JP6616390B2 - 環式アミンアザヘテロ環式カルボキサミド - Google Patents
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Description
本発明は、哺乳動物の癌などの過剰増殖性疾患の治療に有用な一連の環式アミンアザヘテロ環式カルボキサミド化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの過剰増殖性疾患の治療におけるかかる化合物の使用、及び、かかる化合物を含有する医薬組成物を包含する。
タンパク質キナーゼは細胞内の多種多様なシグナル伝達過程の制御に関与する、大ファミリーの構造的に関連する酵素を構成している(Hardie,G.及びHanks,S.(1995年)The Protein Kinase Facts Book.I and II、Academic Press、カリフォルニア州サンディエゴ)。キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン/スレオニン、脂質等)によって、各ファミリーに分類することができる。一般に、これらのキナーゼファミリーのそれぞれに相当する配列モチーフが同定されている(例えば、Hanks,S.K.、Hunter,T.、FASEB J.、9:576〜596頁(1995年);Knightonら、Science、253:407〜414頁(1991年);Hilesら、Cell、70:419〜429頁(1992年);Kunzら、Cell、73:585〜596頁(1993年);Garcia−Bustosら、EMBO J.、13:2352〜2361頁(1994年))。
本発明の目的は、活性及び可溶性の両方に関して優れた薬理学的特性、代謝クリアランス、ならびに生体利用能の特徴を備えた、哺乳動物の癌などの過剰増殖性疾患、特に前述のタンパク質キナーゼの活動亢進に関係する疾患の治療に有用な新規のp70S6K阻害剤を提供することである。
XはN又はC-R3であり、
YはN、NH又は存在せず、
R1 はL1-R4-L2-R5-L3-R6、L1-R4-L2-R5 又は L1-R4であり、
R2はA、Hal、OH、OA、SH、CN、NH2、NO2、NHA、NH-L1-Ar、NHCOA、NHCO-L1-Ar、NHSO2A、NHSO2-L1-Ar、NHCONHA、NHCONH-L1-Ar、L1-Ar、O- L1-Ar、L1-R4 又はHであり、
L1、L3 は各々互いに独立に、単結合又はメチレンもしくはメチル置換メチレンであり、ここで、メチレン又はメチル置換メチレンのメチル基は未置換であっても、又は、Hal、OH、CN、NH2,NH(LA)、N(LA)2、NO2、COOH、N3、エテニルもしくはエチニルによって一置換又は二置換されていてもよく、及び/又は、R4で一置換されていてもよく、ここで、1又は2個のCH2 基はO又はS原子により、又は、-NH-、-N(LA)-、-CONH-、-N(LA)COO-、-SO2-もしくは-NHCO-基によって置換されていてよく、
R3はH、A、Hal、OH、COOH、SH、NH2、NO2又はCNであり、
R4、R5、R6は各々互いに独立に、Ar又は環式Aであり、それは Hal又はLAにより一置換又は二置換されていてよく、
L2 は-NHCO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-NHCONA-、-NHCOA-、-O-、-S-,-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-CONH-、-CONHCONH-、-NHCONHCO-又は-A-であり、
Arは0、1、2、3又は4個の N、O 及び/又はS原子を含み、そして5、6、7、8、9又は10個の骨格原子を有する、単環式又は二環式の芳香族同素環もしくは複素環であり、それは未置換であっても、又は、互いに独立に、Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A及び/又はSO2Halにより一置換、二置換又は三置換されていてもよく、ここで、環のN-原子はO-原子によって置換されて、N-オキシド基を形成してもよく、そして、二環式芳香族環の場合には、2つの環のうちの1つが部分的に飽和であってよく、
Aは1、2、3、4、5、6、7又は8個のC原子を有する、枝分かれしていない又は枝分かれしている直鎖もしくは環式アルキルであり、ここで、1個又は2個のCH2基はO又はS原子及び/又は-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-N(LA)-、-CONH-、-NHCO-もしくは-CH=CH-基によって置換されていてよく、ここで、1〜3個のH原子はHalによって置換されていてよく、ここで、1個又は2個のCH3 基はOH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2又はCNによって置換されていてよく、
LAは1、2、3又は4個の C原子を有する枝分かれしていない又は枝分かれしている直鎖アルキル基であり、ここで、1、2又は3個のH原子はHalによって置換されていてよく、そして
HalはF、Cl、Br又はIである。
そのそれぞれは未置換であるか、あるいは例えば、カルボニル酸素、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、-CH2-シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、アミノスルホニル及び/又はメチルスルホニルによって一、二又は三置換されていてもよい。
XはNであり、
YはNHであり、
R1 はL1-R4-L2-R5であり、
R2 はLA、Hal、OH、O(LA)、SH、CN、NH2、NO2、NH(LA)、NHCO(LA)、NHSO2(LA)、NHCONH(LA)であり、
L1、L3はメチル置換メチレンであり、ここで、メチル置換メチレンのメチル基はNH2 もしくはNH(LA)、N(LA)2又は、Hal又はLAにより一置換又は二置換されていてよい環式Aにより一置換されており、
R4、R5は0、1又は2個の N、O 及び/又はS原子を有しそして5又は6個の骨格原子を有する、単環式芳香族同素環もしくは複素環であり、それは未置換であっても、又は、互いに独立に、Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A及び/又はSO2Halにより一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
L2 は-NHCO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-NHCONA-、-NHCOA-、-O-、-S-,-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-CONH-、-CONHCONH-、-NHCONHCO-又は-A-であり、
Aは1、2、3、4、5、6、7又は8個のC原子を有する、枝分かれしていない又は枝分かれしている直鎖もしくは環式アルキルであり、ここで、1個又は2個のCH2 基はO又はS原子及び/又は-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-. -N(LA)-、-CONH-、-NHCO-もしくは-CH=CH-基によって置換されていてよく、ここで、1〜3個のH原子はHalによって置換されていてよく、ここで、1個又は2個のCH3 基はOH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2又はCNによって置換されていてよく、
LAは1、2、3又は4個の C原子を有する枝分かれしていない又は枝分かれしている直鎖アルキル基であり、ここで、1、2又は3個のH原子はHalによって置換されていてよく、そして
HalはF、Cl、Br又はIである。
ZはCH2、NH又は存在せず、ZがCH2 (又は存在しない)である場合には、YはNHであり、そしてZがNHである場合には、YはCH2であり、そして
Z’はAr、アルキル、ハロゲン、OR、NRR、CF3、CN、OCF3、SR又はH である(上記の任意の組み合わせにより一置換、二置換又は三置換されていてよい)。
b)有効量のさらなる医薬活性成分の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
本願に見られるいくつかの略語は、以下の通りである。
略語
アルデヒド1aを塩基性条件下にニトロメタンと反応させ、ヒドロキシル誘導体1bを提供し、それを無水酢酸促進除去条件下にアルケン1cに変換した。N-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)メタンアミンによる1cの環化により、ピロリジン誘導体1dを提供した。ラネーニッケルを触媒として用いて、1d中のニトロ基を還元し、次いで、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニルオキシ]スクシンイミドにより、得られたアミノ部分をTeoc保護して、1fを提供した。1fのN-ベンジル基を水素化条件下に除去し、そしてジ-tert-ブチルジカーボネートにより保護し、1hを提供した。1h中のTeoc保護された第一級アミンはtert-テトラブチルアンモニウムフルオリドにより処理したときに解放されて、1iを提供した。
トリフルオロ酢酸の存在下に2aをN-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)メタンアミンとカップリングさせ、ピロリジン誘導体2bを提供した。2b中のベンジル保護基をACE−Clを用いて除去し、遊離第二級アミン2cを提供した。ジ-tert-ブチルジカーボネートにより2cを処理し、次いで、ニトロ部分をインジウム促進還元して、化合物2eを提供した。
3aを3-アミノ-4-アリールピロリジンとカップリングさせて、3bを提供した。メタノール中のアンモニアと反応させることにより3b中のメチルエステルをアミド3cに変換した。ジオキサン中のHClにより3cを処理してBoc保護基を除去し、3dを提供した。
ピロリジン誘導体4aをホルムアルデヒド及びギ酸により処理し、N-メチルピロリジン4bを提供した。4b中のTeoc保護された第一級アミンはテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドにより処理したときに解放されて、4cを提供した。
3-アミノ-4-アリールピロリジンを4-クロロキノリン-8-カルボニトリル5aと塩基性条件下に反応させて5bを生成し、それを加水分解してアミド5cを提供した。続いて行う保護基の除去により5dを提供した。
6aをベンジルカルバメートとして保護して、6bを提供した。続くエステル加水分解及びアミドカップリングにより6dを提供した。水素化によるCbz除去及びメチル4-クロロキノリン-8-カルボキシレート誘導体との反応により6eを提供した。エステルをアミドに変換し、そして保護基を除去して6hを提供した。
メチル1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート(7a)を炭酸カリウムにより中和して、7bを提供し、アリールマグネシウムブロミドとの反応時にシス及びトランス異性体の混合物として7cを提供した。ナトリウムメトキシド促進異性化により、熱力学的により安定なトランス-7dを排他的に生成した。メチル基をACE−Clにより除去し、次いで、還流条件下にメタノールにより処理し、7eを提供した。ジ-tert-ブチルジカーボネートによりアミンを保護し、次いで、エステル加水分解を行い、酸7gを提供した。ジフェニルホスホリルアジデート(DPPA)を用いた7gのクルチウス転位、次いで、水による反応のクエンチにより、7iを提供した。
8aを3-アミノ-4-アリールピペリジンとカップリングさせて8bを生成した。メタノール中のアンモニアによるメチルエステルのアミノリシス、次いで、アミン脱保護により、8dを提供した。
グリニャール試薬9bをメチル1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレートに添加し、シス及びトランス混合物として9cを提供した。ナトリウムメトキシド促進異性化により、熱力学的により安定なトランス9dを排他的に生成した。ACE−Clを用いることによりメチル基を除去し、次いで、還流条件下にメタノールで処理し、9eを提供した。ベンジルカルバメートとして第二級アミンを保護し、次いで、エステル加水分解により9hを提供した。ジフェニルホスホリルアジデート(DPPA)を用いた9hのクルチウス転位、次いで、t-ブタノールによる反応のクエンチにより、Boc保護されたピペリジン9jを提供した。酸性条件下でのBoc除去により9kを提供し、それをメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートとカップリングさせて9lを提供した。メタノール中のアンモニアによるメチルエステルのアミノリシス、次いで、Cbz除去により、所望の9nを提供した。
10aをホルムアルデヒド及びギ酸により処理し、N-メチル10bを提供した。
スキーム5と同様に、5aを3-アミノ-4-アリールピペリジン誘導体と混合して、11bを提供した。ニトリル加水分解及びBoc除去により、11dを提供した。
分析用LC/MSを、以下の三つの方法を使用して実施した。
分析用キラルHPLCは、Daicel Chemical Industries、Ltd.製のChiralPak AD−Hカラム(250×4.6mm)を使用してAgilent 1100シリーズ装置で実施した。この方法は、注入体積5.0μL、流速1mL/分の100%メタノールで25℃において15分間、ならびに254nm及び280nmにおけるUV検出を使用した。
分取HPLCは、Waters Atlantis dC18 OBD(商標)10μM(30×250mm)カラム又はWaters Sunfire Prep C18 OBD10μM(30×250mm)カラムのいずれかを使用して実施した。カラムは、サンプルループ(10mL)及びISCO UA−6 UV/Vis検出器を備えたWaters Prep LC4000装置で、流速60mL/分で使用した。移動相は、(A)水及び(B)HPLCグレードのアセトニトリルを含有する2つの溶媒リザーバーから取り出した。一般的な分取の実施では、直線勾配を使用した(例えば、60分にわたり0〜60%溶媒B)。
以下に提示の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するものであり、明細書の範囲又は特許請求の範囲を決して制限するものではない。
この部分では、式(I)に係る幾つかの実施例の化合物、ならびにその合成中間体についての実験の詳細を提供する。
1-(3-フルオロ-フェニル)-2-ニトロ-エタノール:
3-フルオロベンズアルデヒド (21.37 ml; 201.43 mmol; 1.00 eq.)及びニトロメタン (13.06 ml; 241.71 mmol; 1.20 eq.)のMeOH (40ml)溶液を-10 °Cに冷却した。NaOH (8.46 g; 211.50 mmol; 1.05 eq.)のH2O (20 ml)溶液を10分間にわたって添加し、温度を-5 °C未満に維持した。反応混合物を-5 °Cで15分間攪拌し、その間に、反応溶液は白色固形分として固化された。反応混合物を0 °Cに上げ、そしてH2O (150 ml)で希釈した。すべての固形分が溶解した時に、HCl (4M, 100 ml)を添加した。反応混合物はDCM (300ml x 2)で抽出された。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、そして濃縮されて、所望の中間体を提供した (34.8g, 収率 93%)。
N,N-ジメチルピリジン-4-アミン (2.30 g; 18.80 mmol)を、1-(3-フルオロフェニル)-2-ニトロエタノール (34.80 g; 187.95 mmol)の無水酢酸 (35.53 ml; 375.90 mmol)溶液に0°Cで添加し、そして室温で72時間攪拌した。激しく攪拌されている飽和NaHCO3 溶液(400 mL)中に注ぐことにより反応混合物をクエンチした。所望の中間体をEtOAc (3 x 100 mL)で抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、所望の中間体を提供した (26.0 g, 収率 83%)。
N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタンアミンを、1-フルオロ-3-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン (6.00 g; 35.90 mmol)のDCM (50ml)溶液に添加した。反応溶液を0°Cに冷却し、TFA (0.30 ml; 3.95 mmol)を滴下して加え、そして室温で一晩攪拌した。反応溶液をH2O及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製物をBiotage (340 gカラム)によりヘキサン中5% EtOAcで溶離して精製し、所望の生成物を提供した (5.5g, 収率 51%)。
トランス-1-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4-ニトロピロリジン (5.50 g; 18.31 mmol)をMeOH (300 mL)中に溶解させた。NH3 (30ml, 2.0M、MeOH中)を添加し、そして溶液を、Hキューブに通過させた (流速 1.5min/min, フルH2、50°C)。反応溶液を濃縮し、所望の中間体を提供した(4.6 g, 収率 92%)。 LC-MS (M + H = 271, 観測値= 271 )。
1-({[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}オキシ)ピロリジン-2,5-ジオン(4.5 g; 17.37 mmol)を、トランス-1-ベンジル-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-アミン(4.5 g; 16.87 mmol)及びDIEA (4.5 ml; 25.30 mmol)のDCM (50 ml)溶液に0°Cで添加し、室温に温め、そして室温で1時間攪拌した。反応溶液を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製物をBiotageにより、30〜60% EtOAc(ヘキサン中)の勾配液で溶離し、所望の中間体を提供した(6.0 g, 収率 99%)。 LC-MS (M + H = 415, 観測値= 415)。
AcOH (2 mL)を、2-(トリメチルシリル)エチル[トランス-ベンジル-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(2.50 g; 6.03 mmol)のEtOH (150 ml)溶液に加えた。Pd/C (1.25 g, 湿潤, 10% Pd)を、その後、添加し、そして反応混合物をパール(Parr)振とう機上に置き (60Psi)、そして2時間反応させた。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、所望の生成物を提供した(1.96 g, 定量的収率)。LC-MS (M + H = 325, 観測値= 325)。
ジ-tert-ブチルジカーボネート (1.27 g; 5.82 mmol)を、2-(トリメチルシリル)エチル [トランス-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート (1.80 g; 5.55 mmol)及びDIEA (2.2 ml; 12.26 mmol)のDCM (100 ml)溶液に添加し、そして室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして粗生成物を20 〜60% EtOAc(ヘキサン中)の勾配液で溶離してBiotageにより精製し、所望の中間体を提供した(2.0 g, 収率 85%)。 LC-MS (M + H = 425, 観測値 = 425)。
Tert-ブチルトランス-3-(3-フルオロフェニル)-4-({[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)-ピロリジン-1-カルボキシレート (2.4 g; 5.76 mmol)及びN,N,N-トリブチルブタン-1-アミニウムフルオリド(20.00 ml; 1.00 M; 20.00 mmol)をMeOH中に溶解し、そして室温にて一晩攪拌した。粗生成物を5〜10% MeOH(DCM中)の勾配液により溶離して Biotageにより精製し、生成物1 を提供した(1.61 g, 収率 79%)。LC-MS (M + H = 281, 観測値 = 281)。1HNMR (DMSO-d6) δ 1.39(s, 9H), 1.55 (s, 1H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.24-3.26(m, 1H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.55-3.57 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 1H), 7.05-7.06 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.35-7.36 (m, 1H)。
メチル 4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキシレート:
メチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレート (80.00 mg; 0.36 mmol)、DIEA (0.13 ml; 0.72 mmol)及びラセミトランスtert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(109 mg; 0.37 mmol)をCH3CN中に溶解させ、そして室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、NH3のメタノール溶液(1.50 ml; 7.00 M; 10.50 mmol)中に再溶解させ、そして室温にて72時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、所望の中間体を提供した。LC-MS (M + H = 452, 観測値 = 452)。
ジオキサン中のHCl (1.5 ml; 4.00 M; 6.00 mmol)を、tert-ブチル3-{[8-(アミノカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノ}-4-(3-フルオロフェニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート (162 mg; 0.36 mmol)のMeOH (1.5 ml)溶液に添加し、そして室温にて一晩攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、MeOH及びエーテルにて洗浄し、そして真空下に乾燥して、生成物2をHCl塩として提供した(67 mg, 44% 収率)。LC-MS (M + H = 352, 観測値 = 352)。1HNMR (DMSO-d6) δ 2.86-2.88 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 2H), 4.09-4.11 (d, 1H), 4.81-4.84 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.32 (q 1H), 7.62 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.52-8.65 (m, 4H), 10.33 (d, 1H)。
IC50p70S6K [uM]: 0.0049
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 334, 観測値 = 334)。1HNMR (DMSO-d6) δ 3.42-3.45 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 1H), 5.23 (t, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.48-7.05 (m, 2H), 7.84 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.80 (s, 2H)。
IC50p70S6K [uM]: 0.0035
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 352, 観測値 = 352)。
IC50p70S6K [uM]: 0.0026
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 352, 観測値 = 352)。
IC50p70S6K [uM]: 0.002
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 364, 観測値 = 364)。
IC50p70S6K [uM]: 0.0026
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-メトキシフェニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 364, 観測値 = 364)。
IC50p70S6K [uM]: 0.018
tert-ブチル 3-アミノ-4-(2-メトキシフェニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート 及びメチル 4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。
LC-MS (M + H = 364, 観測値 = 364)。
IC50p70S6K [uM]: 0.0013
トランスラセミ体の tert-ブチル3-アミノ-4-(3-クロロ-フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 368, 観測値 = 368/370)。
IC50p70S6K [uM]: 0.007
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 386, 観測値 = 386/388)。
ラセミ体の1-ベンジル-3-(3-ブロモフェニル)-4-ニトロピロリジン
N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタンアミン(5.05 g; 20.00 mmol)を、1-ブロモ-3-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン (3.80 g; 16.66 mmol)のDCM (50 ml)溶液に添加し、そして0 °Cに冷却した。TFA (0.14 ml; 1.83 mmol)を添加し、そして反応物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗生成物を5% EtOAc(ヘキサン中)で溶離してBiotage (100g カラム)により精製し、所望の中間体を提供した。LC-MS (M + H = 362, 観測値 = 360/362)。
Cs2CO3 (0.47 g; 1.45 mmol)及び1-クロロエチルクロリドカーボネート (2.00 ml; 18.33 mmol)を、 (3R,4S)-1-ベンジル-3-(3-ブロモフェニル)-4-ニトロピロリジン (2.62 g; 7.25 mmol)のDCE (100 ml)溶液に添加し、そして80 °Cで2時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、そして残留物をMeOH (100 ml)中に再溶解させた。反応混合物を60 °Cで2時間攪拌し、そして濃縮して、黄色オイルを提供した。
tert-ブチル3-(3-ブロモフェニル)-4-ニトロピロリジン-1-カルボキシレート (1.10 g; 2.96 mmol)、インジウム(3.40 g; 29.63 mmol)及び塩化アンモニウムクロリド (1.59 g; 29.63 mmol)をH2O (70 ml)及びEtOH (70 ml)中に溶解させ、そして4時間還流した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。得られた残留物をDCMで希釈し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。LC-MS (M + H = 342, 観測値 = 340/342)。
IC50p70S6K [uM]: 0.023
2-(トリメチルシリル)エチル(4-(3-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル) カルバメート
2-(トリメチルシリル)エチル[4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(300.00 mg; 0.92 mmol)、ギ酸 (0.10 ml; 2.31 mmol)及びホルムアルデヒド (0.09 ml; 1.11 mmol)をEtOH中に溶解させ、そして80°Cにて3時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、所望の中間体を提供した。LC-MS (M + H = 339, 観測値 = 339)。
2-(トリメチルシリル)エチル[4-(3-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル] カルバメート(300.00 mg; 0.89 mmol)及びN,N,N-トリブチルブタン-1-アミニウムフルオリド(5.00 ml; 1.00 M; 5.00 mmol; 5.64 eq.)をMeOH中に溶解させ、そして室温にて3時間攪拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、所望の中間体を提供した(150 mg, 55% 収率)。 LC-MS (M + H = 195, 観測値 = 195)。
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 384, 観測値 = 384)。
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル 4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 384, 観測値 = 384)。
IC50p70S6K [nM]: 349
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-6-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 348, 観測値 = 348)。
IC50p70S6K [uM]: 0.006
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 348, 観測値 = 348)。
IC50p70S6K [uM]: 0.0024
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。
LC-MS (M + H = 366, 観測値 = 366).
IC50p70S6K [uM]: 0.0018
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。
LC-MS (M + H = 378, 観測値 = 378)。
IC50p70S6K [uM]: 0.5
3-(8-シアノ-キノリン-4-イルアミノ)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-クロロキノリン-8-カルボニトリル (200 mg; 1.06 mmol)、tert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (386 mg; 1.38 mmol)及びK2CO3 (732 mg; 5.30 mmol)をDMF (7 mL)中に溶解させ、80〜100 ℃で7日間攪拌した。反応材料をHPLCにより直接的に精製し、所望の中間体を提供した(50 mgs)。 LC-MS (M + H = 433, 観測値 = 433)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):3.3890 (m, 2H), 3.8405 (m, 2H), 4.1107 (m, 1H), 4.9560 (m, 1H), 6.7967 (m, 1H), 7.1788 (t, 2H), 7.5442 (m, 2H), 7.8425 (m, 1H), 8.2160 (s, 1H), 8.5086 (m, 2H), 8.7933 (m, 1H), 9.1442 (d, 1H), 9.8576 (m, 1H), 9.9730 (m, 1H), 10.0985 (m, 1H)。
tert-ブチル3-[(8-シアノキノリン-4-イル)アミノ]-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (20 mg; 0.05 mmol)及びK2CO3 (51 mg; 0.37 mmol)をDMSO (5 mL)中に溶解させた。H2O2 (179 mg; 1.85 mmol)を滴下して加え、そして反応混合物を50°Cで一晩攪拌した。粗製物を分取HPLCにより精製し、所望の中間体を提供した (35 mg)。 LC-MS (M + H = 451, 観測値 = 451)。
tert-ブチル3-{[8-(アミノカルボニル)キノリン-4-イル]アミノ}-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (25 mg; 0.02 mmol)を、ジオキサン中のHCl (0.06 ml; 4.00 M; 0.22 mmol)中に溶解させ、そして30分間攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、その後、真空下に乾燥し、生成物14を提供した (21 mg)。LC-MS (M + H = 351, 観測値 = 351)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):3.3890 (m, 2H), 3.8405 (m, 2H), 4.1107 (m, 1H), 4.9560 (m, 1H), 6.7967 (m, 1H), 7.1788 (t, 2H), 7.5442 (m, 2H), 7.8425 (m, 1H), 8.2160 (s, 1H), 8.5086 (m, 2H), 8.7933 (m, 1H), 9.1442 (d, 1H), 9.8576 (m, 1H), 9.9730 (m, 1H), 10.0985 (m, 1H)。
tert-ブチル 3-アミノ-4-フェニル ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキノリン-8-カルボニトリルを用いて、実施例19の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 333, 観測値 = 333)。
IC50p70S6K [uM]: 0.013
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロキノリン-8-カルボニトリルを用いて、実施例19の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 351, 観測値 = 351)。
IC50p70S6K [uM]: 0.0094
tert-ブチル3-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロキノリン-8-カルボニトリルを用いて、実施例19の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 351, 観測値 = 351)。
IC50p70S6K [uM]: 0.046
tert-ブチル3-アミノ-4-(2-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキノリン-8-カルニトリルを用いて、実施例19の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 363, 観測値 = 363)。
tert-ブチル 3-アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロキノリン-8-カルボニトリルを用いて、実施例19の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 363, 観測値 = 363)。
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロキノリン-8-カルボニトリルを用いて、実施例19の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 363, 観測値 = 363)。
IC50p70S6K [uM]: 0.022F
(トランス)-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル エステル3-エチルエステル
1-tert-ブチル3-エチル(トランス)-4-アミノピロリジン-1,3-ジカルボキシレートヒドロクロリド(500 mg; 1.70 mmol)及びDIEA (886 μl; 5.09 mmol)をDMF (17 ml)中に溶解した。この溶液を0 °Cに冷却し、ベンジルクロロホルメート (358; 2.54 mmol)をシリンジを介して滴下して加え、そして反応物を室温にて一晩攪拌した。反応物をH2Oにより希釈し、そしてEtOAc (3 x 10 mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し、SiO2上で濃縮し、そして1% MeOH(DCM中)を用いてBiotage (10 g カラム)により精製し、所望の中間体を提供した(600 mg, 43% 収率. LC-MS: (M-Boc) + H = 293, 観測値 = 293)。
(トランス)-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-エチルエステル (284 mg; 0.72 mmol)をTHF (5 ml)中に溶解させ、その後、LiOH (0.72 ml; 3.00 M; 2.17 mmol)により処理した。反応物を室温にて2時間攪拌した。反応物をH2Oにより希釈し、EtOAcで洗浄した。水性層を固形分KHSO4により酸性化し、そしてEtOAc (3x)により抽出した。有機抽出物をH2O及び塩水により洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、所望の中間体(定量的な収率)を白色固形分として提供した。1H NMR (DMSO中): 1.39 (s, 9H), 2.93 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 3H), 4.23 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.32-7.38 (m, 5H), 7.70 (m, 1H), 12.5 (s, 1H)。LC-MS: (M - Boc) + H = 265, 観測値 = 265。
(トランス)-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(270 mg; 0.74 mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (105 mg, 0.78mmol)をDMF (5mL)中に溶解させ、固形分が完全に溶解するまで5分間攪拌した。アニリン(81 μl; 0.89 mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(193 mg, 1.01mmol)を添加し、そして黄色の溶液を90分間、50 °Cにて攪拌した。反応をH2O (40 mL)及びMeOH (5 mL)でクエンチした。得られた沈殿物をろ過し、所望の中間体を提供した(293 mg, 90% 収率)。LC-MS: (M - Boc) + H = 340, 観測値 = 340。
1HNMR (DMSO中): 1.39 (s, 9H), 3.10 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 2H), 7.04-7.07 (t, 1H), 7.22-7.32 (m, 7H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 10.03 (s, 1H)。
(トランス)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(286 mg; 0.65 mmol)をMeOH (15 ml)中に溶解させた。10% Pd-C (143 mg)を添加し、そして反応混合物をH2 雰囲気 (バルーン)下に一晩、室温にて攪拌した。反応物を、セライトを通してろ過し、そして濃縮した。上述の粗製物、メチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレート (138 mg; 0.65 mmol)及びDIEA (325; 1.87 mmol)をTHF (5 ml)中に溶解させ、60 oCにて4日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製し、所望の中間体を白色固形分として提供した(300 mg, 80% 収率、2工程で)。LC-MS: M + H = 492, 観測値 = 492。 1HNMR (in DMSO): 1.43 (s, 9H), 3.43-3.51 (m, 3H), 3.87-3.91 (m, 2H), 5.17 (d, 1H), 7.03-7,06 (t, 1H), 7.28-7.30 (t, 2H), 7,53-7.55 (d, 2H), 7.83 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.55-8.57 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.00-9.90 (s, 2H), 10.1 (s, 1H)。
4-((トランス)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-3-イルアミノ)-キナゾリン-8-カルボン酸メチルエステル (290 mg; 0.48 mmol)をiPrOH (2 ml)、DMSO (4 ml)及び水酸化アンモニウム (4 ml)中に溶解させ、そして700Cにて一晩攪拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、H2Oにて希釈し、そしてEtOAc (3x)により抽出した。有機抽出物を1N NaOH及び塩水で洗浄し、Na2(SO4)上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製した。上述の精製した材料 (153 mg; 0.26 mmol)をジオキサン (3 mL)及び4.0M HCl(ジオキサン中)(3 mL)中に溶解させ、90分間室温にて攪拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH (2x)で洗浄し、生成物26を白色固形分として提供した(114 mg, 98% 収率)。LC-MS: M + H = 377, 観測値 = 377。1HNMR (DMSO中): 3.39-3.87 (m, 5H), 5.21 (t, 1H), 7.05-7.08 (t, 1H), 7.29-7.32 (t, 2H), 7.58-7.63 (d, 2H), 7.84 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.6 (s, 1H)。
IC50p70S6K [uM]: 0.0063
tert-ブチル3-((8-カルバモイルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート
メチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレート (750 mg; 3.37 mmol)、DIEA (1.21 ml; 6.74 mmol)及びトランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート (959.00 mg; 3.47 mmol)をCH3CN (5 mL)中に溶解させ、そして45°Cにて72時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。上述のものから得た粗残留物をアンモニアのメタノール溶液(4.8 ml; 7.00 M; 33.69 mmol)中に溶解させ、60℃にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、HCl(MeOH中) (5.00 ml; 4.00 M; 20.00 mmol)中に再溶解させ、そして室温にて一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、そして沈殿物をMeOH及びエーテルにより洗浄し、生成物27を提供した(1000 mg, 81% 収率)。 LC-MS (M + H = 421, 観測値 = 348)。 1HNMR (DMSC-d6) δ 1.69-1.70 (m, 1H), 1.79 (d, 1H), 2.50-2.51 (m, 1H), 3.00-3.03 (m, 2H), 3.18 (d, 1H), 4.62-4.66 (m, 1H). 7.05 (t, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.29 9t, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.47-8.49 9d, 2H)。
IC50p70S6K [uM]: 0.0018
ラセミ体のトランスtert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 366, 観測値 = 366)。
シスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 348, 観測値 = 348)。 1HNMR (DMSC-d6) δ 1.98-2.20 (d, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 4H), 5.34 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.76 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 3H), 8.72 (d, 1H), 9.16 9d, 1H)。
IC50p70S6K [uM]: 0.0021
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 416, 観測値 = 416)。
IC50p70S6K [uM]: 0.0031
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(m-トリル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。
LC-MS (M + H = 362, 観測値 = 362)。
IC50p70S6K [uM]:0.0032
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 366, 観測値 = 366)。
メチル1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート
K2CO3 (50 g; 361.78 mmol)を、メチル1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレートヒドロブロミド(50 g; 211.77 mmol)のH2O (50 ml)及びDCM (250 ml)溶液に添加し、そして室温にて30分間攪拌した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、所望の中間体を提供した (34 g, 定量的な収率)。
ブロモ(4-クロロフェニル)マグネシウム (47 ml; 1.00 M; 47.27 mmol)を、メチル1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート (5.24 g; 33.76 mmol)のエーテル (150 ml)溶液に-10°Cで45分間にわたって添加した。反応混合物を20分間攪拌し、そして飽和NH4Clでクエンチした。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗生成物を、20〜60% EtOAc(ヘキサン中で4%TEAを含む)の勾配液で溶離してBiotageにより精製し、所望の中間体をシス及びトランス異性体の混合物として提供した (2.8 g)。
ナトリウムメトキシド(4.3 g; 19.83 mmol)を、メチル4-(4-クロロフェニル)-1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート (5.3 g; 19.83 mmol)のMeOH (100 ml)溶液に添加し、そして60 °Cで6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAC (100 ml)で希釈し、飽和NH4Cl及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、所望のトランス中間体を提供した(4.9 g, 92% 収率)。 1HNMR (DMSO-d6) δ 1.91 (m, 1H), 2.20-2.22 (m, 1H), 2.78 (s, 3H) 2.99-3.01 (m, 1H0, 3.06-3.25 (m, 2H), 3.31-3.52 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.43 (d, 2H)。
Cs2CO3 (1.19 g; 3.65 mmol)を、トランスラセミ体のメチル4-(4-クロロフェニル)-1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート (4.89 g; 18.26 mmol)のDCE (100 ml)溶液に添加した。1-クロロエチルクロリドカーボネート (2.99 ml; 27.39 mmol)を滴下して加え、そして反応混合物を80 °Cで1時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をMeOH (100 ml)中に再溶解させ、そして60 °Cで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をDCM (100 ml)中に再溶解させた。DIEA (9.84 ml; 54.79 mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート (4.78 g; 21.92 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて攪拌した。反応溶液を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製物を10〜25% EtOAc(ヘキサン中)の勾配液で溶離してBiotageにより精製し、所望の中間体を提供した (4.8 g, 74% 収率)。 LC-MS (M + H = 354, 観測値 = 354)。
1-tert-ブチル3-メチル4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(4.80 g; 13.57 mmol)及びLiOH (0.97 g; 40.70 mmol)をTHF (20 ml)及びH2O (20 ml)中に溶解させ、そして40 °Cにて一晩攪拌した。酢酸を添加して、pHを5に調節した。生成物をDCMにより抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、所望の中間体を提供した (3.66 g, 79% 収率)。MS [240, フラグメンテーション, M+1 マイナス C(O)-O-t-Bu]。
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-カルボン酸(1.4 g; 4.12 mmol)、ジフェニルアジドホスフェート (1.10 ml; 4.94 mmol)及びTEA (1.74 ml; 12.36 mmol)をDCE (5 ml)中に溶解させ、そして室温にて3時間攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をトルエン中に再溶解させ(10 ml)、そして5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、H2O (445 mg; 24.72 mmol)を添加し、そして反応物を還流下に12時間再度加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製物を20〜60% EtOAc(ヘキサン中)の勾配液で溶離してBiotageにより精製し、生成物33 を提供した(577 mg)。 LC-MS (M + H = 311, 観測値 = 255及び小さい311 )。
メチル 4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート
4-ブロモ-2-フルオロ-1-メチルベンゼン(3.70 g; 20 mmol)のエーテル (25 mL)溶液をMg (0.49g; 20.75 mmol)のエーテル (20 ml)中の懸濁液に20分間にわたって滴下して加え、緩やかな還流を維持し、そして反応混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を-10 °Cに冷却し、そしてメチル1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート (1.90 g; 10 mmol)のエーテル (20 ml)溶液を15分間にわたって滴下して加え、そして反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl (35 ml)によりクエンチし、そしてEtOAc (50 mL)で希釈した。有機層を分離し、NH4Cl及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製物を30〜50% EtOAc(ヘキサン中で4% TEAを含む)の勾配液で溶出してBiotageにより精製し、シス及びトランス異性体の混合物として所望の生成物を提供した (2.0 g, 62% 収率)。LC-MS (M + H = 311, 観測値 = 266)。
NaOMe (1.6 g; 7.54 mmol)を、メチル4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート (2.0 g; 7.54 mmol)のMeOH (30 ml)溶液に添加し、そして60℃で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、所望の中間体を提供した(1.64 g, 82% 収率)。
Cs2CO3 (0.40 g; 1.23 mmol)を、トランスラセミ体のメチル4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート (1.64g, 6.17mmol)のDCE (100 ml)溶液に添加した。1-クロロエチルクロリドカーボネート(0.71 ml; 6.48 mmol)を滴下して加え、そして反応混合物を80 °Cで1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH (100 ml)中で再溶解させ、そして60 °Cで一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をDCM (100 ml) 中に溶解させ、DIEA (2.22 ml; 12.34 mmol)及び1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]オキシ} ピロリジン-2,5-ジオン (1.61 g; 6.48 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて3時間攪拌した。反応溶液を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製物を20% EtOAc(ヘキサン中)で溶離してBiotageにより精製し、所望の中間体を提供した(1.2 g, 50% 収率、2工程)。 LC-MS (M + H = 386, 観測値 = 386)。
1-ベンジル3-メチル4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート (1.20 g; 3.11 mmol)及びLiOH (0.22 g; 9.34 mmol)をH2O (5 ml)及びTHF (5 ml)中に溶解させ、そして40 °Cで一晩攪拌した。酢酸を添加してpHを5に調節した。生成物をDCM (50 ml x 2)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製物を20〜50 % EtOAc(ヘキサン中)で溶出してBiotageにより精製し、所望の中間体を提供した (0.8 g, 70% 収率)。LC-MS (M + H = 372, 観測値 = 372)。
1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-カルボン酸(457.00 mg; 1.23 mmol)及びTEA (0.52 ml; 3.69 mmol)をDCE (5 ml)中に溶解させた。ジフェニルアジドホスフェート (0.33 ml; 1.48 mmol)を添加し、そして反応溶液を室温にて3時間攪拌した。反応溶液をトルエンで希釈し、NaHCO3及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をトルエン (5 ml)中に再溶解させ、110 °Cで4時間攪拌した。2-メチルプロパン-2-オール(0.33 ml; 3.69 mmol)を添加し、そして溶液を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH (3 ml)中に再溶解させ、HCl(ジオキサン中) (3.00 ml; 4.00 M; 12.00 mmol)を添加し、そして反応混合物を2時間室温にて攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルで研和し、そしてろ過して、生成物34 を提供した(240 mg, 47% 収率)。LC-MS (M + H = 415, 観測値 = 343)。 1HNMR (DMSC-d6) δ 1.68-1.73 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.84-2.88 (m, 3H), 3.35-3.39 (m, 1H0< 3.56 (3.63 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H). 7.39-7.41 (m, 5H), 7.98 (s, 2H)。
IC50p70S6K [nM]: 1000
メチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレート(120 mg; 0.54 mmol)、DIEA (0.39 ml; 2.16 mmol)及びトランスラセミ体のベンジル3-アミノ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレートジヒドロクロリド(230 mg; 0.56 mmol)をCH3CN中に溶解させ、そして40 °Cで72時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、アンモニアのメタノール溶液(0.77 ml; 7.00 M; 5.39 mmol)中に再溶解させ、そして45°Cで一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして粗生成物を分取HPLCにより精製し、生成物35 を提供した(150 mg, 54% 収率)。 LC-MS (M + H = 514, 観測値 = 514)。
ベンジル 3-{[8-(アミノカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノ}-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート (23 mg; 0.04 mmol)をEtOH (1.5 ml)中に溶解させた。ギ酸アンモニア化物(28 mg; 0.45 mmol)及びPd(OH)2 (30 mg; 0.02 mmol; 50%湿潤)を添加し、そして反応混合物を60 °Cで20分間攪拌した。粗生成物を分取HPLCにより直接的に精製し、生成物36を提供した。 LC-MS (M + H = 380, 観測値 = 380)。 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.52-3.59 (d, 1H), 3.72-2.77 (d, 1H), 4.86-4.90 (m, 2H), 5.20-5.25 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 8.26-8.29 (d, 1H), 8.54-8.56 (d, 1H), 8.65 (s, 1H)。
IC50p70S6K [nM]: 2.5
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 380, 観測値 = 380)。
IC50p70S6K [uM]: 0.0017
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 394, 観測値 = 394)。
IC50p70S6K [uM]: 0.0048
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 376, 観測値 = 376)。
IC50p70S6K [uM]: 0.0064
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。
LC-MS (M + H = 362, 観測値 = 362)。
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート及びエチル4-クロロ-8-シアノキノリン-3-カルボキシレートを用いて、実施例19の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 347, 観測値 = 347)。
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-8-シアノキノリン-3-エチルエステルを用いて、実施例19の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。
LC-MS (M + H = 419, 観測値 = 419)。
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-8-シアノキノリン-3-カルボン酸を用いて、実施例19の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 391, 観測値 = 391)。
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 365, 観測値=365)。
IC50p70S6K [nM]: 1.9
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 419, 観測値=419)。
IC50p70S6K [nM]: 2.6
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。LC-MS (M+1= 419, 観測値=419)。
IC50p70S6K [nM]: 160
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。LC-MS (M+1= 419, 観測値=419)。
IC50p70S6K [nM]: 1.7
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 402, 観測値=402)。
IC50p70S6K [nM]: 60
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 402, 観測値=402)。
IC50p70S6K [nM]: 3
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 402, 観測値=402)。
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(シス-ラセミ)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 402, 観測値=402)。
IC50p70S6K [nM]: 6.5
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 402, 観測値=402)。
IC50p70S6K [nM]: 66
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した (トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 402, 観測値=402)。
IC50p70S6K [nM]: 1.3
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。LC-MS (M+1= 402, 観測値=402)。
IC50p70S6K [nM]: 9.0
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(シス-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 418, 観測値=418)。
IC50p70S6K [nM]: 2.4
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 418, 観測値=418)。
IC50p70S6K [nM]: 2.1
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 418, 観測値=418)。
IC50p70S6K [nM]: 0.98
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 418, 観測値=418)。
IC50p70S6K [nM]: 1.7
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 418, 観測値=418)。
IC50p70S6K [nM]: 120
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。LC-MS (M+1= 418, 観測値=418)。
IC50p70S6K [nM]: 1.5
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した (トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 418, 観測値=418)。
IC50p70S6K [nM]: 1.5
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 382, 観測値=382)。
IC50p70S6K [nM]: 810
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 382, 観測値=382)。
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 367, 観測値=367)。
IC50p70S6K [nM]: 340
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。LC-MS (M+1= 367, 観測値=367)。
IC50p70S6K [nM]: 1.4
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 367, 観測値=367)。
IC50p70S6K [nM]: 1.54
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。
LC-MS (M+1= 352, 観測値=352)。
IC50p70S6K [nM]: 48
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した (トランス-ラセミ体)。
LC-MS (M+1= 352, 観測値=352)。
IC50p70S6K [nM]: 3.2
tert-ブチル3-アミノ-4-(キノリン-6-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (ラセミ-トランス)及びメチル 4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。
LC-MS (M+1= 385, 観測値=385)。
IC50p70S6K [nM]: 3.3
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(キノリン-6-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した (トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 385, 観測値=385)。
IC50p70S6K [nM]: 62
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(キノリン-6-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 385, 観測値=385)。
IC50p70S6K [nM]: 360
上記化合物をキラルクロマトグラフィーにより化合物、トランスラセミ体の4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 364, 観測値=364)。
IC50p70S6K [nM]: 6.4
上記化合物をキラルクロマトグラフィーにより化合物、トランスラセミ体の4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。LC-MS (M+1= 364, 観測値=364)。
IC50p70S6K [nM]: 8.8
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
IC50p70S6K [nM]: 64
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
IC50p70S6K [nM]: 3.4
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
tert-ブチル3-アミノ-4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートから分離した。LC-MS (M+1= 384, 観測値=384)。
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 384, 観測値=384)。
IC50p70S6K [nM]: 1.2
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 384, 観測値=384)。
IC50p70S6K [nM]: 24
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 384, 観測値=384)。
上記化合物をキラルクロマトグラフィーによりそのトランスラセミ体の化合物である4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 384, 観測値=384)。
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
IC50p70S6K [nM]: 160
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
IC50p70S6K [nM]: 1.7
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
IC50p70S6K [nM]: 1.8
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 411/413, 観測値=411/413)。
IC50p70S6K [nM]: 14
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-シアノフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(シス-ラセミ)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 359, 観測値=359)。
IC50p70S6K [nM]: 81
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 359, 観測値=359)。
IC50p70S6K [nM]: 2.4
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 359, 観測値=359)。
IC50p70S6K [nM]: 3.2
tert-ブチル3-アミノ-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。
LC-MS (M+1= 376, 観測値=376)。
IC50p70S6K [nM]: 4
化合物をキラルクロマトグラフィーによりそのトランスラセミ化合物である4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 376, 観測値=376)。
IC50p70S6K [nM]: 53
化合物をキラルクロマトグラフィーによりそのトランスラセミ化合物である4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。LC-MS (M+1= 376, 観測値=376)。
IC50p70S6K [nM]: 2
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
IC50p70S6K [nM]: 1.2
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
IC50p70S6K [nM]: 52
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
IC50p70S6K [nM]: 48
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 367, 観測値=367)。
IC50p70S6K [nM]: 4.1
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 364, 観測値=364)。
IC50p70S6K [nM]: 81
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 364, 観測値=364)。
IC50p70S6K [nM]: 2.7
tert-ブチル3-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 381, 観測値=381)。
IC50p70S6K [nM]: .088
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 314, 観測値=314)。
IC50p70S6K [nM]: 1.4
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 314, 観測値=314)。
IC50p70S6K [nM]: 1.1
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 314, 観測値=314)。
IC50p70S6K [nM]: 2.9
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 311, 観測値=311)。
IC50p70S6K [nM]: 1.8
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 401, 観測値=401)。
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-エチルキナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。LC-MS (M+1= 380, 観測値=380)。
IC50p70S6K [nM]: 420
上記化合物をキラルクロマトグラフィーによりそのトランスラセミ化合物である4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 388, 観測値=388)。
IC50p70S6K [nM]: 2.8
上記化合物をキラルクロマトグラフィーによりそのトランスラセミ化合物である4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 388, 観測値=388)。
IC50p70S6K [nM]: 5.5
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 380, 観測値=380)。
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の2-エチル-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。LC-MS (M+1= 380, 観測値=380)。
IC50p70S6K [nM]: 2.1
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 385, 観測値=385)。
IC50p70S6K [nM]: 1.54
tert-ブチル3-アミノ-4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 384, 観測値=384)。
IC50p70S6K [nM]: 7.5
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 412, 観測値=412)。
IC50p70S6K [nM]: 330
上記化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ化合物である4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 385, 観測値=385)。
ブチル3-アミノ-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 413, 観測値=413)。
IC50p70S6K [nM]: 1.5
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 385, 観測値=385)。
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-6-フルオロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 420, 観測値=420)。
IC50p70S6K [nM]: 4.1
tert-ブチル3-アミノ-4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 370, 観測値=370)。
IC50p70S6K [nM]: 5.9
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例2の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 403, 観測値=403)。
3-[8-(アミノカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノ-4-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(トランス-ラセミ体) (15.00 mg; 0.03 mmol; 1.00 eq.)、フェニルボロン酸 (10.71 mg; 0.09 mmol; 3.00 eq.)、パラジウム (2+) ジアセテート(3.94 mg; 0.02 mmol; 0.60 eq.)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル2-イル)ホスフィン(12.02 mg; 0.03 mmol; 1.00 eq.)及び炭酸二カリウム (12.14 mg; 0.09 mmol; 3.00 eq.)のジオキサン1ml及び水0.1 ml中の反応混合物を、5mlマイクロ波チューブ中で120°Cで20分間マイクロ波炉中に入れた。LC-MSは変換が完了したことを示した。ろ過し、ろ過物から溶媒を除去し、そして残留物にメタノール 1ml、その後、塩化水素 (1.00 ml; 4.00 M; 4.00 mmol; 136.64 eq.) 1mlを添加し、2時間攪拌した。lc-MSは所望のものを示した。HPLCにより精製し、所望の生成物を回収した。
LC-MS (M+1= 411, 観測値=411)。
IC50p70S6K [nM]: 15
tert-ブチル3-((8-カルバモイルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(トランス-ラセミ体) をピリジン-3-イルボロン酸と組み合わせてを用いて、例118の製造に関して記載した手順により化合物を合成し、その後、bocを除去した。 LC-MS (M+1= 429, 観測値=429)。
IC50p70S6K [nM]: 1.4
tert-ブチル 3-((8-カルバモイルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (トランス-ラセミ体)をフェニルボロン酸と組み合わせてを用いて、例118の製造に関して記載した手順により化合物を合成し、その後、bocを除去した。LC-MS (M+1= 428, 観測値=428)。
IC50p70S6K [nM]: 6.0
tert-ブチル 3-((8-カルバモイルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (トランス-ラセミ体)をピリジン-3-イルボロン酸と組み合わせてを用いて、例118の製造に関して記載した手順により化合物を合成し、その後、bocを除去した。 LC-MS (M+1= 429, 観測値=429)。
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 444, 観測値 = 444)。
IC50p70S6K [nM]: 2.3
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 444, 観測値 = 444)。
4-フェニルピペリジン-3-イル]アミノキナゾリン-8-カルボキサミドトリフルオロアセテート(トランス-ラセミ体) (21.00 mg; 0.05 mmol; 1.00 eq.)、ギ酸(0.01 ml; 0.11 mmol; 2.50 eq.)及びホルムアルデヒド(0.00 ml; 0.05 mmol; 1.20 eq.)のエタノール中の反応混合物を80°Cで3時間攪拌した。LC-MSは純粋な所望の凍結乾燥した乾燥した所望の生成物を示した。 LC-MS (M + H = 408, 観測値 = 408)。
IC50p70S6K [nM]: 3.9
トランス-ラセミtert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 444, 観測値 = 444)。
IC50p70S6K [nM]: 4.5
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 392, 観測値 = 392)。
IC50p70S6K [nM]: 2.0
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 416, 観測値 = 416)。
IC50p70S6K [nM]: 230
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M + H = 416, 観測値 = 416)。
IC50p70S6K [nM]: 1.2
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M + H = 416, 観測値 = 416)。
IC50p70S6K [nM]: 1.2
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M + H = 416, 観測値 = 416)。
IC50p70S6K [nM]: 160
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M + H = 416, 観測値 = 416)。
IC50p70S6K [nM]: 5.4
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2 メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 380, 観測値 = 380)。
IC50p70S6K [nM]: 3.6
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 394, 観測値 = 394)。
IC50p70S6K [nM]: 4.2
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 380, 観測値 = 380)。
IC50p70S6K [nM]: 4.3
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 378, 観測値 = 378)。
IC50p70S6K [nM]: 210
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 380, 観測値 = 380)。
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 380, 観測値 = 380)。
IC50p70S6K [nM]: 2.7
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 430, 観測値 = 431)。
IC50p70S6K [nM]: 18
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 408, 観測値 = 408)。
IC50p70S6K [nM]: 3.1
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 434, 観測値 = 434)。
IC50p70S6K [nM]: 2.9
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 430, 観測値 = 430)。
IC50p70S6K [nM]: 450
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 394, 観測値 = 394)。
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 381, 観測値 = 381)。
IC50p70S6K [nM]: 5.0
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(m-トリル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 390, 観測値 = 390)。
IC50p70S6K [nM]: 10
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3,5-ジメチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 376, 観測値 = 376)。
IC50p70S6K [nM]: 7.1
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-6-フルオロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例27の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 366, 観測値 = 366)。
上記化合物をキラルクロマトグラフィーによりそのトランスラセミ化合物である4-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 428, 観測値=428)。
上記化合物をキラルクロマトグラフィーによりそのトランスラセミ化合物である4-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 428, 観測値=428)。
P70S6K酵素アッセイ
P70S6K阻害剤化合物を希釈し、96ウェルプレートに播く。以下の成分を含む反応混合物を、次いで化合物プレートに添加して、酵素反応を開始させる。P70S6K(3nM、T412E変異体、Millipore)を、100mMのHepes(pH7.5)、5mMのMgCl2、1mMのDTT、0.015%のBrij及び1μMの基質ペプチドFITC−AHA−AKRRRLSSLRA−OH(S6リボソームタンパク質配列に由来、FITC=フルオレセインイソチオシアネート、AHA=6−アミノヘキサン酸)を含有するアッセイバッファー中、24μMのATPと混合する。反応物を、25℃で90分間インキュベートした後、10mMのEDTAを添加して反応を停止させる。基質と生成物(リン酸化)ペプチドの割合を、Caliper Life Sciences Lab Chip 3000で、圧力1.4psiならびに上流電圧及び下流電圧それぞれ3000及び700を使用して分析する。得られたクロマトグラムで、基質ピークの前の生成物ピークを分離する。
Claims (10)
- 式(III)
R2 はA、Hal、OH、OA、SH、CN、NH2、NO2、又はNHAであり、
R3はH、A、Hal、OH、COOH、SH、NH2、NO2 又はCNであり、
Y’はCH2 又はNHであり、Y’がNHである場合には、ZはCH2 (又は存在せず)であり、そしてY’がCH2である場合には、ZはNHであり、
ZはCH2、NH又は存在せず、ZがCH2 (又は存在せず)である場合には、YはNHであり、そしてZがNHである場合には、YはCH2であり、そして
Z’はAr、アルキル、ハロゲン、OR、NRR、CF3、CN、OCF3、SR、H (任意の上記の組み合わせにより一置換、二置換又は三置換される)であり、
Aは1、2、3、4、5、6、7又は8個のC原子を有する、枝分かれしていない又は枝分かれしている直鎖もしくは環式アルキルであり、ここで、1個又は2個のCH 2 基はO又はS原子及び/又は-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-N(LA)-、-CONH-、-NHCO-もしくは-CH=CH-基によって置換されていてよく、ここで、1〜3個のH原子はHalによって置換されていてよく、ここで、1個又は2個のCH 3 基はOH、SH、NH 2 、NH(LA)、N(LA) 2 、NHCOOH、NHCONH 2 又はCNによって置換されていてよく、
LAは1、2、3又は4個の C原子を有する枝分かれしていない又は枝分かれしている直鎖アルキル基であり、ここで、1、2又は3個のH原子はHalによって置換されていてよく、そして
HalはF、Cl、Br又はIである]
の化合物、及び、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は塩の溶媒和物。 - 請求項1記載の化合物、又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を活性成分として、薬学的に許容される担体とともに含む、医薬組成物。
- 医薬としての使用のための請求項1記載の化合物、又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
- 過剰増殖性疾患の治療のための、請求項1記載の化合物、又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
- 前記疾患は、癌、炎症、膵炎又は腎疾患、疼痛、皮膚の良性過形成、再狭窄、前立腺、脈管形成もしくは血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹及び強皮症から選ばれる皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、ならびにカポジ肉腫からなる群から選ばれる、請求項4記載の化合物、又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
- 過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造のための、請求項1記載の化合物、又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の使用。
- 前記疾患は、癌、炎症、膵炎又は腎疾患、疼痛、皮膚の良性過形成、再狭窄、前立腺、
脈管形成もしくは血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹及び強皮症から選ばれる皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、ならびにカポジ肉腫からなる群から選ばれる、請求項6記載の使用。 - 請求項1記載の化合物、又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む、過剰増殖性疾患を治療するための医薬組成物。
- 前記疾患は、癌、炎症、膵炎又は腎疾患、疼痛、皮膚の良性過形成、再狭窄、前立腺、
脈管形成もしくは血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹及び強皮症から選ばれる皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、ならびにカポジ肉腫からなる群から選ばれる、請求項8記載の医薬組成物。 - a)有効量の請求項1記載の化合物、又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、及び、
b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の別個のパックからなる、セット(キット)。
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