸異構酶I抑制劑；喜樹鹼衍生物；拓樸異構酶II抑制劑；烷化劑；抗代謝藥；聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制劑；微管蛋白抑制劑；抗生素；植物衍生的紡錘體抑制劑(plant derived spindle inhibitors)；鉑配位的化合物；基因治療劑；反股寡核苷酸；血管標靶劑(VTAs)；及史塔丁類。
任意地與一或多個其他藥劑一起與本發明之化合物併 用於合併療法之典型抗惡性腫瘤劑的例子包括(但不侷限於)：糖皮質素，諸如，地塞米松(dexamethasone)、強體松(prednisone)、去氫皮質醇(prednisolone)、甲基去氫皮質醇(methylprednisolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)；以及黃體素類，諸如，甲羥助孕酮、乙酸美皆斯妥[megestrol acetate](Megace)、美服培酮[mifepristone](RU-486)、選擇性雌性素受體調控劑(SERMs；諸如，它莫西芬(tamoxifen)、雷洛西芬(raloxifene)、拉索西芬(lasofoxifene)、阿非西芬(afimoxifene)、阿佐西芬(arzoxifene)、巴多西芬(bazedoxifene)、非培米芬(fispemifene)、奧美西芬(ormeloxifene)、奧培米芬(ospemifene)、替米立芬(tesmilifene)、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)及CHF 4227(Cheisi))、選擇性雌性素受體下調劑(SERD’s：諸如，氟維司群[fulvestrant])、依西美坦[exemestane](Aromasin)、安那曲唑[anastrozole](Arimidex)、阿他美坦[atamestane]、法倔唑[fadrozole]、利妥唑[letrozole](Femara)、促性腺素釋放荷爾蒙(GnRH；亦通稱為排卵素釋離荷爾蒙[LHRH])致效劑(諸如，布舍瑞林[buserelin)(Suprefact)、戈舍瑞林[goserelin](Zoladex)、柳菩林[leuprorelin](Lupron)、及曲普瑞林[triptorelin](Trelstar))、阿巴瑞克[abarelix](Plenaxis)、白卡羅他邁[bicalutamide](Casodex)、環丙孕酮[cyproterone]、氟塔醯胺[flutamide](Eulexin)、美皆斯妥 [megestrol]、尼魯米特[nilutamide](Nilandron)、以及奧沙特隆[osaterone]、度他雄胺[dutasteride]、艾普列特[epristeride]、非那雄胺[finasteride]、鋸棕櫚[Serenoa repens]、PHL 00801、阿巴瑞克[abarelix]、戈舍瑞林[goserelin]、柳菩林[leuprorelin]、曲普瑞林[triptorelin]、白卡羅他邁[bicalutamide]、它莫西芬[tamoxifen]、依西美坦[exemestane]、安那曲唑[anastrozole]、法倔唑[fadrozole]、福美司坦[formestane]、利妥唑[letrozole]、以及彼等之組合。
與本發明之化合物併用的典型抗腫瘤劑的其他例子包括(但不侷限於)：辛二醯基苯胺羥胺酸[suberolanilide hydroxamic acid](SAHA,Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)、迪普辛派普肽[depsipeptide](FR901228或FK228),G2M-777、MS-275、丁酸三甲基乙醯氧基甲酯及PXD-101；Onconase[豹蛙酶(ranpirnase)]、PS-341(MLN-341)、Velcade[玻特若米(bortezomib)]、9-胺基喜樹鹼、貝洛替康(belotecan)、BN-80915(Roche)、喜樹鹼、二氟替康(diflomotecan)、艾特卡林(edotecarin)、依喜替康[exatecan](Daiichi)、吉馬替康(gimatecan)、10-羥基喜樹鹼、鹽酸愛萊諾迪肯[irinotecan HCl](Camptosar)、勒托替康(lurtotecan)、Orathecin[魯比替康(rubitecan)，Supergen)]、SN-38、托柏替康(topotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、愛萊諾迪肯(irinotecan)、SN-38、艾特卡林(edotecarin)、托柏替康(topotecan)、阿 克拉黴素(aclarubicin)、阿德力黴素(Adriamycin)、氨萘非特(amonafide)、氨柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、泛艾黴素(epirubicin)、依妥普賽(etoposide)、泛達黴素(idarubicin)、加柔比星(galarubicin)、羥基胺甲醯胺(hydroxycarbamide)、莫柔比星(nemorubicin)、米托蒽醌[novantrone][雙羥蒽醌(mitoxantrone)]、畢拉魯比星(pirarubicin)、匹杉瓊(pixantrone)、甲基苄肼(procarbazine)、雷貝卡黴素(rebeccamycin)、索布佐生(sobuzoxane)、他氟泊苷(tafluposide)、戊柔比星(valrubicin)、Zinecard[右雷佐生(dexrazoxane)]、氮芥子氣N-氧化物、環磷醯胺(cyclophosphamide)、AMD-473，六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿帕齊醌(apaziquone)、溴他利星(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、硫酸布他卡因(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、達卡巴仁(dacarbazine)、雌二醇氮芥衍生物(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、依弗醯胺(ifosfamide)、KW-2170、環己亞硝(lomustine)、馬磷醯胺(mafosfamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、氮芥苯丙胺酸(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxatrone)、尼莫司汀 (nimustine)、雷默司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、沙奧特帕(thiotepa)、以及鉑配位的烷基化化合物，諸如，順鉑(cisplatin)、Paraplatin[卡鉑定(carboplatin)]、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、達鉑(nedaplatin)、Eloxatin[草酸鉑(oxaliplatin)，Sanofi]、鏈尿佐菌素(streptozocin)、沙鉑(satrplatin)；以及彼等之組合。
本發明亦設想到本發明化合物與下者一起使用的用途：二氫葉酸還原酶抑制劑(諸如，胺甲基葉酸[methotrexate]及NeuTrexin[葡醛酸三甲曲沙(trimetresate glucuronate)])、嘌呤拮抗劑(諸如，6-巰嘌呤核糖苷、巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、克拉萃賓[cladribine]、克福拉賓[clofarabine](Clolar)、福達拉賓[fludarabine]、拉賓[nelarabine]、及雷替曲塞[raltitrexed])、嘧啶拮抗劑(諸如，5-氟基尿嘧啶(5-FU)、Alimta(培美曲塞二鈉[premetrexed disodium]，LY231514，MTA)、卡培西他賓[capecitabine](XelodaTM)、阿拉伯糖基胞嘧啶[cytosine arabinoside]、GemzarTM[吉西他賓(gemcitabine)，Eli Lilly)、Tegafur(UFT Orzel或Uforal且包括替加氟[tegafur]、吉默斯特[gimestat]及氧酸[otostat]的TS-1組合)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿拉伯糖基胞嘧啶[cytarabine](包括十八烷酯磷酸鹽[ocfosfate]、磷酸酯硬脂酸鹽[phosphate stearate]、持續釋放及微脂體形式)、依諾他賓(enocitabine)、5-阿札胞苷[5- azacitidine](Vidaza)、第西他賓(decitabine)、以及乙炔基胞苷(ethynylcytidine)]以及其他抗代謝物，諸如，二氟甲基鳥胺酸(eflornithine)、羥脲(hydroxyurea)、菊白葉酸(leucovorin)、諾拉曲特[nolatrexed](Thymitaq)、曲艾平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-酮基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基胺基]-2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸、AG-014699(Pfizer Inc.)、ABT-472(Abbott Laboratories)、INO-1001(Inotek Pharmaceuticals)、KU-0687(KuDOS Pharmaceuticals)及GPI 18180(Guilford Pharm Inc)以及彼等之組合。
任意地與一或多個其他藥劑一起與本發明之化合物併用於合併療法之典型抗惡性腫瘤劑的其他例子包括(但不侷限於)：太平洋紫杉醇[Abraxane](Abraxis BioScience,Inc.)、巴他布林[Batabulin](Amgen)、EPO 906(Novartis)、常春氟寧[Vinflunine](Bristol-Myers Squibb Company)、放線菌素D(actinomycin D)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、新抑癌素[neocarzinostatin](Zinostatin)、常春鹼、常春新鹼、常春地辛(vindesine)、溫諾平[vinorelbine](Navelbine)、歐洲紫杉醇[docetaxel](Taxotere)、歐塔紫杉醇(Ortataxel)、太平洋紫杉醇[paclitaxel](包括Taxoprexin，一種DHA/太平洋紫杉醇共軛物)、順鉑、卡鉑定、達鉑、草酸鉑[oxaliplatin](Eloxatin)、賽特鉑、伊立替康、卡培西他賓[capecitabine](Xeloda)、草酸鉑[oxaliplatin](Eloxatin)、阿 利維甲酸剋癌易(Taxotere alitretinoin)、坎磷醯胺[Canfosfamide](TelcytaTM)、DMXAA(Antisoma)、依班膦酸(ibandronic acid)、L-天冬醯胺酸酶、培加帕酶[pegaspargase](OncasparTM)、乙丙昔螺[Efaproxiral](EfaproxynTM-放射治療))、貝沙若亭[bexarotene](TargretinTM)、替米利芬[Tesmilifene](DPPE-增強細胞毒性劑的功效))、TheratopeTM(Biomira)、視網酸[Tretinoin](VesanoidTM)、替拉扎明[tirapazamine](TrizaoneTM)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)(XcytrinTM)CotaraTM(mAb)、以及NBI-3001(Protox Therapeutics)、聚胺基戊二酸酯-太平洋紫杉醇[polyglutamate-paclitaxel](XyotaxTM)以及彼等之組合。
任意地與一或多個其他藥劑一起與本發明之化合物併用於合併療法之典型抗惡性腫瘤劑的進一步例子包括(但不侷限於)：阿德威辛[Advexin](ING 201)、TNFerade(GeneVec，回應放射治療而表現TNF α的化合物)、RB94(Baylor College of Medicine)、吉納斯[Genasense](Oblimersen，Genta)、康普瑞汀A4P[Combretastatin A4P](CA4P)、Oxi-4503、AVE-8062、ZD-6126、TZT-1027、阿托伐他汀[Atorvastatin](Lipitor,Pfizer Inc.)、普伐他丁[Provastatin](Pravachol,Bristol-Myers Squibb)、洛伐他汀[Lovastatin](Mevacor,Merck Inc.)、辛維他汀[Simvastatin](Zocor,Merck Inc.)、氟伐他汀[Fluvastatin](Lescol,Novartis)、西立伐他汀 [Cerivastatin](Baycol,Bayer)、瑞舒伐他汀[Rosuvastatin](Crestor,AstraZeneca)、洛伏他汀[Lovostatin]、菸鹼酸[Niacin](Advicor,Kos Pharmaceuticals)、脂脈優[Caduet]、立普妥[Lipitor]、托瑟普[torcetrapib]、以及彼等之組合。
本發明之另一體系特別係關於供治療需要如此治療之人類乳癌的方法，其包含：將一定量之本發明化合物連同一或多個(宜為一至三個)選自下列的抗癌劑投藥給該人類：馬妥珠單抗、它莫西芬、歐洲紫杉醇、太平洋紫杉醇、卡培西他賓、吉西他賓、溫諾平、依西美坦、利妥唑及安那曲唑。
於一體系中，本發明係提供一種供治療需要這樣的治療之哺乳動物(諸如，人類)的大腸直腸癌的方法，其係藉由投藥一定量之本發明化合物連同一至多個(宜為一至三個)抗癌劑來進行的。特定抗癌劑的例子包括彼等通常用於輔助化學療法者，諸如FOLFOX，5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培西他賓(Xeloda)、菊白葉酸及草酸鉑(Eloxatin)的組合。特定抗癌劑的其他例子包括彼等常用於轉移性疾病之化學療法者，諸如，FOLFOX或FOLFOX與貝伐單抗(Avastin)的組合；FOLFIRI，5-FU或卡培西他賓、菊白葉酸及愛萊諾迪肯(Camptosar)的組合。其他例子包括有：17-DMAG、ABX-EFR、AMG-706、AMT-2003、ANX-510(CoFactor)、阿普立定[aplidine](普立肽新(plitidepsin)，Aplidin)、奧沙利鉑脂質體(Aroplatin)、阿 西替尼[axitinib](AG-13736)、AZD-0530、AZD-2171、卡介苗[bacillus Calmette-Guerin](BCG)、貝伐單抗[bevacizumab](Avastin)、BIO-117、BIO-145、BMS-184476、BMS-275183、BMS-528664、玻特若米[bortezomib](Velcade)、C-1311(Symadex)、美坎珠單抗[cantuzumab mertansine]、卡培西他賓(Xeloda)、西妥昔單抗(Erbitux)、克福拉賓(Clofarex)、CMD-193、哥柏塔丁、Cotara、CT-2106、CV-247、第西他賓(Dacogen)、E-7070、E-7820、艾特卡林、EMD-273066、艾尚道靈(LY-317615)、埃博黴素B[epothilone B](EPO-906)、艾羅替尼(Tarceva)、夫拉平度[flavopyridol]、GCAN-101、吉非替尼[gefitinib](Iressa)、huA33、huC242-DM4、依馬替尼(Gleevec)、吲地磺胺、ING-1、愛萊諾迪肯(CPT-11,Camptosar)、ISIS 2503、易莎平[ixabepilone]、拉帕替尼[lapatinib](Tykerb)、馬帕木單抗[mapatumumab](HGS-ETR1)、MBT-0206、MEDI-522(Abregrin)、絲裂黴素(Mitomycin)、MK-0457(VX-680)、MLN-8054、NB-1011、NGR-TNF、NV-1020、奧利默森[oblimersen](Genasense,G3139)、OncoVex、ONYX 015(CI-1042)、草酸鉑(Eloxatin)、帕尼單抗(ABX-EGF,Vectibix)、培利替尼[(EKB-569)、培美曲塞[pemetrexed](Alimta)、PD-325901、PF-0337210、PF-2341066、RAD-001(Everolimus)、RAV-12、白藜蘆醇(Resveratrol)、Rexin-G、S-1(TS-1)、瑟利西里 (seliciclib)、SN-38微脂體、葡萄糖酸銻鈉[Sodium stibogluconate](SSG)、索拉非尼[sorafenib](Nexavar)、SU-14813、紓尼特尼(Sutent)、提羅莫司[temsirolimus](CCI 779)、四氟鉬酸鹽[tetrathiomolybdate]、沙利度胺(thalomide)、TLK-286(Telcyta)、托柏替康(Hycamtin)、曲貝替定[trabectedin](Yondelis)、瓦他拉尼[vatalanib](PTK-787)、伏瑞斯特[vorinostat](SAHA,Zolinza)、WX-UK1、及ZYC300，其中，活性劑之量連同組合抗癌劑之量係可有效治療大腸直腸癌的。
本發明之另一體系係特別關於一種供治療需要此類治療之人類的腎細胞惡性腫瘤的方法，其包含：將一定量之本發明化合物連同一至多個(宜為一至三個)選自下列的抗癌劑投藥給該人類：阿西替尼(AG 13736)、卡培西他賓(Xeloda)、干擾素α、介白素-2、貝伐單抗(Avastin)、吉西他賓(Gemzar)、沙利竇邁(thalidomide)、西妥昔單抗(Erbitux)、瓦他拉尼(PTK-787)、紓尼特尼(SutentTM)、AG-13736、SU-11248、得舒緩(Tarceva)、艾瑞莎(Iressa)、拉帕替尼(Lapatinib)及基立克(Gleevec)，其中，活性劑的量連同組合抗癌劑之量係可有效治療腎細胞惡性腫瘤的。
本發明之另一體系係特別關於一種供治療需要此類治療之人類的黑色素瘤的方法，其包含：將一定量之本發明化合物連同一至多個(宜為一至三個)選自下列的抗癌劑投 藥給該人類：干擾素α、介白素-2、替莫唑胺(Temodar)、歐洲紫杉醇(Taxotere)、太平洋紫杉醇、達卡巴[Dacarbazine](DTIC)、卡莫司汀(亦稱做為BCNU)、順鉑、常春鹼、它莫西芬、PD-325,901、阿西替尼(AG 13736)、貝伐單抗(Avastin)、沙利竇邁、索拉非尼(sorafanib)、瓦他拉尼(PTK-787)、紓尼特尼(SutentTM)、CpG-7909、AG-13736、艾瑞莎(Iressa)、拉帕替尼及基立克(Gleevec)，其中，活性劑的量連同組合抗癌劑之量係可有效治療黑色素瘤的。
本發明之另一體系係特別關於一種供治療需要此類治療之人類的肺癌的方法，其包含：將一定量之本發明化合物連同一至多個(宜為一至三個)選自下列的抗癌劑投藥給該人類：卡培西他賓(Xeloda)、阿西替尼(AG 13736)、貝伐單抗(Avastin)、吉西他賓(Gemzar)、歐洲紫杉醇(Taxotere)、太平洋紫杉醇、培美曲塞二鈉(Alimta)、得舒緩(Tarceva)、艾瑞莎(Iressa)、溫諾平(Vinorelbine)、愛萊諾迪肯(Irinotecan)、依托泊苷(Etoposide)、常春鹼、紓尼特尼(SutentTM)、以及Paraplatin(卡鉑定)，其中，活性劑的量連同組合抗癌劑之量係可有效治療肺癌的。
合成方法
本發明之化合物係根據本文所提供之例示程序以及習於此藝之士已知之彼等的變型製備得的。已有各種途徑已經證實可供形成各種稠合內醯胺化合物。製備本發明化合 物之一通用途徑包含5-員環肟的擴環，而經由貝克曼重排作用(Beckman rearrangement)(方法A)提供6-員環內醯胺。同樣地，6-員環肟可進行擴環而提供7-員環內醯胺。藉由習用的官能基操作，諸如，保護/去保護、烷化、醯化、活化或偶合步驟，修改內醯胺前驅物上的其他官能。另外，在擴環之前，可將所要的取代置入稠合至內醯胺的芳族環上(例如，方法C)。不論步驟的順序，吡啶酮部分體可在標準條件下，藉由內醯胺氮原子的烷基化反應來置入。在某些體系中，在吡啶酮的置入之後，可能需要修改在稠合芳族環上的取代基(例如方法B及D)。
另外可替代之製備稠合內醯胺起始物的途徑包含：喹啉或異喹啉N-氧化物之重排為對應的不飽和內醯胺(例如，方法E及I)。還原作用(例如，藉由氫化者)提供飽和的內醯胺，其可經修改而如以前一樣地，將吡啶酮部分體及所要的官能置入稠合的芳族環上。於某些情況下，理想的是，將反應性官能基(諸如，芳基鹵化物或三氟甲磺酸根)置入稠合的芳族環。此類基團可用做為官能基，供處理各種置入其他取代基基團的偶合反應。
例如，在方法F中，醯疊氮中間物的庫爾提斯重排反應(Curtius rearrangement)置入Boc-保護的胺基官能。這樣的基團可利用於偶合反應，例如，與活化的羰基化合物，形成醯化產物。去保護的芳基胺基基團亦可經由芳基重氮離子的中介，轉化為各種其他官能基。例如，在CuBr存在下，使用NaNO2之重氮離子的形成導致產生芳 基溴中間物(方法F)。此類重氮離子與其他銅鹽類(例如，CuCl或CuCN)反應預期可分別提供氯基或氰基取代基。重氮離子亦可藉由與KI或HBF4反應而轉化為碘化物或氟化物，或藉由與H2O及強酸(諸如，硫酸)在高溫下反應，而轉化為酚類。於其他方法中，使用已知的鹵化條件，可置入芳基鹵化物。於方法L中，芳基鹵可藉由酚中間物與NBS的反應置入。取決於所出現的其他官能基，可使用各種親電子鹵素源(例如，Br2、I2、Cl2、NBS、NIS、NCS)，或是透過夫里德耳-夸夫特鹵化反應(Friedel-Crafts halogenations)等，來執行芳族鹵化反應。
芳基鹵中間物可利用於使用各種金屬媒介反應的交叉偶合。如方法F及P所示地，可使用與芳基硼酸或芳基硼酸酯所進行的鈴木偶合反應來形成芳基-芳基鍵。同樣地，芳基溴可利用於各種其他交叉偶合反應，諸如，史蒂勒(Stille)或薗頭(Sonigashara)反應。於某些情況下，芳基鹵可併入原始的起始物(例如，方法I)，且可利用於類似的反應。
稠合芳基環上的其他反應官能基團可透過標準的官能基轉換反應，進行修改。例如，酯取代基可水解且與胺類偶合，如方法G所示者。另外，酯或酸類可還原為醇類，或是轉化為酮類或醛類。此類基團本身可進行進一步的修改。例如，醇中間物可烷基化而提供烷氧基或苄氧基基團。醇類亦可轉化為離去基(例如，甲磺酸根、甲苯磺酸根、鹵基)，彼等可被親核劑(諸如，胺類、硫醇類、烷氧 化物、苯氧化物及類似物)所取代，或是進行光延(Mitsunobu)或其他反應，大幅擴展可置入基團的多樣性。同樣地，酮類或醛類可進行親電子性加成反應、還原性烷基化及類似反應。
形成稠合內醯胺的其他途徑提供於方法H及J。在各情況下，具有適當長度之經遮蔽的烷胺基基團係置入與芳基環上之羧酸酯呈鄰位的碳原子上。胺及酯基團的去保護讓分子內環化反應發生，而提供稠合的內醯胺。同樣地，在方法U中，藉由2-(溴甲基)-苯甲酸酯與適當之經胺甲基取代的吡啶-2(1H)-酮的N-烷基化反應，接著內醯胺化，形成了5-員環內醯胺。於方法V中，內醯胺環係藉由2-氰甲基-苯甲酸酯的還原反應，提供2-胺甲基-苯甲酸酯，其同樣地進行內醯胺化反應。
有各種的合成途徑可供製備苯並氧氮雜環庚烯化合物，包括，例如，碳-氧或碳-氮鍵的形成。於方法K中，分子內光延環化反應被用來藉由將一鍵置入離去基之酚氧及活化醇之間，而形成氧氮雜環庚烯環。於方法L及M中，內醯胺鍵係藉由衍生化胺與活化苯甲酸反應而形成的。於方法N及Q中，該氧氮雜環庚烯環係藉由N-羥乙基氟基苯甲醯胺中間物的鹼催化環化反應而形成的。方法O提供了又另一途徑，其涉及二級胺轉化為苯甲酸酯之路易士酸催化的內醯胺反應。於方法R中，該氧氮雜環庚烯環係藉由帶有鄰位羧酸酯之經2-胺基乙氧基取代之芳族化合物的鹼催化內醯胺化反應而形成的。此類化合物可藉 由，例如，鈴木偶合反應(方法P)，或是與本文已敘述之官能基操作類似地，進一步官能化。
於某些方法中，適當的內醯胺中間物可為現成的，且可經修改以置入適當的取代基基團(例如，方法S、T及W)。詳而言之，藉由使用經適當保護之吡啶-2(1H)-酮，諸如，2-苄氧基-3-氯甲基-4,6-二甲基-吡啶(其可經去保護而提供經取代的吡啶-2(1H)-酮)所進行的N-烷基化反應，可修改內醯胺的氮原子。
此等以及其他的方法係例示於本文所提供之實施例的製備。習於此藝之士應可瞭解到，起始物以及步驟之特定順序(包括例如，內醯胺環的形成、稠合內醯胺或其前驅物上之各種取代基基團的置入或操作、以及吡啶酮部分體的置入)的選擇，可隨著適當合成策略的選擇而變化。
合成實施例係提供於下文之整個實施例及表1及2中。針對於本發明之例示化合物，WT EZH2及突變型Y641N EZH2之EZH2 IC50值(μM)係提供於表3。
下面的縮寫用於整個實施例中：“Ac”意指乙醯基，“AcO”或“OAc”意指乙醯氧基，“Ac2O”意指乙酸酐，“ACN”或“MeCN”意指乙腈，“AIBN”意指偶氮雙異丁腈，“BOC”、“Boc”或“boc”意指N-第三丁氧羰基，“Bn”意指苄基，“BPO”意指過氧化二苯醯，“Bu”意指丁基，“iBu”意指異丁基，“sBu”意指第二丁基，“tBu”意指第三丁基， “tBuOK”或“KOtBu”意指第三丁氧化鉀，“CDI”意指羰基二咪唑，“DCM”(CH2Cl2)意指二氯甲烷，“DEAD”意指偶氮二羧酸二乙酯，“DIAD”意指偶氮二羧酸二異丙酯，“DIPEA”或“DIEA”意指二異丙基乙基胺，“DBU”意指1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，“DIBAL-H”意指氫化二異丁基鋁，“DMA”意指N,N-二甲基乙醯胺，“DMAP”意指4-二甲基胺基吡啶，“DME”意指二甲氧基乙烷，"DMF"意指N,N-二甲基甲醯胺，“DMS"意指二甲硫，“DMSO"意指二甲亞碸，“dppf”意指(二苯基膦基)鐵莘，“DPPP”1,3-雙(二苯基膦基)丙烷，“Et”意指乙基，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“EtOH”意指乙醇，“HATU”意指六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鹽，“HOAc”或“AcOH”意指乙酸，“i-Pr”或“iPr”意指異丙基，“IPA”意指異丙醇，“KHMDS”意指六甲基二矽胺化鉀(雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀)，“LiHMDS”意指六甲基二矽胺化鋰(雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰)，“mCPBA”意指偏-氯基過氧基-苯甲酸，“Me”意指甲基，“MeOH”意指甲醇，“Ms”意指甲烷磺酸鹽(通稱為「mesylate」)，"MTBE"意指甲基第三丁基醚，“NBS”意指N-溴基琥珀醯亞胺，“NCS”意指N-氯基琥珀醯亞胺，“NIS”意指N-碘基琥珀醯亞胺，“NMM”意指N-甲基嗎福啉，“NMP”1-甲基-2-吡咯啶酮，“Ph”意指苯基，“RuPhos”意指2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯，“Selectfluor”意指氯甲基-4-氟基-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟基硼酸鹽)，“TEA”意指三乙基胺，“TFA”意指 三氟乙酸，“Tf”意指三氟甲烷磺酸鹽(通稱為「triflate」)，“THF”意指四氫呋喃，“TMS”意指三甲基矽烷基，“TMSA”三甲基矽烷基疊氮化物，“TsCl”意指甲苯磺醯氯(通稱為「tosylate」)，“SFC”意指超臨界液體層析法，“TLC”意指薄層層析法，“Rf”意指滯留級份“~”意指大約，“rt”意指室溫，“h”意指小時，“min”意指分鐘，“eq.”意指當量。
合成中間物的製備 化合物F：8-氯基-1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-羧酸甲酯
於80℃下，將3,5-二溴基-4-甲基-酚(11.2g，42.1mmol)、2-碘基丙烷(8.50mL、85.0mmol)、碳酸鉀(17.5 g，126mmol)、及無水DMF(100mL)的混合物攪拌3小時。冷卻至室溫後，令該反應混合物分溶於乙醚(300mL)及水(300mL)中。將有機相分離，用鹽水(2 x 300mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空進行濃縮，而得到呈油狀物的1,3-二溴基-5-異丙氧基-2-甲基苯(化合物A，12.8g，99%產率)。
將乙酸鉀(20.0g，204mmol)、DPPP(1.25g，3.03mmol)、以及Pd(OAc)2(532mg，2.38mmol)添加至在500mL帕爾高壓罐(Parr bomb)內之1,3-二溴基-5-異丙氧基-2-甲基-苯(化合物A，12.8g，41.6mmol)於甲醇(250mL)所形成的溶液中。將該高壓罐密封，並且用氮(3x)及一氧化碳(4x)予以沖洗，填滿一氧化碳(160psi)，並且於100℃下進行加熱。加熱時，內部壓力上升至190-200psi。於100℃下加熱一整夜後，令該反應混合物冷卻至室溫。將該容器排空，並且用氮(2x)沖洗。令沉澱物過濾通過矽藻土(CELITE®)濾片，並且用甲醇予以清洗。於真空下濃縮後，令所得到的殘留物分溶於乙酸乙酯(300mL)及水(300mL)中。分離出有機相，用鹽水(1 x 300mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮，得到呈油狀物之5-異丙氧基-2-甲基-異酞酸二甲酯(化合物B，10.9g，99%產率)。
將NBS(11.2g，60.0mmol)添加至5-異丙氧基-2-甲基-異酞酸二甲酯(化合物B，14.5g，54.5mmol)於四氯化碳(250mL)所形成的溶液中。於85℃下，將該混合物攪拌5 分鐘後，添加AIBN(2.69g，16.4mmol)。於85℃下，將所形成的反應混合物攪拌1小時。於冰浴中，將該反應混合物冷卻並且將沉澱物過濾出並丟棄。於真空中，將所形成的濾液濃縮並且藉由管柱層析法(0-40%，乙酸乙酯/庚烷)，進行純化，得到呈澄清油狀物的2-溴甲基-5-異丙氧基-異酞酸二甲酯(化合物C，17.5g，93%產率)，其在靜置後固化。
將NaCN(3.71g，75.7mmol，於20mL水中)添加至2-溴甲基-5-異丙氧基-異酞酸二甲酯(化合物C，17.4g，50.5mmol)於DMSO(200mL)所形成的溶液中。於室溫下，將所形成的反應混合物攪拌1小時。將該反應混合物倒入水(500mL)中，並且用乙酸乙酯(2 x 300mL)予以萃取。用鹽水(1 x 300mL)清洗合併的有機相，令其經硫酸鈉乾燥，於真空中進行濃縮，並且藉由管柱層析法(0-40%，乙酸乙酯/庚烷)進行純化，得到呈澄清油狀物的2-(氰甲基)-5-(丙烷-2-基氧基)苯-1,3-二羧酸二甲酯(化合物D，12.8g，87%產率)，其於靜置後固化。
將2-(氰甲基)-5-(丙烷-2-基氧基)苯-1,3-二羧酸二甲酯(化合物D，1.04g，3.57mmol)及氯化鈷(II)六水合物(2.56g，10.7mmol)溶於甲醇(60mL)並且於冰浴中冷卻。逐份地添加NaBH4(853mg，21.4mmol)並且於0℃下，將該反應混合物攪拌0.5小時。將NH4Cl(飽和的，含水的，25mL)、H2O(25mL)、及乙酸乙酯(50mL)添加至該反應混合物中。令該溶液於室溫下靜置一整夜。過濾出殘留的 固體並且用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取水層。用鹽水(1 x 50mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，於真空中進行濃縮，並且藉由管柱層析法(0-60%，乙酸乙酯/庚烷)進行純化，而得到呈白色固體的1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-羧酸甲酯(化合物E，644mg，69%產率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 1.35(s,3 H)1.36(s,3 H)3.35(t,J=6.57Hz,2 H)3.52(td,J=6.57,3.03Hz,2 H)3.91(s,3 H)4.61-4.72(m,1 H)5.91(br.s.,1 H)7.62(d,J=3.03Hz,1 H)7.83(d,J=3.03Hz,1 H)；MS 264.1[M+H]。
將NCS(416mg，3.04mmol)添加至1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-羧酸甲酯(化合物E，400mg，1.52mmol)於乙酸(5mL)所形成的溶液中。於100℃下，將該反應混合物攪拌一整夜。於真空中，將反應混合物濃縮並且用水及碳酸氫鈉(飽和的，含水的)稀釋殘留物。用乙酸乙酯萃取水層並且利用管柱層析法(50%乙酸乙酯/庚烷)，將有機層純化，而得到呈白色固體的標題化合物(化合物F，180mg，40%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 1.40(s,3 H)1.42(s,3 H)3.27-3.36(m,2 H)3.37-3.47(m,2 H)3.88-3.95(m,3 H)4.62(dt,J=12.07,6.13Hz,1 H)6.06(br.s.,1 H)7.61(s,1 H)；MS 298.0[M+H]。
化合物K：2-(苄氧基)-4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧 基}甲基)-3-(氯甲基)-6-甲基吡啶
在將內部溫度保持於-20℃以下的情況下，將iPrMgCl．LiCl(8.46mL，11mmol)逐滴地添加至第三丁基(二甲基)(丙-2-炔-1-基氧基)矽烷(1.70g，10mmol)於THF(6mL)所形成的-40℃溶液中。將N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.13g，11.0mmol)於THF(4mL)所形成的溶液冷卻至-10℃，並且經由導管，將該炔溶液添加至溫勒伯醯胺溶液(Weinreb amide solution)中。於-10℃下，將該反應混合物攪拌10分鐘。將該反應混合物倒入飽和氯化銨與冰的混合物中。用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水清洗有機層，令其經硫酸鎂乾燥，進行過濾，然後在真空中濃縮，而得到呈油狀物之5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}戊-3-炔-2-酮(化合物G，1.5g，64%)。
將5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}戊-3-炔-2-酮(化合物G，4.4g，21.0mmol)逐滴添加至2-氰基乙醯胺(1.74g，20.7mmol)及tBuOK(2.32g，20.7mmol)於 DMSO(48mL)所形成的0℃溶液中。該反應混合物變成明亮的橙色。於0℃下，將該反應混合物攪拌2小時，然後用NH4Cl(飽和，含水)予以淬熄並且用水稀釋，造成固體沉澱析出。經由過濾，收集固體並且於真空中進行乾燥，而得到呈黃褐色固體的4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-6-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(化合物H，5.0g，86%)。
於100℃下，將4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-6-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(化合物H，6.6g，24mmol)、Ag2O(6.3g，27mmol)、以及苄基氯(4.1g，33mmol)於甲苯(79mL)所形成的混合物加熱21小時。令該反應混合物過濾通過CELITE®，然後於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法(0-30%，乙酸乙酯/庚烷)，將殘留物純化，而得到呈黃褐色固體之2-(苄氧基)-4-({[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}甲基)-6-甲基吡啶-3-甲腈(化合物I，6.5g，74%)。
將NaBH4(81mg，2.1mmol)添加至2-(苄氧基)-4-({[第三丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}甲基)-6-甲基吡啶-3-甲腈(化合物I，1.0g，2.8mmol)於甲醇(5mL)所形成的0℃溶液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌24小時。於真空中，將該反應混合物濃縮，而得到呈固體之[2-(苄氧基)-4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-6-甲基吡啶-3-基]甲醇(化合物J，147mg，14%)。
將DMS(34.9mg，0.562mmol)添加至NCS(70.2 mg，0.515mmol)於DCM(2mL)所形成的0℃溶液中。將該反應混合物冷卻至-40℃，然後，在將內部溫度維持於-30℃以下的情況下，逐滴添加[2-(苄氧基)-4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-6-甲基吡啶-3-基]甲醇(化合物J，175mg，0.468mmol)於DCM(1mL)所形成的溶液。在添加完成後，將該反應混合物溫熱至室溫並且予以攪拌3小時。用鹽水清洗該反應混合物，令其經硫酸鎂乾燥，進行過濾，然後，於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法(0-30%，乙酸乙酯/庚烷)，將殘留物純化，而得到呈油狀物的標題化合物(化合物K，120mg，65%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.50(d,J=7.3Hz,2H),7.44-7.29(m,3H),6.94(s,1H),5.46(s,2H),4.83(s,2H),4.70(s,2H),2.47(s,3H),0.97(s,9H),0.14(s,6H)；MS 392[M+H]。
化合物P：8-氯基-6-氟基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
用HATU(3.25g，8.55mmol)處理4-氟基-3-甲氧基苯甲酸(1.30g，7.64mmol)及TEA(1.25mL，8.97mmol)於環丁碸(6.0mL)所形成的溶液。10分鐘後，添加胺基乙醛二甲縮醛(0.925mL，8.58mmol)。於室溫下，將該混合物攪拌30分鐘。然後，用濃硫酸(15mL)處理該反應混合物，並且於60℃下攪拌2天。將該反應混合物倒在冰上並且用10M氫氧化鈉(~55mL)，使其pH到達~4。過濾收集沉澱物，用水予以清洗，並且於真空中進行乾燥，而得到呈白色粉末之6-氟基-7-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(化合物L，1.32g，89%)。
於室溫下，覆蓋於H2中(氣球)的情況下，將6-氟基-7-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(化合物L，0.531g，2.75mmol)及10% Pd/C於乙醇(20mL)所形成的懸浮液激烈攪拌2天。對該反應混合物過濾並且於真空中，將濾液濃縮，而得到呈白色粉末之6-氟基-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-酮(化合物M，430mg，80%)。
將三溴化硼(1.0M，於DCM中，6.00mL，6.00mmol)添加至6-氟基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(化合物M，0.428g，2.19mmol)於DCM(15mL)所形成之0℃溶液中。將該反應混合物攪拌1小時，然後，令該反應混合物溫熱至室溫。攪拌4小時後，添加水(25mL)及乙酸乙酯(100mL)並且將該混合物激烈攪拌。將各層分離，對有機層進行過濾並且於真空中予以濃縮，而得到6-氟基-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(化合物N，355 mg，89%)。
將N-氯基琥珀二醯胺(0.0780g，0.584mmol)添加至6-氟基-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(化合物N，0.110g，0.607mmol)於DMF(1mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應液攪拌6小時。用水稀釋該反應混合物並且用DCM(x 3)萃取該溶液。於真空中，將合併的有機層濃縮，而得到呈澄清油狀物的8-氯基-6-氟基-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)酮(化合物O，131mg，100%)。
將碳酸銫(0.210g，0.645mmol)及異丙基碘(0.0850mL，0.850mmol)添加至8-氯基-6-氟基-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)酮(化合物O，131mg，0.607mmol)於DMF(3.0mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌20小時。用乙酸乙酯稀釋該反應混合物並且用水(2x)及鹽水清洗。於真空中，將有機層濃縮，並且藉由管柱層析法(40-100%乙酸乙酯/庚烷)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的標題化合物(化合物P，62mg，40%)。MS 258[M+H]。
化合物R：8-氯基-4,4-二氟基-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-酮
將水(0.30mL)及1-(氯甲基)-4-氟基-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二-四氟硼酸酯(0.831g，2.35mmol)添加至化合物-a(0.451g，2.15mmol)於乙腈(25mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應液攪拌72小時。將該反應混合物倒入乙酸乙酯中並且先後用1：1水/鹽水及鹽水清洗。將乙酸乙酯層濃縮，並且將所形成的淺黃色粉末(化合物-b)溶於二氯甲烷(15mL)並且用甲基磺酸(0.90mL，14mmol)予以處理。於室溫下待了3小時後，用二氯甲烷稀釋該反應液並且用飽和的含水碳酸氫鈉予以清洗。令該二氯甲烷層經硫酸鈉乾燥，進行過濾及濃縮，而得到呈淡橙色粉末的化合物-c(0.269g，56%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.89(br.s.,1H),7.62(s,2H),7.15(t,J=5.68Hz,1H),3.88(s,3H)；MS 228[M+H]+。
將水(1.0mL)及1-(氯甲基)-4-氟基-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二-四氟硼酸酯(0.505g，1.43mmol)添加至8-氯基-4-氟基-7-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(化合物-c，0.267g，1.17mmol)於乙腈(15mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應液攪拌2小時，然後，於真空中進行濃縮。 將粗製的殘留物溶於乙酸乙酯並且先後用1：1水/鹽水以及鹽水清洗。將乙酸乙酯層濃縮，而得到呈固體之8-氯基-4,4-二氟基-3-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(化合物Q，309mg，99%)。將該固體溶於DCM(12.0mL)並且用三乙基矽烷(1.00mL，6.26mmol)及甲基磺酸(0.300mL，4.26mmol)予以處理。於室溫下待了8小時後，自該反應混合物傾析掉固體，用飽和、含水的碳酸氫鈉予以清洗，並且進行濃縮。於矽膠(Biotage SNAP Ultra，10g，40-90%乙酸乙酯/庚烷梯度)上，將所得到的殘留物純化，而得到呈白色固體的化合物R(0.038g，13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.52(br.s.,1H),7.67(d,J=8.59Hz,1H),7.48(d,J=8.84Hz,1H),3.94(s,3H),3.81(dt,J=3.54,12.25Hz,2H)；MS 248[M+H]+。
化合物V：3-(胺甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
將鈉(23g，0.99mol)逐份地添加至無水甲醇(800mL)中。添加後，將該混合物攪拌1小時，直到鈉大部分溶解為止。將2-氯基-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(110g，0.66mol) 添加至該反應混合物中。於70℃下，加熱所形成的混合物並且予以攪拌4小時。將懸浮液過濾並且於真空中，將濾液濃縮。利用管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，10：1)，將殘留物純化，而得到呈白色固體之2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(化合物S，103g，100%)。
於室溫下，將LiAlH4(48.0g，1.27mol)逐份地添加至MTBE(600mL)中。將2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(化合物S，103g，0.636mol)(於600mL之1：1 MTBE/THF中)逐份地添加至該懸浮液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌1小時，然後，用水(75mL)予以淬熄。過濾收集沉澱物並且用THF(3 x 100mL)清洗該固體。於真空中，將濾液濃縮，而得到1-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺(化合物T)，其係直接用於下一個步驟。
將Boc2O(138.1g，0.636mol)逐份地添加至1-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺(化合物T)於THF(500mL)所形成的溶液中。在添加之後，於室溫下，將該反應混合物攪拌一整夜，然後，於真空中進行濃縮。利用管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，10：1)，將殘留物純化，而得到呈白色固體之[(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基]胺甲酸第三丁酯(化合物U，140g，83%(經二個步驟))。
在100℃下，加熱[(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基]胺甲酸第三丁酯(化合物U，140g，0.52mol)於6N HCl(500mL)所形成的溶液，並且予以攪拌6小時。將該 反應混合物濃縮並且用乙醇，使殘留物再結晶析出，而得到呈氫氯酸鹽的標題化合物(化合物V，77g，55%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ 6.31(s,1H),4.11(s,2H),2.31-2.30(s,6H)；MS 175.1[M+Na]。
化合物Z：2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶
將Ag2O(146g，0.631mol)添加至2-羥基-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(85.0g，0.574mol)及苄基氯(87.0g，0.688mol)於甲苯(800mL)所形成的溶液中。於110℃下，將該反應混合物攪拌一整夜。令該反應混合物過濾通過CELITE®並且用二氯甲烷清洗固體。於真空中，將濾液濃縮並且藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯)，進行純化，而得到呈白色固體之2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(化合物W，89g，65%)。
44.5g X 2批次：於0~5℃下，將DIBAL-H(224mL，224mmol，1M，於甲苯中)逐滴地添加至2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(化合物W，44.5g，187mmol)於二氯甲烷(500mL)所形成之已攪拌過的溶液中。 令該反應混合物溫熱至室溫並且予以攪拌另外3小時。用1N HCl(200mL)淬熄該混合物並且予以激烈攪拌30分鐘。用4N氫氧化鈉(20mL)中和該反應混合物，並且將該雙相混合物過濾，用二氯甲烷(500mL)予以清洗。用二氯甲烷(200mL)萃取水層，並且令合併的有機層經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈黃色固體之2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-甲醛(化合物X，70g，78%)。
35g X 2批次：將NaBH4(6.60g，174mmol)逐份地添加至2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-甲醛(化合物X，35.0g，145mmol)於CH3OH(1000mL)所形成之0℃溶液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌2小時。於真空中，將反應混合物濃縮，並且用碳酸氫鈉(飽和的，含水的)，將殘留物稀釋。在停止發泡後，用乙酸乙酯(2 x 500mL)萃取該水溶液。令合併的有機層經硫酸鈉乾燥，於真空中進行濃縮，並且藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯)進行純化，而得到呈無色油狀物的[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲醇(化合物Y，43g，61%)。
21.5g x 2批次：於-40℃、N2中，將SOCl2(16.0g，133mmol)添加至[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲醇(化合物Y，21.5g，88.5mmol)於無水二氯甲烷(400mL)所形成的溶液中。於-40℃下，將該混合物攪拌30分鐘。將該反應混合物倒入冰-水(300mL)中並且用NaHCO3(固體)，將pH調至7~8。將混合物分離並且用二氯甲烷(300 mL)萃取水層。用鹽水(300mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮。利用管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，100：1)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的標題化合物(化合物Z，27.5g，60%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.51-7.49(d,2H),7.41-7.37(t,2H),7.34-7.30(t,1H),6.62(s,1H),5.45(s,2H),4.73(s,2H),2.42(s,3H),2.37(s,3H)。MS 261.9[M+H]。
化合物EE：2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4-乙基-6-甲基吡啶
於23℃下，將2-氰基-乙醯胺(841mg，10.0mmol)於DMSO(20mL)及叔丁醇鉀(1.18g，10.5mmol)所形成的溶液攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至0℃，然後添加戊-3-炔-2-酮(1.1mL，10mmol)，並且將該反應混合物攪拌2小時。用飽和的氯化銨(3mL)淬熄該反應混合物，然後用水(10mL)予以稀釋，使得固體沉澱析出。將該懸浮液過濾，並且於真空中，將固體乾燥，而得到呈白色固體之4-乙基-6-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(化合物AA，1.2 g，71%)。
於110℃下，將4-乙基-6-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(化合物AA，1.1g，6.8mmol)、(氯甲基)苯(1.1mL，9.4mmol，1.4當量)及氧化銀(I)(1.8g，7.7mmol)於無水甲苯(22.7mL)所形成的混合物加熱17小時。將該反應混合物冷卻至23℃，然後令其過濾通過CELITE®。於真空中，將濾液濃縮。藉由管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈無色油狀物的2-(苄氧基)-4-乙基-6-甲基吡啶-3-甲腈(化合物BB，1.42g，83%)。
將1M氫化二異丁基鋁(於二氯甲烷中，3mL，3mmol)添加至2-(苄氧基)-4-乙基-6-甲基吡啶-3-甲腈(化合物BB，0.687g，2.72mmol)於二氯甲烷(9mL)所形成的-5℃溶液中。3小時後，用1M含水氫氯酸(3mL)淬熄該反應混合物，然後予以攪拌15分鐘。添加羅雪鹽(Rochelle’s salt)的2M水溶液(3mL)，然後，令所得到的混合物過濾通過CELITE®。於真空中，將濾液濃縮，並且用乙酸乙酯(40mL)萃取殘留物，用鹽水(10mL)予以清洗，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，然後於真空中濃縮。藉由管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈無色油狀物的2-(苄氧基)-4-乙基-6-甲基吡啶-3-甲醛(化合物CC，323mg，46%)。
將硼氫化鈉(54mg，1.41mmol)添加至2-(苄氧基)-4-乙基-6-甲基吡啶-3-甲醛(化合物CC，323mg，1.28mmol)於甲醇(4.27mL)所形成的0℃溶液中。1小時後， 於真空中，將反應混合物濃縮，然後，用乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)予以稀釋。用鹽水(5mL)清洗有機層，然後令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。利用管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈無色油狀物的[2-(苯氧基)-4-乙基-6-甲基吡啶-3-基]甲醇(化合物DD，280mg，85%產率)。
將二甲基硫(48μl，0.653mmol)添加至N-氯基琥珀二醯胺(81.5g，0.598mmol)於二氯甲烷(2.47mL)所形成的0℃溶液中。然後，將該反應混合物冷卻至-20℃，並且逐滴添加[2-(苯氧基)-4-乙基-6-甲基吡啶-3-基]甲醇(化合物DD，140mg，0.554mmol)於二氯甲烷(1mL)所形成的溶液。2小時後，將該反應混合物倒入鹽水(5mL)中，然後，用二氯甲烷(10mL)予以萃取。令有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾，然後於真空中濃縮。藉由管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈無色油狀物的標題化合物(化合物EE，35mg，23%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ 7.52(d,J=7.3Hz,2H),7.29-7.44(m,3H),6.65(s,1H),5.46(s,2H),4.74(s,2H),2,72(q,J=7.6Hz,2H),2.44(s,3H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)。
化合物HH：3-溴基-2-甲基-6-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯
用碳酸銫(4.56g，13.9mmol)及碘基甲烷(0.900mL，14.4mmol處理3-溴基-2-甲基苯甲酸(2.98g，13.9mmol)於DMF(20mL)所形成的溶液。於室溫下，將該反應混合物攪拌3小時。將該溶液倒入乙酸乙酯中並且用水(3 X)及鹽水予以清洗。於真空中，將乙酸乙酯層濃縮，而得到呈澄清油狀物的3-溴基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物FF，2.70g，85%產率)。
用過硫酸鉀(3.12g，11.5mmol)及二氯基(對異丙基甲苯)釕(II)二聚物(0.170g，0.278mmol)，處理3-溴基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物FF，2.40g，10.5mmol)於三氟乙酸(50mL)及三氟乙酸酐(20mL)所形成的溶液(於密閉試管中)。於85℃下，將該反應混合物加熱一整夜。於真空中，將揮發物移除，並且將所得到的殘留物納入二氯甲烷及水中。用K3PO4(飽和，含水)，使水相的pH為~5。分離出各層，並且藉由管柱層析法(0-30%乙酸乙酯/庚烷)，將有機層純化，而得到呈澄清油狀物的3-溴基-6-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物GG，1.94g，75%)。
先後用碳酸銫(3.45g，10.0mmol)及2-(2-溴基乙氧 基)四氫-2H-哌喃(2.06g，9.84mmol)，處理3-溴基-6-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物GG，1.94g，7.90mmol)於DMF(25mL)所形成的溶液。在55℃下，將該反應混合物加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，並且用水(2X)及鹽水予以清洗。於真空中，將有機層濃縮，而得到一棕色油狀物，其藉由管柱層析法(0-25%，乙酸乙酯/庚烷)進行純化，而得到呈澄清油狀物的標題化合物(化合物HH，2.11g，67%產率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.50(d,J=8.80Hz,1H),6.72(d,J=8.80Hz,1H),4.68(t,J=3.36Hz,1H),4.13-4.18(m,2H),4.00(td,J=4.77,11.37Hz,1H),3.91(s,3H),3.86(ddd,J=3.06,8.59,11.34Hz,1H),3.74-3.80(m,1H),3.49-3.56(m,1H),2.32(s,3H),1.78-1.89(m,1H),1.67-1.77(m,1H),1.58-1.66(m,2H),1.49-1.55(m,2H)。
化合物LL：((2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯
於密封試管中，在110℃下，將2-羥基-4,6-二甲基菸鹼甲腈(5.3g，36mmol)、苄基氯(5.7mL，45mmol)、氧化銀(I)(9.2g，40mmol)及甲苯(50mL)的混合物加熱20小時。將該混合物冷卻至室溫，並且過濾出固體，用二氯甲烷予以淋洗。於真空中，將濾液濃縮並且藉由管柱層析法(40%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，而得到呈白色固體的2-(苄氧基)-4,6-二甲基菸鹼甲腈(化合物II，8.1g，94%產率)。
將氫化二異丁基鋁溶液(1M，於二氯甲烷中，41mL，41mmol)逐滴地添加至2-(苄氧基)-4,6-二甲基菸鹼甲腈(化合物II，8.1g，34mmol)於二氯甲烷(100mL)所形成之已冷卻(0℃)溶液中。令所形成的混合物緩慢地溫熱至室溫並且予以攪拌一整夜。將該反應混合物冷卻至0℃，然後，藉由逐滴添加1N氫氯酸(75mL)，予以小心地淬熄。用4N氫氧化鈉中和該溶液，然後，用二氯甲烷(2 x 75mL)予以萃取。令合併的有機萃出物經硫酸鎂乾燥， 並且於真空中進行濃縮，而得到呈橙色油狀物的2-(苄氧基)-4,6-二甲基菸鹼醛(化合物JJ，6.4g，78%產率)。
將2-胺基乙醇(8.34mL，133mmol)添加至2-(苄氧基)-4,6-二甲基菸鹼醛(化合物JJ，6.4g，27mmol)於甲醇(100mL)所形成的懸浮液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌1小時，然後予以冷卻至0℃。將氰基硼氫化鈉(4.9g，66mmol)以一整份的形式加入，並且令該反應液緩慢地溫熱至室溫並且予以攪拌一整夜。於真空中，將甲醇移除，然後用水(50mL)稀釋殘留物並且用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取。令合併的有機萃出物經硫酸鎂乾燥，令其於真空中濃縮並且藉由管柱層析法(乙酸乙酯)，予以純化，而得到呈淡黃色固體的2-(((2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-乙醇(化合物KK，4.2g，55%產率)。
將三乙胺(4.4mL，32mmol)及二碳酸二第三丁酯(2.8g，13mmol)添加至2-(((2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-乙醇(化合物KK，3.0g，10mmol)於二氯甲烷(100mL)所形成懸浮液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌18小時，然後用水(50mL)予以稀釋，並且用二氯甲烷(2 x 75mL)萃取。令合併的有機萃出物經硫酸鎂乾燥，並且於予以濃縮，而得到呈澄清油狀物的標題化合物(化合物LL，4g，98%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.45(2 H,d,J=7.07Hz),7.32-7.39(2 H,m),7.25-7.32(1 H,m),6.71(1 H,s),5.34(2 H,s),4.53(1 H,br.s.),4.47(2 H,s),3.23-3.30(2 H,m),2.92-3.06(2 H, m),2.33(3 H,s),2.23(3 H,s),1.36(9 H,br.s.)；MS 387[M+H]。
化合物PP：6-溴基-2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯
將K2CO3(11.4g，82.8mmol)及2-碘基丙烷(8.28g，82.8mmol)添加至3-羥基-2-甲基苯甲酸(6.00g，40.0mmol)於DMF(40mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌一整夜，然後於70℃下，予以加熱3小時。用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，然後，令其過濾通過CELITE®。用水及鹽水清洗濾液，令其經硫酸鈉乾燥，進行傾析並且於真空中濃縮。利用管柱層析法(0-30%，乙酸乙酯/庚烷)，將殘留物純化，而得到呈無色油狀物之2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸丙烷-2-酯(化合物MM，4.0g，40%)。
將2N NaOH(25.2mL，50.4mmol)添加至2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸丙烷-2-酯(化合物MM，3.97g，16.8mmol)於THF(40mL)所形成的溶液中。該反應混合物變成淺黃色，於65℃下，予以加熱3天。將該反應混合 物冷卻至室溫，然後，於真空中進行濃縮。用10% HCl(含水)酸化該殘留物，然後，用乙酸乙酯予以萃取。用鹽水清洗有機層，令其經硫酸鈉乾燥，然後於真空中進行濃縮，而得到呈油狀物之2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸(化合物NN，4.0g，100%)。
將Br2(888mg，5.56mmol)添加至2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸(化合物NN，1.08g，5.56mmol)於AcOH(5mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌一整夜。於真空中，將反應混合物濃縮成油狀物。將粗製的油狀物溶於甲醇(20mL)，然後添加硫酸並且於65℃下，將所形成的混合物加熱2小時。於真空中，將該反應混合物濃縮，並且將殘留物溶於乙酸乙酯。用水及鹽水清洗有機層，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮，而得到呈油狀物之6-溴基-2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸(化合物OO，1.3g，86%)，其於靜置後固化為黃褐色固體。
先後將草醯氯(810mg，6.19mmol)及DMF(10mL)添加至6-溴基-2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸(化合物OO，1.30g，4.80mmol)於DCM(5mL)所形成的0℃溶液中。於0℃下，將該反應混合物攪拌1.5小時，然後於真空中進行濃縮。將殘留物溶於甲醇(15mL)並且於室溫下予以攪拌1.5小時。於真空中，將該反應混合物濃縮，並且將殘留物溶於乙酸乙酯中。用鹽水清洗有機層，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法 (0-50%，乙酸乙酯/庚烷)，將殘留物純化，而得到呈琥珀色油狀物的標題化合物(化合物PP，894mg，65%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 1.33(d,J=6.11Hz,6 H)2.16(s,3 H)3.95(s,3 H)4.50(dt,J=12.04,6.08Hz,1 H)6.75(d,J=8.80Hz,1 H)7.31(d,J=8.80Hz,1 H)；MS 287[M+H]。
化合物QQ：3-溴基-6-氟基-2-甲基苯甲酸
將NBS(1.79g，10.1mmol)添加至2-氟基-6-甲基-苯甲酸(1.48g，9.60mmol)於濃硫酸(40mL)所形成之0℃溶液中。於0℃下，將該混合物攪拌3小時。將反應混合物倒入冰水(200mL)，並且用乙醚(2 x 200mL)萃取。將有機層合併，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮，而得到呈固體之標題化合物(化合物QQ，2.15g，96%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.64(dd,J=8.84,5.31Hz,1 H),6.92(t,J=8.84Hz,1 H),2.54(s,3 H)；MS 231.0[M+H]。
實施例 通用方法及代表性實施例 方法A 實施例1：8-氯基-7-(二氟甲氧基)-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
於室溫下，將NH2OH．HCl(12.8g，186mmol)添加至6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(15.0g，93.0mmol)及Et3N(28.2g，279mmol)於甲醇(200mL)所形成之已攪拌過的懸浮液中。添加後，於室溫下，將所形成的溶液攪拌24小時。於真空中，將該反應混合物濃縮。將乙酸乙酯(300mL)添加至殘留物中。用水(2 x 150mL)、鹽水(150mL)清洗該溶液，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮，而得到呈白色固體的(1E)-N-羥基-6-甲氧基-2,3-二 氫-1H-茚-1-亞胺(1a，17g，>100%)。
於0℃下，將MsCl(27.5g，239mmol)逐滴地添加至(1E)-N-羥基-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞胺(1a，28.0g，158mmol)、DMAP(1.93g，15.8mmol)及Et3N(63.8g，632mmol)於無水DCM(200mL)所形成的溶液中。添加後，於室溫下，將所形成的溶液攪拌14小時。用水(150mL)、飽和的氯化銨(130mL)及鹽水(130mL)清洗該反應混合物。令有機層經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，1：1)，將殘留物純化，而得到呈黃色固體的(1E)-6-甲氧基-N-[(甲基磺醯基)氧基]-2,3-二氫-1H-茚-1-亞胺(1b，27g，67%)。
於0℃下，將MsCl(20.9g，183mmol)逐滴地添加至(1E)-6-甲氧基-N-[(甲基磺醯基)氧基]-2,3-二氫-1H-茚-1-亞胺(1b，27g，106mmol)、BF3/MeOH(14%，於MeOH中，16.8g，170mmol)及TiCl4(32.3g，170mmol)於無水DCM(200mL)所形成之已攪拌過的懸浮液中。添加後，於室溫下，將所形成的溶液攪拌14小時。將DCM(200mL)添加至該反應混合物中，並且用飽和的NaHCO3，將該溶液清洗至pH~7。用鹽水(150mL)清洗有機層，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法(DCM/MeOH)，將殘留物純化，而得到呈灰色固體的7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1c，22g，100%)。
於0℃下，將NCS(10.4g，77.6mmol)逐份地添加至7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1c，13.0g，73.9 mmol)於濃硫酸(120mL)所形成的混合物中。令該反應混合物溫熱至室溫並且予以攪拌一整夜。將該反應混合物倒入冰-水(200mL)中。用Na2CO3(飽和)將該溶液鹼化至pH 8。用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取該反應混合物。用鹽水(300mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，1：1)，將殘留物純化，而得到呈黃色固體之8-氯基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1d，7.8g，50%)。
將BBr3(11mL，111mmol)逐滴地添加至8-氯基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1d，7.8g，3.7mmol)於無水CH2Cl2(120mL)所形成的0℃溶液中。添加後，於室溫下，將該混合物攪拌一整夜。將H2O(200mL)逐滴地添加至該反應混合物中。用乙酸乙酯(8 x 200mL)萃取該混合物，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮。將乙酸乙酯(20mL)及石油醚(40mL)添加至殘留物中。將該混合物過濾並且於真空中，將固體乾燥，而得到呈棕色固體的8-氯基-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-1-(2H)-酮(1e，6.6g，91%)。
於100℃下，將8-氯基-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-1-(2H)-酮(1e，5.6g，28mmol)、以及二乙基胺甲醯氯(4.3g，31mmol)於吡啶(100mL)所形成的混合物攪拌5小時。將水(300mL)添加至該反應混合物中。用EtOAc(2 x 200mL)萃取該混合物。用1N HCl(2 x 300mL)及鹽水(300mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥並且於真 空中進行濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈棕色油狀物的二乙基胺甲酸8-氯基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-酯(1f，7.6g，90%)。
在0℃下、氮氣中，將二乙基胺甲酸8-氯基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-酯(1f，8.0g，27mmol)於無水DMF(40mL)所形成的溶液，逐滴添加至NaH(2.2g，54mmol，60%，於油中)於無水DMF(20mL)所形成的懸浮液中。在0℃下，將該混合物攪拌15分鐘。添加2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(化合物Z，8.5g，32.4mmol)。於室溫下，將該混合物攪拌一整夜。將水(200mL)小心地逐滴添加至該反應混合物中。用乙酸乙酯(2 x 150mL)萃取該混合物。用鹽水(4 x 200mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，3：1)，將殘留物純化，而得到呈黃色油狀物的二乙基胺甲酸2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-酯(1g，14g，99%)。
將二乙基胺甲酸2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-酯(1g，14.0g，26.8mmol)與NaOH(10.7g，268mmol)於乙醇(200mL)所形成的混合物回流一整夜。於真空中，將該反應混合物濃縮。將水(200mL)添加至該反應混合物中並且用1N HCl將該溶液酸化至pH 3。用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取該反應混合物。用鹽水(300mL)清洗合併的有機 層，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮。將乙酸乙酯(20mL)及石油醚(100mL)添加至殘留物中。將該混合物過濾並且於真空中，將固體乾燥，而得到呈米白色固體的2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1h，9.8g，87%)。
在-78℃、N2氣氛下，將[溴基(二氟基)甲基]磷酸二乙酯(0.126g，0.474mmol)添加至2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1h，0.1g，0.237mmol)及KOH(0.265g，4.74mmol)於CH3CN/H2O(10mL/1mL)所形成的溶液中。讓所形成的混合物溫熱至室溫並且予以攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(20mL)及水(5mL)稀釋該混合物。分離出有機層並且用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取水層。將有機層合併，用鹽水(10mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮。藉由製備TLC(石油醚/乙酸乙酯，4：1)，將殘留物純化，而得到呈黃色油狀物之2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1i，0.08g，72%)。
於室溫下，將TFA(10mL)添加至2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1i，0.08g，0.169mmol)於二氯甲烷(10mL)所形成的溶液中。於室溫下，將所形成的混合物攪拌4小時。於真空中，將該混合物濃縮，而得到一殘留物，將其溶於二氯甲烷(20mL)，然後用飽和的碳酸氫鈉(5 mL)、鹽水(5mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮。藉由製備TLC(乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的標題化合物(實施例1，43.1mg，67%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.36-7.34(m,1H),7.24-7.22(m,1H),7.00-6.63(m,1H),6.11(s,1H),4.76(s,2H),3.51-3.48(m,2H),2.90-2.87(m,2H),2.29(s,3H),2.25(s,3H)；MS 382.9[M+1]。
方法B 實施例53：2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-甲氧基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲腈
於0℃下，將NIS(2.4g，11mmol)逐份地添加至7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(53a，1.7g，9.6mmol)於濃H2SO4(40mL)所形成的混合物中。於室溫下，將該混合物攪拌14小時。將該混合物冷卻至0℃並且用含水氫氧化鈉予以鹼化至pH 8。用乙酸乙酯(5 x 60mL)萃取該混合物。用鹽水(3 x 60mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸 鈉乾燥並且於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，1：1)，將殘留物純化，而得到呈黃色固體之8-碘基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(53b，2.1g，79%)。
於0℃、氮氣氛中30分鐘，將NaH(420mg，10.4mmol，60%，於油中)添加至8-碘基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(53b，2.08mg，5.22mmol)於無水DMF(30mL)所形成的溶液中。將2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(化合物Z，1.89g，7.83mmol)添加至該混合物中。於室溫下，將所形成的混合物攪拌14小時。用水(60mL)淬熄該混合物並且用乙酸乙酯(4 x 80mL)予以萃取。用鹽水(2 x 50mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮。藉由製備HPLC，將殘留物純化，而得到呈黃色固體的2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-碘基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(53c，2.5g，91%)。
於室溫下，將CuCN(152mg，1.705mmol)添加至2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-碘基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(53c，300mg，0.568mmol)於NMP(8mL，無水)所形成的溶液中。於190℃下，將所形成的混合物攪拌3小時。將該混合物冷卻至室溫，並且將水(20mL)添加至混合物中。用乙酸乙酯(5 x 20mL)萃取該混合物。用鹽水(3 x 20mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮，得到一殘留物，藉 由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，3：1)，將該殘留物純化，而得到呈黃色固體之2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-甲氧基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲腈(53d，~0.568mmol，100%)。
於室溫下，將TFA(12mL)添加至2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-甲氧基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲腈(53d，~0.568mmol)於二氯甲烷(25mL)所形成的溶液中。於室溫下，將所形成的混合物攪拌16小時。於真空中，將混合物濃縮。將甲醇(100mL)添加至殘留物中並且予以攪拌0.5小時。將該混合物過濾，並且於真空中，將固體乾燥，而得到呈黃色固體的標題化合物(實施例53，15.9mg，6.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：d 11.58(s,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),5.89(s,1H),4.58(s,2H),3.96(s,3H),3.51-3.48(t,2H),2.83-2.80(t,2H),2.16(s,3H),2.12(s,3H)；MS 338.1[M+1]。
方法C 實施例58：8-氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[(1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
於140℃下，密封試管中，將8-氯基-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1e，120mg，0.610mmol)、甲烷磺酸1,1,1-三氟丙烷-2-酯(526mg、2.74mmol)、及K2CO3(420mg，3.05mmol)於無水DMF(8mL)所形成的混合物攪拌48小時。將水(40mL)添加至該反應混合物中。用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取該混合物。用鹽水(4 x 30mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮。藉由製備TLC(乙酸乙酯，Rf~0.65)，將殘留物純化，而得到呈黃色油狀物的8-氯基-7-[(1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(58a，27mg，15%)。
於0℃、N2氣氛中，將NaH(60%，於油中，21mg，0.51mmol)逐份地添加至8-氯基-7-[(1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(58a，50mg，0.17mmol)於無水DMF(6mL)所形成的溶液中。於0℃下，將所形成的混合物攪拌10分鐘，然後，添加2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(化合物Z，76mg，0.29mmol)。於室 溫下，將所形成的混合物攪拌一整夜。將水(20mL)添加至該反應混合物中。用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取該混合物。用鹽水(4 x 15mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=6：1)，將殘留物純化，而得到呈無色油狀物的2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-7-[(1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(58b，70mg，80%)。
於室溫下，將TFA(1mL)添加至2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-7-[(1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(58b，70mg，0.14mmol)於二氯甲烷(5mL)所形成的溶液中。於室溫下，將所形成的混合物攪拌一整夜。於真空中，將該混合物濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的標題化合物(實施例58，20mg，34%)。1H NMR(400MHz，氯仿)：δ 11.16(s,1H),7.08-7.05(d,1H),7.00-6.98(d,1H),5.94(s,1H),4.75(s,2H),4.57-4.54(t,1H),3.55(s,2H),2.77(s,2H),2.33-2.25(d,6H),1.55(s,3H)；MS 428.9[M+H]。
實施例296：1,4-脫水-3-去氧-2-O-{5,8-二氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基}-L-蘇型-戊五醇
部分1. 將草醯氯(34mL，0.395mol)添加至3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(60g，0.305mol)於無水二氯甲烷(600mL)所形成的溶液中，接著添加N,N-二甲基甲醯胺(0.6 mL，7.8mmol)，其起始了溫和的氣體逸出。於室溫下，將該混合物攪拌2小時，然後，於真空中進行濃縮，移除揮發物。將粗製的醯基氯溶於無水二氯甲烷(150mL)，然後，將其逐滴地添加至二乙醇縮胺基乙醛(48mL，0.33mol)及三乙胺(52mL，0.374mol)於無水二氯甲烷(250mL)所形成之已冷卻(5℃)的溶液中。於室溫下，將該混合物攪拌2小時，然後，用飽和的含水碳酸氫鈉(2 x 100mL)及鹽水(100mL)予以清洗。令有機物經硫酸鈉乾燥並且進行濃縮，而得到呈黃色固體的N-(2,2-二乙氧基乙基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲醯胺(296a，92g，97%產率)。MS：335[M+1]。
在70℃下，將N-(2,2-二乙氧基乙基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲醯胺(296a,92g,0.295mol)於濃硫酸(1L)所形成的混合物攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將該混合物緩慢地倒入冰水(3L)中，造成固體沉澱物的形成。過濾收集該沉澱物。用水(1L)清洗濾餅且予以乾燥，而得到呈棕色固體的7-甲氧基-8-硝基異喹啉-1(2H)-酮(296b，60g，92%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.92-7.89(d,J=9.2Hz,1H),7.81-7.79(d,J=9.2Hz,1H),7.18-7.15(t,J=6.6Hz,1H),6.66-6.64(d,J=7.2Hz,1H),3.95(s,3H)。
於40℃、氫氣(20psi)中，將7-甲氧基-8-硝基異喹啉-1(2H)-酮(296b，30g，0.136mol)及10%載於碳上的鈀(15g，0.014mol)於乙醇(1L)所形成的懸浮液攪拌72小時。令該混合物過濾通過矽藻土，用乙醇(1L)清洗燒瓶及 過濾墊，並且於真空中，將合併的濾液濃縮，而得到呈棕色油狀物的8-胺基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(296c，24g，92%產率)。MS：193[M+1]。
將N-氯基琥珀醯亞胺(20g，0.147mol)添加至8-胺基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(296c，24g，0.125mol)於N,N-二甲基甲醯胺(250mL)所形成的溶液中，並且於室溫中，予以攪拌一整夜。令該溶液分溶於水(100mL)及乙酸乙酯(5 x 100mL)中。用鹽水(5 x 100mL)清洗合併的有機萃出物，令其經硫酸鈉乾燥，並且予以濃縮至乾。用乙腈(200mL)研製該殘留物，並且過濾收集固體。乾燥後，可得到呈藍色固體的8-胺基-5-氯基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(296d，12.5g，44%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.84(s,1H),6.93(s,1H),3.80(s,3H),3.29-3.25(m,2H),2.81-2.78(t,J=6.6Hz,2H)。
將亞硝酸異戊酯(20mL，0.149mol)逐滴地添加至氯化銅(II)(40g，0.298mol)及氯化鋰(38g，0.905mol)於乙腈(500mL)所形成之已加熱(55℃)的懸浮液中。於該溫度下，將混合物攪拌5分鐘，然後，以分成數份的方式，添加8-胺基-5-氯基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(296d，20g，0.089mol)。在添加完成之後，持續於55℃下攪拌45分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫，用飽和的含水氯化銨(300mL)淬熄，並且用乙酸乙酯(4 x 200mL)萃取。用含水的氯化銨(200mL)及鹽水(100mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮， 而得到呈棕色固體的粗製5,8-二氯基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(296e，20g，90%純度，92%產率)。MS：245[M+1]。
以分成數份的方式，將二碳酸二第三丁酯(76g，0.352mol)添加至粗製5,8-二氯基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(296e，20g，0.082mol)及4-二甲基胺基吡啶(30g，0.246mol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)所形成之冷卻的(0℃)溶液中。在添加完成後，於室溫下，將該溶液攪拌一整夜，然後令其分溶於水(200mL)及乙酸乙酯(5 x 200mL)中。令合併的有機萃出物經硫酸鈉乾燥，進行濃縮，並且藉由矽膠層析法(用石油醚/乙酸乙酯100：1至10：1洗提)予以純化，而得到呈淺黃色固體的5,8-二氯基-7-甲氧基-1-酮基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(296f，11g，39%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.50(s,1H),4.00(s,3H),3.86-3.83(t,J=6.8Hz,2H),2.99-2.96(t,J=5.8Hz,2H),1.54(s,9H)。
將三溴化硼(10mL)添加至5,8-二氯基-7-甲氧基-1-酮基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(296f，14.5g，45.4mmol)於無水二氯甲烷(100mL)所形成之冷卻的(0℃)溶液中。於室溫下，將該混合物攪拌一整夜，然後添加水(10mL)，致使沉澱物形成。過濾收集沉澱物，用水(500mL)予以清洗，並且進行乾燥，而得到呈淺黃色固體的5,8-二氯基-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(296g，9.2g，95%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.58(s, 1H),8.17(s,1H),7.13(s,1H),3.25-3.23(m,2H),2.83-2.80(t,J=6.2Hz,2H)。MS：232[M+1]。
部分2. 將第三丁基(氯基)二苯基矽烷(8.40mL，32.4mmol)逐滴地添加至(2R)-環氧乙烷-2-基甲醇(2.00g，27.0mmol)及咪唑(3.68g，54.0mmol)於無水二氯甲烷(60mL)所形成之冰卻的混合物中，而造成一白色沉澱物形成。在0℃下，將該混合物攪拌15分鐘，然後，移除冷卻浴並且持續在室溫下攪拌1小時。添加含水的氯化銨溶液(2M，100mL)並且將各層分離。用二氯甲烷(100mL)萃取水層。令合併的有機萃出物經硫酸鈉乾燥，進行濃縮，並且藉由矽膠層析法(用0-30%乙酸乙酯(於庚烷中)的梯度洗提)，予以純化，而得到呈油狀物之第三丁基[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]二苯基矽烷(296h，8.40g，99%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65-7.76(m,4H),7.36-7.49(m,6H),3.88(dd,J=11.86,3.30Hz,1H),3.74(dd,J=11.80,4.71Hz,1H),3.10-3.20(m,1H),2.76(dd,J=5.14,4.16Hz,1H),2.63(dd,J=5.14,2.69Hz,1H),1.09(s,9H)。MS：330[M+1]。
將氰化銅(3.60g，40.2mmol)置於在氮氣中的三頸瓶內並且藉由於真空中，使用熱風機溫和加熱，而予以乾燥。然後，令其於氮氣中冷卻至室溫。將此過程重複三次，然後，添加無水四氫呋喃(80mL)。將所形成的混合物冷卻至-78℃，然後逐滴添加溴化乙烯基鎂(於四氫呋喃中的1M溶液，88.5mL，88.5mmol)，同時將內部溫度維 持在-68℃以下。將該非均質的混合物溫熱至-20℃並且在此溫度下，予以攪拌30分鐘。在將該溶液冷卻回-78℃後，逐滴添加第三丁基[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]二苯基矽烷(296h，8.38g，26.8mmol)。攪拌該混合物，並且令其逐漸地溫熱至室溫，歷時一整夜。用100mL氫氧化銨/氯化銨(1/10 2M氯化銨)淬熄該反應混合物，並且用乙酸乙酯(200mL)予以萃取。用鹽水(200mL)清洗有機層，令其經硫酸鈉乾燥，予以濃縮至乾，並且藉由矽膠層析法(用0-20%乙酸乙酯(於庚烷中)的梯度洗提)，進行純化，而得到呈澄清油狀物的(2S)-1-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}戊-4-烯-2-醇(296i，5.68g，62%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65-7.71(m,4H),7.36-7.49(m,6H),5.75-5.87(m,1H),5.03-5.14(m,2H),3.76-3.85(m,1H),3.66-3.72(m,1H),3.54-3.61(m,1H),2.45(d,J=4.03Hz,1H),2.23-2.30(m,2H),1.09(s,9H)。MS：358[M+18]。
將(2S)-1-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}戊-4-烯-2-醇(296i，5.60g，16.4mmol)於無水四氫呋喃(30mL)所形成的溶液冷卻至0℃並且用氟化四丁基銨溶液(1M，於四氫呋喃中，18.3mL，18.3mmol)予以處理。攪拌該混合物並且令其在1小期間溫熱至室溫，然後進行濃縮並且藉由矽膠層析法(以0-100%乙酸乙酯(於庚烷中)的梯度洗提)，予以純化，而得到呈油狀物的(2S)-戊-4-烯-1,2-二醇(296j，1.25g，73%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.83(ddt,J=17.16,10.10,7.15,7.15Hz,1H),5.08-5.21(m,2H),3.73-3.83(m,1H),3.67(d,J=11.13Hz,1H),3.48(dd,J=10.94,7.40Hz,1H),2.51(br.s.,1H),2.42(br.s.,1H),2.17-2.32(m,2H)。
於室溫下，將(2S)-戊-4-烯-1,2-二醇(296j，1.20g，11.7mmol)及碳酸氫鈉(2.96g，35.2mmol)於無水乙腈(40mL)所形成的混合物攪拌10分鐘，然後，於冰浴中，予以冷卻至0℃。添加碘(8.95g，35.2mmol)，並且持續攪拌2小時，同時讓該混合物溫熱至室溫。用乙醚(100mL)稀釋該溶液，用1M含水硫代硫酸鈉(100mL)及鹽水(100mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥，進行濃縮，並且藉由矽膠層析法(用0-100%乙酸乙酯(於庚烷中)的梯度洗提)，予以純化，而得到(3S,5S)-5-(碘甲基)四氫呋喃-3-醇及(3S,5R)-5-(碘甲基)四氫呋喃-3-醇的混合物(296k，2.19g，82%產率)。
將(3S,5S)-5-(碘甲基)四氫呋喃-3-醇及(3S,5R)-5-(碘甲基)四氫呋喃-3-醇的混合物(296k，2.16g，9.47mmol)溶於無水二甲亞碸(40mL)中。添加4-硝基苯甲酸鉀(2.98g，14.2mmol)及18-冠醚-6(3.76g，14.2mmol)並且於90℃下，將該混合物攪拌一整夜。冷卻至室溫後，令該反應混合物分溶於乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)中。用水(100mL)及鹽水(100mL)清洗有機相，令其經硫酸鈉乾燥，予以濃縮至乾，並且藉由矽膠層析法(用0-100%乙酸乙酯(於庚烷中)的梯度洗提)，進行純化，得到呈非鏡像異 構物之混合物的產物：呈固體之4-硝基苯甲酸((2S,4S)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯及4-硝基苯甲酸((2R,4S)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(296l，1.13g，45%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21-8.33(m,4H),4.46-4.64(m,3H),4.36(dd,J=11.68,6.66Hz,1H),4.05(dd,J=9.90,4.03Hz,0.76H),3.93-3.99(m,0.24H),3.80-3.88(m,1H),2.34-2.45(m,0.25H),2.08-2.17(m,0.77H),1.81-1.96(m,1H),1.57(br.s.,1H)。
將4-硝基苯甲酸((2S,4S)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯及4-硝基苯甲酸((2R,4S)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯之混合物(296l，700mg，2.62mmol)與三乙胺(1.10mL，7.89mmol)併合於無水的二氯甲烷(12mL)中。添加甲烷磺醯氯(400μL，5.17mmol)，造成輕微的放熱。於室溫下攪拌3小時之後，令該反應混合物分溶於水(50mL)及二氯甲烷(2 x 50mL)。令合併的有機萃出物經硫酸鈉乾燥，進行濃縮，並且藉由矽膠層析法(用20-100%乙酸乙酯(於庚烷中)的梯度洗提)，予以純化。極性較低的峰乃所要的單一非鏡像異構物，4-硝基苯甲酸((2R,4S)-4-((甲基磺醯基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(296m，672mg，74%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26-8.33(m,2H),8.17-8.25(m,2H),5.34-5.43(m,1H),4.50-4.60(m,2H),4.34-4.43(m,1H),4.13-4.20(m,1H),4.05-4.12(m,1H),3.07(s,3H),2.47(dd,J=14.24,5.81Hz,1H),2.00-2.13(m,1H)。
將4-硝基苯甲酸((2R,4S)-4-((甲基磺醯基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(296m，300mg，0.869mmol)、5,8-二氯基-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(296g、222mg、0.956mmol)、及碳酸銫(566mg，1.74mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)所形成的溶液加熱至100℃，歷時3小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(50mL)稀釋該反應混合物，用水(2 x 50mL)及鹽水(50mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥，進行濃縮至乾，並且藉由矽膠層析法(用0-100%乙酸乙酯(於庚烷中)的梯度洗提)，予以純化，得到呈固體之2,5-脫水-3-去氧-4-O-(5,8-二氯基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-O-(4-硝基苄醯基)-L-蘇型-戊五醇(296n，128mg，31%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18-8.33(m,4H),7.03(s,1H),6.09(br.s.,1H),4.99(td,J=4.28,1.96Hz,1H),4.56-4.62(m,2H),4.42-4.52(m,1H),4.27(d,J=10.64Hz,1H),4.02(dd,J=10.58,4.34Hz,1H),3.48(td,J=6.36,3.91Hz,2H),2.99-3.09(m,2H),2.56(ddd,J=14.24,8.19,6.42Hz,1H),2.18(dd,J=14.12,5.07Hz,1H)。MS：481[M+1]。
將第三丁氧化鉀於四氫呋喃的溶液(1.0M，645μL，0.645mmol)逐滴地添加至2,5-脫水-3-去氧-4-O-(5,8-二氯基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-O-(4-硝基苄醯基)-L-蘇型-戊五醇(296n，120mg，0.249mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(4mL)所形成之冷卻(0℃)溶液中。攪拌30分鐘後，添加2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(化 合物Z，71mg，0.273mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(1mL)所形成的溶液並且於0℃下，持續多攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(50mL)稀釋該反應混合物，用水(2 x 50mL)及鹽水(50mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥，進行濃縮至乾，並且藉由矽膠層析法(用0-100%乙酸乙酯(於庚烷中)之梯度洗提)進行純化，得到呈固體之1,4-脫水-2-O-(2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-5,8-二氯基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-去氧-L-蘇型-戊五醇(296o，36mg，26%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(d,J=7.21Hz,2H),7.29-7.40(m,3H),6.94(s,1H),6.62(s,1H),5.43(s,2H),4.92(br.s.,1H),4.87(s,2H),4.15-4.26(m,2H),3.91(dd,J=10.39,3.91Hz,1H),3.75-3.84(m,1H),3.66-3.75(m,1H),3.25(t,J=6.05Hz,2H),2.69(t,J=6.05Hz,2H),2.42(s,3H),2.34-2.40(m,1H),2.32(s,3H),2.03-2.16(m,2H)。MS：557[M+1]。
於室溫下，將1,4-脫水-2-O-(2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-5,8-二氯基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-3-去氧-L-蘇型-戊五醇(296o，36mg，0.065mmol)於三氟乙酸(2mL)所形成的溶液攪拌3小時。於真空中，將揮發物移除並且令殘留物分溶於乙酸乙酯(20mL)及飽和的含水碳酸氫鈉(20mL)中。用乙酸乙酯反萃取水層(2 x 20mL)。令合併的有機萃出物經硫酸鈉乾燥，進行濃縮，並且藉由矽膠層析法(用0-10%甲醇(於乙酸乙酯中)的梯度洗提)，予以純化，而得到呈固體(冷凍乾燥後)之1,4-脫水 -3-去氧-2-O-{5,8-二氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基}-L-蘇型-戊五醇(實施例296，12mg，40%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.14(s,1H),6.00(s,1H),4.93-5.02(m,1H),4.64(s,2H),3.95-4.06(m,2H),3.85(dd,J=10.39,4.28Hz,1H),3.56-3.64(m,1H),3.49-3.55(m,1H),3.38(t,J=6.17Hz,2H),2.80(t,J=6.24Hz,2H),2.36(ddd,J=14.09,7.79,6.60Hz,1H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),1.84(dd,J=13.94,5.50Hz,1H。
方法D 實施例253：5,8-二氯基-7-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
在110℃、氮氣氛中，將3-氯基-2-甲基苯甲酸(100g，0.58mol)、N-氯基琥珀醯亞胺(90g，0.67mol)及乙酸鈀(II)(14.7g，65.7mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1L)所形成的混合物攪拌一整夜。在冷卻至室溫之後，添加碳酸銫(378g，1.16mol)及碘基乙烷(317g，2.03mol)並且於室溫下，持續攪拌1.5小時。將該反應混合物倒入水(1L)及甲基第三丁基醚(800mL)的混合物中。藉由過濾移除固體，並且將濾液層分離。用更多的甲基第三丁基醚(600mL)萃取水層。用飽和的含水氯化鈉溶液(1.2L)清洗合併的有機萃出物，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空進行濃縮。藉由矽膠層析法(用50：1石油醚/乙酸乙酯洗提)，將 殘留物純化，得到呈黃色油狀物的3,6-二氯基-2-甲基苯甲酸乙酯(253b，110g，~80%純度，80%產率)。
用偶氮基雙異丁腈(25.3g，0.15mol)處理3,6-二氯基-2-甲基苯甲酸乙酯(253b，120g，0.52mol)及N-溴基琥珀醯亞胺(147g，0.82mol)於氯仿(1L)所形成的溶液並將該混合物回流整夜。冷卻至室溫後，用二氯甲烷(800mL)稀釋該混合物並且用水(1.2L)清洗。用二氯甲烷(800mL)萃取水層。用飽和的含水氯化鈉溶液(1.5L)清洗合併的有機萃出物，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中濃縮，而得到2-(溴甲基)-3,6-二氯苯甲酸乙酯(253c，160g，100%產率)，其未進一步純化即使用。
室溫下，將氰化鈉(75.12g，1.53mol)於水(300mL)所形成的溶液逐滴添加至2-(溴甲基)-3,6-二氯苯甲酸乙酯(253c，320g，1.03mol)於二甲亞碸(2.4L)所形成的溶液中。於室溫下，將該混合物攪拌1.5小時。將反應混合物倒入水(4L)與甲基第三丁基醚(2L)的混合物中，並且將各層分離。用水(2L)及飽和的含水氯化鈉溶液(2L)清洗有機層，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中濃縮。藉由矽膠層析法(用30：1石油醚/乙酸乙酯洗提)，將殘留物純化，而得到呈黃色油狀物的3,6-二氯基-2-(氰甲基)苯甲酸乙酯(253d，150g，~75%純度，47%產率)。
於室溫下，將氯化鈷六水合物(166g，0.70mol)添加至3,6-二氯基-2-(氰甲基)苯甲酸乙酯(253d，90g，0.35mol)於乙醇(1.5L)所形成的溶液，並且將所形成的混合物 冷卻至0℃。以分成數份的方式添加硼氫化鈉(66.3g，1.74mol)。於室溫下，將混合物攪拌1小時，然後進行回流一整夜。將結果所得到的懸浮液過濾並且於真空中，將濾液濃縮。於乙酸乙酯(600mL)中，攪拌濾餅內的固體，然後，再次過濾。再重複一次該程序。將合併的濾液添加至原始的濾液殘留物，並且用水(800mL)及飽和的含水氯化鈉溶液(800mL)清洗此有機溶液，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中濃縮，而得到呈米白色固體的5,8-二氯基-3,4-二氫異喹啉-1-(2H)-酮(253e，29.3g，39%產率)。
以分成數份的方式，將N-溴基琥珀醯亞胺(49.7g，0.279mol)添加至5,8-二氯基-3,4-二氫異喹啉-1-(2H)-酮(253e，40g，0.186mol)於濃硫酸(200mL)所形成之在60℃下的溶液中。於60℃下攪拌2小時，然後添加更多的N-溴基琥珀醯亞胺(5g，28mmol)。於60℃下再多攪拌1小時，將該混合物倒入冰水(500mL)中，然後用二氯甲烷(3 x 500mL)萃取。用飽和的含水氯化鈉溶液(800mL)清洗合併的有機萃出物，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮。於乙酸乙酯(40mL)及石油醚(20mL)中攪拌殘留物，過濾收集所形成的固體並且於真空中乾燥，而得到呈米白色固體的7-溴基-5,8-二氯基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(253f，41g，75%產率)。
於氮氣氛中，將第三丁氧鉀溶液(於四氫呋喃中，1.0M，190mL，0.19mol)逐滴地添加至7-溴基-5,8-二氯基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(253f，47g，0.16mol)於無水 N,N-二甲基甲醯胺(500mL)所形成之已冷卻的(0℃)溶液中。於0℃下持續攪拌5分鐘，然後，一次添加一整份的2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(化合物Z，40.2mg，0.15mol)。在0℃下攪拌10分鐘後，用濃乙酸(2mL)處理該混合物並且將其倒入甲基第三丁基醚(600mL)中。用水(800mL)及飽和的含水氯化鈉溶液(800mL)清洗有機溶液，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮。藉由矽膠層析法(用30：1至20：1石油醚/乙酸乙酯洗提)，將殘留物純化，而得到呈米白色固體的2-{[2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-溴基-5,8-二氯基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(253g，50g，64%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.08(s,1H),7.45-7.43(m,2H),7.32-7.29(m,3H),6.76(s,1H),5.38(s,2H),4.71(s,2H),3.24(t,J=6Hz,2H),2.72(t,J=6Hz,2H),2.36(s,3H),2.31(s,3H)。MS：521[M+1]。
使用氮氣，將2-{[2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-溴基-5,8-二氯基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(253g，500mg，0.96mmol)、3,5-二甲基異唑-4-硼酸四甲基乙二醇酯(320mg，1.44mmol)、氟化銫(437mg，2.88mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(70.0mg，0.06mmol)於二烷(20mL)所形成之混合物除氣，然後，在100℃下，予以攪拌18小時。冷卻後，令該混合物分溶於水(15mL)及乙酸乙酯(3 x 20mL)中。用飽和的含水氯化鈉溶液(20mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，且進行濃 縮。藉由矽膠層析法(用10：1石油醚/乙酸乙酯洗提)，將殘留物純化，得到呈黃色油狀物的2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-5,8-二氯基-7-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(253h，400mg，78%產率)。
於45℃下，將2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-5,8-二氯基-7-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(253h，400mg，0.75mmol)於三氟乙酸(10mL)所形成的溶液攪拌3小時，然後於真空中濃縮，以去除揮發物。令殘留物分溶於二氯甲烷(15mL)及飽和的含水碳酸氫鈉溶液(4 x 20mL)中。用飽和的含水氯化鈉溶液(20mL)清洗有機層，令其經硫酸鈉乾燥，予以濃縮，並且藉由矽膠層析法(用10：1二氯甲烷/甲醇洗提)，進行純化，得到呈白色固體之5,8-二氯基-7-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1-(2H)-酮(實施例253，250mg，75%產率)。1H NMR(600MHz,DMSO-17mm)δ 11.57(s,1H),7.67(s,1H),5.89(s,1H),4.57(s,2H),3.51(t,J=6.33Hz,2H),2.95(t,J=6.33Hz,2H),2.24(s,3H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),2.06(s,3H)。MS：446[M+1]。
實施例229：5,8-二氯基-7-(1,4-二甲基-1,2,3-三唑-5-基)-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
將1,4-二烷(10mL)、碘化銅(I)(28mg，0.14mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(160mg，0.14mml)，添加至2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-溴基-5,8-二氯基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(253g，500mg，0.96mmol)及1,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑(CAS：1047637-17-1，754mg，1.95mmol)所形成之在微波試管內的混合物中。使用一股氬氣，將該溶液除氣並且持續進行除氣10分鐘。將該微波小瓶密封並且在125℃、微波照射下，將該混合物加熱2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1，Rf：0.5)顯示殘留有約50%之253g。然而，進一步的加熱未能證明是有成效的。用甲基第三丁基醚(100mL)稀釋該混合物，用水(3 x 100mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥並且濃縮至乾。藉由快速層析法(使用石油醚/乙酸乙酯=1：1洗提)，將殘留物純化，而得到呈白色固體之2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-5,8-二氯基-7- (1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(229a，108mg，21%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.76(s,1 H),7.44(d,J=1.35Hz,2 H),7.28-7.34(m,3 H),6.75(s,1 H),5.38(s,2 H),4.71(s,2 H),3.77(s,3 H),3.30-3.34(m,2 H),2.82(s,2 H),2.35(s,3 H),2.32(s,3 H),2.08(s,3 H)。MS：446.1[M+1]。
將229a(1.1g，2.1mmol)溶於三氟乙酸(25mL)並且於45℃下攪拌3小時。TLC(二氯甲烷/甲醇=10：1，Rf：0.5)顯示反應完成。將該混合物濃縮並且用二氯甲烷(30mL)稀釋，用含水的碳酸氫鈉(4 x 50mL)及鹽水(2 x 20mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥，並且進行濃縮至乾。藉由快速層析法(用10：1二氯甲烷/甲醇洗提)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的5,8-二氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(實施例229，514mg，51%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.73(s,1H),7.31(s,1H),5.95(s,1H),4.77(s,2H),3.85(s,3 H),3.77(t,J=12.8Hz,2H),3.06-3.02(m,2H),2.38(s,3H),2.29(s,3H),2.21(s,3H)。MS：446.1[M+1]。
實施例66：8-氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1-(2H)-酮
將N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(870mg，2.44mmol)及三乙胺(630mg，6.23mmol)添加至8-氯基-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1e，535mg，2.71mmol)於DCM(10mL)所形成的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌一整夜。於真空中，將該反應混合物濃縮，並且藉由管柱層析法，將殘留物純化，而得到呈無色油狀物的三氟甲烷磺酸8-氯基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-酯(66a，795mg，89%)，其在靜置後固化。
將1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(205mg，0.956mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(74.3mg,0.0910mmol)、及Na2CO3(289mg,2.73mmol)，添加至三氟甲烷磺酸8-氯基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-酯(66a，300mg，0.910mmol)於DMF(5mL)所 形成的溶液中。用N2，將該反應混合物除氣並且於密封試管中，在80℃下，攪拌2天。將該反應混合物調至pH 7，並且藉由製備層析法進行純化，而得到呈油狀物之8-氯基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(66b，48mg，20%)。
於80℃下，將8-氯基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(66b，48.0mg，0.180mmol)、2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(化合物Z，71.7mg，0.274mmol)、及KHMDS(182mg，0.915mmol)於1,4-二烷(5mL)所形成的溶液加熱一整夜。將水(10mL)添加至該反應混合物中，用乙酸乙酯(10mL)萃取該溶液，令有機層於真空中濃縮，並且藉由製備層析法，將殘留物純化，而得到呈無色油狀物的2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(66c，60mg，67%)。
於室溫下，將2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(66c，60mg，0.12mmol)於TFA(3mL)所形成的溶液攪拌一整夜。於真空中，將該反應混合物濃縮，並且藉由製備層析法，將殘留物純化，而得到呈白色固體的標題化合物(實施例66，8.5mg，17%)。1H NMR(700MHz,DMSO-d6)δ 11.56(br.s,1 H)7.44(d,J=7.70Hz,1 H)7.35(d,J=7.70Hz,1 H)7.50(d,J=1.76Hz,1 H)6.29(d,J=1.76Hz,1 H)5.90(s,1 H)4.60(s,2 H)3.61(s,3 H) 3.46-3.50(m,2 H)2.91(t,J=5.83Hz,2 H)2.19(s,3 H)2.14(s,3 H)；MS 397.0[M+1]。
方法E 實施例76：2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-N,N,8-三甲基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲醯胺
將8-甲基異喹啉2-氧化物(1.4g，8.8mmol)於Ac2O(20mL)所形成的溶液回流3小時。於真空中，將該混合物濃縮並且將殘留物溶於甲醇(20mL)。將含水NaOH(20mL，1M)添加至該反應混合物中。將該混合物回流1小時並且於室溫下攪拌10小時。於真空中，將該混合物濃縮。用水(20mL)稀釋殘留物並且用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。用鹽水(2 x 10mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，3：1)，將殘留物純化，而得到呈黃色 固體的8-甲基異喹啉-1(2H)-酮(76a，1g，71%)。
於H2(60psi)中、80℃下，將8-甲基異喹啉-1(2H)-酮(76a，1g，6.29mmol)及10% Pd/C(0.5g)於甲醇(20mL)所形成的混合物氫化48小時。將反應混合物過濾並且用甲醇(2 x 20mL)清洗固體。於真空中，將濾液濃縮，而得到呈灰色固體的8-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(76b，1g，~100%)。
將8-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(76b，1g，6.21mmol)添加至冷卻的濃硫酸(10mL)中並且將該反應混合物攪拌10分鐘。添加NBS(1.1g，6.21mmol)並且60℃下，將該反應混合物攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫並且在攪拌的同時，將其倒入冰-水(30mL)中。用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取該懸浮液。用水(20mL)及鹽水(20mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：1)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的7-溴基-8-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(76c，0.63g，42%)。
於CO(4MPa)中、120℃下，在50mL熱壓器內，將7-溴基-8-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(76c，0.6g，2.5mmol)、DIPEA(2mL)及PdCl2(dppf)(0.12g)於MeOH(20mL)所形成的混合物攪拌48小時。將該混合物過濾並且用甲醇(2 x 10mL)清洗固體。於真空中，將濾液濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：1)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的8-甲基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7- 羧酸甲酯(76d，0.41g，75%)。
在0℃、N2中，將NaH(0.032g，1.32mmol，60%，於油中)添加至8-甲基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-羧酸甲酯(76d，100mg，0.46mmol)於DMF(5mL)所形成之已攪拌的溶液中。於0℃下攪拌30分鐘後，添加1-(苄氧基)-2-(氯甲基)-3,5-二甲基苯苄基2-(氯甲基)-3,5-二甲基苯基醚(化合物Z，180mg，0.69mmol)，並且於室溫下，將該反應混合物攪拌一整夜。將該反應混合物倒入冰-水(20mL)中。用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取該反應混合物。用鹽水(2 x 10mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：1)，將殘留物純化，而得到呈黃色膠狀物的2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-甲基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-羧酸(76e，120mg，61%)。
將HATU(214mg，0.56mmol)添加至2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-甲基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-羧酸(76e，120mg，0.28mmol)、(CH3)2NH．HCl(34mg，0.42mmol)及DIPEA(181mg，1.4mmol)於DMF(5mL)所形成之在N2氣氛內的溶液中。於室溫下，將該混合物攪拌3小時。將該反應混合物倒入水(10mL)中並且用乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(2 x 10mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：1)，將殘留物純化，而得到呈無色膠狀物的2-{[2-(苄 氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-N,N,8-三甲基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲醯胺(76f，80mg，63%)。
於H2氣氛中、室溫下，將2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-N,N,8-三甲基-1-酮基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲醯胺(76f，80mg，0.175mmol)及10% Pd/C(10mg)於甲醇(10mL)所形成的混合物氫化20小時。將該混合物過濾並且用甲醇(2 x 10mL)清洗該固體。於真空中，將濾液濃縮並且藉由管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=5：1)，將殘留物純化，而得到呈白色固體之標題化合物(實施例76，32mg，49.7%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.22-7.2(d,1H),7.17-7.15(d,1H),6.11(s,1H),4.77(s,2H),3.45-3.43(m,2H),3.13(s,3H),2.9-2.85(m,5H),2.28(s,3H),2.25(s,3H)；MS 367.9[M+H]。
方法F 實施例77：8-氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-5-[6-(哌-1-基)吡啶-3-基]-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
將NaOH(3.00mL，12.0mmol)添加至1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-羧酸甲酯(化合物E，1.00g，3.80mmol)於甲醇(20mL)所形成的溶液中。於50℃下，將所形成的反應混合物攪拌3小時。於真空中，將揮發物移除並且將所得到的殘留物溶於甲醇(30mL)，並且用1M HCl予以中和至pH=2~3。沉澱物形成，進行過濾收集，用水清洗，並且於60℃烘箱內、真空中，予以乾燥，而得到呈白色固體的1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-羧酸(77a，918mg，97%)。
將CDI(1.43g，8.83mmol)添加至1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-羧酸(77a，1.76g，7.06 mmol)於無水二烷(100mL)所形成的懸浮液中。於室溫下，將所形成的混合物攪拌30分鐘，然後於100℃下，予以攪拌30分鐘。在冷卻至室溫後，添加TMSA(1.50mL，10.8mmol)。將該反應混合物攪拌2小時後，添加第三丁醇(25.0mL)。於100℃下，將所形成的混合物攪拌一整夜。在冷卻至室溫並且於真空中濃縮後，藉由管柱層析法(0-100%乙酸乙酯/庚烷)，將所得到的殘留物純化，而得到呈固體的[1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]胺甲酸第三丁酯(77b，958mg，42%)。
在75℃下，將[1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]胺甲酸第三丁酯(77b，875mg，2.73mmol)及NCS(401mg，3.00mmol)於MeCN(80mL)所形成的溶液攪拌2小時。在冷卻至室溫並且於真空中濃縮後，藉由管柱層析法(0-100%乙酸乙酯/庚烷)，將所得到的殘留物純化，而得到呈固體的[8-氯基-1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]胺甲酸第三丁酯(77c，893mg，92%)。
將HBr(10.0mL，88.4mmol，48%水溶液)添加至[8-氯基-1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]胺甲酸第三丁酯(77c，500mg，0.282mmol)於THF(20mL)所形成的溶液中。於室溫下，將所形成的混合物攪拌3小時。將該反應混合物冷卻至0℃，先添加CuBr(303mg，2.11mmol)，接著添加NaNO2(1.07mL，1.55mmol，100mg/mL溶液)。於0℃下，將所形成的反應液 混合物攪拌1.5小時。用碳酸氫鈉中和該反應混合物，並且用乙酸乙酯(2 x 50mL)予以萃取。用鹽水(1 x 100mL)清洗合併的有機相，令其經硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮，並且藉由管柱層析法(0-100%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，而得到呈固體的5-溴基-8-氯基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1-(2H)-酮(77d，188mg，42%(二個步驟))。
將KHMDS(2.00mL，2.00mmol)添加至5-溴基-8-氯基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1-(2H)-酮(77d，188mg，0.590mmol)於無水1,4-二烷(10mL)所形成的溶液中。添加時，有黑紅色的糊狀物形成。於室溫下攪拌30分鐘後，添加2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(化合物Z，170mg，0.649mmol)。於100℃下，將所形成的反應混合物攪拌5小時。冷卻至室溫後，用水淬熄該反應混合物，並且用乙酸乙酯予以萃取(2 x 50mL)。令結合的有機相經硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮，並且藉由管柱層析法(0-40%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，而得到2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-5-溴基-8-氯基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(77e，140mg，44%)。
於120℃、微波下，將2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-5-溴基-8-氯基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(77e，60mg，0.110mmol)、4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]哌-1-羧酸第三丁酯(64mg，0.164mmol)，Na2CO3(200μ L，0.400mmol，2M溶液)、PdCl2(dppf)-DCM(9mg，0.011mmol)、以及1,4-二烷(2mL)的混合物攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，令該反應混合物分溶於乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)。分離出有機相，用鹽水(1 x 20mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮，並且藉由管柱層析法(0-100%乙酸乙酯/庚烷)，進行純化，而得到呈固體之4-{5-[2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]吡啶-2-基}哌-1-羧酸第三丁酯(77f，46mg，58%產率)。
於室溫下，將4-{5-[2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]吡啶-2-基}哌-1-羧酸第三丁酯(77f，46mg，0.063mmol)於TFA(2mL)所形成的混合物攪拌3小時。於真空中將揮發物濃縮後，令所得到的殘留物分溶於乙酸乙酯(30mL)及碳酸氫鈉(30mL)。將有機相分離出來，並且以乙酸乙酯(1 x 30mL)萃取水層。令合併的有機相經硫酸鈉乾燥，於真空中進行濃縮，並且藉由製備HPLC，予以純化，而得到呈固體的標題化合物(實施例77，5.0mg，15%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.09(d,J=2.27Hz,1 H),7.56(dd,J=8.59,2.53Hz,1 H),7.09(s,1 H),6.88(d,J=8.84Hz,1 H),6.10(s,1 H),4.77(s,2 H),4.60-4.70(m,1 H),3.55-3.63(m,4 H),3.35(t,J=6.06Hz,2 H),2.92-3.02(m,4 H),2.75(t,J=6.06Hz,2 H),2.30(s,3 H),2.24(s,3 H),1.36(d,J=5.81Hz,6 H)； MS 536.3[M+H]。
方法G 實施例90：8-氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-N,N-二甲基-1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲醯胺
將KHMDS(308mg，1.54mmol)添加至8-氯基-1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-羧酸甲酯(化合物F，92.0mg，0.310mmol)及2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(化合物Z，97.1mg，0.371mmol)於1,4-二烷(3mL)所形成的混合物中。於100℃下，將該反應混合物加熱1小時。於真空中，將溶劑移除並且用乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)稀釋殘留物。用1N HCl將水層的pH調至3-4。用乙酸乙酯(25mL)萃取水層並且於真空中，將有機層濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈油狀物的2-{[2-(苄氧基)- 4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-羧酸(90a，52mg，33%產率)。
將三乙胺(0.023mL，0.165mmol)及HATU(14mg，0.035mmol)添加至2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-羧酸(90a，17mg，0.033mmol)於DMF(1mL)所形成的溶液中。將該反應混合物攪拌5分鐘，然後添加二甲胺．HCl(4.10mg，0.050mmol)。於室溫下，將該反應混合物攪拌30分鐘。用水(5mL)稀釋該反應混合物並且過濾收集沉澱析出的固體並且於真空中乾燥，而得到呈白色固體的2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-N,N-二甲基-1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲醯胺(90b，16mg，89%產率)。
於室溫下，將2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-N,N-二甲基-1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲醯胺(90b，16mg，89%產率)及TFA(1.5mL)的溶液攪拌24小時。於真空中，將揮發物移除並且藉由製備HPLC，將殘留物純化，而得到呈白色固體的標題化合物(實施例90，11mg，85%產率)。1H NMR(700MHz,DMSO-d6)δ 7.15(s,1 H)5.90(s,1 H)4.65-4.71(m,1 H)4.56(br.s.,2 H)2.98(s,3 H)2.76(s,3 H)2.57(br.s,2 H)2.17(s,3 H)2.13(s,3 H)1.28(s,3 H)1.28(s,3 H)；MS：446.1[M+1]。
方法G的變形 實施例143. N-({8-氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基}甲基)-2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺
在標準的條件下，用硼氫化鋰將化合物F還原，而提供一級醇中間，143a，其在方法G的條件下與化合物Z反應，而提供N-烷基化的內醯胺143b。於標準條件下，將143b內的自由羥基轉化為甲烷磺酸酯143c，然後，令其與酞醯亞胺鉀進行親核取代反應，而提供經保護的胺 143d。使用肼對該酞醯亞胺進行去保護反應，而得到一級胺143e，令其與1-吡咯啶乙酸偶合(使用HATU)，而提供胺143f。在方法G的條件下，用TFA處理143f，以去除苄基醚部分體，而提供實施例143的化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-17mm)d ppm 8.34(br.s.,1 H)8.24(t,J=5.87Hz,1 H)7.12(s,1 H)5.91(s,1 H)4.56(s,2 H)4.50-4.55(m,1 H)4.24(d,J=5.87Hz,2 H)3.33-3.36(m,2 H)3.09(s,2 H)2.71(t,J=6.05Hz,2 H)2.50(br.s.,4 H)2.15(s,3 H)2.13(s,2 H)1.69(br.s.,4 H)1.28(d,J=6.05Hz,6 H)；MS：515[M+1]。
與實施例143類似地，藉由胺中間物143e與適當羧酸之醯胺鍵偶合反應，接著如方法G，用TFA去除苄基醚，製備得實施例94、95、96及144。
以甲烷磺酸酯中間物143c為起始物，在標準條件下使用適當胺進行的親核取代反應，接著如方法G，用TFA移除苄基醚，製備得實施例100、102、106及254。
實施例92係如方法G，用TFA移除中間物143b內的苄基醚而製備得。
藉由使用適當的烷基鹵進行中間物143b的O-烷基化，接著如方法G，使用TFA將苄基醚去除，製備得實施例97、98、99及103。
實施例91及101係藉由將中間物143b氧化以提供中間物甲醛，添加適當之以碳為中心的親核劑，以及如方法G地，用TFA移除苄基醚，而製備得。
方法H 實施例107：2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-8-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
用N2，將6-溴基-2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯(化合物PP，154mg，0.536mmol)、{2-[(第三丁氧羰基)胺基]乙基}(三氟基)硼酸鉀(269mg，1.07mmol，2當量)及碳酸銫(613mg，1.88mmol)於甲苯：水之3：1混合物(2.22mL)所形成的混合物除氣。添加乙酸鈀(7.2mg，0.032mmol)及RuPhos(30.5mg，0.064mmol)並且用N2將該混合物除氣，然後，在95℃下加熱19小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後，用10%含水氫氯酸予以酸化至pH~6。用乙酸乙酯(20mL)萃取該混合物，用鹽水(5mL)清洗有機層，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，於真空中濃縮，並且藉由管柱層析法(乙酸乙酯/庚烷，0-100%)進行純化。將該受質溶於二氯甲烷(2mL)以及4N氫氯酸(於無水 二烷中，0.3mL)，並且予以攪拌16小時，然後，於真空中濃縮為油狀物。將殘留物溶於1,4-二烷(3mL)，然後添加二異丙基乙基胺(25μL)。於80℃下，將該混合物加熱50小時，於真空中進行濃縮，並且藉由管柱層析法(乙酸乙酯/庚烷，0-100%)，將殘餘物予以純化，而得到呈白色固體的8-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(107a，18.6mg，15.8%)。
將60%氫化鈉(18mg，0.45mmol)添加至8-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(107a，30mg，0.14mmol)於四氫呋喃(0.46mL)所形成的0℃溶液中。30分鐘後，添加2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(化合物Z，43mg，0.16mmol)並且在50℃下加熱16小時。用水(1mL)淬熄該反應混合物，然後用乙酸乙酯(20mL)萃取，用鹽水(2mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，然後於真空中濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯/庚烷，0-100%)，將殘留物純化，而得到呈無色油狀物的2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(107b，46mg，76%)。
使用氣球，於1大氣壓下，對2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(107b，46mg，0.10mmol)及10%載於碳上的鈀(10mg)於甲醇(3mL)之混合物進行氫化26小時。令該反應混合物過濾通過CELITE®，然後，於真空中，將濾液濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯/庚烷，50/50- 100/0，然後乙酸乙酯/甲醇，100/0-70/30)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的標題化合物(實施例107，27mg，74%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.52(br.s.,1H),7.05-7.01(m,1H),6.99(s,1H),5.87(s,1H),4.58(s,2H),4.51(td,J=5.9,12.1Hz,1H),2.68(t,J=6.0Hz,2H),2.42(s,3H),2.13(s,3H),2.11(s,2H),1.25(d,J=5.9Hz,6H)；MS 355(M+H)。
方法I 實施例108：2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-8-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
在-5℃下，將5-溴基-2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯(化合物PP，17.0g，65.6mmol)(於40mL THF中)逐滴地添加至LiAlH4(1.90g，50.2mmol)在無水THF(60mL)所形成的懸浮液中。添加後，在室溫下，將所形成的混合物攪拌1小時。用-5℃之20% NaOH(10mL)淬熄該反應混合物，然後在室溫下攪拌30分鐘。將所形成的混合物過濾並且用乙酸乙酯(3 x 30mL)清洗固體。於真空 中，將濾液濃縮，而得到呈黃色油狀物的[5-溴基-2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲醇(108a，8g，74%)。
將MnO2(42.0g，487mmol)添加至[5-溴基-2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲醇(108a，25.0g，96.5mmol)於CHCl3(300mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該混合物攪拌18小時。將該混合物過濾並且用二氯甲烷(2 x 20mL)清洗固體。於真空中，將濾液濃縮，而得到呈無色油狀物的5-溴基-2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲醛(108b，18g，73%)。
於0℃下，將NaBH3CN(1.4g，22mmol)及HOAc(1mL)添加至5-溴基-2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲醛(108b，4.5g，18mmol)及2,2,-二甲氧基乙胺(2.2g，21mmol)於甲醇(50mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌一整夜。用水(50mL)淬熄該反應混合物。於真空中，將反應混合物濃縮。用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取殘留物。用鹽水(2 x 30mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=5：1)，將殘留物純化，而得到呈無色油狀物的N-[5-溴基-2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苄基]-2,2-二甲氧基乙胺(108c，3.5g，58%)。
將TsCl(2.0g，11mmol)添加至N-[5-溴基-2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苄基]-2,2-二甲氧基乙胺(108c，3.5g，10mmol)及Na2CO3(1.6g，15mmol)於THF(40mL)及H2O(20mL)所形成的混合物中。於室溫下，將該反應混合物 攪拌5小時，然後用乙酸乙酯(4 x 40mL)予以萃取。用水(2 x 30mL)及鹽水(2 x 100mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=5：1)，將殘留物純化，而得到呈無色油狀物的N-[5-溴基-2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苄基]-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯-磺醯胺(108d，4.7g，93%)。
於50℃下、密封試管中，將N-[5-溴基-2-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)苄基]-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺醯胺(108d，4.7g，9.4mmol)於6M HCl(75mL)及1,4-二烷(75mL)所形成的混合物攪拌18小時。於真空中，將揮發物移除並且用Na2CO3(飽和的)將該水溶液鹼化至pH 8~9。用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取該混合物。用鹽水(2 x 40mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮，而得到呈棕色油狀物的5-溴基-8-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)異喹啉(108e，1.6g，61%)。
將m-CPBA(1.47g，8.56mmol)添加至5-溴基-8-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)異喹啉(108e，1.60g，5.71mmol)於DCM(40mL)所形成的溶液中，並且於室溫下，將該反應混合物攪拌10小時。用NaHSO3(含水，2 x 20mL)、10%含水NaOH(2 x 20mL)及鹽水(2 x 10mL)清洗該反應混合物，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中濃縮，而得到呈棕色固體的5-溴基-8-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)異喹啉-2-氧化物(108f，1.3g，77%)。
將5-溴基-8-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)異喹啉-2-氧化物(108f，1.3g，4.4mmol)於Ac2O(20mL)所形成的溶液回流5小時。於真空中，將反應混合物濃縮並且將殘留物溶於乙酸乙酯(50mL)。用含水NaHCO3(20mL)及鹽水(20mL)清洗所形成的溶液，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10：1)，將殘留物純化，而得到乙酸5-溴基-8-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)異喹啉-1-酯(108g，0.28g，17%)。
將1M NaOH(2mL)添加至乙酸5-溴基-8-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)異喹啉-1-酯(108g，0.28g，0.83mmol)於甲醇(2mL)所形成的溶液中。將該反應混合物回流1小時，然後，於真空中濃縮。將殘留物稀釋於水中，並且用1M HCl將pH調至4~5。用乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取該溶液。用鹽水(2 x 10mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮，而得到呈黃色固體的5-溴基-8-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)異喹啉-1(2H)-酮(108h，0.21g，86%)。
用N2，將5-溴基-8-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)異喹啉-1(2H)-酮(108h，150mg，0.507mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷基-2-基)-1H-吡唑(210mg，1.01mmol)及Pd(Ph3P)4(29mg，0.025mmol)於1M含水Na2CO3(1mL)及DME(5mL)所形成的混合物除氣3分鐘。於140℃、微波中，將該反應混合物攪拌35分鐘。令反應混合物經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真 空中濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的8-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(丙烷-2-基氧基)異喹啉-1(2H)-酮(108i，0.14g，92.9%)。
於50mL壓熱器內，在80℃下、H2(1.6MPa)中，將8-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(丙烷-2-基氧基)異喹啉-1(2H)-酮(108i，0.14g，0.47mmol)及10% Pd/C(0.3g)於乙醇(20mL)所形成的混合物氫化48小時。將該反應混合物過濾並且用乙醇(2 x 10mL)清洗固體。於真空中，將濾液濃縮，而得到呈白色固體的8-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(108j，0.11g，78.7%)。
在0℃下、N2中，將NaH(9.6mg，0.4mmol，60%，於油中)添加至8-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(108j，60mg，0.2mmol)於DMF(5mL)所形成之已攪拌過的溶液中。30分鐘後，添加1-(苄氧基)-2-(氯甲基)-3,5-二甲基苯苄基2-(氯甲基)-3,5-二甲基苯基醚(化合物Z，115mg，0.44mmol)，並且於室溫下攪拌14小時。將反應混合物倒入冰-水(20mL)，然後用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。用鹽水(2 x 10mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1：1)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮 (108k，40mg，38%)。
於H2氣球中、室溫下，將2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(108k，40mg，0.076mmol)及10% Pd/C(20mg)於MeOH(10mL)所形成的混合物氫化16小時。將反應混合物過濾並且於真空中，將濾液濃縮。藉由製備TLC(乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的標題化合物(實施例108，19mg，58%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.72(s,1H),7.56(s,1H),7.03(s,1H),6.11(s,1H),4.78(s,3H),4.6-4.57(m,1H),3.92(s,3H),3.92(s,3H),2.82-2.81(m,2H),2.47(s,3H),2.28-2.24(m,5H),1.34-1.32(d,6H)；MS 435.2[M+H]。
方法J 實施例112：8-氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫-2,6-啶-1(2H)-酮
在100℃下，將5-溴基-2-羥基吡啶-4-羧酸甲酯(3.00g，12.9mmol)、異丙基碘(3.30g，19.4mmol)及Ag2CO3(4.66g，16.8mmol)於甲苯(40mL)所形成的溶液加熱2小時。令固體過濾通過CELITE®，並且於真空中將濾液濃縮且藉由管柱層析法(0-20%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，而得到呈無色油狀物的5-溴基-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸甲酯(112a，3.5g，99%)。
先後將K2CO3(5.19g，37.2mmol)及Pd(P(tBu)3)2(0.400g,0.775mmol)添加至5-溴基-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸甲酯(112a，3.40g，12.4mmol)及N-乙烯基酞醯胺(2.58g，14.9mmol)於甲苯(124mL)所形成的溶液中。將該反應混合物除氣並且於密封試管中、110℃下加熱18小時。令反應混合物冷卻至室溫並且令其過濾通過CELITE®。添加水(100mL)，分離出有機層並且於真空中進行濃縮，藉由管柱層析法(0-80%，乙酸乙酯/ 庚烷)，將殘留物純化，而得到呈黃色固體的5-[(E)-2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙烯基]-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸甲酯(112b，1.56g，34%)。
在H-Cube上，使用威爾金森催化劑(Wilkinson’s catalyst)，將5-[(E)-2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙烯基]-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸甲酯(112b，1.56g，4.26mmol)於THF/EtOH(25mL/5mL)所形成的溶液氫化(10巴，75℃，18小時)。於真空中，將溶劑移除並且藉由管柱層析法(0-50%乙酸乙酯/庚烷)，將所得到的膠狀物純化，而得到呈白色固體的5-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸甲酯(112c，0.63g，40%)。
將肼單水合物(0.850mL，17.1mmol)添加至5-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸甲酯(112c，0.630g，1.71mmol)(於50mL乙醇中)。將該反應混合物回流5小時。令反應混合物冷卻至室溫並且藉由過濾法，收集白色固體並且用乙醇淋洗。將母液濃縮並且添加水(25mL)，然後，用乙酸乙酯(3 x 25mL)萃取水層。於真空中，將合併的有機層濃縮並且藉由管柱層析法(0-80%乙酸乙酯/庚烷)，進行純化，而得到呈白色固體之7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫-2,6-啶-1(2H)-酮(112d，337mg，96%)。
在100℃下，將7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫-2,6-啶-1(2H)-酮(112d，75mg，0.36mmol)及NCS(498mg，3.64 mmol)於AcOH(3mL)所形成的溶液加熱4.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，於真空中移除AcOH並且藉由管柱層析法(0-80%乙酸乙酯/庚烷)，將殘留物純化，而得到呈白色固體之8-氯基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫-2,6-啶-1(2H)-酮(112e，60mg，68%)。
將KHMDS(1.0M，於THF中，1.24mL，1.24mmol)添加至8-氯基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫-2,6-啶-1(2H)-酮(112e，60.0mg，0.250mmol)及2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(化合物Z，78mg，0.3mmol)於1,4-二烷(3mL)所形成的混合物中。於100℃下，將該反應混合物加熱1小時，然後，予以冷卻至室溫。將該反應混合物濃縮，添加水(10mL)，並且用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取水層。於真空中，將合併的有機層濃縮並且藉由製備HPLC，將殘留物純化，而得到呈白色固體的2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫-2,6-啶-1(2H)-酮(112f，22mg，19%產率)。
於室溫下，將2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-8-氯基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫-2,6-啶-1(2H)-酮(112f，22mg，0.05mmol)於TFA(2mL)所形成的溶液攪拌24小時。於真空中，將揮發物移除並且用甲醇(1mL)稀釋殘留物。藉由7N NH3(於甲醇中，1.5mL)，將該溶液中和，並且藉由製備TLC(100%乙酸乙酯)，將產物純化，而得到呈白色固體的標題化合物(實施例112，8mg， 50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.30(s,3 H)1.32(s,3 H)2.12(s,3 H)2.15(s,3 H)2.75(t,J=6.17Hz,2 H)3.43(t,J=6.17Hz,2 H)4.56(s,2 H)5.21-5.30(m,1 H)5.88(s,1 H)8.02(s,1 H)11.56(br.s.,1 H)；MS 376.2[M+1]。
方法K 實施例114：4-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙氧基-6-甲基-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮
將亞硫醯氯(3.00mL，41.2mmol)逐滴地添加至3-羥基-2-甲基苯甲酸(3.80g，25.0mmol)於甲醇(3.0mL)所形成之在0℃下的溶液。讓該反應液溫熱至室溫，然後在50 ℃下，予以加熱2小時。於真空中，將溶劑移除並且將所形成的固體溶於乙酸乙酯並且用碳酸氫鈉(飽和的，含水的)清洗。令乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮，而得到呈淺黃褐色固體的3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(114a，3.49g，84%產率)。
將溴(1.15mL，22.5mmol)逐滴地添加至3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(114a，3.557g，21.40mmol)於二氯甲烷(100mL)所形成之在乾冰/乙腈浴(~-45℃)中的溶液。在-45℃下，將該反應液攪拌2小時，然後，添加Na2S2O3(飽和、含水的，2mL)。令該反應混合物溫熱至室溫。用二氯甲烷稀釋反應混合物並且用水予以清洗。於真空中，將二氯甲烷層濃縮，並且藉由管柱層析法(0-40%乙酸乙酯/庚烷)，將所形成的粗製產物純化，而得到呈白色固體之6-溴基-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(114b，4.8g，92%產率)。
將碳酸銫(0.997g，3.0mmol)添加至6-溴基-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(114b，0.701g，2.86mmol)於DMF(6mL)所形成的溶液，然後，添加碘基乙烷(0.400mL，5.00mmol)。在65℃下，將該反應液攪拌30分鐘。將反應混合物倒入乙酸乙酯並且用水(x 2)清洗。於真空中，將乙酸乙酯層濃縮，而得到呈澄清油狀物的6-溴基-3-乙氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(114c，0.75g，96%產率)。
用10M NaOH(1.0mL，10mmol)處理6-溴基-3-乙氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(114c，0.298g，1.09mmol)於 DMSO(4mL)所形成的溶液中，並且於95℃下予以加熱。1小時後，酯水解了。將該反應混合物冷卻至室溫並且添加碳酸氫鈉(0.850g，10.1mmol)及水(3mL)。對懸浮液進行音波處理，直到呈均質為止。添加硫酸銅(II)(0.0348g，0.218mmol)及反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.071mL，0.44mmol)於水(2.0mL)所形成的溶液。在95℃下，將該反應混合物加熱1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒入乙酸乙酯，並且用1N HCl及鹽水清洗。令有機層經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮，而得到呈鮭魚色固體的3-乙氧基-6-羥基-2-甲基苯甲酸(114d，0.168g，79%產率)。
將1,1’-羰基二咪唑(0.155g，0.91mmol)添加至3-乙氧基-6-羥基-2-甲基苯甲酸(114d，0.168g，0.856mmol)於THF(4.0mL)所形成的溶液中，並且在60℃下，將該反應液攪拌3小時。令該反應混合物冷卻至室溫，並且添加2-({[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}胺基)乙醇(化合物KK，330mg，1.10mmol)。然後，在60℃下，持續加熱16小時。令該反應混合物冷卻至室溫，並且添加10M NaOH(0.3mL)。於室溫下，將該反應混合物攪拌1小時，然後倒入乙酸乙酯中並且用1M KH2PO4及水清洗。將有機層濃縮並且藉由管柱層析法(0-80%乙酸乙酯/二氯甲烷)進行純化，而得到呈白色固體之N-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-3-乙氧基-6-羥基-N-(2-羥乙基)-2-甲基苯甲醯胺(114e，0.274g，69%產率)。
逐滴地用偶氮二羧酸二異丙酯(0.140mL，0.67mmol)處理三苯基膦(0.176g，0.671mmol)於THF(5mL)所形成之在冰浴內的溶液。10分鐘後，添加一整份的N-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-3-乙氧基-6-羥基-N-(2-羥乙基)-2-甲基苯甲醯胺(114e，0.155g，0.334mmol)。於冰浴中，將該反應混合物攪拌一整夜，並且令反應混合物逐漸溫熱至室溫。於真空中，將反應混合物濃縮並且藉由管柱層析法(0-40%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，而得到呈澄清、黏稠油狀物的4-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-乙氧基-6-甲基-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(114f，0.087g，58%)。
在45℃下，將4-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-乙氧基-6-甲基-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(114f，0.085g，0.19mmol)於4N HCl(於二烷中，5.0mL，20mmol)所形成的溶液攪拌16小時。於真空中，將反應液濃縮，並且將所形成的黃色殘留物溶於熱DMSO(1.5mL)中。添加少量甲醇(1mL)，白色固體開始自溶液沉澱析出。讓該懸浮液靜置一整夜。過濾收集沉澱物並且用水予以清洗，而得到呈亮白色粉末的標題化合物(實施例114，0.061g，90%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.59(s,1H),6.96(d,J=8.80Hz,1H),6.81(d,J=8.80Hz,1H),5.92(s,1H),4.63(s,2H),4.00(q,J=6.97Hz,2H),3.91(t,J=5.32Hz,2H),3.33(t,J=5.38Hz,2H),2.21(s,3H),2.15(s,3H),2.13(s,3H),1.33(t, J=6.91Hz,3H)；MS 357[M+H]+。
方法L 實施例116：4-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-5-酮基-7-(丙烷-2-基氧基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-9-甲腈
將硫酸(2.0mL，37mmol)添加至3-羥基-2-甲基苯甲酸(2.0g，13mmol)於無水乙醇(20mL)所形成的溶液中。於90℃下，將所形成的混合物攪拌16小時。令該反應液冷卻至室溫，然後用水(20mL)予以稀釋。二氯甲烷(2 x 50mL)萃取該混合物。用鹽水(50mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鎂乾燥並且於真空中濃縮，而得到呈黃色 油狀物的3-羥基-2-甲基苯甲酸乙酯(116a，2.4g，99%產率)。
將甲烷磺醯氯(1.4mL，17mmol)逐滴地添加至3-羥基-2-甲基苯甲酸乙酯(116a，2.4g，13mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.8mL，33mmol)於二氯甲烷(50mL)所形成之已冷卻(0℃)的溶液中。在0℃下，將該反應混合物攪拌30分鐘，然後用水(20mL)稀釋並且用二氯甲烷(2 x 25mL)萃取。令合併的有機萃出物經硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮，並且藉由管柱層析法(30%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，而得到呈黃色油狀物的2-甲基-3-[(甲基磺醯基)氧基]苯甲酸乙酯(116b，3.0g，88%產率)。
將過硫酸鉀(3.5g，13mmol)及二氯基(對異丙基甲苯)釕(II)二聚物(0.36g，0.59mmol)，添加至2-甲基-3-[(甲基磺醯基)氧基]苯甲酸乙酯(116b，3.0g，12mmol)於三氟乙酸(35mL)及三氟乙酸酐(15mL)所形成的溶液中。在90℃下、密封試管中，將所生成的混合物攪拌22小時。於真空中，將反應混合物濃縮，然後，用水(50mL)稀釋並且用二氯甲烷(2 x 75mL)萃取。用鹽水(50mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮，並且藉由管柱層析法(40%乙酸乙酯/庚烷)，進行純化，而得到呈白色固體的6-羥基-2-甲基-3-[(甲基磺醯基)氧基]苯甲酸乙酯(116c，1.3g，41%產率)。
將N-溴基琥珀醯亞胺(1.1g，6.2mmol)添加至6-羥基-2-甲基-3-[(甲基磺醯基)氧基]苯甲酸乙酯(116c，1.3g， 4.8mmol)於乙腈(63mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應液攪拌20小時。於真空中，將反應混合物濃縮，然後用水(30mL)予以稀釋，並且用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取。用鹽水(30mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮，並且藉由管柱層析法(30%乙酸乙酯/庚烷)，進行純化，而得到3-溴基-2-羥基-6-甲基-5-((甲基磺醯基)氧基)苯甲酸乙酯(116d，1.3g，79%產率)。
將3-溴基-2-羥基-6-甲基-5-((甲基磺醯基)氧基)苯甲酸乙酯(116d，593mg，1.5mmol)、三苯基膦(0.50g，1.9mmol)、及((2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)(2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯(化合物LL，0.54g，1.5mmol)於四氫呋喃(12mL)所形成的溶液冷卻至0℃，然後，逐滴添加偶氮基二羧酸二異丙酯(0.40mL，1.9mmol)。令該反應液緩慢地溫熱至室溫並且予以攪拌一整夜。用水(15mL)稀釋反應液並且用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取。用鹽水(15mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮，並且藉由管柱層析法(20%乙酸乙酯/庚烷)，進行純化，而得到呈白色固體的(第三丁氧羰基)胺基)乙氧基)-3-溴基-6-甲基-5-((甲基磺醯基)氧基)苯甲酸2-(2-(((2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)酯(116e，0.58g，52%產率)。
將85%磷酸(0.20mL，2.8mmol)添加至(第三丁氧羰基)胺基)乙氧基)-3-溴基-6-甲基-5-((甲基磺醯基)氧基)苯甲酸2-(2-(((2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)酯 (116e，0.58g，0.80mmol)於二氯甲烷(8mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該混合物攪拌2小時，然後添加另外的85%磷酸(0.20mL，2.8mmol)，並且持續攪拌2小時。用飽和的含水碳酸氫鈉(10mL)小心地淬熄該反應液，並且用二氯甲烷(2 x 15mL)萃取。用鹽水(15mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮，並且藉由管柱層析法(20%乙酸乙酯/庚烷)，進行純化，而得到呈澄清、黏稠固體的2-(2-(((2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)乙氧基)-3-溴基-6-甲基-5-((甲基磺醯基)氧基)苯甲酸乙酯(116f，0.25g，50%產率)。
將氫氧化鈉溶液(50%，於水中，0.73g，9.2mmol)添加至2-(2-(((2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)胺基)-乙氧基)-3-溴基-6-甲基-5-((甲基磺醯基)氧基)苯甲酸乙酯(116f，0.54g，0.86mmol)於甲醇(2mL)所形成的溶液中。在120℃、微波下，將該反應混合物加熱1小時，然後用水稀釋並且用濃氫氯酸予以酸化至pH~4。藉由真空過濾，收集所形成的沉澱物，然後將其納入N,N-二甲基乙醯胺(5mL)。添加N,N-二異丙基乙基胺(0.38mL，2.2mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鹽(HATU，0.39g，1.0mmol)，並且於室溫下，將該反應液攪拌一整夜。用水(10mL)稀釋粗製的反應液並且用二氯甲烷(2 x 15mL)萃取。用鹽水(15mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鎂乾燥並且於真空中濃縮。將殘留物溶於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)及碳酸銫(0.51g，1.6 mmol)中，並且添加2-碘基丙烷(0.12mL，1.2mmol)。在75℃下，將該混合物加熱1小時，令其冷卻至室溫，然後，用水(10mL)稀釋並且用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取。用鹽水(15mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮，並且藉由管柱層析法(30%乙酸乙酯/庚烷)，進行純化，而得到呈澄清、黏稠固體之4-((2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-9-溴基-7-異丙氧基-6-甲基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(116g，242mg，48%產率)。
將氰化銅(50mg，0.55mmol)添加至4-((2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-9-溴基-7-異丙氧基-6-甲基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(116g，98mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)所形成的溶液中。在120℃下、密封試管中，將該反應混合物加熱20小時，令其冷卻至室溫，然後添加氰化銅(25mg，0.26mmol)，並且在150℃、密封試管中，將該反應液加熱5小時。將反應液冷卻至室溫，用水(5mL)稀釋並且用甲基第三丁基醚(2 x 5mL)萃取。用鹽水(5mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鎂乾燥並且於真空中濃縮。將粗製的殘留物納入二氯甲烷(0.5mL)及三氟乙酸(0.5mL，2mmol)中，並且於室溫下攪拌一整夜，然後於真空中濃縮。藉由逆相HPLC，將殘留物純化，而得到標題化合物(實施例116，13mg，19%產率)。1H NMR(700MHz,DMSO-d6)δ 7.47(s,1H),5.93(br.s.,1H),4.58-4.69(m,3H),4.12 (br.s.,2H),2.19(d,J=12.91Hz,6H),2.14(s,3H),1.26(d,J=6.02Hz,6H)；MS 396[M+H]。
方法M 實施例123：4-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-9-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮
在攪拌的同時，將三氟乙酸酐(42.0mL，300mmol)逐滴添加至2,3-二羥基苯甲酸(8.30g，53.9mmol)於三氟乙酸(83mL)所形成之已冷卻(-5℃)的溶液中。然後，在27分鐘期間，逐滴添加丙酮(14.0mL，190mmol)，並且攪拌該混合物且令其在16.5小時期間，逐漸地溫熱至室溫。於真空中，令揮發物濃縮，將殘留物溶於乙酸乙酯 (100mL)，並且將該溶液緩慢地添加至已快速攪拌的飽和含水碳酸氫鈉溶液(200mL)中。在氣體停止冒出後，用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取該混合物。令合併的有機萃出物經硫酸鎂乾燥，進行過濾、濃縮，並且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/庚烷)純化，而得到呈米白色固體的8-羥基-2,2-二甲基-4H-1,3-苯並二氧雜環己烯-4-酮(123a，3.55g，34%產率)。
將碳酸銫(5.46g，16.6mmol)添加至8-羥基-2,2-二甲基-4H-1,3-苯並二氧雜環己烯-4-酮(123a，1.50g，7.73mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(31mL)所形成的溶液中，並且於室溫下，將該混合物攪拌5分鐘，然後添加2-碘基丙烷(1.00mL，10.0mmol)。在室溫下，將該混合物攪拌80分鐘，然後，令其分溶於去離子水(30mL)及乙酸乙酯(2 x 75mL)中。令合併的有機萃出物經硫酸鎂乾燥，進行過濾，於真空中濃縮，並且藉由管柱層析法(乙酸乙酯/庚烷)進行純化，而得到呈無色膠體的2,2-二甲基-8-(丙烷-2-基氧基)-4H-1,3-苯並二氧雜環己烯-4-酮(123b，1.41g，77%產率)，其緩慢地晶化為白色固體。
用甲氧鈉(於甲醇中，0.5M，24mL，12mmol)處理2,2-二甲基-8-(丙烷-2-基氧基)-4H-1,3-苯並二氧雜環己烯-4-酮(123b，1.40g，5.92mmol)於甲醇(12mL)所形成的溶液，於室溫中，予以攪拌3小時，40分鐘。將溶劑蒸發並且令殘留物分溶於氯化銨溶液(飽和，含水，20mL)及乙酸乙酯(2 x 30mL)中。令合併的有機萃出物經硫酸鎂乾 燥，進行過濾，並且於真空中濃縮，而得到呈無色液體的2-羥基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯(123c，1.24g，93%產率)。
將碳酸銫(2.05g，6.2mmol)添加至2-羥基-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯(123c，539mg，2.40mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9.6mL)所形成的溶液中，造成濃厚的糊狀物形成。添加丙烯基溴(0.25mL，3.0mmol)並且於室溫下，將該混合物攪拌1.5小時。添加去離子水(15mL)，並且用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取該溶液。令合併的有機萃出物經硫酸鎂乾燥，進行過濾，於真空中濃縮，並且藉由管柱層析法(乙酸乙酯/庚烷)進行純化，而得到呈無色油狀物的3-(丙烷-2-基氧基)-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯酸甲酯(123d，474.5mg，79%產率)。
讓臭氧冒泡通過3-(丙烷-2-基氧基)-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯(123d，438.1mg，1.75mmol)於二氯甲烷(17.5mL)所形成之已冷卻(-78℃)的溶液中，直到得到持久的紫藍色為止(約5分鐘)。將氮氣冒泡通入該溶液3分鐘，致使顏色退色，然後添加二甲基硫(1.0mL，13.5mmol)，並且讓該混合物溫熱至室溫1小時。將溶劑蒸發並且令殘留物分溶於碳酸鈉溶液(飽和的，含水的，10mL)及乙酸乙酯(2 x 20mL)中。令合併的有機萃出物經硫酸鎂乾燥，進行過濾，於真空中濃縮，而得到粗製的殘留物。將該粗製的醛溶於甲醇(10.0mL)並且在室溫下，用3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮氫氯化物(化合物 V，334mg，1.87mmol)予以處理5分鐘，然後添加氰基硼氫化鈉(332mg，4.50mmol)並且於室溫下，將該混合物攪拌14.5小時。於真空中，將溶劑蒸發並且令殘留物分溶於去離子水(10mL)及乙酸乙酯(2 x 20mL)中。令合併的有機萃出物經硫酸鎂乾燥，進行過濾，於真空中濃縮，並且藉由管柱層析法(乙醇+5%氫氧化銨(於乙酸乙酯中))進行純化，而得到呈無色玻璃狀物的2-(2-{[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]胺基}乙氧基)-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯(123e，76mg，11%產率)。
於室溫下，將2-(2-{[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]胺基}乙氧基)-3-(丙烷-2-基氧基)苯甲酸甲酯(123e，76.2mg，0.196mmol)於甲醇(5.0mL)所形成的溶液與氫化鈉(1.0M，含水，0.800mL，0.800mmol)一起攪拌28小時，然後添加4.0M含水氫氧化鈉溶液(0.5mL，2.0mmol)並且在室溫下持續攪拌25小時。LCMS顯示一部分物質已自動環化，然而仍有某些未環化的物質殘留。於真空中，將溶劑濃縮並且用1N含水氫氯酸溶液，將殘留物酸化至pH~2。藉由抽氣過濾，收集所形成的白色沉澱物。用乙酸乙酯萃取母液(2 x 10mL)，並且令合併的有機萃出物經硫酸鎂乾燥，進行過濾，於真空中濃縮，並且與沉澱物合併。將水層冷凍乾燥並且將殘留物懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(6.0mL)，令其通過0.2μ針筒過濾器，以去除無機鹽類，然後在室溫下，用三乙胺(0.08mL)及六磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鹽 (HATU，87.0mg，0.23mmol)予以處理20小時。令此混合物分溶於去離子水(5mL)及乙酸乙酯(3 x 15mL)中；並且將合併的有機物乾燥、過濾、並且於真空中濃縮。將此批次與第一批次的產物合併，並且藉由逆相HPLC進行純化，而得到呈白色固體的標題化合物4-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-9-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(實施例123，11mg，16%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.58(br.s.,1H),7.05-7.18(m,3H),5.93(s,1H),4.60(s,2H),4.51(spt,J=6.03Hz,1H),4.01(t,J=5.38Hz,2H),3.43(t,J=5.38Hz,2H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),1.23(d,J=6.11Hz,6H)。MS：357[M+H]。
方法N 實施例124：6-氯基-4-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮
將HATU(2.30g，5.85mmol)及TEA(1.36mL，9.76mmol)添加至2-氯基-6-氟基-3-甲氧基-苯甲酸(1.00g，4.89mmol)於無水DMF(30mL)所形成的溶液中。將該反應混合物攪拌5分鐘，然後添加一整份呈固體的2-[(2-苄氧基-4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-乙醇(化合物KK，1.47g，5.12mmol)。在室溫下，將所形成的反應混合物攪拌2小時。令反應混合物分溶於乙酸乙酯(200mL)及水(200mL)中。將有機相分離，用鹽水(2 x 200mL)清洗，令其經硫酸鎂乾燥，並且於真空中濃縮，而得到呈膠狀物的N-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-2-氯基-6-氟基-N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺(124a，2.31g，100%)。
將KOtBu(於THF中的1M溶液，12.2mL，12.2 mmol)添加至N-(2-苄氧基-4,6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-2-氯基-6-氟基-N-(2-羥基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺(124a，2.31g，4.88mmol)於無水DMF(20mL)所形成的溶液中。於100℃下，將該反應混合物攪拌3小時。冷卻至室溫後，令反應混合物分溶於乙酸乙酯(200mL)及水(200mL)中。將有機相分離，用鹽水(2 x 200mL)清洗，令其經硫酸鎂乾燥，並且於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈固體的4-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-6-甲基-9-[2-(甲基胺基)吡啶-5-基]-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(124b，668mg，30%產率)。
於60℃下，將4-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-6-甲基-9-[2-(甲基胺基)吡啶-5-基]-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(124b，636mg，1.40mmol)於TFA(10mL)所形成的混合物攪拌3小時。於真空中，將溶劑移除並且令所得到的殘留物分溶於乙醚(100mL)及碳酸氫鈉(100mL)中。將有機相分離，並且用鹽水(100mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中濃縮，而得到呈白色固體的6-氯基-4-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-甲氧基-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(124c，503mg，99%產率)。
將BBr3的溶液(1M，於DCM中，4.00mL，4.00mmol)緩慢地添加至6-氯基-4-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-甲氧基-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環 庚烯-5(2H)-酮(124c，500mg，1.38mmol)於無水DCM(10mL)所形成的0℃溶液中。於0℃下，將該反應混合物攪拌3小時，然後，用水淬熄，並且用水予以進一步稀釋至100mL。用DCM(3 x 100mL)萃取所生成的反應混合物。令合併的有機相經硫酸鈉乾燥，並且於真空中濃縮，而得到呈固體的6-氯基-4-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-羥基-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(124d，456mg，95%產率)。
在150℃下、微波中，將6-氯基-4-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-羥基-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(124d，100mg，0.287mmol)、甲苯-4-磺酸2,2,2-三氟乙酯(73.0mg，0.287mmol)、碳酸鉀(79.0mg，0.574mmol)、及無水DMF(6mL)的混合物加熱45分鐘。冷卻至室溫後，令反應混合物分溶於乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)中。分離出有機相，用水(50mL)及鹽水(50mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，甲醇/乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的標題化合物(實施例124，18mg，16%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.62(br.s.,1 H),7.33(d,J=8.93Hz,1 H),7.05(d,J=8.93Hz,1 H),5.94(s,1 H),4.84(q,J=8.60Hz,2 H),4.62(s,2 H),4.02(br.s.,2 H),3.41(br.s.,2 H),2.21(s,3 H),2.14(s,3 H)；MS 431.1[M+1]。
方法O 實施例126：4-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮
用6N HCl(0.2mL)處理3-溴基-2-甲基-6-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基]-苯甲酸甲酯(化合物HH，162mg，0.434mmol)於甲醇(4mL)所形成的溶液，並且於室溫下，予以攪拌30分鐘。於真空中，將溶劑濃縮至1mL並且令該溶液分溶於DCM(25mL)及碳酸氫鈉(飽和的，含水的，25mL)中。於真空中，將有機層濃縮，得到呈無色油狀物的3-溴基-6-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(126a，138mg，110%產率)。
將戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(192 mg，0.429mmol)添加至3-溴基-6-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(126a，126mg，0.436mmol)於DCM(5mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該溶液攪拌2小時。藉由管柱層析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯)，將該溶液直接純化，而得到呈澄清油狀物的3-溴基-2-甲基-6-(2-酮基乙氧基)苯甲酸甲酯(126b，111mg，90%產率)。
將化合物V(122mg，0.538mmol)添加至3-溴基-2-甲基-6-(2-酮基乙氧基)苯甲酸甲酯(126b，109mg，0.380mmol)於甲醇(5mL)所形成的溶液中。對該懸浮液進行音波處理，直到反應混合物呈均質為止。於室溫下，將該溶液攪拌30分鐘，然後，添加一整份的氰基硼氫化鈉(59mg，0.800mmol)。將該反應混合物攪拌3小時，然後於真空中，將溶劑濃縮。將殘留物溶於DCM(25mL)並且用水(25mL)清洗有機層。用DCM萃取水層並且於真空中，將合併的有機層濃縮，得到呈白色泡沫狀物的3-溴基-6-(2-{[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]胺基}乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(126c，161mg，83%)。
將三甲基鋁(2.0M，於庚烷中，32.0mg，0.440mmol)添加至3-溴基-6-(2-{[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]胺基}乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(126c，134mg，0.317mmol)於1,4-二烷(1mL)所形成的溶液中。於室溫中，將該反應混合物攪拌30分鐘，於55℃下加熱2小時，然後在75℃下加熱4小時。將該反應混合物冷卻至室溫，於真空中，將溶劑移除，並且令殘留物與 乙酸乙酯(25mL)及羅謝爾鹽類(Rochell’s salts)的10%水溶液一起激烈攪拌。當該混合物一旦變成均質後，分離出各層並且藉由管柱層析法(矽膠，(於甲醇中的7N NH3)/乙酸乙酯)，將有機層直接純化，得到呈淡黃褐色固體的7-溴基-4-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(126d，36mg，27%產率)。
用N2將7-溴基-4-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(126d，36mg)、1,4-二甲基-5-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(34mg，0.092mmol)、及碳酸鈉(2M，含水，32mg，0.30mmol)於1,4-二烷(3mL)所形成的懸浮液除氣10分鐘。用PdCl2(DPPF)-DCM(8.2mg，0.010mmol)處理該反應混合物並且在100℃下、微波中，予以加熱1小時，然後，於120℃下、微波中，攪拌另外1小時。將該反應混合物倒入DCM(25mL)並且用水(3 x 25mL)清洗。於真空中，將有機層濃縮並且藉由製備HPLC，將殘留物純化，而得到呈白色固體的標題化合物(實施例126，7mg，19%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.33(s,1H),7.23(d,J=8.07Hz,1H),6.99(d,J=8.19Hz,1H),5.93(s,1H),4.66(s,2H),4.09(t,J=5.44Hz,2H),3.48(s,3H),3.42-3.46(m,2H),2.23(s,3H),2.14(s,3H),2.03(s,3H),1.79(s,3H)；MS 407.1[M+1]。
方法P 實施例128：4-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-9-[2-(甲基胺基)嘧啶-5-基]-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮
將4-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-9-溴基-6-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(116g，121mg，0.224mmol)、N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(52.7mg，0.224mmol)及碳酸鈉(2.0M，71.2mg，0.672mmol)於1,4-二烷(2.0mL)所形成的溶液除氣(N2)5分鐘，然後添加PdCl2(dppf)-DCM(50.0mg，0.0610mmol)。在100℃下，將該反應液加熱1小時。用水(25mL)及乙酸乙酯(25mL)稀釋反應液。將各層分離並且令有機相經硫酸鎂乾燥，於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的4-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-6-甲基-9-[2-(甲 基胺基)嘧啶-5-基]-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(128a，94mg，74%產率)。
將4M HCl(於二烷中，1mL)添加至4-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-6-甲基-9-[2-(甲基胺基)嘧啶-5-基]-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(128a，94mg，0.17mmol)於DCM(1mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應液攪拌一整夜。於真空中，將溶劑移除並且藉由製備HPLC，將殘留物純化，而得到呈白色固體的標題化合物(實施例128，40mg，50%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(s,2H),7.19(q,J=4.63Hz,1H),7.05(s,1H),5.92(s,1H),4.59-4.69(m,3H),3.28(s,3H),3.17(d,J=5.31Hz,2H),2.83(d,J=4.80Hz,2H),2.23(s,3H),2.13(d,J=2.27Hz,6H),1.27(d,J=6.06Hz,6H)；MS 478.2[M+1]。
方法Q 實施例130：4-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-N,N,6-三甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-7-甲醯胺
將4-甲氧基苯甲醛(10g，74mmol)、2-胺基乙醇(4.9g，81mmol)及NaHCO3(9.3g，110mmol於MeOH(100mL)所形成的混合物回流3小時。將該反應混合物冷卻至15℃。於15℃下，將NaBH4(3.3g，88mmol)逐份地添加至該混合物中。於室溫下，將混合物攪拌2小時。將該反應混合物過濾並且於真空中，將濾液濃縮，而得到呈棕色油狀物的2-[(4-甲氧基苄基)胺基]乙醇(130a，20g)。
將HATU(12g，31mmol)添加至3-溴基-6-氟基-2-甲基苯甲酸(化合物QQ，4.8g，2.4mmol)、2-[(4-甲氧基苄基)胺基]乙醇(130a，5.5g，23mmol)及DIPEA(8g，62mmol)於無水DMF(80mL)所形成的溶液中。在室溫下， 將該混合物攪拌14小時。將乙酸乙酯(130mL)添加至該反應混合物中。用鹽水(4 x 60mL)清洗該溶液，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，2/1)，將殘留物純化，而得到呈無色油狀物的3-溴基-6-氟基-N-(2-羥乙基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基苯甲醯胺(130b，4g，48.8%)。
於65℃下，將3-溴基-6-氟基-N-(2-羥乙基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-苯甲醯胺(130b，5.00g，12.6mmol)及Cs2CO3(8.20g，25.3mmol)於無水DMF(60mL)所形成的混合物攪拌14小時。將鹽水(100mL)添加至該反應混合物中。用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取混合物。用鹽水(4 x 60mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，5/1)，將殘留物純化，而得到呈無色油狀物的7-溴基-4-(4-(甲氧基苄基)-6-甲基-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(130c，2.8g，59%)。
將7-溴基-4-(4-(甲氧基苄基)-6-甲基-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(130c，2.8g，7.4mmol)於TFA(30mL)所形成的混合物回流14小時。於真空中，將該反應混合物濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，3/1)，將殘留物純化，而得到呈棕色固體的7-溴基-6-甲基-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(130d,1.2g,63%)。
用CO，將7-溴基-6-甲基-3,4-二氫-1,4-苯並氧氮雜環 庚烯-5(2H)-酮(130d，0.80g，3.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.11g，0.16mmol)及DIPEA(0.80g，6.3mmol)於MeOH(40mL)所形成的混合物除氣，並且在100℃、4MPa下，將該混合物攪拌48小時。於真空中，將該反應混合物濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，1/1)，將殘留物純化，而得到呈米白色固體的6-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-7-羧酸甲酯(130e，0.34g，46%)。
在0℃下，將NaH(54mg，1.36mmol，60%，於油狀物中)添加至6-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-7-羧酸甲酯(130e，0.10g，0.45mmoL)於DMF(8mL)所形成的溶液中。於0℃下攪拌10分鐘後，添加2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(化合物Z，0.20g，0.77mmol)。於室溫下，將該混合物攪拌一整夜。將水(30mL)添加至該反應混合物中。用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取該混合物。用濃HCl將水層酸化至pH 3，並且用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。用鹽水(4 x 30mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中濃縮，得呈米白色固體的4-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-6-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-7-羧酸(130f，0.17g，84.7%)。
將HATU(0.29g，0.76mmol)添加至4-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-6-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-7-羧酸(130f，0.17g， 0.38mmol)、二甲胺氫氯化物(47mg，0.57mmol)及DIPEA(0.25g，1.90mmol)於DMF(10mL)所形成的溶液中。於室溫下、N2中，將該混合物攪拌5小時。將水(30mL)添加至該反應混合物中。用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取該混合物。用鹽水(4 x 30mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，1/1)，將殘留物純化，而得到呈白色固體的4-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-N,6-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-7-甲醯胺(130g，0.17g，94.6%)。
室溫下、H2氣球中，將4-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-N,6-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮雜環庚烯-7-甲醯胺(130g，0.17g，0.36mmol)及Pd/C(93mg)於甲醇(15mL)所形成的混合物攪拌2小時。於真空中，將該反應混合物濃縮，得到呈白色固體的標題化合物(實施例130，130mg，94%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)：δ 11.34(s,1H),7.18-7.16(d,1H),6.88-6.86(d,1H),5.97(s,1H),4.90-4.86(d,2H),4.12(s,1H),3.93(s,1H),3.53(s,2H),3.13(s,3H),2.85(s,3H),2.36-2.35(d,6H),2.27(s,3H)；MS 256.8[M+H]。
方法R 實施例131：4-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-f][1,4] 氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮
使用N2，將5-(苄氧基)-2-溴基-3-甲基吡啶-4-羧酸苯酯(2.4g，6.0mmol)及碳酸銫(6.1g，19mmol)於異丙醇(36mL)所形成的懸浮液除氣2分鐘。將Pd2(dba)3(0.31g，0.34mmol)及t-Bu-BippyPhos(0.34g，0.66mmol，cas：894086-00-1)添加至該反應混合物中。於115℃下、微波中，將該混合物加熱1小時。將4M NaOH(7mL)及MeOH(7mL)添加至該反應混合物中，並且於60℃下，將反應混合物攪拌3小時。於真空中，將反應混合物濃縮。將乙酸乙酯(60mL)及水(80mL)添加至該殘留物中。用濃HCl將水層酸化至pH 4並且用乙酸乙酯(2 x 40mL)予以萃取。用鹽水(60mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉 乾燥並且於真空中濃縮，而得到呈黃色固體的5-(苄氧基)-3-甲基-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸(131a，1.1g，60%)。
在0℃下、N2中，將TMSCHN2(2.6mL，5.1mmol，2M，於己烷中)逐滴地添加至5-(苄氧基)-3-甲基-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸(131a，1.4g，4.7mmol)於無水二氯甲烷(50mL)及無水甲醇(5mL)所形成的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌2小時，然後，於真空中濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，10/1)，將殘留物純化，而得到呈無色油狀物的5-(苄氧基)-3-甲基-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸甲酯(131b，1.1g，75%)。
於H2氣球中、室溫下，將5-(苄氧基)-3-甲基-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸甲酯(131b，1.1g，3.5mmol)及Pd/C(0.5g)於甲醇(60mL)所形成的混合物氫化2小時。令該反應混合物過濾通過CELITE®，並且於真空中，將濾液濃縮，得到呈黃色油狀物的5-羥基-3-甲基-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸甲酯(131c，0.7g，89%)。
用N2，將5-羥基-3-甲基-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸甲酯(131c，0.70g，3.1mmol)、(2-溴乙基)胺甲酸第三丁酯(0.76g，3.4mmol)及碳酸鉀(0.86g，6.2mmol)於CH3CN(24mL)所形成的混合物除氣，並且予以回流15小時。將鹽水(40mL)及乙酸乙酯(40mL)添加至該反應混合物中。用乙酸乙酯(20mL)萃取水層。用鹽水(60mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中濃縮。藉 由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，10/1)，將殘留物純化，得到呈黃色油狀物的5-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙氧基}-3-甲基-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸甲酯(131d，0.74g，65%)。
於5℃下，將TFA(5mL)添加至5-{2-[(第三丁氧羰基)胺基]乙氧基}-3-甲基-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸甲酯(131d，0.74g，2.0mmol)於無水二氯甲烷(20mL)所形成的溶液中。於室溫下，將該混合物攪拌14小時。於真空中，將該反應混合物濃縮，而得到呈棕色油狀物之5-(2-胺基乙氧基)-3-甲基-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸甲酯(131e，1.4g)。
將5-(2-胺基乙氧基)-3-甲基-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-4-羧酸甲酯(131e，1.2g，2.2mmol)及NaOEt(3.0g，45mmol)於無水EtOH(60mL)所形成的混合物回流14小時。於真空中，將該反應混合物濃縮。將殘留物溶於水(30mL)並且用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。用鹽水(30mL)清洗合併的有機層，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中濃縮，而得到呈棕色固體的6-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-f][1,4]氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(131f，0.34g)。
在0℃下，將NaH(36mg，0.90mmol，60%，於油狀物中)添加至6-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-f][1,4]氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(131f，70mg，0.30mmol)於無水DMF(6mL)所形成的溶液中。於0℃下，將 該混合物攪拌10分鐘。將2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(化合物Z，155mg，0.6mmol)添加至該混合物中。於室溫下，將該反應混合物攪拌14小時。將乙酸乙酯(20mL)添加至該反應混合物中。用鹽水(5 x 15mL)清洗該溶液，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯，10/1)，將殘留物純化，得到呈無色油狀物的4-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-6-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-f][1,4]氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(131g，0.14g，100%)。
於H2氣球中，將4-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-6-甲基-7-(丙烷-2-基氧基)-3,4-二氫吡啶並[4,3-f][1,4]氧氮雜環庚烯-5(2H)-酮(131g，140mg，0.30mmol)及10% Pd/C(80mg)於甲醇(15mL)所形成的混合物攪拌3小時。令該反應混合物過濾通過CELITE®濾墊，並且於真空中，將濾液濃縮，而得到呈白色固體之標題化合物(實施例131，110mg，98%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 11.45(s,1H),7.72(s,1H),5.97(s,1H),5.26-5.21(m,1H),4.87(s,2H),4.00-3.97(t,2H),3.56-3.53(t,2H),2.36(s,3H),2.28-2.26(d,6H),1.35-1.33(d,6H)；MS 372.2[M+H]。
方法S 實施例132-A：9-氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮 及實施例132-B：7-氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮
在100℃下，將8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮(25.0mg，0.154mmol)及N-氯基琥珀二醯胺(20.6mg，0.154mmol)於AcOH(3mL)所形成的溶液攪拌4.5小時。令該反應混合物分溶於乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)中。令有機相經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮，得到呈澄清油狀物之9-氯基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮(132a)及7-氯基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮(132b)的混合物(35mg，100%)。
將2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(化合物Z，47.1mg，0.180mmol)添加至9-氯基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮(132a)及7-氯基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮(132b)的混合物(35.0mg，0.150mmol)於DMF(5mL)所形成的混合物中。在80℃下，將該反應混合物加熱24小時。將反應混合物倒入NaOAc- HOAc緩衝劑(5mL)中，並且用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。令合併的有機層經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮。將所生成的棕色油狀物溶於甲醇(1mL)並且添加HCl(3M，於正丁醇中，0.05mL)。於70℃下，將該反應混合物加熱24小時。於真空中，將溶劑移除並且藉由製備HPLC，將殘留物純化，得到呈白色固體的標題化合物(實施例132-A，第一個洗提產物，20mg，36%)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.09-7.14(m,1H),7.05-7.10(m,1H),6.13(s,1H),4.89(s,1H),4.71-4.79(m,1H),3.88(s,3H),3.38(dd,J=5.93,14.86Hz,1H),2.92-3.01(m,1H),2.57-2.73(m,2H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),2.06-2.14(m,1H),1.53-1.64(m,1H)；MS 361.1[M+1]；以及(實施例132-B，第二個洗提產物，4mg，7%)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.26(s,1H),7.22(s,1H),6.13(s,1H),4.78(s,2H),3.91(s,3H),3.26-3.29(m,2H),2.63(t,J=7.09Hz,2H),2.34(s,3H),2.26(s,3H),1.78(t,J=6.66Hz,2H)；MS 361.1[M+1]。
方法T 實施例133：7-氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-6-(丙烷-2-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
在80℃下，將7-氯基-6-羥基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(500mg，2.72mmol)、2-碘基丙烷(556mg，3.27mmol)、以及碳酸銫(1.33mg，4.08mmol)於DMF(20mL)所形成的混合物攪拌一整夜。將該溶液冷卻至室溫，並且令該反應混合物分溶於乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)中。分離出有機相，用水(50mL)及鹽水(50mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯)，將殘留物純化，得到呈固體的7-氯基-6-異丙氧基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(133a，300mg，65%產率)。
在100℃下，將7-氯基-6-異丙氧基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(133a，120mg，0.532mmol)、2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基-吡啶(化合物Z，139mg，0.532mmol)、碳酸銫(260mg，0.798mmol)、及碘化鉀(132mg，0.798mmol)於DMF(6mL)所形成的混合物攪拌一整夜。令該溶液冷卻至室溫，並且令該反應混合物分溶於乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)。分離出有機相，用水(50mL)及鹽水(50mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯)，將殘留物純化並且於真空中將殘留物濃縮。於室溫下，用TFA處理殘留物一整夜。於真空中，移除過量的TFA，並且令所形成的殘留物 分溶於乙酸乙酯(50mL)及碳酸氫鈉(50mL)中。分離出有機相，用鹽水(50mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，甲醇/乙酸乙酯，1/10)，將殘留物純化，得到呈固體的標題化合物(實施例133，20mg，12%產率，二個步驟)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 12.09(br.s.,1 H),7.08-7.13(m,1 H),7.02-7.07(m,1 H),5.94(s,1 H),4.66(s,2 H),4.44-4.55(m,1 H),4.31(s,2 H),2.37(s,3 H),2.24(s,3 H),1.36(d,J=6.06Hz,6 H)；MS 361[M+H]。
方法U 實施例134：2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-6-乙氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
將NaNO2(含水，3.78N，10mL)添加至5-胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(6.25g，37.8mmol)於硫酸(10mL)及水(160mL)所形成之0℃溶液中。在0℃下，將所生成的混合物攪拌10分鐘。10分鐘後，將該混合物添加至CuSO4(1N, 100mL)之回流中的溶液內，並且予以回流1小時。將該混合物冷卻至室溫並且用CH2Cl2(2 x 200mL)萃取。用水(50mL)及鹽水(50mL)清洗有機層，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=5：1)，將殘留物純化，而得到呈黃色固體的5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(134a，4.2g，67%)。
於室溫下，將K2CO3(1.00g，7.26mmol)添加至5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(134a，0.600g，3.63mmol)及乙基碘(1.13g，7.26mmol)於CH3CN(10mL)所形成的混合物中。在100℃下，將所生成的混合物加熱12小時。用乙酸乙酯(25mL)及水(10mL)稀釋該反應混合物。分離出有機層並且用氫氧化鈉(2N，5mL)、水(5mL)及鹽水(5mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中濃縮，而得到呈黃色液體的5-乙氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(134b，0.7g，99%)。
在室溫下，將BPO(18.0mg，0.0720mmol)及NBS(0.706g，3.97mmol)添加至5-乙氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(134b，0.700g，3.61mmol)於CCl4(12mL)所形成的溶液中。於N2氣氛中、80℃下，將所生成的混合物加熱12小時。用二氯甲烷(10mL)及鹽水(3mL)稀釋該混合物。分離出有機層並且用NaHCO3(2N，10mL)、水(5mL)及鹽水(5mL)予以清洗，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中濃縮。藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=5：1)，將殘留物純化，而得到呈黃色液體之2-(溴甲基)-5-乙氧基苯甲酸甲酯 (134c，0.85g，86%)。
於室溫下，將TEA(0.258g，2.56mmol)添加至2-(溴甲基)-5-乙氧基苯甲酸甲酯(134c，0.636g，2.33mmol)及3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物V，0.390g，2.56mmol)於甲醇(20mL)所形成的溶液中。在80℃下，將所生成的混合物加熱12小時。於真空中，將該反應混合物濃縮，得到粗製產物，藉由管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=20：1)，予以純化並且令其自甲醇(15mL)再結晶析出，而得到呈白色固體的標題化合物(實施例134，32.6mg，4.4%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.39-7.37(m,1H),7.25(s,1H),7.24-7.14(m,1H),6.09(s,1H),4.73(s,2H),4.33(s,2H),4.09-4.07(q,2H),2.30(s,3H),2.24(s,3H),1.43-1.40(t,3H)；MS 313.0[M+1]。
方法V 實施例217：8-氯基-2-(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫-吡啶-3-基甲基)-7-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
將2-氯基-6-碘基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(217a，8.1g，24.8mmol)、氰基乙酸第三丁酯(7.0g，49.6mmol)、CuI(0.47g，2.48mmol)、及Cs2CO3(12.1g,37.2mmol)之混合物混合於82.7mL DMSO中。將該反應混合物除氣三次並且於120℃油浴中予以加熱一整夜，而提供217b。將該反應液冷卻至室溫，添加甲基碘(3.59g，24.8mmol)，於室溫中攪拌一整夜。將300mL水添加至該反應混合物中，用乙酸乙酯萃取(先用300mL，然後2 x 150mL)。用鹽水(2x100mL)清洗合併的萃出物，令其經硫酸鈉乾燥，且於真空中將溶劑蒸發。藉由管柱層析法(使用30%乙酸乙酯/庚烷)，將殘留物純化，得到呈紅色油狀物的6-(1-(第三-丁氧基)-2-氰基-1-酮基丙烷-2-基)-2-氯基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，217c(2.75g，35%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.38(d,J=8.93Hz,1 H)7.00(d,J=8.93Hz,1 H)3.97(s,3 H)3.95(s,3 H)1.97(s,3 H)1.49(s,9 H)。
將20mL TFA添加至217c(2.66g，7.52mmol)於20mL DCM所形成的溶液中。於室溫下，將該反應液攪拌4小時。將50mL水添加至該反應混合物中，將各層分離，用乙酸乙酯萃取水層，將有機層合併，進行濃縮並且藉由管柱層析法(使用20%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，得到呈無色油狀物之2-氯基-6-(1-氰乙基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯，217d(300mg，15.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.46(d,J=8.68Hz,1 H)7.04(d,J=8.68Hz,1 H)3.99(s,3 H)3.94(s,3 H)3.89(q,J=7.21Hz,1 H)1.61(d,J=7.21Hz,3 H)。
將酯217d(0.35g，1.4mmol)及氯化鈷(II)六水合物(0.98g，4.1mmol)溶於15mL甲醇中，並且於冰浴中，將該紫色溶液冷卻。逐份添加NaBH4(0.26g，6.9mmol)，並且令該反應液溫熱至室溫並且於50℃下加熱36小時。將溶劑蒸發，將50mL水及50mL乙酸乙酯添加至殘留物中，藉由緩慢添加濃HCl，將pH調至3-4，進行音波處理，以確使所有的無機鹽皆溶解，並且藉由30%氫氧化鉀，將水層調至pH 8-9並且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。將有機層合併且濃縮，藉由管柱層析法(使用30%乙酸乙酯/庚烷)進行純化，得到呈白色固體的8-氯基-7-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮，217e(0.18g，62% 產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.18(br.s.,1 H)7.10(d,J=8.80Hz,1 H)7.01(d,J=8.44Hz,1 H)3.89(s,3 H)3.51(dt,J=12.41,3.88Hz,1 H)3.16(ddd,J=12.56,6.14,4.40Hz,1 H)2.93-3.04(m,1 H)1.28(d,J=6.97Hz,3 H)。
將KHMDS(1.0M，於THF中，0.55mL)添加至217e(50mg，0.22mmol)及2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(化合物Z，61mg，0.23mmol)於3mL二烷所形成的混合物中。於100℃下，將該反應混合物加熱1小時，然後，予以冷卻至室溫。將反應混合物濃縮並且添加20mL水。用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取該混合物，然後予以濃縮並且藉由管柱層析法(使用100%乙酸乙酯)進行純化，得到呈白色固體之2-((2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-8-氯基-7-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮217f(94mg，94%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.46(d,J=6.85Hz,2 H)7.28-7.39(m,3 H)6.93-7.02(m,2 H)6.63(s,1 H)5.37-5.50(m,2 H)4.97(d,J=14.31Hz,1 H)4.88(d,J=14.31Hz,1 H)3.90(s,3 H)3.30(dd,J=12.72,4.16Hz,1 H)3.01(dd,J=12.72,6.11Hz,1 H)2.76(td,J=6.54,4.28Hz,1 H)2.43(s,3 H)2.28-2.39(m,3 H)1.00(d,J=6.97Hz,3 H)。
將1mL TFA添加至217f(90mg，0.2mmol)中，並且於室溫下，將該混合物攪拌一整夜。藉由減壓，將過多的TFA移除。將1mL甲醇添加至殘留物中，並且用1.5mL 7N NH3(於甲醇中)，將該溶液中和。藉由製備HPLC，將產物純化，得到呈白色固體之實施例217化合物(56mg，77%)。1H NMR(700MHz,DMSO-17mm)δ ppm 11.54(br.s.,1 H)7.23(d,J=8.36Hz,1 H)7.20(d,J=8.36Hz,1 H)5.89(s,1 H)4.64(d,J=13.86Hz,1 H)4.55(d,J=13.65Hz,1 H)3.85(s,3 H)3.45(dd,J=12.87,3.85Hz,1 H)3.20(dd,J=12.98,5.50Hz,1 H)2.93(dd,J=11.00,5.72Hz,1 H)2.17(s,3 H)2.13(s,3 H)1.06(d,J=6.82Hz,3 H)；MS：361[M+1]。
方法W 實施例145：8-氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-4,4-二氟基-7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
將第三丁氧鉀(1.0M，於THF中，0.145mL，0.145mmol)添加至化合物R(0.0370g，0.149mmol)於DMF(4.0mL)所形成之在冰浴中的溶液。5分鐘後，添加化合物Z(0.0421g，0.161mmol)，並且於冰浴中，將該反應液攪拌0.5小時。用乙酸(1滴)將該反應液酸化，用乙酸乙酯予以稀釋，用水(2次)及鹽水清洗，並且於真空中進行濃 縮。於矽膠上(Biotage SNAP，10g，0-50%乙酸乙酯(於庚烷中)的梯度)，將所生成的油狀物純化，得到呈澄清油狀物的145a(0.059g，84%)，其在靜置後固化。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ 7.51(d,J=8.59Hz,1H),7.42-7.47(m,2H),7.28-7.38(m,3H),7.12(d,J=8.59Hz,1H),6.65(s,1H),5.44(s,2H),4.94(s,2H),3.97(s,3H),3.59(t,J=11.62Hz,2H),2.44(s,3H),2.31(s,3H)；MS 473[M+H]+。
將碘化鉀(0.062g，0.37mmol)添加至145a(0.057g，0.12mmol)於乙酸(2.0mL)所形成的溶液中。在50℃下，將該反應液攪拌1小時，然後添加硫脲(0.018g，0.24mmol)，以清除苄基碘。於50℃下待了另外20分鐘後，苄基碘消耗完了。將該反應混合物冷卻至室溫，並且添加水(10mL)。過濾收集所生成的沉澱，用水清洗，並且於高真空下乾燥，得到呈白色粉末之實施例145的標題化合物(0.042g，91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.63(br.s.,1H),7.64(d,J=8.56Hz,1H),7.46(d,J=8.68Hz,1H),5.92(s,1H),4.62(s,2H),4.02(t,J=12.17Hz,2H),3.94(s,3H),2.17(s,3H),2.14(s,3H)；MS 383[M+H]+。
方法X 實施例293：5-溴基-8-氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)- 3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
在110℃下，將5-溴基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(29.0g，106mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(42.0mL，317mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)所形成的溶液攪拌一整夜。冷卻至室溫後，令該反應混合物分溶於乙酸乙酯(300mL)及水(300mL)中。分離出有機相，用水(2 x 300mL)及鹽水(1 x 300mL)清洗，於矽膠存在下，予以濃縮至乾，並且藉由矽膠層析法(用0-80%乙酸乙酯(於庚烷中)的梯度洗提)，進行純化，得到呈固體之7-溴基-5-硝基-1H-異苯並哌喃-1-酮(293a，9.62g，32%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ 8.76(d,J=1.47Hz,1 H), 8.60(d,J=2.20Hz,1 H),7.46(d,J=6.11Hz,1 H),7.34(d,J=6.11Hz,1 H)。MS：269[M+1]。
在60℃下，將含有7-溴基-5-硝基-1H-異苯並哌喃-1-酮(293a，9.20g，34.1mmol)及7N氨溶液(於甲醇中，100mL)的密封試管攪拌一整夜。於冰浴中冷卻之後，過濾收集所生成的沉澱物，用冷甲醇清洗，並且予以空氣乾燥，得到呈黃色固體的7-溴基-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮(293b，7.6g，83%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.82(br.s.,1 H),8.56-8.64(m,2 H),7.48(d,J=7.58Hz,1 H),6.89(d,J=7.58Hz,1 H)。MS：267/269[M-1]。
用氮將7-溴基-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮(293b，4.00g，14.9mmol)、1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(2.17g，22.3mmol)、乙酸鈀(334mg，1.49mmol)、CatacXiumA(丁基二-1-金剛烷基膦)(1.10g，2.97mmol)、及乙酸鉀(7.30g，74.3mmol)於2-甲基-2-丁醇(100mL)所形成的混合物除氣，並且於密封試管內、120℃下，予以加熱一整夜。冷卻至室溫後，令該反應混合物分溶於乙酸乙酯(300mL)及水(300mL)中。分離出有機相，用鹽水(1 x 300mL)清洗，令其經硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，並且藉由矽膠層析法(用0%-10%甲醇(於乙酸乙酯中)的梯度洗提)進行純化，得到呈固體之7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮(293c，2.55g，60%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95(br.s.,1 H),8.57(s,2 H), 7.55(d,J=5.38Hz,1 H),6.98(d,J=7.34Hz,1 H),4.00(s,3 H),2.29(s,3 H)。MS：284[M-1]。
在110-120℃下，將7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮(293c，1.0g，3.5mmol)及雷氏鎳(6g)於異丙醇(60mL)所形成之在密封試管內的溶液加熱3天。藉由此方法，製備16份1g的批份(總共16g的293c)，然後併合以供純化。將合併的溶液冷卻至室溫並且進行過濾。於真空中，將濾液濃縮至~30mL，造成沉澱物的形成。過濾收集沉澱物，得到呈白色固體之5-胺基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(293d，4.0g，26%產率)。將含有雷氏鎳的第一個濾餅溶於甲醇/二氯甲烷(1：1，400mL x 4)，攪拌30分鐘，進行過濾，並且在真空中，將濾液濃縮，得到呈灰色固體之第二批5-胺基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(293d，8.0g，54%產率)。
將N-碘基琥珀醯亞胺(5.27g，23.43mmol)逐份地添加至5-胺基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(293d，5.5g，21.3mmol)於冰乙酸(400mL)所形成的溶液中，並且在室溫下，將所形成的混合物攪拌三天。然後，添加第二份N-碘基琥珀醯亞胺(2.6g，12.7mmol)並且持續於室溫下攪拌一整夜。於真空中，將該混合物濃縮，以去除乙酸。將殘留物溶於甲醇(200mL)，濃縮至乾，並且藉由矽膠層析法(先後用1：1至1：2石油醚/乙酸乙酯以及100：1至50：1二氯甲烷/甲 醇洗提)，進行純化，得到呈黃色固體的5-胺基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-碘基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(293e，5.0g，60%產率)。
在20-25℃下，以逐滴添加的方式，用硫醯氯(1g，每一批次75mmol)處理二批於冰乙酸(每批100mL)中之5-胺基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-碘基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(293e，每批2.5g/6.5mmol，總共5.0g/13mmol)。將該混合物攪拌2小時，然後併合並且於真空中濃縮，以去除揮發物。藉由矽膠層析法(10：1二氯甲烷/甲醇)，將殘留物純化，得到呈黃色固體之5-胺基-8-氯基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-碘基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(293f，5.5g，90%純度，90%產率)。
藉由下列方法製備得二個批份：於氫氣球中、室溫下，將5-胺基-8-氯基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-碘基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(293f，2.9g，6.9mmol，每一批次)及載於碳上的鈀(2.9g)於冰乙酸(29mL)及甲醇(290mL)所形成的混合物攪拌一整夜。令合併的反應混合物過濾通過矽藻土，並且用甲醇(300mL)清洗濾墊。將濾液濃縮並且藉由矽膠層析法(用10：1二氯甲烷/甲醇洗提)，將殘留物純化，得到呈黃色固體的5-胺基-8-氯基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(293g，3.6g，65%合併產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.12(s,1H),6.82(s,1H),3.75(s,3H),3.29-3.28(m,2H),2.70-2.67(m,2H),2.07(s,3H)。 MS：292[M+1]。
將40%含水氫溴酸(6.86g，33.93mmol)添加至5-胺基-8-氯基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(293g，300mg，1.03mmol)於四氫呋喃(5mL)所形成之在冰-水浴中冷卻的溶液。於室溫下，將該混合物攪拌3小時，然後，再次予以冷卻至0℃。先後添加溴化銅(295mg，2.06mmol)以及亞硝酸鈉(78mg，1.13mmol)，並且於0℃下，將所形成的混合物攪拌2小時。用固體氫氧化鈉將該混合物中和並且用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。令合併的有機萃出物經硫酸鈉乾燥，進行濃縮，並且藉由矽膠層析法純化，得到呈白色固體的5-溴基-8-氯基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(293h，60mg，16.5%產率)。
將氫化鈉(60%，於礦油中的分散液，18mg，0.45mmol)添加至5-溴基-8-氯基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(293h，80mg，0.225mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(15mL)所形成之經冰浴冷卻的溶液中，將所形成的混合物在0℃攪拌30分鐘。添加固體2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(化合物Z，59mg，0.225mmol)，並且於0℃下持續攪拌1小時。當還是冰冷的時後，用水(20mL)淬熄該反應液。用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取所生成的溶液。用鹽水(5 x 50mL)清洗合併的有機萃出物，令其經硫酸鈉乾燥，進行濃縮，並且藉由矽膠層析法(用1：1石油醚/乙酸乙酯洗提)純化， 得到呈淺黃色油狀物的2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-5-溴基-8-氯基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(293i，76mg，58%產率)。
於冰-水浴中，將2-{[2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-5-溴基-8-氯基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(293i，76mg，0.13mmol)於二氯甲烷(4mL)所形成的溶液冷卻。添加三氟乙酸(6mL)，並且攪拌該混合物且讓其溫熱至室溫，歷時一整夜。於真空中去除揮發物之後，藉由矽膠層析法(用10：1二氯甲烷/甲醇洗提)，將殘留物純化，得到呈白色固體之5-溴基-8-氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(實施例293，56.9mg，90%產率)。1H NMR(400MHZ，甲醇-d4)：δ 7.79(s,1H),6.10(s,1H),4.75(s,2H),3.84(s,3H),3.59(t,J=6.2Hz,2H),3.07(t,J=6.2Hz,2H),2.30(s,3H),2.24(s,3H),2.16(s,3H)。MS：492[M+1]。
藉由本文所例示之方法的變型可製備得本發明之其他化合物。所製備得之選定化合物及對應的特性化數據呈現於下文的表1及表2。
生物分析及數據 WT及突變型EZH2 Y641N的純化
使用相同的程序，將WT及突變型EZH2純化。將EZH2、EED、SUZ12、及RBBP4蛋白質的基因選殖入pBacPAK9媒介體(Clontech)。RBBP4係FLAG標籤於N-末端。使用此等蛋白質的桿狀病毒表現來同時感染SF9昆蟲細胞。於含有25mM Tris pH8.0、300mM NaCl、0.5mM TCEP、cOmplete不含EDTA的蛋白酶抑制劑(Roche)、 0.1% NP-40的緩衝劑中，將昆蟲沉澱細胞溶解。用FLAG ® M2抗體樹脂(Sigma)培養溶胞產物的上清液。於層析管柱上清洗該樹脂並且用0.2mg/ml FLAG肽洗提。於4℃下，用Omnicleave核酸酶(Epicentre Technologies)培養洗出物一整夜並且將其裝載於Superdex 200(GE Healthcare)管柱。用25mM Tris pH8.0、150mM NaCl、0.5mM TCEP洗提該Superdex 200管柱。收集含有PRC2錯合物的級份。
核小體分析實驗計劃
WT及突變型EZH2 Y6412N分析使用了相同的實驗計劃。
A. 化合物製備
1. 由固體原料製備在100%DMSO中的10mM儲液
2. 於100%DMSO中連續稀釋10mM化合物儲液2或3倍，產生11個點劑量反應的化合物
B. 試劑製備
1. 製備1x分析緩衝劑，其含有100mM Tris pH 8.5、4mM DTT及0.01% Tween-20
2. 於分析緩衝劑中，將純化的HeLA寡聚核小體及重組的組蛋白H1(New England Biolabs)稀釋至1.67x
3. 於分析緩衝劑中，將PRC2 4個蛋白質錯合物(EZH2、EED、SUZ12、RbAp48)稀釋至3.5x
4. 使用0.94μ Ci/孔的放射性SAM(Perkin Elmer)及 充份非標記的SAM(Sigma)，製備在分析緩衝劑內的10x 3H SAM溶液，最終濃度1.5μM
5. 於去離子水中，將TCA稀釋至20%
C. 酵素反應
1. 最終反應條件：於50μl反應體積內有4nM(使用WT EZH2時)或6nM(使用Y641N突變EZH2時)之PRC2 4-蛋白質錯合物、1.5μM SAM、25μg/mL寡聚核小體、50nM rH1。
2. 將1μl稀釋的化合物添加至分析平盤(96孔V形底聚丙烯平盤)或添加1μl DMSO作為對照孔。
3. 添加30μl核小體至分析平盤
4. 添加14μl之WT或Y641N突變型PRC2 4-蛋白質錯合物至分析平盤
5. 添加5μl 3H SAM，以起始反應。
6. 60分鐘後，藉由添加100μl之20%TCA，來終止反應
7. 將150μl已淬熄的反應液轉移至準備好的濾板(Millipore #MSIPN4B10)
8. 施真空至該濾板，讓反應混合物過濾通過膜。
9. 用5x200μl之PBS清洗該濾板，吸乾並且於烘箱內乾燥30分鐘
10. 將50μl MicroScint-20閃爍液(Perkin Elmer)添加至各孔，等待30分鐘並且於液體閃爍計上進行計數。
D. 數據分析
1. 使用專屬的曲線適插軟體，將數據適插至4-參數的IC50方程式，決定IC50值。
HeLA寡聚核小體的製備 試劑
- 沉澱細胞：15L HeLa S3(Accelgen)+6L HeLa S3(內部的)
- Mnase(Worthington Biochemicals)
裝置
- SW-28轉子
- Dounce均質機/B研杵
緩衝劑
- 溶胞液：20mM Hepes pH 7.5、0.25M蔗糖、3mM MgCl2、0.5% Nonidet P-40、0.5mM TCEP、1 Roche蛋白酶片劑
- B：20mM Hepes pH7.5、3mM MgCl2、0.5mM EDTA、0.5mM TCEP、1 Roche蛋白酶片劑
- MSB：20mM Hepes pH7.5、0.4M NaCl、1mM EDTA、5% v/v甘油、0.5mM TCEP、0.2mM PMSF
- LSB：20mM Hepes pH7.5、0.1M NaCl、1mM EDTA、0.5mM TCEP、0.2mM PMSF
- NG：20mM Hepes pH7.5、1mM EDTA、0.4m NaCl、0.2mM PMSF、0.5mM TCEP
- 儲存：20mM Hepes pH7.5、1mM EDTA、10%甘 油、0.2mM PMSF、0.5mM TCEP
實驗計劃 A. 細胞核
1. 使用Dounce均質機，將~10L沉澱細胞再懸浮於2x40mL溶胞液中
2. 在3000xg下旋轉15秒
3. 再多重複二次
4. 將沉澱細胞再懸浮於2x40mL B中
5. 在3000xg下旋轉15秒
B. 細胞核再懸浮
1. 將沉澱細胞再懸浮於2x40mL MSB。於5000xg下旋轉20秒。
2. 將沉澱細胞再懸浮於2x15mL HSB
3. 匯集並且進行40行程的均質化，以剪切DNA
4. 在10000xg下進行丸化20秒
5. 於4℃、LSB中，透析O/N，但是A批次除外，其係於50nM NaCl中，透析LSB 3小時
C. Mnase消化作用 試驗Mnase消化作用(200μl)
1. 溫熱至37℃，歷時5秒
2. 添加CaCl2至3mM並且添加10U之Mnase
3. 37℃、30秒，每5秒取25μL試樣
4. 用1μL 0.5M EDTA、40μL H2O、15μL 10% SDS、10μL 5M NaCl、及100μL酚-氯仿進行反應，在 每次添加後，進行渦旋震盪
5. 旋轉5秒，13k
6. 在1%瓊脂糖凝膠上運行5μL水相
7. 記錄產生~2kb斷片的時間
8. 就A&B，選擇15秒，且就C&D而言為20秒，按比例增加
添加NaCl至0.6M
D. 蔗糖梯度1
1. 使用AKTA純化器，將6x34mL之5至35%蔗糖梯度倒入在38.5mL異質同晶聚合物試管內的NG中
2. 在MN1消化物的頂部引導~4.0mL
3. 旋轉，26k，16小時，4℃
4. 由頂部取2mL的級份
5. 在聚丙烯醯胺凝膠上運行
6. 於4℃下、4L LSB中，透析級份7-14 O/N，批次D除外，其係2x，2小時
7. 重複三次
E. 最終
1. 部匯集並且於Amicon內濃縮(有些混濁)
2. 添加10%甘油
3. 旋轉，5K，15秒
4. 就144mg的總量而言，在80mL下為1.8mg/mL生物活性
選定之實施例在EZH2核小體分析中的生物活性提供 於表3。數據係以WT EZH2及突變型Y641N EZH2 IC50數值(μM)表示。
在說明書中所引用的所有出版物及專利申請案皆以彼等之整體併入本文為參考。雖然，前面的發明已經由例示及實施例，而獲得某種程度的詳細說明了，但是，習於此藝之士徵諸於本發明的教示，可容易地理解到可在未偏離附屬申請專利範圍之精神或範圍的情況下，進行某些改變及修飾。

Claims (10)

  1. 一種式(II-A)所示之化合物： 或其藥學上可接受的鹽類，其中：R1示C1-C4烷基或鹵基；R2係5-6員雜芳基，其可任意經1至3個R32所取代；R3示H；R4係H或鹵基；m為0且R5不存在；各R32獨立為-Cl、-F、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、環丙基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中該4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基可任意經1至3個獨立選自下列者所取代：鹵基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；X及Z獨立為C1-C4烷基；且 Y示H。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中R1示氯基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中R2示選自由吡唑基、異唑基或三唑基所組成之群組的5-6員雜芳基，其各可任意經1至3個R32所取代。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或鹽類，其中各R32獨立選自由下列所組成之群組：-CH3及-CH2CH3。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中R4係鹵基。
  6. 一種化合物，其係為5-溴基-8-氯基-2-[(4,6-二甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮，或其藥學上可接受之鹽類。
  7. 一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  8. 一種供治療患者之異常細胞生長的藥學組成物，其包含治療有效量之申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類。
  9. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該異常細胞生長係癌症。
  10. 一種申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類的用途，其係用於製造供治療患 者之異常細胞生長的藥劑。
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