CN102485745B - 溶血栓寡肽及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及溶血栓寡肽及其制备方法和应用。本发明的溶血栓寡肽如以下结构所示。本发明通过动物实验评价了这些寡肽的溶血栓活性，证明了本发明的寡肽除具有优秀的溶血栓活性外，还具有自主装性能。CH3(CH2)12CO-AA-Arg-Pro-Ala-Lys。
Description
技术领域
本发明涉及寡肽，尤其涉及具有溶血栓活性的寡肽，属于生物医药领域。
背景技术
P6A(ARPAK)为纤维蛋白β链降解产物之一，具有溶血栓活性。在P6A的代谢研究中发现了代谢产物RPAK和PAK。在大鼠动静脉旁路插管溶血栓模型上，RPAK和PAK也具有溶血栓活性，且PAK的溶血栓活性比母体P6A强。按照一般的认识，多肽在体内都会迅速降解。通过PAK肽的结构修饰延缓体内降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓药物研究的重要途径。
按照一般的认识，含多肽的两亲性分子，例如脂肪醇链修饰的多肽，在适当的条件下通过分子间非共价键相互作用可发生自组装，形成纳米结构。借助纳米结构可改善多肽在体内的输送、延缓多肽在体内的降解速率和提高多肽的体内活性。
发明内容
本发明的目的在于提供具有溶血栓活性的寡肽，并通过动物实验评价这些寡肽的溶血栓活性，证明了这些寡肽除具有优秀的溶血栓活性外，还具有自主装性能。
本发明是通过以下技术方案来实现本发明的：
本发明的目的之一是提供以下三种结构的化合物：
CH3(CH2)12CO-Pro-Ala-Lys；
CH3(CH2)12CO-Arg-Pro-Ala-Lys；
CH3(CH2)12CO-AA-Arg-Pro-Ala-Lys，
其中，AA为Ala、Gly或Gln。
本发明的目的之二是提供上述结构化合物的制备方法：
(1)在二环己基碳二亚胺(DCC)存在下Boc-Pro在无水THF中与和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)缩合为Boc-Pro-Osu，在NaHCO3存在下Boc-Pro-OSu与Ala反应生成Boc-Pro-Ala；
(2)在DCC和HOBt存在下Boc-Pro-Ala在无水THF中与Lys(Z)-OBzl缩合为Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(3)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl脱去Boc生成Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(4)在DCC和HOBt存在下CH3(CH2)12CO2H在无水THF中与Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl缩合为CH3(CH2)12CO-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(5)在乙醇、Pd/C和H2存在下CH3(CH2)12CO-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl脱去保护基生成CH3(CH2)12CO-Pro-Ala-Lys；
(6)在DCC和HOBt存在下Boc-Arg(NO2)在无水THF中与上述步骤(3)所得的Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl缩合为Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(7)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl脱去Boc生成Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(8)在DCC和HOBt存在下CH3(CH2)12CO2H在无水THF中与Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl缩合为CH3(CH2)12CO-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(9)在乙醇、Pd/C和H2存在下CH3(CH2)12CO-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl脱去保护基生成CH3(CH2)12CO-Arg-Pro-Ala-Lys；
(10)在DCC和HOBt存在下Boc-AA在无水THF中与上述步骤(7)所得Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl缩合为Boc-AA-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；其中，AA为Ala、Gly或Gln的残基；
(11)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-AA-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl脱去Boc生成AA-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(12)在DCC和HOBt存在下CH3(CH2)12CO2H在无水THF中与AA-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl缩合为CH3(CH2)12CO-AA-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(13)在乙醇、Pd/C和H2存在下，CH3(CH2)12CO-AA-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl脱去保护基生成CH3(CH2)12CO-AA-Arg-Pro-Ala-Lys。
本发明的目的之三是提供一种药物组合物，该药物组合物含有治疗上有效剂量的上述三种结构化合物中的任一种，并含有一种或多种药学上可接受的赋型剂或者辅加剂。
本发明的目的之四是提供一种药物制剂，该药物制剂是将有效量的上述三种结构的化合物中的任一种与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。
本发明的寡肽以及本发明的药物组合物均可用于制备溶血栓药物。
本发明通过动物实验评价了本发明寡肽的溶血栓活性，并证明了本发明的寡肽除具有优秀的溶血栓活性外，还具有自主装性能。
附图说明
图1为本发明寡肽的合成路线；
图2为本发明化合物4形成的纳米球的透射电镜照片。
具体实施方式
在图1中，i)DCC、HOSu、NaHCO3和Ala；ii)DCC、HOBt、NMM；iii)氯化氢/乙酸乙酯溶液(4N)；iv)乙醇、Pd/C(5％)、H2(0.02Mba)。
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1Boc-Pro-Ala的制备
将1.075g(5.0mmol)Boc-Pro溶于20mL无水THF，冰浴下向溶液中加入0.637g(5mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，并使完全溶解。冰浴下，把已溶于少量无水THF的二环己基碳二亚胺(DCC)1.236g(6.0mmol)加入反应液中。室温搅拌7h，TLC(氯仿/甲醇，10∶1)监测Boc-Pro消失。滤除二环己基脲(DCU)，滤液减压浓缩除去THF。浓缩物用乙酸乙酯(EA)溶解，依次用饱和NaHCO3水溶液洗、饱和NaCl水溶液洗，然后将EA层减压浓缩至干，加入适量THF溶解。再加入已溶于少量水的Ala 0.489g(5.5mmol)，用NaHCO3固体调pH到8-9，常 温反应12h，减压浓缩除去THF，加入5mL水溶解，用饱和KHSO4水溶液调pH到2，用EA少量多次萃取，合并EA层，用饱和NaCl水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得1.41g(96％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：285[M-H]-；
实施例2Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备
将1.43g(5.0mmol)Boc-Pro-Ala溶于20mL无水THF，冰浴下往得到的溶液中加入0.675g(5mmol)N-羟基苯并三氮唑(HOBt)，并使完全溶解。10分钟后加入1.07g(6mmol)DCC得到反应液(I)。冰浴下把2.71g(5.0mmol)Lys(Z)-OBzl悬浮于20mL无水DMF中，然后加入1mL N-甲基吗啉(NMM)，调pH 9。搅拌35分钟，得到反应液(II)。冰浴下把反应液(II)加入反应液(I)先冰浴下搅拌1h再室温搅拌12h，TLC(氯仿/甲醇，10∶1)显示Lys(Z)-OBzl消失。滤除DCU，滤液除去DMF。残留物用50mL氯仿溶解。得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗、饱和NaCl水溶液洗、5％KHSO4水溶液洗和饱和NaCl水溶液洗。氯仿层用无水Na2SO4干燥、过滤、滤液减压浓缩至干得到3.09g(97％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/e)：639[M+H]+. IR(KBr)：3311，2936，2872，1679，1534，1455，1379，1248，1166.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝8.77(m，1H)，8.12(m，1H)，7.88(m，1H)，7.37(m，10H)，5.22(m，2H)，5.15(m，2H)，4.60(q，J＝4.5Hz，1H)，4.27(t，J＝6.5Hz，1H)，3.49(m，1H)，3.43(m，1H)，3.13(m，2H)，1.90(m，2H)，1.85(m，2H)，1.82(m，2H)，1.70(m，1H)，1.50(m，2H)，1.48(s，9H)，1.35(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例3Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备
将0.638g(1mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl溶解溶于10mL乙酸乙酯。冰浴下将得到的溶液中加入15mL 4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，TLC(氯仿/甲醇，1∶1)显示Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。减压浓缩除去乙酸乙酯，残留物反复加少量乙醚进行减压浓缩以除去氯化氢气体。最后加少量乙醚将残留物研磨成0.516g(96％)标题化合物，ESI-MS(m/e)：539[M+H]+.
实施例4CH3(CH2)12CO-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl(1)的制备
按照实施例2的制备方法由3.19g(5.0mmol)Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl和1g(5.0mmol)CH3(CH2)12CO2H得3.12g(85％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/e)：749[M+H]+. Mp：98-99℃.IR(KBr)：3293，2928，2852，1737，1635，1541，1454，1375，1257，750，729，698.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.33(m，10H)，5.17(m，3H)，4-5(m，4H)，3-4(m，4H)，2.33(t，J＝6.5Hz，2H)，2.19(t，J＝4.0Hz，2H)，1.90(d，J＝5.0Hz，2H)，1.50(d，J＝6.0Hz，3H)，1.29(m，22H)，0.90(t，J＝6.5Hz，3H).
实施例5CH3(CH2)12CO-Pro-Ala-Lys(2)的制备
将0.750g(1mmol)CH3(CH2)12CO-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl置于50ml茄形瓶中用乙醇溶解，加200mg Pd/C(5％)，通H2(0.02Mba)，室温搅拌至原料点消失。滤除Pd/C，滤液减压浓缩至干，残留物反复用石油醚研磨得0.436g(85％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：524.6[M+H]+. 1HNMR(300MHz，DMSO)：δ/ppm＝11.57(s，1H)，8.26(s，2H)，4.22(m，3H)，3-4(m，2H)，2.24(m，4H)，2.01(s，6H)，1.69(m，9H)，1.24(m，22H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例6Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备
按照实施例2的制备方法由1.6g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)和2.69g(5.0mmol)Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl得3.99g(95％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/e)：841[M+H]+. Mp：79-80℃.IR(KBr)：3290，2974，2975，2872，1631，1527，1454，1392，1365，1249，1165，1022，856，744，698.
实施例7Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备
按照实施例3的制备方法从0.840g(1mmol)Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl得0.732g(99％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：741[M+H]+.
实施例8CH3(CH2)12CO-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl(3)的制备
按照实施例2的制备方法由1.00g(5.0mmol)CH3(CH2)12CO2H和3.70g(5.0mmol)Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl制得3.86g(79％)标题化合物，为黄色蜡状固体。ESI-MS(m/e)：949[M+H]+. 1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ/ppm＝8.64(s，3H)，7.46(d，J＝6.3Hz，10H)，6.82(s，3H)，5.20(m，4H)，4.49(d，J＝6.9Hz，1H)，4.2(d，J＝6.9Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.17(d，J＝5.7Hz，2H)，2.19(d，J＝5.2Hz，9H)，1-2(m，35H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例9CH3(CH2)12CO-Arg-Pro-Ala-Lys(4)的制备
按照实施例5的制备方法由0.949g(1mmol)CH3(CH2)12CO-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl制得0.429g(66％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：678[M+H]+. Mp：82-83℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝12.57(s，1H)，8.14(s，3H)，7.88(m，1H)，6.63(s，2H)，4.49(m，4H)，3.60(s，2H)，2.72(m，6H)，2.04(m，6H)，1.90(m，4H)，1.50(m，9H)，1.23(m，24H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例10Boc-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备
按照实施例2的制备方法由0.945g(5.0mmol)Boc-Ala和3.70g(5.0mmol)Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl得3.82g(84％)Boc-Ala。Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：911[M+H]+. IR(KBr)：3290，2974，2975，2872，1631，1527，1454，1392，1365，1249，1165，1022，856，744，698.
实施例11Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备
按照实施例3的制备方法从0.911g(1mmol)Boc-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl得0.77g(95％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：811[M+H]+.
实施例12CH3(CH2)12CO-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl(5)的制备
按照实施例2的制备方法由1.00g(5.0mmol)CH3(CH2)12CO2H和4.05g(5.0mmol)Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl制得3.47g(70％)标题化合物，为黄色蜡状固体。ESI-MS(m/e)：1013[M+H]+. Mp：89.1-89.9℃.IR(KBr)：3292，2926，2852，1737，1635，1541，1454，1375，1257，750，729，698.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝8.14(s，4H)，7.47(m，10H)，6.63(s，3H)，4.49(m，5H)，3.60(s，4H)，2.72(m，4H)，2.04(m，5H)，1-2(m，34H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例13CH3(CH2)12CO-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys(8)的制备
按照实施例5的制备方法由0.993g(1mmol)CH3(CH2)12CO-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl制得0.612g(83％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：655[M+H]+. Mp：98-99℃.IR(KBr)：2929，2856，1645，1544，1452，1375，1253，999，721.
实施例14Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备
按照实施例2的制备方法由0.875g(5.0mmol)Boc-Gly和3.70g(5.0mmol)Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl得3.49g(78％)Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：897[M+H]+.IR(KBr)：3290，2974，2975，2872，1631，1527，1454，1392，1365，1249，1165，1022，856，744，698.
实施例15Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备
按照实施例3的制备方法，从0.897g(1mmol)Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl得0.757g(95％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：797[M+H]+.
实施例16CH3(CH2)12CO-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl(6)的制备
按照实施例2的制备方法由1.00g(5.0mmol)CH3(CH2)12CO2H和3.99g(5.0mmol)Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl制得3.18g(65％)标题化合物，为黄色蜡状固体。ESI-MS(m/e)：1006[M+H]+. Mp：88-89℃.IR(KBr)：3304，2926，2860，1737，1635，1533，1454，1375，1257，742，719，700.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝8.11(s，4H)，7.48(m，10H)，6.59(s，3H)，4.49(m，5H)，3.60(s，4H)，2.72(m，4H)，2.04(m，5H)，1-2(m，35H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例17CH3(CH2)12CO-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys(9)的制备
按照实施例5的制备方法由0.979g(1mmol)CH3(CH2)12CO-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl制得0.425g(60％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：701[M+H]+. Mp：165-167℃.IR(KBr)：3305，2924，2852，1627，1529，1448，1370，1240，725.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.14(s，1H)，8.31(s，3H)，6.5-8(s，3H)，4.59(s，1H)，4.24(m，6H)，3.55(s，2H)，2.74(m，4H)，2.47(s，4H)，2.07(m，5H)，1.89(m，4H)，1.57(m，6H)，1.47(d，J＝5.4Hz，25H)，0.87(d，J＝6.0Hz，3H).
实施例18Boc-Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备
按照实施例2的制备方法由1.23g(5.0mmol)Boc-Gln和3.70g(5.0mmol)Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl得3.66g(74％)Boc-Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：989[M+H]+. IR(KBr)：3290，2974，2975，2872，1631，1527，1454，1392，1365，1249，1165，1022，856，744，698.
实施例19Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl的制备
按照实施例3的制备方法，从0.988g(1mmol)Boc-Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl得0.799g(80％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：889[M+H]+.
实施例20CH3(CH2)12CO-Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl(7)的制备
按照实施例2的制备方法由1.00g(5.0mmol)CH3(CH2)12CO2H和4.34g(5.0mmol)Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl制得3.73g(71％)标是夏化合物，为黄色蜡状固体。ESI-MS(m/e)：1138[M+H]+. Mp：158-159℃.IR(KBr)：3280，2922，2852，1747，1627，1525，1452，1375，1259，746，715，700.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.12(s，1H)，8.36(s，5H)，6-8(s，13H)，5-6(m，4H)，4.28(m，4H)，3.55(s，2H)，2.74(m，4H)，2.47(s，4H)，2.07(m，5H)，1.89(m，4H)，1.47(d，J＝5.4Hz，31H)，0.87(d，J＝6.0Hz，3H).
实施例21CH3(CH2)12CO-Gln-Arg-Pro-Ala-Lys(10)的制备
按照实施例5的制备方法由1.05g(1mmol)CH3(CH2)12CO-Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl制得0.676g(84％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：807[M+H]+. Mp：110-114℃.IR(KBr)：3323，2926，2848，1624，1571，1436，1311，1242，1087，893，723，640.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝9.11(s，1H)，8.31(s，3H)，6.5-8(s， 3H)，4.59(s，1H)，4.24(m，6H)，3.55(s，2H)，2.74(m，4H)，2.47(s，4H)，2.07(m，5H)，1.89(m，4H)，1.57(m，6H)，1.47(d，J＝5.4Hz，25H)，0.87(d，J＝6.0Hz，3H).
实验例1化合物2，4，8-10静脉注射给药的体内溶血栓活性试验
1)评价方法
将200-220g雄性SD大鼠用20％乌拉坦溶液(6mL/kg，i.p.)进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定，分离右颈总动脉，于近心端夹动脉夹，近心端和远心端分别穿入手术线，将远心端的手术线于皮毛用止血钳夹紧，在远心端插管，松开动脉夹，放出约1mL动脉血并装在1mL的EP管中。往垂直固定的玻璃管(长15mm，内径2.5mm，外径5.0mm，管底用胶塞密封)中注入0.1ml大鼠动脉血液，往管内迅速插入一支不锈钢质料的血栓固定螺栓。该血栓固定螺旋用直径为0.2mm的不锈钢丝绕成，螺旋部分长12mm，含15个螺圈，螺圈的直径为1.0mm，托柄与螺旋相连，长7.0mm，呈问号型。血液凝固15min后，打开玻璃管底部的胶塞，用镊子固定血栓固定螺旋的托柄，从玻璃管中取出被血栓包裹的血栓固定螺旋，精确称重。
旁路插管由3段构成，中段为聚乙烯胶管，长60mm，内径3.5mm，两端为相同的聚乙烯管，长100mm，内径1mm，外径2mm，该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉)，外径1mm，另一端的外部套一段长7mm，外径3.5mm的聚乙烯管(加粗，用于插入中段的聚乙烯胶管内)。3段管的内壁均硅烷化。将血栓包裹的血栓固定螺旋放入中段聚乙烯胶管内，胶管的两端分别与两根聚乙烯的加粗端相套。用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU/kg)备用。
分离大鼠的左颈外静脉，近心端和远心端分别穿入手术线，结扎远心端，在暴露的左颈外静脉上小心地剪一斜口，将上面制备好的旁路管道的尖管由斜口插入左颈外静脉开口的近心端，同时远离旁路管中段(含精确称重的血栓固定螺旋)内血栓固定螺旋的托柄。用注射器通过另一端的尖管推入准确量的肝素生理盐水(50IU/kg)，此时注射器不撤离聚乙烯管，用止血钳夹住注射器与聚乙烯管之间的软管。在右颈总动脉的近心端用动脉夹止血，在离动脉夹不远处将右颈总动脉小心地剪一斜口。从聚乙烯管的尖部拔出注射器，将聚乙烯管的尖部插入动脉斜 口的近心端。旁路管道的两端都用4号手术缝线与动静脉固定。
用头皮针将生理盐水，尿激酶的生理盐水溶液或不同浓度化合物的生理盐水溶液通过旁路管的中段(含精确称重的血栓固定螺旋)，刺入远离血栓固定螺旋的近静脉处，打开动脉夹，使血流通过旁路管道从动脉流向静脉，此即大鼠动静脉旁路溶栓模型，缓慢将注射器中的液体注入到血液中(约6min)，使生理盐水，尿激酶或本发明的化合物通过血液循环，按静脉-心脏-动脉的顺序作用到血栓上。从开始注射时计时，1h后从旁路管道中取出血栓固定螺旋，精确称重。计算每只大鼠旁路管道中血栓固定螺旋给药前后的质量差，统计并评价化合物的体内溶栓活性。血栓减重用均值和标准差 表示。
2)给药方法和剂量
静脉注射给药；空白对照：生理盐水，给药剂量为3mL/kg；阳性对照：尿激酶，给药剂量为20000U/kg，相当于1.68mg/kg；本发明化合物的给药剂量为1.0nmol/kg.
3)评价结果
表1
表1为1.0nmol/kg化合物2、4、8-10经静脉注射给药的溶血栓活性a，其中，a)n＝10，尿激酶剂量为20000U/kg；b)与生理盐水组比，P＜0.01.
实验例2化合物2，4，8，9，10的自主装性能评价
在激光散射粒度仪上观察了25℃时水溶液和正辛醇中化合物2、4、8、9、10的粒径，浓度为1mg/mL，结果如表2所示。表2的数据表明，本发明化合物在水相和脂相中均具有自组装成为纳米球的性能。以化合物4为例，图2为化合物4的纳米球的照透射电镜照片。
表2
Claims (10)
1.以下结构的化合物，
CH3(CH2)12CO-Pro-Ala-Lys。
2.以下结构的化合物，
CH3(CH2)12CO-Arg-Pro-Ala-Lys。
3.以下结构的化合物，
CH3(CH2)12CO-AA-Arg-Pro-Ala-Lys
其中，AA为Ala、Gly或Gln的残基。
4.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在二环己基碳二亚胺存在下Boc-Pro在无水THF中与N-羟基琥珀酰亚胺缩合为Boc-Pro-Osu,在NaHCO3存在下Boc-Pro-OSu与Ala反应生成Boc-Pro-Ala；
(2)在DCC和N-羟基琥珀酰羟胺存在下Boc-Pro-Ala在无水THF中与Lys(Z)-OBzl缩合为Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(3)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl脱去Boc生成Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(4)在DCC和HOBt存在下CH3(CH2)12CO2H在无水THF中与Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl缩合为CH3(CH2)12CO-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(5)在乙醇、Pd/C和H2存在下CH3(CH2)12CO-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl脱去保护基，得到权利要求1所述化合物。
5.一种制备权利要求2所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤，
(1)在DCC和HOBt存在下Boc-Arg(NO2)在无水THF中与权利要求4中步骤(3)所得的Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl缩合为Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(2)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl脱去Boc生成Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(3)在DCC和HOBt存在下CH3(CH2)12CO2H在无水THF中与Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl缩合为CH3(CH2)12CO-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(4)在乙醇、Pd/C和H2存在下CH3(CH2)12CO-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl脱去保护基，得到权利要求2所述化合物。
6.一种制备权利要求3所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在DCC和HOBt存在下，Boc-AA在无水THF中与权利要求5中步骤(2)所得的Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl缩合为Boc-AA-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；其中，AA为Ala、Gly或Gln的残基；
(2)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-AA-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl脱去Boc生成AA-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(3)在DCC和HOBt存在下，CH3(CH2)12CO2H在无水THF中与AA-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl缩合为CH3(CH2)12CO-AA-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；
(4)在乙醇、Pd/C和H2存在下CH3(CH2)12CO-AA-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl脱去保护基，得到权利要求3所述化合物。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗上有效剂量的权利要求1-3中任一项所述的化合物，并含有一种或多种药学上可接受的赋型剂或者辅加剂。
8.一种药物制剂，其特征在于，是将有效量的权利要求1-3中任一项所述化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物制剂。
9.权利要求1-3中任一项所述化合物在制备溶血栓药物中的应用。
10.权利要求7所述的药物组合物在制备溶血栓药物中的应用。
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| 吴艳芬.基于P6A的伪肽合成及溶血栓活性研究.《北京大学医学部博士学位论文》.2003,全文. |
| 基于P6A的伪肽合成及溶血栓活性研究;吴艳芬;《北京大学医学部博士学位论文》;20031215;全文 * |
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