JP2018525388A - 経口バイオアベイラビリティを有するペンタアザ大環状環錯体 - Google Patents
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Abstract
Description
腹腔内投与したGC4403は、臨床的に関連する放射線誘発性急性口腔粘膜炎のハムスターモデル(Murphy et al.,Clin.Can.Res.,14(13),4292(2008))及び成体マウスへの致死的全身照射(Thompson et al.,Free Radical Res.,44(5),529−40(2010))の両方において生じる放射線損傷を減弱することも報告されている。同様に、腹腔内投与した別の化合物GC4419は、ラットモデルにおいてVEGFr阻害剤誘発性肺疾患を減弱し(Tuder,et al.,,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,29,88−97(2003))、マウス癌モデルにおいて代謝拮抗薬及び有糸分裂阻害剤の抗腫瘍活性を高める(例えばWO2009/143454参照)ことが示されている。さらに、腹腔内投与した別の化合物GC4401は、敗血症性ショックの動物モデルにおいて保護効果を提供することが示されている(S.Cuzzocrea,et.al.,Crit.Care Med.,32(1),157(2004)及び膵炎(S.Cuzzocrea,et.al.,Shock,22(3),254−61(2004))。
大環状分子は、式Aに対応するペンタアザ15員環を含み、式Aはさらに置換されていてもよく、式中、
各X1は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(−X2)(−X3)(−X4)であり、
各X2は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のアルキルであり、
各X3は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−X5C(O)R13であり、式中、X5はNHもしくはOであり、R13はC1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって=Oであり、及び
各X4は独立して水素であるか、またはX3と一緒になって=Oである。
各X1は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(−X2)(−X3)(−X4)であり、
各X2は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
各X3は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−X5C(O)R13であり、式中、X5はNHもしくはOであり、R13は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって=Oであり、及び
各X4は、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって=Oである。
式Bは次の式を有し、
各X1は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(−X2)(−X3)(−X4)であり、
各X2は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
各X3は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−X5C(O)R13であり、式中、X5はNHもしくはOであり、R13は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって=Oであり、及び
各X4は、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって=Oである。
各X1は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(−X2)(−X3)(−X4)であり、
各X2は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
各X3は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−X5C(O)R13であり、式中、X5はNHもしくはOであり、R13は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって=Oであり、及び
各X4は、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって=Oである。
式中、
Mは、遷移金属(例えば、Mn2+、Mn3+、Mn4+、Mn6+、Mn7+、Fe2+、Fe3+、Fe4+、Fe6+、Ni2+、Ni3+、Cu1+、Cu2+、V2+、V3+、V4+、またはV5+)であり、
R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R6A、R6B、R7A、R7B、R8A、R8B、R9A、R9B、R10A、及びR10Bは、独立して:
(i)水素、
(ii)アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ならびにアラルキルラジカル及びアミノ酸のα−炭素(すなわち、α−アミノ酸)に付加されるラジカルからなる群から独立して選択される部分、または
(iii)−OR11、−NR11R12、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−SO2NR11R12、−N(OR11)(R12)、−P(O)(OR11)(OR12)、−P(O)(OR11)(R12)、−OP(O)(OR11)(OR12)、及びアミノ酸のα−炭素(すなわち、α−アミノ酸)に付加される置換基からなる群から独立して選択される部分であって、式中、R11及びR12は、独立して水素またはアルキルである、部分、
(iv)3〜20個の炭素環原子を有する置換もしくは非置換、飽和、部分飽和、もしくは不飽和環または複素環のメンバーであって、
(a)それぞれ付加している炭素原子と一緒になって、R1AもしくはR1B及びR2AもしくはR2B、R3AもしくはR3B及びR4AもしくはR4B、R5AもしくはR5B及びR6AもしくはR6B、R7AもしくはR7B及びR8AもしくはR8B、またはR9AもしくはR9B及びR10AもしくはR10B、
(b)それぞれ付加している炭素原子と一緒になって、R10AもしくはR10B及びR1AもしくはR1B、R2AもしくはR2B及びR3AもしくはR3B、R4AもしくはR4B及びR5AもしくはR5B、R6AもしくはR6B及びR7AもしくはR7B、またはR8AもしくはR8B及びR9AもしくはR9B、または
(c)それぞれ付加している炭素原子と一緒になって、R1A及びR1B、R2A及びR2B、R3A及びR3B、R4A及びR4B、R5A及びR5B、R6A及びR6B、R7A及びR7B、R8A及びR8B、R9A及びR9B、またはR10A及びR10B、を含むメンバー、または
(v)上記(i)〜(iv)の任意の組合せであり、
各X1は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(−X2)(−X3)(−X4)であり、
各X2は、独立して、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換アルキルであり、
各X3は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−X5C(O)R13であり、式中、X5はNHもしくはOであり、R13は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって=Oであり、
各X4は、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって=Oであり、ならびに
遷移金属Mと大環状窒素原子との結合及び遷移金属Mと軸配位子−OC(O)X1の酸素原子との結合は、配位共有結合である。
式中、
MはMn+2またはMn+3であり、
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A、及びR10Bは、独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、
W1、W2、及びW3は、独立して、ハロまたは水素であり、
各X1は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(−X2)(−X3)(−X4)であり、
各X2は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり、
各X3は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、またはプロピル、アミノ、−X5C(O)R13であり、式中、X5はNHもしくはOであり、R13は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって=Oであり、
各X4は、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって=Oであり、ならびに
マンガンと大環状窒素原子との結合及びマンガンと軸配位子−OC(O)X1の酸素原子との間の結合は、配位共有結合である。
本発明をより良く定義し、本発明の実施における当業者の指針とするために、以下の定義及び方法を提供する。特記しない限り、用語は、当業者による従来の使用法に従って理解すべきである。
本開示の態様は、同様に軸配位子を有するペンタアザ環大環状分子を含む新規遷移金属錯体であって、循環中に類似のビス−クロロ軸配位子錯体が転化するものと同じ種に転化する能力を有する新規遷移金属錯体を含む。したがって、本明細書に記載する化合物または錯体は、それらのビス−クロロ類似体と同様の治療効果を有するが、投与経路に関して大いに汎用性がある。言い換えれば、本開示の化合物は、そのビス−クロロ類似体に比べて、向上した経口バイオアベイラビリティを有し、いくつかの実施形態では、さらに、向上した腸透過性、水性及び/または油性投与製剤における溶解性、製造の容易さ、及び/または安定性の1つ以上から選択される他の有利な特性を有する。
式中、
Mは、遷移金属(例えば、Mn2+、Mn3+、Mn4+、Mn6+、Mn7+、Fe2+、Fe3+、Fe4+、Fe6+、Ni2+、Ni3+、Cu1+、Cu2+、V2+、V3+、V4+、またはV5+)であり、
R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R6A、R6B、R7A、R7B、R8A、R8B、R9A、R9B、R10A及びR10Bは、独立して:
(i)水素、
(ii)アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ならびにアラルキルラジカル及びアミノ酸のα−炭素(すなわち、α−アミノ酸)に付加したラジカルからなる群から独立して選択される部分、または
(iii)−OR11、−NR11R12、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−SO2NR11R12、−N(OR11)(R12)、−P(=O)(OR11)(OR12)、−P(=O)(OR11)(R12)、−OP(=O)(OR11)(OR12)、ならびにアミノ酸のα−炭素(すなわち、α−アミノ酸)に付加した置換基からなる群から独立して選択される部分であって、式中、R11及びR12は独立して水素またはアルキルである、部分、
(iv)3〜20個の炭素環原子を含む置換または非置換の飽和、部分飽和、または不飽和の環または複素環のメンバーであって、
(a)それぞれ結合している炭素原子と一緒になって、R1AもしくはR1B及びR2AもしくはR2B、R3AもしくはR3B及びR4AもしくはR4B、R5AもしくはR5B及びR6AもしくはR6B、R7AもしくはR7B及びR8AもしくはR8B、またはR9AもしくはR9B及びR10AもしくはR10B、
(b)それぞれ結合している炭素原子と一緒になって、R10AもしくはR10B及びR1AもしくはR1B、R2AもしくはR2B及びR3AもしくはR3B、R4AもしくはR4B及びR5AもしくはR5B、R6AもしくはR6B及びR7AもしくはR7B、またはR8AもしくはR8B及びR9AもしくはR9B、または
(c)それぞれ結合している炭素原子と一緒になって、R1A及びR1B、R2A及びR2B、R3A及びR3B、R4A及びR4B、R5A及びR5B、R6A及びR6B、R7A及びR7B、R8A及びR8B、R9A及びR9B、またはR10A及びR10B、を含むメンバー、または
(v)上記(i)〜(iv)の任意の組合せ、であり、
各X1は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(−X2)(−X3)(−X4)であり、
各X2は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
各X3は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−X5C(=O)R13であり、式中、X5はNHもしくはOであり、R13はC1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって(=O)であり、
各X4は、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって(=O)であり、ならびに
遷移金属Mと大環状窒素原子との結合及び遷移金属Mと軸配位子−OC(=O)X1の酸素原子との結合は、配位共有結合である。
実施形態(IA)
実施形態(IA)では、式(I)のペンタアザ大環状環錯体は、式(IA)に相当する:
式中、
Mは、遷移金属(例えば、Mn2+、Mn3+、Mn4+、Mn6+、Mn7+、Fe2+、Fe3+、Fe4+、Fe6+、Ni2+、Ni3+、Cu1+、Cu2+、V2+、V3+、V4+、またはV5+)であり、
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A、及びR10Bは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または、以下からなる群から独立して選択される部分であり:−OR11、−NR11R12、−COR11、−CO2R11、
−C(=O)NR11R12、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−SO2NR11R12、
−N(OR11)(R12)、
−P(=O)(OR11)(OR12)、−P(=O)(OR11)(R12)、及びOP(=O)(OR11)(OR12)、式中、R11及びR12は、独立して、水素またはアルキルであり、
Uは、大環状分子の隣接炭素原子と一緒になって、3〜20個の環炭素原子を有する縮合置換または非置換、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し、
Vは、大環状分子の隣接炭素原子と一緒になって、3〜20個の環炭素原子を有する縮合置換または非置換、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し、
Wは、大環状分子の窒素及びそれに結合している大環状分子の炭素原子と一緒になって、2〜20個の環炭素原子を有する芳香族または脂環式、置換または非置換、飽和、部分飽和または不飽和含窒素縮合複素環を形成し、但し、Wが縮合芳香族複素環である場合、複素環及び大環状分子の両方の一部である窒素に結合した水素、ならびに複素環及び大環状環の両方の一部である炭素原子に結合したR5及びR6は存在せず、式中、
各X1は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(−X2)(−X3)(−X4)であり、
各X2は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたはアルキルであり、
各X3は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、−X5C(=O)R13であり、式中、X5は、NHもしくはOであり、R13は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって(=O)であり、
各X4は、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって(=O)であり、ならびに
遷移金属Mと大環状窒素原子との結合、及び遷移金属Mと軸配位子−OC(=O)X1の酸素原子との結合は、配位共有結合である。
実施形態(IB)において、式(I)のペンタアザ大環状環錯体は、式(IB)に対応し:
式中、
Mは、Fe+2、Fe+3、Mn+2、またはMn+3であり、
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A、及びR10Bは、上記実施形態(IA)に関連して定義され、
W1、W2、及びW3は、独立して、ハロ、水素、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、エーテル、チオエーテル、またはニトロであり、
各X1は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(−X2)(−X3)(−X4)であり、
各X2は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり、
各X3は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−X5C(=O)R13であり、式中、X5はNHもしくはOであり、R13は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14はC1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって(=O)であり、
各X4は、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって(=O)であり、ならびに
遷移金属Mと大環状窒素原子との間の結合、及び遷移金属Mと軸配位子−OC(=O)X1の酸素原子との間の結合は、配位共有結合である。
実施形態(IC)において、式(I)のペンタアザ大環状環錯体は、式(ICR)または(ICS)に対応し:
式中、
Mは、Fe+2、Fe+3、Mn+2、またはMn+3であり、
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A、及びR10Bは、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、
W1、W2、及びW3は、独立して、ハロまたは水素であり、
各X1は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(−X2)(−X3)(−X4)であり、
各X2は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり、
各X3は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−X5C(=O)R13であり、式中、X5はNHまたはOであり、R13は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって(=O)であり、
各X4は、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって(=O)であり、ならびに
遷移金属Mと大環状窒素原子との間の結合、及び遷移金属Mと軸配位子−OC(O)X1の酸素原子との間の結合は、配位共有結合である。
実施形態(ID)において、式(I)のペンタアザ大環状環錯体は、式(IDR)または(IDS)に対応する:
式中、
Mは、Mn+2またはMn+3であり、
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A、及びR10Bは、独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、
W1、W2、及びW3は、独立して、ハロまたは水素であり、
各X1は、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(−X2)(−X3)(−X4)であり、
各X2は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり、
各X3は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−X5C(=O)R13であり、式中、X5はNHまたはOであり、R13は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14は、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって(=O)であり、
各X4は、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって(=O)であり、ならびに
遷移金属M(Mn+2またはMn+3)と大環状窒素原子との間の結合、及び遷移金属Mと軸配位子−OC(=O)X1の酸素原子との間の結合は、配位共有結合である。
上記のように、本開示の第二の態様は、本明細書に記載の化合物を、通常、薬学的に許容可能な担体または賦形剤とともに、場合により別の薬学的に活性な化合物(複数可)と組み合わせて含む単位用量製剤及び医薬組成物に関する。医薬組成物は、式(I)に対応するペンタアザ大環状環錯体(またはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば実施例の表Iに記載の化合物のいずれか)を含み、通常、医薬剤形として、場合により薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて製剤化する。一実施形態では、例えば、医薬組成物は、式(I)の化合物(もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば実施例の節の表Iに記載の化合物のいずれか)と、許容可能な担体または賦形剤を含む。本開示による単位用量製剤及び医薬組成物は、例えば、様々な心臓血管障害、脳血管障害、皮膚疾患、線維性疾患、胃腸障害、免疫疾患、炎症性障害、代謝障害、神経障害、眼科障害、肺障害、感染症、組織の損傷、及びそれらの組合せの治療に使用してもよい。特定の疾患及び病態として、線維症、炎症性疾患及び病態(例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、COPD、膵炎などを含む)、皮膚炎、乾癬などが挙げられ、以下でさらに詳細に検討するように、癌の治療または他の放射線曝露に起因する損傷から組織を保護するために使用してもよい。
上記のように、第三の態様において、式(I)に関して記載する化合物(もしくはそのいずれかの実施形態または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Iに記載の任意の化合物及び/または製剤)を、組織損傷及び/または一連の疾患及び病態を治療するために使用することができる。本明細書に記載の疾患及び病態(損傷組織を含む)を治療することは、一般的に、疾患または病態の病理または症候を経験しているかまたは示す患者において疾患を阻害する(すなわち、病理及び/または症候のさらなる進行を阻止する)だけでなく、疾患または病態の病理または症候を経験しているかまたは示している患者の疾患または病態を改善する(すなわち、病理及び/または症候を逆転させる)ことを含み得る。本明細書に記載の疾患または病態、例えば放射線療法または化学療法の投与、または放射線への曝露から生じる組織損傷に関して、ヒト患者を治療することは、疾患または病態の病理または症候を必ずしも経験するかまたは呈していない患者におけるそのような損傷の阻害または予防にもなる。
本開示の第三の態様の一実施形態によれば、治療を必要とする対象に送達する癌治療(例えば、放射線療法または化学療法)から生じる組織損傷の治療方法を本明細書に記載する。別の実施形態によれば、放射線への曝露から生じる組織損傷についてのヒト患者の治療方法を本明細書に記載する。したがって、例えば様々な実施形態において、様々な実施形態における放射線への曝露は、偶発的な放射線被曝、意図しない放射線被曝、または意図的な被曝であってもよい。上記のように、本明細書に記載する組織損傷の治療は、阻害(すなわち、予防)と、発生または活性に起因し得る任意の組織損傷の改善の両方を含み得る。一般的に、本方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)に対応する化合物(もしくはそのいずれかの実施形態または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Iに記載の任意の化合物及び/または製剤)の治療有効量を、対象に投与することを含む。
本開示の第三の態様の別の実施形態によれば、スーパーオキシドによって調節する一定範囲の疾患及び病態の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を本明細書に記載する。上記のように、本明細書に記載の疾患及び病態の治療は、そのような疾患または病態の阻害(すなわち、予防)及び改善を含み得る。一般的に、本方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)に対応する化合物(例えば、式(I)に対応するもの(もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Iに記載の任意の化合物及び/または製剤)の治療有効量を対象に投与することを含む。
通常、経口投与用に適合させた本明細書に記載の化合物(または化合物を含む医薬組成物)(例えば、式(I)に対応するもの(もしくはその実施形態のいずれか、または本明細書に記載の他の化合物、例えば、実施例の節の表Iに記載の任意の化合物及び/または製剤))を、対象(例えば、ヒト及び他の哺乳類)に投与することができ、驚くべきことに、経口投与する場合、本開示の化合物は、他の類似体、例えばそれらのビス−クロロ類似体よりもバイオアベイラビリティが有意に高い。したがって、利点として、本開示の化合物は、経口、非経口(例えば、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、眼窩内、関節内、脊髄内、腹腔内、または胸骨内)、局所(経鼻、経皮、頬側、眼部)、膀胱内、髄腔内、経腸、肺内、リンパ内、体腔内、膣内、経直腸、経尿道、皮内、眼内、経耳、乳腺内、同所性、気管内、病巣内、経皮、経内視鏡、経粘膜、舌下及び腸内投与を含むが必ずしもこれらに限定されないより広範な投与経路を提供する。一実施形態では、化合物を経口投与によって患者に導入する。別の実施形態では、化合物を、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、動脈内、及び皮内注射を含む注射によって患者に導入する。追加的または代替的に、本明細書に記載の化合物(または化合物を含む医薬組成物)を対象に、局所的に(皮膚へ塗布するパッチ(例えば、経皮パッチ)、散剤、ローション剤、軟膏剤、もしくは滴剤によって)、経口もしくは経鼻噴霧剤として、口腔へ、または吸入によって、投与することができる。本明細書に記載の化合物(または化合物を含む医薬組成物)は、ヒト及び他の哺乳類に対し、直腸内または膣内に投与することもできる。一実施形態では、化合物(または化合物を含む医薬組成物もしくは単位用量製剤)を対象に経口投与する。別の実施形態では、化合物(または化合物を含む医薬組成物もしくは単位用量製剤)を、非経口的に対象に投与する。非経口投与は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下及び関節内を含む投与様式を指すことが一般的に理解されるであろう。
上記のように、上記の方法及び化合物を含む医薬組成物は、1つ以上の薬学的に活性な薬剤または成分の投与をさらに含み得る。本明細書に記載の化合物は、単独の活性な医薬品として投与することができるが、本発明の1つ以上の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組合せとして投与する場合、治療剤は、同時にまたは異なる時間(例えば、1時間もしくは数時間または数日後)に連続して投与する別個の組成物として製剤化可能であるか、または治療剤を単一の組成物として与えることができる。したがって、本開示は、合剤の有益な効果を提供するレジメンにおいて、これらの活性剤を固定的な比率で有する単一のカプセル中に、または各薬剤用の複数の別々のカプセル中に存在する各薬剤を逐次的に投与することを包含することを意図しており、同様に、これらの薬剤を実質的に同時の様式で同時に投与することを包含することも意図している。
本明細書に記載の治療用途で使用するために、キット及び製造品も記載する。このようなキットは、バイアル、チューブなどの1つ以上の容器を収容するように区画されたキャリア、パッケージ、または容器を含むことができ、それぞれの容器(複数可)は、本明細書に記載の方法において使用する別個の要素の1つを含む(例えば、式(I)に対応する化合物(もしくは本明細書に記載のその実施形態のいずれか)、薬学的に許容可能な担体、または追加的な薬学的に活性な薬剤もしくは化合物などを単独で、または併用して)。適切な容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。
序論
製剤化したプロドラッグをミニブタ被験体の十二指腸に直接的に注射(十二指腸内すなわちid投与)することによって、化合物を経口バイオアベイラビリティに関してスクリーニングし、したがって胃の酸性環境をバイパスし、それにより、胃の酸性環境内での試験薬剤の変化により生じる可能性のある誤った経口バイオアベイラビリティの結果を排除した。
雄Gottingenミニブタ(4〜5か月齢、9〜12kg体重)をMarshall BioResourcesから購入し、Xenometricsに収容した。順応させるために少なくとも14日後に、適切な麻酔を用いて腹部外科手術によって各動物の十二指腸内(id)にカニューレを埋設した。遠位端は、再利用可能なアクセス可能なハブで外面化した(以下の外科的詳細を参照)。少なくとも2週間の回復期間の間、ミニブタを毎日処理して、試験手順、すなわちid投与及び採血に順応させた。各実験について、各ミニブタに、賦形剤ビヒクル中に溶解または懸濁した試験薬剤を与えた。ミニブタに投与するために、拘束する必要はなかった。すべての投与実験は絶食動物で実施した。投与の16時間前にミニブタへの給餌を止めた。ミニブタは水を自由に利用することができた。投与の6時間後に、投与したミニブタに食物へのアクセスを許可した。idカニューレを介したボーラス注射(約1分)として、0.1mL/kgビヒクル(例えば、ミニブタ15kgでは1.5mL)中、10mg/kgの親薬剤の用量で試験化合物を投与した。投与した試験薬剤の実際の合計量は、プロドラッグの製剤重量によって様々に異なっていた。同量の賦形剤ビヒクルを用いて、試験化合物を投与した後にカニューレを洗い流した。およそ6時間後、トウモロコシ油を用いてカニューレを洗い流した。投与のおよそ24時間後、カテーテルを滅菌生理食塩水で洗い流し、キャップした。以下の時点、すなわち、注射の0.25、0.5、1、2、4、8、24及び48時間後、皮膚表面をエタノールで拭き取った後、2mLの血液試料を前大静脈穿刺(4mLのヘパリンナトリウムVacutainer、20g 1.5インチ針)により収集した。ミニブタを、血液試料を採取するために、麻酔なしで、横臥位でスリングに配置した。ミニブタは、実験のために7日間に1回を超えて使用することはなかった。血液試料を、血漿処理するまで氷上に保持した。血液試料を4℃、1200×gで10分間遠心分離し、血漿試料を96ウェルプレートチューブに移し、キャップし、血漿中の薬剤濃度を測定するために使用する分析実験室へドライアイスで出荷するまで、−20℃で保管した。50ng/mL〜20,000ng/mLの間で線形であることが確認されているHPLC/MS/MS法を用いて、血漿中の親マンガンペンタアザ大環状環錯体の濃度(軸配位子の組成に依存しない)を測定した。
動物の準備
ブタを手術前に一晩絶食させ、付随する治療及び投薬チャートのスケジュールに従って前投薬及び誘導する。気管内チューブを挿入し、酸素中でイソフルランを精密気化器及び再呼吸麻酔回路を介して送達して全身麻酔を維持する。およそ100mL/時のLRS(乳酸リンガー溶液)を、手術中に末梢カテーテルを介して投与する。手術は指定の手術室で実施し、手術手順の全体にわたって無菌技術を実施する。
右背側胸郭上の領域を剃毛し、クロルヘキシジンスクラブ及び溶液で手術準備する。
腹部上の領域を剃毛し、クロルヘキシジンスクラブ及び溶液で手術準備する。
無菌技術を使用してポートにアクセスする。必要に応じてポート上の毛を切り取る。ヒューバー針を介してポートにアクセスする前に、少なくとも3回の、クロルヘキシジンスクラブ及び溶液の交互スクラブを適用する。投薬後に生理食塩水または滅菌水などの適切な洗浄溶液で、十二指腸のポートを洗い流す。
投与製剤の調製
投与溶液を調製するために使用する油は、市販の供給元から供給されるものを使用した。Capmul MCM(NF)は、カプリル酸/カプリン酸のモノ/ジグリセリドの混合物であり、ABITEC Corporation、ジェーンズビル、ウィスコンシンから取得した。Miglyol 812Nは、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドの混合物であり、Cremer Oleo Division、イートンタウン、ニュージャージーから取得した。Labrafil M2125 CS(NF)は、化学的にリノレオイルポリオキシル−6グリセリドNFであると定義されており、Gattefosse、SAINT−PRIEST Cedex、フランスから取得した。Peceolは、化学的にモノグリセリド モノオレイン酸グリセリルNFであると定義されており、Gattefosse、SAINT−PRIEST Cedex、フランスから取得した。Maisine35−1は、化学的にモノグリセリド モノリノール酸グリセリル(NF)であると定義され、Gattefosse、SAINT−PRIEST Cedex、フランスから取得した。Labrasol(NF)は、化学的にカプリロカプロイルポリオキシル−8グリセリドNFであると定義され、Gattefosse、SAINT−PRIEST Cedex、フランスから取得した。Labrafil M 1944 CSは、化学的にオレオイルポリオキシル−6グリセリド(NF)と定義されており、Gattefosse、SAINT−PRIEST Cedex、フランスから入手可能である。投与溶液はすべて、4箇所の分析天秤を用いて各製剤のすべての成分を秤量することによって調製し、それによって、それぞれの製剤に、10重量%の試験薬剤原薬、及び90重量%のその製剤に使用する油を含有させた。
血漿中の親Mn(II)大環状環配位子構造を定量するために使用する生物分析法は、MS/MS検出によるHPLCを利用し、モノカチオン性[モノホルマトMn(ペンタアザ大環状分子)]+錯体の存在をモニタリングする。すべての生物分析試料の測定は、ABC法番号81201−MI−02としてABCで検証されたGaleraの生物分析法を利用して、ABC研究室において実施し、これは、Slomczynskaらの米国特許第8,444,856号に記載されている方法と同様であり、前記文献はその全体を参照として本明細書に援用する。
本明細書中に開示する化合物を合成するために使用するすべての試薬は、Sigma−Aldrichから購入し、特に断りのない限り、さらなる精製を行わずに使用した。すべての元素分析は、ノックスビル、テネシーのGalbraith Laboratories,Inc.によって実施し、報告した。
同じ親Mn(II)ペンタアザ大環状環ジクロロ錯体(GC4419、GC4403、GC4444及びGC4401)を、一般的な合成スキームを用いる他の軸配位子結合誘導体の合成のための出発物質前駆体として使用し、そこにおいて、過剰の陰イオンの塩を用いてクロロ配位子を置換し、それにより新規化合物を生成する。
マンガン(II)ビス−アセタト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビスアセタト(GC4419)]の合成。GC4701
マンガン(II)ビス−オクタノアト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−オクタノアト(GC4419)]の合成。GC4710
マンガン(II)ビス−ピバロアト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−ピバロアト(GC4419)]の合成。GC4709
マンガン(II)ビス−シクロヘキサンブチラト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロ−ヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−シクロヘキサンブチラト(GC4419)]の合成。GC4707。
マンガン(II)ビス−ドデカノアト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−ドデカノアト(GC4419)]の合成。GC4708。
マンガン(II)ビス−フェニルアセタト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロ−ヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−フェニルアセタト(GC4419)]の合成。GC4718。
マンガン(II)ビス−フェニルグリオキサロト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−フェニルグリオキシラト(GC4419)]の合成。GC4719。
マンガン(II)ビス−プロピオナト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザ−シクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−プロピオナト(GC4419)]の合成。GC4711。
マンガン(II)ビス−L−フェニルグリシナト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロ−ヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−(L)−フェニルグリシナト(GC4419)]の合成。GC4702
マンガン(II)ビス−ラセミ−フェニルグリシナト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−(rac)−フェニルグリシナト(GC4419)]の合成。GC4720
マンガン(II)ビス−L−フェニルアラニナト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロ−ヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−(L)−フェニルアラニナト(GC4419)]の合成。GC4704。
マンガン(II)ビス−ラセミ−2−フェニルプロピオナト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−(rac)−2−フェニルプロピオナト(GC4419)]の合成。GC4705
マンガン(II)ビス−ラセミ−フェニルグリシナト[2S,21S−ジメチル(4aR,13aR,17aR,21aR)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−(rac)−フェニルグリシナト(GC4401)]の合成。GC4715。
マンガン(II)ビス−ラセミ−フェニルグリシナト[6R−メチル(4aR,13aR,17aR,21aR)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス(rac)2−フェニルグリシナト(GC4444)]の合成。GC4716。
マンガン(II)ビス−ラセミ−フェニルグリシナト[(4aR,13aR,17aR,21aR)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−(rac)−2−フェニルグリシナト(GC4403)]の合成。GC4717。
マンガン(II)ビス−n−ブチラト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−n−ブチラト(GC4419)]の合成。GC4713。
マンガン(II)ビス−ベンゾアト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−ベンゾアト(GC4419)]の合成:GC4712。
マンガン(II)ビス−L−ラクタト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−L−ラクタト(GC4419)]の合成:GC4714。
マンガン(II)ビス−rac−マンデラト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−rac−マンデラト(GC4419)]の合成:GC4706。
GC4706
マンガン(II)ビス−L−バリナト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロ−ヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−(L)−バリナト(GC4419)]の合成:GC4746。
分子量=644.76
GC4746
マンガン(II)ビス−プロピオナト[6R−メチル(4aR,13aR,17aR,21aR)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−プロピオナト(GC4444)]の合成:GC4747。
C28H47MnN4O4
GC4747
マンガン(II)ビス−プロピオナト[(4aR,13aR,17aR,21aR)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−プロピオナト(GC4403)]の合成:GC4748。
分子量=558.63
GC4748
マンガン(II)ビス−ピルバト[(4aS,13aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビスピルバト(GC4419)]の合成:GC4749
マンガン(II)ビス−L−アラニナト[(4aS,13aS,17aS,21aS)−1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a−エイコサヒドロ−11,7−ニトリロ−7H−ジベンゾ[b,h][1,4,7,10]テトラアザシクロヘプタデシン−κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]−,[ビス−L−アラニナト(GC4419)]の合成:GC4750
以下の表Iには、様々なMn(II)ペンタアザ大環状環錯体の様々な軸配位子誘導体を用いた様々な純粋な単一基油製剤のミニブタのid投与によるバイオアベイラビリティデータが要約されている。各例において、試験薬剤化合物の濃度は、全製剤の10重量%であった。
表I
[参考文献]
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4. 米国特許第8,444,856号
5. Aston,K.,Rath,N.,Naik,A.,Slomczynska,U.,Schall,O.F.,Riley,D.P.,“Computer−Aided Design(CAD)of Mn(II)Complexes:Superoxide Dismutase Mimetics with Catalytic Activity Exceeding the Native Enzyme”,Inorg.Chem.,40,1779−89(2001).
Claims (38)
- 式(I)のペンタアザ大環状環錯体であって:
式中、
Mが、遷移金属(例えば、Mn2+、Mn3+、Mn4+、Mn6+、Mn7+、Fe2+、Fe3+、Fe4+、Fe6+、Ni2+、Ni3+、Cu1+、Cu2+、V2+、V3+、V4+、またはV5+)であり、
R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R6A、R6B、R7A、R7B、R8A、R8B、R9A、R9B、R10A、及びR10Bが、独立して:
(i)水素、
(ii)アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ならびにアラルキルラジカル及びアミノ酸のα−炭素(すなわち、α−アミノ酸)に付加されるラジカルからなる群から独立して選択される部分、または
(iii)−OR11、−NR11R12、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−SO2NR11R12、−N(OR11)(R12)、−P(O)(OR11)(OR12)、−P(O)(OR11)(R12)、−OP(O)(OR11)(OR12)、及びアミノ酸のα−炭素(すなわち、α−アミノ酸)に付加される置換基からなる群から独立して選択される部分であって、式中、R11及びR12が独立して水素またはアルキルである、前記部分、
(iv)3〜20個の炭素環原子を有する置換もしくは非置換、飽和、部分飽和、もしくは不飽和環または複素環のメンバーであって、
(a)それぞれ付加している炭素原子と一緒になって、R1AもしくはR1B及びR2AもしくはR2B、R3AもしくはR3B及びR4AもしくはR4B、R5AもしくはR5B及びR6AもしくはR6B、R7AもしくはR7B及びR8AもしくはR8B、またはR9AもしくはR9B及びR10AもしくはR10B、
(b)それぞれ付加している炭素原子と一緒になって、R10AもしくはR10B及びR1AもしくはR1B、R2AもしくはR2B及びR3AもしくはR3B、R4AもしくはR4B及びR5AもしくはR5B、R6AもしくはR6B及びR7AもしくはR7B、またはR8AもしくはR8B及びR9AもしくはR9B、または
(c)それぞれ付加している炭素原子と一緒になって、R1A及びR1B、R2A及びR2B、R3A及びR3B、R4A及びR4B、R5A及びR5B、R6A及びR6B、R7A及びR7B、R8A及びR8B、R9A及びR9B、またはR10A及びR10Bを含む前記メンバー、または
(v)上記(i)〜(iv)の任意の組合せであり、
各X1が、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(−X2)(−X3)(−X4)であり、
各X2が、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり、
各X3が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−X5C(=O)R13であり、式中、X5がNHもしくはOであり、R13がC1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14が、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって(=O)であり、
各X4が、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって(=O)であり、ならびに
前記遷移金属Mと大環状窒素原子との結合及び前記遷移金属Mと軸配位子−OC(O)X1の酸素原子との結合が、配位共有結合である、前記錯体。 - 式(IA)のペンタアザ大環状環錯体であって:
式中、
Mが、遷移金属(例えば、Mn2+、Mn3+、Mn4+、Mn6+、Mn7+、Fe2+、Fe3+、Fe4+、Fe6+、Ni2+、Ni3+、Cu1+、Cu2+、V2+、V3+、V4+、またはV5+)であり、
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A、及びR10Bが、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または、−OR11、−NR11R12、−COR11、−CO2R11、−C(=O)NR11R12、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−SO2NR11R12、−N(OR11)(R12)、−P(=O)(OR11)(OR12)、−P(=O)(OR11)(R12)、及び−OP(=O)(OR11)(OR12)からなる群から独立して選択される部分であり、
式中、R11及びR12が独立して水素またはアルキルであり、
Uが、大環状分子の隣接炭素原子と一緒になって、3〜20個の環炭素原子を有する縮合置換または非置換、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し、
Vが、大環状分子の隣接炭素原子と一緒になって、3〜20個の環炭素原子を有する縮合置換または非置換、飽和、部分飽和または不飽和の、環または複素環を形成し、
Wが、大環状分子の窒素及びそれに結合している大環状分子の炭素原子と一緒になって、2〜20個の環炭素原子を有する芳香族または脂環式、置換または非置換、飽和、部分飽和または不飽和含窒素縮合複素環を形成し、但し、Wが縮合芳香族複素環である場合、複素環及び大環状分子の両方の一部である窒素に結合した水素、ならびに複素環及び大環状環の両方の一部である炭素原子に結合したR5及びR6は存在せず、式中、
各X1が、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(−X2)(−X3)(−X4)であり、
各X2が、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり、
各X3が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−X5C(=O)R13であり、式中、X5が、NHもしくはOであり、R13が、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14が、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって(=O)であり、
各X4が、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって(=O)であり、ならびに
前記遷移金属Mと大環状窒素原子との結合、及び前記遷移金属Mと軸配位子−OC(O)X1の酸素原子との結合が、配位共有結合である、前記錯体。 - 式(IB)のペンタアザ大環状環錯体であって:
式中、
Mが、Fe+2、Fe+3、Mn+2、またはMn+3であり、
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A、及びR10Bが、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または、−OR11、−NR11R12、−COR11、−CO2R11、−C(=O)NR11R12、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−SO2NR11R12、−N(OR11)(R12)、−P(=O)(OR11)(OR12)、−P(=O)(OR11)(R12)、及び−OP(=O)(OR11)(OR12)からなる群から独立して選択される部分であり、
式中、R11及びR12が、独立して、水素またはアルキルであり、
W1、W2、及びW3が、独立して、ハロ、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、エーテル、チオエーテル、またはニトロであり、
各X1が、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(−X2)(−X3)(−X4)であり、
各X2が、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり、
各X3が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−X5C(=O)R13であり、式中、X5がNHもしくはOであり、R13が、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14がC1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって(=O)であり、
各X4が、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって(=O)であり、ならびに
前記遷移金属Mと大環状窒素原子との間の結合、及び前記遷移金属Mと軸配位子−OC(=O)X1の酸素原子との間の結合が、配位共有結合である、前記錯体。 - 式(ICR)または(ICS)に対応するペンタアザ大環状環錯体であって:
式中、
Mが、Fe+2、Fe+3、Mn+2、またはMn+3であり、
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A、及びR10Bが、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、
W1、W2、及びW3が、独立して、ハロまたは水素であり、
各X1が、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(−X2)(−X3)(−X4)であり、
各X2が、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり、
各X3が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−X5C(=O)R13であり、式中、X5がNHまたはOであり、R13が、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14が、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって(=O)であり、
各X4が、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって(=O)であり、ならびに
前記遷移金属Mと大環状窒素原子との間の結合、及び前記遷移金属Mと軸配位子−OC(=O)X1の酸素原子との間の結合が、配位共有結合である、前記錯体。 - 式(IDR)または(IDS)に対応するペンタアザ大環状環錯体であって:
式中、
Mが、Mn+2またはMn+3であり、
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A、及びR10Bが、独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、
W1、W2、及びW3が、独立して、ハロまたは水素であり、
各X1が、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(X2)(X3)(X4)であり、
各X2が、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり、
各X3が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−X5C(=O)R13であり、式中、X5がNHもしくはOであり、R13が、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14がC1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって(=O)であり、
各X4が、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって(=O)であり、ならびに
マンガンと大環状窒素原子との結合及びマンガンと軸配位子−OC(=O)X1の酸素原子との間の結合が、配位共有結合である、前記錯体。 - 式(IER1)、(IES1)、(IER2)、(IES2)、(IER3)、または(IES3)に対応するペンタアザ大環状環錯体であって:
Mnが、Mn+2またはMn+3であり、
各X1が、独立して、置換もしくは非置換のフェニルまたは−C(X2)(X3)(X4)であり、
各X2が、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり、
各X3が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−X5C(=O)R13であり、式中、X5がNHまたはOであり、R13が、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキル、または−OR14であり、式中、R14が、C1−C18アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはC1−C18アラルキルであり、またはX4と一緒になって(=O)であり、
各X4が、独立して水素であるか、またはX3と一緒になって=Oであり、ならびに
マンガンと大環状窒素原子との間の結合、及びマンガンと軸配位子−OC(=O)X1の酸素原子との間の結合が、配位共有結合である、前記錯体。 - 各X1がフェニルである、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
- 各X1が置換フェニルである、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
- 各X1が−C(X2)(X3)(X4)である、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
- 各X1が−C(X2)(X3)(X4)であり、各X2が、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、メチル、エチルまたはプロピルである、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
- 各X1が−C(X2)(X3)(X4)であり、各X2がメチルであり、各X3が水素、ヒドロキシル、アミノであるか、またはX4と一緒になって(=O)である、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
- 各X1が−C(X2)(X3)(X4)であり、各X2が置換もしくは非置換のフェニルであり、各X3が、水素、ヒドロキシル、メチル、アミノであるか、またはX4と一緒になって(=O)である、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
- 各X1が−C(X2)(X3)(X4)であり、各X3が、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、もしくはアミノであるか、またはX4と一緒になって(=O)である、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
- 各X1が−C(X2)(X3)(X4)であり、各X3が、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、またはアミノである、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
- 各X1が−C(X2)(X3)(X4)であり、各X2が、メチルまたは置換もしくは非置換フェニルであり、各X3及びX4が水素である、先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
- 各X1が−C(X2)(X3)(X4)であり、各X3がアミノである、請求項1〜14のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
- 各X1が−C(X2)(X3)(X4)であり、各X3が−NH2である、請求項1〜14及び16のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
- 各X1が−C(X2)(X3)(X4)であり、各X3が各X4とそれぞれ一緒になって(=O)である、請求項1〜13のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体。
- X2がPhであり、X3がHであり、H4がHである、請求項19に記載のペンタアザ大環状環錯体。
- X2がPhであり、X3がOHであり、H4がHである、請求項19に記載のペンタアザ大環状環錯体。
- X2がPhであり、X3がNH2であり、H4がHである、請求項19に記載のペンタアザ大環状環錯体。
- X2がPhであり、X3及びX4が一緒になって(=O)である、請求項19に記載のペンタアザ大環状環錯体。
- X2がPhであり、X3がCH3であり、H4がHである、請求項19に記載のペンタアザ大環状環錯体。
- X2がCH3であり、X3がHであり、H4がHである、請求項19に記載のペンタアザ大環状環錯体。
- X2がCH3であり、X3がOHであり、H4がHである、請求項19に記載のペンタアザ大環状環錯体。
- X2がCH3であり、X3がNH2であり、H4がHである、請求項19に記載のペンタアザ大環状環錯体。
- X2がCH3であり、X3及びX4が一緒になって(=O)である、請求項19に記載のペンタアザ大環状環錯体。
- 先行請求項のいずれかに記載のペンタアザ大環状環錯体と、投与に適した薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、ヒト対象への経口投与に適している、請求項30に記載の医薬組成物。
- 親油性界面活性剤及び油の少なくとも1つを含む、請求項30または31に記載の医薬組成物。
- 前記親油性界面活性剤及び前記油の前記少なくとも1つが、脂肪酸のモノ及び/またはジグリセリド、脂肪酸のモノ及び/またはジグリセリドの酢酸、コハク酸、乳酸、クエン酸及び/または酒石酸エステル、脂肪酸のプロピレングリコールモノ及び/またはジエステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ヒマシ油エトキシレート、エチレンオキシドと脂肪酸または脂肪酸のグリセロールエステルとの反応により形成される酸及びエステルエトキシレート、脂肪酸のソルビタンエステル、天然または水素添加植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールとのエステル交換産物、アルコールエトキシレート、ならびにポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体の少なくとも1つを含む、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記親油性界面活性剤及び前記油の前記少なくとも1つが、カプリル酸/カプリン酸のモノ/ジグリセリドの混合物、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドの混合物、リノレオイルポリオキシル−6グリセリド(NF)、オレオイルポリオキシル−6グリセリド(NF)、モノオレイン酸グリセリル(NF)、モノリノール酸モノグリセリドグリセリル(NF)、及びカプリロカプロイルポリオキシル−8グリセリド(NF)の少なくとも1つを含む、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、固体または半固体の剤形である、請求項30〜34のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、経口投与に適した錠剤、ゼラチンカプセル、ゲルまたは懸濁液の形態である、請求項30〜34のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、腸溶コーティング層を含む、請求項30〜36のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項30〜37のいずれかに記載の組成物をヒト対象に投与することを含む、ペンタアザ大環状環錯体の対象への投与方法。
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