KR20180064380A - 경구 생체이용률을 보유하는 펜타아자 거대환형 고리 착물 - Google Patents

경구 생체이용률을 보유하는 펜타아자 거대환형 고리 착물 Download PDF

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KR20180064380A
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오토 에프. 스콜
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갈레라 랩스, 엘엘씨
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Abstract

본 개시내용의 측면은 향상된 경구 생체이용률을 갖는 화합물에 관한 것이다. 전이 금속 착물은 화학식 A에 대응하는 펜타아자 15-원 거대환형 고리를 포함하는 마크로사이클에 의해 배위된 전이 금속 그리고 화학식 -OC(O)X1을 갖는 2 축방향 리간드를 포함한다.
Figure pct00060

화학식 A
각각의 2 축방향 리간드는 화학식 -OC(=O)X1을 갖고 여기서 각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고; 각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 알킬이고; 각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 알킬, 아미노, -X5C(=O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 (=O)이고; 각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 (=O)이다.

Description

경구 생체이용률을 보유하는 펜타아자 거대환형 고리 착물
본 개시내용은 일반적으로, 상당한 경구 생체이용률을 포함하는, 개선된 특성을 갖는 전이 금속 펜타아자 15-원 거대환형 고리 착물에 관한 것이다.
화학식 A에 대응하는 거대환형 고리계를 갖는 전이 금속 펜타아자 15-원 거대환형 고리 착물은 인간 질환의 수많은 동물 및 세포 모델에서, 뿐만 아니라 인간 환자를 괴롭히는 병태의 치료에서 효과적인 것으로 나타났다.
Figure pct00001
화학식 A
예를 들어, 결장염의 설치류 모델에서, 하나의 그러한 화합물, GC4403은 복강내 (ip) 주사에 의해 투여된 경우 결장염의 실험적 모델에 적용된 랫트의 결장에 손상을 상당히 감소시키는 것으로 보고되었다 (참조 Cuzzocrea 등, Europ.J.Pharmacol., 432, 79-89 (2001)).
Figure pct00002
GC4403
ip 투여된 GC4403은 또한 하기에서 모두 발생하는 방사선 손상을 약화시키는 것으로 보고되었다: 급성, 방사선-유도된 경구 점막염의 임상적으로 관련된 햄스터 모델 (Murphy 등, Clin. Can. Res., 14(13), 4292 (2008)), 및 성인 마우스의 치명적인 총 바디 조사 (Thompson 등, Free Radical Res., 44(5), 529-40 (2010)). 유사하게, ip 투여된, 또 다른 그러한 화합물, GC4419는 하기하는 것으로 나타났다: 랫트 모델에서 VEGFr 억제제-유도된 폐 질환을 약화 (Tuder, 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 29, 88-97 (2003)), 및 마우스 암 모델에서 항-대사물 및 항-유사분열 제제의 항종양 활성을 증가 (참조, 예를 들면, WO2009/143454). 추가적으로, ip 투여된, 또 다른 그러한 화합물, GC4401은 하기의 동물 모델에서 보호성 효과를 제공하는 것으로 나타났다: 패혈성 쇼크 (S.Cuzzocrea, 등, Crit. Care Med., 32(1), 157 (2004) 및 췌장염 (S.Cuzzocrea, 등, Shock, 22(3), 254-61 (2004)).
Figure pct00003
특정한 이들 화합물은 또한 강력한 항-염증성 활성을 보유하고 생체내 산화적 손상을 예방하는 것으로 나타났다. 예를 들어, ip 투여된 GC4403은 하기하는 것으로 보고되었다: 염증의 랫트 모델에서 염증을 억제 (Salvemini, 등, Science, 286, 304 (1999)), 및 콜라겐-유도된 관절염의 랫트 모델에서 관절병을 예방 (Salvemini 등, Arthritis & Rheumatism, 44(12), 2009-2021 (2001)). 게다가, 이들 화합물은 진통제 활성을 보유하고 랫트 발 카라기난 통각과민증 모델에서 염증 및 부종을 감소시키는 것으로 보고되었다, 참조, 예를 들면, 미국특허번호 6,180,620.
이런 부류의 화합물은 또한 인간 대상체에 있어서 질환의 예방 및 치료에서 안전하고 효과적인 것으로 나타났다. 예를 들어, 정맥내 (iv) 주입에 의해 투여된 GC4419는 화학방사선 요법을 겪는 두경부 암 환자에서 경구 점막염을 감소시키는 것으로 나타났다 (Anderson, C., Phase 1 Trial of Superoxide Dismutase (SOD) Mimetic GC4419 to Reduce Chemoradiotherapy (CRT)-Induced Mucositis(OM) in Patients (pts) with Mouth or Oropharyngeal Carcinoma (OCC), Oral Mucositis Research Workshop, MASCC/ISOO Annual Meeting on Supportive Care in Cancer, Copenhagen, Denmark (June 25, 2015)).
화학식 A의 펜타아자 15-원 거대환형 고리를 포함하는 각각의 이들 화합물에서, 거대환형 고리에서 함유된 5 질소는 분자의 중심에서 망간 (또는 마크로사이클에 의해 배위된 다른 전이 금속)과 배위 공유 결합을 각각 형성한다. 추가적으로, 망간 (또는 마크로사이클과 배위된 다른 적절한 전이 금속)은 거의 평면 마크로사이클에 수직인 위치에서 “축방향 리간드”와 배위 공유 결합을 형성한다. 상기 배위 공유 결합은 공여를 통해 전이 금속에 결합을 형성하는 그리고 전자쌍을 공유하여 따라서 금속과 리간드 공여체 원자 사이 2-전자 결합을 형성하는 리간드에서 이용가능한 “자유” 전자쌍을 특징으로 한다 (Cotton, F.A.& G.Wilkinson, Advanced Inorganic Chemistry, Chapter 5, “Coordination Compounds”, 2 nd revised edn., Interscience Publishers, p.139 (1966); IUPAC Gold Book, online version http://goldbook.iupac.org/C01329.html). 망간 (또는 다른 상기 적절한 전이 금속)과 5 거대환형 고리 질소 사이 그리고 망간 (또는 다른 상기 전이 금속)과 2 클로로 축방향 리간드의 각각 사이 결합의 배위 공유 성질은, 예를 들어, 하기의 “단일 결정” X-선 결정 구조에 의해 입증된다: GC4403 (도11) 및 GC4419 (도12).
배위 화합물은, 고체 상태에서 음이온과 양이온 사이 힘이 반대 전하의 이온 사이 엄격히 쿨롱 정전력인, 이온성 화합물, 예를 들어, 염과 대조를 이룬다. 따라서, 염에서, 별개의 양이온 및 음이온은 고체 상태 구조; 예를 들면, 예컨대 전형적인 염 예컨대 염화나트륨에서 염화물 이온 및 나트륨 이온을 유지하기 위해 힘을 제공한다 (Cotton, F.A.& G.Wilkinson, Advanced Inorganic Chemistry, Chapter 5, “The Nature of Ionic Substances”, 2 nd revised edn., Interscience Publishers, pp.35-36, 45-49 (1966).
펜타아자 15-원 거대환형 고리 착물이 수많은 징후에 대하여 문헌에서 개시되었어도, 현재까지 개시된 착물은 제한된 경구 이용가능성을 갖는다 (수용액으로서 복용된 경우 실질적으로 5% 미만이고, 적절한 오일계 제형으로 복용된 경우, 여전히 불충분하지만, 어느 정도 더 큰 생체이용률; 참조, 예를 들면, 표 1). 일반적으로, 약물이 비-이온화된 (중성) 및 친유성 형태인 경우 흡수가 양호하도록 위장관으로부터 약물 흡수는 수동적인 흡수를 통해 발생한다. 참조, 예를 들면, Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, p.5-9 (1996). 임의의 특정한 이론에 제한되는 바램 없이, 이것은 현재 또한, GC4419에 의해 예시된 바와 같이, 축방향 리간드가 망간 및 중성 착물 결과에 배위 공유 결합을 형성하는 모두 클로로 모이어티인 경우, 이러한 부류의 화합물에 대한 경우인 것으로 여겨진다:
Figure pct00004
양호한 수용성이 약물의 흡수의 비율, 뿐만 아니라 전체 생체이용률을 도울 수 있다는 것이 또한 이해된다 (Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, p.5 (1996)). GC4419 및 그것의 구조적 유사체는 모두 물에서 상대적으로 쉽게 가용성이지만, 그러나, 물에서 중성 비-이온화 형태로 잔류할 수 없다. 오히려, 물에 용해된 경우, 배위 공유 결합은 절단되고 아쿠오(aquo) 축방향 리간드는 하나 이상의 클로로 축방향 리간드를 대체하여, 반응식 1에서 설명된 바와 같이, 중성 착물보다 장 장벽을 덜 가로지를 수 있는 것으로 기대된 양이온성 화합물과, 1양이온성 또는 2양이온성 착물을 초래한다.
본 개시내용의 다양한 측면 중에서, 따라서, 경구 및 다른 투여 경로를 통해 대상체에 투여될 수 있어서, 이로써 경구 투약에 의해 약물의 높은 전신 수준을 달성하는 화학식 A의 15-원 거대환형 고리를포함하는 펜타아자 거대환형 고리 리간드의 전이 금속 착물이 제공된다. 하나의 현재 바람직한 구현예에서, 전이 금속은 망간이다.
Figure pct00005
본 개시내용의 하나의 측면은 화학식 A에 대응하는 펜타아자 15-원 거대환형 고리를 포함하는 마크로사이클에 의해 배위된 전이 금속 및 화학식 -OC(O)X1을 갖는 2 축방향 리간드를 포함하는 전이 금속 착물이고 여기서
마크로사이클은 화학식 A에 대응하는 펜타아자 15-원 고리를 포함하고 여기서 화학식 A는 추가로 치환될 수 있고, 여기에서
Figure pct00006
화학식 A
2 축방향 리간드의 각각은 화학식 -OC(O)X1을 갖고 여기서
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 알킬이고;
각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 알킬, 아미노, -X5C(O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 =O이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 =O이다.
본 개시내용의 추가 측면은 화학식 A에 대응하는 펜타아자 15-원 거대환형 고리를 포함하는 마크로사이클에 의해 배위된 Mn2+ 또는 Mn3+ 및 화학식 -OC(O)X1을 갖는 2 축방향 리간드를 포함하는 망간 착물이고 여기서
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 알킬이고;
각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 알킬, 아미노, -X5C(O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 =O이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 =O이다.
본 개시내용의 추가 측면은 (선택적으로 본 명세서에서 다른 곳에 기재된 바와 같이 추가로 치환될 수 있는) 화학식 B의 융합된 고리계를 포함하는 마크로사이클의 5 고리 질소 원자에 의해 배위된 전이 금속 및 화학식 -OC(O)X1을 갖는 2 축방향 리간드를 포함하는 전이 금속 착물이고 여기서
화학식 B는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00007
화학식 B
각각의 X1 은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 알킬이고;
각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 알킬, 아미노, -X5C(O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 =O이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 =O이다.
본 개시내용의 추가 측면은 (선택적으로 추가로 치환될 수 있는) 화학식 B의 융합된 고리계를 포함하는 마크로사이클에 의해 배위된 Mn2+ 또는 Mn3+ 및 화학식 -OC(O)X1을 갖는 2 축방향 리간드를 포함하는 전이 금속 착물이고 여기서
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 알킬이고;
각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 알킬, 아미노, -X5C(O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 =O이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 =O이다.
본 개시내용의 추가 측면은 화학식 (I)에 대응하는 전이 금속 착물이다:
Figure pct00008
식 중,
M은 하기이고: 전이 금속 (예를 들면, Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn6+, Mn7+, Fe2+, Fe3+, Fe4+, Fe6+, Ni2+, Ni3+, Cu1+, Cu2+, V2+, V3+, V4+, 또는 V5+);
R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R6A, R6B, R7A, R7B, R8A, R8B, R9A, R9B, R10A, 및 R10B는 독립적으로 하기이고:
(i) 수소;
(ii) 알케닐, 알케닐사이클로알케닐, 알케닐사이클로알킬, 알킬, 알킬사이클로알케닐, 알킬사이클로알킬, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬사이클로알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 및 아르알킬 라디칼 그리고 아미노산 (즉, α-아미노산)의 상기 α-탄소에 부착된 라디칼로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 모이어티; 또는
(iii) 하기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 모이어티:
-OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11,
-SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12),
-OP(O)(OR11)(OR12), 및 아미노산 (즉, α-아미노산)의 α-탄소에 부착된 치환체, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이다;
(iv) 하기를 포함하는 3 내지 20 탄소 고리 원자를 함유하는 치환 또는 비치환, 포화, 부분 포화, 또는 불포화 사이클 또는 헤테로사이클의 구성원:
(a) 이들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께, R1A 또는 R1B 및 R2A 또는 R2B; R3A 또는 R3B 및 R4A 또는 R4B; R5A 또는 R5B 및 R6A 또는 R6B; R7A 또는 R7B 및 R8A 또는 R8B; 또는 R9A 또는 R9B 및 R10A 또는 R10B;
(b) 이들이 각각 부착되는 상기 탄소 원자와 함께 R10A 또는 R10B 및 R1A 또는 R1B; R2A 또는 R2B 및 R3A 또는 R3B; R4A 또는 R4B 및 R5A 또는 R5B; R6A 또는 R6B 및 R7A 또는 R7B; 또는 R8A 또는 R8B 및 R9A 또는 R9B; 또는
(c) 이들이 각각 부착되는 상기 탄소 원자와 함께 R1A 및 R1B; R2A 및 R2B; R3A 및 R3B; R4A 및 R4B; R5A 및 R5B; R6A 및 R6B; R7A 및 R7B; R8A 및 R8B; R9A 및 R9B; 또는 R10A 및 R10B; 또는
(v) 상기 (i) 내지 (iv)의 임의의 조합;
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 알킬이고;
각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 알킬, 아미노, -X5C(O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 =O이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 =O이고;
상기 전이 금속 M과 상기 거대환형 질소 원자 사이 상기 결합 그리고 상기 전이 금속 M과 상기 축방향 리간드 -OC(O)X1의 상기 산소 원자 사이 상기 결합은 배위 공유 결합임.
본 개시내용의 또 다른 측면은 하기 화학식 (IDR) 또는 (IDS)에 대응하는 화학식 (I)의 펜타아자 거대환형 고리 착물이다:
Figure pct00009
식 중,
M은 Mn+2 또는 Mn+3이고;
R1A, R1B, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9, R10A, 및 R10B는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
W1, W2, 및 W3은 독립적으로 할로 또는 수소이고;
각각의 X1은 독립적으로 하기이고: 치환 또는 비치환 페닐 또는
-C(-X2)(-X3)(-X4);
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 또는 프로필, 아미노, -X5C(O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 =O이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 =O이고;
망간과 축방향 리간드 -OC(O)X1의 산소 원자 사이 결합 그리고 망간과 거대환형 질소 원자 사이 결합은 배위 공유 결합이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 투여에 적합한 임의의 상기 언급된 펜타아자 거대환형 고리 착물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 펜타아자 거대환형 고리 착물로 대상체 투약 방법이고, 상기 방법은 인간 대상체에 임의의 상기 언급된 펜타아자 거대환형 고리 착물을 포함하는 약제학적 조성물 투여를 포함한다.
다른 목적 및 특징은 부분적으로 분명할 것이고 이하에서 부분적으로 언급될 것이다.
도1은, 실시예에서 기재된 바와 같이 카프멀 MCM으로 제형화된 id 시험품으로, 정맥내 (iv) 또는 십이지장내 (id) 전달에 의해 (표시된 모든 화합물이 GC4419의 유도체인) 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4419의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 일련의 프로파일 파일롯이다.
도2는, 실시예에서 기재된 바와 같이, 페세올로 제형화된 id 시험 품(artcles)으로, iv 또는 id 전달에 의해 (표시된 모든 화합물이 GC4419의 유도체인) 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4419의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 일련의 프로파일 파일롯이다.
도3은, 실시예에서 기재된 바와 같이, 라브라필 M2125 CS로 제형화된(formualted) id 시험품으로, iv 또는 id 전달에 의해 (표시된 모든 화합물이 GC4419의 유도체인) 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4419의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 일련의 프로파일 파일롯이다.
도4는, 실시예에서 기재된 바와 같이, 라브라필 M2125 CS로 제형화된id 시험품으로, iv 또는 id 전달에 의해 (표시된 모든 화합물이 GC4419의 유도체인) 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4419의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 일련의 프로파일 파일롯이다.
도5는, 실시예에서 기재된 바와 같이, 카프멀 MCM으로 제형화된 id 시험품으로, iv 또는 id 전달에 의해 (표시된 모든 화합물이 GC4401의 유도체인) 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4401의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 일련의 프로파일 파일롯이다.
도6은, 실시예에서 기재된 바와 같이, 카프멀 MCM으로 제형화된 id 시험품으로, iv 또는 id 전달에 의해 (표시된 모든 화합물이 GC4444의 유도체인) 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4444의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 일련의 프로파일 파일롯이다.
도7은, 실시예에서 기재된 바와 같이, 카프멀 MCM으로 제형화된 id 시험품으로, iv 또는 id 전달에 의해 (표시된 모든 화합물이 GC4419의 유도체인) 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4419의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 일련의 프로파일 파일롯이다.
도8은, 실시예에서 기재된 바와 같이, Maisine 35-1로 제형화된 id 시험품으로, iv 또는 id 전달에 의해 (표시된 모든 화합물이 GC4419의 유도체인) 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4419의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 일련의 프로파일 파일롯이다.
도9는, 실시예에서 기재된 바와 같이, 카프멀 MCM으로 제형화된 id 시험품으로, iv 또는 id 전달에 의해 (표시된 모든 화합물이 GC4403의 유도체인) 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4403의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 일련의 프로파일 파일롯이다.
도10은 향상된 경구 생체이용률을 제공하는 축방향 리간드 구조의 서브셋의 실례이다.
도11 은 GC4403의 X-선 결정 구조이다 (하기에서 보고된 바와 같음: Riley 등, Advances in Inorganic Chemistry, Vol.59, pp.233-263 (2007)).
도12 는 하기에서 보고된 방법론에 의해 수득된 GC4419의 X-선 결정 구조이다: Riley 등, Advances in Inorganic Chemistry, Vol.59, pp.233-263 (2007).
약어 및 정의
하기 정의 및 방법은 본 발명을 더욱 양호하게 정의하기 위해 그리고 본 발명의 실시에서 당해 분야의 숙련가를 안내하기 위해 제공된다. 달리 지적되지 않는 한, 용어들은 관련된 기술에서 통상적인 기술을 가진 이들에 의해 종래의 용법에 따라 이해된다.
“아실”은 -COR 모이어티를 의미하고 여기에서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환 아릴, 또는 선택적으로 치환 헤테로아릴, 예를 들면, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 및 기타이다.
“아실옥시”는 -OCOR 모이어티를 의미하고 여기에서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환 아릴, 또는 선택적으로 치환 헤테로아릴, 예를 들면, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 및 기타이다.
“알콕시”는 -OR 모이어티를 의미하고 R은 상기 정의된 바와 같이 알킬, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 2-프로폭시, n-, 이소-, 또는 tert-부톡시, 및 기타이다.
“알킬”은 하기를 의미한다: 예컨대 1 내지 6 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 모이어티, 또는 예컨대 3 내지 6 탄소 원자의, 분지형 포화 1가 탄화수소 모이어티, 예를 들면, C1-C6 알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태 포함), 펜틸 (모든 이성질체 형태 포함), 및 기타.
또한, 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 “알킬”은 “비치환 알킬” 및 “치환 알킬” 둘 모두를 포함하는 것으로 의도되고, 그것의 후자는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환체를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다. 사실상, 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 인용된 모든 기는 치환 및 비치환 선택 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
화학 모이어티, 예컨대 알킬 및 아르알킬과 함께 사용될 때 용어 “Cx-y”는 사슬에서 x 내지 y 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어, 용어 Cx-y 알킬은, 사슬에서 x 내지 y 탄소 원자를 함유하는 직쇄 알킬 및 및 분지형 사슬 알킬 기를 포함하는, 치환 또는 비치환 포화 탄화수소 기를 지칭한다.
“알킬렌”은, 달리 언급되지 않는 한, 예컨대 1 내지 6 탄소 원자의, 선형 포화 2가 탄화수소 모이어티, 또는 예컨대 3 내지 6 탄소 원자의, 분지형 포화 2가 탄화수소 모이어티, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 및 기타를 의미한다.
“알케닐” 예컨대 2 내지 6 탄소 원자의, 선형 불포화 1가 탄화수소 모이어티, 또는 예컨대 3 내지 6 탄소 원자의, 분지형 포화 1가 탄화수소 모이어티, 예를 들면, 에테닐 (비닐), 프로페닐, 2-프로페닐, 부테닐 (모든 이성질체 형태 포함), 펜테닐 (모든 이성질체 형태 포함), 및 기타.
“알크아릴”은 알킬 기로 하나 이상의 수소 원자 대체에 의해 아릴 모이어티로부터 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
“알케닐사이클로알케닐”은 사이클로알케닐 기로 하나 이상의 수소 원자 대체에 의해 알케닐 모이어티로부터 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
“알케닐사이클로알킬”은 알케닐 기로 하나 이상의 수소 원자 대체에 의해 사이클로알킬 모이어티로부터 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
“알킬사이클로알케닐”은 알킬 기로 하나 이상의 수소 원자 대체에 의해 사이클로알케닐 모이어티로부터 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
“알킬사이클로알킬”은 알킬 기로 하나 이상의 수소 원자 대체에 의해 사이클로알킬 모이어티로부터 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
“알키닐”은 상기 2 내지 6 탄소 원자의, 선형 불포화 1가 탄화수소 모이어티, 또는 예컨대 3 내지 6 탄소 원자의, 분지형 포화 1가 탄화수소 모이어티, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 헥시닐, 및 기타를 의미한다.
“알콕시”는 하이드록시 기로 하나 이상의 수소 원자 대체에 의해 알킬 모이어티로부터 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
“아미노”는 -NRaRb 기를 의미하고 여기에서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이다.
“아르알킬”은 아릴 기로 하나 이상의 수소 원자 대체에 의해 알킬 모이어티로부터 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
“아릴”은 6 내지 10 고리 원자의 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 모이어티 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
“사이클”은 3 내지 10 탄소 원자의 카보시클릭 포화 1가 탄화수소 모이어티를 의미한다.
“사이클로알킬”은 3 내지 10 탄소 원자의 환형 포화 1가 탄화수소 모이어티, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실, 및 기타를 의미한다.
“사이클로알킬알킬”은 사이클로알킬 기로 하나 이상의 수소 원자 대체에 의해 알킬 모이어티로부터 유래된 1가 모이어티, 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 또는 사이클로헥실에틸, 및 기타를 의미한다.
“사이클로알킬사이클로알킬”은 사이클로알킬 기로 하나 이상의 수소 원자 대체에 의해 사이클로알킬 모이어티로부터 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
“사이클로알케닐”은 3 내지 10 탄소 원자의 환형 단일불포화된 1가 탄화수소 모이어티, 예를 들면, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 또는 사이클로헥세닐, 및 기타를 의미한다.
“사이클로알케닐알킬”은 사이클로알케닐 기로 하나 이상의 수소 원자 대체에 의해 알킬 모이어티로부터 유래된 1가 모이어티, 예를 들면, 사이클로프로페닐메틸, 사이클로부테닐메틸, 사이클로펜테닐에틸, 또는 사이클로헥세닐에틸, 및 기타를 의미한다.
"장용성 코팅층"은 하나 이상의 장용성 폴리머를 포함하고 하나 초과 약제학적으로 허용가능한 부형제는 비제한적으로 에틸 아크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 에틸 셀룰로오스 같은 지속된 이형제를 포함한다.
“에테르”는 알콕시 기로 하나 이상의 수소 원자 대체에 의해 알킬 모이어티로부터 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
“할로”는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
“헤테로사이클” 또는 “헤테로시클릴”은 1 또는 2 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)n (여기에서 n은 정수 0 내지 2이다) 으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 잔류 고리 원자가 C인 4 내지 8 고리 원자의 포화 또는 불포화 1가 모노시클릭 기를 의미한다. 헤테로시클릴 고리는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 한 (1) 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 단 아릴 및 헤테로아릴 고리는 모노시클릭이다. 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 헤테로시클릴 고리는 또한 “비시클릭 헤테로시클릴” 고리로서 본원에서 지칭된다. 추가적으로, 헤테로시클릴 고리에서 1 또는 2 고리 탄소 원자는 선택적으로 -CO- 기에 의해 대체될 수 있다. 더 구체적으로 용어 헤테로시클릴은, 비제한적으로, 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모폴리노, 피페라지노, 테트라하이드로피라닐, 티오모폴리노, 및 기타를 포함한다. 헤테로시클릴 고리가 불포화된 경우 1 또는 2 고리 이중 결합을 함유할 수 있고 단 고리는 방향족이 아니다. 헤테로시클릴 기가 포화 고리이고 상기에서 언급된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되지 않는 경우, 본 명세서에서 포화 모노시클릭 헤테로시클릴로서 또한 지칭된다.
“헤테로아릴”은 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2, 또는 3, 고리 원자가 N, O, 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자이고, 잔류 고리 원자가 탄소인 5 내지 10 고리 원자의 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 모이어티를 의미한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 및 기타를 포함한다.
“니트로”는 -NO2를 의미한다.
“유기황”은 1가 모이어티 -SR 기를 의미하고 여기에서 R은 수소, 알킬 또는 아릴이다.
“치환 알킬”, “치환 사이클”, “치환 페닐”, “치환 아릴”, “치환 헤테로사이클”, 및 “치환 질소 복소환”은, 각각, 1, 2, 또는 3 치환체로 선택적으로 치환된, 알킬, 사이클, 아릴, 페닐, 헤테로사이클 또는 질소-함유 헤테로사이클, 예컨대 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 또는 유기황 으로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.
“티오에테르”는 -SR 기 (여기서 R은 알킬이다)로 하나 이상의 수소 원자 대체에 의해 알킬 모이어티로부터 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, (i) 화합물 401, 4401 또는 GC4401로서 도에서 그리고 본 명세서에서 지칭된 화합물은 동일한 화합물에 참조이고, (ii) 화합물 403, 4403 또는 GC4403으로서 도에서 그리고 본 명세서에서 지칭된 화합물은 동일한 화합물에 참조이고, (iii) 화합물 419, 4419 또는 GC4419로서 도에서 그리고 본 명세서에서 지칭된 화합물은 동일한 화합물에 참조이고, (iv) 화합물 444, 4444 또는 GC4444로서 도에서 그리고 본 명세서에서 지칭된 화합물은 동일한 화합물에 참조이다.
상세한 설명
본 개시내용의 측면은, 순환에서 전환하는 유사한 비스-클로로 축방향 리간드 착물과 동일한 종으로 전환하는, 순환에서, 수용력을 갖는, 축방향 리간드를 또한 보유하는 펜타아자 고리 마크로사이클의 신규한 전이 금속 착물을 포함한다. 본 명세서에서 기재된 화합물 또는 착물은 따라서 그것의 비스-클로로 유사체로서 유사한 치료 효능을 보유하지만 투여의 경로에 대해서 상당히 더욱 다용도이다. 달리 말하면, 본 개시내용의 화합물은 그것의 비스-클로로 유사체에 비해 향상된 경구 생체이용률을 보유하고, 일부 구현예에서, 개선된 장 투과도, 수성 및/또는 오일계 복용량 제형에서의 용해도, 제조의 용이성, 및/또는 안정성의 하나 이상으로부터 선택되는 다른 유리한 특성을 추가로 보유한다.
본 개시내용은, 따라서, 펜타아자 고리 마크로사이클 및 Mn(II) (또는 다른 전이 금속)의 15-원 착물에 관한 것이고 여기서 망간(II) (또는 다른 전이 금속)에 공유결합된 비-거대환형 고리 리간드 (즉, 축방향 리간드)는, 예를 들어, 공지된 비스-클로로 착물에 비해, 경구 투여를 포함하는, 투여의 경로에 대하여, 개선된 다능성을 갖는 착물을 초래하는 모이어티의 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 착물은 장 벽을 가로질러 증가된 흡수를 나타내지만, 상기 반응식 1에서 설명된 비스-클로로 착물로 수득된 것에 순환에서 유사한 종을 수득하기 위해 물 교환에 축방향 리간드(들)을 여전히 손실할 수 있다. 이들 및/또는 다른 구현예에서, 예를 들어, 착물은, 비스-클로로 착물에 비교된 경우, 오일계 또는 수계 (또는 다른) 용매에서 개선된 용해도를 또한 나타낼 수 있다.
제1 측면에서, 화학식 (I)에 대응하는 배위된 금속 착물이 제공된다:
Figure pct00010
식 중,
M은 하기이고: 전이 금속 (예를 들면, Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn6+, Mn7+, Fe2+, Fe3+, Fe4+, Fe6+, Ni2+, Ni3+, Cu1+, Cu2+, V2+, V3+, V4+, 또는 V5+);
R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R6A, R6B, R7A, R7B, R8A, R8B, R9A, R9B, R10A, 및 R10B는 독립적으로 하기이고:
(i) 수소;
(ii) 알케닐, 알케닐사이클로알케닐, 알케닐사이클로알킬, 알킬, 알킬사이클로알케닐, 알킬사이클로알킬, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬사이클로알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 및 아르알킬 라디칼 그리고 아미노산 (즉, α-아미노산)의 상기 α-탄소에 부착된 라디칼로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 모이어티; 또는
(iii) 하기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 모이어티:
-OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11,
-SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(=O)(OR11)(OR12), -P(=O)(OR11)(R12),
-OP(=O)(OR11)(OR12), 및 아미노산 (즉, α-아미노산)의 상기 α-탄소에 부착된 치환체, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이다;
(iv) 하기를 포함하는 3 내지 20 탄소 고리 원자를 함유하는 치환 또는 비치환, 포화, 부분 포화, 또는 불포화 사이클 또는 헤테로사이클의 구성원:
(a) 이들이 각각 부착되는 상기 탄소 원자와 함께 R1A 또는 R1B 및 R2A 또는 R2B; R3A 또는 R3B 및 R4A 또는 R4B; R5A 또는 R5B 및 R6A 또는 R6B; R7A 또는 R7B 및 R8A 또는 R8B; 또는 R9A 또는 R9B 및 R10A 또는 R10B;
(b) 이들이 각각 부착되는 상기 탄소 원자와 함께 R10A 또는 R10B 및 R1A 또는 R1B; R2A 또는 R2B 및 R3A 또는 R3B; R4A 또는 R4B 및 R5A 또는 R5B; R6A 또는 R6B 및 R7A 또는 R7B; 또는 R8A 또는 R8B 및 R9A 또는 R9B; 또는
(c) 이들이 각각 부착되는 상기 탄소 원자와 함께 R1A 및 R1B; R2A 및 R2B; R3A 및 R3B; R4A 및 R4B; R5A 및 R5B; R6A 및 R6B; R7A 및 R7B; R8A 및 R8B; R9A 및 R9B; 또는 R10A 및 R10B; 또는
(v) 상기 (i) 내지 (iv)의 임의의 조합;
각각의 X1은 독립적으로 하기이고: 치환 또는 비치환 페닐 또는
-C(-X2)(-X3)(-X4);
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 알킬이고;
각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 알킬, 아미노, -X5C(=O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 (=O)이고;
상기 전이 금속 M과 상기 거대환형 질소 원자 사이 상기 결합 그리고 상기 전이 금속 M과 상기 축방향 리간드 -OC(=O)X1의 상기 산소 원자 사이 상기 결합이 배위 공유 결합임.
제2 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 (또는 본 명세서에서 기재된 임의의 이의 구현예) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 단위 용량 제형 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 비경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 제형화된다. 상기 제2 측면의 단위 용량 제형 및 약제학적 조성물은 아래에서 추가로 상세히 논의된다.
구현예
구현예 (IA)
구현예 (IA)에서, 화학식 (I)의 펜타아자 거대환형 고리 착물은 화학식 (IA)에 대응한다:
Figure pct00011
식 중,
M은 하기이고: 전이 금속 (예를 들면, Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn6+, Mn7+, Fe2+, Fe3+, Fe4+, Fe6+, Ni2+, Ni3+, Cu1+, Cu2+, V2+, V3+, V4+, 또는 V5+);
R1A, R1B, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9, R10A, 및 R10B는 독립적으로 하기이고: 수소, 하이드로카르빌, 치환 하이드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 하기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 모이어티: -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11,
-C(=O)NR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12,
-N(OR11)(R12),
-P(=O)(OR11)(OR12), -P(=O)(OR11)(R12), 및 -OP(=O)(OR11)(OR12), 여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬이다;
U는, 상기 마크로사이클의 상기 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 상기 마크로사이클의 상기 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 부착되는 상기 마크로사이클의 상기 탄소 원자 그리고 상기 마크로사이클의 상기 질소와 함께, 2 내지 20 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하고, 단, W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우 상기 헤테로사이클 및 상기 마크로사이클의 양쪽 일부인 상기 질소에 부착된 상기 수소 그리고 상기 헤테로사이클 및 상기 마크로사이클의 양쪽 일부인 상기 탄소 원자에 부착된 R5 및 R6이 부재이고; 여기서
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 알킬이고;
각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 알킬, 아미노, -X5C(=O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 (=O)이고;
상기 전이 금속 M과 상기 거대환형 질소 원자 사이 상기 결합 그리고 상기 전이 금속 M과 상기 축방향 리간드 -OC(=O)X1의 상기 산소 원자 사이 상기 결합이 배위 공유 결합임.
구현예 (IA)내에, 화합물의 하나의 군에서, U 및 V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 6 고리 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환, 포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고 R2, R3, R8, 및 R9는 수소이고, W는, 부착되는 마크로사이클의 탄소 원자 그리고 마크로사이클의 질소와 함께, 6 고리 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하고, 단, W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우 헤테로사이클 및 마크로사이클의 양쪽 일부인 질소에 부착된 수소 그리고 헤테로사이클 및 마크로사이클의 양쪽 일부인 탄소 원자에 부착된 R5 및 R6은 부재이다.
구현예 (IA), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 M은 Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn6+, Mn7+, Fe2+, Fe3+, Fe4+, 또는 Fe6+이다.
구현예 (IA), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 X1은 페닐이다. 구현예 (IA), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 X1은 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고 각각의 X2, X3, 및 X4는, 조합으로, 하기 표에서 확인된 임의의 조합에 대응한다:
Figure pct00012
더욱이, 구현예 (IA), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 X1은 C(-X2)(-X3)(-X4)이고, X3은 -X5C(=O)R13이고, 이로써 X2, X3 및 X4의 조합은 하기 표에서 확인된 임의의 조합을 포함한다:
Figure pct00013
여기에서 R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬임.
구현예 (IB)
구현예 (IB)에서, 화학식 (I)의 펜타아자 거대환형 고리 착물은 화학식 (IB)에 대응한다:
Figure pct00014
식 중,
M은 Fe+2, Fe+3, Mn+2, 또는 Mn+3이고;
R1A, R1B, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9, R10A, 및 R10B는 상기 구현예 (IA)와 관련하여 정의된 바와 같고;
W1, W2, 및 W3은 독립적으로 할로, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 알크아릴, 아실, 아실옥시, 알콕시, 에테르, 티오에테르, 또는 니트로이고;
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, -X5C(=O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 (=O)이고;
상기 전이 금속 M과 상기 거대환형 질소 원자 사이 상기 결합 그리고 상기 전이 금속 M과 상기 축방향 리간드 -OC(=O)X1의 상기 산소 원자 사이 상기 결합이 배위 공유 결합임.
구현예 (IB) 내에, 하나 이상의 W1, W2, 및 W3이 치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 또는 알크아릴인 경우, 이들 치환체는 1 내지 20 탄소 원자 (바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자)를 함유할 수 있고, 상이한 치환체 예컨대, 예를 들어, 하기로 대체된 치환 모이어티의 하나 이상의 수소 원자를 가진, 선형, 분지형, 또는 환형일 수 있고: -OH, -OR, -C(=O)OH,
-C(=O)NH2, -NH2, -NHR, -NRR, -SH, -SR, -SO2R, -SO2H, -SOR, 헤테로사이클로, 및/또는 할로 (F, Cl, Br 및 I 포함), 그 중에서도, 여기서 R의 각각의 경우는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 아르알킬일 수 있다.
구현예 (IB), 및 그안에 함유된 군 내에 화합물의 하나의 군에서 M은 Mn+2 또는 Mn+3이다. 구현예 (IB), 및 그안에 함유된 군 내에 화합물의 또 다른 군에서 M은 Fe+2 또는 Fe+3이다.
구현예 (IB), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 X1은 페닐이다. 구현예 (IB), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 X1은 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고 각각의 X2, X3, 및 X4는, 조합으로, 하기 표에서 확인된 임의의 조합에 대응한다:
Figure pct00015
더욱이, 구현예 (IB), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 X1은 C(-X2)(-X3)(-X4)이고, X3은 -X5C(O)R13이고, 이로써 X2, X3 및 X4의 조합은 하기 표에서 확인된 임의의 조합을 포함한다:
Figure pct00016
여기에서 R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬임.
구현예 (IC)
구현예 (IC)에서, 화학식 (I)의 펜타아자 거대환형 고리 착물은 화학식 (ICR) 또는 (ICS)에 대응한다:
Figure pct00017
식 중,
M은 Fe+2, Fe+3, Mn+2, 또는 Mn+3이고;
R1A, R1B, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9, R10A, 및 R10B는 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬이고;
W1, W2, 및 W3은 독립적으로 할로 또는 수소이고;
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, -X5C(=O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 (=O)이고;
상기 전이 금속 M과 상기 거대환형 질소 원자 사이 상기 결합 그리고 상기 전이 금속 M과 상기 축방향 리간드 -OC(O)X1의 상기 산소 원자 사이 상기 결합은 배위 공유 결합임.
구현예 (IC) 내에, 화합물의 하나의 군에서 M은 Mn2+이다. 구현예 (IC) 내에, 화합물의 또 다른 군에서 M은 Mn3+이다.
구현예 (IC), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 X1은 페닐이다. 구현예 (IC), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 X1은 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고 각각의 X2, X3, 및 X4는, 조합으로, 하기 표에서 확인된 임의의 조합에 대응한다:
Figure pct00018
더욱이, 구현예 (IC), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 X1은 C(-X2)(-X3)(-X4)이고, X3은 -X5C(O)R13이고, 이로써 X2, X3 및 X4의 조합은 하기 표에서 확인된 임의의 조합을 포함한다:
Figure pct00019
여기에서 R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬임.
구현예 (ID)
구현예 (ID)에서, 화학식 (I)의 펜타아자 거대환형 고리 착물은 화학식 (IDR) 또는 (IDS)에 대응한다:
Figure pct00020
식 중,
M은 Mn+2 또는 Mn+3이고;
R1A, R1B, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9, R10A, 및 R10B는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
W1, W2, 및 W3은 독립적으로 할로 또는 수소이고;
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, -X5C(=O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 (=O)이고;
전이 금속 M과 축방향 리간드 -OC(=O)X1의 산소 원자 사이 결합 그리고 전이 금속 M (Mn+2 또는 Mn+3)과 거대환형 질소 원자 사이 결합은 배위 공유 결합이다.
구현예 (ID) 내에, 화합물의 하나의 군에서 M은 Mn2+이다. 구현예 (ID) 내에, 화합물의 또 다른 군에서 M은 Mn3+이다.
구현예 (ID), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 R1A, R1B, R4A, R4B, R7A, R7B, R10A, 및 R10B는 각각 수소이다. 구현예 (ID), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 R1B, R4A, R4B, R7A, R7B, R10A, 및 R10B는 각각 수소이고 R1A는 메틸이다. 구현예 (ID), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 R1A, R4A, R4B, R7A, R7B, R10A, 및 R10B는 각각 수소이고 R1B는 메틸이다. 구현예 (ID), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 R1A, R1B, R4B, R7A, R10A, 및 R10B는 각각 수소이고 R4A 및 R7B는 각각 메틸이다. 구현예 (ID), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 R1A, R1B, R4A, R7B, R10A, 및 R10B는 각각 수소이고 R4B 및 R7A는 각각 메틸이다.
구현예 (ID), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 X1은 페닐이다. 구현예 (ID), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 X1은 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고 각각의 X2, X3, 및 X4는, 조합으로, 하기 표에서 확인된 임의의 조합에 대응한다:
Figure pct00021
더욱이, 구현예 (ID), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 X1은 C(-X2)(-X3)(-X4)이고, X3은 -X5C(O)R13이고, 이로써 X2, X3 및 X4의 조합은 하기 표에서 확인된 임의의 조합을 포함한다:
Figure pct00022
여기에서 R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬임.
구현예 (IE)
구현예 (IE)에서, 화학식 (I)의 펜타아자 거대환형 고리 착물은 화학식 (IER1), (IES1), (IER2), (IES2), (IER3), 또는 (IES3)에 대응한다:
Figure pct00023
식 중,
Mn은 Mn+2 또는 Mn+3이고;
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, -X5C(=O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 (=O)이고;
상기 망간과 상기 거대환형 질소 원자 사이 상기 결합 그리고 상기 망간과 상기 축방향 리간드 -OC(=O)X1의 상기 산소 원자 사이 상기 결합은 배위 공유 결합임.
구현예 (IE), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 X1은 페닐이다. 구현예 (IE), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 X1은 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고 각각의 X2, X3, 및 X4는, 조합으로, 하기 표에서 확인된 임의의 조합에 대응한다:
Figure pct00024
더욱이, 구현예 (IE), 및 그안에 함유된 군 내에, 화합물의 하나의 군에서 X1은 C(-X2)(-X3)(-X4)이고, X3은 -X5C(O)R13이고, 이로써 X2, X3 및 X4의 조합은 하기 표에서 확인된 임의의 조합을 포함한다:
Figure pct00025
여기에서 R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬임.
단위 용량 제형 및 약제학적 조성물
전술한 바와 같이, 본 개시내용의 제2 측면은, 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 그리고 선택적으로 또 다른 약제학적으로 활성 화합물 또는 화합물과 조합으로, 본 명세서에서 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 단위 용량 제형에 관한 것이다. 약제학적 조성물은, 전형적으로 약제학적 복용 형태로서 제형화된, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 조합으로, 화학식 (I)에 대응하는 펜타아자 거대환형 고리 착물 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물)을 포함한다. 하나의 구현예에서, 예를 들어, 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물) 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 개시내용에 따른 단위 용량 제형 및 약제학적 조성물은, 예를 들어, 다양한 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 피부과 장애, 섬유성 장애, 위장 장애, 면역학적 장애, 염증성 장애, 대사 장애, 신경적 장애, 안과 장애, 폐 장애, 감염성 질환, 조직 손상, 및 이들의 조합의 치료에서 사용될 수 있다. 특정한 질환 및 병태는, 아래에 추가로 상세히 논의된 바와 같이, 방사선에 다른 노출 또는 암 치료에서 비롯한 손상에 대해 조직 보호를 위하여 또한, 섬유증, 염증성 질환 및 병태 (예를 들어, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 천식, COPD, 췌장염, 및 기타 포함), 피부염, 건선, 및 기타를 포함한다.
화합물을 함유하는 제형은 고체, 반-고체, 동결건조된 분말, 또는 액체 복용 형태 예컨대, 예를 들면, 에어로졸, 캡슐, 크림, 에멀젼, 발포체, 겔/젤리, 주사제, 로션, 연고, 페이스트, 분말, 비누, 용액, 스프레이, 좌약, 현탁액, 지속-방출 제형, 정제, 팅크, 경피 패치, 및 기타의 형태, 바람직하게는 정확한 복용량의 단순 투여에 적합한 단위 복용 형태로 취할 수 있다. 고정된 용량으로서 제형화되면, 상기 약제학적 조성물 또는 제형 생성물은 바람직하게는 특정 복용 범위 내에 화합물을 사용한다. 투여의 의도된 방식에 의존하여, 따라서, 일부 구현예에서 조성물은, 때때로 단위 복용량으로 그리고 종래의 약제학적 실시와 일치하는, 고체, 반-고체 또는 액체 복용 형태, 예컨대, 예를 들어, 주사제, 정제, 알약, 적기 방출 캡슐, 엘릭시르, 팅크, 에멀젼, 시럽, 액체, 현탁액, 또는 기타일 수 있다. 마찬가지로, 일부 구현예에서, 이들은 또한, 모두 약제학적 기술에서 숙련된 이들에게 잘 알려진 형태를 이용하는, 정맥내 (양쪽 볼러스 및 주입), 복강내, 피하, 국소, 또는 근육내 경로, 또는 본 명세서에서 기재된 다른 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 개시내용의 하나의 특정한 구현예는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 경구 복용 형태로 화학식 (I)에 대응하는 화합물 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물)을 포함하는 단위 용량 제형에 관한 것이다. 본 개시내용의 또 다른 특정한 구현예는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 비경구 복용 형태로 화학식 (I)에 대응하는 화합물 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물)을 포함하는 단위 용량 제형에 관한 것이다.
양쪽 경구 및 비-경구 복용량 제형을 위하여, 상기-기재된 화합물 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물)은 포유동물에 투여에 앞서 약제학적으로 허용가능한 담체에서 분산될 수 있다. 부형제, 비히클, 보조제, 아쥬반트, 또는 희석제로서 당해 분야에서 또한 공지된, 담체는 전형적으로 약제학적으로 불활성인, 조성물에 적합한 일관성 또는 형태를 부여하는, 그리고 화합물의 효능을 감소시키지 않는 서브스턴스이다. 담체는 포유동물, 특히 인간에 투여된 경우 허용불가능하게 부정적인, 알러지성 또는 다른 유해한 반응을 생산하지 않는다면 “약제학적으로 또는 약리적으로 허용가능한” 것으로 일반적으로 간주된다.
약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은 또한, 부분적으로, 투여의 경로의 기능일 것이다. 일반적으로, 본 명세서에서 기재된 조성물은 혈액 순환 시스템이 그 경로를 통해 그리고 성분 (예를 들면, 화합물)의 종래의 투여 경로에 따라 이용가능한 한 임의의 투여 경로로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여 경로는, 비제한적으로, 경구, 비경구 (예를 들면, 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 안와내, 관절내, 척수내, 복강내, 또는 흉골내), 국소 (비강, 경피, 구강, 안과), 방광내, 척추강내, 장관, 폐, 림프내, 자궁강내, 질, 직장, 경요도, 진피내, 안구내, 귀, 유선내, 동소이식, 기관내, 병소내, 경피, 내시경, 경점막, 설하 및 장 투여를 포함한다. 하나의 특히 바람직한 구현예에서, 화합물 (또는 화합물을 포함하는 단위 용량 제형 또는 약제학적 조성물) (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)은 경구 투여용으로 제형화된다.
본 개시내용의 화합물 및 조성물과 조합으로 사용하기 위한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당해 분야의 숙련가에 잘 알려지고 수많은 인자에 기반하여 선택된다: 사용된 특정한 화합물(들) 및 제제(들), 및 그것의/그것의 농도, 안정성 및 의도된 생체이용률; 안전성; 대상체, 그것의 연령, 크기 및 일반적인 상태; 및 투여 경로.
고체 또는 반-고체 복용 형태 예컨대 정제, 젤라틴 캡슐, 또는 겔/현탁액 제형화에 사용된 적합한 성분 (예를 들면, 담체 및/또는 부형제)는, 예를 들어, 하기를 포함할 수 있다: 희석제 (예컨대 물, 글리세라이드, 또는 이들의 혼합물, 옥수수 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 잇꽃 오일, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신); 윤활제 (예컨대 실리카, 활석, 그것의 마그네슘 또는 칼슘 염, 나트륨 올레이트, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜); 결합제 (예컨대 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 탄산마그네슘, 천연 당류 예컨대 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸쓰 또는 나트륨 알기네이트, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈); 붕해제 (예컨대 전분, 한천, 메틸 셀룰로오스, 벤토나이트, 크산탄 검, 또는 발포제 혼합물; 흡수제, 착색제, 풍미제, 및/또는 감미제; 및 이들의 조합.활성 약제학적 성분 및 다른 성분을 이용하는 상기 고체 및 반-고체 복용 형태의 제조 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 예를 들어, 액체, 반-고체 또는 페이스트 형태의 조성물은 적절한 충전 기계를 이용하여 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐 속에 충전될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 또한 적절한 고형화제 또는 결합제의 첨가와 무관하게 추가로 캡슐화 또는 정제화될 수 있는 분말, 과립 또는 비드가 되도록 기질상에 압출, 분무, 과립화 또는 코팅될 수 있다. 상기 접근법은 또한 “융합된 혼합물”, “고체 용액” 또는 “공융 혼합물”을 창출한다. 경구 제형의 이들 및 다른 제조 방법은, 예를 들어, 하기에서 찾아질 수 있다: “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 20th ed. Ed. A. R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins.
액체 복용 형태 제형화에서 사용된 적합한 성분 (예를 들면, 담체 및/또는 부형제)는, 예를 들어, 하기를 포함한다: 비수성, 약제학적으로-허용가능한 극성 용매 예컨대 오일, 알코올, 아미드, 에스테르, 에테르, 케톤, 탄화수소 및 이들의 혼합물, 뿐만 아니라 물, 염수 용액 (예를 들면, U.S.P. 및 등장의 염화나트륨 용액), 덱스트로오스 용액 (예를 들면, D5W), 전해질 용액, 또는 임의의 다른 수성, 약제학적으로 허용가능한 액체. 특정 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)에 대응하는 화합물 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형) 및 염수 (예를 들면, 정상 식염수, 즉, 물내 0.9% w/v의 NaCl의 멸균된 용액)을 포함하는 수용액의 형태이다. 이들 및 다른 구현예에서, 예를 들어, 염수는 바람직하게는 생리적으로 완충 식염수 용액 (즉, 완충 식염수)이다. 완충제는 pH 7-8.5 부근, 또는 pH 7.8 부근, 또는 pH 7.3-8의 범위 내에서 적합한 완충 수용력을 제공할 수 있다. 완충제는 바람직하게는 화학적으로 불활성이고 생리적으로 및 약제학적으로 허용가능하다. 예시적인 완충액은 포스페이트계 완충액, 카보네이트계 완충액, 트리스계 완충액, 아미노산계 완충액 (예를 들면, 아르기닌, 라이신, 및 다른 천연 아미노산), 및 시트레이트계 완충액을 포함한다. 카보네이트 완충액 (예컨대 나트륨 또는 탈산칼슘 또는 바이카보네이트 완충액)은 그것의 준비된 공급, 강한 완충 수용력, 및 혼용성으로 인해 일부 구현예에서 특히 유용할 수 있다. 하나의 특히 바람직한 완충제는 중탄산나트륨이다. 하나의 바람직한 구현예에서, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 담체는 완충 식염수 용액을 포함하고; 더 바람직하게는 상기 구현예에서, 완충 식염수 용액은 바이카보네이트-완충 식염수 용액이다.
하나의 특정한 구현예에서, 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)을 포함하는 경구 투여용 단위 용량 제형은 적어도 1종의 친유성 계면활성제 및 오일을 추가로 포함한다.
특정 적합한 친유성 계면활성제 및/또는 오일은 하기를 포함한다: 지방 산의 모노-, 디- 및/또는 트리-글리세라이드, 예컨대 Imwitor 988 (글리세릴 모노-/디-카프릴레이트), Imwitor 742 (글리세릴 모노-디-카프릴레이트/카프레이트), Imwitor 308 (글리세릴 모노-카프릴레이트), Imwitor 191 (글리세릴 모노-스테아레이트), Softigen 701 (글리세릴 모노-/디-라이시놀레이트), 카프멀 MCM (글리세릴 카프릴레이트/카프레이트), 카프멀 MCM(L) (카프멀 MCM의 액체 형태), 카프멀 GMO (글리세릴 모노-올레에이트), 카프멀 GDL (글리세릴 딜라우레이트), Maisine (글리세릴 모노-리놀레이트), 페세올 (글리세릴 모노-올레에이트), Myverol 18-92 (해바라기 오일로부터 증류된 모노글리세라이드) 및 Myverol 18-06 (수소화된 대두 오일로부터 증류된 모노글리세라이드), Precirol ATO 5 (글리세릴 팔미토스테아레이트), 겔루시르 39/01 (반-합성 글리세라이드, 즉,C12-18 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드) 및 Miglyol 812 N (카프릴산/카프르산 트리글리세라이드의 혼합물); 지방 산의 모노- 및/또는 디-글리세라이드의 아세트산, 석신산, 락트산, 시트르산 및/또는 타르타르산 에스테르, 예를 들어, Myvacet 9-45 (증류된 아세틸화된 모노글리세라이드), Miglyol 829 (카프릴산/카프르산 디글리세릴 석시네이트), Myverol SMG (모노/디-석시닐화된 모노글리세라이드), Imwitor 370 (글리세릴 스테아레이트 시트레이트), Imwitor 375 (글리세릴 모노스테아레이트/시트레이트/락테이트) 및 Crodatem T22 (모노글리세라이드의 디아세틸 타르타르산 에스테르); 지방 산의 프로필렌 글리콜 모노- 및/또는 디-에스테르, 예를 들어, Lauroglycol (프로필렌 글리콜 모노라우레이트), Mirpyl (프로필렌 글리콜 모노리리스테이트), Captex 200 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트), Miglyol 840 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트) 및 Neobee M-20 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트); 지방 산의 폴리글리세롤 에스테르 예컨대 Plurol oleique (폴리글리세릴 올레이트), Caprol ET (폴리글리세릴 혼합된 지방 산) 및 Drewpol 10.10.10 (폴리글리세릴 올레이트); 낮은 에톡실레이트 함량의 캐스터 오일 에톡실레이트 (HLB<10) 예컨대 Etocas 5 (1 몰의 캐스터 오일과 반응된5 몰의 에틸렌 옥사이드) 및 Sandoxylate 5 (1 몰의 캐스터 오일과 반응된 5 몰의 에틸렌 옥사이드; 지방 산의 글리세롤 에스테르 또는 지방 산과 에틸렌 옥사이드의 반응에 의해 형성된 산 및 에스테르 에톡실레이트 (HLB<10) 예컨대 Crodet 04 (폴리옥시에틸렌 (4) 라우르산), Cithrol 2MS (폴리옥시에틸렌 (2) 스테아르산), Marlosol 183 (폴리옥시에틸렌 (3) 스테아르산) 및 Marlowet G 12DO (글리세릴 12 EO 디올레이트); 지방 산의 소르비탄 에스테르, 예를 들어, Span 20 (소르비탄 모노라우레이트), Crill 1 (소르비탄 모노라우레이트) 및 Crill 4 (소르비탄 모노-올레에이트); 천연 또는 수소화된 야채 오일 트리글리세라이드 및 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르교환 생성물 (HLB<10), 예를 들면, 라브라필 M1944CS (폴리옥시에틸레이트화된 살구 알맹이 오일), 라브라필 M2125CS (폴리옥시에틸레이트화된 옥수수 오일) 및 겔루시르 37/06 (폴리옥시에틸레이트화된 수소화된 코코넛); 알코올 에톡실레이트 (HLB<10), 예를 들면, Volpo N3 (폴리옥시에틸레이트화된 (3) 올레일 에테르), Brij 93 (폴리옥시에틸레이트화된 (2) 올레일 에테르), Marlowet LA4 (폴리옥시에틸레이트화된 (4) 라우릴 에테르); 및 플루로닉스, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코-폴리머 및 블록 코-폴리머 (HLB<10) 예를 들면, Synperonic PE L42 (HLB=8) 및 Synperonic PE L61 (HLB=3).
또 다른 특정한 구현예에서, 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)을 포함하는 경구 투여용 단위 용량 제형은 추가로 소화가능한 오일 (즉, 정상 생리적 조건 하에 생체내 췌장 리파제의 존재 하에 탈-에스테르화 또는 가수분해를 경험할 수 있는 오일)을 포함한다. 소화가능한 오일은 저분자량 (최대 C6) 모노-, 디- 또는 다가 알코올을 가진 중간 사슬 (C7-C13) 또는 긴 사슬 (C14-C22) 지방 산의 글리세롤 트리에스테르일 수 있다. 소화가능한 오일의 적합한 예는, 예를 들어, 하기를 포함한다: 식물성 오일 (예를 들면, 대두 오일, 잇꽃 종자 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 캐스터 오일, 목화씨 오일, 아라키스 오일, 해바라기 종자 오일, 코코넛 오일, 야자나무 오일, 평지씨 오일, 까막까치밥나무 오일, 달?이꽃 오일, 포도씨 오일, 밀 배아 오일, 참께 오일, 아보카도 오일, 아몬드, 보리지, 박하 및 살구 알맹이 오일) 및 동물 오일 (예를 들면, 생선 간 오일, 상어 오일 및 밍크 오일). 특정 구현예에서, 소화가능한 오일은 하기이다: 야채 오일, 예를 들어, 대두 오일, 잇꽃 종자 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 캐스터 오일, 목화씨 오일, 아라키스 오일, 해바라기 종자 오일, 코코넛 오일, 야자나무 오일, 평지씨 오일, 달?이꽃 오일, 포도씨 오일, 밀 배아 오일, 참께 오일, 아보카도 오일, 아몬드 오일, 보리지 오일, 박하 오일, 살구 알맹이 오일, 및 이들의 조합.
주사가능 약제학적 제형이 이용되는 경우, 이들은 바람직하게는 멸균된다. 주사가능 제형은, 예를 들어, 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균된 주사가능 배지에서 용해 또는 분산될 수 있는 멸균된 고체 조성물의 형태로 살균제 편입에 의해 또는 박테리아-고정 필터를 통한 여과에 의해 멸균될 수 있다. 조성물은 멸균 유지에 적합한 임의의 컨테이너에서 제공, 제조, 저장, 또는 수송될 수 있다. 컨테이너는 수성 조성물 분산용 수단 예컨대, 예를 들어, 뚫을 수 있는 또는 제거가능 시일을 편입할 있다. 조성물은, 예를 들어, 환자에 투여하기 위해 주사기로 추출에 의해 또는 직접적으로 디바이스 (예를 들면, 주사기, 정맥내 (IV) 백, 또는 기계) 속에 조성물 붓기에 의해 분배될 수 있다. 멸균된 약제학적 조성물의 다른 제공, 제조, 저장, 수송, 및 분배 수단은 당해 분야의 숙련가에 공지된다.
본 명세서에서 기재된 약제학적 조성물 및 복용 형태로 사용하기 위한 다른 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 당해 분야의 숙련가에 잘 알려지고, 하기에서 확인된다: The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing),The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics, (G.Banker 등, eds., 3d ed.)(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing),Pharmaceutical Dosage Forms, (H.Lieberman 등, eds.)(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980), Remington’s Pharmaceutical Sciences (A.Gennaro, ed., 19th ed.)(Mack Publishing,Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing,Philadelphia, PA, 2000), and A.J.Spiegel 등, Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.52, No.10, pp.917-927 (1963).
특정 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법에 따라 대상체에 투여된 약제학적 조성물은 화학식 (I)에 대응하는 화합물 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물) 및 약제학적으로 허용가능한 담체로 본질적으로 구성된다. 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 화합물, 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성제 또는 화합물을 포함한다. 이들 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 약제학적 조성물은 1 초과 활성 성분의 혼합 또는 배합에서 비롯하고 활성 성분의 양쪽 고정된 및 비-고정된 조합을 포함하는 생성물이다. 고정된 조합은 활성 성분, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 화합물 및 또 다른 약제학적으로 활성제 또는 화합물이 단일 독립체 또는 복용량의 형태로 동시에 환자에 모두 투여되는 것이다. 비-고정된 조합은 활성 성분, 예를 들면, 화합물 및 또 다른 약제학적으로 활성제 또는 화합물이 특이적인 개입 시한 없이 동시에, 동반하여 또는 순차적으로 별도의 독립체로서 대상체에 투여되는 것이고, 여기서 상기 투여는 환자의 신체에서 2 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들면, 3 이상 활성 성분의 투여에 적용한다.
화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물) 및 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성제 또는 화합물의 공-제형이, 조합으로, 다양한 성분의 혼용성 및 효능에 적용된, 이들 성분용 종래의 제형 기술을 개별적으로, 또는 대안적인 제형 경로를 사용할 수 있다는 것이 고려된다.
하나의 구현예에서, (본 명세서에서 기재된 임의의 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 바와 같은 임의의 화합물 및/또는 제형을 포함하는) 본 개시내용의 화합물 및/또는 제형은 경구 투여용으로 제형화되고 제형은 장용성 방출 층 또는 조성물을 포함한다. 예를 들어, 경구 복용 형태는 하기일 수 있다: 장용 코팅된 정제, 다중-미립자 또는 다층상 정제 또는 캡슐; 젤라틴, 연질 젤라틴 또는 이들의 등가물; 비닐 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 이의 등가물; ACRYL-EZETM, SURETERICTM, NUTRATERIC II®., PHTHALAVIN® (Colorcon, Inc.Harleysville, Pa.); 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 고 점도 등급 HPMC, 또는 초고 점도 등급 HPMC; 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 PVP-K90; 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 (MCC), 메틸셀룰로오스, 하이드록시 메틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 또는 에틸 셀룰로오스; 에틸 아크릴레이트의 코폴리머, 폴리(메트)아크릴레이트, 예를 들면 메타크릴산 코폴리머 B, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 4차 암모늄 기를 가진 메타크릴산 에스테르; EUDRAGIT® RL POTM; EUDRAGIT® RL 100TM (Evonik Industries AG, Essen, Germany).
하나의 대안적인 구현예에서, (본 명세서에서 기재된 임의의 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형을 포함하는) 본 개시내용의 화합물 및/또는 제형은 경구 투여용으로 제형화되고 제형은 코팅물을 포함하거나 달리 하기를 포함한다: 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 석시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 코폴리머, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 코폴리머, 메틸비닐 에테르와 말레산 무수물의 코폴리머, 에틸 메티아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 코폴리머, 천연 수지, 제인, 셸락, 코팔 콜로포륨(copal collophorium) 또는 아크릴 코폴리머, 또는 이들의 임의의 조합 또는 혼합물.
대안적인 구현예에서, (본 명세서에서 기재된 임의의 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형을 포함하는) 본 개시내용 화합물 및/또는 제형은 경구 투여용으로 제형화되고 지속-방출 코팅물을 포함하고, 선택적으로 지속-방출 코팅물은 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산, 팔미트산, 글리세릴 모노팔미테이트, 세틸 알코올, 셸락, 제인, 에틸셀룰로오스, 아크릴 수지, 셀룰로오스 아세테이트 또는 실리콘 엘라스토머 또는 이들의 임의의 조합 또는 혼합물과 혼합된 왁스를 포함한다.
방법 및 징후
전술한 바와 같이, 제3 측면에서 화학식 (I)과 관련되어 기재된 화합물 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형 )은 조직 손상 및/또는 다양한 질환 및 병태 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 바와 같이 (손상된 조직을 포함하는) 질환 및 병태 치료는 일반적으로 질환 또는 병태의 병리학 또는 징후를 겪는 또는 표시하는 환자에서 질환 억제 (즉, 병리학 및/또는 징후의 추가 발생 저지), 뿐만 아니라 질환 또는 병태의 병리학 또는 징후를 겪는 또는 표시하는 환자에서 질환 또는 병태 완화 (즉, 병리학 및/또는 징후 반전)을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 바와 같이 질환 또는 병태, 예를 들면, 방사선 요법 또는 화학요법의 투여, 또는 방사선에 노출에서 비롯하는 조직 손상에 대하여 인간 환자 치료는 또한 질환 또는 병태의 병리학 또는 징후를 필연적으로 경험 또는 표시하지 않는 환자에서 상기 손상의 억제 또는 예방에 해당한다.
본 개시내용의 방법은 유익하게는 다양한 대상체 (즉, 환자)에서 다양한 질환 또는 병태를 치료 (예를 들면, 억제, 완화, 또는 경감)하는데 사용될 수 있다. 대상체는, 예를 들어, 포유동물 예컨대 소, 조류, 갯과, 말, 고양이, 양, 돼지, 또는 (인간 및 비-인간 영장류를 포함하는) 영장류일 수 있다. 대상체는 또한 멸종 위기, 또는 경제적 중요성 때문에 중요한 포유동물, 예컨대 인간에 의한 소비를 위하여 농장에서 사육되는 동물, 또는 인간에 사회적으로 중요한 동물 예컨대 애완동물로서 또는 동물원에서 길러지는 동물을 포함할 수 있다. 상기 동물의 예는 하기를 비제한적으로 포함한다: 고양이, 개, 돼지, 반추동물 또는 유제류 예컨대 소, 황소, 양, 기린, 사슴, 염소, 들소, 낙타 또는 말.하나의 구현예에서, 대상체는 소, 조류, 갯과, 말, 고양이, 양, 돼지, 또는 비-인간 영장류이다. 하나의 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간 환자이다.
조직 손상의 치료
본 개시내용의 제3 측면의 하나의 구현예에 따르면, 필요로 하는 대상체에 전달된 암 치료 (예를 들면, 방사선 요법 또는 화학요법)에서 비롯하는 조직 손상 치료 방법은 본 명세서에서 기재된다. 또 다른 구현예에 따르면, 방사선에 노출에서 비롯하는 조직 손상에 대하여 인간 환자 치료 방법이 본 명세서에서 기재된다. 따라서, 다양한 구현예에서 예를 들어, 방사선에 노출은 다양한 구현예에서 우연한 방사선 노출, 뜻하지 않은 방사선 노출, 또는 의도적 방사선 노출일 수 있다. 전술한 바와 같이, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 조직 손상의 치료는 발생 또는 활성에서 비롯할 수 있는 임의의 조직 손상의 양쪽 억제 (즉, 예방) 및 완화를 포함할 수 있다. 일반적으로, 방법은 대상체에 치료적 유효량의 본 명세서에서 기재된 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형) 투여를 포함한다.
본 명세서에서 기재된 방법에 따른 암 치료 또는 다른 방사선 노출에서 비롯하는 조직 손상의 치료는 치료적 유효량의 본 명세서에서 기재된 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)의 투여를 포함한다. 일반적으로, 다양한 치료적으로 효과적인 양은, 예를 들어, 다른 인자 중에서, 선택된 화합물 및 그것의 안전성 및 효능, 유형, 위치, 및 조직 손상의 중증도에 따라, 사용될 수 있다.
일반적으로, 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)의 투여의 일시적 측면은 예를 들어, 특정한 화합물, 방사선 요법, 또는 선택되는 화학요법, 또는 방사선 노출의 유형, 성질, 및/또는 지속기간에 좌우될 수 있다. 다른 고려사항들은 하기를 포함할 수 있다: 치료받는 질환 또는 장애 및 질환의 중증도 또는 장애; 이용된 특이적인 화합물의 활성; 이용된 특이적인 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성 및 다이어트; 투여의 시간, 투여의 경로, 및 이용된 특이적인 화합물의 배출 속도; 치료의 지속기간; 이용된 특이적인 화합물과 조합으로 또는 동시에 일어나는 사용된 약물; 및 기타 인자.예를 들어, 화합물은 다양한 구현예에서 암 요법 (예를 들면, 방사선 요법 또는 화학요법)의 투여 이전, 동안, 및/또는 이후 투여될 수 있다. 또 다른 예로, 화합물은 다양한 구현예에서 방사선에 노출 이전, 동안, 및/또는 이후 투여될 수 있다.
요망하는 경우, 효과적인 용량은 투여의 목적을 위하여 다중 용량으로 분할될 수 있고; 결과적으로, 단일 용량 조성물은 용량을 구성하기 위해 상기 양 또는 이의 약수를 함유할 수 있다.
하나의 구현예에서, 예를 들어, 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)은 암 요법에 앞서 또는 동시에 환자에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 예를 들어, 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)은 암 요법에 앞서, 그러나 이후가 아닌, 환자에 투여된다. 더욱 또 다른 구현예에서, 화합물은, 암 요법에 앞서, 적어도 15 분, 30 분, 45 분, 60 분, 90 분, 180 분, 0.5 일, 1 일, 3 일, 5 일, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 또는 더 오래, 환자에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 예를 들어, 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)은 암 요법 이후 환자에 투여되고; 따라서, 예를 들어, 화합물은, 암 치료 이후, 최대 15 분, 30 분, 45 분, 60 분, 90 분, 또는 180 분, 0.5 일, 1 일, 3 일, 5 일, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 또는 더 오래 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 예를 들어, 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)은 방사선 노출에 앞서 또는 동시 환자에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 예를 들어, 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)은 방사선 노출에 앞서, 그러나 이후가 아닌, 환자에 투여된다. 더욱 또 다른 구현예에서, 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)은, 방사선 노출에 앞서, 적어도 15 분, 30 분, 45 분, 60 분, 90 분, 180 분, 0.5 일, 1 일, 3 일, 5 일, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 또는 더 오래 환자에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 예를 들어, 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)은, 방사선 노출 이후 환자에 투여되고; 따라서, 예를 들어, 화합물은, 방사선 노출 이후, 최대 15 분, 30 분, 45 분, 60 분, 90 분, 또는 180 분, 0.5 일, 1 일, 3 일, 5 일, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 또는 더 오래 투여될 수 있다.
하나의 구현예에서, 예를 들어, 암 치료는 방사선 요법의 투여; 예를 들어, 방사선에 의도적 노출을 포함한다. 상기 구현예에 따르면, 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에서 기재된 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)을 환자에 투여함으로써 필요로 하는 환자에서 방사선 손상의 치료 그리고 방사선-관련된 암 또는 방사선-관련된 조직 손상의 억제 또는 완화의 안전한 및 효과적인 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 방사선에 노출은 우연이거나 뜻하지 않은 노출이다. 예를 들어, 방사선 노출은, 비제한적으로 산업 예컨대 공공시설 및 전력, 오일/가스 석유화학, 화학/플라스틱, 자동 환기 제어 (요리, 흡연, 등), 중공업 제조, 환경 독성학 및 정화, 생의약, 화장품/향수, 제약, 수송, 비상 대응 및 벌률 집행, 군사 또는 테러리스트 활동, 및 검출 (예를 들면, 위험한 누출 또는 유출)에서 활동을 포함하는, 다양한 상업적 및 비-상업적 활동에서 비롯할 수 있다. 하나의 구현예에서, 예를 들어, 방사선에 노출은 공기, 지하수, 지상수, 침전물 및/또는 토양으로부터 방사선활성 물질의 굴착 및/또는 청소에서 비롯할 수 있다.
다양한 구현예에서, 방사선 공급원은 가시광성 또는 자외선을 포함하는, 전자기, 또는 알파, 베타, 감마, 또는 우주 복사를 포함하는, 핵일 수 있다. 손상의 유형은, 비제한적으로, 다양한 형태의 피부과 또는 점막 손상, 예컨대 경구 점막염, 식도염, 및 기타, 뿐만 아니라 내부 세포 손실, 섬유증, 낭포 형성, 신경병증 및 양성 및 악성 종양의 다양한 유형을 포함할 수 있다.
질환 및 병태의 치료
본 개시내용의 제3 측면의 또 다른 구현예에 따르면, 필요로 하는 대상체에서 초과산화물에 의해 조절된 다양한 질환 및 병태의 치료 방법은 본 명세서에서 기재된다. 전술한 바와 같이, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 질환 및 병태의 치료는 상기 질환 또는 병태의 양쪽 억제 (즉, 예방) 및 완화를 포함할 수 있다. 일반적으로, 방법은 대상체에 치료적 유효량의 본 명세서에서 기재된 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형) 투여를 포함한다.
일반적으로, 화합물의 투여의 일시적 측면은 예를 들어, 특정한 화합물, 또는 치료받는 질환 또는 병태에 좌우될 수 있다. 다른 고려사항들은 하기를 포함할 수 있다: 질환 또는 병태의 중증도; 이용된 특이적인 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성 및 다이어트; 투여의 시간, 투여의 경로, 및 이용된 특이적인 화합물의 배출 속도; 치료의 지속기간; 이용된 특이적인 화합물과 조합으로 또는 동시에 일어나는 사용된 약물; 및 기타 인자.
요망하는 경우, 효과적인 용량은 투여의 목적을 위하여 다중 용량으로 분할될 수 있고; 결과적으로, 단일 용량 조성물은 용량을 구성하기 위해 상기 양 또는 이의 약수를 함유할 수 있다.
투여의 경로
일반적으로, 본 명세서에서 기재된 화합물 (또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물) (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형))은 경구 투여에 적응된 대상체 (예를 들면, 인간 및 다른 포유동물)에 투여될 수 있고; 놀랍게도, 본 개시내용의 화합물은 다른 유사체, 예를 들어 그것의 비스-클로로 유사체보다 경구로 투여될 때 상당히 더욱 생체이용가능하다. 유익하게는, 따라서, 본 개시내용의 화합물은, 비제한적으로, 경구, 비경구 (예를 들면, 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 안와내, 관절내, 척수내, 복강내, 또는 흉골내), 국소 (비강, 경피, 구강, 안과), 방광내, 척추강내, 장관, 폐, 림프내, 자궁강내, 질, 직장, 경요도, 진피내, 안구내, 귀, 유선내, 동소이식, 기관내, 병소내, 경피, 내시경, 경점막, 설하 및 장 투여를 포함하는, 투여의 광범위한 경로를 제공한다. 하나의 구현예에서, 화합물은 경구 투여를 통해 환자에 주입된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 동맥내, 및 진피내 주사를 포함하는, 주사를 통해 환자에 주입된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 본 명세서에서 기재된 본 명세서에서 기재된 화합물 (또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)은 대상체에 국소적으로 (피부에 도포된 패치 (예를 들면, 경피 패치), 분말, 로션, 연고 또는 드롭스로서), 구강으로 투여될 수 있거나, 경구 또는 비강 스프레이로서 흡인될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 화합물 (또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)은 또한 직장내로 또는 질내로 인간 및 다른 포유동물에 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 화합물 (또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 단위 용량 제형)은 경구로 대상체에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 (또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 단위 용량 제형)은 비경구로 대상체 투여된다. 친계 투여가 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 및 관절내를 포함하는 투여의 방식을 지칭한다는 것이 일반적으로 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 경구 투여는 본 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)에 대응하는 것 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형))의 바람직한 투여 방법이다.
추가의 약제학적으로 활성제
전술한 바와 같이, 상기-기재된 방법 및 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 활성제 또는 성분의 투여를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 화합물이 단독 활성 약제로서 투여될 수 있는 반면, 이들은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 다른 제제와 조합으로 사용될 수 있다. 조합으로서 투여된 경우, 치료제는 동시에 또는 순차적으로 상이한 시간에 (예를 들면, 1 또는 몇 시간 또는 일 후에) 투여되는 별도의 조성물로서 제형화될 수 있거나, 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 레지멘에서 순차적인 방식으로 각각의 제제의 투여를 포함하는 것으로 의도되고, 실질적으로 동시 방식으로, 예컨대 이들 활성제의 고정된 비를 갖는 단일 캡슐로 또는 각각의 제제에 대하여 다중, 별도의 캡슐로 이들 제제들의 공-투여를 포함하는 것으로 또한 의도된다.
키트/제조 물품
본 명세서에서 기재된 치료 적용에서 사용을 위하여, 키트 및 제조 물품은 또한 기재된다. 상기 키트는 하나 이상의 컨테이너 예컨대 바이알, 튜브, 및 기타를 수용하도록 구획화되는 담체, 패키지, 또는 컨테이너를 포함할 수 있고, 각각의 컨테이너(들)은 본 명세서에서 기재된 방법에서 사용된 별도의 요소 중 하나 (예컨대, 예를 들어, 화학식 (I)에 대응하는 화합물 (또는 본 명세서에서 기재된 임의의 이의 구현예), 약제학적으로 허용가능한 담체, 또는 추가의 약제학적으로 활성제 또는 화합물, 단독 또는 조합으로)를 포함한다. 적합한 컨테이너는, 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 및 시험관을 포함한다. 컨테이너는 다양한 물질 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다.
상용성 약제학적 담체에서 제형화된 본 명세서에서 제공된 하나 이상의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)에 대응하는 화합물 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)을 함유하는 조성물은 또한 제조될 수 있고, 적절한 컨테이너에서 배치될 수 있고, 지시된 병태의 치료용으로 표지될 수 있다.
하나의 구현예에 따르면, 제조 물품은 포장재를 포함하고, 화학식 (I)에 대응하는 화합물 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 암 치료에 노출에서 비롯하는 손상에 대해 조직 보호용 또는 질환 또는 병태 치료용 경구 제형이 상기 포장재 내에 함유된다. 상기 구현예에 따르면, 비경구 제형은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 단위 용량 제형을 포함하고, 포장재는 환자에 용량 경구 투여용 지침을 동반한 표지 또는 포장 삽입물을 포함한다. 예를 들어, 경구 제형은 정제, 알약, 캡슐, 또는 겔 또는 현탁액 형태일 수 있고 적합한 바이알 또는 컨테이너에서 함유될 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 제조 물품은 포장재를 포함하고, 화학식 (I)에 대응하는 화합물 (또는 임의의 이의 구현예 또는 본 명세서에서 기재된 다른 화합물, 예컨대 실시예 부문의 표 I에서 제시된 임의의 화합물 및/또는 제형)을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 암 치료에 노출에서 비롯하는 손상에 대해 조직 보호용 또는 질환 또는 병태 치료용 비경구 제형이 상기 포장재 내에 함유된다. 상기 구현예에 따르면, 비경구 제형은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 단위 용량 제형을 포함하고, 포장재는 환자에 용량 비경구로 투여용 지침을 동반한 표지 또는 포장 삽입물을 포함한다. 예를 들어, 비경구 제형은 용액 형태일 수 있고 적합한 바이알 또는 컨테이너에 함유될 수 있다.
본 발명을 상세히 기재하면, 변형 및 변동이 첨부된 청구항들에서 한정된 본 발명의 범위 이탈 없이 가능하다는 것이 분명할 것이다. 더욱이, 본 개시내용에서 모든 예가 비-제한 예로서 제공되는 것이 인정되어야 한다.
실시예
하기 비-제한 예는 본 발명 추가로 실증하기 위해 제공된다. 후술하는 실시예에서 개시된 기술은 발명자들이 본 발명의 실시에서 양호하게 기능을 찾았던 접근법을 나타내고, 따라서 그것의 실시 방식의 예를 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에 의해 인정되어야 한다. 그러나, 당해 분야의 숙련가는, 본 개시내용의 점에서, 많은 변화가 개시되는 특이적인 구현예에서 실시될 수 있고 본 발명의 사상 및 범위에서 이탈 없이 똑같은 또는 유사한 결과를 여전히 수득한다는 것을 인식해야 한다.
실시예 1
도입
화합물은 미니돼지 시험 대상체의 십이지장 속에 직접적으로 제형화된 전구약물 주사 (십이지장내 또는 id 투여), 따라서 위의 산성 환경 우회 및 이로써 위의 산 환경에서 시험품 약물의 변경을 일으킬 수 있는 잠재적으로 오도하는 경구 생체이용률 결과 제거에 의해 경구 생체이용률을 위하여 선별되었다.
Gottingen 미니돼지가 경구 생체이용률 평가용 시험 모델 종으로서 선택되었던 것은 1) 미니돼지 (및 일반적으로 돼지)가 인간 장의, 특히 약물 흡수1에 관하여 생리학 및 약리학을 모방한다는 것이 잘 알려지고 2) GC4403 (GC4419의 거울상이성질체)를 이용하는 Gottingen 미니돼지에서 이전의 연구가 인간 연구에서 임상 경험과 일치하는 경구 생체이용률을 실증하였기 때문이다.
연구는 Xenometrics LLC (Stillwell, KS)에서 수행되었고 id 생체이용률은 GC4419, GC4444, GC4403 및 GC4401의 다양한 축방향 리간드 유도체 착물을 이용하여 결정되었다. 각각의 경우에서 그것의 클로로 축방향 리간드를 가진 모 화합물 (GC4419, GC4403, GC4444, 및 GC4401)은 AUC0->24 h (0 내지 24 시간 곡선하 면적 (ng-hr/mL))에 의해 측정된 바와 같이 100% 생체이용률 계산용 참조로서 정맥내 (iv) 경로에 의해 투여되었다. id 투여된 화합물의 제형의 % 경구 생체이용률의 계산은 iv 경로를 통해 그와 비교로 상기 경로를 통해 AUC0->24 시간 의 계산을 요구한다. 하기 화학식은 그 다음 시험품 약물 착물의 장 흡수를 통해 % 경구 생체이용률을 계산하는데 사용된다:
%경구 생체이용률 = AUC0->24 시간 (id) x (1/용량 (mg/kg)) ÷ AUC0->24 시간 (iv)*
*여기에서 iv 용량은 미니-돼지의 킬로그램 체중당 1 mg의 시험품 약물이고, id 투여된 용량은 10 mg의 시험품 약물 / 미니-돼지의 kg 체중이다.
모든 Xenometrics 설비는 국제 실험동물 평가 인증 협회 (Association for Assessment & Accreditation of Laboratory Animals; AAALAC)에 의해 완전히 인증된다. 모든 실험 및 동물 케어는 Xenometric’s Institutional Animal Care & Use Committees에 의해 확립된 및 강제된 엄격한 지침 내에서 수행되었다.
방법
숫컷 Gottingen 미니돼지 (4-5 월령, 9-12 kg 중량)은 Marshall BioResources로부터 구매되었고 Xenometrics에서 하우징되었다. 순응을 위하여 적어도 14 일후, 각각의 동물은 적절한 마취를 이용하는 복부 수술을 통해 이식된 십이지장내 (id) 캐뉼라를 가졌다. 원위 말단은 재사용가능한 접근가능 허브를 동반하여 몸 밖으로 노출되었다 (참조 아래 외과용 세부사항). 적어도 2 주의 회복 기간 동안 미니돼지는 이들을 시험 절차, 즉, id 투약 및 혈액 수집에 순응시키기 위해 매일 관리되었다. 각각의 실험을 위하여, 각각의 미니돼지는 부형제 비히클에 용해된 또는 현탁된 시험품 약물을 받았다. 미니돼지는 투약에 대한 규제를 요구하지 않았다. 모든 투약 실험은 절식된 동물에서 수행되었다. 음식은 투약전 16 시간에 미니돼지로부터 철수되었다. 미니돼지는 선택적으로 물에 접근하였다. 복용된 미니돼지는 투약후 6 시간에 음식에 허용되었다. 시험품은 하기내 10 mg/kg 모 약물의 용량으로 투여되었다: 0.1 mL/kg 비히클 (예를 들면, 15 kg 미니돼지내 1.5 mL) 볼러스 주사로서 (~ 1 분) id 캐뉼라를 통해. 투여된 총 시험품 약물의 실제 양은 전구약물의 화학식 중량으로 다양하였다. 부형제 비히클의 동등 용적은 시험품이 투여되었던 이후 캐뉼라를 플러싱하는데 사용되었다. 대략 6 시간 후, 옥수수 오일은 캐뉼라를 플러싱하는데 사용되었다. 복용후 대략 24 시간후, 카테터는 멸균된 염수 용액으로 플러싱 및 캡핑되었다. 주사후 하기 시점 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 및 48 시간에서, 2 mL 혈액 샘플은 피부 표면을 에탄올로 닦은 후 두개 대정맥 구멍 (4 mL 나트륨 헤파린 진공채혈기, 20g 1.5” 바늘)에 의해 수집되었다. 미니돼지는 혈액 샘플의 수집을 위하여 마취 없이 누워있는 위치에서 삼각건으로 배치되었다. 미니돼지는 실험과정 동안 7 일당 1회 초과로 결코 사용되지 않았다. 혈액 샘플은 혈장에 대하여 가공된 때까지 얼음에서 유지되었다. 혈액 샘플은 4oC에서 10 분 동안 1200 x g로 원심분리되었고 혈장 샘플은 96 웰 플레이트 튜브에 전달되었고, 캡핑되었고 혈장에서 약물의 농도 측정에 사용된 분석 실험실에 드라이아이스상 수송까지 -20oC에서 저장되었다. (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) 모 망간 펜타아자 거대환형(macrocylic) 고리 착물의 농도는 50 ng/mL와 20,000 ng/mL 사이 선형인 입증된 HPLC/MS/MS 방법을 이용하여 혈장에서 측정되었다.
돼지에서 포트식 십이지장 카테터용 Xenometrics 수술 과정: 시험 시스템의 외과용 제제.
동물 제제
돼지는 수술에 앞서 밤새 절식되고 약물 및 복용량 챠트의 동반 스케줄에 따라 사전-약물투여 및 유도된다. 기관내 튜브는 삽입되고 일반 마취는 정밀 기화기 및 재-숨쉬기 마취제 서킷을 통해 산소내 전달된 이소플루란으로 유지된다. 대략 100 mL / 시간으로 LRS (Lactate-Ringers Solution)는 수술 동안 주변 카테터를 통해 제공된다. 수술은 지정된 수술실에서 수행되고 무균성 기술은 수술 과정 전반에 걸쳐 뒤따른다.
접근 포트 (VAP) 배치
우측 등 흉부에 대한 영역은 면도되고 클로르헥시딘 스크럽 및 용액으로 준비된다.
정중선 개복술은 단리되는 십이지장을 동반하여 수행되고 아래 열거된 설명에 따라 캐뉼러가 삽입되고 등 흉부를 따른 부위에서 몸 밖으로 노출된다. 몸 밖으로 노출된 캐뉼라는 그 다음 개별 접근 포트 (VAP)에 부착되고 적절한 비-흡수성 봉합을 이용하여 피하로 이식된다. 포트 절개는 사강의 제거를 적절하게 보장하여 폐쇄되고 피부는 흡수성 봉합으로 폐쇄된다. 개복술의 복막 및 근육 층은 방해된 패턴으로 적절하게 크기화된 흡수성 봉합으로 덧붙일 것이다. 피하 조직은 흡수성 봉합으로 덧붙일 것이다. 피부는 흡수성 표피하 봉합으로 폐쇄된다.
혈관 접근 포트 (VAP)로 십이지장 캐뉼라삽입
배 복부에 대한 영역은 면도되고 클로르헥시딘 스크럽 및 용액으로 준비된다.
끝에서 1 cm 부착된 5mm Dacron 디스크를 가진 버프 밸브 카테터 (Access Technologies, Chicago IL)는 십이지장에 캐뉼라를 삽입하는데 이용된다. 버프 밸브 캐뉼라는 버프 밸브가 자유롭고 적절하게 작동하는지를 확인하기 위해 이식에 앞서 플러싱된다. 십이지장은 위치하고 캐뉼라삽입용 부위는 단리된다 (즉,두개 십이지장 곡에 5-8 cm 원위). 상기 부위에서, 4-0 Prolene 쌈지 봉합은 점막 표면에서 배치되고 장은 쌈지 봉합의 중심에서 18g 바늘로 천공된다. 바늘은 그 다음 제거되고 16g 스터브 어댑터로 대체되어 존재하는 삽입 부위를 추가로 팽창시킨다. 스터브 어댑터는 그 다음 제거되고 버프 밸브 팁은 Dacron 디스크가 점막 표면으로 플러싱되는 때까지 장 결함 속에 배치된다. 팁은 쌈지 폐쇄 및 제자리에 매듭에 의해 고정된다. 디스크는 점막 표면에 7-8 방해된 4-0 Prolene 봉합을 이용하여 제자리에 고정된다. 작은 루프는 형성되고 카테터 바디 (디스크로부터 대략 5-6 cm)는 Weitzel 터널 기술을 이용하여 점막에 고정된다.
주석: Weitzel 터널 기술은 두개 십이지장 곡을 향해 직면하는 원위 측면을 가진 장을 따라 카테터 바디를 배치시킴으로써 달성된다. 4-6 개별 5-0 Prolene 봉합은 “터널”을 형성하기 위해 대략 0.5 cm 떨어져서 배치된다. 상기 터널은 캐뉼라 옆 점막 표면에 각각의 봉합 부착 및 그 다음 봉합이 캐뉼라의 최상부에 자리잡은 것을 보장하는 캐뉼라의 다른 쪽에서 점막 표면에 자유 단부 부착에 의해 형성된다. 개별 봉합이 매듭되는 경우 이들은 “터널”을 형성하는 캐뉼라에 대해 점막을 당긴다.
Weitzel 터널 기술 완료후 작은 (2-3mm) 절개는 동물의 우측에서 늑골 대략 1 cm 아래 복막에서 실시되고 카테터는 투관침의 이용에 의해 포트 부위에 몸 밖으로 노출된다. 절개는 우측 흉부의 등 측면에서 실시되고 포켓은 포트를 받기 위해 형성된다. 캐뉼라는 그 다음 투관침에 의해 포켓에 이동되고 포트에 부착된다. 포트는 그 다음 적절하게 크기화된 비-흡수성 모노필라멘트 봉합으로 근원적인 근육조직에 고정되고 근육, 근막, 및 피부는 적절한 방식으로 폐쇄된다. 포트는 염수로 플러싱된다. 복부는 방해된 패턴으로 적절한 흡수성 모노필라멘트 봉합으로 폐쇄된다. 근막은 적절한 패턴으로 적절한 흡수성 봉합으로 개별적으로 폐쇄된다. 피부는 적절한 봉합 또는 스테플로 적절한 방식으로 폐쇄된다. 마취 동안 회복 동물은 정상 생리적 기능으로 복귀에 대하여 모니터링된다.
절개 부위는 최소 14 일 동안 매일 검사된다. 항생제는 필요에 따라 투여된다. 동물은 수술후 최소의 14 일 동안 재킷을 씌우지 않는다.
시스템 유지
포트는 무균성 기술을 이용하여 접근된다. 포트에 대한 모발은 필요에 따라 잘라진다. 클로르헥시딘 스크럽의 적어도 3 교대 스크럽 및 용액은 Huber 뾰족한 바늘을 통해 포트 접근에 앞서 적용된다. 십이지장 포트는 투약후 적절한 플러싱 용액 예컨대 염수 또는 멸균수로 플러싱된다.
실험
투약 제형의 제조
투약 용액 제조에 사용된 오일은 상업적 공급원으로부터 공급된 대로 사용되었다. 카프멀 MCM (NF)는 카프릴산/카프르산의 모노/디글리세라이드의 혼합물이고 ABITEC Corporation, Janesville, WI에 의해 공급되었다. Miglyol 812 N은 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드의 혼합물이고 Cremer Oleo Division, Eatontown, NJ에 의해 공급되었다. 라브라필 M 2125 CS (NF)는 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세라이드 NF인 것으로 화학적으로 정의되고 Gattefosse, SAINT-PRIEST Cedex, France에 의해 공급되었다. 페세올은 모노글리세라이드, 글리세릴 모노올레에이트 NF인 것으로 화학적으로 정의되고, Gattefosse, SAINT-PRIEST Cedex, France에 의해 공급되었다. Maisine 35-1은 모노글리세라이드 글리세릴 모노리놀레이트 (NF)인 것으로 화학적으로 정의되고 Gattefosse, SAINT-PRIEST Cedex, France에 의해 공급되었다. 라브라솔 (NF)는 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드 NF인 것으로 화학적으로 정의되고 Gattefosse, SAINT-PRIEST Cedex, France에 의해 공급되었다. 라브라필 M 1944 CS는 올레오일 폴리옥실-6 글리세라이드 (NF)인 것으로 화학적으로 정의되고, Gattefosse, SAINT-PRIEST Cedex, France로부터 이용가능하다. 투약 용액은 각각의 제형의 모든 성분 계량에 의해 4 영역 분석적 밸런스를 이용하여 모두 제조되어 이로써 각각의 제형의 10중량%가 시험품 약물 서브스턴스 및 그 제형에 사용된 오일의 90중량%를 함유하였다.
생분석적 방법
혈장에서 모 Mn(II) 거대환형 고리 리간드 구조를 정량화하는데 사용되는 생분석적 방법은 MS/MS 검출을 동반한 HPLC를 이용하고 1양이온성 [모노포르마토Mn(펜타아자마크로사이클)]+ 착물의 존재를 모니터링한다. 모든 생분석적 샘플 측정은, 하기에 기재된 방법과 유사한, ABC 방법 Number 81201-MI-02로서 ABC에서 입증된 갈레라 생분석적 방법을 이용하여 ABC Laboratories에서 수행되었다: 미국특허 번호 8,444,856 Slomczynska 등 저 (이로써 참고로 본 명세서에서 그 전문이 편입됨).
합성
본 명세서에서 개시된 화합물을 합성하는데 사용된 모든 시약은 Sigma-Aldrich로부터 구매되었고 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용되었다. 모든 원소 분석은 Galbraith Laboratories, Inc. in Knoxville, TN에 의해 수행 및 보고되었다.
모 Mn(II) 펜타아자 거대환형 고리 디클로로 착물, 상기 GC4419, GC4401, GC4444, 및 GC4403 (아래 제공된 구조)는 문헌 절차를 이용하여 합성되었다. GC4403에 대하여 키랄 R,R-디아미노사이클로헥산은 개시 물질로서 이용되고,2 반면에 GC4403의 거울상 거울상이성질체인, GC4419에 대하여, 키랄 S,S-디아미노사이클로헥산은 대신 이용된다. 3,4 GC4419의 합성의 나머지는 GC4403에 대하여 공개된 방법에 모든 면에서 동일할 수 있다. 2 GC4401 착물의 합성은 참조 5에서 이전에 보고되었다.
Figure pct00026
탄소에서 제5 키랄 중심을 생성하는 추가의 11-R-메틸 치환체를 함유하는 (그리고 R,R-디아미노사이클로헥산으로부터 또한 유래되는) GC4444의 합성은 합성이 실시예 5C로서 참조 6에서 공개되었던 대응하는 키랄 테트라아민으로부터 제조된다.
축방향 리간드 유도체의 합성
동일한 모 Mn(II) 펜타아자 거대환형 고리 디클로로 착물 (GC4419, GC4403, GC4444 및 GC4401)은 음이온의 큰 과잉의 염이 클로로 리간드를 대체하는데 사용되어 신규한 화합물을 생성하는 일반적인 합성 반응식을 이용하여 다른 축방향 리간드 결합된 유도체의 합성용 개시 물질 전구체로서 또한 사용되었다.
실시예 2
망간(II)비스-아세타토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17, 17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-, [비스-아세타토 (GC4419)]의 합성. GC4701
Figure pct00027
500-mL 삼각 플라스크를 이용하여, 100 mL의 탈이온 (“DI”) 수는 5.3 g의 GC4419에 첨가되었고; 혼합물은 15-20 분 동안 격렬하게 교반되었고, 그 다음 5 분 동안 초음파처리되었다. 수득한 황갈색을 띠는 현탁액은 하기를 통해 여과되었다: 10-20 μ 용융된 깔때기 (약깔때기에 잔류하는 0.3 g의 고체 물질). 수득한 맑은 용액은 하기 속에 첨가되었다: 아세트산나트륨 용액 (약100 mL 탈이온수내 429 mmol, 21 당량) (스트림으로서 한번에). 고체는 분리되지 않았고 및 황색을 띠는 용액은 추가의 5 분 동안 교반되었다. 용액은 분별 깔때기에 전달되었고 디클로로메탄으로 추출되었다 (3 X 50 mL). 유기층은 분리되었고, 조합되었고, 분별 깔때기 속에 역으로 전달되었다. 디클로로메탄 용액은 수성 아세트산나트륨 (32 g/100 mL)로 역-추출되었다 (2 X 50 mL). 디클로로메탄 층은 하기 상에서 건조되었고: MgSO4 (약10 g) 30분 동안 (w/교반), 10-20 μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었고, 용액은 회전증발기를 이용하여 건조되었다. 용액을 건조시켜 수득한 황색 유성 고체에 메탄올 (50 mL)이 첨가되었다. 상기 용액은 그 다음 재차 회전증발기에서 건조되어 밝은 황색 포옴/유리를 수득하였다. 상기 물질은 진공내 실온에서 2일 동안 건조되었다.
단리된 황색을 띠는 취성 (4.11 g, GC4419에 기반된 75% 수율)은 HPLC에 의해 분석되었고 99.7%의 순도를 제공하였고 원소 분석은 0.98 wt를 제공하였다. % 잔류 염소. 원소 분석은 기대된 비스-(아세타토) 구조 C25H41MnN5O4ㆍ2H2O와 일치한다. 분석 계산치: C, 53.00%; H, 8.01%; N, 12.36%, 및 Mn, 9.70%. 분석 실측치: C, 53.10%; H, 8.34%; Mn, 9.86%, N, 12.56%, 및 Cl (총 할로겐 함량으로서), 0.98 wt.%.
실시예 3
망간(II)비스-옥타노아토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16, 17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-, [비스-옥타노아토(GC4419)]의 합성. GC4710
Figure pct00028
500-mL 삼각 플라스크를 이용하여, 200 mL의 탈이온수는 10.2 g의 GC4419에 첨가되었고, 15-20 분 동안 격렬하게 교반되었고, 그 다음 5 분 동안 초음파처리되었다. 수득한 황갈색 현탁액은 25-50 μ 용융된 깔때기에서 (탈이온수로 사전-세정된) 셀라이트의 45 x 20 mm 층을 통해 여과되었다. 수득한 맑은 용액은 나트륨 옥타노에이트의 용액 250 mL에 첨가되었다 (75 g, 약450 mmol, 11 당량) 느린 스트림으로서 5 분 동안. 고체는 분리되지 않았고 황갈색 용액은 추가의 5 분 동안 교반되었다. 용액은 분별 깔때기에 전달되었고 DCM으로 추출되었다 (2 X 100 mL). 유기층은 분리되었고, 조합되었고, MgSO4 (10 g) 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 건조되었다. MeOH (75 mL)는 잔류 DCM을 공-증발시키는데 사용되어 밝은 황색-황갈색 검(gum)을 수득하였다. 상기 검은 진공내 40 ℃에서 19시간 동안 건조되었다. 황색을 띠는 고체는 출발 GC4419에 기반된 73% 수율 (10.8 g)로 단리되었다. 상기 고체는 원소 분석 (Galbraith Labs)을 위하여 제출되었고 참조 4에서 기재된 크로마토그래피 방법을 이용하여 HPLC에 의해 또한 분석되었다.
HPLC는 99.5%의 순도를 제공하였다 (0.14% 모노아민 GC4520). 원소 분석은 반수화물 C25H41MnN5O4ㆍ0.5 H2O, FW 734.93 (anhyd)로서 구조와 일치한다. 분석 계산치: C, 63.05%; H, 9.39%; N,9.94%, 및 Mn, 7.79%. 분석 실측치: C, 63.21%; H, 9.80%; Mn, 7.97%, N, 9.63%, 및 Cl (총 할로겐 함량으로서), <150 ppm.
실시예 4
망간(II)비스-피발로아토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17, 17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-, [비스-피발로아토(GC4419)]의 합성. GC4709
Figure pct00029
나트륨 피발로에이트 염 (6.4 g)은 125 mL 삼각 플라스크에 첨가되었고 용해되었다 (하기로 가온되었다: 약40 ℃) (50 mL의 abs EtOH에서) (용액은 거의 무색이었다). 일단 나트륨 피발로에이트 용액이 실온으로 역으로 냉각되었다면, 30 mL의 abs EtOH에 용해된, 5.3 g의 GC4419를 함유하는 용액 (용액은 색상이 황갈색이었다)은 첨가되었다. NaCl의 침전은 혼합시 즉시 관측되었다. 밝은, 황갈색 현탁액은 1시간 동안, RT에서 그리고 Ar하에 교반되었고, 그 다음 냉장고 (2-8°C)에서 밤새 배치되었다. 수득한 밝은, 황갈색 현탁액은 하기를 이용하여 여과되었고: 무게를 칭량한 10-20 μ 용융된 깔때기 (약깔때기에서 잔류하는 1.1 g의 고체 염화나트륨 염) 용매는 회전증발기를 이용하여 여과물로부터 박리 제거되었다. 회전증발기로부터 습성 잔류물은 진공내 15 분 동안 추가로 건조되었다. IPA (100 mL)는 첨가되었고 혼합물은 1시간 동안 선회되었고 냉장고에서 밤새 배치되었다. 다음 날, 필터링시, 1.28 g의 백색 고체는 단리되고 폐기되었다. 맑은 황갈색-황색 여과물은 회전증발기를 이용하여 습성 고체가 되었다.
디클로로메탄 (100 mL)는 습성 고체에 첨가되었다. 혼합물은 겔-유사 현탁액으로 변하였고 교반하면서 1시간 동안 37 ℃에서 혼합되었다. 현탁액은 무게를 칭량한 10-20μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었고 1.7 g의 추가의 백색 고체는 단리되었고 폐기되었다. 여과물의 용매는 회전증발기를 이용하여 제거되어 황갈색 시럽을 수득하였다. MeOH (75 mL)는 황갈색 시럽에 첨가되었고 회전증발기를 통해 용매 제거 이후 황갈색 반고체를 수득하였다. 상기 물질은 진공내 72시간 동안 건조되어 원소 분석을 위하여 제출되었던 황갈색 고체로서 GC4709를 제공하였다. HPLC는 99.5%의 순도를 제공하였다. 원소 분석은 구조 C31H53MnN5O4 . 0.5 H2O, FW 614.73 (anhyd)와 일치한다. 분석 계산치: C, 59.69%; H, 8.73%; N, 11.23%, 및 Mn, 8.81%. 분석 실측치: C, 59.87%; H, 8.44%; Mn, 8.45%, N, 10.88%, 및 Cl (총 할로겐 함량으로서), 약0.08% (784 ppm).
실시예 5
망간(II)비스-사이클로헥산부티라토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a, 14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로-헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-, [비스-사이클로헥산부티라토(GC4419)]의 합성. GC4707.
Figure pct00030
나트륨 사이클로헥산부티레이트 (5.77 g)은 125 mL 삼각 플라스크에 첨가되었고 그 다음 이것을 50 mL의 abs EtOH에서 15 분 동안 교반하면서 용해시키기 위해 시도되었다. 혼합물은 겔-유사하게 변하였고 50 mL의 추가의 EtOH (abs)는, 100 mL 합계로, 첨가되었다. 상기 추가의 용매는 가온/음파처리시 맑은 용액을 제공하지 못했다 (약40 ℃). MeOH (10 mL)는 첨가되었고 15 분의 교반/음파처리시 맑은 용액은 수득되었다. 상기 용액은 15 mL의 abs EtOH에 용해된 3.6 g의 GC4419를 함유하는 용액에 한번에 첨가되었다 (용액은 색상이 황갈색이었다). 훌륭한 현탁액이 즉시 수득되었다. 현탁액은 15분 동안 교반되었고 그 다음 냉동고 1시간 동안 배치되었다. 이 시점에서 현탁액은 10-15μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었고 맑은 황갈색 여과물은 회전증발기에서 증발 건조되었다. 수득한 고체는 진공내 실온에서 밤새 건조되었다. 다음 날 아침, 황갈색 고체는 100 mL의 디클로로메탄 (“DCM”)에서 교반되어 요망된 생성물을 용해시켰고 반면에 과잉의 나트륨 사이클로헥산부티레이트 염을 남겨두었다. 상기 슬러리는 (2 x 30 mL DCM을 이용하여 10-15μ 용융된 깔때기 및 세정된 깔때기내를 이용하여) 여과에 앞서 3시간 동안 교반되었다 수득한 황색 여과물은 회전증발기를 이용하여 증발되었고 100 mL의 MeOH는 그 다음 첨가되었다. 수득한 황색 용액은 재차 회전증발기를 이용하여 증발되었고 잔류물은 진공내 실온에서 밤새 남았다. 다음 날, 황갈색 고채는 단리되었다. 물질은 추가로 붕괴되었고 진공내 밤새 건조되었고, 그 다음 마노 막자사발/막자를 이용하여 분쇄되었다.
단리된 황갈색 고체 (5.4 g, GC44199에 기반된 6% 수율)은 HPLC에 의해 분석되었고 99.6%의 순도를 제공하였다. 원소 분석은 하기와 일치하였다: [비스-(사이클로헥산부티라토)GC4419]: C41H69MnN5O4, FW 750.97 (anhyd). 분석 계산치: C, 65.58%; H, 9.26%; N, 9.33%, 및 Mn 7.32%. 분석 실측치: 하기의 C, 65.29%; H, 8.83%; Mn, 6.95%, N, 9.42%, 및 Cl (총 할로겐 함량으로서): 0.22 wt.%.
실시예 6
망간(II)비스-도데카노아토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13, 13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-, [ 비스 -도데카노아토(GC4419)]의 합성. GC4708.
Figure pct00031
나트륨 도데카노에이트 (6.17 g)은 500 mL 삼각 플라스크에서 300 mL의 abs EtOH에 첨가되었다. 수득한 백색 현탁액은 가온하면서 교반 (300 rpm) 되었다 (약50 ℃) (핫-플레이트에서). 15 분후 현탁액은 실제로 어느 정도 증점되었다. 추가의 100 mL의 Abs. EtOH는 첨가되었고 수득한 슬러리는 10분 동안 초음파처리되었다. 15 mL의 탈이온수는 그 다음 첨가되었고 (하기로 만들고: 약96% EtOH) 교반하면서 그리고 혼합물은 1 분 내에 맑은 용액으로 변했다. 상기 용액에, 30 mL abs EtOH에 용해된 3.6 g의 GC4419는 첨가되었다. 수득한 용액은 색상이 흐린 및 밝은 황갈색이었고, 2시간 동안 교반되었고 그 다음 회전증발기에 배치되었다. 용매의 대략 절반은 용적이 감소됨에 따라 용액 밖으로 나오는 고체 물질로, 제거되었다. 이 시점에서 양쪽 고체 및 용매는, 플라스크의 EtOH (50 mL) 린스를 따라, 25-50 μ 필터 깔때기에 전달되었고, 여과되었다. 밝은 황갈색 여과물은 그 다음 재차 회전증발기에 배치되었다. 추가 증발시, 수득된 밝은 황갈색 고체는 진공내 실온에서 밤새 배치되었다. 다음 날, 약 4.7 g의 황갈색 고체는 단리되었다. DCM (100 mL)은 첨가되었고 현탁액은 1시간 동안 교반되었고, 그 다음 여과되어 밝은 황색 여과물을 제공하였다. 회전증발기를 이용하여 DCM의 제거시, 수득된 밝은 황갈색 포옴은 진공내 실온에서 48시간 동안 추가로 건조되었다.
밝은 갈색 취성 고체 (2.9 g, 44% 수율)는 HPLC에 의해 분석되었고 96.8%의 순도를 제공하였다.
실시예 7
망간(II)비스-페닐아세타토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로-헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-, [비스-페닐아세타토(GC4419)]의 합성. GC4718.
Figure pct00032
페닐아세트산 (47.3 g)은 탈이온수 (1 L)에서 부분적으로 용해되었고, 고체 NaOH를 이용하여 pH 7.6으로 적정되었고, 그 다음 물내 NaOH의 0.5 M 용액을 적가하여 pH를 약 8.5로 하였다. 나트륨 페닐아세테이트 용액의 최종 용적은 약 1 L이었다. GC4419는 교반하면서 400 mL의 페닐아세테이트 용액에 고체 (3.5 g)으로서 첨가되었고, 그래서 일부 고체가 형성되었다. DCM (50 mL)는 첨가되었고 수성 층이 추출되었다. 상기 추출은 추가의 2회 반복되면서 모든 3 디클로로메탄 추출물은 풀링되었고 (약150 mL) 잔류 페닐아세테이트 용액 (4 x 150 mL)으로 역-추출되었다. 밝은 황색 DCM 용액은 30분 동안 (교반하면서) MgSO4상에서 건조되었고, 10-20 μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었고, 회전증발기에서 건조되었다. 수득한 포옴은 50 mL의 MeOH에 용해되었고 재차 건조되어 DCM의 미량을 제거하였다. 황색 포옴 잔류물은 진공내 실온에서 밤새 베치되었다. 4.57 g (93% 수율)의 옅은 밝은 갈색-황색 반-결정성 고체는 단리되었고, HPLC에 의해 분석되었고 99.6%의 순도를 제공하였다. 원소 분석은 기대된 비스-(페닐아세타토) 구조 C37H49MnN5O4와 일치한다. 분석 계산치: C, 65.09%; H, 7.23%; N, 10.26%, 및 Mn, 8.05%. 분석 실측치: C, 65.17%; H, 7.26%; Mn, 7.67%, N, 10.08%, 및 Cl (총 할로겐 함량으로서), 63 ppm.
실시예 8
망간(II)비스-페닐글리옥살로토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타-데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스-페닐글리옥실라토(GC4419)]의 합성. GC4719.
Figure pct00033
페닐글리옥실 산 (12.4 g)은 500 mL 삼각 플라스크에서 200 mL의 탈이온수에 첨가되었다. 5 분 동안 교반후, 맑은, 무색 용액이 수득되었다. 이것은 펠렛으로서 3.2 g의 NaOH로 처리되었고 혼합물은 격렬하게 교반되었다. pH는 모든 NaOH가 용해되었던 경우 측정되었다. pH는 3.61이었고 5 wt% 수성 NaOH를 이용하여 ~8.5 - 9로 조정되었다.
75 mL의 탈이온수내 5 g의 GC4419의 탁한 용액은 10-20 μ 필터 깔때기를 통해 여과되었고 하기의 약 이분의 일에 한번에 첨가되었다: pH-조정된 수용액 (약110 mL) 의 나트륨 페닐글리옥실레이트. 침전된 백색 물질은 100 mL의 DCM 첨가 이전 추가의 15 분 동안 교반되었다. 황색 DCM 층은 즉시 수득되었다. 층은 분리되었고 DCM 층은 나트륨 페닐글리옥실레이트 용액의 제2 절반으로 추출되었다. 격렬하게 진탕 및 10분 동안 침강 허용 이후, DCM 층은 MgSO4상에서 건조되었고, 여과되었고 회전증발기를 이용하여 용매 제거되었다. MeOH (50 mL)는 회전증발기 플라스크에 첨가되었고 황색 용액은 추가로 증발되어 잔류 DCM을 제거하였다. 수득한 고체는 진공내 30 ℃에서 밤새 건조되었다.
단리된 밝은 황색 반-결정성 고체 (7.1 g, GC4419로부터 96% 수율)은 HPLC에 의해 분석되었고 99.3%의 순도를 제공하였다. 원소 분석은 하기를 제공하였다: C, 62.05%; H, 6.38%; Mn, 7.73%; 및 N, 9.85%. 분석 실측치: C, 62.50%; H, 6.29%; Mn, 7.73%; N, 9.85%, 및 55 ppm의 총 할로겐 함량으로서 Cl.
실시예 9
망간(II)비스-프로피오나토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16, 17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자-사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-, [비스-프로피오나토(GC4419)]의 합성. GC4711.
Figure pct00034
GC4419 (11.0 g)은 200 mL의 탈이온수를 함유하는 500-mL 삼각 플라스크에 첨가되었다. 혼합물은 40oC로 10분 동안 가온하면서 격렬하게 15-20 분 동안 교반되었다. 수득한 밝은, 갈색을 띠는 현탁액은 10-20 μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되어 맑은, 밝은 황갈색 용액을 제공하였다. 분별 플라스크에서 200 mL의 탈이온수내 80 g 나트륨 프로피오네이트의 수용액은 제조되었다. 500-mL 삼각 플라스크에서 GC4419 용액 및 200 mL의 나트륨 프로피오네이트 용액은 조합되었다. 수득한 황갈색 용액은 5 분 동안 교반되었다. 밝은 황갈색-황색 용액은 1-L 분별 깔때기에 전달되었고 DCM (3 X 75 mL)로 추출되었다. 3 수득한 DCM 층은 조합되었고, 분별 깔때기 속에 역으로 전달되었고 수득한 DCM 용액은 추가의 수성 나트륨 프로피오네이트 용액 (3 x 70 mL)으로 역-추출되었다. DCM 층은 15분 동안 MgSO4상에서 (w/교반) 건조되었고, 20-50 μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었고, 회전증발기를 이용하여 건조 (즉, 포옴)되었다. 메탄올 (100 mL)은 첨가되었고 수득한 용액은 회전증발기를 이용하여 건조되어 잔류 DCM를 제거하여 밝은 황갈색-황색 고체를 수득하였다. 상기 물질은 진공내 30oC에서 20시간 동안 건조되었다.
GC4419에 기반된 94% 수율에 대응하는 11.45 g의 단리된 황색을 띠는 고체가 수득되었다. HPLC 분석은 99.6%의 순도를 제공하였고 원소 분석은 [비스-프로피오나토(GC4419)] 구조와 일치하는 그리고 총 할로겐 함량으로서 표현된 873 ppm 잔류 염화물만을 제공하였다. 분석 계산치: C, 58.05%; H, 8.12%; Mn, 9.83%; 및 N, 12.54%. 분석 실측치: C, 57.64%; H, 8.05%; Mn, 9.91%; N, 12.51%, 및 873 ppm의 총 할로겐 함량으로서 Cl.
실시예 10
망간(II)비스-L-페닐글리시나토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a, 14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로-헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스-( L )-페닐글리시나토(GC4419)]의 합성. GC4702
Figure pct00035
GC4419 (1.5 g)은 15 분 동안 교반하면서 100 mL의 탈이온수를 함유하는 250 mL 삼각 플라스크에 첨가되었다. 수득한 밝은, 갈색을 띠는 현탁액은 20-50 μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었다. 31.3 g의 L- 페닐글리신이 400 mL의 탈이온수에서 용해되었던, 제2 삼각 플라스크에, 펠렛으로서 8.3 g의 NaOH가 첨가되었고 혼합물은 격렬하게 교반되었다. pH는 모든 NaOH가 용해되었던 경우 측정되었다. pH는 2.30이었고 하기를 이용하여 조정되었다: 5 wt.% 수성 NaOH (수득한 pH = 9.6). 250-mL 삼각 플라스크에서 GC4419 용액 및 대략 2분의 1 (200 mL)의 나트륨 L-페닐글리신 용액은 조합되었다. 수득한 황갈색 용액은 5 분 동안 교반되었다. 밝은 황갈색-황색 용액은 1-L 분별 깔때기에 전달되었고 DCM (3 x 50 mL)로 추출되었다. 3 수득한 DCM 층은 조합되었고, 분별 깔때기 속에 역으로 전달되었다. 수득한 DCM 용액은 잔류 수성 나트륨 L-페닐글리신 용액 (4 x 50 mL)로 역-추출되었다. DCM 층은 15분 동안 MgSO4상에서 건조되었고 (w/교반), 20-50 μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었고, 회전증발기를 이용하여 건조되었다. 메탄올 (50 mL)는 첨가되었고 수득한 용액은 회전증발기를 이용하여 건조되어 잔류 DCM을 제거시켜 밝은 황갈색-황색 고체를 수득하였다. 상기 물질은 진공내 30 ℃에서 20시간 동안 건조되었다. 5.42 g의 단리된 황색을 띠는 고체 (74% 수율)는 수득되었다. HPLC에 의한 분석은 99.5%의 순도를 제공하였다. 원소 분석은 188 ppm의 잔류 염화물을 제공하였다. 원소 분석은 하기로서 기대된 GC4702 구조와 일치하였다: 1.5 수화물:C37H51MnN7O4ㆍ1.5 H2O, 분석 계산치: C, 60.07%; H, 7.36%; Mn, 7.43%; 및 N, 13.25%. 분석 실측치: C, 60.20%; H, 7.11%; Mn, 7.72%; N, 13.30%, 및 Cl 총 할로겐 함량으로서 188 ppm.
실시예 11
망간(II)비스-라세미-페닐글리시나토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-, [비스-( rac )-페닐글리시나토(GC4419)]의 합성. GC4720
Figure pct00036
GC4419 (10.0 g)은 15-20 분 동안 격렬한 교반과 함께 500 mL 삼각 플라스크에서 250 mL의 탈이온수에 첨가되었다. 수득한 밝은, 갈색을 띠는 현탁액은 20-50 μ 용융된 깔때기를 통해 여과되었다. 350 mL의 탈이온수내 62.7 g의 rac-페닐글리신을 함유하는 제2 삼각 플라스크에, 16.6 g의 NaOH (펠렛으로서 2 약 동일 부분)이 첨가되었고 혼합물은 격렬하게 교반되었다. pH는 모든 NaOH가 용해되었고 맑은 용액이 수득되었던 경우 측정되었다. pH는 12.3으로서 측정되었고, 라세미-페닐글리신 분말의 작은 부분 첨가에 의해 9로 조정되었다. GC4419 용액 및 절반 (~200 mL)의 나트륨 라세미-페닐글리시네이트 용액 (약105 mmol)은 500 mL 삼각 플라스크에서 조합되었다. 수득한 밝은 갈색 용액은 5 분 동안 교반되었다. 용액은 1-L 분별 깔때기에 전달되었고, 150 mL의 DCM 로 추출되었다. 유기층은 분리되었고 잔류 수성 나트륨 라세미-페닐글리시네이트 (2 x 100 mL)로 역-추출되었다. DCM 층은 15분 동안 MgSO4상에서 건조되었고 (w/교반), 20-50 μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었고, 회전증발기를 이용하여 건조되었다. 메탄올 (75 mL)은 첨가되었고 수득한 용액은 회전증발기를 이용하여 건조되어 잔류 DCM을 제거시켜 밝은 황갈색-황색 고체를 수득하였다. 상기 물질은 진공내 30 ℃에서 20시간 동안 건조되었다. 단리된 황색을 띠는 물질 (5.42 g, 74% 수율)은 99.5 % 순도를 제공하는 HPLC에 의해 분석되었다. 원소 분석은 기대된 GC4720 구조 C37H51MnN7O4 . 2H2O와 일치한다. 분석 계산치: C, 62.35%; H, 7.21%; N, 13.76%, 및 Mn, 7.71%. 분석 실측치: C, 56.89%; H, 7.02%; Mn, 7.68%, N, 13.76%, 및 Cl (총 할로겐 함량으로서), 0.20 %.
실시예 12
망간(II)비스-L-페닐알라니나토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14, 15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로-헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스-( L )-페닐알라니나토(GC4419)]의 합성. GC4704.
Figure pct00037
GC4419 (10.0. g)은 격렬한 교반과 함께 500 mL 삼각 플라스크에서 200 mL의 탈이온수에 첨가되었다. 수득한 밝은, 갈색을 띠는 현탁액은 20-50 μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었다. 개별적으로, (L)-페닐알라닌 (68.39 g)은 500-mL 삼각 플라스크에서 200 mL의 탈이온수에 첨가되었다. 페닐알라닌 현탁액은 펠렛으로서 고체 NaOH (16.6 g)으로 처리되었고, 혼합물은 격렬하게 교반되었다. pH는 모든 NaOH가 용해되었던 경우 측정되었다. pH는 11.1이었고 L-페닐알라닌의 첨가에 의해 pH = 10.24로 하향 조정되었다. GC4419 용액 및 절반 (ca.100 mL)의 나트륨 L-페닐알라닌 용액은 교반하면서 500 mL 삼각 플라스크에서 조합되었다. 수득한 황갈색 용액은 100 mL의 DCM을 첨가한 후 5분 동안 교반되었다. 밝은 황갈색-황색 2상 용액은 1-L 분별 깔때기에 전달되었고, 유기층은 제거되었고 수성 층은 추가의 50 mL의 DCM으로 추출되었다. 유기층은 조합되었고, 분별 깔때기 속에 역으로 전달되었다. 수득한 DCM 용액은 하기로 역-추출되었다: 잔류 수성 나트륨 프로피오네이트 용액 (2 x 약50 mL). DCM 층은 15분 동안 MgSO4 상에서 건조되었고 (w/교반), 20-50μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었고, 회전증발기를 이용하여 건조 (즉, 포옴)되었다. 메탄올 (50 mL)는 첨가되었고 수득한 용액은 회전증발기를 이용하여 건조되어 잔류 DCM을 제거시켜 밝은 황갈색-황색 고체를 수득하였다. 상기 물질은 진공내 30 ℃에서 40 시간 동안 건조되었다.
단리된 황갈색-황색 비정질 분말 (4.1 g, 55% 수율)은 HPLC를 통해 분석되었고 99.6%의 순도를 갖는 것으로 제공되었다. 원소 분석은, 하기 결과를 제공하는, 3수화물로서 GC4704 착물의 기대된 구조, C39H55MnN7O4 . 3H2O와 일치하였다: C, 59.19%; H, 7.22%; Mn, 6.52%; N, 12.09%, 및 Cl, 0.20%.
실시예 13
망간(II)비스-라세미-2-페닐프로피오나토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스-( rac) -2-페닐프로피오나토(GC4419)]의 합성. GC4705
Figure pct00038
27.5 g의 라세미-2-페닐프로피온산은 200 mL의 탈이온수를 함유하는 500-mL 삼각 플라스크에 첨가되었다. 5 분 동안 교반후, 분산물은 수득되었다. 펠렛으로서 고체 NaOH (6.84 g)으로 처리되었고 혼합물은 격렬하게 교반되었다. pH는 모든 NaOH가 용해되었던 경우 측정되었다. NaOH 첨가에 앞서 pH는 2.97 (분산물)이었고 첨가 이후 하기를 이용하여 pH ~9로 조정되었다: 5 wt.% 수성 NaOH (약간 탁한 용액을 초래함). 350 mL의 탈이온수내 10 g의 GC4419의 희미하게 탁한 용액은 격렬하게 교반에 의해 제조되었다. 2-페닐프로피오네이트 용액의 pH-조정된 수용액의 100-mL 부분은 느린 스트림으로서 1 분 동안 첨가되었다. 황백색 반고체는 침전되었고, 전체 혼합물은 DCM (100 mL)로 15 분 동안 교반되었다. 이 기간후, 2 상 용액은 500-mL 분별 깔때기 속에 전달되었다. DCM (10 mL)은 삼각 플라스크를 린스하는데 사용되었고 깔때기에 첨가되었다. 유기층은 분리되었고 최상부 수성 층은 추가의 디클로로메탄 (50 mL)로 추출되었다. 황갈색 착색된 디클로로메탄 용액은 분별 깔때기에서 조합되었고 수성 나트륨 rac-페닐프로피오네이트 용액 (2 x 50 mL)의 제2 절반으로 추출되었다. 격렬하게 진탕 및 10분 각각의 시간 동안 침강후, DCM 층은 MgSO4 (20 g)상에서 건조되었고 여과되었고 용매 제거되었다. 메탄올 (75 mL)는 첨가되었고 수득한 용액은 회전증발기를 이용하여 건조되어 잔류 DCM을 제거시켰다. 수득한 검성(gummy) 물질은 진공내 35 ℃에서 밤새 건조되었다.
단리된 희미한 베이지색 고체 (14.6 g, 95% 수율)은 HPLC에 의해 분석되었고, 99.7%의 순도를 제공하였다. 원소 분석은 하기에 대하여 기대된 것과 일치한다: GC4705, C39H53MnN5O4: C, 65.74%; H, 7.54%; Mn, 7.57%; N, 9.76%, 및 Cl, 60 ppm.
실시예 14
망간(II)비스-라세미-페닐글리시나토[2S, 21S-디메틸(4aR,13aR,17aR,21aR)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스-( rac )-페닐글리시나토(GC4401)]의 합성. GC4715.
Figure pct00039
GC4401 (5 g, 9.78 mmol)은 125 mL 삼각 플라스크에서 50 mL의 탈이온수에 첨가되었고 5분 동안 격렬하게 교반되어 매우 약간 탁한 황색을 띠는 용액을 제공하였다. 상기 용액은 그 다음 여과되었고 여과물 용액은 유지되었다. 제2 삼각 플라스크를 이용하여, 라세미- 페닐글리신 (30 g, 198.5 mmol)은 200 mL의 탈이온수에 첨가되어 무색 용액을 제공하였다. 상기 용액은 펠렛으로서 7.9 g의 NaOH로 처리되었고 혼합물은 격렬하게 교반되었다. pH는 모든 NaOH가 용해된 후 측정되었고 11.2인 것으로 밝혀졌다. 약간 탁한 용액은 여과되었다 (20-50 μ). 250-mL 삼각 플라스크에서, GC4401 용액 및 절반 (100 mL)의 나트륨 페닐글리시네이트 용액 (약105 mmol/10 당량)은 조합된 하나의 스트림으로 조합되었다. 고체는 분리되지 않았고 수득한 황색-황갈색 용액은 추가의 15 분 동안 교반되었고, 그 다음 250-mL 분별 깔때기에 전달되었고, 디클로로메탄 (50 mL, 약 1-2 분 진탕 시간)으로 추출되었다. 유기층은 분리되었고 분별 깔때기에 역으로 전달되었다. 상기 디클로로메탄 용액은 잔류 수성 나트륨 페닐글리시네이트로 역-추출되었다 (1-2 분 진탕 각각의 시간). 디클로로메탄 층은 15 분 동안 MgSO4상에서 건조되었고, 20-50μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었고, 회전증발기를 이용하여 건조 (즉, 포옴)되었다. 메탄올 (50 mL)는 그 다음 황색 고체에 첨가되었고 용액은 밝은 황색 고체를 수득하는 잔류 디클로로메탄을 공-증발시키기 위해 건조되었다. 상기 물질은 진공내 30 ℃에서 24시간 동안 건조되었다. 단리된 황색을 띠는 고체 (6.5 g, GC4401에 기반된 90% 수율)은 HPLC에 의해 분석되었고 99.5 %의 순도를 제공하였다. 원소 분석은 기대된 GC4715 구조 C39H55MnN7O4ㆍH2O와 일치한다. 분석 계산치: C, 63.23%; H, 7.48%; N, 13.23%, 및 Mn, 7.42%. 분석 실측치: C, 60.68%; H, 7.31%; Mn, 7.06%, N, 12.68%, 및 염소 (총 할로겐 함량으로서), 974 ppm.
실시예 15
망간(II)비스-라세미-페닐글리시나토[6R-메틸(4aR,13aR,17aR,21aR)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스( rac ) 2-페닐글리시나토(GC4444)]의 합성. GC4716.
Figure pct00040
GC4444 (1 g, 2 mmol)은 125 mL 삼각 플라스크에서 40 mL의 탈이온수 첨가되었고 5분 동안 격렬하게 교반되어 밝은 황색 용액을 제공하였다. 제2 250 mL 삼각 플라스크에서, 라세미-페닐글리신 (6 g, 40 mmol)은 100 mL의 탈이온수에 첨가되어 무색 용액을 제공하였다. 용액은 NaOH 펠렛 (1.6 g)으로 처리되었고 혼합물은 격렬하게 교반되었다. pH는 모든 NaOH가 용해된 후 측정되었고 12인 것으로 밝혀졌다.
250-mL 삼각 플라스크에서 GC4444 용액 및 절반 (50 mL)의 나트륨 페닐글리시네이트 용액 (약20 mmol/10 당량)은 조합되었다. 수득한 황색-황갈색 용액은 15 분 동안 디클로로메탄 (50 mL)으로 격렬하게 교반되었고, 그 다음 250-mL 분별 깔때기에 전달되었다. 유기층은 분리되었고 분별 깔때기에 역으로 전달되었다. 디클로로메탄 용액은 잔류 수성 나트륨 페닐글리시네이트 (1-2 분 진탕 각각의 시간)으로 추출되었다. 디클로로메탄 층은 15 분 동안 MgSO4상에서 건조되었고, 20-50μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었고, 회전식 증발기에서 건조되었다. 메탄올 (25 mL)은 잔류 오일성 고체에 첨가되어 황색을 띠는 고체를 수득하기 위해 회전식 증발기에서 건조된 희미한 황갈색-황색 용액을 수득하였다. 상기 물질은 진공내 35 ℃에서 24시간 동안 건조되었다. 원소 분석은 기대된 GC4716 구조 C38H53MnN7O4ㆍH2O와 일치한다. 분석 계산치: C, 62.80%; H, 7.35%; N, 13.49%. 분석 실측치: C, 61.14%; H, 7.44%; N, 13.08.
출발 GC4444에 기반된 90%의 수율을 제공하는 6.5 g의 황색을 띠는 분말은 단리되었다. 물질은 HPLC에 의해 분석되었고 99%의 순도를 제공하였다.
실시예 16
망간(II)비스-라세미-페닐글리시나토[(4aR,13aR,17aR,21aR)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스-( rac) -2-페닐글리시나토(GC4403)]의 합성. GC4717.
Figure pct00041
GC4403 (3 g, 6.2 mmol)은 125 mL 삼각 플라스크에서 75 mL의 탈이온수에 첨가되었고 15-20 분 동안 격렬하게 교반되어 밝은 오렌지색 용액을 수득하였다. 별도의 250-mL 삼각 플라스크에서, 18.76 g (124 mmol)의 라세미-페닐글리신은 격렬한 교반과 함께 125 mL의 탈이온수에 첨가되었다. 상기 용액에 고체 4.9 g의 NaOH가 첨가되었다. 10분 동안 격렬하게 교반시, 무색 용액이 수득되었고 pH는 12인 것으로 측정되었다. 500-mL 삼각 플라스크에서 GC4403 용액 및 75 mL의 나트륨 라세미- 페닐글리시네이트 용액은 조합되었다. 밝은 갈색 용액은 추가의 5 분 동안 교반되었다. 용액은 250-mL 분별 깔때기에 전달되었고, 디클로로메탄 (75 mL, 약 1-2 분 진탕)으로 추출되었다. 유기층은 분리되었고 잔류 수성 나트륨 라세미-페닐글리시네이트로 역-추출되었다. 디클로로메탄 층은 15 분 동안 MgSO4상에서 건조되었고, 20-50 μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었고, 회전증발기를 이용하여 건조 (즉, 검)되었다. 메탄올 (25 mL)은 잔류 디클로로메탄을 공-증발시키는데 사용되어 밝은 오렌지색 고체를 수득하였다. 상기 물질은 진공내 37 ℃에서 20시간 동안 건조되었다. GC4403에 기반된 100%의 수율을 제공하는 5.42 g의 황색을 띠는 고체 물질은 단리되었다. HPLC에 의한 상기 물질의 분석은 99.5%의 순도를 제공하였다. 원소 분석은 기대된 GC4717 구조 C37H51MnN7O4ㆍH2O와 일치한다. 분석 계산치: C, 62.35%; H, 7.21%; N, 13.76%, 및 Mn, 7.71%. 분석 실측치: C, 60.72%; H, 7.26%; Mn, 7.44%, N, 13.34%, 및 염소 (총 할로겐 함량으로서), 364 ppm.
실시예 17
망간(II)비스-n-부티라토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스-n- 부티라토(GC4419)]의 합성. GC4713.
Figure pct00042
GC4419 (5.0 g, 10.34 mmol)은 100 mL의 탈이온수를 함유하는 500-mL 삼각 플라스크에 첨가되었다. 혼합물은 15-20 분 동안 격렬하게 교반되었고, 그 다음 10분 동안 (히팅 건을 이용하여) 초음파처리/가온되어 황갈색, 탁한 용액을 수득하여 그 다음 여과되어 미량의 불용성물질을 제거시켜 맑은 용액을 제공하였다. 개별적으로, 나트륨 부티레이트 (92 g, 0.835 mol)은 500 mL 삼각 플라스크내 200 mL의 탈이온수에서 용해되었다. GC4419 용액을 함유하는 플라스크에 100 mL의 나트륨 부티레이트 용액이 첨가되었다. 황갈색 용액은 추가의 5 분 동안 교반되었고 그 다음 500-mL 분별 깔때기에 전달되었고 DCM (75 mL)로 추출되었다. 유기층은 분별 깔때기 속에 역으로 전달되었고 잔류 수성 나트륨 부티레이트 (100 mL)로 역-추출되었다. DCM 층은 15분 동안 MgSO4상에서 건조되었고 (w/교반), 20-50μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었고, 회전식 증발기를 이용하여 건조 (즉, 포옴)되었다. 메탄올 (50 mL)은 고체를 용해하는데 사용되었고 그 다음 그 용액은 회전식 증발기에서 건조되어 밝은 황색 오일을 제공하였다. 상기 물질은 진공내 30 ℃에서 48시간 동안 추가로 건조되어 황갈색 고체 (출발 GC4419에 기반된 76% 수율로 4.5 g)을 제공하였다. HPLC 분석은 99.6 면적 %의 순도를 제공하였다. 원소 분석은 기대된 GC4713 구조 C29H49MnN5O4와 일치한다. 분석 계산치: C, 59.37%; H, 8.42%; N, 11.94%, 및 Mn, 9.36%. 분석 실측치: C, 59.32%; H, 8.55%; Mn, 8.80%, N, 11.94%, 및 염소 (총 할로겐 함량으로서), 546 ppm.
실시예 18
망간(II)비스-벤조아토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스-벤조아토(GC4419)]의 합성: GC4712.
Figure pct00043
200 mL의 탈이온수를 함유하는 500 mL 삼각 플라스크에서 격렬한 교반과 함께 10 g의 GC4419가 첨가되었다. 수득한 맑은, 밝은 황갈색 용액은 여과되어 불용성물질의 미량 수준을 제거하였고 상기 용액은 그 다음 하기에 첨가되었다: 100 mL의 수성 나트륨 벤조에이트 (66 g) 용액 (약458 mmol, 11 당량) (느린 스트림으로서 5 분 동안). 젤라틴성 백색 고체는 첨가의 마지막 무렵 분리되었다. 디클로로메탄 (100 mL)는 모든 고체 물질을 용해하는 격렬한 교반과 함께 혼합물에 첨가되었다. 수득한 2-상 혼합물은 그 다음 분별 깔때기에 전달되었다. 유기층은 분리되었고, MgSO4 (10 g)상에서 건조되었고, 여과되었고, 회전식 증발기에서 감압 하에 건조되었다. 메탄올은 잔류 오일성 고체를 함유하는 플라스크에 첨가되었고 그 용액은 또한 회전식 증발기에서 건조되어 옅은 황색 고체를 수득하였다. 상기 물질은 진공내 30 ℃에서 40시간 동안 건조되었고 HPLC로 분석되었고 99.6%의 순도를 제공하였던 7.8 g (GC4419에 기반된 57% 수율)의 밝은 황색-황갈색 고체를 제공하였다. 원소 분석은 C35H45MnN5O4 . 0.5 H2O에 대하여 기대된 GC4712 구조와 일치하였다. 분석 계산치: C, 63.34%; H, 6.99%; N, 10.55%; Mn, 8.28%. 분석 실측치: C, 63.07%; H, 7.38%; N, 10.54%, Mn, 8.16%, 및 미량 Cl (211 ppm).
실시예 19
망간(II)비스-L-락타토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스- L -락타토(GC4419)]의 합성: GC4714.
Figure pct00044
100 mL의 탈이온수를 함유하는 500 mL 삼각 플라스크에 격렬한 교반과 함께 5 g (10.34 mmol)의 GC4419가 첨가되었다. 수득한 맑은, 밝은 황갈색 용액은 여과되어 미량 수준의 불용성물질을 제거하였고 상기 용액에 그 다음 125 mL의 수성 나트륨 L-락테이트 (23.4 g) 용액이 느린 스트림으로서 5 분 동안 첨가되었다. 수득한 황갈색 용액은 추가의 5 분 동안 교반되었고 그 다음 500-mL 분별 깔때기에 전달되었고 DCM (75 mL)로 추출되었다. 유기층은 분별 깔때기에 역으로 전달되었고 잔류 수성 나트륨 (L)-락테이트 (125 mL)로 역-추출되었다. 디클로로메탄 층은 15분 동안 MgSO4상에서 건조되었고 (w/교반), 20-50μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었고, 회전증발기를 이용하여 건조 (즉, 포옴)되어 용매를 제거하였다. 메탄올 (50 mL)는 그 다음 플라스크에 첨가되었고 잔류 DCM를 공-증발시키는데 사용되어 회전식 증발기를 이용하여 황갈색 시럽을 수득하였다. 상기 물질은 진공내 30 ℃에서 48시간 동안 추가로 건조되어 황갈색 고체를 수득하였다.
단리된 황갈색 비정질 고체는 HPLC에 의해 분석되었고 99.7%의 순도를 제공하였다. 원소 분석은 기대된 GC4714 구조(stucture) C27H45MnN5O6ㆍH2O와 일치한다. 분석 계산치: C, 53.28%; H, 7.78%; N, 11.51%; Mn, 9.03%. 분석 실측치: C, 53.12%; H, 7.77%; N, 11.91%, Mn, 9.06%, 및 Cl (0.87%).
실시예 20
망간(II)비스-rac-만델라토 [(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스- rac -만델라토 (GC4419)]의 합성: GC4706.
Figure pct00045
500-mL 삼각 플라스크에 200 mL의 탈이온수 및 12.4 g의 rac-만델산이 첨가되었다. 5 분 동안 상기 혼합물 교반후, 맑은, 무색 용액은 수득되었다. 펠렛으로서 3.2 g의 NaOH로 처리되었고 혼합물은 격렬하게 교반되었다. pH는 모든 NaOH가 용해되었던 경우 측정되었다. pH는 3.61이었고 5 wt% 수성 NaOH를 이용하여 저 알칼리성으로 조정되었다 (수득한 pH = 9.67). 100 mL의 탈이온수내 5 g의 GC4419의 탁한 용액은 여과되었고 (20-50μ) 나트륨 염의 pH-조정된 수용액의 ½에 한번에 첨가되었다. 침전된 백색 점착성 물질은 추가의 5 분 동안 교반되었고 냉장고에서 2-8°C에 밤새 배치되었다. 다음 날 아침, 현탁액은 250-mL 분별 깔때기 속에 전달되었고 100 mL의 디클로로메탄은 분별 깔때기에서 조합된 현탁액 및 디클로로메탄 세정액으로 삼각 플라스크를 린스하는데 사용되었다. 디클로로메탄 층은 즉시 밝은 황갈색-황색으로 변했다. 층은 분리되었고 디클로로메탄 층은 수성 나트륨 만델레이트 용액의 제2 절반으로 추출되었다. 격렬하게 진탕 및 10분 동안 침강 이후, 디클로로메탄 층은 MgSO4 (10 g)상에서 건조되었고 여과되었고 용매는 제거되었다. 메탄올 (50 mL)는 첨가되었고 황색 용액은 증발되어 회전식 증발기를 통해 디클로로메탄에 대해 공-증류시켰다. 수득한 포옴은 진공내 30 ℃에서 밤새 건조되었다. 단리된 황백색 분말 (6.7 g, 91% 수율)은 HPLC에 의해 분석되었고 99.5%의 순도를 제공하였다.
원소 분석은 기대된 GC4706 구조와 일치하고 하기 결과를 제공하였다: C, 61.64%; H, 7.04%; Mn, 7.16%; N, 9.30%, 및 Cl, 66 ppm (0.0066%). 1/3-수화된 종으로부터 델타 (Δ) 값: C, 0.52%; H, 0.04%; Mn, 0.07%; N, 0.08%, 및 Cl 0%.
실시예 21
망간(II)비스-L--발리나토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로-헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스-( L )-발리나토 (GC4419)]의 합성: GC4746.
Figure pct00046
GC4419 (3.0 g, 6.2 mmol)은 100 mL의 탈이온수를 함유하는 250-mL 삼각 플라스크에 첨가되었다. 혼합물은 15-20 분 동안 격렬하게 교반되어 밝은, 갈색을 띠는 용액을 수득하였다. 분별 플라스크에서 200 mL의 탈이온수내 58.6 g L-(+)-발린 (0.5 mol) 및 NaOH (20 g, 0.5 mol)의 수용액은 제조되었다. 상기 용액의 pH는 11.7로서 기록되었다 500-mL 삼각 플라스크에서 GC4419 용액 및 절반의 나트륨 발리네이트 용액은 함께 조합되었다. 수득한 용액은 추가의 5 분 동안 교반되었고 0.5-L 분별 깔때기에 전달되었고 100 mL의 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기층은 분리되었고, 분별 깔때기 속에 역으로 전달되었고 잔류 수성 나트륨 발리네이트 용액으로 역-추출되었다. 디클로로메탄 층은 분리되었고 용매는 회전증발기를 이용하여 제거되었다. 메탄올 (50 mL)는 잔류 디클로로메탄을 공-증발시키는데 사용되어 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 상기 물질은 진공내 40 ℃에서 20시간 동안 건조되었다.
GC4419에 기반된 83% 수율에 대응하는 3.4 g의 단리된 밝은 회색 고체가 수득되었다. HPLC 분석은 99.6%의 순도를 제공하였고 원소 분석은 총 할로겐 함량으로서 표현된 그리고 GC4746 . 0.5 H2O 구조와 일치하는 0.67% 잔류 염화물을 제공하였다. 분석 계산치: C, 56.87%; H, 8.77%; Mn, 8.39%; 및 N, 14.97%. 분석 실측치: C, 57.22%; H, 8.70%; Mn, 7.88%; N, 14.12%, 및 0.67%의 총 할로겐 함량으로서 Cl.
실시예 22
망간(II)비스-프로피오나토[6R-메틸(4aR,13aR,17aR,21aR)- 1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스-프로피오나토(GC4444)]의 합성: GC4747.
Figure pct00047
GC4444 (1.6 g, 3.2 mmol)은 50 mL의 탈이온수를 함유하는 125-mL 삼각 플라스크에 첨가되었다. 혼합물은 15-20 분 동안 격렬하게 교반되어 밝은 황색 황색 용액을 수득하였다. 분별 플라스크에서 100 mL의 탈이온수내 6.15 g 나트륨 프로피오네이트의 수용액은 제조되었다. 250-mL 삼각 플라스크에서 GC4444 및 나트륨 프로피오네이트 용액은 조합되었다. 수득한 용액은 15분 동안 교반되었고 0.25-L 분별 깔때기에 전달되었고 50 mL의 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기층은 분리되었고 용매는 회전증발기를 이용하여 제거되었다. 메탄올 (25 mL)은 잔류 디클로로메탄을 공-증발시키는데 사용되어 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 상기 물질은 진공내 40 ℃에서 24시간 동안 건조되었다.
GC4444에 기반된 60% 수율에 대응하는 1.1 g의 단리된 밝은 황갈색 고체는 수득되었다. HPLC 분석은 99.5%의 순도를 제공하였고 원소 분석은 총 할로겐 함량으로서 표현된 그리고 GC4747 . 0.5 H2O 구조와 일치하는 1.44% 잔류 염화물을 제공하였다. 분석 계산치: C, 57.82%; H, 8.32%; Mn, 9.45%; 및 N, 12.04%. 분석 실측치: C, 58.19%; H, 8.50%; Mn, 9.39%; N, 12.36%, 및 1.44%의 총 할로겐 함량으로서 Cl.
실시예 23
망간(II)비스-프로피오나토[(4aR,13aR,17aR,21aR)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스-프로피오나토(GC4403)]의 합성: GC4748.
Figure pct00048
GC4403 (3.0 g, 6.2 mmol)은 75 mL의 탈이온수를 함유하는 250-mL 삼각 플라스크에 첨가되었다. 혼합물은 15-20 분 동안 격렬하게 교반되어 밝은, 갈색을 띠는 용액을 수득하였다. 분별 플라스크에서 75 mL의 탈이온수내 23.8 g 나트륨 프로피오네이트의 수용액은 제조되었다. 500-mL 삼각 플라스크에서 GC4403 용액 및 40 mL의 나트륨 프로피오네이트 용액은 함께 조합되었다. 수득한 용액은 추가의 5 분 동안 교반되었고 0.5-L 분별 깔때기에 전달되었고 50 mL의 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기층은 분리되었고, 분별 깔때기 속에 역으로 전달되었고 잔류 수성 나트륨 프로피오네이트 (35 mL)로 역-추출되었다. 디클로로메탄 층은 분리되었고 용매는 회전증발기를 이용하여 제거되었다. 메탄올 (25 mL)은 잔류 디클로로메탄을 공-증발시키는데 사용되어 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 상기 물질은 진공내 40 ℃에서 주말에 걸쳐 건조되었다.
GC4403에 기반된 78% 수율에 대응하는 2.7 g의 단리된 밝은 갈색 고체가 수득되었다. HPLC 분석은 97.3 %의 순도 (1.2% 모노아민 GC4520)을 제공하였고 원소 분석은 총 할로겐 함량으로서 표현된 그리고 GC4748 구조와 일치하는 0.356% 잔류 염화물을 제공하였다. 분석 계산치: C, 58.05%; H, 8.12%; Mn, 9.83%; 및 N, 12.54%. 분석 실측치: C, 58.00%; H, 8.45%; Mn, 9.57%; N, 12.53%, 및 0.356%의 총 할로겐 함량으로서 Cl.
실시예 24
망간(II)비스-피루바토[(4aS,13aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-d벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신- κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스-피루바토(GC4419)]의 합성: GC4749
500-mL 삼각 플라스크를 이용하여, 150 mL의 탈이온수는 GC4419 (FW 483.38, 5 g, 10.34 mmol)에 첨가되었고 용해시키기 위해 15-20 분 격렬하게 교반되었다. 제2 삼각 플라스크에서, 피루브산 (72.83 g, 0.827 mol)은 400 mL 탈이온수에 첨가되었다. 현탁액을 교반하면서, NaOH는 첨가되었고 (0.83 mol, 33.2 g) 맑은, 무색 용액이 수득된 때까지 교반은 계속되었다. 상기 용액의 pH는 하기이었다: 약12.500-mL 삼각 플라스크에서, GC4419 용액 및 절반의 나트륨 피루베이트 용액은 조합되었다. 고체는 분리되지 않았고 황갈색 혼합물은 추가의 5 분 동안 교반되었다. 밝은 황갈색-황색 용액은 1-L 분별 깔때기에 전달되었고 DCM (100 mL, 약 1-2 분 진탕 각각의 시간)으로 추출되었다. 수용액은 연분홍색-자주색으로 착색되었다. DCM 층은 잔류 수성 나트륨 피루베이트로 역-추출되었다. DCM 층은 15분 동안 MgSO4상에서 건조되었고 (w/교반), 20-50 μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었고, 그 다음 회전증발기를 이용하여 건조될 수 있다. MeOH (50 mL)는 그 다음 잔류 DCM을 공-증발시키는데 사용되어 고체를 수득할 수 있다. 상기 물질은 진공내 30 ℃에서 적어도 20 시간 동안 건조될 수 있다. 고체는 원소 분석, MS 및 HPLC를 특징으로 할 수 있다.
실시예 25
망간(II)비스-L- 알라니나토[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-에이코사하이드로-11,7-니트릴로-7H-디벤조[b,h][1,4,7,10] 테트라아자사이클로헵타데신-κN5, κN13, κN18, κN21, κN22]-,. [비스-L-알라니나토(GC4419)]의 합성: GC4750
500-mL 삼각 플라스크를 이용하여, 150 mL의 탈이온수는 GC4419 (FW 483.38, 5 g, 10.34 mmol)에 첨가되었고 용해시키기 위해 15-20 분 격렬하게 교반되었다. 제2 삼각 플라스크에서, L-(+)-알라닌 (73.7 g, 0.827 mol)은 400 mL 탈이온수에 첨가되었다. 현탁액을 교반하면서, NaOH (0.83 mol, 33.2 g)는 첨가되었고 맑은, 무색 용액이 수득된 때까지 교반은 계속되었다. 상기 용액의 pH는 12.1이었다. 500-mL 삼각 플라스크에서, GC4419 용액 및 절반의 나트륨 알라니네이트 용액은 조합되었다. 고체는 분리되지 않았고 황갈색 혼합물은 추가의 5 분 동안 교반되었다. 밝은 황갈색-황색 용액은 1-L 분별 깔때기에 전달되었고 DCM (100 mL, 약 1-2 분 진탕 각각의 시간)으로 추출되었다. 수용액은 연분홍색-자주색으로 착색되었다. DCM 층은 잔류 수성 나트륨 알라니네이트로 역-추출되었다. DCM 층은 15분 동안 MgSO4상에서 건조되었고 (w/교반), 20-50μ 용융된 깔때기를 이용하여 여과되었고, 그 다음 회전증발기를 이용하여 건조될 수 있다. MeOH (50 mL)는 잔류 DCM을 공-증발시키는데 사용되어 고체를 수득할 수 있다. 상기 물질은 진공내 30 ℃에서 적어도 20 시간 동안 건조될 수 있다. 고체는 원소 분석, MS 및 HPLC를 특징으로 할 수 있다.
결과
아래 표 I에서 다양한 Mn(II) 펜타아자 거대환형 고리 착물의 다양한 축방향 리간드 유도체를 가진 다양한 순수한 단일 기유 제형의 미니돼지의 id 투약으로부터 생체이용률 데이터는 요약되었다. 각각의 실시예에서, 시험품 약물 화합물의 농도는 총 제형의 10 중량 퍼센트이었다.
Figure pct00049
Figure pct00050
하기 예에서 시험품 투약 이후 시간에 대한 다양한 시험품 유도체의 십이지장내 (id) 또는 iv 투약에 따른 모 Mn(II) 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 플롯은 제공된다. 이들 예는 표 I (상기)에서 열거된 예로부터 선택된다. 모든 예에서 %생체이용률은 100% 생체이용률 AUC 값을 계산하는데 사용된iv 투약을 위하여 이용된 바와 동일한 돼지를 이용하여 id 투약으로부터 수득된 농도 값의 비교로부터 수득된 시험품 약물의 혈장 수준의 비교에 기반된다.
도 1에서 iv 또는 id 전달에 의해 투여된 시험품 약물로 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4419의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 프로파일 파일롯은 제공된다. 1 mg/kg 체중 (mpk) 용량으로서 iv 투여 이후 GC4419의 혈액 수준은 100% 생체이용가능한 것으로 간주되고 GC4419의 수성 제형의 iv 투여 이후 혈장 농도는 또한 제공된다. 상기 예에서, 그것의 카프멀 MCM 제형으로서 1) GC4419의 비스-L-페닐글리신 유도체 (GC4702), 2) GC4419의 비스-L-페닐알라닌 유도체 (GC4704), 및 3) GC4419의 비스-라세미-페닐글리신 유도체 (GC4720)의 10중량% 제형의 10 mg/kg 용량의 십이지장내 투여는 자체 GC4419의 1 mg/kg 용량의 iv 투여에 비교된다.
도 2에서 id 전달용 페세올로 제형화된 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4419의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 프로파일 파일롯은 제공된다. 1 mg/kg 체중 (mpk) 용량으로서 iv 투여 이후 모 약물 (이 경우에 GC4419)의 혈액 수준은 100% 생체이용가능한 것으로 간주되고 GC4419의 수성 제형의iv 투여 이후 혈장 농도는 또한 제공된다. 상기 예에서, 그것의 페세올 제형으로서 1) GC4419, 2) GC4419의 비스-아세타토 유도체 (GC4701), 3) GC4419의 비스-페닐글리옥실라토 유도체 (GC4719) 및 4) GC4419의 비스-라세미-2-페닐프로피오나토 유도체 (GC4705)의 10중량% 제형의 10 mg/kg 용량의 십이지장내 투여는 자체 GC4419의 iv 투여에 비교된다.
도 3에서 id 전달용 라브라필 M2125 CS로 제형화된 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4419의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 프로파일 파일롯은 제공된다. 1 mg/kg 체중 (mpk) 용량으로서 iv 투여 이후 모 약물 (이 경우에 GC4419)의 혈액 수준은 100% 생체이용가능한 것으로 간주되고 GC4419의 수성 제형의iv 투여 이후 혈장 농도는 또한 제공된다. 상기 도에서, 그것의 라브라필 M2125 CS 제형으로서 1) GC4419, 2) GC4419의 비스-아세타토 유도체 (GC4701), 및 3) GC4419의 비스-옥타노아토 유도체 (GC4710)의 10중량% 제형의 10 mg/kg 용량의 십이지장내 투여는 돼지의 동일한 세트에서 자체 GC4419의 iv 투약에 비교된다.
도 4에서 id 전달용 라브라필 M2125 CS로 제형화된 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4419의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 프로파일 파일롯은 제공된다. 1 mg/kg 체중 (mpk) 용량으로서 iv 투여 이후 모 약물 (이 경우에 GC4419)의 혈액 수준은 100% 생체이용가능한 것으로 간주되고 GC4419의 수성 제형의iv 투여 이후 혈장 농도는 또한 제공된다. 상기 예에서, 그것의 라브라필 M2125 CS 제형으로서 1) GC4419의 비스-피발로아토 유도체 (GC4709), 2) GC4419의 비스-프로피오나토 유도체 (GC4711), 및 3) GC4419의 비스-부티라토 유도체 (GC4713)의 10중량% 제형의 10 mg/kg 용량의 십이지장내 투여는 돼지의 동일한 세트에서 자체 GC4419의 iv 투여에 비교된다.
도 5에서 id 전달용 카프멀 MCM으로 제형화된 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4401의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 프로파일 파일롯이 제공된다. 1 mg/kg 체중 (mpk) 용량으로서 iv 투여 이후 모 약물 (이 경우에 GC4401)의 혈액 수준은 100% 생체이용가능한 것으로 간주되고 GC4401의 수성 제형의iv 투여 이후 혈장 농도는 또한 제공된다. 상기 예에서, 그것의 카프멀 MCM 제형으로서 1) GC4401 및 2) GC4401의 비스-라세미-페닐글리신 유도체 (GC4715)의 10중량% 제형의 10 mg/kg 용량의 십이지장내 투여는 돼지의 동일한 세트에서 자체 GC4401의 iv 투여에 비교된다.
도 6에서 id 전달용 카프멀 MCM으로 제형화된 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4444의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 프로파일 파일롯은 제공된다. 1 mg/kg 체중 (mpk) 용량으로서 iv 투여 이후 모 약물 (이 경우에 GC4444)의 혈액 수준은 100% 생체이용가능한 것으로 간주되고 GC4444의 수성 제형의 iv 투여 이후 혈장 농도는 또한 제공된다. 상기 예에서, 그것의 카프멀 MCM 제형으로서 1) GC4444 및 2) GC4444의 비스-라세미-페닐글리신 유도체 (GC4716)의 10중량% 제형의 10 mg/kg 용량의 십이지장내 투여는 돼지의 동일한 세트에서 자체 GC4444의 iv 투여에 비교된다.
도 7에서 id 전달용 카프멀 MCM으로 제형화된 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4419의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 프로파일 파일롯은 제공된다. 1 mg/kg 체중 (mpk) 용량으로서 iv 투여 이후 모 약물 (이 경우에 GC4419)의 혈액 수준은 100% 생체이용가능한 것으로 간주되고 GC4419의 수성 제형의iv 투여 이후 혈장 농도는 또한 제공된다. 상기 예에서, 그것의 카프멀 MCM 제형으로서 1) GC4419, 2) GC4419의 비스-아세타토 유도체 (GC4701), 및 3) GC4419의 비스-라세미-만델라토 유도체 (GC4706)의 10중량% 제형의 10 mg/kg 용량의 십이지장내 투여는 돼지의 동일한 세트에서 자체 GC4419의 iv 투여에 비교된다.
도 8에서 id 전달용 Maisine 35-1로 제형화된 시험품 약물의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4419의 모 망간 펜타자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 프로파일 파일롯은 제공된다. 1 mg/kg 체중 (mpk) 용량으로서 iv 투여 이후 모 약물 (이 경우에 GC4419)의 혈액 수준은 100% 생체이용가능한 것으로 간주되고 GC4419의 수성 제형의iv 투여 이후 혈장 농도는 또한 제공된다. 상기 예에서, 그것의 Maisine 35-1 제형으로서 1) GC4419, 2) GC4419의 비스-페닐아세타토 유도체 (GC4718), 및 3) GC4419의 비스-아세타토 유도체 (GC4701)의 10중량% 제형의 10 mg/kg 용량의 십이지장내 투여는 돼지의 동일한 세트에서 자체 GC4419의 iv 투여에 비교된다.
도 9에서 id 전달용 비스-라세미-페닐글리시나토 GC4403 의 투여 이후 최대 24 시간 시점에서 혈액 샘플로부터 미니돼지의 혈장에서 (축방향 리간드의 조성물에 독립적인) GC4403의 모 망간 펜타자 거대환형 고리 착물의 혈장 농도의 프로파일 파일롯은 제공된다. 1 mg/kg 체중 (mpk) 용량으로서 iv 투여 이후 모 약물 (이 경우에 GC4403)의 혈액 수준은 100% 생체이용가능한 것으로 간주되고 GC4403의 수성 제형의 iv 투여 이후 혈장 농도는 또한 제공된다. 상기 예에서, 카프멀 MCM에서 그것의 10중량% 슬러리로서 GC4403의 비스-라세미-페닐글리신 유도체 (GC4717)의 10중량% 제형의 10 mg/kg 용량의 십이지장내 투여는 돼지의 동일한 세트에서 자체 GC4403의 iv 투여에 비교된다.
상기 인용된 실시예는 Mn(II) 이온에 결합된 축방향 리간드가 Gi 관을 침투하는 및 경구로 생체이용가능해지는 이들 착물의 능력에 관한 매우 심오하고 이전에 예상못한 효과를 발휘할 수 있다는 것을 보여준다. 우리는 크게 향상된 위장 (GI) 흡수 및 결과적으로 크게 향상된 경구 생체이용률을 제공할 수 있는 리간드의 상당히 좁은 구조적 서브셋이 존재한다는 것을 밝혀내었다. 향상된 경구 생체이용률을 제공하는 축방향 리간드 구조의 상기 서브셋은 도 10에서 제공된다.
생체이용률에 영향을 미치는 일부 주목할 만한 구조적 특징이 있다. 첫째, 구조적 광범위의 알킬 카복실산은 다양한 오일에서 경구 생체이용률을 위하여 선별되었고 이들이 높은 경구 생체이용률을 제공한다는 점에서 동등하게 효과적이지 않다는 것이 관측되었다. 사실상, 프로피오나토 리간드 (및 관련된 락타토 리간드 - H에 대하여 치환된 OH를 가진 프로피오나토 리간드, 및 유사하게 프로피오나토 리간드에 기반된 다른 리간드)는 임의의 다른 카복실라토 리간드; 예컨대 하나의 탄소 원자 짧은 사슬, 아세타토, 또는 긴 사슬 카복실라토 리간드 예컨대 부티라토 또는 옥타노아토보다 훨씬 더 나은 생체이용률을 제공한다. 둘째, 페닐아세트산으로부터 유래되는 특유 부류의 축방향 리간드; 즉, 페닐아세타토 리간드가 있다. 이들 유도체는 하기에서 제공된다: 도10. 리간드의 상기 페닐아세타토 부류로부터 유래된 착물 모두는, 아세타토 또는 다른 더 높은 분자량 카복실라토 리간드 유래된 착물을 포함하는, 모 디클로로 착물에 또는 다른 알킬 카복실라토 착물에 비교된 크게 향상된 생체이용률을 갖는다. 셋째, 이들 유도체 중 하나는 아미노산, 페닐글리신에 기반된다. 라세미-페닐글리시나토 리간드는 이것이 GC4419의 모 망간 펜타아자 거대환형 고리 착물로 단지 단리된 효과가 아니지만, Mn(II) 착물의 상기 계열에 일반적이다는 것을 보여주는 시험된 모든 다양한 펜타아자거대환형 리간드로 생체이용률을 향상시킨다. 추가적으로, GC4419의 L-페닐글리시나토 유도체, GC4702는 다른 아미노산 리간드 예컨대 L-페닐알라니나토 또는 L-발리니나토 착물, 또는 rac-페닐글리시나토 착물, GC4720보다 실제로 훨씬 더 양호하게 흡수된다. 추가로, 다른 아미노산 리간드, 특히 상기 기재된 프로피오나토계 리간드의 부류 내에 해당하는 L-알라닌 동족체가 또한 양호한 생체이용률을 제공할 수 있어도, 상기 생체이용률 향상 특성은 L-페닐알라닌 동족체 또는 L-발린 동족체로부터 유래된 착물의 매우 불량 생체이용률에 의해 예시된 바와 같이 페닐글리시나토 리간드 유도체 (재차 페닐아세트산의 유도체)로 제한될 수 있다.
참조문헌
Figure pct00051

Claims (38)

  1. 화학식 (I)의 펜타아자 거대환형 고리 착물:
    Figure pct00052

    식 중,
    M은 하기이고: 전이 금속 (예를 들면, Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn6+, Mn7+, Fe2+, Fe3+, Fe4+, Fe6+, Ni2+, Ni3+, Cu1+, Cu2+, V2+, V3+, V4+, 또는 V5+);
    R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R6A, R6B, R7A, R7B, R8A, R8B, R9A, R9B, R10A, 및 R10B는 독립적으로 하기이고:
    (i) 수소;
    (ii) 알케닐, 알케닐사이클로알케닐, 알케닐사이클로알킬, 알킬, 알킬사이클로알케닐, 알킬사이클로알킬, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬사이클로알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 및 아르알킬 라디칼 그리고 아미노산 (즉, α-아미노산)의 상기 α-탄소에 부착된 라디칼로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 모이어티; 또는
    (iii) 하기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 모이어티:
    -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11,
    -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(=O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12),
    -OP(=O)(OR11)(OR12), 및 아미노산 (즉, α-아미노산)의 상기 α-탄소에 부착된 치환체, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이다;
    (iv) 하기를 포함하는 3 내지 20 탄소 고리 원자를 함유하는 치환 또는 비치환, 포화, 부분 포화, 또는 불포화 사이클 또는 헤테로사이클의 구성원:
    (a) 이들이 각각 부착되는 상기 탄소 원자와 함께 R1A 또는 R1B 및 R2A 또는 R2B; R3A 또는 R3B 및 R4A 또는 R4B; R5A 또는 R5B 및 R6A 또는 R6B; R7A 또는 R7B 및 R8A 또는 R8B; 또는 R9A 또는 R9B 및 R10A 또는 R10B;
    (b) 이들이 각각 부착되는 상기 탄소 원자와 함께 R10A 또는 R10B 및 R1A 또는 R1B; R2A 또는 R2B 및 R3A 또는 R3B; R4A 또는 R4B 및 R5A 또는 R5B; R6A 또는 R6B 및 R7A 또는 R7B; 또는 R8A 또는 R8B 및 R9A 또는 R9B; 또는
    (c) 이들이 각각 부착되는 상기 탄소 원자와 함께 R1A 및 R1B; R2A 및 R2B; R3A 및 R3B; R4A 및 R4B; R5A 및 R5B; R6A 및 R6B; R7A 및 R7B; R8A 및 R8B; R9A 및 R9B; 또는 R10A 및 R10B; 또는
    (v) 상기 (i) 내지 (iv)의 임의의 조합;
    각각의 X1은 독립적으로 하기이고: 치환 또는 비치환 페닐 또는
    -C(-X2)(-X3)(-X4);
    각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, -X5C(=O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
    각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 (=O)이고;
    상기 전이 금속 M과 상기 거대환형 질소 원자 사이 상기 결합 그리고 상기 전이 금속 M과 상기 축방향 리간드 -OC(O)X1의 상기 산소 원자 사이 상기 결합은 배위 공유 결합임.
  2. 화학식 (IA)의 펜타아자 거대환형 고리 착물:
    Figure pct00053

    식 중,
    M은 하기이고: 전이 금속 (예를 들면, Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn6+, Mn7+, Fe2+, Fe3+, Fe4+, Fe6+, Ni2+, Ni3+, Cu1+, Cu2+, V2+, V3+, V4+, 또는 V5+);
    R1A, R1B, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9, R10A, 및 R10B는 독립적으로 하기이고: 수소, 하이드로카르빌, 치환 하이드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 하기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 모이어티: -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -C(=O)NR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(=O)(OR11)(OR12), -P(=O)(OR11)(R12), 및 -OP(=O)(OR11)(OR12),
    여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬이다;
    U는, 상기 마크로사이클의 상기 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
    V는, 상기 마크로사이클의 상기 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
    W는, 부착되는 상기 마크로사이클의 상기 탄소 원자 그리고 상기 마크로사이클의 상기 질소와 함께, 2 내지 20 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하고, 단, W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우 상기 헤테로사이클 및 상기 마크로사이클의 양쪽 일부인 상기 질소에 부착된 상기 수소 그리고 상기 헤테로사이클 및 상기 마크로사이클의 양쪽 일부인 상기 탄소 원자에 부착된 R5 및 R6이 부재이고; 여기서
    각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
    각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, -X5C(=O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
    각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 (=O)이고;
    상기 전이 금속 M과 상기 거대환형 질소 원자 사이 상기 결합 그리고 상기 전이 금속 M과 상기 축방향 리간드 -OC(O)X1의 상기 산소 원자 사이 상기 결합은 배위 공유 결합임.
  3. 화학식 (IB)의 펜타아자 거대환형 고리 착물:
    Figure pct00054

    식 중,
    M은 Fe+2, Fe+3, Mn+2, 또는 Mn+3이고;
    R1A, R1B, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9, R10A, 및 R10B는 독립적으로 하기이고: 수소, 하이드로카르빌, 치환 하이드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 하기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 모이어티: -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -C(=O)NR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(=O)(OR11)(OR12), -P(=O)(OR11)(R12), 및 -OP(=O)(OR11)(OR12),
    여기서 R11 및 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬이다;
    W1, W2, 및 W3은 독립적으로 할로, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 알크아릴, 아실, 아실옥시, 알콕시, 에테르, 티오에테르, 또는 니트로이고;
    각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
    각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
    각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, -X5C(=O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
    각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 (=O)이고;
    상기 전이 금속 M과 상기 거대환형 질소 원자 사이 상기 결합 그리고 상기 전이 금속 M과 상기 축방향 리간드 -OC(=O)X1의 상기 산소 원자 사이 상기 결합이 배위 공유 결합임.
  4. 화학식 (ICR) 또는 (ICS)에 대응하는 펜타아자 거대환형 고리 착물:
    Figure pct00055

    식 중,
    M은 Fe+2, Fe+3, Mn+2, 또는 Mn+3이고;
    R1A, R1B, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9, R10A, 및 R10B는 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬이고;
    W1, W2, 및 W3은 독립적으로 할로 또는 수소이고;
    각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
    각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
    각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, -X5C(=O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
    각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 (=O)이고;
    상기 전이 금속 M과 상기 거대환형 질소 원자 사이 상기 결합 그리고 상기 전이 금속 M과 상기 축방향 리간드 -OC(=O)X1의 상기 산소 원자 사이 상기 결합이 배위 공유 결합임.
  5. 화학식 (IDR) 또는 (IDS)에 대응하는 펜타아자 거대환형 고리 착물:
    Figure pct00056

    식 중,
    M은 Mn+2 또는 Mn+3이고;
    R1A, R1B, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9, R10A, 및 R10B는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
    W1, W2, 및 W3은 독립적으로 할로 또는 수소이고;
    각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(X2)(X3)(X4)이고;
    각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
    각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, -X5C(=O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
    각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 (=O)이고;
    상기 망간과 상기 거대환형 질소 원자 사이 상기 결합 그리고 상기 망간과 상기 축방향 리간드 -OC(=O)X1의 상기 산소 원자 사이 상기 결합은 배위 공유 결합임.
  6. 화학식 (IER1), (IES1), (IER2), (IES2), (IER3), 또는 (IES3)에 대응하는 펜타아자 거대환형 고리 착물:
    Figure pct00057

    식 중,
    Mn은 Mn+2 또는 Mn+3이고;
    각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 -C(X2)(X3)(X4)이고;
    각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
    각각의 X3은 독립적으로 하기이거나: 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, -X5C(=O)R13 여기에서 X5는 NH 또는 O이고, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
    각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 X3과 함께 =O이고;
    상기 망간과 상기 거대환형 질소 원자 사이 상기 결합 그리고 상기 망간과 상기 축방향 리간드 -OC(=O)X1의 상기 산소 원자 사이 상기 결합은 배위 공유 결합임.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서 각각의 X1이 페닐인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서 각각의 X1이 치환 페닐인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서 각각의 X1이 -C(X2)(X3)(X4)인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서 각각의 X1이 -C(X2)(X3)(X4)이고 각각의 X2가 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐, 메틸, 에틸, 또는 프로필인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서 각각의 X1이 -C(X2)(X3)(X4)이고, 각각의 X2가 메틸이고, 각각의 X3이 수소, 하이드록실, 아미노이거나, X4와 함께 (=O)인, 펜타아자 거대환형(macrocylic) 고리 착물.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서 각각의 X1이 -C(X2)(X3)(X4)이고, 각각의 X2가 치환 또는 비치환 페닐이고, 각각의 X3이 수소, 하이드록실, 메틸, 아미노이거나, X4와 함께 (=O)인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서 각각의 X1이 -C(X2)(X3)(X4)이고 각각의 X3이 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 아미노이거나, X4와 함께 (=O)인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서 각각의 X1이 -C(X2)(X3)(X4)이고 각각의 X3이 수소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 아미노인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서 각각의 X1이 -C(X2)(X3)(X4)이고, 각각의 X2가 메틸 또는 치환 또는 비치환 페닐이고 각각의 X3 및 X4가 수소인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  16. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서 각각의 X1이 -C(X2)(X3)(X4)이고 각각의 X3이 아미노인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  17. 청구항 1 내지 14 및 16 중 어느 한 항에 있어서 각각의 X1이 -C(X2)(X3)(X4)이고 각각의 X3이 -NH2인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  18. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서 각각의 X1이 -C(X2)(X3)(X4)이고 각각의 X4와 함께 각각의 X3이, 각각, (=O)인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1이 -C(X2)(X3)(X4)이고 각각의 -C(X2)(X3)(X4)가 하기 표에서 나타나는 임의의 조합 1 내지 9에 대응하는, 펜타아자 거대환형 고리 착물:
    Figure pct00058
  20. 청구항 19에 있어서, X2가 Ph이고, X3이 H이고 H4가 H인, 펜타아자 거대환형(macrocylic) 고리 착물.
  21. 청구항 19에 있어서, X2가 Ph이고, X3이 OH이고 H4가 H인, 펜타아자 거대환형(macrocylic) 고리 착물.
  22. 청구항 19에 있어서, X2가 Ph이고, X3이 NH2이고 H4가 H인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  23. 청구항 19에 있어서, X2가 Ph이고, X3 및 X4가 조합으로 (=O)인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  24. 청구항 19에 있어서, X2가 Ph이고, X3이 CH3이고 H4가 H인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  25. 청구항 19에 있어서, X2가 CH3이고, X3이 H이고 H4가 H인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  26. 청구항 19에 있어서, X2가 CH3이고, X3이 OH이고 H4가 H인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  27. 청구항 19에 있어서, X2가 CH3이고, X3이 NH2이고 H4가 H인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  28. 청구항 19에 있어서, X2가 CH3이고, X3 및 X4가 조합으로 (=O)인, 펜타아자 거대환형 고리 착물.
  29. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서 각각의 X1이 -C(X2)(X3)(X4)이고 X3이 -X5C(=O)R13이고, 각각의 -C(X2)(X3)(X4)가 하기 표에서 나타나는 임의의 조합 1 내지 4에 대응하는, 펜타아자 거대환형 고리 착물:
    Figure pct00059

    여기서, R13은 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬이다, 또는 -OR14, 여기에서 R14는 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 C1-C18 아르알킬임.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 따른 펜타아자 거대환형 고리 착물 및 투여에 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  31. 청구항 30에 있어서 상기 약제학적 조성물이 인간 대상체에게 경구 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
  32. 청구항 30 또는 31에 있어서, 적어도 1종의 친유성 계면활성제 및 오일을 포함하는, 약제학적 조성물.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 적어도 1종의 상기 친유성 계면활성제 및 상기 오일이 적어도 1종의 하기를 포함하는, 약제학적 조성물: 지방 산의 모노-및/또는 디글리세라이드, 지방 산의 모노- 및/또는 디-글리세라이드의 아세트산, 석신산, 락트산, 시트르산 및/또는 타르타르산 에스테르, 지방 산의 프로필렌 글리콜 모노- 및/또는 디-에스테르, 지방 산의 폴리글리세롤 에스테르, 캐스터 오일 에톡실레이트, 지방 산의 글리세롤 에스테르 또는 지방 산과 에틸렌 옥사이드 반응에 의해 형성된 산 및 에스테르 에톡실레이트, 지방 산의 소르비탄 에스테르, 천연 또는 수소화된 야채 오일 트리글리세라이드 및 폴리알킬렌 폴리올, 알코올 에티옥실레이트(ethyoxylates)의 에스테르교환 생성물, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코-코폴리머.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 적어도 1종의 상기 친유성 계면활성제 및 상기 오일이 적어도 1종의 하기를 포함하는, 약제학적 조성물: 카프릴산/카프르산의 모노/디글리세라이드의 혼합물, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드의 혼합물, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세라이드 (NF), 올레오일 폴리옥실-6 글리세라이드 (NF), 글리세릴 모노-올레에이트 (NF), 모노글리세라이드 글리세릴 모노리놀레이트 (NF), 및 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세라이드 (NF).
  35. 청구항 30 내지 34 중 어느 한 항에 있어서 상기 약제학적 조성물이 고체 또는 반-고체 복용 형태인, 약제학적 조성물.
  36. 청구항 30 내지 34 중 어느 한 항에 있어서 상기 약제학적 조성물이 경구 투여에 적합한 정제, 젤라틴 캡슐, 겔 또는 현탁액의 형태인, 약제학적 조성물.
  37. 청구항 30 내지 36 중 어느 한 항에 있어서 상기 약제학적 조성물이 장용성 코팅층을 포함하는, 약제학적 조성물.
  38. 펜타아자 거대환형 고리 착물로 대상체 투약 방법으로서, 상기 방법이 인간 대상체에게 청구항 30 내지 37 중 어느 한 항에 따른 조성물 투여를 포함하는, 방법.
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