JP2022551494A

JP2022551494A - マンガン含有配位錯体の水性製剤の製造方法、製剤および処置方法

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Publication number: JP2022551494A
Application number: JP2022521430A
Authority: JP
Inventors: ビアズリー，ロバート; スコールテン，ジェフリー; ブラックレッジ，ジェイムズ; ライリー，デニス; シャル，オットー; マッキーン，ロバート
Original assignee: Galera Labs LLC
Current assignee: Galera Therapeutics LLC
Priority date: 2019-10-10
Filing date: 2020-10-12
Publication date: 2022-12-09
Also published as: WO2021072359A1; CN114502179A; EP4041253A1; EP4041253A4; US20220227798A1; IL291989A

Abstract

水溶液中での塩化物アニオン源とマンガン含有配位錯体源を配合することと同時にまたはそれに続いて、水溶液にジアニオン源を提供して水性製剤を形成させることによる、マンガン含有配位錯体の水性製剤の製造のための方法が提供される。

Description

本出願は、２０１９年１０月１０日に出願された米国仮出願番号第６２／９１３,７０４号の優先権を主張するものであり、その全体を参照することにより本明細書に包含させる。

本発明は、一般に、マンガン含有配位錯体、例えば、マンガン含有ペンタアザ大環状環錯体の水性製剤の製造方法ならびにそれを用いた製剤および処置方法に関する。

マンガン含有配位錯体の水性製剤は、疾患状態の処置のための非経腸薬物製剤としての使用を含む多様な種々の使用のために製造され得る。非経腸製剤は典型的に、生理学的に許容されるｐＨ、実質的に製剤を分解することなく非経腸投与される化合物の溶解度を維持する能力および許容可能な等張性などの、投与に適切であるための特定の性質を有することが必要である。非経腸投与のための水性製剤はまた、一般に、無菌でなければならず、好ましくは視覚的に認識できる粒子を含まず、かつ視認閾を下回る大きさの限られた量の粒子を含まなければならない。

処置のために投与され得る水性製剤中のマンガン含有配位錯体の例は、ヒト疾患の多くの動物および細胞モデルならびにヒト患者を苦しめる状態の処置において有効であることが示された式Ａに対応する大環状環系を有する、マンガン含有ペンタアザ大環状環錯体を含む。

例えば、大腸炎の齧歯類モデルにおいて、このような化合物の一つであるＧＣ４４０３は、大腸炎の実験モデルに供したラットの結腸の損傷を有意に減少させたことが報告されている(Cuzzocrea et al., Europ. J. Pharmacol., 432, 79-89 (2001)を参照)。

ＧＣ４４０３はまた、臨床的に関連する放射線誘発急性口腔粘膜炎のハムスターモデル(Murphy et al., Clin. Can. Res., 14(13), 4292 (2008))および成体マウスへの致死的全身照射(Thompson et al., Free Radical Res., 44(5), 529-40 (2010))の両方において生じる放射線損傷を減少させることが報告されている。同様に、別のこのような化合物であるＧＣ４４１９は、ラットモデルのＶＥＧＦｒ阻害剤誘発肺疾患を低減することが示されている(Tuder, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 29, 88-97 (2003))。さらに、別のこのような化合物であるＧＣ４４０１は、敗血症性ショック(S. Cuzzocrea, et.al., Crit. Care Med., 32(1), 157 (2004))および膵炎(S. Cuzzocrea, et.al., Shock, 22(3), 254-61 (2004))の動物モデルにおいて保護的効果を提供することが示されている。

これらの化合物のあるものは、インビボで強力な抗炎症活性を有し、かつ酸化的損傷を予防することもまた、示されている。例えば、ＧＣ４４０３は、ラットの炎症モデルにおいて炎症を阻害し(Salvemini, et.al., Science, 286, 304 (1999))、コラーゲン誘発関節炎のラットモデルにおいて関節疾患を予防する(Salvemini et al., Arthritis & Rheumatism, 44(12), 2009-2021 (2001))ことが報告されている。これらの化合物のさらに他のものであるＭｄＰＡＭおよびＭｎＢＡＭは、結腸組織傷害および結腸組織への好中球蓄積の阻害においてインビボ活性を示す(Weiss et al., The Journal of Biological Chemistry, 271(42), 26149-26156 (1996))。さらに、これらの化合物は、ラット足カラギーナン痛覚過敏モデルにおける鎮痛活性を有し、炎症および浮腫を軽減することが報告されており、これについては、例えば、米国特許番号第６,１８０,６２０号を参照のこと。

このクラスの化合物はまた、ヒト対象における疾患の予防および治療において安全かつ有効であることが示されている。例えば、ＧＣ４４１９は、化学放射線療法を受けている頭頸部癌患者の口腔粘膜炎を軽減することが示されている(Anderson, C., Phase 1 Trial of Superoxide Dismutase (SOD) Mimetic GC4419 to Reduce Chemoradiotherapy (CRT)-Induced Mucositis (OM) in Patients (pts) with Mouth or Oropharyngeal Carcinoma (OCC), Oral Mucositis Research Workshop, MASCC/ISOO Annual Meeting on Supportive Care in Cancer, Copenhagen, Denmark (June 25, 2015); Anderson, C., Phase 1b/2a Trial of Superoxide Dismutase Mimetic GC4419 to Reduce Chemoradiotherapy-Induced Oral Mucositis in Patients with Oral Cavity or Oropharyngeal Carcinoma, Int. J. of Radiation Oncol. Biol. Phys., Vol. 100, No. 2, pages 427-435 (2018))。

さらに、このクラスに対応する遷移金属含有ペンタアザ大環状環錯体は、多様な癌の処置において有効性を示している。例えば、このクラスに対応するある化合物は、結腸直腸癌および肺癌(非小細胞性肺癌)の処置においてなど、癌治療を増強するパクリタキセルおよびゲムシタビンなどの薬剤との組合せで適用されている(例えば、米国特許第９,１９８,８９３号を参照)。上記の４４０３化合物もまた、ＭｅｔｈＡ紡錘細胞扁平癌およびＲＥＮＣＡ腎臓癌のインビボモデルにおいて処置のために使用され(Samlowski et al., Nature Medicine, 9(6), 750-755 (2003)、紡錘細胞扁平癌転移における処置のためにもまた、使用されている(Samlowski et al., Madame Curie Bioscience Database (Internet), 230-249 (2006))。上記の４４１９化合物はまた、インビボモデルにおける処置を増強するために、癌治療と組み合わせて、例えば、シスプラチンの投与および放射線を含む治療と組み合わせて使用されている(Sishc et al., poster for Radiation Research Society (2015))。

従って、疾患状態を処置するための、マンガン含有ペンタアザ大環状環錯体の非経腸投与用の製剤を含むマンガン含有配位錯体の水性製剤のための、改良された製造方法に対する必要性が存在する。製剤の許容される安定性、等張性、ｐＨおよび他の特性を維持しながら、このような製剤を用いた非経腸投与および／または他の処置を提供するための、改善されたマンガン含有配位錯体に対する必要性もまた、存在する。

従って、簡潔には、本発明の態様は、マンガン含有配位錯体、塩化物アニオンおよびジアニオンを含むマンガン含有配位錯体の水性製剤の製造方法であって、水溶液中でマンガン含有配位錯体源を塩化物アニオン源と配合し、水溶液中で塩化物アニオン源およびマンガン含有配位錯体源と配合することと同時にまたはそれに続いて、ジアニオン源を水溶液に提供し、水性製剤を形成させることを含む、方法に関する。特定の実施態様によれば、マンガン含有配位錯体源は、非配位状態の、またはマンガン含有配位錯体の１以上のリガンド以外の１以上のリガンドに配位した１以上のマンガン、例えば、マンガン含有配位錯体の合成に由来する不純物として残存する錯体形成していないマンガンを含むマンガン含有成分を含み得る。特定の実施態様によれば、マンガン含有配位錯体と配合される塩化物アニオン源の量は、水性製剤中のジアニオン濃度を上回る水性製剤中の塩化物イオン濃度を提供するために十分である。

本発明の態様はさらに、本明細書に記載のマンガン含有配位錯体の水性製剤を含む緩衝化された溶液を非経腸投与することを含む、患者における状態の処置方法に関する。

本発明の態様はさらに、(ｉ)１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンガン含有ペンタアザ大環状環錯体；(ii)１３０ｍＭ～１６０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム；および(iii)水溶液を７～１０の範囲のｐＨに緩衝化するために十分な濃度のビカーボネート塩を含む緩衝化剤を含む緩衝液化水溶液を含む、マンガン含有ペンタアザ大環状環錯体の非経腸投与のための緩衝化された製剤に関する。緩衝化された製剤の保存安定性は、緩衝化された製剤の製造後９か月間、目視検査によりマンガンを含有する沈殿物が検出されないようなものである。

本発明の態様の他の目的および特徴を以降に記載する。

水性製剤の形成後１日の、ＩＣＰ－ＭＳによるマンガンの測定結果を示す。

図１の結果のグラフ表示を示す。

水性製剤の形成後６日の、ＩＣＰ－ＭＳによるマンガンの測定結果を示す。

図３の結果のグラフ表示を示す。

(水中に載置された)平面偏光(左下)および交差極間(右上)で見えた、９か月間の貯蔵後に水性製剤中で形成されたＭｎＣＯ_３結晶の写真を示す。

(Ａ)図５のＭｎＣＯ_３結晶から収集したラマンスペクトル、ならびに(Ｂ)菱マンガン鉱のライブラリ基準スペクトル、(Ｃ)ＭｎＯ_２のサンプルから収集されたラマンスペクトルおよび(Ｄ)黒マンガン鉱、Ｍｎ_３Ｏ_４のライブラリ基準スペクトルと比較したラマンスペクトルを示す。

略語と定義
本発明をより詳細に定義し、本発明の実施における当業者の指針とするために、以下の定義および方法を提供する。特に記載しない限り、用語は、当業者による従来の使用法に従って理解すべきである。

「アシル」とは、Ｒが本明細書に定義するアルキル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、または場合により置換されているヘテロアリールである－ＣＯＲ部分、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどを意味する。

「アシルオキシ」とは、Ｒが本明細書に定義するアルキル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、または場合により置換されているヘテロアリールである－ＯＣＯＲ部分、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどを意味する。

「アルコキシ」とは、Ｒが上記で定義するアルキルである－ＯＲ部分、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシまたはｔｅｒｔ－ブトキシなどを意味する。

「アルキル」とは、１～６個の炭素原子などの直鎖飽和一価炭化水素部分、または３～６個の炭素原子などの分枝飽和一価炭化水素部分、例えばメチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ペンチル（すべての異性体を含む）などのＣ_１－Ｃ_６アルキル基を意味する。

さらに、特に断らない限り、本明細書で使用される用語「アルキル」は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことを意図し、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分をいう。実際には、特に断らない限り、本明細書中に列挙するすべての基は、置換および非置換の両方の選択肢を含むことを意図する。

用語「Ｃ_ｘ－ｙ」は、例えば、アルキルおよびアラルキルなどの化学的部分と組み合わせて使用されるとき、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、用語Ｃ_ｘ－ｙアルキルとは、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含む、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基を含む置換または非置換飽和炭化水素基をいう。

「アルキレン」とは、特に断らない限り、１～６個の炭素原子などの直鎖飽和二価炭化水素部分、または３～６個の炭素原子などの分枝飽和二価炭化水素部分、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルプロピレン、２－メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。

「アルケニル」とは、２～６個の炭素原子などの直鎖不飽和一価炭化水素部分、または３～６個の炭素原子などの分枝飽和一価炭化水素部分、例えば、エテニル(ビニル)、プロペニル、２－プロペニル、ブテニル(すべての異性体を含む)、ペンテニル(すべての異性体を含む)などを意味する。

「アルカリール」とは、１以上の水素原子をアルキル基で置換することにより、アリール部分から誘導される一価部分を意味する。

「アルケニルシクロアルケニル」とは、１以上の水素原子をシクロアルケニル基で置換することにより、アルケニル部分から誘導される一価部分を意味する。

「アルケニルシクロアルキル」とは、１以上の水素原子をアルケニル基で置換することにより、シクロアルキル部分から誘導される一価部分を意味する。

「アルキルシクロアルケニル」とは、１以上の水素原子をアルキル基で置換することにより、シクロアルケニル部分から誘導される一価部分を意味する。

「アルキルシクロアルキル」とは、１以上の水素原子をアルキル基で置換することにより、シクロアルキル部分から誘導される一価部分を意味する。

「アルキニル」とは、不飽和一価炭化水素部分、２～６個の炭素原子などの直鎖不飽和一価炭化水素部分、または２～６個の炭素原子などの分枝飽和一価炭化水素部分、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを意味する。

「アルコキシ」とは、１以上の水素原子をヒドロキシ基で置換することにより、アルキル部分から誘導される一価部分を意味する。

「アミノ」とは、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立して、水素、アルキルまたはアリールである－ＮＲ^ａＲ^ｂ基を意味する。

「アラルキル」とは、１以上の水素原子をアリール基で置換することにより、アルキル部分から誘導される一価部分を意味する。

「アリール」とは、６～１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素部分、例えば、フェニルまたはナフチルを意味する。

「環」とは、３～１０個の炭素原子の炭素環式飽和一価炭化水素部分を意味する。

「シクロアルキル」とは、３～１０個の炭素原子の環状飽和一価炭化水素部分、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどを意味する。

「シクロアルキルアルキル」とは、１以上の水素原子をシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘキシルエチルなどで置換することにより、アルキル部分から誘導される一価部分を意味する。

「シクロアルキルシクロアルキル」とは、１以上の水素原子をシクロアルキル基で置換することにより、シクロアルキル部分から誘導される一価部分を意味する。

「シクロアルケニル」とは、３～１０個の炭素原子の環状一不飽和一価炭化水素部分、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルなどを意味する。

「シクロアルケニルアルキル」とは、１以上の水素原子をシクロアルケニル基、例えば、シクロプロペニルメチル、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルエチル、またはシクロヘキセニルエチルなどで置換することにより、アルキル部分から誘導される一価部分を意味する。

「エーテル」とは、１以上の水素原子をアルコキシ基で置換することにより、アルキル部分から誘導される一価部分を意味する。

「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくは、フルオロまたはクロロを意味する。

「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」とは、１個または２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｎから選択されるヘテロ原子である４～８個の環原子の飽和または不飽和の一価単環式基を意味し、ここで、ｎは０～２の整数であり、残りの環原子はＣである。ヘテロシクリル環は、アリール環およびヘテロアリール環が単環式であるならば、本明細書において定義される（１つの）アリール環またはヘテロアリール環に任意に縮合される。単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合したヘテロシクリル環はまた、本願において「二環式ヘテロシクリル」環として言及される。さらに、ヘテロシクリル環における１個または２個の環炭素原子は、－ＣＯ－基で場合により置換され得る。より具体的には、用語ヘテロシクリルは、限定されないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２－オキソピロリジニル、２－オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどを含む。ヘテロシクリル環が不飽和であるとき、環が芳香族でないならば、それは１個または２個の二重結合を含み得るが、当該環は芳香族ではない。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上記のようにアリール環またはヘテロアリール環に縮合していないとき、本明細書において、それは飽和単環式ヘテロシクリルとも称される。

「ヘテロアリール」とは、１以上の、好ましくは１個、２個または３個の環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である５～１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族部分を意味する。代表的な例は、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどを含む。

「ニトロ」とは、－ＮＯ_２を意味する。

「有機硫黄」とは、Ｒが水素、アルキルまたはアリールである一価部分－ＳＲ基を意味する。

「置換アルキル」、「置換環」、「置換フェニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロ環」および「置換窒素ヘテロ環」とは、場合により、１個、２個または３個の置換基、例えば、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたは有機硫黄から独立して選択される置換基で置換されていてよい、アルキル、環、アリール、フェニル、ヘテロ環または含窒素ヘテロ環をそれぞれ意味する。一般に、用語「置換された」は、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、ハロゲン、アルコールおよび／またはアミンのいずれか１以上で置換された基を含む。

「チオエーテル」とは、１以上の水素原子をＲがアルキルである－ＳＲ基で置換することにより、アルキル部分から誘導される一価部分を意味する。

本明細書において使用されるとおり、(ｉ)本明細書および図面で化合物４０１、４４０１またはＧＣ４４０１と称される化合物は同一の化合物への言及であり、(ii)本明細書および図面で化合物４０３、４４０３またはＧＣ４４０３と称される化合物は、同一の化合物への言及であり、(iii)本明細書および図面で化合物４１９、４４１９またはＧＣ４４１９と称される化合物は同一の化合物への言及であり、(iv)本明細書および図面で化合物４４４、４４４４またはＧＣ４４４４と称される化合物は同一の化合物への言及である。

さらに、処置方法における用語「本質的にから成る」の使用は、当該方法が実質的に、特許請求の範囲で具体的に引用される活性剤以外の別の治療および／または別の活性剤を処置を提供するために十分な量および／または条件下で提供することを含まないことを意味する。同様に、処置のためのキットへの言及における用語「本質的にから成る」の使用は、当該キットが実質的に、特許請求の範囲で具体的に引用される活性剤以外の別の治療および／または別の活性剤を処置を提供するために十分な量および／または条件下で提供することを含まないことを意味する。

発明の詳細な説明
ある態様において、本発明の態様は、マンガン含有配位錯体の水性製剤、例えば、マンガン含有ペンタアザ大環状環錯体の非経腸投与のための水性製剤の製造方法に関する。具体的には、製造方法の態様を注意深く制御することにより、このような製剤の安定性は向上することが、予期せず発見された。任意の特定の理論に縛られないが、製造中の重要な点で製剤溶液中で適切な保護アニオンを提供することにより、製剤におけるマンガンを含有する沈殿の形成が最小化され得て、この沈殿は、そうしなければ非経腸投与に不適切なまたは望ましくない製剤を与え得る。さらに、製造方法がマンガン含有ペンタアザ大環状環錯体の非経腸投与を意図する水性製剤について本明細書で記載されるとき、本発明の態様は、非経腸投与以外の領域におけるそれらの水性製剤の使用にもまた、同様の原理が適用されると考えられるため、それらに限定されない。

特定の実施態様によれば、非経腸投与のために使用される水性製剤は、マンガン含有配位錯体を塩化ナトリウムのような塩および重炭酸ナトリウムのような緩衝化剤または他の緩衝化剤と配合することにより形成され得て、投与のために生理学的に適合する水溶液を提供し得る。しかしながら、溶液中のマンガン含有配位錯体は特定の状況で望まない沈殿を形成し得ることが予期せず発見された。具体的には、いかなる特定の理論にも縛られないが、溶液がこのような沈殿の形成を阻害するための十分な保護アニオンを提供しない場合、望まない沈殿は、マンガン含有配位錯体の不純物として痕跡量で存在する「遊離の」マンガンまたは他のマンガン含有不純物(以下に詳細に記載される)から形成され得ると考えられる。従って、製造中の重要な時点で保護アニオンを提供することにより、望まない沈殿の形成が阻害され得て、さらに予防され得て、非経腸投与に適切な十分に安定な組成物を提供し得る。

ある態様によれば、マンガン含有配位錯体を含む水溶液に塩化物アニオン、例えば、水溶液中のクロライド含有塩の溶解により形成される塩化物アニオンを提供することにより、水性製剤における望まない沈殿の形成が阻害され得ることが、予期せず発見された。具体的には、いかなる理論にも限定されないが、塩化物アニオンは、マンガン含有配位錯体の不純物として痕跡量で存在し得る任意の「遊離の」マンガンまたは他のマンガン含有不純物に対して保護的効果を提供し得て、それにより、このような「遊離の」マンガンと溶液に添加され得、そのため望まない沈殿を形成しやすくなる他のアニオンとの相互作用を阻害し得ると考えられる。再び特定の理論に縛られないが、「遊離の」マンガンまたは他のマンガン化合物との望まない沈殿を形成し得るアニオンは、塩化物アニオンの単一の負電荷とは対照的なジアニオン、または換言すると、２つの負電荷を各々有するアニオンであり得ると考えられる。特定の態様によれば、ジアニオン源の添加前またはそれと同時にマンガン含有配位錯体源を含む水溶液に塩化物アニオン源を提供することにより、望まない沈殿の形成が阻害され得て、さらには実質的に予防され得る。すなわち、ジアニオンが水性製剤に添加される場合、特定の実施態様において、それらは理想的には、「遊離の」マンガンまたは他のマンガン含有不純物がジアニオンとの相互作用から実質的に保護され得て、それにより沈殿の形成が減少および／または排除され得るように、保護性塩化物アニオンが水性製剤に添加されるのと同時に、またはその後に添加されることが発見された。

従って、特定の実施態様において、ビカーボネートアニオンが水溶液に提供される場合、マンガン含有配位錯体を含む水溶液へのビカーボネートの添加前にまたはそれと同時に塩化物アニオン源を添加することにより、望まない沈殿の形成が阻害され得て、さらには予防され得ることが予期せず発見された。ビカーボネートアニオンは水性製剤に提供され得て、例えば、製剤の非経腸投与に適切な水性製剤の生理学的ｐＨを維持する緩衝系を提供する。しかしながら、ビカーボネートアニオンはジアニオンカーボネート(ＣＯ_３ ^２－)と化学平衡の状態にあり、このジアニオンは、いかなる理論にも限定されないが、水溶液中の「遊離の」マンガンおよび／または他のマンガン含有不純物と不必要に反応すると考えられ、さらに、このようなマンガンとの沈殿(すなわち、炭酸マンガン(ＭｎＣＯ_３)の沈殿)を経時的に形成することが予期せず発見された。驚くべきことに、塩化物アニオン源をジアニオン源(例えば、ビカーボネート)の前にまたはそれと同時に提供することにより、望まない沈殿の形成が阻害され、水性製剤は非経腸投与に適切な安定な状態で維持されることが発見された。対照的に、ジアニオン源(例えば、ビカーボネート)が塩化物アニオン源の前に提供された場合、マンガン含有配位錯体の水性製剤は、望まない沈殿を形成することが予期せず観測された。

塩化物アニオンの非存在下でのマンガン含有配位錯体を含む水溶液へのビカーボネートの添加により引き起こされる沈殿の形成は、水性製剤の形成に続いて沈殿が直ちに視覚的に観察されず、代わりに、本明細書の実施例でさらに詳細に記載されるとおり、水性製剤の製造後に相当な期間が経過した後、例えば、９か月後にのみ、視認可能なレベルの沈殿形成が観察され得るので、さらに驚くべきことである。従って、ジアニオン源(例えば、ビカーボネート)の前またなそれと同時の塩化物アニオン源の添加は、「遊離の」マンガンおよび／または他のマンガン含有不純物とジアニオンの相互作用により引き起こされる沈殿形成を阻害または予防し、沈殿を実質的に含まず、そのため非経腸投与に適切な水溶液を提供するために重要であることが予期せず発見された。

いかなる理論にも限定されないが、特定の実施態様において、＋２の電荷(Ｍｎ^２＋)(またはそれを超える)を有する「遊離の」マンガンまたは他のマンガン含有不純物がジアニオンを有する溶液中で提供され、かついずれの塩化物アニオンも伴わないならば、マンガン種は、ジアニオン(－２)(例えば、カーボネートアニオンＣＯ_３ ^２－)に結合し、望まない沈殿を形成するために利用可能な十分な結合部位(＋２)を有すると仮定される。さらに、再びいかなる理論にも限定されないが、－１の電荷を有する十分な量の塩化物アニオンが「遊離の」マンガンとともに溶液中で提供される場合、マンガン含有種および塩化物イオンは合わせてＭｎＣｌ_２およびＭｎＣｌ^＋(ならびにＭｎ^３＋およびより高い酸化状態の類似の種)を溶液中で平衡状態で形成し得るか、または換言すると、平衡状態の溶液は、沈殿形成が低減され、さらには排除されるように、中性であるか、または－１の電荷を有し、それによりジアニオンへの結合に利用可能なＭｎ^２＋の数を減少させるマンガン含有種の量を有する。従って、ジアニオン、例えばカーボネートアニオンの添加前またはそれと同時に十分な量で提供されるとき、塩化物アニオンは保護的効果を提供し得る。

従って、本発明の態様において、マンガン含有配位錯体、塩化物アニオンおよびジアニオンを含む、マンガン含有配位錯体の水性製剤の製造方法が提供される。方法は一般に、水溶液中でマンガン含有配位錯体源と塩化物アニオン源を配合することを含む。方法は、塩化物アニオン源とマンガン含有配位錯体源を配合することと同時にまたはその後に、水溶液にジアニオン源を提供し、水性製剤を提供することをさらに含む。すなわち、ある実施態様によれば、ジアニオン源は、塩化物アニオン源とマンガン含有配位錯体源を配合した後またはそれと同時にのみ、マンガン含有配位錯体源と配合される。特定の態様において、塩化物アニオン源はこのように、ジアニオンとマンガン含有配位錯体源に痕跡量で存在する「遊離の」マンガンまたは他のマンガン含有不純物の相互作用により引き起こされる沈殿の形成を阻害する保護的効果を提供し得る。

ある態様において、マンガン含有配位錯体源は、大環状リガンドに配位したマンガンを含む。例えば、ある実施態様によれば、マンガン含有配位錯体源は、他の可能な大環状配位子の中で、ペンタアザ大環状リガンド、テトラアザ大環状リガンド、ポルフィリン大環状リガンド、フタロシアニン大環状リガンドおよびクラウンエーテル大環状リガンドから成る群から選択されるいずれか一つを含み得る。さらに、特定の実施態様によれば、マンガン含有配位錯体は、１以上のリガンドの窒素原子を介して１以上の一座配位または多座配位リガンドに配位したマンガンを含む。さらに、特定の実施態様において、マンガン含有配位錯体は＋２または＋３酸化状態のマンガン(Ｍｎ(II)またはＭｎ(III))を含み、特定の実施態様によれば、マンガン含有配位錯体は、＋２酸化状態のマンガン(Ｍｎ(II))を含む。特定の実施態様において、本明細書において以下にさらに記載するとおり、マンガン含有配位錯体は、マンガン含有ペンタアザ大環状環錯体、例えば、本明細書において以下にさらに記載するもののいずれかを含み、とりわけ、例えば、本明細書においてＧＣ４４１９、ＧＣ４４０３、ＧＣ４７１１およびＧＣ４７０２と称される大環状環錯体を含む。ある態様において、水性製剤は、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１８ｍｇ／ｍＬ、および／または少なくとも２０ｍｇ／ｍＬであるが、一般的には１００ｍｇ／ｍＬ以下、例えば、７５ｍｇ／ｍＬ以下、５０ｍｇ／ｍＬ以下、３０ｍｇ／ｍＬ以下、２０ｍｇ／ｍＬ以下および／または１０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度のマンガン含有配位錯体、例えば、ペンタアザ大環状環錯体を含む。例えば、ペンタアザ大環状環錯体のようなマンガン含有配位錯体の濃度は、１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの範囲、例えば、５ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬの範囲、およびさらに３ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。例えば、水性製剤は、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇおよび／または少なくとも１２０ｍｇであるが、一般的には５００ｍｇ以下の量のペンタアザ大環状環錯体(例えば、ＧＣ４４１９)を含む。

ある態様において、マンガン含有配位錯体源は、非配位状態(すなわち、いずれのリガンドにも配位していない「遊離の」Ｍｎ金属)、またはマンガン含有配位錯体の１以上のリガンド以外の１以上のリガンドに配位した１以上のＭｎ(II)を含むＭｎ(II)含有成分をさらに含む。例えば、Ｍｎ(II)含有成分はＭｎＣｌ_２を含み得るか、または特定の場合において、マンガン含有配位錯体以外のものである他の形態のＭｎ(II)を含み得る。いかなる理論にも縛られないが、本明細書に記載されるとおり、Ｍｎ(II)含有成分は、製造過程が本明細書に記載の実施態様により制御されない場合、沈殿の形成に寄与し得ると考えられる。さらに、特定の場合において、このようなＭｎ(II)含有成分はマンガン含有配位錯体自体の製造および／または合成中に生じ得て、マンガン含有配位錯体源に比較的無害な不純物または副生成物として存在し得る。ある態様において、マンガン含有配位錯体源は、Ｍｎ(II)含有成分、例えば「遊離の」または配位していないＭｎ(II)を、Ｍｎ(II)含有成分とマンガン含有配位錯体の重量比で、少なくとも１：１００,０００、例えば、少なくとも１：５０,０００、およびさらには少なくとも１：１５,０００であり、１：１００以下、例えば、１：１,０００以下、１：５,０００以下、および／またはさらには１：８,０００以下で含む。例えば、マンガン含有配位錯体源中のＭｎ(II)含有成分とマンガン含有配位錯体の重量比は、１：１００,０００～１：１００の範囲、および／または１：７５,０００～１：１,０００の範囲、および／または１：５０,０００～１：５,０００の範囲、および／または１：１５,０００～１：８,０００の範囲であり得る。さらに別の例として、ペンタアザ大環状環錯体の単回用量の非経腸投与のように、水性製剤がマンガン含有配位錯体の単回用量を提供するように製造される場合、Ｍｎ(II)含有成分(例えば、「遊離の」Ｍｎ)は少なくとも１マイクログラム、例えば、少なくとも１０マイクログラム、例えば、少なくとも５０マイクログラム、およびさらには少なくとも１００マイクログラムであり得るが、典型的には、約２０００マイクログラム未満、例えば、１０００マイクログラム未満、およびさらには８５０マイクログラム未満のＭｎ(II)含有成分であり得る。

ある実施態様によれば、塩化物アニオン源は、水溶液で塩化物アニオンを形成できる塩を含む。例えば、塩化物アニオン源は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムから成る群から選択される少なくとも一つを含み得る。ある態様において、例えば、水性製剤が非経腸投与における使用のために意図される場合、塩化物アニオン源は、生理学的条件に適合する濃度および／または量で提供され得る。例えば、塩化物アニオン源(例えば、塩化ナトリウム)は、少なくとも１００ｍＭ、例えば、少なくとも１１０ｍＭ、少なくとも１１５ｍＭ、少なくとも１２０ｍＭ、少なくとも１３０ｍＭ、少なくとも１４５ｍＭおよび／または少なくとも１５０ｍＭの水性製剤中の塩化物アニオン濃度を提供するために十分な量で添加され得る。例えば、塩化物アニオン源は、１０００ｍＭ以下、２００ｍＭ以下、１８０ｍＭ以下、１７５ｍＭ以下、１６０ｍＭ以下および／または１５５ｍＭ以下の水性製剤中の塩化物アニオン濃度を提供するために十分な量で提供され得る。例えば、塩化物アニオン源(例えば、塩化ナトリウム)は、１００ｍＭ～２００ｍＭの範囲、例えば、１３０ｍＭ～１６０ｍＭの範囲および／または１４５ｍＭ～１５８ｍＭの範囲、例えば、約１５４ｍＭである水性製剤中の塩化物アニオン濃度を提供する量で提供され得る。

ある実施態様によれば、ジアニオン源は、ビカーボネート塩(例えば、重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ_３))およびホスフェート塩(例えば、リン酸ナトリウム)から成る群から選択される少なくとも一つを含む。ある態様において、ジアニオン源は、少なくとも０.１ｍＭ、例えば、少なくとも０.２５ｍＭ、少なくとも１ｍＭ、および／または少なくとも２.５ｍＭ、かつ２６ｍＭ以下のジアニオンのジアニオン(例えば、ＣＯ_３ ^２－)濃度、例えば、１５ｍＭ以下、１０ｍＭ以下、および／または５ｍＭ以下、例えば、０.１ｍＭ～１５ｍＭの範囲、およびさらには１ｍＭ～１０ｍＭの範囲のジアニオン濃度範囲を提供するために十分な濃度で提供される。例として、ビカーボネート塩がジアニオン源として提供される場合、水性製剤に提供されるビカーボネート塩の濃度は、少なくとも５ｍＭ、例えば、少なくとも１０ｍＭ、少なくとも１５ｍＭ、少なくとも２０ｍＭ、および／または少なくとも２５ｍＭおよび５０ｍＭ以下、例えば、４０ｍＭ以下、３５ｍＭ以下、および／または３０ｍＭ以下であり得る。例えば、水性製剤に提供されるビカーボネート塩の濃度は、５ｍＭ～５０ｍＭの範囲、例えば、１５ｍＭ～４０ｍＭ、およびさらには約２０ｍＭ～３０ｍＭであり得る。

さらに別の実施態様において、１以上の緩衝剤を含む緩衝系が水性製剤に提供され得る。本明細書の特定の態様によれば、ジアニオン自体は、例えば、ビカーボネート緩衝系および／またはホスフェート緩衝系のような緩衝系の一部であり得て、ともに緩衝系を形成するその共役酸および／または共役塩基と共同して水性製剤のｐＨを緩衝する緩衝化剤を含み得る。特定の実施態様において、緩衝系は、ジアニオン源として作用し、かつ所定のｐＨまで水性製剤を緩衝化するために十分な濃度で提供される緩衝化剤を含む。ある態様において、緩衝系は、生理学的に許容されるｐＨ、例えば、７～１０の範囲内のｐＨ、およびさらには７.５～９の範囲内のｐＨまで水性製剤を緩衝化するために提供される。例えば、特定の実施態様において、緩衝化剤は、ジアニオン源として作用し、所定のｐＨに水性製剤を緩衝化し得て、それにより、そのｐＨでの緩衝化に合致する水性製剤中のジアニオン濃度を提供し得る。ある例において、緩衝化剤が重炭酸ナトリウムである場合、ある量の重炭酸ナトリウムは、約２６ｍＭの製剤に添加される重炭酸ナトリウムの濃度で、水溶液を約８.３のｐＨに緩衝化するために添加され得る。

さらに、特定の実施態様によれば、水性製剤に提供される塩化物アニオン源の量は、水性製剤中の塩化物アニオン濃度が水性製剤中のジアニオン濃度を上回るような量である。すなわち、いかなる特定の理論にも縛られないが、塩化物アニオン源は、塩化物アニオン濃度が水性製剤中のジアニオンを上回るような十分な量で提供され得て、これは特定の例において、「遊離の」Ｍｎまたは他の関連するＭｎ(II)含有成分をジアニオンから保護するための保護的効果を提供し、それにより、ジアニオンとの相互作用により別途形成し得る沈殿の形成を阻害および／または予防すると考えられている。ある態様において、塩化物アニオン源の量およびジアニオン源の量は、水性製剤中の塩化物アニオン濃度が製剤中のジアニオン濃度が、塩化物アニオンとジアニオンのｍｏｌ／Ｌの濃度比で、水性製剤中で、少なくとも１０：１、少なくとも１００：１、少なくとも２５０：１、少なくとも５００：１、少なくとも７５０：１、少なくとも１０００：１、少なくとも５０００：１、および／または少なくとも１０,０００：１で上回るような、相対量で提供される。

ある実施態様によれば、ジアニオン源は、塩化物アニオン源と同時にマンガン含有配位錯体源と配合するために、水溶液に提供され得る。例えば、ある態様において、塩化物アニオン源(例えば、塩化ナトリウム)およびジアニオン源(例えば、ビカーボネート)がともに配合される、水溶液を形成し得る。その後、水溶液は、例えば、塩化物アニオンおよびジアニオンを含む水溶液を別のマンガン含有配位錯体の水溶液と配合することにより、または他の方法で塩化物アニオンおよびジアニオンを含む水溶液にマンガン含有配位錯体を添加することにより(例えば、塩化物アニオンおよびジアニオンを含む水溶液にマンガン含有配位錯体源を溶解することにより)、マンガン含有配位錯体源と配合され得る。例えば、ある態様において、マンガン含有配位錯体の水溶液は、マンガン含有配位錯体源を水に溶解し、場合によりｐＨを調整することにより形成される。別の水溶液は、塩化物アニオン源およびジアニオン源を、例えば、最終水性製剤において所定の濃度の塩化物アニオンおよびジアニオン(例えば、過剰の塩化物イオン濃度)を提供するために十分な量で配合することにより製造される。その後、塩化物アニオンおよびジアニオンの水溶液のマンガン含有配位錯体の水溶液に添加され、マンガン含有配位錯体、塩化物アニオンおよびジアニオンを含み、製剤中のジアニオン濃度を上回る濃度で存在する塩化物アニオンを有する水性製剤を形成する。さらに別の実施態様において、塩化物アニオン源およびジアニオン源を含む水溶液は、例えば、最終水性製剤(例えば、最終水性製剤中のジアニオン濃度を上回る塩化物アニオン濃度を有する)において所定の塩化物アニオンおよびジアニオン濃度を提供するのに十分な量で調製される。その後、マンガン含有配位錯体源は、水溶液に直接的に添加および／または溶解され、最終水性製剤を提供し得る。

さらに別の実施態様によれば、ジアニオン源は塩化物アニオン源をマンガン含有配位錯体源と水溶液中で配合した後に添加される。例えば、マンガン含有配位錯体の水溶液は、マンガン含有配位錯体源を水中で溶解し、ｐＨを調整することにより形成され得る。塩化物アニオン源は、例えば、塩化物アニオン源(例えば、クロライド含有塩)を水溶液に直接的に添加し、そこで塩化物アニオン源を溶解することにより、および／またはそこで溶解した塩化物アニオン源を有する別の水溶液を提供し、その後、別の水溶液をマンガン含有配位錯体を含む水溶液と配合することにより、マンガン含有配位錯体を含む水溶液に添加され得る。さらに別の例として、塩化物アニオン源が水溶液に溶解され得て、マンガン含有配位錯体源がそこに直接的に添加され得て、そこでマンガン含有配位錯体を溶解し得る。塩化物アニオンおよびマンガン含有配位錯体を含む水溶液が形成されると、例えば、ジアニオン源が、例えば、ジアニオン源を含む別の水溶液を塩化物アニオンおよびマンガン含有配位錯体を含む水溶液に添加することにより、またはジアニオン源を塩化物アニオンおよびマンガン含有配位錯体を含む水溶液に直接的に(例えば、塩形態で)添加することにより、そこへ添加され得る。上記の同時添加と同様に、提供される塩化物アニオン源およびジアニオン源の量は、最終水性製剤において塩化物アニオン濃度がジアニオン濃度を上回るような量である。

本明細書に記載の実施態様によれば、ジアニオン源は、塩化物アニオンをマンガン含有配位錯体と配合するのと同時にまたはその後に添加される。ある態様において、ジアニオン源の実質的に全量が、塩化物アニオンの非存在下でジアニオンがマンガン含有配位体と配合されるないように、塩化物アニオンをマンガン含有配位錯体と配合するのと同時にまたはその後に添加される。例えば、水性製剤を形成するために添加されるジアニオン源の少なくとも７５ｍｏｌ％、少なくとも８５ｍｏｌ％、少なくとも９０ｍｏｌ％、少なくとも９５ｍｏｌ％、少なくとも９８ｍｏｌ％、少なくとも９９ｍｏｌ％および／または全モル量が、塩化物アニオンをマンガン含有配位錯体と配合するのと同時にまたはその後に添加される。ある実施態様によれば、マンガン含有配位錯体を含む水溶液中に過剰量の塩化物アニオンが既に存在するか、または同時に添加されない限り、マンガン含有配位錯体と配合されるジアニオン源の量は存在しない。さらに、特定の実施態様によれば、ジアニオン源は、水溶液中で塩化物アニオンをマンガン含有配位錯体と配合した後に提供され、ジアニオン源(例えば、ビカーボネート塩)が水溶液中でマンガン含有配位錯体を塩化物アニオン源と配合した、少なくとも３０秒、少なくとも１分、少なくとも５分、少なくとも１０分、少なくとも３０分、および／または少なくとも１時間後に、そこに添加され得る。

本明細書に記載の態様による製造方法のある実施態様において、注射目的に適切なろ過した脱イオン水のｐＨを、ＮａＯＨを用いて約７.５のｐＨとする。マンガン含有配位錯体、例えば、本明細書に記載のＧＣ４４１９に対応するペンタアザ大環状環錯体または他のペンタアザ大環状環錯体が９ｍｇ／ｍＬの量で水に添加され、その水溶液を形成する。塩化ナトリウム塩を水溶液に添加し、０.９重量％の溶液を提供する。塩化ナトリウム塩の添加後、重炭酸ナトリウムを２６ｍＭの量の重炭酸ナトリウム塩で水溶液に添加し、溶液を緩衝化する。本明細書の実施例でさらに記載されるとおり、得られた水性製剤は、良好な安定性および保存期間を有し、約５～８℃の温度で維持することを含む適切な保存条件下で、９か月後に視認可能な沈殿を形成しない。

特定の実施態様によれば、患者における状態の処置方法において、水性製剤が使用され得る。例えば、水性製剤は、マンガン含有配位錯体の水性製剤を含む緩衝化された溶液の非経腸投与のために使用され得る。ある例において、水性製剤は、マンガン含有配位錯体を静脈内投与するために使用され得る。水性製剤を用いたさらなる処置方法ならびにそれを用いて処置できる疾患状態および状態が、下記でさらに詳細に記載される。

さらなる実施態様によれば、本発明の態様は、水性製剤を含む緩衝化された製剤、例えば、マンガン含有ペンタアザ大環状環錯体の緩衝化された製剤に関する。緩衝化された製剤は、例えば、本明細書に記載のいずれかの製造実施態様により製造された水性製剤を含み得る。ある実施態様によれば、緩衝化された水溶液は、(ｉ)２ｍＭ～１００ｍＭの濃度のペンタアザ大環状環錯体、(ii)１３０ｍＭ～１６０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、お水溶液をｐＨ７～１０の範囲に緩衝化するために十分な濃度、例えば、２０ｍＭ～３０ｍＭの、重炭酸ナトリウムを含む緩衝化剤を含み得る。例えば、ある実施態様によれば、緩衝化された水溶液は、ペンタアザ大環状環錯体を少なくとも２ｍＭ、少なくとも６ｍＭ、少なくとも１８ｍＭ、少なくとも２０ｍＭ、および／または少なくとも４０ｍＭであるが、１００ｍＭ未満の濃度で含み得る。

例えば、ある実施態様によれば、緩衝化された水溶液は、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１８ｍｇ／ｍＬ、および／または少なくとも２０ｍｇ／ｍＬであるが、一般的に１００ｍｇ／ｍＬ以下、例えば、７５ｍｇ／ｍＬ以下、５０ｍｇ／ｍＬ以下、３０ｍｇ／ｍＬ以下、２０ｍｇ／ｍＬ以下および／または１０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度でペンタアザ大環状環錯体を含み得る。例えば、ペンタアザ大環状環錯体の濃度は、１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの範囲、例えば、５ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬの範囲、およびさらには３ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。例えば、水性製剤は、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、および／または少なくとも１２０ｍｇであるが、一般に５００ｍｇ以下の量で、ペンタアザ大環状環錯体(例えば、ＧＣ４４１９)を含み得る。

本明細書に記載のとおり(例えば、塩化ナトリウムをペンタアザ大環状環錯体と配合することと同時にまたはその後に重炭酸ナトリウムを配合することにより)製造されるとき、緩衝化された製剤は、良好な保存安定性を示し得る。例えば、ある態様において、緩衝化された製剤の保存安定性は、緩衝化された製剤の製造後９か月間、マンガンを含有する沈殿が視覚的検出により認識できないようなものである。さらに別の実施態様において、保存安定性は、緩衝化された製剤の形成の１日後および／または６日後、マンガンを含有する沈殿が視覚的検出により認識できないような緩衝化された製剤のものである。視覚的検出は、溶液中で形成されたかどうかを確認するための緩衝化された溶液の外観検査を含み得る。さらなる実施態様において、緩衝化された製剤は、本明細書に記載のいずれかの方法により製造され得る。

さらに別の例として、ＩＣＰ－ＭＳ(誘導結合プラズマ－質量分析)保存安定性アッセイは、緩衝化された製剤中で経時的に生成するマンガンを含有する沈殿の量を決定するために実施され得る。ある実施態様によれば、ＩＣＰ－ＭＳ保存安定性アッセイは、緩衝化された製剤を０.４５マイクロメートルフィルターでろ過すること、ｐＨ８.０の水でろ物を洗浄すること、ろ物を硝酸で溶解させること、誘導結合マススペクトロメトリー(ＩＣＰ－ＭＳ)を実施し、任意の沈殿のマンガン含量を検出することを含み得る。本明細書の実施態様によれば、少なくとも１日後、少なくとも６日後および／または少なくとも９か月後にＩＣＰ－ＭＳ保存安定性アッセイにより測定されるマンガン量は１５００ｐｐｍ未満、および／または、さらには１２００ｐｐｍ未満である。

水性製剤の成分のさらなる記載およびそれへの任意の添加剤ならびにそれを用いた処置方法を含む、水性製剤のさらなる詳細および／または実施態様が下記に提供される。

マンガン含有ペンタアザ大環状環錯体
ある態様において、ペンタアザ大環状環錯体は、式(Ｉ)の錯体に対応する。

〔式中、
ＭはＭｎ^２＋またはＭｎ^３＋であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_６、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９およびＲ_１０は独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分であるか、または－ＯＲ_１１、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＣＯＲ_１１、－ＣＯ_２Ｒ_１１、－ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１１、－ＳＯＲ_１１、－ＳＯ_２Ｒ_１１、－ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｎ(ＯＲ_１１)(Ｒ_１２)、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(ＯＲ_１２)、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(Ｒ_１２)および－ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(ＯＲ_１２)から成る群から選択される部分であり、ここで前記Ｒ_１１およびＲ_１２は独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、大環状環の隣接する炭素原子と一体となって、３～２０個の環炭素原子を有する縮合置換もしくは非置換、飽和、一部飽和もしくは不飽和環またはヘテロ環を形成し；
Ｖは、大環状環の隣接する炭素原子と一体となって、３～２０個の環炭素原子を有する縮合置換もしくは非置換、飽和、一部飽和もしくは不飽和環またはヘテロ環を形成し；
Ｗは、それが結合する大環状環の窒素および大環状環の炭素原子と一体となって、２～２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式、置換もしくは非置換、飽和、一部飽和または不飽和含窒素縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合芳香族ヘテロ環であるとき、ヘテロ環および大環状環の両方の一部である窒素に結合した水素ならびにヘテロ環および大環状環の両方の一部である炭素原子に結合したＲ_１およびＲ_１０は存在せず；
ＸおよびＹは、リガンドもしくはリガンド系に配位する任意の一座配位もしくは多座配位に由来する適切なリガンドまたはその対応するアニオンを表し；
Ｚは対イオンであり；
ｎは０～３の整数であり；
破線は大環状環の窒素原子と遷移金属、マンガンの間の配位結合を表す〕

式(Ｉ)のペンタアザ大環状環錯体に関して上記のとおり、ＭはＭｎ^２＋またはＭｎ^３＋である。ペンタアザ大環状環錯体が式(Ｉ)に対応する特定の実施態様において、ＭはＭｎ^２＋である。ペンタアザ大環状環錯体が式(Ｉ)に対応する別の特定の実施態様において、ＭはＭｎ^３＋である。

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_６、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９およびＲ_１０の１以上がヒドロカルビルである実施態様において、例えば、適切なヒドロカルビル部分は、限定されないが、アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキルおよびアラルキルを含む。ある態様において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_６、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９およびＲ_１０は独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクリルである。より好ましくは、本実施態様において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_６、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９およびＲ_１０は独立して、水素または低級アルキル(例えば、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、より典型的には、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル)である。従って、例えば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_６、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９およびＲ_１０は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチル(直鎖、分枝または環状)であり得る。ある好ましい実施態様において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_６、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９およびＲ_１０は独立して、水素またはメチルである。

ペンタアザ大環状環錯体が式(Ｉ)に対応する、ある好ましい実施態様において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９およびＲ_１０は、各々水素であり、Ｒ_６およびＲ’_６の一方は水素であり、Ｒ_６およびＲ’_６の他方はメチルである。本実施態様において、例えば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９およびＲ_１０は各々水素であり得て、Ｒ’_６はメチルである。あるいは、例えば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９およびＲ_１０は、各々水素であり得て、Ｒ_６はメチルである。ペンタアザ大環状環錯体が式(Ｉ)に対応する別の好ましい実施態様において、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_１０は、各々水素であり、Ｒ_２およびＲ’_２の一方は水素であり、Ｒ_２およびＲ’_２の他方はメチルであり、Ｒ_９およびＲ’_９の一方は水素であり、Ｒ_９およびＲ’_９の他方はメチルである。本実施態様において、例えば、Ｒ_１、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は各々水素であり得て、Ｒ_２およびＲ’_９はメチルである。あるいは、例えば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ’_９およびＲ_１０は各々水素であり得て、Ｒ’_２およびＲ_９はメチルである。ペンタアザ大環状環錯体が式(Ｉ)に対応する別の実施態様において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_６、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９およびＲ_１０は、各々水素である。

特定の実施態様において、ＵおよびＶ部分は独立して、３～２０個の環炭素原子、より好ましくは４～１０個の環炭素原子を有する置換または非置換縮合シクロアルキル部分である。特定の実施態様において、ＵおよびＶ部分は各々、ｔｒａｎｓ－シクロヘキサニル縮合環である。

特定の実施態様において、Ｗ部分は置換または非置換縮合ヘテロ芳香族部分である。特定の実施態様において、Ｗ部分は置換または非置換縮合ピリジノ部分である。Ｗが置換縮合ピリジノ部分である場合、例えば、Ｗ部分は典型的には、ヘテロ環の窒素原子のパラ位に位置する環炭素原子で、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル部分(例えば、アルキル、置換アルキル)で置換される。ある好ましい実施態様において、Ｗ部分は非置換縮合ピリジノ部分である。

上記のとおり、ＸおよびＹは、リガンドもしくはリガンド系に配位する任意の一座配位もしくは多座配位に由来する適切なリガンドまたはその対応するアニオン(例えば、安息香酸またはベンゾエートアニオン、フェノールまたはフェノキシドアニオン、アルコールまたはアルコキシドアニオン)を表す。例えば、ＸおよびＹは、他の可能なものの中でも、ハロ、オキソ、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、ニトレート、ニトライト、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、スルフェート、スルファイト、ビスルフェート、ビスルファイト、チオスルフェート、チオスルファイト、ヒドロスルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、ホスフェート、チオホスフェート、ホスファイト、ピロホスファイト、トリホスフェート、水素ホスフェート、二水素ホスフェート、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、ビカーボネート、カーボネート、ペルクロラート、クロラート、クロライト、ハイポクロライト、ペルブロメート、ブロメート、ブロマイト、ハイポブロマイト、テトラハロマンガネート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロアンチモネート、ハイポホスファイト、アイオダート、ペルアイオダート、メタボレート、テトラアリールボレート、テトラアルキルボレート、タートレート、サリチレート、スクシネート、シトレート、アスコルベート、サッカリネート、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレートおよびイオン交換樹脂のアニオンまたはその対応するアニオンから成る群から選択され得る。ある態様において、存在するならば、ＸおよびＹは独立して、ハロ、ニトレートおよびビカーボネートリガンドから成る群から選択される。例えば、本実施態様において、存在するならば、ＸおよびＹは、ハロリガンド、例えば、クロロリガンドである。

さらに、ある実施態様において、ＸおよびＹは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｘ_１に対応し、ここで各Ｘ_１は－Ｃ(Ｘ_２)(Ｘ_３)(Ｘ_４)であり、各Ｘ_１は独立して、置換または非置換フェニルまたは－Ｃ(－Ｘ_２)(－Ｘ_３)(－Ｘ_４)であり；
各Ｘ_２は独立して、置換または非置換フェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；
各Ｘ_３は独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、－Ｘ_５Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_１３であり、ここで前記Ｘ_５はＮＨまたはＯであり、前記Ｒ_１３はＣ_１－Ｃ_１８アルキル、置換または非置換アリールまたはＣ_１－Ｃ_１８アラルキルであるか、または－ＯＲ_１４であり、ここで前記Ｒ_１４はＣ_１－Ｃ_１８アルキル、置換または非置換アリールまたはＣ_１－Ｃ_１８アラルキルであるか、またはＸ_４と一体となって(＝Ｏ)であり；
各Ｘ_４は独立して、水素であるか、またはＸ_３と一体となって(＝Ｏ)である。

さらに別の実施態様において、ＸおよびＹは独立して、リガンドおよびリガンド系に配位する任意の一座配位および多座配位に由来する荷電中和アニオンならびにその対応するアニオンから成る群から選択され；またはＸおよびＹは独立して、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_６、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９およびＲ_１０の１以上に結合する。

式(Ｉ)に対応するペンタアザ大環状環錯体において、Ｚは対イオン(例えば、荷電中和アニオン)であり、ｎは０～３の整数である。一般に、ＺはＸおよびＹに関して引用される部分の対イオンに対応し得る。

組み合わせて、特定の好ましい実施態様の中には、式(Ｉ)に対応するペンタアザ大環状環錯体であって、
ＭはＭｎ^２＋またはＭｎ^３＋であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_６、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９およびＲ_１０は独立して、水素または低級アルキルであり；
ＵおよびＶは各々、ｔｒａｎｓ－シクロヘキサニル縮合環であり；
Ｗは置換または非置換縮合ピリジノ部分であり；
ＸおよびＹはリガンドであり；
Ｚは、存在するならば、荷電中和アニオンである、
ペンタアザ大環状環錯体が存在する。

より好ましくは、これらの実施態様において、ＭはＭｎ^２＋であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_６、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９およびＲ_１０は独立して、水素またはメチルであり；ＵおよびＶは各々、ｔｒａｎｓ－シクロヘキサニル縮合環であり；Ｗは非置換縮合ピリジノ部分であり；ＸおよびＹは独立して、ハロリガンド(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)である。Ｚは、存在するならば、ハライドアニオン(例えば、フルオライド、クロライド、ブロマイド、アイオダイド)であり得る。

さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環錯体は、下記の式(II)：

〔式中、
ＸおよびＹは、リガンドもしくはリガンド系に配位する任意の一座配位もしくは多座配位に由来する適切なリガンドまたはその対応するアニオンを表し；
Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_ＣおよびＲ_Ｄは独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分または－ＯＲ_１１、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＣＯＲ_１１、－ＣＯ_２Ｒ_１１、－ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１１、－ＳＯＲ_１１、－ＳＯ_２Ｒ_１１、－ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｎ(ＯＲ_１１)(Ｒ_１２)、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(ＯＲ_１２)、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(Ｒ_１２)および－ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(ＯＲ_１２)から成る群から選択される部分であり、ここで前記Ｒ_１１およびＲ_１２は独立して、水素またはアルキルである〕
により表される。

さらに、ある態様において、ペンタアザ大環状環錯体は、式(III)または式(IV)：

〔式中、
ＸおよびＹは、リガンドもしくはリガンド系に配位する任意の一座配位もしくは多座配位に由来する適切なリガンドまたはその対応するアニオンを表し；
Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_ＣおよびＲ_Ｄは独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分または－ＯＲ_１１、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＣＯＲ_１１、－ＣＯ_２Ｒ_１１、－ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１１、－ＳＯＲ_１１、－ＳＯ_２Ｒ_１１、－ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｎ(ＯＲ_１１)(Ｒ_１２)、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(ＯＲ_１２)、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(Ｒ_１２)および－ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(ＯＲ_１２)から選択される部分であり、ここで前記Ｒ_１１およびＲ_１２は独立して、水素またはアルキルである〕
により表される。

さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環錯体は、式(Ｖ)～(XVI)から成る群から選択される式により表される化合物である：

ある態様において、本明細書に記載のいずれかの式におけるＸおよびＹは独立して、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードアニオンから成る群から選択される。さらに別の実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式におけるＸおよびＹは独立して、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレートおよびアリールアルキルカルボキシレートから成る群から選択される。さらに別の実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式におけるＸおよびＹは独立して、アミノ酸である。

ある態様において、ペンタアザ大環状環錯体は、下記の式(IA)：

〔式中、
ＭはＭｎ^２＋またはＭｎ^３＋であり；
Ｒ_１Ａ、Ｒ_１Ｂ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４Ａ、Ｒ_４Ｂ、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７Ａ、Ｒ_７Ｂ、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０Ａ、およびＲ_１０Ｂは独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または－ＯＲ_１１、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＣＯＲ_１１、－ＣＯ_２Ｒ_１１、－Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１１、－ＳＯＲ_１１、－ＳＯ_２Ｒ_１１、－ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｎ(ＯＲ_１１)(Ｒ_１２)、－Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ_１１)(ＯＲ_１２)、－Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ_１１)(Ｒ_１２)および－ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＲ_１１)(ＯＲ_１２)から成る群から独立して選択される部分であり、ここで前記Ｒ_１１およびＲ_１２は独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、大環状環の隣接する炭素原子と一体となって、３～２０個の環炭素原子を有する縮合置換または非置換、飽和、一部飽和もしくは不飽和環またはヘテロ環を形成し；
Ｖは、大環状環の隣接する炭素原子と一体となって、３～２０個の環炭素原子を有する縮合置換または非置換、飽和、一部飽和もしくは不飽和環またはヘテロ環を形成し；
Ｗは、それが結合する大環状環の窒素および大環状環の炭素原子と一体となって、２～２０個の環炭素原子を有する芳香族または脂環式、置換または非置換、飽和、一部飽和または不飽和含窒素縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合芳香族ヘテロ環であるとき、ヘテロ環および大環状環の両方の一部である窒素に結合した水素ならびにヘテロ環および大環状環の両方の一部である炭素原子に結合したＲ_１およびＲ_１０は存在せず；ここで
各Ｘ_１は独立して、置換もしくは非置換フェニルまたは－Ｃ(－Ｘ_２)(－Ｘ_３)(－Ｘ_４)であり；
各Ｘ_２は独立して、置換もしくは非置換フェニルまたはアルキルであり；
各Ｘ_３は独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、－Ｘ_５Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_１３であり、ここで前記Ｘ_５は、ＮＨまたはＯであり、Ｒ_１３はＣ_１－Ｃ_１８アルキル、置換もしくは非置換アリールまたはＣ_１－Ｃ_１８アラルキルまたは－ＯＲ_１４であり、ここで前記Ｒ_１４はＣ_１－Ｃ_１８アルキル、置換もしくは非置換アリールまたはＣ_１－Ｃ_１８アラルキル、であるか、またはＸ_４と一体となって(＝Ｏ)であり；
各Ｘ_４は独立して、水素であるか、Ｘ_３と一体となって(＝Ｏ)であり；
遷移金属Ｍと大環状窒素原子の間の結合および遷移金属Ｍと軸リガンドの酸素原子リガンド－ＯＣ(＝Ｏ)Ｘ_１の間の結合は配位共有結合である〕
を有する。

ある態様において、式(IA)およびそれに含まれる群の中で、ある群の化合物において、Ｘ_１は－Ｃ(－Ｘ_２)(－Ｘ_３)(－Ｘ_４)であり、各Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の組み合わせは、次の表に示す組合せのいずれかに対応する：

さらに、式(IA)およびそれに含まれる群の中で、ある群の化合物において、Ｘ_１はＣ(－Ｘ_２)(－Ｘ_３)(－Ｘ_４)であり、Ｘ_３は－Ｘ_５Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_１３であり、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の組み合わせは次の表に示すいずれかの組み合わせを含むものである：

ここで、Ｒ_１３はＣ_１－Ｃ_１８アルキル、置換もしくは非置換アリールまたはＣ_１－Ｃ_１８アラルキルまたは－ＯＲ_１４であり、ここで前記Ｒ_１４はＣ_１－Ｃ_１８アルキル、置換もしくは非置換アリールまたはＣ_１－Ｃ_１８アラルキルである。

ある態様において、式(IA)に対応するペンタアザ大環状環錯体は、錯体式(IE)の一つである、例えば、式(IE_R1)、式(IE_S1)、式(IE_R2)、式(IE_S2)、式(IE_R3)または式(IE_S3)に対応する。

〔式中、
ＭはＭｎ^２＋またはＭｎ^３＋であり；
各Ｘ_１は独立して、置換もしくは非置換フェニルまたは－Ｃ(Ｘ_２)(Ｘ_３)(Ｘ_４)であり；
各Ｘ_２は独立して、置換もしくは非置換フェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり；
各Ｘ_３は独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノであるか、またはＸ_４と一体となって＝Ｏであり；
各Ｘ_４は独立して、水素であるか、またはＸ_３と一体となって＝Ｏであり；
マンガンと大環状窒素原子の間の結合およびマンガンと軸リガンドの酸素原子リガンド－ＯＣ(Ｏ)Ｘ_１の結合は配位共有結合である〕

ある態様において、各Ｘ_１は－Ｃ(Ｘ_２)(Ｘ_３)(Ｘ_４)であり、各－Ｃ(Ｘ_２)(Ｘ_３)(Ｘ_４)は、上記式(IA)についての表中に見られる組み合わせ１～９のいずれかに対応する。

さらに別の実施態様において、式(Ｉ)のペンタアザ大環状環錯体におけるＸおよびＹは、式(IA)または式(IE)におけるリガンドに対応する。例えば、式(Ｉ)の錯体におけるＸおよびＹは、－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｘ_１に対応し得て、ここで前記Ｘ_１は上記式(IA)および式(IE)の錯体について定義されるとおりである。

ある態様において、式(Ｉ)に対応するペンタアザ大環状環錯体(例えば、式(Ｉ)または式(II)～(XIV)、式(IA)および式(IE)に対応する式(Ｉ)の下位群のいずれか)は、次の構造のいずれかを含み得る。

ある態様において、本明細書に記載の方法および組成物における使用のためのペンタアザ大環状環錯体は、式(２)、式(３)、式(４)、式(５)、式(６)および式(７)に対応するペンタアザ大環状環錯体を含む。

式中、式(２)、式(３)、式(４)、式(５)、式(６)および式(７)の各々におけるＸおよびＹは独立して、リガンドである。例えば、ある実施態様によれば、本明細書に記載のおよび組成物において使用するためのペンタアザ大環状環錯体は、式(２)、式(３)、式(４)、式(５)、式(６)および式(７)に対応するペンタアザ大環状環錯体を含み、これらの式の各々におけるＸおよびＹはハロ、例えばクロロである。あるいは、ＸおよびＹはクロロ以外のリガンド、例えば、上記のいずれかのリガンドである。

別の実施態様において、ペンタアザ大環状環錯体は式(６)または式(７)に対応する。

ここに記載の６(例えば、Riley, D.P., Schall, O.F., 2007, Advances in Inorganic Chemistry, 59: 233-263に記載のジクロロ錯体形態)および７(例えば、７のジクロロ錯体形態)の化学構造は、それらが鏡像キラリティーを有することを除き、同一である；すなわち、エナンチオマー構造は重ね合わせることができない。

例えば、ペンタアザ大環状環錯体は、少なくとも下記錯体の一つに対応し得る。

さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環錯体は、下記錯体の少なくとも一つおよび／またはそのエナンチオマーに対応し得る。

ある態様において、ペンタアザ大環状環錯体のエナンチオマー純度は、９５％超、より好ましくは９８％超、より好ましくは９９％超、および最も好ましくは９９.５％超である。本明細書で使用される用語「エナンチオマー純度」とは、示された化合物およびその総量の割合として示される、示された絶対立体化学を有する化合物の量をいう。ある態様において、ペンタアザ大環状環錯体のジアステレオマー純度は、９８％超、より好ましくは９９％超、および最も好ましくは９９.５％超である。本明細書で使用される用語「ジアステレオマー純度」とは、示された化合物およびそのジアステレオマーの総量の割合として表される、示された絶対立体化学を有する化合物の量をいう。ジアステレオマーおよびエナンチオマー純度を決定する方法は、当分野で既知である。ジアステレオマー純度は、化合物とそのジアステレオマーを定量的に区別できる任意の分析方法、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により決定され得る。同様に、エナンチオマー純度は、化合物およびそのエナンチオマーを定量的に区別できる任意の分析方法により決定され得る。適切なエナンチオマー純度を決定する適切な分析方法の例は、限定されないが、偏光計を用いた平面偏光の旋光性およびキラルカラム充填物質を用いたＨＰＬＣを含む。

ある態様において、治療有効量のペンタアザ大環状環錯体は、患者に投与されるとき、少なくとも０.１μＭのピーク血漿濃度を提供するために十分な量であり得る。例えば、ある態様において、ペンタアザ大環状環錯体は、患者に投与されるとき、少なくとも０.１μＭのピーク血漿濃度を提供するために十分な量で投与され得る。さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環錯体は、患者に投与されるとき、少なくとも１０μＭのピーク血漿濃度を提供するために十分な量で投与され得る。一般的に、ペンタアザ大環状環錯体は、患者に投与されるとき、４０μＭを超えるピーク血漿濃度を提供し得る量で投与されない。例えば、ペンタアザ大環状環錯体は、患者において０.１μＭ～４０μＭの範囲のピーク血漿濃度を提供するために十分な量で投与され得る。別の例として、ペンタアザ大環状環錯体は、患者において０.５μＭ～２０μＭの範囲のピーク血漿濃度を提供するために十分な量で投与され得る。別の例として、ペンタアザ大環状環錯体は、患者において１μＭ～１０μＭの範囲のピーク血漿濃度を提供するために十分な量で投与され得る。

さらに別の実施態様において、患者のｋｇ体重あたり投与されるペンタアザ大環状環錯体の用量は、少なくとも０.１ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも０.２ｍｇ／ｋｇであり得る。例えば、患者のｋｇ体重あたり投与されるペンタアザ大環状環錯体の用量は、少なくとも０.５ｍｇ／ｋｇであり得る。別の例として、患者のｋｇ体重あたり投与されるペンタアザ大環状環錯体の用量は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇであり得る。別の例において、患者のｋｇ体重あたり投与されるペンタアザ大環状化合物の用量は、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、およびさらには少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも２４ｍｇ／ｋｇおよびさらには少なくとも４０ｍｇ／ｋｇであり得る。一般的に、患者のｋｇ体重あたり投与されるペンタアザ大環状化合物の用量は、１０００ｍｇ／ｋｇを超えない。例えば、患者のｋｇ体重あたり投与されるペンタアザ大環状化合物の用量は、０.１～１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０.２ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０.２ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇ、およびさらには０.２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。別の例として、患者のｋｇ体重あたり投与されるペンタアザ大環状環錯体の用量は、１ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、３ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、およびさらには５ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。別の例として、ｋｇ体重あたり投与されるペンタアザ大環状環錯体の用量は、２ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。別の例として、ｋｇ体重あたり投与されるペンタアザ大環状環錯体の用量は、３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。別の例として、患者のｋｇ体重あたり投与されるペンタアザ大環状化合物の用量は、０.５～５ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。さらなる例として、患者のｋｇ体重あたり投与されるペンタアザ大環状化合物の用量は、１～５ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

ある態様において、ペンタアザ大環状環錯体の用量は、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇおよび／または少なくとも１１２ｍｇであり得る。ペンタアザ大環状環錯体の用量はまた、１５分、３０分、４５分、６０分の注入期間および／またはそれより長い注入期間での投与速度のように、所定の注入期間にわたって投与され得る。ある実施態様によれば、ＧＣ４４１９のようなペンタアザ大環状環錯体は、少なくとも７５ｍｇおよび／または少なくとも９０ｍｇに相当する注入速度で１時間にわたって投与され得る。

ある態様において、上記の投与量および／または血漿濃度は、ＧＣ４４１９に対応するペンタアザ大環状環錯体について特に適切であるが、それらはまた、他のペンタアザ大環状環錯体にも適切である。さらに、当業者は、使用される特定の化合物の分子量および／または活性のような因子に基づいて、投与量および／または血漿濃度を調整する方法を認識し得る。例えば、ＧＣ４４１９の２倍の活性を有するペンタアザ大環状環錯体については、投与量および／または血漿濃度が半減され得るか、またはＧＣ４４１９の分量より大きな分子量を有するペンタアザ大環状環錯体については、対応するより高い投与量が使用され得る。

ペンタアザ大環状環錯体の投与スケジュールは、意図される処置に応じて同様に選択され得る。例えば、ある態様において、適切な投与スケジュールは、処置中に少なくとも週１日、例えば、少なくとも週２日、３日、４日、５日、６日または７日(例えば、毎日)患者に投与することを含み得る。別の例として、ある態様において、投与は少なくとも１日１回(ｑｄ)、またはさらには少なくとも１日２回(ｂｉｄ)であり得る。

処置方法
本明細書に記載の口腔粘膜炎、癌または他の状態を含む状態の処置は治療的利益を達成することを含むが、治療剤はまた、予防利益を達成するためにも投与され得る。治療的利益とは一般に、処置される存在する障害の少なくとも一部の根絶または改善をいう。例えば、癌患者において、治療的利益は、存在する癌の(一部または完全な)消滅を含む。また、治療的利益は、患者がそれでもなお存在する障害に苦しむことがあるという事実にもかかわらず、改善が患者において観察されるように存在する障害に関連する生理学的症状の１以上の少なくとも一部もしくは完全な根絶または改善で達成される。予防利益のために、状態の診断が実施され得なかったとしても、本発明の方法が癌患者に対して実施され得るか、本発明の組成物が進行リスクがある患者またはこのような状態の生理学的症状の１以上が報告される患者に投与され得る。

一般に、状態または障害を有するか、有すると考えられる任意の対象は、本発明の組成物および方法を用いて処置され得る。本明細書に記載の方法により処置を受ける対象は哺乳動物対象、および典型的にはヒト患者である。本発明により処置され得る他の哺乳動物は、イヌおよびネコのようなコンパニオンアニマル、ウシ、ウマおよびブタのような家畜ならびにトリおよびより外的な動物(例えば、動物園または自然保護区で見られる動物)を含む。

本発明のある態様によれば、処置を必要とする対象に送達された癌処置(例えば、放射線療法または化学療法)から生じる組織損傷を処置するための方法が、ここに記載される。本発明の別の態様によれば、放射線への曝露から生じる組織損傷についてヒト患者を処置するための方法が、ここに記載される。このように、多様な実施態様において、例えば、多様な実施態様における放射線への曝露は、偶発的な放射線曝露、意図しない放射線曝露または意図的な放射線曝露であり得る。上記のとおり、本明細書に記載の組織損傷の処置は、発生または活性から生じるいずれかの組織損傷の阻害(すなわち、予防)および改善の両方を含み得る。一般に、方法は、治療有効量のペンタアザ大環状環錯体を対象に投与することを含む。ある好ましい実施態様において、錯体は式(ＧＣ４４１９)のジクロロであるが、本明細書に記載の他のペンタアザ大環状環錯体もまた、使用され得る。

本明細書に記載の方法による癌処置または他の放射線曝露から生じる組織損傷の処置は、治療有効量のペンタアザ大環状環錯体、例えば、限定されないが、ＧＣ４４１９の投与を含む。一般に、ある範囲の治療有効量は、例えば、選択される化合物およびその安全性および有効性、種類、位置および組織損傷の重篤度、その他の因子に依存して使用され得る。処置され得る組織損傷の例は、口腔粘膜炎および上部および下部消化管の粘膜内層に影響を及ぼす組織損傷を含む他の形態の組織損傷を含み得る。

別の実施態様において、製剤は、癌および／または腫瘍の処置のために使用され得る。癌および腫瘍は一般に、制御されない細胞増殖により典型的に特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を示し、これを記載する。本明細書に記載の医薬製剤により、乳房、心臓、肺、小腸、結腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頚部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、睾丸、子宮頸部および肝臓の腫瘍などの多様な腫瘍が処置され得る。

ある態様において、腫瘍または癌は、腺腫、血管肉腫、星状細胞腫、上皮癌、胚細胞腫、神経膠芽腫、神経膠腫、過誤腫、血管内皮腫、血管肉腫、血腫、肝芽腫、白血病、リンパ腫、髄芽腫、黒色腫、神経芽腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫および奇形種から選択される。腫瘍は、末端黒子黒色腫、日光角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星細胞系腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺癌、毛細管癌、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、海綿状癌、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌、淡明細胞、嚢胞腺腫、卵黄嚢腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類子宮内膜腺癌、上衣腫瘍、類上皮細胞癌、ユーイング肉腫、線維層板状癌、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、神経膠芽腫、グルカゴノーマ、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝臓腺腫、肝臓腺腫症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内腫瘍性病変、上皮内扁平上皮癌、浸潤扁平上皮癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒子黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、転移性癌、粘表皮癌、神経芽腫、神経上皮腺癌、小結節性黒色腫、燕麦細胞癌、乏突起膠腫、骨肉腫、膵癌、乳頭漿液性腺癌、松果体細胞癌、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、軟組織癌、ソマトスタチン産生腫瘍、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、中皮下癌、表在拡大型黒色腫、未分化癌、ぶどう膜黒色腫、疣状癌、ＶＩＰ産生腫瘍、高分化型癌およびウィルムス腫瘍から選択され得る。

このように、例えば、本発明は、限定されないが、次のもの：膀胱(加速性転移性膀胱癌を含む)、乳房、直腸(結腸直腸癌を含む)、腎臓、肝臓、肺(小細胞および非小細胞性肺癌および肺腺癌を含む)、卵巣、前立腺、精巣、泌尿生殖器管、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓(外分泌膵臓癌を含む)、食道、胃、胆嚢、頸、甲状腺および皮膚(扁平上皮細胞癌を含む)の癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血性腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄白血病および前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血性腫瘍；星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む間葉系起始部の腫瘍；ならびに黒色腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、精上皮腫、甲状腺濾胞性癌および奇形がん腫を含む他の腫瘍を含む多様な癌の処置のための方法を提供する。

本明細書に記載の製剤および方法を用いて処置され得る特定の白血病は、限定されないが、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球血性白血病、好塩基球性白血病、芽球性細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞白血病、血芽球性（hemoblastic）白血病、血球芽球性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、リンパ行性白血病、リンパ性白血病、リンパ肉腫細胞白血病、肥満細胞白血病、巨核球性白血病、微小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄性顆粒球白血病、骨髄単球性白血病、ネゲリ白血病、形質細胞白血病、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病および未分化細胞白血病を含む。

リンパ腫もまた、本明細書に記載の製剤および方法を用いて処置され得る。リンパ腫は、一般に、主にリンパ組織に存在する細胞の腫瘍性形質転換である。リンパ腫は免疫系の腫瘍であり、一般に、Ｔ細胞関連疾患およびＢ細胞関連疾患の両方として存在する。リンパ腫の中には、２つの主な異なる群：非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)およびホジキン病が存在する。その中でも、骨髄、リンパ節、脾臓および循環細胞が含まれ得る。処置プロトコルは、患者から骨髄を取り出し、しばしば、腫瘍細胞型に存在する抗原に対する抗体を用いて、腫瘍細胞を除去し、その後保存することを含む。その後、患者に毒性用量の放射線または化学療法を与え、次いで、患者の造血系を再増殖させるためにパージされた骨髄を再注入する。

本明細書に記載の組合せ剤および方法を用いて処置され得る他の血液系腫瘍は、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、骨髄増殖性症候群(ＭＰＳ)および骨髄腫、例えば、孤立性骨髄腫および多発性骨髄腫を含む。多発性骨髄腫(形質細胞骨髄腫とも称される)は骨格系に関与し、該系全体に散在する新生物形質細胞の多発性腫瘤により特徴付けられる。それはまた、リンパ節および他の部分、例えば皮膚に拡大し得る。孤立性骨髄腫は、多発性骨髄腫として同一の位置に生じる傾向がある孤立性病巣を含む。

ある態様において、本明細書に記載の方法および製剤は、乳癌、黒色腫、口腔扁平上皮細胞癌、非小細胞性肺癌を含む肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、紡錘細胞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、結腸直腸癌、扁平上皮細胞癌のような頭頸部癌および膵臓癌のいずれかである癌を処置するために使用される。さらに別の実施態様において、本明細書に記載の方法および製剤は頭頸部癌および肺癌のいずれかである癌を処置するために使用される。

上記のとおり、本明細書に記載の方法により処置される疾患または状態は、ペンタアザ大環状環錯体を用いて処置可能であるいずれかの疾患または状態であり得る。ある態様において、例えば、疾患または状態は、癌、心血管障害、脳血管障害、皮膚障害、線維性障害、消化器障害、免疫学的障害、炎症性障害、代謝障害、神経学障害、眼障害、肺障害、感染性疾患およびその組合せから選択される。例として、使用は、炎症性および過増殖性皮膚疾患ならびに免疫学的介在性疾患の皮膚症状、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、面皰および円形脱毛症；多様な眼疾患(自己免疫性およびその他のもの)例えば、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑および眼天疱瘡の処置を含む。さらに、喘息(例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息)、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息および気道過敏)を含む可逆性閉塞性気道疾患、気管支炎、アレルギー性鼻炎などは、本明細書に記載の方法により処置、予防および／または改善され得る。他の処置可能な疾患および状態は、胃潰瘍のような粘膜および血管の炎症、虚血性疾患により引き起こされる血管損傷および血栓症を含む。さらに、内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄および血管閉塞のような過増殖性血管疾患は、特に生物学的または機械的に媒介される血管損傷の後に、本明細書に記載の化合物により処置され得る。

さらに他の処置可能な疾患および状態は、限定されないが、術後心筋梗塞のような心疾患、肺筋肉変化またはリモデリングおよび慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)のような肺疾患；虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎のような腸炎症／アレルギー；多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎(polyneuritis)、多発性神経炎(multiple neuritis)、単神経炎および神経根症のような神経疾患；敗血症性ショックおよびそれに関連する難治性低血圧；甲状腺機能亢進症およびバセドー病のような内分泌疾患；関節炎(例えば、リウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎および変形性関節症)およびリウマチ性疾患；赤芽球癆、再生不良性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血球形成不全のような血液疾患；骨粗鬆症のような骨疾患；サルコイドーシス、類繊維肺および特発性間質性肺炎のような呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫のような皮膚疾患；動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎および心筋炎のような循環器疾患；強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群のようなコラーゲン疾患；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周組織、歯槽骨および歯のセメント質の病変のような歯周病；糸球体腎炎のようなネフローゼ症候群；脱毛を阻止することによるもしくは発毛を提供することによるならびに／または発毛および育毛を促進することによる男性型脱毛症または老人性脱毛症；膿皮症およびセザリー症候群；アジソン疾患；保護、移植、臓器不全(単一または複数)または虚血性疾患(例えば、血栓症および心筋梗塞)により生じる器官(例えば、心臓、肝臓、腎臓および消化管)の虚血再灌流傷害のような活性酸素介在性疾患；パーキンソン病、神経遮断誘発性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジアのような運動障害；内毒素ショック、偽膜性大腸炎および薬物または放射線により引き起こされる大腸炎のような腸疾患；虚血性急性腎不全および慢性腎不全のような腎疾患；肺酸素または薬物(例えば、パラコートおよびブレオマイシン)により引き起こされる中毒症、肺癌および肺気腫のような肺疾患、；眼疾患、例えば、、鉄沈着症、網膜炎、色素性痒疹、老年黄斑変性症、硝子体瘢痕および角膜アルカリ火傷；皮膚炎、例えば、多形性紅斑、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症皮膚炎およびセメント皮膚炎；ならびに他の疾患、例えば、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染(例えば、大気汚染)により引き起こされる疾患、加齢、発癌、癌転移および肝障害；ヒスタミンまたはロイコトリエン－Ｃ４放出により引き起こされる疾患；ベーチェット病、例えば、腸型、血管または神経ベーチェット病、および口腔、皮膚、眼、外陰、関節、精巣上体、肺、腎臓などに影響を与えるベーチェット病を含む。さらに、本発明の化合物は、肝疾患、例えば、免疫原性疾患(例えば、自己免疫性肝炎のような慢性自己免疫性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎)、肝部分切除、急性肝壊死(例えば、毒素、ウイルス肝炎、ショックまたは無酸素により引き起こされる壊死)、Ｂウイルス肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎、硬変(例えば、アルコール性硬変)、および肝不全、例えば、劇症肝不全、遅発性肝不全および「急性増悪」肝不全(慢性肝疾患が急性憎悪した肝不全)の処置および予防のための、ならびにインフルエンザまたはＨＩＶ感染の細菌またはウイルス感染の処置のために有用であり、さらに、化学療法の効果の増強のような有用な活性のため、サイトメガロウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染、抗炎症性活性、硬化性および線維性疾患、例えば、ネフローゼ、強皮症、線維症(例えば、特発性間質性肺炎、特発性肺線維症、特発性縦隔線維症、抗腫瘍療法に合併する線維症、放射線療法ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染症を含む肺線維症(pulmonary fibrosis)および肺線維症(lung fibrosis))、動脈硬化症、うっ血性心不全、心室肥大、術後癒着および瘢痕化、卒中、心筋梗塞ならびに虚血および再潅流に関連する傷害に有用である。

医薬製剤
特定の実施態様によれば、水溶液は、非経腸経路(例えば、静脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、髄腔内、腹腔内または胸骨内)により投与され得る。しかしながら、他の投与経路もまた、経口、局所(経鼻、経皮、眼内)、膀胱内、髄腔内、経腸、肺、リンパ内、腔内、膣、経尿道、皮内、耳、乳腺内、頬側、同所、気管内、病巣内、経皮、内視鏡、経粘膜、舌下および経腸投与により投与することが可能であり得る。

本発明の組成物と組み合わせて使用するための薬学的に許容される添加剤および／または賦形剤は当業者に既知であり、多くの因子：使用される特定の化合物および薬剤ならびにその(それらの)濃度、安定性および意図されるバイオアベイラビリティ；対象、その年齢、体格および一般的状態；ならびに投与経路に基づいて選択される。本明細書に記載の医薬組成物において使用するための薬学的に許容される添加剤は当業者に既知でありThe Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing)、The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.およびThe Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics, (G. Banker et al., eds., 3d ed.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995)、The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980)、Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.) (Mack Publishing, Easton, PA, 1995)、The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000)およびA.J. Spiegel et al., Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52, No. 10, pp. 917-927 (1963)で確認される。

特定のペンタアザ大環状環錯体のための製剤は、例えば、米国特許番号第５,６１０,２９３号、第５,６３７,５７８号、第５,８７４,４２１号、第５,９７６,４９８号、第６,０８４,０９３号、第６,１８０,６２０号、第６,２０４,２５９号、第６,２１４,８１７号、第６,２４５,７５８号、第６,３９５,７２５号および第６,５２５,０４１号(これらの各々は、その全体の参照により本明細書に包含させる)に記載される。

ペンタアザ大環状化合物を含む上記医薬組成物はさらに、１以上のさらなる薬学的に活性な成分を含み得る。本発明の態様による組成物に含まれ得る適切な薬学的に活性な薬剤は、例えば、鎮吐剤、麻酔剤、降圧剤、抗不安剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、血糖降下剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗新生物、βブロッカー、抗炎症剤、抗精神病剤、向知性剤、コレステロール低下剤、抗肥満剤、自己免疫障害剤、抗無気力剤、抗細菌および抗真菌剤、睡眠剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、抗生剤、抗うつ剤および抗ウイルス剤を含む。このような組み合わせの個々の成分は、医薬製剤と別々にまたは組み合わせて、逐次的または同時に投与され得る。

さらに別の実施態様において、状態を処置するための、ペンタアザ大環状環錯体を含むキットが提供され得る。例えば、キットは、水溶液中にペンタアザ大環状環錯体を含む製剤、例えば、ペンタアザ大環状環錯体の経口または注射製剤をその中に含む第一の容器(vessel)または容器(container)を含み得る。キットは、活性剤の投与、推奨される投与量、期間および投与レジメン、注意事項、可能性のある薬物－薬物相互作用の一覧についてのラベルまたは他の指示ならびに他の関連する指示、例えば、本明細書に記載のいずれかの治療レジメンに対応する治療レジメン(例えば、投与量、投与頻度など)を指示するラベルをさらに含み得る。

癌治療との併用処置
ある態様において、ペンタアザ大環状環錯体を含む水溶液は、治療的処置を提供するために、別の癌療法と組み合わせて投与され得る。例えば、ペンタアザ大環状環錯体は、放射線療法または化学療法レジメンの一部として投与され得る。

一般に、ペンタアザ大環状環錯体の投与の一時的な態様は、例えば、選択される特定の放射線療法の種類、性質および／または期間に依存し得る。他の事項は、処置される疾患または障害および疾患または障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路および使用される特定の化合物の排泄速度；処置期間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物などの因子を含み得る。例えば、化合物は、多様な実施態様において、放射線療法の投与前、投与中および／または投与後(例えば、複数回曝露および／もしくは用量を含む放射線療法への曝露前、曝露中もしくは曝露後ならびに／または複数回曝露および／もしくは用量を含む一連の放射線療法による治療前、治療中もしくは治療後)に投与され得る。別の例として、化合物は、多様な実施態様において、放射線曝露の前、曝露中および／または曝露後に投与され得る。所望ならば、有効量は、投与の目的のために複数の用量に分割され得て；その結果、単回用量組成物は、投与量を構成するためのこのような量またはその約数量を含み得る。

ある態様において、例えば、ペンタアザ大環状環錯体は、放射線曝露および/または化学療法用量の前にまたはそれと同時に患者に投与され得る。別の実施態様において、例えば、化合物は、放射線曝露および/または化学療法用量の後ではなく、前に患者に投与される。さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環錯体は、放射線曝露および／または化学療法用量、例えば、一連の放射線処置における初期の放射線曝露前に、または放射線の複数線量または線量分割の一連の処置におけるある回についてもう１回の線量または線量分割の前に、少なくとも１５分間、３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１８０分間、０.５日間、１日間、３日間、５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間またはそれより長期間、患者に投与される。さらに他の実施態様において、例えば、ペンタアザ大環状環錯体は、放射線曝露および／または化学療法用量の後に患者に投与され；したがって、例えば、化合物は、放射線曝露後に、最大で１５分間、３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１８０分間、０.５日間、１日間、３日間、５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間またはそれより長期間投与され、これは放射線療法の複数回用量における線量または線量分割であり得るか、または放射線療法における単回または最終線量または線量分割であり得るか、または化学療法用量後のものであり得る。

ある態様において、一連の放射線療法は、数時間、数週間、数日およびさらには数か月のような所定の期間にわたって与えられる複数の放射線線量または線量分割を含み、複数の放射線線量または線量分割は同程度か、または変化する。すなわち、一連の放射線療法は、一連の複数回の放射線線量または線量分割の投与を含み得る。ある態様において、ペンタアザ大環状環錯体は、一連の１以上の放射線線量または線量分割の前、例えば、各放射線線量または線量分割の前、またはいくつかの放射線線量または線量分割の前に投与され得る。さらに、一連の放射線療法中のペンタアザ大環状環錯体の投与が、放射線療法の癌処置効果を増強するために選択され得る。ある態様において、ペンタアザ大環状環錯体は、各線量または線量分割の前または後に、所定の期間内、例えば上記の所定の期間内に投与され得る。別の実施態様において、ペンタアザ大環状環錯体は、線量または線量分割の前または後のみに、所定の期間内に投与される。

一連の治療の間に提供するための適切な全線量は、提供される処置、患者の身体的特徴および他の因子により決定され得て、提供される線量分割は、同様に決定され得る。ある態様において、患者に投与され得る放射線の線量分割は、少なくとも１.８Ｇｙ、例えば、少なくとも２Ｇｙ、およびさらには少なくとも３Ｇｙ、例えば、少なくとも５Ｇｙ、およびさらには少なくとも６Ｇｙであり得る。さらに別の実施態様において、患者に投与される放射線の線量分割は、少なくとも１０Ｇｙ、例えば、少なくとも１２Ｇｙ、およびさらには少なくとも１５Ｇｙ、例えば、少なくとも１８Ｇｙ、およびさらには少なくとも２０Ｇｙ、例えば、少なくとも２４Ｇｙであり得る。一般に、患者に投与される放射線の線量分割は、５４Ｇｙを超えない。一連の治療中に投与される総用量(すなわち、全線量分割の合計)は、少なくとも２０Ｇｙ、少なくとも３０Ｇｙ、少なくとも４０Ｇｙ、少なくとも５０Ｇｙ、少なくとも６０Ｇｙ、および／または少なくとも７０Ｇｙであり得る。例えば、総用量は、５０Ｇｙ～７５Ｇｙの範囲、例えば、６０Ｇｙ～７２Ｇｙの範囲であり得る。さらに、ある態様において、対象に送達される線量分割とは、対照の特定の標的領域、例えば、腫瘍領域へ送達される量を示し得るが、他の腫瘍領域または周辺組織は、名目線量分割量により特定されるものより多いまたは少ない放射線に曝露され得ることに留意するべきである。

例えば、ある態様において、一連の治療中に提供される放射線の全線量は、低線量分割方式と比較して比較的少ないセッションにわたって投与される比較的高い線量分割を提供することを典型的に含む、寡分割照射放射線療法方式によって提供され得る。このような放射線療法の例は、限定されないが、典型的に頭蓋内および脊髄標的を標的とする単回分割処置をいう定位放射線手術(ＳＲＳ)、ならびに典型的に頭蓋内および脊髄標的のような標的および肺、肝臓、頭頸部、膵臓および前立腺のような頭蓋外標的の複数分割処置をいう体幹部定位放射線治療(ＳＢＲＴ)を含み得る。例として、寡分割照射放射線療法方式のある実施態様において、一連の治療中に提供される放射線の全線量は、１０分割未満、例えば、８分割未満、６分割未満、５分割未満、４分割未満、３分割未満、２分割未満に分割され得て、さらには１回の投与(単一の分割)のみで提供され得る。例えば、ある態様において、一連の治療中に提供される放射線の全線量は、１～１０分割、例えば、１～６分割、およびさらには１～５分割、例えば、２～５分割またはさらには２～４分割に分割され得る。さらに別の例として、寡分割照射放射線療法方式は、一連の治療中に提供される放射線の全線量を、治療中に提供される全線量の少なくとも１０％(１／１０)、例えば、全線量の少なくとも１２.５％(１／８)、全線量の少なくとも１６％(約１／６)、全線量の少なくとも２０％(１／５)、全線量の少なくとも２５％(１／４)、全線量の少なくとも３０％(１／３)、全線量の少なくとも５０％である線量分割に分割することを含み得て、および／または全線量の少なくとも１００％は単回投与(単一の分割)で投与され得る。例えば、ある態様において、一連の治療中に提供される放射線の全線量は、各分割において全線量の１０％～１００％、例えば、全線量の１６％～１００％、およびさらには全線量の２０％～１００％、例えば、全線量の２０％～５０％またはさらには全線量の２５％～５０％を提供する分割に分割され得る。例えば、線量分割サイズは、少なくとも５Ｇｙ、例えば、少なくとも６Ｇｙ、少なくとも８Ｇｙ、少なくとも１０Ｇｙ、少なくとも１２Ｇｙ、およびさらには少なくとも１５Ｇｙ、例えば、少なくとも１８Ｇｙ、およびさらには少なくとも２０Ｇｙ、例えば、少なくとも２４Ｇｙであり得て、典型的には５４Ｇｙを超えず、例えば、４０Ｇｙ未満およびさらには３０Ｇｙ未満である。ある態様において、線量分割サイズは、５Ｇｙ～３０Ｇｙ、例えば、６Ｇｙ～２８Ｇｙ、およびさらには８Ｇｙ～２５Ｇｙの範囲であり得る。さらに、ある態様において、線量分割は、１日３回以下、およびさらには１日２回以下、例えば、１日１回以下で、連日もしくは非連日および／またはそのいくつかの組み合わせで投与され得て、数日および最大数週間、例えば、１～１５日、１～１２日、１～１０日、１～５日、およびさらには１～３日の期間にわたって投与され得る。典型的に、全体の一連の治療を構成する線量分割は、２０日以内、１５日以内、１０日以内、５日以内、およびさらには３日以内に投与される。

さらに別の例として、ある態様において、一連の治療中に提供される放射線の全線量は、例えば、寡分割照射方式と比較して比較的多いセッションにわたって投与される比較的低い線量分割を提供する放射線療法方式により提供され得る。このような低線量分割放射線療法の例は、限定されないが、投与された放射線を標的体積に適合させるための三次元原体照射(３Ｄ－ＣＲＴ)を典型的に含む強度変調放射線治療(ＩＭＲＴ)および画像誘導放射線治療(ＩＧＲＴ)を含み得る。例として、このような放射線療法方式のある実施態様において、一連の治療中に提供される放射線の全線量は、少なくとも１５分割、例えば、少なくとも１８分割、少なくとも２０分割、少なくとも２２分割、少なくとも２５分割、少なくとも２８分割、少なくとも３０分割、少なくとも３２分割、少なくとも３５分割、およびさらには少なくとも３８分割に分割され得るが、分割の総数は、典型的には、５０未満、例えば、４５未満、およびさらには４２未満である。例えば、ある態様において、一連の治療中に提供される放射線の全線量は、１５～３８分割、例えば、２０～３８分割、およびさらには２０～３５分割、例えば、２５～３５分割に分割され得る。さらに別の例として、放射線療法方式は、一連の治療中に提供される放射線の全線量を、一連の治療中に提供される全線量の７％(１／１５)以下、例えば、全線量の６％(１／１８)以下、全線量の５％(１／２０)以下、全線量の４.５％(１／２２)以下、全線量の４％(１／２５)以下、全線量の３.６％(１／２８)以下、全線量の３.３％(１／３０)以下、全線量の３.１％(１／３２)以下、全線量の２.８％(１／３５)以下、およびさらには全線量の２.６％(１／３８)以下である線量分割に分割することを含み得る。例えば、ある態様において、一連の治療中に提供される放射線の全線量は、各分割において全線量の２.５％～８％、例えば、全線量の２.８％～５％、およびさらには全線量の２.８％～４％を提供する分割に分割することを含み得る。例えば、線量分割サイズは、５Ｇｙ未満、例えば、４Ｇｙ未満、３.５Ｇｙ未満、３Ｇｙ未満、２.８Ｇｙ未満、およびさらには２.５Ｇｙ未満、例えば、２.３Ｇｙ未満、およびさらには２Ｇｙ未満、例えば、１.８Ｇｙ未満であり得て、典型的には、少なくとも０.５Ｇｙ、例えば、少なくとも１Ｇｙおよびさらには少なくとも１.５Ｇｙである。ある態様において、線量分割サイズは、１.５Ｇｙ～４.５Ｇｙ、例えば、１.８Ｇｙ～３Ｇｙ、およびさらには２Ｇｙ～２.５Ｇｙの範囲で投与され得る。さらに、ある態様において、線量分割は、１日３回以下、およびさらには１日２回以下、例えば、１日１回以下で、連日もしくは非連日および／またはそのいくつかの組み合わせで(例えば、平日に連続して)投与され得て、いくつかの実施態様においては、数日～数週間、およびさらには数か月の期間にわたって、例えば、最大３週間、最大５週間、最大６週間、最大８週間およびさらには最大１０週間の期間にわたって、例えば、３週間～１０週間の範囲で、またはさらには５週間～８週間の範囲で投与され得る。例えば、全体の一連の治療を構成する線量分割は、１２週間以内、例えば、１０週間以内、およびさらには８週間以内に投与され得る。

さらに別の実施態様において、照射方式により提供される放射線の全線量は、上記のような比較的高い線量分割方式もしくは比較的低い線量分割方式または他の方式にかかわらず、癌の適切な処置を提供するために選択される。全線量はまた、他の因子とともに、投与される特定の線量分割分別により提供され得る。例えば、特定の実施態様において、比較的高い全線量は、比較的低い個々の線量分割として投与され得る。ある態様において、一連の処置にわたって提供される全線量(すなわち、投与される線量分割の合計)は、少なくとも５０Ｇｙ、例えば、少なくとも５５Ｇｙ、少なくとも５８Ｇｙ、少なくとも６０Ｇｙ、少なくとも６５Ｇｙ、少なくとも６８Ｇｙ、少なくとも７０Ｇｙ、少なくとも７２Ｇｙ、およびさらには少なくとも７５Ｇｙである。特定の実施態様において、全線量は、８０Ｇｙを超えない、例えば、７８Ｇｙを超えない、およびさらには７５Ｇｙを超えない。例えば、全線量は、５０Ｇｙ～７５Ｇｙ、例えば、５５Ｇｙ～７５Ｇｙ、およびさらには６０Ｇｙ～７０Ｇｙの範囲である。

さらに別の実施態様において、ペンタアザ大環状環錯体は、例えば、白金系化学療法剤(例えば、シスプラチン)の投与を含む一連の治療の一部として投与され得る。化学療法において、化学療法剤は、癌細胞を死滅させるまたは癌細胞の増殖を制御するために患者に投与される。典型的な一連の化学療法は、１以上の化学療法剤の１以上の用量を含み、これは数日、数週間およびさらには数か月にわたって投与され得る。化学療法剤は、抗新生物アルキル化剤例えば、窒素マスタード(例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル)、ニトロソウレア類(例えば、ｎ－ニトロソ－ｎ－メチル尿素、カルムスチン、セムスチン)、テトラジン(例えば、ダカルバジン、ミトゾリミド)、アジリジン(例えば、チオテパ、マイトマイシン)；代謝拮抗剤、例えば、抗葉酸剤(例えば、メトトレキサートおよびペメトレキセド)、フルオロピリミジン(例えば、フルオロウラシル、カペシタビン)、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン)、デオキシヌクレオシドアナログ(例えば、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン)およびチオプリン(例えば、チオグアニン、メルカプトプリン)；抗微小管剤、例えば、タキサン類(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル)；トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド)；抗腫瘍抗生物質(例えば、ブレオマイシン、マイトマイシン)；およびプラチン(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)の少なくとも一つを含み得る。例えば、化学療法剤は、レチノイン酸、三酸化ヒ素、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから成る群から選択され得る。多くの化学療法剤の投与が、"Physicians' Desk Reference" (PDR)、例えば、1996年版(Medical Economics Company, Montvale, N.J. 07645-1742, USA)に記載されている。

ある態様において、化学療法剤は、白金系抗癌剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、ヘプタプラチン、ジシクロプラチン、リポプラチン、ＬＡ－１２((ＯＣ－６－４３)－ビス(アセタト)(１－アダマンチルアミン)アミンジクロロ白金(IV))、ホスファプラチン、フェナントリプラチン、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ(ＡＰ５３４６)、トリプラチンテトラニトレート、ピコプラチン、サトラプラチン、ピリプラチンおよび／またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択されるいずれかを含む。白金系抗癌剤の適切な用量の例は、１０ｍｇ／ｍ^２～２００ｍｇ／ｍ^２、例えば２０ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２の範囲であり得る。白金系抗癌剤の投与スケジュールは、意図される処置および提供される白金系抗癌剤に応じて同様に選択され得る。例えば、ある態様において、適切な投与スケジュールは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間もしくは１か月に１回または２回の投与頻度で患者に投与することを含み得る。

さらに別の実施態様によれば、処置方法は、ペンタアザ大環状環錯体と、免疫治療剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子Ｔ細胞移入療法および／または癌ワクチンの併用療法を含み得て、これらは癌の処置のために投与され得て、かつ場合により、化学治療剤および／または放射線療法もまた含む一連の処置の一部として投与され得る。

以下の非限定的な実施例が、本発明の態様をさらに説明するために提供される。以下の実施例に開示する技術が、本発明者らが本発明の実施において十分に機能することを見出したアプローチを表しており、したがってその実施のための形態の例を構成するものと考慮され得ることが、当業者により理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本発明に照らして、本発明の概念および範囲から逸脱することなく、開示された特定の実施形態において多くの変更を実施し得て、それでもなお同様のまたは類似の結果を得ることを理解すべきである。

水性製剤における沈殿形成に対する添加順の影響
実施例１
本実施例において、本明細書に開示されるＧＣ４４１９の構造式に対応するマンガン含有配位錯体を塩化ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム(緩衝化剤として)と配合し、これらの成分を異なる順序で添加することにより水性製剤を形成し、粒子(沈殿)がそこに形成されるかどうかを視覚的に観察するために製剤をモニタリングした。

具体的には、(１)７.４～７.８のｐＨに調整した水(ＷＦＩ)に９ｍｇ／ｍＬのＧＣ４４１９を添加し、その後、(２)塩化ナトリウム(０.９％ＮａＣｌ)を添加し、最後に、(３)重炭酸ナトリウム(２６ｍＭ)を添加し、場合により、所望の濃度を得るために水を添加することにより、第一の製剤のセット(製剤Ａ－１およびＡ－２)を調製した。７.４～７.８のｐＨに調整した水(ＷＦＩ)に９ｍｇ／ｍＬのＧＣ４４１９を添加し、その後、(２)重炭酸ナトリウム(２６ｍＭ)を添加し、最後に(３)塩化ナトリウム(０.９％ＮａＣｌ)を添加し、場合により、所望の濃度を得るために水を添加することにより、第二の製剤のセット(製剤Ｂ－１およびＢ－２)を調整した。その後、Ａ－１およびＡ－２と同様の方法で、製剤の第三の製剤のセット(製剤Ｃ－１、Ｃ－２およびＣ－３)を調整した。すなわち、「Ａ」製剤および「Ｃ」製剤は、溶液に添加する塩化ナトリウムについての重炭酸ナトリウムの添加の順序において「Ｂ」製剤と相違する。下記の表１は、製剤の各々について観察された可視粒子(沈殿)についての結果を示す。また、米国薬局方総則＜７８８＞に記載のとおりアッセイされ、直径≧１０μＭおよび≧２５μＭの粒子数として報告される不可視粒子についての結果も示される。

従って、上記から理解できるとおり、重炭酸ナトリウムの前に塩化ナトリウムを添加した「Ａ」および「Ｃ」製剤は、９か月後および１２か月後であっても視認可能な沈殿は観測されず、不可視粒子は極めて少数であった。しかしながら、添加の順序を逆にするだけで、塩化ナトリウムの前に重炭酸ナトリウムを添加した「Ｂ」製剤は、９か月後に観測可能な沈殿および多くの不可視粒子を、たとえこのような沈殿は製剤の製造直後(例えば、０か月時)には観測されなかったとしても、もたらした。

「Ｂ」製剤において９か月後に形成された沈殿を、偏光顕微鏡(ＰＬＭ)、エネルギー分散型Ｘ線スペクトロメーター(ＥＤＳ)を備えた電界放出形走査電子顕微鏡(ＦＥＳＥＭ)を用いた元素分析、電子線後方散乱回折(ＥＢＳＤ)、Ｘ線蛍光(ＸＲＦ)およびラマン顕微分光法を含む、沈殿の化学組成および物理的特徴を決定するためにさらに分析した。顕微鏡による分析により、沈殿が菱マンガン鉱(炭酸マンガン、ＭｎＣＯ_３)と外観が一致する結晶を含むことを決定し、ラマン顕微分光法によるこれらの結晶の分析により、この同一性を確認した。図５は、「Ｂ」製剤から得られたＭｎＣＯ_３結晶を示す写真であり、単純な偏光の中(左下)および交差した極性の間(右上)に現れる。図６は、菱マンガン鉱についての基準スペクトル(２番目のスペクトル－Ｂ)、ＭｎＯ_２のサンプルから収集したラマンスペクトル(３番目のスペクトル－Ｂ)および黒マンガン鉱、Ｍｎ_３Ｏ_４のライブラリ基準スペクトル(最下段のスペクトル－Ｄ)と比較した、「Ｂ」製剤から得られたＭｎＣＯ_３結晶のマンスペクトル(最上段のスペクトル－Ａ)を示す。

さらに、「Ａ」および「Ｃ」製剤と同様の方法で製造されたが、(上記Ａ－１、Ａ－２、Ｃ－１、Ｃ－２およびＣ－３において９ｍｇ／ｍＬではなく)３ｍｇ／ｍＬおよび１０ｍｇ／ｍＬのＧＣ４４１９の濃度である製剤もまた、その製造後９か月または１２か月において、外観検査の際に沈殿を生じなかった。

実施例２
この例において、ＭｎＣｌ_２を塩化ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム(緩衝化剤として)と配合することにより、これらの成分の異なる順序での添加により水性製剤を形成し、時間の経過に伴う溶液からのマンガンの沈殿への添加順序の影響を評価した。

具体的には、(１)７.４～７.８のｐＨに調整した水(ＷＦＩ)に０.０２６ｍＭ、０.２６ｍＭ、２.６ｍＭおよび２６ｍＭＭｎＣｌ_２を添加し、その後、(２)塩化ナトリウム(０.９％ＮａＣｌ)を添加し、最後に(３)重炭酸ナトリウム(２６ｍＭ)を添加することにより、第一の製剤のセット(製剤１－「順序、ＮａＣｌ１^ｓｔ」)を調製した。７.４～７.８のｐＨに調整した水(ＷＦＩ)に０.０２６ｍＭ、０.２６ｍＭ、２.６ｍＭおよび２６ｍＭＭｎＣｌ_２を添加し、その後、(２)重炭酸ナトリウム(２６ｍＭ)を添加し、最後に(３)塩化ナトリウム(０.９％ＮａＣｌ)を添加することにより、第二の製剤のセット(製剤２－「順序、ＮａＨＣＯ_３１^ｓｔ」)を調製した。７.４～７.８のｐＨに調整した水(ＷＦＩ)に０.０２６ｍＭ、０.２６ｍＭ、２.６ｍＭおよび２６ｍＭＭｎＣｌ_２を添加し、その後、(２)重炭酸ナトリウム(２６ｍＭ)および塩化ナトリウム(０.９％ＮａＣｌ)を配合した溶液を添加することにより、第三の製剤のセット(製剤３－「ビークル」)を調製した。すなわち、製剤２は、重炭酸ナトリウムを製剤２において、塩化ナトリウムと同時に(製剤３)またはその後に(製剤１)添加するのとは異なり、塩化ナトリウムの前に添加する点において、製剤１および製剤３と相違する。

製剤(１)～(３)の製剤後１日および６日に生成するマンガン沈殿の量は、０.４５マイクロメートルフィルターで製剤をろ過すること、ｐＨ８.０の水でフィルターを洗浄すること、フィルターを硝酸で溶解させること、およびあらゆる沈殿のマンガン含量を検出するために誘導結合マススペクトロメトリー(ＩＣＰ－ＭＳ)を実施することを含む、ＩＣＰ－ＭＳ保存安定性アッセイにより評価した。

図１～２について、製剤(１)～(３)の製造後１日の結果を見ることができる。具体的には、極めて低濃度のＭｎＣｌ_２(０.０２６ｐｐｍまたは０.２６ｍＭＭｎＣｌ_２)は、１日で極めて少ないまたは無視できる量のマンガン沈殿(２.２０ｐｐｍまたは１ｐｐｍの検出されたＭｎ)をもたらすが、２.６ｍＭまたは２６ｍＭＭｎＣｌ_２を有する製剤(１)～(３)溶液は、水溶液成分の添加順に依存して顕著に異なる量の沈殿を提供したことが理解され得る。特に、製剤(１)および(３)は、１日で、２.６ｍＭＭｎＣｌ_２溶液については１７９.８４ｐｐｍのＭｎおよび１０４.４８ｐｐｍのＭｎを示し、２６ｍＭＭｎＣｌ_２溶液については１１７９.０５ｐｐｍのＭｎおよび９７４.９３ｐｐｍのＭｎを示し、重炭酸ナトリウムを最初に添加した製剤(２)は、１日で、測定されたＭｎにおいて約１７７％の増加を示し、２.６ｍＭＭｎＣｌ_２溶液については３１９.１４ｐｐｍのＭｎを示し、２６ｍＭＭｎＣｌ_２溶液については２２５０ｐｐｍのＭｎを示した。これらの結果を図１にチャート形式で示し、図２にグラフで示す。

同様に、図３～４について、製剤(１)～(３)の製造後６日の結果を見ることができる。１日目のように、極めて低い濃度のＭｎＣｌ_２(０.０２６ｐｐｍまたは０.２６ｍＭＭｎＣｌ_２)は、１日で極めて少ないまたは無視できる量のマンガン沈殿(１ｐｐｍの検出されたＭｎ)をもたらしたことが理解され得る。しかしながら、２.６ｍＭまたは２６ｍＭＭｎＣｌ_２を有する製剤(１)～(３)溶液は、水溶液成分の添加順に依存して顕著に異なる量の沈殿を提供した。特に、製剤(１)および(３)は、６日で、２.６ｍＭＭｎＣｌ_２溶液について３６.０８ｐｐｍのＭｎおよび４４.０２ｐｐｍのＭｎを示し、２６ｍＭＭｎＣｌ_２溶液について１１６２ｐｐｍのＭｎおよび９２６.３１ｐｐｍのＭｎを示し、重炭酸ナトリウムを最初に添加した製剤(２)は、６日で、測定されたＭｎにおいて約７５０％の増加を示し２.６ｍＭＭｎＣｌ_２溶液について２７０.６３ｐｐｍのＭｎを示し、および２６ｍＭＭｎＣｌ_２溶液について２２５０ｐｐｍのＭｎを示した。これらの結果を図３にチャート形式で示し、図４にグラフで示す。

従って、結果は、塩化ナトリウムの添加前に重炭酸ナトリウムをＭｎ含有成分に添加した場合、水性製剤中の比較的少量のＭｎ含有成分が顕著な量の沈殿の形成をもたらし得ることを示す。すなわち、塩化ナトリウムは、重炭酸ナトリウムにより生じるジアニオンと比較して過剰の塩化物イオンを提供するように、Ｍｎ含有成分を有する溶液に重炭酸ナトリウムの前またはそれと同時に添加されるとき、沈殿の形成を低減するための保護的効果を提供する。

Claims

マンガン含有配位錯体、塩化物アニオンおよびジアニオンを含む、マンガン含有配位錯体の水性製剤の製造方法であって、前記方法が、
マンガン含有配位錯体源を塩化物アニオン源と水溶液中で配合すること；および
水溶液中の塩化物アニオン源およびマンガン含有配位錯体源の組み合せと同時にまたはそれに続けて、水溶液にジアニオン源を提供し、水性製剤を形成すること
を含み、ここで、マンガン含有配位錯体と配合される塩化物アニオン源の量が、水性製剤中のジアニオン濃度を上回る水性製剤中の塩化物イオン濃度を提供するのに十分なものである、方法。
マンガン含有配位錯体が大環状リガンドに配位したマンガンを含む、請求項１に記載の方法。
マンガン含有配位錯体がペンタアザ大環状リガンド、テトラアザ大環状リガンド、ポルフィリン大環状リガンド、フタロシアニン大環状リガンドおよびクラウンエーテル大環状リガンドから成る群から選択されるいずれか一つを含む、請求項１または２に記載の方法。
マンガン含有配位錯体が１以上のリガンドの窒素原子を介して１以上の一座配位または多座配位リガンドに配位したマンガンを含む、請求子１～３のいずれか一項に記載の方法。
マンガン含有配位錯体がＭｎ(II)配位錯体を含む、請求子１～４のいずれか一項に記載の方法。
マンガン含有配位錯体源が１以上の非配位状態のＭｎ(II)を含むＭｎ(II)含有成分をさらに含むか、またはマンガン含有配位錯体の１以上のリガンド以外である１以上のリガンドに配位している、請求子１～５のいずれか一項に記載の方法。
Ｍｎ(II)含有成分が、マンガン含有配位錯体源中に１：１００,０００～１：１００の範囲、および／または１：７５,０００～１：１,０００の範囲、および／または１：５０,０００～１：５,０００の範囲、および／または１：１５,０００～１：８,０００の範囲であるＭｎ(II)含有成分とマンガン含有配位錯体の重量比で存在する、請求項６に記載の方法。
マンガン含有配位錯体が式(Ｉ)

〔式中、
ＭはＭｎ^２＋またはＭｎ^３＋であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_６、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９およびＲ_１０は独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または－ＯＲ_１１、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＣＯＲ_１１、－ＣＯ_２Ｒ_１１、－ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１１、－ＳＯＲ_１１、－ＳＯ_２Ｒ_１１、－ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｎ(ＯＲ_１１)(Ｒ_１２)、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(ＯＲ_１２)、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(Ｒ_１２)および－ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(ＯＲ_１２)から成る群から選択される部分であり、ここで前記Ｒ_１１およびＲ_１２は独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、大環状環の隣接する炭素原子と一体となって、縮合置換または非置換、飽和、一部飽和または不飽和の、３～２０個の環炭素原子を有する環またはヘテロ環を形成し；
Ｖは、大環状環の隣接する炭素原子と一体となって、縮合置換または非置換、飽和、一部飽和または不飽和の、３～２０個の環炭素原子を有する環またはヘテロ環を形成し；
Ｗは、大環状環の窒素およびそれが結合する大環状環の炭素原子と一体となって、芳香族または脂環式、置換または非置換、飽和、一部飽和または不飽和の、２～２０個の環炭素原子を有する含窒素縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが縮合芳香族ヘテロ環であるとき、ヘテロ環および大環状環の両方の一部である窒素に結合した水素ならびにヘテロ環および大環状環の両方の一部である炭素原子に結合したＲ_１およびＲ_１０は存在せず；
ＸおよびＹは、リガンドもしくはリガンド系に配位する任意の一座配位もしくは多座配位に由来する適切なリガンドまたはその対応するアニオンを表し；
Ｚは対イオンであり；
ｎは０～３の整数であり；
破線は大環状環の窒素原子と遷移金属、マンガンの間の配位結合を表す〕
の構造を有するペンタアザ大環状環錯体を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_６、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９およびＲ_１０が各々水素である、請求項８に記載の方法。
Ｗが非置換ピリジン部分である、請求項８または９に記載の方法。
ＵおよびＶがｔｒａｎｓ－シクロヘキサニル縮合環である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
マンガン含有配位錯体が式(II)：

〔式中、
ＸおよびＹは、リガンドもしくはリガンド系に配位する任意の一座配位もしくは多座配位に由来する適切なリガンドまたはその対応するアニオンを表し；
Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_ＣおよびＲ_Ｄは独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または－ＯＲ_１１、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＣＯＲ_１１、－ＣＯ_２Ｒ_１１、－ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１１、－ＳＯＲ_１１、－ＳＯ_２Ｒ_１１、－ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｎ(ＯＲ_１１)(Ｒ_１２)、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(ＯＲ_１２)、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(Ｒ_１２)および－ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(ＯＲ_１２)から成る群から選択される部分であり、ここで前記Ｒ_１１およびＲ_１２は独立して、水素またはアルキルである〕
の構造を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
マンガン含有配位錯体が式(III)または式(IV)：

〔式中、
ＸおよびＹは、リガンドもしくはリガンド系に配位する任意の一座配位もしくは多座配位に由来する適切なリガンドまたはその対応するアニオンを表し；
Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_ＣおよびＲ_Ｄは独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アミノ酸側鎖部分、または－ＯＲ_１１、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＣＯＲ_１１、－ＣＯ_２Ｒ_１１、－ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１１、－ＳＯＲ_１１、－ＳＯ_２Ｒ_１１、－ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｎ(ＯＲ_１１)(Ｒ_１２)、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(ＯＲ_１２)、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(Ｒ_１２)および－ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ_１１)(ＯＲ_１２)から成る群から選択される部分であり、ここで前記Ｒ_１１およびＲ_１２は独立して、水素またはアルキルである〕
により表されるものである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
マンガン含有配位錯体が式(Ｖ)～(XVI)：

から成る群から選択される式により表されるものである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法
ＸおよびＹが独立して、ハライド、オキソ、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、ニトレート、ニトライト、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、スルフェート、スルファイト、ビスルフェート、ビスルファイト、チオスルフェート、チオスルファイト、ヒドロスルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、ホスフェート、チオホスフェート、ホスファイト、ピロホスファイト、トリホスフェート、水素ホスフェート、二水素ホスフェート、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、ビカーボネート、カーボネート、ペルクロラート、クロラート、クロライト、ハイポクロライト、ペルブロメート、ブロメート、ブロマイト、ハイポブロマイト、テトラハロマンガネート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロアンチモネート、ハイポホスファイト、アイオダート、ペルアイオダート、メタボレート、テトラアリールボレート、テトラアルキルボレート、タートレート、サリチレート、スクシネート、シトレート、アスコルベート、サッカリネート、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシレートおよびイオン交換樹脂のアニオンまたはその対応するアニオンから成る群の置換または非置換部分から選択され；
または、ＸおよびＹは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｘ_１に対応し、ここで各Ｘ_１は－Ｃ(Ｘ_２)(Ｘ_３)(Ｘ_４)であり、
各Ｘ_１は独立して、置換または非置換フェニルまたは－Ｃ(－Ｘ_２)(－Ｘ_３)(－Ｘ_４)であり；
各Ｘ_２は独立して、置換または非置換フェニル、メチル、エチルまたはプロピル；
各Ｘ_３は独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、－Ｘ_５Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_１３であり、ここで前記Ｘ_５はＮＨまたはＯであり、前記Ｒ_１３はＣ_１－Ｃ_１８アルキル、置換または非置換アリールまたはＣ_１－Ｃ_１８アラルキルであるか、または－ＯＲ_１４であり、ここで前記Ｒ_１４はＣ_１－Ｃ_１８アルキル、置換または非置換アリールまたはＣ_１－Ｃ_１８アラルキルであるか、またはＸ_４と一体で(＝Ｏ)であり；
各Ｘ_４は独立して、水素であるか、またはＸ_３一体で(＝Ｏ)であり；
または、ＸおよびＹは独立して、リガンドおよびリガンド系に配位する任意の一座配位もしくは多座配位に由来する荷電中和アニオンまたはその対応するアニオンから成る群から選択される；
または、ＸおよびＹは独立して、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’_５、Ｒ_６、Ｒ’_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ’_９、およびＲ_１０の１以上に結合する、
ものである、請求項８～１４のいずれか一項に記載の方法。
ＸおよびＹが独立して、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードアニオンから成る群から選択される、請求項８～１４のいずれか一項に記載の方法。
ＸおよびＹが独立して、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレートおよびアリールアルキルカルボキシレートから成る群から選択される、請求項８～１５のいずれか一項に記載の方法。
ＸおよびＹが独立して、アミノ酸である、請求項８～１５のいずれか一項に記載の方法。
マンガン含有配位錯体が式：

により表される化合物である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
マンガン含有配位錯体が式：

により表される化合物である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
マンガン含有配位錯体が式：

により表される化合物である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
マンガン含有配位錯体が式：

により表される化合物である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
マンガン含有配位錯体が式：

により表される化合物である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
マンガン含有配位錯体が式：

により表されるものである、請求項１～１５および１７～１８のいずれか一項に記載の方法。
マンガン含有配位錯体が式：

により表されるものである、請求項１～１５および１７のいずれか一項に記載の方法。
マンガン含有配位錯体が式：

により表されるものである、請求項１～１５および１７のいずれか一項に記載の方法。
塩化物アニオン源が、水溶液中で塩化物アニオンを形成することができる塩を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
塩化物アニオン源が塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムから成る群から選択される少なくとも一つを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
少なくとも１００ｍＭ、少なくとも１１０ｍＭ、少なくとも１１５ｍＭ、少なくとも１２０ｍＭ、少なくとも１３０ｍＭ、少なくとも１４５ｍＭおよび／または少なくとも１５０ｍＭ、かつ１０００ｍＭ以下、２００ｍＭ以下、１８０ｍＭ以下、１７５ｍＭ以下、１６０ｍＭ以下および／または１５５ｍＭ以下の水性製剤中の塩化物アニオン濃度を提供するのに十分な量の塩化物アニオン源を添加することを含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
ジアニオン源がビカーボネート塩および／またはホスフェート塩を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
少なくとも０.１ｍＭ、少なくとも０.２５ｍＭ、少なくとも１ｍＭ、および／または少なくとも２.５ｍＭ、かつ２６ｍＭ以下、１５ｍＭ以下、および／または１０ｍＭ以下の水性製剤中のジアニオン濃度を提供するのに十分な量のジアニオン源を添加することを含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
ジアニオン源が、７～１０のｐＨの範囲内および／または７.５～９のｐＨの範囲内でのｐＨ範囲に対して十分な量で添加することである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
水性製剤中の塩化物アニオン濃度が、塩化物アニオンとジアニオンの、少なくとも１０：１、少なくとも１００：１、少なくとも２５０：１、少なくとも５００：１、少なくとも７５０：１、少なくとも１０００：１、少なくとも５０００：１、および／または少なくとも１０,０００：１のｍｏｌ／Ｌにおける濃度比で製剤中のジアニオン濃度を上回る、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
水性製剤を形成するために添加されたジアニオン源の少なくとも７５ｍｏｌ％、少なくとも８５ｍｏｌ％、少なくとも９０ｍｏｌ％、少なくとも９５ｍｏｌ％、少なくとも９８ｍｏｌ％、少なくとも９９ｍｏｌ％および／または全モル量が、塩化物アニオン源とマンガン含有配位錯体を配合することと同時にまたは続けて添加されるものである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
ジアニオン源をマンガン含有配位錯体と配合した後にマンガン含有配位錯体および塩化物アニオン源を配合する、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
マンガン含有配位錯体を塩化物アニオン源と水溶液中で配合した後、塩化物アニオンおよびマンガン含有配位錯体を少なくとも３０秒間、少なくとも１分間、少なくとも５分間、少なくとも１０分間、少なくとも３０分間、および／または少なくとも１時間含む水溶液にジアニオン源を添加する、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
水溶液を少なくとも８のｐＨに調整した後、そこへマンガン含有配位錯体および塩化物アニオン源を配合することをさらに含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
水性製剤がマンガン含有配位錯体の非経腸投与のための緩衝化された製剤を含み、前記緩衝化された製剤が生理学的レベルの塩化ナトリウムを有するものである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
水性製剤中のマンガン含有配位錯体濃度が、少なくとも２ｍＭ、少なくとも６ｍＭ、少なくとも１８ｍＭ、少なくとも２０ｍＭおよび／または少なくとも４０ｍＭである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法により製造されるマンガン含有配位錯体を含む水性製剤。
請求項１～４０のいずれか一項に記載のマンガン含有配位錯体の水性製剤を含む緩衝液化された溶液を非経腸投与することを含む、患者の状態の処置方法。
マンガン含有配位錯体を含む緩衝化された溶液を静脈内投与することを含む、請求項４１に記載の処置方法。
癌、心血管障害、脳血管障害、皮膚障害、線維性障害、消化器障害、免疫学的障害、炎症性障害、代謝障害、神経障害、眼障害、肺障害、感染性疾患およびその組合せから成る群から選択されるいずれかを処置するためのマンガン含有配位錯体を含む緩衝化された溶液を非経腸投与することを含む、請求項４１および４２のいずれか一項に記載の処置方法。
癌および／または放射線誘発性組織傷害を処置するためのマンガン含有配位錯体を含む緩衝化された溶液を非経腸投与することを含む請求項４１～４３のいずれか一項に記載の処置方法。
マンガン含有ペンタアザ大環状環錯体の非経腸投与のための、緩衝化された製剤であって、前記緩衝化された製剤が、
(ｉ)１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンガン含有ペンタアザ大環状環錯体；(ii)１３０ｍＭ～１６０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム；および(iii)７～１０の範囲のｐＨに緩衝化するために十分な濃度でビカーボネート塩を含む緩衝化剤
を含み、ここで、前記緩衝化された製剤の保存安定性が、緩衝化された製剤の製造後９か月間、視覚的検出により測定してもマンガンを含有する沈殿が検出されないようなものである、緩衝化された製剤。
緩衝化された製剤の視覚的検出保存安定性が、緩衝化された製剤の形成後１日間および／または６か月間、視覚的検出により測定してもマンガンを含有する沈殿が検出されないようなものである、請求項４５に記載の緩衝化された製剤。
ＩＣＰ－ＭＳ保存安定性アッセイが、緩衝化された製剤を０.４５マイクロメートルフィルターでろ過すること、ｐＨ８.０の水でろ物を洗浄すること、ろ物を硝酸で溶解させること、および誘導結合マススペクトロメトリー(ＩＣＰ－ＭＳ)を実施し、任意の沈殿のマンガン含量を検出することを含み、かつ少なくとも１日後、少なくとも６日後、および／または少なくとも９か月後のＩＣＰ－ＭＳ保存安定性アッセイにより測定されたマンガンの量が１５００ｐｐｍ未満および／または１２００ｐｐｍ未満である、請求項４５または４６に記載の緩衝化された製剤。
ビカーボネート塩を２０ｍＭ～３０ｍＭの濃度で含む、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の緩衝化された製剤。
請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法により形成される、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の緩衝化された製剤。