CN105315326A - 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,合成,活性和应用 - Google Patents

咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,合成,活性和应用 Download PDF

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彭师奇
赵明
王玉记
吴建辉
彭玉龙
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Abstract

本发明公开了下式的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl，公开了它的制备方法、公开了它对肿瘤细胞增殖的抑制作用，公开了它对肿瘤生长的抑制作用，还公开了它的抗炎活性。结果表明，3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl是具有抗肿瘤和抗炎双重活性的化合物，具有良好的临床应用前景。

Description

咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,合成,活性和应用
技术领域
本发明涉及3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl，涉及它的制备，涉及它对肿瘤细胞增殖的抑制作用，涉及它对肿瘤生长的抑制作用，进一步涉及它的抗炎活性。结果表明，3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl是具有抗肿瘤和抗炎双重活性的化合物。本发明属于生物医药领域。
背景技术
癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。据世界卫生组织统计，癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家。而全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。因此，开发新的高效，低毒，毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。
随着对肿瘤特性和发病本质的认识，发明人曾经公开下式代表的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)在1μmol/kg剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进一步研究发明人认识到，在3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl的6-甲酰基和AA-OBzl基之间插入NG-NO2-Arg残基，不仅可以延缓它的代谢达到提高抗肿瘤活性的目的，而且可以增加抗炎症活性。炎症是危害肿瘤患者预后的并发症。通过这种修饰，获得具有抗肿瘤，抗炎症双重活性的化合物，具有良好的临床应用前景。根据这些认识，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl。
本发明的第二个内容是提供制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl的合成方法，该方法包括：
(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；
(2)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(3)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；
(5)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸与NG-NO2-Arg-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰NG-NO2-Arg-OBzl；
(6)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-OBzl在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg；
(7)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg与L-Gly-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰NG-NO2-Arg-Gly-OBzl。
本发明的第三个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl对肿瘤细胞增殖的抑制作用。
本发明的第四个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl对荷S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。
本发明的第五个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl对ICR雄性小鼠的抗炎活性。
附图说明
图1.3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl的合成路线.i)HCHO，H2O，H2SO4，65℃；ii)MeOH，SOCl2，0℃；iii)DMF，NMM，KMnO4；iv)NaOH，H2O，0℃；v)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，DMF；vi)NaOH，H2O，0℃；vii)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，DMF。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(2)
冰浴下将15.0g(96.8mmol)L-组氨酸置于250mL圆底烧瓶中，加入50mL蒸馏水，再逐滴加入3mL浓硫酸，搅拌均匀，完全溶解后加入15mL甲醛溶液(40％)，60℃反应8小时。反应物冷却至室温，用浓氨水在冰浴下调pH至6，有大量无色沉淀析出，过滤。滤饼用水洗并干燥，得到15g(93％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)167[M+H]+。
实施例2制备6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(3)
冰浴下在500mL茄瓶里加100mL甲醇，用恒压漏斗缓慢滴加10mL二氯亚砜，1小时后加入5.0g(30mmol)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(2)，室温反应3天后，TLC显示反应完全，反应混合物减压浓缩，残留物加甲醇溶解并减压浓缩。该操作重复3次得无色泡状固体，再加乙醚抽干重复3次得无色粉末，最后用甲醇/乙醚重结晶得4.2g(55％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)181[M+H]+。
实施例3制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(4)
冰浴下在100mL茄瓶里加2g(7.9mmol)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯，加DMF使溶解。向该溶液中滴加1mL三乙胺调pH到8，分三次加入1.5g(9.4mmol)高锰酸钾。反应6小时后，TLC监测反应完毕。反应物减压浓缩至干，得到的黑色固体用1NHCl溶液溶解，冰浴下滴加2NNaOH溶液调pH到7，析出大量无色固体。该固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得0.93g(66.4％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)177[M+H]+。
实施例4制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(5)
冰浴下在100mL茄瓶里加3mLNaOH溶液(1.5N)，10min后加入0.93g(5.3mmol)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(4)，反应1小时后TLC显示反应完毕，冰浴下向反应液中滴加2NHCl溶液调pH到7，析出大量无色固体。该固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得0.56g(65％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)163[M+H]+。
实施例5制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg-OBzl(6)
称取194mg(1.2mmol)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸于100mL茄形瓶中，加入20mLDMF。在冰浴和搅拌下依次加入211mg(1.6mmol)HOBt及333mg(1.6mmol)DCC，活化30min。称取676mg(1.4mmol)Tos·NG-NO2-Arg-OBzl于25mL小三角瓶中，用DMF溶解后，用NMM调pH至7，然后将该溶液滴加至茄形瓶的反应液中，最后用NMM调反应液pH值至8。室温反应过夜，TLC显示反应完毕后，反应混合物减压浓缩至干，残留物加50mL二氯甲烷溶解，过滤除去二环己基脲(DCU)，滤液层依次用饱和NaHCO3水溶液(20mL×3)和饱和NaCl水溶液(20mL×3)各洗3遍，乙酸乙酯层用无水CaCl2干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，得到的淡黄色固体，经二氯甲烷/石油醚重结晶得200mg(37％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)454[M-H]-.Mp184-186℃.[α]D 25＝12.2(c＝0.12，甲醇).1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝13.19(s，1H)，9.04(s，2H)，8.57(s，1H)，8.52(s，1H)，8.26(s，1H)，7.44(m，5H)，5.18(m，2H)，4.63(dd，J＝5Hz，J＝15Hz，1H)，3.16(m，2H)，1.95(m，2H)，1.59(m，2H)。
实施例6制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg(7)
称取200mg(0.44mmol)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg-OBzl于100mL茄瓶中，加甲醇溶液使原料溶解，冰浴搅拌下滴加2NNaOH溶液调pH到11，冰浴下反应3小时，TLC显示反应完毕。冰浴下向反应液中滴加饱和硫酸氢钾溶液调pH到7，反应化合物减压浓缩，残留物用甲醇复溶，滤去不溶物，滤液减压浓缩，得74mg(46％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：363[M-H]-；Mp166-169℃.[α]D 25＝9.8(c＝0.19，甲醇).1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝13.14(s，1H)，8.99(s，2H)，8.65(s，2H)，8.54(s，1H)，8.53(s，1H)，8.29(m，2H)，4.60(dd，J＝5Hz，J＝15Hz，1H)，3.10(m，2H)，1.79(m，2H)，1.55(m，2H)。
实施例7制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl(8)
称取61mg(0.17mmol)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg于100mL茄形瓶中，加入20mLDMF。在冰浴和搅拌下依次加入27mg(0.2mmol)HOBt及41.3mg(0.2mmol)DCC，活化30min。称取57mg(0.17mmol)Tos.Gly-OBzl于25mL小三角瓶中，用DMF溶解后，用NMM调pH至7，然后将该溶液滴加至茄形瓶的反应液中，最后用NMM调反应液pH值至8。室温反应过夜，TLC显示反应完毕，反应混合物减压浓缩至干，残留物加20mL二氯甲烷溶解，过滤除去二环己基脲(DCU)，滤液层依次用饱和NaHCO3溶液(20mL×3)和饱和NaCl溶液(20mL×3)各洗三遍，有机层用无水CaCl2干燥，过滤、滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状物经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝7∶1)纯化得17.3mg(19.9％)无色固体。ESI-MS(m/z)：510[M-H]-；.Mp：109.4-114.6℃；[α]D 25＝9.6(c＝0.21，甲醇)；IR(KBr)：3302，2330，1743，1651，1523，1454，1388，1273，937，675；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝13.22(s，1H)，8.99(s，1H)，8.75(d，J＝9Hz，2H)，8.54(s，2H)，8.27(s，1H)，7.99(s，2H)，7.32(m，5H)，5.13(m，2H)4.65(m，1H)，3.96(m，2H)，3.17(m，2H)，1.78(m，2H)，1.55(m，2H)。
实验例1测定化合物8的细胞毒作用
1)本发明的化合物8用含0.1％DMSO的培养基配制成所需浓度。
2)实验用的肿瘤细胞为MCF-7(人乳腺癌细胞)，HL60(人早幼粒白血病细胞)，K562(人白血病慢性粒细胞)，S180(小鼠腹水瘤细胞)。
3)实验方法
MCF-7，HL-60，K562和S180细胞选用RPMI-1640培养基；培养基中含10％经灭活的胎牛血清和1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素。
贴壁细胞MCF-7和半贴壁细胞S180的培养：分别将生长状态良好，处于对数生长期的细胞以3×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL，置于37℃和5％CO2的细胞孵育箱中培养4小时，然后按预设的浓度梯度加入经灭菌处理的化合物8与含0.1％DMSO的培养基配制成的溶液，每孔25μL，对照组加入等体积的溶解样品的溶媒。继续培养48小时后，每孔加25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，置于37℃和5％CO2的细胞孵育箱中培养4小时。小心除去上清液后每孔加入100μL的DMSO，振荡约10min溶解紫色残留物(甲瓒)，立即于酶标仪上检测O.D.(吸光度)值，波长为570nm。
悬浮细胞HL60和K562的培养：分别将生长状态良好，处于对数生长期的细胞以5×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL，然后按预设的浓度梯度加入经灭菌处理的化合物8与含0.1％DMSO的培养基配制成的溶液，每孔25μL，对照组加入等体积的溶解样品的溶媒，置于37℃和5％CO2的细胞孵育箱中培养48小时后，每孔加入25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续置于条件为37℃和5％CO2的细胞孵育箱中培养4小时。2500rpm离心10min，小心吸出上清液，每孔加入100μLDMSO，振荡约10min溶解紫色残留物(甲瓒)，立即于酶标仪上检测O.D.(吸光度)值，波长为570nm。
按下式求出各个浓度下化合物8抑制肿瘤细胞增殖的活性：
细胞增殖(％)＝(化合物8组平均O.D.值/对照组平均O.D.值)×100％，实验重复3次，以细胞增殖对药物浓度作图，按作图法求出IC50(半数有效抑制浓度)值。
4)结果见表1。结果表明，化合物8抑制四种肿瘤细胞增殖的IC50均大于100μM，没有细胞毒作用。
表1化合物8的体外抗肿瘤细胞增殖活性(IC50，μM)
实验例2评价化合物8抑制肿瘤生长的活性
1)本发明的化合物8用含吐温80的生理盐水溶解，阿霉素用生理盐水溶解作为阳性对照，含吐温80的生理盐水作为阴性对照；
2)化合物8，含吐温80的生理盐水和阿霉素均为腹腔给药，化合物8的给药剂量为100nmol/kg和20nmol/kg，含吐温80的生理盐水的给药剂量为0.2mL/20g，阿霉素给药剂量为2μmol/kg，连续给药7天，共给药7次。
3)实验动物为ICR雄性小鼠(清洁级)，体重20±2g，每组12只小鼠。
4)瘤源为小鼠S180肉瘤，购自北京大学医学部动物实验中心，自行传代维持。
5)动物模型与治疗
无菌条件下抽取接种生长旺盛的S180腹水瘤瘤液，用生理盐水稀释成(1∶2)的液体充分混合，将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色，混匀后按白细胞计数方法计数，染蓝色者为死细胞，不染色者为活细胞，并按如下公式计算细胞浓度和细胞存活率。
细胞浓度＝4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数＝细胞数/mL
细胞存活率＝活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100％
将存活率大于90％的瘤液用匀浆法制备成2.0×107个/mL的细胞悬液，于鼠腋皮下接种，0.2mL/只，制造S180荷瘤小鼠。肿瘤接种24h后，治疗组小鼠每日腹腔注射化合物8，剂量为100nmol/kg和20nmol/kg。空白组小鼠每日腹腔注射0.2mL含吐温80的生理盐水。阳性对照组小鼠每日腹腔注射阿霉素，剂量为2μmol/kg。实验进行至第8天，称小鼠体重，乙醚麻醉，脱颈椎处死小鼠，然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位，剪开皮肤，暴露肿瘤，钝性剥离，称重，按如下公式计算抑瘤率：抑瘤率％＝(阴性对照组平均瘤重-化合物组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重×100％。实验数据采用t检验和方差分析，瘤重以表示。结果见表2。由表2可以看出，在100nmol/kg和20nmol/kg的剂量下，化合物8肿瘤小鼠的瘤重明显小于含吐温80的生理盐水治疗小鼠的瘤重，说明化合物8的有效剂量低达20nmol/kg。这个有效剂量比发明人曾经公开的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)的有效剂量1μmol/kg低50倍。100nmol/kg化合物8比阿霉素的有效剂量2μmol/kg低20倍。
表2化合物8对S180荷瘤小鼠肿瘤生长的影响
n＝15；生理盐水是含吐温80的生理盐水；a)与生理盐水组比p＜0.01；b)与生理盐水组比p＜0.01，与20nmol/kg8组比p＜0.05，与阿霉素组比p＞0.05。
实验例3评价化合物8的抗炎活性
1)实验方法
18-22gICR雄性小鼠随机分为空白对照组，阿司匹林阳性药组，化合物8给药组，小鼠使用前静息1天，操作间保持室内温度22℃，每组小鼠10只。一次性给药30分钟后往小白鼠的左耳外廓涂二甲苯(0.03mL)，2小时后将小鼠用乙醚麻醉之后颈椎脱臼处死。将小鼠的左，右耳剪下，用直径7mm的打孔器在两耳的相同位置，取圆形耳片，分别称重，求出两圆耳片的重量差作为肿胀度。肿胀度＝左耳圆片重量-右耳圆片重量。
2)给药方法和剂量
给药方式为灌胃给药。空白对照：含吐温80的生理盐水，给药剂量为0.2mL/20g；阳性对照：阿司匹林，给药剂量为1.11mmol/kg；化合物8的给药剂量为20nmol/kg.
3)统计方法
本实验数据统计均采用t检验和方差分析，肿胀度以表示。
4)实验结果列入表3。
结果表明，在20nmol/kg剂量下化合物8治疗小鼠的耳肿胀度明显低于含吐温80的生理盐水治疗小鼠的耳肿胀度。说明化合物8在发挥体内抗肿瘤作用的剂量下，还具有抗炎作用。
表3化合物8的体内抗炎活性评价
n＝10；生理盐水为含吐温80的生理盐水；a)与含吐温80的生理盐水组比p＜0.01。

Claims (4)

1.下式的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl。
2.权利要求1的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl的制备方法，该方法包括：
(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；
(2)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(3)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；
(5)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸与NG-NO2-Arg-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰NG-NO2-Arg-OBzl；
(6)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-OBzl在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg；
(7)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg与L-Gly-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl。
3.权利要求1的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.权利要求1的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Gly-OBzl在制备抗炎药物中的应用。
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