KR20140107317A - 키나아제 활성의 조절인자로서 새로운 헤테로시클릭 카르복사마이드 - Google Patents

키나아제 활성의 조절인자로서 새로운 헤테로시클릭 카르복사마이드 Download PDF

Info

Publication number
KR20140107317A
KR20140107317A KR20147017395A KR20147017395A KR20140107317A KR 20140107317 A KR20140107317 A KR 20140107317A KR 20147017395 A KR20147017395 A KR 20147017395A KR 20147017395 A KR20147017395 A KR 20147017395A KR 20140107317 A KR20140107317 A KR 20140107317A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hal
quinazoline
amino
group
carboxamide
Prior art date
Application number
KR20147017395A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102098358B1 (ko
Inventor
베야드 알. 헉
짜오링 첸
유팡 짜오
루오씨 란
리즈베스 첼레스트 데 셀름
콘스탄틴 니구
저스틴 포트닉
스리니바사 알. 카라
테레사 엘. 존슨
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메르크 파텐트 게엠베하 filed Critical 메르크 파텐트 게엠베하
Publication of KR20140107317A publication Critical patent/KR20140107317A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102098358B1 publication Critical patent/KR102098358B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 식(I)에 따른 새로운 헤테로시클릭카르복사마이드 화합물, 이들의 제조 및 암과 같은 과증식성 질환의 치료를 위한 용도.

Description

키나아제 활성의 조절인자로서 새로운 헤테로시클릭 카르복사마이드{NOVEL HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS MODULATRS OF KINASE ACTIVITY}
본 발명은 포유류에서 암과 같은 과증식성 질환 치료에 유용한 일련의 헤테로시클릭카르복사마이드 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명에 의해 포함되는 것은 포유류, 특히 인간에 있어서 과증식성 질환 치료에 있어서 그러한 화합물, 및 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도이다.
단백질 키나아제는 세포 내에서 광범위하게 다양한 신호 전달 과정을 제어하는데 책임이 있는 구조적으로 관련된 효소들의 큰 패밀리를 구성한다(Hardie, G. 및 Hanks, S. (1995) The 단백질 키나아제 Facts Book. I 및 II, Academic Press, San Diego, CA). 키나아제는 그들이 인산화하는 기질(e.g., 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 여러 패미리들로 분류될 수도 있다. 시퀀스 모티프는, 이들 키나아제 패밀리들 각각에 대해 일반적으로 대응하는 것으로 확인되어 왔다(e.g., Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).
단백질 키나아제는 그들의 조절 메커니즘에 의해 특징될 수도 있다. 이들 메커니즘은, 예를 들어, 자기인산화(autophosphorylation), 다른 키나아제에 의한 인산기전이(Transphosphorylation), 단백질-단백질 상호작용, 단백질-지질 상호작용, 및 단백질-폴리뉴클레오티드 상호작용를 포함한다. 개별 단백질 키나아제가 하나 이상의 메커니즘에 의해 조절될 수도 있다.
키나아제는 목표 단백질에 인산염기를 부가하는 것에 의해, 이에 한정되지는 않지만, 증식, 분화(differentiation), 아포토시스, 운동성, 전사, 번역 및 다른 신호 전달 과정을 포함하는 많은 다른 세포 과정을 조절한다. 이들 인산화 사건들은 목적 단백질 생물학적 기능을 조절 또는 조정할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 목적 단백질의 인산화는 다양한 세포외 신호(호르몬, 신경 전달 물질, 성장 및 분화 인자 등), 세포 사이클 사건, 환경 또는 영양상 스트레스 등에 대응하여 일어난다. 적당한 단백질 키나아제는, 예를 들어, 대사 효소, 조절 단백질, 수용체, 세포 골격 단백질, 이온 채널 또는 펌프, 또는 전사 인자를 활성화 또는 불활성화하는 신호전달 경로에서 기능한다. 단백질 인산화의 결함적 제어로 인한 제어되지 않은 신호전달은 수 많은 질환, 예를 들어 염증, 암, 알레르기/천식, 면역계 질환 및 상태, 중추 신경계 질환 및 상태, 및 신생혈관생성을 포함하는 수 많은 질환에 관련되어 왔다.
단백질 키나아제 70S6K는, 70 kDa 리보솜 단백질 키나아제 p70S6K(또한, SK6, p70/p85 S6 키나아제, p70/p85 리보솜 S6 키나아제 및 p70S6K로 알려짐)으로, 단백질 키나아제의 AGC 서브패밀리의 구성원이다. p70S6K는 포스파티딜이노시톨 3 키나아제 (PI3K)/AKT 경로의 구성 성분인 세린-트레오닌 키나아제이다. p70S6K는 PI3K의 하류이고, 활성화는 수많은 미토겐, 호르몬 및 성장 인자에 반응하여 수 많은 사이트에서의 인산화를 통해 일어난다. p70S6K 활성은 또한 mTOR-함유 복합체(TORC1)의 제어하에 있으며, 이는 라파마이신이 p70S6K 활성을 저해하는 작용을 하기 때문이다. p70S6K는 PI3K 하류 목적 AKT 및 PCK에 의해 조절된다. AKT는 직접적으로 TSC2를 인산화하고 불활성화하여, mTOR을 활성화한다. 추가로, 보르트만닌(Wortmannin)에 의해 저해되나 라파마이신에 의해 저해되지는 않은 p70S6K의 돌연변이 인자(mutant alleles)를 가지고 한 연구는, PI3K 경로가 mTOR 활성의 조절과 무관하게 p70S6K에 대한 효과를 나타낼 수 있다는 것을 암시한다.
효소 p70S6K는 S6 리보솜 단백질의 인산화에 의한 단백질 합성을 조절한다. S6 인산화는, 리보솜 단백질 및 번역의 신장 인자를 포함하는 번역 기구의 mRNAs 암호화 구성 성분의 번역 증가와 관련이 있으며, 이들 인자의 증가된 발현은 세포 성장 및 증식에 필수적이다. 이들 mRNA는, 그들의 5' 전사 시작(5'TOP로 칭함)에서 올리고피리미딤 트랙을 포함하며, 이는 번역 수준에서 그들을 조절하는데 필수적인 것으로 보여진다.
번역에서 이들의 관련성외에, p70S6K 활성화는 또한 종양 전이, 면역 반응 및 조직 수복(tissue repair)에 중요한, 세포 사이클 제어, 뉴런 세포 분화, 세포 유동성의 조절 및 세포 반응에 관련되어 왔다. p70S6K에 대한 항체는 랫 섬유아세포를 S 단계로 들어가게 한 미토겐 반응을 폐지하고, p70S6K 기능이 세포 사이클에서 G1 에서 S 단계로 진행하는데 필수적이라는 것을 나타낸다. 게다가, 라파마이신에 의한 세포 사이클의 G1 내지 S 단계에서의 세포 사이클 증식의 금지는, p70S6K의 과인산화되고 활성화된 형태를 생성하는 것을 금지하는 결과로서 확인되었다.
종양 세포 증식 및 아포토시스로부터의 세포 보호에서 p70S6K의 역할은 종양 조직에서 성장 인자 수용체 신호 전달과정, 과발현 및 활성화에 참여하는 것을 기초로 뒷받침된다. 예를 들어, 노턴 및 웨스턴 분석은, PS6K 유전자의 증폭이 mRNA 및 단백질 발현이 각각 대응하게 증가하는 것이 수반되었다는 것을 밝혔다(Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Carcer).
염색체 17q23는, 췌장, 방광 및 신경아세포종(neuroblastoma)과 같은 다른 종류의 암뿐만 아니라, 일차 유방 종양의 20% 이하, BRCA2 돌연변이 함유 유방 종양의 87% 및 BRCA1 돌연변이 함유 종양의 50% 이하까지 증폭된다. (see M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi and Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346). It has been shown that 17q23 amplifications in Breast Cancer involve the PAT1, RAD51C, PS6K, 및 SIGMA1B genes (Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371-5375).
p70S6K 유전자는 이 영역에서 증식 및 과발현의 목표인 것으로 확인되었으며, 증식 및 좋지 못한 예후 사이의 통계적으로 중요한 관련성이 관찰되었다. p70S6K 활성화의 임상적 저해는 CCI-779(라파마이신 에스테르), 상류 키나아제 mTOR의 저해제로 치료된 신장암 환자에서 관찰되었다. 질환 진행 및 p70S6K 활성 사이의 중요한 선형 관련성이 보고되었다. 에너지 스트레스 반응에서, 종양 억제자 LKB1은 AMPK를 활성화시키고, 이는 TSC1/2 복합체를 인산화하고 이것이 mTOR/p70S6K 경로를 불활성화시키게 한다. LKB1에서 돌연변이는 포이츠예거증후군(Peutz-Jeghers syndrome, PJS)을 야기하고, 여기서 PJS 환자는 일반 집단보다 15배 더 암 걸릴 가능성이 높다. 게다가 폐 선암종(lung adenocarcinomas)의 1/3은 LKB1 돌연변이를 불활성화시키는 것을 감추고 있다. P70S6K는 대사 질환 및 질병과 관련이 있다. p70S6K의 부존재는, 인슐린 민감도는 증가시키면서 노화- 및 다이어트-유도된 비만에 대하여 보호한다는 것이 보고되었다. 비만, 당뇨, 대사 증후군(metabolic syndrome), 인슐린 저항성, 고혈당증(hyperglycemia), 아미노산과민증(hyperaminoacidemia) 및 고지혈증(hyperlipidemia)과 같은 대사 질환 및 질병에서 p70S6K의 역할은 발견된 것들을 기초로 뒷받침된다.
P70S6K 저해에 적당한 것으로 설명된 화합물들은 예를 들어 WO　03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO　05/033086, WO 05/117909, WO　05/039506, WO　06/120573, WO　06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947 및 PCT/US10/000313에 설명되어 있다.
본 발명의 목적은 키나아제 활성을 조절하는 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
이 단백질 키나아제 조절은, 그들의 용해성, 대사적 제거(metabolic clearance) 및 생물학적 이용도(bioavailability) 특징뿐만 아니라 그들의 활성에 대하여 보다 우수한 약물학적 성질을 모두 갖는, 이에 한정되지는 않지만, 과증식성 질환, 특히 상기 언급된 단백질 키나아제의 과잉활성, 예를 들어 포유류에서의 암과 같은 것들의 치료에 유용한 p70S6K 저해 및 AKT 저해를 포함한다.
결과로서, 본 발명은 새로운, 헤테로시클릭카르복사마이드 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매물질 또는 프로드러그를 제공하고, 이는 키나아제 저해제이고 상기 언급된 질환 치료에 유용하다.
상기 화합물들은 화학식(I) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 프로드러그에 의해 정의되며 여기서:
Figure pct00001
X는 N, 또는 C-R4이고;
Y는 N-R5, O, 또는 부존재이고;
R1는 L1-R6, L1-R6-L2-R7이고;
R2는 H, Hal, OH, OA, CN, NH2, 또는 NHA이고;
R3는 H, CH3, 또는 C(Hal)3이고;
R4 는 H, Hal, OH, COOH, NH2, 또는 CN이고;
R5는 H, LA 또는 3, 4, 5, 6, 또는 5 링원자를 갖는 모노시클릭알킬이고, 여기서 하나 또는 두개의 CH2 기는 -NH- 기에 의해 대체될 수 있고,
또는 R5, R1는 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 링원자를 갖는 모노시클릭 알킬을 형성하고, 여기서 하나 또는 두개의 CH2기는 O 원자 및/또는 -NH-, -NA-, -N(L1-R6)-, -CHA-, -CA2-, CH(L1-R6)- 또는 -CO- 기에 의해 대체될 수 있고, 여기서 모노시클릭 알킬은 NH2에 의해 치환될 수도 있고;
L1, L2은 독립적으로 단일 결합, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 알킬이고, 이는 비치환 또는 Hal, OH, NH2, NH(LA), N(LA)2으로 모노- 또는 디-치환될 수도 있고, 여기서 하나 또는 두개의 CH2기는 O 원자에 의해 또는 -CO-, -NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO- 또는 -NHCO-기에 의해 대체될 수도 있고;
R6은 Ar 또는 3, 4, 5, 6, 또는 7 링 원자를 갖는 모노시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2기는 O 원자 및/또는 -NH-, -NA-, -CHA-, -CO- 또는 -CONHA- 기에 의해 대체될 수도 있고;
Ar은 0, 1, 2, 3 또는 4 N, O 및/또는 S 원자 및 5, 6, 8, 9, 또는 10 골격 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 아로마틱 호모- 또는 헤테로사이클이고, 이는 비치환 또는 서로 독립적으로, Hal, A, OA, OH, NH2, 또는 NHA에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수도 있고;
A는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 선형 또는 시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 두개의 CH2 기는 O원자 및/또는 -NH-, -NHCOAr 또는 -COONHAr 기에 의해 대체될 수도 있으며, 여기서 1- 3 H 원자는 Hal에 의해 대체될 수도 있고, 하나 또는 두 개의 CH3 기는 NH2, OH, NH(LA) 또는 N(LA)2 기에 의해 대체될 수도 있고;
LA은 1, 2, 3, 또는 4 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된, 선형 알킬이고, 여기서 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal에 의해 대체될 수도 있고 (e.g., 메틸, 에틸, 및 트리플루오로메틸); 및
Hal는 F, Cl, Br 또는 I이다.
일반적으로, 한번 이상 나타나는 모든 잔기는 같거나 또는 다를 수 있고, 즉 서로 독립적이다. 상기 및 이하에서, 잔기 및 파라미터는 명백하게 달리 표현되지 않으면, 식(I)에 나타난 의미를 갖는다.
따라서, 본 발명은, 특히 식(I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 상기 잔기 중 적어도 하나는 이하 나타낸 바람직한 의미들 중 하나를 갖는다.
Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요도드, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
"A"는 예를 들어, 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸-부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸-프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타낸다.
"A"는 추가로, 상술한 바와 같은 알킬을 나타내며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 O 또는 S 원자 및/또는 NH, N(LA), CONH, NHCO 또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있으며 및/또는 추가로 1-3 H 원자는 F 및/또는 Cl에 의해 대체될 수 있으며, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시가 있다.
다른 예에서"A"는, 하나 또는 두 개의 CH3 기가 OH, SH, NH2, N(LA)H, N(LA)2 또는 CN에 의해 대체되고, 예를 들어, N,N'-디메틸아미노알킬, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 3-아미노메틸시클로부틸 또는 시아노알킬이 있다. 시클릭 A는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로-헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
"LA"는 1, 2, 3 또는 4 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 선형 알킬, 즉. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다.
"Ar"는 예를 들어, 비치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐, 또한 바람직하게는, 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이들 각각은, A, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 니트로, 시아노, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질옥시, 술폰아미도, 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 디메틸술폰아미도, 페닐-술폰아미도, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된다.
"Ar"은, 추가로 o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필-페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸-페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p- 클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, 추가로 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시-페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모-페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐, (4-메톡시페닐)메틸, (3-메톡시페닐)메틸, (4-메톡시페닐)에틸, (3-메톡시페닐)에틸을 나타낸다.
"Ar"은 추가로 바람직하게는 2-, 3- 또는 4-페닐, 2-, 3- 또는 4-페닐메틸, 2-, 3- 또는 4-페닐에틸, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜에틸, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 5-, 또는 6-피라진-1- 또는 4-일, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4- 또는 5-이소인돌릴, 2-, 6, 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 퀸옥살린-2-, 3-, 4- 또는 5-일, 4-, 5-, 또는 6-프탈라지닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가로 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-2-, 4- 또는 5-일, 티오펜-2- 또는 3-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일, 푸란-2- 또는 3-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-2-, 3-, 4- 또는 5-일을 나타내고, 각각은, 비치환 또는 예를 들어 카르보닐 옥시겐, F,Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 벤질, -CH2-시클로헥실, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸-아미노, 디메틸아미노, 니트로, 시아노, 카르복실, 메톡시-카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아세트아미노, 우레이도, 메틸술포닐아미노, 포밀, 아세틸, 아미노술포닐 및/또는 메틸술포닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수도 있다.
특히 바람직한 것은 식(I)의 하부식 1 내지 10의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 프로드러그이며, 여기서
하부식 1에서
X는 N이고,
Y는 N-R5이고,
하부식 2에서
X는 N이고,
Y는 N-R5이고,
R5, R1 은 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 링 원자를 갖는 모노시클릭알킬을 형성하고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -NH-, -NA-, -N(L1-R6)-, -CHA-, -CA2-, CH(L1-R6)- 또는 -CO- 기에 의해 대체될 수도 있고, 및 모노시클릭 알킬은 NH2에 의해 치환될 수도 있으며,
하부식 3에서
X은 N이고,
Y은 N-R5이고,
R5, R1은 함께 4, 5 또는 6 링 원자를 갖는 모노시클릭 알킬을 형성하고, 여기서 하나의 CH2 기 -N(L1-R6)- 기에 의해 대체되고, 및 모노시클릭 알킬은 NH2에 의해 치환될 수도 있으며,
하부식 4에서
X는 N이고,
Y는 N-R5이고,
R5, R1은 함께 4, 5 또는 6 링 원자를 갖는 모노시클릭 알킬을 형성하고, 여기서 하나의 CH2 기는 -N(L1-R6)- 기에 의해 대체되고, 및 모노시클릭 알킬은 NH2에 의해 치환될 수도 있으며,
L1은 결합, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, CH2CONH-이고,
하부식 5에서
X는 N이고,
Y는 N-R5이고,
R5, R1은 함께 4, 5 또는 6 링 원자를 갖는 모노시클릭 알킬을 형성하고, 여기서 하나의 CH2 기는 -N(L1-R6)- 기에 의해 대체되고, 및 모노시클릭 알킬은 NH2,에 의해 치환될 수도 있고,
R6은 페닐이고, 이는 비치환 또는 독립적으로 Hal, C(Hal)3, CH3, C(Hal)3O에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되며,
하부식 6에서
X는 N이고,
Y는 N-R5이고,
X는 N이고,
Y는 N-R5이고,
R5, R1는 함께 4, 5 또는 6 링 원자를 갖는 모노시클릭 알킬을 형성하고, 여기서 하나의 CH2 기는 -N(L1-R6)- 기에 의해 대체되고, 및 모노시클릭 알킬은 NH2에 의해 치환될 수도 있고,
L1은 결합, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, CH2CONH-이고,
R6은 페닐이고, 이는 비치환 또는 독립적으로 Hal, C(Hal)3, CH3, CH3O, C(Hal)3O에 의해 모노-, 디- 또는 트리 치환되며,
하부식 7에서
X는 N이고,
Y는 NH이고,
R1 는 L1-R6-L2-R7이고,
L1, L2는 결합이고,
R6는 4, 5 또는 6 링 원자를 갖는 모노시클릭 알킬이고, 여기서 하나의 CH2 기는 -NH-기에 의해 대체되고,
R7는 페닐이고, 이는 비치환 또는 독립적으로 Hal, C(Hal)3, CH3, CH3O, C(Hal)3O에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
하부식 8에서
X는 N이고,
Y는 NH이고,
R1 는 L1-R6-L2-R7이고,
L1, L2는 결합이고,
R6는 피페리딜 또는 피롤리디닐이고,
R7는 페닐이고, 이는 Hal, C(Hal)3, CH3, CH3O, C(Hal)3O에 의해 모노- 또는 디치환되며,
하부식 9에서
X는 N이고,
Y는 NH이고,
R1 는 L1-R6-L2-R7이고,
L1, L2는 결합이고,
R6은
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고,
R7는 페닐이고, 이는 Hal, C(Hal)3, CH3, CH3O, C(Hal)3O에 의해 모노- 또는 디치환되고,
하부식 10에서
X는 N이고,
Y는 NH이고,
R1 는 L1-R6이고,
R6은 페닐이고, 이는 비치환 또는 독립적으로 Hal, C(Hal)3, CH3, CH3O, C(Hal)3O에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되며,
남은 잔기들은 상기 식(I)에 나타낸 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물은 프로드러그 화합물 형태일 수 있다. "프로드러그 화합물"은 생물체 내의 생리학적 조건 하에서, 예를 들어 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 본 발명에 따른 생물학적으로 활성 화합물로 전환되는 유도체를 의미하며, 이들 각각은 효소적으로, 또는 효소 관련 없이 수행된다. 프로드러그 화합물의 예는, 본 발명의 화합물의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물, 예를 들어 에이코사노일(eicosanoyl)아미노, 알라닐아미노, 피발로일옥시메틸아미노, 또는 히드록실기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 보레이트로 전환된 화합물, 예를 들어 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시, 또는 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화, 또는 술피드릴기가 담체 분자와 디술피드 브릿지를 형성하는 화합물, 예를들어 펩티드가 있고, 이는 약물을 선택적으로 목적 및/또는 세포의 세포기질로 보낸다. 이들 화합물들은 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물들로부터 생성될 수 있다. 프로드러그의 다른 예는, 본 발명의 화합물에서 카르복실레이트가 예를 들어 알킬-, 아릴-, 클로린-, 아미노, 아실옥시에스테르, 리놀레노일(linolenoyl)-에스테르로 전환된 화합물들이다.
본 발명의 화합물의 대사산물 또한 본 발명의 범위에 속한다.
여기서, 토우토머현상, 예를 들어 본 발명의 화합물의 케토-엔올 토우토머 현상 또는 그들의 프로드러그가 일어나는 경우에, 개별적 형태들, 예를 들어 케토 또는 엔올 형태는 별도로 또는 혼합물로서 함께 어떠한 비로도 청구된다. 동일한 사항이 스테레오아이소머, 예를 들어 엔안티오머, 시스/트랜스아이소머, 컨포머(conformer) 및 이와 유사한 것들에도 적용한다. 원한다면, 아이소머는 관련 기술분야에서 잘 알려진 방법, 예를 들어 액상 크로마토그래피로 분리될 수 있다. 동일한 것은 엔안티오머에도 적용되며 비대칭 고정상(chiral stationary phase)을 사용하여 분리될 수 있다. 추가적으로, 엔안티오머는 이들을 디아스테레오머로 전환시켜 분리될 수 있으며, 즉 엔안티오머적으로 순수한 보조 화합물과 결합, 이어서 얻어진 디아스테레오머의 분리 및 보조 잔기의 절단으로 분리될 수 있다. 대안적으로 본 발명의 화합물의 어떠한 엔안티오머도 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 입체선택적 합성법으로 얻어질 수도 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 어떠한 엔안티오머도 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 입체선택적 합성으로 얻어질 수도 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 형태일 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는, 약제학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 포함하는 경우에, 본 발명은 또한 그들의 대응하는 약제학적으로 또는 독물학상으로 허용가능한 염, 특히 그들의 약제학적으로 이용가능한 염을 포함한다. 그러므로, 산성기를 포함하는 본 발명의 화합물은 염 형태일 수 있고 본 발명에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 알카리 금속염, 알카리 토금속염 또는 암모늄 염과 같이 사용될 수 있다. 그러한 염들의 보다 정확한 예로는 소듐염, 포타슘염, 칼슘염, 마그네슘염 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 염, 예를 들어, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산을 포함한다. 하나 이상의 염기성기, 즉 양자화될 수 있는 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있고 본 발명에 따라 무기 또는 유기산과의 그들의 부가염 형태로 사용될 수 있다. 적당한 산의 예로는 염산, 브롬산, 인산, 황산, 질산, 메타술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락산, 실리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말로산, 숙신산, 피멜린산, 푸마르산, 말레인산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 굴루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 및 당해 기술분야에서 통상의 기술자에게 알려진 다른 산을 포함한다. 만약 본 발명의 화합물이 분자 내에서 산성 및 염기성 기를 동시에 포함한다면, 본 발명은 또한 언급된 염 형태외에 분자내염 또는 베타인(양쪽성 이온)을 포함한다. 각 염들은 당해 기술분야에서 통상의 기술자에게 알려진 관례적인 방법, 예를 들어 이들을 용매 또는 분산매 내에서 유기 또는 무기산과 접촉시키거나, 또는 다른 염과 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명은 또한, 낮은 생리적 호환성으로 인하여 제약에서 직접적으로 사용되기에 적당하지 않지만, 예를 들어 화학적 반응 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 본 발명의 모든 염을 포함한다.
용어 "치환된"은 바람직하게는 상기 언급된 치환기들에 의한 치환에 관한 것으로, 여기서 달리 나타내지 않으면, 다수의 다른 정도의 치환이 가능하다.
모든 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화합물, 염의 용매화합물, 및 이들 화합물의 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물이 본 발명에 따른다.
식(I)의 화합물은 하나 이상의 중심의 킬럴성을 가질 수 있다. 이들은 따라서 다양한 엔안티오머 형태로 발생하고 라세미체 또는 광학적으로 활성 형태일 수 있다. 그러므로 본 발명은 또한 과학적으로 활성 형태(스테레오아이소머), 엔안티오머, 라세미체, 디아스테레오머 및 수화물 및 이들 화합물의 용매 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 스테레오아이소머의 약제학적 활성이 다를 수도 있기 때문에, 엔안티오머를 사용하는 것이 바람직할 수도 있다. 이들 경우에, 목적 생성물 또는 중간체 조차 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 화학적 또는 물리적 수단 또는 합성에서 그러한 것으로 채택된 방법으로 엔안티오머적 화합물로 분리될 수 있다.
라세믹 아민의 경우에, 디아스테레오머는 광학적으로 활성 분리 시약으로 반응시켜 상기 혼합물들로부터 형성된다. 적당한 분리 시약의 예는 광학적으로 활성산, 예를 들어 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락산, 적당하게 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 다양한 광학적으로 활성 캄포르술폰산의 R 및 S형태가 있다. 또한 유리한 것은 과학적으로 활성 분리 시약(예를 들어 니트로베조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체들 또는 실리카겔에 고정된 키럴적으로 유도된 메타크릴레이트 폴리머)으로 크로마토그래피적 엔안티오머 분리하는 것이다. 이러한 목적에 적당한 용리액은 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예를 들어 헥산/이소프로판올/ 아세토니트릴을, 예를 들어 82:15:3의 비로 혼합된 것이다. 에스테르기(예를 들어 아세틸 에스테르)를 포함하는 라세미체의 분리 방법은 효소, 특히 에스테라제의 사용이다.
게다가, 본 발명은 활성 성분으로서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 프로드러그 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
"약제학적 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 제조하는 하나 이상의 불활성 성분뿐만 아니라 직접적으로 또는 간접적으로, 하나 이상의 성분들의 조합, 복합체화 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분들의 해리, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 종류의 반응 또는 상호작용의 결과로 나타나는 어떠한 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조된 어떤 조성물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 추가적으로 활성 성분으로서 하나 이상의 화합물, 예를 들어 본 발명의 하나 이상의 추가적인 화합물, 또는 프로드러그 화합물 또는 다른 p70S6K 저해제를 포함할 수도 있다.
어떠한 경우에서도 가장 적당한 루트는 치료될 상태의 성질 및 심각성 및 활성 성분의 성질에 따라 달라질 것이지만, 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국부, 비경구 (피하, 근육내, 및 정맥 포함), 눈 (안과), 폐 (코 또는 구강 흡입), 또는 코 투여에 적당한 조성물을 포함한다. 이들은 편리하게 단위 복용 형태로 제시되고 제약 분야에서 잘 알려진 방법 어느 것으로도 제조될 수도 있다.
일 실시예에서, 상기 화합물 및 약제학적 조성물은 뇌, 폐, 결장(colon), 유피낭종(epidermoid), 편평세포(squamous cell), 방광, 위, 췌장, 유방, 머리, 목, 신장(renal), 콩팥, 간, 난소, 전립샘, 결장직장(colorectal), 자궁, 직장, 식도(oesophageal), 고환(testicular), 부인과(gynecological), 갑상선암, 흑색종(melanoma), 조혈기 종양(hematologic malignancies), 예를 들어 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogneous leukemia), 골수성 세포 백혈병(myeloid cell leukemia), 신경교종, 카포시 육종, 또는 다른 종류의 고형 또는 액형 종양과 같은 암 치료를 위한 것이다. 바람직하게는, 치료될 압은 유방, 결장직장, 폐, 전립샘 또는 췌장 암 또는 교모세포종이다.
본 발명은 또한 p70S6K의 과활성과 관련된 과증식성 질환뿐만 아니라 포유류에서 p70S6K 캐스케이드에 의해 조절된 질환 또는 비이상적 증식에 의해 조정된 질환, 예를 들어 암 및 염증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유류에서 맥관형성(vasculogenesis) 또는 신생혈관생성(angiogenesis)과 관련된 질환을 치료하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로 이는 치료학적으로 효과적인 함량의 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 프로그 또는 그의 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 종양 신생혈관생성, 만성 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절명, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 피부질환, 예를 들어 건선(psoriasis), 습진(eczema), 및 피부경화증(sclerodema), 당뇨병, 당뇨망막병증, 미성숙 및 노화 관련된 근육 변성의 망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 포유류에서 비정상적 세포 성장을 금지하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 일정 함량의 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 그의 프로드러그를, 일정 함량의 다른 항암 치료제와 함께 포함하고, 여기서 상기 일정 함량의 화합물, 염, 용매 화합물 또는 프로드러그 및 화학적 치료제가 비정상적 세포 성장을 저해하는데 함께 효과적이다. 많은 항암 치료제들은 공지 기술로 알려져 있다. 일 실시예에서, 항암 치료제는, 유사분열 억제제(mitotic 저해제), 알킬화제, 항-대사산물, 삽입항생제(intercalating antibiotics), 성장 인자 저해제, 세포 사이클 저해제, 효소, 토포아이소머라제 저해제, 생체반응조절인자(biological response modifier), 항호르몬, 신생혈관생성 저해제, 예를 들어, 실렌지타이드(cilengitide), 백신, 예를 들어 BLP-25, 및 항안드로젠로 이루어진 군으로부터 선택된 화학적 치료제이다.
다른 실시예에서, 항암 치료제는 베바시주맙(bevacizumab), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맙(denosumab), 자놀리무맙, IGF1R-특이적 항체, 린투주맙(lintuzumab), 에드레콜로맙(edrecolomab), WX G250, 리툭시맙(rituximab), 티실무맙(ticilimumab), 트라츄주맙(trastuzumab) 및 세툭시맙(cetuximab)으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체이다. 또 다른 실시예에서, 항암 치료제는 또 다른 단백질 키나아제의 저해제, 예를 들어 Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (also known as Flt-4), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 및 Erk이다.
본 발명은 또한 포유류에서 비정상적 세포 성장을 저해 또는 과증식 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이것은,외과적 또는 방사적 치료와 함께, 포유류에게 일정 함량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 프로드러그를 포유류에 투여하는 단계를 포함하고, 비정식 세포 정장을 저해 또는 과증성 질환을 치료하는 데 효과적인 방사선 치료와 병행한다. 방사선 치료를 투여하기 위한 기술은 공지 기술에 알려져 있고, 이들 기술은 여기 설명된 병합 치료법에 사용될 수 있다. 병행 치료에서 본 발명의 화합물의 투여는 여기 설명된 것처럼 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 비정상적 세포를, 그러한 세포의 성장을 죽이거나 및/또는 저해하는 목적을 위한 방사선 치료에 대해, 보다 민감하게 만든다고 믿어진다.
따라서, 본 발명은, 일정 함량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 프로드러그를 포유류에 투여하는 단계를 포함하고, 포유류의 비정상적 세포를 방사선 치료에 민감하게 하는 방법에 관한 것으로, 여기서 효과적인 함량은 방사선으로 비정상적 세포를 치료에 민감하게 하는 함량이다. 이 방법에서 화합물, 염, 또는 용매 화합물의 함량은 여기 설명된 그러한 화합물의 효과적인 함량을 알아내기 위한 수단에 따라 결정될 수 있다. 본 발명은 또한 포유류의 비정상적 세포 성장을 저해하기 위한 방법에 관한 것으로, 일정 함량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물, 프로드러그, 또는 그의 동위 원소적으로 표지된 유도체, 및 일정 함량의 항-신생혈관생성제, 신호 전달 저해제, 및 항증식제로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함한다.
실용적 사용에서, 본 발명의 화합물은 활성 성분으로서 종래 약제학적 조제 기술에 따라 약제학적 담체와 균일한 혼합물로 병행될 수 있다. 담체는, 예를 들어 경구 비경구(정맥을 포함) 투여를 위해 필요한 제제 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수도 있다. 경구 투여 형태용 조성물을 제조할 때, 통상의 약제학적 매체 어떤 것들도 채용될 수 있으며, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향제, 방부제, 착색제 등이 사용될 수 있다. 경구형 액상 제제의 경우에, 통상의 약제학적 매체 어떤 것이라도 사용될 수 있으며, 예를 들어, 서스펜션, 엘릭시르 및 용액; 또는 담체, 예를 들어 녹말질, 설탕, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있다. 경구형 고형 제제의 경우에, 상기 조성물은 예를 들어, 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 고형 경구형 제제는 액상 제제보다 바람직하다.
보다 용이한 투여를 위해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구형 복용 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고형 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수도 있다. 그러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 포함하여야만 한다. 이들 조성물에서 활성 화합물의 퍼센트는 물론 변화될 수도 있고 편리하게는 단위 중량의 약 2% 내지 약 60% 사이일 수 있다.
그러한 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 함량은, 효과적인 복용량이 얻어지도록 하는 것이다. 활성 화합물은 또한 비강내로, 예를 들어, 액상 방울 또는 스프레이로 투여될 수 있다.
정제, 필, 캡슐 및 이와 같은 것들은 트래거캔트 고무(gum tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴와 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테라에리트와 같은 윤활제; 및 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제를 포함할 수도 있다. 복용 단위 형태가 캡슐일 때, 이것은 상기 종류의 물질외에, 지방 오일과 같은 액상 담체를 포함할 수도 있다.
다양한 다른 물질들은 코팅으로 존재하거나 또는 복용 단위의 물리적 형태를 수정할 수도 있다. 예를 들어, 정제는 셀랙, 설탕 또는 둘다로 코팅될 수도 있다. 시럽 또는 엘릭시르는, 활성 성분외에, 감미제로서 수크로오스, 방부제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 체리 또는 오렌지 향과 같은 향제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물들은 비경구적으로 투여될 수도 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 서스펜션은 히드록시-프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물 내에서 제조될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 오일 내에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 포함한다.
주사가능한 용도에 적당한 약제학적 형태는, 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 임시적 제조를 위한 멸균 수성액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 제형은 멸균되어야 하며, 용이한 주사가능성이 존재할 정도로 유동적이어야만 한다. 제조 및 저장의 조건 하에서 안정하여야만 하고 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야만 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 적당한 그들의 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산액 매체일 수 있다.
투여의 적당한 루트 어느 것이라도 포유류, 특히 인간에게 효과적인 함량의 본 발명의 화합물을 제공하는데 사용될 수 있다. 예를 들어 경구, 직장, 국부, 비경구, 눈, 폐, 코, 및 이와 같은 것들이 사용될 수 있다. 복용 형태는 정제, 트로키, 분산액, 서스펜션, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 및 이와 같은 것을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여된다.
채택된 활성 성분의 효과적인 복용량은 사용된 특정 화합물, 투여의 모드, 치료된 상태 및 치료된 상태의 심각성에 따라 달라질 수 있다. 그러한 복용량은 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
본 발명의 화합물이 나타내는 암, 염증 또는 다른 증식성 질환 치료 또는 방지할 때, 일반적으로 만족스런 결과들은, 본 발명의 화합물이 매일 복용량으로 약 0.01mg ~ 약 100mg/동물 체중 kg, 바람직하게는 단일 매일 복용량으로 투여된다. 대부분 큰 포유류에 대해서, 총 매일 복용량이 약 0.1mg ~ 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.2mg ~ 약 50mg이다. 70kg 인간 성인 경우에, 총 매일 복용량은 일반적으로 약 0.2mg ~ 약 200mg일 것이다. 이 복용량 치료법은 최적 치료적 반응을 제공하기 위하여 조절될 수도 있다.
본 발명은 또한 이하 별도의 팩들로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다:
a) 효과적인 함량의 본 발명의 화합물 또는 그의 생물학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 프로드러그, 및
b) 효과적인 함량의 추가의 약제 활성 성분.
상기 세트가 박스, 개별 병, 가방 또는 앰플과 같은 적당한 용기를 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 별도의 앰플을 포함하며, 각각은 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매 화합물 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물; 및 효과적인 함량의 추가 약제 활성 성분;을 용해된 또는 냉동 건조된 형태로 포함한다.
실험 섹션
본 출원에 나타난 일부 약어는 다음과 같다:
약어
표시
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
ATP 아데노신 트리포스페이트
b 광역 피크
Bop-Cl Bis(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드
Conc. 농축된
d 이중항(Doublet)
DCM 디클로로메탄
DCE 디클로로에탄
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸프름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DIEA/DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DTT 디티오트레이톨(dithiothreitol)
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
equiv./eq. 당량
Et 에틸
h 시간
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HPLC 고압 액상 크로마토 그래피
LC/MS 질량 분석법에 결합된 액상 크로마토그래피
LiOH 리튬 히드록시드
m 다중항(multiplet)
M 분자 이온
m/z 질량 대 전하 비(Mass-to-charge ratio)
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분석법
N 노르말 (농도 단위)
NaOH 소듐히드록시드
NBS N-브로모숙신이미드
NMO 4-메틸모르폴린 N-옥시드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
PG 보호기
psi 단위 인치당 파운드(Pounds per square inch)
q 사중항(quartet)
Rf 보유 인자
RT/rt 실온
Rt. 보유 시간
s 단일항
T3P 프로필포스폰 무수물
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
Tert 3차(Tertiary)
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THAB 테트라헥실암모늄 브로마이드
THF 테트라히드로푸란
UV 자외선
VIS 가시가능한
본 발명의 화합물은 적당한 물질을 사용하여, 다음 반응식의 절차에 따라 제조될 수 있으며, 다음 구체적인 실시예에 의해 보다 예시된다.
게다가, 여기 설명된 절차를 사용하는 것에 의해, 당해 기술분야의 통상의 기술자가, 여기 청구된 본 발명의 추가적 화합물이 용이하게 제조될 수 있다. 실시예에 설명된 화합물들은, 그러나 본 발명으로 간주되는 부류를 형성하는 것으로 구성되지는 않는다. 이 실시예들은 본 발명의 화합물의 제조에 대하여 보다 상세한 것을 설명한다. 당해 기술분야의 통상의 전문가는 다음 제조 방법의 조건 및 공정을 알려진 방법으로 변형하여 이들 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
본 화합물들은 일반적으로 상술한 것과 같은 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 분리된다. 분리된 염에 대응하는 아민-유리 염기들은 수성 소듐 히드로겐카보네이트, 소듐카보네이트, 소듐히드록시드 및 포타슘 히드록시드로 중성화, 유리된 아민-유리 염기를 유기 용매 내로 추출, 이어서 증발시켜 생성될 수 있다. 이러한 방법으로 분리된, 상기 아민-유리 염기는 유기 용매 내에서 용해, 이어서 적당한 산 부가 및 연속된 증발, 침전 또는 결정화에 의해 또 다른 약제학적으로 허용가능한 염으로 추가 전환될 수 있다.
본 발명은 이에 한정되지는 않지만, 다음 구조 및 실시예에 설명된 특정 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 반응식에서 달리 표시하지 않는 한, 변수들은 상술한 것과 같은 의미를 갖는다. 다르게 특정하지 않는 한 모든 출발 물질들은 상업적으로 공급업자들로부터 얻어지고 추가 정제 없이 사용된다. 다르게 특정되지 않는 한, 모든 온도들은 ℃를 나타내고 모든 반응들은 실온에서 수행된다. 화합물들은 실리카 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC에 의해 정제되었다.
본 발명은 또한 이후 설명된 반응식 및 작동 실시예에 따라 식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
중간체 및 목적 생성 화합물을 설명하는 합성 반응식
퀴나졸린 브로마이드 중간체 1a 가 반응식 1에 도식화된 8-단계 합성법으로 상업적으로 이용가능한 2-아미노-3-메틸벤조산으로부터 얻어진다.
반응식 1
Figure pct00004
퀴놀린 중간체(9a, 10a)는 상업적으로 이용가능하고 11a 는 반응식 2에서 도식화된 5-단계 합성법에 따라 제조된다.
반응식 2
Figure pct00005
아민 중간체는 상업적으로 이용가능하거나 다음 합성 루트(반응식 3, 반응식 4, 반응식 5 및 반응식 6)에 의해 제조된다.
반응식 3
Figure pct00006
화합물 3a의 아미노기는 Toc로 보호되어 3b를 생산한다. 3b는 가수분해되어 카르복실산(3c)를 방출한다. 3c는 아민과 결합하고, Toc 보호기를 제거하여 아민 중간체(e)를 생성한다.
반응식 4
Figure pct00007
아릴알데히드 4a 가 염기성 조건하에서 니트로 메탄과 반응하여 히드록실 유도체(4b)를 만들고, 이는 아세틱 무수물에 의해 촉진된 제거 조건하에서 알켄(4c)로 전환되었다. 4c를 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민으로 환형화하여 피롤리딘 유도체 4d를 생성한다. 촉매로서 레이니니켈(Raney nickel)을 사용하여 4d 내의 니트로기를 환원시키고, 이어서 얻어진 아미노 모이어티를 N-[2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]숙신이미드로 Teoc 보호하여 4f를 만든다. 4f의 N-벤질기는 수소화 조건하에서 제거되고, di-tert-부틸 디카보네이트로 보호되어 4h를 생산한다. 4h 내의 Teoc 보호된 일차 아민은 tetra-n-부틸암모늄 플루오라이드로 처리함에 따라 방출되어 아민 중간체(4i)를 생산한다.
반응식 5
Figure pct00008
아미노산 5a은 Boc로 보호되어 5b를 생성한다. 5b는 이후 아민과 반응하여 아미드 5c를 생성한다. Cbz 기가 수소화 조건하에서 제거되어 원하는 아민 중간체 5d를 생산한다.
반응식 6
Figure pct00009
아미노산(6a)의 아미노기가 Teoc로 선택적으로 보호되고, 이어 산 모이어티를 아민과 결합시켜 아미드(6c)를 얻는다. Teoc는 TBAF에 의해 제거되어 아민 중간체(6d)를 얻었다.
반응식 7
Figure pct00010
환원적 아민화 조건하에서, 7a 및 7b이 반응하여 7c를 생성하고, 이를 이후 산으로 처리하여 탈보호된 피롤리딘 중간체, 7d를 트리플루오로 아세테이트 염으로 생성한다.
반응식 8
Figure pct00011
브로마이드 중간체 1a는 아민 8b와 결합하고, 여기서 P는 필요할 때 보호기이며, 8c를 생산한다. 니트라이트 중간체 8c의 가수분해는 히드로겐 퍼옥시드에 의해 보조된 염기성 조건 하에서 아미드(8d)를 생성하고, 이어서 보호기를 제거하여 원하는 화합물 8e를 얻는다.
반응식 9
Figure pct00012
9a 는 뜨거운 농축된 황산으로 가수분해 되어 산화되어 니트릴를 카르복실 아미드(9b)로 전환하였다. 9c의 탈보호로 원하는 화합물로서 9d를 얻는다.
반응식 10
Figure pct00013
벤질 브로마이드 10a 는 아닐린9 b 과 반응하여 원하는 화합물(10b)를 얻었다.
반응식 11
Figure pct00014
5-브로모퀴놀린-8-카보니트릴 11a 을 버크왈드 하팅 크로스 결합 조건(Buckwald Harting cross coupling condition)하에서 반응시켜 11b을 생산한다. 니트릴 모이어티가 뜨거운 농축된 황산을 사용하여 카르복실 아미드로 전환되어 화합물11 c을 생산하였다.
반응식 12
Figure pct00015
버크왈드 하팅 크로스 결합 조건하에서, 메틸 5-브로모퀴놀린-8-카르복시레이트 12a 를 아민 중간체 8b 와 반응시켜 12b를 생산한다. 12b는 메탄올 내 암모니아로 처리하여 카르복실 아미드 12c를 생성하고, 이는 이후 보호기가 제거되어 12d를 생성한다.
분석적 방법론
분석 LC / MS 는 다음 세가지 방법을 사용하여 수행되었다:
방법 A: Discovery C18, 5㎛ 3 x 30 mm 컬럼을 400㎕/min의 흐름 속도, 샘플 루프 5 ㎕으로 사용하였고, 이동상: (A) 물, 0.1% 포름산, 이동상, (B) 메탄올, 0.1% 포름산; 보유 시간은 수 분으로 주어진다. 방법 상세: (I) Quaternary Pump G1311A (Agilent)로 운전, UV/VIS 다이오드 어레이 검출기 G1315B (Agilent) 및 Finnigan LCQ Duo MS 검출기, ESI + modus, 254 및 280 nm에서 UV-검출, 15-95% (B)의 그래디언트, 3.2 min 선형 그래디언트 (II) 95% (B)에서 1.4min. 동안 유지 (III) 95-15% (B)으로 감소, 0.1 min 선형 그래디언트 (IV) 15% (B)에서 2.3min. 동안 유지됨.
방법 B: Waters Symmetry C18, 3.5㎛, 4.6 x 75 mm 컬럼, 1 mL /min의 흐름 속도, 샘플 루프 10㎕, 이동상 (A)은 0.05% TFA의 물이고, 이동상 (B)는 0.05% TFA의 ACN이고; 보유 시간은 수 분으로 주어진다. 방법 상세: (I) Binary Pump G1312A (Agilent)로 운전하고, UV/Vis 다이오드 검출기 G1315B (Agilent) 및 Agilent G1956B (SL) MS 검출기, ESI + mode, 254 및 280 nm에서 UV 검출, 20-85% (B)의 그래디언트, 10 min 선형 그래디언트 (II) 85% (B)에서 1 min 동안 유지 (III) 20-85% (B)으로 감소, 0.2 min 선형 그래디언트 (IV) 20% (B)에서 3.8min 동안 유지됨.
방법 C: 그래디언트: 4.2 min/ Flow: 2 ml/min 99:01 - 0:100 물 + 0.1%(Vol.) TFA; 아세토니트릴 + 0.1%(Vol.) TFA; 0.0 내지 0.2 min: 99:01; 0.2 내지 3.8 min: 99:01 -> 0:100; 3.8 내지 4.2 min: 0:100; 컬럼: Chromolith Performance RP18e; 100 mm 길이, 3 mm 직경; 파장: 220nm.
분석적 키럴 HPLC
분석적 키럴 HPLC는 Daicel Chemical Industries, Ltd.의 키럴Pak AD-H 컬럼 (250 X 4.6 mm)를 사용하여 Agilent 1100 시리즈 시스템에서 수행되었다. 방법은 5.0 ㎕ 주사 부피, 1 mL/min의 흐름 속도, 100% 메탄올, 25℃에서 15min 동안, 254 및 280 nm에서 UV-검출로 이루어졌다.
제조용 HPLC
제조용 HPLC은 Waters Atlantis dC18 OBDTM 10μM (30 X 250 mm) 컬럼 또는 Waters Sunfire Prep C18 OBD 10μM (30 X 250 mm) 컬럼 중 하나를 사용하여 수행되었다. 컬럼은 샘플 루프 (10 mL) 및 ISCO UA-6 UV/Vis 검출기가 장착된 Waters Prep LC 4000 System에서 60 mL/min의 흐름 속도로 사용되었다. 이동상은 (A) 물 및 (B) HPLC-그레이트 아세토니트릴을 포함하는 2개 용매 저장소로부터 유출되었다. 전형적인 제조용 운전은 선형 그래디언트(e.g., 60min에 걸처 0-60 % 용매 B)를 사용하였다.
실시예
이하 제시된 작동 실시예들은 본 발명의 특정 실시예를 설명하고자 의도된 것이며 어떤 방법으로든 명세서 또는 청구항의 범위를 제한하고자 의도된 것이 아니다. 이들 작동 실시예는 과증식성 질환의 치료에 유용한 헤테로시클릭카르복사마이드 화합물을 제조하는데 사용된 시약 및 이들 동일한 헤테로시클릭퀴나졸린 및 퀴놀린 카르복사마이드 화합물의 합성을 설명한다.
중간체의 제조
Figure pct00016
중간체 A: 5- 브로모퀴나졸린 -8- 카르보니트릴
단계1 : 8- 메틸퀴나졸린 -4(3H)-온
2-아미노-3-메틸벤조산 (100 g, 0.66 mol), 포름아미딘 아세테이트 (206 g, 1.98 mol) 및 포름아미드 (26 mL, 0.6600 mol)가, 기계적 교반기가 장착된 2L R.B 내에서 혼합되었다. 반응 혼합물을 160℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 완결은 LCMS으로 모니터링하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 2N NaOH 용액 (300 mL)으로 희석하였다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1.5N HCl 용액으로 중성화하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 얼음 물로 세척하고 진공하에서 건조하여, 목적 화합물(90 g, 86% 수율)을 오프화이트 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ12.21 ( bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 - 7.93 (dd, J = 8.8, 7.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
단계 2: 4- 클로로 -8- 메틸퀴나졸린
POCl3 (300 mL)을 질소하에서 2L 둥근 바닥 플라스크 내에 넣었다. 여기에 8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (45 g)을 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 12h 동안 환류시켰다. 반응 완결을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압하에서 증발 건조시켰다. 얻어진 잔사를 DCM(500mL)에 용해시키고 일정하게 교반하면서 느리게 포화된 K2CO3 의 얼음 용액으로 넣어 반응을 종결하였다. 이후 유기층을 분리하고 브라인 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에서 농축하여 목적 화합물(45g, 90% 수율)을 노란색 고체로 얻었다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.03 (s, 1H), 8.08 - 8.06 (dd, J = 8.9, 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H).
단계 3: 8- 메틸퀴나졸린
N2 하에서 DCM(700Ml) 내의 4-클로로-8-메틸퀴나졸린 (45 g, 0.252 mol)의 교반된 용액에 p-톨루엔 술포닐 히드라지드(65.9 g, 0.353 mol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완결은 LCMS 및 TLC로 모니터링하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 용매를 증발 건조시키고 얻어진 잔사를 EtOH(500mL)에 재용해시키고 2N NaOH용액(300mL)을 첨가하고 6h 동안 환류시켰다. LCMS로 확인한 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 MTBE(3x600Ml)로 추출하였다. 수집된 유기층을 브라인 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 중성화된 실리카겔(60-120 mesh) 및 페트 에테르/ 에틸 아세테이트를 용리 용액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 목적 화합물(15 g, 27% 수율)을 저융점 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.54 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.97 - 7.94 (dd, J = 8.8, 8.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.65 - 7.62 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H).
단계 4: 5- 브로모 -8- 메틸퀴나졸린
농축된 H2SO4 (100 mL) 내의 8-메틸퀴나졸린 (10 g, 0.0694 mol) 용액에 은 설페이트 (34.64 g, 0.1111mol)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 여기에 브롬 (4.4 mL, 0.0832mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16h 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 일정 간격을 두고 모니터링하였다. 16h 끝에 LCMS는 42% 출발물질과 51%의 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물은 얼음으로 종결되었고 NH4OH 용액으로 염기화되었다. 수성층은 EtOAc (4 x 500 mL)으로 추출되고 물 및 브라인 용액으로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4으로 건조되었고 진공하에서 농축되었다. 조 생성물을 중성화된 실리카겔 (60-120 mesh) 및 pet 에테르/ 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 목적 화합물을 흐린 노란색 액체(51% 수율)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.60-9.58 (s, 1H), 9.40 - 9.38 (s, 1H), 7.93 - 7.91 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.77 - 7.75 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).
단계 5: 5- 브로모 -8-( 디브로모메틸 ) 퀴나졸린
N2하에서 CCl4 (800 mL) 내의 5-브로모-8-메틸퀴나졸린 (46 g, 0.206 mol) 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (80.4 g, 0.451mol)를 첨가하고, 이어서 RT에서 AIBN (6.74 g, 0.041 mol)을 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 90℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 여과 제거하고 CCl4으로 세척하였다. 여액을 농축 건조하여 목적 화합물(61g)을 노란색 액체로 얻었다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.73 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.45 - 8.43 ( d, J = 8.0 4Hz, 1H), 8.22-8.20 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
단계 6: 5- 브로모퀴나졸린 -8- 카르브알데히드
아세톤 (500 mL) 및 물 (100 mL) 내의 5-브로모-8-(디브로모메틸) 퀴나졸린 (61g, 조 혼합물) 교반 용액에 은 니트레이트(61g)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 6h 동안 교반하였다. 반응 완결은 TLC 로 확인하였다. 반응 혼합물을 여과 제거하고 여액을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)으로 추출하였다. 유기층을 10% NaHCO3 용액, 물 및 브라인 용액으로 세척하였다. 용매를 Na2SO4으로 건조시키고 진공하에서 농축하여 조 생성물을 얻고, HPLC (56%) (25 g, 65%)를 prep.HPLC 조건: 컬럼: Xterra, C18 (19 X 300 mm), 10 micron, 이동상: 0.1% TFA; B: MeOH으로 하여 화합물을 분리하였다. 얻어진 고체를 NH4OH으로 염기화하고 EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하였다. 용매를 Na2SO4으로 건조하고 진공하에서 농축하여 (6.2 g)의 목적 화합물을 흐린 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 11.14 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.30-8.27 (d, J = 12.3 Hz, 2H).
단계 7: 5- 브로모 - 퀴나졸린 -8- 카르브알데히드 옥심
아세토니트릴 (10ml) 내의 5-브로모-퀴나졸린-8-카르브알데히드 (2400.00 mg; 10.12 mmol; 1.00 eq.) 서스펜션 용액에, 히드록실아민 히드로겐 클로라이드 (773.90 mg; 11.14 mmol; 1.10 eq.)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (1.57 ml; 11.14 mmol; 1.10 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1hr 동안 교반하고, LCMS은 MS 270/272 (M+18)을 나타내었다. 반응물을 냉각하고, 여과하고 에테르로 세척하고 생성물 5-브로모-퀴나졸린-8-카르브알데히드 옥심 3000mg을 수집하고, 수율 117%을 얻었다 (1HNMR 은 포함된 1eq 트리에틸아민 HCl 염을 나타내었다).
단계 8: 5- 브로모퀴나졸린 -8- 카르보니트릴
DMF (15ml) 내의 5-브로모-퀴나졸린-8-카르브알데히드 옥심 (3000.00 mg; 11.90 mmol; 1.00 eq.)의 용액에, DMF 내의 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6] 트리옥사트리포스피난(trioxatriphosphinane) 2,4,6-트리옥시드 (10.42 ml; 17.85 mmol; 1.50 eq.) 50%를 첨가하였다. 혼합 생성물을 100℃에서 45min 동안 교반하였고, LCMS는 주 피크(MS: 252/254, 234/236) 및 작은 피크(MS: 208/209)를 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고, EtOAc으로 추출하고, 건조 및 농축하여 점성 고체를 얻었으며, 이를 에테르로 세척하고 목적 생성물(1665mg. 수율 59.6%)을 수집하였다. LC-MS (232/234 및 250/252).
Figure pct00017

중간체 B: 메틸 5- 브로모퀴놀린 -8- 카르복실레이트
단계1 : 5- 브로모 -8- 메틸퀴놀린
농축된 H2SO4 (300ml) 내의 8-메틸 퀴놀린 (30g, 0.209mol) 용액에 은 설페이트(97.98g, 0.314mol)를 다량 0℃에서 첨가하고, 이어서 브롬(10.74ml, 0.209mol)을 10min 동안 적가하였다. 브롬 첨가 후에, 반응 혼합물을 RT에서 4h 동안 교반하고 반응 완결을 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후에, 반응 혼합물을 얼음으로 종결시키고 NH4OH 용액으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인 용액으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축하여 어두운 갈색 액체(43g, 92.4% 수율)을 얻었다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 8.97-8.96 (dd, J=4.16, 5.8Hz, 1H), 8.45 - 8.42 (dd, J=8.56, 10.2Hz, 1H), 7.81 - 7.79 (d, J=7.68Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (dd, J~8.52, 12.64Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (dd, J=7.64, 8.52Hz, 1H), 2.66(s, 3H).
단계2 : 5- 브로모 -8-( 디브로모메틸 )퀴놀린
CCl4 (700ml) 내의 5-브로모-8-메틸퀴놀린 (86g, 0.387mol) 용액에 N-브로모숙신아미드(144g, 0.813mol)을 첨가하고, 이어서 벤조일퍼옥시드(8.6g)를 RT에서 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 완결은 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 흐린 오렌지색 고체(140g, 95% 수율)를 얻었다. 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
1H NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 9.1-9.08 (dd, J=4.16, 5.8Hz, 1H), 8.59 - 8.57 (dd, J=8.56, 10.2Hz, 1H), 8.25 - 8.23 (d, J=8.04Hz, 1H), 8.16 - 8.11 (t, J=19.08Hz, 2H), 7.82 - 7.79 (dd, J=8.6, 12.8Hz, 1H).
단계 3: 5- 브로모퀴놀린 -8- 카르브알데히드
아세톤 (400ml), 물(100ml) 내 5-브로모-8-(디브로모메틸)퀴놀린 (75g, 0.197mol) 용액에 실버니트레이트(75g)를 0℃에서 10min 동안 다량 첨가하고 이 반응 혼합물을 RT에서 6h 동안 교반하였다. 반응 완결은 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 MTBE(1000ml)로 추출하였다. 유기층을 10% NaHCO3 용액 물, 브라인으로 세척하고, 유기층을 소듐설페이트로 건조하고 농축하여 목적 화합물을 오프 화이트 고체(15g, 32% 수율)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 11.272 - 11.27 (s, 1H), 9.17 - 9.15 (dd, J = 4.2, 5.8 Hz, 1H), 8.64 - 8.62 (dd, J = 8.6, 10.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.15 (d, J=7.84, 1H), 8.09 - 8.07 (d, J=7.88Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (dd, J= 8.64, 12.84Hz, 1H).
단계 4: 5- 브로모퀴놀린 -8- 카르복실산
THF (300ml) 내의 5-브로모퀴놀린-8-카르브알데히드 (10 g, 0.039mol) 용액에 수성 NaOH (30 g)을 첨가하고 이어서 실버 니트레이트 (10.79 g, 0.0635 mol)를 RT에서 10min 동안 첨가하고 이 반응 혼합물을 RT에서 30min 동안 교반하였다. 반응 완결을 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 여과하였다. 검은색 고체를 THF, MeOH 및 DMF(50ml, 각각)로 세척하였다 (주의: 생성물은 이들 용매의 어느 것에도 용해될 수 없다. 여액 및 세척은 버린다). 검은색 고체를 건조시켜 목적 화합물(조 생성물 -30 g)을 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 8.92-8.91 (dd, J=4.12, 5.8Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46-8.44 (dd, J=8.56, 10.2Hz, 1H), 7.83-7.81 (dd, J=7.6, Hz, 1H), 7.63-7.6 (dd, J=8.52, 12.68Hz, 1H), 7.46-7.44 (d, J=7.6Hz, 1H).
단계 5: 메틸 5- 브로모퀴놀린 -8- 카르복실레이트
DMF (400ml) 내의 5-브로모퀴놀린-8-카르복실산 (30g, 0.119mol, 조 생성물) 용액에 포타슘 카보네이트 (41.12g, 0.297mol) 및 MeI (22.3ml, 0.357mol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 12h 시간동안 교반하고 반응 완결을 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 여과하고 증발하였다. 반응 혼합물을 10%NaHCO3으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고 농축하여 목적 화합물을 갈색 액체(4.6g)으로 얻었다.
LCMS: Mass found (M+, 268). 1H NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 9.04-9.02 (dd, J=3.92, 5.68, Hz, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 8.05-8.03 (d, J=7.72Hz, 1H), 7.87-7.86 (d, J=7.76Hz, 1H), 7.78-7.75 (dd, J=8.6, 12.8Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
중간체 C (반응식 4)의 대표적 합성법
Figure pct00018
tert -부틸 3-아미노-4-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (트랜스, 라세미체)
단계 1: 1-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-2-니트로-에탄올
MeOH (40ml) 내의 3-플루오로메톡시벤즈알데히드 (21.37 ml; 201.43 mmol; 1.00 eq.) 및 니트로메탄 (13.06 ml; 241.71 mmol; 1.20 eq.) 용액을 -10 ℃으로 냉각시켰다. H2O (20 ml) 내의 NaOH (8.46 g; 211.50 mmol; 1.05 eq.) 용액을 10min에 걸쳐 첨가하였고 온도는 5℃ 이하로 유지시켰다. 반응 혼합물을 -5℃ 에서 15min 동안 교반하였고, 이동안 반응 용액은 흰색 고체로 고체화되었다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, H2O (150 ml)로 희석하였다. 모든 고체가 용해되면, HCl (4M, 100 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM (300ml x 2)으로 추출하였다. 모아진 추출액을 브라인으로 세척하고 농축하여 원하는 1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-2-니트로-에탄올 34.8g를 제공하고, 수율 93%를 얻었다.
단계 2: 1- 트리플루오로메톡시 -3-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠
N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.30 g; 18.80 mmol)을 0℃에서 아세틱 무수물 (35.53 ml; 375.90 mmol) 내의 1-(3-플루오로메톡시페닐)-2-니트로에탄올(34.80 g; 187.95 mmol) 용액에 첨가하고 RT에서 72h 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반된 satd. NaHCO3 용액 (400 mL) 내로 부어 종결하였다. 원하는 중간체를 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 satd. NaHCO3, 브라인으로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과 및 농축하여 원하는 1-트리플루오로메톡시-3-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠 26.0 g을 제공하고 수율 83%를 얻었다.
단계 3: 트랜스-1-벤질-3-(3- 트리플루오로메톡시 -페닐)-4-니트로- 피롤리딘
N-벤질-1-메톡시-N-[(트리메틸실릴)메틸]메탄아민을 DCM (50ml) 내의 1-트리플루오로메톡시-3-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠 (6.00 g; 35.90 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, TFA (0.30 ml; 3.95 mmol)을 적가하고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 H2O 및 브라인으로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 물질을 Biotage (340 g 컬럼)를 통해 정제하고 헥산 내 5% EtOAc으로 용리하여 원하는 생성물 5.5g을 얻고, 수율 51%을 얻었다.
단계 4: (트랜스-1-벤질-4-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 일아민
트랜스-1-벤질-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)-4-니트로피롤리딘 (5.50 g; 18.31 mmol)을 MeOH (300 mL)에 용해시켰다. NH3 (30ml, 2.0M, MeOH 내)를 첨가하고, 용액을 H 큐브 (흐름 1.5min/min, H2로 채워짐, 50℃)를 통과시켰다. 반응 용액을 농축하여 트랜스-1-벤질-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일아민 4.6 g을 얻고, 수율 92%을 얻었다.
단계 5: 2-( 트리메틸실릴 )에틸 [트랜스-1-벤질-4-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 카바메이트
1-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}옥시)피롤리딘-2,5-디온(4.5 g; 17.37 mmol)을, 0℃에서 DCM (50 ml) 내의 트랜스-1-벤질-4-(3-트리플루오로메톡시페닐) 피롤리디닐-3-아민 (4.5 g; 16.87 mmol) 및 DIEA (4.5 ml; 25.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 RT로 가온하고 RT에서 1hr 동안 교반하였다. 반응 용액을 브라인으로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 물질을 Biotage으로 정제하고, 헥산 내의 EtOAc를 30 내지 60%의 그래디언트로 용리하여, 목적 화합물 6.0g를 얻고, 수율 99%를 얻었다.
단계 6: 2-( 트리메틸실릴 )에틸 [트랜스-4-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- - 카바메이트
AcOH (2 mL)를 EtOH (150 ml) 내의 2-(트리메틸실릴)에틸 [트랜스-벤질-4-(3-트리플루오로메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트 (2.50 g; 6.03 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 파쉐이커(par shaker, 60Psi) 위에 놓고, 2h 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 목적 화합물(1.96 g, 양적 수득율)을 제공하였다.
단계 7: Tert -부틸 트랜스-3-(3- 트리플루오로메톡시페닐 )-4-({[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ]카르보닐}아미노)- 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
디-tert-부틸 디카보네이트 (1.27 g; 5.82 mmol)를 DCM (100 ml) 내의 2-(트리메틸실릴)에틸 [트랜스-4-(3-플루오로메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트 (1.80 g; 5.55 mmol) 및 DIEA (2.2 ml; 12.26 mmol)의 용액에 첨가하고 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 Biotage을 통해 정제하고, 헥산 내의 20~60% EtOAc의 그래디언트로 용리하여, 목적 화합물 2.0 g을 제공하고, 수율 85%을 얻었다.
단계 8: tert -부틸 3-아미노-4-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (트랜스, 라세미체)
Tert-부틸 트랜스-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)-4-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}아미노)-피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.4 g; 5.76 mmol) 및 N,N,N-트리부틸부탄-1-아미늄 플루오라이드 (20.00 ml; 1.00 M; 20.00 mmol)를 MeOH에 용해시키고, RT에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 Biotage을 통해 정제하고 DCM 내의 MeOH를 5 내지 10% 그래디언트로 용리하여 목적 화합물(1.61 g, 수율 79%)을 제공하였다.
LC-MS (M + H = 346, obsd = 347). 1HNMR (DMSO - d6) δ 1.39(s, 9H), 1.55 (s, 1H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.24-3.26(m, 1H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.55-3.57 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 1H), 7.05-7.06 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.35-7.36 (m, 1H).
중간체 D (반응식 6)의 대표적 합성법
Figure pct00019
벤질 ((3-( 페닐카바모일 )피페리딘-3-일) 메틸 ) 카바메이트 ( 라세믹 )
단계 1: 3-(((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노) 메틸 )-1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 )-카르보닐)피페리딘-3- 카르복실산
DME (60ml) 내의 3-벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-피페리딘-3-카르복실산 히드로클로라이드 (2000.00 mg; 6.08 mmol; 1.00 eq.)에 DIEA (3.82 ml; 21.29 mmol; 3.50 eq.)를 첨가하였다. 15min 동안 교반 후에, 3-트리메틸실라닐-프로피온산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르를 첨가하였다(1628.18 mg; 6.69 mmol; 1.10 eq.). 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 추가로 50ml의 DME를 추가하고 이후 1% 시트르산, 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하여 목적 화합물(2462mg, 수율 85%)로서 맑은 ms를 나타낸 잔사를 얻었고, 이는 다음 단계 반응을 위해 직접적으로 사용되었다.
단계 2: 2-( 트리메틸실릴 )에틸 3-(((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노) 메틸 )-3-( 페닐카바모일 )피페리딘-1- 카르복실레이트
DCE (4.0ml) 내의 3-((((벤질옥시)카르보닐)아미노)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (2462.00 mg; 5.64 mmol; 1.00 eq.) 용액에 bis(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)포스핀 클로라이드 (1435.59 mg; 5.64 mmol; 1.00 eq.)를 첨가하였다. RT에서 15min 동안 교반 후에, DIEA (1.52 ml; 8.46 mmol; 1.50 eq.) 및 페닐아민 (525.18 mg; 5.64 mmol; 1.00 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50ml의 DCM에 첨가하고 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 잔사를 SNAP 컬럼(100g)으로 정제하고, 헥산 내의 20-50% EtOAc로 용리하여 목적 화합물(2600mg, 수율 90.1%)을 얻었다.
단계 3: 벤질 ((3-( 페닐카바모일 )피페리딘-3-일) 메틸 )카바메이트
THF 내의 2-(트리메틸실릴)에틸 3-((((벤질옥시)카르보닐)아미노)메틸)-3-(페닐카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1200.00 mg; 2.35 mmol; 1.00 eq.) 및 TBAF(10.00 ml; 9.38 mmol; 4.00 eq.)의 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 목적 화합물 (600mg, 69.6%)을 얻었다.
중간체 E (반응식 5)의 대표적 합성법
Figure pct00020
tert -부틸 3- 아미노메틸 -3- 페닐카바모일 - 피롤리딘 -1-카르복실레이트 (라세믹)
단계 1: 3-( 벤질옥시카르보닐아미노 - 메틸 )- 피롤리딘 -1,3-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르
3-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-피롤리딘-3-카르복실산, 히드로클로라이드 (2000.00 mg; 6.35 mmol; 1.00 eq.) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.77 ml; 8.26 mmol; 1.30 eq.)의 반응 혼합물을 t-BuOH (25.00 ml)에 현탁시키고, 이후 수성 2N NaOH(3.97 ml; 7.94 mmol; 1.25 eq.)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 75℃로 2시간 동안 가온(즉각적인 비등이 관찰됨)하였다. 반응 혼합물이 농축되었다. 잔사를 EtOAc (100ml)에 용해시키고 물 및 브라인으로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 농축 및 건조하여 3-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (2200mg, 89.4%)를 얻었다.
단계 2: 3-( 벤질옥시카르보닐아미노 - 메틸 )-3- 페닐카바모일 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DCE (40.0ml) 내의 3-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (2200.00 mg; 5.81 mmol; 1.00 eq.) 용액에, bis(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)포스핀 클로라이드 (1627.95 mg; 6.40 mmol; 1.10 eq.)를 첨가하였다. 15min 동안 교반 후, DIEA (1.25 ml; 6.98 mmol; 1.20 eq.) 및 페닐아민 (595.55 mg; 6.40 mmol; 1.10 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. DCM (100ml)을 첨가하였다. 용액을 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이는 정제를 위해 BIOTAGE(20-50 % EtOAc, 헥산 내)를 사용하여 목적 화합물 (1800mg, 68.3%)을 얻었다.
단계 3: tert -부틸 3- 아미노메틸 -3- 페닐카바모일 - 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
30ml의 메탄올 내의 3-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-3-페닐카바모일-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1200.00 mg; 2.65 mmol; 1.00 eq.)에 암모늄 포르메이트 (1668.40 mg; 26.46 mmol; 10.00 eq.) 및 10%Pd/C (wet) 1.2g를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1hr 동안 교반하고 이후 여과하였다. 여액을 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 DCM에 용해시키고 5% NaHCO3, 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하여 목적 화합물 (820mg, 97%)을 얻었다.
중간체 F (반응식 3)의 대표적인 합성법
Figure pct00021
tert -부틸 3-아미노-4-((3- 플루오로페닐 ) 카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (라세믹)
단계 1: 4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시카르보닐아미노 )- 피롤리딘 -1,3-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르 3-에틸 에스테르
물(16.50 ml) 및 MeOH (16.50 ml) 내의 4-(2-트리메틸실라닐-에톡시카르보닐아미노)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (4443.00 mg; 11.04 mmol; 1.00 eq.), LiOH.H2O (1389.45 mg; 33.11 mmol; 3.00 eq.)의 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 부분적 용매를 제거한 후, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 5% 시트르산, 이후 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하여 목적 화합물(3200mg, 77.4%)로서 밝은 노란색 오일을 얻었다.
단계 2: 3-(3- 플루오로 - 페닐카바모일 )-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시카르보닐아미노 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DCE (40.0ml) 내의 4-(2-트리메틸실라닐-에톡시카르보닐아미노)-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (3200.00 mg; 8.54 mmol; 1.00 eq.) 용액에, bis(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)포스핀 클로라이드 (2392.68 mg; 9.40 mmol; 1.10 eq.)를 첨가하였다. 15min 동안 교반 후에. DIEA (1.69 ml; 9.40 mmol; 1.10 eq.) 및 3-플루오로-페닐아민 (1044.40 mg; 9.40 mmol; 1.10 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc으로 희석하고, 세척, 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 SNAP (100g) 컬럼(헥산 내 EtOAc로 20-50 % 용리됨)을 사용하여 정제하여 목적 화합물 (1700mg, 42.5%)을 얻었다.
단계 3: tert -부틸 3-아미노-4-(3- 플루오로 -페닐카바모일)- 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
3-(3-플루오로-페닐카바모일)-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시카르보닐아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1700.00 mg; 3.64 mmol; 1.00 eq.)에 TBAF(2851.67 mg; 10.91 mmol; 3.00 eq.) (THF 11ml 내에서 1.0M)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 브라인, 5% NaHCO3, 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 여기에 에테르(5ml)을 첨가하였다. 침전된 흰색 고체를 여과하여 목적 화합물(710mg, 60.4%)을 얻었다.
중간체 G (반응식 7)의 대표적 합성법
Figure pct00022
N-(3,4- 디클로로벤질 ) 피롤리딘 -3-아민 (라세믹)
단계 1: tert -부틸 3-((3,4-디클로로벤질)아미노) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
메탄올 (10.00 ml) 및 아세트산 (1.00 ml) 내의 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g; 8.05 mmol; 1.00 eq 및 3,4-디클로로벤즈알데히드 (1339.00 mg; 7.65 mmol; 0.95 eq.) 용액을 30분동안 대기 온도에서 교반하고, 이후 소듐시아노보로히드라이드(9.66 ml; 9.66 mmol; 1.20 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 추가로 12시간 더 교반하고 이 때에 수성 암모니아(30mL)에 부어 반응을 종결하였다. 얻어진 무기 침전물을 여과해 제거하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 남은 수성층을 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 수집된 유기 추출물을 브라인 (50 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조, 여과 및 진공 내에서 농축하였다. 얻어진 오일을 플래시 크로마토그래피로 정제하였으며, 헥산 내의 에틸 아세테이트의 그래디언트를 사용한 실리콘 컬럼을 사용하여 원하는 중간체, tert-부틸 3-((3,4-디클로로벤질)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.47g; 7.16mmol; 88.9%)를 맑은 점성 오일로 얻었다. LC-MS (M+H =346, obsd. =288 (M-57))
단계 2: N-(3,4- 디클로로벤질 ) 피롤리딘 -3-아민
디클로로메탄 (3 mL) 내의 tert-부틸 3-((3,4-디클로로벤질)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq)에 트리플루오로아세트산 (0.04 mL; 0.58 mmol; 2.00 eq)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 아르곤 인렛을 장착시키고 TLC(10% 메탄올, 디클로로메탄 내)로 결정시 완결된 것으로 보일 때까지 교반하였다. 반응 완결이 되면, 용액을 진공 내에서 농축하여 건조 잔사로 만들고, 이후 디클로로메탄으로 수집하여 농축(x3)하여 원하는 중간체 G를 TFA 염으로서 정량적 수율로 얻었다. LC-MS (M+H =246, obsd. =246).
식(I)에 따른 실시예 화합물
Figure pct00023
실시예 1 5-((4-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (트랜스_라세믹)
단계 1: Tert -부틸 3-((8- 시아노 - 퀴나졸린 -5-일)아미노)-4-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (트랜스_ 라세믹 )
NMP (2ml) 내의 중간체 A (100.00 mg; 0.43 mmol; 1.00 eq.), tert-부틸 3-아미노-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (트랜스_라세믹) (155.38 mg; 0.45 mmol; 1.05 eq.) 및 DIEA (0.15 ml; 0.85 mmol; 2.00 eq.)의 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 pre-HPLC로 정제하여, 목적 화합물(120 mg, 56.8%)을 얻었다.
단계 2: Tert -부틸 3-((8- 카바모일퀴나졸린 -5-일)아미노)-4-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (트랜스_ 라세믹 )
Tert-부틸 3-(8-시아노-퀴나졸린-5-일아미노)-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카르복실레이트 (100.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)를 DMSO (8ml) 내에서 수성 2.0M NaOH (1ml; 2.00 mmol; 10.00 eq.) 및 수성 35% H2O2 (0.19 ml; 2.00 mmol; 10.00 eq.)으로 40℃에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 pre-HPLC로 정제하여 목적 화합물(58mg, 56.0%)을 얻었다.
단계 3: 5-((4-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (트랜스_ 라세믹 )
Tert-부틸 3-((8-카바모일퀴나졸린-5-일)아미노)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (트랜스_라세믹) 58.0mg에 1ml의 메탄올, 및 1ml의 4.0M HCl이 용해된 디옥산을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고 이를 아세토니트릴로 처리하여 실시예 1 (42mg)을 HCl 염으로서 얻었다. LC-MS (M+H = 418, obsd. = 418). 1HNMR: (DMSO) δ10.12(s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.32 (1s, 1H), 8.49-8.51 (d, 2H), 8.05-8.07 (d, 1H), 7.67-7.70(d, 2H), 7.38-7.40(d, 2H), 6.72-6.7 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 3.77-3.81 (m, 3H), 3.35-3.40(m, 1H), 3.15-3.25(m, 1H), 3.20(s, 1H).
P70S6K IC50: 23 nM
Figure pct00024
실시예 2 5-((4-(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (트랜스_라세믹)
목적 화합물은 tert-부틸 3-아미노-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(트랜스_라세믹)과 결합시키는 것에 의해 실시예 1의 제조방법에 대해 설명된 방법에 따라 합성되었다.
LC-MS (M+H = 386,obsd. = 386/388).
P70S6K IC50: 160 nM
Figure pct00025
실시예 3 5-((4- 페닐피페리딘 -3-일)아미노) 퀴나졸린 -8-카르복사마이드 (트랜스_라세믹)
목적 화합물은, tert-부틸 3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (트랜스_라세믹)과 결합하는 것에 의해 실시예 1의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS. (M+H = 348, obsd = 348).
P70S6K IC50: 4.1 nM
Figure pct00026
실시예 4 5-((4-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페리딘-3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드(트랜스_라세믹)
목적 화합물은, tert-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (트랜스_라세믹)과 결합하는 것에 의해 실시예 1의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS. (M+H = 434, obsd.=434). 1HNMR: (DMSO) δ 9.85 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.24-9.26 (d, 2H), 8.50-8.52 (d, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.47-7.49(d, 1H), 7.29-7.30 (d, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 4.50-4.55 (d, 1H), 3.58-3.60 (m, 1H), 3.46-3.49 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.12-3.14(m, 1H), 2.80-2.84 (m, 1H), 2.30-2.35 (m, 1H).
P70S6K IC50: 5.9 nM
Figure pct00027
실시예 5 5-(((3R)-4-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페리딘-3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (키럴, 완전한 구조가 알려지지 않은 실시예 4의 엔안티오머 중 하나)
목적 화합물은 실시예 4의 키럴 크로마토그래피를 통해 분리되었다.
LC-MS (M+H = 434, obsd.= 434).
P70S6K IC50: 9.9 nM
Figure pct00028
실시예 6 5-(((3S,4S)-4-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (키럴, 완전한 구조가 알려지지 않은 실시예 4의 두번째 엔안티오머)
목적 화합물은 실시예 4의 키럴 크로마토그래피로 분리되었다. LC-MS (M+H = 434, obsd.= 434).
P70S6K IC50: 54 nM
Figure pct00029
실시예 7 (S)-5-((1-(3- 플루오로페닐 )-2-( 메틸아미노 )에틸)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 ( 키럴 )
NMP (1ml) 내의 A (100.00 mg; 0.43 mmol; 1.00 eq.),N-[(S)-2-아미노-2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-니트로-벤젠술폰아미드(152.24 mg; 0.45 mmol; 1.05 eq.) 및 DIEA (0.15 ml; 0.85 mmol; 2.00 eq.)의 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 냉각하고 이후 물에 붓고, EtOAc로 추출하고 브라인으로 세척, 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 SNAP 컬럼(25g, 20-80%의 EtOAc가 용해된 헥산으로 용리됨)으로 정제하여 N-[(S)-2-(8-시아노-퀴나졸린-5-일아미노)-2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-N-메틸-4-니트로-벤젠술폰아미드(120mg)를 얻었다.
DMSO (8ml) 내의 N-[(S)-2-(8-시아노-퀴나졸린-5-일아미노)-2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-N-메틸-4-니트로-벤젠술폰아미드 (120.00 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) 교반된 용액에 수성 2.0M NaOH(0.59ml; 1.18 mmol; 5.00 eq.) 및 수성 35% 히드로겐 퍼옥시드 (0.14 ml; 1.42 mmol; 6.00 eq.)를 첨가하고 40℃에서 계속해서 교반하였다. 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 얻고, 이후 아세토니트릴 (2ml), 티오페놀(0.1ml), CsCO3 (200mg)을 첨가하고 40℃에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 prep HPLC로 정제하여 목적 생성물을 얻었다.
LC-MS (M+H = 434, obsd.= 434).
P70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00030
실시예 8 5-(4-(2-아미노-1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에틸)피페라진-1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을 4-니트로-N-(2-(피페라진-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)벤젠술폰아미드와 결합시키고, 이어서 가수분해 및 탈보호에 의해 실시예 7의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 445, obsd= 445).
P70S6K IC50: 210 nM
Figure pct00031
실시예 9 5-(3-아미노-3-((2,4- 디플루오로벤즈아미도 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 ( 라세믹 )
목적 화합물을, N-((3-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-2,4-디플루오로벤즈아미드와 결합시키고, 이어서 니트릴 가수분해하여 실시예 1의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 427, obsd = 427).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00032
실시예 10 5-(3-아미노-3-((4- 플루오로 -2- 히드록시벤즈아미도 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 ( 라세믹 )
목적 화합물을 실시예 9의 합성법으로부터 부산물로서 분리하였다.
LC-MS (M+H = 425, obsd = 425).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00033
실시예 11 5-(3-( 아미노메틸 )-3-( 페닐카바모일 )피페리딘-1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 ( 라세믹 )
목적 화합물을, 벤질 ((3-(페닐카바모일)피페리딘-3-일)메틸)카바메이트와 결합시키고, 이어서 가수분해 및 탈보호에 의해 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 404, obsd = 405).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00034
실시예 12 5-(((3-( 페닐카바모일 ) 피롤리딘 -3-일) 메틸 )아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 ( 라세믹 )
목적 화합물을, tert-부틸 3-(아미노메틸)-3-(페닐-카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트와 결합시켜 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다. (라세믹. LC-MS (M+H =390, obsd.= 391).
p70S6K IC50: 650 nM
Figure pct00035
실시예 13 5-((-4-((3-플루오로페닐) 카바모일 ) 피롤리딘 -3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (트랜스_라세믹)
목적 화합물을 tert-부틸 3-아미노-4-((3-플루오로페닐)카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (트랜스_ 라세믹)과 결합시켜 실시예1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =395, obsd. = 395).
p70S6K IC50: 290 nM
Figure pct00036
실시예 14 5-(((4-( 페닐카바모일 )피페리딘-4-일) 메틸 )아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 ( 라세믹 )
목적 화합물을, 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(아미노메틸)-4-(페닐카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (라세믹)과 결합시켜 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =404, obsd. = 405).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00037
실시예 15 5-(3-아미노-3-( 페닐카바모일 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8-카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, tert-부틸 (3-(페닐카바모일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (라세믹)과 결합시켜 실시예 1의 제조에 대해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =377,obsd. = 377).
p70S6K IC50: 2300 nM
Figure pct00038
실시예 16 (S)-5-((1-(3- 플루오로페닐 )-2-(메틸아미노)에틸)아미노)퀴놀린-8- 카르복사마이드 ( 키럴 )
5-브로모-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (600.00 mg; 2.25 mmol; 1.00 eq.), N-[(S)-2-아미노-2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-N-메틸-4-니트로-벤젠술폰아미드 (876.48 mg; 2.48 mmol; 1.10 eq.), 포타슘 포스페이트, 3염기성(957.26 mg; 4.51 mmol; 2.00 eq.), 디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)-포스판 (214.99 mg; 0.45 mmol; 0.20 eq.), 팔라듐 (+2) 아세테이트(50.62 mg; 0.23 mmol; 0.10 eq.) 및 톨루엔 (5ml)의 반응 혼합물을 마이크로웨이프 튜브 내에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 prep HPLC(염기성 조건)으로 정제하여 (S)-5-{1-(3-플루오로-페닐)-2-[메틸-(4-니트로-벤젠술포닐)-아미노]-에틸아미노}-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 (250mg)을 얻었다.
LC-MS (M+H =339,obsd. = 339).
상기 메틸 에스테르 (250.00 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.)를 7.0M 암모니아가 용해된 MeOH(15.00 ml)에 첨가하고, 50℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 pre HPLC로 정제하여, (S)-5-{1-(3-플루오로-페닐)-2-[메틸-(4-니트로-벤젠술포닐)-아미노]-에틸아미노}-퀴놀린-8- 카르복사마이드를 얻고, 이를 아세토니트릴 (5ml)에 용해시키고, 벤젠티올(204.58 mg; 1.86 mmol; 4.00 eq.) 및 Cs2CO3 (605.00 mg; 1.86 mmol; 4.00 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 작업 후, 잔사를 prep HPLC로 정제하여 실시예 16 (30mg, 19%)를 얻었다.
LC-MS (M+H =339, obsd=339).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00039

실시예 17 5-((-4-(퀴놀린-7-일) 피롤리딘 -3-일)아미노)퀴놀린-8- 카르복사마이드 (트랜스_라세믹)
목적 화합물을, 실시예 16의 제조를 위해 설명된 방법에 따라, tert-부틸 3-아미노-4-(퀴놀린-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (트랜스_ 라세믹)와 결합된 메틸 5-브로모퀴나졸린-8-카르복실레이트를 사용하고, 메틸에스테르를 NH3가 용해된 MeOH로 아미드로 전환시키고, 이어서 N-Boc 탈보호하여 실시예 17을 합성하였다.
LC-MS (M+H =384, obsd= 384).
p70S6K IC50: 190 nM
Figure pct00040

실시예 18 5-(3- 페닐피페라진 -1-일)퀴놀린-8- 카르복사마이드 ( 라세믹 )
목적 화합물을, tert-부틸 2-페닐피페라진-1-카르복실레이트과 결합된 메틸 5-브로모퀴나졸린-8-카르복실레이트을 사용하여 실시예 16의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성되었으며, 이를 메틸 에스테르를 NH3가 용해된 MeOH로 아미드로 전환시키고, 이어서 N-Boc 탈보호하여 실시예 18을 얻었다.
LC-MS. (M+H = 333, obsd = 333).
p70S6K IC50: 670 nM
Figure pct00041

실시예 19 5-((3- 페닐아제티딘 -3-일)아미노)퀴놀린-8- 카르복사마이드
목적 화합물을 tert-부틸 3-아미노-3-페닐아제티딘-1-카르복실레이트 (라세믹)과 결합된 메틸 5-브로모퀴나졸린-8-카르복실레이트를 사용하고, 메틸 에스테르가 NH3가 용해된 MeOH로 아미드로 전환시키고, 이어서 N-Boc 탈보호하여,실시예 16의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하여, 실시예 19를 얻었다.
LC-MS (M+H =319, obsd = 319).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00042

실시예 20 5-(((3-( 페닐카바모일 ) 피롤리딘 -3-일) 메틸 )아미노)퀴놀린-8- 카르복사 마이드 (라세믹)
목적 화합물을, tert-부틸 3-(아미노메틸)-3-(페닐카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (라세믹)과 결합된 메틸 5-브로모퀴나졸린-8-카르복실레이트를 사용하여 실시예 16의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성되었고, 메틸에스테르는 NH3가 용해된 MeOH로 아미드로 전환되고, 이어서 N-Boc 탈보호되어 실시예 20을 얻었다.
LC-MS (M+H =390, obsd. = 390).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00043
실시예 21 5-((-4-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)아미노)퀴놀린-8- 카르복사마이드 (라세믹_트랜스)
5-브로모-퀴놀린-8-카르보니트릴 (200.00 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq), (3-아미노-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.41 ml; 1.03 mmol; 1.20 eq.) (트랜스_라세믹), 소듐; 2-메틸-프로판-2-올레이트 (181.43 mg; 1.89 mmol; 2.20 eq.), 및 디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)-포스판 (122.73 mg; 0.26 mmol; 0.30 eq.)이 용해된 톨루엔 (5ml)의 반응 혼합물을 마이크로웨이브 튜브 내에서 탈기하고, 이어서 Pd2(dba)3 (74.02 mg; 0.13 mmol; 0.15 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하고, 100℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에 넣었다. 반응 혼합물을 농축하고 DMSO 내에 재 용해시키고, prep HPLC(염기성 조건, 물 내의 70-75% 아세토니트릴)로 정제하여 3-(8-시아노-퀴놀린-5-일아미노)-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (트랜스_라세믹) (150mg, 35%)을 얻었다.
3-(8-시아노-퀴놀린-5-일아미노)-4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (트랜스_라세믹) (136.00 mg; 0.27 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 농축된 설페이트산(2.00 ml; 37.52 mmol; 137.53 eq.)의 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 냉각시키고 부셔진 얼음에 부었다. 고형 소듐히드록시드를 첨가하여 PH=9로 조절하였다. 분리된 오일을 prep HPLC로 정제하여 실시예 21(15mg)를 얻었다.
LC-MS(M+H =417, obsd= 417).
p70S6K IC50: 22 nM
Figure pct00044
실시예 22 5-(((4S)-4-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)아미노)퀴놀린-8- 카르복사마이드 (키럴, 알려지지 않은 완전한 구조의 실시예 21의 1st 엔안티오머)
목적 화합물을 라세믹 실시예 21의 키럴 크로마토그래피로 분리하였다. LC-MS (M+H =417, obsd= 417).
p70S6K IC50: 31 nM
Figure pct00045

실시예 23 5-(((3S,4R)-4-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)아미노)퀴놀린-8- 카르복사마이드 (키럴, 알려지지 않은 완전 구조의 실시예 21의 2nd 엔안티오머)
목적 화합물을 실시예 21의 키럴 크로마토그래피를 통해 분리하였다.
LC-MS (M+H =417, obsd= 417). 1HNMR: (DMSO) δ 9.92 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.20-8.23 (d, 1H), 7.98-8.00(d, 1H), 7.30-7.32 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.80-6.82 (d, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.30(t, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H).
p70S6K IC50: 690 nM
Figure pct00046

실시예 24 5-((-4-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)아미노)퀴놀린-8- 카르복사마이드 (라세믹_시스)
목적 화합물을, 실시예 21의 합성법으로부터 부산물로서 분리하였다.
LC-MS. (M+H =417, obsd. = 417).
p70S6K IC50: 23 nM
Figure pct00047

실시예 25 5-((4-(3- 플루오로페닐 )피페리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8- 카르복사마이드 (라세믹_트랜스)
목적 화합물을, tert-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (트랜스_라세믹)과 결합된 메틸 5-브로모퀴나졸린-8-카르복실레이트를 사용하여 실시예 16의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였고, 메틸 에스테르가 NH3가 용해된 MeOH를 사용하여 아미드로 전환되고, 이어서 N-Boc 탈보호되어 실시예 25를 얻었다.
LC-MS (M+H =365, obsd.= 365).
p70S6K IC50: 520 nM
Figure pct00048

실시예 26 5-(((4R)-4-(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-일)아미노)퀴놀린-8- 카르복사마이드 (라세믹_트랜스)
목적 화합물을, tert-부틸 3-아미노-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (트랜스_라세믹)와 결합된 메틸 5-브로모퀴나졸린-8-카르복실레이트를 사용하여 실시예 16의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였고, NH3가 용해된 MeOH로 메틸에스테르를 아미드로 전환시키고, 이어서 N-Boc 탈보호로 실시예 26을 얻었다.
LC-MS. (M+H =385, obsd= 384/386).
p70S6K IC50: 350 nM
Figure pct00049

실시예 27 5-((4S)-4-(3- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카르복사미도 )퀴놀린-8- 카르복사마이드 (키럴, 절대적으로)
5-아미노-퀴놀린-8-카르보니트릴 (1000.00 mg; 4.29 mmol; 1.00 eq.)가 용해된 황산(5.00 ml; 93.80 mmol; 21.86 eq.)의 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 냉각시키고 얼음에 붓고 2N 소듐히드록시드로 PH=9까지 중성화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 5-아미노퀴놀린-8-카르복사마이드 (800mg, 수율 74.3%)을 얻었다.
tert-부틸 (3R,4S)-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (125.00 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.)가 용해된 DCE (4.0ml)용액에, bis(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)포스핀 클로라이드 (102.87 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반 후에, DIEA (0.15 ml; 0.81 mmol; 2.00 eq.) 및 5-아미노퀴놀린-8-카르복사마이드 (75.65 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 prep HPLC으로 정제하여 (4S)-tert-부틸 3-((8-카바모일퀴놀린-5-일)카바모일)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트을 얻고, 여기에 1ml 4.0M HCl 및 1ml 메탄올을 첨가하고, RT에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, Ph 7까지 중화시키고 prep HPLC로 정제하여 실시예 27을 얻었다. (M+H =479, obsd= 479).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00050

실시예 28 5-((4S)-4- 페닐피롤리딘 -2- 카르복사미도 )퀴놀린-8- 카르복사마이드
(키럴, 절대적으로)
목적 화합물을, (4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피롤리딘-2-카르복실산과 결합된 5-아미노퀴놀린-8-카르복사마이드를 사용하여 실시예 27의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였고, 이어서 보호기를 제거하여 실시예 28을 얻었다.
LC-MS. (M+H =361, obsd= 361).
p70S6K IC50: 578 nM

실시예 29 5-(2-아미노-2- 페닐아세트아미도 )퀴놀린-8- 카르복사마이드 ( 라세믹 )
목적 화합물을 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세트산가 결합된 5-아미노퀴놀린-8-카르복사마이드를 사용하여 실시예 27의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였고, 이어서 보호기를 제거하여 실시예 29를 얻었다.
LC-MS (M+H =321, obsd= 321).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00052

실시예 30 5-((3S)-3- 페닐아제티딘 e-2- 카르복사미도 )퀴놀린-8- 카르복사마이드 (키럴, 절대적으로)
목적 화합물을, (3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-페닐아제티딘-2-카르복실산과 결합된 5-아미노퀴놀린-8-카르복사마이드를 사용하여 실시예 27의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였고, 탈-Boc를 하여 실시예 30을 얻었다.
LC-MS (M+H =347, obsd= 347).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00053

실시예 31 5-(4- 플루오로벤질아미노 )-퀴놀린-8- 카르복사마이드
무수 DMF (2 mL) 내의 5-아미노퀴놀린-8-카르복사마이드 (120 mg, 0.64 mmol) 용액에 4-플루오로벤질 브로마이드 (242.34 mg, 1.28 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (531.56 mg, 3.85 mmol)를 첨가하였다. 상기 서스펜션을 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 MeOH (4 mL)으로 희석하고 고체를 여과하였다. 조생성물을 역상 HPLC로 정제하고 실시예 31(90mg)를 얻었다.
LC-MS (M+H =296, obsd= 296).
p70S6K IC50: 875 nM
Figure pct00054

실시예 32 5-(2- 플루오로벤질아미노 )-퀴놀린-8- 카르복사마이드
목적 화합물을 실시예 31의 제조를 위한 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =296, obsd= 296).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00055

실시예 33 5-(3- 플루오로벤질아미노 )-퀴놀린-8- 카르복사마이드
목적 화합물을 실시예 31의 제조를 위한 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =296, obsd= 296).
p70S6K IC50: 369 nM
Figure pct00056

실시예 34 5-(3- 클로로벤질아미노 )-퀴놀린-8- 카르복사마이드
목적 화합물을 실시예 31의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =312, obsd= 312).
p70S6K IC50: 140 nM
Figure pct00057

실시예 36 5-(3,4,5- 트리플루오로벤질아미노 )-퀴놀린-8- 카르복사마이드
목적 화합물을 실시예 31의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =332, obsd. = 332).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00058

실시예 37 5-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸벤질아미노 )-퀴놀린-8- 카르복사마이드
목적 화합물을 실시예 31의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =364, obsd. = 364).
p70S6K IC50: 695 nM
Figure pct00059

실시예 38 5-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸벤질아미노 )-퀴놀린-8- 카르복사마이드
목적 화합물을 실시예 31의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =380, obsd. = 380).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00060

실시예 39 5-((1- 페닐 - 2(피롤리딘-1-일)에틸 )아미노-퀴놀린-8- 카르복사마이드
목적 화합물을 실시예 31의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =361, obsd. = 361).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00061

실시예 40 5-( 페닐에틸아미노 )-퀴놀린-8- 카르복사마이드
목적 화합물을, 실시예 31의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =292, obsd. = 292).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00062

실시예 41 5-( 페닐프로필아미노 )-퀴놀린-8- 카르복사마이드
목적 화합물을 실시예 31의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =306, obsd. =306).
p70S6K IC50: >1000 nM
Figure pct00063

실시예 42 5-( 벤질아미노 )퀴놀린-8- 카르복사마이드
목적 화합물을 실시예 31의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =278, obsd= 278).
p70S6K IC50: 680 nM
Figure pct00064

실시예 43 5-[3-아미노-3-[(4- 플루오로페닐 ) 카바모일 ] 피롤리딘 -1-일] 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 3-아미노-N-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복사마이드 (라세믹)과 결합시키고 이어서 니트릴 중간체를 가수분해하여, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =395, obsd. = 395). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.03 (s, 0H), 9.76 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 9.24 - 9.17 (m, 1H), 8.54 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 16.2, 7.4 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 16.7, 9.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 1.45 - 1.18 (m, 1H).
p70S6K IC50: 1200 nM
Figure pct00065

실시예 44 5-(3-아미노-3-((3,4- 디플루오로페닐 ) 카바모일 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 3-아미노-N-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복사마이드 (라세믹)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체를 가수분해하여, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =413, obsd. = 413). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.79 - 9.71 (m, 2H), 9.21 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 13.3, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 19.7, 9.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 16.5, 9.7 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 8.5 Hz, 1H).
p70S6K IC50: 1300 nM
Figure pct00066

실시예 45 5-(3-아미노-3-((3- 플루오로페닐 ) 카바모일 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 3-아미노-N-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복사마이드 (라세믹)와 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체를 가수분해 하여, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =395, obsd. = 395). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.48 (s, 1H), 9.76 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 9.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.55 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 28.9, 10.7 Hz, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.76 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 19.8, 11.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.93 - 3.73 (m, 2H), 3.69 (d, J = 10.3 Hz, 1H).
p70S6K IC50: 2000 nM
Figure pct00067
실시예 46 5-(3-아미노-3-((4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 카바모일 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 3-아미노-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-페닐)피롤리딘-3-카르복사마이드 (라세믹)와 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체를 가수분해 하여 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =395, obsd. = 395). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 - 9.68 (m, 2H), 9.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 16.7, 9.7 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
p70S6K IC50: 270 nM
Figure pct00068
실시예 47 5-(3-(2- 페닐아세트아미도 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 2-페닐-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드 (라세믹)와 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체를 가수분해하여 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 376, obsd = 376). 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 9.75 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 9.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 1H), 8.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23 (td, J = 15.7, 8.0 Hz, 5H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.21 (dd, J = 12.6, 6.0 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
p70S6K IC50: 7900 nM
Figure pct00069
실시예 48 5-(3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, N-(피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (라세믹)와 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체를 가수분해하여, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 430, obsd = 430). 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 9.81 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 2.99 (s, 0H), 2.54 (s, 2H), 2.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 1H).
p70S6K IC50: 2200 nM
Figure pct00070
실시예 49 5-(3-( 벤질(2-(디메틸아미노)에틸)카바모일 )피롤리딘-1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, N-벤질-N-(2-(디메틸아미노)에틸)피롤리딘-3-카르복사마이드 (라세믹)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체를 가수분해하여, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 447, obsd = 447). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 2H), 9.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 5H), 6.88 (dd, J = 23.8, 8.7 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.65 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 23.2, 16.7, 8.5 Hz, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.57 (d, J = 44.4 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 14.9, 7.8 Hz, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.54 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 3H), 2.12 (d, J = 14.3 Hz, 5H).
p70S6K IC50: 1600 nM
Figure pct00071

실시예 50 5-(3-(3,4- 디플루오로벤즈아미도 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 3,4-디플루오로-N-(피롤리딘-3-일)벤즈아미드 (라세믹)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체를 가수분해하여, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 398, obsd = 398). 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 9.81 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 16.9, 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.74 (dd, J = 10.7, 4.3 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
p70S6K IC50: 380 nM
Figure pct00072

실시예 51 5-(3-(2-(4- 플루오로페닐 ) 아세트아미도 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 2-(4-플루오로페닐)-N-(피롤리딘-3-일)-아세트아미드 (라세믹)와 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체를 가수분해하여 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 394, obsd = 394). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.76 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.54 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 1.99 (s, 1H).
p70S6K IC50: 5400 nM
Figure pct00073

실시예 52 5-(3-((3,4- 디클로로벤질 )아미노) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, N-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-아민 (라세믹)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체를 가수분해하여, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 417, obsd = 417). 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 9.73 (s, 2H), 9.18 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.4, 5.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.54 (dd, J = 10.3, 3.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
p70S6K IC50: 490 nM
Figure pct00074

실시예 53 5-(3-((3,4- 디클로로벤질 )( 메틸 )아미노) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, N-(3,4-디클로로벤질)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (라세믹)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체를 가수분해하여 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 431, obsd = 431). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.78 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 9.21 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 0.08 (s, 1H).
p70S6K IC50: 570 nM
Figure pct00075

실시예 54 5-(3-((3,4- 디플루오로벤즈아미도 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴를 3,4-디플루오로-N-(피롤리딘-3-일메틸)-벤즈아미드 (라세믹)와 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체를 가수분해하여 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 412, obsd = 412). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 (s, 1H), 9.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 11.5, 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 3H), 3.65 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 1H), 3.41 (dtd, J = 19.7, 13.3, 6.1 Hz, 2H), 2.63 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.16 (td, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 1.85 (dq, J = 15.2, 7.5 Hz, 1H).
p70S6K IC50: 233 nM
Figure pct00076

실시예 55 5-(3-((2- 플루오로 -4-(트리플루오로메틸) 벤즈아미도 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 2-플루오로-N-(피롤리딘-3-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (라세믹)와 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체를 가수분해하여, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 462, obsd = 462). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.75 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.8 Hz 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.14 (dt, J = 19.7, 7.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H).
p70S6K IC50: 290 nM
Figure pct00077

실시예 56 5-(3-( 아미노메틸 )피페리딘-1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 3-N-boc-아미노메틸 피페리딘 (라세믹)와 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체를 가수분해하여, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 287, obsd. = 286.2/287.2).
P70S6K IC50: 56000 nM AKT IC50: >100000 nM
Figure pct00078

실시예 57 5-((1-(m- 톨릴 )피페리딘-4-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴과 1-(m-톨릴)피페리딘-4-아민을 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체를 가수분해하여 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 363, obsd. = 362.2/363.3).
P70S6K IC50: 22000 nM AKT IC50: >100000 nM
Figure pct00079

실시예 58 5-((1- 메틸피롤리딘 -3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 1-메틸피롤리딘-3-아민 (라세믹)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체를 가수분해하여 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 273, obsd. = 272.1/273.1).
P70S6K IC50: 20000 nM AKT IC50: >100000 nM
Figure pct00080

실시예 59 5-(3-(( 메틸아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 tert-부틸 메틸(피페리딘-3-일메틸)카바메이트 (라세믹)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 300, obsd. = 300.1/301.1).
P70S6K IC50: 5900 nM AKT IC50: 18000 nM
Figure pct00081

실시예 60 (R)-5-(( 피롤리딘 -3- 일메틸 )아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (키럴)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 (S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트와 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 273, obsd. = 272.1/273.1).
P70S6K IC50: 4800 nM AKT IC50: >100000 nM
Figure pct00082

실시예 61 (S)-5-(( 피롤리딘 -3- 일메틸 )아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (키럴)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 (R)-tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트와 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 273, obsd. = 272.1/273.1).
P70S6K IC50: 1700 nM AKT IC50: >100000 nM
Figure pct00083

실시예 62 5-((피리딘-3- 일메틸 )아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드
목적 화합물을 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 피리딘-3-일메탄아민과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 279, obsd. = 280.1/281.1).
P70S6K IC50: 1600 nM AKT IC50: 70000 nM
Figure pct00084

실시예 63 5-((3- 클로로벤질 )아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 (3-클로로페닐)메탄아민과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 313, obsd. = 313.1/314.1).
P70S6K IC50: 59.2 nM AKT IC50: 12000 nM
Figure pct00085

실시예 64 5-(3- 펜에틸피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 3-펜에틸피롤리딘 (라세믹)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 347, obsd. = 347.2/348.2).
P70S6K IC50: 240 nM AKT IC50: 3100 nM
Figure pct00086

실시예 65 5-(3-( 벤질옥시 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 3-(벤질옥시)피롤리딘 (라세믹)와 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 349, obsd. = 349.1/350.1).
P70S6K IC50: 710 nM AKT IC50: >100000 nM
Figure pct00087

실시예 66 5-(3-히드록시-3- 페닐피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 3-페닐피롤리딘-3-올 (라세믹)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 335, obsd. = 335.1/336.1).
P70S6K IC50: 1800 nM AKT IC50: >100000 nM
Figure pct00088

실시예 67 5-((3S,4R)-3-( 히드록시메틸 )-4-(m- 톨릴 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8-카르복사마이드 (키럴)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 ((3S,4R)-4-(m-톨릴)피롤리딘-3-일)메탄올과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 363, obsd. = 363.2/364.1).
P70S6K IC50: 190 nM AKT IC50: 8200 nM
Figure pct00089
실시예 68 5-((2-(3- 클로로페닐 )-2-(디메틸아미노)에틸)아미노) 퀴나졸린 -8-카 르복사마이 드 (라세믹)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 1-(3-클로로페닐)-N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (라세믹)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 370, obsd. = 370.1/371.1).
P70S6K IC50: 2600 nM AKT IC50: >100000 nM
Figure pct00090

실시예 69 5-((2- 페닐 -2-(피페라진-1-일)에틸)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 tert-부틸 4-(2-아미노-1-페닐에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (라세믹)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 363, obsd. = 363.2/364.1).
P70S6K IC50: 170 nM AKT IC50: 10000 nM
Figure pct00091

실시예 70 5-((3-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-4-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (디아스테레오머릭 라세믹 혼합물)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 tert-부틸 4-아미노-3-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (디아스테레오머릭 라세믹 혼합물)와 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 366, obsd. = 366.1/367.2).
P70S6K IC50: 550 nM AKT IC50: 2500 nM
Figure pct00092

실시예 71 5-((4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)아미노) 퀴나졸린 -8-카르복사마이드 (디아스테레오머릭 라세믹 혼합물)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 tert-부틸 3-아미노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (디아스테레오머 라세믹 혼합물)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 402, obsd. = 402.2).
P70S6K IC50: 21 nM AKT IC50: 4500 nM
Figure pct00093

실시예 72 5-((4-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (디아스테레오머릭 라세믹 혼합물)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 tert-부틸 3-아미노-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (디아스테레오머릭 라세믹 혼합물)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 418, obsd. = 418.2/418.9).
P70S6K IC50: 100 nM AKT IC50: >100000 nM
Figure pct00094

실시예 73 5-((4-(m- 톨릴 )피페리딘-3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (디아스테레오머릭 라세믹 혼합물)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 tert-부틸 3-아미노-4-(m-톨릴)피페리딘-1-카르복실레이트 (디아스테레오머ic 라세믹 혼합물)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 362, obsd. = 362.2/363.2).
P70S6K IC50: 390 nM AKT IC50: 9000 nM
Figure pct00095

실시예 74 5-((4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페리딘-3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (디아스테레오머릭 라세믹 혼합물)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 tert-부틸 3-아미노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (디아스테레오머릭 라세믹 혼합물)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 416, obsd. = 416.2/417.2).
P70S6K IC50: 140 nM AKT IC50: 2100 nM
Figure pct00096

실시예 75 5-((4-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피페리딘-3-일)아미노) 퀴나졸린 -8-카르복사마이드 (디아스테레오머릭 라세믹 혼합물)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 tert-부틸 3-아미노-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (디아스테레오머ic 라세믹 혼합물)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 400.8, obsd. = 400.2).
P70S6K IC50: 8.1 nM AKT IC50: 130 nM
Figure pct00097

실시예 76 5-((4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )피페리딘-3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (디아스테레오머릭 라세믹 혼합물)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 tert-부틸 3-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (디아스테레오머 라세믹 혼합물)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 400.8, obsd. = 400.1/401.1).
P70S6K IC50: 33 nM AKT IC50: 570 nM
Figure pct00098

실시예 77 5-(((3R,4R)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )피페리딘-3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (키럴, 알려지지 않은 완전한 구조의 실시예 76의 엔안티오머들 중 하나)
목적 화합물을 키럴 SFC를 통해 디아스테레오머 혼합물(실시예 76)로부터 분리하였다.
LC-MS (M+H = 400.8, obsd. = 400.1/401.1). 1HNMR (MeOH - d4) δ 1.16(m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.20 - 3.32 (m, 3H), 6.29 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
P70S6K IC50: 50 nM AKT IC50: 850 nM
Figure pct00099

실시예 78 5-(((3S,4S)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )피페리딘-3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (키럴, 알려지지 않은 완전한 구조의 실시예 76의 엔안티오머들 중 하나)
목적 화합물을 키럴 SFC를 통해 디아스테레오머 혼합물(76)로부터 분리하였다.
LC-MS (M+H = 400.8, obsd. = 400.2).
P70S6K IC50: 350 nM AKT IC50: 5700 nM
Figure pct00100

실시예 79 5-((4-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (디아스테레오머릭 라세믹 혼합물)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 tert-부틸 3-아미노-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (디아스테레오머릭 라세믹 혼합물)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다. LC-MS (M+H = 366,obsd. = 366.1/367.1).
P70S6K IC50: 290 nM AKT IC50: 2000 nM
Figure pct00101

실시예 80 5-(((3R,4R)-4-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (키럴, 알려지지 않은 완전한 구조의 실시예 79의 엔안티오머들 중 하나)
목적 화합물을 키럴 SFC를 통해 디아스테레오머릭 혼합물(실시예 79)로부터 분리하였다.
LC-MS (M+H = 366, obsd. = 366.2).
P70S6K IC50: 290 nM AKT IC50: 2200 nM
Figure pct00102

실시예 81 5-(((3S,4S)-4-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-3-일)아미노) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (키럴, 알려지지 않은 완전한 구조를 갖는 실시예 79의 엔안티오머들 중 하나)
목적 화합물을 키럴 SFC를 통해 디아스테레오머릭 혼합물(실시예 79)로부터 분리하였다.
LC-MS (M+H = 366, obsd. = 366.1).
P70S6K IC50: 52 nM AKT IC50: 900 nM
Figure pct00103

실시예 82 5-(3-아미노-4- 페닐피페리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 4-페닐-피페리딘-3-일아민과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M + H = 347, obsd = 348).
P70S6K IC50: 120 nM
Figure pct00104

실시예 83 5-(3-아미노-4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페리딘-1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-3-일아민과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M + H = 415, obsd = 416).
P70S6K IC50: 350 nM
Figure pct00105
실시예 84 (S)-5-(3-아미노-3-( 페닐카바모일 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (순수한 엔안티오머, 완전한 구조는 알려지지 않음).
목적 화합물은 실시예 15로부터 키럴 HPLC에 의해 분리되었다.
LC-MS (M + H = 376, obsd = 377).
P70S6K IC50: 2150 nM
Figure pct00106

실시예 85 (R)-5-(3-아미노-3-( 페닐카바모일 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 (순수한 엔안티오머, 완전한 구조는 알려지지 않음).
목적 화합물은 실시예 15로부터 키럴 HPLC에 의해 분리되었다.
LC-MS (M + H = 376, obsd = 377).
P70S6K IC50: 11500 nM
Figure pct00107

실시예 86 5-[(3S,4R)-3-아미노-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-1-일]-퀴나졸린-8- 카르복실산 아미드 (라세믹_시스)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 cis -4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-아민과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M + H = 366, obsd = 366).
P70S6K IC50: 250 nM
Figure pct00108

실시예 87 5-[(3R,4R)-3-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드. (라세믹_트랜스)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 트랜스-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-아민과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M + H = 366, obsd = 366).
P70S6K IC50: 7100 nM
Figure pct00109

실시예 88 5-[(3S,4R)-3-아미노-4-(3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (라세믹_cis)
5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴과 cis -4-(3-플루오로페닐)피페리딘-3-아민을 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해,목적 화합물을 실시예 의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M + H = 366, obsd = 366).
P70S6K IC50: 17100 nM
Figure pct00110

실시예 89 5-[(3R,4R)-3-아미노-4-(3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (라세믹_트랜스)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴을 트랜스-4-(3-플루오로페닐)피페리딘-3-아민과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M + H = 366, obsd = 366).
P70S6K IC50: 2400 nM
Figure pct00111

실시예 90 5-[4-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
목적 화합물을 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진을 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 402, obsd= 402).
P70S6K IC50: 24000 nM AKT IC50: >100000 nM
Figure pct00112

실시예 91 5-[4- 페닐 -피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-페닐피페라진과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 334, obsd= 334).
P70S6K IC50: 3000 nM AKT IC50: 15000 nM
Figure pct00113

실시예 92 5-[4-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-(3,4-디플루오로-페닐)-피페라진과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 370, obsd= 370).
P70S6K IC50: 1000 nM AKT IC50: >100000 nM
Figure pct00114

실시예 93 5-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-(4-클로로페닐)피페라진과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 368, obsd= 368).
P70S6K IC50: 1000 nM
Figure pct00115

실시예 94 5-[4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 386, obsd= 386).
P70S6K IC50: 12000 nM AKT IC50: >100000 nM
Figure pct00116

실시예 95 5-[4-(3- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-(3-플루오로-페닐)-피페라진과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 352, obsd= 352).
P70S6K IC50: 770 nM AKT IC50: 6400 nM
Figure pct00117

실시예 96 5-[4-(3- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-(3-클로로l-페닐)-피페라진과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 368, obsd= 368).
P70S6K IC50: 10000 nM AKT IC50: >100000 nM
Figure pct00118

실시예 97 5-( 벤질아미노 ) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드
목적 화합물을, 벤질아민과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 261, obsd = 261). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
p70S6K IC50: = 690 nM AKT IC50: = 57000 nM
Figure pct00119

실시예 98 5-( 펜에틸아미노 ) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드
목적 화합물을, 2-펜에틸아민과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 293, obsd = 293). 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 9.84 (s, 1H), 9.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H).
p70S6K IC50: = 89 nM; AKT IC50: = 5600 nM
Figure pct00120

실시예 99 5-[2-(3- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 ] 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드
목적 화합물을, 2-(3-플루오로페닐)에탄아민과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 311, obsd = 311). 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 9.83 (s, 1H), 9.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H)
, 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 2H).
p70S6K IC50: = 120 nM AKT IC50: = 2400 nM
Figure pct00121

실시예 100 5-[2-(4- 플루오로페닐 ) 에틸아미노 ] 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드
목적 화합물을, 2-(4-플루오로페닐)에탄아민과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 311, obsd = 311). 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 9.83 (s, 1H), 9.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 2H).
p70S6K IC50: = 290 nM AKT IC50: = 4800 nM
Figure pct00122

실시예 101 5-[2-(3,4- 디플루오로페닐 ) 에틸아미노 ] 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드
목적 화합물을, 2-(3,4-디플루오로페닐)에탄아민과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 329, obsd = 329). 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 9.82 (s, 1H), 9.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 12.0, 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 10.9, 8.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 13.7, 6.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
p70S6K IC50: = 360 nM AKT IC50: = 41000 nM
Figure pct00123
실시예 102 5-(4- 페닐부틸아미노 ) 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드
목적 화합물을, 4-페닐부탄-1-아민과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 321, obsd = 321). 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 9.86 (s, 1H), 9.68 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 12.1, 6.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 4H).
p70S6K IC50: = 87 nM AKT IC50: > 100000 nM
Figure pct00124

실시예 103 5-[메틸( 펜에틸 )아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드
목적 화합물을, N-메틸-2-페닐에탄아민과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 307, obsd = 307). 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 9.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 5H), 7.18 (M, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (t, 2H).
p70S6K IC50: = 220 nM AKT IC50: = 14000 nM
Figure pct00125

실시예 104 5-[2-(3,4- 디클로로페닐 ) 에틸아미노 ] 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드
목적 화합물을, 2-(3,4-디클로로페닐)에탄아민과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 362, obsd = 362). 1H NMR (500 MHz, cd3od) δ 9.65 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
p70S6K IC50: = 98 nM AKT IC50: > 100000 nM
Figure pct00126

실시예 105 5-[ 펜에틸 -[(3R)-3- 피페리딜 ]아미노] 퀴나졸린 -8- 카르복사마이드 ( 키럴 )
목적 화합물을, (R)-tert-부틸 3-(펜에틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (반응식 7)과 반응시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해 및 탈보호를 통해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 376, obsd = 376). 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 10.34 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 - 7.06 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.93 - 2.74 (m, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 1H).
p70S6K IC50: = 11000 nM AKT IC50: > 100000 nM
Figure pct00127

실시예 106 5-(3-((2,5- 디플루오로벤즈아미도 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 퀴나졸린 -8-카르복사마이드 (라세믹)
목적 화합물을, 2,5-디플루오로-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤즈아미드 (라세믹)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 412, obsd = 412). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 (s, 1H), 9.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.41 (ddd, J = 34.0, 13.6, 7.3 Hz, 3H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H).
p70S6K IC50: 510 nM
Figure pct00128

실시예 107 5-[3-아미노-4-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피페리딘-1-일]-퀴나졸린-8- 카르복실산 아미드 (라세믹)
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 tert-부틸 (4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)카바메이트과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해 및 탈보호를 통해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M + H = 416, obsd = 416).
P70S6K IC50: 380 nM AKt IC50: 8100 nM
Figure pct00129

실시예 108 5-[4-(4- 플루오로페닐 )-피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-(4-플루오로페닐)피페라진과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 352, obsd= 352).
P70S6K IC50: 2300 nM AKt IC50: >100000 nM
Figure pct00130

실시예 109 5-[4-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-(3-트리플루오로메틸플루오로페닐)피페라진과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 402, obsd= 402).
P70S6K IC50: 11000 nM AKt IC50: 23000 nM
Figure pct00131

실시예 110 5-[4-(3,4- 디클로로페닐 )-피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-(3,4-디클로로페닐)-피페라진과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 403, obsd= 403).
P70S6K IC50: >100000 nM AKt IC50: >100000 nM
Figure pct00132
실시예 111 5-[4-(5- 클로로 -2- 메틸페닐 )-피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 382, obsd= 382).
P70S6K IC50: >100000 nM AKt IC50: >100000 nM
Figure pct00133

실시예 112 5-{3-[(2,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]- 피롤리딘 -1-일}- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (라세믹)
목적 화합물을, 2,4-디플루오로-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤즈아미드 (라세믹)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 412, obsd = 412).
p70S6K IC50: 260 nM
Figure pct00134

실시예 113 5-{3-[(3- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]- 피롤리딘 -1-일}- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (라세믹)
목적 화합물을, N-(피롤리딘-3-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (라세믹)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H = 444, obsd = 444).
p70S6K IC50: nd nM
Figure pct00135

실시예 114
5-{(R)-3-[(3,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]- 피롤리딘 -1-일}- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (순수한 엔안티오머, 완전한 구조가 알려지지 않음)
목적 화합물을 실시예 54로부터 키럴 HPLC에 의해 분리되었다.
LC-MS (M+H = 412, obsd = 412). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (d, J = 26.9 Hz, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 1H), 7.70 (d, J = 13.6 Hz, 4H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.30 - 3.97 (m, 4H), 3.84 (dd, J = 23.0, 14.6 Hz, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.63 (dd, J = 17.2, 8.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.26 (d, J = 18.5 Hz, 19H), 0.95 - 0.66 (m, 15H).
p70S6K IC50: 470 nM
Figure pct00136

실시예 115
5-{(S)-3-[(3,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]- 피롤리딘 -1-일}- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (순수한 엔안티오머, 완전한 구조가 알려지지 않음)
목적 화합물을 실시예 54로부터 키럴 HPLC에 의해 분리되었다.
LC-MS (M+H = 412, obsd = 412). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 4H), 3.83 (d, J = 28.4 Hz, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.45 (d, J = 6.2 Hz, 5H), 3.15 (d, J = 29.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.25 (s, 4H), 1.05 (dd, J = 18.1, 12.1 Hz, 9H), 0.84 (s, 2H).
p70S6K IC50: 450 nM
Figure pct00137

실시예 116
5-[(S)-3-아미노-3-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐카바모일 )- 피롤리딘 -1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (순수한 엔안티오머, 완전한 구조가 알려지지 않음)
목적 화합물을 실시예 46로부터 키럴 HPLC에 의해 분리하였다.
LC-MS (M+H = 463, obsd = 463). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.10 (s, 2H).
p70S6K IC50: 520 nM
Figure pct00138

실시예 117
5-[(R)-3-아미노-3-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐카바모일 )- 피롤리딘 -1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (순수한 엔안티오머, 완전한 구조가 알려지지 않음)
목적 화합물을 실시예 46로부터 키럴 HPLC에 의해 분리하였다.
LC-MS (M+H = 463, obsd = 463). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.76 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.69 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 2H).
p70S6K IC50: 380 nM
Figure pct00139

실시예 118
5-{3-[(2,4- 디플루오로 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]- 피롤리딘 -1-일}- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (라세믹)
목적 화합물을, 2-페닐-N-(피롤리딘-3-일메틸)아세트아미드 (라세믹)과 결합시키고, 이어서 니트릴 중간체의 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS (M+H =390, obsd. = 390). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 - 9.70 (m, 2H), 9.21 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 3H), 3.54 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.21 (dtd, J = 19.7, 13.3, 6.2 Hz, 2H), 2.08 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H).
p70S6K IC50: 260 nM
Figure pct00140

실시예 119
5-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-(2-클로로-페닐)-피페라진과 결합시키고, 이어서 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 368, obsd= 368).
P70S6K IC50: 400 nM
Figure pct00141

실시예 120
5-[4-(2- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-(2-메틸-페닐)-피페라진과 결합시키고, 이어서 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 348, obsd= 348).
P70S6K IC50: 980 nM
Figure pct00142

실시예 121
5-[4-(2- 플루오로페닐 )-피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-(2-플루오로페닐)-피페라진과 결합시키고, 이어서 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 352, obsd= 352).
P70S6K IC50: 12000 nM
Figure pct00143

실시예 122
5-[4-(2- 메톡시페닐 )-피페라진-1-일]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드
목적 화합물을, 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-(2-메톡시페닐)-피페라진과 결합시키고, 이어서 가수분해에 의해, 실시예 1의 제조를 위해 설명된 방법에 따라 합성하였다.
LC-MS. (M+H = 364, obsd= 364).
P70S6K IC50: 11000 nM
생물학적 활성
P70S6K 효소 분석
P70S6K 저해제 화합물을 희석하고 96웰 플레이트에 플레이트한다. 다음 구성성분들을 포함하는 반응 혼합물을, 상기 화합물 플레이트에 첨가하여 효소 반응을 시작한다; P70S6K (3 nM, T412E mutant, Millipore)을, 100 mM Hepes (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1mM DTT, 0.015% Brij 및 1Mm의 기질 펩티드 FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH [S6 리보솜 단백질 시쿼너스로부터 유래됨, FITC = 플루오레세인이소티오시안산염(fluorescein isothiocyanate), AHA = 6-아미노헥사노익산]을 포함하는 분석 완충액 내에서 24μM ATP과 혼합한다. 반응을 25℃에서 90분 동안 배양하고, 10 mM EDTA을 첨가하여 반응을 멈춘다. 기질과 생성물(인산화됨) 펩티드의 비는 Caliper Life Sciences Lab Chip 3000을 사용하여 분석하였고, 이때 압력 - 1.4 psi, 및 -3000 및 -700의 상류 및 하류 전압 각각으로 분석한다. 얻어진 크로마토그램에 기질 피크 전에 생성물 피크가 관찰된다.
AKT 효소 분석
TTP Mosquito liquid handling instrument를 사용하여 125nl의 적당한 농도의 저해제가 용해된 100% DMSO (for a dose response curve calculation)을 384-웰 플레이트의 각 웰에 넣는다. 이 반응물에 구성 성분들을 최종 부피 12.5ml가 되도록 첨가한다:
0.1 ng/ml His-AKT (전체 길이), (Invitrogen, Part # P2999, Lot # 641228C).
160 uM ATP (Fluka, 02055)
1 mM DTT (Sigma, D0632)
1 mM MgCl2 (Sigma, M1028)
1 mM 기질 펩티드 (시퀀스 FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2), Tufts Peptide Synthesis service에 의해 합성됨.
100 mM HEPES pH 7.5 (Calbiochem, 391338)
0.015% Brij-35 (Sigma, B4184)
상기 반응물을 25℃에서 90분 동안 배양하고, 이후 70 ml의 종결 완충액(Stop buffer, 100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889))을 첨가하여 종결한다.
플레이트는, 12-시퍼칩(sipper chip)에 대해 다음 파라미터를 사용하여 오프칩 이동성 이동 분석 포맷(Off-Chip mobility shift Assay format)으로 Caliper LC 3000에서 해독된다: 스크린 압력 -2.3psi, 상류 전압 - 500, 및 하류 전압 -3000. 이들 조건은 탈 인산화된 기질 및 인산화된 펩티드를 별도의 피크로서 분해하여 기질의 생성물로의 전환 퍼센트를 직접적으로 측정할 수 있게 한다. 퍼센트 전환은 저해제의 농도에 대하여 플롯하여 S자형 복용량 반응 곡선을 만들고, 이로부터 IC50이 계산될 수 있다.

Claims (12)

  1. 다음 식(I)에 따른 화합물, 또는 이들의 스테레오아이소머 또는 토우토머, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 모든 비의 이들의 혼합물:
    Figure pct00144

    여기서
    X 는 N, 또는 C-R4이고,
    Y는 N-R5, O, 또는 부존재이고;
    R1는 L1-R6, L1-R6-L2-R7이고;
    R2 는 H, Hal, OH, OA, CN, NH2, 또는 NHA이고;
    R3는 H, CH3, 또는 C(Hal)3이고;
    R4 는 H, Hal, OH, COOH, NH2, 또는 CN 이고;
    R5는 H, LA 또는 3, 4, 5, 6, 또는 7 링 원자를 갖는 모노시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 두개의 CH2 기가 -NH- 기에 의해 대체되거나, 또는
    R5, R1는 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 링 원자를 갖는 모노시클릭 알킬을 형성하고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 O 원자 및/또는 -NH-, -NA-, -N(L1-R6)-, -CHA-, -CA2-, CH(L1-R6)- 또는 -CO- 기에 의해 대체될 수도 있고, 여기서 모노시클릭 알킬은 NH2에 의해 치환될 수도 있고;
    L1, L2 는 독립적으로 단일 결합, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬이고, 이는 비치환, 또는 Hal, OH, NH2, NH(LA), N(LA)2으로 모노- 또는 디치환되고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기가 O 원자에 의해 대체되거나 또는 -CO-, -NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO- 또는 -NHCO- 기에 의해 대체될 수 있고;
    R6 는 Ar 또는 3, 4, 5, 6, 또는 7 링 원자를 갖는 모노시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기가 O 원자 및/또는 -NH-, -NA-, -CHA-, -CO- 또는 -CONHA- 기에 의해 대체될 수 있고;
    Ar는 0, 1, 2, 3 또는 4 N, O 및/또는 S 원자 및 5, 6, 8, 9, 또는 10 골격 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 아로마틱 호모- 또는 헤테로사이클이고, 이는 비치환 또는 서로 독립적으로, Hal, A, OA, OH, NH2, 또는 NHA에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고;
    A는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 선형 또는 시클릭 알킬이고, 여기서, 하나 또는 두 개의 CH2 기가 O 원자 및/또는 -NH-, -NHCOAr 또는 -CONHAr 기에 의해 대체되고, 여기서 1-3 H 원자는 Hal에 의해 대체될 수도 있고, 하나 또는 두 개의 CH3 기가 NH2, OH, NH(LA) 또는 N(LA)2 기에 의해 대체될 수도 있고;
    LA는 1, 2, 3, 또는 4C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된, 선형 알킬이고, 여기서 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal (예를 들어, 메틸, 에틸, 및 트리플루오로메틸)에 의해 대체될 수도 있고; 그리고
    Hal는 F, Cl, Br 또는 I이다.
  2. 제1항에 있어서,
    다음 하부식의 정의를 갖고, 보다 상세히 지정되지 않은 잔기들은 식(I)에 나타낸 의미를 갖는 화합물, 그의 스테레오아이소머 또는 토우토머, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:

    하부식 1
    X는 N이고,
    Y는 N-R5이고,

    하부식 2
    X는 N이고,
    Y는 N-R5이고,
    R5, R1 는 함께 3, 4, 5, 6, 또는 7 링 원자를 갖는 모노시클릭 알킬을 갖고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기가 -NH-, -NA-, -N(L1-R6)-, -CHA-, -CA2-, CH(L1-R6)- 또는 -CO- 기에 의해 대체될 수도 있고, 여기서 모노시클릭 알킬이 NH2에 의해 치환될 수도 있고;

    하부식 3
    X는 N이고,
    Y는 N-R5이고,
    R5, R1는 함께 4, 5 또는 6 링 원자를 갖는 모노시클릭 알킬을 형성하고, 여기서 하나의 CH2 기가 -N(L1-R6)- 기에 의해 대체되고, 여기서, 모노시클릭 알킬은 NH2에 의해 치환될 수도 있고;

    하부식 4
    X 는 N이고,
    Y는 N-R5이고
    R5, R1는 함께 4, 5 또는 6 링 원자를 갖는 모노시클릭 알킬을 형성하고, 여기서 하나의 CH2 기가 -N(L1-R6)- 기에 의해 대체되고, 여기서 모노시클릭 알킬은 NH2에 의해 치환될 수도 있고,
    L1는 결합, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, CH2CONH-이고,

    하부식 5
    X는 N이고,
    Y는 N-R5이고,
    R5, R1 는 함께 4, 5 또는 6 링 원자를 갖는 모노시클릭 알킬을 형성하고, 여기서 하나의 CH2 기가 -N(L1-R6)- 기에 의해 대체되고, 모노시클릭 알킬이 NH2에 의해 치환될 수도 있고,
    R6는 페닐이고, 이는 비치환, 또는 독립적으로 Hal, C(Hal)3, CH3, C(Hal)3O에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고,

    하부식 6
    X는 N이고,
    Y는 N-R5이고,
    X는 N이고,
    Y는 N-R5이고,
    R5, R1는 함께4, 5 또는 6 링 원자를 갖는 모노시클릭 알킬이고, 여기서 하나의 CH2기가 -N(L1-R6)- 기에 의해 대체되고, 여기서 모노시클릭 알킬은 NH2에 의해 치환될 수도 있고,
    L1는 결합, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, CH2CONH-이고,
    R6는 페닐이고, 이는 비치환, 또는 독립적으로 Hal, C(Hal)3, CH3, CH3O, C(Hal)3O에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고,

    하부식 7
    X는 N이고,
    Y는 NH이고,
    R1는 L1-R6-L2-R7이고,
    L1, L2는결합이고,
    R6는 4, 5 또는 6 링 원자를 갖는 모노시클릭 알킬이고, 여기서 하나의 CH2 기는 -NH- 기에 의해 대체되고,
    R7는 페닐이고, 이는 비치환, 또는 독립적으로 Hal, C(Hal)3, CH3, CH3O, C(Hal)3O에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고,

    하부식 8
    X 는 N이고,
    Y는 NH이고,
    R1는 L1-R6-L2-R7이고,
    L1, L2는 결합이고,
    R6는 피페리딜 또는 피롤리디닐이고,
    R7는 페닐이고, 이는 Hal, C(Hal)3, CH3, CH3O, C(Hal)3O에 의해 모노- 또는 디치환되고,

    하부식 9
    X는 N이고,
    Y는 NH이고,
    R1 는 L1-R6-L2-R7이고,
    L1, L2는 결합이고,
    R6는 또는
    Figure pct00146
    이고,
    R7는 페닐이고, 이는 Hal, C(Hal)3, CH3, CH3O, C(Hal)3O에 의해 모노- 또는 디치환되고,

    하부식 10
    X는 N이고,
    Y는 NH이고,
    R1 는 L1-R6 이고,
    R6는 페닐이고, 이는 비치환 또는 독립적으로 Hal, C(Hal)3, CH3, CH3O, C(Hal)3O에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 스테레오아이소머 또는 토우토머, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 모든 비의 이들의 혼합물:
    5-((4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-8-카르복사마이드 (트랜스_라세믹),
    5-((4-페닐피페리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-8-카르복사마이드 (트랜스_라세믹),
    5-((4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-8-카르복사마이드(트랜스_라세믹),
    5-((-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사마이드 (트랜스_라세믹),
    5-((4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-8-카르복사마이드,
    5-((4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-8-카르복사마이드,
    5-((4-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-8-카르복사마이드,
    5-(((3R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-8-카르복사마이드,
    5-((4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-8-카르복사마이드.
  4. 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및/또는 그의 스테레오아이소머 또는 토우토우머, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 모든 비의 이들의 혼합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 약제로서의 용도의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 및/또는 그의 스테레오아이소머 또는 토우토머, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 모든 비의 이들의 혼합물.
  6. 과증식성 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 및/또는 그의 스테레오아이소머 또는 토우토머, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 모든 비의 이들의 혼합물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 질환은, 암, 염증, 췌장염 또는 신장 질환, 고통, 피부의 양성 비대증(benign hyperplasia of the skin), 재발협착증(restenosis), 전립샘, 맥관형성 또는 신생혈관생성과 관련된 질환, 종양 신생혈관생성, 건선, 습진, 및 피부경화증으로부터 선택된 피부 질환, 당뇨병, 당뇨망막병증, 미숙아의 망막병증, 노화 관련된 황반변성(age-related macular degeneration), 혈관종(hemangioma), 신경교종, 흑색종 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 및/또는 그의 스테레오아이소머 또는 토우토머, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 모든 비의 이들의 혼합물.
  8. 과증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및/또는 그의 스테레오아이소머 또는 토우토머, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 모든 비의 이들의 혼합물의 용도.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 질환이 암, 염증, 췌장염 또는 신장 질환, 고통, 피부의 양성 비대증(benign hyperplasia of the skin), 재발협착증(restenosis), 전립샘, 맥관형성 또는 신생혈관생성과 관련된 질환, 종양 신생혈관생성, 건선, 습진, 및 피부경화증으로부터 선택된 피부 질환, 당뇨병, 당뇨망막병증, 미숙아의 망막병증, 노화 관련된 황반변성(age-related macular degeneration), 혈관종(hemangioma), 신경교종, 흑색종 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 및/또는 그의 스테레오아이소머 또는 토우토머, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 모든 비의 이들의 혼합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 과증식성 질환을 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 질환은 암, 염증, 췌장염 또는 신장 질환, 고통, 피부의 양성 비대증, 재발협착증, 전립샘, 맥관형성 또는 신생혈관생성과 관련된 질환, 종양 신생혈관생성, 건선, 습진, 및 피부경화증으로부터 선택된 피부 질환, 당뇨병, 당뇨망막병증, 미숙아의 망막병증, 노화 관련된 황반변성(age-related macular degeneration), 혈관종(hemangioma), 신경교종, 흑색종 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  12. 효과적인 함량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및/또는 그의 스테레오아이소머 또는 토우토머, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 모든 비의 이들의 혼합물, 및 효과적인 함량의 추가 약제 활성 성분의 별도의 팩들로 이루어진 세트(키트).
KR1020147017395A 2011-12-22 2012-12-17 키나아제 활성의 조절인자로서 새로운 헤테로시클릭 카르복사마이드 KR102098358B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161579377P 2011-12-22 2011-12-22
US61/579,377 2011-12-22
PCT/US2012/070085 WO2013096194A1 (en) 2011-12-22 2012-12-17 Novel heterocyclic carboxamides as modulators of kinase activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140107317A true KR20140107317A (ko) 2014-09-04
KR102098358B1 KR102098358B1 (ko) 2020-04-08

Family

ID=47459185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147017395A KR102098358B1 (ko) 2011-12-22 2012-12-17 키나아제 활성의 조절인자로서 새로운 헤테로시클릭 카르복사마이드

Country Status (24)

Country Link
US (3) US9139568B2 (ko)
EP (1) EP2794571B1 (ko)
JP (2) JP6193880B2 (ko)
KR (1) KR102098358B1 (ko)
CN (1) CN104169258B (ko)
AU (2) AU2012355494B2 (ko)
BR (1) BR112014015327B1 (ko)
CA (1) CA2856448C (ko)
DK (1) DK2794571T3 (ko)
EA (2) EA027968B1 (ko)
ES (1) ES2614232T3 (ko)
HK (1) HK1201829A1 (ko)
HR (1) HRP20170099T1 (ko)
HU (1) HUE032918T2 (ko)
IL (1) IL233199B (ko)
LT (1) LT2794571T (ko)
MX (1) MX353062B (ko)
PL (1) PL2794571T3 (ko)
PT (1) PT2794571T (ko)
RS (1) RS55621B1 (ko)
SG (2) SG10201604799TA (ko)
SI (1) SI2794571T1 (ko)
WO (1) WO2013096194A1 (ko)
ZA (1) ZA201403517B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA028012B1 (ru) 2010-07-29 2017-09-29 Мерк Патент Гмбх Циклический амин-азагетероциклический карбоксамид
SG10201604799TA (en) * 2011-12-22 2016-07-28 Merck Patent Gmbh Novel heterocyclic carboxamides as modulators of kinase activity.
AU2014228385B2 (en) * 2013-03-11 2018-08-09 Merck Patent Gmbh 6-[4-(1-H-imidazol-2-yl]piperidin-1 -yl]pyrimidin-4-amine derivatives as modulators of kinase activity
JP2021515767A (ja) 2018-03-07 2021-06-24 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト Ｅｒｋ５阻害剤の同定及び使用
CN115073369A (zh) * 2022-05-31 2022-09-20 汉瑞药业(荆门)有限公司 一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0308897A1 (en) * 1987-09-24 1989-03-29 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
WO2010093419A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Merck Patent Gmbh Novel amino azaheterocyclic carboxamides

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1465651A (en) * 1974-04-19 1977-02-23 Wyeth John & Brother Ltd Carbocyclic-fused ring pyridine derivatives
JPH01156960A (ja) * 1987-09-24 1989-06-20 Ss Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
TW200407324A (en) * 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
EP1615906A1 (en) 2003-04-03 2006-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
MXPA06003557A (es) 2003-09-30 2006-06-20 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
AU2004283751B2 (en) 2003-10-24 2011-05-19 Exelixis, Inc. p70S6 kinase modulators and method of use
EP1687305B1 (en) 2003-11-21 2008-07-09 Novartis AG 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
BRPI0417498A (pt) 2003-12-09 2007-05-29 Us Gov Health & Human Serv método para suprimir uma resposta imune em um indivìduo; método de inibição da proliferação de um célula; método de tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivìduo; método para selecionar um agente imunossupressor ou anti-proliferativo; composição farmacêutica e estente vascular
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
US7994172B2 (en) 2004-12-28 2011-08-09 Exelixis, Inc. [1H-pyrazolo[3, 4-D]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (P70s6k, Atk1 and Atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US8343953B2 (en) 2005-06-22 2013-01-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
SG10201604799TA (en) * 2011-12-22 2016-07-28 Merck Patent Gmbh Novel heterocyclic carboxamides as modulators of kinase activity.
BR112016008378B1 (pt) * 2013-10-14 2022-11-08 Eisai R&D Management Co., Ltd Compostos de quinolina seletivamente substituídos ou sal dos mesmos, e composição farmacêutica contendo os ditos compostos
MY192489A (en) * 2013-10-14 2022-08-23 Eisai R&D Man Co Ltd Selectively substituted quinoline compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0308897A1 (en) * 1987-09-24 1989-03-29 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
WO2010093419A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Merck Patent Gmbh Novel amino azaheterocyclic carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
JP6553686B2 (ja) 2019-07-31
BR112014015327B1 (pt) 2020-10-27
EA027968B1 (ru) 2017-09-29
US10080753B2 (en) 2018-09-25
MX353062B (es) 2017-12-19
DK2794571T3 (en) 2017-02-06
EP2794571B1 (en) 2016-11-02
ZA201403517B (en) 2018-07-25
EP2794571A1 (en) 2014-10-29
CN104169258A (zh) 2014-11-26
US20140309245A1 (en) 2014-10-16
AU2012355494A1 (en) 2014-06-05
US20160339028A1 (en) 2016-11-24
PL2794571T3 (pl) 2017-04-28
IL233199B (en) 2019-03-31
BR112014015327A2 (pt) 2017-06-13
AU2017239625B2 (en) 2019-07-11
BR112014015327A8 (pt) 2017-06-13
JP2017197587A (ja) 2017-11-02
HK1201829A1 (en) 2015-09-11
EA201400736A1 (ru) 2015-01-30
CA2856448C (en) 2020-03-24
RS55621B1 (sr) 2017-06-30
JP2015503521A (ja) 2015-02-02
EA201791073A1 (ru) 2017-09-29
US20160058763A1 (en) 2016-03-03
AU2012355494B2 (en) 2017-07-13
SI2794571T1 (sl) 2017-03-31
LT2794571T (lt) 2017-02-10
CN104169258B (zh) 2017-03-01
WO2013096194A1 (en) 2013-06-27
KR102098358B1 (ko) 2020-04-08
HUE032918T2 (hu) 2017-11-28
ES2614232T3 (es) 2017-05-30
IL233199A0 (en) 2014-08-03
MX2014007364A (es) 2014-08-01
SG11201402387WA (en) 2014-09-26
PT2794571T (pt) 2017-02-07
US9139568B2 (en) 2015-09-22
JP6193880B2 (ja) 2017-09-06
AU2017239625A1 (en) 2017-10-26
CA2856448A1 (en) 2013-06-27
HRP20170099T1 (hr) 2017-03-24
SG10201604799TA (en) 2016-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2806610C (en) Bicyclic azaheterocyclic carboxamides as inhibitors of the kinase p70s6k
KR101945061B1 (ko) 시클릭 아민 아자헤테로시클릭 카르복사미드
AU2017239625B2 (en) Novel heterocyclic carboxamides as modulators of kinase activity
AU2011334173A1 (en) Quinazoline carboxamide azetidines

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant