CN1356338A - P6a的代谢产物的分离、合成及其在医学中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及P6A代谢产物在动物体内经代谢生成的超短肽的分离,这些超短肽的合成以及这些超短肽作为溶血栓剂的应用。经动物实验证明,本发明的小分子肽表现了比P6A更优秀的溶血栓作用。

Description

P6A的代谢产物的分离、合成及其在医学中的应用
发明领域
本发明涉及纤维蛋白降解产物P6A在动物体内经代谢生成的超短肽的分离、鉴定、合成，以及在医学中的应用，例如作为溶血栓剂的应用。
背景技术
1978年Belew等在37℃，pH8的含纤维蛋白溶解酶的体系中将人纤维蛋白孵育60分钟，使纤维蛋白降解成小分子量的多肽。用Bio Gel P-6柱层析分离，得到12种馏分。在3种可增加血管通透性的馏分中，一种被命名为P6A(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)(M.Belew，et al.，Thromb.Res.，1978，13：983)。冠内凝血酶造成的急性心肌缺血常常可以被溶栓剂缓解，1989年Mehta等考察了P6A的溶栓作用。用电刺激内皮表面产生弯曲的冠状动脉栓塞，在电刺激终止后，血栓至少稳定15分钟，然后随着给予P6A(冠内5μmol/分，20分钟)或tPA(冠内10μmol/分，20分钟)。接受P6A的12只冠脉栓塞的狗有6只重建了冠脉血流，接受tPA的10只冠脉栓塞的狗有4只重建了冠脉血流(J.Meht，et al.，Cadiovasc.Pharmacol.，1989，13(6)：803)。1990年发明人采用液相法合成了P6A(赵明等，化学通报，1990，12：29)，发现P6A具有增加冠脉流量、抑制血栓形成、抑制血管紧张素转化酶等一系列重要活性(唐朝枢等，中国循环杂志，1991，6(6)：606)。
发明内容
为了考察P6A及类似物的药代动力学性质，本发明将P6A经尾静脉注入小鼠体内，断头处死，取全血，0℃离心，得到的血浆经处理后进行LC/MS研究。在质谱中将P6A可能的各种代谢方式产生的离子编入多离子检测的采集表中。测得的结果表明，P6A在小鼠体内经代谢生成Ala-Arg-Pro-Ala、Arg-Pro-Ala-Lys、Ala-Arg-Pro、Pro-Ala-Lys四种序列。为了阐明P6A与它的代谢产物之间在溶栓作用方面的联系，本发明采用液相法合成了所述的4种寡肽，在大鼠动静脉旁路插管模型上评价了它们的溶血栓作用。结果表明，Pro-Ala-Lys是比P6A更加优秀的溶栓化合物。
因此，本发明的一个目的是提供结构式Ala-Arg-Pro-OH，Ala-Arg-Pro-Ala-OH，Arg-Pro-Ala-Lys-OH和Pro-Ala-Lys-OH的合成小分子肽。
本发明的另一个目的是提供上述小分子肽作为治疗血栓性疾病，如脑血栓、脑栓塞、冠心病、静脉血栓形成等疾病的药物的应用。
附图简述
图1是P6A在小鼠体内的代谢途径及产物。
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例
在下文中，术语“Boc”为叔丁氧羰基，“Bzl”为苄基，“Tos”为对甲苯磺酰基，“Ala”为丙氨酸，“Arg”为精氨酸，“Pro”为脯氨酸，“Lys”为赖氨酸。
实施例1
P6A代谢产物的结构测定
4mg P6A溶于0.3ml生理盐水中，得到的澄明的溶液经尾静脉缓慢地注射到体重为40g的小鼠体内，小鼠断头处死，取全血，0℃离心5分钟，分离血浆。取100μl血浆并与100μl高氯酸(1mol/l)充分混合，然后于3500rpm的转速下离心15分钟，取30μl上清液在LC/MS上进样。另取100μl高氯酸(1mol/l)充分混合，然后于3500rpm的转速下离心15分钟，取30μl上清液在LC/MS上进样作为空白对照。在质谱中将P6A所有可能的代谢途径产生的离子编入多离子检测的采集表中。检测到的离子、质量数、对应的结构，以及峰面积列入表1。
表1 LC/MS检测到的P6A的代谢产物量数
        414       343         471         315(m/z)序列      Ala-Arg-    Ala-Arg-    Arg-Pro-    Pro-Ala-
      Pro-Ala     Pro         Ala-Lys     Lys峰面积    4.02×107  9.54×106 6.92×106  2.88×106
表中列出的代谢物之间的关系，以及它们与P6A之间的关系可表示为图1。
实施例2
Ala-Arg-Pro-Ala-OH的合成
2.1 Boc-Pro-Ala-OCH3的合成
22.0mg(0.25mmol)Boc-Pro-OH溶于适量无水THF，冰浴下加入31mg(0.27mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和56mg(0.27mmol)DCC，反应混合物置于冰箱中放置24小时，滤除DCU，滤液在室温下减压浓缩，残留物用石油醚析晶，得到对应的活泼酯。
35.0mg(0.25mmol)HCl·AlaOCH3，27mg(0.27mmol)N-甲基吗啉与适量无水THF混合，然后加入上面得到的活泼酯，室温反应26小时，TLC(CHCl3∶CH3OH，19∶1)显示原料点消失。反应混合物浓缩至干，残留物用10ml乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液、饱和柠檬酸水溶液，以及饱和NaCl水溶液洗涤。分出有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液于37℃减压浓缩，得到标题化合物71.3mg(95％)。FAB-MS(m/z)：301〔M+H〕+。
2.2 HCl·Pro-Ala-OCH3的合成
75mg(0.25mmol)Boc-Pro-Ala-OCH3与适量6N无水HCl/乙酸乙酯溶液混合，室温搅拌4小时，TLC(CHCl3∶CH3OH，9∶1)显示原料点消失。反应混合物室温减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后再在室温下减压浓缩，该操作反复数次，直至除尽游离的氯化氢。残留物用无水乙醚析晶，得到的标题化合物直接用于下步反应。
2.3 Boc-Arg(Tos)-Pro-Ala-OCH3的合成
按照2.1项下的操作，只是用107mg(0.25mmol)Boc-Arg(Tos)-OH代替Boc-Pro-OH，用59.4mg(0.25mmol)HCl·Pro-Ala-OCH3代替HCl·Ala-OCH3，得到标题化合物137.5mg(90％)。FAB-MS(m/z)：611〔M+H〕+。
2.4 HCl·Arg(Tos)-Pro-Ala-OCH3的合成
按照2.2项下的操作，由133mg(0.25mmol)Boc-Arg(Tos)-Pro-Ala-OCH3制得标题化合物，直接用于下步反应。
2.5 Boc-Ala-Arg(Tos)-Pro-Ala-OCH3的合成
按照2.1项下的操作，只是用47mg(0.25mmol)Boc-Ala-OH代替Boc-Pro-OH，用137mg(0.25mmol)HCl·Arg(Tos)-Pro-Ala-OCH3代替HCl·Ala-OCH3，得到标题化合物153mg(90％)。FAB-MS(m/z)：682〔M+H〕+。
2.6 Ala-Arg-Pro-Ala-OH的合成
170.3mg(0.25mmol)Boc-Ala-Arg(Tos)-Pro-Ala-OCH3与适量1N NaOH/CH3OH溶液混合，冰浴下搅拌2小时，TLC(CHCl3∶CH3OH，9∶1)显示原料点消失。反应混合物用盐酸(2mol/l)中和至pH7，室温下减压浓缩除去甲醇，残留物再用盐酸(2mol/l)酸化至pH2，减压浓缩至干。上述产物加入1ml二甲硫醚，1ml苯甲醚，以及5ml CF3SO3H/CF3COOH(1∶4)，0℃反应2小时，减压除去溶剂，残留物用无水乙醚固化，固体物用Sephadex G 10纯化，得到91mg(88％)标题化合物。FAB-MS(m/z)：414〔M+H〕+。
实施例3
Ala-Arg-Pro-OH的合成
3.1 Boc-Arg-(Tos)-Pro-OCH3的合成
按照2.1项下的操作，用107mg Boc-Arg-(Tos)-OH代替Boc-Pro-OH，用41.4mg(0.25mmol)HCl·Pro-OCH3代替HCl·Ala-OCH3，得到119.9mg(89％)标题化合物，FAB-MS(m/z)：540〔M+H〕+。
3.2 HCl·Arg-(Tos)-Pro-OCH3的合成
按照2.2项下的操作，由135mg(0.25mmol)Boc-Arg-(Tos)-Pro-OCH3得到的标题化合物，直接用于下步反应。
3.3 Boc-Ala-Arg-(Tos)-Pro-OCH3的合成
按照2.1项下的操作，用47mg(0.25mmol)Boc-Ala-OH代替Boc-Pro-OH，用119mg(0.25mmol)HCl·Arg-(Tos)-Pro-OCH3代替HCl·Ala-OCH3，得到140mg(92％)标题化合物，FAB-MS(m/z)：611〔M+H〕+。
3.4 Ala-Arg-Pro-OH的合成
按照2.6项下的操作，由152mg(0.25mmol)Boc-Ala-Arg-(Tos)-Pro-OCH3，制得77mg(90％)标题化合物，FAB-MS(m/z)：343〔M+H〕+。
实施例4
Arg-Pro-Ala-Lys的合成
4.1 Boc-Ala-Lys(Cl2Bzl)-OCH3的合成
按照2.1项下的操作，用47mg(0.25mmol)Boc-Ala-OH代替Boc-Pro-OH，用91mg(0.25mmol)HCl·Lys(Cl2Bzl)-OCH3代替HCl·Ala-OCH3，得到120mg(96％)标题化合物，FAB-MS(m/z)：501〔M+H〕+。
4.2 HCl·Ala-Lys(Cl2Bzl)-OCH3的合成
按照2.2项下的操作，由125mg(0.25mmol)Boc-Ala-Lys(Cl2Bzl)-OCH3制得标题化合物。
4.3 Boc-Pro-Ala-Lys(Cl2Bzl)-OCH3的合成
按照2.1项下的操作，用22mg(0.25mmol)Boc-Pro-OH与109mg(0.25mmol)HCl·Ala-Lys(Cl2Bzl)-OCH3反应，得到135mg(90％)标题化合物，FAB-MS(m/z)：598〔M+H〕+。
4.4 HCl·Pro-Ala-Lys(Cl2Bzl)-OCH3的合成
按照2.2项下的操作，由150mg(0.25mmol)Boc·Pro-Ala-Lys(Cl2Bzl)-OCH3制得标题化合物。
4.5 Boc-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Cl2Bzl)-OCH3的合成
按照2.1项下的操作，用107mg(0.25mmol)Boc-Arg(Tos)-OH代替Boc-Pro-OH，用134mg(0.25mmol)HCl·Pro-Ala-Lys(Cl2Bzl)-OCH3代替HCl·Ala-OCH3，得到198mg(87％)标题化合物，FAB-MS(m/z)：908〔M+H〕+。
4.6 Arg-Pro-Ala-Lys-OH的制备
按照2.6项下的操作，由227mg(0.25mmol)Boc-Arg(Tos)-Pro-Ala-Lys(Cl2Bzl)-OCH3制得99.9mg(85％)标题化合物，FAB-MS(m/z)：471〔M+H〕+。
实施例5 Pro-Ala-Lys-OH的制备
按照2.6项下的操作，由149.6mg(0.25mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Cl2Bzl)-OCH3制得71mg(90％)标题化合物，FAB-MS(m/z)：315〔M+H〕+。
实施例6
Pro-Ala-Lys-OH和Ala-Arg-Pro-OH的溶栓活性
6.1血栓的制备
往垂直固定的玻璃管(长15mm，内径2.5mm，外径5.0mm，管底用胶塞密封)中注入0.1ml枸橼酸化的大鼠动脉血液，该血液复钙未凝。往管内迅速插入一根不锈钢质料的血栓固定螺栓。该血栓固定螺栓用直径为0.2mm的不锈钢丝绕成，螺旋部分长12mm，含15个螺圈，螺圈的直径为1.0mm，托柄与螺旋相连，长7.0mm，呈问号型。血液凝固15分钟后，打开玻璃管底部的胶塞，用镊子固定血栓固定螺旋的托柄，从玻璃管中小心地取出被血栓包裹的血栓固定螺旋，精确称重(质量范围为74-84mg)。
6.1.2旁路管道的制备
旁络管道由3段构成，中段为聚乙烯胶管，长60.0mm，内径3.5mm，两端为相同的聚乙烯管，长100.0mm，内径1.0mm，外径2.0mm，该管的一端拉紧成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉)，外径为110mm，另一端的外部套一段长7.0mm，外径3.5mm的聚乙烯管，用于插入中段的聚乙烯管内。3段管的内壁均硅烷化。将精确称重的血栓包裹的血栓固定螺栓放入中段聚乙烯管内，胶管的两端分别与刚描述过的两根聚乙烯管的套管端相连。用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU/kg体重)，备用。
6.1.3大鼠颈动静脉旁路插管模型
Wistar大鼠(雄性，250～300g)按80mg/kg剂量腹腔注射戊巴比妥钠溶液进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定后进行手术，分离气管，分离右颈总动脉和左颈外静脉。在暴露的左颈外静脉上小心地剪一斜口，将上面制备好的旁路管道的尖管由斜口插入左颈外静脉开口的近心端，同时远离旁路管中段血栓固定螺栓的托柄。用注射器通过另一端的尖管推入准确量的肝素生理盐水(50Iu/kg)，此时注射器不要撤离聚乙烯管。在右颈总动脉的近心端用动脉夹止血，在距动脉夹不远处将右颈总动脉小心地剪一斜口。从聚乙烯管的尖部拔出注射器，将聚乙烯管的尖部插入动脉斜口的近心端。旁路管道的两端都用4号手术缝线与动静脉固定。打开动脉夹，使血流通过旁路管道从动脉流向静脉。于是，构成了大鼠动静脉旁路溶栓模型。
6.1.4 Pro-Ala-Lys-OH和Ala-Arg-Pro-OH的溶栓作用
用头皮针将生理盐水(3ml/kg)、尿激酶的生理盐水溶液(2000IU/kg)、P6A的生理盐水溶液(5.4mg/kg)、Ala-Arg-Pro-OH的生理盐水溶液(3.4mg/kg)，以及Pro-Ala-Lys-OH的生理盐水溶液(3.1mg/kg)通过旁路管的中段刺人远离血栓固定螺旋的近静脉处，缓慢注入到血液中(大约6分钟)。使生理盐水(空白对照)、尿激酶(阳性对照)、P6A(母体化合物对照)、Ala-Arg-Pro-OH(代谢产物)、以及Pro-Ala-Lys-OH(代谢产物)通过血液循环，按静脉-心脏-动脉的顺序作用到血栓上。从开始注射对照液或药物溶液开始计时，1小时后从旁路管中取出血栓固定螺栓，精确称重，求出每只大鼠旁路管道中血栓固定螺栓进入旁路管道前后的质量差，统计各组动物的血栓质量差值( x±S)，并进行t检验，数据列入表2。
表2 Ala-Arg-Pro-OH和Pro-Ala-Lys-OH的溶栓作用组别            剂量(剂量/kg)     血栓减重( x±S)NS                  3ml            15.31±3.57UK                  2000Iu         24.10±3.54 1)，2)，3)P6A                 5.4mg          18.84±3.18 1)Ala-Arg-Pro-        3.4mg          18.08±2.60 1)OHPro-Ala-Lys-        3.1mg          24.63±2.44 1)，2)，3)OH
N＝12，1)与NS相比，P＜0.05；2)与NS相比，P＜0.001；3)与P6A及Ala-Arg-Pro-OH相比，P＜0.001
结果表明，Pro-Ala-Lys-OH的溶栓作用与UK相当，与母体化合物P6A比较，显示明显的优势(P＜0.001)。
6.1.5 Ala-Arg-Pro-OH的急性毒性
按10mg/kg、100mg/kg、1000mg/kg三个剂量组，每组3只小鼠，按照动物死亡情况，再选择四个剂量，每个剂量1只小鼠。根据动物死亡情况取两个或三个相邻剂量的几何平均值，求出LD50值。
Pro-Ala-Lys-OH按10mg/kg、100mg/kg以及1000mg/kg剂量，配成0.2ml生理盐水溶液，经尾静脉缓缓推注。结果为，10mg/kg和100mg/kg剂量下，全部小鼠存活，1000mg/kg剂量下小鼠全部死亡。于是，选择第二次给药剂量，140mg/kg、225mg/kg、370mg/kg以及600mg/kg，小鼠死亡率为0/1、0/1、1/1和1/1。取140mg/kg、225mg/kg和370mg/kg三个相邻剂量的平均值，LD50为226mg/kg。大剂量给药5分钟后，小鼠全身墉懒，随后四肢抽搐，呼吸急促，心跳加快，30分钟后死亡。尸解发现心脏部位出血，脑、肺、肠、胰、脾、胃、肝、肾等器官未见异常。
中剂量给药15分钟后，小鼠全身慵懒，随后四肢抽搐，呼吸急促，心跳加快，40分钟后死亡。尸解发现心脏部位出血，脑、肺、肠、胰、脾、胃、肝、肾等器官未见异常。
低剂量给药30分钟后，小鼠全身慵懒，1小时后恢复正常，尸解未见任何异常。
小剂量给药后小鼠未见明显毒性体征，饲养一周后尸解，各器官未见异常。
在所有的给药剂量下，均未发现已有溶栓药物常见的颅内出血现象。结果显示由中毒剂量求得的LD50值相当于治疗剂量的73倍，有比较理想的安全性。

Claims (10)

1、一种P6A的代谢产物的分离方法，包括将P6A经静脉注入实验动物体内，处死，取全血，离心，分离血浆，与高氯酸混合，离心，然后做LC/MS，分离出Ala-Arg-Pro、Arg-Pro-Ala-Lys、Ala-Arg-Pro、Pro-Ala-Lys四种序列。
2、一种为P6A代谢产物的合成小分子肽，其序列为Ala-Arg-Pro-OH。
3、一种为P6A代谢产物的合成小分子肽，其序列为Ala-Arg-Pro-Ala-OH。
4、一种为P6A代谢产物的合成小分子肽，其序列为Arg-Pro-Ala-Lys-OH。
5、一种为P6A代谢产物的合成小分子肽，其序列为Pro-Ala-Lys-OH。
6、一种治疗血栓性疾病，如脑血栓、脑栓塞、冠心病、静脉血栓形成等疾病的药物，其特征在于含有权利要求2的小分子肽。
7、一种治疗血栓性疾病，如脑血栓、脑栓塞、冠心病、静脉血栓形成等疾病的药物，其特征在于含有权利要求3的小分子肽。
8、一种治疗血栓性疾病，如脑血栓、脑栓塞、冠心病、静脉血栓形成等疾病的药物，其特征在于含有权利要求4的小分子肽。
9、一种治疗血栓性疾病，如脑血栓、脑栓塞、冠心病、静脉血栓形成等疾病的药物，其特征在于包括权利要求5的小分子肽。
10、权利要求2-5中任一项的小分子肽在制药中的应用。
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