KR20130045359A - 시클릭 아민 아자헤테로시클릭 카르복사미드 - Google Patents

시클릭 아민 아자헤테로시클릭 카르복사미드 Download PDF

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베이야드 알. 헉
샤오링 첸
콘스탄틴 네아구
레이날도 존즈
유팡 샤오
이고 모칼킨
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Abstract

본 발명은 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)에 따른 신규한 시클릭 아민 아자헤테로시클릭 카르복사미도, 이들의 제조방법 및 암과 같은 과다증식성 질환의 치료하기 위한 용도를 제공한다.

Description

시클릭 아민 아자헤테로시클릭 카르복사미드{Cyclic Amine Azaheterocyclic Carboxamides}
본 발명은 포유류(mammals)에서 암과 같은 과다증식성 질환의 치료에 유용한 시클릭 아민 아자헤테로시클릭 카르복사미도 화합물(Cyclic Amine Azaheterocyclic Carboxamides compounds)계열에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유류, 특히 인간의 과다증식성 질환 치료에서 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물(pharmaceutical compositions)을 포함한다.
관련 기술 요약
단백질키나아제는 세포 내에서 광범위한 신호 전달 기작(signal transduction processes)의 조절에 관여하는 구조적으로 연관된 다양한 효소군을 구성한다(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). 상기 키나아제(kinases)는 이들이 인산화하는 기재에 의해서 군(families)으로 분류될 수 있다(예를 들어, 단백질-티로신(protein-tyrosine), 단백질-세린(protein-serine/threonine), 지질(lipids) 등.). "시퀀스 모디프(Sequence motifs)"는 일반적으로 이러한 키나제군 각각에 관련해서 식별되고 있다(즉, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).
단백질키나아제는 이들의 조절 메카니즘(regulation mechanisms)에 의해서 특징되어질 수 있다. 이러한 메카니즘은, 예를 들어, 다른 키나아제에 의해서 자기인산화(autophosphorylation), 인산기전이(transphosphorylation), 단백질-단백질 상호 작용(protein-protein interactions), 단백질-지질 상호작용(protein-lipid interactions) 및 단백질-폴리뉴클레오티드 상호작용(protein-polynucleotide interactions)을 포함한다. 개벽절 단백질 키나아제는 하나 이상의 메카니즘에 의해서 조절될 수 있다.
상기 키나아제는 다양한 셀기작(cell processes)을 조절하며, 예를 들어 목적 단백질에 인산기의 첨가에 의한, 확산(proliferation), 분화(differentiation), 아토포시스(apoptosis), 운동성(motility), 전사(transcription), 번역(translation) 및 이외 신호기작(signalling processes)일 수 있으나, 이에 제한하는 것은 아니다.
이러한 인산화반응(phosphorylation) 현상은 목적 단백질 생물학적 기능을 제어 또는 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 목적 단백질의 인산화반응은 다양한 세포밖의 신호(호르몬, 신경전달물질, 성장, 분화 인자(differentiation factors, 등), 세포 주기 현상(cell cycle events), 환경적 또는 영양 섭취 스트레스(nutritional stresses) 등에 반응하여 나타난다. 적절한 단백질 키나아제는 예를 들어, 대사 효소 조절 단백질, 수용체, 세포 골결 단백질, 이온 채널 또는 펌프, 또는 전사 인자와 같은 신호적 통로(signalling pathways)에 의해서 활성 또는 비활성 (직접적 또는 간접적으로)으로 작용한다. 단백질 인산화반응의 결함적 조절에 의한 비조절 신호는, 예를 들어, 암, 알러지/천식, 면역 체계의 질환 및 상태, 중추 신경계(central nervous system)의 질환 및 상태, 및 신생혈관생성(angiogenesis) 등을 포함하는 많은 질환의 원인이 된다.
단백질 키나제 70S6K, 70 kDa 리보솜 단백질 키나제 p70S6K (또는 SK6, p70/p85 S6 키나제, p70/p85 리보솜 S6 키나제 및 pp70S6K으로 알려져 있다.)는 단백질키나아제의 AGC 아과(subfamily)의 한 종류이다. p70S6K는 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol) 키나제 (PI3K)/AKT 패스웨이의 성분인 세린-트레오인 키나제(serine-threonine kinase)이다. p70S6K는 PI3K의 다운스트림(downstream)이고, 활성은 수많은 미토젠, 호르몬 및 성장 인자에 반응하는 많은 위치에서 인산화반응을 통해서 나타난다. 또한, p70S6K 활성은 라파마이신이 p70S6K 활성을 저해하는데 작용하므로, mTOR-포함하는 컴플렉스 (TORC1)의 조절 하에 있다. p70S6K는 AKT 및 PKCz를 타켓으로 하는 PI3K 다운스트림에 의해서 조절되어진다. Akt는 직접적으로 인산화하고,TSC를 비활성하므로, mTOR를 활성시킨다. 추가적으로, 라파마이신 뿐만 아니라 보르트만님(Wortmannin)에 의해서 저해되는, p70S6K의 돌연변이 대립형질에 관한 연구는 Pl3K 패스웨이가 mTOR 활성 조절에 대해 독립적인 p70S6K 상에 효과를 나타낼 수 있다는 것을 제안하였다.
효소 p70S6K는 S6 리보솜단백질의 인산화반응에 의한 단백질 합성을 조절한다. S6 인산화반응은 세포 성장 및 증식에 필수적인 발현을 증가시키는 리보좀 단백질 및 복사 성장 인자(translational elongation factors)를 포함하는, 복사 기관(translational apparatus)의 성분을 엔코딩하는 mRNAs의 복사를 증가하는데 연관성이 있다. 이러한 mRNAs는 이들의 5'복사 시작(transcriptional start, 5'TOP으로 불려진다)에서 올리고피리미딘 트랙(oligopyrimidime tract)을 포함하고, 복사 레벨에서 이들의 조절에 필수적임을 확인되었다.
추가적으로, 복사에서 이들의 관련성은, p70S6K 활성인, 종양 전이, 면역 반응 및 조직 수복(tissue repair)에서 중요한 세포 주기 조절(cell cycle control), 신경 세포 분화(neuronal cell differentiation), 세포 운동성 조절 및 세포 반응에도 관여하는 것이다. p70S6K에 대한 항체는 쥐의 섬유아세포를 S 상으로 유도하는 미토겐 반응(mitogenic response)을 폐지하고(abolish), p70S6K 기능은 세포 주기에서 G1에서 S상으로 진행하는데 필수적임을 보여준다. 더욱이, 라파마이신에 의한 세포 주기의 G1 내지 S상에서 세포 주기 증식의 저해는 과인산화되고, 활성화된 p70S6K 형태의 생성을 저해하는 결과와 동일하다. 종양 세포 증식 및 아포토시스에서 세포의 보호에서 p70S6K의 기능은 종양 세포에서 성장 인자 수용체 신호적 형질 도입, 과발현 및 활성에 대한 참여를 기초로 하여 지지되어진다. 예를 들어, PS6K 유전자의 증폭은 "Northern 및 Western" 분석가들은 각각 mRNA 및 단백질 발현의 증가에 관련해서 수반되어짐을 언급하였다(Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cance).
염색체 17q23은 초기 심장 종양의 20%, BRCA2 돌연변이를 포함하는 심장종양 87%, 및 BRCA1 돌연변이를 포함하는 종양뿐만 아니라 췌장(pancreatic), 방광(bladder) 및 신경아세포(neuroblastoma)와 같은 기타 암 종류 50%까지 증폭되어진다(see M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi and Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346). 심장암에서 17q23 증폭은 PAT1, RAD51C, PS6K,및 SIGMA1B 유전자를 포함하는 것을 보여주었다(Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371-5375). p70S6K 유전자는 이러한 부위에서 증폭 및 과발현의 타켓으로 확인되었고, 증폭 및 부정확한 예측(poor prognosis) 간에 통계적으로 중요한 관련성을 측정되었다.
p70S6K 활성의 치료적 저해는 CCI-779 (라파파이신 에테르, rapamycin ester) 및 업스트림(upstream) 키나제 mTOR의 저해제로 치료되는 신장암 환자에서 발견된다. p70S6K 활성의 저해 및 질병의 진행 간에 중요한 선형적 연관성이 보고되었다.
에너지 스트레스에 대한 반응에서, 종양 억제 LKB1는 TSC1/2복합체를 인산화하고, mTOR/p70S6K 패스웨이를 비활성할 수 있는 AMPK를 활성화한다. LKB1 내의 돌연변이는 "Peutz-Jeghers syndrome (PJS)"를 일으키고, PJS를 가진 환자는 일반적인 경우에 비해 15배 이상 암에 걸릴 수 있다. 추가적으로, 폐선암(lung adenocarcinomas) 부위의 1/3은 LKB1 돌연변이를 비활성화한다. p70S6K는 대사질환(metabolic diseases) 및 대사 이상(disorders)의 원인으로 알려져 왔다. p70S6K의 부재는 인슐링 감수성을 증가시키는 반면에, 노화- 및 다이어트로 발생된 비반(obesity)에 대해 보호하는 것으로 알려졌다. 비만, 당뇨병(diabetes), 대사 증후군, 인슐린 저항성, 당뇨병, 아미노산과잉증(hyperaminoacidemia), 및 고지혈증(hyperlipidmia)과 같은 질환 및 대사 질환에서 p70S6K에 대한 기능은 조사결과에 기반으로 하였다.
p70S6K 저해제로 적절한 상기 기술된 화합물은 WO 03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO 05/033086, WO 05/117909, WO 05/039506, WO 06/120573, WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947 및 PCT/US10/000313에 제시되었다.
본 발명의 설명
본 발명의 목적은, 이들의 활성(activities) 뿐만 아니라 이들의 용해도(solubility), 대사 제거(metabolic clearance) 및 생물학적 이용도(bioavailability) 특징에 대한 우수한 약리학적 특성(pharmacological properties)을 가지며, 특히 포유류 내의 암과 같이, 상기 언급된 단백질키나아제(protein kinases)의 활동 과다(hyperactivity)에 관련된, 과다증식성 질환의 치료에 유용한 신규한 p70S6K 저해제를 제공하는 것이다.
결과적으로, 본 발명은 상기 언급한 질환의 치료에 유용하고, 키나아제 저해제(kinase inhibitors)인 신규한 시클릭 아민 아자헤테로시클릭 카르복사미드(cyclic amine azaheterocylic carboxamide) 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically), 용매화합물(solvates) 또는 프로드러그(prodrugs)를 제공하는 것이다.
상기 화합물은 화학식 (I), 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 염의 용매화합물 또는 프로드러그로 정의된다:
Figure pct00001
,
여기서:
X는 N 또는 C-R3이고,
Y는 N, NH이거나 또는 부재이며,
R1은 L1-R4-L2-R5-L3-R6, L1-R4-L2-R5, 또는 L1-R4이고,
R2는 A, Hal, OH, OA, SH, CN, NH2, NO2, NHA, NH-L1-Ar, NHCOA, NHCO-L1-Ar, NHSO2A, NHSO2-L1-Ar, NHCONHA, NHCONH-L1-Ar, L1-Ar, O-L1-Ar, L1-R4 또는 H이며,
L1, L3은 각각, 서로 독릭적으로 단일결합, 메틸렌(methylene), 또는 메틸 치환된 메틸렌이고, 상기 메틸렌, 또는 메틸 치환된 메틸렌의 메틸기는 비치환되거나 또는, Hal, OH, CN, NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, COOH, N3, 에테닐(ethenyl) 또는 에티닐(ethynyl)로 단일 또는 이치환(disubstituted)되고/또는 R4로 단일치환될 수 있으며, 1 또는 2의 CH2기가 O 또는 S 원자로 교체되거나 또는 NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO-, -SO2- 또는 NHCO-기로 교체될 수 있으며,
R3는 H, A, Hal, OH, COOH, SH, NH2, NO2 또는 CN이고,
R4, R5, R6은 각각 서로 독립적이고, Hal 또는 LA에 의해서 단일 또는 이치환될 수 있는 Ar 또는 시클릭 A이며,
L2는 -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHCONA-, -NHCOA-, -O-, -S-, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -CONH-, -CONHCONH-, -NHCONHCO-, 또는 -A-이고,
Ar은 비친환되거나 또는, 서로 독립적으로, Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A 및/또는 SO2Hal에 의해서 단일, 이 또는 삼치환될 수 있는, 0, 1, 2, 3 또는 4N, O 및/또는 S 원자 및 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 골격원자를 가지는 모노- 또는 비시클릭아로마틱호모- 또는 헤테로사이클이며, 여기서 고리 N-원자는 N-옥사이드기를 형성하기 위해서 O-원자에 의해서 치환될 수 있고,
여기서 두 개의 고리 상에서 비시클릭아로마틱사이클인 경우에 부분적으로 포화될 수 있으며,
A는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8C원자를 가지는, 비분지화 또는 분지화된 선형(branched linear) 또는 시클릭 알킬(cyclic alkyl)이며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2기는 O 또는 S원자 및/또는 -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CH=CH-기에 의해서 치환되고, 1-3H원자는 Hal에 의해서 치환될 수 있고, 하나 또는 두 개의 CH3기는 OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2 또는 CN에 의해서 치환될 수 있으며,
LA는 1, 2, 3 또는 4C원자를 가지는 비분지화 또는 분지화된 선형 알킬(linear alkyl)이며, 여기서 1, 2 또는 3H는 Hal에 의해서 치환되고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.
일반적으로, 한번 이상 나타나는 모든 잔기는 동일한 또는 상이한, 예를 들어, 서로 간에 독립적이다. 상기 및 하기에서, 잔기 및 파라미터는 다른 의미로 설명되지 않는다면, 화학식 (I)에서 언급된 의미를 가진다. 따라서, 본 발명은 특히, 상기 언급한 잔기 중 적어도 하나는 하기에 언급된 바람직한 정의 중 하나를 가지는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
"Hal"은 불소(fluorine), 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고, 특히, 플루오르 또는 염소이다.
"A"는 예를 들어, 메틸, 더욱이, 에틸, 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), iso-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 또한, 펜틸(pentyl), 1-, 2- 또는 3-메티부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실(hexyl), 1-, 2-, 3- 또는 4--메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이다. 또한, "A"는 하나 또는 두 개의 CH2기는 O 또는 S 원자 및/또는 NH, N(LA), CONH, NHCO 또는 -CH=CH-기에 의해서 치환될 수 있고/또는 추가적으로 1-3H원자는 F 및/또는 Cl에 의해서 치환될 수 있는, 상기 정의된 알킬을 나타내고, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸(pentafluoroethyl), 1,1-트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시(n-butoxy), iso-부톡시, sec-부톡시 또는 터트-부톡시이다.
"A"의 다른 예로서, 하나 또는 두 개의 CH3기는 OH, SH, NH2, N(LA)H, N(LA)2 또는 CN에 의해서 치환될 수 있고, 예를 들어, N,N'-디메틸아미노알킬, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 3-아미노메틸시클로부틸(3-aminomethylcyclobuty) 또는 시아노알킬(cyanoalkyl)이다.
바람직하게는 시클릭 A는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸(cycloheptyl)을 나타낸다.
"LA"는 1, 2, 3또는 4C원자를 가지는 비분지화 또는 분지화된 선형 알킬을 나타내고, 여기서 1, 2 또는 3H원자는 Hal에 의해서 치환될 수 있으며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 프로필, iso-프로필, 부틸, iso-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
예를 들어, "Ar"은 비치환된 페닐, 나프틸(naphthyl) 또는 비페닐을 나타내고, 더 바람직하게는 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 비페닐이며, 이들 각각 A, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시(propoxy), 부톡시(butoxy), 펜틸옥시(pentyloxy), 헥실옥시(hexyloxy), 니트로, 시아노, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐(propionyl), 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질옥시(benzyloxy), 설폰아미도(sulfonamido), 메틸설폰아미도, 에틸설폰아미도, 프로필설폰아미도, 부틸설폰아미도, 디메틸설폰아미도, 페닐설폰아미도, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐(aminocarbonyl)에 의해서 단일, 이 또는 삼치환될 수 있다.
또한, "Ar"은 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴(tolyl), o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐(propylphenyl), o-, m- 또는 p-iso-프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐(butylphenyl), o-, m- 또는 p-하이드록시페닐(hydroxyphenyl), o-, m- 또는 p-니트로페닐(nitrophenyl), o-, m- 또는 p-아미노페닐(aminophenyl), o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐(acetamidophenyl), o-, m- 또는 p-메톡시페닐(methoxyphenyl), o-, m- 또는 p-에톡시페닐(ethoxyphenyl), o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐(ethoxycarbonylphenyl), o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐(fluorophenyl), o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p- 클로로페닐(chlorophenyl), o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐을 나타내고, 더 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, p-아이오도페닐(iodophenyl), 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐, (4-메톡시페닐)메틸,(3-메톡시페닐)메틸, (4-메톡시페닐)에틸, (3-메톡시페닐)에틸을 나타낸다.
또한, 바람직하게는 "Ar" 은 2-, 3- 또는 4-페닐, 2-, 3- 또는 4-페닐메틸, 2-, 3- 또는 4-페닐에틸, 2 또는 3-퓨릴(furyl), 2 또는 3-티에닐(thienyl), 1, 2 또는 3-피롤릴(pyrrolyl), 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴(imidazolyl), 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴(pyrazolyl), 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴(oxazolyl), 3-, 4- 또는 5-이소-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴(thiazolyl), 3-, 4- 또는 5-이소-티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜(pyridyl), 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜에틸, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐(pyrimidinyl), 2-, 3-, 5-, 또는 6-피라진(pyrazin)-1- 또는 4-일이고, 더 바람직하게는 1,2,3-트리아졸(triazol)-1-, 4- 또는 5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, 3- 또는 5-일, 1 또는 5-테트라졸릴(tetrazolyl), 1,2,3-옥사다이아졸(oxadiazol)-4- 또는 5-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3- 또는 5-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,3,4-티아다이아졸(thiadiazol)-2- 또는 5-일, 1,2,4-티아다이아졸-3- 또는 5-일, 1,2,3-티아다이아졸-4- 또는 5-일, 3- 또는 4-피리다지닐(pyridazinyl), 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인도릴(indolyl), 2-, 3-, 4- 또는 5-이소인도릴(isoindolyl), 2-, 6-, 또는 8-퓨리닐(purinyl), 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1, 3, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴(benzopyrazolyl), 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이소옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴(benzisothiazolyl), 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐(quinolinyl), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹살린(quinoxalin)-2-, 3-, 4- 또는 5-일, 4-, 5-, 또는 6-프탈라지닐(phthalazinyl), 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐(oxazinyl)이며, 더 바람직하게는 1,3-빈조디옥솔(benzodioxol)-2-, 4- 또는 5-일, 티오펜-2- 또는 3-일, 1,4-벤조디옥산(benzodioxan)-6-일, 2,1,3-벤조티아다이아졸(benzothiadiazol)-4- 또는 5-일 또는 2,1,3-벤조옥사다이아졸(benzoxadiazol)-5-일, 퓨란-2- 또는 3-일, 2,3-디하이드로-벤조퓨란-2-, 3-, 4- 또는 5-일을 나타내고, 각각 이들은 비친화되거나 또는, 카보닐옥시젠(carbonyloxygen), F, Cl, Br, 메틸, 에틸,프로필, 페닐, 벤질, -CH2-시클로헥실(cyclohexyl), 하이드록실(hydroxyl), 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 니트로, 시아노(cyano), 카르복실(carboxyl), 메톡시카르보닐(methoxycarbonyl), 아미노카르보닐(아미노카르보닐), 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아세트아미노, 유레이도(ureido), 메틸설포닐아미노, 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 아미노설포닐(aminosulfonyl) 및/또는 메틸설포닐(methyl-sulfonyl)에 의해서 단일, 이 또는 삼치환될 수 있다.
R1은 L1-R4-L2-R5인 경우에, 잔기 R4는 명확하게 브리징 기능(bridging function)을 가지며, 링커 L1 및 L2에 의해서 치환되고, 임의의 다른 치환기를 독립적으로 가질 수 있다.
"치환된(substituted)"이라는 용어는 바람직하게는 상기 언급된 치환체들에 의한 치환에 관련되고, 만약 별도로 언급되지 않는다며, 다수의 다른 치환도 가능하다.
모든 범위 내에서 이들의 혼합물을 포함하고, 이러한 화합물의 모든 생리학적으로 허용가능한 염(physiologically acceptable salts), 유도체, 용매화합물, 염의 용매화합물 및 입체이상질체(stereoisomors)은 본 발명에 따른 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 키랄성(chirality) 중심을 포함한다. 따라서 이들은 다양한 거울상형태(enantiomeric form)로 발생할 수 있고, 라세믹 또는 광학적(optically) 활성 형태일 수 있다. 그러므로, 본 발명은 이러한 화합물의 광학적 활성 형태(optically active forms, 입체이성질체), 광학이성질체(enantiomers), 라세믹체 혼합물(racemates), 부분입체이성질체(diastereomers), 및 수화물(hydrates) 및 용매화합물과도 관련된다.
본 발명에 의한 화합물의 라세믹체 혼합물 또는 입체이성질체의 약학적 활성(pharmaceutical activity)이 다르기 때문에, 광학이성질체를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 경우에, 최종 생성물 또는 중간체는 본 발명의 기술 분야에서 당업자에서 알려져 있거나 또는 합성 과정에서 이용되는 화학적 또는 물리적 측정법에 의해서 거울상이성질체 화합물로 분리될 수 있다.
라세믹 아민인 경우에, 부분입체이성질체는 광학적 활성 분리시약(resolving agent)으로 반응하여 혼합물에서 형성된다. 분리 시약의 적절한 예들은, 타르타르산(tartaric acid), 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산(mandelic acid), 말릭 액시드(malic acid), 젖산(lactic acid), 적절하게 N-보호화된 아미노산 (예를 들어, N-벤조일피롤린(N-benzoylproline) 또는 N-벤젠술포닐피롤린(N-benzenesulfonylproline)), 또는 다양한 광학 활성 캠포르술폰산(camphorsulfonic acids)의 R 및 S형과 같은 광학적 활성산(active acids)이다. 또한, 바람직한 것은 광학적 활성 분리시약의 도움으로 크로마토그래픽적 거울상이성질체 분리(chromatographic enantiomer resolution)이다(예를 들어, 실리카 겔 상에서 고정된 디니트벤조일페닐글리신(dinitrobenzoylphenylglycine), 셀롤로오스트리아세테이트(cellulose triacetate) 또는 카보하이드레이트의 다른 유도체, 또는 키라성으로 유도된 메타크릴레이트 폴리머(methacrylate polymers)). 이러한 목적을 위한 적절한 용리액은 물 또는 알콜성 용매 혼합물이며, 예를 들어, 헥산/이소프로판올/아세토나이트릴(hexane/isopropanol/aceto-nitrile)이고, 예를 들어, 82:15:3의 비율이다.
에스테르기(예를 들어, 아세틸에스테르)를 포함하는 라세믹체 혼합물의 분리를 위한 적절한 방법은 특히, 에스테라제(esterases)와 같은 효소를 이용하는 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 작용기에서 변수(variables) 및 치환체는 하기와 같은 의미를 가진다 :
X는 N이고,
Y는 NH이며,
R1은 L1-R4-L2-R5이고,
R2는 LA, Hal, OH, O(LA), SH, CN, NH2, NO2, NH(LA), NHCO(LA), NHSO2(LA), NHCONH(LA)이며,
L1, L3은 메틸 치환된 메틸렌이고,
메틸 치환된 메틸렌의 메틸기는 NH2 또는 NH(LA)로 단일 치환되고, N(LA)2, 또는 시클릭 A는 Hal 또는 LA에 의해서 단일 또는 이치환될 수 있으며,
R4, R5는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A 및/또는 SO2, Hal에 의해서 단일-, 이-, 또는 삼치환될 수 있는, 0, 1 또는 2N, O 및/또는 S 원자, 및 5 또는 6 골격 원자를 가지는 단일시클릭아로마틱 호모-(monocyclic aromatic homo-) 또는 헤테로사이클(heterocycle)이며,
L2는 -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHCONA-, -NHCOA-, -O-, -S-, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -CONH-, -CONHCONH-, -NHCONHCO-, 또는 -A-이고,
A는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8C원자를 가지는 비분지화 또는 분지화된 선형 또는 시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2기는 O 또는 S원자 및/또는 -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-. -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CH=CH-기에 의해서 치환될 수 있으며, 여기서 1-3H원자는 Hal에 의해서 치환될 수 있고, 하나 또는 두 개의 CH3기는 OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2 또는 CN에 의해서 교체될 수 있으며,
LA는 1, 2, 3 또는 4C원자를 가지는 비분지화 또는 분지화된, 선형 알킬이고, 여기서, 1, 2 또는 3H원자는 Hal에 의해서 치환될 수 있고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.
바람직한 본 발명의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (II) 및 화학식 (III) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 염의 용매화합물 또는 프로드러그에 의해서 기술되며, 화학식 (I)와 겹쳐지는 잔기 식별기(residue identifiers)는 화학식 (I)과 동일한 정의를 가진다. 예를 들어, X 및 R2이며, 반면에, Y', Z 및 Z'와 같은 잔기 식별기의 일부는 하기에서 정의된다:
Figure pct00002
여기서,
Y'는 CH2 또는 NH이고, Y'가 NH일때, Z는 CH2 (또는 부재)이고, Y'가 CH2일 때, Z는 NH이며,
Z는 CH2, NH 또는 부재이고, Z가 CH2 (또는 부재)일때, Y는 NH이고, Z'가 NH일 때, Y는 CH2이고,
Z'는 Ar, 알킬, 할로겐, OR, NRR, CF3, CN, OCF3, SR 또는 H (상기 언급한 조합으로 단일, 이 또는 삼-치환된다)이다.
본 발명의 화합물은 프로드러그 화합물(prodrug compound)의 형태일 수 있다. "프로드러그 화합물"은 각각 효소로 수행되거나 또는 효소 관여 없이 수용되는, 예를 들어, 산화, 환원, 가수분해 등과 같이, 생체 내의 생리학적 상태 하에서 본 발명에 의한 생물적 활성 화합물로 전환되는 유도체를 의미한다.
프로드러그의 예들은, 본 발명의 화합물에서 아미노기가 아실화(acylated), 알킬화(alkylated) 또는 인산화(phosphorylated)되고, 예를 들어, 에이코사노일아미노(eicosanoylamino), 알라닐아미노(alanylamino), 피발로일옥시메틸아미노(pivaloyloxymethylamino)이며; 하이드록실기가 보레이트(borat)로 전환되거나 아실화, 알킬화 또는 인산화되며, 예를 들어, 아세틸옥시, 팔미토일옥시(palmitoyloxy), 피발로일옥시(pivaloyloxy), 석시닐옥시(succinyloxy), 퓨라릴옥시(fumaryloxy), 알라닐옥시(alanyloxy)이며; 또는 카보닐기(carboxyl group)가 에스테르화(esterified) 또는 아미드화되며(amidated); 또는 설프하이드릴기(sulfhydryl group)가 세포의 사이토졸(cytosol) 및/또는 타켓에 선택적으로 약물을 전달하는, 예를 들어, 펩티드(peptide)와 같은 캐리어 분자와 디설피드 브릿지(disulfide bridge)를 형성하는 화합물이다. 이러한 화합물은 잘 알려진 방법에 따라 본 발명에 의한 화합물로부터 생성될 수 있다. 프로드러그의 다른 예들은, 본 발명의 화합물에서 카르복실산이 예를 들어, 알킬-, 아릴-, 클로린-, 아미노, 아크릴옥시메틸에스테르(acyloxymethylester), 리노레노일-에스테르(linolenoyl-ester)인 화합물이다.
본 발명의 화합물의 대사 물질(Metabolites)은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 프로드러그의 케토-에놀(keto-enol) 호변 이성질 현상과 같은 호변 이성질 현상(tautomerism)이 발생하면, 예를 들어, 케토 또는 에놀 형태와 같은, 개별적 형태는 임의의 비율 내의 혼합물로서 함께 및 분리되어 청구되어진다. 광학이성질체, 시스/트랜스 이성질체, 형태이성질체(conformer) 등과 같은 입체 이성질체에도 이와 동일하게 적용된다. 원한다면, 이성질체는 액체 크로마토그래피와 같이, 본 기술 분양에서 알려진 방법으로 분리될 수 있다. 예를 들어, 키랄 고정상(chiral stationary phases)의 이용 등과 같이, 광학이성질체에도 이와 동일하게 적용된다. 추가적으로, 광학이성질체는 부분입체이성질체로의 전환에 의해서 분리될 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 보조 화합물과 커플링하고, 추후에 생성된 부분입체이성질체의 분리 및 보조 잔기의 절단(cleavage)이다. 추가적으로, 본 발명의 화합물의 임의의 거울상이성질체는 광학적으로 순순한 출발물질을 사용하여 입체선택성 합성으로 획득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 형태가 될 수 있다. "약제학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 염기 또는 산 및 유기염기 또는 유기산을 포함하는, 약제학적으로 허용 가능한 비-독성 염기 또는 산으로부터 분리된 염으로 인용한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 또는 염기성기를 포함할 경우에, 본 발명은 이들의 약학적으로 또는 독물학상으로 허용가능한 염, 특히, 이들의 약학적으로 유용한 염도 포함한다. 그러므로, 산성기(acidic group)를 포함하는 본 발명에 의한 화합물이 염의 형태로 존재할 수 있고, 본 발명에 따라서 이용될 수 있다. 예를 들어, 알카리 금속 염(alkali metal salts), 알칼린 토류 금속염(alkaline earth metal salts) 또는 암모늄염이다. 이러한 염의 보다 구체적인 예들은 소듐염(sodium salts), 포타슘염(potassium salts), 칼슘염(calcium salts), 마그네슘염(magnesium salts), 또는 암모니아(ammonia)염, 또는 예를 들어, 에틸아민(ethylamine), 에탄올아민(ethanolamine), 트리에탄올아민(triethanolamine) 또는 아미노산(amino acids)와 같은 유기아민(organic amines)염을 포함한다. 하나 이상의 염기성기, 예를 들어, 양성화(protonated)될 수 있는 작용기를 포함하는 본 발명에 의한 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있고, 무기 또는 유기산을 가진 이들의 추가적 염의 형태로 본 발명에 따라서 이용될 수 있다. 적절한 산의 예들은 염화수소(hydrogen chloride), 염화브로마이드(hydrogen bromide), 인산(phosphoric acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), p-톨루엔설폰산(toluenesulfonic acid), 나프탈렌설폰산(naphthalenedisulfonic acids), 옥살산(oxalic acid), 아세트산(acetic acid), 타르타르산, 젖산, 살리실산(salicylic acid), 벤조산(benzoic acid), 폼산(formic acid), 프로피온산(propionic acid), 피발산(pivalic acid), 디에틸아세트산(diethylacetic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 피멜산(pimelic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 말릭액시드, 술타민산(sulfaminic acid), 페닐프로피온산(phenylpropionic acid), 글루코산(gluconic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 이소니코틴산(isonicotinic acid), 시트릭산(citric acid), 아디픽산(adipic acid), 및 본 발명의 기술 분야에서 당업자에게 알려진 산들을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물인 분자 내에서 염기성 또는 산성기를 동시에 포함한다면, 본 발명은 상기 언급한 염에 추가적으로, 분자내염(inner salts) 또는 베타인(betaines, zwitterions)를 포함한다. 각각의 염들은 당업자에서 알려진 통상적인 방법에 의해서 획득될 수 있고, 예를 들어, 용매 또는 분산제(dispersant) 내에서 유기 또는 무기의 산 또는 염기와 이들을 접촉시키거나 또는 다른 염과 함께 음이온 교환 또는 염이온 교환에 의한 것이다. 본 발명은, 낮은 생리학적 적합성(physiological compatibility) 때문에, 직접적으로 약제에 사용하기에 적합하지 않으나, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 또는 화학적 반응을 위한 중간체로서 사용될 수 있는, 본 발명에 의한 화합물의 모든 염을 포함한다.
"용매화합물(Solvates)"은 용제의 화학량적인 또는 비화학량적인 함량 중 어느 하나를 포함하는 용제 첨가형태(solvent additions forms)를 의미한다. 많은 화합물은 결정 고체 상태 내에서 용제 분자의 고정된 몰비율을 트랩하는 경향(tendency)을 포함하고, 그러므로 용매 화합물을 형성한다. 예를 들어, 용제가 물이라면, 형성된 용매 화합물은 수화성(hydrate)이며, 용제가 알콜일 때, 용매 화합물의 특정 예들은 모노 또는 디하이드레이트, 메탄놀에이트(methanolates), 에탄놀에이트(ethanolates) 또는 디에일에테르레이트(diethyletherates)를 포함한다. 당업자는 약학적 활성 성분(active ingredients)의 용매 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 많은 경우의 용매 화합물은 약학적 조성물에 이용되고, 이러한 용매화합물을 획득하기 위한 방법을 알 수 있도록 인식할 것이다.
더욱이, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 활성 성분으로, 본 발명에 의한 화합물, 또는 이의 프로드러그 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물 또는 상기 염의 용매 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
"약학적 조성물"은 하나 이상의 성분의 상호 작용 또는 다른 형태의 반응으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 분해로부터, 또는 둘 이상의 성분의 조합(combination), 컴플렉스(complexation) 또는 응집(aggregation)에 의해서 직접적으로 또는 간접적으로 발생하는 임의의 생성물뿐만 아니라 담체를 이루는 하나 이상의 불활성 성분 및 하나 이상의 활성 성분을 의미한다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체의 혼합에 의해서 형성된 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 추가적으로 활성 성분으로 하나 이상의 화합물을 포함하고, 예를 들어, 하나 이상의 본 발명에 의한 첨가 화합물 또는 프로드러그 화합물, 또는 다른 p70S6K 저해제이다. 상기 약학적 조성물은 비록 임의의 경우에서 가장 적절한 경로는 활성 성분의 특성 및 치료되는 질환(condition)의 상태 및 특성에 의존할 수 있으나, 오랄(oral), 직장(rectal), 국부적(topical), 비경구적(parenteral, 피하, 근육내 및 정맥 주사의 주입을 포함한다.), 눈(ocular, 안과적(ophthalmic)), 폐(pulmonary, 코(nasal) 또는 구강 흡입(buccal inhalation)), 또는 코투여(administration)에 적합한 조성물을 포함한다. 이들은 통상적인 유닛 제형의 형태로 존재하고, 약제학적 분야에서 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 화합물 및 약학적 조성물은 암 치료용이며, 상기 암은 뇌(brain), 폐(lung), 결장(colon), 유피낭종(epidermoid), 스퀘이머스 세포(squamous cell), 방광(bladder), 가스트릭(gastric), 췌장(pancreatic), 가슴(breast), 머리(head), 목(neck), 신장(renal), 콩팥(kidney), 간(liver), 난소(ovarian), 전립샘(prostate), 결장(colorectal), 자궁(uterine), 직장(rectal), 식도(oesophageal), 고환(testicular), 부인과(gynecological), 갑상샘(thyroid)암, 악성 흑생종(melanoma); 급성골수 백혈병(acute myelogenous leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogneous leukemia), 급성 골수성 백혈병(myeloid cell leukemia)과 같은 혈액암(hematologic malignancies), 신경교정(glioma), Kaposi 육종(Kaposi's sarcoma) 또는 이외 다른 형태의 고체 또는 액상 종양(liquid tumors)이다. 바람직하게는 치료되는 암은 가슴, 결장, 폐, 전립샘암 또는 췌장암 또는 교모세포종(glioblastoma)으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은, p70S6K의 활동 과다뿐만 아니라 포유류 내에서 p70S6K 캐스케이드(cascade)에 의해서 조절된 질환에 따른 과다증식성 질환, 또는 암 및 염증과 같은 비정상적 증식(aberrant proliferation)에 의해 매개된(mediated) 이상 증상 (disorder)의 치료를 위한 약제(medicament)의 제조를 위한 본 발명에 의한 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물의 치료상으로 유효 함량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 포유류 내에서 맥관형성(vasculogenesis) 또는 신생혈관생성에 관한 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 화합물 또는 약학적 조성물은 종양 신생혈관생성, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 죽상동맥경화증(atherosclerosis)과 같은 만성염증성 질환(chronic inflammatory disease); 건선(psoriasis), 습진(eczema), 및 경피증(sclerodema)과 같은 피부 질환(skin diseases); 당뇨병, 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아망막증(retinopathy of prematurity) 및 노화-관련 황반변성(macular degeneration)으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료를 위한 것이다. 본 발명은 다른 항암치료법상의 함량과 조합하여, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매 화합물 또는 프로드러그를 포함하는 포유류 내에서 비정상적 세포 성장을 저해하기 위한 약학적 조성물 또는 화합물에 관한 것이다. 여기서, 화합물, 염, 용매 화합물 또는 프로드러그의 함량 및 화학요법적 함량이 함께하여 비정상적 세포 성장을 저해하는데 효과적이다. 많은 항암치료법은 본 발명의 기술 분야에서 현재까지 알려진 것이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 항암 치료법은 유사분열억제제(mitotic inhibitors), 알킬화제(alkylating agents), 항대사산물(anti-metabolites), 삽입 항생제(intercalating antibiotics), 성장 인자 저해제(growth factor inhibitors), 세포주기저해제(cell cycle inhibitors), 효소(enzymes), 위상이성질화효소 저해제(topoisomerase inhibitors), 생물학적 반응 조절제(biological response modifiers), 항호르몬(anti-hormones), 신생혈관생성저해제 및 항-안드로겐(anti-androgens)로 이루어진 그룹에서 선택된 화학요법(chemotherapeutic)이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 항암 치료법은 베바시쥼맵(bevacizumab), CD40-특정 항체(specific antibodies), chTNT-1/B, 데모쥼맵(denosumab), 자노리뮴뱁(zanolimumab), IGF1R-특정 항체, 린튜쥼맵(lintuzumab), 에드레콜로맵(edrecolomab), WX G250, 리튜시맵(rituximab), 티시리뮴맵(ticilimumab), 트래스튜쥼맵(trastuzumab) 및 세튜시맵(cetuximab)로 이루어진 그룹에서 선택된 항체이다. 또한, 항암치료에 대한 다른 구현예에서, 다른 단백질 키나제의 전해제이며, 예를 들어, Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (Flt-4으로 알려진), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 및 Erk이다.
더욱이, 본 발명은 방사선 치료(radiation therapy)와 조합하여, 포유류에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화합물 또는 프로드러그의 특정 함량을 투여하는 단계를 포함하는, 이상 증식성 질환(hyperproliferative disorder)의 치료 또는 포유류 내에서 비정상적 세포 성장을 저해하기 위한 방법에 관한 것이다. 여기서 상기 화합물, 염, 용매, 화합물 또는 프로드러그의 함량은 포유류 내에서 이상 증식성 질환의 치료 또는 비정상적 세포 성장을 저해하는데 효과적인 방사선 치료와 병행된다.
방사선 치료를 실시하는 기술은 본 발명의 기술 분야에서 알려져 있고, 이러한 기술은 본 발명에서 기술된 다제병용요법(combination therapy) 상에서 이용될 수 있다. 이러한 다제병용요법에서 본 발명의 화합물의 투여는 본 발명에서 기술된 바와 같이 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 상기 세포 성장의 저해 및/또는 사멸을 목적으로 하여 방사선으로 치료하는데 비정상적인 세포를 보다 민감하게 할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매 또는 프로드러그의 특정 함량을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 방사선으로 치료하는데 포유류 내에서 비정상 세포를 민감화하기 위한 방법에 관한 것이며, 함량은 방사선으로 치료하는데 세포를 민감하는데 효과적이다. 이러한 방법에서 화합물, 염 또는 용매 화합물의 함량은 본 발명에서 기술된 이러한 화합물의 유효 함량을 알아내기 위한 수단으로 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물, 이의 프로드러그 또는 이의 동위원소로 라벨된 유도체(isotopically-labeled derivative); 및 항신생혈관생성제, 신호 전달저해제 및 항증식성제(antiproliferative agents)로부터 선택된 하나 이상의 기질의 함량을 포함하는 포유류 내에서 비정상 세포 성장을 저해하기 위한 방법에 관한 것이다. 실질적으로, 본 발명의 화합물은 통상적인 약학적 컴파운딩 기술에 따라서 약학적 담체와 함께 긴밀하게 혼합된 혼합물 내에서 활성성분으로 조합될 수 있다. 상기 담체는 오랄 또는 비경구(정맥 주사를 포함하는)와 같은, 투여를 위한 원하는 제형 형태에 의존하여 다양한 형태로 취할 수 있다. 오랄 투여형태를 위한 조성물의 제조에서, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제(flavorin), 보존료, 염료 성분 등과 같은 임의의 유용한 약학적 메디아(pharmaceutical media)가 이용될 수 있다. 오랄 액상 제형인 경우에, 임의의 유용한 약학적 메디아는 이용될 수 있다. 예를 들어, 서스펜션, 영약(elixirs) 또는 용액; 또는 전분(starches), 설탕(sugars), 미세결정 셀룰로즈(microcrystalline cellulose), 묽힘제(diluents), 입화제(granulating agents), 윤활유(lubricants), 바인더(binders), 붕해제(disintegrating agents) 등과 같은 담체일 수 있다. 오랄 고체 제형인 경우에, 조성물은 액체 제형에 비하여 더 선호하는 고체 오랄 제형으로, 예를 들어, 파우더, 하드 및 소프트 캡슐 및 정제와 같은 제형을 형성할 수 있다.
이들의 용이한 투여 때문에, 정제 및 캡슐은 케이스 고체 약학적 담체가 명확하게 이용되는 가장 이로운 오랄 투여 유닛 형태(oral dosage unit form)를 나타낸다. 원한다면, 정제는 표준 수용성 또는 비수용성 기술에 의해서 코팅될 수 있다. 이와 같은 조성물 및 제형은 적어도 0.1 퍼센트의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 조성물 내에서 활성 화합물의 퍼센트는 다양할 수 있으며, 통상적으로 상기 유닛의 무게의 약 2 퍼센트 내지 약 60 퍼센트일 수 있다. 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 함량은 효과적인 투여량을 획득할 수 있다. 상기 활성 화합물은 예를 들어, 액체 적하(drop) 또는 스프레이와 같은 코로 투여될 수 있다.
또한, 정제, 알약, 캡슐 등은 검 트래거캔스(gum tragacanth), 아카시아(acacia), 콘 전분(corn starch) 또는 젤라틴(gelatin)과 같은 바인더; 디칼슘 포스페이트(dicalcium phosphate)와 같은 첨가제; 콘 전분, 감자전분, 알긴산(alginic acid)와 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)와 같은 윤활유; 및 슈크로스(sucrose), 락토스(lactose) 또는 사카린과 같은 감미제를 포함할 수 있다. 튜여 유닛 형태는 캡슐일 때, 이는 지방유과 같은 액체 담체, 상기 언급된 물질을 추가로 포함할 수 있다.
다양한 다른 물질은 튜여 유닛의 물질적 형태를 조정하거나 또는 코팅으로 조제할 수 있다. 예를 들어, 정체는 셸락(shellac), 설탕 또는 이들 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 영약은 활성성분에 추가되어, 감미제로서 슈크로스, 보존료로서 메틸 및 폴리파라벤(propylparabens), 염료 및 체리 또는 오렌지향과 같은 감미제를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 비경구적으로 투여될 수 있다. 활성 화합물의 용액 또는 서스펜션은 하이드록시-프로필셀룰로즈(hydroxy-propylcellulose)와 같은 계면활성제와 함께 적절하게 혼합된 물과 함께 제조될 수 있다. 또한, 분산체는 오일에서 글리세롤(glycero), 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 제조될 수 있다.
저장 및 용도의 통상적인 상태하에서, 이러한 제형은 미생물(microorganisms)의 성장을 방지하도록 방부제를 포함한다. 주사용도로 적절한 약학적 제형은 멸균 수용액(sterile aqueous solutions) 또는 분산체 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산체의 임시적 제조를 위한 멸균 파우더를 포함할 수 있다.
모든 경우에, 제형은 멸균될 수 있고, 용이하게 주사기로 방출하기 위해서 액상이어야 한다. 제조 상태 및 저장 하에서 안정적이어야 하고, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 활성에 방지하면서 저장되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(polyol)(예를 들어, 글리세롤(glycerol), 프로필렌글리콜(propylene glycol) 및 액체 폴리에틸렌 글리콜(liquid polyethylene glycol)), 이의 적절한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다.
임의의 적절한 투여 경로는 본 발명의 화합물의 효과적인 투여량과 함께 포유류, 특히 인간에게 처방하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 오랄, 직장, 국부적, 비경구적, 눈, 폐, 코 등으로 이용될 수 있다. 투여 형태는 정제(tablets), 알약(troches), 분산체(dispersions), 서스펜션(suspensions), 용액(solutions), 캡슐(capsules), 크림(creams), 연고(ointments), 에어졸(aerosols) 등을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 오랄로 투여된다.
이용된 활성 성분의 효과적인 투여량은 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 질환의 종류 및 치료되는 질환에 의존될 수 있다.
이와 같은 투여량은 당업자에 의해서 용이하게 알아낼 수 있다. 언급되어진 본 발명의 화합물에 대한 암, 염증 또는 다른 증식성 질환(proliferative diseases)의 치료 및 예방인 경우에, 일반적으로 만족스러운 결과는, 본 발명의 화합물이 동물 체중의 킬로그램에 대해 0.01 밀리그램 내지 약 100 밀리그램의 하루 투여량, 바람직하게는 단일 하루 투여량으로 투여될 때 획득된다. 가장 큰 포유류에 대해서는, 하루 전체 투여량(total daily dosage)이 약 0.1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램, 바람직하게는 약 0.2 밀리그램(milligram) 내지 약 50 밀리그램이다. 70 kg 인간 성인인 경우에, 하루 전체 투여량이 일반적으로 약 0.2 밀리그램 내지 약 200 밀리그램일 수 있다. 이러한 투여방법(dosage regimen)은 최상의 치료상의 반응(therapeutic response)을 제공하도록 조절될 수 있다.
또한, 본 발명은 다음의 분리팩을 포함하는 세트(키트)에 관한 것이다:
a) 본 발명에 의한 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 프로드러그의 유효함량; 및
b) 기타 약제용 활성 성분의 유효함량
상기 세트는 상자, 개별 보틀(bottles), 백 또는 앰플 등과 같은 적절한 저장용기를 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 분리 앰플들을 포함하고 있고, 상기 앰플은 각각 모든 범위 내에서 이들의 혼합물을 포함하고, 본 발명에 의한 화합물 및/또는 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매 화합물 및 입체이성질체의 유효 함량 및 용해되거나 또는 동결 건조 상태의 추가적 약제용 활성 성분의 유효함량을 포함한다.
실험 부분
본 발명에서 나타날 수 있는 몇 가지 축약어는 다음과 같다:
축약
Figure pct00003
Figure pct00004
본 발명의 화합물은 적절한 물질을 사용한, 다음의 스킴 및 실시예의 공정에 따라서 제조될 수 있고, 다음의 특정 실시예에서 의해서 예시될 수 있다.
더욱이, 본 발명에서 기술된 공정의 응용함으로써, 당업자과 함께 본 발명에서 청구된 본 발명의 추가적 화합물은 용이하게 제조될 수 있다. 그러나, 실시예에서 기술된 화합물은 단지 본 발명에서 고려되어진 속(genus)의 형태로 구성되기 위한 것은 아니다. 예를 들어, 실시예는 본 발명에 의한 화합물의 제조를 위해서 더 구체적으로 기술한다. 당업자는 이러한 화합물의 제조를 위해서 사용될 수 있는 다음의 개별적 공정의 다양한 상태 및 절차를 인지하는데 용이하게 이해할 것이다.
인스탄트 화합물은 일반적으로 상기 기술된 바와 같은, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 분리된다. 분리된 염에 관련된 아민-자유 베이스는 수용성소듐 하이드로겐카보네이트(aqueous sodium hydrogencarbonate), 소듐 카보네이트(sodium carbonate), 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide) 및 포타슘 하이드록사이드와 같은 적절한 베이스에 의한 중성화를 발생시키고, 추후 증발에 의해서 유기 용매로 휘발성 아민-자유 베이스를 추출할 수 있다. 더욱이, 상기 아미-자유 베이스, 이러한 방법으로 분리된, 상기 아미-자유 베이스는 유기 용매에서 분해, 다음으로, 적합한 산의 첨가 및 이후의 증발(evaporation), 침전 또는 결정화(crystallization)에 의해서 다른 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다.
본 발명은 다음의 스킴 및 실시예에 의해서 기술된 특정 구현예를 참조하여, 비제한적으로 설명될 수 있다. 만약, 상기 스킴에서 다른 언급이 없다며, 변수(variables)는 상기 기술된 바와 동일한 의미를 가진다. 만약, 다른 것이 특정되지 않는다면, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 획득되고, 추가적인 정제 없이 사용된다. 만약, 다른 것이 특정되지 않는다면, 모든 온도는 ℃로 표현되고, 모든 반응은 상온(room temperature)에서 실시된다. 화합물은 실리카 크로마토그래피 또는 분취 HPLC 중 어느 하나에 의해서 정제되어진다. 또한, 본 발명은 하기에 기술된 스킴 및 실시예에 따른 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물의 제조공정에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 화학식에서 X는 N이고, Y는 NH이며, 이외 다른 모든 치환기는 청구항 1항에서 화학식 (I)에 대해 정의된 것을 포함하고, 화학식 (IV)의 카르복실산 에스테르(carboxylic acid ester)와 화학식 (V)의 화합물이 반응하여 화학식 (VI)의 화합물을 획득하고, 최종적으로 화학식 (I)의 카르복실산 아미드(carboxylic amide)로 전환된다.
Figure pct00005

Figure pct00006

Figure pct00007

Figure pct00008
일반적 합성 공정
Figure pct00009

스킴 1
아릴알데히드(Arylaldehyde) 1a는 탈리 상태(elimination conditions)를 증진시키는 아세트산 무수물 하에서 알켄1c으로 전환되는, 하이드록실 유도체1b를 제공하도록 염기성 상태에서 니트로 메탄과 반응된다. N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민(N-benzyl-1-methoxy-N-((trimethylsilyl)methyl)methanamine)와 1c의 고리화(Cyclization)는 피롤리딘 유도체 1d를 제공하였다. 촉매로서 "Raney nickel"을 이용하는 1d 내의 니트로기의 환원(Reduction)은 다음으로, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]숙신이미드 (N-[2- (trimethylsilyl)ethoxycarbonyloxy]succinimide)에 의해 생성한 아미노 모이어티(moiety)의 Teoc 보호는 1f를 제공한다. 1f의 N-벤질기는 수소화 조건(hydrogenation conditions) 하에서 제거되며, 1h를 제공하도록 디-터트-부틸디카보네이트로 보호된다. 1h에서 Teoc 보호화된 일차 아민(primary amine)은 1i를 제공하도록 tetra-n-부틸암모늄플루오라이드에 의한 처리에 따라 생성된다.
Figure pct00010

스킴2
2a는 피롤리딘 유도체 2b를 제공하도록 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)의 존재 하에서 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민와 커플링된다. 2b에서 벤질 보호기(benzyl protecting group)는 프리 이차아민 2c를 제공하도록 ACE-Cl를 이용하여 제거된다. 디-터트-부틸디카보네이트(디-터트-부틸디카보네이트)에 의한 2c의 처리는, 다음에 따른 니트로 모이어티의 환원을 증진시키는 인듐은 화합물 2e를 제공한다.
Figure pct00011
스킴3
3a는 3b를 제공하도록 3-아미노-4-아릴 피롤리딘과 커플링되었다. 3b에서 메틸 에스테르 (methyl ester)는 메탄올 내의 암모니아와 반응하여 아미드 3c로 전환된다. 디옥세인(dioxane) 내의 HCl와 함께 3c의 처리는 Boc 보호기가 제거되어 3d를 얻게한다.
Figure pct00012
스킴4
피롤리딘 유도체 4a는 N-메틸 피롤리딘 4b를 제공하도록 폼알데히드(formaldehyde) 및 포름산(formic acid)으로 처리되었다. Teoc 보호화된 일차 아민 4b에서 Teoc 보호된 일차 아민은 4c를 제공하도록 tetra-n-부틸암모늄플루오라이드 (tetra-n-butylammonium fluoride)로 처리하여 생성된다.
Figure pct00013
스킴5
3-아미노-4-아릴 피롤리딘은 염기성 상태에서 4-클로로퀴놀린-8-카보나이트릴 5a (4-chloroquinoline-8-carbonitrile)와 반응하여 아미드 5c를 얻도록, 가수분해되는 5b를 생성한다. 최종 보호기는 5d를 제공되도록 제거한다.
Figure pct00014
스킴6
6a는 6b를 제공하도록 벤질 카바메이트(benzyl carbamate)로서 보호화되었다. 다음의 에스테르 가수분해(hydrolysis) 및 아미드 커플링은 6d를 제공한다. 수소화에 의한 Cbz의 제거 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트(methyl 4-chloroquinazoline-8-carboxylate)와의 반응은 6e를 유도하였다. 에스테르에서 아미드로의 전환 및 보호기의 제거는 6h를 제공한다.
Figure pct00015
스킴7
메틸 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (7a, 메틸 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실레이트)는 아릴 마그네슘 브로마이드(aryl magnesium bromide)와의 반응에 의해서 시스 및 트랜스 이소머의 혼합물인 7c를 제공하는, 7b를 생성하도록 탄산 칼륨(potassium carbonate)과 함께 중화되었다. 에피머화(epimerization)를 증진시키는 소듐 메톡사이드(Sodium methoxide)는 열역학적으로 보다 안정한 트랜스-7d의 독점적 형성(exclusive formation)을 유도한다. 상기 메틸기는 ACE-Cl에 의해서 제거되고, 다음으로, 환류 상태하에서 메탄올로 처리하여 7e를 제공한다. 디-터트-부틸디카보네이트에 의한 아민 보호는, 다음의 에스테르 가수분해에 의해서 산7g를 제공한다. 디페닐 포스포라지데이트 (diphenyl phosphorazidate, DPPA)를 이용한 7g의 쿠르티우스(Curtius) 재배치(rearrangement)는, 다음에 물과의 반응에 따른 퀀칭에 의해서 7i를 제공하였다.
스킴8
8a는 8b를 생성하도록 3-아미노-4-아릴 피페리딘과 커플링되었다. 메탄올에서 암모니아와 함께 메틸에스테르아미노리시스(aminolysis)는 다음에, 아민 비보호(deprotection)에 의해서 8d를 제공하였다.
Figure pct00017

스킴9
메틸 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실레이트(methyl 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate)에 그리냐드 시약(grignar reagent, 9b)의 첨가는 시스 및 트랜스 혼합물인 9c를 제공하였다. 에피머화를 증진시키는 소듐 메톡사이드는 열역학적으로 보다 안정한 트랜스-9d의 독점적 형성을 일으킨다. 메틸기는 ACE-Cl의 사용으로 제거되었고, 다음으로, 환류 상태 하에서 메탄올의 처리는 9e를 제공하였다. 벤질 카보메이트로서 이차아민의 보호는 이어지는 에스테르 가수분해에 의해서 9h를 제공하였다. 디페닐 포스포라지데이트 (DPPA)를 이용한 9h의 쿠르티우스 재배치는, 다음에 t-부탄올로 상기 반응의 퀀칭에 의해서 Boc 보호화된 피페리딘 9j를 제공하였다. 산성 조건 하에서 Boc제거는, 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트와 커플링되어 9l를 제공하는 9k를 제공하였다. 메탄올 내에서 암모니아와 메틸 에스테르의 아미노리시스는 이어지는 Cbz 제거에 의해서 원하는 9n을 제공하였다.
Figure pct00018
스킴10
10a는 N-메틸 10b를 제공하도록 폼알데히드 및 포름산으로 처리되었다.
Figure pct00019
스킴11
스킴5에 제시한 바와 같이, 5a는 3-아미노-4아릴 피페리딘(3-amino-4aryl piperidine)과 결합하여 11b를 제공한다. 니트릴 가수분해(Nitrile hydrolysis) 및 Boc의 제거는 11d를 제공하였다.
스킴12
Figure pct00020
12a는 아릴 보론산(Aryl boronic acid)과 함께 커플링되었다. 촉매로서 팔라듐 아세테이트(palladium acetate), 염기성 조건에서 리간드로서 s-phos은 12b를 제공하고, Boc의 제거는 12c를 제공하였다.
분석방법
LC/MS 분석은 하기의 세가지 방법을 이용하여 실시하였다:
방법 A: Discovery C18(5㎛,3x30mm column)은, 이동상:(A) 0.1% 포름산의 물, 이동상(mobilephase), (B)0.1% 포름산의 메탄올; 유속(flowrate) 400㎕/min, 샘플 루프(sampleloop) 5㎕에서 사용되어지고, 유지시간(retentiontimes)은 수분 이내로 설정된다. 방법의 상세화: (I)은, 15% (B)에서 2.3 min 동안 정지하는 0.1 min 선형 그라디언트 (IV) 내에서 95-15% (B)로 감소하는 95% (B) (III)에서 1.4 min 동안 정지하는 3.2 min 선형 그라디언트 (II) 내에서 15-95% (B)의 그라디언트(gradient)와 함께, 254 및 280 nm의 "UV-detection"를 장착한 ESI + modus에서 "Finnigan LCQ Duo MS detector" 및 "UV/VIS diode array detector G1315B (Agilent)"를 장착한 "Quaternary Pump G1311A (Agilent)" 상에서 운행된다.
방법 B: "Waters Symmetry C18 (3.5㎛,4.6x75mm column)" 는 1mL/min의 유속, 샘플루프 10㎕에서 실시되고, 이동상(A)는 0.05% TFA의 물이며, 이동상(B)은 0.05%TFA의 ACN이며; 유지 시간은 수분 이내로 설정된다. 방법의 상세화: (I)은, 20% (B)에서 3.8 min 동안 정지하는 0.2 min 선형 그라디언트 (IV) 내에서 20-85% (B)로 감소하는 85% (B) (III)에서 1 min 동안 정지하는 10 min 선형 그라디언트 (II) 내에서 20-85% (B)의 그라디언트와 함께, 254 및 280 nm에서 "UV-detection"를 장착한 "Agilent G1956B (SL) MS detector in ESI + mode" 및 "UV/Vis diode array detector G1315B (Agilent)"를 가진 "Binary Pump G1312A (Agilent)" 상에서 운행한다.
방법 C: 그라디언트: 4.2 min/Flow: 2ml/min 99:01 - 0:100 Water + 0.1%(Vol.) TFA; 아세토니트릴(Acetonitril) + 0.1%(Vol.) TFA; 0.0 내지 0.2 min: 99:01; 0.2 내지 3.8 min: 99:01→0:100; 3.8 내지 4.2 min: 0:100; Column: "Chromolith Performance RP18e"; 100 mm long, 3 mm diameter; Wavelength: 220nm.
키랄 분석 HPLC
키랄 분석 HPLC는 "Agilent 1100 Series system" 상에서 "ChiralPak AD-H column (250 X 4.6 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)"을 이용하여 수행되었다. 상기 방법은 254 및 280 nm의 "UV-detection" 및 25 ℃에서 15 min 동안 100% 메탄올 1 mL/min 유속으로 5.0 μL 주입량을 사용하였다.
분취 HPLC( Preparative )
분취 HPLC(Preparative)는 "Waters Atlantis dC18 OBDTM 10㎕ (30 X 250 mm) column" 또는 "Waters Sunfire Prep C18 OBDTM 10 ㎕ (30 X 250 mm) column" 중 어느 하나를 이용하여 수행되었다. 상기 컬럼은 샘플 루프 (10 mL) 및 "ISCO UA-6 UV/Vis detector"를 장착한 "Waters Prep LC 4000 System" 상에서 60 mL/min의 유속에서 사용되었다. 이동상은 (B) HPLC급 아세토나이트릴(acetonitrile) 및 (A) 물로 이루어진 두 개의 용매 저장소로부터 공급되었다. 전형적인 분취는 선형 그라디언트 (예를 들어, 60 min 이상에서 0-60 % 용매 B)을 이용하여 운행한다.
실시예
본 발명에서 제시된 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 기술하는 것으로 의도되며, 어떠한 방식으로 본 발명의 상세한 설명 및 청구항의 범위를 제한하는 것은 아니다. 구체적 실험 부분은 화학식 (I)의 수많은 화합물 및 이의 중간체 합성을 위해서 제공된다.
중간체 합성
Figure pct00021
터트-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1).
1-(3-플루오로-페닐)-2-니트로-에탄올:
MeOH (40ml) 내의 3-플루오로벤즈알데히드(3-fluorobenzaldehyde, 21.37 ml; 201.43 mmol; 1.00 eq.) 및 니트로메탄 (nitromethane, 13.06 ml; 241.71 mmol; 1.20 eq.)의 용액을 -10 ℃까지 냉각하였다. H2O(20ml) 내의 NaOH (8.46 g; 211.50 mmol; 1.05 eq.)용액을 10 분 동안 첨가되고, -5℃ 이하에서 유지되었다. 상기 반응 혼합물은 -5 ℃에서 5분 교반되고, 이과정에서 반응 용액은 백색 고체로 침전물을 형성하였다. 상기 반응 혼합물은 0 ℃까지 온도를 올리고, H2O(150ml)로 희석되었다. 상기 고체가 모두 녹을때 까지, HCl(4M,100ml)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 DCM(300mlx2)로 추출되었다. 혼합된 추출물(combined extracts)은 식염수(brine)로 세척되고, 원하는 중간체를 획득하도록 농축되었다(34.8g, 수득율 93%).
1-플루오로-3-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠:
0℃에서 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.30 g; 18.80 mmol)은 아세트산 무수물 (35.53 ml; 375.90 mmol) 내의 1-(3-플루오로페닐)-2-니트로에탄올 (34.80 g; 187.95 mmol)의 용액에 첨가되고 RT에서 72 h동안 교반되었다. 반응 혼합물은 균일하게 교반되는 satd. NaHCO3 용액(400mL) 내로 부어져 퀀치(quenched)되었다. 원하는 중간체는 EtOAc(3x100mL)로 추출되었다. 유기 추출물은 satd. NaHCO3, 식염수로 세척되고, MgSO4로 수분을 제거한 이후, 필터되고 원하는 중간체를 획득하도록 농축되었다(26.0g, 수득율83%).
트랜스-1-벤질-3-(3-플루오로-페닐)-4-니트로-피롤리딘:
N-벤질-1-메톡시-N-[(트리메틸실릴)메틸]메탄아민은 DCM (50ml) 내의 1-플루오로-3-[(E)-2-니트로비닐]벤젠(1-fluoro-3-[(E)-2-nitrovinyl]benzene, 6.00 g; 35.90 mmol) 용액에 첨가되었다. 반응 용액은 0℃까지 냉각되고, RT에서 TFA (0.30 ml; 3.95 mmol)이 적하되고(drop wise), RT에서 밤새(overnight) 교반되었다. 반응 용액은 H2O 및 식염수로 세척되고, MgSO4로 수분을 제거 한 이후 여과하고 농축되었다. 획득된 크루드 물질(crude material)은 5% EtOAc의 헥산(5% EtOAc in hexane)로 용리하는 바이오타지 (Biotage, 340 g column)에 의해서 정제되고 원하는 생성물 을 획득하였다(5.5g, 수득율 51%).
(트랜스-1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일아민:
트랜스-1-벤질-3-(3-플루오로페닐)-4-니트로피롤리딘 (5.50 g; 18.31 mmol)은 MeOH (300 mL)에 녹였다. NH3(30ml, 2.0M in MeOH)를 첨가하고, 상기 용액은 H 큐브(H cube, 50℃, 유속 1.5min/min, H2으로 채움)를 통과시켰다. 상기 반응 용액은 원하는 중간체를 획득하도록 농축되었다(4.6 g, 수득율 92%). LC-MS (M + H = 271, obsd = 271 ).
[트랜스-1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카바믹 액시드 프로필 에스테르:
1-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}옥소)피롤리딘-2,5-디온(4.5g; 17.37 mmol)은 0℃에서 트랜스-1-벤질-4-(3-플루오로페닐) 피롤리딘-3-아민 (4.5 g; 16.87 mmol)과 DCM (50 ml) 내의 DIEA (4.5 ml; 25.30 mmol)의 용액에 첨가되고, RT로 온도를 상승시키고, RT에서 1hr 동안 교반되었다. 반응 용액은 식염수로 세척되고, MgSO4로 수분이 제거되고, 여과한 이후 농축되었다. 크루드 물질은 헥산 내에서 EtOAc 30에서 60%까지의 그라디언트로 용리하는 바이오타지에 의해서 정제되고, 원하는 중간체 (6.0 g, 수득율 99%)를 획득하였다. LC-MS (M + H = 415, obsd = 415).
[트랜스-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카바믹 액시드 프로필 에스테르:
AcOH (2 mL)은 EtOH (150 ml) 내의 2-(트리메틸실릴)에틸 [트랜스-벤질-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트 (2.50 g; 6.03 mmol) 용액에 첨가되었다. 다음으로, Pd/C (1.25 g, wet, 10% Pd)이 첨가되고, 반응 혼합물은 "par shaker (60Psi)" 위에 놓여지고 2 h 동안 반응되었다. 상기 반응 혼합물은 원하는 생성물을 제공하도록 여과되고, 여과액은 농축되었다 (1.96 g, 정량적 수율(quantitative yield)). LC-MS (M + H = 325, obsd = 325).
트랜스-3-(3-플루오로-페닐)-4-프로폭시카르보닐아민-피롤리딘-1-카르복실릭 액시드 터트-부틸에스테르:
디-터트-부틸디카보네이트 (1.27 g; 5.82 mmol, Di-tert-butyl dicarbonate)은 DCM (100 ml) 내에서 2-(트리메틸실릴)에틸 [트랜스-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트 (1.80 g; 5.55 mmol)과 DIEA (2.2 ml; 12.26 mmol)의 용액에 첨가되고, RT에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고, 크루드 생성물은 원하는 중간체를 제공하도록 헥산 내에서 EtOAc 20에서 60%까지의 그라디언트로 용리하는 바이오타지에 의해서 정제되었다(2.0 g, 수득율 85%). LC-MS (M + H = 425, obsd = 425).
1-벤질-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-아민:
터트-부틸트랜스-3-(3-플루오로페닐)-4-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}아미노)-피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.4 g; 5.76 mmol) 및 N,N,N-트리부틸부탄-1-아미니움 플루오라이드(20.00 ml; 1.00 M; 20.00 mmol, N,N,N-tributylbutan-1-aminium fluoride)는 MeOH 내에 용해되고, RT에서 밤새 교반되었다. 크루드 생성물은 DCM 내에서 5 내지 10% MeOH의 그라디언트로 용해하는 바이오타지에 의해서 정제되어 1(1.61g, 수득율79%)을 제공하였다. LC-MS (M + H = 281, obsd = 281). 1HNMR(DMSO-d6)δ1.39(s,9H),1.55(s,1H),2.90-2.99(m,2H),3.24-3.26(m,1H),3.33-3.37(m,1H),3.55-3.57(m,1H),3.60-3.68(m,1H),3.70-3.72(m,1H),7.05-7.06(m,1H),7.13-7.15(m,2H),7.35-7.36(m,1H).
Figure pct00022
트랜스 라세믹 4-((4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (2). IC50p70S6K[uM]:0.003
메틸 4-((1-(터트-부톡시카르보닐)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복시레이트:
메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트 (80.00 mg; 0.36 mmol, Methyl 4-chloroquinazoline-8-carboxylate), DIEA (0.13 ml; 0.72 mmol) 및
라세믹 트랜스 터트-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (109 mg; 0.37 mmol)은 CH3CN 내에 용해되고, RT에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고, 메탄올 NH3(methanolic NH3, 1.50ml;7.00M;10.50mmol) 내에 다시 용해된 이후 RT에서 72 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 원하는 중간체를 제공하도록 농축되었다. LC-MS (M + H = 452, obsd = 452).
4-((4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드:
디옥세인 (1.5 ml; 4.00 M; 6.00 mmol) 내의 HCl은 MeOH (1.5 ml) 내의 터트-부틸 3-{[8-(아미노카르보닐)퀴나졸린-4-일]아미노}-4-(3-플루오로페닐)-피롤리딘-1-카르복실레이트 (162 mg; 0.36 mmol)의 용액에 첨가되고, RT에서 밤새 교반되었다. 생성된 침전물은 여과되고 MeOH 및 에테르로 세척되고, 진공 하에서 건조되어, asan HCl염으로 2(67mg,44%수득율)를 제공하였다. LC-MS (M + H = 352, obsd = 352). 1HNMR(DMSO-d6)δ2.86-2.88(m,2H),3.39-3.42(m,2H),4.09-4.11(d,1H),4.81 4.84(m,1H), 7.05(t,1H), 7.17(t,1H), 7.32(q1H), 7.62(t,1H),7.81(d,1H),8.52-8.65(m,4H),10.33(d,1H).
Figure pct00023

트랜스 라세믹 4-((4-페닐피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (3). IC50p70S6K[uM]:0.0049
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트(methyl 4-chloroquinazoline-8-carboxylate)를 사용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M + H = 334, obsd = 334). 1HNMR(DMSO-d6)δ3.42-3.45(m,2H),3.78-3.86(m,2H),4.04-4.08(m,1H),5.23(t,1H),7.26-7.32(m,1H),7.32-7.34(m,2H),7.48-7.05(m,2H),7.84(t,1H),8.15(s,1H),8.54(d,1H),8.77(s,1H),8.98(s,1H),9.80(s,2H).
Figure pct00024
4-((4-(2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (4).
IC50p70S6K[uM]:0.0035
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=352,obsd=352).
Figure pct00025
4-((4-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (5).
IC50p70S6K[uM]:0.0026
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=352,obsd=352).
Figure pct00026
4-((4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (6).
IC50p70S6K[uM]:0.002
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(4-메톡시페닐)-피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=364,obsd=364).
Figure pct00027
4-((4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (7).
IC50p70S6K[uM]:0.0026
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-메톡시페닐)-피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M + H = 364, obsd = 364).
Figure pct00028
4-((4-(2-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (8).
IC50p70S6K[uM]:0.018
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-카르복실레이트및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M + H = 364, obsd = 364).
Figure pct00029
트랜스, 라세믹 4-((4-(3-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (9). IC50p70S6K[uM]:0.0013
상기 화합물은 트래스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(3-클로로-페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=368,obsd=368/370).
Figure pct00030
트랜스, 라세믹 4-((4-(2-클로로-6-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-키나졸린-8-카르복사미드 (10). IC50p70S6K[uM]:0.007
상기 화합물은 트래스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(2-클로로-6-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M + H = 386, obsd = 386/388).
트랜스, 라세믹 4-((4-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (11).
라세믹 1-벤질-3-(3-브로모페닐)-4-니트로피롤리딘.
N-벤질-1-메톡시-N-[(트리메틸실릴)메틸]메탄아민 (5.05 g; 20.00 mmol)은 1-브로모-3-[(E)-2-니트로비닐]벤젠 (1-bromo-3-[(E)-2-nitrovinyl]benzene, 3.80 g; 16.66 mmol)/DCM (50 ml)의 용액에 첨가되고, 0 ℃로 냉각하였다. TFA (0.14 ml; 1.83 mmol)가 첨가되고, 반응 용액은 RT에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 식염수 및 물로 세척되고, MgSO4로 건조되며, 여과된 이후 농축되었다. 크루드 생성물은 원하는 중간체를 제공하도록 5% EtOAc의 헥산을 용리하는 바이오타지 (100g column)에 의해서 정제되었다. LC-MS (M + H = 362, obsd = 360/362).
터트-부틸 3-(3-브로모페닐)-4-니트로피롤리딘-1-카르복실레이트
Cs2CO3(0.47g;1.45mmol) 및 1-클로로에틸클로라이도카르보네이트(2.00ml;18.33mmol, 1-클로로에틸클로라이도카르보네이트)는 (3R,4S)-1-벤질-3-(3-브로모페닐)-4-니트로피롤리딘(2.62g;7.25mmol)/DCE(100ml)의 용액에 첨가되고, 2h 동안 80℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 농축되며, 잔류물은 MeOH(100ml) 내에서 용해되었다. 반응 용액은 2h 동안 60 ℃에서 교반되고, 농축되어 노란색 오일을 획득하였다. 상기 중간체, DIEA (3.91 ml; 21.76 mmol), 및 디-터트-부틸디카보네이트 (1.90 g; 8.70 mmol)는 DCM (100 ml) 내에 용해되고, RT에서 밤새 교반되었다. 반응 용액은 식염수로 세척되고, MgSO4로 건조되며 여과된 이후 농축되었다. 크루드 생성물은 원하는 중간체를 제공하도록 헥산 내에서 10 내지 20% EtOAc의 그라디언트로 용리하는 바이오타지로 정제되었다(1.11g, 41% 수득율). LC-MS (M + H = 272, obsd = 270/272).
터트-부틸 3-아미노-4-(3-브로모페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
터트-부틸 3-(3-브로모페닐)-4-니트로피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.10 g; 2.96 mmol), 인듐 (indium, 3.40 g; 29.63 mmol), 및 암모늄 클로라이드 (1.59 g; 29.63 mmol)은 H2O(70ml)및 EtOH(70ml)에 용해되고, 4h 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과액은 농축되었다. 생성된 잔류물은 DCM으로 묽히고, 식염수로 세척되며, MgSO4로 수분이 제거되고, 여과한 이후 농축되었다. LC-MS(M+H=342,obsd=340/342).
상기 화합물은 상기 언급한 중간체, 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(3-브로모페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=413,obsd=413).
Figure pct00032

트랜스, 라세믹 4-((4-(3-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (12). IC50p70S6K[uM]:0.023
2-(트리메틸실릴)에틸 (4-(3-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트.
2-(트리메틸실릴)에틸 [4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트 (300.00 mg; 0.92 mmo), 포름산(0.10 ml; 2.31 mmol), 및 폼알데히드 (0.09 ml; 1.11 mmol)는 EtOH에 녹이고, 80℃에서 3 h 동안 교반되었다. 반응 용액은 원하는 중간체를 제공하도록 농축되었다. LC-MS (M + H = 339, obsd = 339).
4-(3-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-아민
2-(트리메틸실릴)에틸 [4-(3-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-일] 카바메이트 (300.00 mg; 0.89 mmol), 및 N,N,N-트리부틸부탄-1-아미니움 플루오라이드(5.00 ml; 1.00 M; 5.00 mmol; 5.64 eq., N,N,N-tributylbutan-1-aminium fluoride)는 MeOH 내에 용해되고, 3 h 동안 RT에서 교반되었다. 크루드 생성물은 원하는 중간체를 제공하도록 prep HPLC로 정제되었다 (150 mg, 55% 수득율). LC-MS (M + H = 195, obsd = 195).
상기 화합물은 트랜스, 라세믹 4-(3-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-아민,및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 상기 중간체로 사용한, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=366,obsd=366).
Figure pct00033
트랜스, 라세믹 4-((-4-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (13).
상기 화합물은 트랜스, 라세믹, 터트-부틸 3-아미노-4-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=384, obsd=384).
Figure pct00034

트랜스, 라세믹 4-((4-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (14).
상기 화합물은 트래스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=384,obsd=384).
Figure pct00035
6-메틸-4-((4-페닐피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (15).
IC50p70S6K[nM]:349
상기 화합물은 트래스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로-6-메틸키나졸린-8-카르복사미드를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=348,obsd=348).
Figure pct00036

2-메틸-4-((4-페닐피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (16).
IC50p70S6K[uM]:0.006
상기 화합물은 트랜스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M + H = 348, obsd = 348).
Figure pct00037
4-((4-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드 (17). IC50p70S6K[uM]:0.0024
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M + H = 366, obsd = 366).
Figure pct00038
4-((4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드 (18). IC50p70S6K[uM]:0.0018
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M + H = 378, obsd = 378).
Figure pct00039
4-((4-(4-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드 (19). IC50p70S6K[uM]:0.5
3-(8-시아노-퀴놀린-4-일아미노)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카르복실릭 액시드
터트-부틸에스테르4-클로로퀴놀린-8-카보나이트릴 (200 mg; 1.06 mmol), 터트-부틸 3-아미노-4-(4-플루오로페닐) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (386 mg; 1.38 mmol), 및 K2CO3 (732 mg; 5.30 mmol)은 DMF (7 mL) 내에 용해되고, 7일 동안 80-100 ℃에서 교반되었다. 반응물질은 원하는 중감체를 제공하도록 HPLC에 의해서 직접적으로 정제되었다(50 mgs). LC-MS (M + H = 433, obsd = 433). 1HNMR(400MHz,DMSO-D6): 3.3890 (m, 2H), 3.8405 (m, 2H), 4.1107 (m, 1H), 4.9560 (m, 1H), 6.7967 (m, 1H), 7.1788 (t, 2H), 7.5442 (m, 2H), 7.8425 (m, 1H), 8.2160 (s, 1H), 8.5086 (m, 2H), 8.7933 (m, 1H), 9.1442 (d, 1H), 9.8576 (m, 1H), 9.9730 (m, 1H), 10.0985 (m, 1H).
터트-부틸 3-((8-시아노퀴놀린-4-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
터트-부틸 3-[(8-시아노퀴놀린-4-일)아미노]-4-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (20 mg; 0.05 mmol) 및 K2CO3 (51 mg; 0.37 mmol)는 DMSO (5 mL) 내에 용해되었다. H2O2 (179 mg; 1.85 mmol)는 적하방식(drop wise)으로 첨가되고, 반응 혼합물은 50℃에서 밤새 교반되었다. 크루드는 원하는 중간체를 제공하도록 prep HPLC에 의해서 정제되었다(35 mg). LC-MS (M + H = 451, obsd = 451).
4-((4-(4-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드
터트-부틸 3-{[8-(아미노카르보닐)퀴놀린-4-일]아미노}-4-(4-플루오로페닐) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (25 mg; 0.02 mmol)는 디옥세인 (0.06 ml; 4.00 M; 0.22 mmol) 및 HCl 내에서 용해되고, 30분 동안 교반되었다. 생성된 침전물은 여과되고, 에테르로 세척된 이후 14(21mg)를 제공하도록 진공 상태에서 건조되었다. LC-MS (M + H = 351, obsd = 351). 1HNMR(400MHz,DMSO-D6): 3.3890 (m, 2H), 3.8405 (m, 2H), 4.1107 (m, 1H), 4.9560 (m, 1H), 6.7967 (m, 1H), 7.1788 (t, 2H), 7.5442 (m, 2H), 7.8425 (m, 1H), 8.2160 (s, 1H), 8.5086 (m, 2H), 8.7933 (m, 1H), 9.1442 (d, 1H), 9.8576 (m, 1H), 9.9730 (m, 1H), 10.0985 (m, 1H).
Figure pct00040
4-((4-페닐피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드 (20).
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로퀴놀린-8-카보나이트릴을 이용하고, 화합물 19의 제조에 기재된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=333,obsd=333).
Figure pct00041

4-((4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드 (21).
IC50p70S6K[uM]:0.013
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로퀴놀린-8-카보나이트릴을 이용하고, 화합물 19의 제조에 기재된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=351,obsd=351).
Figure pct00042

4-((4-(2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드 (22).
IC50p70S6K[uM]:0.0094
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로퀴놀린-8-카보나이트릴을 이용하고, 화합물 19의 제조에 기재된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=351,obsd=351).
Figure pct00043
4-((4-(2-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드 (23).
IC50p70S6K[uM]:0.046
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로퀴놀린-8-카보나이트릴을 이용하고, 화합물 19의 제조에 기재된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=363,obsd=363).
Figure pct00044
4-((4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드 (24).
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로퀴놀린-8-카보나이트릴을 이용하고, 화합물 19의 제조에 기재된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=363,obsd=363).
Figure pct00045
4-((4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드 (25).
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(4-메톡시페닐) 피롤리딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로퀴놀린-8-카보나이트릴을 사용하고, 화합물 19의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M + H = 363, obsd = 363).
Figure pct00046
트랜스-4-(4-페닐카바모일-피롤리딘-3-일아미노)-키나졸린-8-카르복실산 아미드(26). IC50p70S6K[uM]:0.022F
(트랜스)-4-벤질옥시카르보닐아미노-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-터트-부틸 에스테르3-에틸 에스테르
1-터트-부틸 3-에틸 (트랜스)-4-아미노피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 하이드로클로라이드 (500 mg; 1.70 mmol) 및 DIEA (886 ㎕; 5.09 mmol)은 DMF (17 ml) 내에 용해되었다. 상기 용액은 0℃까지 냉각되고, 벤질 클로로폼(benzyl chloroformate, 358; 2.54 mmol)은 실린지(syringe)를 이용하여 적하되고, 반응 용액은 RT에서 밤새 교반되었다. 반응물은 H2O로 묽혀지고, EtOAc(3x10mL)에 의해서 추출되었다. 유기 추출물은 건조되고, 원하는 중간체를 제공하도록 DCM 내의 1%MeOH를 이용하는 바이오타지(10gcolumn)에 의해서 정제되었다(600mg, 수득율 43%). LC-MS: (M-Boc) + H = 293, obsd. = 293).
(트랜스)-4-벤질옥시카르보닐아미노-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-터트-부틸 에스테르)
(트랜스)-4-벤질옥시카르보닐아미노-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-터트-부틸 에스테르3-에틸 에스테르(284mg;0.72mmol)는 THF (5 ml) 내에서 용해되고, 다음으로, LiOH (0.72 ml; 3.00 M; 2.17 mmol)로 처리되었다. 반응물은 2 h 동안 RT에서 교반되었다. 상기 반응물은 H2O로 묽혀지고, EtOAc로 세척되었다. 수용액층은 고체 KHSO4에 의해서 산성화되고, EtOAc (3x)에 의해서 추출되었다. 유기 추출물은 H2O 및 식염수로 세척되고, Na2SO4에 의해서 수분이 제거된 이후, 여과되고 원하는 중간체(백색 고체, 정량적 수율(quantitative yield))를 제공하도록 농축되었다. 1H NMR (in DMSO): 1.39 (s, 9H), 2.93 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 3H), 4.23 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.32-7.38 (m, 5H), 7.70 (m, 1H), 12.5 (s, 1H). LC-MS: (M-Boc) + H = 265, obsd. = 265.
(트랜스)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐카바모일-피롤리딘-1-카르복실릭 액시드 1-터트-부틸에스테르
(트랜스)-4-벤질옥시카르보닐아미노-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-터트-부틸-에스테르(270 mg; 0.74 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole, 105 mg, 0.78mmol)은 DMF (5mL) 내로 용해되고, 전체로 고체가 용해될 때까지 5분 동안 교반되었다. 아닐린 (Aniline, 81 ㎕; 0.89 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드록사이드(193 mg, 1.01mmol)가 첨가되고, 노란색 용액은 50 ℃에서 90분 동안 교반되었다. 반응물은 H2O(40mL)및 MeOH(5mL)로 퀀칭되었다. 원하는 중간체를 제공하도록 (293mg, 90%수득율) 잔여물은 침전되고, 여과되었다. LC-MS: (M Boc) + H = 340, obsd. = 340. 1HNMR (in DMSO): 1.39 (s, 9H), 3.10 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 2H), 7.04-7.07 (t, 1H), 7.22-7.32 (m, 7H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 10.03 (s, 1H).
4-((트랜스)-1-터트-부톡시카르보닐-4-페닐카바모일-피롤리딘-3-일아미노)-키나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르
(트랜스)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐카바모일-피롤리딘-1-카르복실산 터트-부틸에스테르(286mg;0.65mmol)는 MeOH(15ml) 내에 용해되었다. 10%Pd-C(143mg)이 첨가되고, 반응 혼합물은 밤새 H2 atm(balloon) 분위기로 상온에서 교반되었다. 반응물은 셀라이트(celite)로 여과되고, 농축되었다. 상기에 의한 크루드 물질, 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트 (138 mg; 0.65 mmol), 및 DIEA (325; 1.87 mmol)는 THF (5 ml) 내에서 용해되고, 4일 동안 60℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고, 원하는 중간체를 제공하도록 prepHPLC로 정제되었다(300mg,80% 수득율, over 2 steps, 백색 고체). LC-MS: M + H = 492, obsd. = 492. 1HNMR(inDMSO):1.43(s,9H),3.43-3.51(m,3H),3.87-3.91(m,2H),5.17(d,1H),7.03-7,06(t,1H),7.28-7.30(t,2H),7,53-7.55(d,2H),7.83(t,1H),8.08(s,1H),8.55-8.57(d,1H),8.69(d,1H),8.76(s,1H),9.00-9.90(s,2H),10.1(s,1H).
4-((트랜스)-4-페닐카바모일-피롤리딘-3-일아미노)-키나졸린-8-카르복실산 아미드
4-((트랜스)-1-터트-부톡시카르보닐-4-페닐카바모일-피롤리딘-3-일아미노)-키나졸린-8-카르복실산 메틸 에스테르(290 mg; 0.48 mmol)은 iPrOH (2 ml), DMSO (4 ml), 및 암모늄 하이드록사이드 (4 ml) 내에 용해되고, 70 ℃에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 부분적으로 농축되고, H2O로 묽혀지고 EtOAc(3x)로 추출되었다. 유기 추출물은 1NNaOH 및 식염수로 세척되고, Na2SO4로 수분이 제거되고, 여과되어 농축되었다. 크루드 물질은 prep HPLC에 의해서 정제되었다. 상기에서 정제된 물질(153 mg; 0.26 mmol)은 디옥세인 (3 mL) 및 디옥세인 (3 mL) 내의 4.0M HCl에서 용해되고, RT에서 90 min 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 원하는 생성물 26을 제공하도록 농축되고, MeOH (2x)로 세척되었다(114 mg, 98% 수득율, 백색 고체). LC-MS: M + H = 377, obsd. = 377. 1HNMR(in DMSO):3.39-3.87(m,5H),5.21(t,1H),7.05-7.08(t,1H),7.29-7.32(t,2H),7.58 7.63(d,2H),7.84(t,1H),8.10(s,1H),8.58(d,1H),8.77(s,1H),9.07(s,1H),9.54(s,1H),9.66(s,1H),10.6(s,1H).
Figure pct00047
트랜스, 라세믹 4-((4-페닐피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (27). IC50p70S6K[uM]:0.0063
터트-부틸 3-((8-카바모일퀴나졸린-4-일)아미노)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트 (750 mg; 3.37 mmol), DIEA (1.21 ml; 6.74 mmol), 및 트랜스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (959.00 mg; 3.47 mmol)은 CH3CN(5mL) 내에 용해되고, 72h 동안 45℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었다. 상기에 따른 크루드 잔여물은 메탄올성 암모니아 (methanolic ammonia, 4.8 ml; 7.00 M; 33.69 mmol)에 녹이고, 60℃에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고, MeOH (5.00 ml; 4.00 M; 20.00 mmol) 내의 HCl에 다시 용해되고, RT에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 침전물은 MeOH 및 에테르로 세척되어 원하는 생성물 27(1000mg, 81%수득율)을 제공하였다. LC-MS (M + H = 421, obsd = 348). 1HNMR(DMSC-d6)δ1.69-1.70(m,1H),1.79(d,1H),2.50-2.51(m,1H),3.00-3.03(m,2H),3.18(d,1H),4.62-4.66(m,1H).7.05(t,1H),7.16(t,2H),7.299t,2H),7.54(t,1H),7.78(d,1H),8.15(d,1H),8.30(d,1H),8.47-8.499d,2H).
Figure pct00048
라세믹, 트랜스 4-((4-(3-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (28). IC50p70S6K[uM]:0.0018
상기 화합물은 라세믹, 트랜스 터트-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=366,obsd=366).
Figure pct00049
시스, 라세믹 4-((4-페닐피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (29).
상기 화합물은 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M + H = 348, obsd = 348). 1HNMR(DMSC-d6)δ1.98-2.20(d,1H),2.60-2.70(m,1H),3.50-3.56(m,4H),5.34(d,1H),6.91(t,1H),7.14-7.21(m,3H),7.76(t,1H),7.98(s,1H),8.52-8.55(m,3H),8.72(d,1H),9.169d,1H).
Figure pct00050
트랜스, 라세믹 4-((4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (30). IC50p70S6K[uM]:0.0021
상기 화합물은 트래스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=416,obsd=416)
Figure pct00051
트랜스, 라세믹 4-((4-(m-톨릴)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (31). IC50p70S6K[uM]:0.0031
상기 화합물은 트래스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(m-톨릴)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M + H = 362, obsd = 362).
Figure pct00052
트랜스, 라세믹 4-((4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (32). IC50p70S6K[uM]: 0.0032
상기 화합물은 트래스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=366,obsd=366).
Figure pct00053
트랜스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (33).
메틸 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실레이트.
K2CO3(50g;361.78mmol)은 H2O(50ml)및 DCM(250ml) 내의 메틸1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트하이드로브로마이드 (50g;211.77mmol) 용액에 첨가되고, 30min 동안 RT 에서 교반되었다. 유기층은 분리되고, 식염수로 세척되고, MgSO4로 건조되어 여과되고, 원하는 중간체를 제공하도록 농축되었다(34g, 정량적 수득율).
메틸 4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트.
브로모(4-클로로페닐)마그네슘(47 ml; 1.00 M; 47.27 mmol)은 에테르 (150 ml) 내의 메틸 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (5.24 g; 33.76 mmol)용액에 -10℃에서 45 min 이상의 시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물은 20 min 동안 교반되고, satd. NH4Cl로 퀀칭하였다. 유기층은 식염수로 세척되고, MgSO4로 수분이 제거되고, 여과한 이후 농축되었다. 시스와 트랜스 이성질체로서, 원하는 중간체를 제공하도록 4%TEA의 헥산 내에서 20 내지 60% EtOAc의 그라디언트로 용리하는 바이오타지에 의해서 정제되었다(2.8g).
트랜스, 라세믹 메틸 4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트
소듐 메톡사이드 (소듐 메톡사이드, 4.3 g; 19.83 mmol)은 메틸 4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (5.3 g; 19.83 mmol)/MeOH (100 ml)의 용액에 첨가되고, 6 h 동안 60 ℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고, 잔여물은 EtOAC (100 ml)로 묽혀진 이후, satd. NH4Cl 및 식염수로 세척되고, MgSO4로 수분을 제거한 이후 여과되고 원하는 트랜스 중간체를 제공하도록 농축되었다(4.9g, 92%수득율).1HNMR (DMSO-d6)δ 1.91 (m, 1H), 2.20-2.22 (m, 1H), 2.78 (s, 3H) 2.99-3.01 (m, 1H0, 3.06-3.25 (m, 2H), 3.31-3.52 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.43 (d, 2H).
트랜스, 라세믹 1-터트-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트
Cs2CO3(1.19g;3.65mmol)는 DCE (100 ml) 내에서 트랜스, 라세믹 메틸4-(4-클로로페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트(4.89g;18.26mmol) 용액에 첨가되었다. 1-클로로에틸클로라이도카르보네이트 (1-chloroethyl chloridocarbonate, 2.99 ml; 27.39 mmol)는 적하 방식으로 첨가되고, 반응 혼합물은 1h 동안 80 ℃에서 교반되었다. 반응물은 농축되고, 잔여물은 MeOH (100 ml) 내에 다시 용해되고, 2h 동안 60 ℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고, DCM (100 ml) 내에서 다시 용해되었다. DIEA (9.84 ml; 54.79 mmol) 및 디-터트-부틸디카보네이트 (4.78 g; 21.92 mmol)가 첨가되고, 반응 혼합물은 RT에서 밤새 교반되었다. 반응 용액은 식염수로 세척되고 Na2SO4로 수분을 제거하고, 여과되어 농축되었다. 크루드 물질은 원하는 중간체를 제공하도록 10 내지 25% EtOAc의 헥산의 그라디언트로 용리하는 바이오타지에 의해서 정제되었다 (4.8 g, 74% 수득율). LC-MS (M + H = 354, obsd = 354).
트랜스, 라세믹 1-(터트-부톡시카르보닐)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-카르복실산
1-터트-부틸 3-메틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (4.80 g; 13.57 mmol) 및 LiOH (0.97 g; 40.70 mmol)은 THF (20 ml) 및 H2O(20ml) 내에 용해되고, 40℃에서 밤새 교반되었다. 아세트산(Acetic acid)은 pH 5까지 조절하도록 첨가되었다. 생성물은 DCM으로 추출되고, 식염수로 세척되고, MgSO4로 건조되며 여과한 이후 원하는 중간체를 제공하도록 농축되었다(3.66g, 79%수득율). MS [240, fragmentation, M+1 minus C(O)-O-t-Bu].
트랜스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
1-(터트-부톡시카르보닐)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-카르복실산 (1.4 g; 4.12 mmol), 디페닐 아지도포스페이트(diphenyl azidophosphate, 1.10 ml; 4.94 mmol), 및 TEA (1.74 ml; 12.36 mmol)는 DCE (5 ml) 내에서 용해되고, 3h 동안 RT에서 교반되었다. 반응 혼합물은 톨루엔으로 묽혀지고, 식염수로 세척되고, MgSO4로 수분이 제거되고, 여과한 이후 농축되었다. 잔여물은 상기 톨루엔 (10ml)에 다시 용해되고, 5h 동안 환류 상태에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고, H2O(445mg;24.72mmol)가 첨가되고, 반응물은 12 h 동안 환류 상태에서 재가열되었다. 반응 혼합물은 농축되고, 크루드 물질은 원하는 생성물 33을 제공하도록 헥산 내에서 20 내지 60% EtOAc의 그라디언트로 용리하는 바이오타지(Biotage)에 의해서 정제되었다(577 mg). LC-MS (M + H = 311, obsd = 255 and small 311 ).
Figure pct00054
라세믹, 트랜스 벤질 3-아미노-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (34).
메틸 4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트
에테르 (25 mL) 내의 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠 (3.70 g; 20 mmol) 용액은 완만한 환류를 유지하기 위해서 20 min 이상의 시간 동안 에테로 내의 Mg (0.49g; 20.75 mmol)의 서스펜션에 적하되었다. 반응 혼합물은 2 h 동안 RT에서 교반되었다. 반응 혼합물은 -10 ℃까지 냉각되고, 에테르 (20 ml) 내의 메틸 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (1.90 g; 10 mmol) 용액은 15 min 동안 적하방식으로 첨가되고, 반응 혼합물은 1h 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 satd. aqueous NH4Cl(35ml)로 퀀칭되고, EtOAc(50mL)로 묽혀졌다. 유기층은 분리되고, NH4Cl 및 식염수로 세척되고, Na2SO4으로 수분을 제거한 이후 필터되고, 농축되었다. 크루드 물질은 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서, 원하는 생성물 (2.0 g, 62% 수득율)을 제공하도록 4% TEA의 헥산 내에서 30 내지 50% EtOAc의 그라디언트로 용리하는 바이오타지에 의해서 정제되었다. LC-MS (M + H = 311, obsd = 266).
트랜스, 라세믹 메틸 4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트
NaOMe (1.6 g; 7.54 mmol)는 MeOH (30 ml) 내의 메틸 4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (2.0 g; 7.54 mmol) 용액에 첨가되고, 60 ℃에서 4 h 동안 교반되었다. 반응 혼합물 원하는 중간체를 획득하도록 농축되었다(1.64 g, 82% 수득율).
트랜스, 라세믹 1-벤질 3-메틸 4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트
Cs2CO3(0.40g;1.23mmol)은 DCE (100 ml) 내의 트랜스, 라세믹 메틸 4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (1.64g, 6.17mmol)의 용액에 첨가되었다. 1-클로로에틸클로라이도카르보네이트 (0.71 ml; 6.48 mmol)은 적하 방식으로 첨가되고, 반응 혼합물은 1 h 동안 80 ℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 교반되고, MeOH (100 ml) 내에서 용해되고, 60 ℃에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고, 잔여물은 DCM (100 ml) 내에서 용해되고, DIEA (2.22 ml; 12.34 mmol) 및 1-{[(벤질옥시)카르보닐]옥시} 피롤리딘-2,5-디온 (1.61 g; 6.48 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 3h 동안 RT에서 교반되었다. 반응 용액은 식염수로 세척되고 Na2SO4로 건조되고, 여과되어 농축되었다. 크루드 물질은 원하는 중간체를 제공하도록 (1.2 g, 50% 수득율, two steps), 헥산 내에서 20% EtOAc로 용리하는 바이오타지에 의해서 정제되었다. LC-MS (M + H = 386, obsd = 386).
트랜스, 라세믹, 1-((벤질옥시)카르보닐)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-3-카르복실산
1-벤질 3-메틸 4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (1.20 g; 3.11 mmol) 및 LiOH (0.22 g; 9.34 mmol)은 H2O(5ml) 및 THF(5ml) 내에서 용해되고, 40℃에서 밤새 교반되었다. 아세트산은 pH 5까지 조절되도록 첨가되었다. 생성물은 DCM (50 ml x 2)으로 추출되고, 혼합된 유기 추출물은 Na2SO4로 건조되고, 여과되어 농축되었다. 크루드 물질은 원하는 중간체를 제공하도록 (0.8 g, 70% 수득율) 헥산 내에서 20 내지 50 % EtOA의 그라디언트로 용리하는 바이오타지에 의해서 정제되었다. LC-MS (M + H = 372, obsd = 372).
트랜스, 라세믹 벤질 3-아미노-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
1-[(벤질옥시)카르보닐]-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-3-카르복실산 (457.00 mg; 1.23 mmol) 및 TEA (0.52 ml; 3.69 mmol)은 DCE (5 ml) 내에 용해되었다. 디페닐 아지도포스페이트 (0.33 ml; 1.48 mmol)가 첨가되고, 반응 용액은 3h 동안 RT에서 교반되었다. 반응 용액은 톨루엔으로 묽혀지고, NaHCO3 및 식염수로 세척되고, MgSO4로 수분을 제거한 이후 여과되어 농축되었다. 잔여물은 톨루엔 (5 ml)에 다시 용해되고, 4 h 동안 110 ℃에서 교반되었다. 2-메틸프로판-2-올(0.33 ml; 3.69 mmol)은 첨가되고, 용액은 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고, 잔여물은 MeOH (3 ml) 내에 다시 용해되고, 디옥세인 (3.00 ml; 4.00 M; 12.00 mmol) 내의 HCl이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 h 동안 RT에서 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고, 에테르로 분말화되고, 여과되어 34(240mg,47%수득율)를 제공하였다. LC-MS (M + H = 415, obsd = 343). 1HNMR(DMSC-d6)δ1.68-1.73(m,1H),2.21(s,1H),2.84-2.88(m,3H),3.35-3.39 (m,1H0<3.56(3.63(m,2H), 4.07(d,1H),4.48(d,1H), 5.11(s,2H), 7.09(d,1H), 7.18-7.26(m,2H).7.39-7.41(m,5H), 7.98(s,2H).
Figure pct00055
트랜스, 라세믹 벤질 3-((8-카바모일퀴나졸린-4-일)아미노)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (35). IC50p70S6K[nM]:1000
메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트 (120 mg; 0.54 mmol), DIEA (0.39 ml; 2.16 mmol), 및 트랜스, 라세믹 벤질 3-아미노-4-(3-플루오로-4-메틸페닐) 피페리딘-1-카르복실레이트 디하이드로클로라이드 (230 mg; 0.56 mmol)는 CH3CN에서 용해되고, 72h 동안 40℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고, 메탄올성 암모니아 (0.77 ml; 7.00 M; 5.39 mmol) 내에서 다시 용해된 이후 45℃에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 원하는 생성물 35를 제공하도록 prep HPLC에 의해서 정제되었다(150mg,54%수득율). LC-MS(M+H=514,obsd=514).
Figure pct00056
라세믹, 트랜스 4-((4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (36).
벤질 3-{[8-(아미노카르보닐)퀴나졸린-4-일]아미노}-4-(3-플루오로-4-메틸페닐) 피페리딘-1-카르복실레이트 (23 mg; 0.04 mmol)는 EtOH (1.5 ml)에 용해되었다. 포름산암모니아 화합물 (28 mg; 0.45 mmol) 및 Pd(OH)2(30mg;0.02mmol;50%wet)가 첨가되고, 반응 혼합물은 20 분 동안 60℃에서 교반되었다. 크루드 생성물은 원하는 생성물 36을 제공하도록 prep HPLC에 의해서 직접적으로 정제되었다. LC-MS (M + H = 380, obsd = 380). 1HNMR(DMSO-d6)δ2.09(s,3H),2.21(m,1H),3.13-3.24(m,2H),3.52-3.59(d,1H),3.72-2.77(d,1H),4.86-4.90(m,2H),5.20-5.25 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 8.26-8.29 (d, 1H), 8.54-8.56 (d, 1H), 8.65 (s, 1H).
Figure pct00057
트랜스, 라세믹 4-((4-(3-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드 (37). IC50p70S6K[nM]:2.5
상기 화합물은 트래스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=380,obsd=380).
Figure pct00058
트랜스, 라세믹 2-에틸-4-((4-(3-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (38). IC50p70S6K[uM]:0.0017
상기 화합물은 트래스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로-2-에틸키나졸린-8-카르복사미드를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=394,obsd=394).
Figure pct00059
트랜스, 라세믹 2-에틸-4-((4-페닐피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (39). IC50p70S6K[uM]:0.0048
상기 화합물은 트래스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로-2-에틸키나졸린-8-카르복사미드를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=376,obsd=376).
Figure pct00060
트랜스, 라세믹 2-메틸-4-((4-페닐피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (40). IC50p70S6K[uM]:0.0064
상기 화합물은 트래스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M + H = 362, obsd = 362).
Figure pct00061
트랜스, 라세믹 4-((4-페닐피페리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드 (41).
상기 화합물은 래스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트및 에틸4-클로로-8-시아노퀴놀린-3-카르복실레이트를 이용하고, 화합물 19의 제조에 기재된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M + H = 347, obsd = 347).
Figure pct00062
트랜스, 라세믹 에틸8-카바모일-4-(4-페닐피페리딘-3-일)아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트 (42).
상기 화합물은 트래스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로-8-시아노퀴놀린-3-에틸에스테르을 이용하고, 화합물 19의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M + H = 419, obsd = 419).
Figure pct00063

트랜스, 라세믹 8-카바모일-4-((4-페닐피페리딘-3-일)아미노)퀴놀린-3-카르복실산 (43).
상기 화합물은 트래스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-클로로-8-시아노퀴놀린-3-카르복실산을 이용하고, 화합물 19의 제조에 기재된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=391,obsd=391).
Figure pct00064
트랜스, 라세믹 4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (44).
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (racemic_trans) 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 365, obsd=365).
Figure pct00065

트랜스, 라세믹 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (45). IC50p70S6K[nM]:1.9
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (racemic_trans) 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 419, obsd=419).
Figure pct00066
4-(((3S,4R)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (46). IC50p70S6K[nM]:2.6
상기 화합물은 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드(trans_racemic)로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다(chiral chromatography). LC-MS (M+1= 419, obsd=419).
Figure pct00067
4-(((3R,4S)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (47). IC50p70S6K[nM]:160
상기 화합물은 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드를 이용하고, 키랄 크로마그래피에 의해 분리되었다(trans_racemic). LC-MS (M+1= 419, obsd=419).
Figure pct00068
트랜스, 라세믹 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (48). IC50p70S6K[nM]:1.7
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (racemic_trans) 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 402, obsd=402).
Figure pct00069
4-(((3S,4R)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (49). IC50p70S6K[nM]:60
상기 화합물은 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (trans_racemic)로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 402, obsd=402).
Figure pct00070
4-(((3R,4S)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (50). IC50p70S6K[nM]:3
상기 화합물은 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해서 분리되었다. LC-MS (M+1= 402, obsd=402).
Figure pct00071
시스, 라세믹 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (51).
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Cis_racemic) 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 402, obsd=402).
Figure pct00072
트랜스, 라세믹 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드(52). IC50p70S6K[nM]:6.5
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (racemic_trans) 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 402, obsd=402).
Figure pct00073
4-(((3R,4S)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (53). IC50p70S6K[nM]:66
상기 화합물은 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (trans_racemic)로부터 키랄 크로마그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 402, obsd=402).
Figure pct00074
4-(((3R,4R)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (54). IC50p70S6K[nM]:1.3
상기 화합물은 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (trans_racemic)로부터 키랄 크로마그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 402, obsd=402).
Figure pct00075
시스, 라세믹 4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (55). IC50p70S6K[nM]:9.0
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cis-trans) 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 418, obsd=418).
Figure pct00076
트랜스, 라세믹 4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (56). IC50p70S6K[nM]:2.4
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (racemic_trans) 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 418, obsd=418).
Figure pct00077
4-(((3R,4S)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드) (57). IC50p70S6K[nM]:2.1
상기 화합물은 4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드(trans_racemic)로부터 키랄 크로마그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 418, obsd=418).
Figure pct00078
4-(((3R,4R)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (58). IC50p70S6K[nM]:0.98
상기 화합물은 4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (trans_racemic)를 이용하고, 키랄 크로마그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 418, obsd=418).
Figure pct00079
트랜스, 라세믹 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (59). IC50p70S6K[nM]:1.7
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (racemic_trans) 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 418, obsd=418).
Figure pct00080
4-(((3R,4S)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (60). IC50p70S6K[nM]:120
상기 화합물은 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (trans_racemic)로부터 키랄 크로마그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 418, obsd=418).
Figure pct00081
4-(((3S,4R)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (61). IC50p70S6K[nM]:1.5
상기 화합물은 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마그래피에 의해 분리되었다. (trans_racemic). LC-MS (M+1= 418, obsd=418).
Figure pct00082
4-(((3S,4R)-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (62). IC50p70S6K[nM]:1.5
상기 화합물은 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마그래피에 의해 분리되었다. (trans_racemic). LC-MS (M+1= 382, obsd=382)
Figure pct00083
4-(((3R,4S)-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (63). IC50p70S6K[nM]:810
상기 화합물은 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (trans_racemic)로부터 키랄 크로마그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 382, obsd=382).
Figure pct00084

4-(((3R,4S)-4-(3-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (64).
상기 화합물은 4-(3-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드(trans_racemic)로부터 키랄 크로마그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 367, obsd=367).
Figure pct00085
4-(((3R,4S)-4-(2-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (65). IC50p70S6K[nM]:340
상기 화합물은 4-(2-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (trans_racemic)로부터 로부터 키랄 크로마그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 367, obsd=367)
Figure pct00086
4-(((3S,4R)-4-(2-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (66). IC50p70S6K[nM]:1.4
상기 화합물은 4-(2-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (trans_racemic)로부터 키랄 크로마그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 367, obsd=367)
Figure pct00087
4-(((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (67). IC50p70S6K[nM]:1.54
상기 화합물은 4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드.(trans_racemic)로부터 키랄 크로마그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 352, obsd=352).
Figure pct00088
4-(((3R,4S)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (68). IC50p70S6K[nM]:48
상기 화합물은 4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (trans_racemic)로부터 키랄 크로마그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 352, obsd=352).
Figure pct00089
트랜스, 라세믹 4-(퀴놀린-6-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (69). IC50p70S6K[nM]:3.2
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(퀴놀린-6-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (racemic_trans) 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 385, obsd=385).
Figure pct00090
4-(((3R,4S)-4-(퀴놀린-6-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (70). IC50p70S6K[nM]:3.3
상기 화합물은 4-(퀴놀린-6-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (trans_racemic)로부터 키랄 크로마토그래피에 의해서 분리되었다. LC-MS (M+1= 385, obsd=385).
Figure pct00091
4-(((3S,4R)-4-(퀴놀린-6-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (71). IC50p70S6K[nM]:62
상기 화합물은 4-(퀴놀린-6-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크라마토그래피에 의해서 분리되었다. LC-MS (M+1= 385, obsd=385).
Figure pct00092
4-(((3R,4S)-4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (72). IC50p70S6K[nM]:360
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 364, obsd=364).
Figure pct00093
4-(((3S,4R)-4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (73). IC50p70S6K[nM]:6.4
상기 화합물은 화합물 트랜스 라세믹 4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 364, obsd=364).
Figure pct00094
트랜스, 라세믹 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (74). IC50p70S6K[nM]:8.8
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (racemic_trans) 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 366, obsd=366).
Figure pct00095
4-(((3R,4S)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (75). IC50p70S6K[nM]:64
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 366, obsd=366).
Figure pct00096
4-(((3S,4R)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (76). IC50p70S6K[nM]:3.4
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 366, obsd=366).
Figure pct00097
트랜스, 라세믹 4-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (77).
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (racemic_trans) 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 384, obsd=384).
Figure pct00098
4-(((3R,4S)-4-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (78).
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 384, obsd=384).
Figure pct00099

4-(((3S,4R)-4-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (79). IC50p70S6K[nM]:1.2
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 384, obsd=384).
Figure pct00100
4-(((3R,4S)-4-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (80). IC50p70S6K[nM]:24
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 384, obsd=384).
Figure pct00101
4-(((3S,4R)-4-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (81).
상기 화합물은 이의 트랜스 라세믹 화합물 4-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 384, obsd=384).
Figure pct00102
트랜스, 라세믹 4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드 (82).
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (racemic_trans) 및 메틸 4-클로로-2-메틸키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 366, obsd=366).
Figure pct00103
4-(((3R,4S)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드 (83). IC50p70S6K[nM]:160
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 366, obsd=366).
Figure pct00104

4-(((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드 (84). IC50p70S6K[nM]:1.7
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 366, obsd=366).
Figure pct00105
트랜스, 라세믹 4-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (85). IC50p70S6K[nM]:1.8
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-브로모페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (racemic_trans) 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 411/413, obsd=411/413).
Figure pct00106
시스, 트랜스 4-(3-시아노페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (86). IC50p70S6K[nM]:14
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-시아노페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (Cis_racemic) 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 359, obsd=359).
Figure pct00107
4-(((3R,4S)-4-(3-시아노페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (87). IC50p70S6K[nM]:81
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(3-시아노페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 359, obsd=359).
Figure pct00108
4-(((3S,4R)-4-(3-시아노페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (88). IC50p70S6K[nM]:2.4
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(3-시아노페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 359, obsd=359).
Figure pct00109
트랜스, 라세믹 4-(2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (89). IC50p70S6K[nM]:3.2
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트로부터 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 376, obsd=376).
Figure pct00110
4-(((3R,4S)-4-(2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (90). IC50p70S6K[nM]:4
상기 화합물은 이의 트랜스 라세믹 화합물 4-(2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 376, obsd=376).
Figure pct00111
4-(((3S,4R)-4-(2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (91). IC50p70S6K[nM]:53
상기 화합물은 이의 트랜스 라세믹 화합물 4-(2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 376, obsd=376).
Figure pct00112
트랜스, 라세믹 4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (92). IC50p70S6K[nM]:2
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (racemic_trans) 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 366, obsd=366).
Figure pct00113
4-(((3R,4S)-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (93). IC50p70S6K[nM]:1.2
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
LC-MS (M+1= 366, obsd=366).
Figure pct00114
4-(((3S,4R)-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (94). IC50p70S6K[nM]:52
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 366, obsd=366).
Figure pct00115
4-(((3R,4S)-4-(3-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (95). IC50p70S6K[nM]:48
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(3-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 367, obsd=367).
Figure pct00116

4-(((3S,4R)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (96). IC50p70S6K[nM]:4.1
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 364, obsd=364).
Figure pct00117
4-(((3R,4S)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (97). IC50p70S6K[nM]:81
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 364, obsd=364).
Figure pct00118
트랜스, 라세믹 2-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드 (98). IC50p70S6K[nM]:2.7
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(2-클로로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로-2-메틸키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 381, obsd=381).
Figure pct00119
트랜스, 라세믹 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (99). IC50p70S6K[nM]:.088
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 314, obsd=314).
Figure pct00120
트랜스, 라세믹 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (100). IC50p70S6K[nM]:1.4
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 314, obsd=314).
Figure pct00121
4-(((3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (101). IC50p70S6K[nM]:1.1
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 314, obsd=314).
Figure pct00122
트랜스, 라세믹 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (102). IC50p70S6K[nM]:2.9
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 311, obsd=311).
Figure pct00123
트랜스, 라세믹 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드 (103). IC50p70S6K[nM]:1.8
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로-2-메틸키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 401, obsd=401).
Figure pct00124
트랜스, 라세믹 2-에틸-4-(((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (104).
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-에틸키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 380, obsd=380).
Figure pct00125
트랜스, 라세믹 4-(((3R,4S)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (105). IC50p70S6K[nM]:420
상기 화합물은 이의 트랜스 라세믹 화합물 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 388, obsd=388).
Figure pct00126
4-(((3S,4R)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (106). IC50p70S6K[nM]:2.8
상기 화합물은 이의 트랜스 라세믹 화합물 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 388, obsd=388).
Figure pct00127
트랜스, 라세믹 2-에틸-4 -(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드(107). IC50p70S6K[nM]:5.5
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로-2-에틸키나졸린-8-카르복시레이트로부터 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 380, obsd=380).
Figure pct00128
2-에틸-4-(((3R,4S)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (108).
상기 화합물은 트랜스 라세믹 2-에틸-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 380, obsd=380).
Figure pct00129
트랜스, 라세믹 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드(109). IC50p70S6K[nM]:2.1
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 385, obsd=385).
Figure pct00130

트랜스, 라세믹 4-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (110). IC50p70S6K[nM]:1.54
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 384, obsd=384).
Figure pct00131
트랜스, 라세믹 4-(4-(메틸설포닐)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (111). IC50p70S6K[nM]:7.5
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(4-(메틸설포닐)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트로부터 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 412, obsd=412).
Figure pct00132
4-(((3R,4S)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (112). IC50p70S6K[nM]:330
상기 화합물은 트랜스 라세믹 화합물 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 385, obsd=385).
Figure pct00133

트랜스, 라세믹 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-에틸키나졸린-8-카르복사미드 (113).
상기 화합물은 부틸 3-아미노-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로-2-에틸키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 413, obsd=413).
Figure pct00134
트랜스, 라세믹 4-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (114). IC50p70S6K[nM]:1.5
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 385, obsd=385).
Figure pct00135
트랜스, 라세믹 6-플루오로-4-(((3R,4S)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (115).
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로-6-플로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 420, obsd=420).
Figure pct00136
트랜스, 라세믹 4-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (116). IC50p70S6K[nM]:4.1
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 370, obsd=370).
Figure pct00137
트랜스, 라세믹 4-(((3R,4S)-4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (117). IC50p70S6K[nM]:5.9
상기 화합물은 터트-부틸 3-아미노-4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 2의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 403, obsd=403).
Figure pct00138

트랜스, 라세믹 4-([1,1'-비페닐]-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8- 카르복사미드 (118).
5ml 마이크로웨이브 튜브에서 디옥세인 1ml 및 물 0.1 ml과 3-[8-(아미노카르보닐)퀴나졸린-4-일]아미노-4-(3-브로모페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (trans-racemic) (15.00 mg; 0.03 mmol; 1.00 eq.), 페닐보론산(phenylboronic acid, 10.71 mg; 0.09 mmol; 3.00 eq.), 팔라듐(2+) 디아세테이트 (3.94 mg; 0.02 mmol; 0.60 eq.), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비벤질-2-일)포스포핀(12.02 mg; 0.03 mmol; 1.00 eq.) 및 디탄산 칼륨(12.14 mg; 0.09 mmol; 3.00 eq.)의 반응 혼합물은 20 분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에 놓여졌다. LC-MS 전환이 완결되었음을 보여주었다. 필터되고, 여과액에서 용매는 제거되었으며, 잔여물은 메탄올 1ml에 첨가되고, 다음으로, 염화수소(hydrogen chloride, 1.00 ml; 4.00 M; 4.00 mmol; 136.64 eq.) 1ml가 첨가된 이후 2h 동안 교반되었다. LC-MS는 원하는 것을 보여주었다. HPLC에 의해서 정제되고, 원하는 생성물을 수집하였다. LC-MS (M+1= 411, obsd=411).
트랜스, 라세믹 4-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (119). IC50p70S6K[nM]:15
상기 화합물은 피리딘-3-일보론산으로 커플링하고, boc를 제거한 터트-부틸 3-((8-카바모일퀴나졸린-4-일)아미노)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(trans_racemic)를 이용하여 18의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 429, obsd=429).
Figure pct00139
트랜스, 라세믹 4-(2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (120). IC50p70S6K[nM]:1.4
상기 화합물은 페닐보론산과 커플링하고, boc가 제거된 터트-부틸 3-((8-카바모일퀴나졸린-4-일)아미노)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (trans_racemic)을 이용하고, 화합물 118의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 428, obsd=428).
Figure pct00140
트랜스, 라세믹 4-(3-플루오로-4-(피리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (121). IC50p70S6K[nM]:6.0
상기 화합물은 피리딘-3-일보론산과 커플링하고, boc를 제거한 터트-부틸 3-((8-카바모일퀴나졸린-4-일)아미노)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (trans_racemic)를 이용하고, 화합물 118의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M+1= 429, obsd=429).
Figure pct00141
트랜스, 라세믹 2-에틸-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (122).
상기 화합물은 라세믹, 트랜스라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-2-에틸키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=444,obsd=444).
Figure pct00142
트랜스, 라세믹 4-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (123). IC50p70S6K[nM]:2.3
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=444, obsd=444).
Figure pct00143
트랜스, 라세믹 1-메틸-4-페닐피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (124). IC50p70S6K[nM]:22
에탄올 내에서 4-페닐피페리딘-3-일]아미노키나졸린-8-카르복사미드트리플루오로아세테이트(trans_racemic) (21.00 mg; 0.05 mmol; 1.00 eq.), 포름산(0.01 ml; 0.11 mmol; 2.50 eq.) 및 폼알데히드 (0.00 ml; 0.05 mmol; 1.20 eq.)의 혼합물은 3hr 동안 80℃에서 교반되었으며, LC-MS는 원하는 생성물을 명확하게 보여준다. 동결건조되고, 수집된 원하는 생성물. LC-MS (M + H = 408, obsd = 408).
Figure pct00144

트랜스, 라세믹 2-에틸-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (125). IC50p70S6K[nM]:3.9
상기 화합물은 트랜스-라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로-2-에틸키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M + H = 444, obsd = 444).
Figure pct00145
트랜스, 라세믹 4-(3-메톡시페닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드 (126). IC50p70S6K[nM]:4.5
상기 화합물은 트랜스라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 4-클로로-2-메틸키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS (M + H = 392, obsd = 392).
Figure pct00146
트랜스, 라세믹 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (127). IC50p70S6K[nM]:2.0
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=416,obsd=416).
Figure pct00147
4-(((3S,4S)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드) (128). IC50p70S6K[nM]:230
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M + H = 416, obsd = 416).
Figure pct00148

4-(((3R,4R)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (129). IC50p70S6K[nM]:1.2
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M + H = 416, obsd = 416).
Figure pct00149
4-(((3R,4R)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (130). IC50p70S6K[nM]:1.2
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M + H = 416, obsd = 416).
Figure pct00150
4-(((3S,4S)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (131). IC50p70S6K[nM]:160
상기 화합물은 트랜스 라세믹 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M + H = 416, obsd = 416).
Figure pct00151
트랜스, 라세믹 4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드 (132). IC50p70S6K[nM]:5.4
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-2메틸키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=380,obsd=380).
Figure pct00152
트랜스, 라세믹 2-에틸-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드(133). IC50p70S6K[nM]:3.6
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-2에틸키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=394,obsd=394).
Figure pct00153
트랜스, 라세믹 4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드 (134). IC50p70S6K[nM]:4.2
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-2메틸키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=380,obsd=380).
Figure pct00154
트랜스, 라세믹 4-(3-메톡시페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (135). IC50p70S6K[nM]:4.3
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=378,obsd=378).
Figure pct00155

트랜스, 라세믹 4-(2-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드 (136). IC50p70S6K[nM]:210
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-2-메틸키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=380,obsd=380).
Figure pct00156
트랜스, 라세믹 4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (137).
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=380,obsd=380).
Figure pct00157
트랜스, 라세믹 2-메틸-4-(((3R,4R)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-(138). IC50p70S6K[nM]:2.7
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-2-메틸키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=430, obsd=431).
Figure pct00158
트랜스, 라세믹 4-(3,4-디메톡시페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드(139). IC50p70S6K[nM]:18
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(3,4-디메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=408,obsd=408).
Figure pct00159
트랜스, 라세믹 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (140). IC50p70S6K[nM]:3.1
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다MS(M+H=434,obsd=434).
Figure pct00160
트랜스, 라세믹 2-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (141). IC50p70S6K[nM]:2.9
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-2-메틸키나졸린-8-카르복시레이트를
이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=430,obsd=430).
Figure pct00161
트랜스, 라세믹 2-에틸-4-(2-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (142). IC50p70S6K[nM]:450
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-2-에틸키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=394,obsd=394).
Figure pct00162

트랜스, 라세믹 4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (143)
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=381,obsd=381).
Figure pct00163
트랜스, 라세믹 2-에틸-4-(m-톨릴)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (144). IC50p70S6K[nM]:5.0
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(m-톨릴)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-2-에틸키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=390,obsd=390).
Figure pct00164
트랜스, 라세믹 4-((4-(3,5-디메틸페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (145). IC50p70S6K[nM]:10
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(3,5-디메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=376,obsd=376).
Figure pct00165

트랜스, 라세믹 6-플루오로-4-(((3R,4R)-4-페닐피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드(146). IC50p70S6K[nM]:7.1
상기 화합물은 트랜스 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸4-클로로-6-플루오로키나졸린-8-카르복시레이트를 이용하고, 화합물 27의 제조에 기술된 방법에 따라 합성되었다. LC-MS(M+H=366,obsd=366).
Figure pct00166
4-(((3R,4S)-4-(2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (147).
상기 화합물은 이의 트랜스 라세믹 화합물 4-(2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 428, obsd=428).
Figure pct00167
4-(((3S,4R)-4-(2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드 (148).
상기 화합물은 이의 트랜스 라세믹 화합물 4-(2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드로부터 키랄크로마토그래피에 의해 분리되었다. LC-MS (M+1= 428, obsd=428).
생물학적 활성( Biological Activity )
P70S6K 효소 에세이
P70S6K 저해제 화합물은 묽히고, "96 well plates"에 옮겼다. 다음으로, 하기와 같은 화합물을 포함하는 반응 혼합물은 효소 반응을 저해하기 위해서 화합물 플레이트(plate)에 첨가되었다: P70S6K (3 nM, T412E mutant, Millipore)는 100 mM Hepes (pH 7.5)를 포함하는 에세이(assay)버퍼 내에서 24 μM ATP, 5 mM MgCl2, 1mM DTT, 0.015% Brij, 및 1 μM의 기질 단백질(substrate peptide) FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH("S6 ribosomal protein sequence, FITC = fluorescein isothiocyanate, AHA = 6-aminohexanoic acid"으로부터 유도됨)와 혼합되었다. 상기 반응은 반응을 정지하기 위해서 10 mM EDTA을 첨가하기 이전에, 25 ℃, 90 min 동안 배양되었다. 기질 및 생성(인산화된) 단백질 부분은, 압력 -1.4 psi 및 각각 -3000 및 -700의 언더 스트림 및 다운 스트림 전압을 이용한 "Caliper Life Sciences Lab Chip 3000"으로 분석되었다. 생성물 피크들은 측정된 크로마토그램 상에서 기질 피크 이전에 분석되었다.
화합물의 억제성 전위(inhibitory potential)의 어세이에서, 상기 언급한 화학적 합성 부분에서 나타낸 바와 같이, IC50-values이 결정되었다.
본 발명에 대한 설명 및 상기 비제한적 실시예에 의해서 기술된 본 발명은 다음의 청구항의 범위 및 본질에 의해서 현재 정의되어진다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 염의 용매화합물 또는 프로드러그:

    Figure pct00168

    여기서:
    X는 N 또는 C-R3이고,
    Y는 N, NH이거나 또는 부재이며,
    R1 은 L1-R4-L2-R5-L3-R6, L1-R4-L2-R5 또는 L1-R4이고,
    R2는 A, Hal, OH, OA, SH, CN, NH2,NO2, NHA, NH-L1-Ar, NHCOA, NHCO-L1-Ar, NHSO2A, NHSO2-L1-Ar, NHCONHA, NHCONH-L1-Ar, L1-Ar, O-L1-Ar, L1-R4 또는 H이며,
    L1, L3는 각각 서로 독립적으로, 단일결합, 메틸렌, 또는 메틸 치환된 메틸렌이고, 상기 메틸렌 또는 메틸 치환된 메틸렌의 메틸기는 비치환되거나, 또는 Hal, OH, CN, NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, COOH, N3, 에테닐 또는 에티닐로 단일 또는 이치환되고, 및/또는 R4로 단일 치환되고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2기는 O 또는 S 원자; 또는 NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO-, -SO2- 또는 NHCO-기로 교체될 수 있으며,
    R3는 H, A, Hal, OH, COOH, SH, NH2,NO2 또는 CN이고,
    R4, R5, R6는 각각 서로 독립적으로, Hal 또는 LA로 모노 또는 이치환(disubstituted)될 수 있는 Ar, 또는 시클릭 A이며,
    L2는 -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHCONA-, -NHCOA-, -O-, -S-, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -CONH-, -CONHCONH-, -NHCONHCO-, 또는 -A-이고,
    Ar은 비친환되거나 또는, 서로 독립적으로, Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A 및/또는 SO2Hal에 의해서 단일, 이 또는 삼치환될 수 있는, 0, 1, 2, 3 또는 4N, O 및/또는 S 원자 및 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 골격원자를 가지는 모노-또는 비시클릭아로마틱호모- 또는 헤테로사이클이며, 여기서, 고리 N-원자는 N-옥사이드기를 형성하기 위해서 O-원자에 의해서 치환될 수 있고, 두 개의 고리 상의 비시클릭아로마틱사이클인 경우에 부분적으로 포화될 수 있으며,
    A는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8C 원자를 가지는 비분지화 또는 분지화된 선형 또는 시클릭 알킬이며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2기는 O 또는 S원자, 및/또는 -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CH=CH기에 의해서 치환될 수 있고, 1-3H원자는 Hal에 의해서 치환될 수 있고, 하나 또는 두 개의 CH3기는 OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2 또는 CN에 의해서 치환될 수 있으며,
    LA는 1, 2, 3 또는 4-C 원자를 가진, 비분지화 또는 분지화된 선형 알킬이고, 여기서 1, 2 또는 3H 원자는 Hal에 의해서 교체될 수 있고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X는 N이고,
    Y는 NH이며,
    R1은 L1-R4-L2-R5이고,
    R2는 LA, Hal, OH, O(LA), SH, CN, NH2, NO2, NH(LA), NHCO(LA), NHSO2(LA), NHCONH(LA) 또는 H이며,
    L1은 메틸 치환된 메틸렌이고, 여기서 메틸 치환된 메틸렌의 메틸기는 NH2 또는 NH(LA), N(LA)2, 또는 Hal 또는 LA에 의해서 단일 또는 이치환(disubstituted)될 수 있는 시클릭 A에 의해서 단일 치환될 수 있으며,
    R4, R5은 비치환되거나 또는 서로 독립적으로, Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A 및/또는 SO2Hal에 의해서, 단일, 이, 또는 삼치환될 수 있는 0, 1 또는 2 N, O 및/또는 S 원자, 및 5 또는 6 골격 원자를 가지는 모노시클릭 아로마틱호모- 또는 헤테로사이클이고,
    A는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8C 원자를 가지는 비분지화 또는 분지화된 선형 또는 시클릭 알킬이며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2기는 O 또는 S, 및/또는 -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-. -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CH=CH기에 의해서 교체될 수 있고, 1-3H원자는 Hal에 의해서 교체될 수 있으며, 하나 또는 두 개의 CH3기는 OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2 또는 CN에 의해서 치환될 수 있고,
    L2는 -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHCONA-, -NHCOA-, -O-, -S-, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -CONH-, -CONHCONH-, -NHCONHCO-, 또는 A-이며,
    LA는 1, 2, 3 또는 4C원자를 가지는 비분지화 또는 분지화된 선형 알킬이며, 여기서, 1, 2 또는 3H원자는 Hal로 치환될 수 있고,
    Hal는 F, Cl, Br 또는 I인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 염의 용매 화합물 또는 프로드러그.
  3. 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 염의 용매화합물, 또는 프로드러그:
    Figure pct00169

    여기서:
    X는 N 또는 C-R3이고,
    R2는 A, Hal, OH, OA, SH, CN, NH2, NO2, NHA, NH-L1-Ar, NHCOA, NHCO-L1-Ar, NHSO2A, NHSO2-L1-Ar, NHCONHA, NHCONH-L1-Ar, L1-Ar, O-L1-Ar, L1-R4이며,
    R3는 H, A, Hal, OH, COOH, SH, NH2, NO2 또는 CN이고,
    Y'는 CH2 또는 NH이고, Y'가 NH일 때, Z는 CH2(또는 부재)이고, Y'가 CH2 일 때 Z는 NH이며,
    Z는 CH2, NH 또는 부재이고, Z가 CH2 (또는 부재)일 때, Y는 NH이고, Z가 NH일 때, Y는 CH2이며,
    Z'는 Ar, 알킬, 할로겐, OR, NRR, CF3, CN, OCF3, SR, H (상기 언급한 조합으로 단일, 이 또는 삼-치환되며)이다.
  4. 화학식 (III)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 염의 용매화합물, 또는 프로드러그:
    Figure pct00170

    여기서:
    X는 N 또는 C-R3이고,
    R2는 A, Hal, OH, OA, SH, CN, NH2, NO2, NHA, NH-L1-Ar, NHCOA, NHCO- L1-Ar, NHSO2A, NHSO2-L1-Ar, NHCONHA, NHCONH-L1-Ar, L1-Ar, O-L1-Ar, L1-R4이고,
    R3는 H, A, Hal, OH, COOH, SH, NH2, NO2 또는 CN,
    Y'는 CH2 또는 NH이고, Y'가 NH일 때, Z는 CH2(또는 부재)이고, Y'가 CH2일 때, Z는 NH이며,
    Z는 CH2, NH 또는 부재이고, Z가 CH2 (또는 부재)일 때, Y는 NH이며, Z가 NH일 때, Y는 CH2이고,
    Z'는 Ar, 알킬, 할로겐, OR, NRR, CF3, CN, OCF3, SR, H (상기 언급한 조합으로 단일, 이 또는 삼-치환되며)이다.
  5. 제1항에 있어서,
    다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 염의 용매화합물, 또는 프로드러그인 화학식 (I)의 화합물의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 염의 용매 화합물 또는 프로드러그:
    트랜스 라세믹 4-((4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스 라세믹 4-((4-페닐피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-((4-(2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-((4-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-((4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-((4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드,
    4-((4-(2-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 4-((4-(3-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 4-((4-(2-클로로-6-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 4-((4-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 4-((4-(3-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 4-((-4-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 4-((4-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    6-메틸-4-((4-페닐피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드,
    2-메틸-4-((4-페닐피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-((4-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드;
    4-((4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드;
    4-((4-(4-플루오로페닐)-1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드;
    4-((4-페닐피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드;
    4-((4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드;
    4-((4-(2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드;
    4-((4-(2-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드;
    4-((4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드;
    4-((4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드;
    트랜스-4-(4-페닐카바모일-피롤리딘-3-일아미노)-키나졸린-8-카르복실산 아미드;
    트랜스, 라세믹 4-((4-페닐피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    라세믹, 트랜스 4-((4-(3-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    시스, 라세믹 4-((4-페닐피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 4-((4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 4-((4-(m-톨릴)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 4-((4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 터트-부틸 3-아미노-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트;
    라세믹,트랜스, 벤질 3-아미노-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트;
    트랜스, 라세믹 벤질 3-((8-카바모일퀴나졸린-4-일)아미노)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트;
    라세믹, 트랜스 4-((4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 4-((4-(3-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 2-에틸-4-((4-(3-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 2-에틸-4-((4-페닐피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 2-메틸-4-((4-페닐피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 4-((4-페닐피페리딘-3-일)아미노)퀴놀린-8-카르복사미드;
    트랜스, 라세믹 에틸8-카바모일-4-(4-페닐피페리딘-3-일)아미노)퀴놀린-3-카르복실산;
    트랜스, 라세믹 8-카바모일-4-((4-페닐피페리딘-3-일)아미노)퀴놀린-3-카르복실산;
    4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4R)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4R)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(3-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(2-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(2-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(퀴놀린-6-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(퀴놀린-6-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(퀴놀린-6-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-브로모페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-시아노페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(3-시아노페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(3-시아노페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(3-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    2-클로로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드;
    2-에틸-4-(((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    2-에틸-4 -(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    2-에틸-4-(((3R,4S)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(4-(메틸설포닐)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)-2-에틸키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-클로로-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    6-플루오로-4-(((3R,4S)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-([1,1'-비페닐]-3-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-플루오로-4-(피리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    2-에틸-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    1-메틸-4-페닐피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    2-에틸-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-메톡시페닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4S)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4R)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4R)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4S)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드;
    2-에틸-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-메톡시페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(2-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)-2-메틸키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    2-메틸-4-(((3R,4R)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3,4-디메톡시페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    2-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    2-에틸-4-(2-플루오로페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    2-에틸-4-(m-톨릴)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-((4-(3,5-디메틸페닐)피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    6-플루오로-4-(((3R,4R)-4-페닐피페리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3R,4S)-4-(2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드;
    4-(((3S,4R)-4-(2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피롤리딘-3-일)아미노)키나졸린-8-카르복사미드.
  6. 활성 성분으로 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 의한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 염의 용매 화합물 또는 프로드러그; 및 약제학적으로 허용 가능 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  7. 약제로서 사용되는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 의한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 염의 용매 화합물 또는 프로드러그.
  8. 과다증식성 질환(hyperproliferative diseases)를 치료하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 의한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 염의 용매 화합물 또는 프로드러그.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 질환은 암, 염증, 췌장염(pancreatitis) 또는 신장 질환(kidney disease), 피부의 비대증(benign hyperplasia), 고통(pain), 병변(restenosis), 전립샘(prostate), 맥관형성(vasculogenesis) 또는 신생혈관생성(angiogenesis)에 관련된 질환, 종양 신생혈관생성(tumor angiogenesis); 건선(psoriasis), 습진(eczema), 및 경피증(sclerodema)에서 선택된 피부 질환; 당뇨병(diabetes), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아망막증(retinopathy of prematurity), 노화 관련 황반변성(age-related macular degeneration), 혈관종(hemangioma), 신경교종(glioma), 악성 흑색종(melanoma) 및 Kaposi육종(Kaposi's sarcoma)에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 염의 용매 화합물 또는 프로드러그.
  10. 과다증식성 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 염의 용매 화합물 또는 프로드러그의 용도.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 질환은 암, 염증, 췌장염(pancreatitis) 또는 신장 질환(kidney disease), 피부의 비대증(benign hyperplasia), 고통(pain), 병변(restenosis), 전립샘(prostate), 맥관형성(vasculogenesis) 또는 신생혈관생성(angiogenesis)에 관련된 질환, 종양 신생혈관생성(tumor angiogenesis); 건선(psoriasis), 습진(eczema), 및 경피증(sclerodema)에서 선택된 피부 질환; 당뇨병(diabetes), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아망막증(retinopathy of prematurity), 노화 관련 황반변성(age-related macular degeneration), 혈관종(hemangioma), 신경교종(glioma), 악성 흑색종(melanoma) 및 Kaposi육종(Kaposi's sarcoma)에서 선택되는 용도.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 염의 용매 화합물 또는 프로드러그를 대상에 투여하는 단계를 포함하는 과다증식성 질환을 치료하기 위한 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 질환은 암, 염증, 췌장염(pancreatitis) 또는 신장 질환(kidney disease), 피부의 비대증(benign hyperplasia), 고통(pain), 병변(restenosis), 전립샘(prostate), 맥관형성(vasculogenesis) 또는 신생혈관생성(angiogenesis)에 관련된 질환, 종양 신생혈관생성(tumor angiogenesis); 건선(psoriasis), 습진(eczema), 및 경피증(sclerodema)에서 선택된 피부 질환; 당뇨병(diabetes), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아망막증(retinopathy of prematurity), 노화 관련 황반변성(age-related macular degeneration), 혈관종(hemangioma), 신경교종(glioma), 악성 흑색종(melanoma) 및 Kaposi육종(Kaposi's sarcoma)에서 선택되는 방법.
  14. a) 제1항 내지 제5항의 화합물 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 염의 용매 화합물, 프로드러그의 유효 함량; 및
    b) 기타 약제용 활성 성분의 유효 함량;을 더 포함하는 분리팩
    을 포함하는 세트(키트).
  15. 화학식 (I)의 화합물의 제조방법이고,
    여기서, X는 N이고, Y는 NH이며, 이외 모든 치환기는 제1항에서 화학식 (I)에 대해 정의된 의미를 가지며,
    화학식 (IV)의 카르복실산 에스테르는,
    Figure pct00171

    화학식 (V)의 화합물과 반응되어,
    Figure pct00172


    화학식 (VI)의 화합물을 획득하며,
    Figure pct00173

    최종적으로 화학식 (I)의 카르복실산 아미드(carboxylic amide)로 전환되는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
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