JPS6213A - 血栓症予防及び治療用組成物 - Google Patents
血栓症予防及び治療用組成物Info
- Publication number
- JPS6213A JPS6213A JP4694486A JP4694486A JPS6213A JP S6213 A JPS6213 A JP S6213A JP 4694486 A JP4694486 A JP 4694486A JP 4694486 A JP4694486 A JP 4694486A JP S6213 A JPS6213 A JP S6213A
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- vitamin
- ester
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ビタミンＡ又はそのエステルビタミンＣｉ有
効成分とする血栓症予防および治療用組成物に関する。
効成分とする血栓症予防および治療用組成物に関する。
脳血管疾患及び心疾患、例えば脳出血、脳血栓、脳梗塞
、心不全及び心筋硬塞は、血液凝固、線溶系の低下によ
る血栓の形成と深い係りがある。従来、これらの血栓症
の予防及び治療には、凝固系全抑制させる薬剤としてヘ
パリン、クマリン誘導体が用いられ、線溶系を抗進させ
る薬剤としてウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等の酵
素製剤が開発されているが、抗原性、発熱性、持続性が
短い等の問題がある。
、心不全及び心筋硬塞は、血液凝固、線溶系の低下によ
る血栓の形成と深い係りがある。従来、これらの血栓症
の予防及び治療には、凝固系全抑制させる薬剤としてヘ
パリン、クマリン誘導体が用いられ、線溶系を抗進させ
る薬剤としてウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等の酵
素製剤が開発されているが、抗原性、発熱性、持続性が
短い等の問題がある。
本発明者は、血栓を構成するフィブリン？浴解するグラ
スミンは、血管内皮細胞から生成するプラスミノゲン賦
活物質がグラスミノゲンに作用して生成することに着目
し、プラスミノグン賦活物質の生成を促進する物質探索
した結果、ビタミンＡ又はそのエステルビタミンＣとを
併用すると、両者の相剰作用にエリ多量のグラスミノゲ
ン賦活物質が血管内皮細胞から放出されること七見い出
し、本発明をなした。
スミンは、血管内皮細胞から生成するプラスミノゲン賦
活物質がグラスミノゲンに作用して生成することに着目
し、プラスミノグン賦活物質の生成を促進する物質探索
した結果、ビタミンＡ又はそのエステルビタミンＣとを
併用すると、両者の相剰作用にエリ多量のグラスミノゲ
ン賦活物質が血管内皮細胞から放出されること七見い出
し、本発明をなした。
ビタミンＡ（レチノール）は夜盲症等の、またビタミン
Ｃ（Ｌ−アスコルビン酸）は壊血病等の医薬として用い
られているが、血栓症の予防・治療効果については却ら
れていない。
Ｃ（Ｌ−アスコルビン酸）は壊血病等の医薬として用い
られているが、血栓症の予防・治療効果については却ら
れていない。
ビタミンＡのエステルとしては、アセテート、ラウレー
ト、ノぞルミテート、ステアレート等がアケられるが、
０１２〜ｃ、８の飽和脂肪酸とのエステルが好ましい。
ト、ノぞルミテート、ステアレート等がアケられるが、
０１２〜ｃ、８の飽和脂肪酸とのエステルが好ましい。
本発明の血栓症予防及び治療剤は、ビタミンＡ又はその
エステルビタミンＣをそれ自体又は医業上許容される担
体と配合して経口又は非経口用の製剤として投与される
。経口用製剤には、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、
液剤、乳剤、シロラグ剤が含まれる。また非経口用製剤
には、注射剤、点滴剤、座剤等が例示できる。用いうる
賦形剤としては、例えば水、エタノール、乳糖、でんぷ
ん、デキストリン、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム、
珪酸アルミニウム、酸化マグネシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、乾燥水酸化アルミニウム等が用いられる。
エステルビタミンＣをそれ自体又は医業上許容される担
体と配合して経口又は非経口用の製剤として投与される
。経口用製剤には、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、
液剤、乳剤、シロラグ剤が含まれる。また非経口用製剤
には、注射剤、点滴剤、座剤等が例示できる。用いうる
賦形剤としては、例えば水、エタノール、乳糖、でんぷ
ん、デキストリン、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム、
珪酸アルミニウム、酸化マグネシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、乾燥水酸化アルミニウム等が用いられる。
投与量は，患者の年令、病状等により異なるが、成人に
ビタミンＡとして１万〜１０万ＩＵ／日及びビタミンＣ
５０〜ｘｏｏｏ＋Ｉｖ／日が用いられる。
ビタミンＡとして１万〜１０万ＩＵ／日及びビタミンＣ
５０〜ｘｏｏｏ＋Ｉｖ／日が用いられる。
以下に本発明の試験例を示し、説明する。
試験例１
新鮮な生類動脈をと牧場から得、頚動脈を切開して内皮
細胞層上けずりとる方法で内皮細胞を得た。この血管内
皮細胞全１牛脂児血ｆｆｔ−１０チ、ストレプトマイシ
ン（５０■／、Ａ）及ヒペニシリン（５０単位／、Ａ）
ｔ−添加したイーグルの最小必須培地を入れたペトリ皿
内で３７℃で５％ＣＯ□恒温槽中で培養した。この培養
内皮細胞を、上記と同じ培地にエタノールに泪かした所
定量のビタミンＡ及びビタミン、Ｃ【添加した培地で、
ベトリ皿中で一世代培餐した。培養後、培地を除き、内
皮細胞全血清を含まないイーグルの最小必須培地で洗い
、次いで血清を含まない同じ培地で３７℃で８時間装置
して、内皮細胞から遊離されたグラスミノゲン賦活物質
七含む内皮細胞検体液ｔ−ｉＡ製し、−２０℃で保存し
た。
細胞層上けずりとる方法で内皮細胞を得た。この血管内
皮細胞全１牛脂児血ｆｆｔ−１０チ、ストレプトマイシ
ン（５０■／、Ａ）及ヒペニシリン（５０単位／、Ａ）
ｔ−添加したイーグルの最小必須培地を入れたペトリ皿
内で３７℃で５％ＣＯ□恒温槽中で培養した。この培養
内皮細胞を、上記と同じ培地にエタノールに泪かした所
定量のビタミンＡ及びビタミン、Ｃ【添加した培地で、
ベトリ皿中で一世代培餐した。培養後、培地を除き、内
皮細胞全血清を含まないイーグルの最小必須培地で洗い
、次いで血清を含まない同じ培地で３７℃で８時間装置
して、内皮細胞から遊離されたグラスミノゲン賦活物質
七含む内皮細胞検体液ｔ−ｉＡ製し、−２０℃で保存し
た。
この検体液のグラスミノゲン賦活活性を測定するための
フィブリン懸濁液は次のようにして製造した。０．１−
の３０μＭフィブリン単量体溶液１ｐ８５．３の１Ｍ臭
化ナトリウム−０，０５Ｍ酢酸緩衝液中に溶かし、フィ
ブリン塊全形成させるため、２−の１００ ？／Ａのア
ラビアゴム、３−の０．５Ｍイミダゾール緩衝ｉ（、ｐ
ｉ（７，５）及び２５艷の５ ｍＭす／酸−０，１５Ｍ
ＮａＣＬ緩衝液（ｐＨ７，５）の混合液を加えた。こ
の液ｆ ２０ ｋＨｚで３０分超音波処理して微細粒子
のフィブリン懸濁液で製造し、４℃で保存した。
フィブリン懸濁液は次のようにして製造した。０．１−
の３０μＭフィブリン単量体溶液１ｐ８５．３の１Ｍ臭
化ナトリウム−０，０５Ｍ酢酸緩衝液中に溶かし、フィ
ブリン塊全形成させるため、２−の１００ ？／Ａのア
ラビアゴム、３−の０．５Ｍイミダゾール緩衝ｉ（、ｐ
ｉ（７，５）及び２５艷の５ ｍＭす／酸−０，１５Ｍ
ＮａＣＬ緩衝液（ｐＨ７，５）の混合液を加えた。こ
の液ｆ ２０ ｋＨｚで３０分超音波処理して微細粒子
のフィブリン懸濁液で製造し、４℃で保存した。
プラスミノゲン賦活活性は次の方法により測定した。上
記により製造した７００μＬのフィブリン懸濁液と１０
０μｔ Ｏ） ０．７単位のプラスミノゲンの混液に、
前記の内皮細胞検体液２００μＬを加え、３７℃で保温
し、フィブリン懸濁液の濁度の減少を比濁計で測定した
。標準曲纏は、検体液の代りに０．００５−０．０８単
位のウロキナーゼを用いた以外は同様にして２Ｏ４濁度
が減少する嘆から作成した。検体液中のプラスミノゲン
賦活活性は、２Ｏ４濁度が減少する値上標準曲線と比較
し、１０８内皮細胞当りのウロキナーゼ換算単位で示し
た。
記により製造した７００μＬのフィブリン懸濁液と１０
０μｔ Ｏ） ０．７単位のプラスミノゲンの混液に、
前記の内皮細胞検体液２００μＬを加え、３７℃で保温
し、フィブリン懸濁液の濁度の減少を比濁計で測定した
。標準曲纏は、検体液の代りに０．００５−０．０８単
位のウロキナーゼを用いた以外は同様にして２Ｏ４濁度
が減少する嘆から作成した。検体液中のプラスミノゲン
賦活活性は、２Ｏ４濁度が減少する値上標準曲線と比較
し、１０８内皮細胞当りのウロキナーゼ換算単位で示し
た。
ビタミンＡ及びビタミンｃｔそれぞれ単独で、あるいは
同時に添加して培養した内皮細胞ｔ１８時間評置装て得
られた検体液のグラスミノゲン賦活活性は、第１表に示
すとおりである。
同時に添加して培養した内皮細胞ｔ１８時間評置装て得
られた検体液のグラスミノゲン賦活活性は、第１表に示
すとおりである。
第 １ 表
添加量（μＭ） ウロキナーゼ０
０ ０．６２．５ ０
２．５７．５ ０
５．３１０ ０ ４．
８１５ ０ ５．３０
１２．５ ０．６０ ２
５ ０．８０ ５０
１．００ １００
１．３０ １５０ １．３２．
５ ＋ ５０ ８．１７．５
＋ ５０ １０．７１０ ＋
５０ １４．８１５ ＋
５０ １３．３１０ ＋ １
２．５ １０．４１０ ＋ ２５
１４．５１０ ＋ ５０
１４．８１０ ＋１
００ １８．６１０ ＋１５０
２０．０ビタミンＡのみをその添加量を変
えて培養した場合、ビタミンＡの添加量を増加させると
プラスミノゲン賦活活性が増加し、１０μＭ以上の高濃
度では無添加の約１０倍の高レベルで一定値を示した。
０ ０．６２．５ ０
２．５７．５ ０
５．３１０ ０ ４．
８１５ ０ ５．３０
１２．５ ０．６０ ２
５ ０．８０ ５０
１．００ １００
１．３０ １５０ １．３２．
５ ＋ ５０ ８．１７．５
＋ ５０ １０．７１０ ＋
５０ １４．８１５ ＋
５０ １３．３１０ ＋ １
２．５ １０．４１０ ＋ ２５
１４．５１０ ＋ ５０
１４．８１０ ＋１
００ １８．６１０ ＋１５０
２０．０ビタミンＡのみをその添加量を変
えて培養した場合、ビタミンＡの添加量を増加させると
プラスミノゲン賦活活性が増加し、１０μＭ以上の高濃
度では無添加の約１０倍の高レベルで一定値を示した。
一方、ビタミンＣのみｔその添加量を変えて培養した場
合、ビタミンＣ約１００μＭ以上の添加により、グラス
ミノゲン賦活物質の放出量は、無添加の約２倍のレベル
で一定値を示した。
合、ビタミンＣ約１００μＭ以上の添加により、グラス
ミノゲン賦活物質の放出量は、無添加の約２倍のレベル
で一定値を示した。
しかるに、ビタミンＡ“とビタミンＣとを同時に添加し
た場合、まずビタミンＣの添加量ｉ５０μＭ４Ｃ５０μ
、ビタミンへ〇量を変えて培養した場合、ビタミンＡの
添加量全増加させるとプラスミノゲン賦活活性はそれに
伴ない増加し、ビタミンＡＩＯμＭとビタミン０５０μ
Ｍを併用した場合では、ビタミン０５０μＭのみ添加し
た場合の約１５倍、また無添加の場合の約２５倍という
非常に高い活性値を示した。
た場合、まずビタミンＣの添加量ｉ５０μＭ４Ｃ５０μ
、ビタミンへ〇量を変えて培養した場合、ビタミンＡの
添加量全増加させるとプラスミノゲン賦活活性はそれに
伴ない増加し、ビタミンＡＩＯμＭとビタミン０５０μ
Ｍを併用した場合では、ビタミン０５０μＭのみ添加し
た場合の約１５倍、また無添加の場合の約２５倍という
非常に高い活性値を示した。
また、ビタミンへの添加量１ｃ１０μＭに固定しビタ、
７ミンＣ１の量を変えて培養した場合、ビタミンＣの添
加量を増加させると、グラスミノゲン賦活活性はそれに
伴ない増加し、ビタミンＡＩＯμＭとビタミンＣ１５０
μＭｉ併用した場合では、ビタミンＡ１０μＭのみｔ添
加した場合の約４倍、また無添加の場合の約３３倍と、
グラスミノゲン賦活物質の放出量は飛躍的に増大した。
７ミンＣ１の量を変えて培養した場合、ビタミンＣの添
加量を増加させると、グラスミノゲン賦活活性はそれに
伴ない増加し、ビタミンＡＩＯμＭとビタミンＣ１５０
μＭｉ併用した場合では、ビタミンＡ１０μＭのみｔ添
加した場合の約４倍、また無添加の場合の約３３倍と、
グラスミノゲン賦活物質の放出量は飛躍的に増大した。
マタ、ビタミンＡ パルミテート１０μＭとビタミン０
１５０μＭとの併用についても同様に試験し、第２表に
示す工うにグラスミノーゲン賦活物質の放出量は大巾に
増加した。
１５０μＭとの併用についても同様に試験し、第２表に
示す工うにグラスミノーゲン賦活物質の放出量は大巾に
増加した。
第 ２ 表
上記試験例１からビタミンＡ又はそのエステルとビタミ
ンＣの併用は明らかに相剰効果を示し、グラスミノゲン
賦活物Ｊｘｔ−多量に放出することがわかる。
ンＣの併用は明らかに相剰効果を示し、グラスミノゲン
賦活物Ｊｘｔ−多量に放出することがわかる。
試験例２
ビタミンＡｌ０ＵＵＩＵ及びビタミンＣ３０１Ｙｔ含む
エタノール１％浴液１ｄｋ体重約３時の雌うさぎの耳静
脈に注射した。経時的に２−ずつの血液を耳静脈より採
り、血清中のフイプリノゲン量とフィブリン分解産物で
あるＦＤＰ量ｔ量子１ぞれ分光学的方法（Ｃ１１ｍ、
Ｃｈｅｍ、、 ２４ ＊ ３５１ ＋１９７８）及び市
販ＦＤＰキットを用いて定量した。
エタノール１％浴液１ｄｋ体重約３時の雌うさぎの耳静
脈に注射した。経時的に２−ずつの血液を耳静脈より採
り、血清中のフイプリノゲン量とフィブリン分解産物で
あるＦＤＰ量ｔ量子１ぞれ分光学的方法（Ｃ１１ｍ、
Ｃｈｅｍ、、 ２４ ＊ ３５１ ＋１９７８）及び市
販ＦＤＰキットを用いて定量した。
その結果、血中フイプリノゲン量は時間の経過と共に減
少し、一方ＦＤＰ量は逆に増加し、両者は逆の相関が成
立した。即ち、６時間後には、血中のフイブリノゲン量
は平常時から約３０チ減少し、ＦＤＰ量は平常時の１０
倍の１５μｆ／ＴｒＬｔの高い値を示した。
少し、一方ＦＤＰ量は逆に増加し、両者は逆の相関が成
立した。即ち、６時間後には、血中のフイブリノゲン量
は平常時から約３０チ減少し、ＦＤＰ量は平常時の１０
倍の１５μｆ／ＴｒＬｔの高い値を示した。
上記試験例から明らかな工うに１本発明の血栓症予防及
び治僚剤は、血管内皮細胞を刺激してプラスミノゲン賦
活物質を生産させ、これ全細胞外に放出して線溶系を活
性化することによって、血栓の形成を予防又はフィブリ
ン塊の融解を促進して治療する効果が顕著であり、従来
の酵素製剤と比べて抗原性の恐れもなく優れている。
び治僚剤は、血管内皮細胞を刺激してプラスミノゲン賦
活物質を生産させ、これ全細胞外に放出して線溶系を活
性化することによって、血栓の形成を予防又はフィブリ
ン塊の融解を促進して治療する効果が顕著であり、従来
の酵素製剤と比べて抗原性の恐れもなく優れている。
Claims (1)
- ビタミンＡ又はそのエステルとビタミンＣを有効成分と
する血栓症予防及び治療用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4698585 | 1985-03-09 | ||
| JP60-46985 | 1985-03-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6213A true JPS6213A (ja) | 1987-01-06 |
| JPH0717504B2 JPH0717504B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=12762501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4694486A Expired - Lifetime JPH0717504B2 (ja) | 1985-03-09 | 1986-03-04 | 血栓症予防及び治療用組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0717504B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5189057A (en) * | 1990-07-20 | 1993-02-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Saccharoascorbic acid derivatives |
| WO2000013659A3 (en) * | 1998-09-08 | 2000-07-27 | Cosmeticos Natural Ind Com | Process and composition for enhancing the action of vitamin a on the cellular activity of an individual, and use of vitamin c |
| EP1410798A3 (en) * | 1999-01-08 | 2004-10-13 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage |
| JP2015071568A (ja) * | 2013-10-03 | 2015-04-16 | 国立大学法人 千葉大学 | 脳循環障害の予防剤および／または治療剤 |
| CN107459553A (zh) * | 2016-06-03 | 2017-12-12 | 首都医科大学 | 左旋维c-2-氧乙酰-pak,其合成,活性和应用 |
| CN115445462A (zh) * | 2022-09-29 | 2022-12-09 | 山东博科生物产业有限公司 | 一种新冠病毒s蛋白抗原佐剂乳化物的乳化方法 |
-
1986
- 1986-03-04 JP JP4694486A patent/JPH0717504B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5189057A (en) * | 1990-07-20 | 1993-02-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Saccharoascorbic acid derivatives |
| WO2000013659A3 (en) * | 1998-09-08 | 2000-07-27 | Cosmeticos Natural Ind Com | Process and composition for enhancing the action of vitamin a on the cellular activity of an individual, and use of vitamin c |
| US6967217B1 (en) | 1998-09-08 | 2005-11-22 | Natura Cosmetico S.A. | Process and composition for enhancing the action of vitamin a on the cellular activity of an individual, and use of vitamin c |
| EP1410798A3 (en) * | 1999-01-08 | 2004-10-13 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage |
| JP2015071568A (ja) * | 2013-10-03 | 2015-04-16 | 国立大学法人 千葉大学 | 脳循環障害の予防剤および／または治療剤 |
| CN107459553A (zh) * | 2016-06-03 | 2017-12-12 | 首都医科大学 | 左旋维c-2-氧乙酰-pak,其合成,活性和应用 |
| CN107459553B (zh) * | 2016-06-03 | 2021-06-08 | 首都医科大学 | 左旋维c-2-氧乙酰-pak,其合成,活性和应用 |
| CN115445462A (zh) * | 2022-09-29 | 2022-12-09 | 山东博科生物产业有限公司 | 一种新冠病毒s蛋白抗原佐剂乳化物的乳化方法 |
| CN115445462B (zh) * | 2022-09-29 | 2024-03-15 | 山东博科生物产业有限公司 | 一种新冠病毒s蛋白抗原佐剂乳化物的乳化方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0717504B2 (ja) | 1995-03-01 |
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