CN104169258B - 用作激酶活性调节剂的新颖的杂环羧酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通式(I)所示的新的杂环羧酰胺化合物，它们的制备及其用于治疗过度增殖性疾病诸如癌症的用途，

Description

用作激酶活性调节剂的新颖的杂环羧酰胺
技术领域
本发明涉及一系列可用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病诸如癌症的杂环羧酰胺化合物。本发明还包括所述化合物在治疗哺乳动物尤其是人的过度增殖性疾病的用途，以及包含所述化合物的药物组合物。
发明背景
蛋白激酶组成一大族担负细胞内多种信号转导过程控制的结构相关酶(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.I和II，Academic Press，SanDiego，CA)。通过它们磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)，可将激酶分成多族。已确定了一般对应于这些激酶各族的序列模体(例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.，9：576-596(1995)；Knighton，等人，Science，253：407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70：419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73：585-596(1993)；Garcia-Bustos，等人，EMBO J.，13：2352-2361(1994))。
蛋白激酶可由其调节机制表征。这些机制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶转磷酸作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可由多于一种机制调节。
通过将磷酸基团加到靶蛋白，激酶可调节很多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译及其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当能够调节或调整靶蛋白生物功能的分子通断开关。靶蛋白的磷酸化响应于多种胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。适合的蛋白激酶在信号传导通路中起作用以活化或钝化(直接或间接)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白磷酸化控制缺陷导致的不受控的信号传导涉及多种疾病，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症及血管生成。
蛋白激酶70S6K，即70kDa核糖体蛋白激酶p70S6K(也称为SK6、p70/p85S6激酶、p70/p85核糖体S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亚家族的成员。p70S6K是丝氨酸-苏氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路的组成部分。p70S6K为PI3K的下游部分，且通过响应多种有丝分裂原、激素和生长因子在多个位点的磷酸化而被激活。由于雷帕霉素起到抑制p70S6K活性的作用，p70S6K活性也受包含mTOR的复合物(TORC1)的控制。p70S6K通过PI3K下游靶点AKT和PKCζ调节。Akt直接磷酸化并钝化TSC2，由此激活mTOR。此外，对于被渥曼青霉素抑制而不被雷帕霉素抑制的p70S6K的突变体等位基因的研究表明PI3K通路可以不依赖mTOR活性的调节而对p70S6K产生作用。
酶p70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化而调控蛋白合成。S6磷酸化与翻译装置(translational apparatus)的mRNA编码组件的翻译的增加相关，所述翻译装置包括核糖体蛋白和翻译延伸因子(其表达增加对细胞生长和增殖是必不可少的)。这些mRNA在其5'转录起始端(称为5'TOP)包含寡嘧啶片段，已证明这对于其在翻译水平的调节是必不可少的。
除了参与翻译之外，p70S6K激活还涉及细胞周期控制、神经细胞分化、在肿瘤转移中重要的细胞运动性和细胞响应的调节、免疫应答和组织修复。p70S6K抗体破坏了大鼠成纤维细胞进入S期所驱动的促有丝分裂响应，这就表明了p70S6K功能在细胞周期中从G1期至S期的进程中是必不可少的。此外，已经确定在细胞周期的G1期至S期雷帕霉素对细胞周期增殖的抑制是其抑制生成过度磷酸化的激活形式的p70S6K的结果。
p70S6K肿瘤细胞增殖和保护细胞免于细胞凋亡中的作用受到支持，这是基于其在肿瘤组织中参与生长因子受体信号转导、过表达和激活。例如，RNA印迹分析和蛋白质印迹分析表明，PS6K基因的扩增分别伴有mRNA和蛋白质表达的相应增加(Cancer Res.(1999)59：1408-11-PS6K在乳腺癌中定位于染色体区17q23及其扩增的测定(Localization ofPS6K to Chromosomal Region17q23and Determination of Its Amplification inBreast Cancer))。
染色体17q23在以下肿瘤和癌症中扩增：高达20％的原发性乳腺肿瘤、87％含有BRCA2突变的乳腺肿瘤和50％含有BRCA1突变的肿瘤以及其它癌症类型，例如胰腺癌、膀胱癌和成神经细胞瘤(参见M.Barlund，O.Monni，J.Kononen，R.Cornelison，J.Torhorst，G.Sauter，O.-P.Kallioniemi和Kallioniemi A.，Cancer Res.，2000，60：5340-5346)。研究表明，17q23在乳腺癌中的扩增涉及PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因(Cancer Res.(2000)：60，第5371-5375页)。
p70S6K基因已被鉴定为这些部位扩增和过表达的靶点，并且观察到扩增和预后不良之间在统计上显著相关。在用上游激酶mTOR的抑制剂CCI-779(雷帕霉素酯)治疗的肾癌患者中，观察到p70S6K激活的临床抑制。据报道，疾病进程和p70S6K活性抑制之间有显著的线性相关性。在响应能量应激时肿瘤抑制因子LKB1激活AMPK，AMPK磷酸化TSC1/2复合物，并使得其钝化mTOR/p70S6K通路。LKB1中的突变引起波伊茨-耶格综合征(Peutz-Jegherssyndrome PJS)，患有PJS的患者发展为的癌症可能性是一般人群的15倍。此外，1/3的肺腺癌潜伏有未激活的LKB1突变。p70S6K涉及代谢疾病和障碍。据报道，缺乏p70S6K避免患年龄和饮食诱发的肥胖症并同时提高胰岛素敏感性。基于这些发现，支持了p70S6K在肥胖症、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖、高氨基酸血症和高脂血症等代谢疾病和障碍中的作用。
在WO03/064397、WO04/092154、WO05/054237、WO05/056014、WO05/033086、WO05/117909、WO05/039506、WO06/120573、WO06/136821、WO06/071819、WO06/131835、WO08/140947和PCT/US10/000313中公开了被描述为适于抑制p70S6K的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供调节激酶活性的新化合物。该蛋白激酶调节包括但不限于p70S6K抑制和AKT抑制，其用于治疗过度增殖性疾病，尤其是与以上提及的蛋白激酶的活动过度相关的那些，诸如哺乳动物中的癌症，所述化合物在活性以及溶解度、代谢清除率和生物利用度特性方面具有优良的药理性质。
因此，本发明提供了新的杂环状羧酰胺及其可药用盐、溶剂化物或前药，它们是激酶抑制剂且可用于治疗以上提及的疾病。
所述化合物为通式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，
其中：
X是N、或者C-R4；
Y是N-R5、O、或者不存在；
R1是L1-R6、L1-R6-L2-R7；
R2是H、Hal、OH、OA、CN、NH2、或者NHA；
R3是H、CH3、或者C(Hal)3；
R4是H、Hal、OH、COOH、NH2、或者CN；
R5是H、LA或者是具有3、4、5、6或7个环原子的单环烷基，其中1个或2个CH2基团可以被-NH-所替代，或者
R5、R1一起形成具有3、4、5、6或7个环原子的单环烷基，其中1个或2个CH2基团可以被O原子和/或–NH-、-NA-、-N(L1-R6)-、-CHA-、-CA2-、CH(L1-R6)-或者-CO-基团所替代，并且所述单环烷基可以被NH2取代；
L1、L2独立地是单键，或者是具有1、2、3、4或5个C原子的无支链的或有支链的烷基，所述烷基可以未被取代或被Hal、OH、NH2、NH(LA)、N(LA)2单取代或二取代，其中1个或2个CH2基团可以被O原子或者被-CO-、-NH-、-N(LA)-、-CONH-、-N(LA)COO-或者-NHCO-基团所替代；
R6是Ar或者是具有3、4、5、6或7个环原子的单环烷基，其中1个或2个CH2基团可以被O原子和/或被–NH-、-NA-、-CHA-、-CO-或者-CONHA-基团所替代；
Ar是具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子和5、6、8、9或10个骨架原子的单环或二环的芳族碳环或杂环，所述碳环或杂环可以未被取代或相互独立地被Hal、A、OA、OH、NH2、或者NHA单取代、二取代或三取代；
A是具有1、2、3、4、5或6个C原子的无支链的或有支链的直链烷基或者环状烷基，其中1个或2个CH2基团可以被O原子和/或–NH-、-NHCOAr或者–CONHAr基团所替代，其中1-3个H原子可以被Hal所替代，并且其中1个或2个CH3基团可以被NH2、OH、NH(LA)或者N(LA)2基团所替代；
LA是具有1、2、3或4个C原子的无支链的或有支链的直链烷基，其中1、2或3个H原子可以被Hal(例如甲基、乙基和三氟甲基)所替代；以及
Hal是F、Cl、Br或者I。
一般地，出现超过一次的全部残基可以是相同或不同，即它们是相互独立的。除非另外说明，上下文中的残基和参数具有如通式(I)标示下的含义。
因此，本发明特别涉及通式(I)化合物，其中所述基团中至少一个具有下文所示的优选的含义。
“Hal”表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
“A”表示例如，甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。
“A”还表示如上文所定义的烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子所替代和/或被NH、N(LA)、CONH、NHCO或-CH＝CH-基团所替代，和/或还有1-3个H原子可以被F和/或Cl所替代，例如，三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟甲基、1,1,1-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在“A”的其它实例中，一个或两个CH3基团被OH，SH，NH2，N(LA)H，N(LA)2或CN替代，例如，N,N’-二甲基氨基烷基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、3-氨基甲基环丁基或氰基烷基。环状A优选地表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
“LA”表示具有1、2、3或4个C原子的无支链的或有支链的直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
“Ar”表示例如，未被取代的苯基、萘基或联苯基，此外还优选例如，苯基、萘基或联苯基，其各自被A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊基氧基、己基氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苄基氧基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基单、二或三取代。
“Ar”还表示邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N,N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基、邻-、间-或对-(甲磺酰基)苯基，还优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、对-碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基、(4-甲氧基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)乙基。
“Ar”还优选地表示2-、3-或4-苯基、2-、3-或4-苯基甲基、2-、3-或4-苯基乙基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-或4-吡啶基甲基、2-、3-或4-吡啶基乙基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、2-、3-、5-或6-吡嗪-1-或4-基，此外还优选地表示1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-或5-异吲哚基、2-、6-或8-嘌呤基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、喹喔啉-2-、3-、4-或5-基、4-、5-或6-酞嗪基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基，还优选1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2-、4-或5-基、噻吩-2-或3-基、1,4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基、呋喃-2-或3-基、2,3-二氢-苯并呋喃-2-、3-、4-或5-基，其各自未被取代或可以被例如羰基氧、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、-CH2-环己基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、氨基磺酰基和/或甲磺酰基单、二或三取代。
特别优选的是符合通式(I)的子通式1至10所示的化合物，其中：
在子通式1中，
X是N，
Y是N-R5，
在子通式2中，
X是N，
Y是N-R5，
R5、R1一起形成具有3、4、5、6或7个环原子的单环烷基，其中1个或2个CH2基团可以被–NH-、-NA-、-N(L1-R6)-、-CHA-、-CA2-、CH(L1-R6)-或者-CO-基团所替代，并且所述单环烷基可以被NH2取代，
在子通式3中，
X是N，
Y是N-R5，
R5、R1一起形成具有4、5或6个环原子的单环烷基，其中1个CH2基团可以被-N(L1-R6)-基团所替代，并且所述单环烷基可以被NH2取代，
在子通式4中，
X是N，
Y是N-R5，
R5、R1一起形成具有4、5或6个环原子的单环烷基，其中1个CH2基团可以被-N(L1-R6)-基团所替代，并且所述单环烷基可以被NH2取代，
L1是键、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、CH2CONH-，
在子通式5中，
X是N，
Y是N-R5，
R5、R1一起形成具有4、5或6个环原子的单环烷基，其中1个CH2基团可以被-N(L1-R6)-基团所替代，并且所述单环烷基可以被NH2取代，
R6是苯基，所述苯基可以未被取代或独立地被Hal、C(Hal)3、CH3、C(Hal)3O单取代、二取代或三取代，
在子通式6中，
X是N，
Y是N-R5，
X是N，
Y是N-R5，
R5、R1一起形成具有4、5或6个环原子的单环烷基，其中1个CH2基团可以被-N(L1-R6)-基团所替代，并且所述单环烷基可以被NH2取代，
L1是鍵、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、CH2CONH-，
R6是苯基，所述苯基可以未被取代或独立地被Hal、C(Hal)3、CH3、CH3O、C(Hal)3O单取代、二取代或三取代，
在子通式7中，
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R6-L2-R7，
L1，L2是鍵，
R6是具有4、5或6个环原子的单环烷基，其中1个CH2基团可以被-NH基团所替代，
R7是苯基，所述苯基可以未被取代或独立地被Hal、C(Hal)3、CH3、CH3O、C(Hal)3O单取代、二取代或三取代，
在子通式8中，
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R6-L2-R7，
L1，L2是鍵，
R6是哌啶基或吡咯烷基，
R7是苯基，所述苯基被Hal、C(Hal)3、CH3、CH3O、C(Hal)3O单取代或二取代，
在子通式9中，
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R6-L2-R7，
L1，L2是鍵，
R6是或
R7是苯基，所述苯基被Hal、C(Hal)3、CH3、CH3O、C(Hal)3O单取代或二取代，
在子通式10中，
X是N，
Y是NH，
R1是L1-R6，
R6是苯基，所述苯基未被取代或独立地被Hal、C(Hal)3、CH3、CH3O、C(Hal)3O单取代、二取代或三取代，
其余的残基具有如上通式(I)标示下的含义。
本发明化合物可为前药化合物形式。“前药化合物”是指于生物体中在生理学条件下可以通过例如氧化反应、还原反应、水解反应等转化为本发明的生物学活性化合物的衍生物，每种反应均可以在有酶或没有酶的参与的情况下下进行。前药的实例为下述情况的化合物：其中本发明化合物中的氨基基团被酰化、烷基化或磷酸化，例如，二十酰基氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基；或其中羟基基团被酰化、烷基化、磷酸化或转化为硼酸酯，例如乙酰基氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基；或其中羧基基团被酯化或酰胺化；或其中硫羟基基团与载体分子(例如肽)形成二硫桥，所述载体分子选择性地将药物递送至靶点和/或至细胞溶胶。这些化合物可根据已知的方法由本发明化合物制得。前药的其它实例为如下的化合物，其中本发明化合物中的羧酸酯例如被转化为烷基-、芳基-、胆碱、氨基、酰氧基甲酯、亚麻酰基(linolenoyl)-酯。
本发明化合物的代谢物也在本发明范围内。
当本发明化合物或其前药的互变异构(例如，酮-烯醇互变异构)现象存在时，既要求保护它们分别的单个形式(例如，酮或烯醇形式)，也要求保护其任意比例的混合物。这同样适用于它们的立体异构体，例如，对映异构体、顺/反异构体、构象异构体等。
如有需要，异构体可根据本领域已知的方法(例如液相色谱法)分离。这同样适用于它们的对映异构体，例如，采用手性固定相分离。此外，对映异构体可通过转化为非对映异构体进行分离，即与对映异构纯的辅助化合物偶连，随后分离所得的非对映异构体并裂解辅助残基。或者，本发明化合物的任何对映异构体可用光学纯原料由立体选择性合成获得。
本发明化合物可以是可药用盐或溶剂化物形式。术语“可药用盐”是指由可药用的无毒碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制得的盐。在本发明化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明同样包括它们相应的药学上或毒物学上可接受的盐，尤其是它们药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的本发明化合物可以盐形式存在，并且根据本发明，可以作为例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐使用。更多此类盐的精确实例包括：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或含有氨或有机胺(例如，乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)的盐。含有一个或多个碱性基团(即，可被质子化的基团)的本发明化合物可以盐形式存在，并且根据本发明，可以与无机或有机酸形成的加成盐形式存在。适当的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和其它本领知的酸。如果本发明化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，那么除了所述盐形式外，本发明同样包含内盐或内铵盐(两性离子)。所述各盐可通过本领域技术人员已知的常规方法制得，例如使它们在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱接触，或者使阴离子或阳离子与其它的盐交换。本发明同样包含如下所有本发明化合物的盐，其因低生理学兼容性不适宜在药物中直接使用，但可作为例如化学反应中间体或在可药用盐的制备中使用。
除非另有说明，术语“被取代的”优选是指被上述取代基取代，其中可能有多种不同程度的取代。
这些化合物的所有的生理学可接受的盐、衍生物、溶剂化物、盐的溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，也符合本发明。
通式(I)化合物可以具有一个或多个手性中心。因此所述化合物可能以多种对映异构形式出现并可能为外消旋形式或旋光体。因此本发明还涉及这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体和水合物及溶剂化物。
因为本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能存在差异，可能需要使用对映体。在这些情况下，可采用本领域技术人员已知的或甚至在合成上直接采用的化学或物理方法将终产物甚至中间体拆分成为对映异构化合物。
在分子结构中存在外消旋胺的情况下，混合物可与光学活性拆分试剂形成非对映体。合适的拆分试剂实例为具有光学活性的酸类，如R型或S型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸和乳酸，合适的N-保护氨基酸类(例如N-苯甲酰脯氨酸或N苯磺酰脯氨酸)，或各种光学活性的樟脑磺酸。借助于光学活性拆分剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或碳水化合物的其他衍生物或手性衍生化甲基丙烯酸聚合物)的对映体的色谱拆分法也具有优势。为此目的所使用的合适洗脱剂为含水或含醇的溶剂混合物，例如乙烷/异丙醇/腈，例如比例为82∶15∶3。一种拆分包含酯基(例如乙酰基酯)的外消旋物的巧妙的方法是使用酶、特别是酯酶类。
另外，本发明涉及包含作为活性成分的本发明化合物或其前药化合物或其可药用盐或其溶剂化物以及包含可药用载体的药物组合物。
“药物组合物”是指一种或多种活性成分和组成载体的一种或多种惰性组分以及由下列直接或间接获得的任意产物：任意两种或多种组分组合、复合、聚集，或者一种或多种组分解离，或者一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用。因此，本发明药物组合物包括通过本发明化合物和可药用载体混合而制得的任意组合物。
本发明药物组合物可另外含有一种或多种作为活性成分的其它化合物，例如一种或多种另外的本发明化合物、前药化合物或其它p70S6K抑制剂。
药物组合物包括经口、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼球(眼)、肺(鼻或颊吸入)或鼻给药的适宜组合物，在任何已知的情况中最适宜的途径取决于治疗的病症的性质和严重性以及活性组分的性质。它们可方便地以单位剂量形式存在并采用药物领域已知的任意方法制备。
在一个实施方案中，所述化合物和药物组合物用于治疗以下疾病：癌症，例如脑癌、肺癌、结肠癌、表皮样癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾癌、肾的癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、子宫癌、直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌、甲状腺癌、黑素瘤、恶性血液病，诸如急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、骨髓细胞白血病、神经胶质瘤、卡波西肉瘤，或其它任何类型的实体或液体肿瘤。优选地，治疗的癌症选自乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌或胰腺癌或成胶质细胞瘤。
本发明还涉及本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物中与p70S6K活动过度有关的过度增殖性疾病以及由p70S6K级联所调节的疾病，或用于治疗异常增殖介导的病症，例如癌症和炎症。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中与血管发生或血管生成有关的疾病的化合物或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、前药或水合物以及可药用的载体。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物可以用于治疗下列疾病：肿瘤血管生成、慢性炎症(例如类风湿性关节炎、炎性肠疾病)、动脉粥样硬化、皮肤病(例如银屑病、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物中异常细胞生长的化合物或药物组合物，其包含一定量的本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物或前药以及一定量的另外的抗癌治疗药物，其中所述化合物、盐、溶剂化物或前药的量与化学治疗剂的量一起对抑制异常细胞生长是有效的。许多抗癌治疗药物目前在本领域内中是已知的。在一个实施方案中，所述抗癌治疗药物是选自以下的化学治疗剂：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物学应答调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。在另一个实施方案中，所述抗癌治疗药物是选自以下的抗体：贝伐单抗、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗、扎木单抗、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、依决洛单抗、WX G250、利妥昔单抗、替西木单抗、曲妥单抗和西妥昔单抗。在另一个实施方案中，所述抗癌治疗药物是另一种蛋白激酶的抑制剂，所述蛋白激酶诸如Akt、Axl、Aurora A、Aurora B、dyrk2、epha2、fgfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr1、Vegfr2、Vegfr3(也称为Flt-4)、KDR、MEK、MET、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt-3、PDK1和Erk。
本发明还涉及抑制哺乳动物中异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物或前药，与手术或放射治疗联合使用，其中所述化合物、盐、溶剂化物或前药的量联合放射治疗对抑制哺乳动物中的异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病是有效的。施用放射治疗的技术在本领域中是已知的，并且这些技术可用于本文中所述的联合治疗中。在该联合治疗中，本发明化合物的施用可如本文所述确定。一般认为，本发明化合物可以使得异常细胞对放射治疗更为敏感，从而可以杀死和/或抑制此类细胞生长。
因此，本发明还涉及使哺乳动物中的异常细胞对放射治疗敏感化的方法，该方法包括向哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，所述量可以有效地使得异常细胞对放射治疗敏感化。本方法中化合物、盐或溶剂化物的量可根据本文所述的确定所述化合物的有效量的方法进行测定。本发明还涉及抑制哺乳动物中异常细胞生长的方法，其包括一定量的本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物、前药或同位素标记的衍生物以及一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号传导抑制剂和抗增殖性药物。
在实际应用中，根据常规药物配制技术，本发明化合物作为活性成分可以与药用载体结合为紧密混合物。所述载体可根据施用(例如，经口或胃肠外(包括静脉内的))所需的制剂形式而采用多种形式。在制备口服剂型组合物时，可使用任何常规药用介质，例如，水、乙二醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等。在口服液体制剂的情况中，可使用任何常规药用介质，例如，混悬剂、酏剂和溶液剂；或载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。在口服固体制剂情况下，组合物可作为例如粉剂、硬和软胶囊以及片剂形式存在，相对液体剂型来说，优选固体口服剂型。
因为片剂和胶囊容易给药，所以片剂和胶囊代表最有益的口服单位剂型，在此情况下，明显可以采用固体药物载体。如有需要，片剂可通过标准含水或不含水技术包衣。所述组合物和制剂应包含至少0.1％的活性化合物。当然，活性化合物在这些组合物中的百分比可变化，可以有益地在约2％到约60％的单位重量范围内。在所述治疗有用的组合物中的活性化合物的量为能够获得有效剂量的量。活性化合物同样可经鼻内给药，例如，液体滴剂或喷雾剂。
片剂、丸剂、胶囊等可同样包含：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。单位剂型为胶囊时，可包含除上述类型材料之外的液体载体，例如脂肪油。
各种不同的其它物质可以作为包衣材料存在，或用于改变单位剂量的物理形式。例如，片剂可用虫胶、糖衣或两者一起包衣。除了活性组分外，糖浆剂或酏剂还可包含：作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、着色剂和矫味剂(例如樱桃或橙子口味)。
本发明化合物也可以经肠胃外给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可通过在水中与表面活性剂(例如羟基-丙基纤维素)适当地混合来制备。分散液可由甘油、液态聚乙二醇以及其在油中的混合物制备。在储存和使用的常规条件下，这些制剂可以包含防腐剂以防止微生物的生长。
适宜于注射使用的药物形式包括用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌注射水溶液或分散体和无菌粉末。在所有情况中，该形式必须为无菌的并必须具有足够的流动性使它们易于注射。在制备和储存的情况下，所述形式必须稳定并且必须能够对抗微生物(例如细菌和真菌)的污染。载体可包括溶剂或分散介质，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其适宜的混合物和植物油。
任何适宜的给药途径可以提供哺乳动物(尤其是人类)有效剂量的本发明化合物。例如，可经口、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等给药。剂型包括片剂、口含片剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、软膏剂、气雾剂等。优选本发明化合物经口给药。
施用的活性组分的有效量可取决于该施用的具体化合物、施用模式、待治疗的病症以及待治疗病症的严重性。所述剂量可很容易被本领域技术人员确定。
治疗或预防作为本发明化合物的适应症的癌症、炎症或其它增殖性疾病时，在给予日剂量为约0.01mg到约100mg/kg动物体重时即可以获得大致满意的结果，优选给予单一日剂量。对于大型哺乳动物而言，总的日剂量为约0.1mg到约1000mg，优选为约0.2mg到约50mg。在70kg的成年人情况中，总的日剂量大致为约0.2mg到200mg。所述剂量方案可以调整从而能提供最佳治疗响应。
本发明还涉及药盒(套盒)，该药盒包含下列独立包装：
a)有效量的本发明化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物或前药；以及
b)有效量的另外的药物活性成分。
所述药盒包含适当的容器，例如盒子、独立瓶子、袋子或安瓿。药盒可包括例如独立安瓿，每一个含有有效量的本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及溶解形式或冻干形式的有效量的另外的药物活性成分。
具体实施方式
实验部分
在本申请中可能出现的某些缩写如下：
缩写
名称
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
AIBN 偶氮二异丁腈
ATP 三磷酸腺苷
b 宽峰
Bop-Cl 双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯
Conc. 浓缩
d 双峰
DCM 二氯甲烷
DCE 二氯乙烷
DMAP 二甲氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DIEA/DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DTT 二硫苏糖醇
EDTA 乙二胺四乙酸
equiv./eq. 当量
Et 乙基
h 小时
HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC 高压液相色谱法
LC/MS 液相色谱法-质谱法
LiOH 氢氧化锂
m 多重峰
M 分子离子
m/z 质荷比
Me 甲基
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱法
N 当量(浓度单位)
NaOH 氢氧化钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMO 4-甲基吗啉N-氧化物
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
PG 保护基团
psi 磅/平方英寸
q 四重峰
Rf 保留因子
RT/rt 室温
Rt. 保留时间
s 单峰
T3P 丙基磷酸环酐
TBAF 四丁基氟化铵
Tert 叔
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THAB 四己基溴化铵
THF 四氢呋喃
UV 紫外
VIS 可见
本发明化合物可以根据下文流程和实施例中的方法采用适当的物质制备，在下面的具体的实施例中进一步举例说明。
此外，通过使用本文所述方法，结合本领域的常规技术，可容易地制备本文所要求的其它化合物。然而，不能将实施例中说明的化合物理解为是作为本发明的唯一类型。实施例还说明了本发明化合物的制备的详细描述。本领域技术人员容易理解，下列制备方法的条件和过程的已知变通方法能用于制备这些化合物。
本发明化合物通常以其可药用盐形式分离，诸如如上所述的那些。相应于分离的盐的作为游离胺的碱可以用适宜的碱中和制得，所述碱诸如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液，将释放的作为游离胺的碱用有机溶剂萃取，然后蒸发。通过所述方式分离的作为游离胺的可通过将其溶解于有机溶剂中，然后加入适当的酸，最终蒸发、沉淀或结晶而进一步转化为其它可药用的盐。
通过以下流程和实施例中所述的具体实施方案阐述但不限制本发明。除非在流程中另外说明，否则任何变量具有如上所述的同样意义。
除非另外说明，所有的原料来自商业供应商，且未经进一步纯化地使用。除非另外说明，所有的温度以℃表示，且所有的反应在室温进行。化合物通过二氧化硅色谱或制备型HPLC纯化。
本发明还涉及根据下文所述流程和操作实施例制备通式(I)的化合物的方法。
描述中间体和终产物化合物的合成流程
喹唑啉溴化物中间体1a通过商业途径购买的2-氨基-3-甲基苯甲酸根据流程1描述的8步合成法制备。
流程1
喹啉中间体9a、10a通过商业途径购买，11a根据流程2描述的5步合成法制备。
流程2
胺中间体或者通过商业途径购买或者根据以下合成路径(流程3、流程4、流程5和流程6)制备。
流程3
采用Toc保护化合物3a的氨基，得到3b。3b水解后释放出羧酸3c。3c与胺偶联，然后除去Toc保护基，生成胺中间体e。
流程4
芳醛4a与硝基甲烷在碱性条件下反应，得到羟基衍生物4b，在醋酸酐促进的消除条件下将4b转化为烯4c。用N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺环化4c，生成吡咯烷衍生物4d。用兰尼镍为催化剂还原4d的硝基，然后通过N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基氧基]琥珀酰亚胺以Teoc保护氨基部分，得到4f。在氢化条件下除去4f的N-苄基并用二碳酸二叔丁酯保护所述N-苄基，得到4h。在四正丁基氟化铵处理后4h中受Teoc保护的伯胺被释放出来，生成胺中间体4i。
流程5
氨基酸5a用Boc保护，得到5b。5b再与胺反应，生成酰胺5c。在氢化条件下除去Cbz基团，生成所希望的胺中间体5d。
流程6
用Teoc选择性地保护氨基酸6a中的氨基，再使酸部分与胺偶联，生成酰胺6c。用TBAF除去Teoc，得到胺中间体6d。
流程7
在还原性胺化条件下，7a和7b反应，生成7c，再用酸处理7c，得到脱保护的吡咯烷中间体7d，为三氟醋酸盐。
流程8
溴化物中间体1a与胺8b偶联，有需要的时候P是保护基，生成8c。在碱性条件下并在过氧化氢的帮助下，腈中间体8c水解，得到酰胺8d，然后去除保护基，得到所希望的化合物8e。
流程9
9a与热的浓硫酸进行氧化水解，将腈转化为羧酰胺9b。9b与羧酸偶联，得到9c。9c脱保护后，得到9d，为所希望的化合物。
流程10
苄基溴化物10a与苯胺9b反应，生成所希望的化合物10b。
流程11
5-溴喹啉-8-腈11a与氨基吡咯烷衍生物在Buckwald Harting偶联反应条件下反应，得到11b。使用热的浓硫酸将腈部分转化为羧酰胺，得到化合物11c。
流程12
在Buckwald Harting偶联反应条件下，5-溴喹啉-8-羧酸甲酯12a与胺中间体8b反应，得到12b。12b用在甲醇中的氨处理，生成羧酰胺12c，脱去12c的保护基，生成12d。
分析方法
使用以下三个方法进行分析性LC/MS：
方法A：使用Discovery C18，5μm，3x30mm柱，流速400μL/分钟，进样环5μL，流动相(A)含0.1％甲酸的水，流动相(B)含0.1％甲酸的甲醇；保留时间以分钟计。方法详述：(I)使用Quaternary Pump G1311A(Agilent)，备有UV/VIS二极管阵列检测器G1315B(Agilent)和Finnigan LCQ Duo MS检测器(ESI+模式)，UV-检测在254和280nm，梯度：15-95％(B)3.2分钟线性梯度，(II)在95％(B)保持1.4分钟，(III)从95-15％(B)0.1分钟线性梯度，(IV)在15％(B)保持2.3分钟。
方法B：使用Waters Symmetry C18，3.5μm，4.6x75mm柱，流速1mL/分钟，进样环10μL，流动相(A)为含0.05％TFA的水，流动相(B)为含0.05％TFA的ACN；保留时间以分钟计。方法详述：(I)使用Binary Pump G1312A(Agilent)，备有UV/Vis二极管阵列检测器G1315B(Agilent)和Agilent G1956B(SL)MS检测器(ESI+模式)，UV-检测在254和280nm，梯度：20-85％(B)10分钟线性梯度，(II)在85％(B)保持1分钟，(III)从85-20％(B)0.2分钟线性梯度，(IV)在20％(B)保持3.8分钟。
方法C：梯度：4.2分钟/流速：2ml/分钟99：01-0：100水+0.1％(体积)TFA；乙腈+0.1％(体积)TFA；0.0至0.2分钟：99：01；0.2至3.8分钟：99：01→0：100；3.8至4.2分钟：0：100；柱：Chromolith Performance RP18e；长度100mm，直径3mm；波长：220nm。
分析型手性HPLC
使用来自Daicel Chemical Industries，Ltd.的手性Pak AD-H柱(250X4.6mm)在Agilent1100系列系统进行分析型手性HPLC。该方法使用5.0μL进样体积，流速1mL/分钟，使用100％甲醇在25℃运行15分钟，且UV-检测在254和280nm。
制备型HPLC
使用Waters Atlantis dC18OBD TM10μM(30X250mm)柱或Waters Sunfire PrepC18OBD10μM(30X250mm)柱进行制备型HPLC。所述柱在装备有进样环(10mL)和ISCOUA-6UV/Vis检测器的Waters Prep LC4000System以60mL/分钟的流速使用。流动相从含有(A)水和(B)HPLC-级乙腈的两个溶剂瓶中吸入。通常的制备使用线性梯度(例如，0-60％溶剂B经历60分钟)。
实施例
以下操作实施例旨在阐明本发明的具体实施方案，并不意欲以任何方式限制说明书或权利要求的范围。这些操作实施例描述一些试剂(用来制备治疗过度增殖性疾病的杂环羧酰胺化合物)的合成方法以及描述这些杂环喹唑啉和喹啉羧酰胺化合物的合成方法。
中间体的制备
中间体A：5-溴喹唑啉-8-腈
步骤1：8-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
2-氨基-3-甲基苯甲酸(100g，0.66mol)、醋酸甲脒(206g，1.98mol)和甲酰胺(26mL，0.6600mol)混合在一起放在配有机械搅拌器的2L圆底烧瓶中。反应混合物在160℃加热16小时。通过LCMS监测反应是否完成。待反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用2NNaOH溶液(300mL)稀释。在同一温度下搅拌15分钟，用1.5N HCl溶液中和反应混合物。滤出固体沉淀物，用冰冻水洗涤，真空干燥，得到标题化合物(90g，86％得率)，为乳白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.21(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.95-7.93(dd，J＝8.8,7.9Hz，1H)，7.65-7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.35(t，J＝15.2Hz，1H)，2.51(s，3H)。
步骤2：4-氯-8-甲基喹唑啉
在氮气气氛下将POCl3(300mL)放在2L圆底烧瓶中。分批加入8-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(45g)。反应混合物在120℃回流12小时。通过TLC和LCMS监测反应是否完成。待反应完成后，将反应混合物冷却至室温并减压蒸干。得到的残留物溶解在DCM(500mL)中，在恒定搅拌速度下倒入冰冻的饱和K2CO3溶液中。分离有机层，用盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，得到(45g，90％得率)标题化合物，为黄色固体。该化合物用在下一步骤中，无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.03(s，1H)，8.08-8.06(dd，J＝8.9，8.4Hz，1H)，7.77-7.76(d，J＝7.1Hz，1H)，7.59-7.56(d，J＝15.5Hz，1H)，2.75(s，3H)。
步骤3：8-甲基喹唑啉
在氮气气氛下，边搅拌边向4-氯-8-甲基喹唑啉(45g，0.252mol)在DCM(700mL)中的溶液分批加入对甲苯磺酰肼(65.9g，0.353mol)。反应混合物在45℃加热12小时。通过TLC和LCMS监测反应是否完成。待反应完成后，将反应混合物冷却至室温，溶剂蒸干。得到的残留物溶解在乙醇(500mL)中，加入2N NaOH溶液(300mL)，回流6小时。经LCMS确认后，反应混合物冷却至室温，用MTBE(3x600mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。获得的残留物通过柱色谱法过滤，使用中和的硅胶(60-120目)和石油醚/乙酸乙酯为洗脱液，得到(15g，27％得率)标题化合物，为低溶点黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.54(s，1H)，9.31(s，1H)，7.97-7.94(dd，J＝8.8,8.1Hz，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.65-7.62(d，J＝15.2Hz，1H)，2.67(s，3H)。
步骤4：5-溴-8-甲基喹唑啉
0℃下分批向8-甲基喹唑啉(10g，0.0694mol)在浓H2SO4(100mL)中的溶液加入硫酸银(34.64g，0.1111mol)。再滴加入溴(4.4mL，0.0832mol)。反应混合物室温搅拌16小时。定期地通过LCMS监测反应。16小时后，LCMS显示有42％起始材料和51％产物。向反应混合物加入冰，用NH4OH溶液碱化。水层用乙酸乙酯(4x500mL)萃取，水和盐水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，使用中和的硅胶(60-120目)和石油醚/乙酸乙酯为洗脱液，得到(51％得率)标题化合物，为浅黄色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.60-9.58(s，1H)，9.40-9.38(s，1H)，7.93-7.91(d，J＝7.72Hz，1H)，7.77-7.75(d，J＝7.72Hz，1H)，2.62(s，3H)。
步骤5：5-溴-8-(二溴甲基)喹唑啉
在氮气气氛下，边搅拌边向5-溴-8-甲基喹唑啉(46g，0.206mol)在CCl4(800mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(80.4g，0.451mol)，再在室温加入AIBN(6.74g，0.041mol)。反应混合物在90℃加热12小时。后反应完成后，反应混合物冷却至室温，滤出，并用CCl4洗涤。滤液浓缩至干，得到(61g)标题化合物，为黄色液体。粗产物用在下一步骤中，无需纯化。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.73(s，1H)，9.53(s，1H)，8.45-8.43(d，J＝8.04Hz，1H)，8.22-8.20(d，J＝8.04Hz，1H)，8.02(s，1H)。
步骤6：5-溴喹唑啉-8-甲醛
0℃下边搅拌边向5-溴-8-(二溴甲基)喹唑啉(61g，粗混合物)在丙酮(500mL)和水(100mL)中的溶液分批加入硝酸银(61g)。反应混合物室温搅拌6小时。通过TLC确认反应完成。滤出反应混合物，滤液用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。有机层用10％NaHCO3溶液、水和盐水溶液洗涤。溶剂用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到的粗产物用HPLC纯化(56％)(25g，65％)，制备型HPLC条件：柱：Xterra，C18(19X300mm)，10微米，流动相：0.1％TFA；B：甲醇，以分离出化合物。得到的固体用NH4OH碱化，乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤。溶剂用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到(6.2g)标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)11.14(s，1H)，9.80(s，1H)，9.58(s，1H)，8.30-8.27(d，J＝12.3Hz，2H)。
步骤7：5-溴-喹唑啉-8-甲醛肟
向5-溴-喹唑啉-8-甲醛(2400.00mg；10.12mmol；1.00eq.)在乙腈(10ml)中的悬液加入羟胺氯化氢(773.90mg；11.14mmol；1.10eq.)，再加入三乙胺(1.57ml；11.14mmol；1.10eq.)。反应混合物在100℃搅拌1小时，LCMS显示MS270/272(M+18)。反应混合物冷却，过滤，滤液用醚洗涤，收集产物5-溴-喹唑啉-8-甲醛肟3000mg，得率117％(1HNMR显示含有1eq三乙胺盐酸盐)。
步骤8：5-溴喹唑啉-8-腈
向5-溴-喹唑啉-8-甲醛肟(3000.00mg；11.90mmol；1.00eq.)在DMF(15ml)中的溶液加入2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧杂三磷杂环己烷2,4,6三氧化物(10.42ml；17.85mmol；1.50eq.)在DMF中的50％溶液。得到的混合物在100℃搅拌45分钟，LCMS显示主峰(MS：252/254,234/236)和小峰(MS：208/209)。反应混合物冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到粘性固体，该固体用醚洗涤，收集到标题产物(1665mg.得率59.6％)。LC-MS(232/234and250/252)。
中间体B：5-溴喹啉-8-羧酸甲酯
步骤1：5-溴-8-甲基喹啉
0℃下向8-甲基喹啉(30g，0.209mol)在浓H2SO4(300ml)中的溶液分批加入硫酸银(97.98g，0.314mol)，再滴加入溴(10.74ml，0.209mol)。待溴的加入完成后，反应混合物室温搅拌4小时，通过TLC确认反应是否完成。待反应完成后，向反应混合物加入冰，用NH4OH溶液碱化，乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到(43g，92.4％得率)深褐色液体。粗产物无需纯化可用在下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.97-8.96(dd，J＝4.16,5.8Hz，1H)，8.45-8.42(dd，J＝8.56,10.2Hz，1H)，7.81-7.79(d，J＝7.68Hz，1H)，7.67-7.64(dd，J～8.52,12.64Hz，1H)，7.53-7.51(dd，J＝7.64,8.52Hz，1H)，2.66(s，3H)。
步骤2：5-溴-8-(二溴甲基)喹啉
室温下向5-溴-8-甲基喹啉(86g，0.387mol)在CCl4(700ml)中的溶液加入N-溴琥珀酰胺(144g，0.813mol)，再加入过氧化苯甲酰(8.6g)，反应混合物在90℃加热12小时。通过TLC确认反应是否完成。待反应完成后，滤出反应混合物，浓缩，得到(140g，95％得率)浅橙色固体，粗产物无需纯化可用在下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.1-9.08(dd，J＝4.16,5.8Hz，1H)，8.59-8.57(dd，J＝8.56,10.2Hz，1H)，8.25-8.23(d，J＝8.04Hz，1H)，8.16-8.11(t，J＝19.08Hz，2H)，7.82-7.79(dd，J＝8.6,12.8Hz，1H)。
步骤3：5-溴喹啉-8-甲醛
0℃下10分钟内向5-溴-8-(二溴甲基)喹啉(75g，0.197mol)在丙酮(400mL)和水(100mL)中的溶液分批加入硝酸银(75g)。反应混合物室温搅拌6小时。通过TLC确认反应是否完成。待反应完成后，滤出反应混合物，滤液用MTBE(1000ml)萃取。有机层用10％NaHCO3溶液、水和盐水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到(15g，32％得率)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.272-11.27(s，1H)，9.17-9.15(dd，J＝4.2,5.8Hz，1H)，8.64-8.62(dd，J＝8.6,10.3Hz，1H)，8.17-8.15(d，J＝7.84,1H)，8.09-8.07(d，J＝7.88Hz，1H)，7.85-7.82(dd，J＝8.64,12.84Hz，1H)。
步骤4：5-溴喹啉-8-羧酸
室温下10分钟内向5-溴喹啉-8-甲醛(10g，0.039mol)在THF(300ml)中的溶液分批加入NaOH(30g)水溶液，再加入硝酸银(10.79g，0.0635mol)，该反应混合物室温搅拌30分钟。通过TLC确认反应是否完成。待反应完成后，滤出反应混合物。黑色固体用THF、甲醇和DMF(各50ml)洗涤。(注：产物在上述任一种溶剂中都不溶解，弃掉滤液和洗涤液)。黑色固体干燥，得到标题化合物(粗产物-30g)。粗产物无需纯化可用在下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.92-8.91(dd，J＝4.12,5.8Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.46-8.44(dd，J＝8.56,10.2Hz，1H)，7.83-7.81(dd，J＝7.6，Hz，1H)，7.63-7.6(dd，J＝8.52,12.68Hz，1H)，7.46-7.44(d，J＝7.6Hz，1H)。
步骤5：5-溴喹啉-8-羧酸甲酯
室温下向5-溴喹啉-8-羧酸(30g，0.119mol，未纯化)在DMF(400ml)中的溶液加入碳酸钾(41.12g，0.297mol)和碘甲烷(MeI)(22.3ml，0.357mol)。反应混合物室温搅拌12小时，通过TLC确认反应是否完成。待反应完成后，滤出反应混合物并蒸发。反应混合物用10％NaHCO3碱化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合，为褐色液体(4.6g)。LCMS：实测值(M+，268)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.04-9.02(dd，J＝3.92,5.68，Hz，1H)，8.58-8.56(m，1H)，8.05-8.03(d，J＝7.72Hz，1H)，7.87-7.86(d，J＝7.76Hz，1H)，7.78-7.75(dd，J＝8.6,12.8Hz，1H)，3.91(s，3H)。
中间体C的代表性合成(流程4)
3-氨基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式，外消旋物)
步骤1：1-(3-三氟甲氧基-苯基)-2-硝基-乙醇
3-氟甲氧基苯甲醛(21.37ml；201.43mmol；1.00eq.)和硝基甲烷(13.06ml；241.71mmol；1.20eq.)在甲醇(40ml)中的溶液冷却至-10℃。10分钟内加入NaOH(8.46g；211.50mmol；1.05eq.)在水(20ml)中的溶液，保持温度低于-5℃。反应混合物在-5℃搅拌15分钟，在搅拌期间反应溶液固化为白色固体。反应混合物的温度升至0℃，用水(150ml)稀释。在全部固体溶解之后，加入HCl(4M，100ml)。反应混合物用DCM(300ml x2)萃取。萃取液合并，用盐水洗涤，浓缩，得到所希望的1-(3-三氟甲氧基-苯基)-2-硝基-乙醇34.8g，得率是93％。
步骤2：1-三氟甲氧基-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
0℃下将N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.30g；18.80mmol)加入1-(3-氟甲氧基苯基)-2-硝基乙醇(34.80g；187.95mmol)在醋酸酐(35.53ml；375.90mmol)中的溶液中，室温搅拌72小时。将反应混合物倒入强烈搅拌下的NaHCO3饱和溶液(400mL)中。所希望的中间体用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。有机萃取液用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到所希望的1-三氟甲氧基-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯26.0g，得率为83％。
步骤3：反-1-苄基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-硝基-吡咯烷
将N-苄基-1-甲氧基-N-[(三甲基硅烷基)甲基]甲胺加入1-三氟甲氧基-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(6.00g；35.90mmol)在DCM(50ml)中的溶液中。反应溶液冷却至0℃，滴加入TFA(0.30ml；3.95mmol)，室温搅拌过夜。反应溶液用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，以及浓缩。粗材料经Biotage(340g柱)纯化，洗脱液为5％乙酸乙酯在己烷中的溶液，得到所希望的产物5.5g，得率为51％。
步骤4：(反-1-苄基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基胺
将反-1-苄基-3-(3-三氟甲氧基苯基)-4-硝基吡咯烷(5.50g；18.31mmol)溶解在甲醇(300mL)中。加入NH3(30ml，2.0M在甲醇中的溶液)，使溶液通过H cube反应器(流速1.5min/min，全氢，50℃)。反应溶液浓缩，得到(反-1-苄基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基胺4.6g，得率为92％。
步骤5：2-(三甲基硅烷基)乙基[反-1-苄基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸酯
0℃下将1-({[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]羰基}氧基)吡咯烷-2,5-二酮(4.5g；17.37mmol)加入反-1-苄基-4-(3-三氟甲氧基苯基)吡咯烷基-3-胺(4.5g；16.87mmol)和DIEA(4.5ml；25.30mmol)在DCM(50ml)中的溶液中。反应混合物再加热至室温，并在室温下搅拌1小时。反应溶液用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗材料经Biotage纯化，洗脱液为梯度30％至60％乙酸乙酯在己烷中的溶液，得到标题化合物6.0g，得率为99％。
步骤6：2-(三甲基硅烷基)乙基[反-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]--氨基甲酸酯
将乙酸(2mL)加入2-(三甲基硅烷基)乙基[反-苄基-4-(3-三氟甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(2.50g；6.03mmol)在乙醇(150ml)中的溶液。再加入Pd/C(1.25g，wet，10％Pd)，将反应混合置于物parr shaker装置(压力60Psi)中，反应2小时。滤出反应混合物，滤液浓缩，得到标题化合物(1.96g，定量得率)。
步骤7：反-3-(3-三氟甲氧基苯基)-4-({[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(1.27g；5.82mmol)加入2-(三甲基硅烷基)乙基[反-4-(3-氟甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(1.80g；5.55mmol)和DIEA(2.2ml；12.26mmol)在DCM(100ml)中的溶液中，室温搅拌过夜。反应混合物浓缩，粗产物经Biotage纯化，洗脱液为梯度20％至60％乙酸乙酯在己烷中的溶液，得到标题化合物2.0g，得率为85％。
步骤8：3-氨基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式，外消旋物)
反-3-(3-三氟甲氧基苯基)-4-({[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.4g；5.76mmol)和N,N,N-三丁基丁烷-1-氟化铵(20.00ml；1.00M；20.00mmol)溶解在甲醇中，室温搅拌过夜。粗产物经Biotage纯化，洗脱液为梯度5％至10％甲醇在DCM中的溶液，得到标题化合物(1.61g，得率79％)。LC-MS(M+H＝346，obsd＝347)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.39(s，9H)，1.55(s，1H)，2.90-2.99(m，2H)，3.24-3.26(m，1H)，3.33-3.37(m，1H)，3.55-3.57(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.70-3.72(m，1H)，7.05-7.06(m，1H)，7.13-7.15(m，2H)，7.35-7.36(m，1H)。
中间体D的代表性合成(流程6)
((3-(苯基氨基甲酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基甲酸苄酯(外消旋物)
步骤1：3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-羰基)哌啶-3-羧酸
向3-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-3-羧酸盐酸盐(2000.00mg；6.08mmol；1.00eq.)在DME(60ml)中的溶液加入DIEA(3.82ml；21.29mmol；3.50eq.)。搅拌15分钟后，加入3-三甲基硅烷基-丙酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(1628.18mg；6.69mmol；1.10eq.)。反应混合物室温搅拌过夜。向反应溶液另外加入50ml DME，再用1％柠檬酸、盐水洗涤，干燥，浓缩，得到残留物，显示干净质谱峰为标题化合物(2462mg，得率85％)，该化合物直接用于下一步骤反应。
步骤2：2-(三甲基硅烷基)乙基3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-3-(苯基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
向3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)羰基)哌啶-3-羧酸(2462.00mg；5.64mmol；1.00eq.)在DCE(4.0ml)中的溶液加入双(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)次磷酰氯(1435.59mg；5.64mmol；1.00eq.)。室温搅拌15分钟后，加入DIEA(1.52ml；8.46mmol；1.50eq.)和苯基胺(525.18mg；5.64mmol；1.00eq.)。反应混合物室温搅拌过夜。向反应混合物加入50ml DCM，用盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物用SNAP柱(100g)纯化，洗脱液为20-50％乙酸乙酯在己烷中的溶液，得到标题化合物(2600mg，得率90.1％)。
步骤3：((3-(苯基氨基甲酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基甲酸苄酯
2-(三甲基硅烷基)乙基3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-3-(苯基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(1200.00mg；2.35mmol；1.00eq.)与TBAF(10.00ml；9.38mmol；4.00eq.)在THF中的反应混合物室温搅拌过夜。粗产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(600mg，69.6％)。
中间体E的代表性合成(流程5)
3-氨基甲基-3-苯基氨基甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(外消旋物)
步骤1：3-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯
3-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-吡咯烷-3-羧酸盐酸盐(2000.00mg；6.35mmol；1.00eq.)和二碳酸二叔丁酯(1.77ml；8.26mmol；1.30eq.)的反应混合物悬于正丁醇(25.00ml)中，再用2N NaOH水溶液(3.97ml；7.94mmol；1.25eq.)处理。反应混合物加热至75℃(马上观察到有冒泡)，加热2小时。反应混合物浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，干燥，得到3-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯(2200mg，89.4％)。
步骤2：3-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-3-苯基氨基甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向3-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯(2200.00mg；5.81mmol；1.00eq.)在DCE(40.0ml)中的溶液加入双(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)次磷酰氯(1627.95mg；6.40mmol；1.10eq.)。搅拌15分钟后，加入DIEA(1.25ml；6.98mmol；1.20eq.)和苯基胺(595.55mg；6.40mmol；1.10eq)。反应混合物室温搅拌过夜。加入50ml DCM。溶液用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗产物，该粗产物用biotage纯化，洗脱液为20-50％乙酸乙酯在己烷中的溶液，得到标题化合物(1800mg，68.3％)。
步骤3：3-氨基甲基-3-苯基氨基甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向3-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-3-苯基氨基甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1200.00mg；2.65mmol；1.00eq.)在30ml甲醇中的溶液加入甲酸铵(1668.40mg；26.46mmol；10.00eq.)和10％Pd/C(湿润)1.2g。混合物在65℃搅拌1小时，然后过滤，浓缩，得到粗产物，该粗产物溶解在DCM中，用5％NaHCO3、盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物(820mg，97％)。
中间体F的代表性合成(流程3)
3-氨基-4-((3-氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(外消旋物)
步骤1：4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基氨基)-吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基氨基)-吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯(4443.00mg；11.04mmol；1.00eq.)、LiOH.H2O(1389.45mg；33.11mmol；3.00eq.)在水(16.50ml)和甲醇(16.50ml)中的反应混合物在45℃搅拌过夜。移除部分溶剂后，混合物用DCM萃取，用5％柠檬酸洗涤，干燥，浓缩，得到浅黄色油，为标题化合物(3200mg，77.4％)。
步骤2：3-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基氨基)-吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯(3200.00mg；8.54mmol；1.00eq.)在DCE(40.0ml)中的溶液加入双(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)次磷酰氯(2392.68mg；9.40mmol；1.10eq.)。搅拌15分钟后，加入DIEA(1.69ml；9.40mmol；1.10eq.)和3-氟-苯基胺(1044.40mg；9.40mmol；1.10eq)。反应混合物在45℃搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，洗涤，干燥，浓缩，得到粗产物，该粗产物用SNAP(100g)柱纯化(洗脱液为20-50％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到标题化合物(1700mg，42.5％)。
步骤3：3-氨基-4-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向3-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1700.00mg；3.64mmol；1.00eq.)加入TBAF(2851.67mg；10.91mmol；3.00eq.)(1.0M in THF11ml)。得到的混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用盐水、5％NaHCO3、盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗产物，向该粗产物加入醚(5ml)。滤出白色沉淀固体，得到标题化合物(710mg，60.4％)。
中间体G的代表性合成(流程7)
N-(3,4-二氯苄基)吡咯烷-3-胺(外消旋物)
步骤1：3-((3,4-二氯苄基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g；8.05mmol；1.00eq.)和3,4-二氯苯甲醛(1339.00mg；7.65mmol；0.95eq.)在甲醇(10.00ml)和乙酸(1.00ml)中的溶液室温搅拌30分钟，再加入氰基硼氢化钠(9.66ml；9.66mmol；1.20eq.)。反应混合物室温搅拌多2小时，在搅拌期间，向反应混合物倒入氨水溶液(30mL)。滤出得到的无机沉淀物，用二氯甲烷(50mL)洗涤。分离出有机层，剩下的水层用二氯甲烷(50mL x3)萃取。有机萃取液合并，用盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的油经快速硅柱色谱法纯化，洗脱液为乙酸乙酯在己烷中的梯度溶液，得到所希望的中间体3-((3,4-二氯苄基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.47g；7.16mmol；88.9％)，为澄清粘性油。LC-MS(M+H＝346，obsd.＝288(M-57))。
步骤2：N-(3,4-二氯苄基)吡咯烷-3-胺
向3-((3,4-二氯苄基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg；0.29mmol；1.00eq)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三氟乙酸(0.04mL；0.58mmol；2.00eq)。反应烧瓶配有氩气入口，搅拌至TLC确认反应完成(10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)。反应完成后，真空浓缩溶液，得到干的残留物，再溶解在二氯甲烷中，浓缩(x3)，得到所希望的中间体G，为TFA盐，定量得率。LC-MS(M+H＝246，obsd.＝246)。
通式(I)的实施例化合物
实施例1 5-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(反式_外消旋物)
步骤1：3-((8-氰基-喹唑啉-5-基)氨基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式_外消旋物)
中间体A(100.00mg；0.43mmol；1.00eq.)、3-氨基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式_外消旋物)(155.38mg；0.45mmol；1.05eq.)和DIEA(0.15ml；0.85mmol；2.00eq.)在NMP(2ml)中的反应混合物在120℃搅拌过夜。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(120mg，56.8％)。
步骤2：3-((8-氨基甲酰基喹唑啉-5-基)氨基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式_外消旋物)
3-(8-氰基-喹唑啉-5-基氨基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100.00mg；0.20mmol；1.00eq.)与2.0M NaOH水溶液(1ml；2.00mmol；10.00eq.)以及35％H2O2水溶液(0.19ml；2.00mmol；10.00eq.)在DMSO(8ml)中于40℃搅拌过夜。粗产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(58mg，56.0％)。
步骤3：5-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(反式_外消旋物)
向3-((8-氨基甲酰基喹唑啉-5-基)氨基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式_外消旋物)58.0mg加入1ml甲醇、1ml4.0M HCl在二噁烷中的溶液。得到的混合物室温搅拌3小时。移除溶剂，得到粗产物，该粗产物用乙腈处理，得到实施例1(42mg)，为盐酸盐。LC-MS(M+H＝418，obsd.＝418)。1HNMR：(DMSO)10.12(s，1H)，9.80(s，1H)，9.67(s，1H)，9.32(1s，1H)，8.49-8.51(d，2H)，8.05-8.07(d，1H)，7.67-7.70(d，2H)，7.38-7.40(d，2H)，6.72-6.7(d，1H)，4.65(t，1H)，3.77-3.81(m，3H)，3.35-3.40(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.20(s，1H)。
P70S6K IC50：23nM
实施例2 5-((4-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(反式_外消旋物)
通过与3-氨基-4-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式_外消旋物)进行偶联反应，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝386，obsd.＝386/388)。
P70S6K IC50：160nM
实施例3 5-((4-苯基哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(反式_外消旋物)
通过与3-氨基-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(反式_外消旋物)进行偶联反应，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝348，obsd＝348)。
P70S6K IC50：4.1nM
实施例4 5-((4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(反式_外消旋物)
通过与3-氨基-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(反式_外消旋物)进行偶联反应，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝434，obsd.＝434)。1HNMR：(DMSO)9.85(s，1H)，9.20(s，1H)，9.24-9.26(d，2H)，8.50-8.52(d，1H)，7.73-7.75(m，1H)，7.47-7.49(d，1H)，7.29-7.30(d，1H)，6.88-6.90(d，1H)，4.50-4.55(d，1H)，3.58-3.60(m，1H)，3.46-3.49(m，1H)，3.35-3.40(m，2H)，3.12-3.14(m，1H)，2.80-2.84(m，1H)，2.30-2.35(m，1H)。
P70S6K IC50：5.9nM
实施例5 5-(((3R)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧 酰胺(手性，实施例4的对映异构体之一，不知道绝对构型)
通过手性色谱法从实施例4分离出标题化合物。LC-MS(M+H＝434，obsd.＝434)。
P70S6K IC50：9.9nM
实施例6 5-(((3S,4S)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8- 羧酰胺(手性，实施例4的第二个对映异构体，不知道绝对构型)
通过手性色谱法从实施例4分离出标题化合物。LC-MS(M+H＝434，obsd.＝434)。
P70S6K IC50：54nM
实施例7 (S)-5-((1-(3-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(手 性)
中间体A(100.00mg；0.43mmol；1.00eq.)、N-[(S)-2-氨基-2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-硝基-苯磺酰胺(152.24mg；0.45mmol；1.05eq.)和DIEA(0.15ml；0.85mmol；2.00eq.)在NMP(1ml)中的反应混合物在120℃搅拌过夜。反应溶液冷却，再被倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗产物，该粗产物经SNAP柱(25g，洗脱液为20-80％乙酸乙酯在己烷中的溶液)纯化，得到N-[(S)-2-(8-氰基-喹唑啉-5-基氨基)-2-(3-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-4-硝基-苯磺酰胺(120mg)。
边搅拌边向N-[(S)-2-(8-氰基-喹唑啉-5-基氨基)-2-(3-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-4-硝基-苯磺酰胺(120.00mg；0.24mmol；1.00eq.)在DMSO(8ml)中的溶液加入2.0M NaOH水溶液(0.59ml；1.18mmol；5.00eq.)和35％过氧化氢水溶液(0.14ml；1.42mmol；6.00eq.)，40℃下继续搅拌过夜。粗产物经制备型HPLC纯化，得到所希望的产物，向该产物加入乙腈(2ml)、苯硫酚(0.1ml)、CsCO3(200mg)，40℃下搅拌过夜。粗产物经制备型HPLC纯化，得到标题产物。LC-MS(M+H＝434，obsd.＝434)。
P70S6K IC50：>1000nM
实施例8 5-(4-(2-氨基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)喹唑啉-8-羧酰 胺(外消旋物)
通过与4-硝基-N-(2-(哌嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)苯磺酰胺进行偶联反应，再进行水解和脱保护，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝445，obsd＝445)。
P70S6K IC50：210nM
实施例9 5-(3-氨基-3-((2,4-二氟苯甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧 酰胺(外消旋物)
通过与N-((3-氨基吡咯烷-3-基)甲基)-2,4-二氟苯甲酰胺进行偶联反应，再进行腈水解，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝427，obsd＝427)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例10 5-(3-氨基-3-((4-氟-2-羟基苯甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉- 8-羧酰胺(外消旋物)
合成实施例9的副产物被分离出来就是标题化合物。LC-MS(M+H＝425，obsd＝425)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例11 5-(3-(氨基甲基)-3-(苯基氨基甲酰基)哌啶-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺 (外消旋物)
通过与((3-(苯基氨基甲酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基甲酸苄酯进行偶联反应，再进行水解和脱保护，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝404，obsd＝405)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例12 5-(((3-(苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺 (外消旋物)
通过与3-(氨基甲基)-3-(苯基-氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(外消旋物)进行偶联反应，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝390，obsd.＝391)。
p70S6K IC50：650nM
实施例13 5-((-4-((3-氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰 胺(反式_外消旋物)
通过与3-氨基-4-((3-氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式_外消旋物)进行偶联反应，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝395，obsd.＝395)。
p70S6K IC50：290nM
实施例14 5-(((4-(苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺 (外消旋物)
通过与2-(三甲基硅烷基)乙基4-(氨基甲基)-4-(苯基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(外消旋物)进行偶联反应，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝404，obsd.＝405)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例15 5-(3-氨基-3-(苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过与(3-(苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(外消旋物)进行偶联反应，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝377，obsd.＝377)。
p70S6K IC50：2300nM
实施例16 (S)-5-((1-(3-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)氨基)喹啉-8-羧酰胺(手 性)
5-溴-喹啉-8-羧酸甲酯(600.00mg；2.25mmol；1.00eq.)、N-[(S)-2-氨基-2-(3-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-4-硝基-苯磺酰胺(876.48mg；2.48mmol；1.10eq.)、磷酸三钾(957.26mg；4.51mmol；2.00eq.)、二环己基-(2',4',6'-三异丙基-联苯基-2-基)-膦(214.99mg；0.45mmol；0.20eq.)、醋酸二钾(50.62mg；0.23mmol；0.10eq.)和甲苯(5ml)组成的反应混合物置于微波试管中，在100℃搅拌过夜。粗产物经制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到(S)-5-{1-(3-氟-苯基)-2-[甲基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-乙基氨基}-喹啉-8-羧酸甲酯(250mg)。LC-MS(M+H＝339，obsd.＝339)。
把上述甲酯(250.00mg；0.46mmol；1.00eq.)加入7.0M氨在甲醇(15.00ml)中的溶液中，50℃搅拌5天。反应混合物浓缩，经制备型HPLC纯化，得到(S)-5-{1-(3-氟-苯基)-2-[甲基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-乙基氨基}-喹啉-8-羧酰胺，将其溶解在乙腈(5ml)中，加入苯硫酚(204.58mg；1.86mmol；4.00eq.)和Cs2CO3(605.00mg；1.86mmol；4.00eq.)。反应混合物室温搅拌过夜。经过一般程序处理后，残留物经制备型HPLC纯化，得到实施例16(30mg，19％)。LC-MS(M+H＝339，obsd＝339)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例17 5-((-4-(喹啉-7-基)吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-8-羧酰胺(反式_外消旋物)
依据实施例16的制备方法合成标题化合物，采用5-溴喹唑啉-8-羧酸甲酯与3-氨基-4-(喹啉-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式_外消旋物)进行偶联反应，用氨在甲醇中的溶液将甲酯转化为酰胺，再进行N-Boc脱保护，得到实施例17。LC-MS(M+H＝384，obsd＝384)。
p70S6K IC50：190nM
实施例18 5-(3-苯基哌嗪-1-基)喹啉-8-羧酰胺(外消旋物)
依据实施例16的制备方法合成标题化合物，采用5-溴喹唑啉-8-羧酸甲酯与2-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯进行偶联反应，用氨在甲醇中的溶液将甲酯转化为酰胺，再进行N-Boc脱保护，得到实施例18。LC-MS.(M+H＝333，obsd＝333)。
p70S6K IC50：670nM
实施例19 5-((3-苯基氮杂环丁烷-3-基)氨基)喹啉-8-羧酰胺
依据实施例16的制备方法合成标题化合物，采用5-溴喹唑啉-8-羧酸甲酯与3-氨基-3-苯基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(外消旋物)进行偶联反应，用氨在甲醇中的溶液将甲酯转化为酰胺，再进行N-Boc脱保护，得到实施例19。LC-MS(M+H＝319，obsd＝319)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例20 5-(((3-(苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)喹啉-8-羧酰胺(外消旋物)
依据实施例16的制备方法合成标题化合物，采用5-溴喹唑啉-8-羧酸甲酯与3-(氨基甲基)-3-(苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(外消旋物)进行偶联反应，用氨在甲醇中的溶液将甲酯转化为酰胺，再进行N-Boc脱保护，得到实施例20。LC-MS(M+H＝390，obsd.＝390)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例21 5-((-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-8-羧酰胺(外消旋物_反式)
5-溴-喹啉-8-腈(200.00mg；0.86mmol；1.00eq)、(3-氨基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.41ml；1.03mmol；1.20eq.)(反式_外消旋物)、2-甲基-丙-2-醇钠(181.43mg；1.89mmol；2.20eq.)和二环己基-(2',4',6'-三异丙基-联苯基-2-基)-膦(122.73mg；0.26mmol；0.30eq.)和甲苯(5ml)组成的反应混合物置于微波试管中，脱气10分钟。然后置于100℃微波20分钟。反应混合物浓缩，重溶于DMSO中，经制备型HPLC(碱性条件，70％-75％乙腈在水中的溶液)纯化，得到3-(8-氰基-喹啉-5-基氨基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式_外消旋物)(150mg，35％)。
把上述甲酯(250.00mg；0.46mmol；1.00eq.)加入7.0M氨在甲醇(15.00ml)中的溶液中，50℃搅拌5天。反应混合物浓缩，经制备型HPLC纯化，得到(S)-5-{1-(3-氟-苯基)-2-[甲基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-乙基氨基}-喹啉-8-羧酰胺，将其溶解在乙腈(5ml)中，加入苯硫酚(204.58mg；1.86mmol；4.00eq.)和Cs2CO3(605.00mg；1.86mmol；4.00eq.)。反应混合物室温搅拌过夜。经过一般程序处理后，残留物经制备型HPLC纯化，得到实施例16(30mg，19％)。
3-(8-氰基-喹啉-5-基氨基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式_外消旋物)(136.00mg；0.27mmol；1.00eq.)在浓硫酸(2.00ml；37.52mmol；137.53eq.)中的反应混合物在100℃加热1小时。反应溶液冷却，将其倒入碎冰中。加入固体氢氧化钠以调至PH＝9。把油分离出来，再经制备型HPLC纯化，得到实施例21(15mg)。LC-MS(M+H＝417，obsd＝417)。
p70S6K IC50：22nM
实施例22 5-(((4S)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-8-羧酰 胺(手性，实施例21的第一个对映异构体，不知道绝对构型)
通过手性色谱法从外消旋物实施例21分离出标题化合物。LC-MS(M+H＝417，obsd＝417)。
p70S6K IC50：31nM
实施例23 5-(((3S,4R)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-8-羧 酰胺(手性，实施例21的第二个对映异构体，不知道绝对构型)
通过手性色谱法从外消旋物实施例21分离出标题化合物。LC-MS(M+H＝417，obsd＝417)。1HNMR：(DMSO)9.92(s，1H)，9.76(s，1H)，8.20-8.23(d，1H)，7.98-8.00(d，1H)，7.30-7.32(d，1H)，7.25(s，1H)，7.15(t，1H)，6.80-6.82(d，1H)，4.60-4.63(m，1H)，3.80-3.90(m，2H)，3.65(t，1H)，3.30(t，1H)，3.20-3.25(m，1H)。
p70S6K IC50：690nM
实施例24 5-((-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-8-羧酰胺(外消旋物_顺式)
合成实施例21得到的副产物被分离出来就是标题化合物。LC-MS.(M+H＝417，obsd.＝417)。
p70S6K IC50：23nM
实施例25 5-((4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹啉-8-羧酰胺(外消旋物_反式)
依据实施例16的制备方法合成标题化合物，采用5-溴喹唑啉-8-羧酸甲酯与3-氨基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(反式_外消旋物)进行偶联反应，用氨在甲醇中的溶液将甲酯转化为酰胺，再进行N-Boc脱保护，得到实施例25。LC-MS(M+H＝365，obsd.＝365)。
p70S6K IC50：520nM
实施例26 5-(((4R)-4-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-8-羧酰胺(外消旋物_反式)
依据实施例16的制备方法合成标题化合物，采用5-溴喹唑啉-8-羧酸甲酯与3-氨基-4-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(反式_外消旋物)进行偶联反应，用氨在甲醇中的溶液将甲酯转化为酰胺，再进行N-Boc脱保护，得到实施例26。LC-MS.(M+H＝385，obsd＝384/386)。
p70S6K IC50：350nM
实施例27 5-((4S)-4-(3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酰氨基)喹啉-8-羧酰胺(绝对手性)
5-氨基-喹啉-8-腈(1000.00mg；4.29mmol；1.00eq.)在硫酸(5.00ml；93.80mmol；21.86eq.)中的反应混合物在100℃搅拌1小时。反应混合物冷却，将其倒入冰中，用2N氢氧化钠中和至PH＝9。滤出沉淀物，用水洗涤，干燥，得到5-氨基喹啉-8-羧酰胺(800mg，得率74.3％)。
向(3R,4S)-4-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1,3-二羧酸叔丁酯(125.00mg；0.40mmol；1.00eq.)在DCE(4.0ml)中的溶液加入双(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)次磷酰氯(102.87mg；0.40mmol；1.00eq.)。室温搅拌15分钟后，加入DIEA(0.15ml；0.81mmol；2.00eq.)和5-氨基喹啉-8-羧酰胺(75.65mg；0.40mmol；1.00eq)。反应混合物60℃下搅拌过夜。粗产物经制备型PLC纯化后得到(4S)-3-((8-氨基甲酰基喹啉-5-基)氨基甲酰基)-4-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，将该酯加入1ml4.0M HCl和1ml甲醇中，室温搅拌3小时。反应混合物浓缩，中和至Ph7，再经制备型HPLC纯化，得到实施例27。(M+H＝479，obsd＝479)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例28 5-((4S)-4-苯基吡咯烷-2-羧酰氨基)喹啉-8-羧酰胺(绝对手性)
依据实施例27的制备方法合成标题化合物，采用5-氨基喹啉-8-羧酰胺与(4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸进行偶联反应，再脱去保护基，得到实施例28。LC-MS.(M+H＝361，obsd＝361)。
p70S6K IC50：578nM
实施例29 5-(2-氨基-2-苯基乙酰氨基)喹啉-8-羧酰胺(外消旋物)
依据实施例27的制备方法合成标题化合物，采用5-氨基喹啉-8-羧酰胺与2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸进行偶联反应，再脱去保护基，得到实施例29。LC-MS(M+H＝321，obsd＝321)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例30 5-((3S)-3-苯基氮杂环丁烷-2-羧酰氨基)喹啉-8-羧酰胺(绝对手性)
依据实施例27的制备方法合成标题化合物，采用5-氨基喹啉-8-羧酰胺与(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-苯基氮杂环丁烷-2-羧酸进行偶联反应，再脱去Boc保护基，得到实施例30。LC-MS(M+H＝347，obsd＝347)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例31 5-(4-氟苄基氨基)-喹啉-8-羧酰胺
向5-氨基喹啉-8-羧酰胺(120mg，0.64mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液加入4-氟苄基溴化物(242.34mg，1.28mmol)和碳酸钾(531.56mg，3.85mmol)。悬液在50℃加热过夜。混合物用甲醇(4mL)稀释，滤出固体。粗产物通过反相HPLC纯化，得到实施例31(90mg)。LC-MS(M+H＝296，obsd＝296)。
p70S6K IC50：875nM
实施例32 5-(2-氟苄基氨基)-喹啉-8-羧酰胺
依据实施例31的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝296，obsd＝296)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例33 5-(3-氟苄基氨基)-喹啉-8-羧酰胺
依据实施例31的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝296，obsd＝296)。
p70S6K IC50：369nM
实施例34 5-(3-氯苄基氨基)-喹啉-8-羧酰胺
依据实施例31的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝312，obsd＝312)。
p70S6K IC50：140nM
实施例35 5-(3,4-二氟苄基氨基)-喹啉-8-羧酰胺
依据实施例31的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝314，obsd＝314)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例36 5-(3,4,5-三氟苄基氨基)-喹啉-8-羧酰胺
依据实施例31的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝332，obsd.＝332)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例37 5-(4-氟-3-三氟甲基苄基氨基)-喹啉-8-羧酰胺
依据实施例31的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝364，obsd.＝364)。
p70S6K IC50：695nM
实施例38 5-(4-氯-3-三氟甲基苄基氨基)-喹啉-8-羧酰胺
依据实施例31的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝380，obsd.＝380)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例39 5-((1-苯基-2(吡咯烷-1-基)乙基)氨基-喹啉-8-羧酰胺
依据实施例31的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝361，obsd.＝361)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例40 5-(苯基乙基氨基)-喹啉-8-羧酰胺
依据实施例31的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝292，obsd.＝292)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例41 5-(苯基丙基氨基)-喹啉-8-羧酰胺
依据实施例31的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝306，obsd.＝306)。
p70S6K IC50：>1000nM
实施例42 5-(苄基氨基)喹啉-8-羧酰胺
依据实施例31的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝278，obsd＝278)。
p70S6K IC50：680nM
实施例43 5-[3-氨基-3-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]喹唑啉-8-羧酰 胺(外消旋物)
通过与3-氨基-N-(4-氟苯基)吡咯烷-3-羧酰胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝395，obsd.＝395)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.03(s，0H)，9.76(d，J＝13.4Hz，2H)，9.24–9.17(m，1H)，8.54(t，J＝9.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.0，5.0Hz，2H)，7.55(d，J＝4.1Hz，1H)，7.17(dd，J＝16.2,7.4Hz，2H)，6.88(t，J＝8.2Hz，1H)，4.36–4.26(m，1H)，4.11(dd，J＝16.7，9.7Hz，1H)，3.68(d，J＝10.4Hz，1H)，2.08(t，J＝8.5Hz，1H)，1.45–1.18(m，1H)。
p70S6K IC50：1200nM
实施例44 5-(3-氨基-3-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8- 羧酰胺(外消旋物)
通过与3-氨基-N-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酰胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝413，obsd.＝413)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.79–9.71(m，2H)，9.21(s，1H)，8.56(d，J＝8.9Hz，1H)，7.93(ddd，J＝13.3,7.5,2.5Hz，1H)，7.59–7.49(m，2H)，7.41(dd，J＝19.7，9.1Hz，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，4.31(d，J＝10.3Hz，1H)，4.10(dd，J＝16.5，9.7Hz，1H)，3.78(t，J＝8.0Hz，1H)，3.68(d，J＝10.3Hz，1H)，2.08(t，J＝8.5Hz，1H)。
p70S6K IC50：1300nM
实施例45 5-(3-氨基-3-((3-氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧酰 胺(外消旋物)
通过与3-氨基-N-(3-氟苯基)吡咯烷-3-羧酰胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝395，obsd.＝395)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.48(s，1H)，9.76(d，J＝13.6Hz，2H)，9.21(d，J＝6.6Hz，1H)，8.55(t，J＝9.0Hz，1H)，7.74(d，J＝11.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝28.9,10.7Hz，2H)，7.42–7.26(m，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96–6.76(m，2H)，5.22(s，1H)，4.31(dd，J＝19.8,11.2Hz，2H)，4.11(s，1H)，3.93–3.73(m，2H)，3.69(d，J＝10.3Hz，1H)。
p70S6K IC50：2000nM
实施例46 5-(3-氨基-3-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基) 喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过与3-氨基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)-苯基)吡咯烷-3-羧酰胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝395，obsd.＝395)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.81–9.68(m，2H)，9.21(d，J＝7.7Hz，1H)，8.56(d，J＝8.9Hz，1H)，8.27(dd，J＝6.4,2.6Hz，1H)，8.10–8.00(m，1H)，7.60–7.46(m，2H)，6.88(t，J＝8.2Hz，1H)，4.32(d，J＝10.4Hz，1H)，4.10(dd，J＝16.7，9.7Hz，1H)，3.79(t，J＝8.0Hz，1H)，3.69(d，J＝10.1Hz，1H)，2.11(d，J＝5.1Hz，1H)。
p70S6K IC50：270nM
实施例47 5-(3-(2-苯基乙酰氨基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过与2-苯基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝376，obsd＝376)。1H NMR(500MHz，dmso)δ9.75(d，J＝9.8Hz，2H)，9.21(d，J＝1.3Hz，1H)，8.59–8.52(m，1H)，8.43(d，J＝6.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.23(td，J＝15.7,8.0Hz，5H)，6.88(d，J＝8.9Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.03(dd，J＝10.2,6.0Hz，1H)，3.85(t，J＝8.5Hz，1H)，3.76(s，1H)，3.59–3.51(m，1H)，3.40(s，2H)，2.21(dd，J＝12.6,6.0Hz，1H)，2.00(d，J＝5.3Hz，1H)。
p70S6K IC50：7900nM
实施例48 5-(3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过与N-(吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝430，obsd＝430)。1HNMR(500MHz，dmso)δ9.81(s，1H)，9.74(s，1H)，9.22(s，1H)，8.90(d，J＝6.0Hz，1H)，8.56(d，J＝8.9Hz，1H)，8.22–8.13(m，2H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，4.66(d，J＝5.4Hz，1H)，4.17–4.08(m，1H)，3.93(s，1H)，3.87–3.74(m，2H)，2.99(s，0H)，2.54(s，2H)，2.33(d，J＝6.1Hz，1H)，2.20(s，1H)。
p70S6K IC50：2200nM
实施例49 5-(3-(苄基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)喹唑啉- 8-羧酰胺(外消旋物)
通过与N-苄基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酰胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝447，obsd＝447)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.74(s，2H)，9.21(d，J＝4.5Hz，1H)，8.54(t，J＝9.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.41–7.20(m，5H)，6.88(dd，J＝23.8,8.7Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.65(d，J＝15.0Hz，1H)，4.55(d，J＝14.6Hz，1H)，3.91(ddd，J＝23.2,16.7,8.5Hz，3H)，3.73(s，1H)，3.57(d，J＝44.4Hz，2H)，3.38(dd，J＝14.9，7.8Hz，2H)，3.00(s，1H)，2.54(d，J＝5.9Hz，1H)，2.43–2.28(m，3H)，2.12(d，J＝14.3Hz，5H)。
p70S6K IC50：1600nM
实施例50 5-(3-(3,4-二氟苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过与3,4-二氟-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝398，obsd＝398)。1H NMR(500MHz，dmso)δ9.81(s，1H)，9.74(s，1H)，9.22(s，1H)，8.71(d，J＝6.2Hz，1H)，8.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.97–7.88(m，1H)，7.76(s，1H)，7.56(dt，J＝16.9，8.6Hz，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，4.64–4.58(m，1H)，4.10(dd，J＝10.4,6.1Hz，1H)，3.97–3.88(m，1H)，3.82(s，1H)，3.74(dd，J＝10.7,4.3Hz，1H)，2.30(dd，J＝12.9，5.9Hz，1H)，2.17(d，J＝5.2Hz，1H)。
p70S6K IC50：380nM
实施例51 5-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰氨基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过与2-(4-氟苯基)-N-(吡咯烷-3-基)-乙酰胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝394，obsd＝394)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.76(s，2H)，9.21(s，1H)，8.55(d，J＝8.5Hz，1H)，8.44(d，J＝6.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.25(s，2H)，7.08(t，J＝8.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，4.36(s，1H)，4.04(d，J＝6.6Hz，1H)，3.85(s，1H)，3.77(s，1H)，3.54(d，J＝10.1Hz，1H)，3.38(d，J＝14.2Hz，2H)，2.20(s，1H)，1.99(s，1H)。
p70S6K IC50：5400nM
实施例52 5-(3-((3,4-二氯苄基)氨基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过与N-(3,4-二氯苄基)吡咯烷-3-胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝417，obsd＝417)。1H NMR(500MHz，dmso)δ9.73(s，2H)，9.18(s，1H)，8.52(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55–7.47(m，2H)，7.34–7.28(m，1H)，6.82(d，J＝9.0Hz，1H)，3.91(dd，J＝10.4,5.5Hz，1H)，3.88–3.81(m，1H)，3.74(s，2H)，3.68(s，1H)，3.54(dd，J＝10.3,3.9Hz，1H)，3.38(s，1H)，2.63(s，1H)，2.13–2.04(m，1H)，1.94(d，J＝5.3Hz，1H)。
p70S6K IC50：490nM
实施例53 5-(3-((3,4-二氯苄基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过与N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝431，obsd＝431)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.78(d，J＝17.6Hz，2H)，9.21(s，1H)，8.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63–7.50(m，3H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，3.94–3.73(m，4H)，3.61(s，2H)，3.20(s，2H)，2.27(s，2H)，2.18(s，3H)，2.06–1.93(m，2H)，0.08(s，1H)。
p70S6K IC50：570nM
实施例54 5-(3-((3,4-二氟苯甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与3,4-二氟-N-(吡咯烷-3-基甲基)-苯甲酰胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝412，obsd＝412)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.81(s，1H)，9.75(d，J＝4.0Hz，1H)，9.20(s，1H)，8.72(t，J＝5.6Hz，1H)，8.53(d，J＝8.9Hz，1H)，7.89(ddd，J＝11.5,7.8,2.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝5.1,3.3Hz，1H)，7.62–7.50(m，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，1H)，3.92–3.74(m，3H)，3.65(dd，J＝10.2,7.0Hz，1H)，3.41(dtd，J＝19.7,13.3,6.1Hz，2H)，2.63(dt，J＝13.7,6.8Hz，1H)，2.16(td，J＝12.0，5.9Hz，1H)，1.85(dq，J＝15.2,7.5Hz，1H)。
p70S6K IC50：233nM
实施例55 5-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉- 8-羧酰胺(外消旋物)
通过与2-氟-N-(吡咯烷-3-基甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝462，obsd＝462)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.87(s，1H)，9.80(s，1H)，9.75(d，J＝3.9Hz，1H)，9.19(s，1H)，8.53(d，J＝8.9Hz，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝3.8Hz，1H)，6.90–6.80(m，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，3.87–3.77(m，3H)，3.61(dd，J＝10.1,7.3Hz，1H)，3.45(s，2H)，2.71–2.57(m，1H)，2.14(dt，J＝19.7,7.0Hz，1H)，1.93–1.79(m，1H)。
p70S6K IC50：290nM
实施例56 5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与3-N-boc-氨基甲基哌啶(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝287，obsd.＝286.2/287.2)。
P70S6K IC50：56000nM AKT IC50：>100000nM
实施例57 5-((1-(间甲苯基)哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与1-(间甲苯基)哌啶-4-胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝363，obsd.＝362.2/363.3)。
P70S6K IC50：22000nM AKT IC50：>100000nM
实施例58 5-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与1-甲基吡咯烷-3-胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝273，obsd.＝272.1/273.1)。
P70S6K IC50：20000nM AKT IC50：>100000nM
实施例59 5-(3-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基甲酯(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝300，obsd.＝300.1/301.1)。
P70S6K IC50：5900nM AKT IC50：18000nM
实施例60 (R)-5-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(手性)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与(S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝273，obsd.＝272.1/273.1)。
P70S6K IC50：4800nM AKT IC50：>100000nM
实施例61 (S)-5-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(手性)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与(R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝273，obsd.＝272.1/273.1)。
P70S6K IC50：1700nM AKT IC50：>100000nM
实施例62 5-((吡啶-3-基甲基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与吡啶-3-基甲胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝279，obsd.＝280.1/281.1)。
P70S6K IC50：1600nM AKT IC50：70000nM
实施例63 5-((3-氯苄基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与(3-氯苯基)甲胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝313，obsd.＝313.1/314.1)。
P70S6K IC50：59.2nM AKT IC50：12000nM
实施例64 5-(3-苯乙基吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与3-苯乙基吡咯烷(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝347，obsd.＝347.2/348.2)。
P70S6K IC50：240nM AKT IC50：3100nM
实施例65 5-(3-(苄基氧基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与3-(苄基氧基)吡咯烷(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝349，obsd.＝349.1/350.1)。
P70S6K IC50：710nM AKT IC50：>100000nM
实施例66 5-(3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与3-苯基吡咯烷-3-醇(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝335，obsd.＝335.1/336.1)。
P70S6K IC50：1800nM AKT IC50：>100000nM
实施例67 5-((3S,4R)-3-(羟基甲基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧 酰胺(手性)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与((3S,4R)-4-(间甲苯基)吡咯烷-3-基)甲醇进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝363，obsd.＝363.2/364.1)。
P70S6K IC50：190nM AKT IC50：8200nM
实施例68 5-((2-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与1-(3-氯苯基)-N1，N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝370，obsd.＝370.1/371.1)。
P70S6K IC50：2600nM AKT IC50：>100000nM
实施例69 5-((2-苯基-2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与4-(2-氨基-1-苯基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝363，obsd.＝363.2/364.1)。
P70S6K IC50：170nM AKT IC50：10000nM
实施例70 5-((3-(4-氟苯基)哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(非对映异构体的外消旋混合物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与4-氨基-3-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(非对映异构体的外消旋混合物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝366，obsd.＝366.1/367.2)。
P70S6K IC50：550nM AKT IC50：2500nM
实施例71 5-((4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(非对映异构体的外消旋混合物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与3-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(非对映异构体的外消旋混合物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝402，obsd.＝402.2)。
P70S6K IC50：21nM AKT IC50：4500nM
实施例72 5-((4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(非对映异构体的外消旋混合物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与3-氨基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(非对映异构体的外消旋混合物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝418，obsd.＝418.2/418.9)。
P70S6K IC50：100nM AKT IC50：>100000nM
实施例73 5-((4-(间甲苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(非对映异构体的外消旋混合物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与3-氨基-4-(间甲苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(非对映异构体的外消旋混合物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝362，obsd.＝362.2/363.2)。
P70S6K IC50：390nM AKT IC50：9000nM
实施例74 5-((4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(非对映异构体的外消旋混合物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与3-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(非对映异构体的外消旋混合物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝416，obsd.＝416.2/417.2)。
P70S6K IC50：140nM AKT IC50：2100nM
实施例75 5-((4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(非对映异构体的外消旋混合物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与3-氨基-4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯非对映异构体的外消旋混合物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝400.8，obsd.＝400.2)。
P70S6K IC50：8.1nM AKT IC50：130nM
实施例76 5-((4-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(非对映异构体的外消旋混合物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与3-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(非对映异构体的外消旋混合物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝400.8，obsd.＝400.1/401.1)。
P70S6K IC50：33nM AKT IC50：570nM
实施例77 5-(((3R,4R)-4-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(手性，实施例76的对映异构体之一，不知道绝对构型)
通过手性SFC法从实施例76的非对映异构体的混合物分离出标题化合物。LC-MS(M+H＝400.8，obsd.＝400.1/401.1)。1HNMR(MeOH-d4)δ1.16(m，1H)，1.31(m，1H)，1.78(m，1H)，2.34(m，1H)，2.89(m，1H)，3.20-3.32(m，3H)，6.29(m，1H)，6.97(m，1H)，7.25(m，1H)，7.39(m，1H)，8.33(m，1H)，9.21(s，1H)，9.93(s，1H)。
P70S6K IC50：50nM AKT IC50：850nM
实施例78 5-(((3S,4S)-4-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(手性，实施例76的对映异构体之一，不知道绝对构型)
通过手性SFC法从实施例76的非对映异构体的混合物分离出标题化合物。LC-MS(M+H＝400.8，obsd.＝400.2)。
P70S6K IC50：350nM AKT IC50：5700nM
实施例79 5-((4-(4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(非对映异构体的外消旋混合物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与3-氨基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(非对映异构体的外消旋混合物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝366，obsd.＝366.1/367.1)。
P70S6K IC50：290nM AKT IC50：2000nM
实施例80 5-(((3R,4R)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(手性，实施例79的对映异构体之一，不知道绝对构型)
通过手性SFC法从实施例79的非对映异构体的混合物分离出标题化合物。LC-MS(M+H＝366，obsd.＝366.2)。
P70S6K IC50：290nM AKT IC50：2200nM
实施例81 5-(((3S,4S)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(手性，实施例79的对映异构体之一，不知道绝对构型)
通过手性SFC法从实施例79的非对映异构体的混合物分离出标题化合物。LC-MS(M+H＝366，obsd.＝366.1)。
P70S6K IC50：52nM AKT IC50：900nM
实施例82 5-(3-氨基-4-苯基哌啶-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与4-苯基-哌啶-3-基胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝347，obsd＝348)。
P70S6K IC50：120nM
实施例83 5-(3-氨基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-3-基胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝415，obsd＝416)。
P70S6K IC50：350nM
实施例84 (S)-5-(3-氨基-3-(苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(纯对映异构体，不知道绝对构型)
通过手性HPLC色谱法从实施例15分离出标题化合物。LC-MS(M+H＝376，obsd＝377)。
P70S6K IC50：2150nM
实施例85 (R)-5-(3-氨基-3-(苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(纯对映异构体，不知道绝对结构)
通过手性HPLC色谱法从实施例15分离出标题化合物。LC-MS(M+H＝376，obsd＝377)。
P70S6K IC50：11500nM
实施例86 5-[(3S,4R)-3-氨基-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺(外消旋物_顺式)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与顺-4-(4-氟苯基)哌啶-3-胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝366，obsd＝366)。
P70S6K IC50：250nM
实施例87 5-[(3R,4R)-3-氨基-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺(外消旋物_反式)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与反-4-(4-氟苯基)哌啶-3-胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝366，obsd＝366)。
P70S6K IC50：7100nM
实施例88 5-[(3S,4R)-3-氨基-4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺(外消旋物_顺式)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与顺-4-(3-氟苯基)哌啶-3-胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝366，obsd＝366)。
P70S6K IC50：17100nM
实施例89 5-[(3R,4R)-3-氨基-4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺(外消旋物_反式)
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与反-4-(3-氟苯基)哌啶-3-胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝366，obsd＝366)。
P70S6K IC50：2400nM
实施例90 5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝402，obsd＝402)。
P70S6K IC50：24000nM AKT IC50：>100000nM
实施例91 5-[4-苯基-哌嗪-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺
通过5-溴-喹唑啉-8-腈与1-苯基哌嗪进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝334，obsd＝334)。
P70S6K IC50：3000nM AKT IC50：15000nM
实施例92 5-[4-(3,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺
通过5-溴-喹唑啉-8-腈和1-(3,4-二氟-苯基)-哌嗪进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝370，obsd＝370)。
P70S6K IC50：1000nM AKT IC50：>100000nM
实施例93 5-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺
通过5-溴-喹唑啉-8-腈和1-(4-氯苯基)哌嗪进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝368，obsd＝368)。
P70S6K IC50：1000nM
实施例94 5-[4-(3-氯-4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺
通过5-溴-喹唑啉-8-腈和1-(3-氯-4-氟-苯基)-哌嗪进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝386，obsd＝386)。
P70S6K IC50：12000nM AKT IC50：>100000nM
实施例95 5-[4-(3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺
通过5-溴-喹唑啉-8-腈和1-(3-氟-苯基)-哌嗪进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝352，obsd＝352)。
P70S6K IC50：770nM AKT IC50：6400nM
实施例96 5-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺
通过5-溴-喹唑啉-8-腈和1-(3-氯l-苯基)-哌嗪进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝368，obsd＝368)。
P70S6K IC50：10000nM AKT IC50：>100000nM
实施例97 5-(苄基氨基)喹唑啉-8-羧酰胺
通过与苄基胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝261，obsd＝261)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.96(s，1H)，9.30(s，1H)，8.83(t，J＝5.6Hz，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.7Hz，2H)，7.35(t，J＝7.3Hz，2H)，7.27(t，J＝6.9Hz，1H)，6.62(d，J＝8.7Hz，1H)，4.64(d，J＝5.8Hz，2H)。
p70S6K IC50：＝690nM AKT IC50：＝57000nM
实施例98 5-(苯乙基氨基)喹唑啉-8-羧酰胺
通过与2-苯乙基胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝293，obsd＝293)。1H NMR(500MHz，dmso)δ9.84(s，1H)，9.69(d，J＝3.9Hz，1H)，9.26(s，1H)，8.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(t，J＝5.3Hz，1H)，7.52(d，J＝3.9Hz，1H)，7.39–7.27(m，4H)，7.26–7.19(m，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，3.62–3.52(m，2H)，3.04–2.97(m，2H)。
p70S6K IC50：＝89nM；AKT IC50：＝5600nM
实施例99 5-[2-(3-氟苯基)乙基氨基]喹唑啉-8-羧酰胺
通过与2-(3-氟苯基)乙胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝311，obsd＝311)。1H NMR(500MHz，dmso)δ9.83(s，1H)，9.69(d，J＝3.9Hz，1H)，9.26(s，1H)，8.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(t，J＝5.5Hz，1H)，7.52(d，J＝3.9Hz，1H)，7.38–7.30(m，1H)，7.24–7.18(m，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(td，J＝8.6,2.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，3.59(dd，J＝13.9，6.4Hz，2H)，3.06–2.98(m，2H)。
p70S6K IC50：＝120nM AKT IC50：＝2400nM
实施例100 5-[2-(4-氟苯基)乙基氨基]喹唑啉-8-羧酰胺
通过与2-(4-氟苯基)乙胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝311，obsd＝311)。1H NMR(500MHz，dmso)δ9.83(s，1H)，9.69(d，J＝3.9Hz，1H)，9.26(s，1H)，8.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(t，J＝5.4Hz，1H)，7.52(d，J＝3.8Hz，1H)，7.39–7.31(m，2H)，7.16–7.07(m，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，3.55(dd，J＝14.0，6.4Hz，2H)，3.03–2.95(m，2H)。
p70S6K IC50：＝290nM AKT IC50：＝4800nM
实施例101 5-[2-(3,4-二氟苯基)乙基氨基]喹唑啉-8-羧酰胺
通过与2-(3,4-二氟苯基)乙胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝329，obsd＝329)。1H NMR(500MHz，dmso)δ9.82(s，1H)，9.69(d，J＝3.9Hz，1H)，9.26(s，1H)，8.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(t，J＝5.3Hz，1H)，7.53(d，J＝3.7Hz，1H)，7.45(ddd，J＝12.0，7.9,2.0Hz，1H)，7.35(dt，J＝10.9，8.5Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，3.57(dd，J＝13.7,6.4Hz，2H)，2.99(t，J＝7.3Hz，2H)。
p70S6K IC50：＝360nM AKT IC50：＝41000nM
实施例102 5-(4-苯基丁基氨基)喹唑啉-8-羧酰胺
通过与4-苯基丁烷-1-胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝321，obsd＝321)。1H NMR(500MHz，dmso)δ9.86(s，1H)，9.68(d，J＝3.9Hz，1H)，9.24(s，1H)，8.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74(t，J＝5.2Hz，1H)，7.50(d，J＝3.9Hz，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，2H)，7.22(d，J＝7.0Hz，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，3.34(dd，J＝12.1,6.8Hz，2H)，2.66(t，J＝7.1Hz，2H)，1.79–1.62(m，4H)。
p70S6K IC50：＝87nM AKT IC50：>100000nM
实施例103 5-[甲基(苯乙基)氨基]喹唑啉-8-羧酰胺
通过与N-甲基-2-苯基乙胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝307，obsd＝307)。1H NMR(500MHz，dmso)δ9.71(d，J＝2.5Hz，1H)，9.48(s，1H)，9.29(s，1H)，8.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32–7.19(m，5H)，7.18(M，1H)，3.60(t，2H)，3.13(s，3H)，2.99(t，2H)。
p70S6K IC50：＝220nM AKT IC50：＝14000nM
实施例104 5-[2-(3,4-二氯苯基)乙基氨基]喹唑啉-8-羧酰胺
通过与2-(3,4-二氯苯基)乙胺进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝362，obsd＝362)。1H NMR(500MHz，cd3od)δ9.65(s，1H)，9.22(s，1H)，8.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝1.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.3,2.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，3.71–3.64(m，2H)，3.05(t，J＝7.3Hz，2H)。
p70S6K IC50：＝98nM AKT IC50：>100000nM
实施例105 5-[苯乙基-[(3R)-3-哌啶基]氨基]喹唑啉-8-羧酰胺(手性)
通过与(R)-3-(苯乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(流程7)进行偶联反应，再水解腈中间体并脱保护，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝376，obsd＝376)。1H NMR(500MHz，dmso)δ10.34(s，1H)，8.39(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.32–7.06(m，5H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，5.56(s，1H)，3.57–3.47(m，1H)，3.26–3.10(m，2H)，2.93–2.74(m，3H)，2.68–2.60(m，1H)，2.42–2.33(m，1H)，2.07–1.99(m，1H)，1.93–1.75(m，2H)，1.74–1.56(m，2H)，1.27–1.19(m，1H)。
p70S6K IC50：＝11000nM AKT IC50：>100000nM
实施例106 5-(3-((2,5-二氟苯甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-基)喹唑啉-8-羧酰胺(外消旋物)
通过与2,5-二氟-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝412，obsd＝412)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.81(s，1H)，9.75(d，J＝4.2Hz，1H)，9.21(s，1H)，8.62(s，1H)，8.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.49–7.32(m，4H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H)，3.90–3.82(m，1H)，3.82–3.75(m，2H)，3.69–3.61(m，1H)，3.41(ddd，J＝34.0，13.6,7.3Hz，3H)，2.67–2.58(m，1H)，2.16(dd，J＝12.1,6.2Hz，1H)，1.90–1.79(m，1H)。
p70S6K IC50：510nM
实施例107 5-[3-氨基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺(外消旋物)
通过与5-溴-喹唑啉-8-腈和(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯进行偶联反应，再水解腈中间体并脱保护，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝416，obsd＝416)。
P70S6K IC50：380nM AKt IC50：8100nM
实施例108 5-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺
通过与5-溴-喹唑啉-8-腈和1-(4-氟苯基)哌嗪进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝352，obsd＝352)。
P70S6K IC50：2300nM AKt IC50：>100000nM
实施例109 5-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺
通过与5-溴-喹唑啉-8-腈和1-(3-三氟甲基氟苯基)哌嗪进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝402，obsd＝402)。
P70S6K IC50：11000nM AKt IC50：23000nM
实施例110 5-[4-(3,4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺
通过与5-溴-喹唑啉-8-腈和1-(3,4-二氯苯基)-哌嗪进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝403，obsd＝403)。
P70S6K IC50：>100000nM AKt IC50：>100000nM
实施例111 5-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺
通过与5-溴-喹唑啉-8-腈和1-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝382，obsd＝382)。
P70S6K IC50：>100000nM AKt IC50：>100000nM
实施例112 5-{3-[(2,4-二氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-喹唑啉-8- 羧酸酰胺(外消旋物)
通过与2,4-二氟-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝412，obsd＝412)。
p70S6K IC50：260nM
实施例113 5-{3-[(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-喹唑啉- 8-羧酸酰胺(外消旋物)
通过与N-(吡咯烷-3-基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝444，obsd＝444)。
p70S6K IC50：nd nM
实施例114 5-{(R)-3-[(3,4-二氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-喹唑 啉-8-羧酸酰胺(纯对映异构体，不知道绝对结构)
通过手性HPLC色谱法从实施例54分离出标题化合物。LC-MS(M+H＝412，obsd＝412)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.77(d，J＝26.9Hz，2H)，9.20(s，1H)，8.71(s，1H)，8.53(d，J＝7.2Hz，1H)，7.95–7.83(m，1H)，7.70(d，J＝13.6Hz，4H)，7.61–7.45(m，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，4.30–3.97(m，4H)，3.84(dd，J＝23.0，14.6Hz，3H)，3.68–3.59(m，1H)，3.44(s，1H)，2.63(dd，J＝17.2,8.6Hz，1H)，2.14(s，1H)，1.82(s，2H)，1.63(s，3H)，1.26(d，J＝18.5Hz，19H)，0.95–0.66(m，15H)。
p70S6K IC50：470nM
实施例115 5-{(S)-3-[(3,4-二氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-喹唑 啉-8-羧酸酰胺(纯对映异构体，不知道绝对结构)
通过手性HPLC色谱法从实施例54分离出标题化合物。LC-MS(M+H＝412，obsd＝412)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.82(s，1H)，9.75(s，1H)，9.21(s，1H)，8.79(s，1H)，8.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.76(s，1H)，7.56(d，J＝10.0Hz，2H)，6.86(d，J＝9.2Hz，1H)，4.37(s，4H)，3.83(d，J＝28.4Hz，3H)，3.64(s，2H)，3.45(d，J＝6.2Hz，5H)，3.15(d，J＝29.4Hz，2H)，2.94(s，1H)，2.15(s，2H)，1.88(s，1H)，1.59(s，2H)，1.25(s，4H)，1.05(dd，J＝18.1,12.1Hz，9H)，0.84(s，2H)。
p70S6K IC50：450nM
实施例116 5-[(S)-3-氨基-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺(纯对映异构体，不知道绝对结构)
通过手性HPLC色谱法从实施例46分离出标题化合物。LC-MS(M+H＝463，obsd＝463)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.77(d，J＝12.8Hz，2H)，9.22(s，1H)，8.56(d，J＝9.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.06(s，1H)，7.61–7.46(m，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，4.33(d，J＝10.7Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.79(s，1H)，3.70(d，J＝9.1Hz，1H)，2.10(s，2H)。
p70S6K IC50：520nM
实施例117 5-[(R)-3-氨基-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1- 基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺(纯对映异构体，不知道绝对结构)
通过手性HPLC色谱法从实施例46分离出标题化合物。LC-MS(M+H＝463，obsd＝463)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.76(d，J＝12.2Hz，2H)，9.22(s，1H)，8.56(d，J＝7.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.05(s，1H)，7.62–7.44(m，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，4.32(d，J＝9.8Hz，1H)，4.10(d，J＝8.5Hz，1H)，3.79(s，1H)，3.69(d，J＝10.3Hz，1H)，2.10(s，2H)。
p70S6K IC50：380nM
实施例118 5-{3-[(2,4-二氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-喹唑啉-8- 羧酸酰胺(外消旋物)
通过与2-苯基-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙酰胺(外消旋物)进行偶联反应，再水解腈中间体，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS(M+H＝390，obsd.＝390)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.81–9.70(m，2H)，9.21(s，1H)，8.53(d，J＝8.9Hz，1H)，8.22(t，J＝5.5Hz，1H)，7.54(d，J＝3.7Hz，1H)，7.33–7.24(m，4H)，7.24–7.16(m，1H)，6.81(d，J＝8.9Hz，1H)，3.76(dd，J＝14.9，8.1Hz，3H)，3.54(dd，J＝10.2,7.2Hz，1H)，3.43(s，2H)，3.21(dtd，J＝19.7,13.3,6.2Hz，2H)，2.08(dd，J＝11.8,5.9Hz，1H)，1.83–1.67(m，1H)。
p70S6K IC50：260nM
实施例119 5-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺
通过与5-溴-喹唑啉-8-腈和1-(2-氯-苯基)-哌嗪进行偶联反应，再进行水解，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝368，obsd＝368)。
P70S6K IC50：400nM
实施例120 5-[4-(2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺
通过与5-溴-喹唑啉-8-腈和1-(2-甲基-苯基)-哌嗪进行偶联反应，再进行水解，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝348，obsd＝348)。
P70S6K IC50：980nM
实施例121 5-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺
通过与5-溴-喹唑啉-8-腈和1-(2-氟苯基)-哌嗪进行偶联反应，再进行水解，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝352，obsd＝352)。
P70S6K IC50：12000nM
实施例122 5-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-8-羧酸酰胺
通过与5-溴-喹唑啉-8-腈和1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪进行偶联反应，再进行水解，依据实施例1的制备方法合成标题化合物。LC-MS.(M+H＝364，obsd＝364)。
P70S6K IC50：11000nM
生物活性
P70S6K酶试验
将P70S6K抑制剂化合物稀释，并铺于96孔板中。将包含以下组分的反应混合液加入该化合物板中以开始酶反应；将P70S6K(3nM，T412E突变体，Millipore)与24μMATP在试验缓冲液中混合，所述缓冲液包含100mM Hepes(pH7.5)、5mM MgCl2、1mMDTT、0.015％Brij和1μM底物肽FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH(源自S6核糖体蛋白质序列，FITC＝异硫氰酸荧光素，AHA＝6-氨基己酸)。将该反应物在25℃孵育90分钟，之后加入10mM EDTA以停止该反应。在Caliper Life Sciences Lab Chip3000分析底物和产物(磷酸化的)肽的比例，压力为-1.4psi，下游电压和下游电压分别为-3000和-700。在获得色谱图上，解析出产物峰在底物峰之前。
AKT酶试验
采用TTP Mosquito液体处理仪器，在384孔板的每个孔内放置125nl在100％DMSO中适当浓度的抑制剂(用于绘制剂量反应曲线)。向该反应加入各组分至终浓度为12.5μl：
0.1ng/μl His-AKT(全长)，(Invitrogen，Part#P2999，Lot#641228C)
160uM ATP(Fluka，02055)
1mM DTT(Sigma，D0632)
1mM MgCl2(Sigma，M1028)
1μM底物肽(序列FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2)，由Tufts Peptide Synthesisservice合成
100mM HEPES pH7.5(Calbiochem，391338)
0.015％Brij-35(Sigma，B4184)
反应在25℃培育90分钟，然后加入70μl终止缓冲液(100mM HEPES pH7.5，0.015％Brij-35,10mM EDTA(Sigma，E7889))终止反应。
用Caliper LC3000读取孔板，读取格式为芯片外迁移率试验格式(Off-Chipmobility shift assay format)，采用具有12个吸入针的芯片，参数如下：筛选压力–2.3psi，上游电压–500，下游电压–3000。这些条件使得未磷酸化底物和磷酸化产物以不同峰分辨出来，因此可以直接测量底物转化为产物的百分比。将转化百分比与抑制剂浓度绘制成曲线，得到S形剂量应答曲线，基于该S形曲线可以计算IC50值。

Claims (24)

1.如以下通式(I)所示的化合物或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，
其中：
X是N；
Y是N-R5；
R1是L1-R6、或者L1-R6-L2-R7；
R2是H或Hal；
R3是H；
R5是H、LA或者是具有3、4、5、6或7个环原子的单环烷基，其中1个或2个CH2基团可以被-NH-所替代，或者
R5、R1一起形成具有3、4、5、6或7个环原子的单环烷基，其中1个或2个CH2基团可以被O原子和/或–NH-、-NA-、-N(L1-R6)-、-CHA-、-CA2-、CH(L1-R6)-或者-CO-基团所替代，并且所述单环烷基可以被NH2取代；
L1、L2独立地是单键，或者是具有1、2、3、4或5个C原子的无支链的或有支链的烷基，所述烷基可以未被取代或被Hal单取代或二取代，其中1个或2个CH2基团可以被-CO-、-NH-、-N(LA)-、-CONH-、-N(LA)COO-或者-NHCO-基团所替代；
R6是Ar或者是具有3、4、5、6或7个环原子的单环烷基，其中1个或2个CH2基团可以被–NH-或-NA-基团所替代；
R7是苯基，所述苯基可以未被取代或者独立地被Hal、C(Hal)3、CH3、CH3O、或者C(Hal)3O单取代、二取代或三取代；
Ar是具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子和5、6、8、9或10个骨架原子的单环或二环的芳族碳环或杂环，所述碳环或杂环可以未被取代或相互独立地被Hal、A、OA、OH、NH2、或者NHA单取代、二取代或三取代；
A是具有1、2、3、4、5或6个C原子的无支链的或有支链的直链烷基或者环状烷基，其中1个或2个CH2基团可以被O原子和/或–NH-、-NHCO或者–CONH基团所替代，其中1-3个H原子可以被Hal所替代，并且其中1个或2个CH3基团可以被NH2、OH、NH(LA)或者N(LA)2基团所替代；
LA是具有1、2、3或4个C原子的无支链的或有支链的直链烷基，其中1、2或3个H原子可以被Hal所替代；以及
Hal是F、Cl、Br或者I。
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，其中X是N，Y是N-R5。
3.如权利要求1的化合物，其中所述化合物选自以下组内：
5-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺，
5-((4-苯基哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺，
5-((4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺，
5-((4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺，
5-((4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺，
5-((4-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺，
5-(((3R,4R)-4-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺，
5-((4-(4-氟苯基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺，
或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐。
4.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，其中X是N；Y是N-R5；R5和R1一起形成具有4、5或6个环原子的单环烷基环，其中一个CH2基团被-N(L1-R6)-所替代，并且所述单环烷基环可以任选地被NH2取代。
5.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，其中X是N；Y是N-R5；R5和R1一起形成具有4、5或6个环原子的单环烷基环，其中一个CH2基团被-N(L1-R6)-所替代，并且所述单环烷基环可以任选地被NH2取代；并且L1是键、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-或CH2CONH-。
6.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，其中X是N；Y是N-R5；R5和R1一起形成具有4、5或6个环原子的单环烷基环，其中一个CH2基团被-N(L1-R6)-所替代，并且所述单环烷基环可以任选地被NH2取代；并且R6是苯基，所述苯基可以未被取代或独立地被Hal、C(Hal)3、CH3、C(Hal)3O单取代、二取代或三取代。
7.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，其中X是N；Y是N-R5；R5和R1一起形成具有4、5或6个环原子的单环烷基环，其中1个CH2基团可以被-N(L1-R6)-基团所替代，并且所述单环烷基环可以任选地被NH2取代；并且，L1是鍵、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-或CH2CONH-；R6是苯基，所述苯基可以未被取代或独立地被Hal、C(Hal)3、CH3、CH3O、C(Hal)3O单取代、二取代或三取代。
8.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，其中X是N；Y是NH；R1是L1-R6-L2-R7；L1和L2是键；R6是具有4、5或6个环原子的单环烷基环，其中1个CH2基团被-NH-基团所替代；R7是苯基，所述苯基可以未被取代或独立地被Hal、C(Hal)3、CH3、CH3O、C(Hal)3O单取代、二取代或三取代。
9.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，其中X是N；Y是NH；R1是L1-R6-L2-R7；L1和L2是键；R6是哌啶基或吡咯烷基；R7是苯基，所述苯基被Hal、C(Hal)3、CH3、CH3O、C(Hal)3O单取代或二取代。
10.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，其中X是N；Y是NH；R1是L1-R6-L2-R7；L1和L2是键；R6是R7是苯基，所述苯基被Hal、C(Hal)3、CH3、CH3O、C(Hal)3O单取代或二取代。
11.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，其中X是N；Y是N-R5；R5和R1一起形成具有3、4、5、6或7个环原子的单环烷基环，其中一个或两个CH2可以被-NH-、-NA-、-N(L1-R6)-、-CHA-、-CA2-、CH(L1-R6)-或-CO-基团所替代，并且所述单环烷基环任选地被NH2取代。
12.一种药物，所述药物包含至少一种如权利要求1-11中任一项所述的化合物和/或其可药用盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的如权利要求1至11中任何一项所述的化合物和/或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，以及可药用载体。
14.如权利要求1至11中任何一项所述的化合物和/或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，在制备用于治疗需要调节P70S6K或AKT激酶的过度增殖性疾病的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述疾病是癌症。
16.如权利要求14所述的用途，其中所述疾病是黑素瘤或卡波西肉瘤。
17.如权利要求1至11中任何一项所述的化合物和/或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，在制备用于治疗需要抑制P70S6K或AKT激酶的过度增殖性疾病的药物中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述疾病是癌症。
19.如权利要求17所述的用途，其中所述疾病是黑素瘤或卡波西肉瘤。
20.如权利要求1至11中任何一项所述的化合物和/或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，在制备用于治疗需要调节P70S6K或AKT激酶的炎症、肾脏疾病、疼痛或前列腺疾病的药物中的用途。
21.如权利要求20所述的用途，其中所述炎症是胰腺炎。
22.如权利要求1至11中任何一项所述的化合物和/或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，在制备用于治疗需要抑制P70S6K或AKT激酶的炎症、肾脏疾病、疼痛或前列腺疾病的药物中的用途。
23.如权利要求22所述的用途，其中所述炎症是胰腺炎。
24.一种药盒，该药盒包含下列独立包装：有效量的如权利要求1至11中任何一项所述的化合物和/或其立体异构体或互变异构体，或者上述各物质的可药用盐，以及有效量的另外的药物活性成分。
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