ES2658974T3 - Lactamas fusionadas con arilo y heteroarilo - Google Patents

Lactamas fusionadas con arilo y heteroarilo Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (11-A): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es alquilo C1-C4 o halo; R2 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 R32; R3 es H; R4 es H o halo; m es 0 y R5 está ausente; cada R32 es independientemente -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, - OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que dicho heterociclilo de 4-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, que se seleccionan independientemente; X y Z son independientemente alquilo C1-C4; e Y es H.

Description

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, U, V, R5, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I).
En algunos aspectos, el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (III-A), (III-B) o (III-C):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, R3, R4, R5, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I).
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En un aspecto adicional, se describe un compuesto de fórmula (IV):
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10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, U, V, R5, m, X, Y y Z se definen como en la fórmula (I).
En algunos aspectos, el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (IV-A), (IV-B) o (IV-C):
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En algunas realizaciones, el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -O-arilo C6-C12, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros y 3-12 miembros heterociclilo; en el que cada Rx y Ry es independientemente H o alquilo C1-C4, o Rx y Ry pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2.
En otras realizaciones, el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NRxRy, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; en el que cada Rx y Ry es independientemente H o alquilo C1-C4, o Rx y Ry pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; y en el que cada uno de dicho cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2.
En algunos ejemplos, los grupos alquilo sustituidos pueden nombrarse específicamente en referencia al grupo sustituyente. Por ejemplo, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono que está sustituido con uno o más sustituyentes halo y típicamente contienen de 1-6 átomos de carbono y 1, 2 o 3 átomos halo (es decir, "haloalquilo C1-C6"). Por lo tanto, un grupo haloalquilo C1-C6 incluye trifluorometilo (-CF3) y difluorometilo (-CF2H).
De forma análoga, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono que está sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi y típicamente contiene de 1-6 átomos de carbono y 1,2 o 3 hidroxi (es decir, "hidroxialquilo C1-C6"). Por lo tanto, hidroxialquilo C1-C6 incluye hidroximetilo (-CH2OH) y 2hidroxietilo (-CH2CH2OH).
"Alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono que está sustituido con uno o más sustituyentes alcoxi. Los grupos alcoxialquilo típicamente contienen de 1-6 átomos de carbono en la porción alquilo y se sustituyen con 1, 2 o 3 sustituyentes alquiloxi C1-C4. Algunas veces, se describen en el presente documento tales grupos como alquiloxi C1-C4-alquilo C1-C6.
"Aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono que está sustituido con uno o más grupos amino sustituido o sin sustituir, como tales grupos se definen adicionalmente en el presente documento. Los grupos aminoalquilo típicamente contiene de 1-6 átomos de carbono en la porción alquilo y se sustituyen con 1, 2 o 3 amino sustituyentes. Por lo tanto, un grupo aminoalquilo C1-C6 incluye, por ejemplo, aminometilo (-CH2NH2), N,N-dimetilamino-etilo (-CH2CH2 N(CH3)2), 3-(N-ciclopropilamino)propilo (-CH2CH2CH2NHcPr) y N-pirrolidiniletilo (-CH2CH2-N-pirrolidinilo).
"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Típicamente, los grupos alquenilo tienen de 2 a 20 átomos de carbono ("alquenilo C2-C20"), preferentemente de 2 a 12 átomos de carbono ("alquenilo C2-C12"), más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-C8") o de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-C6") o de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-C4"). Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1propenilo, 2-propenilo, 1-, 2-, o 3-butenilo y similares. Los grupos alquenilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con los mismos grupos que se describen en el presente documento como adecuados para alquilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo tienen de 2 a 20 átomos de carbono ("alquinilo C2-C20"), preferentemente de 2 a 12 átomos de carbono ("alquinilo C2-C12"), más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C2-C8"), o de 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C2-C6") o de 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C2-C4"). Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 2propinilo, 1-, 2-o 3-butinilo y similares. Los grupos alquinilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con los mismos grupos que se describen en el presente documento como adecuados para alquilo.
"Alquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarbilo divalente que tiene el número especificado de átomos de carbono que pueden enlazar otros dos grupos juntos. Algunas veces, se refiere a (CH2)n-en la que n es de 1-8, y preferentemente n es de 1-4. Cuando se especifica, un alquileno también puede estar sustituido por otros grupos y puede incluir uno o más grados de insaturación (es decir, un resto alquenileno o alquinileno) o anillos. Las valencias abiertas de un alquileno no necesitan estar en los extremos opuestos de la cadena. Por lo tanto -CH(Me) -y -C(Me)2-también se incluyen dentro del alcance del término ’alquilenos’, como lo son los grupos cíclicos, tales como ciclopropan-1,1-diilo y grupos insaturados, tales como etileno (-CH=CH-) o
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anillo S pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos oxo (es decir, S(O)q, en el que q es 0, 1 o 2). Los heterociclos preferidos incluyen grupos heterociclilo de 3-12 miembros de acuerdo con la definición en el presente documento.
Ejemplos ilustrativos de grupos heterocíclicos saturados incluyen, pero sin limitación:
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Ejemplos ilustrativos de grupos heterocíclicos parcialmente insaturados incluyen, pero sin limitación:
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Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo de anillo condensado incluyen, pero sin limitación:
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es necesario, y la descripción incluye instancias donde ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no ocurre.
Las expresiones "opcionalmente sustituido" y "sustituido o sin sustituir" pueden usarse indistintamente para indicar que el grupo particular que se describe puede no tener sustituyentes que no sean hidrógeno (es decir, no sustituido),
o el grupo puede tener uno o más sustituyentes que no sean hidrógeno ( es decir, sustituido). Si no se especifica otra cosa, el número total de sustituyentes que pueden estar presentes es igual al número de átomos de H presentes en la forma no sustituida del grupo que se describe, en la medida que tal sustitución tenga sentido químico. Cuando un sustituyente opcional se adjunta a través de un doble enlace, tal como un sustituyente oxo (=O), el grupo ocupa dos valencias disponibles, por lo que el número total de otros sustituyentes que pueden incluirse se reduce en dos. En el caso donde los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de una lista de alternativas, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.
En un aspecto, se describe un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
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U es N o CR3; V es N o CR4; L es un engarce alquileno C1-C4; M es un enlace o -O-; R1 es alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halo, -OH, -CN o -NR7R8, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más R21; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, -OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más R22, y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R32; R3 es H, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halo, -OH, -CN o -NR7R8, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más
R23; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros, -(alquilo C1-C4)Rz, -ORx, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx y -OC(O)NRxRy;
cada Rx y Ry se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o Rx y Ry pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; cada Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; y en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 en R4, Rx o Ry y cada uno de dicho alquilo C1-C4 en (alquilo C1-C4)Rz está opcionalmente sustituido con uno o más R24, y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R4, Rx, Ry, Rz, o Rx y Ry tomados juntos están opcionalmente sustituidos con uno o más R34;
cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, -NR9R10 y -C(O)NR9R10, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NR9R10 y -C(O)NR9R10; R6 es -(CR11R12)n-R13; cada R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3
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1 a 4, tal que el engarce de alquileno L está sustituido con 1 a 4 grupos R5. En algunas de dichas realizaciones, L es un engarce alquileno C2-C3. En otras de tales realizaciones, L es un engarce de metileno, etileno o propileno.
En los compuestos de fórmula (I), cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, -NR9R10 y -C(O)NR9R10, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NR9R10 y -C(O)NR9R10.
Cuando R5 comprende -NR9R10 o -C(O)NR9R10, cada R9 y R10 es independientemente H o alquilo C1-C4; o R9 y R10 pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S. Cada uno de dicho alquilo C1-C4 en R9 o R10, y cada uno de dicho heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros en R9 y R10 tomados juntos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2.
En algunas realizaciones, cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH y alquilo C1-C4. En algunas de dichas realizaciones, cada R5 es halo, preferentemente flúor. En una realización, m es 1 y R5 es F. En otra realización, m es 2 y cada R5 es F. En algunas de tales realizaciones, m es 2, cada R5 es F y los grupos R5 están geminalmente disustituidos en un átomo de carbono de L. En otras realizaciones, m es 1 o 2 y cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, =O, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes halo, -OH o grupos alcoxi C1-C4. En algunas realizaciones, m es 1 o 2 y R5 es -OH, metilo o metoxi.
En los compuestos de fórmula (I), R1 es alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halo, -OH, -CN o -NR7R8, en el que dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más R21. En algunas de dichas realizaciones, dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R21. En algunas de dichas realizaciones, R1 es alquilo C1-C4 o halo, en el que dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R21. En otras realizaciones, R1 es alquilo C1-C4 sin sustituir o halo.
En algunas realizaciones de fórmula (I), R1 es halo, preferentemente cloro (CI) o flúor (F). En otras realizaciones de fórmula (I), R1 es alquilo C1-C8, en el que dicho alquilo C1-C8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R21. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. En realizaciones específicas, R1 es alquilo C1-C4 sin sustituir, preferentemente metilo o etilo. En realizaciones específicas, R1 es metilo, etilo, cloro o flúor. En realizaciones preferidas, R1 es metilo. En otras realizaciones preferidas, R1 es Cl.
En los compuestos de fórmula (I), R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, -OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más R22, y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R32. En algunas realizaciones, dicho alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R22 y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R32.
En una realización, R2 es alquilo C1-C8, en el que dicho alquilo C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R22. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C8, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R22. En algunas de dichas realizaciones, R2 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R22. En realizaciones específicas, R2 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R22 seleccionados independientemente entre halo, -C(O)NReRf, -ORe, -NReRf, -NReC(O)Rf y -NReSO2Rf en el que Re y Rf se definen como en la fórmula (I) anterior. En algunas de dichas realizaciones, Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C4. En otras realizaciones, Re y Rf se toman juntos para formar un anillo heterocililo de 4-6 miembros seleccionado entre un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1-C4)2.
En algunas realizaciones de fórmula (I), R2 es alcoxi C1-C8, en el que dicho alcoxi C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R22. En algunas realizaciones, R2 es alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R22. En otras realizaciones, R2 es alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R22. En otras realizaciones, R2 es alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R22.
En algunas de dichas realizaciones, cada R22 es independientemente halo o -OH, preferentemente flúor u -OH. En realizaciones específicas, dicho alcoxi C1-C8 es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi o terc-butoxi, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido con 1 a 5 flúor o grupos OH, hasta la cantidad de átomos de hidrógeno. En algunas realizaciones, dicho alcoxi C1-C8 es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi o terc-butoxi. En una realización, R2 es isopropoxi. En otra realización, R2 es etoxi. En otra realización
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más, R2 es sec-butoxi.
En realizaciones adicionales, R2 es alcoxi C1-C8 independientemente sustituido con 1 a 5 flúor o grupos -OH. Las realizaciones en las que dicho alcoxi C1-C8 está sustituido con al menos un F también pueden denominarse como grupos fluoroalcoxi C1-C8. Los ejemplos de grupos fluoroalcoxi C1-C8 incluyen, sin limitación, los grupos 1,1difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1-(trifluorometil)etoxi, 1,1,1-(trifluoropropan-2-il)oxi, 3,3,4,4tetrafluorobutoxi, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi, 1,1-difluoropropan-2-il)oxi y 2,2-difluoroetoxi.
En otra realización, R2 es alcoxi C1-C8 sustituido con 1 a 5 grupos R22 seleccionados independientemente entre halo, -C(O)NReRf y -ORe, en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C4.
En otra realización más, R2 es -OR6, en el que R6 es -(CR11R12)n-R13, en el que n es de 0 a 4. En tales compuestos, cada R11 y R12 es independientemente H, halo o alquilo C1-C4, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más R22. Preferentemente, cada R11 y R12 es independientemente H, halo o alquilo C1-C4 sin sustituir. En realizaciones específicas, cada R11 y R12 es independientemente H o metilo. En las realizaciones anteriores, R13 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R32. En algunas de dichas realizaciones, n es 0 y R13 es cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros, tal que -OR6 comprende un grupo cicloalquiloxi C3-C8, heterocicloxi de 3-12 miembros, ariloxi C6-C12 o heteroariloxi de 5-12 miembros, respectivamente, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más R32. En realizaciones frecuentes, n es 1 o 2 y R13 es heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más R32.
En otra realización, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -NR7R8, -C(O)NR7R8, -SO2NR7R8, y -NR7SO2R8, en el que cada R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 en R7 o R8 está opcionalmente sustituido con uno o más R27, y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R7, R8, o R7 y R8 tomados juntos están opcionalmente sustituidos con uno o más R37. En algunas de dichas realizaciones, cada R37 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2. En algunas de dichas realizaciones, cuando R2 comprende -NR7R8, -C(O)NR7R8, o -SO2NR7R8, cada uno de R7 y R8 es independientemente H o alquilo C1-C4.
En otra realización de fórmula (I), R2 es heteroarilo de 5-12 miembros, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R32. En algunas de dichas realizaciones, dicho heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R32.
En algunas realizaciones, R2 es un heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R32. En algunas de dichas realizaciones, dicho heteroarilo de 5-6 miembros se selecciona entre el grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, oxazoilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos R32. En otras de tales realizaciones, dicho heteroarilo de 5-6 miembros se selecciona entre el grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, oxazoilo, isoxazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R32. En una realización preferida, dicho heteroarilo de 5-6 miembros se selecciona entre el grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R32. En otra realización preferida, dicho heteroarilo de 5-6 miembros es pirazolilo o triazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R32. En otra realización preferida, dicho heteroarilo de 5-6 miembros es pirazolilo, isoxazoilo o triazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R32.
En realizaciones específicas, R2 puede seleccionarse entre los siguientes grupos heteroarilo de 5-6 miembros, en los que el asterisco (*) representa el punto de unión a la molécula base y los grupos sustituyentes opcionales R32 pueden estar presente en cualquier átomo del anillo heteroarilo (N o C) que porta un átomo de H en su forma no sustituida:
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en el que p es 0, 1, 2 o 3; q es 0, 1 o 2; r es 0 o 1; y s es 0, 1, 2, 3 o 4.
En realizaciones adicionales, R2 puede seleccionarse entre los siguientes grupos heteroarilo de 5 miembros, en los que el asterisco (*) representa el punto de unión a la molécula base y los grupos sustituyentes opcionales R32 pueden estar presente en cualquier átomo del anillo heteroarilo (N o C) que porta un átomo de H en su forma no sustituida, que incluye formas tautoméricas:
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en el que p es 0, 1, 2 o 3; q es 0, 1 o 2.
En realizaciones específicas, R2 puede seleccionarse entre los siguientes grupos heteroarilo de 5 miembros, en el 10 que el asterisco (*) representa el punto de unión a la molécula base:
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En otra realización, R2 es heterociclilo de 3-12 miembros, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más R32. En algunas realizaciones, dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R32. En algunas de dichas realizaciones, dicho heterociclilo de 3-12 miembros se selecciona entre el grupo que consiste
15 en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxa-8azabiciclo[3.2.1]octanilo, dihidropiranilo, tetrahidrofuranoilo y tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R32.
En otra realización más, R2 es arilo C6-C12, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más R32. En algunas de dichas realizaciones, dicho arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R32. En realizaciones
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más grupos R24. En otras realizaciones, dicho grupo -(alquilo C1-C4) es un metileno, etileno, propileno o butileno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R24.
En otra realización de fórmula (I), R4 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R4 está opcionalmente sustituido con uno o más R34.
En una realización similar, R4 es heterociclilo de 3-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más R34. En algunas de dichas realizaciones, dicho heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R34. En algunas realizaciones, dicho heterociclilo de 3-12 miembros se selecciona entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R34.
En otra realización, R4 es un heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más R34. En algunas de dichas realizaciones, dicho heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R34. En algunas realizaciones, R4 es un heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R34.
En algunas realizaciones, dicho heteroarilo de 5-6 miembros en R4 o Rz se selecciona entre el grupo que consiste en anillo pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, oxazoilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R34.
En realizaciones específicas de cada una de las fórmulas en el presente documento, R4 puede seleccionarse entre los siguientes grupos heteroarilo de 5-6 miembros, en los que el asterisco (*) representa el punto de unión a la molécula base y los grupos sustituyentes opcionales R34 pueden estar presente en cualquier átomo del anillo heteroarilo (N o C) que porta un átomo de H en su forma no sustituida:
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en el que p’ es 0, 1, 2 o 3;
q’ es 0, 1 o 2;
r’ es 0 o 1; y
s’ es 0, 1, 2, 3 o 4.
En una realización más, R4 es -ORx, en el que Rx se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C8 en Rx está opcionalmente sustituido con uno o más R24, y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en Rx está opcionalmente sustituido con uno o más R34.
En los compuestos de fórmula (I), cada R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros. En tales realizaciones, cada uno de dicho alquilo C1-C8 en R7 o R8 está opcionalmente sustituido con uno o más R27, y cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R7 o R8 está opcionalmente sustituido con uno o más R37. En algunas realizaciones de fórmula (I), cada R7 y R8 es
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independientemente H o alquilo C1-C8, en el que dicho alquilo C1-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más R27. En algunas de dichas realizaciones, dicho alquilo C1-C8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R27.
En otras realizaciones de fórmula (I), R7 y R8 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S. En tales realizaciones, cada uno de dicho heterociclilo de 312 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros en R7 y R8 tomados juntos, está opcionalmente sustituido con uno o más R37.
En los compuestos de fórmula (I), cada R21, R22, R23 y R24 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C8, -CN, =O, -C(O)Re, -CO2Re, -C(O)NReRf, -ORe, -SRe, -SORe, -SO2Re, -SO2NReRf, -NO2, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)NReRf, -NReC(O)ORf, -NReSO2Rf, -NReSO2NReRf, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, como se define adicionalmente en la fórmula (I).
En algunas realizaciones de fórmula (I), cada Re y Rf se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros.
En otras realizaciones de fórmula (I), Re y Rf se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S.
Cada uno de dicho alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 o heteroarilo de 5-12 miembros en R21, R22, R23, R24, Re, Rf, o Re y Rf tomados juntos, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2.
En realizaciones específicas, cada R21, R22, R23 y R24 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, -ORe, -CN, -NReRf, -C(O)NReRf, -NReC(O)Rf, -SO2NReRf y -NReSO2Rf, en el que Re y Rf se definen como en la fórmula (I) anterior. En algunas de dichas realizaciones, cada Re y Rf se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4, en el que dicho alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2.
En otras de tales realizaciones, cuando R21, R22, R23 o R24 comprende -NReRf o -C(O)NReRf, cada Re y Rf es independientemente H o alquilo C1-C4; o Re y Rf pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que contiene cada uno opcionalmente 1, 2
o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S, en el que cada uno de dicho heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2.
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En otras realizaciones de fórmula (I), cada R21, , y R24 está opcionalmente sustituido 3-12 miembros heterociclilo u opcionalmente sustituido heteroarilo de 5-12 miembros. En algunas realizaciones, dicho heterociclilo de 3-12 miembros o dicho heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2.
En ciertas realizaciones, cada R21, R22, R23 y R24 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en Cl, F, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, NHSO2CH3 y N(CH3)SO2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciclopropilo, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, dicho heterocililo de 4-6 miembros es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente como se define en la fórmula (I). En otras de tales realizaciones, dicho heteroarilo de 5-6 miembros es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, piridinilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dicho heterociclilo de 4-6 miembros o dicho heteroarilo de 5-6 miembros heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CN -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1C4)2.
En los compuestos de fórmula (I), R27 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NR9R10, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dicho alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12
o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2. Cuando R27 es -NR9R10, cada R9 y R10 es independientemente H o alquilo C1-C4; o R9 y R10 pueden tomarse junto con el átomo de N
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baño de hielo de 5-bromo-8-cloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (293 h, 80 mg, 0,225 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidro (15 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 30 minutos. Se añadió 2-(benciloxi)-3-(clorometil)-4,6-dimetilpiridina sólida (compuesto Z, 59 mg, 0,225 mmol) y la agitación se continuó a 0 ºC durante una hora. Mientras aún se enfriaba, la reacción se interrumpió con agua (20 ml). La solución
5 resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 1:1 éter de petróleo/acetato de etilo) para dar 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5-bromo-8cloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (293i, 76 mg, rendimiento del 58 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
10 Una solución de 2-{[2-(benciloxi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5-bromo-8-cloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (293i, 76 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (4 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo. Se añadió ácido trifluoroacético (6 ml) y la mezcla se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 10:1 de diclorometano/metanol) para dar 5-bromo-8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2
15 dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Ejemplo 293, 56,9 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color blanco). RMN 1H (400 MHZ, Metanol-d4): δ 7,79 (s, 1H), 6,10 (s, 1 H), 4,75 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,59 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). EM: 492 [M + 1].
Se prepararon compuestos adicionales de la invención mediante modificaciones de los procedimientos
20 ejemplificados en el presente documento. Se prepararon compuestos seleccionados y los datos de caracterización correspondientes en la Tabla 1 y Tabla 2 a continuación.
Tabla 1
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
2
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7etoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ 11,03 (s, 1H), 6,98-6,91 (c, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,114,05 (c, 2H), 3,58-3,55 (t, 2H), 2,77-2,74 (t, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,47-1,43 (t, 3H).; EM: 360,9 [M+1]+ A
3
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,14 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,45 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); EM: 347,1 [M+1]+; 369,1 [M+23]+; 715,2 [2M+23]+. A
4
2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,15-7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02-6,99 (dd, J = 2,8 Hz, 8,4 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,66-4,60 (m, J = 6 Hz, 1H), 3,56-3,52 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 2,85-2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,341,32 (d, J = 6 Hz, 6H). EM: 340,9 [M+1]+ A
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
5
2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-etoxi3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,49 (s, 1H), 7,16-7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03-7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,10-4,05 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,553,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,86-2,82 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,43-1,4 (d, J = 6,8 Hz, 6H). EM: 327,1 [M+1]+ A
6
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s a, 1 H) 7,15 (d, J = 8,44 Hz, 1 H) 7,22 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 5,89 (s, 1 H) 4,59 -4,66 (m, 1 H) 4,58 (s, 2 H) 3,36 -3,43 (m, 2 H) 2,75 (t, J = 6,05 Hz, 2 H) 2,16 (s, 3 H) 2,13 (s, 3 H) 1,29 (s, 3 H) 1,28 (s, 3 H); EM: 375,1 [M + 1] A
7
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(trifluorometoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,33 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,67 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 5,99 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); EM: 401,1 [M + 1] A
8
6,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,54 (s, 3H), 3,38-3,45 (m, 4H), 2,78 (t, J = 6,14 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,24 Hz, 6H); EM: 409,1 [M + 1] A
9
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7[2-(1H-pirazol-1-il)etoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 427 [M + 1] A
10
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7[(6-metilpiridin-3-il)metoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona EM: 438 [M + 1] A
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
11
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7{[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 492 [M + 1] A
12
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7{[3-(2-metoxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 473 [M + 1] A
13
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(3-metoxipropoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 405 [M + 1] A
14
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7[(3-metilpiridin-2-il)metoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona EM: 438 [M + 1] A
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
15
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7{[3-(pirazin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 493 [M + 1] A
16
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 429 [M + 1] A
17
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7{[3-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 459 [M + 1] A
18
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7[2-(morfolin-4-il)etoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 446 [M + 1] A
19
8-cloro-7-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]-2-[(4,6dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 442 [M + 1] A
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
20
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7{[1-oxo-1-(piperidin-1-il)propan-2-il]oxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 472 [M + 1] A
21
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(3-hidroxipropoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 391 [M + 1] A
22
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(3,3,4,4-tetrafluorobutoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 461 [M + 1] A
23
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(tetrahidrofurano-3-ilmetoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona EM: 417 [M + 1] A
24
2-({8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)-Nmetilpropanamida EM: 418 [M + 1] A
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
25
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7[2-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)etoxi]-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona EM: 446 [M + 1] A
26
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona EM: 438 [M + 1] A
27
8-cloro-7-(ciclopropiloxi)-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 373 [M + 1] A
28
4-[({8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)metil]N,N-dimetilbenzamida EM: 494 [M + 1] A
29
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metoxi]-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona EM: 428 [M + 1] A
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
30
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7[(2R)-3-hidroxi-2-metilpropoxi]-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona EM: 405 [M + 1] A
31
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona EM: 430 [M + 1] A
32
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(2-hidroxietoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 377 [M + 1] A
33
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(tetrahidrofurano-3-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 403 [M + 1] A
34
2-({8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7il}oxi}propanamida EM: 404 [M + 1] A
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
35
8-cloro-7-(1-ciclopropiletoxi)-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 401 [M + 1] A
36
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 430 [M + 1] A
37
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona EM: 445 [M + 1] A
38
3-[2-({8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]5,5-dimetil-1,3-oxazolidin-2,4-diona EM: 488 [M + 1] A
39
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona EM: 460 [M + 1] A
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
40
8-cloro-7-[(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi]-2[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 455 [M + 1] A
41
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7[(1-hidroxipropan-2-il)oxi]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 391 [M + 1] A
42
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(piridin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 424 [M + 1] A
43
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7[(2S)-3-hidroxi-2-metilpropoxi]-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona EM: 405 [M + 1] A
44
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 391 [M + 1] A
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
45
7-(butan-2-iloxi)-8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,08-7,20 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,33-4,49 (m, 1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 2,82 (t, J = 6,17 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,62-1,86 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,11 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,46 Hz, 3H); EM: 389,1 [M+1] A
46
7-(butan-2-iloxi)-8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,08-7,20 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,33-4,49 (m, 1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 2,82 (t, J = 6,17 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,62-1,86 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,11 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,46 Hz, 3H); EM: 389,1 [M+1] A
47
5-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,60 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,56 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); EM: 377,0 [M+1] A
48
7-(butan-2-iloxi)-6-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 389,2 [M+1] A
49
7-(butan-2-iloxi)-8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,08-7,20 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,33-4,49 (m, 1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 2,82 (t, J = 6,17 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,62-1,86 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,11 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,46 Hz, 3H); EM: 389,2 [M+1] A
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
50
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 6,10 (s, 1 H) 4,73 (s, 2 H) 3,94 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 3,49 (t, J = 6,24 Hz, 2 H) 2,95 (t, J = 6,24 Hz, 2 H) 2,28 (s, 3 H) 2,24 (s, 3 H); EM: 411,1 [M+1] A
51
8-cloro-2-[(4-etil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,97 (s, 2H), 5,98 (s, 1 H), 4,84 (s, 2H), 4,50 (sept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,83 -2,68 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EM: 389,2 [M + 1] A
52
8-cloro-2-({4-[(dimetilamino)metil]-6-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il}metil)-7-etoxi-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 -7,16 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,08 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,74 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H); EM: 404 [M+1] A
54
2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-1-oxo-7(propan-2-iloxi)-1,2-dihidroisoquinolin-6-carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,62 (s a, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,50 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 6,56 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,91 (s, 1 H) 4,95 (s, 2 H) 4,84 -4,94 (m, 1 H) 2,26 (s, 3 H) 2,12 (s, 3 H) 1,57 (s, 6 H) 1,36 (d, J = 6,11 Hz, 6 H); EM: 364,2 [M + 1] B
55
2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-8-metoxi2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (s a, 1H), 7,10 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,81 Hz, 1H), 6,92-6,97 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,29 (s a, 1H), 3,13-3,19 (m, 2H), 2,532,56 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,56-1,65 (m, 2H); EM: 327,2 [M + 1] B
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
56
2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-8-metoxi3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,51 (s a, 1H), 7,34 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33-3,39 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); EM: 313,1 [M + 1]
57
2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-metoxi8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,51 (s a, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,44 (d, J = 1,71 Hz, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 6,27 (d, J = 1,59 Hz, 1 H) 5,88 (s, 1 H) 4,60 (s, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 3,62 (s, 3 H) 3,49 (t, J = 6,54 Hz, 2 H) 2,82 (t, J = 6,54 Hz, 2 H) 2,17 (s, 3 H) 2,13 (s, 3 H); EM: 393,3 [M + 1] B
59
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,25-7,19 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,63-4,59 (m, 2H), 3,48-3,45 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); EM: 415,0 [M+1]+ C
60
8-cloro-7-(2,2-difluoroetoxi)-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,89 (a, 1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 6,29-5,99 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,25-4,18 (m, 2H), 3,61-3,58 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,812,78 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); EM: 397,0 [M+1]+ C
61
2-({8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)benzonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO): δ 11,58 (s, 1H), 7,93-7,9 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,62 (t, 1H) 7,45-7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,25 (t, 1H), 6,73-6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,49-3,46 (m, 2H), 2,86-2,89 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); EM: 433,9 [M+1]+ C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
62
8-cloro-7-[(1,1-difluoropropan-2-il)oxi]-2-[(4,6-dimetil-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 7,273-7,252 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,177-7,156 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,14-5,86 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,65-4,59 (m, 1H), 3,49-3,46 (t, 2H), 2,86-2,83 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,415-1,399 (d, J = 6,4 Hz, 3H); EM: 411,1 [M+1] C
63
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-fluoro-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s a, 1H), 7,23 (d, J = 10,51 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,39 (td, J = 5,99, 12,23 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 6,17 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,17 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (d, J = 5,99 Hz, 6H); EM: 393,2 [M+1] C
64
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]4,4-difluoro-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,62 (s a, 1H), 7,63 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,02 (t, J = 12,17 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); EM: 383,1 [M+1] C
65
8-cloro-2-{[4-(hidroximetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]metil}-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ 6,96 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,70 (s a, 2H), 4,68 (s a, 2H), 4,47 (td, J = 5,9, 12,1 Hz, 1H), 3,88 (s a, 2H), 2,83 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,34 (d, J = 5,9 Hz, 6H); EM: 391 [M+1] C
67
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]-7-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,23 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,40 (s a, 1 H) 6,01 (s, 1 H) 4,77 (s, 2 H) 3,73 (s a, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 2,94 (d, J = 4,04 Hz, 2 H) 2,42 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 1,89 (s, 3 H); EM: 411,0 [M + 1] D
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
68
2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1,4dimetil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,56 (s a, 1 H) 7,84 (d, J = 1,71 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J = 7,76, 1,90 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 7,82 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 5,90 (s, 1 H) 4,60 (s, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 3,54 (t, J = 6,54 Hz, 2 H) 2,93 (t, J = 6,54 Hz, 2 H) 2,18 (s, 3 H) 2,14 (s, 3 H) 1,96 (s, 3 H); EM: 377,2 [M + 1] D
69
2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (s a, 1 H) 7,97 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,63 (dd, J = 7,76, 2,02 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 7,95 Hz, 1 H) 6,43 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 5,90 (s, 1 H) 4,60 (s, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,53 (t, J = 6,54 Hz, 2 H) 2,92 (t, J = 6,54 Hz, 2 H) 2,18 (s, 3 H) 2,14 (s, 3 H); EM: 363,1 [M + 1] D
70
N-({8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}metil)-Nmetilmetanosulfonamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s a, 1H), 7,48 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,40 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,82 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); EM: 438,0 [M + 1] D
71
N-({8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}metil)-Nmetilacetamida RMN 1H (400 MHz, 80 ºC, DMSOd6) δ 7,09 (s a, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,52 (s, 4H), 3,35 (t, J = 6,17 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,75 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,78 (s, 4H); EM: 402,1 [M + 1] D
72
8-cloro-7-[(dimetilamino)metil]-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,54 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,48 (t, J = 6,19 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 2,41 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); EM: 374,1 [M + 1] D
73
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6) δ 7,51 (d, J = 7,74 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,74 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,53-3,63 (m, 4H), 2,79 (t, J = 6,02 Hz, 2H), 2,41 (s a, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H);EM: 416,1 [M+1] D
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
74
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s a, 1H), 7,40 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,30-3,33 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,73 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 2,07 D
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7
(s, 3H), 2,04 (s, 3H); EM: 361,1 [M
(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
+ 1]
75
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,50-7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,417,39 (d, J = 7,6 Hz 1H), 5,90 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,76 (s, 3H),3,51-3,48 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,94-2,91 (t, J = 6 Hz 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); EM: D
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7
412,1 [M+1]
(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroisoquinolin
1(2H)-ona
78
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,52 (s a, 1 H), 8,14 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,87 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 4,65 4,77 (m, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 3,49 3,55 (m, 4 H), 3,25 -3,27 (m, 2 H), 2,63 -2,71 (m, 2 H), 2,35-2,43 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 1,29 (d, J = 5,81 Hz, 6 H); EM: 550,2 [M + 1] F
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-5
[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-7-(propan-2-iloxi)-3,4
dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
79
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,19 (s a, 1 H), 8,12 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,74, 2,51 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,83 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 4,60 4,72 (m, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 3,67 3,75 (m, 4 H), 3,46 -3,54 (m, 4 H), 3,30 (t, J = 5,99 Hz, 2 H), 2,66 (t, J = 5,93 Hz, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 1,30 (d, J = 5,99 Hz, 6 H); EM: 537,2 [M + 1] F
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-5
[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-7-(propan-2-iloxi)-3,4
dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
80
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s a, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,21 (s a, 1 H) 5,88 (s, 1 H) 4,63 -4,70 (m, 1 H) 4,55 (s, 2 H) 3,74 (t, J = 7,92 Hz, 1 H) 3,54 (t, J = 8,69 Hz, 1 H) 3,18 (dd, J = 9,46, 7,48 Hz, 1 H) 2,74 (c, J = 6,31 Hz, 2 H) 2,46 (dd, J = 16,40, 8,69 Hz, 1 H) 2,33 (dd, J = 16,29, 8,58 Hz, 1 H) 2,15 (s, 3 H) 2,12 (s, 3 H) 1,26 (d, J = 5,94 Hz, 6 H); EM: 458,1 [M + 1] F
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-5
(5-oxopirrolidin-3-il)-7-(propan-2-iloxi)-3,4
dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
81
RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,93 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,36 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,60-4,58 (d, J = 8 Hz, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,43-2,41 (d, J = 8 Hz, 3H), 2,35-2,33 (d, J = 8 Hz, 3H), 1,38-1,37 (d, J = 4 Hz, 6H); EM: 496,0 [M+1] F
5-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2
oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(propan-2-iloxi)-3,4
dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
82
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,80-4,77 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,31-3,29 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,32-1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H); EM: 452,9 [M+1] F
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7
(propan-2-iloxi)-5-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroisoquinolin
1(2H)-ona
83
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,00 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,35-3,30 (m, 2H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,32-1,31 (d, J = 5,6 Hz, 6H); EM: 456,0 [M+1] F
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-5
(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-7-(propan-2-iloxi)-3,4
dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
84
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-5(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d): δ 12,16 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,54-4,51 (t, 1H, J = 6), 3,94 (s, 3H), 3,51-3,48 (t, 2H, J = 5,6), 2,81-2,79 (t, 2H, J = 5,6), 2,35 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,381,36 (d, 6H, J = 6); EM: 455,1 [M+1] F
85
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-5{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-7-(propan-2-iloxi)3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,94 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,38-1,37 (d, 6H, J = 6); EM: 498,0 [M+1] F
86
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]5-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,94-4,91 (t, 1H, J = 5,2), 4,73 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,18-4,15 (t, 2H, J = 6), 3,78-3,74 (c, 2H), 3,35-3,31 (t, 2H), 2,81 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,30-1,29 (d, J = 6,0Hz, 6H); EM: 485,1 [M+1] F
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
87
8-cloro-5-{1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-2-[(4,6dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(propan-2iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,234,20 (t, 3H, J = 6), 3,31 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 2,71-2,68 (t, 2H, J = 6,4), 2,18 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 1,30 (s, 6H); EM: 512 [M+1] F
88
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]5-[1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-7-(propan-2iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,90 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,70-4,60 (m, 2H), 4,35-4,35 (m, 1H), 3,39-3,36 (t, J = 5,6Hz, 2H), 3,18-3,15 (d, J = 10,8 Hz,2H), 2,89-2,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,49 (s a, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 4H), 1,36-1,35 (d, J = 6,4Hz, 6H); EM: 538,0 [M+1] F
89
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-5[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ 11,56 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,327,33 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,73-4,76 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,27-3,28 (m, 2H), 2,83-2,84 (d, 3H), 2,68-2,70 (m, 2H), 2,122,17 (d, 6H), 1,29-1,30 (d, 6H); EM: 482,0 [M+1] F
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
91
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1 H) 5,90 (s, 1 H) 5,31 (s a, 1 H) 4,87 (c, J = 6,38 Hz, 1 H) 4,53 -4,62 (m, 3 H) 3,33 -3,37 (m, 1 H) 3,30 (ddd, J = 12,87, 9,24, 4,07 Hz, 1 H) 2,77 (ddd, J = 15,85, 6,71,4,07 Hz, 1 H) 2,63 -2,69 (m, 1 H) 2,16 (s, 3 H) 2,13 (s, 3 H) 1,30 (d, J = 5,94 Hz, 3 H) 1,29 (d, G
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-5-
J = 6,16 Hz, 3 H) 1,25 (d, J = 6,38
(1-hidroxietil)-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-
Hz, 3 H); EM: 419,1 [M+1]
1(2H)-ona
92
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6) δ 7,25 (s, 1 H) 5,88 (s, 1 H) 4,56 4,60 (m, 1 H) 4,55 (s, 2 H) 4,45 (s, 2 H) 3,33 -3,35 (m, 2 H) 2,65 (t, J = 6,27 Hz, 2 H) 2,14 (s, 3 H) 2,12 (s, 3 H) 1,29 (s, 3 H) 1,28 (s, 3 H); EM: 405,1 [M + 1] G
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-5
(hidroximetil)-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin
1(2H)-ona
93
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s a, 1 H) 8,23-8,34 (m, 1 H) 7,15 -7,27 (m, 1 H) 5,90 (d, J = 3,52 Hz, 1 H) 4,62 -4,75 (m, 1 H) 4,49 -4,62 (m, 2 H) 3,35 (s a, 2 H) 2,76 -2,80 (m, 2 H)2,74 (t, J = 4,95 Hz, 3 H) 2,15 -2,19 (m, 3 H) 2,14 (d, J = 2,64 Hz, 3 H) 1,30 (dt, J = 5,50, 2,97 Hz, 6 H); EM: 432,1 [M + 1] G
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-N
metil-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4
tetrahidroisoquinolin-5-carboxamida
94
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s a, 2 H) 8,27 (t, J = 5,14 Hz, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 5,91 (s, 1 H) 4,50 -4,60 (m, 3 H) 4,20 (d, J = 5,50 Hz, 2 H) 3,32 -3,37 (m, 2 H) 2,89 (d, J = 9,54 Hz, 2 H) 2,67 (t, J = 5,96 Hz, 2 H) 2,22 -2,28 (m, 3 H) 2,11 -2,21 (m, 7 H) 2,02-2,11 (m, 2 H) 1,58 -1,71 (m, 4 H) 1,28 (d, J = 6,05 Hz, 6 H); EM: 529,2 [M + 1] G
N-({8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)-1-metilpiperidin-4carboxamida
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
95
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (s a, 1 H) 8,24 (t, J = 5,87 Hz, 1 H) 7,12 (s, 1 H) 5,91 (s, 1 H) 4,56 (s, 2 H) 4,50 -4,55 (m, 1 H) 4,24 (d, J = 5,87 Hz, 2 H) 3,33 3,36 (m, 2 H) 3,09 (s, 2 H) 2,71 (t, J = 6,05 Hz, 2 H) 2,50 (s a, 4 H) 2,15 (s, 3 H) 2,13 (s, 2 H) 1,69 (s a, 4 H) 1,28 (d, J = 6,05 Hz, 6 H); EM: 515,2 [M + 1] G
N-({8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
il)metil]-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4
tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)-2-(pirrolidin-1-il) acetamida
96
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (s a, 1 H) 8,24 (d, J = 4,95 Hz, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 5,91 (s, 1 H) 4,51 -4,61 (m, 3 H) 4,20 (d, J = 5,69 Hz, 2 H) 3,32 -3,38 (m, 2 H) 2,69 (t, J = 5,96 Hz, 2 H) 2,16 (s, 3 H) 2,13 (s, 3 H) 1,85 (s, 3 H) 1,29 (d, J = 6,05 Hz, 6 H); EM: 446,1 [M+1] G
N-({8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
il)metil]-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4
tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)acetamida
97
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ 10,58 (s a, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 5,92 (s, 1 H) 4,75 (s, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 4,52 (dt, J = 12,13, 6,06 Hz, 1 H) 3,76 (dd, J = 11,62, 4,29 Hz, 2 H) 3,69 (dd, J = 11,62, 4,80 Hz, 2 H) 3,57 (t, J = 5,94 Hz, 2 H) 3,48 3,54 (m, 1 H) 2,80 (t, J = 6,06 Hz, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 1,36 (d, J = 6,06 Hz, 6 H); EM: 479,1 [M + 1] G
8-cloro-5-{[(1,3-dihidroxipropan-2-il)oxi]metil}-2-[(4,6
dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(propan-2
iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
98
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]5-[(oxetan-3-iloxi)metil]-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ 9,86 (s a, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 5,91 (s, 1 H) 4,79 (s, 2 H) 4,69 -4,76 (m, 2 H) 4,56 -4,65 (m, 3 H) 4,484,56 (m, 1 H) 4,36 (s, 2 H) 3,61 (t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,78 (t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 2,25 (s, 3 H) 1,38 (d, J = 6,11 Hz, 6 H); EM: 461,1 [M + 1] G
99
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]5-[(2-hidroxietoxi)metil]-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,27 (s, 1 H) 5,89 (s, 1 H) 4,61 (dt, J = 11,88, 6,08 Hz, 1 H) 4,55 (s, 2 H) 4,46 (s, 2 H) 3,31 -3,36 (m, 2 H) 2,69 (t, J = 6,05 Hz, 2 H) 2,14 (s, 3 H) 2,12 (s, 3 H) 1,27 (d, J = 5,87 Hz, 6 H); EM: 449,1 [M + 1] G
100
8-cloro-5-[(dimetilamino)metil]-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (s, 1 H) 5,91 (s, 1 H) 4,58 4,63 (m, 1 H) 4,55 (s, 2 H) 3,34 (m, 2 H) 3,33 (s, 2 H) 2,76 (d, J = 7,52 Hz, 2 H) 2,16 (s, 3 H) 2,13 (s, 3 H) 2,11 (s, 6 H) 1,27 (d, J = 6,05 Hz, 6 H); EM: 432,1 [M + 1] G
101
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]5-(4-metoxibencil)-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 7,02 (m, J = 8,44 Hz, 2 H) 6,82 (m, J = 8,62 Hz, 2 H) 5,88 (s, 1 H) 4,55 4,62 (m, 1 H) 4,50 (s, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 3,28 (t, J = 5,78 Hz, 2 H) 2,54 -2,59 (m, 2 H) 2,12 (s, 3 H) 2,10 (s, 3 H) 1,25 (d, J = 6,05 Hz, 6 H); EM: 495,0 [M + 1] G
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
102
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]5-[(metilamino)metil]-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 (s, 1 H) 5,90 (s, 1 H) 4,57 4,63 (m, 1 H) 4,54 (s, 2 H) 3,30 3,34 (m, 2 H) 2,65-2,73 (m, 2 H) 2,25 (s, 3 H) 2,13 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 1,27 (d, J = 6,05 Hz, 6 H); EM: 418,1 [M + 1] G
103
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]5-(metoximetil)-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s a, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 5,89 (s, 1 H) 4,62 (quin, J = 6,05 Hz, 1 H) 4,57 (s, 2 H) 4,40 (s, 2 H) 3,37 3,39 (m, 2 H) 3,29 (s, 3 H) 2,69 (t, J = 6,16 Hz, 2 H) 2,17 (s, 3 H) 2,13 (s, 3 H) 1,29 (d, J = 5,94 Hz, 6 H); EM: 419,1 [M + 1] G
104
{8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5il}carbamato de metilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,24 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 4,494,52 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,263,29 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,53-2,56 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,11-2,13 (d, J = 12 Hz, 6H), 1,25-1,26 (d, J = 6 Hz, 6H); EM: 448,2 [M+1] F
105
N-{8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-5-il}acetamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s a, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,50-4,54 (m, 3H), 3,303,33 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,53-2,56 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,11-2,14 (d, J = 12,4 Hz, 6H), 2,02 (s, 3H), 1,261,28 (d, J = 6 Hz, 6H); EM: 432,2 [M+1] F
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
106
N-{8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(propan-2-iloxi)-5-(pirrolidm-1ilmetil)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6) δ 11,56 (s a, 1 H) 9,67 (s a, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 5,90 (s, 1 H) 4,66 (dt, J = 12,10, 6,05 Hz, 1 H) 4,57 (s, 2 H) 4,33 -4,45 (m, 2 H) 3,42 -3,46 (m, 4 H) 3,11 (s a, 2 H) 2,86 (t, J = 6,05 Hz, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 2,14 (s, 3 H) 2,05 (s a, 2 H) 1,87 (d, J = 5,94 Hz, 2 H) 1,33 (d, J = 5,94 Hz, 6 H); EM: 458,1 [M+1] G
109
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ 11,40 (s, 1H), 7,35-7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26-7,22 (t, 1H), 7,047,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,62-3,59 (t, 2H), 2,85-2,82 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); EM: 316,9 [M+1]+ I
110
2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-8-metil3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,28-7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,147,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05-7,03 (d, J = 7,2 Hz 1H), 6,11 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,42-3,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,85-2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); EM: 296,9 [M+1]+, 318,9 [M+23]+ I
111
2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-5(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d): δ 12,21 (s a, 1H), 7,70-7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24-7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97-6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,51-4,48 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,603,59 (t, J = 3 Hz, 2H), 2,85-2,84 (t, J = 3 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,38-1,30 (d, J = 26 Hz, 6H); EM: 340,9 [M+1]+ I
113
2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(propan-2-iloxi)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,56 (s a, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 5,89 (s, 1 H) 5,22 (quin, J = 6,17 Hz, 1 H) 4,57 (s, 2 H) 3,47 (t, J = 6,48 Hz, 2 H) 2,78 (t, J = 6,48 Hz, 2 H) 2,14 (s, 3 H) 2,13 (s, 3 H) 1,29 (s, 3 H) 1,28 (s, 3 H); EM: 342,2 [M + 1] J
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
115
4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-metoxi6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 4,63 (s, 2H), 3,92 (t, J = 5,43 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,33 (t, J = 5,56 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); EM: 343,1 [M + 1] K
117
4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-fluoro7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ 12,62 (s a, 1 H), 6,99 (t, J = 8,84 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 4,44 (sept, J = 6,02 Hz, 1 H), 4,05 (t, J = 5,43 Hz, 2 H), 3,62 (t, J = 5,31 Hz, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 1,33 (d, J = 6,06 Hz, 6 H); EM: 375,2 [M + 1] L
118
4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-fluoro7-metoxi-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ 12,36 (s a, 1 H), 6,97 (t, J = 8,84 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 8,84, 1,77 Hz, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 4,04 (t, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,62 (t, J = 5,56 Hz, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H); EM: 347,2 [M + 1] L
119
6-cloro-4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H)-ona RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6) δ 7,21 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,58 (td, J = 6,08, 12,37 Hz, 1H), 3,98 (s a, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,02 Hz, 6H); EM: 391,1 [M + 1] L
120
6-cloro-4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]7-metoxi-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H)-ona RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6) δ 7,19 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 5,93 (s a, 1H), 4,62 (s a, 2H), 3,99 (s a, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,14 (s a, 3H); EM: 363,0 [M+1] L
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
121
9-bromo-4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]6-metil-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin5(2H)-ona RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6) δ 7,28 (1 H, s), 5,93 (1 H, s), 4,63 (2 H, s), 4,57 (1 H, sept, J = 6,02 Hz), 3,96 (2 H, s a), 2,20 (3 H, s), 2,14 (3 H, s), 2,09 (3 H, s), 1,25 (6 H, d, J = 5,94 Hz); EM: 449,1 [M + 1] L
122
4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil-7(propan-2-iloxi)-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin-5(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,59 (s a, 1 H) 7,00 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 5,93 (s, 1H) 4,63 (s, 2 H) 4,50 (dt, J = 12,04, 6,08 Hz, 1 H) 3,92 (t, J = 5,26 Hz, 2 H) 2,21 (s, 3 H) 2,14 (d, J = 1,96 Hz, 6 H) 1,21 -1,30 (m, 6 H); EM: 371,1 [M + 1] L
125
6-cloro-7-(2,2-difluoroetoxi)-4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin5(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,61 (s a, 1 H), 7,30 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 6,20 -6,59 (m, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,39 (td, J = 14,46, 3,24 Hz, 2 H), 4,01 (s a, 2 H), 3,41 (s a, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H); EM: 413,1 [M + 1] N
127
4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidro-1,4-benzoxazepin5(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (s a, 1H), 7,49 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 5,93 (s, 1 H), 4,66 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5,31 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (t, J = 5,43 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); EM: 393,1 [M + 1] O
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H; CL-EM Procedimiento
129
4-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil-9(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidro-1,4benzoxazepin-5(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,58-4,71 (m, 3H), 3,91 (s a, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,34 (s a, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,06 Hz, 6H); EM: 451,2 [M + 1] P
135
2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6(propan-2-iloxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 7,39-7,37 (d, J = 8,4 Hz 1H), 7,267,25 (d, J = 2,4 Hz 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,68-4,62 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,34-1,31 (m, 6H); EM: 327,0 [M+1]+ U
Tabla 2
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
136
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-(hidroximetil)-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (700 MHz, DMSO-17mm) d ppm 7,25 (s, 1 H) 5,88 (s, 1 H) 4,56 4,60 (m, 1 H) 4,55 (s, 2 H) 4,45 (s, 2 H) 3,33 -3,35 (m, 2 H) 2,65 (t, J = 6,27 Hz, 2 H) 2,14 (s, 3 H) 2,12 (s, 3 H) 1,29 (s, 3 H) 1,28 (s, 3 H); EM: 405 [M + 1] G
137
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,507,48 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,51-3,48 (m, 2H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); EM: 412 [M + 1] D
(continuación)
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
138
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-{[(2S)-3-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,604,57 (d, J = 12,3H), 4,06-3,89 (m, 3H), 3,45-3,40 (m, 3H), 2,74 (s, 2H), 2,142,01 (m, 7H), 0,98-0,97 (d, J = 4, 3H); EM: 427 [M + Na] A
139
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-{[(2R)-3-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,56 (s, 1H), 7,19-7,14 (t, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,61-4,57 (m, 3H), 3,99-3,88 (m, 3H), 3,45-3,40 (m, 3H), 2,75-2,72 (t, 2H), 2,14-1,98 (m, 7H), 0,98-0,97 (m, J = 4 Hz, 7H); EM: 405 [M + 1] A
140
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(3-metoxipropoxi)-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11,54 (s a, 1H), 7,10-7,28 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,07 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 6,24 Hz, 2H),3,36 (t, J = 5,75 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,74 (t, J = 5,62 Hz, 2H), 2,13 (d, J = 11,25 Hz, 6H), 1,96 (quin, J = 6,11 Hz, 2H); EM: 405 [M + 1] C
141
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-[6-(piperazm-1-il)piridin-3-il]-7-(propan-2iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) d ppm 8,09 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,77 (s, 2 H), 4,60 -4,70 (m, 1H), 3,55-3,63 (m, 4 H), 3,35 (t, J = 6,06 Hz, 2 H), 2,92 -3,02 (m, 4 H), 2,75 (t, J = 6,06 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,36 (d, J = 5,81 Hz, 6 H); EM: 536 [M + 1] F
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
142
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 7,33 (d, J = 8,19 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 4,79 (s, 2H), 3,67 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 5,99 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); EM: 401 [M + 1] A
144
N-({8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-5-il}metil)-1-metilpiperidin-4carboxamida RMN 1H (600 MHz, DMSO-17mm) d ppm 8,35 (s a, 2 H) 8,27 (t, J = 5,14 Hz, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 5,91 (s, 1 H) 4,50-4,60 (m, 3 H) 4,20 (d, J = 5,50 Hz, 2 H) 3,32 3,37 (m, 2 H) 2,89 (d, J = 9,54 Hz, 2 H) 2,67 (t, J = 5,96 Hz, 2 H) 2,22 -2,28 (m, 3H) 2,11-2,21(m, 7H) 2,02 -2,11 (m, 2 H) 1,58 -1,71 (m, 4 H) 1,28 (d, J = 6,05 Hz, 6 H); EM: 529 [M + 1] G
146
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 6,10 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,48 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); EM: 411 [M + 1] C
147
8-cloro-7-[(1,1-difluoropropan-2-il)oxi]-2-[(4,6-dimetil2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,14-5,86 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,65-4,59 (m, 1H), 3,48 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H); EM: 411 [M + 1] C
148
7-(butan-2-iloxi)-8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,077,15 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,39 (sext, J = 5,97 Hz, 1H), 3,44 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,60-1,82 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,11 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,46 Hz, 3H); EM: 389 [M + 1] C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
149
7-(butan-2-iloxi)-6-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona EM: 389 [M + 1] C
150
5-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoqumolin-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,52 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,49 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); EM: 377 [M + 1] C
151
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-7-(propan-2iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO): δ 11,56 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,32-7,33 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,73-4,76 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,27-3,28 (m, 2H), 2,83-2,84 (d, 3H), 2,68-2,70 (m, 2H), 2,12-2,17 (d, 6H), 1,29-1,30 (d, 6H); EM: 482 [M+1] F
152
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-[1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-7(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol): δ 7,90 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,70-4,60 (m, 2H), 4,35-4,35 (m, 1H), 3,39-3,36 (m, 2H), 3,18-3,15 (m, 2H), 2,89-2,86 (m, 2H), 2,49 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 4H), 1,36-1,35 (m, 6H); EM: 538 [M + 1] F
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
153
8-cloro-5-{1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-2[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,27 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,21 (t, J =6,0 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H); EM: 512 [M + 1] F
154
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-7-(propan2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,58 (s a, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,93 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,16 (t, J =6,0 Hz, 2H), 3,78-3,74 (m, 2H), 3,353,31 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H); EM: 485 [M + 1] F
155
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-6-fluoro-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11,54 (s a, 1H), 7,23 (d, J = 10,51 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,39 (td, J = 5,99, 12,23 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 6,17 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,17 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (d, J = 5,99 Hz, 6H); EM: 393 [M+1] C
156
N-{8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-5-il}acetamida RMN 1H (400 MHz, DMSO): δ 9,62 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,54-4,51 (m, 3H), δ 3,35-3,44 (m, 2H), 2,55-2,53 (m, 2H),2,16-2,12 (d, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,29-1,27 (s, 6 H); EM: 432 [M + 1] Y
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
157
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-{1-[2-(metilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-7(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,94 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6 Hz, 6H); EM: 498 [M + 1] F
158
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloxi)3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 12,16 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,54-4,51 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,49 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6 Hz, 6H); EM: 455 [M + 1] F
159
8-cloro-2-({4-[(dimetilamino)metil]-6-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il}metil)-7-etoxi-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-17mm) d 7,20 -7,16 (m, 1H), 7,16 -7,13 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,08 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,74 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H); EM: 404 [M+1] C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
160
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-7-(propan-2iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,00 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,35-3,30 (m, 2H), 2,872,85 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,32-1,31 (m, 6H); EM: 456 [M + 1] F
161
{8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-5-il}carbamato de metilo RMN 1H (400 MHz, DMSO): δ 11,56 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), δ 4,50 (t, J = 9,0 Hz, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,32-3,30 (m, 2H), 2,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H); EM: 448 [M + 1] Y
162
7-(butan-2-iloxi)-8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s a, 1H), 7,20 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,42 (sext, J = 5,97 Hz, 1H), 3,35-3,40 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,55-1,73 (m, 2H), 1,23 (d, J = 5,99 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,40 Hz, 3H); EM: 389 [M + 1] C
163
7-(butan-2-iloxi)-8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s a, 1H), 7,21 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,43 (sext, J = 5,92 Hz, 1H), 3,36-3,42 (m, 2H), 2,74 (t, J = 5,99 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,65 (tc, J = 6,72, 13,37 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,11 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,46 Hz, 3H); EM: 389 [M + 1] C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
164
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(propan-2-iloxi)-5-(pirimidin-5-il)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,57 (s a, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,78 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H); EM: 452 [M + 1] F
165
5-[1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-8-cloro-2-[(4,6dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]-7-(propan2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 7,93 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,35-6,46 (m, 2H), 5,44-5,54 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,59 (d, J = 8 Hz, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,42 (d, J = 8 Hz, 3H), 2,34 (d, J = 8 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 4 Hz, 6H); EM: 496 [M + 1] F
166
8-cloro-2-[(4-etil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11,56 (s a, 1H), 8,02 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,25 (quin, J = 6,14 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,42 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,11 Hz, 6H), 1,00 (t, J = 7,58 Hz, 3H); EM: 390 [M+1] J
167
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]-7(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,704,67 (m, 2H), 3,77 y 3,05 (m, 8H), 2,75 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H); EM: 550 [M + 1]. F
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
168
2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]-7metoxi-6-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 7,74 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,73 (t, J = 6,66 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,66 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H);EM: 381 [M+1] B
169
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-7(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 7,97 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,05-4,13 (m, 2H), 3,85-3,94 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,90 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,38 (d, J = 4 Hz, 6H); EM: 510 [M + 1] F
170
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(propan-2-iloxi)3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,56 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,33-3,30 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6 Hz, 6H); EM: 455 [M + 1] F
171
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[(3S)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 7,21 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,06-5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,74-3,93 (m, 4H), 3,38 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,17 Hz, 2H), 2,17-2,26 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,93-2,01 (m, 1H); EM: 403 [M+1] C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
imagen107
RMN 1H (400 MHz, DMSO): δ 11,56 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), δ 4,53-4,49 (m, 3H), 3,31-3,29 (m, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,47 (s, 2H), 2,16-2,12 (d, 6H), 1,30-1,28 (d, 6H); EM: 461 [M + 1] Y
172
3-{8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-5-il}-1,1-dimetilurea
173
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11,30 (s a, 1H), 7,20 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,055,10 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,73-3,92 (m, 4H), 3,37 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,92-2,01 (m, 1H); EM: 403 [M+1] C
174
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-(2-oxoimidazolidin-1-il)-7-(propan-2-iloxi)3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO): δ 11,56 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,64-4,54 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,79-3,75 (m, 2H), 3,41-3,31 (m, 2H), 2,58-2,57 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H); EM: 459 [M + 1] X
175
2,5-anhidro-3-O-{8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-1-oxo-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-7-il}-1,4-dideoxi-D-eritro-pentitol RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11,35 (s a, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,61-4,67 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,03 (dc, J = 2,38, 6,46 Hz, 1H), 3,92 (dt, J = 3,00, 8,34 Hz, 1H), 3,76-3,86 (m, 1H), 3,37 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,19-2,32 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,861,95 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,60 Hz, 3H); EM: 417 [M+1] C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
176
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-(metilsulfonil)-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, (CD3)2CO): δ 7,69 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,79-4,76 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,323,29 (m, 2H), 3,22 (S, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,40-1,39 (d, J = 6,0, 6H); EM: 453 [M + 1] X
177
N-{8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-5-il}metanosulfonamida RMN 1H (400 MHz, DMSO): δ 11,58 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), δ 4,614,55 (m, 3H), 3,31-3,25 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,76-2,73 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H); EM: 490 [M+Na] X
178
8-cloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-trlazol-5-il)-2-[(4-etil6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]-3,4dihidrolsoqulnolln-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,477,40 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EM: 426 [M + 1] D
179
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(1,5-dimetil-1H-1,2,3-trlazol-4-il)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11,55 (s a, 1H), 7,41 (d, J = 7,70 Hz, 1H),7,31 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,46 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); EM: 412 [M + 1] D
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
180
8-cloro-7-(ciclopentiloxi)-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidrolsoqulnolln-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 7,067,20 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,46 (t, J = 6,17 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,79-2,04 (m, 6H), 1,68 (s a, 2H); EM: 401 [M + 1] C
181
6-cloro-7-(ciclopentiloxi)-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s a, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,92 (t, J = 5,62 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,47 (t, J = 6,60 Hz, 3H), 2,76 (t, J = 6,48 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,85-1,98 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 4H), 1,57-1,68 (m, 2H); EM: 401 [M + 1] C
182
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11,54 (s a, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,71 (td, J = 6,01, 12,07 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,41 (t, J = 6,17 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,28 (d, J = 5,99 Hz, 6H); EM: 409 [M+1] C
183
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-(3-hidroxiciclobutil)-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): 7,14 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,65 (t, J = 6,4, 1H), 4,36 (t, J = 5,6, 1H), 3,71 (d, J = 6,8, 1H), 3,42 (t, J = 5,6, 2H), 2,68 (t, J = 5,6, 2H), 2,40 (t, J = 7,2, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6, 6H); EM: 445 [M + 1] F
184
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, D2O): δ 7,99 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,85 -7,81 (m, 3H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,27 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); EM: 433 [M + 1] único
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
185
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(7-fluoroimidazo[1,2-a] piridin-3-il)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, D2O): δ 8,19 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,39 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); EM: 451 [M + 1] único
186
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, D2O): δ 9,40 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,32 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); EM: 434 [M + 1] único
187
8-cloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-[(6metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H: (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,44 (c, J = 8,5 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,59 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM: 440 [M + 1] D
188
8-cloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-{[4(metoximetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]metil}-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,477,40 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,03 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); EM: 442 [M + 1] D
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
189
5-[1-(azetidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-8-cloro-2[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]-7(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol): δ 8,36 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,75-5,70 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,75-4,65 (m, 1H), 4,55-4,45 (m, 4H), 3,47-3,40 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,41-1,39 (m, 6H); EM: 497 [M + 1] F
190
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(propan-2-iloxi)-5-[1-(tetrahidrofurano-3-il)1H-1,2,3-triazol-4-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,24 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,425,40 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,75-4,70 (m, 1H), 4,25-4,10 (m, 3H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6 Hz, 6 H); EM: 512 [M + 1] F
191
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(propan-2-iloxi)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 11,32 (s, 1H), 7,825 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 2,82-2,80 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,41-1,39 (d, J = 6,4 Hz, 6H); EM: 442 [M + 1] F
192
5-cloro-3-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-6-metoxi-2,3-dihidro-4H-1,3-benzoxazin-4ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,57 (s a, 1H), 7,30 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); EM: 349 [M + 1] C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
193
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-[1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-7(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,45 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,925,89 (m, 1H), 5,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,12 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,75-4,70 (m, 1H), 3,44 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6 Hz, 6H); EM: 498 [M +1] F
194
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4il]-7-(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol): δ 8,36 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,75-4,65 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H); EM: 511 [M + 1] F
195
8-cloro-7-(1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-[(4-etil-6metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Etanol): δ 8,01 (a, s, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,55-3,54 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,15-1,10 (m, 3H); EM: 425 [M +1] D
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
196
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-{1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-1H1,2,3-triazol-4-il}-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,40 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,74-4,69 (m, 1H), 3,44 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 6H); EM: 538 [M + 1] F
197
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-7-(propan-2-iloxi)3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol): δ 7,76 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,81-4,77 (m, 1H), 4,43 (s, 3H), 3,45 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6 Hz, 6H); EM: 457 [M + 1] F
198
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(propan-2-iloxi)-5-(pirazolo[1,5-a]piridin-3il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,5711,52 (s a, 1H), 8,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,19-8,15 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 7,26-7,21 (s, 1H), 6,97 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,925,88 (m, 1H), 4,75-4,67 (m, 1H), 4,614,56 (s, 2H), 3,28-3,23 (m, 2H), 2,722,67 (m, 2H), 2,19 (d, J = 20 Hz, 6H), 1,31 (d, J = 6,2 Hz, 6H); EM: 491 [M + 1] F
199
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[(4-hidroxibutan-2-il)oxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 11,88 (s, 1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,84-4,76 (m, 2H), 4,65-4,61 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 2H), 3,57 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,05-2,03 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6 Hz, 3H); EM: 406 [M + 1] A
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
200
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-5-carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, Metanol): δ 7,56 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,74-4,71 (m, 1H), 3,58 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6 Hz, 6H); EM: 400 [M + 1] F
201
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-(4-fluoropirazob[1,5-a]piridin-3-il)-7(propan-2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,56 (s, 1H), 8,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 6,95-9,91 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,62-8,68 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,29 3,16 (m, 2H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,11 (d, J = 26 Hz, 6H), 1,29 (d, J = 6 Hz, 6H); EM: 509 [M + 1] F
202
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,57 (s a, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,634,62 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,50-3,45 (m, 3H), 3,453,37 (m, 1H), 2,74 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,14 (d, J = 11,2 Hz, 6H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,63-1,61 (m, 2H); EM: 417 [M + 1] A
203
6-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(3-metoxipropoxi)-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s a, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,39-3,58 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,77 (t, J = 6,48 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,94-2,02 (m, 2H); EM: 405 [M + 1] C
204
2,5-anhidro-3-0-{8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-1-oxo-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-7-il}-1,4-dideoxi-L-treo-pentitol RMN 1H (700 MHz, DMSO-17mm) d 11,53 (s a, 1H), 7,20 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,81-4,85 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,93-3,97 (m, 1H), 3,89-3,93 (m, 1H), 3,64 (dt, J = 5,94, 8,47 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 6,38 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,16 Hz, 2H), 2,31-2,37 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,88 (dddd, J = 1,76, 5,94, 7,76, 13,59 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,38 Hz, 3H); EM: 417 [M+1] A
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
205
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-7-(propan2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,20 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,704,60 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,45-3,41 (m, 2H), 2,50-2,47 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,39-1,36 (m, 6H); EM: 470 [M +1] F
206
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-7-(propan-2iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona RMN 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,75(s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,72-4,69 (m, 1 H), 3,43-3,40 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,41-1,39 (d, J = 6,0Hz, 6H); EM: 456 [M + 1] F
207
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,21 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,58-3,47 (m, 5H), 2,92 (s, 3H), 2,85 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,31-2,66 (m, 7H); EM: 416 [M + 1] A
208
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s a, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,41 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); EM: 381 [M + 1] C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
209
5-bromo-8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-7-metoxi-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s a, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,41 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); EM: 425 [M + 1] C
210
8-cloro-7-{[1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]oxi}-2[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,13 (c, J = 8 Hz, 2H), 6,13-5,84 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,47 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,173,14 (m, 1H), 2,99-2,92 (m, 4H), 2,842,78 (m, 3H), 2,33-2,26 (m, 7H), 2,052,01 (m, 1H); EM: 466 [M + 1] A
211
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-7-(propan-2iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,88 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,72-4,69 (m, 1H), 4,24 (s, 3H), 3,44-3,41 (m, 2H), 2,99-2,96 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6 Hz, 6H); EM: 456 [M + 1] F
212
7-{[(3S,4R)-4-aminotetrahidrofurano-3-il]oxi}-8-cloro2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11,55 (s a, 1H), 7,30 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,79 (d, J = 3,67 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,16 (dd, J = 4,34, 10,33 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 4,28, 8,56 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 10,03 Hz, 1H), 3,59-3,67 (m, 2H), 3,38 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 5,75 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); EM: 418 [M+1] A
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
213
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 12,20 (s a, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,944,93 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,04-3,94 (m, 4H), 3,68-3,67 (m, 2H), 3,02-3,00 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,28-2,17 (m, 2H); EM: 428 [M + 1] F
214
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-(1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-7-(propan2-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,14 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,704,60 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,38-3,35 (m, 2H), 2,70-2,66 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,37-1,35 (m, 6H); EM: 470 [M +1] F
215
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-metil-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 12,20 (s a, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,934,91 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,04-3,92 (m, 4H), 3,56-3,55 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,19-2,16 (m, 2H); EM: 417 [M+1] F
216
8-cloro-5-{1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}-2[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,91 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,384,35 (m, 2H), 4,02-3,91 (m, 4H), 3,413,39 (m, 2H), 2,97-2,90 (m, 4H), 2,41 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); EM: 562 [M+Na] F
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
218
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-[1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-7[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,93 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,61 (s, 4H), 4,33 (s, 1H), 3,96-3,92 (m, 4H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,91-2,89 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,22-2,17 (m, 4H); EM: 566 [M + 1] F
219
8-cloro-2-{[4-(2,2-difluoroetil)-6-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]metil}-7-etoxi-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)d 11,74 (s a, 1H), 7,18 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,08-6,41 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,08 (c, J = 7,09 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 3,32 (dt, J = 4,40, 18,10 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,99 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,34 (t, J = 6,97 Hz, 3H); EM: 411 [M+1] C
220
5-bromo-8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{[(2S)-3-hidroxi-2metilpropil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-17mm) δ 7,47 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 5,69, 9,35 Hz, 2H), 3,93 (dd, J = 6,24, 9,17 Hz, 1H), 3,41-3,49 (m, 5H), 2,79 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,96-2,04 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,97 Hz, 3H); EM: 485 [M + 1] C
221
N-{8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-Nmetilmetanosulfonamida RMN 1H (600 MHz, DMSO-17mm): δ 7,72 (d, J = 7,89 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,71-4,82 (m, 1H), 4,63-4,70 1H), 3,69 (s, 4H), 3,21 (s, 3H), 2,78-3,04 (m, 2H), 2,33-2,45 (m, 6H); EM: 424 [M + 1] D
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
RMN 1H (400 MHz, DMSO): δ 11,56 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,79-3,90 (m, 4H), 3,41-3,43 (m, 2H), 2,80-2,83 (m, 2H), 2,19-2,27 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,13 (s,
C
222
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona 3H), 1,91-1,99 (m, 1H); EM: 437 [M + 1]
223
5-cloro-3-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-6-(propan-2-iloxi)-2H-1,3-benzoxazina2,4(3H)-diona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,26 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,73-4,67 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6 Hz, 6H); EM: 391 [M + 1] único
224
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-4-metil-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (700 MHz, DMSO-17mm) d ppm 11,54 (s a, 1 H) 7,24 (d, J = 8,36 Hz, 1H) 7,17 (d, J = 8,58 Hz, 1H) 5,89 (s, 1H) 4,59 -4,66 (m, 2H) 4,52 -4,57 (m, 1H) 3,44 (dd, J = 12,76, 3,96 Hz, 1H) 3,19 (dd, J = 12,98, 5,50 Hz, 1H) 2,91 (dd, J = 10,89, 5,39 Hz, 1 H) 2,17 (s, 3H) 2,13 (s, 3H) 1,29 (dd, J = 5,94, 3,08 Hz, 6 H) 1,05 (d, J = 6,82 Hz, 3H); EM: 389 [M+1] V
225
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-[1-(1-metilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-7[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, MeOD): δ 8,39 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,39 (t, J = 6,4, 1H), 5,15 (s a, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,66-4,61 (m, 2H), 4,49-4,45 (m, 2H), 4,05-4,00 (m, 3H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,41 (t, J = 5,6, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,90 (t, J = 5,6, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,26-2,24 (m, 4H), 2,18-2,14 (m, 1H); EM: 538 [M + 1] F
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
imagen108
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11,53 (s a, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,53 (sept d, J = 3,18, 57,46 Hz, 1H), 4,54-4,60 (m, 3H), 4,34-4,47 (m, 2H), 4,12-4,19 (m, 1H), 4,03-4,12 (m, 3H), 3,96 (dd, J = 6,24, 9,41 Hz, 1H), 3,44 (dtd, J = 4,89, 10,55, 15,83 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 6,11 Hz, 2H), 2,64-2,71 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 0,98 (d, J = 6,85 Hz, 3H); EM: 556 [M + 1] F
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
il)metil]-5-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidm-5-il]-7
{[(2S)-3-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-3,4
226
dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11,54 (s a, 1H), 7,30 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H ), 4,68 (tt, J = 3,30, 6,85 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,58-3,71 (m, 2H), 3,34-3,46 (m, 4H), 2,75 (t, J = 5,99 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H),
C
227
7-[(1-acetilpiperidin-4-il)oxi]-8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona 2,12 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,86-1,96 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 1H), 1,63-1,73 (m, 1H), 1,51-1,63 (m, 1H); EM: 458 [M + 1]
imagen109
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,52 (s a, 1H), 7,29 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,63 (tt, J = 3,24, 6,17 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,38 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 3,25-3,29 (m, J = 3,18 Hz, 2H), 3,14-3,21 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,99 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,91-2,00 (m, J = C
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
4,16, 8,68, 8,68 Hz, 2H), 1,80 (dtd, J =
il)metil]-7-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]oxi}-3,4
3,18, 6,48, 13,20 Hz, 2H); EM: 494 [M +
228
dihidroisoquinolin-1(2H)-ona 1]
RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d) 11,0 (s a 1H), 7,00 (d, J = 2,81 Hz, 2 H), 5,92 (s, 1 H), 4,81 (d, J = 1,71 Hz, 2 H), 4,62 (s a, 1 H), 3,92 (s a, 1 H), 3,86 (s a, 1 H), 3,59 (t, J = 6,17 Hz, 2 H), 2,78 (t, J =
C
230
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[(4-hidroxibutan-2-il)oxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona 6,05 Hz, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,12 -2,05 (m, 1 H), 1,99 -2,05; EM: 405 [M + 1]
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
231
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[(4-hidroxibutan-2-il)oxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d) 11,0 (s a 1 H), 7,00 (d, J = 2,81 Hz, 2 H), 5,92 (s, 1 H), 4,81 (d, J = 1,71 Hz, 2 H), 4,62 (s a, 1 H), 3,92 (s a, 1 H), 3,86 (s a, 1 H), 3,59 (t, J = 6,17 Hz, 2 H), 2,78 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,12 -2,05 (m, 1 H), 1,99 -2,05; EM: 405 [M+1] C
232
8-cloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-( {6metil-2-oxo-4-[(propan-2-iloxi)metil]-1,2dihidropiridin-3-il}metil)-3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,477,42 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,72-3,70 (m, 1H), 3,62 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6 Hz, 6H); EM: 470 [M + 1] D
233
5,8-dicloro-2-[(4-ciclopropil-6-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3triazol-5-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11,54 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,46 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 2,122,20 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 0,86-0,92 (m, 2H), 0,70-0,75 (m, 2H); EM: 472, 474 [M+1] D
234
7-{[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-il]oxi}-8-cloro-2-[(4,6dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s a, 1H), 7,24-7,32 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 2,45, 8,31 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,045,16 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,43-3,84 (m, 4H), 3,38 (t, J = 5,50 Hz, 3H), 2,75 (t, J = 4,52 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 2,01-2,07 (m, 1H), 1,95 (d, J = 17,12 Hz, 3H); EM: 444 [M+1] C
235
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]oxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s a, 1H), 7,27 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,10 (s a, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,61 (dd, J = 4,16, 11,98 Hz, 1H), 3,35-3,46 (m, 5H), 2,92 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,99 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,05-2,26 (m, 2H); EM: 480 [M + 1] C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
236
5,8-dicloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-[(4etil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11,56 (s a, 1H), 7,78 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,54 (t, J = 6,60 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,57 (c, J = 7,34 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,05 (t, J = 7,58 Hz, 3H); EM: 460, 462 [M+1] D
237
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-metoxi-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, MeOD): δ 6,83 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,15-5,14 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,03-3,91 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,43-3,40-3,39 (m, 2H), 2,77-2,74 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,232,17 (m, 2H); EM: 433 [M + 1] C
238
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-fboro-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 12,7012,50 (s a, 1H), 6,71 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,89-4,88 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,02-3,94 (m, 4H), 3,65-3,50 (m, 2H), 2,80-2,77 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,16-2,15 (m, 2H); EM: 421 [M + 1] C
239
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-4-metil-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6, RMN de flujo con pico de agua grande a 3,38 ppm oscurece uno de los picos esperados) d 11,54 (s a, 1 H), 7,23 (d, J = 8,44 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,44 Hz, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 4,61 (t, J = 2,75 Hz, 1 H), 4,57 -4,64 (m, 1 H), 4,49 -4,56 (m, 1 H), 3,18 (d, J = 12,65 Hz, 1 H), 2,87 2,92 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 1,27 (dd, J = 5,96, 2,48 Hz, 6 H), 1,04 (d, J = 6,79 Hz, 3 H); EM: 389 [M + 1] V
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
imagen110
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6, RMN de flujo con pico de agua grande a 3,38 ppm oscurece uno de los picos esperados) d 11,54 (s a, 1 H), 7,23 (d, J = 8,44 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,44 Hz, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 4,61 (t, J = 2,75 Hz, 1 H), 4,57 -4,64 (m, 1 H), 4,49 -4,56 (m, 1 H), 3,18 (d, J = 12,65 Hz, 1 H), 2,87 2,92 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 V
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-
H), 1,27 (dd, J = 5,96, 2,48 Hz, 6 H),
il)metil]-4-metil-7-(propan-2-iloxi)-3,4
1,04 (d, J = 6,79 Hz, 3 H); EM: 389 [M +
240
dihidroisoquinolin-1(2H)-ona 1]
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6, RMN de flujo con pico de agua grande a 3,38 ppm oscurece alguno de los picos esperados) 11,55 (s a, 1 H), 7,20 (c, J = 8,62 Hz, 2 H), 5,88 (s, 1 H), 4,62 (d, J = 13,76 Hz, 2 H), 4,53 (d, J = 13,75 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,87 -2,96 (m, 1 H),
V
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
2,12 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H); EM: 361 [M
il)metil]-7-metoxi-4-metil-3,4-dihidroisoquinolin
+ 1]
241
1(2H)-ona
imagen111
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6, RMN de flujo con pico de agua grande a 3,38 ppm oscurece alguno de los picos esperados) 11,55 (s a, 1 H), 7,20 (c, J = 8,62 Hz, 2 H), 5,88 (s, 1 H), 4,62 (d, J = 13,76 Hz, 2 H), 4,53 (d, J = 13,75 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,87 -2,96 (m, 1 H), V
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
2,12 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H); EM: 361 [M
il)metil]-7-metoxi-4-metil-3,4-dihidroisoquinolin
+ 1]
242
1(2H)-ona
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11,54 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 4,57 (s, 2H), 4,00-4,17 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,30 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 6,17 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,27 Hz, 3H); EM: 460, 462
D
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
[M+1]
il)metil]-7-(1-etil-4-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4
243
dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,60 (s a, 1H), 7,21-7,32 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,90 (s a, 1H), 4,62 (td, J = 5,99, 11,98 Hz, 1H), 4,414,58 (m, 2H), 3,63 (d, J = 10,76 Hz, 1H), 3,40-3,48 (m, 1H), 2,81 (s a, 1H), 2,20
V
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
(s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,16-1,35 (m, 6H);
il)metil]-4-(hidroximetil)-7-(propan-2-iloxi)-3,4-
EM: 405 [M + 1]
244
dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
245
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-( 1-metil-1H-imidazol-4-il)-7-(propan-2iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,70 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,38-3,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,97-2,906 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,37-1,36 (d, J = 6 Hz, 6H); EM: 455 [M + 1] F
246
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-{[(2S,3S)-4-hidroxi-3-metilbutan-2-il]oxi}3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,167,12 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 2H), 2,81-2,80 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 1H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,29 (m, 3H), 1,101,08 (m, 3H); EM: 419 [M + 1] A
247
7-[(1-acetilpiperidin-4-il)oxi]-5,8-dicloro-2-[(4,6dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,55 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,82-4,81 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,65-3,63 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,43-3,39 (m, 4H), 2,832,80 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,51 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,82 (m, 1H); EM: 492 [M + 1] C
248
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]oxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,55 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,77-4,76 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,43-3,42 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,83-2,82 (t, 2H), 2,15-2,12 (d, J = 12,4 Hz, 6H), 1,95-1,94 (m, 2H), 1,81-1,79 (m, 2H); EM: 528 [M + 1] C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
249
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-6(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,62 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,14 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,803,95 (m, 3H), 3,67-3,79 (m, 1H), 3,45 (t, J = 6,24 Hz, 3H), 2,88 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); EM: 471 [M + 1] C
250
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(piridazin-4-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-17mm) d 11,56 (s a, 1H), 9,15 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 6,05 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 2,93, 5,87 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,46-3,48 (m, 2H), 2,89 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); EM: 411 [M+1] C
251
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-4-(metoximetil)-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,52 (s a, 1H), 7,22-7,31 (m, 1H), 7,12-7,22 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,70 (d, J = 13,69 Hz, 1H), 4,62 (td, J = 5,96, 12,04 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 13,69 Hz, 1H), 3,373,55 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 5,44, 9,23 Hz, 1H), 3,11-3,19 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,28 (dd, J = 4,65, 5,75 Hz, 6H); EM: 419 [M + 1] V
252
7-[(1-acetilazetidin-3-il)oxi]-8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,52 (s a, 1H), 7,17 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,06 (tt, J = 3,84, 6,50 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,52-4,56 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 6,30, 10,33 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 3,12, 9,48 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 3,85, 10,58 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 6,17 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,79 (s, 3H); EM: 430 [M + 1] C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
254
5-(aminometil)-8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol): δ 7,27 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,64-4,67 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,48-3,50 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,84-2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,36-1,38 (d, J = 6,0 Hz, 6H); EM: 404 [M + 1] G
255
8-cloro-6-(difluorometil)-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3iloxi]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-17mm): δ 7,48 (s, 1H), 6,67-7,23 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,07 (d, J = 3,67 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2H), 3,96 (c, J = 7,83 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 10,64 Hz, 1H), 3,71-3,81 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 3,85, 10,64 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 6,24 Hz, 3H), 2,86 (t, J = 6,14 Hz, 2H), 2,14 (s a, 3H), 2,06-2,14 (m, 4H); EM: 453 [M + 1] C
256
7,9-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-8-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (s a, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,00 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 4,40 Hz, 2H), 3,89-4,07 (m, 2H), 3,70-3,89 (m, 2H), 3,35 (d, J = 5,87 Hz, 1H), 2,802,97 (m, 1H), 2,72 (dd, J = 6,36, 13,69 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (s, 4H), 1,992,09 (m, 1H), 1,81-1,94 (m, 1H), 1,441,62 (m, 1H); EM: 452 [M + 1] S
257
7-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-8-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,11 (s, 2H), 5,91 (s, 1H), 4,93-5,19 (m, 1H), 4,61 (d, J = 3,18 Hz, 2H), 3,84-4,00 (m, 2H), 3,72-3,84 (m, 2H), 2,83 (d, J = 3,67 Hz, 1H), 2,61-2,72 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 2H), 2,20-2,25 (m, 3H), 2,10-2,15 (m, 3H), 1,94-2,03 (m, 2H), 1,83-1,93 (m, 1H), 1,44-1,56 (m, 1H), 1,24 (s, 2H); EM: 417 [M + 1] S
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
258
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-{[(2S,3R)-4-hidroxi-3-metilbutan-2-il]oxi}3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,187,11 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,44-3,43 (m, 2H), 2,82-2,79 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,27-1,26 (m, 3H), 1,03-1,02 (m, 3H); EM: 419 [M + 1] A
259
8-cloro-5-(difluorometil)-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3iloxi]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,35 (s, 1H), 6,76-7,11 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,16 (s a, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,96-4,08 (m, 3H), 3,92 (dt, J = 3,97, 8,28 Hz, 1H), 3,50 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,27-2,35 (m, 4H), 2,232,28 (m, 4H), 2,05-2,21 (m, 1H); EM: 453 [M + 1] C
260
2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil]-7[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-5,8-bis(trifluorometil)3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,60 (s a, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,43 (s a, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,86-4,02 (m, 1H), 3,70-3,86 (m, 3H), 3,50 (t, J = 5,62 Hz, 2H), 2,89 (s a, 2H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,93-2,04 (m, 1H); EM: 505 [M + 1] F
261
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-{[1-(metoxiacetil) piperidin-4-il]oxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-17mm) d ppm: 7,53 (s, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 3,52 -3,72 (m, 1 H), 3,41 -3,52 (m, 2 H), 2,82 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 1,81 -1,96 (m, 2 H), 1,55 -1,72 (m, 2 H); EM: 522 [M + 1] C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
262
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-{[1-(hidroxiacetil) piperidin-4-il]oxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-17mm) d ppm 7,55 (s, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 4,77 4,87 (m, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,12 (s, 2 H), 3,65 -3,74 (m, 1 H), 3,50 -3,58 (m, 1 H), 2,82 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 1,82 -1,98 (m, 2 H), 1,57 -1,73 (m, 2 H), 4 H están sombreados por el pico de H2O; EM: 508 [M + 1] C
263
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-{[1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il]oxi}3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-17mm) d ppm 7,54 (s, 1 H), 7,16 (s a, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 4,82 (s a, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,45 (quin, J = 6,62 Hz, 1 H), 3,59 -3,79 (m, 2 H), 2,82 (t, J = 6,29 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 1,81 -1,98 (m, 2 H), 1,53 -1,73 (m, 2 H), 1,19 (d, J = 6,44 Hz, 3 H). 3 H están sombreados por el pico de H2O; EM: 522 [M + 1] C
264
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-{[1-(2-metoxipropanoil)piperidin-4-il]oxi}3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-17mm) d ppm 7,54 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 4,78 4,84 (m, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,23 (c, J = 6,59 Hz, 1 H), 3,65 -3,77 (m, 2 H), 3,46 -3,50 (m, 4 H), 3,21 (s, 3 H), 2,82 (t, J = 6,22 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 1,82 -1,98 (m, 2 H), 1,54 -1,71 (m, 2 H), 1,22 (d, J = 6,59 Hz, 3 H); EM: 536 [M + 1] C
265
5,8-dicloro-2-[(4-ciclopropil-6-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3iloxi]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (600 MHz, DMSO-17mm) d ppm 7,42 (s, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 5,18 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 3,85 3,92 (m, 2 H), 3,75 -3,85 (m, 2 H), 2,82 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 2,19 -2,27 (m, 1 H), 2,08 -2,14 (m, 4 H), 1,98 (dd, J = 12,66, 6,07 Hz, 1 H), 0,84 -0,91 (m, 3 H), 0,69 -0,74 (m, 2 H); EM: 463 [M + 1] C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
266
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-5(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,57 (s a, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,23-5,39 (m, J = 4,30 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,83-3,96 (m, 3H), 3,72-3,83 (m, 1H), 3,45 (t, J = 5,75 Hz, 2H), 2,81-2,93 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,93-2,03 (m, 1H); EM: 471 [M + 1] F
267
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-{[(2S)-4-hidroxibutan-2-il]oxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) d ppm: 7,31 (s, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,66 (dc, J = 12,23, 6,11 Hz, 1 H), 3,66 3,78 (m, 2 H), 3,48 (t, J = 6,24 Hz, 2 H), 2,90 (t, J = 6,24 Hz, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,94 -2,05 (m, 1 H), 1,84 (m, 1 H), 1,33 (d, J = 6,11 Hz, 3 H); EM: 439 [M + 1] C
268
5,8-dicloro-2-[(4-etil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-il)metil]-7-{[(2S)-4-hidroxibutan-2-il]oxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) d ppm 7,31 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,66 (dc, J = 12,20, 6,00 Hz, 1 H), 3,67 3,76 (m, 2 H), 3,47 (t, J = 6,24 Hz, 2 H), 2,90 (t, J = 6,24 Hz, 2 H), 2,66 (c, J = 7,50 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,94 -2,06 (m, 1 H), 1,79 -1,91 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 6,11 Hz, 3 H), 1,13 (t, J = 7,58 Hz, 3 H); EM: 453 [M + 1] C
269
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-{[(2S)-4-hidroxibutan-2-il]oxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) d ppm 7,15 -7,20 (m, 1 H), 7,07 -7,14 (m, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,63 (dc, J = 12,32, 6,12 Hz, 1 H), 3,69 -3,78 (m, 2 H), 3,39 -3,48 (m, 2 H), 2,79 (t, J = 6,17 Hz, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,95 -2,06 (m, 1 H), 1,79 -1,90 (m, 1 H), 1,32 (d, J = 6,11 Hz, 3 H); EM: 405 [M + 1] C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
270
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-5-hidroxi-7-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,55 (s a, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,94 (s a, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,70-3,93 (m, 5H), 2,61 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,882,03 (m, 1H); EM: 419 [M + 1] F
271
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-{[(2R)-4-hidroxibutan-2-il]oxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) d ppm 7,31 (s, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,66 (dc, J = 12,32, 6,16 Hz, 1 H), 3,67 3,79 (m, 2 H), 3,48 (t, J = 6,24 Hz, 2 H), 2,90 (t, J = 6,24 Hz, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,94 -2,05 (m, 1 H), 1,79 1,90 (m, 1 H), 1,33 (d, J = 5,99 Hz, 3 H); EM: 439 [M + 1] C
272
5,8-dicloro-2-[(4-etil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-il)metil]-7-{[(2R)-4-hidroxibutan-2-il]oxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) d ppm 7,31 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,66 (dc, J = 12,35, 6,11 Hz, 1 H), 3,67 3,76 (m, 2 H), 3,47 (t, J = 6,24 Hz, 2 H), 2,90 (t, J = 6,24 Hz, 2 H), 2,66 (c, J = 7,58 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,95 -2,05 (m, 1 H), 1,80 -1,90 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 6,11 Hz, 3 H), 1,13 (t, J = 7,52 Hz, 3 H); EM: 453 [M + 1] C
273
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-yodo3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,59 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); EM: 538 [M + 1] X
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
274
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-1-oxo1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO): δ 11,60 (s a, 1H), 8,13 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,60-3,57 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); EM: 437 [M + 1] X
275
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-{[(2R)-4-hidroxibutan-2-il]oxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) d ppm: 7,14 -7,20 (m, 1 H), 7,08 -7,14 (m, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,63 (dc, J = 12,32, 6,12 Hz, 1 H), 3,67 -3,79 (m, 2 H), 3,40 -3,48 (m, 2 H), 2,80 (t, J = 6,17 Hz, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,94 -2,06 (m, 1 H), 1,78 -1,90 (m, 1 H), 1,32 (d, J = 6,11 Hz, 3 H); EM: 405 [M + 1] C
276
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-4-(hidroximetil)-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,60 (s a, 1H), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,11-7,22 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,89 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 4,62 (td, J = 6,05, 12,10 Hz, 1H), 4,34-4,59 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 2,75, 13,02 Hz, 1H), 3,36-3,48 (m, 3H), 2,81 (s a, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,28 (dd, J = 4,10, 5,81 Hz, 6H); EM: 405 [M + 1] V
277
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-4-(hidroximetil)-7-(propan-2-iloxi)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,60 (s a, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,07-7,22 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,89 (t, J = 5,38 Hz, 1H), 4,62 (td, J = 6,01, 12,07 Hz, 1H), 4,41-4,58 (m, 2H), 3,59-3,69 (m, 1H), 3,36-3,48 (m, 3H), 2,81 (s a, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,28 (dd, J = 4,03, 5,75 Hz, 6H); EM: 405 [M + 1] V
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
278
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(oxetan-3-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO): δ 11,58 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,41-5,39 (m, 1H), 4,95 (t, J = 6,8, 2H), 4,56 (m, J = 4, 4H), 3,44-3,40 (m, 2H), 2,81 (t, J = 6,8, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); EM: 423 [M + 1] C
279
8-cloro-5-ciclopropil-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3triazol-5-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,18 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,18-3,16 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,98-1,96 (m, 1H), 1,04-1,01 (m, 2H), 0,71-0,68 (m, 2H); EM: 452 [M + 1] X
280
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-metil3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (Metanol-d4 400 MHz): δ ppm 7,35 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,58 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); EM: 425 [M + 1] X
281
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-{[(3S)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]oxi}-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 11,80 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,822-4,743 (m, 2H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,60-3,51 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,802,77 (t, 2H), 2,34-2,27 (m, 7H), 2,202,10 (m, 1H); EM: 480 [M + 1] A
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
282
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-iloxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 11,11 (s a, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,96 (d, J = 11,2 Hz 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 4H), 2,79-2,76 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,09-2,05 (m, 1H), 1,921,84 (m, 2H), 1,58-1,53 (m, 1H); EM: 417 [M + 1] A
283
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-iloxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 12,03 (s a, 1H), 7,02-7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98-6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,98-3,95 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 4H), 2,79-2,76 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,092,05 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,581,53 (m, 1H); EM: 417 [M + 1] A
284
9-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-2,3,4,5tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s a, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 5,91 (s, 1H), 4,55-4,68 (m, 3H), 3,71-3,80 (m, 2H), 2,83 (d, J = 3,67 Hz, 1H), 2,57-2,71 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,86 (d, J = 6,60 Hz, 1H), 1,41-1,52 (m, 1H), 1,24 (s a, 1H), 0,95 (s, 6H); EM: 433 [M + 1] S
285
5,8-dicloro-2-[(4-etil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-il)metil]-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) d ppm: 7,43 (s, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 3,48 (t, J = 6,24 Hz, 2 H), 2,95 (t, J = 6,24 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H); EM: 451 [M + 1] C
286
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-3-metil-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,19-7,13 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,09-5,08 (m, 1H), 4,96-4,92 (m, 1H), 4,65-4,61 (m, 1H), 4,03-4,00 (m, 3H), 3,99-3,92 (m, 2H), 3,33-3,32 (m, 1H), 2,63-2,62 (d, J = 1,6, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,59-2,31 (m, 5H), 1,01-0,99 (d, J = 6,8, 2H); EM: 417 [M + 1] W
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
287
2,5-anhidro-1,3-dideoxi-4-O-{5,8-dicloro-2-[(4,6dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-1-oxo1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-L-treo-pentitol RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,54 (s a, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,12 (s a, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,98-3,90 (m, 2H), 3,79-3,75 (dd, J = 4,5 Hz, 1H), 3,41-3,40 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,812,78 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,54-1,49 (m, 1H), 1,23-1,22 (t, J = 6,3 Hz, 3H); EM: 451 [M + 1] C
288
1,4-anhidro-3,5-dideoxi-2-O-{5,8-dicloro-2-[(4,6dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-1-oxo1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-D-eritro-pentitol RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,55 (s a, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,17 (s a, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,17-4,01 (m, 2H), 3,70-3,67 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,413,38 (m, 3H), 3,29 (m, 1H), 2,81-2,78 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,18-1,17 (t, J = 6,3 Hz, 3H); EM: 451 [M + 1] C
289
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[(4-metiltetrahidrofurano-3-il)oxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 11,34 (s a, 1 H), 6,88 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,72-4,73 (m, 1H), 4,12-4,13 (m, 1H), 4,03-4,05 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,893,92 (dd, 1H), 3,60-3,61 (m, 1H), 3,593,60 (m, 2H), 2,85-2,88 (m, 2H), 2,502,51 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,19-1,21 (d, 3H); EM: 451 [M + 1] C
290
5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[(4-metiltetrahidrofurano-3-il)oxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 11,04 (s a, 1 H), 6,87 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,72-4,73 (m, 1H), 4,12-4,13 (m, 1H), 4,03-4,05 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,893,92 (dd, 1 H), 3,60-3,61 (m, 1H), 3,593,60 (m, 2H), 2,85-2,88 (m, 2H), 2,502,51 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,19-1,21 (d, 3H); EM: 451 [M + 1] C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
imagen112
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,51 (s a, 1H), 7,18-7,30 (m, 1H), 7,08-7,18 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,50 (t, J = 5,01 Hz, 1H), 4,42-4,47 (m, 1H), 3,44-3,58 (m, 2H), 3,37 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 5,99 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,70-1,88 (m, 2H), C
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
1,54-1,68 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,34 Hz,
il)metil]-7-[(1-hidroxipentan-3-il)oxi]-3,4
3H); EM: 419 [M + 1]
291
dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
imagen113
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 12,38 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,93-4,05 (m, 4H), 3,62-3,58 (m, 2H), 2,88-2,85 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18-2,17 (m, 2H); EM: 483 [M + 1] C
5-bromo-8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2
dihidropiridin-3-il)metil]-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3
292
iloxi]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
imagen114
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 10,60 (s a, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,90 -6,94 (m, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,07 (d, J = 14,06 Hz, 1 H), 4,94 (d, J = 2,08 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 14,06 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 4,52 Hz, 2 H), 3,99 -4,11 (m, 2 H), 3,94 (td, J = 8,13, 4,03 Hz, 1H), 3,16 (s, 1 H) único
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
2,48 (dd, J = 15,41, 1,71 Hz, 1 H), 2,36
il)metil]-3-metil-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-3,4
(s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,12 -2,23 (m, 2
dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
H), 1,08 (d, J = 6,60 Hz, 3 H); EM: 417 [M + 1]
294
imagen115
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 10,60 (s a, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,90 -6,94 (m, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,07 (d, J = 14,06 Hz, 1 H), 4,94 (d, J = 2,08 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 14,06 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 4,52 Hz, 2 H), 3,99 -4,11 (m, 2 H), 3,94 (td, J = 8,13, 4,03 Hz, 1 H), 3,16 (s, 1 H) 2,48 único
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-3-metil-7-[(3R)-tetrahidrofurano-3-iloxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
(dd, J = 15,41,1,71 Hz, 1H), 2,36 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,12 -2,23 (m, 2 H), 1,08 (d, J = 6,60 Hz, 3 H); EM: 417 [M + 1]
295
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
297
1,4-anhidro-3-deoxi-2-O-{5,8-dicloro-2-[(4,6-dimetil2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-1-oxo-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-7-il}-D-eritro-pentitol RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) d ppm: 7,28 (s, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 5,13 (t, J = 4,65 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,24 -4,32 (m, 1 H), 4,17 (dd, J = 10,15, 4,28 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 10,15 Hz, 1 H), 3,65 3,73 (m, 1 H), 3,56 (dd, J = 11,80, 5,07 Hz, 1 H), 3,48 (t, J = 6,24 Hz, 2 H), 2,90 (t, J = 6,24 Hz, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,12 -2,19 (m, 1 H), 2,01 -2,10 (m, 1 H); EM: 467 [M + 1] C
298
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-fluoro3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, MeOD): δ 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,032,99 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); EM: 430 [M + 1] X
299
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[(1-hidroxipentan-3-il)oxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 419 [M + 1] C
300
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[(1-hidroxipentan-3-il)oxi]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona EM: 419 [M + 1] C
Ej.
Estructura/Nombre RMN 1H/CLEM (M+H) Procedimiento
301
8-cloro-7-(dietilamino)-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,23 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,09-7,17 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,34-3,42 (m, 5H), 3,03 (c, J = 7,01 Hz, 4H), 2,75 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,62 (s, 2H), 0,92 (t, J = 6,97 Hz, 6H); EM: 389 [M + 1] A
302
8-cloro-2-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)metil]-7-[etil(tetrahidro-2H-piran-4-il) amino]-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,83 (d, J = 11,00 Hz, 3H), 3,35-3,44 (m, 5H), 3,24 (t, J = 11,07 Hz, 3H), 3,07 (c, J = 6,85 Hz, 4H), 2,76 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,64 (d, J = 11,25 Hz, 2H), 1,53 (s a, 2H), 0,80 (t, J = 6,97 Hz, 3H); EM: 445 [M + 1] A
Ensayos biológicos y datos
Purificación de la EZH2 de TS y del mutante Y641 N
La EZH2 de TS y la mutante se purificaron usando el mismo procedimiento. Los genes para las proteínas EZH2, EED, SUZ12 y RBBP4 se clonaron en vectores pBacPAK9 (Clontech). A la RBBP4 se le puso una etiqueta FLAG en 5 el extremo N-terminal. Las expresiones de baculovirus de estas proteínas se usaron para coinfectar células SF9 de insecto. Los sedimentos de células de insecto se lisaron en un tampón que contiene Tris 25 mM a pH 8,0, NaCl 300 mM, TCEP 0,5 mM, inhibidor completo de proteasa sin EDTA (Roche), NP-40 al 0,1 %. El sobrenadante del lisado se incubó con la resina de anticuerpo FLAG® M2 (Sigma). La resina se lavó en la columna de cromatografía y se eluyó con 0,2 mg/ml de péptido FLAG. El eluido se incubó con nucleasas omnicleave (Epicentre Technologies) a
10 4 °C durante toda la noche, después se concentró y se cargó en una columna Superdex 200 (GE Healthcare). La columna Superdex 200 se eluyó con Tris 25 mM a pH 8,0, NaCl 150 mM, TCEP 0,5 mM. Se agruparon las partes que contienen el complejo de PRC2.
Protocolo de ensayo de nucleosoma:
Se usó el mismo protocolo para los ensayos de la EZH2 de TS y el mutante Y6412 N.
15 A. Preparación de compuesto
1.
preparar soluciones madre de 10 mM en DMSO al 100 % a partir de material sólido
2.
Diluir de manera seriada las soluciones madre del compuesto de 10 mM bien 2 o 3 veces en DMSO al 100 % para generar compuestos para 11 puntos de respuesta a la dosis
B. Preparación de reactivo
20 1. Preparar tampón de ensayo 1x que contiene tris 100 mM a pH 8,5, DTT 4 mM y Tween-20 al 0,01 %
2.
Diluir los oligonucleosomas purificados de HeLA y la histona recombinante H1 (New England Biolabs) en tampón de ensayo a 1,67x.
3.
Diluir el completo de 4 proteínas PRC2 (EZH2, EED, SUZ12, RbAp48) a 3,5x en tampón de ensayo
4. Preparar solución 3H SAM 10x en tampón de ensayo usando 0,94 µCi/pocillo de SAM radiactiva (Perkin 25 Elmer) y suficiente SAM no etiquetada (Sigma) para una concentración final de 1,5 µM.
5. Diluir TCA al 20 % en agua DI
C. Reacción enzimática
1. Las condiciones finales de reacción son complejo de 4 proteínas PRC2 a 4 nM cuando se usa EZH2 de TS
o a 6 nM cuando se usa el mutante de EZH2 Y641 N, SAM a 1,5 µM, 25 µg/ml de oligonucleosomas, rH1 50
imagen116
6.
Dejar correr 5 µl de fase acuosa sobre gel de agarosa al 1 %
7.
Tomar el tiempo que produce fragmentos de ~2kb
8.
Seleccionar 15 minutos para A y B y 20 minutos para C y D para el aumento
Añadir NaCl hasta 0,6 M
5 D. Gradiente de sacarosa 1
1.
Verter 6x 34 ml de gradiente de sacarosa del 5 al 35 % en NG usando purificador AKTA en tubos de polialómero de 38,5 ml
2.
Dirigir ~ 4,0 ml sobre la parte superior del hidrolizado MN1
3.
Centrifugar a 26k durante 16 horas a 4 °C
10 4. Tomar partes de 2 ml de la parte superior
5.
Dejarlas correr sobre gel Page
6.
Hacer diálisis de las partes 7-14 en 0/N a 4 °C en 4 l de LSB excepto para el lote D que tuvo 2x 2 horas
7.
Repetir 3 veces
E. Final
15 1. Agrupar todo y concentrarlo en Amicon (algo turbio)
2.
Añadir glicerol al 10 %
3.
Centrifugar a 5K durante 15 minutos
4.
1,8 mg/ml a 80 ml para 144 mg Actividad biológica total
La actividad biológica de los ejemplos seleccionados en el ensayo de nucleosoma de EZH2 se proporcionan en la 20 Tabla 3. Los datos se presentan como valores de CI50 (en µM) de EZH2 de TS y del mutante Y641 N.
Tabla 3
Ej. n.º
CI50 de EZH2 de TS (µM) CI50 de mutante Y641 N de EZH2 (µM) Ej. n.º CI50 de EZH2 de TS (µM) CI50 de mutante Y641 N de EZH2 (µM)
1
0,538 - 155 0,931 5,29
2
0,128 0,924 156 0,205 0,867
3
0,346 - 157 0,0209 0,0663
4
8,09 66,5 158 0,0326 0,117
5
21,3 - 159 5,66 29,1
6
0,0411 0,161 160 0,0250 0,141
7
7,41 36,8 161 0,0705 0,272
8
2,42 8,25 162 0,0129 0,0522
9
- - 163 0,0203 0,0844
10
- - 164 0,306 1,08
11
- - 165 0,0062 0,019
12
0,466 2,58 166 0,260 1,49
13
0,211 1,01 167 0,059 0,176
14
- - 168 >200 >200
15
- - 169 0,0224 0,0682
16
0,449 2,26 170 0,168 0,701
17
0,248 1,73 171 0,190 0,704
18
1,12 5,53 172 0,536 2,17
19
- - 173 0,0285 0,110
Ej. n.º
CI50 de EZH2 de TS (µM) CI50 de mutante Y641 N de EZH2 (µM) Ej. n.º CI50 de EZH2 de TS (µM) CI50 de mutante Y641 N de EZH2 (µM)
20
3,13 11,1 174 0,665 3,39
21
0,111 0,685 175 0,0342 0,153
22
0,0788 0,342 176 0,0657 0,393
23
0,0327 0,217 177 2,74 9,39
24
0,654 3,35 178 0,0101 0,0651
25
0,306 1,86 179 4,21 22,9
26
0,795 5,64 180 0,0365 0,127
27
0,0615 0,415 181 7,96 31,3
28
0,0869 0,724 182 0,00947 0,0361
29
0,312 1,65 183 0,555 2,00
30
0,0502 0,262 184 0,385 1,23
31
0,199 1,04 185 0,426 1,56
32
0,670 2,82 186 0,434 1,78
33
0,0357 0,207 187 0,0253 0,184
34
0,356 2,13 188 0,792 4,96
35
0,148 0,729 189 0,0195 0,0680
36
0,919 3,83 190 0,0526 0,229
37
0,177 0,977 191 0,132 0,450
38
1,62 5,02 192 17,3 >200
39
1,60 6,55 193 0,0184 0,0774
40
0,491 2,07 194 0,0166 0,0672
41
0,147 0,766 195 0,688 4,59
42
0,207 1,25 196 0,0302 0,0952
43
0,0398 0,258 197 0,0280 0,127
44
0,184 0,822 198 0,214 0,474
45
0,0203 0,0844 199 0,0747 0,350
46
0,0129 0,0522 200 0,163 0,846
47
25,0 >200 201 0,286 1,33
48
61,0 >200 202 0,0298 0,119
49
0,0116 0,0536 203 16,5 36,8
50
0,246 1,24 204 0,0834 0,398
51
0,0185 - 205 6,57 26,6
Ej. n.º
CI50 de EZH2 de TS (µM) CI50 de mutante Y641 N de EZH2 (µM) Ej. n.º CI50 de EZH2 de TS (µM) CI50 de mutante Y641 N de EZH2 (µM)
52
5,66 29,1 206 0,0944 0,400
53
>200 >200 207 0,0878 0,475
54
>200 - 208 0,214 1,63
55
50,2 >200 209 0,142 0,725
56
>176 - 210 0,186 0,788
57
5,21 6,31 211 0,09 0,353
58
0,0317 0,196 212 0,540 1,90
59
0,0912 - 213 0,0846 0,400
60
0,233 0,994 214 0,0194 0,0710
61
0,682 6,10 215 0,017 0,066
62
0,0389 0,177 216 0,0214 0,0603
63
0,931 5,29 217 0,172 1,14
64
1,91 12,3 218 0,0381 0,136
65
10,2 33,1 219 1,29 10,8
66
0,288 1,93 220 0,0262 0,116
67
0,0243 0,312 221 15,3 65,5
68
24,7 - 222 0,00644 0,0224
69
17,4 - 223 >200 >200
70
0,219 0,830 224 0,0567 0,216
71
2,04 - 225 0,008 0,024
72
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73
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74
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75
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76
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79
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80
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81
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Ej. n.º
CI50 de EZH2 de TS (µM) CI50 de mutante Y641 N de EZH2 (µM) Ej. n.º CI50 de EZH2 de TS (µM) CI50 de mutante Y641 N de EZH2 (µM)
85
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86
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88
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90
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100
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Ej. n.º
CI50 de EZH2 de TS (µM) CI50 de mutante Y641 N de EZH2 (µM) Ej. n.º CI50 de EZH2 de TS (µM) CI50 de mutante Y641 N de EZH2 (µM)
118
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119
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134
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61,0 >200
imagen117

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  1. imagen1
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