ES2808987T9 - Lactamas fusionadas con arilo y heteroarilo - Google Patents

Lactamas fusionadas con arilo y heteroarilo Download PDF

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Description

DESCRIPCIÓN
Lactamas fusionadas con arilo y heteroarilo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmulas (II-A) y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y sales, y a los usos de las mismas. Los compuestos, las sales y las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento o la mejora de trastornos proliferativos celulares anómalos, tales como cáncer.
Antecedentes
Las alteraciones epigenéticas desempeñan un importante papel en la regulación de procesos celulares, incluyendo la proliferación celular, la diferenciación celular y la supervivencia celular. El silenciamiento epigenético de los genes supresores de tumores y la activación de oncogenes puede tener lugar a través de la alteración de las islas CpG, la modificación de histonas y la desregulación de la proteína de unión a ADN. Los genes polycomb son un conjunto de efectores epigenéticos. EZH2 (potenciador de zeste homólogo 2) es el componente catalítico del complejo represor de polycomb 2 (PRC2), un complejo de múltiples subunidades conservadas que reprime la transcripción génica metilando la lisina 27 en la histona h 3 (H3K27). EZH2 desempeña un papel importante en la regulación de los patrones de expresión génica que regulan las decisiones del destino de la célula, tales como la diferenciación y la autorrenovación. EZH2 se sobreexpresa en determinadas células cancerosas, en las que se ha asociado a la proliferación celular, la invasión celular, la quimiorresistencia y la metástasis.
La elevada expresión de EZH2 se ha correlacionado con un mal pronóstico, un alto grado y una etapa avanzada en varios tipos de cánceres, incluyendo los cánceres de mama, colorrectal, de endometrio, gástrico, de hígado, de riñón, de pulmón, melanoma, de ovario, de páncreas, de próstata y de vejiga. Véase Crea y col., Crit. Rev. Oncol. Hematol.
2012, 83:184-193, y las referencias citadas en ese documento; véase también Kleer y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100:11606-11; Mimori y col., Eur. J. Surg. Oncol. 2005; 31:376-80; Bachmann y col., J. Clin. Oncol. 2006; 24:268-273; Matsukawa y col., Cancer Sci. 2006, 97:484-491; Sasaki y col. Lab. Invest. 2008; 88:873-882; Sudo y col., Br. J. Cancer 2005, 92(9):1754-1758; Breuer y col., Neoplasia 2004, 6:736-43; Lu y col., Cancer Res. 2007; 67:1757-1768; Ougolkov y col., Clin. Cancer Res. 2008; 14:6790-6796; Varambally y col., Nature 2002, 419:624-629; Wagener y col., Int. J. Cancer 2008, 123:1545-1550; y Weikert y col., Int. J. Mol. Med. 2005, 16:349-353.
Las mutaciones somáticas recurrentes en EZH2 se han identificado en linfoma difuso de células B grandes (DLBLC, del inglés diffuse large B-cell lymphoma) y linfomas foliculares (FL, del inglés follicular lymphomas). Las mutaciones que alteran la tirosina 641 de Ez H2 (por ejemplo, Y641C, Y641F, Y641N, Y641S e Y641H) se observaron, según se informa, en hasta el 22 % de los DLBCl de células B del centro germinal y el 7 % de los FL. Morin y col. Nat. Genetics 2010 Feb; 42(2):181-185. También se han documentado las mutaciones de alanina 677 (A677) y de alanina 687 (A687). McCAbe y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109:2989-2994; Majer y col. FEBS Letters 2012, 586:3448-3451. Se ha sugerido que las mutaciones que activan EZH2 alteran la especificidad del substrato, dando como resultado unos elevados niveles de H3K27 trimetilada (H3K27me3). El documento WO2012/118812 desvela compuestos que modulan la actividad de EZH2.
Por consiguiente, los compuestos que inhiben la actividad de la EZH2 de tipo silvestre y/o las formas mutantes de EZH2 son de interés para el tratamiento del cáncer.
Sumario
La presente invención proporciona, en parte, nuevos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables que pueden modular la actividad de EZH2, efectuando por lo tanto funciones biológicas, que incluyen pero no se limitan a la inhibición de la proliferación celular y a la invasión celular, la inhibición de metástasis, la inducción de apoptosis o la inhibición de angiogénesis. También se proporcionan composiciones farmacéuticas y medicamentos, que comprenden los compuestos o sales de la invención, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o agentes paliativos. La presente invención también proporciona, en parte, procedimientos para preparar los nuevos compuestos, sales y composiciones de los mismos, y procedimientos de uso de los anteriores.
En un aspecto, se describe un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
U es N o CR 3 ;
V es N o CR 4 ;
L es un engarce alquileno C1-C4;
M es un enlace o -O-;
R 1 es alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halo, -OH, -CN o -NR 7 R 8 , en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C 8 está opcionalmente sustituido con uno o más R 21 ;
R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, -OR 6 , -NR 7 R 8 , -C(O)NR 7 R 8 , -SO2NR 7 R 8 , -NR 7 SO2R 8 , cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más
R 22 , y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R 32 ; R 3 es H, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halo, -OH, -CN o -NR 7 R 8 , en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más
R 23 ;
R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros, -(alquilo C1-C4)Rz, -ORx, -c N, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy,
-SRx, -SORX, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx y -OC(O)NRxRy;
cada Rx y Ry se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo
C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o Rx y Ry pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; cada Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en cicloalquilo C 3 -C 8 , heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; y
en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 en R 4 , Rx o Ry y cada uno de dicho alquilo C1-C4 en (alquilo C 1 -C 4 )Rz está opcionalmente sustituido con uno o más R 24 , y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 4 , Rx, Ry, Rz, o Rx y Ry t opcionalmente sustituidos con uno o más R 34 ;
cada R 5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, -NR 9 R 10 y -C(O)NR 9 R 10 , en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NR 9 R 10 y -C(O)NR 9 R 10 ;
R 6 es -(CR 11 R 12 )n-R 13 ;
cada R 7 y R 8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C 1-C8, cicloalquilo C3-C 8 , heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o
R 7 y R 8 pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 en R 7 o R 8 está opcionalmente sustituido con uno o más R 27 , y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 7 , R 8 , o R 7 y R 8 tomados juntos están opcionalmente sustituidos con uno o más R 37 ;
cada R 9 y R 10 es independientemente H o alquilo C1-C4; o
R 9 y R 10 pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 en R 9 o R 10 , y cada uno de dicho heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros en R 9 y R 10 tomados juntos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C 1 -C 4 ,
alcoxi C1-C4, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo Ci -C 4 ) 2 ;
cada R 11 y R 12 es independientemente H, halo o alquilo C1-C4, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más R 22 ;
R 13 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo
C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R 32 ;
m es de 0 a 4;
n es de 0 a 4;
cada R 21 , R 22 , R 23 y R 24 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C8, -CN, =O, -C(O)Re, -CO2Re, -C(O)NReRf, -ORe, -SRe, -SORe, -SO2Re, -SO2NReRf, -NO2, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)NReRf, -NReC(O)ORf-NReSO2Rf, -NReSO2NReRf, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, cicloalquilo C 3 -C 8 , heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros;
cada Re y Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C 1-C8, cicloalquilo
C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o
Re y Rf pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , Re, Rf, o Re y Rf tomados juntos, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 ;
cada R 27 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NR 9 R 10 , cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 ; cada R 32 , R 34 y R 37 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C8, -CN, =O, -C(O)Rc, -CO2Rc, -C(O)NRcRd, -ORc, -SRc, -SORc, -SO2Rc, -SO2NRcRd, -NO2, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(O)ORd, -NRcSO2Rd, -NRcSO2NRcRd, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros;
cada Rc y Rd se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo
C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o
Rc y Rd pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 32 , R 34 , R 37 , Rc, Rd, o Rc y Rd tomados juntos, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo
C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo
C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 ;
X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo
C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros, halo, CN, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NO2, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb-ORa, -OC(O)Ra o -OC(O)NRaRb;
en el que cada uno de dichos grupo alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -C(O)Ra, -CO 2 Ra, -C(O)NRaRb, - SRa, -SORa, -SO 2 Ra, -SO 2 NRaRb, -NO 2 , -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaR NRaC(O)ORa-NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de
3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros;
cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alquilo
C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C 1 -C 4 , -OR 14 , -NR142, -CO2R 14 , -C(O)NR142, -SO2R 14 y -SO2NR142, en el que cada R 14 es independientemente H o alquilo C 1 -C 4 ; o
Ra y Rb pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, en el que cada uno de dicho heterociclilo o heteroarilo está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4); y
Y es H, halo, -OH o alcoxi C1-C4.
En algunos aspectos, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C):
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que R1, R2, R3, R4, R5, L, M, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I).
En otro aspecto, se describe un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000005_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que R1, R2, U, V, R5, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I).
En algunos aspectos, el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (II-A), (II-B) o (II-C):
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que R1, R2, R3, R4, R5, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I). La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, R3, R4, R5, m, X, Y y Z son como se reivindica en la reivindicación 1 en el presente documento ("el compuesto de la invención").
En otro aspecto, se describe un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000006_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que R1, R2, U, V, R5, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I).
En algunos aspectos, el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (III-A), (III-B) o (III-C):
Figure imgf000006_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que R1, R2, R3, R4, R5, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I).
En un aspecto adicional, se describe un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que R1, R2, U, V, R5, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I).
En algunos aspectos, el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (IV-A), (IV-B) o (IV-C):
Figure imgf000007_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que R1, R2, R3, R4, R5, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I).
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende dos o más vehículos y/o excipientes aceptables. La invención también proporciona procedimientos y usos terapéuticos que comprenden administrar un compuesto de fórmula (II-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de crecimiento celular anómalo en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de crecimiento celular anómalo en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de fórmula (II-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad de un agente antitumoral, cuyas cantidades en conjunto son eficaces en el tratamiento de dicho crecimiento celular anómalo. En algunas realizaciones, el agente antitumoral se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos.
En realizaciones frecuentes de los procedimientos proporcionados en el presente documento, el crecimiento celular anómalo es cáncer. En algunas realizaciones, los procedimientos proporcionados dan como resultado uno o más de los siguientes efectos: (1) inhibición de la proliferación de células cancerosas; (2) inhibición de la invasión de células cancerosas; (3) inducción de apoptosis de células cancerosas; (4) inhibición de la metástasis de células cancerosas; o (5) inhibición de la angiogénesis.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno mediado por EZH2 en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto de fórmula (II-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es eficaz para tratar dicho trastorno. Los compuestos y las sales de la presente invención inhiben el tipo silvestre y determinadas formas mutantes de la histona metiltransferasa humana EZH2. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de crecimiento celular anómalo en un sujeto.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un sujeto.
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II-A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de crecimiento celular anómalo. En realizaciones frecuentes, el crecimiento celular anómalo es cáncer y el sujeto es un ser humano.
En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento comprenden además la administración al sujeto de una cantidad de un agente antiterapéutico cancerígeno o un agente paliativo, cuyas cantidades en conjunto son eficaces en el tratamiento de dicho crecimiento celular anómalo. En algunas de tales realizaciones, se seleccionan uno o más agentes terapéuticos anticancerígenos de agentes antitumorales, agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de la señal y agentes antiproliferativos, cuyas cantidades en conjunto son eficaces en el tratamiento de dicho crecimiento celular anómalo.
En otras realizaciones, los usos descritos en el presente documento comprenden el uso de un compuesto de una de las fórmulas descritas en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una o más sustancias seleccionadas de agentes antitumorales, agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de la señal y agentes antiproliferativos.
En algunas realizaciones, los medicamentos descritos en el presente documento se adaptan para su uso en combinación con una o más sustancias seleccionadas de agentes antitumorales, agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de la señal y agentes antiproliferativos.
Cada una de las realizaciones de los compuestos de la presente invención descritas a continuación se puede combinar con una u otras realizaciones más de los compuestos de la presente invención descritas en el presente documento no inconsistente con la realización o realizaciones con las que se combina. Además, cada una de las realizaciones a continuación que describen la invención contempla dentro de su alcance las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Por consiguiente, la frase "o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" está implícita en la descripción de todos los compuestos descritos en el presente documento.
Descripción detallada
La presente invención se puede entender más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la invención y los ejemplos incluidos en este documento. Debe entenderse que la terminología usada en el presente documento tiene como objeto describir solamente realizaciones específicas y no se pretende que sea limitante. Se debe entender además que a menos que se defina específicamente en el presente documento, la terminología usada en el presente documento debe tener su significado tradicional como se conoce en la técnica relevante.
Como se usa en el presente documento, la forma singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias plurales a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo, "un" sustituyente incluye uno o más sustituyentes.
"Alquilo" se refiere a un radical de hidrocarbono alifático, monovalente, saturado que incluye grupos de cadena lineal y cadena ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Los sustituyentes alquilo típicamente contienen de 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C1-C20"), preferentemente de 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C1-C12"), más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C1-C8"), o de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C1-C 6 ") o de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-C4"). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. En particular, a menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo pueden sustituirse por uno o más grupos halo, hasta el número total de átomos de hidrógeno presentes en el resto alquilo. Por lo tanto, alquilo C1-C4 incluye grupos alquilo halogenados, por ejemplo, trifluorometilo o difluoroetilo (es decir, CF3 y -CH2CHF2).
Los grupos alquilo descritos en el presente documento como opcionalmente sustituidos pueden sustituirse con uno o más grupos sustituyentes, que se seleccionan independientemente a menos que se indique otra cosa. El número total de grupos sustituyentes puede ser igual al número total de átomos de hidrógeno en el resto alquilo, en la medida en que tal sustitución tenga sentido químico. Los grupos alquilo opcionalmente sustituidos contienen típicamente de 1 a 6 sustituyentes opcionales, algunas veces de 1 a 5 sustituyentes opcionales, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes opcionales o más preferentemente de 1 a 3 sustituyentes opcionales.
Los grupos sustituyentes opcionales adecuados para alquilo incluyen, pero sin limitación cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, halo, =O (oxo), =S (tiono), =N-CN, =N-ORX, =NRX, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxS2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx y -OC(O)NRxRy; en el que cada Rx y Ry es independientemente H, alquilo C1-C8, acilo C2-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de
3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros, o Rx y Ry pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; cada Rx y Ry están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, =O, =S,
=N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2,-SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' y -OC(O)NR'2, en el que cada R' es independientemente H, alquilo C1-C8, acilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de
3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo C5-C12; y en el que cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3­
12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros están opcionalmente sustituidos como se definen adicionalmente en el presente documento.
Los grupos sustituyentes típicos en alquilo incluyen halo, -OH, alcoxi C1-C4, -O-arilo C6-C12, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Rx, -NRxRy, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros y 3-12 miembros heterociclilo; en el que cada Rx y Ry es independientemente H o alquilo C1-C4, o Rx y Ry pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1,2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; en el que cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 .
En algunas realizaciones, el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y preferentemente con
1 a 3 sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -O-arilo C6-C12, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, cicloalquilo C3-C heteroarilo de 5-12 miembros y 3-12 miembros heterociclilo; en el que cada Rx y Ry es independientemente H o alquilo
C1-C4, o Rx y Ry pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C 1 -C 4 , alcoxi C 1 -C 4 , haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 .
En otras realizaciones, el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NRxRy, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; en el que cada Rx y Ry es independientemente H o alquilo C1-C4, o Rx y Ry pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; y en el que cada uno de dicho cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo
C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 .
En algunos ejemplos, los grupos alquilo sustituidos pueden nombrarse específicamente en referencia al grupo sustituyente. Por ejemplo, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono que está sustituido con uno o más sustituyentes halo y típicamente contienen de 1-6 átomos de carbono y 1,
2 o 3 átomos halo (es decir, "haloalquilo C1-C6"). Por lo tanto, un grupo haloalquilo C1-C6 incluye trifluorometilo (-CF3) y difluorometilo (-CF2H).
De forma análoga, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono que está sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi y típicamente contiene de 1-6 átomos de carbono y 1,2 o 3 hidroxi (es decir, "hidroxialquilo C1-C6"). Por lo tanto, hidroxialquilo C1-C6 incluye hidroximetilo (-CH2OH) y 2-hidroxietilo
(-CH 2 CH 2 OH).
"Alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono que está sustituido con uno o más sustituyentes alcoxi. Los grupos alcoxialquilo típicamente contienen de 1-6 átomos de carbono en la porción alquilo y se sustituyen con 1, 2 o 3 sustituyentes alquiloxi C1-C4. Algunas veces, se describen en el presente documento tales grupos como alquiloxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6.
"Aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono que está sustituido con uno o más grupos amino sustituido o sin sustituir, como tales grupos se definen adicionalmente en el presente documento. Los grupos aminoalquilo típicamente contiene de 1-6 átomos de carbono en la porción alquilo y se sustituyen con 1,2 o 3 amino sustituyentes. Por lo tanto, un grupo aminoalquilo C1-C6 incluye, por ejemplo, aminometilo (-CH2NH2), N,N-dimetilamino-etilo (-CH2CH2 n(CH 3 ) 2 ), 3-(N-ciclopropilamino)propilo (-CH2CH2CH2NH-cPr) y N-pirrolidiniletilo (-CH2CH2-N-pirrolidinilo).
"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Típicamente, los grupos alquenilo tienen de 2 a 20 átomos de carbono ("alquenilo C2-C20"), preferentemente de 2 a 12 átomos de carbono ("alquenilo C2-C12"), más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-C8") o de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-C6") o de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-C4"). Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -, 2-, o 3-butenilo y similares. Los grupos alquenilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con los mismos grupos que se describen en el presente documento como adecuados para alquilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo tienen de 2 a 20 átomos de carbono ("alquinilo C2-C20"), preferentemente de 2 a 12 átomos de carbono ("alquinilo C2-C12"), más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C2-C8"), o de 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C2-C6") o de 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C2-C4"). Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo y similares. Los grupos alquinilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con los mismos grupos que se describen en el presente documento como adecuados para alquilo.
"Alquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarbilo divalente que tiene el número especificado de átomos de carbono que pueden enlazar otros dos grupos juntos. Algunas veces, se refiere a - (CH2)nen la que n es de 1-8, y preferentemente n es de 1-4. Cuando se especifica, un alquileno también puede estar sustituido por otros grupos y puede incluir uno o más grados de insaturación (es decir, un resto alquenileno o alquinileno) o anillos. Las valencias abiertas de un alquileno no necesitan estar en los extremos opuestos de la cadena. Por lo tanto -CH(Me) - y -C(Me)2- también se incluyen dentro del alcance del término 'alquílenos', como lo son los grupos cíclicos, tales como ciclopropan-1,1-diilo y grupos insaturados, tales como etileno (-CH=CH-) o propileno (-CH2-CH=CH-). Cuando un grupo alquileno se describe como opcionalmente sustituido, los sustituyentes incluyen los presentes típicamente en grupos alquilo como los descritos en el presente documento.
"Heteroalquileno" se refiere a un grupo alquileno como se ha descrito anteriormente, en el que uno o más átomos de carbono no contiguos de la cadena de alquileno están reemplazados por -N(R)-, -O- o -S(O)q-, en el que R es H o alquilo C1-C4 y q es 0-2. Por ejemplo, el grupo -O-(CH 2 ) 1 - 4 - es un grupo heteroalquileno 'C2-C5', en el que uno de los átomos de carbono del alquileno correspondiente se reemplaza por O.
"Alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo monovalente, en el que la porción alquilo tiene el número especificado de átomos de carbono. Los grupos alcoxi típicamente contienen de 1 a 8 átomos de carbono ("alcoxi C 1-C8"), o de 1 a 6 átomos de carbono ("alcoxi C1-C6") o de 1 a 4 átomos de carbono ("alcoxi C1-C4"). Por ejemplo, alcoxi C1-C4 incluye -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH 3 ) 2 , -OC(CH 3 ) 3 y similares. Tales grupos también pueden denominarse en el presente documento como metoxi, etoxi, isopropoxi, ferc-butiloxi, etc. Los grupos alcoxi pueden estar sin sustituir o sustituido en la porción alquilo por los mismos grupos que se describen en el presente documento como adecuados para alquilo. En particular, los grupos alcoxi pueden sustituirse con uno o más grupos halo, hasta el número total de átomos de hidrógeno presentes en la porción alquilo. Por lo tanto, alcoxi C1-C4 incluye grupos alcoxi halogenados, por ejemplo, trifluorometoxi y 2,2-difluoroetoxi (es decir, -OCF3 y -OCH2CHF2).
De forma análoga, "tioalcoxi" se refiere a un grupo -S-alquilo monovalente, en el que la porción alquilo tiene el número especificado de átomos de carbono, y puede estar opcionalmente sustituido en la porción alquilo por los mismos grupos que se describen en la presente memoria como adecuados para alquilo. Por ejemplo, un tioalcoxi a C 1-C4 incluye -SCH3 y -SCH2CH3.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico, saturado o parcialmente insaturado, no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono, que puede ser un sistema de anillo monocíclico, puenteado o condensado bicíclico o policíclico que está conectado a la molécula de base a través de un átomo de carbono del anillo de cicloalquilo. Típicamente, los grupos cicloalquilo de la invención contienen de 3 a 12 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-C12"), preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-C8"). Los ejemplos representativos incluyen, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, cicloheptano, cicloheptatrieno, adamantano y similares. Los grupos cicloalquilo pueden estar sin sustituir o sustituido con los mismos grupos que se describen en el presente documento como adecuados para alquilo.
Los ejemplos ilustrativos de anillo cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, los siguientes:
Figure imgf000011_0001
"Cicloalquilalquilo" puede usarse para describir un anillo cicloalquilo, típicamente un cicloalquilo C3-C8, que se conecta a la molécula base a través de un engarce de alquileno, típicamente un alquileno C 1-C4. Los grupos cicloalquilalquilo se describen por el número total de átomos de carbono en el anillo y engarce carbocíclico, y típicamente contienen de 4-12 átomos de carbono ("cicloalquilalquilo C4-C12"). Por lo tanto, un grupo ciclopropilmetilo es un grupo cicloalquilalquilo C 4 y un ciclohexiletilo es un cicloalquilalquilo C 8 . Los grupos cicloalquilalquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos en las pociones cicloalquilo y/o alquileno por los mismos grupos que se describen en el presente documento como adecuados para grupos alquilo.
Los términos "heterociclilo", "heterocíclico" o "heteroalicíclico" pueden usarse de manera intercambiable en el presente documento para referirse a un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado, no aromático que contiene el número especificado de átomos en el anillo, que incluyen al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S como un miembro del anillo, en el que el anillo heterocíclico se conecta a la molécula base a través de un átomo del anillo, que puede ser C o N. Los anillos heterocíclicos pueden condensarse a uno o más anillo heterocíclicos o carbocíclicos, anillos condensados que pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromáticos. Preferentemente, los anillos heterocíclicos contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S como miembros del anillo, y más preferentemente de 1 a 2 heteroátomos en el anillo, con la condición de que tales anillos heterocíclicos no contengan dos átomos de oxígeno contiguos. Los grupos heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con los mismos grupos que se describen en el presente documento como adecuados para alquilo, arilo o heteroarilo. Además, los átomos de N en el anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos adecuados para una amina, por ejemplo, sustituyentes alquilo, acilo, carbamoílo, sulfonilo, etc., y los átomos de anillo S pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos oxo (es decir, S(O)q, en el que q es 0, 1 o 2). Los heterociclos preferidos incluyen grupos heterociclilo de 3-12 miembros de acuerdo con la definición en el presente documento.
Ejemplos ilustrativos de grupos heterocíclicos saturados incluyen, pero sin limitación:
Figure imgf000012_0001
Ejemplos ilustrativos de grupos heterocíclicos puenteados y condensados incluyen, pero sin limitación:
Figure imgf000012_0002
2-oxa-5-azabicic o 3-oxa-8-azabiciclo 3-azabiciclo- 2-azabiciclo [2.2.1]heptano 3.2.1 octano 3.1.0 hexano [3.1.0 hexano
En realizaciones frecuentes, los grupos heterocíclicos contienen de 3-12 miembros del anillo, incluyendo tanto heteroátomos de carbono como no de carbono, y preferentemente de 4-6 miembros de anillo. En determinadas realizaciones preferidas, los grupos sustituyentes que comprenden heterociclos de 3-12 miembros se seleccionan de anillos de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por el grupo sustituyente particular, en la medida en que tal sustitución tenga sentido químico.
Se entiende que no más de dos átomos de N, O o S están ordinariamente conectados secuencialmente, excepto cuando un grupo oxo está unido a N o S para formar un grupo nitro o sulfonilo, o en el caso de ciertos anillos heteroaromáticos, tal como triazina, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol y similares.
El término "heterociclilalquilo" puede usarse para describir un grupo heterocíclico del tamaño especificado que está conectado a la molécula de base a través de un engarce alquileno de la longitud especificada. Típicamente, tales grupos contienen un heterociclo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido unido a la molécula de base a través de un engarce alquileno C1-C4. Cuando así se indique, tales grupos pueden estar opcionalmente sustituidos en la parte alquileno por los mismos grupos que se describen en el presente documento como adecuados para grupos alquilo y en la porción heterocíclica por grupos descritos como adecuados para anillos heterocíclicos.
"Arilo" o "aromático" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o condensado bicíclico o policíclico opcionalmente sustituido que tiene las características bien conocidas de la aromaticidad, en el que al menos un anillo contiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Típicamente, los grupos arilo contienen de 6 a 20 átomos de carbono ("arilo C6-C20") como miembros del anillo, preferentemente de 6 a 14 átomos de carbono ("arilo C6-C14") o más preferentemente, de 6 a 12 átomos de carbono ("arilo C6-C12"). Los grupos arilo condensados pueden incluir un anillo de arilo (por ejemplo, un anillo de fenilo) condensado a otro anillo de arilo, o condensado a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado. El punto de unión a la molécula base en tales sistemas de anillos de arilo condensados puede ser un átomo de C la parte aromática o un átomo de C o N de la parte no aromática del sistema de anillos. Ejemplos, sin limitación, de grupos arilo incluyen fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y tetrahidronaftilo. El grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe adicionalmente en el presente documento.
De forma análoga, "heteroarilo" o "heteroaromático" se refieren a sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos condensados o policíclicos que tienen las características bien conocidas de aromaticidad que contienen el número especificado de átomos en el anillo e incluyen al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S como un miembro del anillo en un anillo aromático. La inclusión de un heteroátomo permite la aromaticidad en anillos de 5 miembros así como en anillos de 6 miembros. Típicamente, los grupos heteroarilo contienen de 5 a 20 átomos en el anillo ("heteroarilo de 5-20 miembros"), preferentemente de 5 a 14 átomos en el anillo ("heteroarilo de 5-14 miembros") y más preferentemente de 5 a 12 átomos en el anillo ("heteroarilo de 5-12 miembros"). Los anillos de heteroarilo se unen a la molécula base a través de un átomo del anillo heteroaromático, de modo que se mantiene la aromaticidad. Por lo tanto, los anillos de heteroarilo de 6 miembros pueden unirse a la molécula base a través de un átomo de C del anillo, mientras que los anillos de heteroarilo de 5 miembros pueden unirse a la molécula base a través de un átomo de C o
N del anillo. A menudo, los ejemplos de grupos heteroarilo sin sustituir incluyen, pero sin limitación, pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, benzofurano, benzotiofeno, indol, benzoimidazol, indazol, quinolina, isoquinolina, purina, triazina, naftriidina y carbazol. En frecuentes realizaciones preferidas, se seleccionan grupos heteroarilo de 5-6 miembros entre el grupo que consiste en anillos pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, piridinilo y pirimidinilo. El grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe adicionalmente en el presente documento.
Los restos arilo, heteroarilo y heterociclilo descritos en el presente documento como opcionalmente sustituidos pueden sustituirse con uno o más grupos sustituyentes, que se seleccionan independientemente a menos que se indique otra cosa. El número total de grupos sustituyentes puede ser igual al número total de átomos de hidrógeno en el resto arilo, heteroarilo o heterociclilo, en la medida en que dicha sustitución tenga sentido químico y se mantenga la aromaticidad en el caso de los anillos arilo y heteroarilo. Los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos contienen típicamente de 1 a 5 sustituyentes opcionales, algunas veces de 1 a 4 sustituyentes opcionales, preferentemente 1 a 3 sustituyentes opcionales o más preferentemente de 1-2 sustituyentes opcionales.
Los grupos sustituyentes opcionales adecuados para anillos de arilo, heteroarilo y heterociclilo incluyen, pero sin limitación: alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C 6 -C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; y halo, =O, -CN, -C(O)Rx, -c O2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx y -OC(O)NRxRy; en el que cada Rx y Ry es independientemente H, alquilo C1-C8, acilo C1-C8, alquenilo C2-C C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros, o Rx y Ry pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de
5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y
S; cada Rx y Ry están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -O', -OC(O)R' y -OC(O)NR'2, en el que cada R' es independientemente H, alquilo C 1-C8, acilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada uno de dicho alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros están opcionalmente sustituidos como se definen adicionalmente en el presente documento.
En realizaciones típicas, la sustitución opcional en anillos arilo, heteroarilo y heterociclilo incluye uno o más sustituyentes, y preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-C8, -OH, alcoxi C1-C8, -CN, =O, -C(O)Rx, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORY -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros, -O-(cicloalquilo C3-C8), -O-(heterociclilo de 3-12 miembros), -O-(arilo C6-C12) y -O-(heteroarilo de 5-12 miembros); en el que cada Rx y Ry es independientemente H o alquilo C1-C4, o Rx y Ry pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1,2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; y en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros, -O-(cicloalquilo C3-C8), -O-(heterociclilo de 3-12 miembros), -O-(arilo C6-C12) y -O-(heteroarilo de 5-12 miembros) que se describe como sustituyente opcional o es parte de Rx o Ry está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 y N-pirrolidinilo.
Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación:
Figure imgf000015_0001
pirazma
(pirazinilo)
Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo de anillo condensado incluyen, pero sin limitación:
Figure imgf000015_0002
benzofurano benzotiofeno indol bencimidazol indazol (benzofuramlo) (benzotiofemlo) indolilo) bencimidazolilo) indazolilo)
Figure imgf000015_0003
benzotriazo pirrol[2,3-b]piridma pirrol[2,3-c]piridma pirrol 3,2-c piridina (benzotriazolilo) (pirrol[2,3-b]piridmilo) pirrol 2,3-c piridimlo (pirrol[3,2-c]piridinilo)
Figure imgf000015_0004
pirrol[3,2-b]piridma imidazo 4,5-b piridina imidazo[4,5-c]piridina pirazol[4,3-d]piridma (pirrol[3,2-b]piridinilo) (imidazo[4,5-b]piridimlo) (imidazo[4,5-c]piridinilo) (pirazol 4,3-d piridinilo)
Figure imgf000015_0005
pirazol[453-c]piridma pirazol[3,4-c]pirirdma pirazol 3,4-b piridina isoindol (pirazol[4,3-c]piridinilo) (pirazol[3,4-c]piridinilo) (pirazol[3,4-b]piridinilo) (isoindolilo)
Figure imgf000015_0006
indazol purina indolicina imidazofl ,2-ajpiridma imidazoíl ,5-alpiridina (mdazolilo) (purinilo) (indolinmilo) imidazo[1,2-ajpiridinilo) imidazo[1,5-ajpiridmilo)
Figure imgf000015_0007
pirazol[1,5-alpiridina pirrol[1,2-bJpiridazina imidazoM ,2-c pirimidma (pirazol[1,5-ajpiridinilo) (pirrolíi ,2-blpiridazinilo) (imidazo[1,2-c]pirimidinilo
Figure imgf000016_0001
quinolina isoquinolina cinnolina quinazolina (quinolinilo) (isoquinolinilo) (cinnolinilo) (azaquinazolina)
Figure imgf000016_0002
qumoxalma fta azina 1.6-naftmdina 1,7-naftiridina quinoxahmlo) fftalazmilo) 1,6-naftiridinilo) (1,7-naftindinilo)
Figure imgf000016_0003
1.8-naftiridina 1.5-naftiridina 2,6-naftiridma 2,7-naftiridina
(1,8-naftiridinilo) (1,5-naftiridinilo) 2,6-naftiridmilo) (2,7-naftiridimlo)
Figure imgf000016_0004
pirido[3,2-d]pirimidma pirido 4,3-d pirimidina pindo[3,4-d]pirimidina
(pirido[3,2-dJpirimidinilo) (pirido[4,3-d]pirimidinilo) (pirido[3,4-d]pirimidinilo)
Figure imgf000016_0005
pindo[2,3-d]pirimidina pirido[2,3-b]pirazina pirido 2,3-d pirazina
pirido[2I3-d]pirimidinilo) (pirido 2,3-blpirazimlo) (pirido[2,3-d]pirazinilo)
Figure imgf000016_0006
pirimido 5,4-d pirimidma pirazino 2,3-b pirazina pirimido 4,5-d pirimidma (pinmido[5,4-d]pinmidmilo) (pirazino[2,3-blpirazinilo) (pinmido[4,5-d]pinmidmilo)
Un grupo "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo como se describe en el presente documento que se engarza a la molécula base a través de un engarce de alquileno o similar. Los grupos arilalquilo se describen por el número total de átomos de carbono en el anillo y el enlazador. Por lo tanto, un grupo bencilo es un grupo arilalquilo C7 y un feniletilo es un arilalquilo C 8 . Típicamente, los grupos arilalquilo contienen de 7-16 átomos de carbono ("arilalquilo C7-C16 '), en el que la porción de arilo contiene 6-12 átomos de carbono y la porción de alquileno contiene 1-4 átomos de carbono. Tales grupos, también pueden representarse como -alquilen C1-C4-arilo C6-C12.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo heteroarilo como se describió anteriormente que está unido a la molécula base a través de un enlazador alquileno, y difiere de "arilalquilo" en que al menos un átomo del anillo del resto aromático es un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Algunas veces se describen grupos heteroarilalquilo de acuerdo con el número total de átomos que no son de hidrógeno (es decir, átomos de C, N, S y O) en el anillo y el engarce combinado, excluyendo los grupos sustituyentes. Por lo tanto, por ejemplo, el piridinilmetilo puede denominarse como un heteroarilalquilo "C7". Típicamente, los grupos heteroarilalquilo no sustituidos contienen 6-20 átomos que no son hidrógeno (incluidos los átomos C, N, S y O), en el que la porción heteroarilo contiene típicamente 5-12 átomos y la porción alquileno contiene típicamente 1-4 átomos de carbono. Tales grupos también pueden representarse como -alquilen C 1 -C 4 -heteroarilo de 5-12 miembros.
De forma análoga, "arilalcoxi" y "heteroarilalcoxi" se refiere a grupos arilo y heteroarilo, unido a la molécula base a través de un engarce de heteroalquileno (es decir, -O-alquileno-), en el que los grupos se describen de acuerdo con el número total de átomos que no son de hidrógeno (es decir, átomos de C, N, S y O) en el anillo y el engarce combinados. Por lo tanto, los grupos -O-CH2-fenilo y -O-CH2-piridinilo se denominarían como grupos arilalcoxi C 8 y heteroarilalcoxi C 8 , respectivamente.
Cuando un grupo arilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalquilo o heteroarilalcoxi se describe como opcionalmente sustituido, los sustituyentes pueden estar en la porción de enlace divalente o en la porción de arilo o heteroarilo del grupo. Los sustituyentes opcionalmente presentes en la porción de alquileno o heteroalquileno son los mismos que los descritos anteriormente para grupos alquilo o alcoxi generalmente, mientras que los sustituyentes opcionalmente presentes en la porción arilo o heteroarilo son los mismos que los descritos anteriormente para grupos arilo o heteroarilo generalmente.
"Hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
"Aciloxi" se refiere a un grupo -OC(O)alquilo monovalente, en el que la porción alquilo tiene el número especificado de átomos de carbono (típicamente C1-C8, preferentemente C1-C6 o C1-C4) y puede estar opcionalmente sustituido con grupos adecuados para alquilo. Por lo tanto, aciloxi C1-C4 incluye un sustituyente alquilo -OC(O)C 1 -C 4 , por ejemplo, -OC(O)CH 3 .
"Acilamino" se refiere a un grupo monovalente, -NHC(O)alquilo o -NRC(O)alquilo, en el que la porción alquilo tiene el número especificado de átomos de carbono (típicamente C1-C8, preferentemente C1-C6 o C1-C4) y puede estar opcionalmente sustituido con grupos adecuados para alquilo. Por lo tanto, acilamino C1-C4 incluye un sustituyente -NHC(O)alquilo C1-C4, por ejemplo, -NHC(O)CH 3 .
"Ariloxi" o "heteroariloxi" se refiere a -O-arilo o -O-heteroarilo opcionalmente sustituido, en cada caso, en el que el arilo y heteroarilo son como se definen adicionalmente en el presente documento.
"Arilamino" o "heteroarilamino" se refiere a opcionalmente sustituido -NH-arilo, -NR-arilo, -NH-heteroarilo o -NR-heteroarilo opcionalmente sustituido, en cada caso, en el que el arilo y heteroarilo son como se definen adicionalmente en el presente documento y R representa un sustituyente adecuado para una amina, por ejemplo, un grupo alquilo, acilo, carbamoílo o sulfonilo o similar.
"Ciano" se refiere a un grupo -CeN.
"Amino sin sustituir" se refiere a un grupo -NH2. Cuando el amino se describe como sustituido u opcionalmente sustituido, el término incluye grupos de la forma -NRxRy, en el que cada uno de o Rx y Ry es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, tioacilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, teniendo en cada caso el número especificado de átomos y opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento. Por ejemplo, "alquilamino" se refiere a un grupo -NRxRy, en el que uno de Rx y Ry es un resto alquilo y el otro es H, y "dialquilamino" se refiere a -NRxRy en el que tanto Rx como Ry son restos alquilo, en el que los restos alquilo que tienen el número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, -NH-alquilo C1-C4 o -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 ). Típicamente, los sustituyentes alquilo en aminas contienen de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono o más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. El término también incluye formas en las que Rx y Ry se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 a 12 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 12 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describe aquí para anillos de heterociclilo o heteroarilo, y que puede contener de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, con la condición de que tales anillos no contengan dos átomos de oxígeno contiguos.
"Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo (F, Cl, Br, I). Preferentemente, halo se refiere a flúor o cloro (F o CI).
"Heteroforma" se usa algunas veces en el presente documento para referirse a un derivado de un grupo tal como, por ejemplo, un alquilo, arilo o acilo, en el que al menos un átomo de carbono del grupo carbocíclico designado ha sido reemplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Por lo tanto los heteroformas de alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo y arilalquilo son heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroacilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, respectivamente. Se entiende que no más de dos átomos de N, O o S están ordinariamente conectados secuencialmente, excepto cuando un grupo oxo está unido a N o S para formar un grupo nitro o sulfonilo. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia posteriormente descrito puede ocurrir pero no es necesario, y la descripción incluye instancias donde ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no ocurre.
Las expresiones "opcionalmente sustituido" y "sustituido o sin sustituir" pueden usarse indistintamente para indicar que el grupo particular que se describe puede no tener sustituyentes que no sean hidrógeno (es decir, no sustituido), o el grupo puede tener uno o más sustituyentes que no sean hidrógeno (es decir, sustituido). Si no se especifica otra cosa, el número total de sustituyentes que pueden estar presentes es igual al número de átomos de H presentes en la forma no sustituida del grupo que se describe, en la medida que tal sustitución tenga sentido químico. Cuando un sustituyente opcional se adjunta a través de un doble enlace, tal como un sustituyente oxo (=O), el grupo ocupa dos valencias disponibles, por lo que el número total de otros sustituyentes que pueden incluirse se reduce en dos. En el caso donde los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de una lista de alternativas, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.
En un aspecto, se describe un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000018_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
U es N o CR 3 ;
V es N o CR 4 ;
L es un engarce alquileno C1-C4;
M es un enlace o -O-;
R 1 es alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halo, -OH, -CN o -NR 7 R 8 , en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C 8 está opcionalmente sustituido con uno o más R 21 ;
R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C 1-C8, alcoxi C1-C8, -OR 6 , -NR 7 R 8 , -C(O)NR 7 R 8 , -SO2NR 7 R 8 , -NR 7 SO2R 8 , cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más
R 22 , y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R 32 ; R 3 es H, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halo, -OH, -CN o -NR 7 R 8 , en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más
R 23 ;
R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros, -(alquilo C1-C4)Rz, -ORx, -c N, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy,
-SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx y -OC(O)NRxRy;
cada Rx y Ry se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo
C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o Rx y Ry pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; cada Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en cicloalquilo C 3 -C 8 , heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; y
en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 en R 4 , Rx o Ry y cada uno de dicho alquilo C1-C4 en (alquilo C 1 -C 4 )Rz está opcionalmente sustituido con uno o más R 24 , y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 4 , Rx, Ry, Rz, o Rx y Ry t opcionalmente sustituidos con uno o más R 34 ;
cada R 5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, -NR 9 R 10 y -C(O)NR 9 R 10 , en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NR 9 R 10 y - C(O)NR 9 R 10 ;
R 6 es -(CR 11 R 12 )n-R 13 ;
cada R 7 y R 8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C 1-C8, cicloalquilo C3-C 8 , heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o
R 7 y R 8 pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 en R 7 o R 8 está opcionalmente sustituido con uno o más R 27 , y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 7 , R 8 , o R 7 y R 8 tomados juntos están opcionalmente sustituidos con uno o más R 37 ;
cada R 9 y R 10 es independientemente H o alquilo C1-C4; o
R 9 y R 10 pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 en R 9 o R 10 , y cada uno de dicho heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros en R 9 y R 10 tomados juntos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN,
-NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 ;
cada R 11 y R 12 es independientemente H, halo o alquilo C1-C4, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más R 22 ;
R 13 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo
C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R 32 ;
m es de 0 a 4;
n es de 0 a 4;
cada R 21 , R 22 , R 23 y R 24 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C8, -CN, =O, -C(O)Re, -CO2Re, -C(O)NReRf, -ORe, -SRe, -SORe, -SO2Re, -SO2NReRf, -NO2, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)NReRf, -NReC(O)ORf, -NReSO2Rf, -NReSO2NReRf, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, cicloalquilo C 3 -C 8 , heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros;
cada Re y Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C 1-C8, cicloalquilo
C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o
Re y Rf pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , Re, Rf, o Re y Rf tomados juntos, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 ;
cada R 27 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NR 9 R 10 , cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 ; cada R 32 , R 34 y R 37 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C8, -CN, =O, -C(O)Rc, -CO2Cc, -C(O)NRcRd, -ORc, -SRc, -SORc, -SO2Rc, -SO2NRcRd, -NO2, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(O)ORd, -NRcSO2Rd, -NRcSO2NRcRd, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros;
cada Rc y Rd se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo
C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o
Rc y Rd pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 32 , R 34 , R 37 , Rc, Rd, o Rc y Rd tomados juntos, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo
C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo
C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 ;
X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo
C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros, halo, CN, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NO2, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb,-NRaSO2NRaRb-ORa, -OC(O)Ra o -OC(O)NRaRb;
en el que cada uno de dichos grupo alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -C(O)Ra, -CO 2 Ra, -C(O)NRaRb, - SRa, -SORa, -SO 2 Ra, -SO 2 NRaRb, -NO 2 , -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC NRaC(O)ORa -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de
3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros;
cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, -OR 14 , -NR142, -CO2R 14 , -C(O)NR142, -SO2R14 y -SO2NR142, en el que cada R 14 es independientemente H o alquilo C1-C4; o
Ra y Rb pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, en el que cada uno de dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 ; y
Y es H, halo, -OH o alcoxi C1-C4.
En los compuestos de fórmula (I), cada uno de U y V se selecciona independientemente entre N y un átomo de carbono sustituido (CR 3 y CR 4 , respectivamente), tal que el anillo de núcleo que contiene U y V puede ser diversamente un anillo de fenilo, piridinilo o piridazinilo. En algunas realizaciones de fórmula (I), no más de uno de U y V es N. En otras realizaciones de fórmula (I), ambos U y V son N. En otras realizaciones de fórmula (I), uno de U y V es N. Aún en realizaciones adicionales, ninguno de U o V es N.
En una realización de fórmula (I), U es CR 3 y V es CR 4 , tal que el anillo que contiene U y V es un anillo fenilo. En algunas de dichas realizaciones, R 3 es H o F, preferentemente H.
En otra realización de fórmula (I), U es N y V es CR 4 , tal que el anillo que contiene U y V es un anillo de piridina [4,3-c]-condensado.
En otra realización de fórmula (I), U es CR 3 y V es N, tal que el anillo que contiene U y V es un anillo de piridina [3,2-c]-condensado. En algunas de dichas realizaciones, R 3 es H o F, preferentemente H.
En los compuestos de fórmula (I), L es un engarce alquileno C1-C4. En realizaciones preferidas, L es un engarce alquileno C2-C3. En algunas realizaciones específicas, L es un engarce de metileno, etileno o propileno. En algunas realizaciones preferidas, L es un engarce de etileno. En otras realizaciones preferidas, L es un engarce de propileno. En algunas realizaciones de fórmula (I), L es un engarce de alquileno C1-C4 y m es 0, tal que el engarce de alquileno L está sin sustituir. En otras realizaciones, m es un número entero de 1 a 4, tal que el engarce de alquileno L está sustituido con 1-4 grupos R 5 . En una realización preferida, L es un engarce de etileno y m es 0. En otra realización preferida, L es un engarce de propileno y m es 0.
En los compuestos de fórmula (I), M es un enlace o -O-. En algunas realizaciones preferidas, M es un enlace. En otras realizaciones preferidas, M es -O-.
En algunas realizaciones de fórmula (I), L es un engarce de alquileno C1-C4 y M es un enlace. En algunas realizaciones, L es un engarce de alquileno C2-C3 y M es un enlace. En otras realizaciones, L es un engarce de metileno, etileno o propileno y M es un enlace. En algunas de dichas realizaciones, L es un engarce de etileno y M es un enlace. En otras de tales realizaciones, L es un engarce de propileno y M es un enlace.
En realizaciones adicionales, L es un engarce de alquileno C1-C4, M es un enlace y m es 0, tal que el engarce de alquileno L está sin sustituir. En otras realizaciones, L es un engarce de alquileno C1-C4, M es un enlace y m es un número entero de 1 a 4, tal que el engarce de alquileno L está sustituido con 1 a 4 grupos R 5 . En algunas de dichas realizaciones, L es un engarce alquileno C2-C3. En otras de tales realizaciones, L es un engarce de metileno, etileno 0 propileno.
En algunas realizaciones de fórmula (I), L es un engarce de alquileno C1-C4 y M es -O-. En algunas realizaciones, L es un engarce de alquileno C2-C3 y M es -O-. En otras realizaciones, L es un engarce de metileno, etileno o propileno y M es -O-. En algunas de dichas realizaciones, L es un engarce de etileno y M es -O-. En otras de tales realizaciones, L es un engarce de propileno y M es -O-.
En realizaciones adicionales, L es un engarce de alquileno C1-C4, M es -O- y m es 0, tal que el engarce de alquileno L está sin sustituir. En otras realizaciones, L es un engarce de alquileno C 1-C4, M es -O- y m es un número entero de 1 a 4, tal que el engarce de alquileno L está sustituido con 1 a 4 grupos R 5 . En algunas de dichas realizaciones, L es un engarce alquileno C2-C3. En otras de tales realizaciones, L es un engarce de metileno, etileno o propileno.
En los compuestos de fórmula (I), cada R 5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, -NR 9 R 10 y -C(O)NR 9 R 10 , en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NR 9 R 10 y -C(O)NR 9 R 10 .
Cuando R 5 comprende -NR 9 R 10 o -C(O)NR 9 R 10 , cada R 9 y R 10 es independientemente H o alquilo C1-C4; o R 9 y R 10 pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1,2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S. Cada uno de dicho alquilo C1-C4 en R 9 o R 10 , y cada uno de dicho heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros en R 9 y R 10 tomados juntos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 .
En algunas realizaciones, cada R 5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH y alquilo C1-C4. En algunas de dichas realizaciones, cada R 5 es halo, preferentemente flúor. En una realización, m es 1 y R 5 es F. En otra realización, m es 2 y cada R 5 es F. En algunas de tales realizaciones, m es 2, cada R 5 es F y los grupos R 5 están geminalmente disustituidos en un átomo de carbono de L. En otras realizaciones, m es 1 o 2 y cada R 5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, =O, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes halo, -OH o grupos alcoxi C1-C4. En algunas realizaciones, m es 1 o 2 y R 5 es -OH, metilo o metoxi.
En los compuestos de fórmula (I), R 1 es alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halo, -OH, -CN o -NR 7 R 8 , en el que dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más R 21 . En algunas de dichas realizaciones, dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 21 . En algunas de dichas realizaciones, R 1 es alquilo C1-C4 o halo, en el que dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 21 . En otras realizaciones, R 1 es alquilo C1-C4 sin sustituir o halo.
En algunas realizaciones de fórmula (I), R 1 es halo, preferentemente cloro (CI) o flúor (F). En otras realizaciones de fórmula (I), R 1 es alquilo C1-C8, en el que dicho alquilo C1-C8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 21 . En algunas realizaciones, R 1 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En realizaciones específicas, R 1 es alquilo C1-C4 sin sustituir, preferentemente metilo o etilo. En realizaciones específicas, R 1 es metilo, etilo, cloro o flúor. En realizaciones preferidas, R 1 es metilo. En otras realizaciones preferidas, R 1 es Cl.
En los compuestos de fórmula (I), R 2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C 8 , alcoxi C1-C8, -OR 6 , -NR 7 R 8 , -C(O)NR 7 R 8 , -SO2NR 7 R 8 , -NR 7 SO2R 8 , cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más R 22 , y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R 32 . En algunas realizaciones, dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 22 y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32 .
En una realización, R 2 es alquilo C1-C8, en el que dicho alquilo C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R 22 . En algunas realizaciones, R 2 es alquilo C1-C8, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 22 . En algunas de dichas realizaciones, R 2 es alquilo C 1 -C 4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R 22 . En realizaciones específicas, R 2 es alquilo C 1 -C 4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 22 seleccionados independientemente entre halo, -C(O)NReRf, -ORe, -NReRf, -NReC(O)Rf y -NReSO2Rf en el que Re y Rf se definen como en la fórmula (I) anterior. En algunas de dichas realizaciones, Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C4. En otras realizaciones, Re y Rf se toman juntos para formar un anillo heterociclilo de 4-6 miembros seleccionado entre un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C 4 ) 2 .
En algunas realizaciones de fórmula (I), R 2 es alcoxi C1-C8, en el que dicho alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R 22 . En algunas realizaciones, R 2 es alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R 22 . En otras realizaciones, R 2 es alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R 22 . En otras realizaciones, R 2 es alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 22 .
En algunas de dichas realizaciones, cada R 22 es independientemente halo o -OH, preferentemente flúor u -OH. En realizaciones específicas, dicho alcoxi C1-C8 es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi o terc-butoxi, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido con 1 a 5 flúor o grupos OH, hasta la cantidad de átomos de hidrógeno. En algunas realizaciones, dicho alcoxi C1-C8 es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, secbutoxi o terc-butoxi. En una realización, R 2 es isopropoxi. En otra realización, R 2 es etoxi. En otra realización más, R 2 es sec-butoxi.
En realizaciones adicionales, R 2 es alcoxi C1-C8 independientemente sustituido con 1 a 5 flúor o grupos -OH. Las realizaciones en las que dicho alcoxi C1-C8 está sustituido con al menos un F también pueden denominarse como grupos fluoroalcoxi C1-C8. Los ejemplos de grupos fluoroalcoxi C1-C8 incluyen, sin limitación, los grupos 1,1-difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1-(trifluorometil)etoxi, 1,1,1 -(trifluoropropan-2-il)oxi, 3,3,4,4-tetrafluorobutoxi, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi, 1,1 -difluoropropan-2-il)oxi y 2,2-difluoroetoxi.
En otra realización, R 2 es alcoxi C i -Cs sustituido con 1 a 5 grupos R 22 seleccionados independientemente entre halo, -C(O)NReRf y -ORe, en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C4.
En otra realización más, R 2 es -OR 6 , en el que R 6 es -(CR 11 R 12 )n-R 13 , en el que n es de 0 a 4. En tales compuestos, cada R 11 y R 12 es independientemente H, halo o alquilo C1-C4, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más R 22 . Preferentemente, cada R 11 y R 12 es independientemente H, halo o alquilo C1-C4 sin sustituir. En realizaciones específicas, cada R 11 y R 12 es independientemente H o metilo. En las realizaciones anteriores, R 13 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R 32 . En algunas de dichas realizaciones, n es 0 y R 13 es cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros, tal que -OR 6 comprende un grupo cicloalquiloxi C3-C8, heterocicloxi de 3-12 miembros, ariloxi C6-C12 o heteroariloxi de 5-12 miembros, respectivamente, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más R 32 . En realizaciones frecuentes, n es 1 o 2 y R 13 es heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más R 32 .
En otra realización, R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en -NR 7 Rs, -C(O)NR 7 Rs, -SO2NR 7 Rs, y -NR 7 SO2Rs, en el que cada R 7 y Rs se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo Ca-Cs, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o R 7 y Rs pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1,2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 en R 7 o Rs está opcionalmente sustituido con uno o más R 27 , y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 7 , Rs, o R 7 y Rs tomados juntos están opcionalmente sustituidos con uno o más R 37 . En algunas de dichas realizaciones, cada R 37 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 . En algunas de dichas realizaciones, cuando R 2 comprende -NR 7 Rs, -C(O)NR 7 Rs, o -SO2NR 7 Rs, cada uno de R 7 y Rs es independientemente H o alquilo C1-C4.
En otra realización de fórmula (I), R 2 es heteroarilo de 5-12 miembros, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R 32 . En algunas de dichas realizaciones, dicho heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32 .
En algunas realizaciones, R 2 es un heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32 . En algunas de dichas realizaciones, dicho heteroarilo de 5-6 miembros se selecciona entre el grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, oxazoilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos R 32 . En otras de tales realizaciones, dicho heteroarilo de 5-6 miembros se selecciona entre el grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, oxazoilo, isoxazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32 . En una realización preferida, dicho heteroarilo de 5-6 miembros se selecciona entre el grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32 . En otra realización preferida, dicho heteroarilo de 5-6 miembros es pirazolilo o triazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32 . En otra realización preferida, dicho heteroarilo de 5-6 miembros es pirazolilo, isoxazoilo o triazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32 .
En realizaciones específicas, R 2 puede seleccionarse entre los siguientes grupos heteroarilo de 5-6 miembros, en los que el asterisco (*) representa el punto de unión a la molécula base y los grupos sustituyentes opcionales R 32 pueden estar presente en cualquier átomo del anillo heteroarilo (N o C) que porta un átomo de H en su forma no sustituida:
Figure imgf000023_0001
en el que p es 0 , 1 , 2 o 3 ; q es 0 , 1 o 2 ; r es 0 o 1 ; y s es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 .
En realizaciones adicionales, R 2 puede seleccio narse entre los siguientes grupos heteroarilo de 5 miembros, en los que el asterisco (*) representa el punto de unión a la m olécula base y los grupos sustituyentes opcionales R 32 pueden estar presente en cualquier átomo del anillo heteroarilo (N o C ) que porta un átomo de H en su forma no sustituida, que incluye form as tautom éricas:
Figure imgf000023_0002
en el que p es 0 , 1 , 2 o 3 ; q es 0 , 1 o 2 .
En realizacio nes específicas, R 2 puede seleccio narse entre los siguientes grupos heteroarilo de 5 miembros, en el que el asterisco (*) representa el punto de unión a la m olécula base:
Figure imgf000023_0003
En otra realización, R 2 es heterociclilo de 3 - 12 miembros, en el que dicho heterociclilo está opcionalm ente sustituido con uno o m ás R 32. En algunas realizaciones, dicho heterociclilo está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32. En algunas de dichas realizaciones, dicho heterociclilo de 3 - 12 miem bros se seleccio na entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 2 -o x a - 5 -azabiciclo[ 2 . 2 . 1 ]heptanilo, 3 -o x a - 8 -azabiciclo[ 3 . 2 . 1 ]octanilo, dihidropiranilo, tetrahidrofuranoilo y tetrahidropiranilo, cada uno opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32.
En otra realización m ás, R 2 es arilo C6-C12, en el que dicho arilo está opcionalm ente sustituido con uno o m ás R 32. En algunas de dichas realizaciones, dicho arilo está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32. En realizaciones específicas, dicho arilo se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32
En otra realización, R 2 es cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituido con uno o más R 32 . En algunas de dichas realizaciones, dicho cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32 . En realizaciones específicas, dicho cicloalquilo se selecciona entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32 .
En los compuestos de fórmula (I), R 3 es H, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halo, -OH, -CN o -NR 7 R 8 , en el que dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más R 23 . En algunas realizaciones, dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 23 En algunas realizaciones, R 3 es alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 23 En algunas de dichas realizaciones, cada alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 23 seleccionados entre halo, -OH o alcoxi C1-C4. En realizaciones específicas, R 3 es -OMe. En aún otro R 3 es H o halo, preferentemente H o F. En realizaciones preferidas, R 3 es H. En otras realizaciones, R 3 es F. En otras realizaciones más, R 3 es -CN. En los compuestos de fórmula (I), R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros, -(alquilo C 1 -C 4 )Rz, -ORx, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx y -OC(O)NRxRy, como se definen adicionalmente en la fórmula (I) anterior.
Cada Rx y Ry se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, o Rx y Ry pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S.
Cada Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros.
En cada una de las anteriores realizaciones, cada uno de dicho alquilo C1-C8 en R 4 , Rx o Ry y cada uno de dicho alquilo C1-C4 en (alquilo C 1 -C 4 )Rz está opcionalmente sustituido con uno o más R 24 , y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 4 , Rx, Ry, Rz, o Rx y Ry tomados juntos están opcionalmente sustituidos con uno o más R 34 .
En una realización, R 4 es H, halo o -CN. En algunas de dichas realizaciones, R 4 es H. En otra de tales realizaciones, R 4 es halo, preferentemente Cl o F. En otra de tales realizaciones, R 4 es halo, preferentemente Cl o F. En otra de tales realizaciones, R 4 es Cl o Br. Aún en otra de tales realizaciones, R 4 es -CN.
En otra realización, R 4 es -C(O)NRxRy, en el que Rx y Ry se definen como en la fórmula (I) anterior. En algunas de dichas realizaciones, Rx y Ry son independientemente H o alquilo C1-C4.
Aún en otra realización, R 4 es alquilo C1-C8, opcionalmente sustituido con uno o más R 24 . En algunas de dichas realizaciones, R 4 es alquilo C1-C8, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 24 . En otras de tales realizaciones, R 4 es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 24 . En algunas de dichas realizaciones, R 4 es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 24 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -ORe, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, cada uno de los cuales se define adicionalmente y se sustituye opcionalmente como se describe en la fórmula (I).
En otra realización, R 4 es -(alquilo C 1 -C 4 )-Rz, en el que Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en Rz está opcionalmente sustituido con uno o más R 34 .
En una realización similar, R 4 es -(alquilo C 1 -C 4 )Rz, en el que Rz es heterociclilo de 3-12 miembros, y en el que dicho heterociclilo de 3-12 miembros en Rz está opcionalmente sustituido con uno o más R 34 . En algunas de dichas realizaciones, dicho heterociclilo de 3-12 miembros en Rz está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 34 .
En otra realización, R 4 es -(alquilo C 1 -C 4 )Rz, en el que Rz es heteroarilo de 5-12 miembros y en el que dicho heteroarilo de 5-12 miembros en Rz está opcionalmente sustituido con uno o más R 34 . En algunas de dichas realizaciones, dicho heteroarilo de 5-12 miembros en Rz está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 34 . En algunas realizaciones, Rz es heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 34 .
En algunas realizaciones cuando R 4 es -(alquilo C 1 -C 4 )-Rz, el resto engarce -(alquilo C1-C4) que forma parte de -(alquilo C 1 -C 4 )-Rz es un grupo alquileno C1-C4 sin sustituir, seleccionado entre un grupo metileno, etileno, propileno o butileno unido a Rz. En algunas realizaciones, dicho grupo -(alquilo C1-C4) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R 24 . En otras realizaciones, dicho grupo -(alquilo C1-C4) es un metileno, etileno, propileno o butileno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 24 .
En otra realización de fórmula (I), R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 4 está opcionalmente sustituido con uno o más R 34 .
En una realización similar, R 4 es heterociclilo de 3-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más R 34 . En algunas de dichas realizaciones, dicho heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 34 . En algunas realizaciones, dicho heterociclilo de 3-12 miembros se selecciona entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 34 .
En otra realización, R 4 es un heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más R 34 . En algunas de dichas realizaciones, dicho heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 34 . En algunas realizaciones, R 4 es un heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 34 .
En algunas realizaciones, dicho heteroarilo de 5-6 miembros en R 4 o Rz se selecciona entre el grupo que consiste en anillo pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, oxazoilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 34 .
En realizaciones específicas de cada una de las fórmulas en el presente documento, R 4 puede seleccionarse entre los siguientes grupos heteroarilo de 5-6 miembros, en los que el asterisco (*) representa el punto de unión a la molécula base y los grupos sustituyentes opcionales R 34 pueden estar presente en cualquier átomo del anillo heteroarilo (N o C) que porta un átomo de H en su forma no sustituida:
Figure imgf000025_0001
en el que p' es 0, 1,2 o 3;
q' es 0, 1 o 2;
r es 0 o 1; y
s' es 0, 1, 2, 3 o 4.
En una realización más, R 4 es -ORx, en el que Rx se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 en Rx está opcionalmente sustituido con uno o más R 24 , y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en Rx está opcionalmente sustituido con uno o más R 34 .
En los compuestos de fórmula (I), cada R 7 y R 8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros. En tales realizaciones, cada uno de dicho alquilo C1-C8 en R 7 o R 8 está opcionalmente sustituido con uno o más R 27 , y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 7 o R 8 está opcionalmente sustituido con uno o más R 37 . En algunas realizaciones de fórmula (I), cada R 7 y R 8 es independientemente H o alquilo C1-C8, en el que dicho alquilo C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más R 27 .
En algunas de dichas realizaciones, dicho alquilo C i -Cs está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 27 .
En otras realizaciones de fórmula (I), R 7 y Rs se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S. En tales realizaciones, cada uno de dicho heterociclilo de 3­ 12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros en R 7 y Rs tomados juntos, está opcionalmente sustituido con uno o más R 37 .
En los compuestos de fórmula (I), cada R 21 , R 22 , R 23 y R 24 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C8, -CN, =O, -C(O)Re, -CO2Re, -C(O)NReRf, -ORe, -SRe, -SORe, -SO2Re, -SO2NReRf, -NO2, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)NReRf, -NReC(O)ORf, -NReSO 2 Rf, -NReSO 2 NReRf, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, cicloalquilo C 3 -Cs, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, como se define adicionalmente en la fórmula (I).
En algunas realizaciones de fórmula (I), cada Re y Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros.
En otras realizaciones de fórmula (I), Re y Rf se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S.
Cada uno de dicho alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , Re, Rf, o Re y Rf tomados juntos, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C 4 ) 2 .
En realizaciones específicas, cada R 21 , R 22 , R 23 y R 24 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, -ORe, -CN, -NReRf, -C(O)NReRf, -NReC(O)Rf, -SO2NReRf y -NReSO2Rf, en el que Re y Rf se definen como en la fórmula (I) anterior. En algunas de dichas realizaciones, cada Re y Rf se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4, en el que dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 .
En otras de tales realizaciones, cuando R 21 , R 22 , R 23 o R 24 comprende -NReRf o -C(O)NReRf, cada Re y Rf es independientemente H o alquilo C1-C4; o Re y Rf pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, en el que cada uno de dicho heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 .
En otras realizaciones de fórmula (I), cada R 21 , R 22 , R 23 y R 24 está opcionalmente sustituido 3-12 miembros heterociclilo u opcionalmente sustituido heteroarilo de 5-12 miembros. En algunas realizaciones, dicho heterociclilo de 3-12 miembros o dicho heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 .
En ciertas realizaciones, cada R 21 , R 22 , R 23 y R 24 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en Cl, F, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, C(O)NH2, -C(O)NHCH 3 , -C(O)N(CHs)2, -NHC(O)CH 3 , NHSO2CH3 y -N(CH 3 )SO 2 CH 3 , -NH2, -NHCH3, -N(CH 3 ) 2 , ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, dicho heterociclilo de 4-6 miembros es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente como se define en la fórmula (I). En otras de tales realizaciones, dicho heteroarilo de 5-6 miembros es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, piridinilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho heterociclilo de 4-6 miembros o dicho heteroarilo de 5-6 miembros heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 .
En los compuestos de fórmula (I), R 27 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NR 9 R 10 , cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C 1 -C 4 , alcoxi C 1 -C 4 , haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C 1 -C 4 ) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 . Cuando R 27 es -NR 9 R 10 , cada R 9 y R 10 es independientemente H o alquilo C1-C4; o R 9 y R 10 pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 en R 9 o R 10 , y cada uno de dicho heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros en R 9 y R 10 tomados juntos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -Cn , -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2.
En los compuestos de fórmula (I), cada R 32 , R 34 y R 37 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C8, -CN, =O, -C(O)Rc, -CO2Rc, -C(O)NRcRd, -ORc, -SRc, -SORc, -SO2Rc, -SO2NRcRd, -NO2, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(O)ORd, -NRcSO2Rd, -NRcSO2NRcRd, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, cicloalquilo C3-C 8 , heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; cada Rc y Rd se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o Rc y Rd pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 32 , R 34 , R 37 , Rc, Rd, o Rc y Rd tomados juntos, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 .
En algunas de dichas realizaciones, cada R 32 , R 34 y R 37 es independientemente halo, alquilo C1-C8, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que dicho alquilo C1-C8 está opcionalmente sustituido con -OH, -alcoxi C1-C4 o halo, cada Rc y Rd es independientemente H o alquilo C1-C4 y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C 6 -C12 y heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C 1 -C 4 , alcoxi C 1 -C 4 , haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 .
En realizaciones específicas, cada R 32 , R 34 y R 37 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH 3 , -C(O)N(CH 3 ) 2 , -NHC(O)CH 3 , -NH2, -NHCH3, -N(CH 3 ) 2 , ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido como se define en la fórmula (I). En realizaciones específicas, dicho heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4. En otras realizaciones específicas, dicho heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 .
En algunas de dichas realizaciones, dicho heterociclilo de 4-6 miembros es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente como se define en la fórmula (I). En algunas de dichas realizaciones, dicho heteroarilo de 5-6 miembros es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, piridinilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido. En otras de tales realizaciones, dicho heteroarilo de 5-6 miembros es piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido. Aún en otra de tales realizaciones, dicho heteroarilo de 5­ 6 miembros es pirazolilo o triazolilo opcionalmente sustituido.
En los compuestos de fórmula (I), X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros, halo, -CN, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NO2, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb; en el que dicho grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, - SRa, -SORa, -SO 2 Ra, -SO 2 NRaRb, -NO 2 , -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa-NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; en el que Ra y Rb se definen como en la fórmula (I) anterior.
En algunas realizaciones, X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente como se describe en la fórmula (I) anterior. En otras realizaciones, X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -NRaRb y -ORa, en el que Ra y Rb se definen como en la fórmula (I) anterior. En realizaciones específicas de fórmula (I), X y Z son cada uno independientemente alquilo C1-C 8 , preferentemente alquilo C1-C4, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 . En realizaciones preferidas, X y Z son cada uno independientemente alquilo C1-C4.
En los compuestos de fórmula (I), Y es H, halo, -OH o alcoxi C1-C4. En realizaciones específicas, Y es H o F. En algunas de tales realizaciones, Y es H. En otra de tales realizaciones, Y es F. En otras realizaciones, Y es OH. Aún en otras realizaciones, Y es alcoxi C1-C4.
En realizaciones preferidas de fórmula (I), X y Z cada uno de se selecciona independientemente entre alquilo C 1-C8 e Y es H o F. En realizaciones más preferidas fórmula (I), X e Z cada uno de se selecciona independientemente entre alquilo C1-C4 e Y es H.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-A), (I-B) o (I-C):
Figure imgf000028_0001
en la que R1, R2, R3, R4, R5, L, M, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I).
Las realizaciones descritas en el presente documento con respecto a la fórmula (I) y combinaciones de los mismos, también son aplicables a los grupos correspondientes en las fórmulas (I-A), (I-B) y (I-C).
En otro aspecto, se describe un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000028_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
U es N o CR 3 ;
V es N o CR 4 ;
R 1 es alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halo, -OH, -CN o -NR 7 R 8 , en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C 8 está opcionalmente sustituido con uno o más R 21 ;
R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, -OR 6 , -NR 7 R 8 , -C(O)NR 7 R 8 , -SO2NR 7 R 8 , -NR 7 SO2R 8 , cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más R 22 , y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R 32 ; R 3 es H, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halo, -OH, -CN o -NR 7 R 8 , en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más R 23 ;
R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros, -(alquilo C1-C4)Rz, -ORx, -c N, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SOzNRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx y -OC(O)NRxRy;
cada Rx y Ry se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o Rx y Ry pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S;
cada Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; y
en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 en R 4 , Rx o Ry y cada uno de dicho alquilo C1-C4 en (alquilo C 1 -C 4 )Rz está opcionalmente sustituido con uno o más R 24 , y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 4 , Rx, Ry, Rz, o Rx y Ry opcionalmente sustituidos con uno o más R 34 ;
cada R 5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, -NR 9 R 10 y -C(O)NR 9 R 10 , en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NR 9 R 10 y - C(O)NR 9 R 10 ;
R 6 es -(CR 11 R 12 )n-R 13 ;
cada R 7 y R 8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C 1-C8, cicloalquilo C3-C 8 , heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o
R 7 y R 8 pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 en R 7 o R 8 está opcionalmente sustituido con uno o más R 27 , y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 7 , R 8 , o R 7 y R 8 tomados juntos están opcionalmente sustituidos con uno o más R 37 ;
cada R 9 y R 10 es independientemente H o alquilo C1-C4; o
R 9 y R 10 pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 en R 9 o R 10 , y cada uno de dicho heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros en R 9 y R 10 tomados juntos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 ;
cada R 11 y R 12 es independientemente H, halo o alquilo C1-C4, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más R 22 ;
R 13 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R 32 ;
m es de 0 a 4;
n es de 0 a 4;
cada R 21 , R 22 , R 23 y R 24 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C8, -CN, =O, -C(O)Re, -CO2Re, -C(O)NReRf, -ORe, -SRe, -SORe, -SO2Re, -SO2NReRf, -NO2, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)NReRf, -NReC(O)ORf, -NReSO2Rf, -NReSO2NReRf, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros;
cada Re y Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C 1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o
Re y Rf pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , Re, Rf, o Re y Rf tomados juntos, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 ;
cada R 27 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NR 9 R 10 , cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 ; cada R 32 , R 34 y R 37 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C8, -CN, =O, -C(O)Rc, -CO2Rc, -C(O)NRcRd, -ORc, -SRc, -SORc, -SO2Rc, -SO2NRcRd, -NO2, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(O)ORd, -NRcSO2Rd, -NRcSO2NRcRd, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros;
cada Rc y Rd se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o
Rc y Rd pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C i -Cs, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 32 , R 34 , R 37 , Rc, Rd, o Rc y Rd tomados juntos, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo
C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo
C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 ;
X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo
C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros, halo, CN, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NO2, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O) NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb,-NRaSO2NRaRb-ORa, -OC(O)Ra o -OC(O)NRaRb;
en el que cada uno de dicho grupo alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, - SRa, -SORa, -SO 2 Ra, -SO 2 NRaRb, -NO 2 , -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa-NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros;
cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloal heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alquilo
C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, -OR 14 , -NR142, -CO2R14, -C(O)NR142, -SO2R14 y -SO2NR142, en el que cada R 14 es independientemente H o alquilo C1-C4; o
Ra y Rb pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, en el que cada uno de dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C 1 -C 4 , alcoxi C 1 -C 4 , haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 ; y
Y es H, halo, -OH o alcoxi C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento con la fórmula (I) y combinaciones de los mismos, también son aplicables a los grupos correspondientes en la fórmula (II).
En los compuestos de fórmula (II), U es N o CR 3 y V es N o CR 4 , y U y V se seleccionan independientemente.
En realizaciones frecuentes de fórmula (II), U es CR 3 y V es CR 4 , tal que el anillo que contiene U y V es un anillo fenilo.
Algunas veces, tales compuestos 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona se representan por la fórmula (II-A). En algunas de dichas realizaciones, R 3 es H o halo, preferentemente H o F y más preferentemente H.
En otra realización de fórmula (II), U es N y V es CR 4 , tal que el anillo que contiene U y V es un anillo de piridina [4,3-c]-condensado. Algunas veces, tales compuestos 3,4-dihidro-2,6-naftiridin-1(2H)-ona se representan por la fórmula (II-B) .
En otra realización de fórmula (II), U es CR 3 y V es N, tal que el anillo que contiene U y V es un anillo de piridina [3,2-c]-condensado. Algunas veces, tales compuestos 7,8-d¡h¡dro-1,6-naftir¡d¡n-5(6H)-ona se representan por la fórmula (II-C) . En algunas de dichas realizaciones, R 3 es H o halo, preferentemente H o F y más preferentemente H.
En realizaciones frecuentes de fórmula (II), m es 0 y R 5 está ausente. En algunas realizaciones de fórmula (II), m es 1 o 2, y cada R 5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH y alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, m es 1 o 2 y R 5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, -OH y metilo.
En algunas realizaciones de fórmula (II), R 1 es alquilo C1-C4 o halo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 21 . En algunas de dichas realizaciones, R 1 es halo, preferentemente Cl o F. En otra de tales realizaciones, R 1 es alquilo C1-C4, en el que dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 21 . En realizaciones específicas, R 1
es alquilo C1-C4 sin sustituir, preferentemente metilo o etilo. En realizaciones específicas, R 1 es metilo, etilo, cloro o flúor. En realizaciones preferidas, R 1 es Cl. En otras realizaciones preferidas, R 1 es metilo.
En algunas realizaciones de fórmula (II), R 2 es alcoxi C1-C8, opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R 22 . En otras realizaciones, R 2 es alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R 22 . En otras realizaciones, R 2 es alcoxi
C1-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 22 . En algunas de dichas realizaciones, cada R 22 se selecciona independientemente entre halo o -OH, preferentemente F o -OH. En otras de tales realizaciones, cada R 22 se selecciona independientemente entre halo, -C(O)NReRf y -ORe, en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo
C1-C4.
En realizaciones específicas de fórmula (II), R 2 es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi o ferc-butoxi, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido con 1 a 5 flúor o grupos OH, hasta la cantidad de
átomos de hidrógeno. En algunas realizaciones, R 2 es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi o terc-butoxi. En una realización, R 2 es isopropoxi. En otra realización, R 2 es etoxi. En otra realización más, R 2 es sec-butoxi.
En otras realizaciones de fórmula (II), R 2 es fluoroalcoxi C1-C8, es decir, un grupo alcoxi C1-C8 sustituido con 1 a 5 F, hasta la cantidad de átomos de hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, R 2 es fluoroalcoxi C1-C4, es decir, un grupo alcoxi C1-C4 sustituido con 1 a 5 F, hasta la cantidad de átomos de hidrógeno. En realizaciones específicas, R 2 es 1,1-difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1-(trifluorometil)etoxi, 1,1,1 -(trifluoropropan-2-il)oxi, 3,3,4,4-tetrafluoro-butoxi, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi, 1,1 -difluoropropan-2-il)oxi o 2,2-difluoroetoxi. En una realización preferida de fórmula (II), R 2 es alcoxi C1-C4 o fluoroalcoxi C1-C4.
En otra realización de fórmula (II), R 2 es heteroarilo de 5-12 miembros, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32 . En algunas realizaciones, R 2 es un heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32 . En una realización preferida, R 2 es un heteroarilo de 5-6 miembros, se selecciona entre el grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32 . En algunas de dichas realizaciones, R 2 es pirazolilo o triazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32 . En algunas realizaciones de cada uno de los anteriores, cada R 32 es independientemente -Cl, -F, -OH, -CHa,-CH2CHa, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH 3 , -C(O)N(CH 3 ) 2 , -NHC(O)CH 3 , -NH2, -NHCH3, -N(CH 3 ) 2 , ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, que se seleccionan independientemente.
En otras realizaciones de fórmula (II), R 2 es alquilo C1-C8, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 22 . En algunas de dichas realizaciones, R 2 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R 22 . En realizaciones específicas, cada R 22 se selecciona independientemente entre halo, -C(O)NReRf, -ORe, -NReRf, -NReC(O)Rf y -NReSO2Rf en el que Re y Rf se definen como en la fórmula (I) anterior.
En otras realizaciones de fórmula (II), R 2 es OR 6 , en el que R 6 es -(CR 11 R 12 )n-R 13 y n es de 0 a 4. En tales compuestos, cada R 11 y R 12 es independientemente H, halo o alquilo C1-C4, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más R 22 . Preferentemente, cada R 11 y R 12 es independientemente H, halo o alquilo C1-C4 sin sustituir. En realizaciones específicas, cada R 11 y R 12 es independientemente H o metilo. En las realizaciones anteriores, R 13 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R 32 , preferentemente 1 a 3 R 32 . En algunas de dichas realizaciones, n es 0 y R 13 es cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C 6 -C12 o heteroarilo de 5-12 miembros, tal que -OR 6 comprende un grupo cicloalquiloxi C3-C8, heterocicloxi de 3-12 miembros, ariloxi C6-C12 o heteroariloxi de 5-12 miembros, respectivamente, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más R 32 , y preferentemente 1 a 3 R 32 . En otras realizaciones, n es 1 o 2 y R 13 es heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más R 32 , preferentemente 1 a 3 R 32 . En algunas realizaciones cuando R 2 es -OR 6 , cada R 32 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo C1-C8, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 .
En algunas realizaciones de fórmula (II), R 3 es H, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 o halo. En realizaciones específicas R 3 es H o halo, preferentemente H o F. En realizaciones preferidas, R 3 es H. En otras realizaciones, R 3 es F.
En una realización de fórmula (II), R 4 es H, halo o -CN. En algunas de dichas realizaciones, R 4 es H. En otra de tales realizaciones, R 4 es halo, preferentemente Cl o F. En otra de tales realizaciones, R 4 es Cl o Br. Aún en otra de tales realizaciones, R 4 es -CN.
En otra realización de fórmula (II), R 4 es alquilo C1-C8, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R 24 . En algunas de dichas realizaciones, R 4 es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 24 . En realizaciones específicas, cada R 24 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -ORe, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, cada uno de los cuales se define adicionalmente y se sustituye opcionalmente como se describe en la fórmula (I).
En otra realización de fórmula (II), R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R 4 está opcionalmente sustituido con uno o más R 34 .
En una realización preferida de fórmula (II), R 4 es un heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno 0 más R 34 . En algunas de dichas realizaciones, dicho heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 34 . En algunas realizaciones, R 4 es un heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 34 . En algunas de dichas realizaciones, R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en anillo pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, oxazoilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 34 .
En algunas realizaciones, cuando R 4 es cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros, cada R 34 es independientemente halo, alquilo C1-C8, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que dicho alquilo C1-C8 está opcionalmente sustituido con -OH, -alcoxi C1-C4 o halo, y cada Rc y Rd es independientemente H o alquilo C1-C4. En realizaciones específicas, cada R 34 es independientemente -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH 3 , -C(O)N(CH 3 ) 2 , -NHC(O)CH 3 , -NH2, -NHCH3, -N(CH 3 ) 2 , ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, que se seleccionan independientemente.
En una primera realización preferida de fórmula (II), U es CR 3 y V es CR 4 y los compuestos tienen una combinación de dos o más de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C1-C4 o halo;
R 2 es alcoxi C1-C8, opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R 22 ;
cada R 22 es independientemente halo o -OH;
R 3 es H o F;
R 4 es H, halo o heteroarilo de 5-12 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 34 ;
cada R 34 es independientemente -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH 3 , -C(O)N(CH 3 ) 2 , -NHC(O)CH 3 , -NH2, -NHCH3, -N(CH 3 ) 2 , ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, que se seleccionan independientemente; m es 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y
cada R 5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH y alquilo C1-C4;
X y Z son independientemente alquilo C1-C4; y
Y es H o F.
En una segunda realización preferida de fórmula (II), U es CR 3 y V es CR 4 y los compuestos tienen una combinación de dos o más de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C1-C4 o halo;
R 2 es un heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32 ;
R 3 es H o F;
R 4 es H, halo o heteroarilo de 5-12 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 34 ;
cada R 32 y R 34 es independientemente -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH 3 , -C(O)N(CH 3 ) 2 , -NHC(O)CH 3 , -NH2, -NHCH3, -N(CH 3 ) 2 , ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, que se seleccionan independientemente; m es 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH y alquilo C1-C4; X y Z son independientemente alquilo C1-C4; y
Y es H o F.
En una tercera realización preferida de fórmula (II), U es CR 3 y V es CR 4 y los compuestos tienen una combinación de dos o más de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C1-C4 o halo;
R 2 es un heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32 ;
R 3 es H;
R 4 es H o halo;
cada R 32 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C8, -ORc, -SRc, -SO2Rc y -NRcRd, y cada Rc y Rd es independientemente H o alquilo C1-C8; o
cada R 32 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo C 1-C8, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C 1 -C 4 -alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1 -C 4 ) 2 ;
m es 0 y R 5 está ausente;
X y Z son independientemente alquilo C1-C4; y
Y es H.
En una cuarta realización preferida de fórmula (II), U es CR 3 y V es CR 4 y los compuestos tienen una combinación de dos o más de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es 0 R 6 ;
R 6 es -( C R 11R 12)n-R13; n es 0 o 1;
R 13 es heterociclilo de 3 -12 miem bros o heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que cada uno de dicho heterociclilo de 3 -12 miem bros o heteroarilo de 5 -12 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 R 32; o
R 13 es heterociclilo de 3 -12 miembros, opcionalm ente sustituido con 1 a 3 R 32; o
R 13 es heteroarilo de 5 -12 miembros, opcionalm ente sustituido con 1 a 3 R 32; o
R 13 es cicloalquilo C 3 - C 8 , opcionalm ente sustituido con 1 a 3 R 32; o
R 13 es arilo C 6- C 12 , opcionalm ente sustituido con 1 a 3 R 32;
R 3 es H;
R 4 es H o halo;
cada R 32 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C 1 - C 8 , -O R c, -S R c, -S O 2 R c y -N R cR d, y cada R c y R d es independientemente H o alquilo C 1 - C 8 ; o
cada R 32 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo y alquilo C 1 - C 8 , en el que cada uno de dicho alquilo C 1 - C 8 está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H , =O , alquilo C 1 - C 4 , alcoxi C 1 - C 4 , haloalquilo C 1 - C 6 , hidroxialquilo C 1 - C 6 , alcoxi C 1-C 4 -alq u ilo C 1 - C 6, -C N , -N H 2 , -N H (alquilo C 1 - C 4 ) y -N(alquilo C1-C4)2;
m e s 0 y R 5 está ausente;
X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H.
En una quinta realización preferida de fórmula (II), U es C R 3 y V es C R 4 y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es O R 6;
R 6 es -( C R 11R 12)n-R13;
n es 0 o 1;
R 13 es heterociclilo de 3 -12 miembros, opcionalm ente sustituido con 1 a 3 R 32;
R 3 es H;
R 4 es H o halo;
cada R 32 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo y alquilo C 1 - C 8 , en el que cada uno de dicho alquilo C 1 - C 8 está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H , =O , alquilo C 1-C 4 , alcoxi C 1-C 4 , haloalquilo C 1 - C 6 , hidroxialquilo C 1 - C 6 , alcoxi C 1-C 4 -alq u ilo C 1 - C 6, -C N , -N H 2 , -N H (alquilo C 1 - C 4 ) y -N(alquilo C1-C4)2;
m e s 0 y R 5 está ausente;
X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H.
En una sexta realización preferida de fórmula (II), U es C R 3 y V es C R 4 y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es alcoxi C 1 - C 4 ;
R 3 es H;
R 4 es H o halo o heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 -12 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34;
cada R 34 es independientemente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O C F 3 , -CN , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C (O )C H 3, -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 m iembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4 , que se seleccionan independientemente;
m e s 0 y R 5 está ausente;
X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H.
En otra realización de fórmula (II), U es N y V es C R 4 y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es alcoxi C 1 - C 8 , opcionalm ente sustituido con 1 a 5 grupos R 22;
cada R 22 es independientem ente halo o -O H ;
R 4 es H, halo o heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 -12 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34;
cada R 34 es independientemente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O C F 3 , -CN , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C (O )C H 3, -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 m iembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4 , que se seleccionan independientemente;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
E n otra realización de fórmula (II), U es N y V es C R 4 y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es un heteroarilo de 5 -6 miembros, opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32;
R 4 es H, halo o heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 -12 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34;
cada R 32 y R 34 es independientem ente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , -O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O C F 3 , -C N , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C (O )C H 3, -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4 , que se seleccionan independientemente;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
E n otra realización de fórmula (II), U es C R 3 y V es N y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es alcoxi C 1 - C 8 , opcionalm ente sustituido con 1 a 5 grupos R 22;
cada R 22 es independientem ente halo o -O H ;
R 3 es H o F;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
En una realización m ás de fórmula (II), U es C R 3 y V es N y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es un heteroarilo de 5 -6 miembros, opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32;
R 3 es H o F;
cada R 32 es independientem ente -C l, -F , -O H , -CH 3, -C H 2C H 3, -C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2O C H 3, -O C H 3, -OC2H5, -O C F 3, -C N , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H a , -C (O )N (C H s)2 , -N H C (O )C H a , -N H 2 , -N H C H 3 , -N (C H s)2 , ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 m iembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4 , que se seleccionan independientemente;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
En algunas realizaciones particularmente preferidas de fórmula (II), los com puestos tienen una com binación de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez de las características preferidas en cada uno de los conjuntos de realizacio nes preferidas descritas anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (II) es un com puesto de fórmula (II-A), (II-B) o (II-C):
Figure imgf000035_0001
o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo,
en la que R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I).
La s realizacio nes descritas en el presente documento con respecto a la fórmula (II) y com binaciones de los m ism os, también son aplicables a los grupos correspondientes en las fórm ulas (II-A), (II-B) y (II-C). La presente invención se refiere a un com puesto de la fórmula (II-A), o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 en el presente documento ("el com puesto de la invención").
En otro aspecto, se describe un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000035_0002
0 una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo,
en la que R 1, R 2, U, V, R 5, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I).
La s realizacio nes descritas en el presente documento con respecto a la fórmula (I) y com binaciones de los mismos, también son aplicables a los grupos correspondientes en la fórmula (III).
En com puestos de fórmula (III), U es N o C R 3 y V es N o C R 4, y U y V se seleccionan independientemente.
En realizacio nes frecuentes de fórmula (III), U es C R 3 y V es C R 4, tal que el anillo que contiene U y V es un anillo fenilo. A lg unas ve ces, tales com puestos 2,3 ,4 ,5 -tetra h id ro -1H -b en zo [c]azep in -1-o n a se representan por la fórmula (III-A). En algunas de dichas realizaciones, R 3 es H o halo, preferentemente H o F y m ás preferentemente H.
En otra realización de fórmula (III), U es N y V es C R 4, tal que el anillo que contiene U y V es un anillo de piridina [4,3-c]-condensado. A lg unas veces, tales com puestos 6,7,8 ,9 -tetrahidro-5H -pirido[4,3-c]azepin-5-ona se representan por la fórmula (III-B).
En otra realización de fórmula (III), U es C R 3 y V es N, tal que el anillo que contiene U y V es un anillo de piridina [3 ,2-c]-condensado. A lg unas veces, tales com puestos 6,7,8,9-tetrahidro -5H -p irido[3,2-c]azepin-5-ona se representan por la fórmula (III-C). En a lgunas de dichas realizaciones, R 3 es H o halo, preferentemente H o F y m ás preferentemente H.
En realizacio nes frecuentes de fórmula (III), m es 0 y R 5 está ausente. En algunas realizacio nes de fórmula (III), m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientemente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4. En algunas realizaciones, m es 1 o 2 y R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en F, -O H y metilo.
En algunas realizacio nes de fórmula (III), R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo, opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 21. En algunas de dichas realizaciones, R 1 es halo, preferentemente C l o F. En otra de tales realizaciones, R 1 es alquilo C 1 - C 4 , en el que dicho alquilo C 1 - C 4 está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 21. En realizacio nes específicas, R 1 es alquilo C 1 - C 4 sin sustituir, preferentemente metilo o etilo. En realizacio nes específicas, R 1 es metilo, etilo, cloro o flúor. En realizacio nes preferidas, R 1 es Cl. En otras realizacio nes preferidas, R 1 es metilo.
En algunas realizacio nes de fórmula (III), R 2 es alcoxi C 1 - C 8 , opcionalm ente sustituido con 1 a 5 grupos R 22. En otras realizaciones, R 2 es alcoxi C 1 - C 4 opcionalm ente sustituido con 1 a 5 grupos R 22. En algunas de dichas realizaciones, cada R 22 se seleccio na independientemente entre halo o -O H , preferentemente F o -O H . En otras de tales realizaciones, cada R 22 se selecciona independientemente entre halo, -C (O )N R eR f y -O R e, en el que R e y R f son independientem ente H o alquilo C 1 - C 4.
En realizacio nes esp ecíficas de fórmula (III), R 2 es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi o ferc-butoxi, cada uno de los cuales puede estar independientem ente sustituido con 1 a 5 flúor o grupos OH, hasta la cantidad de átomos de hidrógeno. En algunas realizaciones, R 2 es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi o fercbutoxi. En una realización, R 2 es isopropoxi. En otra realización, R 2 es etoxi. En otra realización m ás, R 2 es sec-butoxi En otras realizacio nes de fórmula (III), R 2 es fluoroalcoxi C 1 - C 8 , es decir, un grupo alcoxi C 1 - C 8 sustituido con 1 a 5 F, hasta la cantidad de átomos de hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, R 2 es fluoroalcoxi C 1 - C 4 , es decir, un grupo alcoxi C 1 - C 4 sustituido con 1 a 5 F, hasta la cantidad de átomos de hidrógeno. En realizacio nes específicas, R 2 es 1,1-difluorom etoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1-(trifluorometil)etoxi, 1, 1, 1 -(trifluoropropan-2-il)oxi, 3 ,3 ,4 ,4 -tetrafluoro-butoxi, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi, 1,1 -difluoropropan-2-il)oxi o 2,2-difluoroetoxi. En una realización preferida de fórmula (III), R 2 es alcoxi C 1 - C 4 o fluoroalcoxi C 1 - C 4.
En otra realización de fórmula (III), R 2 es heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que dicho heteroarilo está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32. En algunas realizaciones, R 2 es un heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32. En una realización preferida, R 2 es un heteroarilo de 5-6 miembros, se selecciona entre el grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32. En algunas de dichas realizaciones, -R 2 es pirazolilo o triazolilo opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32. En algunas realizacio nes de cada uno de los anteriores, cada R 32 es independientem ente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , -O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O C F 3 , -C N , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C (O )C H 3, -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4 -6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 m iembros están opcionalm ente sustituidos con halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4.
En otras realizacio nes de fórmula (III), R 2 es alquilo C 1 - C 8 , opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 22. En algunas de dichas realizaciones, R 2 es alquilo C 1 - C 4 opcionalm ente sustituido con 1 a 3 R 22. En realizacio nes específicas, cada R 22 se seleccio na independientem ente entre halo, -C (O )N R eR f, -O re, -N R eR f, -N R eC (O )R f y -N R eS O 2 R f en los que R e y R f se definen como en la fórmula (I) anterior.
En algunas realizaciones de fórmula (III), R 3 es H, alquilo C 1 - C 8 , alcoxi C 1 - C 8 o halo. En realizacio nes e sp ecíficas R 3 es H o halo, preferentemente H o F. En realizacio nes preferidas, R 3 es H. En otras realizaciones, R 3 es F.
En una realización de fórmula (III), R 4 es H, halo o -C N . En algunas de dichas realizaciones, R 4 es H. En otra de tales realizaciones, R 4 es halo, preferentemente C l o F. En otra de tales realizaciones, R 4 es C l o Br. Aún en otra de tales realizaciones, R 4 es -C N .
En otra realización de fórmula (III), R 4 es alquilo C 1 - C 8 , opcionalm ente sustituido con 1 a 3 R 24. En algunas de dichas realizaciones, R 4 es alquilo C 1 - C 4 , opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 24. En realizacio nes específicas, cada R 24 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O R e, -N R eR f, -N R eC (O )R f, -N R eC (O )O R f, cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C 6- C 12 y heteroarilo de 5 -12 miembros, cada uno de los cuales se define adicionalm ente y se sustituye opcionalm ente como se describe en la fórmula (I).
En otra realización de fórmula (III), R 4 se seleccio na entre el grupo que consiste en cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 m iembros, arilo C 6- C 12 y heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que cada uno de dicho cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 m iembros, arilo C 6- C 12 o heteroarilo de 5 -12 miem bros en R 4 está opcionalm ente sustituido con uno o m ás R 34.
En una realización preferida de fórmula (III), R 4 es un heteroarilo de 5 -12 miembros, opcionalm ente sustituido con uno 0 m ás R 34. En algunas de dichas realizaciones, dicho heteroarilo de 5 - 12 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34. En algunas realizaciones, R 4 es un heteroarilo de 5 -6 miembros, opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34. En algunas de dichas realizaciones, R 4 se seleccio na entre el grupo que consiste en anillo pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, oxazoilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, cada uno de los cu ales está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34.
En algunas realizacio nes cuando R 4 es cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C 6- C 12 o heteroarilo de 5 -12 miembros, cada R 34 es independientem ente halo, alquilo C 1 - C 8 , -C N , -C (O )N R cR d, -N R cR d, -N R cC (O )R d, cicloalquilo C 3 - C 8 , arilo C 6- C 12 y heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que dicho alquilo C i -C s está opcionalm ente sustituido con -O H , -alcoxi C 1 - C 4 o halo, y cada R c y R d es independientem ente H o alquilo C 1 - C 4. En realizaciones específicas, cada R 34 es independientemente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , -O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O C F 3 , -C N , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C (O )C H 3, -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4 -6 m iembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4.
En una realización preferida de fórm ulas (III), U es C R 3 y V es C R 4 y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es alcoxi C 1 - C 8 , opcionalm ente sustituido con 1 a 5 grupos R 22; cada R 22 es independientem ente halo o -O H ; R 3 es H o F;
R 4 es H, halo o heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 -12 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34;
cada R 34 es independientemente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O C F 3 , -CN , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C (O )C H 3, -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 m iembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4 , que se seleccionan independientemente;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
En una segunda realización preferida de fórmula (III), U es C R 3 y V es C R 4 y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es un heteroarilo de 5 -6 miembros, opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32;
R 3 es H o F;
R 4 es H, halo o heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 -12 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34;
cada R 32 y R 34 es independientem ente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , -O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O CF3,
-C N , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C (O )C H 3, -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 m iembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4 , que se seleccionan independientemente;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
En una tercera realización preferida de fórmula (III), U es N y V es C R 4 y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es alcoxi C 1 - C 8 , opcionalm ente sustituido con 1 a 5 grupos R 22;
cada R 22 es independientem ente halo o -O H ;
R 4 es H, halo o heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 -12 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34;
cada R 34 es independientemente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O C F 3 , -CN , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C (O )C H 3, -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 m iembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4 , que se seleccionan independientemente;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
En una cuarta realización preferida de fórmula (III), U es N y V es C R 4 y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es un heteroarilo de 5 -6 miembros, opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32;
R 4 es H, halo o heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 -12 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34;
cada R 32 y R 34 es independientem ente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , -O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O C F 3 , -C N , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C (O )C H 3, -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4 , que se seleccionan independientemente;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
E n una quinta realización preferida de fórmula (III), U es C R 3 y V es N y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es alcoxi C 1 - C 8 , opcionalm ente sustituido con 1 a 5 grupos R 22;
cada R 22 es independientem ente halo o -O H ;
R 3 es H o F;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
E n una sexta realización preferida de fórm ulas (III), U es C R 3 y V es N y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es un heteroarilo de 5 -6 miembros, opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32;
R 3 es H o F;
cada R 32 es independientemente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O C F 3 , -CN , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H a , -C (O )N (C H s)2 , -N H C (O )C H a , -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 m iembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4 , que se seleccionan independientemente;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
E n realizacio nes particularmente preferidas de fórmula (III), los com puestos tienen una com binación de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o d iez de las características preferidas en cada uno de los conjuntos descritos anteriormente.
E n algunos aspectos, el com puesto de fórmula (III) es un com puesto de fórmula (III-A), (III-B) o (III-C ):
Figure imgf000038_0001
o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo,
en la que R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I).
Las realizaciones descritas en el presente documento con respecto a la fórmula (III) y combinaciones de los mismos, también son aplicables a los grupos correspondientes en las fórmulas (III-A), (III-B) y (III-C).
En un aspecto adicional, se describe un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000039_0001
0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que R1, R2, U, V, R5, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I).
Las realizaciones descritas en el presente documento con respecto a la fórmula (I) y combinaciones de los mismos, también son aplicables a los grupos correspondientes en la fórmula (IV).
En compuestos de fórmula (IV), U es N o CR3 y V es N o CR4, y U y V se seleccionan independientemente.
En realizaciones frecuentes de fórmula (IV), U es CR3 y V es CR4, tal que el anillo que contiene U y V es un anillo fenilo. Algunas veces, tales compuestos 3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona se representan por la fórmula (IV­ A). En algunas de dichas realizaciones, R3 es H o halo, preferentemente H o F y más preferentemente H.
En otra realización de fórmula (IV), U es N y V es CR4, tal que el anillo que contiene U y V es un anillo de piridina [4,3-c]-condensado. Algunas veces, tales compuestos 3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona se representan por la fórmula (IV-B).
En otra realización de fórmula (IV), U es CR3 y V es N, tal que el anillo que contiene U y V es un anillo de piridina [3,2-c]-condensado. Algunas veces, tales compuestos 3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona se representan por la fórmula (IV-C). En algunas de dichas realizaciones, R3 es H o halo, preferentemente H o F y más preferentemente H.
En realizaciones frecuentes de fórmula (IV), m es 0 y R5 está ausente. En algunas realizaciones de fórmula (IV), m es 1 o 2, y cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH y alquilo C1 -C4. En algunas realizaciones, m es 1 o 2 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, -OH y metilo.
En algunas realizaciones de fórmula (IV), R1 es alquilo C1 -C4 o halo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R21. En algunas de dichas realizaciones, R1 es halo, preferentemente Cl o F. En otra de tales realizaciones, R1 es alquilo C1 -C4 , en el que dicho alquilo C1 -C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R21. En realizaciones específicas, R1 es alquilo C1 -C4 sin sustituir, preferentemente metilo o etilo. En realizaciones específicas, R1 es metilo, etilo, cloro o flúor. En realizaciones preferidas, R1 es Cl. En otras realizaciones preferidas, R1 es metilo.
En algunas realizaciones de fórmula (IV), R2 es alcoxi C1 -C8 , opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R22. En otras realizaciones, R2 es alcoxi C1 -C4 opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R22. En algunas de dichas realizaciones, cada R22 se selecciona independientemente entre halo o -OH, preferentemente F o -OH. En otras de tales realizaciones, cada R22 se selecciona independientemente entre halo, -C(O)NReRf y -ORe, en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C 1 -C4.
En realizaciones especificaciones de fórmula (IV), R2 es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi o terc-butoxi, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido con 1 a 5 flúor o grupos OH, hasta la cantidad de átomos de hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, secbutoxi o terc-butoxi. En una realización, R2 es isopropoxi. En otra realización, R2 es etoxi. En otra realización más, R2 es sec-butoxi
En otras realizaciones de fórmula (IV), R2 es fluoroalcoxi C1 -C8 , es decir, un grupo alcoxi C1 -C8 sustituido con 1 a 5 F, hasta la cantidad de átomos de hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, R2 es fluoroalcoxi C1 -C4 , es decir, un grupo alcoxi C1 -C4 sustituido con 1 a 5 F, hasta la cantidad de átomos de hidrógeno. En realizaciones específicas, R2 es 1,1-difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1-(trifluorometil)etoxi, 1,1,1 -(trifluoropropan-2-il)oxi, 3,3,4,4-tetrafluoro-butoxi, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi, 1,1 -difluoropropan-2-il)oxi o 2,2-difluoroetoxi. En una realización preferida de fórmula (IV), R 2 es alcoxi C 1 - C 4 o fluoroalcoxi C 1 - C 4.
En otra realización de fórmula (IV), R 2 es heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32. En algunas realizaciones, R 2 es un heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R 32. En una realización preferida, R 2 es un heteroarilo de 5-6 miembros, se selecciona entre el grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32. En algunas de dichas realizaciones, R 2 es pirazolilo opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32. En algunas realizacio nes de cada uno de los anteriores, cada R 32 es independientem ente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , -O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O C F 3 , -C N , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C(O )CH 3, -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4.
En otras realizacio nes de fórmula (IV), R 2 es alquilo C 1 - C 8 , opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 22. En algunas de dichas realizaciones, R 2 es alquilo C 1 - C 4 opcionalm ente sustituido con 1 a 3 R 22. En realizacio nes específicas, cada R 22 se seleccio na independientem ente entre halo, -C (O )N R eR f, -O re, -N R eR f, -N R eC (O )R f y -N R eS O 2 R f en los que R e y R f se definen como en la fórmula (I) anterior.
En algunas realizacio nes de fórmula (IV), R 3 es H, alquilo C 1 - C 8 , alcoxi C 1 - C 8 o halo. En realizacio nes esp ecíficas R 3 es H o halo, preferentemente H o F. En realizacio nes preferidas, R 3 es H. En otras realizaciones, R 3 es F.
En una realización de fórmula (IV), R 4 es H, halo o -C N . En algunas de dichas realizaciones, R 4 es H. En otra de tales realizaciones, R 4 es halo, preferentemente C l o F. En otra de tales realizaciones, R 4 es C l o Br. Aún en otra de tales realizaciones, R 4 es -C N .
En otra realización de fórmula (IV), R 4 es alquilo C 1 - C 8 , opcionalm ente sustituido con 1 a 3 R 24. En algunas de dichas realizaciones, R 4 es alquilo C 1 - C 4 , opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 24. En realizacio nes específicas, cada R 24 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O R e, -N R eR f, -N R eC (O )R f, -N R eC (O )O R f, cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C 6- C 12 y heteroarilo de 5 -12 miembros, cada uno de los cuales se define adicionalm ente y se sustituye opcionalm ente como se describe en la fórmula (I).
En otra realización de fórmula (IV), R 4 se seleccio na entre el grupo que consiste en cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 m iembros, arilo C 6- C 12 y heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que cada uno de dicho cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 m iembros, arilo C 6- C 12 o heteroarilo de 5 -12 miem bros en R 4 está opcionalm ente sustituido con uno o m ás R 34.
En una realización preferida de fórmula (IV), R 4 es un heteroarilo de 5 -12 miembros, opcionalm ente sustituido con uno 0 m ás R 34. En algunas de dichas realizaciones, dicho heteroarilo de 5 - 12 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34. En algunas realizaciones, R 4 es un heteroarilo de 5 -6 miembros, opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34. En algunas de dichas realizaciones, R 4 se seleccio na entre el grupo que consiste en anillo pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, oxazoilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, cada uno de los cu ales está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34.
En algunas realizacio nes cuando R 4 es cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C 6- C 12 o heteroarilo de 5 -12 miembros, cada R 34 es independientem ente halo, alquilo C 1 - C 8 , -C N , -C (O )N R cR d, -N R cR d, -N R cC (O )R d, cicloalquilo C 3 - C 8 , arilo C 6- C 12 y heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que dicho alquilo C 1 - C 8 está opcionalm ente sustituido con -O H , -alcoxi C 1 - C 4 o halo, y cada R c y R d es independientemente H o alquilo C 1 - C 4. En realizaciones específicas, cada R 34 es independientemente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , -O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O C F 3 , -C N , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C (O )C H 3, -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4 -6 m iembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4.
En una realización preferida de fórmula (IV), U es C R 3 y V es C R 4 y los com puestos tiene una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es alcoxi C 1 - C 8 , opcionalm ente sustituido con 1 a 5 grupos R 22; cada R 22 es independientemente halo o -O H ; R 3 es H o F;
R 4 es H, halo o heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 -12 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34;
cada R 34 es independientemente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O C F 3 , -CN , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C (O )C H 3, -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 m iembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4 , que se seleccionan independientemente;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
En una segunda realización preferida de fórmula (IV), U es C R 3 y V es C R 4 y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es un heteroarilo de 5 -6 miembros, opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32;
R 3 es H o F;
R 4 es H, halo o heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 -12 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34;
cada R 32 y R 34 es independientem ente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , -O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O CF3, -C N , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C (O )C H 3, -N H 2 , -N H C H 3, -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4 , que se seleccionan independientemente;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
En una tercera realización preferida de fórmula (IV), U es N y V es C R 4 y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es alcoxi C 1 - C 8 , opcionalm ente sustituido con 1 a 5 grupos R 22; cada R 22 es independientemente halo o -O H ; R 4 es H, halo o heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 -12 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34;
cada R 34 es independientemente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O C F 3 , -CN , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C (O )C H 3, -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 m iembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4 , que se seleccionan independientemente;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
En una cuarta realización preferida de fórmula (IV), U es N y V es C R 4 y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es un heteroarilo de 5 -6 miembros, opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32;
R 4 es H, halo o heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 -12 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 34;
cada R 32 y R 34 es independientem ente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , -O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O C F 3 , -C N , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C (O )C H 3, -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miem bros están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4 , que se seleccionan independientemente;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
En una quinta realización preferida de fórmula (IV), U es C R 3 y V es N y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es alcoxi C 1 - C 8 , opcionalm ente sustituido con 1 a 5 grupos R 22;
cada R 22 es independientem ente halo o -O H ;
R 3 es H o F;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
En una sexta realización preferida de fórm ulas (IV), U es C R 3 y V es N y los com puestos tienen una com binación de dos o m ás de las siguientes características preferidas:
R 1 es alquilo C 1 - C 4 o halo;
R 2 es un heteroarilo de 5 -6 miembros, opcionalm ente sustituido con 1 a 3 grupos R 32;
R 3 es H o F;
cada R 32 es independientemente -C l, -F , -O H , -C H 3 , -C H 2 C H 3 , - C F 3 , -C H 2 OH, -C H 2 O C H 3 , O C H 3 , -O C 2 H 5 , -O C F 3 , -CN , -C (O )N H 2 , -C (O )N H C H 3, -C(O )N (CH 3)2, -N H C (O )C H 3, -N H 2 , -N H C H 3 , -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 m iembros, fenilo o heteroarilo de 5 -6 m iem bros están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4 , que se seleccionan independientemente;
m e s 0 y R 5 está ausente; o
m es 1 o 2, y cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H y alquilo C 1 - C 4 ; X y Z son independientem ente alquilo C 1 - C 4 ; y
Y es H o F.
En algunas realizacio nes particularmente preferidas de fórmula (IV), los com puestos tienen una com binación de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez de las características preferidas en cada uno de los conjuntos descritos anteriormente.
En algunos aspectos, el com puesto de fórmula (IV) es un com puesto de fórmula (IV-A), (IV -B ) o (IV -C ):
Figure imgf000042_0001
o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo,
en la que R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I).
La s realizacio nes descritas en el presente documento con respecto a la fórmula (IV) y com binaciones de las m ism as, también son aplicables a los grupos correspondientes en las fórm ulas (IV-A ), (IV -B ) y (IV -C ).
Una "composición farmacéutica" se refiere a una m ezcla de uno o m ás de los com puestos de los com puestos descritos en el presente documento o una sal, solvato o hidrato farm acéuticam ente aceptable del mism o como un principio activo, y al m enos un vehículo o excipiente farm acéuticam ente aceptable. El fin de una com posición farm acéutica es facilitar la adm inistración de un compuesto a un sujeto.
En otro aspecto la invención proporciona una com posición farm acéutica que com prende un com puesto de una de las fórm ulas descritas en el presente documento, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farm acéuticam ente aceptable. En algunas realizaciones, la com posición farm acéutica com prende dos o m ás vehículos y/o excipientes farm acéuticam ente aceptables.
En algunas realizaciones, la com posición farm acéutica com prende adicionalm ente al m enos un agente terapéutico anticancerígeno o un agente paliativo adicional. En algunas de tales realizaciones, el al m enos un agente m edicinal o farm acéutico adicional es un agente anticancerígeno tal como se describe a continuación. En algunas de tales realizaciones, la com binación proporciona un efecto anticancerígeno aditivo, m ás que aditivo o sinérgico. En algunas de tales realizaciones, el uno o m ás agente terapéutico anticancerígeno se seleccio na del grupo que consiste en agentes antitumorales, agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de la señal y agentes antiproliferativos.
En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de crecim iento celular anóm alo en un sujeto que com prende la adm inistración al sujeto de una cantidad terapéuticam ente eficaz de un compuesto de la invención, o de una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de crecim iento celular anóm alo en un sujeto com prende la adm inistración al sujeto de una cantidad de un compuesto de la invención, o de una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en com binación con una cantidad de agente antitumoral, cu yas cantidades en conjunto son eficaces en el tratamiento de dicho crecim iento celular anóm alo. En algunas realizaciones, el agente antitumoral se seleccio na del grupo que consiste en inhibidores de mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzim as, inhibidores de la topoisom erasa, m odificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihorm onas y antiandrógenos.
En realizacio nes frecuentes de los procedimientos proporcionados en el presente documento, el crecim iento celular anóm alo es cáncer. En algunas realizaciones, los procedimientos proporcionados dan como resultado uno o m ás de los siguientes efectos: (1) inhibición de la proliferación de célu las cancero sas; (2) inhibición de la invasión de célu las cancerosas; (3) inducción de apoptosis de célu las cancerosas; (4) inhibición de la m etástasis de célu las cancerosas; o (5) inhibición de la angiogénesis.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno mediado por E Z H 2 en un sujeto que com prende la adm inistración al sujeto de un com puesto de la invención, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en una cantidad que es eficaz para tratar dicho trastorno.
En realizacio nes preferidas de los procedimientos proporcionados en el presente documento, el sujeto es un mamífero, en particular un ser humano.
Salvo que se indique lo contrario, todas las referencias en el presente documento a los com puestos de la invención incluyen referencias a las sales, solvatos, hidratos y com plejos de los m ism os, y a solvatos, hidratos y com plejos de sa le s de los m ism os, incluyendo polimorfos, estereoisóm eros y versiones isotópicam ente m arcadas de los mismos. Los com puestos de la invención pueden existir en la forma de sa le s farm acéuticam ente aceptables tales como, por ejemplo, sa le s de adición de ácido y sa le s de adición de base de los com puestos de una de las fórmulas proporcionadas en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "sal farm acéuticam ente aceptable" se refiere a aquellas sa le s que conservan la eficacia biológica y las propiedades del compuesto original. La frase "sal(es) farm acéuticam ente aceptable(s)", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique lo contrario, incluye sa le s de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los com puestos de las fórm ulas desvelad as en el presente documento.
P o r ejemplo, los com puestos de la invención que son de naturaleza básica son ca p ace s de formar una am plia variedad de sa le s con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. A unque tales sa le s deben se r farm acéuticam ente aceptables para la adm inistración a anim ales, a menudo es deseable en la práctica a isla r inicialm ente el compuesto de la presente invención de la m ezcla de reacción como una sal farm acéuticam ente inaceptable y entonces sim plem ente convertir este último de nuevo en el com puesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir esta última base libre en una sal de adición de ácido farm acéuticam ente aceptable. La s sa le s de adición de ácido de los com puestos básicos de la presente invención pueden prepararse tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialm ente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tales como metanol o etanol. D esp ués de la evaporación del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. La sal del ácido d eseada también puede precipitar a partir de una solución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado.
Los ácidos que pueden u sarse para preparar sa le s de adición de ácido farm acéuticam ente aceptables de tales com puestos básicos de aquellos que forman sa le s de adición de ácido no tóxicas, es decir, sa le s que contienen aniones farm acológicam ente aceptables, tales como las sa le s clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-m e tile n o -bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los ejem plos de sa le s incluyen, pero sin limitación, sa le s acetato, acrilato, bencenosulfonato, benzoato (tal como clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato y metoxibenzoato), bicarbonato, bisulfato, bisulfito, bitartrato, borato, bromuro, butina-1,4-dioato, edetato de calcio, cam silato, carbonato, cloruro, caproato, caprilato, clavulanato, citrato, decanoato, diclorhidrato, dihidrogenofosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, heptanoato, hexina-1,6 -d io ato, hexilresorcinato, hidrabam ina, bromhidrato, clorhidrato, Y-hidroxibutirato, yoduro, isobutirato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metafosfato, metano-sulfonato, metilsulfato, monohidrogenofosfato, mucato, napsilato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fenilacetatos, fenilbutirato, fenilpropionato, ftalato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propanosulfonato, propionato, propiolato, pirofosfato, pirosulfato, salicilato, estearato, subacetato, suberato, succinato, sulfato, sulfonato, sulfito, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
Los ejem plos ilustrativos de sa le s adecuad as incluyen sa le s orgánicas derivadas de am inoácidos, a les como glicina y arginina, am oniaco, am ina primaria, secundaria y terciaria y am inas c íc licas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sa le s inorgánicas obtenidas a partir de sodio, calcio, potasio, m agnesio, m anganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
Los com puestos de la invención que incluyen un resto básico, tal como un grupo amino, pueden formar sa les farm acéuticam ente aceptables con diversos am inoácidos, a dem ás de los ácidos m encionados anteriormente.
Los com puestos de la invención que son de naturaleza ácida son ca p ace s de formar sa le s b ásicas con diversos cationes farm acológicam ente aceptables. Los ejem plos de tales sa le s incluyen las sa le s de metal alcalino o de metal alcalinotérreo y particularmente, las sa le s só dicas y potásicas. T o d a s estas sa le s se preparan por técnicas convencionales. La s b ase s qu ím icas que se usan como reactivos para preparar las sa le s de b ase s farm acéuticam ente aceptables de esta invención son aquellas que forman sa le s de b ase s no tóxicas con los com puestos en el presente documento. E s ta s sa le s pueden prepararse por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una am ina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo o similar. E stas sa le s también pueden prepararse tratando los com puestos ácidos correspondientes con una solución acuo sa que contiene los cationes farm acológicam ente aceptables deseados, y después luego evaporando la solución resultante a sequedad, preferentemente a presión reducida. Com o alternativa, también se pueden preparar m ezclando soluciones de a lcanólicas inferiores de los com puestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado juntos, y después evaporando la solución resultante a sequedad de la m ism a m anera que anteriormente. En cada caso, preferentemente se em plean cantidades estequiom étricas de reactivos para asegurar la integridad de la reacción y los rendimientos m áxim os del producto final deseado.
La s b ase s quím icas que pueden usarse como reactivos para preparar sa le s de b ase s farm acéuticam ente aceptables de los com puestos de la invención que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sa le s de b ase s no tóxicas con tales com puestos. T a le s sa le s no tóxicas de b ase s incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de tales cationes farm acológicam ente aceptables, tales como cationes de m etales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de m etales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y m agnesio), sa le s de adición de am ina solubles en agua o amonio tales como N -m etilglucam ina-(m eglum ina), y el alcanolam onio inferior y otras sa le s de b ase s de am inas orgánicas farm acéuticam ente aceptables.
La s hem isales de ácidos y b ase s también pueden formarse, por ejemplo, sa le s hemisulfato y hem icalcio.
Para una revisión sobre las sa le s adecuadas, vé a se Handbook of Pharm aceutical Salts: Properties, Selection, and U se by Stahl and W erm uth (W ile y-V C H , 2002). Los procedimientos para fabricar sa le s farm acéuticam ente aceptables de com puestos de la invención son conocidos por los expertos en la materia.
La s sa le s de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Una sal farm acéuticam ente aceptable de los com puestos de la invención se puede preparar fácilm ente m ezclando juntas soluciones del compuesto y el ácido o base deseados, según corresponda. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizado a ca si no ionizado.
Los expertos en la materia entenderán que los com puestos de la invención en forma de base libre que tienen una funcionalidad básica se pueden convertir en las sa le s de adición de ácido tratando con un exceso estequiométrico del ácido apropiado. La s sa le s de adición de ácido de los com puestos de la invención pueden reconvertirse a la base libre correspondiente tratando con un exceso estequiométrico de una base adecuada, tales como carbonato potásico o hidróxido sódico, típicam ente en presencia de disolvente acuoso y a una temperatura de entre aproxim adam ente 0 °C y 100 °C . La forma de base libre puede a isla rse por m edios convencionales, tal como extracción con un disolvente orgánico. A dem ás, las sa le s de adición de ácido de los com puestos de la invención pueden intercam biarse aprovechando las solubilidades diferenciales de las sales, volatilidades o acidez de los ácidos o tratando con la resina de intercambio iónico apropiadam ente cargada. Por ejemplo, el intercambio puede verse afectado por la reacción de una sal de los com puestos de la invención con un ligero exceso estequiométrico de un ácido de un pK menor que el componente ácido de la sal de partida. Esta conversión se lleva a cabo típicam ente a una temperatura entre aproxim adam ente 0 ° C y el punto de ebullición del disolvente que se usa como medio para el procedimiento. Son posibles intercam bios sim ilares con sa le s de adición de base, típicam ente a través de la m ediación de la forma de base libre.
Los com puestos de la invención pueden presentarse tanto en formas no solvatadas como solvatadas. Cuando el disolvente o el agua están fuertemente unidos, el complejo tendrá una estereoquím ica bien definida independientem ente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o el agua están unidos débilmente, como en los solvatos de canal y en los com puestos higroscópicos, el contenido en agua/disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado. En tales casos, la no estequiom etría será lo habitual. El término 'solvato' se usa en el presente documento para describir un com plejo m olecular que com prende el compuesto de la invención y una o m ás m oléculas de disolvente farm acéuticam ente aceptables, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se em plea cuando el disolvente es agua. Los solvatos farm acéuticam ente aceptables de acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejem plo D 2 O, d6-acetona, d6-DM SO .
Tam bién se incluyen dentro del ámbito de la invención com plejos como los clatratos, com plejos de inclusión fárm acohospedador en los que, en contraste con los solvatos anteriormente m encionados, el fárm aco y el huésped están presentes en cantidades estequiom étricas o no estequiom étricas. Tam bién se incluyen com plejos del fárm aco que contienen dos o m ás com ponentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiom étricas o no estequiom étricas. Lo s com plejos resultantes pueden estar ionizados, parcialm ente ionizados o no ionizados. P a ra una revisión de tales com plejos, vé a se J Pharm Sci, 64 (8), 1269 -1288 de Haleblian (agosto 1975).
Determ inados derivados de com puestos descritos en el presente documento que pueden tener poca o ninguna actividad farm acológica por s í m ism os pueden, cuando se adm inistran a un paciente, convertirse en los com puestos de la invención, por ejemplo, por escisión hidrolítica. T a le s derivados se denom inan como 'profármacos'. S e puede encontrar m ás información sobre el uso de profárm acos en 'Pro-drugs as Novel D elivery System s", Vol. 14, A C S Sym posium S e rie s (T Higuchi and W Stella) y 'Bioreversible C arriers in Drug Design', Pergam on P ress, 1987 (ed. E B Roche, A m erican Pharm aceutical Association).
Los profárm acos pueden producirse, por ejemplo, reem plazando las funcionalidades apropiadas presentes en los com puestos descritos con determ inados restos conocidos por los expertos en la materia como 'prorrestos' como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985).
A lgunos ejem plos no limitantes de profárm acos incluyen:
(i) cuando el com puesto contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-C O O H ), un éster del mismo, por ejemplo, el reem plazo del hidrógeno con alquilo ( C 1 - C 8 );
(ii) cuando el com puesto contiene una funcionalidad de alcohol (-O H ), un éter del mismo, por ejemplo, el reem plazo del hidrógeno con alcanoiloxim etilo ( C 1 - C 6 ); y
(iii) cuando el com puesto contiene una funcionalidad amino primario o secundario (-N H 2 o -N H R en el que R t H), una am ida del mismo, por ejemplo, reem plazo de uno o am bos hidrógenos con un grupo metabólicam ente lábil adecuado, tal como una am ida, carbam ato, urea, fosfonato, sulfonato, etc.
Pueden encontrarse ejem plos adicionales de grupos de reem plazo de acuerdo con los ejem plos anteriores y ejem plos de otros tipos de profárm acos en las referencias m encionadas anteriormente.
Finalm ente, determ inados com puestos pueden actuar ellos m ism os como profárm acos de otros de los com puestos. Tam bién se describen metabolitos de com puestos de las fórm ulas descritas en el presente documento, es decir, com puestos form ados in v ivo con la adm inistración del fármaco.
Los com puestos de las fórm ulas proporcionadas en el presente documento pueden tener átomos de carbono asim étricos. Los en laces carbono-carbono de los com puestos de la invención pueden representarse en el presente documento usando una línea sólida (-), una cuña continua ) o una cuña discontinua (............. El uso de una línea continua para representar en la ce s a átomos de carbono asim étricos pretende indicar que todos los posibles estereoisóm eros (por ejemplo, enantióm eros específicos, m ezclas racém icas, etc.) a ese átomo de carbono están incluidos. El uso de una cuña tanto continua como discontinua para representar en laces a átomos de carbono asim étricos pretende indicar que se pretende incluir solam ente el estereoisóm ero mostrado. E s posible que los com puestos de la invención puedan contener m ás de un átomo de carbono asimétrico. En eso s com puestos, el uso de una línea continua para representar en laces a átomos de carbono asim étricos pretende indicar que se pretende incluir todos los posibles estereoisóm eros. Por ejemplo, salvo que se indique otra cosa, se pretende que los com puestos de la invención puedan existir como enantióm eros y diastereóm eros o como racem atos y m ezclas de los m ism os. El uso de una línea continua para representar en laces a uno o m ás átomos de carbono asim étricos en un compuesto de la invención y el uso de una cuña continua o discontinua para representar en laces a otros átomos de carbono asim étricos en el mismo compuesto pretende indicar que está presente una m ezcla de diastereóm eros. Los com puestos de la invención que tienen centros quirales pueden existir en forma de estereoisóm eros, ta le s como racem atos, enantióm eros o diastereóm eros.
Los estereoisóm eros de los com puestos de las fórm ulas en el presente documento pueden incluir isóm eros cis y trans, isóm eros ópticos, tales como, enantióm eros (R) y (S), diastereóm eros, isóm eros geom étricos, isóm eros rotacionales, atropisóm eros, isóm eros conform acionales, y tautómeros de los com puestos de la invención, que incluyen com puestos que presentan m ás de un tipo de isom erism o; y m ezclas de los m ism os (tales como racem atos y parejas diastereoisom éricas). Tam bién están incluidas las sa le s de adición de ácido o las sa le s de adición de base en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o l-lisina, o racém ico, por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina. Cuando cristaliza cualquier racemato, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racém ico (racem ato verdadero) anteriormente citado, en el que se produce una forma de cristal hom ogéneo que contiene am bos enantióm eros en cantidades de equim olares. El segundo tipo es la m ezcla racém ica o conglom erado en el que las dos form as del cristal se producen en cantidades equim olares, que com prende cada una de ellas un único enantiómero.
Los com puestos de la invención pueden exhibir los fenóm enos de tautom ería e isom ería estructural. Por ejemplo, los com puestos pueden existir en d iversas form as tautom éricas, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enam ina y los isóm eros geom étricos y m ezclas de los m ism os. T o d a s estas formas tautom éricas están incluidas dentro del a lcance de los com puestos de la invención. Los tautómeros existen como m ezclas de una configuración tautom érica en disolución. En forma sólida, predomina usualm ente un tautómero. Incluso aunque solam ente se describa un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los com puestos de las fórmulas proporcionadas.
A dem ás, algunos de los com puestos de la invención pueden formar atropisóm eros (por ejemplo, biarilos sustituidos). Los atropisóm eros son estereoisóm eros conform acionales que se producen cuando se evita, o se ralentiza en gran medida, la rotación de un solo enlace en la molécula, como resultado de interacciones estéricas con otras partes de la m olécula y los sustituyentes en am bos extremos del enlace sencillo son asim étricos. La interconversión de atropisóm eros es lo suficientem ente lenta para permitir la separación y el aislam iento en condiciones predeterm inadas. La barrera de energía para la racem ización térm ica puede determ inarse por el obstáculo estérico a la rotación libre de uno o m ás e n laces que forman un eje quiral.
Cuando un com puesto de la invención contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isóm eros geom étricos c is /tra n s (o Z /E ). Los isóm eros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, crom atografía y cristalización fraccionada.
La s técnicas convencionales para la preparación/aislam iento de enantióm eros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, crom atografía líquida quiral a alta presión (H P L C).
Com o alternativa, el racemato (o un precursor racém ico) puede hacerse reaccionar con un com puesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el com puesto contenga un resto ácido o básico, un ácido o base, tal como ácido tartárico o 1 -feniletilam ina. La m ezcla diastereom érica resultante puede sep ararse por crom atografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisóm eros convertirse en el enantiómero o enantióm eros puros por m edios bien conocidos por un experto en la materia.
Los com puestos quirales de la invención (y su s precursores quirales) pueden obtenerse en forma enantiom éricam ente enriquecida usando cromatografía, típicam ente H P L C , sobre una resina asim étrica como fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicam ente heptano o hexano, que contienen isopropanol del 0 al 50 % , típicam ente de 2 al 20 % , y del 0 al 5 % de una alquilam ina, típicam ente dietilam ina al 0,1 % . La concentración del eluato proporciona la m ezcla enriquecida.
Los conglom erados estereoisom éricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia; véase, por ejemplo, "Stereochem istry of O rganic Com pounds" de E L E liel (Wiley, N ueva York, 1994), la divulgación que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
"Enantiom éricam ente puro", como se usa en el presente documento, describe un compuesto que está presente como un único enantiómero y que se describe en térm inos de exceso enantiom érico (e.e.). Preferentemente, en el que el compuesto está presente como un enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico m ayor o igual a aproxim adam ente 80 % , m ás preferentemente, en un exceso enantiom érico m ayor o igual a aproxim adam ente 90 % , aún m ás preferentemente, en un exceso enantiom érico m ayor o igual a aproxim adam ente 95 % , aún m ás preferentemente, en un exceso enantiom érico m ayor o igual a aproxim adam ente 98 % , lo m ás preferentemente, en un exceso enantiom érico m ayor o igual a aproxim adam ente 99 % . De forma análoga, "diastereom éricam ente puro", como se usa en el presente documento, describe un compuesto que está presente como un diastereóm ero y que se describe en térm inos de exceso diastereom érico (e.d.). Preferentemente, en el que el compuesto está presente como un diastereóm ero, el diastereóm ero está presente en un exceso diastereom érico m ayor o igual a aproxim adam ente 80 % , m ás preferentemente, en un exceso diastereom érico m ayor o igual a aproxim adam ente 90 % , aún m ás preferentemente, en un exceso diastereom érico m ayor o igual a aproxim adam ente 95 % , aún m ás preferentemente, en un exceso diastereom érico m ayor o igual a aproxim adam ente 98 % , lo m ás preferentemente, en un exceso diastereom érico m ayor o igual a aproxim adam ente 99 % .
La presente invención también incluye com puestos m arcados isotópicamente, que son idénticos a los enum erados en una de las fórm ulas proporcionadas, salvo por el hecho de que uno o m ás átomos están sustituidos por un átomo que tiene una m asa atóm ica o número m ásico diferente de la m asa atóm ica o número m ásico que se encuentra habitualmente en la naturaleza.
Generalm ente, pueden prepararse com puestos m arcados isotópicamente de la invención mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en la materia o mediante procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo m arcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no m arcado isotópicamente que de otro modo se emplea.
Los ejem plos de isótopos que pueden incorporarse a los com puestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como, pero sin limitación, 2H, 3H, 13C , 14C, 15 N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl. A lgunos com puestos m arcados isotópicamente de la invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C se incorporan, son útiles en los en sayo s de distribución de fárm acos y/o sustratos en tejidos. Tritiados, es decir, 3H y carbo no -14, es decir, 14C , son especialm ente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. A dem ás, la sustitución con isótopos m ás pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede conseguir determ inadas ventajas terapéuticas que dan como resultado m ayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una m ayor sem ivida in v ivo o necesidad de una dosificación inferior y, de este modo, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los com puestos isotópicam ente m arcados de la invención pueden prepararse, generalm ente, llevando a cabo los procedimientos desvelado s en los E sq u e m a s y/o en los E jem p lo s y Prep aracio n es siguientes, sustituyendo un reactivo m arcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
Los com puestos de la invención destinados para uso farm acéutico se pueden adm inistrar como productos cristalinos o amorfos o m ezclas de los m ism os. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de tam pones sólidos, polvos o p elículas por procedimientos, tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por aerosol o secado evaporativo. P ara este fin, puede usarse secado por m icroondas o radiofrecuencia.
Procedimientos y usos terapéuticos
La invención proporciona adicionalm ente procedimientos y usos terapéuticos que com prenden adm inistrar los com puestos de la invención, o sa le s farm acéuticam ente aceptables de los m ism os, solos o en com binación con otros agentes terapéuticos o agentes paliativos.
En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un crecim iento celular anóm alo en un sujeto que com prende adm inistrar al sujeto una cantidad terapéuticam ente eficaz de un com puesto de la invención, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un crecim iento celular anóm alo en un sujeto que com prende adm inistrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en com binación con una cantidad de un agente antitumoral, cuyas cantidades en conjunto son eficaces en el tratamiento de dicho crecimiento celular anóm alo. En algunas de tales realizaciones, el agente antitumoral se seleccio na del grupo que consiste en inhibidores de mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzim as, inhibidores de la topoisom erasa, m odificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihorm onas y antiandrógenos.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un crecim iento celular anóm alo en un sujeto que com prende adm inistrar al sujeto una cantidad de un com puesto de la invención, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de un crecimiento celular anómalo.
En todavía otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para inhibir la proliferación de célu las cancero sas en un sujeto, que com prende adm inistrar al sujeto un compuesto de la invención, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para inhibir la proliferación celular.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para inhibir la invasividad de las célu las ca ncero sas en un sujeto, que com prende adm inistrar al sujeto un com puesto de la invención, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para inhibir la invasividad celular.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para inducir apoptosis en las célu las ca ncero sas en un sujeto, que com prende adm inistrar al sujeto un com puesto de la invención, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para inducir apoptosis.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para inducir apoptosis en un sujeto, que comprende adm inistrar al sujeto una cantidad terapéuticam ente eficaz de un compuesto de una de las fórm ulas descritas en el presente documento, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
En realizacio nes frecuentes de los procedimientos proporcionados en el presente documento, el crecimiento celular anóm alo es cáncer, en el que dicho cáncer se seleccio na del grupo que consiste en carcinom a basocelular, meduloblastom a, cáncer de hígado, rabdom iosarcom a, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, m elanom a cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de m am a, cáncer de útero, carcinom a de las trom pas de Falopio, carcinom a del endometrio, carcinom a del cuello uterino, carcinom a de la vagina, carcinom a de la vulva, enferm edad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cá ncer del sistem a endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcom a de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucem ia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o de la uretra, carcinom a de célu las renales, carcinom a de la pelvis renal, neoplasia del sistem a nervioso central (SN C ), linfoma primario del S N C , tum ores del eje espinal, gliom a del tronco encefálico, adenom a hipofisario o una com binación de uno o m ás de los cánceres anteriores.
En algunas realizaciones, los com puestos de la invención son selectivos para la forma mutante de la E Z H 2, de m anera que la trimetilación de H 3K 27, que se aso cia con determ inados cánceres, se inhibe. Los procedimientos y usos proporcionados en el presente documento se pueden usar para tratar cánceres que incluyen el linfoma folicular y linfoma difuso de célu las B grandes (D L B C L ).
Los com puestos de la invención son útiles para el tratamiento de cánceres, que incluyen, por ejemplo, tumores tales como carcinom as y sarco m as de cerebro, mama, de cuello uterino, colorrectal, de endometrio, de esófago, gástrico/de estómago, de cab eza y cuello, hepatocelular, laríngeo, de pulmón, oral, de ovario, de próstata, testicular y de tiroides. La expresión "cantidad terapéuticam ente eficaz" tal como se usa en el presente documento se refiere a aquella cantidad de un compuesto que se adm inistra que aliviará en cierta medida uno o m ás de los síntom as del trastorno que se está tratando. En referencia al tratamiento de cáncer, una cantidad terapéuticam ente eficaz se refiere a aquella cantidad que tiene el efecto de (1) reducir el tam año del tumor, (2) inhibir (es decir, ralentizar en cierta medida, preferentemente detener) la m etástasis tumoral, (3) inhibir en cierta medida (es decir, ralentizar en cierta medida, preferentemente detener) el crecimiento tumoral o la invasión tumoral, y/o (4) aliviar en cierta medida (o, preferentemente, elim inar) uno o m ás signos o síntom as aso ciado s con el cáncer.
T a l como se usa en el presente documento, "sujeto" se refiere a un sujeto humano o anim al. En determ inadas realizacio nes preferidas, el sujeto es un ser humano.
El término "tratar", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique lo contrario, significa anular, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica tal término, o uno o m ás síntom as de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar, tal y como se ha definido “tratar” inm ediatamente con anterioridad. El término "tratar' también incluye el tratamiento adyuvante y neoadyuvante de un sujeto.
La s expresiones "crecimiento celular anómalo" y "trastorno hiperproliferativo" se usan de m anera intercam biable en la presente solicitud.
"Crecim iento celu lar anómalo", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique lo contrario, se refiere al crecim iento celular que es independiente de los m ecanism os de regulación norm ales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). El crecimiento celu lar anóm alo puede se r benigno (no canceroso) o maligno (canceroso). Esto incluye el crecim iento anóm alo de: (1) célu las tum orales (tumores) que presentan una elevada expresión de E Z H 2; (2) célu las benignas y m alignas de otras enferm edades proliferativas en las que E Z H 2 se sobreexpresa; (3) tum ores que proliferan mediante la activación anóm ala de E Z H 2; y (4) célu las benignas y m alignas de otras enferm edades proliferativas en las que se da la activación anóm ala de E Z H 2.
Tal como se usa en el presente documento, "cáncer" se refiere a cualquier crecim iento maligno y/o invasivo o tumor provocado por un crecim iento celular anóm alo. T a l como se usa en el presente documento, "cáncer" se refiere a tumores sólidos denom inados por el tipo de célu las que los forman, cáncer de sangre, de m édula ósea o del sistem a linfático. Los ejem plos de tumores sólidos incluyen, pero sin limitación, sarco m as y carcinom as. Los ejem plos de cánceres de la sangre incluyen, pero sin limitación, leucem ias, linfomas y mieloma. El término "cáncer" incluye pero no se limita a un cáncer primario que se origina en un sitio específico en el cuerpo, un cáncer m etastásico que se ha extendido desde el lugar en el que com enzó a otras partes del cuerpo, una recaída a partir del cáncer primario original tras la remisión, y un segundo cá ncer primario que es un nuevo cáncer primario en una persona con antecedentes previos de cáncer de diferente tipo al último. Los com puestos de la invención inhiben la E Z H 2 y, por lo tanto, se adaptan todos al uso terapéutico como agentes antiproliferativos (por ejemplo, de cáncer) o agentes antitum orales (por ejemplo, efecto frente a tumores sólidos) en m am íferos, particularmente en seres hum anos. En particular, los com puestos de la invención son útiles en la prevención y el tratamiento de una variedad de trastornos hiperproliferativos hum anos que incluyen tanto el crecim iento celu lar anóm alo maligno como el benigno.
Los com puestos, las com posiciones y los procedim ientos proporcionados en el presente documento son útiles para el tratamiento de cánceres que incluyen pero no se limitan a cánceres:
del sistem a circulatorio, por ejemplo, corazón (sarcom a [angiosarcom a, fibrosarcom a, rabdom iosarcom a, liposarcoma], mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma), mediastino y pleura y otros órganos intratorácicos, tumores vascu la re s y tejido v ascu la r asociado al tumor;
del tracto respiratorio, por ejemplo, cavidad nasal y oído medio, senos accesorios, laringe, tráquea, bronquios y pulmón tales como carcinom a pulm onar microcítico (S C L C ), carcinom a pulm onar no m icrocítico (N S C L C ), carcinom a broncógeno (de célu las escam o sas, m icrocítico indiferenciado, no microcítico indiferenciado, adenocarcinom a), carcinom a alveolar (de los bronquiolos), adenom a bronquial, sarcom a, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma;
del sistem a gastrointestinal, por ejemplo, esófago (carcinom a de célu las esca m o sa s, adenocarcinom a, leiom iosarcom a, linfoma), estóm ago (carcinom a, linfoma, leiom iosarcom a), gástrico, páncreas (adenocarcinom a ductal, insulinom a, glucagonom a, gastrinom a, tum ores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinom a, linfoma, tum ores carcinoides, sarcom a de Kaposi, leiomioma, hem angiom a, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinom a, adenom a tubular, adenom a velloso, hamartoma, leiomioma);
del tracto urogenital, por ejemplo, riñón (adenocarcinom a, tumor de W ilm [nefroblastoma], linfoma, leucem ia), vejiga y/o uretra (carcinom a de célu las esca m o sa s, carcinom a de célu las transicionales, adenocarcinom a), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embriónico, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma);
del hígado, por ejemplo, hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenocarcinoma hepatocelular, hemangioma, tumores del páncreas endocrino (tales como feocromocitoma, insulinoma, tumor productor de péptido intestinal vasoactivo, insulinoma y glucagonoma);
del hueso, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (reticulosarcoma), mieloma múltiple, cordoma de células gigantes malignas, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes;
del sistema nervioso, por ejemplo, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, cáncer craneal (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cáncer cerebral (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma);
del sistema reproductor, por ejemplo, ginecológico, útero (carcinoma de endometrio), cuello de útero (carcinoma de cuello de útero, displasia pretumoral de cuello de útero), ovarios (carcinoma de ovario [cistoadenoma seroso, cistoadenoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células teca-granulosa, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma) y otras zonas asociadas con los órganos genitales femeninos; placenta, pene, próstata, testículo y otras zonas asociadas con los órganos genitales masculinos;
del sistema hematológico, por ejemplo, sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, trastorno mieloproliferativo, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano [linfoma maligno];
cavidad oral, por ejemplo, labio, lengua, encía, suelo de la boca, paladar y otras partes de la boca, glándula parótida y otras partes de las glándulas salivares, amígdala, orofaringe, nasofaringe, senos piriformes, hipofaringe y otros sitios en el labio, en la cavidad oral y en la faringe;
de la piel, por ejemplo, melanoma maligno, melanoma cutáneo, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma y queloides; de glándulas suprarrenales: neuroblastoma; y
de otros tejidos, incluyendo el tejido conectivo y el tejido blando, el retroperitoneo y el peritoneo, el ojo, melanoma intraocular y anejos, mama, cabeza y/o cuello, región anal, tiroides, paratiroides, glándula suprarrenal y otras glándulas endocrinas y estructuras relacionadas, neoplasia maligna secundaria y no especificada de los nódulos linfáticos, neoplasia maligna secundaria de los sistemas respiratorio y digestivo y neoplasia maligna secundaria de otras zonas.
Más específicamente, los ejemplos de "cáncer" cuando se usa en el presente documento en conexión con la presente invención incluye el cáncer seleccionado de cáncer pulmonar (NSCLC y SCLC), cáncer de cabeza o cuello, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de mama, cáncer del riñón o de la uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, linfoma no hodgkiniano, tumores del eje espinal, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.
Aún más específicamente, los ejemplos de "cáncer" cuando se usa en el presente documento en conexión con la presente invención incluye el cáncer seleccionado de cáncer pulmonar (NSCLC y SCLC), cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer rectal, tumores de la región anal, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.
En una realización de la presente invención, las afecciones no cancerosas incluyen afecciones hiperplásicas tales como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) e hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo, BPH).
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para inhibir la proliferación celular, que comprende poner a las células en contacto con un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para inhibir la proliferación de las células.
En otro aspecto, la invención proporciona procedimientos para inducir apoptosis celular, que comprenden poner en contacto a las células con un compuesto descrito en el presente documento en una cantidad eficaz para inducir apoptosis de las células.
"Poner en contacto" se refiere a poner un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la invención y una célula que expresa EZH2 juntos, de tal manera que el compuesto pueda afectar a la actividad de EZH2, bien directa o indirectamente. La puesta en contacto se puede realizar in vitro (es decir, en un ambiente artificial tal como, por ejemplo, sin limitación, en un tubo de ensayo o en un medio de cultivo) o in vivo (es decir, en un organismo vivo tal como, sin limitación, un ratón, una rata o un conejo).
En algunas realizaciones, las célu las son de una línea celular, tal como una línea de célu las cancerosas. En otras realizaciones, las célu las están en un tejido o tumor, y el tejido o tumor puede estar en un sujeto, incluyendo un ser humano.
Form as de dosificación y regím enes
La adm inistración de los com puestos de la invención se puede efectuar por cualquier procedimiento que posibilite la entrega de los com puestos al sitio de acción. Estos procedimientos incluyen v ía s orales, v ía s intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intram uscular, intravascular o infusión), adm inistración tópica y rectal.
Los regím enes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta óptima deseada. Por ejemplo, se puede adm inistrar un único bolo, se pueden adm inistrar varias dosis divididas a lo largo del tiempo o se puede reducir o aum entar proporcionalmente la dosis tal como se indique por las ex igencias de la situación terapéutica. E s especialm ente ventajoso formular las com posiciones parenterales en una forma de dosificación unitaria para facilitar la adm inistración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria, tal como se usa en el presente documento, se refiere a unidades físicam ente discretas a d ecu ad as como dosificaciones unitarias para los sujetos m am íferos a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterm inada de un principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el vehículo farm acéuticam ente aceptable. La especificación de las form as de dosificación unitarias de la invención viene dictam inada por y dependen directamente de (a) las características únicas del agente terapéutico y el efecto terapéutico o profiláctico particular a lograr, y (b) las lim itaciones inherentes en la técnica para com poner tal principio activo para el tratamiento de la sensibilidad en individuos.
Por lo tanto, el experto en la m ateria apreciará, basándose en la divulgación proporcionada en el presente documento, que la dosis y el régimen de dosificación se ajusta de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en las técnicas terapéuticas. E s decir, la dosis m áxim a tolerada se puede establecer fácilmente, y también se puede determ inar la cantidad eficaz que proporciona un beneficio terapéutico detectable a un paciente, como también se pueden determ inar los requisitos tem porales para adm inistrar cada agente para proporcionar un beneficio terapéutico detectable al paciente. Por consiguiente, aunque determ inadas dosis y regím enes de adm inistración se ejem plifican en el presente documento, estos ejem plos de ningún modo limitan la dosis y el régimen de adm inistración que se puede proporcionar a un paciente en la práctica de la presente invención.
C a b e destacar que los valores de dosificación pueden variar con el tipo y la gravedad de la afección a aliviar, y pueden incluir dosis únicas o múltiples. D ebe entenderse a dem ás que para cualquier sujeto particular, los regím enes de dosificación específicos se deberían ajustar con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que adm inistra o supervisa la adm inistración de las com posiciones, y que los intervalos de dosificación establecidos en el presente documento son solo ilustrativos y no pretenden limitar el ámbito o la práctica de la com posición reivindicada. Por ejemplo, las dosis se pueden ajustar en función de parám etros farm acocinéticos o farm acodinám icos, que pueden incluir efectos clín icos tales como efectos tóxicos y/o valores de laboratorio. Por lo tanto, la presente invención abarca el aumento gradual de dosis intra-paciente según determine el experto. La determinación de dosificaciones y regím enes apropiados para la adm inistración del agente quimioterapéutico son bien conocidas en la técnica pertinente y el experto entendería que están a b arcad as una vez se proporcionen las en señ an zas desvelad as en el presente documento.
La cantidad adm inistrada del com puesto de la invención dependerá del sujeto que se está tratando, de la gravedad del trastorno o afección, de la ta sa de adm inistración, de la disposición del com puesto y la discreción del médico que prescribe. S in embargo, una dosis eficaz está en un intervalo de aproxim adam ente 0,001 a aproxim adam ente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferentemente, de aproxim adam ente 1 a aproxim adam ente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. P ara un ser hum ano de 70 kg, se ría una cantidad de aproxim adam ente 0,05 a aproxim adam ente 7 g/día, preferentemente, de aproxim adam ente 0,1 a aproxim adam ente 2 ,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente m encionado pueden ser m ás que adecuados, m ientras que en otros ca so s se pueden em plear dosis aún m ayores sin que causen ningún efecto secundario perjudicial, asegurándose de que tales dosis m ayores se dividan en primer lugar en varias dosis pequeñas para su adm inistración a lo largo del día.
Form ulaciones y v ía s de adm inistración
T a l como se usa en el presente documento, un "vehículo farm acéuticam ente aceptable" se refiere a un vehículo o diluyente que no provoca una irritación significativa para un organism o y no anula la actividad biológica y las propiedades del com puesto administrado.
El vehículo farm acéuticam ente aceptable puede com prender cualquier vehículo o excipiente farm acéutico convencional. La elección del vehículo y/o excipiente dependerá en gran m edida de factores tales como el modo particular de adm inistración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación.
Los veh ículo s farm acéuticos adecuado s incluyen cargas o diluyentes inertes, agua y diversos disolventes orgánicos (tales como hidratos y solvatos). La s com posiciones farm acéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como arom atizantes, aglutinantes, excipientes y sim ilares. Por lo tanto, para adm inistración oral, se pueden em plear com prim idos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y determ inados silicatos com plejos y con agentes aglutinantes tales como sacaro sa, gelatina y goma arábiga. Los ejem plos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, d iversos azú cares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles. De m anera adicional, agentes lubricantes tales como estearato de m agnesio, lauril sulfato de sodio y talco son a menudo útiles para fines de formación de comprimidos. Tam bién se pueden em plear com posiciones sólidas de un tipo sim ilar en cá p su la s de gelatina de carga blanda y dura. Los ejem plos no limitantes de m ateriales, por lo tanto, incluyen lactosa o azú ca r de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean su sp ensio nes a cu o sas o elixires para la adm inistración oral, el compuesto activo en la m ism a se puede com binar con diversos agentes edulcorantes o arom atizantes, m aterias colorantes o tintes y, si se desea, agentes em ulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o com binaciones de los mismos.
La com posición farm acéutica puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para su adm inistración oral como un comprimido, cápsula, píldora, polvo, form ulaciones de liberación sostenida, solución o suspensión, para su inyección parenteral como una solución estéril, suspensión o em ulsión, para su adm inistración tópica como una pom ada o crem a o para su adm inistración rectal como un supositorio.
La s form as de adm inistración parenteral ejem plares incluyen soluciones o su sp ensio nes de com puestos activos en soluciones a cu o sas estériles, por ejemplo, soluciones a cuo sas de propilenglicol o de dextrosa. T a le s formas de dosificación se pueden tam ponar adecuadam ente, si se desea.
La com posición farm acéutica puede estar en form as de dosificación unitarias a d ecu ad as para la adm inistración individual de dosis precisas.
La s com posiciones farm acéuticas a d ecu ad as para la adm inistración de com puestos de la invención y los procedimientos para su preparación serán fácilm ente evidentes para los expertos en la materia. T a le s com posiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en 'Pharm aceutical Sciences', de Remington, 19 a edición (M ack Publishing Com pany, 1995) cuya divulgación se incorpora en el presente documento a modo de referencia en su totalidad.
Los com puestos de la invención se pueden adm inistrar por v ía oral. La adm inistración oral puede incluir deglución, de m anera que el com puesto entra en el tracto gastrointestinal, o se puede em plear la adm inistración bucal o sublingual mediante la cual, el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
La s form ulaciones adecuad as para la adm inistración oral incluyen form ulaciones sólidas tales como com prim idos, cá p sula s que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas para chupar (incluyendo las rellenas de líquido), gom as de m ascar, multi y nanopartículas, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo las m ucoadhesivas), óvulos, pulverizadores y form ulaciones líquidas.
La s form ulaciones líquidas incluyen suspensio nes, soluciones, jara b e s y elixires. T a le s form ulaciones se pueden usar como rellenos en cáp sulas blandas o duras y típicam ente incluyen un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, m etilcelulosa o un aceite adecuado y uno o m ás agentes em ulsionantes y/o agentes de suspensión. La s form ulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobrecito.
Los com puestos de la invención también pueden u sarse en form as de dosificación de rápida disolución y rápida disgregación tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001), cuya divulgación se incorpora en el presente documento a modo de referencia en su totalidad.
Para las form as de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fárm aco puede suponer desde un 1 % en peso hasta un 80 % en peso de la forma de dosificación, m ás típicam ente, desde un 5 % en peso hasta un 60 % en peso de la forma de dosificación. A d em ás del fármaco, los com prim idos contienen generalm ente un disgregante. Los ejem plos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboxim etilcelulosa sódica, carboxim etilcelulosa cálcica, croscarm elosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celu losa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. En general, el disgregante supondrá desde el 1 % en peso hasta el 25 % en peso, preferentemente, desde el 5 % en peso hasta el 20 % en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes generalm ente se usan para impartir cualidades co hesivas a una formulación de comprimido. Los aglutinantes adecuado s incluyen celu losa m icrocristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gom as naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilm etilcelulosa. Los com prim idos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y sim ilares), manitol, xilitol, dextrosa, sacaro sa, sorbitol, celu losa m icrocristalina, almidón y dihidrato de fosfato cálcico dibásico.
Los com prim idos también pueden incluir opcionalm ente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y emolientes, tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos típicam ente están en cantidad del 0 ,2 % en peso al 5 % en peso del comprimido, y los emolientes, del 0 ,2 % en peso al 1 % en peso del comprimido.
Los com prim idos generalm ente también contienen lubricantes, tales como estearato de m agnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearil fumarato sódico y m ezclas de estearato de m agnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalm ente están presentes en cantidades del 0 ,25 % en peso al 10 % en peso, preferentemente del 0,5 % en peso al 3 % en peso del comprimido.
Otros ingredientes convencionales incluyen antioxidantes, colorantes, agentes arom atizantes, conservantes y agentes enm ascarantes del sabor.
Los com prim idos ejem plares contienen hasta aproxim adam ente el 80 % en peso de fármaco, de aproxim adam ente el 10 % en peso a aproxim adam ente el 90 % en peso de aglutinantes, de aproxim adam ente el 0 % en peso a aproxim adam ente el 85 % en peso de diluyentes, de aproxim adam ente el 2 % en peso a aproxim adam ente el 10 % en peso de disgregantes, y de aproxim adam ente el 0 ,25 % en peso a aproxim adam ente el 10 % en peso de lubricantes.
La s m ezclas de com prim idos pueden com prim irse directamente o con un rodillo para formar com prim idos. Las m ezclas de com prim idos o porciones de m ezclas pueden alternativamente granularse en húmedo, en seco o fundidas, fundirse en estado fundido o extrudirse antes de la formación de com prim idos. La formulación final puede incluir una o m ás ca p as y puede estar recubierta o sin recubrir; o encapsulada.
La formulación de com prim idos se trata en detalle en "Pharm aceutical D osage Form s: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberm an y L. Lachm an, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISB N 0 -8247 -6918 -X ), cuya divulgación se incorpora en el presente documento a modo de referencia en su totalidad.
La s form ulaciones sólidas para adm inistración oral se pueden formular para que sean de liberación inm ediata y/o modificada. Las form ulaciones de liberación m odificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
La s form ulaciones de liberación modificada a d ecu ad as se describen en la Patente de Estado s Unidos n .° 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas, tales como d ispersiones de alta energía y partículas osm óticas y recubiertas se encuentran en Verm a y col., Pharm aceutical Technology O n-line, 25(2), 1 - 14 (2001). El uso de goma de m a scar para lograr una liberación controlada se describe en el documento W O 00/35298. Las d ivulgaciones de e sa s referencias se incorporan en el presente documento a modo de referencia en su totalidad. Adm inistración parenteral
Los com puestos de la invención también pueden adm inistrarse directamente en el torrente sanguíneo, dentro del músculo, o en un órgano interno. Los m edios adecuado s para adm inistración parenteral incluyen la adm inistración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intram uscular y subcutánea. Los dispositivos adecuado s para adm inistración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo m icroagujas), inyectores sin agujas y técnicas de infusión.
La s form ulaciones parenterales son típicam ente soluciones a cuo sas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tam ponantes (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero, para a lgunas aplicaciones, pueden form ularse m ás adecuadam ente como una solución no acuo sa estéril o como una forma se ca para u sar junto con un vehículo adecuado, tal como agua estéril libre de pirógenos.
La preparación de form ulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilm ente usando técnicas farm acéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia.
La solubilidad de los com puestos de la invención usados en la preparación de soluciones parenterales puede aum entarse mediante el uso de té cnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.
La s form ulaciones para adm inistración parenteral pueden form ularse para que sean de liberación inm ediata y/o modificada. Las form ulaciones de liberación m odificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y program ada. Por lo tanto, los com puestos de la invención se pueden formular como un sólido, un sem isólido, o un líquido tixotrópico para su adm inistración como un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del principio activo. Los ejem plos de tales form ulaciones incluyen endoprótesis recubiertas con fárm aco y m icroesferas de P G LA .
Los com puestos de la invención también pueden adm inistrarse por v ía tópica a la piel o m ucosa, es decir, por v ía dérm ica o transdérm ica. Las form ulaciones típ icas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, crem as, pom adas, polvos para espolvorear, aderezos, espum as, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, ven d ajes y m icroem ulsiones. Tam bién pueden u sarse liposom as. Los veh ículo s típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vase lin a líquida, vase lin a blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración; véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955 -958 por Finnin y Morgan (octubre de 1999). Otros m edios de adm inistración tópica incluyen la adm inistración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con m icroagujas o sin agujas (por ejemplo, Po w derject™ , B io ject™ , etc.). Las d ivulgaciones de estas referencias se incorporan en el presente documento por referencia en su s totalidades.
La s form ulaciones para adm inistración tópica se pueden formular para que sean de liberación inm ediata y/o modificada. Las form ulaciones de liberación m odificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los com puestos de la invención también se pueden adm inistrar por v ía intranasal o por inhalación, típicam ente en forma de un polvo seco (ya se a solo, como una m ezcla, por ejemplo, en una m ezcla se ca con lactosa, o como partículas de com ponentes m ezclados, por ejemplo, m ezclados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como un pulverizador de aerosol desde un recipiente presurizado, la bomba, el pulverizador, un atom izador (preferentemente, un atom izador que usa electrodinám ica para producir una niebla fina) o un nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2 -te trafluo ro etano o 1 ,1 , 1 ,2 ,3 ,3 ,3 -heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede incluir un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
E l recipiente presurizado, la bomba, el pulverizador, el atom izador o el nebulizador contiene una solución o suspensión de compuesto o com puestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación del principio activo, un propulsor (o propulsores) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o ácido oligoláctico. A ntes del uso en una formulación de polvo seco o en suspensión, el fárm aco se m icroniza a un tam año adecuado para la adm inistración por inhalación (típicam ente m enos de 5 micrómetros). Esto puede lograrse mediante cualquier procedimiento de triturado apropiado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda por chorro de lecho fluido, procesam iento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, hom ogeneización a alta presión o secado por pulverización.
La s cá p su la s (hechas, por ejemplo, de gelatina o de H P M C ), am pollas y cartuchos para su uso en un inhalador o un insuflador pueden form ularse para que contengan una m ezcla en polvo del com puesto de la invención, una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento, tal como L-leucina, manitol o estearato de m agnesio. La lactosa puede se r anhidra o estar en forma de monohidrato, preferentemente lo último. Otros excipientes adecuado s incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sa ca ro sa y trehalosa.
U na formulación de solución adecuada para su uso en un atom izador que usa electrohidrodinám ica para producir una neblina fina puede contener de 1 pg a 20 mg del compuesto de la invención por accionam iento y el volum en de accionam iento puede variar de 1 pl a 100 pl. Una formulación típica incluye un com puesto de la invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar del propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Los sabo res adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarin a o sacarin a sódica, pueden añadirse a estas form ulaciones de la invención destinadas a la adm inistración inhalada/intranasal.
La s form ulaciones para adm inistración inhalada/intranasal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, ácido poli(D L-láctico-coglicólico (P G LA ). La s form ulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
En el caso de los inhaladores y aero soles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que sum inistra una cantidad medida. La s unidades de acuerdo con la invención se disponen típicam ente para adm inistrar una dosis m edida o "inhalación" que contiene una cantidad d esead a del compuesto de la invención. La dosis diaria global se puede adm inistrar en una única dosis o, m ás habitualmente, como dosis divididas a lo largo del día.
Los com puestos de la invención se pueden adm inistrar por v ía rectal o por v ía vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesario o enem a. La m anteca de cacao es una base tradicional para supositorios, pero se pueden usar d iversas alternativas, según sea necesario.
La s form ulaciones para la adm inistración rectal/vaginal se pueden formular para que sean de liberación inm ediata y/o modificada. Las form ulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los com puestos de la invención también se pueden adm inistrar directamente al ojo u oído, típicam ente en forma de gotas de una suspensión o solución m icronizada en solución salina estéril isotónica, con pH ajustado. Otras form ulaciones para adm inistración ocular o aural incluyen pom adas, im plantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistem as en partículas o ve sícu la s, tales como niosom as o liposom as. Un polímero, tal como un ácido poliacrílico reticulado, alcohol de polivinilo, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilm etilcelulosa, hidroxietilcelulosa o m etilcelulosa o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gellan, se puede incorporar junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. T a le s form ulaciones también se pueden adm inistrar mediante iontoforesis.
L a s form ulaciones para adm inistración ocular/aural se pueden formular para que sean de liberación inm ediata y/o modificada. L a s form ulaciones de liberación m odificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada.
O tras tecnologías
L o s com puestos de la invención se pueden com binar con entidades m acrom oleculares solubles, tales como ciclodextrina y su s derivados adecuado s o polím eros que contienen polietilenglicol, con el fin de m ejorar su solubilidad, tasa de disolución, enm ascaram iento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de adm inistración anteriormente m encionados.
Los com plejos de fárm aco-ciclodextrina, por ejemplo, resultan generalm ente útiles para la m ayoría de las form as de dosificación y v ía s de adm inistración. S e pueden u sar tanto com plejos de inclusión como de no inclusión. Com o alternativa a la com plejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede u sarse como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Los m ás com únm ente usados para estos fines son alfa, beta y g a m m aciclodextrinas, cuyos ejem plos se pueden encontrar en las publicaciones de P C T n.° W O 91 / 11172 , W O 94 /02518 y W O 98/55148.
Dosificación
La cantidad del com puesto activo adm inistrada dependerá del sujeto que se está tratando, de la gravedad del trastorno o afección, de la tasa de adm inistración, de la disposición del com puesto y la discreción del médico que prescribe. Sin embargo, una dosis eficaz típicam ente está en un intervalo de aproxim adam ente 0,001 a aproxim adam ente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferentemente, de aproxim adam ente 0,01 a aproxim adam ente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. P ara un ser hum ano de 70 kg, se ría una cantidad de aproxim adam ente 0,07 a aproxim adam ente 7000 m g/día, preferentemente, de aproxim adam ente 0,7 a aproxim adam ente 2500 m g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente m encionado pueden se r m ás que adecuados, m ientras que en otros ca so s se pueden u sar dosis aún m ayores sin que causen ningún efecto secundario perjudicial, con tales dosis m ayores típicam ente divididas en varias dosis pequeñas para su adm inistración a lo largo del día.
Kit de partes
En la m edida en que se pueda d esea r adm inistrar una com binación de principios activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enferm edad o afección particular, está dentro del ámbito de la presente invención que dos o m ás com posiciones farm acéuticas, al m enos una de las cu ales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, se pueden com binar de m anera conveniente en la forma de un kit adecuado para la coadm inistración de las com posiciones. Por lo tanto, el kit de la invención incluye dos o m ás com posiciones farm acéuticas sep aradas, al m enos una de las cuales contiene un com puesto de la invención, y m edios para conservar por separado dichas com posiciones, tales como un recipiente, una botella dividida o un paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de tal kit es el pack de am pollas usado para el em paquetado de los comprimidos, cá p sula s y sim ilares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para adm inistrar diferentes form as de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para adm inistrar las com posiciones sep a ra d as a diferentes intervalos de dosificación, o para titular las com posiciones sep arad as entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit típicam ente incluye instrucciones para la adm inistración y puede estar provisto de una m em oria de ayuda.
Terapia de combinación
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "terapia de combinación" se refiere a la adm inistración de un compuesto la invención junto con al m enos un agente farm acéutico o médico adicional (por ejemplo, un agente anticancerígeno), bien de m anera secuencial o de m anera sim ultánea.
Tal como se ha indicado anteriormente, los com puestos de la invención se pueden usar en com binación con uno o m ás agentes anticancerígenos adicionales que se describen a continuación. Cuando se usa una terapia de com binación, los uno o m ás agentes anticancerígenos adicionales se pueden adm inistrar de m anera secuencial o sim ultánea con el com puesto de la invención. En una realización, el agente anticancerígeno adicional se adm inistra a un m amífero (por ejemplo, un se r humano) antes de la adm inistración del compuesto de la invención. En otra realización, el agente anticancerígeno adicional se adm inistra al m amífero después de la adm inistración del compuesto de la invención. En otra realización, el agente anticancerígeno adicional se adm inistra al m amífero (por ejemplo, un se r humano) de m anera sim ultánea con la adm inistración del com puesto de la invención.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de crecimiento celular anómalo en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la invención, tal como se define anteriormente (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo), en combinación con uno o más (preferentemente de uno a tres) agentes anticancerígenos seleccionados del grupo que consiste en agentes antiangiogénesis e inhibidores de la transducción de la señal y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que las cantidades del principio activo y la combinación de agentes anticancerígenos cuando se toman en conjunto es terapéuticamente eficaz para tratar dicho crecimiento celular anómalo.
En una realización de la presente invención, el agente anticancerígeno usado junto con un compuesto de la invención y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento es un agente antiangiogénesis (por ejemplo, un agente que detiene en los tumores el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos). Los ejemplos de agentes antiangiogénesis incluyen, por ejemplo, los inhibidores de VEGF, los inhibidores de VEGFR, los inhibidores de TIE-2, los inhibidores de PDGFR, los inhibidores de angiopoietina, los inhibidores de PKCp, los inhibidores de COX-2 (ciclooxigenasa II), integrinas (alfa-v/beta-3), los inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), y los inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de la matriz 9).
Los agentes antiangiogénesis preferidos incluyen sunitinib (Sutent™), bevacizumab (Avastin™), axitinib (AG 13736), SU 14813 (Pfizer), y AG 13958 (Pfizer).
Los agentes antiangiogénesis adicionales incluyen vatalanib (CGP 79787), Sorafenib (Nexavar™), pegaptanib octasodio (Macugen™), vandetanib (Zactima™), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), Az D 2171 (AstraZeneca), ranibizumab (Lucentis™), Neovastat™ (AE 941), tetratiomolibdato (Coprexa™), AMG 706 (Amgen), trampa de VEGF (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), telatinib (BAY 57-9352) y CP-868,596 (Pfizer).
Otros agentes antiangiogénesis incluyen enzastaurina (LY 317615), midostaurina (CGP 41251), perifosina (KRX 0401), teprenona (Selbex™) y UCN 01 (Kyowa Hakko).
Otros ejemplos de agentes antiangiogénesis que se pueden usar junto con un compuesto de la invención y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen celecoxib (Celebrex™), parecoxib (Dynastat™), deracoxib (SC 59046), lumiracoxib (Preige™), valdecoxib (Bextra™), rofecoxib (Vioxx™), iguratimod (Careram™), IP 751 (Invedus), SC-58125 (Pharmacia) y etoricoxib (Arcoxia™).
Otros agentes antiangiogénesis incluyen exisulind (Aptosyn™), salsalato (Amigesic™), diflunisal (Dolobid™), ibuprofeno (Motrin™), cetoprofeno (Orudis™), nabumetona (Relafen™), piroxicam (Feldene™), naproxeno (Aleve™, Naprosyn™), diclofenaco (Voltaren™), indometacina (Indocin™), sulindaco (Clinoril™), tolmetina (Tolectin™), etodolaco (Lodine™), cetorolaco (Toradol™) y oxaprozina (Daypro™).
Otros agentes antiangiogénesis incluyen ABT 510 (Abbott), apratastat (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), inciclinida (Metastat™), y PCK 3145 (Procyon).
Otros agentes antiangiogénesis incluyen acitretina (Neotigason™), plitidepsina (aplidine™), cilengtida (EMD 121974), combretastatina A4 (CA4P), fenretinida (4 HPR), halofuginona (Tempostatin™), Panzem™ (2-metoxiestradiol), PF-03446962 (Pfizer), rebimastat (BMS 275291), catumaxomab (Removab™), lenalidomida (Revlimid™), escualamina (EVIZON™), talidomida (Thalomid™), Ukrain™ (NSC 631570), Vitaxin™ (MEDI 522) y ácido zoledrónico (Zometa™). En otra realización, el agente anticancerígeno es un denominado inhibidor de la transducción de la señal (por ejemplo, inhibición de los medios por los cuales las moléculas reguladoras que rigen los procesos fundamentales de crecimiento celular, diferenciación y supervivencia comunicados dentro de la célula). Los inhibidores de transducción de la señal incluyen pequeñas moléculas, anticuerpos y moléculas antisentido. Los inhibidores de la transducción de la señal incluyen por ejemplo inhibidores de cinasa (por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa o inhibidores de serina/treonina cinasa) e inhibidores del ciclo celular. Más específicamente, los inhibidores de la transducción de la señal incluyen, por ejemplo, inhibidores de farnesil proteína transferasa, inhibidor de EGF, ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, pan erb, los inhibidores de IGF1R, MEK, los inhibidores de c-Kit, los inhibidores de FLT-3, los inhibidores de K-Ras, los inhibidores de cinasa PI3, los inhibidores de JAK, los inhibidores de STAT, los inhibidores de Raf cinasa, los inhibidores de Akt, el inhibidor de mTOR, los inhibidores de cinasa P70S6, los inhibidores de la vía WNT y los denominados inhibidores de cinasa multidirigidos.
Los inhibidores de transducción de señal preferidos incluyen gefitinib (Iressa™), cetuximab (Erbitux™), erlotinib (Tarceva™), trastuzumab (Herceptin™), sunitinib (Sutent™), imatinib (Gleevec™) y D325901 (Pfizer).
Los ejemplos adicionales de inhibidores de transducción de la señal que se pueden usar junto con un compuesto de la invención y las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), lonafarnib (Sarasar™), pelitrexol (AG 2037), matuzumab (EMD 7200), nimotuzumab (TheraCI M hr 3™), panitumumab (Vectibix™), Vandetanib (Zactima™), pazopanib (SB 786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim) y Cervene™ (TP 38).
Otros ejemplos de inhibidor de transducción de la señal incluyen PF-2341066 (Pfizer), PF-299804 (Pfizer), canertinib (CI 1033), pertuzumab (O m nitarg™ ), Lapatinib (T yce rb ™ ), pelitinib (E K B 569), miltefosina (M iltefosin™ ), BM S 599626 (Bristol-M yers Squibb), La p ule u ce l-T (N eu ven g e™ ), N e u V a x ™ (vacuna del cáncer E75), O s id e m ™ (Id M 1), mubritinib (T A K -165 ), C P -724 ,714 (Pfizer), panitumumab (V ectib ix™ ), lapatinib (T yce rb ™ ), P F -299804 (Pfizer), pelitinib (E K B 569) y pertuzumab (O m nitarg™ ).
Otros ejem plos de inhibidores de transducción de la señal incluyen A R R Y 142886 (Array Biopharm), everolim us (C e rtican ™ ), zotarolim us (E n d e avo r™ ), tem sirolim us (T o rise l™ ), A P 23573 (A R IA D ) y Vx 680 (Vertex).
De m anera adicional, otros inhibidores de transducción de la señal incluyen X L 647 (Exelixis), sorafenib (N exavar™ ), L E -A O N (universidad de Georgetown) y G I-4000 (Globelm m une).
Otros inhibidores de transducción de la señal incluyen A B T 751 (Abbott), alvocidib (flavopiridol), BM S 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erim os), indisulam (E 7070), seliciclib ( C Y C 200), B IO 112 (O nc Bio), B M S 387032 (Bristol-M yers Squibb), P D 0332991 (Pfizer) y A G 024322 (Pfizer).
La presente invención contempla el uso de com puestos de la invención junto con agentes antineoplásicos clásicos. Los agentes antineoplásicos clásico s incluyen pero no se limitan a m oduladores horm onales tales como agentes terapéuticos horm onales, antihorm onales, agonistas de andrógenos, antagonistas de andrógenos y antiestrógenos, inhibidores deacetilasa (H D A C), agentes de silenciam iento de genes o agentes de activación de genes, ribonucleasas, proteosómicos, inhibidores de la topoisom erasa I, derivados de camptotecina, inhibidores de la topoisom erasa II, agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidor de poli(A D P-ribosa) polim erasa-1 (P A R P -1) , inhibidores de microtubulina, antibióticos, inhibidores del huso de origen vegetal, com puestos de coordinación de platino, agentes terapéuticos de genes, oligonucleótidos antisentido, agentes de selección de d ianas vascu la re s (V TA ) y estatinas Los ejem plos de agentes antineoplásicos clásico s usados en terapia de com binación con un compuesto de la invención, opcionalm ente con uno u otros agentes m ás incluyen, aunque sin limitación, glucocorticoides, tales como dexam etasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona y progestinas tales como m edroxiprogesterona, acetato de megestrol (M egace), mifepristona (RU -486), m oduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SE R M ; tales como tamoxifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, fispemifeno, ormeloxifeno, ospemifeno, tesmilifeno, toremifeno, trilostano y C H F 4227 (Cheisi)), reguladores negativos selectivos del receptor de estrógenos (S E R D ; tales como fulvestrant), exem estano (Aromasin), anastrozol (Arimidex), atam estano, fadrozol, letrozol (Fem ara), hormona liberadora de gonadotropina (G nR H ; también com únm ente denom inada hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH]) agonistas tales como buserelina (Suprefact), goserelina (Zoladex), leuprorelina (Lupron) y triptorelina (Trelstar), abarelix (Plenaxis), bicalutam ida (Casodex), ciproterona, flutamida (Eulexin), megestrol, nilutamida (Nilandron) y osaterona, dutasterida, epristerida, finasterida, Sereno a repens, P H L 00801, abarelix, goserelina, leuprorelina, triptorelina, bicalutam ida, tamoxifeno, exem estano, anastrozol, fadrozol, formestano, letrozol y com binaciones de los mismos.
Otros ejem plos de agentes antineoplásicos clásico s usados junto con los com puestos de la invención incluyen, pero sin limitación, ácido hidroxámico suberoilanilida (SA H A , M erck Inc./Aton Pharm aceuticals), depsipéptido (F R 901228 o FK 228 ), G 2 M -777 , M S -275 , pivaloiloximetil butirato y P X D -101 ; O nco n asa (ra n p irn a sa ),P S -341 (Ml N-341), V elcad e (Bortezomib), 9-am inocam ptotecina, belotecán, B N -80915 (Roche), camptotecina, diflomotecán, edotecarina, exatecano (Daiichi), gim atecano, 10-hidroxicam ptotecina, irinotecano H C l (Cam ptosar), lurtotecano, O ratecina (rubitecan, Supergen), S N -38 , topotecano, camptotecina, 10-hidroxicam ptotecina, 9-am inocam ptotecina, irinotecano, S N -38 , edotecarina, topotecano, aclarubicina, adriam icina, am onafida, am rubicina, annam icina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsam itrucina, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, galarubicina, hidroxicarbam ida, nemorrubicina, novantrona (mitoxantrona), pirarrubicina, pixantrona, procarbazina, rebecam icina, sobuzoxano, taflupósido, valrubicina, Z inecard (dexrazoxana), N-óxido de m ostaza de nitrógeno, ciclofosfam ida, A M D -473, altretamina, A P -5280, apaziquona, brostalicina, bendam ustina, busulfan, carboquona, carm ustina, cloram bucilo, dacarbazina, estram ustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, K W -2170 , lomustina, m afosfam ida, mecloretam ina, melfalan, mitobronitol, mitolactol, mitomicina C , mitoxatrona, nimustina, ranim ustina, temozolomida, tiotepa y com puestos alquilantes de coordinación de platino tales como cisplatino, Paraplatino (Carboplatino), eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, Eloxatina (oxaliplatino, Sanofi), estreptozocina, satraplatino y com binaciones de los m ism os.
La invención también contempla el uso de los com puestos de la invención junto con inhibidores de dihidrofolato reductasa (tales como metotrexato y NeuTrexin (trimetresato glucuronato)), antagonistas de purina (tales como 6 -mercaptopurina ribósido, m ercaptopurina, 6-tioguanina, cladribina, clofarabina (Clolar), fludarabina, nelarabina y raltitrexed), antagonistas de pirimidina (tales como 5-fluorouracil (5-FLU ), Alim ta (premetrexed disódico, L Y 231514 , MTA), capecitabina (X e lo d a™ ), citosina arabinósido, G e m z a r™ (gem citabina, Eli Lilly), Tegafur (U F T Orzel o Uforal e incluyendo la com binación T S -1 de tegafur, gimestat y otostat), doxifluridina, carmofur, citarabina (incluyendo las form as de ocfosfato, fosfato estearato, liberación sostenida y liposom as), enocitabina, 5 -azacitid ina (Vidaza), decitabina y etinilcitidina) y otros antimetabolitos tales como eflornitina, hidroxiurea, leucovorina, nolatrexed (Thymitaq), triapina, trimetrexato, ácido N -(5-[N -(3,4-d ih idro-2-m etil-4-oxoquinazolin -6-ilm etil)-N -m etilam ino]-2-tenoil)-L-glutám ico, a G-014699 (Pfizer Inc.), A B T -472 (Abbott Laboratories), In O-1001 (Inotek Pharm aceuticals), K U -0687 (K u D O S Pharm aceuticals) y G P I 18180 (Guilford Pharm Inc) y com binaciones de los mismos.
Otros ejem plos de agentes citotóxicos antineoplásicos clásico s usados en terapia de com binación con un compuesto de la invención, opcionalm ente con uno u otros agentes m ás incluyen, aunque sin limitación, Abraxano (Abraxis B ioScience, Inc.), Batabulina (Amgen), E P O 906 (Novartis), Vinflunina (Bristol- Myers Squibb Com pany), actinom icina D, bleomicina, mitomicina C , neocarcinostatina (Zinostatina), vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina (Navelbina), docetaxel (taxotere), ortataxel, paclitaxel (incluyendo Taxoprexina un conjugado de DHA/paciltaxel), cisplatino, carboplatino, Nedaplatino, oxaliplatino (Eloxatino), Satraplatino, Cam ptosar, capecitabina (Xeloda), oxaliplatino (Eloxatino), Taxotere alitretinoina, Canfosfam ida (T e lcyta™ ), D M X A A (Antisoma), ácido ibandrónico, L -asparag inasa, pegaspargasa (O n ca sp a r™ ), Efaproxiral (terapia de radiación Efaproxyn™ )), bexaroteno (Targ retin™ ), Tesm ilifeno (D P P E - mejora la eficacia de los citotóxicos)), T h e rato p e ™ (Biomira), Tretinoina (V e sa n o id ™ ), tirapazam ina (T riza o n e ™ ), motexafina gadolínica (X cytrin ™ ) C o ta ra ™ (mAb) y N B I-3001 (Protox Therapeutics), poliglutam ato-paclitaxel (X yo tax ™ ) y com binaciones de los m ism os.
L o s ejem plos adicionales de agentes antineoplásicos clásico s usado s en terapia de com binación con un compuesto de la invención, opcionalm ente con uno u otros agentes m ás incluyen, aunque sin limitación, A dvexina (IN G 201), TN F e ra d e (G en eVec, un compuesto que expresa T N F alfa en respuesta a la radioterapia), R B 94 (Baylor College of Medicine), G e n a se n se (O blim ersen, Genta), Com bretastatina A 4 P (CA 4P ), O xi-4503, a Ve -8062, z D-6126, T Z T -1027 , Atorvastatina (Lipitor, Pfizer Inc.), Provastatina (Pravachol, Bristol-M yers Squibb), Lovastatina (Mevacor, M erck Inc.), Sim vastatina (Zocor, M erck Inc.), Fluvastatina (Lescol, Novartis), Cerivastatina (Baycol, Bayer), Rosuvastatina (Crestor, A straZeneca), Lovostatina, N iacina (Advicor, Kos Pharm aceuticals), Caduet, Lipitor, torcetrapib y com binaciones de los mismos.
Otra realización de la presente invención de particular interés se refiere a un procedimiento para el tratamiento de cáncer de m am a en un se r humano en necesidad de dicho tratamiento, que com prende adm inistrar a dicho ser humano una cantidad de un com puesto de la invención, en com binación con uno o m ás agentes anticancerígenos (preferentemente de uno a tres) se leccio nados del grupo que consiste en trastuzum ab, tamoxifeno, docetaxel, paclitaxel, capecitabina, gem citabina, vinorelbina, exem estano, letrozol y anastrozol.
En una realización, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer colorrectal en un mamífero, tal como un se r hum ano en necesidad de dicho tratamiento, adm inistrando una cantidad de un compuesto de la invención, en com binación con uno o m ás agentes anticancerígenos (preferentemente de uno a tres). Los ejem plos de agentes anticancerígenos particulares incluyen aquellos usados típicam ente en quimioterapia adyuvante, tales como F O L F O X , una com binación de 5-fluorouracil (5 -F U ) o capecitabina (Xeloda), leucovorina y oxaliplatino (Eloxatina). Los ejem plos adicionales de agentes anticancerígenos particulares incluyen aquellos usados típicam ente en quimioterapia para enferm edad m etastásica, tales como FOLFOx o F O L F O X en com binación con bevacizum ab (Avastin); y F O L F IR I, una com binación de 5 -F U o capecitabina, leucovorina e irinotecán (Cam ptosar). Los ejem plos adicionales incluyen 17 -D M A G , A B X -E F R , A M G -706 , Am T-2003, A N X -510 (CoFactor), aplidina (plitidepsina, Aplidina), Aroplatino, axitinib (A G -13736 ), A Z D -0530 , A Z D -2171, bacilo Calm ette-G uerin (B C G ), bevacizum ab (Avastina), B IO -117 , B IO -145 , B M S -184476 , B M S -275183 , BM S-528664, bortezomib (Velcade), C - 1311 (Sym adex), cantuzum ab mertansine, capecitabina (Xeloda), cetuximab (Erbitux), clofarabina (Clofarex), C M D -193 , combretastatina, Cotara, C T -2106 , C V -247 , decitabina (Dacogen), E -7070 , E -7820 , edotecarina, E M D -273066 , enzastaurina ( L Y -317615 ) epotilona B (E P O -906 ), erlotinib (Tarceva), flavopiridol, G C A N -101, gefitinib (Iressa), huA33, h uC 242-D M 4 , imatinib (G leevec), indisulam , IN G -1, irinotecan ( C P T -11, Cam ptosar) IS IS 2503, ixabepilona, lapatinib (Tykerb), m apatum um ab (H G S -E T R 1 ) , M BT-0206, M E D I-522 (Abregrin), Mitomicina, M K-0457 (VX-680), M LN-8054, N B -1011, N G R -T N F , N V -1020 , oblim ersen (G en asen se, G 3139 ), O ncoVex, O N Y X 015 (C I-1042 ), oxaliplatino (Eloxatin), panitumumab (A B X -E G F , Vectibix), pelitinib (E K B -569 ), pemetrexed (Alimta), P D -325901, P F -0337210 , P F -2341066 , R A D - 001 (Everolim us), R A V -12 , Resveratrol, R ex in -G , S -1 (T S -1) , seliciclib, S N -38 liposoma, estibogluconato de sodio (S S G ), sorafenib (Nexavar), S U -14813 , sunitinib (Sutent), tem sirolim us (C C I 779), tetratiomolibdato, talomida, T L K -286 (Telcyta), topotecán (Hicam tina), trabectedina (Yondelis), vatalanib (P T K -787 ), vorinostat (SA H A , Zolinza), W X -U K 1 y Z Y C 300 , en los que las cantidades del principio activo junto con las cantidades de los agentes anticancerígenos de com binación son eficaces en el tratamiento del cáncer colorrectal.
Otra realización de la presente invención de interés particular se refiere a un procedimiento para el tratamiento de carcinom a de célu las renales en un ser humano en necesidad de dicho tratamiento, que com prende adm inistrar a dicho se r humano una cantidad de un compuesto de la invención, en com binación con uno o m ás agentes anticancerígenos (preferentemente de uno a tres) seleccio nados del grupo que consiste en axitinib (A G 13736 ), capecitabina (Xeloda), interferón alfa, interleucina 2, bevacizum ab (Avastina), gem citabina (gemzar), talidomida, cetuximab (Erbitux), vatalanib (P T K -787 ), sunitinib (Sutent™ ), A G -13736 , S U -11248 , Tarceva, Iressa, Lapatinib y G leevec, en los que las cantidades del principio activo junto con las cantidades de los agentes anticancerígenos de com binación es eficaz en el tratamiento de carcinom a de célu las renales.
Otra realización de la presente invención de particular interés se refiere a un procedimiento para el tratamiento de m elanom a en un se r hum ano en necesidad de dicho tratamiento, que com prende adm inistrar a dicho ser hum ano una cantidad de un com puesto de la invención, en com binación con uno o m ás agentes anticancerígenos (preferentemente de uno a tres) se leccio nados del grupo que consiste en interferón alfa, interleucina 2, tem ozolom ida (Temodar), docetaxel (taxotere), paclitaxel, D acarb azina (D TIC), carm ustina (también conocido como B CN U ), Cisplatino, vinblastina, tamoxifeno, P D -325 ,901, axitinib (A G 13736 ), bevacizum ab (Avastina), talidomida, sorafanib, vatalanib (P T K -787), sunitinib (Sutent™ ), C p G - 7909, Ag -13736, Iressa, Lapatinib y G leevec, en los que las cantidades del principio activo junto con las cantidades de los agentes anticancerígenos de com binación es eficaz en el tratamiento de m elanoma.
Otra realización de la presente invención de particular interés se refiere a un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón en un se r hum ano en necesidad de dicho tratamiento, que com prende adm inistrar a dicho ser humano una cantidad de un com puesto de la invención, en com binación con uno o m ás agentes anticancerígenos (preferentemente de uno a tres) se leccio nados del grupo que consiste en capecitabina (Xeloda), axitinib (A G 13736 ), bevacizum ab (Avastina), gem citabina (gemzar), docetaxel (taxotere), paclitaxel, premetrexed disódico (Alimta), Tarceva, Iressa, Vinorelbina, Irinotecán, Etopósido, Vinblastina, sunitinib (Sute nt™ ) y Paraplatino (carboplatino), en los que las cantidades del principio activo junto con las cantidades de los agentes anticancerígenos de com binación es eficaz en el tratamiento de cáncer de pulmón.
Procedimientos sintéticos
L o s com puestos de la invención se preparan de acuerdo con los procedimientos ejem plares proporcionados en el presente documento y las m odificaciones de los m ism os conocidos por los expertos en la materia. S e ha demostrado una variedad de rutas para la formación de diversos com puestos de lactam a fusionados. Una ruta general para la preparación de com puestos de la invención implica la expansión del anillo de un anillo oxima de 5 miem bros para proporcionar el anillo lactam a de 6 miem bros a través de una redisposición de Beckm an (Procedim iento A). De forma análoga, un anillo de oxima de se is miem bros podría som eterse a la expansión del anillo para proporcionar un anillo de lactam a de 7 miembros. La funcionalidad adicional en el precursor de lactam a puede modificarse mediante m anipulaciones de grupos funcionales convencionales, tales como las etapas de protección/desprotección, alquilación, acilación, activación o acoplamiento. C om o alternativa, la sustitución d eseada podría instalarse en el anillo aromático fusionado a la lactam a antes de la expansión del anillo (por ejemplo, Procedim iento C ). Independientem ente del orden de los pasos, el resto de piridinona se puede instalar por alquilación del átomo de nitrógeno de la lactam a en condiciones estándar. En a lgunas realizaciones, puede se r deseable modificar los sustituyentes en el anillo aromático condensado después de la instalación de la piridinona (por ejemplo, los Procedim ientos B y D).
Una ruta alternativa para la preparación de los m ateriales de partida de lactam a fusionados implica la redisposición de los N-óxidos de quinolina o isoquinolina a las correspondientes lactam as insaturadas (por ejemplo, Procedim ientos E y I). La reducción, por ejemplo, por hidrogenación, proporciona la lactam a saturada, que puede m odificarse para instalar el resto de piridinona y la funcionalidad d eseada en el anillo aromático condensado como anteriormente. En algunos caso s, es deseable instalar un grupo funcional reactivo, tal como un haluro de arilo o triflato en el anillo aromático condensado. T a le s grupos pueden u sarse como identificadores de grupos funcionales en diversas reacciones de acoplam iento para instalar grupos sustituyentes adicionales.
Por ejemplo, en el Procedim iento F, la reorganización de Curtius de un intermedio de azida de acilo instala una funcionalidad am ino protegida por Boc. T a l grupo podría u sarse en reacciones de acoplamiento, por ejemplo, con com puestos de carbonilo activados para productos acilados. El grupo aril amino desprotegido también se puede convertir a una variedad de otros grupos funcionales a través de la intermediación de un ion aril diazonio. Por ejemplo, la formación del ion diazonio usando N aN O 2 en presencia de C u B r da como resultado un intermediario de arilbromuro (Procedim iento F). La reacción de tal ion diazonio con otras sa le s de cobre, por ejemplo, C u C l o C u C N , se esperaría que proporcionara los sustituyentes cloro o ciano, respectivam ente. Los iones de diazonio también se pueden convertir en yoduros o fluoruros por reacción con Kl o H B F 4, o a fenoles por reacción con H 2 O y un ácido fuerte, tal como H 2 S O 4 a temperatura elevada. En otros procedimientos, un haluro de arilo puede instalarse usando condiciones de halogenación conocidas. En el Procedim iento L, un bromuro de arilo se instala por reacción de un intermedio fenólico con N B S. Dependiendo de los otros grupos funcionales presentes, a s halogenaciones arom áticas podrían efectuarse utilizando d iversas fuentes halógenas electrófilas (por ejemplo, Br2 , I2 , Cb, N B S, NIS, N C S ) o a través de halogenaciones de Friedel-Crafts, etc.
Los intermedios de haluro de arilo se pueden utilizar para el acoplam iento cruzado usando una variedad de reacciones m ediadas por metales. Com o se muestra en los Procedim ientos F y P, el acoplam iento de Suzuki con ácidos aril borónicos o ésteres aril borónicos puede u sarse para formar e n laces arilo-arilo. De forma análoga, el bromuro de arilo podría u sarse en una variedad de otras reacciones de acoplam iento cruzado, tales como reacciones de Stille o Sonigashara. En algunos casos, un haluro de arilo puede incorporarse en los m ateriales de partida originales (por ejemplo, el Procedim iento I) y puede u sarse en reacciones sim ilares.
Otros grupos funcionales reactivos en el anillo de arilo condensado pueden m odificarse mediante transform aciones de grupos funcionales estándar. Por ejemplo, un sustituyente éster se puede hidrolizar y acoplar con am inas, como se muestra en el Procedim iento G. Com o alternativa, el éster o ácidos podrían reducirse a alcoholes, o convertirse en cetonas o aldehídos. T a le s grupos podrían sufrir m odificaciones adicionales. Por ejemplo, los intermedios de alcohol podrían alquilarse para proporcionar grupos alcanoxi o benciloxi. Los alcoholes también pueden convertirse en grupos salientes (por ejemplo, mesilato, tosilato, haluro) que puede ser desplazado por nucleófilos, tales como am inas, tioles, alcóxidos, fenóxidos y sim ilares, o som etidos a Mitsunobu u otras reacciones, am pliando en gran medida la diversidad de grupos que se pueden instalar. De forma análoga, las cetonas o los aldehídos pueden som eterse a reacciones de adición nucleofílicas, a lquilaciones reductivas y sim ilares.
S e proporcionan rutas adicionales para la formación de lactam as fusionadas en los Procedim ientos H y J. En cada caso, un grupo alquilam ino enm ascarado de una longitud apropiada se instala en el átomo de carbono en posición orto respecto a un éster de carboxilato en un anillo de arilo. La desprotección de los grupos am ina y éster permite que ocurra la ciclación intram olecular para proporcionar la lactam a fusionada. De forma análoga, en el Procedim iento U, se forma un anillo lactam a de cinco miem bros por N -alquilación de un éster 2-(brom om etil)-benzoato con una piridin-2 (1H )-o n a adecuada sustituida con aminometilo seguida de lactam ización. E el Procedim iento V, el anillo de lactam a se genera por reducción de un éster de 2-cianom etil-benzoato para proporcionar un éster de 2-am inom etil-benzoato, que también sufre lactam ización.
S e proporciona una variedad de rutas sintéticas para la preparación de com puestos de benzoxazepina, incluyendo, por ejemplo, la formación de e n laces carbono-oxígeno o carbono-nitrógeno en el Procedim iento K, se usa una ciclación intram olecular de Mitsunobu para formar el anillo de oxazepina mediante la instalación de un enlace entre un oxígeno fenólico y un alcohol activado del grupo saliente. En los Procedim ientos L y M, el enlace am ida de lactam a se forma por reacción de una am ina derivatizada con un ácido benzoico activado. En los Procedim ientos N y Q, el anillo de oxazepina se forma por ciclación catalizada por una base de un intermedio de N-hidroxietil fluorobenzam ida. El Procedim iento O proporciona aún otra ruta que implica la lactam ización catalizada por ácido de Lew is de una am ina secundaria sobre el benzoato. En el Procedim iento R, el anillo de oxazepina está formado por lactam ización catalizada por base de un aromático sustituido con 2-am inoetoxi que porta un orto carboxilato. T a le s com puestos pueden funcionalizarse adicionalm ente, por ejemplo, por acoplam iento de Suzuki (Procedim iento P) o análogam ente a las m anipulaciones del grupo funcional ya descritas en el presente documento.
En algunos procedimientos, un intermedio de lactam a adecuado puede estar fácilm ente disponible, y puede m odificarse para instalar los grupos sustituyentes apropiados (por ejemplo, los Procedim ientos S, T y W ). En particular, el átomo de nitrógeno de una lactam a puede m odificarse por N -alquilación con una piridin-2(1 H)-ona adecuadam ente protegida, tales como 2-benciloxi-3-clorom etil-4,6-dim etil-piridina, que puede desprotegerse para proporcionar la p irid in -2(1H )-o n a sustituida.
Estos y otros procedimientos se ejem plifican en la preparación de los ejem plos proporcionados en el presente documento. Los expertos en la materia entenderán que la selección de m ateriales de partida y el orden particular de las etapas, incluyendo, por ejemplo, formación del anillo de lactama, instalación o m anipulación de diversos grupos sustituyentes en la lactam a fusionada o su s precursores, e instalación del resto de piridinona, puede variarse mediante la selección de una estrategia sintética adecuada.
S e proporcionan ejem plos sintéticos a través de los Ejem plos y en las T a b la s 1 y 2 a continuación. Los valores E Z H 2 C I50 (pM) para W T E Z H 2 y Mutante Y 641N E Z H 2 se proporcionan en la Ta b la 3 para com puestos ejem plares de la invención.
La s siguientes abreviaturas se usan a lo largo de todos los Ejem plos: "Ac" significa acetilo, "AcO" o "OAc" significa acetoxi, "Ac2 O" significa anhídrido acético, "ACN" o "MeCN" significa acetonitrilo, "AlBN" significa azobisisobutironitrilo, "BOC", "Boc" o "boc" significa N-ferc-butoxicarbonilo, "Bn" significa bencilo, "BPO" significa peróxido de dibenzoílo, "Bu" significa butilo, "iBu" significa isobutilo, "sBu" significa sec-butilo, "tBu" significa ferc-butilo, "tBuOK" o "KOtBu" significa ferc-butóxido potásico, "CDI" significa carbonildiim idazol, "DCM" (C H 2 C b ) significa cloruro de metileno, "DEAD" significa azodicarboxilato de dietilo, "DIAD" significa azodicarboxilato de diisopropilo, "DIPEA " o "DIEA" significa diisopropil etil am ina, "DBU" significa 1,8 -d iazabicic lo [5.4.0]undec-7-eno, "DIBA L-H " significa hidruro de diisobutilaluminio, "DMA" significa N ,N -dim etilacetam ida, "DMAP" significa 4-dim etilam inopiridina, "DME" significa dimetoxietano, "DMF" significa N-N-dim etilform am ida, "DMS" significa sulfuro de dimetilo, "DM SO" significa sulfóxido de dimetilo, "dppf' significa (difenilfosfino)ferroceno, "D P PP" significa 1,3-bis(difenilfosfino)propano, "Et" significa etilo, "EtOAc" significa acetato de etilo, "EtOH" significa etanol, "HATU" significa hexafluorofosfato de 2 -( 7 -a z a -1 H -benzotriazo l-1-il)-1,1,3,3-tetram etiluro nio , "HOAc" de "AcOH" significa ácido acético, "i-Pr" o "¡Pr" significa isopropilo, "IPA" significa alcohol isopropílico, "KHM DS" significa hexam etildisilazida potásica (bis(trimetilsilil)amida de potasio), "LiHM DS" significa hexam etildisilazida de litio (bis(trimetilsilil)amida de litio), "m CPBA " significa ácido m eta-cloroperoxibenzoico, "Me" significa metilo, "MeOH" significa metanol, "Ms" significa metanosulfonato (comúnm ente llamado 'mesilato'), "M TBE" significa t-butil metil éter, "NBS" significa N-brom osuccinim ida, "N CS" significa N-clorosuccinim ida, "NIS" significa N -yodosuccinim ida, "NMM" significa N-metilmorfolina, "NMP" significa 1 -metil 2-pirrolidinona, "Ph" significa fenilo, "RuPhos" significa 2-Diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo, "Selectfluor" significa bis(tetrafluoroborato) de clorom etil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, "TEA" significa trietil am ina, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "Tf' significa trifluorometanosulfonato (comúnm ente llam ado 'triflato'), "THF" significa tetrahidrofurano, "TMS" significa trimetilsililo, "TMSA" significa trim etilsililazida, "TsCl" significa cloruro de toluenosulfonilo (comúnm ente llam ado 'tosilato'), "SFC " significa crom atografía de fluidos supercríticos, "TLC" significa crom atografía de capa fina, "Fr" significa fracción de retención, "~" significa aproxim adam ente, "ta" significa temperatura ambiente, "h" significa horas, "min" significa minutos, "eq." significa equivalentes.
Preparación de Intermedios sintéticos
Compuesto F: 8-cloro-1-oxo-7-(propan-2-¡lox¡)-1.2.3.4-tetrah¡droiso gu¡nol¡n -5-carbo x¡lato de metilo
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Una m ezcla de 3,5-dibrom o-4-m etil-fenol ( 11, 2 g, 42 ,1 mmol), 2-yodopropano (8,50 ml, 85,0 mmol), carbonato potásico (17 ,5 g, 126 mmol) y DM F anhidra (100 ml) se agitó a 80 ° C durante 3 horas. D esp ués de enfriar a temperatura ambiente, la m ezcla de reacción se repartió entre éter (300 ml) y agua (300 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salm uera (2 x 300 ml), se secó sobre sulfato sódico, y se concentró al vac ío para dar 1,3 -d ib ro m o -5-isopropoxi-2-m etil-benceno (Cpd A, 12 ,8 g, rendimiento del 99 % ) en forma de un aceite.
A una solución de 1,3-d ibrom o -5-isopropoxi-2-m etil-benceno (Cpd A, 12 ,8 g, 41,6 mmol) en M eOH (250 ml) en una bomba Parr de 500 ml se le añadieron K O A c (20,0 g, 204 mmol), D P P P (1,25 g, 3,03 mmol) y Pd(O A c)2 (532 mg, 2,38 mmol). La bomba se cerró herméticamente, se purgó con nitrógeno (3 x) y C O (4x), se rellenó con C O (1,1 M Pa) y se calentó a 100 °C . La presión interna aumentó a 1,31 -1,38 M Pa tras el calentamiento. D esp ués de calentarse a 100 ° C durante una noche la m ezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El recipiente se ventiló y se purgó con nitrógeno (2 x). Los precipitados se filtraron a través de una capa de C E L IT E ® y se lavaron con MeOH. D esp ués de concentrarse al vacío, el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (300 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salm uera (1 x 300 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vac ío para dar dimetil éster del ácido 5-isopropoxi-2-m etil-isoftálico (Cpd B, 10 ,9 g, rendimiento del 99 % ) en forma de un aceite.
A una solución de dimetil éster del ácido 5-isopropoxi-2-m etil-isoftálico (Cpd B, 14 ,5 g, 54,5 mmol) en C C U (250 ml) se le añadió N B S ( 11, 2 g, 60,0 mmol). D esp ués de agitar la m ezcla a 85 ° C durante 5 minutos, se añadió A IB N (2,69 g, 16 ,4 mmol). La m ezcla de reacción resultante se agitó a 85 ° C durante 1 hora. La m ezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y los precipitados se filtraron y se desecharon. El filtrado resultante se concentró al vacío y se purificó por crom atografía en colum na (0-40 % , EtO Ac/heptanos) para dar dimetil éster del ácido 2-brom om etil-5-isopropoxiisoftálico (Cpd C, 17 ,5 g, rendimiento del 93 % ) en forma de un aceite transparente que solidificó después de un periodo de reposo.
A una solución de dimetil éster del ácido 2-brom om etil-5-isopropoxi-isoftálico (Cpd C, 17 ,4 g, 50,5 mmol) en D M SO (200 ml) se le añadió N aC N (3 ,71 g, 75 ,7 mmol) en H 2 O (20 ml). La m ezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La m ezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las fa ses orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (1 x 300 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vac ío y se purificaron por crom atografía en colum na (0-40 % , EtO Ac/heptanos) para dar 2 -(c ianom etil)-5-(propan-2-iloxi)benceno-1,3-d icarboxilato de dimetilo (Cpd D, 12 ,8 g, rendimiento del 87 % ) en forma de un aceite transparente que solidificó después de un periodo de reposo.
S e disolvieron 2-(cianom etil)-5 -(pro pan-2-iloxi)benceno-1,3-d icarboxilato de dimetilo (Cpd D, 1,04 g, 3 ,57 mmol) y hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (2,56 g, 10 ,7 mmol) en M eOH (60 ml) y se enfriaron en un baño de hielo. S e añadió NaBH4 (853 mg, 21,4 mmol) en porciones y la m ezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. A la m ezcla de reacción se le añadieron NH4Cl (sat., ac., 25 ml), H 2 O (25 ml), y EtO A c (50 ml). La solución se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche. Los sólidos residuales se filtraron y la capa a cuo sa se extrajo con EtO A c (3 x 50 ml). Las ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vac ío y se purificaron por crom atografía en colum na (0-60 % , EtO Ac/heptanos) para proporcionar 1-oxo-7-(propan-2-ilo xi)-1,2,3,4-tetrah idroisoquino lin -5-carboxilato de metilo (Cpd E, 644 mg, rendimiento del 69 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 6 1,35 (s, 3 H) 1,36 (s, 3 H) 3 ,35 (t, J = 6,57 Hz, 2 H) 3 ,52 (td, J = 6,57, 3,03 Hz, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 4,61 - 4 ,72 (m, 1 H) 5 ,91 (s a, 1 H) 7 ,62 (d, J = 3,03 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 3,03 Hz, 1 H); EM 264 ,1 [M+H].
A una solución de 1-o xo -7-(propan-2-ilo xi)-1,2,3,4-tetrah idroisoquino lin -5-carboxilato de metilo (Cpd E, 400 mg, 1,52 mmol) en A cO H (5 ml) se le añadió N C S (416 mg, 3,04 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a 100 °C durante una noche. La m ezcla de reacción se concentró al vac ío y el residuo se diluyó con H 2 O y N aH CO 3 (sat., ac.). La capa a cuo sa se extrajo con EtO A c y la capa orgánica se purificó por crom atografía en colum na (EtO A c al 50 % /h e p tan o s) para dar el com puesto del título (Cpd F, 180 mg, 40 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 6 1,40 (s, 3 H) 1,42 (s, 3 H) 3 ,27 - 3 ,36 (m, 2 H) 3 ,37 - 3 ,47 (m, 2 H) 3,88 - 3 ,95 (m, 3 H) 4,62 (dt, J = 12 ,07 , 6 ,13 Hz, 1 H) 6,06 (s a, 1 H) 7,61 (s, 1 H); EM 298,0 [M+H].
Compuesto K: 2-(benc¡lox¡)-4-(f[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡>metil)-3-(cloromet¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡na
Figure imgf000061_0001
A una solución a -40 ° C de terc-butil(dim etil)(prop-2-in-1-iloxi)silano (1,70 g, 10 mmol) en T H F (6 ml) se le añadió gota a gota ¡P rM g C lL iC l (8,46 ml, 11 mmol) manteniendo la temperatura interna por debajo de -20 °C . Una solución de la W -metoxi-W -metilacetamida ( 1, 13 g, 11,0 mmol) en T H F (4 ml) se enfrió a -10 ° C y la solución alquina se añadió a la solución de am ida de W einreb mediante una cánula. La m ezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 10 minutos. La m ezcla de reacción se vertió en una m ezcla de NH4Cl saturado y hielo. La capa acuo sa se extrajo con EtO Ac. La capa orgánica se lavó con salm uera, se secó con Mg2SO4, se filtró, después se concentró al vac ío para dar 5 -{[te rc -butil(d¡m et¡l)s¡l¡l]ox¡}pent-3-¡n-2-ona (Cpd G, 1,5 g, 64 % ) en forma de un aceite.
A una solución a 0 °C de 2-ciano acetam ida (1,74 g, 20 ,7 mmol) y tB u O K (2 ,32 g, 20 ,7 mmol) en D M SO (48 ml) se le añadió 5-{[terc-butil(dim etil)silil]oxi}pent-3-in-2-ona (Cpd G, 4,4 g, 21,0 mmol) gota a gota. La m ezcla de reacción se volvió de color naranja brillante. La m ezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0 °C , después se inactivó con NH4Cl (sat., ac.) y se diluyó con agua, lo que hizo que los sólidos se retiraran por precipitación. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron al vac ío para dar 4-({[terc-butil(dim etil)silil]oxi}m etil)-6-m etil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo (Cpd H, 5,0 g, 86 % ) en forma de un sólido de color castaño.
Una m ezcla de 4-({[terc-butil(dim etil)silil]oxi}m etil)-6-m etil-2-Qxo-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo (Cpd H, 6,6 g, 24 mmol), A g 2 O (6,3 g, 27 mmol) y bencilcloruro (4,1 g, 33 mmol) en tolueno (79 ml) se calentó a 100 ° C durante 21 horas. La m ezcla de reacción se filtró a través de C E L IT E ® , después se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (0-30 % , EtOAc/heptano) para dar 2-(benciloxi)-4-({[terc-butil(dim etil)-silil]oxi}m etil)-6-metilpiridin-3-carbonitrilo (Cpd I, 6,5 g, 74 % ) en forma de un sólido de color castaño.
A una solución a 0 °C de 2-(benciloxi)-4-({[terc-butil(dim etil)silil]oxi}m etil)-6-m etilpiridina-3-carbonitrilo (Cpd I, 1,0 g, 2,8 mmol) en M eOH (5 ml) se le añadió NaBH4 (81 mg, 2 ,1 mmol). La m ezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La m ezcla de reacción se concentró al vac ío para dar [2-(benciloxi)-4-({[tercbut¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}met¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l]metanol (Cpd J, 147 mg, 14 % ) en forma de un sólido.
A una solución a 0 ° C de N C S (70 ,2 mg, 0 ,515 mmol) en D CM (2 ml) se le añadió D M S (34,9 mg, 0,562 mmol). La m ezcla de reacción se enfrió a -40 °C , después se añadió gota a gota una solución de [2-(benciloxi)-4-({[tercbut¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}met¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l]metanol (Cpd J, 175 mg, 0,468 mmol) en D CM (1 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de -30 °C . T ra s la adición completa, la m ezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La m ezcla de reacción se lavó con salm uera, se secó con MgSO4, se filtró, después se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (EtO A c al 0 -30 % /h e p tan o ) para dar el com puesto del título (Cpd K, 120 mg, 65 % ) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7 ,50 (d, J = 7,3 Hz, 2H ), 7,44 - 7 ,29 (m, 3H), 6,94 (s, 1 H), 5,46 (s, 2H ), 4,83 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 2 ,47 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 0 ,14 (s, 6H); EM 392 [M+H].
Compuesto P: 8 -cloro-6-fluo ro -7-(propan-2-ilo xi)-3,4-d ihidroiso guinolin -1(2H )-o na
Figure imgf000062_0001
Una solución de ácido 4-fluoro-3-m etoxibenzoico (1,30 g, 7,64 mmol) y T E A ( 1,25 ml, 8,97 mmol) en sulfolano (6,0 ml) se trató con HA TU (3 ,25 g, 8,55 mmol). D esp ués de 10 minutos, se añadió am inoacetaldehído dimetilacetal (0,925 ml, 8,58 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 30 minutos. D espués, la m ezcla de reacción se trató con H 2 S O 4 conc. (15 ml) y se agitó a 60 ° C durante 2 d ías. La m ezcla de reacción se vertió sobre hielo y se llevó a pH~4 con N aO H 10 M (~55 ml.). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vac ío para dar 6-fluoro-7-m etoxiisoquinolin-1 (2H )-o na (Cpd L, 1,32 g, 89 % ) en forma de un polvo de color blanco.
Una suspensión de 6-fluo ro -7-m eto xiiso quinolin-1(2H )-ona (Cpd L, 0 ,531 g, 2 ,75 mmol) y Pd al 10 % / C en EtOH (20 ml) se agitó vigorosam ente en una atm ósfera de H 2 (globo) a temperatura am biente durante 2 d ías. La m ezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vac ío para dar 6-fluoro -7-m eto xi-3,4-d ih idro isoquino lin -1(2H )-o na (Cpd M, 430 mg, 80 % ) en forma de un polvo de color blanco.
A una solución de 0 °C de 6-fluoro-7-m eto xi-3,4-d ih idro isoquino lin -1(2H )-o na (Cpd M, 0,428 g, 2 ,19 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió tribromuro de boro (1,0 M en DCM , 6,00 ml, 6,00 mmol). La m ezcla de reacción se agitó durante 1 hora, después la m ezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. D esp ués de agitar durante 4 horas, se añadieron agua (25 ml) y EtO A c (100 ml) y la m ezcla se agitó vigorosam ente. Las ca p as se separaron, y la capa orgánica se filtró y se concentró al vac ío para dar 6 -fluoro-7-hidroxi-3,4-d ihidroisoquinolin-1 (2H )-o na (Cpd N, 355 mg, 89 % ) .
A una solución de 6-fluo ro -7-h idro xi-3,4 -d ihidroiso quinolin-1(2H )-o na (Cpd N, 0 ,110 g, 0,607 mmol) en DM F (1 ml) se le añadió n-clorosuccinam ida (0,0780 g, 0,584 mmol). La reacción se agitó a temperatura am biente durante 6 horas. La m ezcla de reacción se diluyó con agua y la solución se extrajo con D CM (x 3). La s cap as orgánicas com binadas se concentraron al vac ío para dar 8-cloro-6-fluoro-7-h idroxi-3,4-d ih idroisoquinolin-1 (2H )-o na (Cpd O, 131 mg, 100 % ) en forma de un aceite transparente.
A una solución de 8-cloro -6-fluo ro -7-h idro xi-3,4 -d ih idro iso quinolin-1(2H )-o na (Cpd O, 131 mg, 0,607 mmol) en DM F (3,0 ml) se le añadieron carbonato de cesio (0 ,210 g, 0,645 mmol) y yoduro de iso-propilo (0,0850 ml, 0,850 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La m ezcla de reacción se diluyó con EtO A c y se lavó con agua (2 X ) y salm uera. La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por crom atografía en colum na (EtO A c al 40 -100 % /h ep tan o ) para dar el com puesto del título (Cpd P, 62 mg, 40 % ) en forma de un sólido de color blanco. EM 258 [M+H].
Compuesto R: 8-clo ro -4,4-d ifluoro-7-m etoxi-3,4 -d ihidroiso quinolin-1(2H )-ona
Figure imgf000063_0001
A una solución de Cpd-a (0,451 g, 2 ,15 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se le añadieron agua (0,30 ml) y ditetrafluoroborato de 1-(clorom etil)-4-fluo ro -1,4-d iazoniabiciclo [2.2.2]octano (0,831 g, 2 ,35 mmol). La reacción se agitó a temperatura am biente durante 72 h. La m ezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con 1 :1 de agua/salm uera y d esp ués salm uera. La capa de acetato de etilo se concentró, y el polvo de color amarillo claro resultante (Cpd-b) se disolvió en diclorometano (15 ml) y se trató con ácido metilsulfónico (0,90 ml, 14 mmol). D espués de 3 h a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con N a H C O 3 ac. sat. La capa de diclorometano se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar Cpd-c (0,269 g, 56 % ) en forma de un polvo de color naranja pálido. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6) ó 10 ,89 (s a, 1 H), 7 ,62 (s, 2H ), 7 ,15 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H); EM 228 [M H]+.
A una solución de 8-cloro-4-fluo ro -7-m etoxiiso quinolin-1(2H )-ona (Cpd-c, 0,267 g, 1, 17 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se le añadieron agua (1,0 ml) y ditetrafluoroborato de 1-(clorom etil)-4-fluoro-1,4-d iazoniabiciclo[2.2.2]octano (0,505 g, 1,43 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo en bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 1 :1 de a gua/salm uera y después salm uera. La capa de acetato de etilo se concentró para dar 8-cloro-4,4-d ifluoro-3-hidroxi-7-m eto xi-3,4-d ih idro -isoquinolin -1(2H )-ona (Cpd Q, 309 mg, 99 % ) en forma de un sólido. El sólido se disolvió en D CM (12 ,0 ml) y se trató con trietilsilano (1,00 ml, 6,26 mmol) y ácido metilsulfónico (0,300 ml, 4,26 mmol). D esp ués de 8 h a temperatura ambiente, la m ezcla de reacción se separó por decantación de los sólidos se lavó con N aH C O 3ac. sat. y se concentró. El residuo resultante se purificó sobre gel de sílice (Biotage S N A P Ultra, 10 g, gradiente de acetato de etilo al 40-90 % en heptano) para dar Cpd R (0,038 g, 13 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6) ó 8 ,52 (s a, 1H ), 7 ,67 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3H), 3 ,81 (dt, J = 3,54, 12 ,25 Hz, 2H ); EM 248 [M H]+.
Compuesto V: 3-(am inom etil)-4,6-d im etilp irid in-2(1H )-ona
Figure imgf000063_0002
S e añadió sodio (23 g, 0,99 mol) a M eOH seco (800 ml) en porciones. D esp ués de la adición, la m ezcla se agitó durante una hora hasta que el sodio se disolvió en su m ayoría. A la m ezcla de reacción se le añadió 2 -c lo ro -4 ,6 -dim etilpiridin-3-carbonitrilo ( 110 g, 0,66 mol). La m ezcla resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante cuatro horas. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc, 10 :1 ) para dar 2-m etoxi-4,6-dim etilpiridin-3-carbonitrilo (Cpd S, 103 g, 100 % ) en forma de un sólido de color blanco.
S e añadió LiAlH4 (48,0 g, 1,27 mol) en M TB E (600 ml) en porciones a temperatura ambiente. A la suspensión se le añadió 2-m etoxi-4,6-dim etilpiridin-3-carbonitrilo (Cpd S, 103 g, 0,636 mol) en M T B E /T H F (1 :1,600 ml) en porciones. La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, después se inactivó con agua (75 ml). El precipitado se recogió por filtración y los sólidos se lavaron con T H F (3 x 100 ml). El filtrado se concentró al vac ío para dar la 1-(2-metoxi-4,6-dimetilpiridin-3-il)metanamina (Cpd T), que se usó en la siguiente etapa directamente.
A una solución de 1-(2-metoxi-4,6-dimetilpiridin-3-il)metanamina (Cpd T) en THF (500 ml) se le añadió Boc2 O (138,1 g, 0,636 mol) en porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc, 10:1) para dar [(2-metoxi-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil]carbamato de tere-butilo (Cpd U, 140 g, 83 % a través de dos etapas) en forma de un sólido de color blanco.
Una solución de [(2-metoxi-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil]carbamato de tere-butilo (Cpd U, 140 g, 0,52 mol) en HCl 6 N (500 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante seis horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se volvió a cristalizar con EtOH para proporcionar el compuesto del título (Cpd V, 77 g, 55 %) en forma de sales clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, D2 O) ó 6,31 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,31-2,30 (s, 6H); EM 175,1 [M+Na].
Compuesto Z: 2-(benc¡lox¡)-3-(cloromet¡l)-4,6-d¡met¡lp¡r¡d¡na
Figure imgf000064_0001
A una solución de 2-hidroxi-4,6-dimetilpiridina-3-carbonitrilo (85,0 g, 0,574 mol) y cloruro de bencilo (87,0 g, 0,688 mol) en tolueno (800 ml) se le añadió Ag2 O (146 g, 0,631 mol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y los sólidos se lavaron con CH2 Cl2. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc) para dar 2-(benciloxi)-4,6-dimetilpiridin-3-carbonitrilo (Cpd W, 89 g, 65 %) en forma de un sólido de color blanco.
44.5 g X 2 lotes: A una solución en agitación de 2-(benciloxi)-4,6-dimetilpiridin-3-carbonitrilo (Cpd W, 44,5 g, 187 mmol) en CH2 Cl2 (500 ml) se le añadió gota a gota DlBAL-H (224 ml, 224 mmol, 1 M en tolueno) a 0 ~ 5 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante un adicional de 3 horas. La mezcla se inactivó con HCl 1 N (200 ml) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 4 N (20 ml) y la mezcla bifásica se filtró y se lavó con CH2 Cl2 (500 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2 Cl2 (200 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc) para dar 2-(benciloxi)-4,6-dimetilpiridin-3-carbaldehído (Cpd X, 70 g, 78 %) en forma de un sólido de color amarillo.
35 g X 2 lotes: A una solución a 0 °C de 2-(benciloxi)-4,6-dimetilpiridin-3-carbaldehído (Cpd X, 35,0 g, 145 mmol) en CH3 OH (1000 ml) se le añadió NaBH4 (6,60 g, 174 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con NaHCO3 (sat., ac.). Después de que el burbujeo hubiese parado, la solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc) para dar [2-(benciloxi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metanol (Cpd Y, 43 g, 61 %) en forma de un aceite incoloro.
21.5 g x 2 lotes: A una solución de [2-(benciloxi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metanol (Cpd Y, 21,5 g, 88,5 mmol) en CH2 Cl2 anhidro (400 ml) se le añadió SOCl2 (16,0 g, 133 mmol) a -40 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -40 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (300 ml) y se ajustó a pH 7-8 con NaHCO3 (sólido). La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2 Cl2 (300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc, 100:1) para dar el compuesto del título (Cpd Z, 27,5 g, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1 H (400 MHz, cloroformo-d) ó 7,51-7,49 (d, 2H), 7,41-7,37 (t, 2H), 7,34-7,30 (t, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,45 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). EM 261,9 [M H].
Compuesto EE: 2-(benc¡lox¡)-3-(clorometil)-4-et¡l-6-met¡lp¡r¡d¡na
Figure imgf000065_0001
Una solución de 2 -c ia no -a ceta m id a (841 mg, 10 ,0 mmol) en D M SO (20 ml) y ferc-butóxido potásico ( 1,18 g, 10 ,5 mmol) se agitó a 23 °C durante 30 minutos. La m ezcla se enfrió a 0 °C , después se añadió p e n t-3 -in -2 -o na (1,1 ml, 10 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La m ezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (3 ml), después se diluyó con agua (10 ml) lo que hizo que un sólido se retirara por precipitación. La suspensión se filtró y los sólidos se secaron al vac ío para dar 4-etil-6-m etil-2-oxo-1,2-d ih idro pirid in-3-carbo nitrilo (Cpd AA, 1,2 g, 71 % ) en forma de un sólido de color blanco.
Una m ezcla de 4-etil-6-m etil-2-oxo-1,2-d ih idro pirid ina-3-carbonitrilo (Cpd AA, 1,1 g, 6,8 mmol), (clorometil)benceno ( 1,1 ml, 9,4 mmol, 1,4 equiv.) y óxido de plata (I) (1,8 g, 7 ,7 mmol) en tolueno anhidro (22 ,7 ml) se calentó a 110 °C durante 17 horas. La m ezcla de reacción se enfrió a 23 °C , d esp ués se filtró a través de C E L IT E ® . El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (heptano/ EtO A c) para dar 2-(benciloxi)-4-etil-6-m etilpiridin-3-carbonitrilo (Cpd BB, 1,42 g, 83 % ) en forma de un aceite incoloro.
A una solución a -5 °C de 2-(benciloxi)-4-etil-6-m etilpiridin-3-carbonitrilo (Cpd BB, 0,687 g, 2 ,72 mmol) en diclorometano (9 ml) se le añadió hidruro de diisobutilalum inio 1 M en diclorometano (3 ml, 3 mmol). D esp ués de 3 horas la m ezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico acuo so 1 M (3 ml), después se agitó durante 15 minutos. S e añadió una solución a cuo sa 2 M de sal de Rochelle (3 ml), después la m ezcla resultante se filtró a través de C E L IT E ® . El filtrado se concentró al vac ío y el residuo se extrajo con acetato de etilo (40 ml), se lavó con salm uera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en colum na (heptano/EtO Ac) para dar 2-(benciloxi)-4-etil-6-m etilp irid in-3-carbaldehído (Cpd CC, 323 mg, 46 % ) en forma de un aceite incoloro.
A una solución a 0 ° C de 2-(benciloxi)-4-etil-6-m etilp irid in-3-carbaldehído (Cpd CC, 323 mg, 1,28 mmol) en metanol (4 ,27 ml) se le añadió borohidruro sódico (54 mg, 1,41 mmol). D esp u és de 1 hora, la m ezcla de reacción se concentró al vacío, después se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con salm uera (5 ml), después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (heptano/EtO Ac) para dar [2-(benciloxi)-4-etil-6-m etilpiridin-3-il]m etanol (Cpd DD, 280 mg, rendimiento del 85 % ) en forma de un aceite incoloro.
A una solución a 0 ° C de N-cloro succinam ida (81,5 mg, 0,598 mmol) en diclorometano (2,47 ml) se le añadió sulfuro de dimetilo (48 ul, 0 ,653 mmol). D espués, la m ezcla de reacción se enfrió a -20 °C y se añadió gota a gota una solución de [2-(benciloxi)-4-etil-6-m etilpiridin-3-il]m etanol (Cpd DD, 140 mg, 0 ,554 mmol) en diclorometano (1 ml). D esp ués de 2 horas la m ezcla de reacción se vertió en salm uera (5 ml), después se extrajo con diclorometano (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en colum na (heptano/EtO Ac) para dar el compuesto del título (Cpd EE, 35 mg, rendimiento del 23 % ) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (cloroformo-d) ó 7 ,52 (d, J = 7 ,3 Hz, 2H ), 7 ,29 -7 ,44 (m, 3H), 6,65 (s, 1 H), 5,46 (s, 2H), 4,74 (s, 2H ), 2 ,72 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2 ,44 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Compuesto HH: 3-brom o-2-m et¡l-6-[2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-ilox¡)etox¡1benzoato de metilo
Figure imgf000066_0001
Una solución de ácido 3-brom o-2-m etilbenzoico (2,98 g, 13 ,9 mmol) en DM F (20 ml) se trató con carbonato de cesio (4,56 g, 13 ,9 mmol) y yodometano (0,900 ml, 14 ,4 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se vertió en acetato de etilo y se lavó con agua (3 X) y salm uera. La capa de acetato de etilo se concentró al vac ío para dar 3-brom o-2-m etilbenzoato de metilo (Cpd FF, 2,70 g, rendimiento del 85 % ) en forma de un aceite transparente.
Una solución de 3-brom o-2-m etilbenzoato de metilo (Cpd FF, 2,40 g, 10 ,5 mmol) en ácido trifluoroacético (50 ml) y anhídrido trifluoroacético (20 ml) en un tubo cerrado herm éticam ente se trató con persulfato potásico ( 3 ,12 g, 11,5 mmol) y dím ero dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (0 ,170 g, 0 ,278 mmol). La m ezcla de reacción se calentó a 85 °C durante una noche. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se recogió en diclorometano y agua. La fase acuo sa se llevó a pH ~5 con K 3 P O 4 (sat. ac.). Las ca p as se separaron y la capa orgánica se purificó por crom atografía en colum na (acetato de etilo al 0 -30 % /h ep tan o ) para dar 3-brom o-6-hidroxi-2-m etilbenzoato de metilo (Cpd GG, 1,94 g, 75 % ) en forma de un aceite transparente.
Una solución de 3-brom o-6-hidroxi-2-m etilbenzoato de metilo (Cpd GG, 1,94 g, 7,90 mmol) en DM F (25 ml) se trató con carbonato de cesio (3,45 g, 10 ,0 mmol) y después con 2-(2-brom oetoxi)tetrahidro-2H -pirano (2,06 g, 9,84 mmol). La m ezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 16 horas. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x) y salm uera. La capa orgánica se concentró al vac ío para dar un aceite de color pardo que se purificó por crom atografía en colum na (0 -25 % , acetato de etilo/heptano) para dar el compuesto del título (Cpd HH, 2 ,11 g, rendimiento del 67 % ) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ó 7,50 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 6 ,72 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 4,68 (t, J = 3,36 Hz, 1 H), 4 ,13 -4 ,18 (m, 2H ), 4,00 (td, J = 4,77, 11,37 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (ddd, J = 3,06, 8,59, 11,34 Hz, 1 H), 3 ,74 -3 ,80 (m, 1 H), 3 ,49 -3 ,56 (m, 1 H), 2 ,32 (s, 3H), 1,78 -1,89 (m, 1 H), 1,67 -1,77 (m, 1 H), 1,58 -1,66 (m, 2H ), 1,49 -1,55 (m, 2H).
Compuesto LL: ((2-benc¡lox¡)-4.6-d¡m et¡lp¡r¡d¡n-3-il)m et¡l)2-h¡drox¡et¡l)carbam ato de tere-butilo
Figure imgf000066_0002
Una m ezcla de 2-hidroxi-4,6-dim etilnicotinonitrilo (5,3 g, 36 mmol), cloruro de bencilo (5,7 ml, 45 mmol), óxido de plata (I) (9,2 g, 40 mmol) y tolueno (50 ml) se calentaron a 110 °C en un tubo cerrado herm éticam ente durante 20 horas. La m ezcla se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron y se aclararon con diclorometano. El filtrado se concentró al vac ío y se purificó por crom atografía en colum na (EtO A c al 40 % /H e p ta n o ) para dar 2-(benciloxi)-4,6 -dimetilnicotinonitrilo (Cpd II, 8,1 g, rendimiento del 94 % ) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución enfriada (0 °C ) de 2-(benciloxi)-4,6-dim etilnicotinonitrilo (Cpd II, 8,1 g, 34 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en diclorometano, 41 ml, 41 mmol). La m ezcla resultante se calentó lentamente a temperatura am biente y se agitó durante una noche. La m ezcla de reacción se enfrió a 0 °C , después se inactivó cuidadosam ente mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico 1 N (75 ml). La solución se neutralizó con hidróxido sódico 4 N, después se extrajo con diclorometano (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato de m agnesio y se concentraron al vacío para dar 2 -(benciloxi)-4,6-dim etilnicotinaldehído (Cpd JJ, 6,4 g, rendimiento del 78 % ) en forma de un aceite de color naranja.
A una suspensión de 2-(benciloxi)-4,6-dim etilnicotinaldehído (Cpd JJ, 6,4 g, 27 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió 2-am inoetanol (8,34 ml, 133 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 1 hora, después se enfrió a 0 °C . S e añadió cianoborohidruro sódico (4,9 g, 66 mmol) en una porción y la reacción se calentó lentamente a temperatura am biente y se agitó durante una noche. El metanol se retiró al vacío, después el residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato de m agnesio, se concentraron al vac ío y se purificaron por crom atografía en colum na (EtO Ac) para dar 2-(((2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il)m etil)am ino)-etanol (Cpd KK, 4,2 g, rendimiento del 55 % ) en forma de un sólido de color am arillo pálido.
A una suspensión de 2-(((2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il)m etil)am ino)etanol (Cpd KK, 3,0 g, 10 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadieron trietilamina (4,4 ml, 32 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (2,8 g, 13 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato de m agnesio y se concentraron para dar el com puesto del título (Cpd LL, 4 g, rendimiento del 98 % ) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, DM SO-d6) ó 7,45 (2 H, d, J= 7 ,07 Hz), 7 ,32 - 7,39 (2 H, m), 7 ,25 - 7 ,32 (1 H, m), 6 ,71 (1 H, s), 5 ,34 (2 H, s), 4 ,53 (1 H, s a), 4 ,47 (2 H, s), 3 ,23 - 3 ,30 (2 H, m), 2 ,92 - 3,06 (2 H, m), 2 ,33 (3 H, s), 2 ,23 (3 H, s), 1,36 (9 H, s a.); EM 387 [M H].
Compuesto PP: 6-brom o-2-m etil-3-(propan-2-¡lox¡)benzoato de metilo
Figure imgf000067_0001
A una solución de ácido 3-hidroxi-2-m etilbenzoico (6,00 g, 40,0 mmol) en DM F (40 ml) se le añadieron K 2 C O 3 ( 11,4 g, 82,8 mmol) y 2-yodopropano (8,28 g, 82,8 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante una noche, después se calentó a 70 °C durante 3 horas. La m ezcla de reacción se diluyó con EtO Ac, después se filtró a través de C E L IT E ® . El filtrado se lavó con agua y salm uera, se secó con Na2SO4, se decantó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (0-30 % , EtOAc/heptano) para dar 2-m etil-3 -(p ro p a n-2-iloxi)benzoato de propan-2-ilo (Cpd MM, 4,0 g, 40 % ) en forma de un aceite incoloro.
A una solución de 2-m etil-3-(propan-2-iloxi)benzoato de propan-2-ilo (Cpd MM, 3,97 g, 16 ,8 mmol) en T H F (40 ml) se le añadió N aO H 2 N (25 ,2 ml, 50,4 mmol). La m ezcla de reacción se volvió de color amarillo claro y se calentó a 65 °C durante 3 d ías. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se concentró al vacío. El residuo se acidificó con H C l (ac.) al 10 % , después se extrajo con EtO Ac. La capa orgánica se lavó con salm uera, se secó con Na2SO4, después se concentró al vac ío para dar ácido 2-m etil-3-(propan-2-ilo xi)benzoico (Cpd NN, 4,0 g, 100 % ) en forma de un aceite.
A una solución de ácido 2-m etil-3-(propan-2-ilo xi)benzoico (Cpd NN, 1,08 g, 5 ,56 mmol) en A cO H (5 ml) se le añadió Br2 (888 mg, 5,56 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La m ezcla de reacción se concentró al vac ío para dar un aceite. El aceite en bruto se disolvió en M eOH (20 ml), después se añadió H 2 S O 4 y la m ezcla resultante se calentó a 65 °C durante 2 horas. La m ezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtO Ac. La capa orgánica se lavó con agua y salm uera, se secó con Na2SO4, y se concentró al vacío para dar ácido 6-bro m o-2-m etil-3-(propan-2-iloxi)benzoico (Cpd OO, 1,3 g, 86 % ) en forma de un aceite que solidificó hasta un sólido de color castaño después de un periodo de reposo.
A una solución a 0 ° C de ácido 6-bro m o-2-m etil-3-(propan-2-iloxi)benzoico (Cpd OO, 1,30 g, 4,80 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (810 mg, 6 ,19 mmol) seguido de DM F (10 ml). La m ezcla de reacción se agitó a 0 ° C durante 1,5 horas, después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en M eOH ( 15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La m ezcla de reacción se concentró al vac ío y el residuo se disolvió en EtO Ac. La capa orgánica se lavó con salm uera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (0-50 % , EtOAc/heptano) para dar el compuesto del título (Cpd PP, 894 mg, 65 % ) en forma de un aceite de color ámbar. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 6 1,33 (d, J = 6 ,11 Hz, 6 H) 2 ,16 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,50 (dt, J = 12 ,04 , 6,08 Hz, 1 H) 6 ,75 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 7 ,31 (d, J = 8,80 Hz, 1 H); EM 287 [M H].
Compuesto QQ: ácido 3-brom o-6-fluoro-2-m etilbenzo¡co
Figure imgf000068_0001
A una solución a 0 ° C de ácido 2-fluoro-6-m etil-benzoico (1,48 g, 9,60 mmol) en H 2 S O 4 conc. (40 ml) se le añadió N B S (1,79 g, 10 ,1 mmol). La m ezcla se agitó a 0 ° C durante 3 horas. La m ezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y se extrajo con éter (2 x 200 ml). Las ca p as orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (Compuesto QQ, 2 ,15 g, rendimiento del 96 % ) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 6 7,64 (dd, J = 8,84, 5 ,31 Hz, 1 H), 6,92 (t, J = 8,84 Hz, 1 H), 2 ,54 (s, 3 H); EM 231,0 [M+H].
Ejemplos
Procedimientos generales y Ejemplos representativos Los ejem plos que no caen dentro del ámbito de las reivindicaciones son ejem plos de referencia y no son com puestos de la invención.
Procedimiento A
Ejemplo 1: 8-cloro-7-(difluorometoxi)-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
A una suspensión en agitación de 6 -m e to x i-2 ,3 -d ih id ro -1H -in d e n -1-o n a (15 ,0 g, 93,0 mmol) y Et3 n (28,2 g, 279 mmol) en M eOH (200 ml) se le añadió N H 2 O H .H C l (12 ,8 g, 186 mmol) a temperatura ambiente. D esp u és de la adición, la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La m ezcla de reacción se concentró al vacío. Al residuo se le añadió EtO A c (300 ml). La solución se lavó con agua (2 x 150 ml) y salm uera (150 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío para dar (1E )-W -h id ro x i-6 -m e to xi-2 ,3 -d ih id ro -1H -in d e n -1-im in a (1a, 17 g, > 100 % ) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de (1£)-W -h id ro x i-6 -m e to x i-2 ,3 -d ih id ro -1H -in d e n -1-im in a (1a, 28,0 g, 158 mmol), DM AP (1,93 g, 15 ,8 mmol) y Et3 n (63,8 g, 632 mmol) en D CM seco (200 ml) se le añadió M sCl (27 ,5 g, 239 mmol) gota a gota a 0 °C . D esp ués de la adición, la solución resultante se agitó a temperatura am biente durante 14 horas. La m ezcla de reacción se lavó con agua (150 ml), NH4Cl saturado (130 ml) y salm uera (130 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc, 1 :1 ) para dar ( 1 E ) -6 -m etoxi-W -[(m etilsulfonil)oxi]-2,3-d ihidro-1H -inden-1-im ina (1b, 27 g, 67 % ) en forma de un sólido de color amarillo.
A una suspensión en agitación de (1£)-6 -m eto xi-W -[(m etilsu lfo nil)o xi]-2,3-d ih idro -1H -inden-1-im ina (1b, 27 g, 106 mmol), BF3/M eOH (14 % en MeOH, 16 ,8 g, 170 mmol) y T iC U (32,3 g, 170 mmol) en D CM seco (200 ml) se le añadió M sCl (20,9 g, 183 mmol) gota a gota a 0 °C . D esp ués de la adición, la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la m ezcla de reacción se le añadió D CM (200 ml) y la solución se lavó con N aH CO 3 saturado a pH ~7. La capa orgánica se lavó con salm uera (150 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (D C M / M eOH) para d ar 7-m eto xi-3,4-d ih idro isoquino lin -1(2H )-o na (1c, 22 g, 100 % ) en forma de un sólido de color gris.
A una m ezcla de 7-m eto xi-3,4-d ih idro isoquino lin -1(2H )-o na (1c , 13 ,0 g, 73,9 mmol) en H2 S O 4 conc. (120 ml) se le añadió en porciones N C S (10 ,4 g, 77,6 mmol) a 0 °C . La m ezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La m ezcla de reacción se vertió en h ie lo-agua (200 ml). La solución se basificó con Na2CO3 (s) a pH 8. La m ezcla de reacción se extrajo con EtO A c (2 x 200 ml). Las cap as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc, 1 :1 ) para dar 8-clo ro -7-m etoxi-3,4-d ih idroisoquino lin -1(2H )-ona (1d, 7,8 g, 50 % ) en forma de un sólido de color amarillo.
A una solución a 0 °C de 8 -clo ro -7-m etoxi-3,4-d ih idroisoquino lin -1(2H )-ona (1d, 7,8 g, 3 ,7 mmol) en C H 2 C l2 seco (120 ml) se le añadió gota a gota BBr3 (11 ml, 111 mmol). D esp ués de la adición, la m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la m ezcla de reacción se le añadió gota a gota H 2 O (200 ml). La m ezcla se extrajo con EtO A c (8 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió EtO A c (20 ml) y éter de petróleo (40 ml). La m ezcla se filtró y los sólidos se secaron al vac ío para dar 8 -cloro-7-h idroxi-3,4 -d ih idroisoquinolin -1(2H )-o n a (1e, 6,6 g, 91 % ) en forma de un sólido de color pardo.
Una m ezcla de 8-clo ro -7-h id ro xi-3,4 -d ih idro iso quinolin -1(2H )-o na (1e, 5,6 g, 28 mmol) y cloruro de dietilcarbám ico (4,3 g, 31 mmol) en piridina (100 ml) se agitó a 100 ° C durante 5 horas. A la m ezcla de reacción se le añadió H 2 O (300 ml). La m ezcla se extrajo con EtO A c (2 x 200 ml). Las cap as orgánicas com binadas se lavaron con H C l 1 N (2 x 300 ml) y salm uera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (EtO Ac) para dar dietilcarbamato de 8 -c lo ro -1-o xo -1,2,3 ,4 -tetrah id ro iso q uino lin -7-ilo (1f, 7,6 g, 90 % ) en forma de un aceite de color pardo.
A una suspensión de N aH (2 ,2 g, 54 mmol, 60 % en aceite) en DM F se ca (20 ml) se le añadió gota a gota una solución de dietilcarbamato de 8 -c lo ro -1-o xo -1,2,3 ,4 -tetrah id ro iso q uino lin -7-ilo (1f, 8,0 g, 27 mmol) en DM F se ca (40 ml) a 0 °C en atmósfera de N 2. La m ezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos. S e añadió 2-(benciloxi)-3-(clorom etil)-4,6-dimetilpiridina (Cpd Z , 8,5 g, 32,4 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante una noche. A la m ezcla de reacción se le añadió gota a gota H 2 O (200 ml) cuidadosam ente. La m ezcla se extrajo con EtO A c (2 x 150 ml). Las ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (4 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc, 3 :1 ) para dar dietilcarbamato de 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il]m etil}-8-cloro-1 -o xo -1,2,3,4-tetrah idroisoquino lin -7-ilo (1 g , 14 g, 99 % ) en forma de un aceite de color amarillo.
Una m ezcla de dietilcarbam ato de 2 -{[2-(b encilo xi)-4 ,6 -d im etilp irid in -3 -il]m etil}-8 -c lo ro -1-o xo -1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolin-7-ilo (1 g , 14 ,0 g, 26,8 mmol) y N aO H (10 ,7 g, 268 mmol) en EtO H (200 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La m ezcla de reacción se concentró al vacío . A la m ezcla de reacción se le añadió H 2 O (200 ml) y la solución se acidificó con H C l 1 N a pH 3. La m ezcla de reacción se extrajo con EtO A c (2 x 200 ml). Las cap as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. Al residuo se le añadió EtO A c (20 ml) y éter de petróleo (100 ml). La m ezcla se filtró y los sólidos se secaron al vacío para dar 2-{[2-(bencilo xi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-8-clo ro -7-h idro xi-3,4-d ih idro isoquinolin -1(2H )-o na (1 h, 9,8 g, 87 % ) en forma de un sólido de color blanquecino.
A una solución de 2-{[2-(bencilo xi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-8-clo ro -7-h idro xi-3,4-d ih idro isoquinolin -1(2H )-o na (1 h, 0,1 g, 0 ,237 mmol) y KO H (0,265 g, 4 ,74 mmol) en C H 3 C N /H 2 O (10 ml/1 ml) se le añadió [bromo(difluoro)metil]fosfonato de dietilo (0 ,126 g, 0,474 mmol) a -78 °C en atm ósfera de N2. La m ezcla resultante se dejó calentar a temperatura am biente y se agitó durante 30 minutos. La m ezcla se diluyó con EtO A c (20 ml) y H 2 O (5 ml). La capa orgánica se separó y la capa a cuo sa se extrajo con EtO A c (2 x 10 ml). La s ca p as orgánicas se combinaron, se lavaron con salm uera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por T L C prep. (éter de petróleo/EtOAc, 4 :1 ) para obtener 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il]m etil}-8-cloro-7-(difluorom etoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H )-o na (1i, 0,08 g, 72 % ) en forma de un aceite de color amarillo.
A una solución de 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilp iridin-3-il]m etil}-8-cloro-7-(difluorom etoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H )-ona (1i, 0,08 g, 0 ,169 mmol) en C H 2 C l2 (10 ml) se le añadió t F a (10 ml) a temperatura ambiente. La m ezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La m ezcla se concentró al vac ío para d ar un residuo, que se disolvió en C H 2 C l2 (20 ml) y después se lavó con N aH C O 3 sat. (5 ml) y salm uera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por T L C prep. (EtO A c) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 1,43,1 mg, 67 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, m etanol-d4) ó 7 ,36 -7 ,34 (m, 1H ), 7 ,24 -7 ,22 (m, 1H ), 7 ,00­ 6,63 (m, 1 H), 6 ,11 (s, 1H ), 4,76 (s, 2H), 3 ,51 -3 ,48 (m, 2H ), 2 ,90 -2 ,87 (m, 2H), 2 ,29 (s, 3H), 2 ,25 (s, 3H); EM 382,9 [M 1].
Procedimiento B
Ejemplo 53: 2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-metoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carbonitrilo
Figure imgf000070_0001
A una m ezcla de 7-m etoxi-3,4-d ih idroisoquinolin -1 (2H )-o na (53a, 1,7 g, 9,6 mmol) en H 2 S O 4 conc. (40 ml) se le añadió en porciones N IS (2,4 g, 11 mmol) a 0 °C . La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 14 horas. La m ezcla se enfrió a 0 °C y se basificó con N aO H ac. a pH 8. La m ezcla se extrajo con EtO A c (5 x 60 ml). La s ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (3 x 60 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc, 1 :1 ) para dar 8 -yodo -7-m etoxi-3,4-d ih idroisoquinolin -1(2H )-o n a (53b, 2 ,1 g, 79 % ) en forma de un sólido de color amarillo.
A una solución de 8-yodo -7-m eto xi-3,4 -d ih idro isoquinolin -1(2H )-o na (53b, 2,08 mg, 5 ,22 mmol) en DM F anhidra (30 ml) se le añadió N aH (420 mg, 10 ,4 mmol, 60 % en aceite) a 0 °C en atmósfera de N 2 durante 30 minutos. S e añadió 2-(benciloxi)-3-(clorom etil)-4,6-dim etilpiridina (Cpd Z, 1,89 g, 7,83 mmol) a la m ezcla. La m ezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La m ezcla se inactivó con H 2 O (60 ml) y se extrajo con EtO A c (4 x 80 ml). Las ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por H P L C prep. para dar 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il]m etil}-8-yo do-7-m etoxi-3,4-d ih idroiso quinolin -1(2H )-ona (53c, 2 ,5 g, 91 % ) en forma de un sólido de color amarillo.
A una solución de 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilp iridin-3-il]m etil}-8-yodo-7-m etoxi-3,4-dihidroisoquinolin- 1(2H )-o n a (53c, 300 mg, 0,568 mmol) en NM P (8 ml, seca) se le añadió C u C N ( 152 mg, 1,705 mmol) a temperatura ambiente. La m ezcla resultante se agitó a 190 ° C durante 3 horas. La m ezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió H 2 O (20 ml) a la m ezcla. La m ezcla se diluyó con EtO A c (5 x 20 ml). Las ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar un residuo, que se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc, 3 :1 ) para obtener 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilp iridin-3-il]m etil}-7-m etoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-carbonitrilo (53d, -0 ,568 mmol, 100 % ) en forma de un sólido de color amarillo.
A una solución de 2-{[2-(bencilo xi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-7-m etoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahid ro iso quinolin -8-carbonitrilo (53d, -0 ,568 mmol) en C H 2 C l2 (25 ml) se le añadió T F A ( 12 ml) a temperatura ambiente. La m ezcla resultante se agitó a temperatura am biente durante 16 horas. La m ezcla se concentró al vacío. Al residuo se le añadió M eOH (100 ml) y se agitó durante 0,5 horas. La m ezcla se filtró y los sólidos se secaron al vac ío para dar el compuesto del título (Ejemplo 53, 15 ,9 mg, 6,7 % ) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6): d 11,58 (s, 1 H), 7 ,70 (s, 1 H), 7 ,61 (s, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 4,58 (s, 2H ), 3,96 (s, 3H), 3 ,51 -3 ,48 (t, 2H), 2 ,83 -2 ,80 (t, 2H), 2 ,16 (s, 3H), 2 ,12 (s, 3H); EM 338 ,1 [M+1].
Procedimiento C
Ejemplo 58: 8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[(1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi1-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
Figure imgf000071_0001
Una m ezcla de 8-clo ro -7-h id ro xi-3,4 -d ih idro iso quinolin -1(2H )-o na (1e , 120 mg, 0 ,610 mmol), metanosulfonato de 1,1,1-trifluo ro p ro p an -2-ilo (526 mg, 2 ,74 mmol) y K 2 C O 3 (420 mg, 3,05 mmol) en DM F se ca (8 ml) se agitó en un tubo cerrado herm éticam ente a 140 ° C durante 48 horas. A la m ezcla de reacción se le añadió H 2 O (40 ml). La m ezcla se extrajo con EtO A c (2 x 20 ml). La s ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (4 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por T L C preparatoria (EtO Ac, Fr ~ 0,65) para dar 8 -c lo ro -7 -[ ( 1,1,1 -trifluoropropan-2-il)oxi]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H )-ona (58a, 27 mg, 15 % ) en forma de un aceite de color amarillo.
A una solución de 8 -c lo ro -7-[(1,1,1-trifluo ro p ro p an-2-il)o xi]-3 ,4 -d ih idro iso q uino lin -1(2H )-o na (58a, 50 mg, 0 ,17 mmol) en DM F se ca (6 ml) se añadió en porciones N aH (al 60 % en aceite, 21 mg, 0 ,51 mmol) a 0 ° C en atmósfera de N2. La m ezcla resultante se agitó a 0 ° C durante 10 minutos y d esp ués se añadió 2-(benciloxi)-3-(clorom etil)-4,6-dimetilpiridina (Cpd Z , 76 mg, 0,29 mmol). La m ezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la m ezcla de reacción se le añadió H 2 O (20 ml). La m ezcla se extrajo con EtO A c (2 x 10 ml). La s ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (4 x 15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc = 6 :1) para dar 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-8-cloro- 7 -[(1,1,1-trifluo ro p ro p an-2-il)o xi]-3 ,4 -d ih id ro iso q uino lin -1(2H )-o na (58b, 70 mg, 80 % ) en forma de un aceite incoloro.
A una solución de 2-{[2-(bencilo xi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-8-clo ro -7-[(1,1,1-trifluo ro pro pan-2-il)o xi]-3,4-d ih idro iso quinolin-1(2H )-o na (58b, 70 mg, 0 ,14 mmol) en C H 2 C l2 (5 ml) se le añadió T F A (1 ml) a temperatura ambiente. La m ezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La m ezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (EtO A c) para dar el compuesto del título ( Ejemplo 58, 20 mg, 34 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo): 6 11, 16 (s, 1H ), 7 ,08 -7 ,05 (d, 1H ), 7 ,00­ 6,98 (d, 1 H), 5,94 (s, 1H ), 4 ,75 (s, 2H), 4 ,57 -4 ,54 (t, 1H ), 3 ,55 (s, 2H ), 2 ,77 (s, 2H), 2 ,33 -2 ,25 (d, 6H), 1,55 (s, 3H); EM 428,9 [M+H].
Ejemplo 296: 1,4-anhidro-3-deoxi-2-0-{5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-L-íreo-pentitol
Parte 1.
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Parte 2.
Parte 1. S e añadió cloruro de oxalilo (34 ml, 0,395 mol) a una solución de ácido 3-m etoxi-2-nitrobenzoico (60 g, 0,305 mol) en diclorometano seco (600 ml), seguido de N,N-dim etilform am ida (0,6 ml, 7,8 mmol), que inició el desprendim iento de g a se s leves. La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, después se concentró al vac ío para retirar volátiles. El cloruro de ácido en bruto se disolvió en diclorometano seco (150 ml), después se añadió gota a gota a una solución enfriada (5 °C ) de am inoacetaldehído dietilacetal (48 ml, 0 ,33 mol) y trietilamina (52 ml, 0 ,374 mol) en diclorometano seco (250 ml). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante dos horas, después, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 100 ml) y salm uera (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar W -(2,2-dietoxietil)-3-m etoxi-2-nitrobenzam ida (296a, 92 g, rendimiento del 97 % ) en forma de un sólido de color amarillo. EM: 335 [M+1].
Una m ezcla de W -(2,2-dietoxietil)-3-m etoxi-2-nitrobenzam ida (296a, 92 g, 0 ,295 mol) en ácido sulfúrico concentrado (1 l) se agitó a 70 °C durante tres horas. D esp ués de enfriar a temperatura ambiente, la m ezcla se vertió lentamente en agua enfriada con hielo (3 l), que provocó la formación de un precipitado sólido. El precipitado se recogió por filtración. La torta de filtro se lavó con agua (1 l) y se secó para producir 7-m eto xi-8 -n itro isoquino lin -1(2H )-ona (296b, 60 g, rendimiento del 92 % ) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6) ó 7 ,92 -7 ,89 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7 ,81 -7 ,79 (d, J = 9 ,2 Hz, 1H ), 7 ,18 -7 ,15 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,66-6,64 (d, J = 7 ,2 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3H).
Una suspensión de 7-m eto xi-8-n itro isoquino lin -1(2H )-ona (296b, 30 g, 0 ,136 mol) y paladio al 10 % sobre carbono (15 g, 0 ,014 mol) en etanol (1 l) se agitó a 40 ° C en hidrógeno (137 ,9 kPa) durante 72 horas. La m ezcla se filtró a través de celite, el matraz y el lecho de filtro se lavaron con etanol (1 l) y los filtrados com binados se concentraron al vacío para dar 8-am ino -7-m eto xi-3,4 -d ih idro iso q uino lin -1(2H )-o na (296c, 24 g, rendimiento del 92 % ) en forma de un aceite de color pardo. EM: 193 [M+1].
S e añadió N -clorosuccinim ida (20 g, 0 ,147 mol) a una solución de 8 -am ino -7-m etoxi-3,4-d ih idroisoquino lin - 1(2H )-o n a (296c, 24 g, 0 ,125 mol) en N,N-dim etilform am ida (250 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (5 x 100 ml). Los extractos orgánicos com binados se lavaron con salm uera (5 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a sequedad. El residuo se trituró con acetonitrilo (200 ml) y los sólidos se recogieron por filtración. D esp u és de secarse, se obtuvo 8-am ino -5-clo ro -7-m eto xi-3.4 - d ih idro iso quinolin-1(2H )-o na (296d, 12 ,5 g, rendimiento del 44 % ) en forma de un sólido de color azul. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6): ó 7,84 (s, 1H ), 6,93 (s, 1H ), 3,80 (s, 3H), 3 ,29 -3 ,25 (m, 2H ), 2 ,81 -2 ,78 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
S e añadió gota a gota nitrito de isopentilo (20 ml, 0 ,149 mol) a una suspensión calentada (55 °C ) de cloruro de cobre (II) (40 g, 0,298 mol) y cloruro de litio (38 g, 0,905 mol) en acetonitrilo (500 ml). La m ezcla se agitó a e sa temperatura durante 5 minutos, después se añadió 8 -a m ino -5-clo ro -7-m eto xi-3 ,4 -d ih id ro iso q uino lin -1(2H )-o na (296d, 20 g, 0,089 mol) en porciones. D esp u és de que la adición se completara, se continuó agitando a 55 ° C durante 45 minutos. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con cloruro de amonio acuo so saturado (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 ml). La s ca p as orgánicas com binadas se lavaron con cloruro de amonio acuoso (200 ml) y salm uera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar 5 ,8-d icloro -7-m eto xi-3.4 - d ih idro iso quinolin-1(2H )-o na en bruto (296e, 20 g, pureza del 90 % , rendimiento del 92 % ) en forma de un sólido de color pardo. EM: 245 [M+1].
S e añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (76 g, 0 ,352 mol) en porciones a una solución enfriada (0 °C ) de 5 ,8 -d iclo ro -7-m etoxi-3,4-d ih idroisoquino lin -1(2H )-ona en bruto (296e, 20 g, 0,082 mol) y 4-dim etilam inopiridina (30 g, 0,246 mol) en N,N-dim etilform am ida (200 ml). D esp ués de que la adición se completara, la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se repartió entre agua (200 ml) y acetato de etilo (5 x 200 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo, 100 :1 a 10 :1 ) para dar 5 ,8 -d iclo ro -7-m eto xi-1-o xo -3,4 -d ih id ro iso q u in o lin -2(1H )-carboxilato de ferc-butilo (296f, 11 g, rendimiento del 39 % ) en forma de un sólido de color am arillo claro. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6): ó 7,50 (s, 1 H), 4,00 (s, 3H), 3 ,86 -3,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2 ,99 -2,96 (t, J = 5,8 Hz, 2H ), 1 ,54 (s, 9H).
S e añadió tribromuro de boro (10 ml) a una solución enfriada (0 °C ) de 5 ,8 -d iclo ro -7-m eto xi-1-o xo -3,4 -dihidroisoquinolin-2(1H )-carboxilato de ferc-butilo (296f, 14 ,5 g, 45,4 mmol) en diclorometano seco (100 ml). La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se añadió agua (10 ml), que proporcionó la formación de un precipitado. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (500 ml) y se secó para dar 5 ,8 -d iclo ro -7-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin- 1(2H )-o n a (296 g, 9,2 g, rendimiento del 95 % ) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6): ó 10 ,58 (s, 1H ), 8 ,17 (s, 1H ), 7 ,13 (s, 1H ), 3 ,25 -3 ,23 (m, 2H ), 2 ,83 -2 ,80 (t, J = 6.2 Hz, 2H). EM: 232 [M+1].
Parte 2. A una m ezcla enfriada con hielo de (2R)-oxiran-2-ilm etanol (2,00 g, 27 ,0 mmol) e imidazol (3,68 g, 54,0 mmol) en diclorometano anhidro (60 ml) se le añadió gota a gota ferc-butil(cloro)difenilsilano (8,40 ml, 32,4 mmol), causando la formación de un precipitado de color blanco. La m ezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos, después el baño de refrigeración se retiró y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante una hora. S e añadió una solución de cloruro de amonio acuoso (2 M, 100 ml) y las ca p as se separaron. La capa acuo sa se extrajo con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0 -30 % en heptano), proporcionando ferc-butil[(2S)-oxiran-2-ilm etoxi]difenilsilano (296 h, 8,40 g, rendimiento del 99 % ) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, C D C I3 ) 6 7 ,65 - 7 ,76 (m, 4H), 7,36 - 7,49 (m, 6H), 3,88 (dd, J = 11,86 , 3,30 Hz, 1 H), 3 ,74 (dd, J = 11,80 , 4 ,71 Hz, 1 H), 3 ,10 - 3 ,20 (m, 1 H), 2 ,76 (dd, J = 5 ,14 , 4 ,16 Hz, 1H ), 2 ,63 (dd, J = 5 ,14 , 2,69 Hz, 1H ), 1,09 (s, 9H). EM: 330 [M+1].
S e puso cianuro de cobre (I) (3,60 g, 40,2 mmol) en un matraz de tres bocas en nitrógeno y se secó calentando suavem ente con una pistola de aire caliente al vacío. D esp ués se dejó enfriar a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Este procedimiento se repitió tres v e ce s y después se añadió tetrahidrofurano anhidro (80 ml). La m ezcla resultante se enfrió a -78 °C , y d esp ués se añadió gota a gota bromuro de vinil m agnesio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 88,5 ml, 88,5 mmol) m ientras que se m antenía la temperatura interna por debajo de -68 °C . La m ezcla heterogénea se calentó a -20 ° C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. D esp ués de enfriar la solución de nuevo a -78 °C , se añadió gota a gota ferc-butil[(2S)-oxiran-2-ilm etoxi]difenilsilano (296 h, 8,38 g, 26,8 mmol). La m ezcla se agitó y se dejó calentar gradualm ente a temperatura ambiente, durante una noche. La m ezcla de reacción se inactivó con 100 ml hidróxido de amonio/cloruro de amonio cloruro ( 1 /10 2 M NH4Cl) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con salm uera (200 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró a sequedad y se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo 0 -20 % en heptano), para dar (2S)-1-{[ferc-butil(difenil)silil]oxi}pent-4-en-2-ol (296i, 5,68 g, rendimiento del 62 % ) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, C D C b ) 6 7,65 - 7 ,71 (m, 4H), 7 ,36 - 7,49 (m, 6H), 5 ,75 - 5 ,87 (m, 1 H), 5,03 - 5 ,14 (m, 2H), 3 ,76 - 3,85 (m, 1 H), 3,66 - 3 ,72 (m, 1 H), 3 ,54 - 3,61 (m, 1 H), 2 ,45 (d, J = 4,03 Hz, 1 H), 2 ,23 - 2 ,30 (m, 2H), 1,09 (s, 9H). EM: 358 [M+18].
Una solución de (2S)-1-{[ferc-butil(d ifenil)silil]oxi}pent-4-en-2-01 (296i, 5,60 g, 16 ,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se enfrió a 0 ° C y se trató con una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 18 ,3 ml, 18 ,3 mmol). La m ezcla se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante una hora, después se concentró y se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0 -100 % en heptano), proporcionando (2S )-p e n t-4 -e n o -1,2 -d io l (296j, 1,25 g, rendimiento del 73 % ) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, C D C la) 6 5,83 (ddt, J = 17 ,16 , 10 ,10 , 7 ,15 , 7 ,15 Hz, 1H ), 5,08 - 5 ,21 (m, 2H ), 3 ,73 - 3 ,83 (m, 1H ), 3,67 (d, J = 11, 13 Hz, 1 H), 3,48 (dd, J = 10,94, 7,40 Hz, 1H ), 2 ,51 (s a, 1 H), 2 ,42 (s a, 1 H), 2 ,17 - 2 ,32 (m, 2H).
Una m ezcla de (2S )-p e n t-4 -e n o -1,2 -d io l (296j, 1,20 g, 11,7 mmol) y bicarbonato sódico (2,96 g, 35 ,2 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 ml) se agitó durante diez minutos a temperatura ambiente, después se enfrió a 0 °C en un baño enfriado con hielo. S e añadió yodo (8,95 g, 35 ,2 mmol) y la agitación se continuó durante dos horas, a medida que la m ezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución se diluyó con éter dietílico (100 ml), se lavó con tiosulfato sódico acuoso 1 M (100 ml) y salm uera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0 -100 % en heptano), proporcionando una m ezcla de (3S,5S)-5-(yodom etil)tetrahidrofurano-3-ol y (3S,5R)-5-(yodom etil)tetrahidrofurano-3-ol (296k, 2 ,19 g, rendimiento del 82 % ) .
La m ezcla de (3S,5S)-5-(yodom etil)tetrahidrofurano-3-ol y (3S,5R)-5-(yodom etil)tetrahidrofurano-3-ol (296k, 2 ,16 g, 9,47 mmol) se disolvió en dimetilsulfóxido anhidro (40 ml). S e añadieron 4-nitrobenzoato potásico (2,98 g, 14 ,2 mmol) y 18 -co ro n a-6 (3,76 g, 14 ,2 mmol) y la m ezcla se agitó a 90 ° C durante una noche. D esp ués de enfriar a temperatura ambiente, la m ezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y salm uera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró a sequedad, y se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0 -100 % en heptano), para dar el producto como una m ezcla de diastereóm eros: 4-nitrobenzoato de ((2S,4S)-4-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etilo y 4 -nitrobenzoato de ((2R,4S)-4-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etilo (296l, 1, 13 g, rendimiento del 45 % ) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, C D C b ) 6 8 ,21 - 8 ,33 (m, 4H), 4,46 - 4,64 (m, 3H), 4,36 (dd, J = 11,68 , 6,66 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 9,90, 4,03 Hz, 0.76H), 3,93 - 3,99 (m, 0,24H ), 3,80 - 3,88 (m, 1 H), 2 ,34 - 2 ,45 (m, 0,25H ), 2,08 - 2 ,17 (m, 0,77H ), 1,81 - 1,96 (m, 1 H), 1,57 (s a, 1 H).
La m ezcla de 4-nitrobenzoato de ((2S,4S)-4-hidroxitetrahidrofurano-2-il)m etilo y 4-nitrobenzoato de ((2 R ,4 S )-4 -hidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (296l, 700 mg, 2 ,62 mmol) se combinó con trietilamina ( 1,10 ml, 7,89 mmol) en diclorometano anhidro ( 12 ml). S e añadió cloruro de metanosulfonilo (400 pl, 5 ,17 mmol), lo que provocó una exotérmia ligera. D esp ués de agitar a temperatura ambiente durante tres horas, la m ezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 20 -100 % en heptano). El pico m enos polar era el diastereóm ero individual deseado, 4-nitrobenzoato de ((2 R ,4 S )-4 -((m etilsulfonil)oxi)tetrahidrofurano-2-il)metilo (296m, 672 mg, rendimiento del 74 % ) . RMN 1H (400 MHz, C D C b ) 68,26 - 8 ,33 (m, 2H), 8 ,17 - 8 ,25 (m, 2H), 5 ,34 - 5 ,43 (m, 1 H), 4,50 - 4,60 (m, 2H ), 4,34 - 4,43 (m, 1 H), 4 ,13 - 4 ,20 (m, 1 H), 4,05 - 4 ,12 (m, 1 H), 3,07 (s, 3H), 2 ,47 (dd, J = 14 ,24 , 5 ,81 Hz, 1 H), 2,00 - 2 ,13 (m, 1 H).
Una solución de 4-nitrobenzoato de ((2R,4S)-4-((m etilsulfonil)oxi)tetrahidrofurano-2-il)m etilo (296m, 300 mg, 0,869 mmol), 5 ,8 -d icloro -7-h idroxi-3,4 -d ih idroiso quinolin -1(2H )-ona (296 g, 222 mg, 0,956 mmol) y carbonato de cesio (566 mg, 1,74 mmol) en N,N-dim etilform am ida (8 ml) se calentó a 100 ° C durante tres horas. D esp ués de enfriar a temperatura ambiente, la m ezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salm uera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró a sequedad y se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0 -100 % en heptano) para dar 2 ,5 -a n h id ro -3 -d e o x i-4 -0 -(5 ,8 -d icloro-1-oxo-1,2,3,4 -tetrahidroiso quinolin -7-il)-1-0 -(4 -n itrobenzoil)-L-treo-pentito l (296n, 128 mg, rendimiento del 31 % ) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, C D C I3 ) 5 8 ,18 - 8 ,33 (m, 4H), 7,03 (s, 1 H), 6,09 (s a, 1 H), 4,99 (td, J = 4,28, 1,96 Hz, 1 H), 4,56 - 4,62 (m, 2H ), 4,42 - 4 ,52 (m, 1 H), 4 ,27 (d, J = 10 ,64 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 10,58, 4,34 Hz, 1 H), 3,48 (td, J = 6,36, 3,91 Hz, 2H), 2,99 - 3,09 (m, 2H), 2 ,56 (ddd, J = 14 ,24 , 8 ,19 , 6,42 Hz, 1H ), 2 ,18 (dd, J = 14 ,12 , 5 ,07 Hz, 1 H). EM: 481 [M+1]
S e añadió gota a gota una solución de ferc-butóxido potásico en tetrahidrofurano (1,0 M, 645 pl, 0,645 mmol) a una solución enfriada (0 °C ) de 2 ,5 -a n h id ro -3 -d e o x i-4 -0 -(5 ,8 -d ic lo ro -1-o x o -1,2 ,3 ,4 -te tra h id ro iso q u in o lin -7 -il) -1-0 -(4 -nitrobenzoil)-L-freo-pentitol (296n, 120 mg, 0,249 mmol) en N,N-dim etilform am ida anhidro (4 ml). D esp ués de agitar durante 30 minutos, se añadió una solución de 2-(benciloxi)-3-(clorom etil)-4,6-dim etilpiridina (compuesto Z, 71 mg, 0 ,273 mmol) en N,N-dim etilform am ida anhidro (1 ml) y la agitación se continuó a 0 ° C durante 30 minutos m ás. La m ezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salm uera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró a sequedad y se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0 -100 % en heptano), proporcionando 1,4 -a n h id ro -2 -0 -(2 -{[2 -(b e n c ilo x i)-4 ,6 -d im etilp irid in-3-il]m etil}-5,8-d icloro-1-oxo-1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolin -7-il)-3-deoxi-L-freo-pentito l (296o, 36 mg, rendimiento del 26 % ) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, C D C la ) 5 7,45 (d, J = 7 ,21 Hz, 2H), 7 ,29 - 7,40 (m, 3H), 6,94 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5 ,43 (s, 2H), 4,92 (s a, 1H ), 4,87 (s, 2H), 4 ,15 - 4,26 (m, 2H), 3,91 (dd, J = 10,39, 3,91 Hz, 1 H), 3 ,75 - 3,84 (m, 1 H), 3,66 - 3 ,75 (m, 1 H), 3 ,25 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2 ,42 (s, 3H), 2 ,34 - 2,40 (m, 1 H), 2 ,32 (s, 3H), 2 ,03 - 2 ,16 (m, 2H). EM: 557 [M+1].
Una solución de 1,4 -an h id ro -2 -0 -(2 -{[2 -(b encilo xi)-4 ,6 -d im etilp irid in -3 -il]m etil}-5 ,8 -d iclo ro -1-o xo -1,2 ,3 ,4 -tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-deoxi-L-freo-pentitol (296o, 36 mg, 0,065 mmol) en ácido trifluoroacético (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Los volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml). La capa acuo sa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de metanol al 0 -10 % en acetato de etilo) para producir 1,4 -an h id ro -3 -d e o xi-2 -0 -{5 ,8 -d ic lo ro -2 -[(4 ,6 -d im e til-2 -o xo -1,2 -d ih id ro p irid in -3 -il)m e til]-1-o xo -1,2 ,3 ,4 -tetrahidroisoquinolin-7-il}-L-freo-pentitol (Ejemplo 296, 12 mg, rendimiento del 40 % ) , en forma de un sólido, después de la liofilización. RMN 1H (400 MHz, m etanol-d4) 5 7 ,14 (s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 4,93 - 5 ,02 (m, 1 H), 4,64 (s, 2H), 3,95 - 4,06 (m, 2H ), 3,85 (dd, J = 10 ,39, 4,28 Hz, 1 H), 3,56 - 3,64 (m, 1 H), 3,49 - 3 ,55 (m, 1 H), 3 ,38 (t, J = 6 ,17 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6 ,24 Hz, 2H), 2 ,36 (ddd, J = 14,09, 7,79, 6,60 Hz, 1H ), 2 ,18 (s, 3H), 2 ,14 (s, 3H), 1,84 (dd, J = 13,94, 5,50 Hz, 1 H).
Procedimiento D
Ejemplo 253: 5,8-dicloro-7-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
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Una m ezcla de ácido 3-cloro-2-m etilbenzoico (100 g, 0,58 mol), N -clorosuccinim ida (90 g, 0,67 mol) y acetato de paladio (II) (14 ,7 g, 65,7 mmol) en N,N-dim etilform am ida (1 l) se agitó a 110 ° C en una atm ósfera de nitrógeno durante una noche. D esp ués de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron carbonato de cesio (378 g, 1,16 mol) y yodoetano (317 g, 2 ,03 mol) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La m ezcla de reacción se vertió en una m ezcla de agua (1 l) y ferc-butil metil éter (800 ml). Los sólidos se retiraron por filtración y las ca p as de filtrado se separaron. La capa a cuo sa se extrajo con m ás ferc-butil metil éter (600 ml). Los extractos orgánicos com binados se lavaron con una solución acuo sa saturada de cloruro sódico (1,2 l), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con 50:1 de éter de petróleo/acetato de etilo), proporcionando 3,6-dicloro-2-m etilbenzoato de etilo (253b, 110 g, ~ 80 % puro, rendimiento del 80 % ) en forma de un aceite de color amarillo.
Una solución de 3,6-dicloro-2-m etilbenzoato (253b, 120 g, 0 ,52 mol) y N -brom osuccinim ida (147 g, 0,82 mol) en cloroformo (1 l) se trató con azobisisobutironitrilo (25 ,3 g, 0 ,15 mol) y la m ezcla se calentó a reflujo durante una noche. D esp ués de enfriar a temperatura ambiente, la m ezcla se diluyó con diclorometano (800 ml) y se lavó con agua (1,2 l). La capa acuo sa se extrajo con diclorometano (800 ml). Los extractos orgánicos com binados se lavaron con una solución a cuo sa saturada de cloruro sódico (1,5 l), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vac ío para dar 2-(brom om etil)-3,6-diclorobenzoato de etilo (253c, 160 g, rendimiento del 100 % ) que se usó sin purificación adicional.
Una solución de cianuro sódico (75 ,12 g, 1,53 mol) en agua (300 ml) se añadió gota a gota a una solución de 2 -(brom om etil)-3,6-diclorobenzoato de etilo (253c, 320 g, 1,03 mol) en dimetilsulfóxido (2,4 l) a temperatura ambiente. La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La m ezcla de reacción se vertió en una m ezcla de agua (4 l) y ferc-butil metil éter (2 l) y las ca p as se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (2 l) y con una solución a cuo sa saturada de cloruro sódico (2 l), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con 30:1 de éter de petróleo/acetato de etilo), proporcionando 3,6-d iclo ro-2-(cianom etil)benzoato de etilo (253d, 150 g, ~ 75 % puro, rendimiento del 47 % ) en forma de un aceite de color amarillo.
S e añadió hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (166 g, 0,70 mol) a una solución a temperatura am biente de 3 ,6 dicloro-2-(cianom etil)benzoato de etilo (253d, 90 g, 0 ,35 mol) en etanol (1,5 l), y la m ezcla resultante se enfrió a 0 °C . S e añadió borohidruro sódico (66,3 g, 1,74 mol) en porciones. La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 1 hora y después se sometió a reflujo durante una noche. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Los sólidos en la torta de filtro se agitaron en acetato de etilo (600 ml) y después se filtraron de nuevo. Este procedimiento se repitió una segunda vez. Los filtrados com binados se añadieron al residuo filtrado original y esta solución orgánica se lavó con agua (800 ml) y una solución acuo sa saturada de cloruro sódico (800 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vac ío para dar 5,8 -d iclo ro -3,4 -d ih idro iso q uino lin -1(2H )-o na (253e, 29 ,3 g, rendimiento del 39 % ) en forma de un sólido de color blanquecino.
A una solución de 5 ,8 -d icloro -3,4 -d ih idroisoquino lin -1(2H )-ona (253e, 40 g, 0 ,186 mol) en ácido sulfúrico concentrado (200 ml) a 60 °C se le añadió N -brom osuccinim ida (49,7 g, 0 ,279 mol) en porciones. La agitación se continuó a 60 °C durante 2 horas, después se añadió m ás N-brom osuccinim ida (5 g. 28 mmol). D esp ués de agitar a 60 °C durante 1 hora m ás, la m ezcla se vertió en agua enfriada con hielo (500 ml), después se extrajo con diclorometano (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos com binados se lavaron con una solución acuo sa saturada de cloruro sódico (800 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se agitó en acetato de etilo (40 ml) y éter de petróleo (20 ml) y los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron al vac ío para dar 7-brom o-5,8-dicloro-3,4 -d ih idroisoquinolin -1(2H )-ona (253f, 41 g, rendimiento del 75 % ) en forma de un sólido de color blanquecino.
S e añadió gota a gota una solución de ferc-butóxido potásico en tetrahidrofurano (1,0 M, 190 ml, 0 ,19 mol) a una solución enfriada (0 °C ) de 7-brom o-5,8-dicloro-3,4-d ih idro isoquinolin -1 (2H )-o na (253f, 47 g, 0 ,16 mol) en N ,N -dimetilformamida anhidra (500 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La agitación se continuó a 0 ° C durante 5 minutos, después se añadió 2-(benciloxi)-3-(clorom etil)-4,6-dim etilpiridina (compuesto Z, 40,2 g, 0 ,15 mol) en una porción. D esp ués de agitar durante 10 minutos a 0 °C , la m ezcla se trató con ácido acético concentrado (2 ml) y se vertió en ferc-butil metil éter (600 ml). La solución orgánica se lavó con agua (800 ml) y una solución a cuo sa saturada de cloruro sódico (800 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con 30:1 a 20 :1 de éter de petróleo/acetato de etilo), proporcionando 2-{[2-(bencilo xi)-4,6-d im etilp irid in-3-il]m etil}-7-brom o-5,8 -dicloro-3,4-d ih idroisoquinolin -1(2H )-ona (253 g, 50 g, rendimiento del 64 % ) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, D M S O - d6): ó 8,08 (s, 1H ), 7 ,45 -7 ,43 (m, 2H), 7 ,32 -7 ,29 (m, 3H), 6,76 (s, 1 H), 5,38 (s, 2H), 4 ,71 (s, 2H), 3 ,24 (t, J = 6 Hz, 2H ), 2 ,72 (t, J = 6 Hz, 2H ), 2 ,36 (s, 3H), 2 ,31 (s, 3H). EM: 521 [M+1].
Una m ezcla de 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-7-brom o-5,8-dicloro-3,4-d ihidroisoquinolin-1 (2H )-ona (253 g, 500 mg, 0,96 mmol), pinacol éster del ácido 3,5-dim etilisoxazol-4-borónico (320 mg, 1,44 mmol), fluoruro de cesio (437 mg, 2,88 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (70,0 mg, 0,06 mmol) en dioxano (20 ml) se desgasificó con nitrógeno, después se agitó a 100 °C durante 18 horas. D esp ués de un periodo de refrigeración, la m ezcla se repartió entre agua (15 ml) y acetato de etilo (3 x 20 ml). La s cap as orgánicas com binadas se lavaron con una solución a cuo sa saturada de cloruro sódico (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con 10 :1 de éter de petróleo/acetato de etilo), proporcionando 2 -{ [2 -(benciloxi)-4,6-d im etilp irid in -3-il]m etil}-5,8 -d icloro-7-(3,5-d im etil-1,2-oxazol-4 -il)-3,4 -d ih idroiso quinolin -1(2H )-ona (253 h, 400 mg, rendimiento del 78 % ) en forma de un aceite de color amarillo.
Una solución de 2 -{[2-(b encilo xi)-4 ,6-d im etilp irid in -3-il]m etil}-5 ,8 -d iclo ro -7-(3,5 -d im etil-1,2 -o xazo l-4 -il)-3,4 -d ih idro iso quinolin-1(2H )-o na (253 h, 400 mg, 0 ,75 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a 45 ° C durante 3 horas, después se concentró al vac ío para retirar volátiles. El residuo se repartió entre diclorom etano (15 ml) y una solución acuo sa saturada de bicarbonato sódico (4 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuo sa saturada de cloruro sódico (20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con 10 :1 de diclorometano/metanol) para dar 5 ,8 -d ic lo ro -7 -(3 ,5 -d im e til-1,2 -o x azo l-4 -il)-2 -[(4 ,6 -d im etil-2-oxo-1,2-d ihidropirid in -3-il)m etil]-3,4-d ihidroiso quinolin-1(2H )-ona (Ejemplo 253, 250 mg, rendimiento del 75 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (600 MHz, D M S O -17 m m ) ó 11,57 (s, 1 H), 7 ,67 (s, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 4 ,57 (s, 2H ), 3 ,51 (t, J = 6 ,33 Hz, 2H), 2 ,95 (t, J = 6 ,33 Hz, 2H), 2 ,24 (s, 3H), 2 ,18 (s, 3H), 2 ,12 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). EM: 446 [M+1].
Ejemplo 229: 5,8-dicloro-7-(1,4-dimetil-1,2,3-triazol-5-il)-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridm-3-M)metil]-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
Figure imgf000078_0001
A una m ezcla de 2-{[2-(bencilo xi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-7-brom o-5,8-dicloro-3,4-d ih idro isoquino lin -1(2H )-o na (253 g, 500 mg, 0,96 mmol) y 1,4 -d im etil-5 -(trib u tilestan nan il)-1H -1,2,3 -triazo l (CAS: 1047637-17-1, 754 mg, 1,95 mmol) en un tubo de m icroondas se le añadieron 1,4 -d ioxano (10 ml), yoduro de cobre (I) (28 mg, 0 ,14 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (160 mg, 0 ,14 mmol). La solución se desgasificó usando una corriente de gas argón y se continuó desgasificando durante 10 minutos. El vial de m icroondas se cerró herméticamente y la m ezcla se calentó a 125 ° C durante 2 horas en irradiación de m icroondas. La T L C (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1, Fr: 0,5) mostró aproxim adam ente el 50 % de 253 g restante. S in embargo, el calentam iento adicional no resultó fructífero. La m ezcla se diluyó con ferc-butil metil éter (100 ml), se lavó con agua (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por crom atografía ultrarrápida eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 para producir -{[2 -(b e n cilo xi)-4 ,6 -d im etilp irid in -3 -il]m etil}-5 ,8 -d ic lo ro -7 -(1,4 -d im etil-1H -1,2,3-triazo l-5 -il)-3,4 -d ih idro iso quinolin-1(2H )-o na (229a, 108 mg, rendimiento del 21 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6): 67,76 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 1,35 Hz, 2 H), 7 ,28 - 7 ,34 (m, 3 H), 6 ,75 (s, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 4 ,71 (s, 2 H), 3 ,77 (s, 3 H), 3 ,30 - 3 ,34 (m, 2 H), 2 ,82 (s, 2 H), 2 ,35 (s, 3 H), 2 ,32 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H) EM: 446,1 [M+1].
Una solución de 229a ( 1,1 g, 2 ,1 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (25 ml) y se agitó a 45 ° C durante 3 horas. La T L C (diclorometano/metanol = 10 :1, Fr: 0,5) mostró que la reacción estaba completada. La m ezcla se concentró y se diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó con bicarbonato sódico acuoso (4 x 50 ml) y salm uera (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por crom atografía ultrarrápida (eluyendo con 10: 1 diclorometano metanol) para proporcionar 5 ,8 -d iclo ro -2-[(4 ,6 -d im etil-2 -o xo -1,2-d ih id ro p irid in-3-il)m etil]-7 -(1,4 -d im etil-1H -1,2 ,3 -tria zo l-5 -il) -3 ,4 -d ih id ro iso q u in o lin -1(2H )-o n a (Ejemplo 229, 514 mg, rendimiento del 51 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, C D Cla): 6 11,73 (s, 1 H), 7 ,31 (s, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 4 ,77 (s, 2H), 3,85 (s, 3 H), 3 ,77 (t, J = 12 ,8 Hz, 2H), 3 ,06 -3 ,02 (m, 2H), 2 ,38 (s, 3H), 2 ,29 (s, 3H), 2 ,21 (s, 3H). EM: 446,1 [M+1].
Ejemplo 66: 8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
Figure imgf000079_0001
A una solución de 8-clo ro -7-h id ro xi-3,4 -d ih idro iso quinolin -1(2H )-o na (1e, 535 mg, 2 ,71 mmol) en D CM (10 ml) se le añadieron N-feniltrifluorometanosulfonimida (870 mg, 2,44 mmol) y Efe n (630 mg, 6 ,23 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La m ezcla de reacción se concentró al vac ío y el residuo se purificó por crom atografía en colum na para dar trifluorometanosulfonato de 8 -c lo ro -1-o xo -1,2,3 ,4 -tetrah id ro iso q uino lin -7 -ilo (66a, 795 mg, 89 % ) en forma de un aceite incoloro que solidificó después de un periodo de reposo.
A una solución de trifluorometanosulfonato de 8 -c lo ro -1-o xo -1,2,3 ,4 -tetrah id ro iso q uino lin -7-ilo (66a, 300 mg, 0 ,910 mmol) en DM F (5 ml) se le añadieron 1-m etil-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tram e til-1,3 ,2 -d io xa b o ro lan -2-il)-1H -p irazo l (205 mg, 0,956 mmol), PdCh(dppf)-D CM (74,3 mg, 0 ,0910 mmol) y Na2CO3 (289 mg, 2 ,73 mmol). La m ezcla de reacción se desgasificó con N2 y se agitó en un tubo cerrado herm éticam ente a 80 ° C durante 2 d ías. La m ezcla de reacción se ajustó a pH 7 y se purificó por crom atografía preparativa para dar 8 -c lo ro -7 -(1-m e til-1H -p ira zo l-5 -il) -3 ,4 -d ih idro iso quinolin-1(2H )-o na (66b, 48 mg, 20 % ) en forma de un aceite.
Una solución de 8 -c lo ro -7 -(1-m e til-1H -p ira zo l-5 -il) -3 ,4 -d ih id ro iso q u in o lin -1(2H )-o n a (66b, 48,0, 0 ,180 mmol), 2 -(benciloxi)-3-(clorom etil)-4,6-dim etilpiridina (Cpd Z , 71,7 mg, 0 ,274 mmol) y K H M D S (182 mg, 0 ,915 mmol) en 1,4 -dioxano (5 ml) se calentó a 80 ° C durante una noche. A la m ezcla de reacción se le añadió H 2 O (10 ml), la solución se extrajo con EtO A c (10 ml), la capa orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por crom atografía prep. para dar 2 -{[2 -(b encilo xi)-4 ,6-d im etilp irid in -3-il]m etil}-8 -clo ro -7-(1-m etil-1H -p irazo l-5-il)-3,4 -d ih idro iso q uino lin -1(2H )-o na (66c, 60 mg, 67 % ) en forma de un aceite incoloro.
Una solución de 2-{[2-(bencilo xi)-4,6-d im etilp irid in -3-il]m etil}-8 -clo ro -7-(1-m etil-1H -p irazol-5-il)-3,4-d ih idroiso quinolin -1(2H )-o n a (66c, 60 mg, 0 ,12 mmol) en T F A (3 ml) se agitó a temperatura am biente durante una noche. La m ezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por crom atografía prep. para dar el com puesto del título (Ejemplo 66, 8,5 mg, 17 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (700 MHz, D M SO -d6) ó 11,56 (s a, 1 H) 7,44 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7 ,35 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,50 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 6,29 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 5,90 (s, 1 H) 4,60 (s, 2 H) 3,61 (s, 3 H) 3,46 - 3,50 (m, 2 H) 2 ,91 (t, J = 5 ,83 Hz, 2 H) 2 ,19 (s, 3 H) 2 ,14 (s, 3 H); EM 397,0 [M 1].
Procedimiento E
Ejemplo 76: 2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-N,N,8-trimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida
Figure imgf000080_0001
Una solución de 2-óxido de 8-m etilisoquinolina (1,4 g, 8,8 mmol) en AC2 O (20 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La m ezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en M eOH (20 ml). A la m ezcla de reacción se le añadió N aO H ac. (20 ml, 1 M). La m ezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La m ezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtO A c (3 x 20 ml). La s cap as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc, 3 :1) para dar 8-m etilisoquinolin-1(2H )-o n a (76a, 1 g, 71 % ) en forma de un sólido de color amarillo.
Una m ezcla de 8-m etiliso quinolin -1(2H )-ona (76a, 1 g, 6,29 mmol) y Pd al 10 % / C (0,5 g) en M eOH (20 ml) se hidrogenó en H 2 (0,41 M Pa) a 80 °C durante 48 horas. La m ezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron con M eOH (2 x 20 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar 8 -m etil-3,4-d ihidroisoquinolin-1 (2H )-o na (76b, 1 g, -100 % ) en forma de un sólido de color gris.
A H 2 S O 4 conc. enfriado (10 ml) se le añadió 8-m etil-3,4-d ih idroisoquino lin -1(2H )-ona (76b, 1 g, 6 ,21 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. S e añadió N B S ( 1,1 g, 6 ,21 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 horas. La m ezcla se enfrió a temperatura am biente y se vertió en h ie lo -agua (30 ml) con agitación. La suspensión se extrajo con EtO A c (3 x 20 ml). Las ca p as orgánicas com binadas se lavaron con agua (20 ml) y salm uera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc = 1 : 1 ) para dar 7-brom o-8-m etil-3 ,4 -d ih idro iso quinolin -1(2H )-o na (76c, 0,63 g, 42 % ) en forma de un sólido de color blanco.
Una m ezcla de 7-brom o-8-m etil-3 ,4 -d ih idro iso quinolin -1(2H )-o na (76c, 0,6 g, 2 ,5 mmol), D IP E A (2 ml) y PdCb(dppf) (0 ,12 g) en M eOH (20 ml) se agitó en C O (4 M pa) a 120 ° C durante 48 horas en un autoclave de 50 ml. La m ezcla se filtró y los sólidos se lavaron con M eOH (2 x 10 ml). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc = 1 :1 ) para dar 8 -m etil-1-o x o -1,2,3 ,4 -tetrah id ro iso q u in o lin -7-carboxilato de metilo (76d, 0,41 g, 75 % ) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución en agitación de 8-m etil-1-oxo-1,2,3,4-tetrah id ro iso quinolin -7-carbo xilato de metilo (76d, 100 mg, 0,46 mmol) en DM F (5 ml) se le añadió N aH (0,032 g, 1,32 mmol, 60 % en aceite) a 0 ° C en atmósfera de N2. D espués de agitar a 0 ° C durante 30 minutos, se añadió 1-(benciloxi)-2-(clorom etil)-3,5-d im etilbenceno bencil 2-(clorom etil)-3,5-dimetilfenil éter (Cpd Z , 180 mg, 0,69 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La m ezcla de reacción se vertió en hielo-agua (20 ml). La m ezcla de reacción se extrajo con EtO A c (3 x 20 ml). La s cap as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc = 1 : 1 ) para obtener ácido 2-{[2-(bencilo xi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-8-m etil-1-oxo-1,2,3,4 -tetrahidro isoquinolina-7-carboxílico (76e, 120 mg, 61 % ) en forma de una goma amarilla.
A una solución de ácido 2-{[2-(benciloxi)-4,6-d im etilp irid in-3-il]m etil}-8 -m etil-1-oxo-1,2,3,4 -tetrahidro isoquinolina-7-carboxílico (76e, 120 mg, 0,28 mmol), ( C H a ^ N H H C l (34 mg, 0,42 mmol) y D IP E A (181 mg, 1,4 mmol) en DM F (5 ml) en atmósfera de N2 se le añadió H A TU (214 mg, 0,56 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La m ezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtO A c (3 x 10 ml). La s ca p as orgánicas com binadas se lavaron con H 2 O (10 ml) y salm uera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc = 1 :1 ) para dar 2-{[2-(bencilo xi)-4,6-dim etilpirid in-3-il]m etil}-W ,W ,8-trim etil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxam ida (76f, 80 mg, 63 % ) en forma de una goma incolora.
Una m ezcla de 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il]m etil}-W ,W ,8-trim etil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxam ida (76f, 80 mg, 0 ,175 mmol) y Pd al 10 % / C (10 mg) en M eOH (10 ml) se hidrogenó en un globo de H 2 a temperatura ambiente durante 20 horas. La m ezcla se filtró y los sólidos se lavaron con M eOH (2 x 10 ml). El filtrado se concentró al vac ío y el residuo se purificó por crom atografía en colum na (EtO A c /M eO H = 5 :1) para dar el compuesto del título (Ejemplo 76, 32 mg, 49,7 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 m Hz , m etanol-d4) 5 7 ,22 ­ 7 ,2 (d, 1 H), 7 ,17 -7 , 15 (d, 1H ), 6 ,11 (s, 1H ), 4 ,77 (s, 2H), 3 ,45 -3 ,43 (m, 2H), 3 ,13 (s, 3H), 2 ,9 -2 ,85 (m, 5H), 2 ,28 (s, 3H), 2 ,25 (s, 3H); EM 367,9 [M+H].
Procedimiento F
Ejemplo 77: 8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-5-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il]-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
Figure imgf000081_0001
Boc
A una solución de 1-o xo -7-(propan-2-ilo xi)-1,2,3,4-tetrah idroisoquino lin -5-carboxilato de metilo (Cpd E, 1,00 g, 3,80 mmol) en M eOH (20 ml) se le añadió N aO H (3,00 ml, 12 ,0 mmol). La m ezcla de reacción resultante se agitó a 50 ° C durante 3 horas. Los volátiles se retiraron al vac ío y el residuo resultante se disolvió en M eOH (30 ml) y se neutralizó con H C l 1 M a pH = 2 -3. S e formaron los precipitados, se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron en un horno a 60 ° C al vac ío para dar ácido 1-o xo -7-(p ro p an-2-ilo xi)-1,2,3,4 -tetrah idro iso q uino lin -5 -carb o xílico (77a, 918 mg, 97 % ) en forma de un sólido de color blanco.
A una suspensión de ácido 1-o xo -7-(p ro p an-2-ilo xi)-1,2,3,4 -tetrah id ro iso q uino lin a-5-carb o xílico (77a, 1,76 g, 7,06 mmol) en dioxano anhidro (100 ml) se le añadió C D l (1,43 g, 8,83 mmol). La m ezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después, se agitó a 100 °C durante 30 minutos. D esp ués de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió T M S A (1,50 ml, 10 ,8 mmol). D esp ués de agitar la m ezcla de reacción durante 2 horas, se añadió t-butanol (25,0 ml). La m ezcla resultante se agitó a 100 ° C durante una noche. D esp ués de enfriar a temperatura ambiente y concentrarse al vacío, el residuo resultante se purificó por crom atografía en colum na (EtO A c al 0 -100 % /h e p tan o s) para dar [1-oxo-7-(pro pan-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrah idro iso quinolin-5-il]carbam ato de ferc-butilo (77b, 958 mg, 42 % ) en forma de un sólido.
Una solución de [1-oxo-7-(pro pan-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrah idro iso quinolin-5-il]carbam ato de ferc-butilo (77b, 875 mg, 2 ,73 mmol) y N C S (401 mg, 3,00 mmol) en M eCN (80 ml) se agitó a 75 °C durante 2 horas. D esp ués de enfriarse a temperatura ambiente y concentrarse al vacío, el residuo resultante se purificó por crom atografía en colum na (EtO A c al 0 -100 % /h e p tan o s) para dar [8 -cloro-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrah idro iso quinolin-5-il]carbam ato de fercbutilo (77c, 893 mg, 92 % ) en forma de un sólido.
A una solución de [8 -cloro-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrah idro iso quinolin-5-il]carbam ato de ferc-butilo (77c, 500 mg, 0 ,282 mmol) en T H F (20 ml) se le añadió H Br (10 ,0 ml, 88,4 mmol, solución a cuo sa al 48 % ) . La m ezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La m ezcla de reacción se enfrió a 0 °C , se añadió C u B r (303 mg, 2 ,11 mmol), seguido de la adición de N aN O 2 (1,07 ml, 1,55 mmol, solución 100 mg/ml). La m ezcla de reacción resultante se agitó a 0 ° C durante 1,5 horas. La m ezcla de reacción se neutralizó con N aH C O 3 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vac ío y se purificaron por crom atografía en colum na (EtO A c al 0­ 100 % /h e p tan o s) para dar 5 -b rom o-8-cloro-7-(propan-2-ilo xi)-3,4 -d ih idroisoquino lin -1(2H )-ona (77d, 188 mg, 42 % en dos etapas) en forma de un sólido.
A una solución de 5 -b rom o-8-cloro-7-(propan-2-ilo xi)-3,4 -d ih idroisoquino lin -1(2H )-ona (77d, 188 mg, 0,590 mmol) en 1.4 - dioxano anhidro (10 ml) se le añadió K H M D S (2,00 ml, 2,00 mmol). T ra s la adición, se formó una pasta de color rojo oscuro. D esp ués de agitar a temperatura am biente durante 30 minutos, se añadió 2-(benciloxi)-3-(clorom etil)-4,6-dimetilpiridina (Cpd Z, 170 mg, 0,649 mmol). La m ezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 5 horas. D esp ués de enfriar a temperatura ambiente, la m ezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La s fa ses orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vac ío y se purificaron por crom atografía en colum na (EtO A c al 0-40 % /h e p tan o s) para dar 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-5-brom o-8-cloro- 7-(p ro p an-2-ilo x i)-3,4 -d ih idro iso q uino lin -1(2H )-o na (77e, 140 mg, 44 % ) .
Una m ezcla de 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-5-brom o-8-cloro-7-(propan-2-iloxi)-3,4-d ih idroisoquinolin -1(2H )-o n a (77e, 60 mg, 0 ,110 mmol), 4 -[5 -(4 ,4 ,5,5-tetram etil-1,3,2-d ioxaborolan-2-il)p irid in - 2-il]p iperazin -1-carboxilato de ferc-butilo (64 mg, 0 ,164 mmol), Na2CO3 (200 pl, 0,400 mmol, solución 2 M), P d Ch(dppf)-D CM (9 mg, 0 ,011 mmol) y 1,4 -d ioxano (2 ml) se agitó a 120 °C en m icroondas durante 30 minutos. D esp ués de enfriar a temperatura ambiente, la m ezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salm uera (1 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y se purificó por crom atografía en colum na (EtO A c al 0 -100 % /h e p tan o s) para dar 4-{5-[2-{[2-(benciloxi)-4 ,6-d im etilp irid in-3-il]m etil}-8 -cloro-1-oxo-7-(propan-2-ilo xi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin -5-il]p irid in-2-il}piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (77f, 46 mg, rendimiento del 58 % ) en forma de un sólido.
Una m ezcla de 4 -{5 -[2-{[2-(b encilo xi)-4 ,6 -d im etilp irid in-3-il]m etil}-8 -clo ro -1-o xo -7-(p ro p an-2-ilo x i)-1,2,3 ,4 -tetrahidroisoquinolin-5-il]piridin-2-il}piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (77f, 46 mg, 0,063 mmol) en T F A (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. D esp ués de concentrarse los volátiles al vacío, el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y bicarbonato sódico (30 ml). La fase orgánica se separó y la fase a cuo sa se extrajo con acetato de etilo (1 x 30 ml). Las fa ses orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron por H P L C prep. para dar el compuesto del título (Ejemplo 77, 5,0 mg, rendimiento del 15 % ) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, m etanol-d4) 6 8,09 (d, J = 2 ,27 Hz, 1 H), 7 ,56 (dd, J = 8,59, 2 ,53 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 6 ,10 (s, 1 H), 4 ,77 (s, 2 H), 4,60 - 4 ,70 (m, 1 H), 3 ,55 -3 ,63 (m, 4 H), 3 ,35 (t, J = 6,06 Hz, 2 H), 2 ,92 - 3 ,02 (m, 4 H), 2 ,75 (t, J = 6,06 Hz, 2 H), 2 ,30 (s, 3 H), 2 ,24 (s, 3 H), 1,36 (d, J = 5 ,81 Hz, 6 H); EM 536 ,3 [M+H].
Procedimiento G
Ejemplo 90: 8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-N,N-dimetil-1-oxo-7-propan-2-iloxi)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-5-carboxamida
Figure imgf000083_0001
A una m ezcla de 8 -clo ro -1-o xo -7-(propan-2-ilo xi)-1,2,3,4 -tetrah idroisoquinolin -5-carboxilato de metilo (Cpd F, 92,0 mg, 0 ,310 mmol) y 2-(benciloxi)-3-(clorom etil)-4,6-dim etilpiridina (Cpd Z, 97,1 mg, 0 ,371 mmol) en 1,4 -d ioxano (3 ml) se le añadió K H M D S (308 mg, 1,54 mmol). La m ezcla de reacción se calentó a 100 ° C durante 1 hora. El disolvente se retiró al vac ío y el residuo se diluyó con EtO A c (10 ml) y agua (10 ml). El pH de la capa a cuo sa se ajustó a 3 -4 usando H Cl 1 N. La capa acuo sa se extrajo con EtO A c (25 ml) y la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (gel de sílice, heptanos/EtO A c) para dar ácido 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il]m etil}-8 -c lo ro -1-o xo -7-(p ro p an-2-ilo xi)-1,2,3,4 -tetrah id ro iso q uino lin -5 -carb o xílico (90a, 52 mg, rendimiento del 33 % ) en forma de un aceite.
A una solución de ácido 2 -{[2 -(b encilo xi)-4 ,6 -d im etilp irid in -3 -il]m etil}-8 -c lo ro -1-o xo -7-(p ro p an-2-ilo x i)-1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolin-5-carboxílico (90a, 17 mg, 0,033 mmol) en DM F (1 ml) se le añadieron trietilamina (0,023 ml, 0 ,165 mmol) y HA TU (14 mg, 0 ,035 mmol). La m ezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y después se añadió d im etilam ina-H Cl (4 ,10 mg, 0,050 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 30 minutos. La m ezcla de reacción se diluyó con H 2 O (5 ml) y el sólido que precipitó se recogió por filtración y se secó al vacío para dar 2-{[2-(bencilo xi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-8-clo ro -W ,W -dim etil-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-carboxam ida (90b, 16 mg, rendimiento del 89 % ) en forma de un sólido de color blanco.
Una solución de 2-{[2-(bencilo xi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-8-clo ro -W ,W -dim etil-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-carboxam ida (90b, 16 mg, rendimiento del 89 % ) y T F A (1 ,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por H P L C preparativa para dar el compuesto del título (Ejemplo 90, 11 mg, rendimiento del 85 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (700 MHz, D M SO -d6) ó 7 ,15 (s, 1 H) 5,90 (s, 1 H) 4,65 - 4 ,71 (m, 1 H) 4,56 (s a, 2 H) 2,98 (s, 3 H) 2 ,76 (s, 3 H) 2 ,57 (s a, 2 H) 2 ,17 (s, 3H ) 2 ,13 (s, 3H ) 1,28 (s, 3H) 1,28 (s, 3H); EM: 446,1 [M+1].
Modificaciones del Procedimiento G
Ejemplo 143. N-({8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoauinolin-5-il}metil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida
Figure imgf000084_0001
Cpd F se redujo usando borohidruro de litio en condiciones convencionales para proporcionar el intermedio de alcohol primario, 143a, que se hizo reaccionar con Cpd Z en las condiciones del Procedim iento G para proporcionar la lactam a N -alquilada 143b. El hidroxilo libre en 143b se convirtió en mesilato 143c en condiciones convencionales y después se sometió a desplazam iento nucleófilo con ftalimida potásica para proporcionar la am ina protegida 143d. La desprotección de la ftalimida con hidrazina dio la am ina primaria 143e, que se acopló con ácido 1 -pirrolidinacético usando H A TU para proporcionar am ida 143f. El tratamiento de 143f con T F A en las condiciones del Procedim iento G para retirar el resto de éter bencílico proporcionó el compuesto del Ejemplo 143: RMN 1H (600 MHz, D M S O -17 m m ) d ppm 8,34 (s a, 1 H) 8,24 (t, J = 5 ,87 Hz, 1 H) 7 ,12 (s, 1 H) 5 ,91 (s, 1 H) 4,56 (s, 2 H) 4,50 - 4 ,55 (m, 1 H) 4,24 (d, J = 5 ,87 Hz, 2 H) 3 ,33 - 3 ,36 (m, 2 H) 3,09 (s, 2 H) 2 ,71 (t, J = 6,05 Hz, 2 H) 2,50 (s a, 4 H) 2 ,15 (s, 3 H) 2 ,13 (s, 2 H) 1,69 (s a, 4 H) 1,28 (d, J = 6,05 Hz, 6 H); EM: 515 [M 1].
Los Ejemplos 94, 95, 96 y 144 se prepararon de m anera análoga al Ejem plo 143, mediante el acoplam iento de enlace de am ida del intermedio de am ina 143e con el ácido carboxílico apropiado, seguido de la retirada del éter bencílico con T F A como en el Procedim iento G.
Los Ejemplos 100, 102, 106 y 254 se prepararon del intermedio mesilato 143c por desplazam iento nucleófilo con la am ina apropiada en condiciones convencionales, seguido de la retirada del éter bencílico con T F A como en el Procedim iento G.
El Ejemplo 92 se preparó mediante la retirada del éter de bencilo en el intermedio 143b con T F A , como en el Procedim iento G.
Los Ejemplos 97, 98, 99 y 103 se prepararon mediante la O -alquilación del intermedio 143b con un haluro de alquilo adecuado, seguido de la retirada del éter bencílico con T F A como en el Procedim iento G.
El Ejemplo 91 y 101 se prepararon mediante la oxidación del intermedio 143b para proporcionar el intermedio carboxaldehído, adición de un nucleófilo apropiado centrado en carbono y la retirada del éter bencílico con T F A como en el Procedim iento G.
Procedimiento H
Ejemplo 107: 2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-8-metil-7-(propan-2 iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
Figure imgf000085_0001
Una m ezcla de 6-brom o-2-m etil-3-(propan-2-iloxi)benzoato de metilo (Cpd PP, 154 mg, 0,536 mmol), {2-[(tercbutoxicarbonil)amino]etil}(trifluoro)borato potásico (269 mg, 1,07 mmol, 2 equiv.) y carbonato de cesio (613 mg, 1,88 mmol) en una m ezcla 3 :1 de tolueno:agua (2 ,22 ml) se desgasificó con N2. S e añadieron acetato de paladio (7 ,2 mg, 0,032 mmol) y R u P h o s (30,5 mg, 0,064 mmol) y la m ezcla se desgasificó con N2 , después se calentó a 95 °C durante 19 horas. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se acidificó con ácido clorhídrico al 10 % acuoso a pH~6. La m ezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml), la capa orgánica se lavó con salm uera (5 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró al vacío, y se purificó por crom atografía en colum na (EtO Ac/heptanos, 0 -100 % ) . El sustrato se disolvió en diclorometano (2 ml) y ácido clorhídrico 4 N en dioxano anhidro (0,3 ml) y se agitó durante 16 horas, después se concentró hasta un aceite al vacío. El residuo se disolvió en 1,4 -dioxano (3 ml), después se añadió diisopropiletilam ina (25 pl). La m ezcla se calentó a 80 °C durante 50 horas, se concentró al vac ío y el residuo se purificó por crom atografía en colum na (EtO Ac/heptanos, 0 -100 ) para dar 8 -m etil-7-(propan-2-ilox i)-3,4 -d ih idroiso quinolin -1(2H )-ona (107a, 18 ,6 mg, 15 ,8 % ) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución a 0 °C de 8 -m etil-7-(propan-2-ilo xi)-3,4 -d ih idroisoquino lin -1(2H )-ona (107a, 30 mg, 0 ,14 mmol) en tetrahidrofurano (0,46 ml) se le añadió hidruro sódico al 60 % (18 mg, 0,45 mmol). D esp ués de 30 minutos, se añadió 2-(benciloxi)-3-(clorom etil)-4,6-dim etilpiridina (Cpd Z , 43 mg, 0 ,16 mmol) y la m ezcla resultante se calentó a 50 °C durante 16 horas. La m ezcla de reacción se inactivó con agua (1 ml), después se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se lavó con salm uera (2 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, después se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (EtO Ac/heptanos, 0 -100 ), para dar 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il]m etil}-8-m etil-7-(p ro p an-2-ilo x i)-3,4 -d ih idro iso q uino lin -1(2H )-o na (107b, 46 mg, 76 % ) en forma de un aceite incoloro.
Una m ezcla de 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-8-m etil-7-(propan-2-iloxi)-3,4-d ih idroisoquinolin -1 (2H )-ona (107b, 46 mg, 0 ,10 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (10 mg) en metanol (3 ml) se hidrogenó a 1 atmósfera usando un globo durante 26 horas. La m ezcla de reacción se filtró a través de C E L IT E ® , después el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (EtO Ac/heptanos, 50/50 - 100/0 después EtO Ac/M eO H , 100/0 - 70/30), para dar el com puesto del título (Ejemplo 107, 27 mg, rendimiento del 74 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6) 6 11,52 (s a, 1 H), 7 ,05 - 7 ,01 (m, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 5 ,87 (s, 1 H), 4,58 (s, 2H ), 4 ,51 (td, J = 5,9, 12 ,1 Hz, 1 H), 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2 ,42 (s, 3H), 2 ,13 (s, 3H), 2 , 11 (s, 2H), 1,25 (d, J = 5,9 Hz, 6H); EM 355 (M H).
Procedimiento I
Ejemplo 108: 2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-8-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona
Figure imgf000086_0001
A una suspensión de LÍAIH4 (1,90 g, 50,2 mmol) en T H F seco (60 ml) se le añadió gota a gota 5-b ro m o -2-m etil-3 -(propan-2-iIoxi)benzoato de metilo (Cpd PP, 17 ,0 g, 65,6 mmol) en t H f (40 ml) a -5 °C . D esp ués de la adición, la m ezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La m ezcla de reacción se inactivó con N aO H al 20 % (10 ml) a -5 °C y después se agitó a temperatura am biente durante 30 minutos. La m ezcla resultante se filtró y los sólidos se lavaron con EtO A c (3 x 30 ml). El filtrado se concentró al vac ío para dar [5-brom o -2-m etil-3-(propan-2-iloxi)fenil]m etanol (108a, 8 g, 74 % ) en forma de un aceite de color amarillo.
A una solución de [5-brom o-2-m etil-3-(propan-2-iloxi)fenil]m etanol (108a, 25 ,0 g, 96,5 mmol) en C H C b (300 ml) se le añadió M nO 2 (42,0 g, 487 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La m ezcla se filtró y los sólidos se lavaron con C H 2 CH (2 x 20 ml). El filtrado se concentró al vac ío para dar 5 -b ro m o -2-m etil-3 -(p ro p an -2-iloxi)benzaldehído (108b, 18 g, 73 % ) en forma de un aceite incoloro.
A una solución de 5 -brom o-2-m etil-3-(pro pan-2-iloxi)benzaldehído (108b, 4,5 g, 18 mmol) y 2,2-dim etoxietanam ina (2 ,2 g, 21 mmol) en M eOH (50 ml) se le añadieron N aB H aCN (1,4 g, 22 mmol) y H O A c (1 ml) a 0 °C . La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La m ezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml). La m ezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se extrajo con EtO A c (3 x 30 ml). Las ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (2 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc = 5 :1) para obtener N -[5-bro m o -2-m e til-3 -(propan-2-iloxi)bencil]-2,2-dim etoxietanam ina (108c, 3 ,5 g, 58 % ) en forma de un aceite incoloro.
A una m ezcla de W -[5-brom o-2-m etil-3-(propan-2-iloxi)bencil]-2,2-dim etoxietanam ina (108c, 3 ,5 g, 10 mmol) y Na2CO3 (1,6 g, 15 mmol) en T H F (40 ml) y H 2 O (20 ml) se le añadió T s C l (2,0 g, 11 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 5 horas, después se extrajo con EtO A c (4 x 40 ml). La s ca p as orgánicas com binadas se lavaron con H 2 O (2 x 30 ml) y salm uera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petró leo /EtO A c=5:1) para dar W -[5-brom o-2-m etil-3-(propan-2-iloxi)bencil]-W -(2,2-dim etoxietil)-4-m etilbenceno-sulfonam ida (108d, 4 ,7 g, 93 % ) en forma de un aceite incoloro.
Una m ezcla de W -[5-brom o-2-m etil-3-(propan-2-iloxi)bencil]-W -(2,2-dim etoxietil)-4-m etilbencenosulfonam ida (108d, 4 ,7 g, 9,4 mmol) en H c l 6 M (75 ml) y 1,4-dioxano (75 ml) se agitó en un tubo cerrado herméticamente a 50 °C durante 18 horas. Los volátiles se retiraron al vac ío y la solución acuo sa se basificó a pH 8-9 con Na2CO3 (s). La m ezcla se extrajo con EtO A c (3 x 50 ml). La s ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (2 x 40 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 5-brom o-8-m etil-7-(propan-2-iloxi)isoquinolina (108e, 1,6 g, 61 % ) en forma de un aceite de color pardo.
A una solución de 5-brom o-8-m etil-7-(propan-2-iloxi)isoquinolina (108e, 1,60 g, 5 ,71 mmol) en D CM (40 ml) se le añadió m -C P B A (1,47 g, 8,56 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La m ezcla de reacción se lavó con N aH SO 3 (ac., 2 x 20 ml), N aO H ac. al 10 % (2 x 20 ml) y salm uera (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío para dar 2-óxido de 5-brom o-8-m etil-7-(propan-2-iloxi)isoquinolina (108f, 1,3 g, 77 % ) en forma de un sólido de color pardo.
Una solución de 2-óxido de 5-brom o-8-m etil-7-(propan-2-iloxi)isoquinolina (108f, 1,3 g, 4,4 mmol) en A c 2 O (20 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. La m ezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtO A c (50 ml). La solución resultante se lavó con N aH C O 3 ac. (20 ml) y salm uera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc = 10 :1 ) para dar acetato de 5-brom o-8-m etil-7 -(pro pan-2-ilox i)isoquinolin -1-ilo (108 g , 0,28 g, 17 % ) .
A una solución de acetato de 5-brom o-8-m etil-7 -(pro pan-2-ilox i)isoquinolin -1-ilo (108 g , 0,28 g, 0,83 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió N aO H 1 M (2 ml). La m ezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, después se concentró al vacío. El residuo se diluyó en agua y el pH se ajustó a 4 -5 con H C l 1 M. La solución se extrajo con EtO A c (3 x 10 ml). La s ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vac ío para dar 5 -brom o-8-m etil-7 -(pro pan-2-ilox i)isoquinolin -1(2H )-ona (108 h, 0 ,21 g, 86 % ) en forma de un sólido de color amarillo.
Una m ezcla de 5-brom o-8-m etil-7 -(pro pan-2-ilox i)isoquinolin -1(2H )-ona (108 h, 150 mg, 0,507 mmol), 1-m e til-4 -(4 ,4 ,5,5-tetram etil-1,3 ,2-d io xab o ro lan-2-il)-1H -p irazo l (210 mg, 1,01 mmol) y Pd(Ph3P)4 (29 mg, 0,025 mmol) en Na2CO3 ac. 1 M (1 ml) y D M E (5 ml) se desgasificó con N2 durante 3 minutos. La m ezcla de reacción se agitó a 140 °C en el m icroondas durante 35 minutos. La m ezcla de reacción se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (EtO A c) para dar 8 -m e til-5 -(1-m e til-1H -p ira zo l-4 -il)-7 -(p ro p a n -2 -ilo xi)isoquino lin -1(2H )-o na (108i, 0 ,14 g, 92,9 % ) en forma de un sólido de color blanco.
Una m ezcla de 8 -m etil-5 -(1-m e til-1H -p irazo l-4 -il)-7 -(p ro p an -2-ilo x i)iso q u in o lin -1(2H )-o n a (108i, 0 ,14 g, 0,47 mmol) y Pd al 10 % / C (0,3 g) en EtO H (20 ml) se hidrogenó en H 2 (1,6 M Pa) a 80 ° C durante 4 8 horas en un autoclave de 50 ml. La m ezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron con EtO H (2 x 10 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar 8 -m e til-5 -(1-m etil-1H -p irazo l-4 -il)-7 -(p ro p an -2-ilo x i)-3 ,4 -d ih id ro iso q u in o lin -1(2H )-o na (108j, 0 ,11 g, 78 ,7 % ) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución en agitación de 8 -m etil-5 -(1-m etil-1H -p irazo l-4 -il)-7 -(p ro p an -2-ilo x i)-3 ,4 -d ih id ro iso q u in o lin -1(2H )-o na (108j, 60 mg, 0,2 mmol) en DM F (5 ml) se le añadió N aH (9,6 mg, 0,4 mmol, 60 % en aceite) a 0 °C en atm ósfera de N2. D esp ués de 30 minutos, se añadió 1-(benciloxi)-2-(clorom etil)-3,5-d im etilbenceno bencil 2-(clorom etil)-3,5-dimetilfenil éter (Cpd Z, 115 mg, 0,44 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La m ezcla de reacción se vertió en h ie lo-agua (20 ml), después se extrajo con EtO A c (3 x 20 ml). La s cap as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc = 1 :1 ) para dar 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-8 -m etil-5 -(1-m etil-1H -p irazo l-4 -il)-7 -(pro pan -2-ilo x i)-3 ,4 -d ih id ro iso q uin o lin -1(2H )-o na (108k, 40 mg, 38 % ) en forma de un sólido de color blanco.
Una m ezcla de 2 -{[2-(b encilo xi)-4 ,6 -d im etilp irid in -3 -il]m etil}-8 -m e til-5 -(1-m e til-1H -p irazo l-4 -il)-7 -(p ro p an-2-ilo x i)-3,4 -d ih idro iso quinolin-1(2H )-o na (108k, 40 mg, 0,076 mmol) y Pd al 10 % / C (20 mg) en M eOH (10 ml) se hidrogenó en un globo de H 2 a temperatura am biente durante 16 horas. La m ezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por T L C prep. (EtO A c) para dar el compuesto del título (Ejemplo 108, 19 mg, 58 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, m etanol-d4) ó 7 ,72 (s, 1H ), 7 ,56 (s, 1H ), 7,03 (s, 1H ), 6 ,11 (s, 1 H), 4,78 (s, 3H), 4 ,6 -4 ,57 (m, 1H ), 3,92 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2 ,82 -2 ,81 (m, 2H), 2 ,47 (s, 3H), 2 ,28 -2 ,24 (m, 5H), 1,34 -1,32(d, 6 H); EM 435 ,2 [M+H].
Procedimiento J
Ejemplo 112: 8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-1 (2H)-ona
Figure imgf000088_0001
Una solución de 5-brom o-2-hidroxipiridin-4-carboxilato de metilo (3,00 g, 12 ,9 mmol), yoduro de isopropilo (3,30 g, 19 ,4 mmol) y A g2CO 3 (4,66 g, 16 ,8 mmol) en tolueno (40 ml) se calentó a 100 °C durante 2 horas. El sólido se filtró a través de c E l IT E ® y el filtrado se concentró al vacío y se purificó por crom atografía en colum na (acetato de etilo al 0 ­ 20 % acetato de etilo/heptanos) para dar 5-brom o-2-(propan-2-iloxi)piridin-4-carboxilato de metilo (112a, 3 ,5 g, 99 % ) en forma de un aceite incoloro.
A una solución de 5-brom o-2-(propan-2-iloxi)piridin-4-carboxilato de metilo (112a, 3,40 g, 12 ,4 mmol) y N-vinilftalim ida (2,58 g, 14 ,9 mmol) en tolueno (124 ml), se le añadió K 2 C O 3 (5 ,19 g, 37 ,2 mmol) seguido de Pd(P(tBu)3)2 (0,400 g, 0 ,775 mmol). La m ezcla de reacción se desgasificó y se calentó en un tubo cerrado herm éticam ente a 110 °C durante 18 horas. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura am biente y se filtró a través de C E L IT E ® . S e añadió H 2 O ( 1 0 0 ml), la capa orgánica se separó y se concentró al vac ío y el residuo se purificó por crom atografía en colum na (0 ­ 8 0 % , acetato de etilo/heptanos) para dar 5 -[(E )-2 -(1,3 -d io x o -1,3 -d ih id ro -2H -iso in d o l-2 -il)e te n il]-2 -(p ro p a n -2 -iloxi)pirid in-4 -carboxilato de metilo (112b, 1,56 g, 34 % ) en forma de un sólido de color amarillo.
Una solución de 5 -[(E)-2-(1,3 -d io xo -1,3 -d ih id ro -2H -iso in d o l-2-il)e ten il]-2-(p ro p an -2-ilo x i)p irid in -4 -carb o xilato de metilo (112b, 1,56 g, 4 ,26 mmol) en T H F /E tO H (25 ml/5 ml) se hidrogenó en un H -C u b e con catalizador de W ilkinson (1 MPa, 75 °C , 18 horas). El disolvente se retiró al vac ío y la goma resultante se purificó por crom atografía en colum na (acetato de etilo al 0 -50 % /h e p tan o s) para dar 5 -[2-(1,3 -d io xo -1,3 -d ih id ro -2H -iso ind o l-2 -il)etil]-2 -(p ro p a n-2-ilo x i)p irid in -4 -carboxilato de metilo (112c, 0,63 g, 40 % ) en forma de un sólido de color blanco.
A 5 -[2 -(1,3 -d io xo -1,3 -d ih id ro -2H -iso ind o l-2-il)etil]-2 -(p ro p an-2-ilo x i)p irid in -4 -carb o xilato de metilo (112c, 0,630 g, 1,71 mmol) en EtO H (50 ml) se le añadió monohidrato de hidrazina (0,850 ml, 17 ,1 mmol). La m ezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos de color blanco se recogieron por filtración y se aclararon con EtO H. Las aguas madre se concentraron y se añadió H 2 O (25 ml), después la capa acuo sa se extrajo con EtO A c (3 x 25 ml). Las ca p as orgánicas com binadas se concentraron al vacío y se purificaron por crom atografía en colum na (acetato de etilo al 0-80 % /h e p tan o s) para dar 7 -(p ro p a n-2-ilo x i)-3 ,4 -d ih idro -2,6-naftirid in-1(2H )-ona (112d, 337 mg, 96 % ) en forma de un sólido de color blanco.
Una solución de 7 -(p ro p an-2-ilo x i)-3 ,4 -d ih id ro -2,6 -naftirid in-1(2H )-o na (112d, 75 mg, 0,36 mmol)) y N C S (498 mg, 3,64 mmol) en A cO H (3 ml) se calentó a 100 ° C durante 4,5 horas. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se retiró A cO H al vac ío y el residuo se purificó por crom atografía en colum na (acetato de etilo al 0 ­ 80 % /h e p tan o s) para dar 8-clo ro -7-(p ro p an-2-ilo x i)-3,4 -d ih idro -2,6-naftirid in-1(2H )-o na (112e, 60 mg, 6 8 % ) en forma de un sólido de color blanco.
A una m ezcla de 8 -c lo ro -7-(p ro p an-2-ilo x i)-3 ,4 -d ih id ro -2,6 -naftirid in-1(2H )-o na (112e, 60,0 mg, 0,250 mmol) y 2 -(benciloxi)-3-(clorom etil)-4,6-dim etilpiridina (Cpd Z, 78 mg, 0,3 mmol) en 1,4 -d ioxano (3 ml) se le añadió K H M D S en T H F (1,0 M, 1,24 ml, 1,24 mmol). La m ezcla de reacción se calentó a 100 ° C durante 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente. La m ezcla de reacción se concentró, se añadió H 2 O (10 ml) y la capa acuo sa se extrajo con EtO A c (3 x 10 ml). Las ca p as orgánicas com binadas se concentraron al va c ío y el residuo se purificó por H P L C preparativa para dar 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-8-cloro-7-(propan-2-iloxi)-3,4 -d ihidro-2,6-naftirid in-1(2H )-o n a (112f, 22 mg, rendimiento del 19 % ) en forma de un sólido de color blanco.
Una solución de 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-8-cloro-7-(propan-2-iloxi)-3,4 -d ihidro-2,6-naftirid in-1 (2H )-ona (112f, 22 mg, 0,05 mmol) en T F A (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los volátiles se retiraron al vac ío y el residuo se diluyó en M eOH (1 ml). La solución se neutralizó por N H 3 7 N en M eOH (1,5 ml) y el producto se purificó por T L C prep. (EtO A c al 100 % ) para proporcionar el com puesto del título en forma de un sólido de color blanco (Ejemplo 112, 8 mg, 50 % ) . RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6) ó 1,30 (s, 3 H) 1,32 (s, 3 H) 2 ,12 (s, 3 H) 2 ,15 (s, 3 H) 2 ,75 (t, J = 6 ,17 Hz, 2 H) 3 ,43 (t, J = 6 ,17 Hz, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 5 ,21 - 5,30 (m, 1 H) 5,88 (s, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 11,56 (s a, 1 H); EM 376 ,2 [M 1].
Procedimiento K
Ejemplo 114: 4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-etoxi-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H)-ona
Figure imgf000089_0001
A una solución de ácido 3-hidroxi-2-m etilbenzoico (3,80 g, 25 ,0 mmol) en metanol (3,0 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de tionilo (3,00 ml, 41,2 mmol) gota a gota. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se calentó a 50 ° C durante 2 horas. El disolvente se retiró al vac ío y los sólidos resultantes se disolvieron en acetato de etilo y se lavaron con N aH C O 3 (sat. ac.). La capa de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar 3-hidroxi-2-m etilbenzoato de metilo (114a, 3,49 g, rendimiento del 84 % ) en forma de un sólido de color castaño claro.
A una solución de 3-hidroxi-2-m etilbenzoato de metilo (114a, 3 ,557 g, 21,40 mmol) en diclorometano (100 ml) en un baño de hielo seco/acetonitrilo (~ -45 °C ) se le añadió bromo ( 1, 15 ml, 22 ,5 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a -45 °C durante 2 horas antes de añadirse Na2S2O3 (sat. ac., 2 ml). La m ezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La m ezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa de diclorometano se concentró al vac ío y el producto en bruto resultante se purificó por crom atografía en colum na (acetato de etilo al 0-40 % /h ep tan o ) para dar 6-brom o-3-hidroxi-2-m etilbenzoato de metilo (114b, 4,8 g, rendimiento del 92 % ) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de 6-brom o-3-hidroxi-2-m etilbenzoato de metilo (114b, 0 ,701 g, 2,86 mmol) en DM F (6 ml) se le añadió carbonato de cesio (0,997 g, 3,0 mmol) y después yodoetano (0,400 ml, 5,00 mmol). La reacción se agitó a 65 °C durante 30 minutos. La m ezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con agua (x 2). La capa de acetato de etilo se concentró al vac ío para dar 6-brom o-3-etoxi-2-m etilbenzoato de metilo (114c, 0 ,75 g, rendimiento del 96 % ) en forma de un aceite transparente.
Una solución de 6-brom o-3-etoxi-2-m etilbenzoato de metilo (114c, 0,298 g, 1,09 mmol) en D M SO (4 ml) se trató con N aO H 10 M (1,0 ml, 10 mmol) y se calentó a 95 °C . D esp ués de 1 hora, el éster se hidrolizó. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron bicarbonato sódico (0,850 g, 10 ,1 mmol) y agua (3 ml). La suspensión se sometió ultrasonidos hasta ser hom ogénea. S e añadió una solución de sulfato de cobre (II) (0,0348 g, 0 ,218 mmol) y tra ns-N ,N '-d im etilciclo hexano -1,2-d iam ina (0,071 ml, 0,44 mmol) en agua (2,0 ml). La m ezcla de reacción se calentó a 95 ° C durante 1 hora. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en acetato de etilo y se lavó con H C l 1 N y salm uera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vac ío para dar ácido 3 -etoxi-6-hidroxi-2-m etilbenzoico (114d, 0 ,168 g, rendimiento del 79 % ) en forma de un sólido de salm ón.
A una solución de ácido 3-etoxi-6-hidroxi-2-m etilbenzoico (114d, 0 ,168 g, 0,856 mmol) en T H F (4,0 ml) se le añadió 1,1'-carbonild iim idazo l (0 ,155 g, 0,91 mmol) y la reacción se agitó a 60 ° C durante 3 horas. La m ezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió 2-({[2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il]m etil}am ino)etanol (Cpd KK, 330 mg, 1,10 mmol). D esp ués se continuó calentando a 60 °C durante 16 horas. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió N aO H 10 M (0,3 ml). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se vertió en acetato de etilo y se lavó con K H 2 P O 41 M y agua. La capa orgánica se concentró y se purificó por crom atografía en colum na (acetato de etilo al 0-80 %/diclo ro m etano ) para dar N -{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il]m etil}-3-etoxi-6-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-m etilbenzam ida (114e, 0 ,274 g, rendimiento del 69 % ) en forma de un sólido de color blanco.
Una solución de trifenilfosfina (0 ,176 g, 0 ,671 mmol) en T H F (5 ml) en un baño de hielo se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (0 ,140 ml, 0,67 mmol) gota a gota. D esp ués de 10 minutos, se añadió en una porción N -{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilpirid in-3-il]m etil}-3-etoxi-6-hidroxi-N -(2-hidroxietil)-2-m etilbenzam ida (114e, 0 ,155 g, 0 ,334 mmol). La m ezcla de reacción se agitó en el baño de hielo durante una noche y la m ezcla de reacción se calentó gradualm ente a temperatura ambiente. La m ezcla de reacción se concentró al vac ío y se purificó por crom atografía en colum na (0­ 40 % acetato de etilo/heptano) para dar 4 -{[2-(benciloxi)-4 ,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-7-etoxi-6-m etil-3,4-d ihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H )-ona (114f, 0,087 g, 58 % ) en forma de un aceite espeso transparente.
Una solución de 4-{[2-(benciloxi)-4 ,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-7-etoxi-6-m etil-3 ,4-d ihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H )-o na (114f, 0,085 g, 0 ,19 mmol) en H C l 4 N en dioxano (5,0 ml, 20 mmol) se agitó a 45 ° C durante 16 horas. La reacción se concentró al vac ío y el residuo de color am arillo resultante se disolvió en D M SO caliente (1,5 ml). S e añadió una pequeña cantidad de M eOH (1 ml) y un sólido de color blanco com enzó a precipitar de la solución. La suspensión se dejó durante una noche. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua para dar el com puesto del título (Ejemplo 114, 0,061 g, rendimiento del 90 % ) en forma de polvo de color blanco brillante. RMN 1H (400 MHz, D M S O -d6) 6 11,59 (s, 1 H), 6,96 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 5 ,92 (s, 1 H), 4,63 (s, 2H), 4,00 (c, J = 6,97 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 5 ,32 Hz, 2H), 3 ,33 (t, J = 5,38 Hz, 2H), 2 ,21 (s, 3H), 2 ,15 (s, 3H), 2 ,13 (s, 3H), 1,33 (t, J = 6,91 Hz, 3H); EM 357 [M H]+.
Procedimiento L
Ejemplo 116: 4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil-5-oxo-7-(propan-2-iloxi)-2,3,4,5-tetrahid ro-1,4-benzoxazepin-9-carbonitrilo
Figure imgf000091_0001
A una solución de ácido 3-hidroxi-2-m etilbenzoico (2,0 g, 13 mmol) en etanol absoluto (20 ml) se le añadió ácido sulfúrico (2,0 ml, 37 mmol). La m ezcla resultante se agitó a 90 ° C durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (20 ml). La m ezcla se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las cap as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (50 ml), se secaron sobre sulfato de m agnesio y se concentraron al vacío para dar 3-hidroxi-2-m etilbenzoato de etilo (116a, 2 ,4 g, rendimiento del 99 % ) en forma de un aceite de color amarillo.
A una solución enfriada (0 °C ) de 3-hidroxi-2-m etilbenzoato de etilo (116a, 2 ,4 g, 13 mmol) y N ,N-diisopropiletilam ina (5,8 ml, 33 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,4 ml, 17 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a 0 ° C durante 30 minutos, después se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato de m agnesio, se concentraron al vac ío y se purificaron por crom atografía en colum na (EtO A c al 30 % /H e p ta n o ) para dar 2 -m e til-3 -[(metilsulfonil)oxi]benzoato de etilo (116b, 3,0 g, rendimiento del 88 % ) en forma de un aceite de color amarillo.
A una solución de 2-m etil-3-[(m etilsulfonil)oxi]benzoato de etilo (116b, 3,0 g, 12 mmol) en ácido trifluoroacético (35 ml) y anhídrido trifluoroacético (15 ml) se le añadió persulfato potásico (3,5 g, 13 mmol) y dím ero dicloro(p-cim eno)rutenio (ll) (0,36 g, 0,59 mmol). La m ezcla resultante se agitó a 90 ° C en un tubo cerrado herm éticam ente durante 22 horas. La m ezcla de reacción se concentró al vacío, después se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 75 ml). Las ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (50 ml), se secaron sobre sulfato de m agnesio, se concentraron al vac ío y se purificaron por crom atografía en colum na (EtO A c al 40 % /H e p ta n o ) para dar 6 -h idroxi-2-metil-3-[(metilsulfonil)oxi]benzoato de etilo (116c, 1,3 g, rendimiento del 41 % ) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de 6-hidroxi-2-m etil-3-((m etilsulfonil)oxi)benzoato de etilo (116c, 1,3 g, 4,8 mmol) en acetonitrilo (63 ml) se le añadió N -brom osuccinim ida (1,1 g, 6 ,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura am biente durante 20 horas. La m ezcla de reacción se concentró al vacío, después se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (30 ml), se secaron sobre sulfato de m agnesio, se concentraron al vacío y se purificaron por crom atografía en colum na (EtO A c al 30 % /H e p ta n o ) para dar 3 -b ro m o -2-hidroxi-6-m etil-5-((m etiísulfonil)oxi)benzoato de etilo (116d, 1,3 g, rendimiento del 79 % ) en forma de un sólido de color amarillo.
Una solución de 3-brom o-2-hidroxi-6-m etil-5-((m etilsulfonil)oxi)benzoato de etilo (116d, 593 mg, 1,5 mmol), trifenilfosfina (0,50 g, 1,9 mmol) y ((2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il)m etil)(2-hidroxietil)carbam ato de ferc-butilo (Cpd LL, 0,54 g, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano ( 12 ml) se enfrió a 0 °C , d esp ués se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,40 ml, 1,9 mmol). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Las ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera ( 15 ml), se secaron sobre sulfato de m agnesio, se concentraron al vac ío y se purificaron por crom atografía en colum na (EtO A c al 20 % /H e p ta n o ) para dar 2-(2-(((2-(bencilo xi)-4,6-d im etilp irid in-3-il)metil)(ferc-butoxicarbonil)am ino)etoxi)-3-brom o-6-m etil-5-((m etilsulfonil)oxi)benzoato de etilo (116e, 0,58 g, rendimiento del 52 % ) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de 2-(2-(((2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il)m etil)(ferc-butoxicarbonil)am ino)etoxi)- 3-brom o-6-m etil-5-((metilsulfonil)oxi)benzoato de etilo (116e, 0,58 g, 0,80 mmol) en diclorometano (8 ml) se le añadió ácido fosfórico al 85 % (0,20 ml, 2 ,8 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se añadió ácido fosfórico al 85 % (0,20 ml, 2,8 mmol) adicional y se continuó agitando durante 2 horas. La reacción se detuvo cuidadosam ente con bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). Las cap as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera ( 15 ml), se secaron sobre sulfato de m agnesio, se concentraron al vacío y se purificaron por crom atografía en colum na (EtO A c al 20 % /H e p ta n o ) para dar 2 -(2 -(((2-(b en cilo xi)-4 ,6 -dim etilpiridin-3-il)m etil)am ino)etoxi)-3-brom o-6-m etil-5-((m etilsulfonil)oxi)benzoato de etilo (116f, 0 ,25 g, rendimiento del 50 % ) en forma de un sólido pegajoso transparente.
A una solución de 2-(2-(((2-(benciloxi)-4,6-dim etilp irid in-3-il)m etil)am ino)-etoxi)-3-brom o-6-m etil-5-((metilsulfonil)oxi)benzoato de etilo (116f, 0,54 g, 0,86 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió una solución de hidróxido sódico (50 % en agua, 0 ,73 g, 9 ,2 mmol). La m ezcla de reacción se calentó a 120 ° C en el m icroondas durante 1 hora, después se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH ~ 4. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío, después se recogió en N,N-dim etilacetam ida (5 ml). S e añadieron W,W-diisopropiletil am ina (0,38 ml, 2 ,2 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W ,W ,W ,W -tetram etiluronio (H ATU , 0,39 g, 1,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción en bruto se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). La s ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera ( 15 ml), se secaron sobre sulfato de m agnesio y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en W,W-dimetilacetamida (5 ml) y carbonato de cesio (0,51 g, 1,6 mmol) y 2-yodopropano (0 ,12 ml, 1,2 mmol) se añadieron. La m ezcla se calentó a 75 ° C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). La s ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera ( 15 ml), se secaron sobre sulfato de m agnesio, se concentraron al vac ío y se purificaron por crom atografía en colum na (EtO A c al 30 % /H e p ta n o ) para dar 4-((2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il)m etil)-9-brom o-7-isopropoxi-6-m etil-3,4-dihidrobenzo[/][1,4]oxazepin-5(2H )-ona (116 g , 242 mg, rendimiento del 48 % ) en forma de un sólido pegajoso transparente.
A una solución de 4-((2-(benciloxi)-4,6-dim etilp irid in-3-il)m etil)-9 -brom o-7-isopropoxi-6 -m etil-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H )-ona (116 g , 98 mg, 0 ,18 mmol) en W,W-dimetilacetamida (2 ml) se le añadió cianuro cuproso (50 mg, 0,55 mmol). La m ezcla de reacción se calentó a 120 ° C en un tubo cerrado herméticamente durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente, d esp ués se añadió cianuro cuproso adicional (25 mg, 0,26 mmol) y la reacción se calentó a 150 °C en un tubo cerrado herm éticam ente durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con ferc-butil metil éter (2 x 5 ml). La s ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (5 ml), se secaron sobre sulfato de m agnesio y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se recogió en diclorometano (0,5 ml) y ácido trifluoroacético (0,5 ml, 2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró al vacío. El residuo se purificó por H P L C de fase inversa para proporcionar el com puesto del título (Ejemplo 116, 13 mg, rendimiento del 19 % ) . RMN 1H (700 MHz, D M SO -d6) 5 7 ,47 (s, 1 H), 5 ,93 (s a, 1H ), 4,58-4,69 (m, 3H), 4 ,12 (s a, 2H ), 2 ,19 (d, J = 12 ,91 Hz, 6H), 2 ,14 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,02 Hz, 6H): EM 396 [M H].
Procedimiento M
Ejemplo 123: 4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-9-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H)-ona
Figure imgf000093_0001
S e añadió gota a gota anhídrido del ácido trifluoroacético (42,0 ml, 300 mmol) a una solución enfriada (-5 °C ) de ácido 2,3-dihidroxibenzoico (8,30 g, 53,9 mmol) en ácido trifluoroacético (83 ml), con agitación. D espués, se añadió gota a gota acetona (14 ,0 ml, 190 mmol) durante 27 minutos y la m ezcla se agitó y se dejó calentar gradualm ente a temperatura am biente durante 16 ,5 horas. Los volátiles se concentraron al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo ( 1 0 0 ml) y la solución se añadió lentamente a una solución agitada rápidam ente de bicarbonato sódico acuoso saturado (200 ml). D esp ués de ce sa r el desprendim iento de gas, la m ezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato de m agnesio, se filtraron, se concentraron y se purificaron por crom atografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano) para dar 8 -h id ro x i-2 ,2 -d im e til-4 H -1,3 -benzodioxin-4-ona (123a, 3 ,55 g, rendimiento del 34 % ) en forma de un sólido de color blanquecino.
S e añadió carbonato de cesio (5,46 g, 16 ,6 mmol) a una solución de 8 -h id ro x i-2,2-d im etil-4 H -1,3-b enzo d io xin -4 -o n a (123a, 1,50 g, 7 ,73 mmol) en N,N-dim etilform am ida (31 ml) y la m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco minutos antes de añadirse 2-yodopropano (1,00 ml, 10 ,0 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos, después se repartió entre agua desionizada (30 ml) y acetato de etilo (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato de m agnesio, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificó por cromatografía en colum na (acetato de etilo/heptano) para dar 2 ,2 -d im etil-8 -(pro pa n -2-ilo x i)-4 H -1,3 -b en zo d io xin -4 -o n a (123b, 1,41 g, rendimiento del 77 % ) en forma de un gel incoloro que lentamente cristalizó a un sólido de color blanco.
Una solución de 2 ,2 -d im etil-8 -(pro pan -2-ilo x i)-4 H -1,3 -b en zo d io xin -4 -o n a (123b, 1,40 g, 5 ,92 mmol) en metanol ( 12 ml) se trató con metóxido sódico en metanol (0,5 M, 24 ml, 12 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, 40 minutos. Los disolventes se evaporaron y el residuo se repartió entre una solución de cloruro de amonio (sat., ac., 20 ml) y acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato de m agnesio, se filtraron y se concentraron al vac ío para dar 2-h idroxi-3-(propan-2-iloxi)benzoato de metilo (123c, 1,24 g, rendimiento del 93 % ) en forma de un líquido incoloro.
S e añadió carbonato de cesio (2,05 g, 6 ,2 mmol) a una solución de 2-h idroxi-3-(propan-2-iloxi)benzoato de metilo (123c, 539 mg, 2,40 mmol) en N,N-dim etilform am ida (9,6 ml), lo que hizo que se form ase una pasta espesa. S e añadió bromuro de alilo (0,25 ml, 3,0 mmol) y la m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 1,5 horas. S e añadió agua desionizada (15 ml) y la solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato de m agnesio, se filtraron, se concentraron al vac ío y se purificó por crom atografía en colum na (acetato de etilo/heptano) para dar 3 -(pro pan-2-ilo x i)-2-(p ro p -2-e n-1-ilo xi)be nzo ato de metilo (123d, 474 ,5 mg, rendimiento del 79 % ) en forma de un aceite incoloro.
S e burbujeó ozono a través de una solución enfriada (-78 °C ) de 3 -(pro pan-2-ilo x i)-2-(p ro p -2-e n-1-ilo xi)be nzo ato de metilo (123d, 438 ,1 mg, 1,75 mmol) en diclorometano (17 ,5 ml) hasta que se obtuvo un color violeta-azul persistente (aproxim adam ente 5 minutos). S e burbujeó nitrógeno en la solución durante 3 minutos, lo que hizo que el color se desvaneciera, después se añadió sulfuro de dimetilo (1,0 ml, 13 ,5 mmol) y la m ezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una hora. Los disolventes se evaporaron y el residuo se repartió entre una solución de carbonato sódico (sat., ac., 10 ml) y acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato de m agnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el residuo en bruto. Este aldehído en bruto se disolvió en metanol (10 ,0 ml) y se trató con clorhidrato de 3-(am inom etil)-4,6-d im etilp irid in-2(1H )-ona (Cpd V , 334 mg, 1,87 mmol) a temperatura am biente durante cinco minutos, después, se añadió cianoborohidruro sódico (332 mg, 4,50 mmol) y la m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 14 ,5 horas. Los disolventes se evaporaron al vac ío y el residuo se repartió entre agua desionizada (10 ml) y acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato de m agnesio, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por crom atografía en colum na (EtOH N H 4O H al 5 % en acetato de etilo) para dar 2-(2-{[(4 ,6-dim etil-2-oxo-1,2-d ih idropirid in-3-il)m etil]am ino}etoxi)-3-(propan-2-iloxi)benzoato de metilo (123e, 76 mg, rendimiento del 11 % ) en forma de un vidrio incoloro.
Una solución de 2-(2-{[(4,6-dim etil-2-oxo-1,2-d ih idropirid in-3-il)m etil]-am ino}etoxi)-3-(propan-2-iloxi)benzoato de metilo (123e, 76 ,2 mg, 0 ,196 mmol) en metanol (5,0 ml) se agitó con hidróxido sódico (1,0 M ac., 0,800 ml, 0,800 mmol) durante 28 horas a temperatura ambiente, después se añadió una solución acuo sa 4,0 M de hidróxido sódico (0,5 ml, 2,0 mmol) y la agitación se continuó durante 25 horas a temperatura ambiente. La C L E M mostró que una porción del material se había ciclado espontáneam ente, mientras que algo de material perm aneció sin ciclar. Los disolventes se concentraron al vac ío y el residuo se acidificó a p H ~2 con una solución acuo sa 1 N de ácido clorhídrico. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración por succión. La s aguas madre se extrajeron con acetato de etilo (2 x 10 ml) y los extractos com binados se secaron sobre sulfato de m agnesio, se filtraron, se concentraron al vacío y se combinaron con un precipitado. La capa a cuo sa se liofilizó y el residuo se suspendió en N,N-dim etilform am ida (6,0 ml), se pasó a través de un filtro de jeringa de 0,2 micrómetros para retirar las sa le s inorgánicas y después se trató con trietilamina (0,08 ml) y hexafluorofosfato de O -(7-azabenzotriazol-1-il)-N ,N ,N ',N '-tetram etiluronio (H ATU , 87,0 mg, 0 ,23 mmol) durante 20 horas a temperatura ambiente. Esta m ezcla se repartió entre agua desionizada (5 ml) y acetato de etilo (3 x 15 ml); y los extractos orgánicos com binados se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. Este lote se combinó con el primer lote del producto y se purificó por H P L C de fase inversa para dar el compuesto del título, 4 -[(4,6-d im etil-2-oxo-1,2-d ih idropirid in-3-il)m etil]-9 -(pro pan-2-ilox i)-3,4-d ih idro -1,4 -benzo xazepin-5(2H )-ona (Ejemplo 123, 11 mg, rendimiento del 16 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 m Hz , D M sO -d6) 5 11,58 (s a, 1 H), 7 ,05 -7 ,18 (m, 3H), 5,93 (s, 1H ), 4,60 (s, 2H ), 4 ,51 (sept, J = 6,03 Hz, 1 H), 4,01 (t, J = 5,38 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,38 Hz, 2H), 2 ,19 (s, 3H), 2 ,14 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6 ,11 Hz, 6H). EM: 357 [M+H].
Procedimiento N
Ejemplo 124: 6-cloro-4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H)-ona
Figure imgf000094_0001
A una solución de ácido 2-cloro-6-fluoro-3-m etoxi-benzoico (1,00 g, 4,89 mmol) en DM F anhidra (30 ml) se le añadieron HA TU (2,30 g, 5,85 mmol) y T E A (1,36 ml, 9,76 mmol). La m ezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, después se añadió 2-[(2-benciloxi-4,6-dim etil-piridin-3-ilm etil)-am ino]-etanol (Cpd KK, 1,47 g, 5 ,12 mmol) en forma de un sólido en una porción. La m ezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La m ezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salm uera (2 x 200 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar W -{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il]m etil}-2-cloro-6-fluoro-W -(2-hidroxietil)-3-m etoxibenzam ida (124a, 2 ,31 g, 100 % ) en forma de una goma.
A una solución de N -(2-benciloxi-4 ,6-dim etil-p irid in-3-ilm etil)-2-cloro-6-fluoro-N -(2-h idroxi-etil)-3-m etoxibenzam ida (124a, 2 ,31 g, 4,88 mmol) en DM F anhidra (20 ml) se le añadió KOtBu (solución 1 M en T H F , 12 ,2 ml, 12 ,2 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. D espués de enfriar a temperatura ambiente, la m ezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salm uera (2 x 200 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en columna (gel de sílice, heptanos/EtO A c) para dar 4-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il]m etil}-6-m etil-9-[2-(m etilam ino)pirim idin-5 -il]-7 -(p ro p an -2-ilo x i)-3 ,4 -d ih id ro -1,4 -b enzo xazep in -5(2H )-o n a (124b, 668 mg, rendimiento del 30 % ) en forma de un sólido.
Una m ezcla de 4-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il]m etil}-6-m etil-9-[2-(m etilam ino)pirim idin-5-il]-7-(propan-2-iloxi)-3 ,4 -d ih id ro -1,4 -b en zo x azep in -5 (2H )-o na (124b, 636 mg, 1,40 mmol) en t F a (10 ml) se agitó a 60 °C durante 3 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo resultante se repartió entre éter (100 ml) y bicarbonato sódico (100 ml). La fase orgánica se separó, y se lavó con salm uera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vac ío para dar 6 -cloro-4-[(4,6-dim etil-2-oxo-1,2-d ihidropirid in-3-il)m etil]- 7 -m eto xi-3,4 -d ih id ro -1,4 -b en zo xazep in -5(2H )-o n a (124c, 503 mg, rendimiento del 99 % ) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución a 0 °C de 6-cloro-4 -[(4,6-d im etil-2-oxo-1,2-d ih idropirid in -3-il)m etil]-7 -m etoxi-3,4 -d ih idro-1,4 -benzoxazepin-5(2H )-ona (124c, 500 mg, 1,38 mmol) en D CM anhidro (10 ml) se le añadió lentamente una solución de BBr3 (1 M en DCM , 4,00 ml, 4,00 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas, después se inactivó con agua y se diluyó adicionalm ente con agua hasta 100 ml. La m ezcla resultante se extrajo con d C m (3 x 100 ml). La s fa ses orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar 6-cloro-4-[(4,6-d im etil-2 -o xo -1,2-d ih idro p irid in -3-il)m etil]-7 -h idro xi-3,4 -d ih idro -1,4 -b enzo xazep in-5(2H )-o na (124d, 456 mg, rendimiento del 95 % ) en forma de un sólido.
Una m ezcla de 6 -clo ro -4 -[(4,6-d im etil-2 -o xo -1,2-d ih idro p irid in -3-il)m etil]-7 -h idro xi-3,4 -d ih idro -1,4 -b enzo xazep in-5(2H )-ona (124d, 100 mg, 0 , 2 8 7 mmol), 2,2,2-trifluoro-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (73,0 mg, 0,287 mmol), carbonato potásico (79,0 mg, 0,574 mmol) y DM F anhidra (6 ml) se calentó a 150 °C durante 45 minutos en el m icroondas. D esp ués de enfriar a temperatura ambiente, la m ezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml) y salm uera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. E l residuo se purificó por crom atografía en colum na (gel de sílice, M eO H /EtO A c) para dar el com puesto del título (Ejemplo 124, 18 mg, rendimiento del 16 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6) ó 11,62 (s a, 1 H), 7 ,33 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 7 ,05 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 4,84 (c, J = 8,60 Hz, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 4,02 (s a, 2 H), 3 ,41 (s a, 2 H), 2 ,21 (s, 3 H), 2 ,14 (s, 3 H); EM 431,1 [M 1].
Procedimiento O
Ejemplo 126: 4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H)-ona
Figure imgf000096_0001
Una solución de 3-brom o-2-m etil-6-[2-(tetrahidro-2H -piran-2-iloxi)etoxi]-benzoato de metilo (Cpd HH, 162 mg, 0,434 mmol) en M eOH (4 ml) se trató con H C l 6 N (0,2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se concentró al vacío hasta 1 ml y la solución se repartió entre d C m (25 ml) y N aH C O 3 (sat., ac., 25 ml). La capa orgánica se concentró al vac ío para dar 3-brom o-6-(2-hidroxietoxi)-2-m etilbenzoato de metilo (126a, 138 mg, rendimiento del 1 1 0 % ) en forma de un aceite incoloro.
A una solución de 3-brom o-6-(2-hidroxietoxi)-2-m etilbenzoato de metilo (126a, 126 mg, 0,436 mmol) en D CM (5 ml) se le añadió peryodinano de Dess-M artin (192 mg, 0,429 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se purificó directamente por crom atografía en colum na (gel de sílice, heptanos/ EtO A c) para dar 3-brom o- 2-m etil-6-(2-oxoetoxi)benzoato de metilo (126b, 111 mg, rendimiento del 90 % ) en forma de un aceite transparente.
A una solución de 3-brom o-2-m etil-6-(2-oxoetoxi)benzoato de metilo (126b, 109 mg, 0,380 mmol) en M eOH (5 ml) se le añadió Cpd V ( 122 mg, 0,538 mmol). La suspensión se sometió a ultrasonidos hasta que la m ezcla de reacción fue hom ogénea. La solución se agitó a temperatura am biente durante 30 minutos, antes de añadirse cianoborohidruro sódico (59 mg, 0,800 mmol) en una porción. La m ezcla de reacción se agitó durante 3 horas, después el disolvente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en D CM (25 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (25 ml). La capa de agua se extrajo con D CM y las cap as orgánicas com binadas se concentraron al vac ío para dar 3-brom o-6-(2-{[(4,6-dim etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)m etil]am ino}etoxi)-2-m etilbenzoato de metilo (126c, 1 6 1 mg, 83 % ) en forma de una espum a de color blanco.
A una solución de 3-brom o-6-(2-{[(4,6-dim etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)m etil]am ino}etoxi)-2-m etilbenzoato de metilo (126c, 134 mg, 0 ,317 mmol) en 1,4 -d ioxano (1 ml) se le añadió trimetilaluminio (2,0 M en heptanos, 32,0 mg, 0,440 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 30 minutos, se calentó a 55 ° C durante 2 horas y después a 75 °C durante 4 horas. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vac ío y el residuo se agitó vigorosam ente con EtO A c (25 ml) y sa le s de Rochell de solución ac. al 10 % . Una vez que la m ezcla se volvió hom ogénea, las ca p as se separaron y la capa orgánica se purificó directamente por crom atografía en colum na (gel de sílice, (N H 3 7 N en M eOH) en EtO A c) para dar 7-b ro m o -4 -[(4 ,6 -d im etil-2 -o x o -1,2 -d ih idro pirid in-3-il)m etil]-6-m etil-3,4-d ih idro -1,4 -benzo xazepin-5(2H )-ona (126d, 36 mg, rendimiento del 27 % ) en forma de un sólido de color castaño claro.
Una suspensión de 7-brom o-4-[(4 ,6-d im etil-2-oxo-1,2-d ih idro pirid in-3-il)m etil]-6 -m etil-3,4-d ih idro -1,4 -benzo xazepin-5(2H )-o na (126d, 36 mg), 1,4 -d im etil-5 -(4 ,4 ,5 ,5 -tetra m etil-1,3 ,2 -d io x ab o ro la n-2-il)-1H -p ira zo l (34 mg, 0,092 mmol) y carbonato sódico (2 M ac., 32 mg, 0,30 mmol) en 1,4 -d ioxano (3 ml) se desgasificó con N2 durante 10 minutos. La m ezcla de reacción se trató con P d C l2 (D P P F )-D C M (8,2 mg, 0 ,010 mmol) y se calentó a 100 °C en el m icroondas durante 1 hora, después a 120 °C en el m icroondas durante un adicional de 1 hora. La m ezcla de reacción se vertió en D CM (25 ml) y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por H P L C preparativa para dar el compuesto del título (Ejemplo 126, 7 mg, rendimiento del 19 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6) ó 7 ,33 (s, 1 H), 7 ,23 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8 ,19 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 4,66 (s, 2H ), 4,09 (t, J = 5,44 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3 ,42 -3 ,46 (m, 2H ), 2 ,23 (s, 3H), 2 ,14 (s, 3H), 2 ,03 (s, 3H), 1,79 (s, 3H); EM 407,1 [M 1].
Procedimiento P
Ejemplo 128: 4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil-9-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]- 7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H)-ona
Figure imgf000097_0001
Una solución de 4 -{[2-(benciloxi)-4 ,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-9 -bro m o-6-m etil-7-(pro pan-2-iloxi)-3,4 -d ih idro -1,4 -benzoxazepin-5(2H )-ona (116 g , 121 mg, 0 ,224 mmol), W -m etil-5 -(4,4 ,5,5-tetram etil-1,3,2-d ioxaborolan-2-il)p irim idin-2 -a m in a (52 ,7 mg, 0 ,224 mmol) y carbonato sódico (2,0 M, 71,2 mg, 0,672 mmol) en 1,4 -d io xano (2,0 ml) se desgasificó (N 2 ) durante 5 min, después se añadió P d Ch(dppf)-D CM (50,0 mg, 0 ,0610 mmol). La reacción se calentó a 100 ° C durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua (25 ml) y EtO A c (25 ml). La s ca p as se separaron y la fase orgánica se secó con sulfato de m agnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (gel de sílice, heptanos/EtO A c) para dar 4-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il]m etil}-6-m etil-9-[2-(m etilam ino)pirim idin-5 -il]-7 -(p ro p an -2-ilo x i)-3 ,4 -d ih id ro -1,4 -b enzo xazep in -5(2H )-o n a (128a, 94 mg, rendimiento del 74 % ) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de 4-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il]m etil}-6-m etil-9-[2-(m etilam ino)pirim idin-5-il]-7-(propan-2-ilo xi)-3 ,4 -d ih id ro -1,4 -be nzo xaze pin -5(2H )-o na (128a, 94 mg, 0 ,17 mmol) en D CM (1 ml) se le añadió H C l 4 M en dioxano (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por H P L C preparativa para dar el com puesto del título (Ejemplo 128, 40 mg, rendimiento del 50 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6) ó 8,43 (s, 2H), 7 ,19 (c, J = 4,63 Hz, 1H ), 7,05 (s, 1 H), 5 ,92 (s, 1 H), 4,59-4,69 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 3 ,17 (d, J = 5 ,31 Hz, 2H), 2 ,83 (d, J = 4,80 Hz, 2H), 2 ,23 (s, 3H), 2 ,13 (d, J = 2 ,27 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 6,06 Hz, 6H); EM 478 ,2 [M 1].
Procedimiento Q
Ejemplo 130: 4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-N,N,6-trimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-7-carboxamida
Figure imgf000098_0001
Una m ezcla de 4-m etoxibenzaldehído (10 g, 74 mmol), 2-am inoetanol (4,9 g, 81 mmol) y N aH CO 3 (9,3 g, 110 mmol) en M eOH (100 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La m ezcla de reacción se enfrió a 15 °C . A la m ezcla se le añadió en porciones NaBH4 (3,3 g, 88 mmol) a 15 °C . La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La m ezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 2-[(4-m etoxibencil)am ino]etanol (130a, 20 g) en forma de un aceite de color pardo.
A una solución de ácido 3-brom o-6-fluoro-2-m etilbenzoico (Cpd QQ, 4,8 g, 2 ,4 mmol), 2-[(4-m etoxibencil)am ino]etanol (130a, 5,5 g, 23 mmol) y D IP E A (8 g, 62 mmol) en DM F seca (80 ml) se le añadió HAt U ( 12 g, 31 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la m ezcla de reacción se le añadió EtO A c (130 ml). La solución se lavó con salm uera (4 x 60 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc, 2 /1 ) para dar 3-brom o-6-fluoro-W -(2-hidroxietil)-W -(4-m etoxibencil)-2-m etilbenzam ida (130b, 4 g, 48,8 % ) en forma de un aceite incoloro.
Una m ezcla de 3-brom o-6-fluoro-W -(2-hidroxietil)-W -(4-m etoxibencil)-2-m etilbenzam ida (130b, 5,00 g, 12 ,6 mmol) y C s 2 CO a (8,20 g, 25 ,3 mmol) en DM F se ca (60 ml) se agitó a 65 ° C durante 14 horas. A la m ezcla de reacción se le añadió salm uera (100 ml). La m ezcla se extrajo con EtO A c (2 x 50 ml). Las ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (4 x 60 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc, 5 /1) para dar 7-brom o-4-(4-m etoxibencil)-6 -m etil-3 ,4-d ih idro-1,4-benzoxazepin -5(2H )-o na (130c, 2,8 g, 59 % ) en forma de un aceite incoloro.
Una m ezcla de 7 -b rom o-4-(4-m etoxibencil)-6 -m etil-3 ,4 -d ih idro-1,4 -benzoxazepin -5(2H )-o na (130c, 2,8 g, 7,4 mmol) en T F A (30 ml) se calentó a reflujo durante 14 horas. La m ezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc, 3 /1) para dar 7-b ro m o -6 -m etil-3 ,4 -d ih id ro -1,4 -b en zo xazep in-5(2H )-o na (7 -b ro m o -6 -m etil-3 ,4 -d ih id ro -1,4 -b en zo xaze pin -5(2H )-o na (130d, 1 ,2 g, 63 % ) en forma de un sólido de color pardo.
Una m ezcla de 7 -b ro m o -6 -m etil-3 ,4 -d ih id ro -1,4 -b en zo xazep in-5(2H )-o n a (7 -b ro m o -6 -m etil-3 ,4 -d ih id ro -1,4 benzoxazepin-5(2H )-ona (130d, 0,80 g, 3 ,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0 ,11 g, 0 ,16 mmol) y D IP E A (0,80 g, 6,3 mmol) en M eOH (40 ml) se desgasificó con C O y la m ezcla se agitó a 100 °C a 4 M Pa durante 48 horas. La m ezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc, 1 / 1 ) para dar 6 -m etil-5 -o xo -2,3,4 ,5-tetrah idro -1,4-benzo xazepin-7-carboxilato de metilo (130e, 0,34 g, 46 % ) en forma de un sólido de color blanquecino.
A una solución de 6 -m etil-5 -oxo-2,3,4 ,5-tetrahidro-1,4 -benzoxazepin -7-carbo xilato de metilo (130e, 0 ,10 g, 0,45 mmol) en DM F (8 ml) se le añadió NaH (54 mg, 1,36 mmol, 60 % en aceite) a 0 °C . D esp ués de agitar a 0 °C durante 10 minutos, se le añadió 2-(benciloxi)-3-(clorom etil)-4,6-dim etilpiridina (Cpd Z, 0,20 g, 0 ,77 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante una noche. A la m ezcla de reacción se le añadió H 2 O (30 ml). La m ezcla se extrajo con EtO A c (2 x 20 ml). La capa acuo sa se acidificó con H C l conc. a pH 3 y se extrajo con EtO A c (2 x 20 ml). La s cap as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (4 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vac ío para dar ácido 4-{[2-(benciloxi)-4 ,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-6 -m etil-5 -o xo -2,3,4 ,5-tetrahid ro -1,4 -benzo xazepin-7-carboxílico (130f, 0 ,17 g, 84,7 % ) en forma de un sólido de color blanquecino.
A una solución de ácido 4 -{[2-(benciloxi)-4 ,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-6 -m etil-5-o xo -2,3,4 ,5-tetrahidro -1,4 -benzoxazepin-7-carboxílico (130f, 0 ,17 g, 0,38 mmol), clorhidrato de dim etilam ina (47 mg, 0 ,57 mmol) y D IP E A (0,25 g, 1,90 mmol) en DM F (10 ml) se le añadió H A TU (0,29 g, 0,76 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura ambiente en atm ósfera de N 2 durante 5 horas. A la m ezcla de reacción se le añadió H 2 O (30 ml). La m ezcla se extrajo con EtO A c (2 x 20 ml). Las ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (4 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc, 1 /1 ) para dar 4-{[2-(benciloxi)-4 ,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-W ,6-dim etil-5-oxo-2,3,4 ,5-tetrahidro-1,4 -benzoxazepin-7-carboxam ida (130 g , 0 ,17 g, 94,6 % ) en forma de un sólido de color blanco.
Una m ezcla de 4-{[2-(benciloxi)-4 ,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-W ,6-dim etil-5-oxo-2,3,4 ,5-tetrahidro-1,4 -benzoxazepin-7-carboxam ida (130 g , 0 ,17 g, 0,36 mmol) y P d /C (93 mg) en M eOH ( 15 ml) se agitó a temperatura ambiente en un globo de H 2 durante 2 horas. La m ezcla de reacción se concentró al vac ío para dar el compuesto del título (Ejemplo 130, 130 mg, 94 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1 H (400 MHz, cloroformo-d): 6 11 ,34 (s, 1 h ), 7 ,18 -7 ,16 (d, 1 H), 6,88-6,86 (d, 1 H), 5 ,97 (s, 1 H), 4,90-4,86 (d, 2H), 4 ,12 (s, 1 H), 3 ,93 (s, 1 H), 3 ,53 (s, 2H), 3 ,13 (s, 3H), 2 ,85 (s, 3H), 2 ,36 -2 ,35 (d, 6H), 2 ,27 (s, 3H); EM 256,8 [M+H].
Procedimiento R
Ejemplo 131: 4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona
Figure imgf000100_0001
131g Ej. 131
Una suspensión de 5-(benciloxi)-2-brom o-3-m etilpiridin-4-carboxilato de fenilo (2,4 g, 6,0 mmol) y C S 2 C O 3 (6,1 g, 19 mmol) en i-P rO H (36 ml) se desgasificó con N2 durante 2 minutos. A la m ezcla de reacción se lr añadió Pd2(dba)3 (0,31 g, 0,34 mmol) y t-B u -B ip p yP ho s (0,34 g, 0,66 mmol, cas: 894086-00-1). La m ezcla se calentó en el m icroondas a 115 °C durante 1 hora. A la m ezcla de reacción se le añadieron N aO H 4 M (7 ml) y M eOH (7 ml) y la m ezcla de reacción se agitó a 60 ° C durante 3 horas. La m ezcla de reacción se concentró al vacío. Al residuo se le añadieron EtO A c (60 ml) y H 2 O (80 ml). La capa acuo sa se acidificó con H C l conc. a pH 4 y se extrajo con EtO A c (2 x 40 ml). La s cap as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (60 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío para dar ácido 5 -(benciloxi)-3-m etil-2-(pro pan-2-iloxi)pirid in-4-carbo xílico (131a, 1,1 g, 60 % ) en forma de un sólido de color amarillo.
A una solución de ácido 5 -(benciloxi)-3-m etil-2-(pro pan-2-iloxi)pirid in-4-carbo xílico (131a, 1,4 g, 4,7 mmol) en C H 2 C l2 seco (50 ml) y M eOH seco (5 ml) se le añadió gota a gota T M S C H N 2 (2,6 ml, 5 ,1 mmol, 2M en hexano) a 0 ° C en atmósfera de N2. La m ezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc, 10 /1) para dar 5 -(b en cilo x i)-3 -m etil-2-(propan-2-iloxi)piridin-4-carboxilato de metilo (131b, 1,1 g, 75 % ) en forma de un aceite incoloro.
Una m ezcla de 5-(benciloxi)-3-m etil-2-(propan-2-iloxi)pirid in-4-carboxilato de metilo (131b, 1,1 g, 3 ,5 mmol) y P d /C (0,5 g) en M eOH (60 ml) se hidrogenó en un globo de H 2 a temperatura am biente durante 2 horas. La m ezcla de reacción se filtró a través de C E L IT E ® y el filtrado se concentró al vacío para dar 5 -h id ro xi-3 -m etil-2 -(p ro p an-2-iloxi)pirid in-4 -carboxilato de metilo (131c, 0,7 g, 89 % ) en forma de un aceite de color amarillo.
Una m ezcla de 5-hidroxi-3-m etil-2-(propan-2-iloxi)pirid in-4-carboxilato de metilo (131c, 0,70 g, 3 ,1 mmol), (2 -bromoetil)carbamato de ferc-butil (0,76 g, 3,4 mmol) y K 2 C O 3 (0,86 g, 6 ,2 mmol) en C H 3 C N (24 ml) se desgasificó con N2 y se calentó a reflujo durante 15 horas. A la m ezcla de reacción se le añadió salm uera (40 ml) y EtO A c (40 ml). La capa a cuo sa se extrajo con EtO A c (20 ml). Las ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (60 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc, 10 /1 ) para dar 5-{2-[(ferc-butoxicarbonil)am ino]etoxi}-3-m etil-2-(propan-2-iloxi)piridin-4-carboxilato de metilo (131d, 0 ,74 g, 65 % ) en forma de un aceite de color amarillo.
A una solución de 5-{2-[(ferc-butoxicarbonil)am ino]etoxi}-3-m etil-2-(propan-2-iloxi)piridin-4-carboxilato de metilo (131d, 0,74 g, 2 ,0 mmol) en C H 2 C l2 seco (20 ml) se le añadió T F A (5 ml) a 5 °C . La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La m ezcla de reacción se concentró al vac ío para dar 5 -(2-am ino eto xi)-3 -m etil-2-(p ro p an-2 iloxi)pirid in-4 -carboxilato de metilo (131e, 1,4 g) en forma de un aceite de color pardo.
Una m ezcla de 5-(2-am inoetoxi)-3-m etil-2-(propan-2-iloxi)pirid in-4-carboxilato de metilo (131e, 1,2 g, 2 ,2 mmol) y N aO E t (3,0 g, 45 mmol) en EtO H seco (60 ml) se calentó a reflujo durante 14 horas. La m ezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H 2 O (30 ml) y se extrajo con EtO A c (2 x 20 ml). La s cap as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (30 ml), se secaron sobre N a2 S O 4 , y se concentraron al vacío para dar 6-m etil-7-(propan- 2-ilox i)-3,4 -d ih idropirido[4,3-/][1,4]oxazepin-5(2H )-ona (131f, 0,34 g) en forma de un sólido de color pardo.
A una solución de 6-m etil-7 -(propan-2-iloxi)-3,4-d ihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H )-ona (131f, 70 mg, 0,30 mmol) en DM F se ca (6 ml) se le añadió N aH (36 mg, 0,90 mmol, 60 % en aceite) a 0 °C . La m ezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos. A la m ezcla se le añadió 2-(benciloxi)-3-(clorom etil)-4,6-dim etilpiridina (Cpd Z, 155 mg, 0,6 mmol). La m ezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 14 horas. A la m ezcla de reacción se le añadió EtO A c (20 ml). La solución se lavó con salm uera (5 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc, 10 /1 ) para dar 4-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-6-m etil-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidropirido[4,3-/][1,4]oxazepin-5(2H )-ona (131 g , 0 ,14 g, 100 % ) en forma de un aceite incoloro.
Una m ezcla de 4-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilpiridin-3-il]m etil}-6-m etil-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oxazepin-5(2H )-ona (131 g , 140 mg, 0,30 mmol) y Pd al 10 % / C (80 mg) en M eOH (15 ml) se agitó en un globo de H 2 durante 3 horas. La m ezcla de reacción se filtró a través de una capa de C E L IT E ® y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (Ejemplo 131, 110 mg, 98 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d): 6 11,45 (s, 1 H), 7 ,72 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 5 ,26 -5 ,21 (m, 1 H), 4,87 (s, 2H), 4 ,00-3,97 (t, 2H), 3 ,56 -3 ,53 (t, 2H), 2 ,36 (s, 3H), 2 ,28 -2 ,26 (d, 6H), 1,35 -1,33 (d, 6H); EM 372 ,2 [M+H].
Procedimiento S
Ejemplo 132-A: 9-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona and Ejemplo 132-B: 7-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona
Figure imgf000101_0001
Una solución de 8 -m e to x i-2 ,3 ,4 ,5 -te trah id ro -1H -2-b e n za ze p in -1-o n a (25,0 mg, 0154 mmol) y n-clorosuccinam ida (20,6 mg, 0 ,154 mmol) en A cO H (3 ml) se agitó a 100 °C durante 4,5 horas. La m ezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vac ío para dar una m ezcla de 9 -clo ro -8 -m e to x i-2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -1H -2-b e n za ze p in -1-o n a (132a) y 7 -clo ro - 8 -m eto xi-2,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -1H -2 -b e n za ze p in -1-o n a (132b) (35 mg, 100 % ) en forma de un aceite transparente.
A una m ezcla de 9 -clo ro -8 -m e to x i-2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -1H -2-b e n za ze p in -1-o n a (132a) y 7 -clo ro -8 -m eto xi-2,3 ,4 ,5-te tra h id ro -1H -2 -b e n za ze p in -1-o n a (132b) (35,0 mg, 0 ,150 mmol) en DM F (5 ml) se le añadió 2 -(b encilo xi)-3-(clorom etil)-4,6-dim etilpiridina (Cpd Z, 47 ,1 mg, 0 ,180 mmol). La m ezcla de reacción se calentó a 80 ° C durante 24 horas. La m ezcla de reacción se vertió en un tampón N a O A c-H O A c (5 ml) y se extrajo con EtO A c (2 x 10 ml). Las ca p as orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El aceite de color pardo resultante se disolvió en M eOH (1 ml) y se añadió H C l (3 M en n-butanol, 0,05 ml). La m ezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 24 horas. El disolvente se retiró al vac ío y el residuo se purificó por H P L C preparativa para dar los com puestos del título (Ejemplo 132-A, producto que eluyó en primer lugar, 20 mg, 36 % ) ; RMN 1H (400 MHz, m etanold4) 6 7 ,09 -7 ,14 (m, 1H ), 7 ,05 -7 ,10 (m, 1H ), 6 ,13 (s, 1H ), 4,89 (s, 1H ), 4 ,71 -4 ,79 (m, 1H ), 3,88 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 5,93, 14 ,86 Hz, 1 H), 2 ,92 -3 ,01 (m, 1 H), 2 ,57 -2 ,73 (m, 2H ), 2 ,35 (s, 3H), 2 ,25 (s, 3H), 2 ,06 -2 ,14 (m, 1H ), 1,53 -1,64 (m, 1H ); EM 361,1 [M 1]; y (Ejemplo 132-B, producto que eluyó en segundo lugar, 4 mg, 7 % ) ; R m N 1H (400 m Hz , m etanol-d4) 67 ,26 (s, 1H ), 7 ,22 (s, 1H ), 6 ,13 (s, 1H ), 4,78 (s, 2H ), 3,91 (s, 3H), 3 ,26 -3 ,29 (m, 2H), 2 ,63 (t, J = 7,09 Hz, 2H), 2 ,34 (s, 3H), 2 ,26 (s, 3H), 1,78 (t, J = 6,66 Hz, 2H); EM 361,1 [M 1]; en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento T
Ejemplo 133: 7-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-(propan-2-iloxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona
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Una m ezcla de 7 -c lo ro -6 -h id ro xi-2,3 -d ih id ro -iso ind o l-1-o n a (500 mg, 2 ,72 mmol), 2-yodopropano (556 mg, 3 ,27 mmol) y carbonato de cesio (1,33 mg, 4,08 mmol) en DM F (20 ml) se agitó a 80 °C durante una noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y la m ezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml) y salm uera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (gel de sílice, heptanos/EtO A c) para dar 7-clo ro -6 -iso p ro p o xi-2,3-d ih idro -iso indol-1-o na (133a, 300 mg, rendimiento del 65 % ) en forma de un sólido.
Una m ezcla de 7 -c lo ro -6 -iso p ro p o xi-2,3-d ih id ro -iso ind o l-1-o n a (133a, 120 mg, 0 ,532 mmol), 2-benciloxi-3-clorom etil-4,6-dim etil-piridina (Cpd Z, 139 mg, 0 ,532 mmol), carbonato de cesio (260 mg, 0,798 mmol) y yoduro potásico ( 132 mg, 0,798 mmol) en DM F (6 ml) se agitó a 100 ° C durante una noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y la m ezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml) y salm uera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (gel de sílice, heptanos/EtO A c) y el residuo se concentró al vacío. El residuo se trató con T F A a temperatura ambiente durante una noche. S e retiró el exceso de T F A al vac ío y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y bicarbonato sódico (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salm uera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (gel de sílice, M eO H /EtO A c, 1 /10 ) para dar el com puesto del título (Ejemplo 133, 20 mg, rendimiento del 12 % en dos etapas) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ó 12 ,09 (s a, 1 H), 7,08 - 7 ,13 (m, 1 H), 7 ,02 - 7,07 (m, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,44 - 4 ,55 (m, 1 H), 4 ,31 (s, 2 H), 2 ,37 (s, 3 H), 2 ,24 (s, 3 H), 1,36 (d, J = 6,06 Hz, 6 H): EM 361 [M H].
Procedimiento U
Ejemplo 134: 2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Figure imgf000102_0002
.
A una solución a 0 ° C de 5-am ino-2-m etilbenzoato de metilo (6,25 g, 37,8 mmol) en H 2 S O 4 (10 ml) y H 2 O (160 ml) se le añadió N aN O 2 (ac., 3,78 N, 10 ml). La m ezcla resultante se agitó a 0 ° C durante 10 minutos. D espués de 10 minutos, la m ezcla se añadió a una solución calentada a reflujo de C u SO 4 (1 N, 100 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La m ezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con C H 2 C l2 (2 x 200 ml). La s cap as orgánicas se lavaron con H 2 O (50 ml) y salm uera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc = 5 :1 ) para dar 5-hidroxi-2-m etilbenzoato de metilo (134a, 4 ,2 g, 67 % ) en forma de un sólido de color am arillo.
A una m ezcla de 5-hidroxi-2-m etilbenzoato de metilo (134a, 0,600 g, 3 ,63 mmol) y yoduro de etilo ( 1 , 13 g, 7 ,26 mmol) en C H 3 C N (10 ml) se le añadió K 2 C O 3 (1,00 g, 7 ,26 mmol) a temperatura am biente. La m ezcla resultante se calentó a 100 °C durante 12 horas. La m ezcla de reacción se diluyó con EtO A c (25 ml) y H 2 O (10 ml). La cap a orgánica se separó y se lavó con N aO H (2 N, 5 ml), H 2 O (5 ml) y salm uera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar 5-etoxi-2-m etilbenzoato de metilo (134b, 0 ,7 g, 99 % ) en forma de un líquido de color amarillo.
A una solución de 5-etoxi-2-m etilbenzoato de metilo (134b, 0,700 g, 3 ,61 mmol) en C C k ( 12 ml) se le añadieron BPO (18 ,0 mg, 0 ,0720 mmol) y N B S (0,706 g, 3 ,97 mmol) a temperatura ambiente. La m ezcla resultante se calentó a 80 °C durante 12 horas en atm ósfera de N2. La m ezcla se diluyó con C H 2 C l2 (10 ml) y salm uera (3 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con N a H C O 3 (2 N, 10 ml), H2 O (5 ml) y salm uera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na (éter de petróleo/EtOAc = 5 :1 ) para dar 2-(brom om etil)-5-etoxibenzoato de metilo (134c, 0 ,85 g, 86 % ) en forma de un líquido de color amarillo.
A una solución de 2-(brom om etil)-5-etoxibenzoato de metilo (134c, 0,636 g, 2 ,33 mmol) y 3-(am inom etil)-4,6-d im etilp irid in-2(1H )-ona (Cpd V, 0,390 g, 2 ,56 mmol) en M eOH (20 ml) se le añadió T E A (0 ,258 g, 2 ,56 mmol) a temperatura ambiente. La m ezcla resultante se calentó a 80 °C durante 12 horas. La m ezcla de reacción se concentró al vac ío para dar el producto en bruto, que se purificó por crom atografía en colum na ( C H 2 C l2/M eO H = 20 :1) y después se volvió a cristalizar a partir de MeOH ( 15 ml) para dar el com puesto del título (Ejemplo 134, 32 ,6 mg, 4,4 % ) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 6 7 ,39 -7 ,37 (m, 1 H), 7 ,25 (s, 1 H), 7 ,24 -7 ,14 (m, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 4 ,73 (s, 2H ), 4 ,33 (s, 2H), 4 ,09-4,07 (c, 2H ), 2 ,30 (s, 3H), 2 ,24 (s, 3H), 1 ,43 -1 ,40 (t, 3H); EM 313 ,0 [M 1].
Procedimiento V
Ejemplo 217: 8-Cloro-2-(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilmetil)-7-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona
Figure imgf000103_0001
Una m ezcla de éster m etílico del ácido 2-cloro -6-yodo -3-m etoxi-benzo ico (217a, 8 ,1 g, 24 ,8 mmol), cianoacetato de tere-butilo (7,0 g, 49,6 mmol), C u l (0,47 g, 2,48 mmol) y C s2C O 3 ( 12 ,1 g, 37 ,2 mmol) se m ezclaron en 82 ,7 ml de D M SO . La m ezcla de reacción se desgasificó 3 v e ce s y se calentó en un baño de aceite a 120 °C durante una noche para proporcionar 217b. La reacción se enfrió a temperatura am biente; se añadió yoñaduro de metilo (3,59 g, 24 ,8 mmol), se agitó a temperatura am biente durante una noche. S e añadieron 300 ml de H2 O a la m ezcla de reacción, se extrajo con EtO A c (300 ml, d e sp u é s 2 x 150 ml). Los extractos com binados se lavaron con salm uera (2x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por crom atografía en colum na con EtO A c al 30 % /h e p tan o para proporcionar 6-(1-(terc-b uto xi)-2-ciano -1-o xo p ro p an-2-il)-2 -clo ro -3-m eto xib enzo ato de metilo, 217c, en forma de un aceite de color rojo (2 ,75 g, rendimiento del 35 % ) . RMN 1H (400 MHz, C D C b ) 5 ppm 7,38 (d, J = 8,93 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 8,93 Hz, 1 H) 3 ,97 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 1,97 (s, 3 H) 1,49 (s, 9 H).
A una solución de 217c (2,66 g, 7 ,52 mmol) en 20 ml de D CM se le añadieron 20 ml T F A . La reacción se agitó a temperatura am biente durante 4 h. A la m ezcla de reacción se le añadieron 50 ml de H 2 O, las ca p as se separaron, la capa a cuo sa se extrajo con EtO Ac, las ca p as orgánicas se combinaron, se concentraron y se purificaron por crom atografía en colum na con EtO A c al 20 % /h e p ta n o s para proporcionar 2-cloro-6-(1-c ianoetil)-3-m eto xibenzoato de metilo, 217d, en forma de un aceite incoloro (300 mg, 15 ,7 % ) . RMN 1H (400 MHz, C D C b ) 5 ppm 7,46 (d, J = 8,68 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 8,68 Hz, 1 H) 3,99 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 3,89 (c, J = 7 ,21 Hz, 1 H) 1,61 (d, J = 7 ,21 Hz, 3 H).
S e disolvieron el éster 217d (0,35 g, 1,4 mmol) y hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (0,98 g, 4,1 mmol) en 15 ml de M eOH y la solución de color púrpura se enfrió en un baño de hielo. S e añadió N aB H 4 (0,26 g, 6,9 mmol) en porciones y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se calentó a 50 ° C durante 36 h. El disolvente se evaporó, al residuo se le añadieron 50 ml de H 2 O y 50 ml de EtO Ac, se ajustó el pH a 3 -4 añadiendo lentamente H C l concentrado, se sometió a ultrasonidos para a segurar que toda la sal inorgánica se d isolviese y la capa a cuo sa se ajustó a pH 8-9 mediante KO H al 30 % y se extrajo con EtO A c 3 x 75 ml. Las cap as orgánicas se combinaron y se concentraron, se purificaron por crom atografía en colum na con EtO A c al 30 % /h e p ta n o para proporcionar 8-clo ro -7-m etoxi-4-m etil-3,4-d ih idroisoquinolin-1(2H )-ona, 217e, en forma de un sólido de color blanco (0 ,18 g, rendimiento del 62 % ) . RMN 1H (400 MHz, C D C b ) 5 ppm 7 ,18 (s a, 1 H) 7 ,10 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 7,01 (d, J = 8,44 Hz, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3 ,51 (dt, J = 12 ,41,3 ,88 Hz, 1 H) 3 ,16 (ddd, J = 12 ,56 , 6 ,14 , 4,40 Hz, 1 H) 2 ,93 - 3,04 (m, 1 H) 1,28 (d, J = 6,97 Hz, 3 H).
A una m ezcla de 217e (50 mg, 0 ,22 mmol) y 2-(benciloxi)-3-(clorom etil)-4,6-dim etilpiridina (Cpd Z, 61 mg, 0 ,23 mmol) en 3 ml de dioxano se le añadió K H M D S en T H F (1,0 M, 0,55 ml). La m ezcla de reacción se calentó a 100 ° C durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La m ezcla de reacción se concentró y se añadieron 20 ml de H 2 O. La m ezcla se extrajo con EtO A c 3 x 20 ml, después se concentró y se purificó por crom atografía en colum na con EtO A c al 100 % para proporcionar 2-((2-(benciloxi)-4,6-dim etilp irid in-3-il)m etil)-8-cloro-7-m etoxi-4-m etil-3,4-d ih idroisoquinolin-1(2H )-ona, 217f, en forma de un sólido de color blanco (94 mg, rendimiento del 94 % ) . RMN 1H (400 MHz, C D C b ) 5 ppm 7,46 (d, J = 6,85 Hz, 2 H) 7 ,28 - 7,39 (m, 3 H) 6,93 - 7 ,02 (m, 2 H) 6,63 (s, 1 H) 5 ,37 - 5,50 (m, 2 H) 4,97 (d, J = 14 ,31 Hz, 1 H) 4,88 (d, J = 14 ,31 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,30 (dd, J = 12 ,72 , 4 ,16 Hz, 1 H) 3,01 (dd, J = 12 ,72 , 6 ,11 Hz, 1 H) 2 ,76 (td, J = 6,54, 4,28 Hz, 1 H) 2 ,43 (s, 3 H) 2 ,28 - 2 ,39 (m, 3 H) 1,00 (d, J = 6,97 Hz, 3 H).
A 217f (90 mg, 0,2 mmol) se le añadió 1 ml de T F A , y la m ezcla se agitó a temperatura am biente durante una noche. El exceso de T F A se retiró por presión reducida. Al residuo se le añadió 1 ml de M eOH y la solución se neutralizó mediante 1,5 ml de N H 3 7 N en M eOH. El producto se purificó por H P L C preparativa para proporcionar el compuesto del Ejemplo 217 en forma de un sólido de color blanco (56 mg, 77 % ) . RMN 1H (700 MHz, D M S O -17 m m ) 5 ppm 11,54 (s a, 1 H) 7 ,23 (d, J = 8,36 Hz, 1 H) 7 ,20 (d, J = 8,36 Hz, 1 H) 5,89 (s, 1 H) 4,64 (d, J = 13 ,86 Hz, 1 H) 4 ,55 (d, J = 13 ,65 Hz, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,45 (dd, J = 12 ,87 , 3,85 Hz, 1 H) 3 ,20 (dd, J = 12,98 , 5,50 Hz, 1 H) 2 ,93 (dd, J = 11,00 , 5 ,72 Hz, 1 H) 2 ,17 (s, 3 H) 2 ,13 (s, 3 H) 1,06 (d, J = 6,82 Hz, 3 H); EM: 361 [M 1]
Procedimiento W
Ejemplo 145: 8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-4,4-difluoro-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
Figure imgf000104_0001
A una solución de Cpd R (0,0370 g, 0 ,149 mmol) en DM F (4,0 ml) en un baño de hielo se le añadió t-butóxido potásico (1,0 M en T H F , 0 ,145 ml, 0 ,145 mmol). D esp ués de 5 minutos, se añadió Cpd Z (0,0421 g, 0 ,161 mmol) y la reacción se agitó durante 0,5 h en el baño de hielo. La reacción se acidificó con A cO H (1 gota), se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2X s) y salm uera y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó sobre gel de sílice (Biotage S N A P , 10 g, gradiente de acetato de etilo al 0 -50 % en heptano) para dar 145a (0,059 g, 84 % ) en forma de un aceite transparente que solidificó después de un periodo de reposo. r Mn 1H (400 MHz, C D C b -d ) 5 7 ,51 (d, J = 8,59 Hz, 1H ), 7 ,42 -7 ,47 (m, 2H), 7 ,28 -7 ,38 (m, 3H), 7 ,12 (d, J = 8,59 Hz, 1H ), 6,65 (s, 1H ), 5,44 (s, 2H), 4,94 (s, 2H ), 3,97 (s, 3H), 3,59 (t, J = 11,62 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2 ,31 (s, 3H); EM 473 [M H]+.
A una solución de 145a (0,057 g, 0 ,12 mmol) en ácido acético (2,0 ml) se le añadió yoduro potásico (0,062 g, 0 ,37 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 1 h y después se añadió tiourea (0 ,018 g, 0 ,24 mmol) para neutralizar el yoduro de bencilo. D esp ués de un adicional de 20 minutos a 50 °C , se consum ió el yoduro de bencilo. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura am biente y se añadió agua (10 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a alto vac ío para dar el com puesto del título del Ejemplo 145 (0,042 g, 91 % ) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DM SO-d6) ó 11,63 (s a, 1 H), 7,64 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,68 Hz, 1 H), 5 ,92 (s, 1H ), 4,62 (s, 2H), 4,02 (t, J = 12 , 17 Hz, 2H ), 3,94 (s, 3H), 2 ,17 (s, 3H), 2 ,14 (s, 3H); EM 383 [M H]+.
Procedimiento X
Ejemplo 293: 5-bromo-8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona
Figure imgf000105_0001
Una solución de 5-brom o-2-m etil-3-nitrobenzoato de metilo (29,0 g, 106 mmol) y N,N-dim etilform am ida dimetil acetal (42,0 ml, 317 mmol) en N,N-dim etilform am ida (200 ml) se agitó a 110 °C durante una noche. D esp ués de enfriar a temperatura ambiente, la m ezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (300 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 300 ml) y salm uera (1 x 300 ml), se concentró a sequedad en presencia de gel de sílice y se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0­ 80 % en heptano) para dar 7 -b ro m o -5-n itro -1H -iso cro m e n -1-o n a (293a, 9,62 g, rendimiento del 32 % ) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, C D C la -d ) ó 8,76 (d, J = 1,47 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 2 ,20 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 6 ,11 Hz, 1 H), 7 ,34 (d, J = 6 ,11 Hz, 1 H). EM: 269 [M 1]
Un tubo cerrado herm éticam ente que contenía 7 -b ro m o -5-n itro -1H -iso cro m e n -1-o n a (293a, 9,20 g, 34 ,1 mmol) y solución de am oniaco 7 N en metanol (100 ml) se agitó a 60 °C durante una noche. D esp ués de enfriarse en un baño de hielo, el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con metanol frío y se secó al aire para dar 7-brom o-5-n itro isoquino lin -1(2H )-ona (293b, 7,6 g, rendimiento 83 % ) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6) ó 11,82 (s a, 1 H), 8,56 - 8,64 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 7,58 Hz, 1 H). EM: 267/269 [M-1].
Una m ezcla de 7 -brom o-5-n itro iso quinolin -1(2H )-o na (293b, 4,00 g, 14 ,9 mmol), 1,4 -d im e til-1H -1,2 ,3 -tria zo l (2 ,17 g, 22 ,3 mmol), acetato de paladio (334 mg, 1,49 mmol), C atacX iu m A (butil d i-1-adam antilfosfina) ( 1,10 g, 2 ,97 mmol) y acetato potásico (7,30 g, 74,3 mmol) en 2-m etil-2-butanol (100 ml) se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 120 °C en un tubo cerrado herm éticam ente durante una noche. D esp ués de enfriarse hasta temperatura ambiente, la m ezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (300 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salm uera (1 x 300 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró a sequedad y se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de metal del 0 % - 10 % en acetato de etilo), que proporcionó 7 -(1,4 -d im e til-1H -1,2 ,3 -tria zo l-5 -il) -5 -n itro iso q u in o lin -1(2H )-o n a (293c, 2 ,55 g, rendimiento del 60 % ) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6) ó 11,95 (s a, 1 H), 8 ,57 (s, 2 H), 7 ,55 (d, J = 5,38 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 7 ,34 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 2 ,29 (s, 3 H). EM: 284 [M-1].
Una solución de 7 -(1,4 -d im e til-1H -1,2 ,3 -tria zo l-5 -il)-5 -n itro iso q u in o lin -1(2H )-o n a (293c, 1,0 g, 3,5 mmol) y níquel R an e y (6 g) en isopropanol (60 ml) en un tubo cerrado herm éticam ente se calentó a 110 -120 °C durante tres d ías. S e prepararon d iecisé is lotes de 1 g (16 g 293c en total) mediante este procedimiento y después se combinaron para la purificación. La s soluciones com binadas se enfriaron a temperatura ambiente y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío hasta -30 ml, lo que provocó la formación de un precipitado. El precipitado se recogió por filtración para dar 5 -a m in o -7-(1,4 -d im e til-1H -1,2 ,3 -tria zo l-5 -il) -3 ,4 -d ih id ro iso q u in o lin -1(2H )-o n a (293d, 4,0 g, rendimiento del 26 % ) en forma de un sólido de color blanco. La primera torta de filtración que contenía níquel R an e y se disolvió en m etanol/diclorometano ( 1 :1, 400 ml x 4), se agitó durante 30 minutos, se filtró y el filtrado se concentró al vac ío para dar un segundo lote de 5 -a m in o -7-(1,4 -d im e til-1H -1,2 ,3 -tria zo l-5 -il) -3 ,4 -d ih id ro iso q u in o lin -1(2H )-o n a (293d, 8,0 g, rendimiento del 54 % ) en forma de un sólido de color gris.
S e añadió N -yodosuccinim ida (5 ,27 g, 23 ,43 mmol) en porciones a una solución de 5 -a m in o -7 -(1,4 -d im e til-1H -1,2 ,3 -triazo l-5-il)-3 ,4 -d ih id ro iso q uino lin -1(2H )-o na (293d, 5 ,5 g, 21,3 mmol) en ácido acético glacial (400 ml) y la m ezcla resultante se agitó a temperatura am biente durante tres d ías. D espués, se añadió una segunda porción de N -yodosuccinim ida (2,6 g, 12 ,7 mmol) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante una noche. La m ezcla se concentró al vacío para retirar ácido acético. El residuo se disolvió en metanol (200 ml), se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 1 :1 hasta 1 :2 éter de petróleo/acetato de etilo y después con 100 :1 hasta 50:1 de diclorometano/metanol), para dar 5 -a m in o -7 -(1,4 -d im e til-1H -1,2 ,3 -tria z o l-5 -il) -6 -yo do-3,4 -d ih idro isoquinolin -1(2H )-o na (293e, 5,0 g, rendimiento del 60 % ) en forma de un sólido de color amarillo.
S e trataron dos lotes de 5 -a m in o -7-(1,4 -d im e til-1H -1,2 ,3 -tria zo l-5 -il) -6 -yo d o -3 ,4 -d ih id ro iso -q u in o lin -1(2H )-o n a (293e, 2 ,5 g/6,5 mmol cada lote, 5,0 g /13 mmol en total) en ácido acético glacial (100 ml cada lote) con cloruro de sulfurilo (1 g, 75 mmol cada lote), añadidos gota a gota a 20 -25 °C . La s m ezclas se agitaron durante 2 horas, después se combinaron y se concentraron al vac ío para retirar los volátiles. El residuo se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (10 :1 de diclorometano/metanol) para dar 5 -a m in o -8 -c lo ro -7 -(1,4 -d im e til-1H -1,2 ,3 -tria z o l-5 -il) -6 -y o d o -3 ,4 -d ih idro iso quinolin-1(2H )-o na (293f, 5 ,5 g, pureza del 90 % , rendimiento del 90 % ) en forma de un sólido de color amarillo.
S e prepararon dos lotes mediante el siguiente procedimiento: una m ezcla de 5 -a m in o -8 -c lo ro -7 -(1,4 -d im e til-1H -1,2 ,3 -triazo l-5-il)-6 -yo do -3,4 -d ih idro iso q uino lin -1(2H )-o na (293f, 2,9 g, 6,9 mmol cada lote) y paladio sobre carbono (2,9 g) en ácido acético glacial (29 ml) y metanol (290 ml) se agitó en un globo de hidrógeno a temperatura am biente durante una noche. La s m ezclas de reacciones com binadas se filtraron a través de celite y el lecho de filtro se lavó con metanol (300 ml). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con 10 :1 de diclorometano/metanol) que proporcionó 5 -am in o -8 -c lo ro -7 -(1,4 -d im e til-1 H -1 ,2,3-triazol-5-il)-3,4-d ih idro isoquinolin -1(2H )-o n a (293 g , 3,6 g, rendimiento com binado del 65 % ) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, D M SO -d6): ó 8 ,12 (s, 1H ), 6,82 (s, 1H ), 3 ,75 (s, 3H), 3 ,29 -3 ,28 (m, 2H), 2 ,70 -2 ,67 (m, 2H), 2 ,07 (s, 3H). EM: 292 [M+1].
A una solución de 5 -am in o -8 -c lo ro -7 -(1,4 -d im e til-1H -1,2 ,3 -tria zo l-5 -il) -3 ,4 -d ih id ro iso q u in o lin -1(2H )-o n a (293 g , 300 mg, 1,03 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) enfriada en un baño de hielo-agua se le añadió ácido bromhídrico acuoso al 40 % (6,86 g, 33,93 mmol). La m ezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante tres horas y después se enfrió de nuevo a 0 °C . S e añadió bromuro de cobre (I) (295 mg, 2,06 mmol), seguido de nitrito sódico (78 mg, 1, 13 mmol) y la m ezcla resultante se agitó a 0 °C durante dos horas. La m ezcla se neutralizó con hidróxido sódico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por crom atografía sobre gel de sílice para dar 5 -b ro m o -8 -c lo ro -7 -(1,4-dim etil-1 H -1,2 ,3 -tria zo l-5 -il)-3 ,4 -d ih id ro iso q u in o lin -1 (2H )-o na (293 h, 60 mg, rendimiento del 16 ,5 % ) en forma de un sólido de color blanco.
S e hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 18 mg, 0,45 mmol) se añadió a una solución enfriada en un baño de hielo de 5 -b ro m o -8 -c lo ro -7 -(1,4 -d im e til-1H -1,2 ,3 -tria zo l-5 -il) -3 ,4 -d ih id ro iso q u in o lin -1(2H )-o n a (293 h, 80 mg, 0 ,225 mmol) en N,N-dim etilform am ida anhidro ( 15 ml) y la m ezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos. S e añadió 2-(benciloxi)- 3-(clorom etil)-4,6-dim etilpiridina sólida (compuesto Z , 59 mg, 0 ,225 mmol) y la agitación se continuó a 0 ° C durante una hora. Mientras aún se enfriaba, la reacción se interrumpió con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos com binados se lavaron con salm uera (5 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con 1 :1 éter de petróleo/acetato de etilo) para dar 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dim etilp irid in-3-il]m etil}-5-brom o-8-c lo ro -7 -(1,4 -d im e til-1H -1,2 ,3 -tria zo l-5 -il) -3 ,4 -d ih id ro iso q u in o lin -1(2H )-o n a (293i, 76 mg, rendimiento del 58 % ) en forma de un aceite de color am arillo claro.
Una solución de 2 -{[2 -(b e n cilo xi)-4 ,6 -d im etilp irid in -3 -il]m etil}-5 -b ro m o -8 -clo ro -7-(1,4 -d im etil-1H -1,2,3 -triazo l-5 -il)-3 ,4 -d ih idro iso quinolin-1(2H )-o na (293i, 76 mg, 0 ,13 mmol) en diclorometano (4 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo. S e añadió ácido trifluoroacético (6 ml) y la m ezcla se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. D esp ués de la retirada de los volátiles al vacío , el residuo se purificó por crom atografía sobre gel de sílice (eluyendo con 10 :1 de diclorometano/metanol) para dar 5 -b ro m o -8-clo ro -2-[(4 ,6 -d im etil-2 -o xo -1,2-d ih idro p irid in -3-il)m etil]-7 -(1,4 -d im e til-1H -1,2 ,3 -tria zo l-5 -il)-3 ,4 -d ih id ro iso q uin o lin -1(2H )-o n a (Ejemplo 293, 56,9 mg, rendimiento del 90 % ) en forma de un sólido de color blanco). RMN 1H (400 MHZ, Metanol-d4): ó 7,79 (s, 1H ), 6 ,10 (s, 1 H), 4 ,75 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,59 (t, J = 6 ,2 Hz, 2H), 3 ,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2 ,30 (s, 3H), 2 ,24 (s, 3H ), 2 ,16 (s, 3H). EM: 492 [M 1].
S e prepararon com puestos adicionales de la invención mediante m odificaciones de los procedim ientos ejem plificados en el presente documento. S e prepararon com puestos seleccio nados y los datos de caracterización correspondientes en la Ta b la 1 y Ta b la 2 a continuación.
Tabla 1
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Tabla 2
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E n sa y o s biológicos y datos
Purificación de la E Z H 2 de T S v del mutante Y 641 N
La E Z H 2 de T S y la mutante se purificaron usando el mismo procedimiento. Los genes para las proteínas E Z H 2, E E D , S U Z 12 y R B B P 4 se clonaron en vectores p B acP A K 9 (Clontech). A la R B B P 4 se le puso una etiqueta F L A G en el extremo N-terminal. La s expresiones de baculovirus de estas proteínas se usaron para coinfectar célu las S F 9 de insecto. Los sedim entos de célu las de insecto se lisaron en un tampón que contiene Tris 25 mM a pH 8,0, N aCl 300 mM, T C E P 0,5 mM, inhibidor completo de proteasa sin E D T A (Roche), N p - 40 al 0,1 % . El sobrenadante del lisado se incubó con la resina de anticuerpo F L A G ® M2 (Sigm a). La resina se lavó en la colum na de crom atografía y se eluyó con 0,2 mg/ml de péptido F L A G . El eluido se incubó con n uclea sas om nicleave (Epicentre Technologies) a 4 °C durante toda la noche, después se concentró y se cargó en una colum na Superdex 200 (G E Healthcare). La colum na Superdex 200 se eluyó con Tris 25 mM a pH 8,0, N aC l 150 mM, T C E P 0,5 mM. S e agruparon las partes que contienen el complejo de P R C 2.
Protocolo de ensayo de nucleosom a:
S e usó el mism o protocolo para los en sayo s de la E Z H 2 de T S y el mutante Y 6412 N.
A. Preparación de compuesto
1. preparar soluciones madre de 10 mM en D M SO al 100 % a partir de material sólido
2. Diluir de m anera seriada las soluciones madre del com puesto de 10 mM bien 2 o 3 v e ce s en D M SO al 100 % para generar com puestos para 11 puntos de respuesta a la dosis
B. Preparación de reactivo
1. Preparar tampón de ensayo 1x que contiene tris 100 mM a pH 8,5, D T T 4 mM y T w een -20 al 0,01 % 2. Diluir los oligonucleosom as purificados de H e L A y la histona recombinante H 1 (New England Biolabs) en tampón de ensayo a 1,67x.
3. Diluir el completo de 4 proteínas P R C 2 (E Z H 2, E E D , S U Z 12 , R bAp48) a 3,5x en tampón de ensayo 4. Preparar solución 3H SAM 10 x en tampón de ensayo usando 0,94 pCi/pocillo de SAM radiactiva (Perkin Elm er) y suficiente SAM no etiquetada (Sigm a) para una concentración final de 1,5 pM.
5. Diluir T C A al 20 % en agua Di
C . R eacción enzim ática
1. Las condiciones finales de reacción son complejo de 4 proteínas P R C 2 a 4 nM cuando se usa E Z H 2 de T S o a 6 nM cuando se usa el mutante de E Z H 2 Y 641 N, SAM a 1,5 pM, 25 pg/ml de oligonucleosom as, rH1 50 nM en un volum en de reacción de 50 pl.
2. A ñadir 1 pl de com puesto diluido a la placa de ensayo (placas de polipropileno de 96 pocillos con fondo en V ) o 1 pl de D M SO para los pocillos de control.
3. A ñadir 30 pl de nucleosom as a la placa de ensayo
4. A ñadir 14 pl bien del com plejo de 4 proteínas p R C 2 de T S o el mutante Y 641N a la placa de ensayo 5. A ñadir 5 pl de 3H SAM para com enzar la reacción.
6. Detener la reacción tras 60 minutos con la adición de 100 pl de T C A al 20 %
7. Transferir 150 pl de reacción inactivada a una placa de filtro preparada (Millipore n .° M SIP N 4 B 10 )
8. A plicar el vac ío a la placa de filtro para filtrar la m ezcla de reacción a través de la m embrana.
9. Lavar la placa de filtro con 5 x 200 pl de P B S , se ca r con papel y se ca r en un horno durante 30 minutos 10. A ñadir 50 pl de líquido de centelleo m icroscint-20 (Perkin Elm er) a cada pocillo, esperar 30 minutos y contar con un contador de centelleo líquido.
D. A n á lis is de datos
1. Los valores de C I 50 se determinaron ajustando los datos a una ecuación de C I 50 de 4 parám etros usando el programa informático patentado de ajuste de la curva.
Preparación de oligonucleosom as de HeLA:
Reactivos
- Sedim ento celular: 15 l de H eLa S 3 (A ccelgen) 6 l de H eLa S 3 (internamente)
- M nasa (Worthington Biochem icals)
Equipo
- Rotor S W -28
- Hom ogeneizador / mortero B Dounce
Tam pones
- Lisis: H E P E S 20 mM (pH 7,5), sa caro sa 0 ,25 M, M gCb 3 mM, Nonidet P -40 al 0,5 % , T C E P 0,5 mM, 1 comprimido de proteasa de Roche
- B: H epes 20 mM a pH 7,5, M g C b 3 mM, E D T A 0,5 mM, T C E P 0,5 mM, 1 comprimido de proteasa de Roche - M SB: Hepes 20 mM a pH 7,5, N aC l 0,4 M, E D T A 1 mM, glicerol al 5 % v/v, T C E P 0,5 mM, P M S F 0,2 mM
- L S B : Hepes 20 mM a pH 7,5, N aC l 0,1 M, E D T A 1 mM, T C E P 0,5 mM, P M S F 0,2 mM
- N G: Hepes 20 mM a pH 7,5, E D T A 1 mM, N aC l 0,4 mM, P M S F 0,2 mM, T C E P 0,5 mM
- Alm acenam iento: H epes 20 mM a pH 7,5, E D T A 1 mM, glicerol al 10 % , P M S F 0,2 mM, T C E P 0,5 mM Protocolo
A. Núcleo
1. R esusp end e r ~ 10 l de sedim ento en 2x40 ml de lisis usando el hom ogeneizador douce
2. Centrifugar a 3000xg durante 15 minutos
3. Repetir 2 ve ce s m ás
4. R esusp end e r el sedim ento en 2x40 ml de B
5. Centrifugar a 3000xg durante 15 minutos
B. R esuspensió n del núcleo
1. R esusp end e r el sedim ento en 2x40 ml de M SB. Centrifugar a 5000xg durante 20 minutos
2. R esusp end e r el sedim ento en 2 x 15 ml de H S B
3. A grupar y hom ogeneizar 40 lotes para cortar el A DN
4. Sedim entar a 10000xg durante 20 minutos
5. H acer d iálisis en O/N a 4 ° C en L S B excepto para el lote A, en el que se hizo una d iálisis en L S B a N aCI 50 nM durante 3 horas
C. Digestión con M nasa
En sayo de digestión con M nasa (200 ul)
1. C alentar a 37 ° C durante 5 minutos
2. A ñadir C a C l2 a 3 mM y añadir 10U de M nasa
3. C alentar a 37 ° C durante 30 minutos, tomando m uestras de 25 pl cada 5 minutos
4. P ro cesar la reacción con 1 pl de E D T A 0,5 M, 40 pl de H 2 O, 15 pl de S D S al 10 % , 10 pl de N aC l 5 M y 100 pl fenol-cloroformo y agitar vorticialm ente después de cada adición
5. Centrifugar durante 5 minutos a 13 k
6. D ejar correr 5 pl de fase acuo sa sobre gel de agarosa al 1 %
7. To m ar el tiempo que produce fragmentos de ~2kb
8. Se leccio n a r 15 minutos para A y B y 20 minutos para C y D para el aumento
A ñadir N aC l hasta 0,6 M
D. Gradiente de sa caro sa 1
1. Verter 6x 34 ml de gradiente de sa caro sa del 5 al 35 % en N G usando purificador A K T A en tubos de polialómero de 38,5 ml
2. Dirigir ~ 4,0 ml sobre la parte superior del hidrolizado MN1
3. Centrifugar a 26 k durante 16 horas a 4 °C
4. To m ar partes de 2 ml de la parte superior
5. D ejarlas correr sobre gel Page
6. H acer d iálisis de las partes 7 -14 en 0/N a 4 ° C en 4 l de L S B excepto para el lote D que tuvo 2x 2 horas 7. Repetir 3 ve ces
E. Final
1. A grupar todo y concentrarlo en Am icon (algo turbio)
2. A ñadir glicerol al 10 %
3. Centrifugar a 5 K durante 15 minutos
4. 1,8 mg/ml a 80 ml para 144 mg Actividad biológica total
La actividad biológica de los ejem plos seleccio nados en el ensayo de nucleosom a de E Z H 2 se proporcionan en la Tabla 3. Los datos se presentan como valores de C I50 (en pM) de E Z H 2 de T S y del mutante Y 641N .
Tabla 3
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Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (II-A):
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o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo,
en la que:
R 1 es alquilo C 1 - C 8 , alcoxi C 1 - C 8 , halo, -O H , -C N o -N R 7R 8, en el que cada uno de dicho alquilo C 1 - C 8 o alcoxi C 1 - C 8 está opcionalm ente sustituido con uno o m ás R 21;
R 2 es alquilo C 1 - C 8 opcionalm ente sustituido con 1 a 3 R 22;
R 3 es H, alquilo C 1 - C 8 , alcoxi C 1 - C 8 , halo, -O H , -C N o -N R 7R 8, en el que cada uno de dicho alquilo C 1 - C 8 o alcoxi C 1 - C 8 está opcionalm ente sustituido con uno o m ás R 23;
R 4 se seleccio na entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo C 1 - C 8 , cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C 6- C 12 , heteroarilo de 5 -12 miembros, -(alquilo C 1-C 4 )R z, -O R x, -C N , -C (O )R x, -C O 2 R x, -C (O )N R xRy, -S R x, -S O R X, -S O 2 R x, -S O 2 N R xRy, -N O 2 , -N R xRy, -N R xC(O)Ry, -N R xC (O )N R xRy, -N R xC(O )O Ry, -N R xS O 2 Ry, -N R xS O 2 N R xRy, -O C (O )R x y -O C (O )N R xRy;
cada R x y R y se seleccionan independientem ente entre el grupo que consiste en H, alquilo C 1 - C 8 , cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C 6- C 12 y heteroarilo de 5 -12 miembros; o R x y R y pueden tom arse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3 - 12 miembros o heteroarilo de 5 -12 miembros, que contiene cada uno opcionalm ente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccio nados entre O, N y S;
cada R z se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C 6- C 12 y heteroarilo de 5 -12 miembros; y
en el que cada uno de dicho alquilo C 1 - C 8 en R 4, R x o R y y cada uno de dicho alquilo C 1 - C 4 en (alquilo C 1 -C4)Rz está opcionalm ente sustituido con uno o m ás R 24, y cada uno de dicho cicloalquilo C 3- C 8 , heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C 6- C 12 o heteroarilo de 5 -12 m iembros en R 4, R x, R y, R z, o R x y R y tom ados juntos están opcionalm ente sustituidos con uno o m ás R 34;
cada R 5 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H , =O , alquilo C 1 - C 4 , alcoxi C 1 - C 4 , -C N , -N R 9R 10 y -C (O )N R 9R 10, en el que cada uno de dicho alquilo C 1 - C 4 o alcoxi C 1 - C 4 está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccio nados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -O H , alcoxi C 1 - C 4 , -C N , -N R 9R 10 y -C (O )N R 9R 10;
cada R 7 y R 8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C 1 - C 8 , cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 m iembros, arilo C 6- C 12 y heteroarilo de 5 -12 miembros; o
R 7 y R 8 pueden tom arse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 - 12 m iembros o heteroarilo de 5 -12 miembros, que contiene cada uno opcionalm ente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccio nados entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C 1 - C 8 en R 7 o R 8 está opcionalm ente sustituido con uno o m ás R 27, y cada uno de dicho cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C 6- C 12 o heteroarilo de 5 -12 miem bros en R 7, R 8, o R 7 y R 8 tom ados juntos están opcionalm ente sustituidos con uno o m ás R 37; cada R 9 y R 10 es independientem ente H o alquilo C 1 - C 4 ; o
R 9 y R 10 pueden tom arse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 -12 m iembros o heteroarilo de 5 -12 miembros, que contiene cada uno opcionalm ente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccio nado s entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C 1 - C 4 en R 9 o R 10, y cada uno de dicho heterociclilo de 3 -12 m iembros o heteroarilo de 5 -12 m iembros en R 9 y R 10 tom ados juntos están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccio nados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -O H , =O , alquilo C 1 -C 4 , alcoxi C 1 - C 4 , -C N , -N H 2 , -N H (alquilo C 1 - C 4 ) y -N(alquilo C1-C4)2;
m e s de 0 a 4;
cada R 21, R 22, R 23 y R 24 se seleccionan independientem ente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C i-C s , -C N , =O , -C ( O )R e, -C Ü 2 R®, -C (O )N R eR f, -O R e, -S R e, -S O R e, -S O 2 R e, -S O 2 N R eR f, -N O 2 , -N R eR f, -N R eC (O )R f, -N R eC (O )N R eR f, -N R eC (O )O R f-N R eS O 2 R f, -N R eS O 2 N R eR f, -O C (O )R e, -O C (O )N R eR f, cicloalquilo C3-Cs, heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C 6- C 12 y heteroarilo de 5 -12 miembros;
cada R e y R f se seleccionan independientem ente entre el grupo que consiste en H, alquilo C 1 - C 8 , cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C 6- C 12 y heteroarilo de 5 -12 m iembros; o
R e y R f pueden tom arse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3 -12 miem bros o heteroarilo de 5 -12 miembros, que contiene cada uno opcionalm ente 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccio nados entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C 1 - C 8 , cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 m iembros, arilo C 6- C 12 o heteroarilo de 5 -12 miem bros en R 21, R 22, R 23, R 24, R e, R f, o R e y R f tom ados juntos, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccio nados independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H , =O , alquilo C 1 - C 4 , alcoxi C 1 - C 4 , haloalquilo C 1 - C 6 , hidroxialquilo C 1 - C 6 , alcoxi C 1-C 4-alq u ilo C 1 - C 6 , -C N , -N H 2 , -N H (alquilo C 1 - C 4 ) y -N(alquilo C1-C4)2;
cada R 27 se seleccio na independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H , alcoxi C 1 - C 4 , -C N , -N R 9R 10, cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C 6- C 12 y heteroarilo de 5 -12 m iembros, en el que cada uno de dicho alcoxi C 1 - C 4 , cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C 6- C 12 o heteroarilo de 5 -12 miem bros está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccio nados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -O H , =O, alquilo C 1 - C 4 , alcoxi C 1 - C 4 , haloalquilo C 1 - C 6 , hidroxialquilo C 1 -C6, alcoxi C 1-C 4 -alq u ilo C 1 - C 6 , -C N , -N H 2 , -N H (alquilo C 1 - C 4 ) y -N (alquilo C1-C4)2;
cada R 32, R 34 y R 37 se seleccionan independientem ente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C 1 - C 8 , -CN , =O , -C (O )R c, -C O 2 R c, -C (O )N R cR d, -O R c, -S R c, -S O R c, -S O 2 R c, -S O 2 N R cR d, -N O 2 , -N R cR d, -N R cC (O )R d, -N R cC (O )N R cR d, -N R cC (O )O R d, -N R cS O 2 R d, -N R cS O 2 N R cR d, -O C (O )R c, -O C (O )N R cR d, cicloalquilo C3-Cs, heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C 6- C 12 y heteroarilo de 5 -12 miembros;
cada R c y R d se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C 1 - C 8 , cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C 6- C 12 y heteroarilo de 5 -12 m iembros; o
R c y R d pueden tom arse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3 -12 miem bros o heteroarilo de 5 -12 miembros, que contiene cada uno opcionalm ente 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccio nados entre O, N y S;
en el que cada uno de dicho alquilo C 1 - C 8 , cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 m iembros, arilo C 6- C 12 o heteroarilo de 5 -12 miem bros en R 32, R 34, R 37, R c, R d, o R c y R d tom ados juntos, están opcionalm ente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccio nados independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H , =O , alquilo C 1 - C 4 , alcoxi C 1 - C 4 , haloalquilo C 1 - C 6 , hidroxialquilo C 1 - C 6 , alcoxi C 1-C 4-alq u ilo C 1 - C 6 , -C N , -N H 2 , -N H (alquilo C 1 - C 4 ) y -N(alquilo C1-C4)2;
X y Z se seleccionan independientem ente entre el grupo que consiste en H, alquilo C 1 - C 8 , alquenilo C 2 - C 8 , alquinilo C 2 - C 8 , cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C 6- C 12 , heteroarilo de 5 -12 miembros, halo, CN , -C ( O )R a, -C O 2 R a, -C (O )N R aR b, -S R a, -S O R a, -S O 2 R a, -S O 2 N R aR b, -N O 2 , -N R aR b, -N R aC (O )R b, -N R aC (O )N R aR b, -N R aC (O )O R a, -N R aS O 2 R b, -N R aS O 2 N R aR b-O R a, -O C (O )R a o -O C (O )N R aR b;
en el que cada uno de dichos grupo alquilo C 1 - C 8 , alquenilo C 2 -C s, alquinilo C 2 - C 8 , cicloalquilo C3-Cs, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C 6- C 12 o heteroarilo de 5 -12 miem bros está opcionalm ente sustituido con uno o m ás sustituyentes seleccio nados independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -C N , -C ( O )R a, -C O 2 R a, -C (O )N R aR b, - S R a, -S O R a, -S O 2 R a, -S O 2 N R aR b, -NO2, -N R aR b, -N R aC (O )R b, -N R aC (O )N R aR b, -N R aC (O )O R a-N R aS O 2 R b, -N R aS O 2 N R aR b, -O R a, -O C (O )R a, -O C (O )N R aR b, cicloalquilo C3-Cs, heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C 6- C 12 y heteroarilo de 5 -12 miembros;
cada R a y R b es independientem ente H, alquilo C 1 - C 8 , alquenilo C 2 - C 8 , alquinilo C 2 - C 8 , cicloalquilo C 3 - C 8, heterociclilo de 3 - 12 miembros, arilo C 6- C 12 o heteroarilo de 5 -12 miembros, en el que cada uno de dicho alquilo C 1 - C 8 , alquenilo C 2 - C 8 , alquinilo C 2 - C 8 , cicloalquilo C 3 - C 8 , heterociclilo de 3 -12 miembros, arilo C6-C 12 y heteroarilo de 5 -12 miem bros está opcionalm ente sustituido con uno o m ás sustituyentes seleccio nados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C 1 - C 4 , -O R 14, -N R 142 , -C O 2 R 14 , -C (O )N R 142 , -S O 2 R 14 y -S O 2 N R 142 , en el que cada R 14 es independientemente H o alquilo C 1 - C 4 ; o R a y R b pueden tom arse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 - 12 miem bros o heteroarilo de 5 -12 miembros, que contiene cada uno opcionalm ente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccio nados entre O, N y S, en el que cada uno de dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalm ente sustituido con uno o m ás sustituyentes seleccio nados independientem ente entre el grupo que consiste en halo, -O H , =O , alquilo C 1 - C 4 , alcoxi C 1 - C 4 , haloalquilo C 1 - C 6 , hidroxialquilo C 1 - C 6 , alcoxi C 1 -C4-alquilo C 1 - C 6, -C N , -N H 2 , -N H (alquilo C 1 - C 4 ) y -N(alquilo C 1 - C 4 ); e
Y es H, halo, -O H o alcoxi C 1 - C 4.
2. El com puesto o la sal de la reivindicación 1, en el que R 1 es alquilo C 1 - C 6 o halo.
3. El compuesto o la sal de la reivindicación 1 o 2, en el que R 2 es alquilo C 1 -C 4 opcionalm ente sustituido con 1 a 3 R 22.
4. El com puesto o la sal de la reivindicación 3, en el que cada R 22 se seleccio na independientem ente entre halo, -C (O )N R eR f, -O R e, - N R eR f, -N R eC (O )R f y -N R eS O 2 R f.
5. El compuesto o la sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R 4 se seleccio na entre el grupo que consiste en H, halo, -C N y alquilo C 1 - C 8 , en el que dicho alquilo C 1 - C 8 está opcionalm ente sustituido con 1 a 3 R 24. entre el grupo que consiste en -C H 3 y -C H 2 C H 3.
6. El com puesto o la sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R 3 es H y R 4 es H o halo.
7. El com puesto o la sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X y Z se seleccionan independientem ente entre el grupo que consiste en H, alquilo C 1 - C 8 y cicloalquilo C 3 - C 8 e Y es H.
8. El com puesto o la sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que m es 0.
9. Una com posición farm acéutica que com prende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farm acéuticam ente aceptable de la m ism a y un vehículo o excipiente farm acéuticam ente aceptable.
10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de crecim iento celu lar anóm alo en un sujeto.
11. Un compuesto para su uso de la reivindicación 10, en el que crecimiento celular anóm alo es cáncer.
12. Una com binación de com puesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo y un agente anticancerígeno.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9051269B2 (en) 2011-11-18 2015-06-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CA2862289C (en) 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
KR102168621B1 (ko) 2012-12-21 2020-10-22 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체
UA111305C2 (uk) * 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
EP2970305B1 (en) 2013-03-15 2017-02-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP3033334A1 (en) 2013-08-15 2016-06-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2015193768A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Pfizer Inc. Aryl fused lactams as ezh2 modulators
CR20160574A (es) * 2014-06-17 2017-02-23 Pfizer Compuestos de dihidroisoquinolinona sustituida
WO2016066697A1 (en) * 2014-10-28 2016-05-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
TW201636344A (zh) 2014-12-05 2016-10-16 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
US20180271857A1 (en) 2014-12-23 2018-09-27 University Of Copenhagen Treatment of cancer by inhibiting ezh2 activity
CN111892576A (zh) * 2015-03-27 2020-11-06 先正达参股股份有限公司 杀微生物的杂二环衍生物
UY36758A (es) * 2015-06-30 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Inhibidores del potenciador del homólogo zeste 2
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
WO2017040190A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
LT3378859T (lt) 2015-11-19 2020-01-27 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Benzofurano darinys, jo gavimo būdas ir jo panaudojimas medicinoje
US10604531B2 (en) * 2016-05-05 2020-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
EP3529242A1 (en) 2016-10-19 2019-08-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of ezh2
US20200262813A1 (en) * 2016-11-11 2020-08-20 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. 1,5,7-trisubstituted isoquinoline derivatives, preparation thereof, and use thereof in medicines
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
CN109937041B (zh) 2017-05-18 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种ezh2抑制剂与btk抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
CA3058496A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystal of benzofuran derivative free base and preparation method
CN106977483A (zh) * 2017-06-02 2017-07-25 遵义医学院 一种二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素类化合物的合成方法
US11529344B2 (en) 2017-11-14 2022-12-20 Pfizer Inc. EZH2 inhibitor combination therapies
DK3746446T3 (da) 2018-01-31 2022-06-27 Mirati Therapeutics Inc PRC2-inhibitorer
JP2021531340A (ja) 2018-07-09 2021-11-18 フォンダシヨン、アジール、デ、アブグルスFondation Asile Des Aveugles 眼障害を治療するためのｐｒｃ２サブユニットの阻害
US20230012362A1 (en) * 2018-10-24 2023-01-12 Vanderbilt University Wdr5 inhibitors and modulators
CN111320582A (zh) * 2018-12-17 2020-06-23 江苏恩华药业股份有限公司 一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法
KR20200101219A (ko) * 2019-02-19 2020-08-27 한미약품 주식회사 신규한 헤테로트리시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
AU2021203261B1 (en) * 2020-08-13 2021-09-23 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dioxoloisoquinolinone derivatives and use thereof
KR102386403B1 (ko) * 2020-08-13 2022-04-15 한미약품 주식회사 신규한 디옥솔로이소퀴놀린온 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2022179584A1 (zh) * 2021-02-26 2022-09-01 南京药石科技股份有限公司 新型ezh2抑制剂及其用途

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3846412A (en) 1971-03-18 1974-11-05 Lepetit Spa Dihydro-2-amino-isoquinolines and their derivatives
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
FR2889526B1 (fr) 2005-08-04 2012-02-17 Aventis Pharma Sa 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
WO2007022280A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 10 inhibitors
US20100113415A1 (en) 2008-05-29 2010-05-06 Rajapakse Hemaka A Epha4 rtk inhibitors for treatment of neurological and neurodegenerative disorders and cancer
US20110251216A1 (en) 2010-02-19 2011-10-13 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
WO2012005805A1 (en) 2010-05-07 2012-01-12 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
US8846935B2 (en) 2010-05-07 2014-09-30 Glaxosmithkline Llc Indazoles
BR112012028556A2 (pt) 2010-05-07 2014-04-01 Glaxosmithkline Llc Indóis
RU2618475C2 (ru) 2010-09-10 2017-05-03 Эпизайм, Инк. Ингибиторы ezh2 человека и способы их применения
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US20130310379A1 (en) 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2012118812A2 (en) * 2011-02-28 2012-09-07 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
CA2850570A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Glaxosmithkline Llc Methods of treating cancer
WO2013173441A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
JP6254169B2 (ja) 2012-09-28 2017-12-27 ファイザー・インク ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物
US9216996B2 (en) 2012-12-21 2015-12-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted 2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepines and methods for treating viral infections
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
KR102168621B1 (ko) 2012-12-21 2020-10-22 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체
JP6678455B2 (ja) 2012-12-21 2020-04-08 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
LT2935312T (lt) 2012-12-21 2018-10-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Peptidai, kaip oksitocino agonistai
FR3000065A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes bicycliques ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique actif contre les mycobacteries-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
FR3000059A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-27 Saint Gobain Placo Composition pour plaques de platre et produits obtenus
PL2935248T3 (pl) 2012-12-21 2018-07-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania dla nich
WO2014096150A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Sanofi Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists
US9233974B2 (en) 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CR20160574A (es) 2014-06-17 2017-02-23 Pfizer Compuestos de dihidroisoquinolinona sustituida

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