ES2576289T3

ES2576289T3 - Nanopartículas de paclitaxel y albúmina en combinación con bevacizumab contra el cáncer

Info

Publication number: ES2576289T3
Application number: ES12154995.0T
Authority: ES
Inventors: Neil P. Desai; Patrick Soon-Shiong
Original assignee: Abraxis Bioscience LLC
Current assignee: Abraxis Bioscience LLC
Priority date: 2006-11-06
Filing date: 2007-11-06
Publication date: 2016-07-06
Anticipated expiration: 2027-11-06
Also published as: CN104940929A; NO343908B1; US20070166388A1; AU2007317859A1; RU2009121568A; PT2481405E; EP2481405B1; IL244390A0; NO20092179L; KR20180012339A; IL198576A0; JP5931323B2; KR20090087906A; KR20150065957A; JP2010509331A; SI2481405T1; JP2014043454A; DK2481405T3; DK2097078T3; BRPI0718528A2

Abstract

Una composición que comprende nanopartículas que comprenden una cantidad eficaz de taxano y una proteína portadora, para uso en un método de tratamiento de cáncer en un individuo, en donde dicha composición de nanopartículas se usa en combinación con una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-VEGF, en donde la cantidad eficaz de taxano en la composición de nanopartículas es entre aproximadamente 45 mg/m2 y aproximadamente 350 mg/m2, y en donde la cantidad eficaz del anticuerpo anti-VEGF es entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, en donde el cáncer es cáncer de mama o cáncer de ovario.

Description

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xenoinjerto de carcinoma de colon humano HT29.

La figura 9 muestra la actividad citotóxica de la nab-17-AGG en combinación con Abraxane® en un modelo de xenoinjerto de carcinoma pulmonar humano H358.

Las figuras 10A y 10B muestran la necrosis en células tumorales MDA-MB-231 después de tratamiento con testigo de disolución salina o Abraxane®. Las figuras 10C y 10D muestran la hipoxia en células MDA-MB-231 después de tratamiento con testigo de disolución salina o Abraxane®. Las flechas indican los sitios de necrosis (10A y 10B) o sitios de hipoxia (10C y 10D).

Las figuras 11A y 11B muestran el efecto en células tratadas con VEGF-A y Avastin® o Abraxane® en ensayos de citotoxicidad y clonogénicos. En la figura 11A, los resultados se muestran como células viables como un porcentaje de células no tratadas. Los círculos oscuros indican células tratadas con Abraxane® solo; los círculos blancos indican células tratadas con Abraxane® y VEGF-A; los triángulos oscuros indican células tratadas con Abraxane® y Avastin®. En la figura 11B se muestran los resultados como el número medio de colonias celulares por placa.

La figura 12 muestra el efecto del tratamiento con Abraxane® y Avastin® en el crecimiento de xenoinjertos de tumor de mama MDA-MB-231. Los cuadrados oscuros indican el volumen tumoral medio de ratones tratados con disolución salina; los círculos oscuros indican el volumen tumoral medio de ratones tratados con Abraxane®; los rombos oscuros indican el volumen tumoral medio de ratones tratados con Avastin®; los rombos blancos indican el volumen tumoral medio de ratones tratados con Abraxane® + Avastin® (2 mg/kg); los círculos blancos indican el volumen tumoral medio de ratones tratados con Abraxane® + Avastin® (4 mg/kg); los triángulos indican el volumen tumoral medio de ratones tratados con Abraxane® + Avastin® (8 mg/kg). Dos barras laterales marcadas ABX indican los dos ciclos de tratamiento con Abraxane®.

Las figuras 13A y 13B muestran el efecto del tratamiento con Abraxane® y Avastin® en la metástasis de células tumorales MDA-MB-231 que expresan luciferasa a los ganglios linfáticos y pulmones en ratones que llevan tumor. Los resultados se muestran como niveles de actividad de la luciferasa en los ganglios linfáticos o extractos celulares de pulmón.

La figura 14 muestra el efecto de formulaciones de paclitaxel basadas en disolvente (es decir, Taxol®) y exentas de disolvente (es decir, nab-paclitaxel, Abraxane®) en el volumen tumoral (figura 14A) y la angiogénesis reaccionaria (figura 14B) en xenoinjertos sensibles al paclitaxel (MX-1 y MES-SA) y resistentes al paclitaxel (MES-SA/Dx5).

La figura 15 muestra que la administración de Avastin® en combinación con Abraxane® en ratones que llevan xenoinjertos de cáncer de mama humano MDA-MB-231 mejora significativamente la supresión tumoral inducida por Abraxane® solo.

La figura 16 muestra que la terapia de combinación con Abraxane® y Avastin®, pero no con Abraxane® o Avastin® solos, dio como resultado remisiones tumorales sostenibles en todos los ratones tratados durante al menos 95 días después de implantación del tumor.

La figura 17 muestra que la terapia de combinación con Abraxane® y Avastin®, pero no con Abraxane® o Avastin® solos, dio como resultado la inhibición de metástasis linfática (figura 17A) y pulmonar (figura 17B).

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere en general a la terapia de combinación que comprende una primera terapia que comprende la administración de nanopartículas que comprenden un taxano y una proteína portadora (tal como albúmina), tal como Abraxane®, junto con una segunda terapia tal como la administración de al menos un agente quimioterapéutico, para tratar una enfermedad proliferativa tal como cáncer. La invención también proporciona métodos para la terapia metronómica.

La presente invención implica el descubrimiento de que el Abraxane®, debido a su actividad antitumoral superior y menor toxicidad y efectos secundarios, se puede administrar en combinación con otros fármacos terapéuticos y/o modalidades de tratamiento y también se puede usar en quimioterapia metronómica. Debido a los perfiles de seguridad significativamente mejorados con composiciones que comprenden nanopartículas de fármaco/vehículo (tales como Abraxane®), los autores de la invención creen que la combinación de la quimioterapia con dichas composiciones de nanopartículas (tales como Abraxane®) es más eficaz que la combinación de quimioterapia con otros fármacos. Además, el uso de la composición de nanopartículas (tal como Abraxane®) en combinación con radiación también se cree que es más eficaz que la combinación de otros agentes con radiación. Por lo tanto, las composiciones de nanopartículas (en especial, una composición de nanopartículas de paclitaxel/albúmina, tal como Abraxane®), cuando se usa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos o cuando se combinan con otras modalidades de tratamiento, debería ser muy eficaz y superar las deficiencias de la cirugía, tratamiento de radiación, y quimioterapia en el tratamiento de enfermedades proliferativas (tales como el cáncer).

Según la invención, la primera terapia que comprende un taxano y la segunda terapia, se pueden administrar a un mamífero que tiene la enfermedad proliferativa, de forma secuencial, o se pueden coadministrar, e incluso

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administrar de forma simultánea en la misma composición farmacéutica.

Además, se ha encontrado que un régimen de dosificación metronómico que usa Abraxane® es más eficaz que el régimen de dosificación de DMT tradicional de la misma composición de fármaco. Dicho régimen de dosificación metronómico de Abraxane® también se ha encontrado que es más eficaz que la dosificación metronómica de Taxol®.

Como se usa en la presente memoria, “tratamiento” es un procedimiento para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados. Para el fin de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, uno cualquiera o más de: alivio de uno o más síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, que no empeora) de la enfermedad, prevención o retraso de la extensión

(p. ej., metástasis) de la enfermedad, prevención o retraso de la aparición o recurrencia de la enfermedad, retraso o ralentización del avance de la enfermedad, mejora del estado de la enfermedad y remisión (sea parcial o total). También está abarcado en “tratamiento” una reducción de la consecuencia patológica de una enfermedad proliferativa. Los métodos de la invención contemplan uno cualquiera o más de estos aspectos de tratamiento.

Como se usa en la presente memoria, una “enfermedad proliferativa” se define como una enfermedad tumoral (incluyendo benigna o cancerosa) y/o cualquier metástasis, dondequiera que esté localizado el tumor o metástasis, más en especial un tumor seleccionado del grupo que comprende uno o más de (y en algunas variaciones seleccionado del grupo que consiste en) cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello. En un sentido más amplio de la invención, una enfermedad proliferativa, además, se puede seleccionar de afecciones hiperproliferativas tales como hiperplasias, fibrosis (en especial pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tales como la fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis, aterosclerosis y proliferación de músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o reestenosis después de la angioplastia. En algunas variaciones, la enfermedad proliferativa es el cáncer. En algunas variaciones, la enfermedad proliferativa es una enfermedad no cancerosa. En algunas variaciones, la enfermedad proliferativa es un tumor benigno o maligno. Si en lo que antecede y en lo sucesivo se mencionan un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma o un cáncer, también están implicados de forma alternativa o además, la metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra situación, dondequiera que esté el tumor y/o metástasis.

La expresión “cantidad eficaz” usada en la presente memoria, se refiere a una cantidad de un compuesto o composición suficiente para tratar un trastorno, afección o enfermedad específicos, tal como mejorar, paliar, disminuir y/o retrasar uno o más de sus síntomas. En relación con los cánceres u otra proliferación celular no deseada, una cantidad eficaz comprende una cantidad suficiente para hacer que un tumor se reduzca y/o disminuya la velocidad de crecimiento del tumor (tal como suprimir el crecimiento tumoral) o prevenir o retrasar otra proliferación celular no deseada. En algunas variaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para retrasar el desarrollo. En algunas variaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para prevenir o retrasar la aparición y/o recurrencia. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más administraciones. En el caso del cáncer, la cantidad eficaz del fármaco o composición puede: (i) reducir el número de células cancerosas; (ii) reducir el tamaño tumoral; (iii) inhibir, retrasar, ralentizar en alguna medida y preferiblemente detener la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; (iv) inhibir (es decir, ralentizar en alguna medida y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento tumoral; (vi) prevenir o retrasar la aparición y/o recurrencia del tumor; y/o (vii) aliviar en alguna medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer.

De acuerdo con un aspecto, la composición de la invención es para uso en un método para tratar el cáncer de mama (que puede ser positivo para HER2 o negativo para HER2), que incluye, por ejemplo, cáncer de mama avanzado, cáncer de mama en fase IV, cáncer de mama localmente avanzado y cáncer de mama metastásico. De acuerdo con otro aspecto, la composición de la invención es para uso en un método de tratamiento de cualquier cáncer de ovario. Se describe en la presente memoria por referencia un método para tratar el cáncer pulmonar, incluyendo, por ejemplo, cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP, tal como CPCNP avanzado), cáncer pulmonar de células pequeñas (CPCP, tal como CPCP avanzado), y tumores sólidos malignos avanzados en el pulmón, cáncer de cabeza y cuello, tumores malignos gástricos, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, y tumores sólidos (tales como tumores sólidos avanzados). En algunas variaciones, se reduce la proliferación celular y/o la migración celular. También se describe el tratamiento de cualquiera de las siguientes enfermedades: reestenosis, estenosis, fibrosis, angiogénesis, psoriasis, aterosclerosis, y proliferación de células de músculo liso, así como el retraso del desarrollo de cualquiera de las enfermedades proliferativas.

El término “individuo” es un mamífero, incluyendo seres humanos. Los individuos incluyen, pero no se limitan a seres humanos, bovinos, caballos, felinos, caninos, roedores o primates. En algunas variaciones, el individuo es un ser humano. El individuo (tal como el ser humano) puede tener una enfermedad avanzada o una extensión menor de la enfermedad, tal como una carga tumoral baja. En algunas variaciones, el individuo está en un estado avanzado de la enfermedad proliferativa (tal como un cáncer avanzado). En algunas variaciones, el individuo es positivo para HER2. En algunas variaciones, el individuo es negativo para HER2.

Los métodos se pueden poner en práctica en una terapia neoadyuvante. “Terapia neoadyuvante” se refiere a una terapia clínica en la que un individuo con antecedentes de una enfermedad proliferativa, en particular cáncer, y que

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en general (pero no necesariamente) ha respondido a la terapia, que incluye, pero no se limita a cirugía (tal como extirpación quirúrgica), radioterapia y quimioterapia. Sin embargo, debido a sus antecedentes de enfermedad proliferativa (tal como cáncer), se considera que estos individuos tienen riesgo de desarrollar la enfermedad. El tratamiento o administración en la “terapia neoadyuvante” se refiere a un modo de tratamiento posterior. El grado de riesgo (es decir, cuándo un individuo en la terapia neoadyuvante se considera de “alto riesgo” o “bajo riesgo”) depende de varios factores, lo más habitualmente de la extensión de la enfermedad cuando se trató por primera vez. Los métodos proporcionados en la presente memoria también se pueden poner en práctica un en una terapia prequirúrgica, es decir, el método se puede llevar a cabo antes de la terapia primaria/definitiva. En algunas variaciones, el individuo se ha tratado previamente. En algunas variaciones, el individuo no se ha tratado previamente. En algunas variaciones, el tratamiento es un tratamiento de primera línea.

De acuerdo con la invención un anticuerpo anti-VEGF es un segundo agente quimioterapéutico obligatorio presente en la combinación en la cantidad de más de 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Además, de acuerdo con la invención el taxano está presente en las nanopartículas en la cantidad de entre aproximadamente 45 mg/m2 hasta aproximadamente 350 mg/ m2. De acuerdo con la invención, el cáncer es un cáncer de mama o de ovario. El cáncer puede ser primario o metastásico (es decir, cáncer que ha metastatizado desde el cáncer primario). La composición de la invención se puede usar para el tratamiento de estadíos de cáncer avanzados.

Se entiende que los aspectos y variaciones de la invención descritos en la presente memoria incluyen “que consiste” y/o “que consiste esencialmente en” aspectos y variaciones.

Como entiende el experto en la técnica, la referencia a “aproximadamente” un valor o parámetro en la presente memoria incluye (y describe) realizaciones que se dirigen a ese valor o parámetro por sí mismo. Por ejemplo, la descripción que se refiere a “aproximadamente X” incluye la descripción de “X”.

Terapia de combinación con agente quimioterapéutico

La presente invención se refiere en general al tratamiento de una enfermedad proliferativa (tal como en cáncer) en un individuo, que comprende administrar al individuo: a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano y una proteína portadora (tal como albúmina); y b) una cantidad eficaz de al menos otro agente quimioterapéutico. De acuerdo con la invención, un agente quimioterapéutico obligatorio en combinación con a) es un anticuerpo anti-VEGF. En algunas variaciones, el taxano es cualquiera (y en algunas variaciones consiste esencialmente en) paclitaxel, docetaxel y ortataxel. En algunas variaciones, la composición de nanopartículas comprende Abraxane®. En algunas variaciones, se puede usar un agente quimioterapéutico. Los agentes quimioterapéuticos son generalmente cualquiera de (y en algunas variaciones seleccionado del grupo que consiste en) agentes antimetabolitos (incluyendo análogos de nucleósidos), agentes basados en platino, agentes alquilantes, inhibidores de la tirosina quinasa, antibióticos antraciclínicos, alcaloides de la vinca, inhibidores de proteosoma, macrólidos e inhibidores de topoisomerasa.

En algunas variaciones, las nanopartículas de paclitaxel/albúmina tienen un diámetro medio no mayor de aproximadamente 200 nm. En algunas variaciones, la composición de nanopartículas de paclitaxel/albúmina está sustancialmente exenta (tal como, está exenta) de tensioactivo (tal como Cremophor). En algunas variaciones, la relación en peso de albúmina a paclitaxel en la composición es aproximadamente 18:1 o menos, tal como aproximadamente 9:1 o menos. En algunas variaciones, el paclitaxel está recubierto con albúmina. En algunas variaciones, las nanopartículas de paclitaxel/albúmina tienen un diámetro medio no mayor de aproximadamente 200 nm y la composición de paclitaxel/albúmina está sustancialmente exenta (tal como, está exenta) de tensioactivo (tal como Cremophor). En algunas variaciones, las nanopartículas de paclitaxel/albúmina tienen un diámetro medio no mayor de aproximadamente 200 nm y el paclitaxel está recubierto con albúmina. En algunas variaciones, la composición de nanopartículas es Abraxane®.

Las combinaciones de fármacos preferidas para la administración secuencial o coadministración o simultánea con Abraxane®, son las que muestran actividad antiproliferativa potenciada cuando se comparan con los componentes individuales solos, en especial combinaciones que conducen a la remisión de tejidos proliferativos y/o cura de enfermedades proliferativas.

Los agentes quimioterapéuticos descritos en la presente memoria pueden ser ellos mismos los agentes, sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus ésteres farmacéuticamente aceptables, así como estereoisómeros, enantiómeros y mezclas racémicas de los mismos. El o los agentes quimioterapéuticos descritos se pueden administrar también como una composición farmacéutica que contiene el o los agentes, en donde la composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, o similares.

El agente quimioterapéutico puede estar presente en una composición de nanopartículas. Por ejemplo, en algunas variaciones, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (tal como el cáncer) en un individuo, que comprende administrar al individuo: a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano y una proteína portadora (tal como albúmina); y b) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden al menos otro agente quimioterapéutico y una proteína portadora (tal como albúmina). En algunas variaciones, el método comprende administrar al individuo: a) una cantidad eficaz

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de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y albúmina (tal como Abraxane®); y b) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden al menos otro agente quimioterapéutico y una proteína portadora (tal como albúmina). En algunas variaciones, el agente quimioterapéutico es cualquiera de (y en algunas variaciones se selecciona del grupo que consiste en) tiocolchicina y sus derivados (tal como tiocolchicina dimérica, incluyendo, por ejemplo nab-5404, nab-5800, y nab-5801), rapamicina o sus derivados y geldanamicina o sus derivados (tal como 17-alil-amino-geldanamicina (17-AAG)). En algunas variaciones, el agente quimioterapéutico es rapamicina. En algunas variaciones, el agente quimioterapéutico es 17-AAG.

Se proporciona en la presente memoria una lista de ejemplo y no limitante de agentes quimioterapéuticos contemplada. Los agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen, por ejemplo, alcaloides de la vinca, agentes que alteran la formación de microtúbulos (tales como colchicinas y sus derivados), agentes antiangiogénicos, anticuerpos terapéuticos, agentes que se dirigen a EGFR, agentes que se dirigen a tirosina quinasa (tales como inhibidores de tirosina quinasa), complejos de metales de transición, inhibidores de proteosoma, antimetabolitos (tales como análogos de nucleósidos), agentes alquilantes, agentes basados en platino, antibióticos antraciclínicos, inhibidores de topoisomerasa, macrólidos, anticuerpos terapéuticos, retinoides (tales como ácidos retinoicos todo trans, o uno de sus derivados); geldanamicina o uno de sus derivados (tal como 17-AAG), y otros agentes quimioterapéuticos convencionales bien reconocidos en la técnica.

En algunas variaciones, el agente quimioterapéutico es cualquiera de (y en algunas variaciones se selecciona del grupo que consiste en) adriamicina, colchicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, mitomicina, metotrexato, mitoxantrona, fluorouracilo, carboplatino, carmustina (BCNU), metil-CCNU, cisplatino, etopósido, interferones, camptotecina y sus derivados, fenesterina, taxanos y sus derivados

(p. ej., paclitaxel y sus derivados, taxotere y sus derivados, y similares), topetecán, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, piposulfano, nab-5404, nab-5800, nab-5801, irinotecán, HKP, Ortataxel, gemcitabina, Herceptin®, vinorelbina, Doxil®, capecitabina, Alimta®, Avastin®, Velcade®, Tarceva®, Neulasta®, Lapatinib, Sorafenib, sus derivados, agentes quimioterapéuticos conocidos en la técnica, y similares. En algunas variaciones, el agente quimioterapéutico es una composición que comprende nanopartículas que comprenden un derivado de tiocolchicina y una proteína portadora (tal como albúmina).

En algunas variaciones, el agente quimioterapéutico es un agente antineoplásico que incluye, pero no se limita a, carboplatino, Navelbine® (vinorelbina), antraciclina (Doxil®), lapatinib (GW57016), Herceptin®, gemcitabina (Gemzar®), capecitabina (Xeloda®), Alimta®, cisplatino, 5-fluorouracilo, epirubicina, ciclofosfamida, Avastin®, Velcade®, etc.

En algunas variaciones, el agente quimioterapéutico es un antagonista de otros factores que están implicados en el crecimiento tumoral, tal como EGFR, ErbB2 (también conocido como Herb), ErbB3, ErbB4, o TNF. A veces puede ser beneficioso administrar también una o más citoquinas al individuo. En algunas variaciones, el agente terapéutico es un agente inhibidor del crecimiento. Las dosificaciones adecuadas para el agente inhibidor del crecimiento son las usadas actualmente y se pueden disminuir debido a la acción combinada (sinergia) del agente inhibidor del crecimiento y el taxano.

En algunas variaciones, el agente quimioterapéutico es un agente quimioterapéutico distinto de un anticuerpo anti-VEGF, un anticuerpo HER2, interferón, y un antagonista de HGFß.

La referencia a un agente quimioterapéutico en la presente memoria se aplica al agente quimioterapéutico o sus derivados y por consiguiente la invención contempla e incluye cualquiera de estas variaciones (agente; agente o derivado(s)). “Derivados” o “análogos” de un agente quimioterapéutico u otro resto químico incluyen, pero no se limitan a compuestos que son estructuralmente similares al agente quimioterapéutico o resto. En algunas variaciones, el derivado o análogo del agente quimioterapéutico o resto retiene propiedades químicas y/o físicas similares (incluyendo, por ejemplo, funcionalidad) del agente quimioterapéutico o resto.

El agente quimioterapéutico puede ser un inhibidor de tirosina quinasa. Los inhibidores de tirosina quinasa adecuados incluyen, por ejemplo, imatinib (Gleevec®), gefitinib (Iressa®), Tarceva, Sutent® (malato de sunitinib), y Lapatinib. En algunas variaciones, el inhibidor de tirosina quinasa es lapatinib. En algunas variaciones, el inhibidor de tirosina quinasa es Tarceva. Tarceva es una molécula pequeña inhibidora del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano de tipo 1/factor de crecimiento epidérmico (HER1/EGFR) que en un ensayo clínico en fase III, demostró un aumento de la supervivencia en individuos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). En algunas variaciones, se puede tratar el cáncer de mama, incluyendo cáncer de mama metastásico y cáncer de mama en una terapia prequirúrgica. En algunas variaciones, se puede tratar un tumor sólido avanzado. En algunas variaciones, la proliferación de tumores que expresan EGFR se puede inhibir en un mamífero por la administración a un mamífero infectado con dichos tumores, de Abraxane® y gefitinib, en donde el gefitinib se administra por dosificación por pulsos.

El agente quimioterapéutico puede ser un agente antimetabolito (tal como un análogo de nucleósido, incluyendo por ejemplo análogos de purina y análogos de pirimidina). Un “agente antimetabolito” es un agente que es estructuralmente similar a un metabolito, pero el cuerpo no lo puede usar de una forma productiva. Muchos agentes

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antimetabolitos interfieren con la producción de ácidos nucleicos, ARN y ADN. Por ejemplo, el antimetabolito puede ser un análogo de nucleósido, que incluye, pero no se limita a azacitidina, azatioprina, capecitabina (Xeloda®), citarabina, cladribina, arabinósido de citosina (ara-C, cytosar), doxifluridina, fluorouracilo (tal como 5-fluorouracilo), UFT, hidroxiurea, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, tioguanina (tal como 6-tioguanina). Otros antimetabolitos incluyen, por ejemplo, L-asparaginasa (Elspa), decarbazina (DTIC), 2-desoxi-D-glucosa, y procarbazina (matulano). En algunas variaciones, el análogo de nucleósido es cualquiera de (y en algunas variaciones se selecciona del grupo que consiste en) gemcitabina, fluorouracilo, y capecitabina. En algunas variaciones, se puede tratar cáncer de mama metastásico o cáncer de mama localmente avanzado. En algunas variaciones, se concibe tratamiento de primera línea de cáncer de mama metastásico. En algunas variaciones, el cáncer de mama se puede tratar en una terapia neoadyuvante antes del tratamiento principal. En algunas variaciones, solo se pueden tratar el CPCNP, cáncer colorrectal metastásico, cáncer pancreático o tumor sólido avanzado.

El agente quimioterapéutico puede ser un agente alquilante. Los agentes alquilantes adecuados incluyen, pero no se limitan a ciclofosfamida (Cytoxan), mecloretamina, clorambucilo, melfalán, carmustina (BCNU), tiotepá, busulfano, sulfonatos de alquilo, etilen-iminas, análogos de mostazas nitrogenadas, fosfato sódico de estramustina, ifosfamida, nitrosoureas, lomustina, y estreptozocina. En algunas variaciones, el agente alquilante es ciclofosfamida. En algunas variaciones, la ciclofosfamida se administra antes de la administración de la composición de nanopartículas. En algunas variaciones, se concibe el tratamiento de un cáncer de mama en fase temprana. En algunas variaciones, el cáncer de mama se puede tratar en una terapia prequirúrgica.

El agente quimioterapéutico puede ser un agente basado en platino. Los agentes basados en platino adecuados incluyen, pero no se limitan a carboplatino, cisplatino y oxaliplatino. En algunas variaciones, el agente basado en platino es carboplatino. En algunas variaciones, se pueden tratar el cáncer de mama (positivo para HER2 o negativo para HER2, incluyendo cáncer de mama metastásico y cáncer de mama avanzado); cáncer de pulmón (incluyendo CPCNP avanzado, CPCNP de primera línea, CPCP y tumores malignos sólidos avanzados en el pulmón); cáncer de ovario; cáncer de cabeza y cuello; y melanoma (incluyendo melanoma metastásico).

El agente quimioterapéutico puede ser un antibiótico antraciclínico. Los antibióticos antraciclínicos incluyen, pero no se limitan a Doxil®, actinomicina, dactinomicina, daunorubicina (daunomicina), doxorubicina (adriamicina), epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, valrubicina. En algunas variaciones, la antraciclina es cualquiera de (y en algunas variaciones se selecciona del grupo que consiste en) Doxil®, epirubicina, y doxorubicina. En algunas variaciones, se puede tratar un cáncer de mama de etapa temprana, o un cáncer de mama en una terapia neoadyuvante o prequirúrgica.

El agente quimioterapéutico puede ser un alcaloide de la vinca. Los alcaloides de la vinca adecuados incluyen, por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina (Navelbine®), y VP-16. En algunas variaciones, el alcaloide de la vinca es vinorelbina (Navelbine®). En algunas variaciones, se contempla el tratamiento del cáncer de mama de fase IV y el cáncer de pulmón.

El agente quimioterapéutico puede ser un macrólido. Los macrólidos incluyen, por ejemplo, rapamicina, carbomicina y eritromicina. En algunas variaciones, el macrólido es rapamicina o uno de sus derivados. En algunas variaciones, se puede tratar un tumor sólido.

El agente quimioterapéutico puede ser un inhibidor de topoisomerasa. Un inhibidor de topoisomerasa es por ejemplo, inhibidor de topoisomerasa I y topoisomerasa II. Los inhibidores de topoisomerasa I de ejemplo incluyen, pero no se limitan a camptotecina, tal como irinotecán y topotecán. Los inhibidores de topoisomerasa II de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, amsacrina, etopósido, etopósido fosfato y tenipósido.

El agente quimioterapéutico puede ser un agente antiangiogénico. Se puede tratar el cáncer de mama metastásico, cáncer de mama en una terapia neoadyuvante o prequirúrgica, cáncer de pulmón (tal como CPCNP de primera línea y CPCNP), cáncer de ovario y melanoma (incluyendo melanoma metastásico).

Se han identificado muchos agentes antiangiogénicos y se conocen en la técnica, incluyendo los listados por Carmeliet and Jain (2000). El agente antiangiogénico puede ser natural o no natural. En algunas variaciones, el agente quimioterapéutico es un péptido antiangiogénico sintético. Por ejemplo, se ha descrito previamente que la actividad antiangiogénica de péptidos proapoptóticos sintéticos pequeños comprende dos dominios funcionales, uno que se dirige a receptores CD13 (aminopeptidasa N) en microvasos tumorales y el otro que altera la membrana mitocondrial después de internalización. Nat. Med. 1999, 5(9): 1032-8. Se encontró que una segunda generación de péptidos diméricos, CNGRC-GG-d(KLAKLAK)2, denominado HKP (Hunter Killer Peptide) tenía actividad antitumoral mejorada. Por consiguiente, en algunas variaciones, el péptido antiangiogénico es HKP. En algunas variaciones, el agente antiangiogénico es un anticuerpo anti-VEGF (tal como Avastin®).

El agente quimioterapéutico puede ser un inhibidor de proteosoma, tal como bortezomib (Velcade).

El agente quimioterapéutico puede ser un anticuerpo terapéutico. Los anticuerpos terapéuticos adecuados incluyen, pero no se limitan a anticuerpo anti-VEGF (tal como Avastin® (bevacizumab)), anticuerpo anti-HER2 (tal como Herceptin® (trastuzumab)), Erbitux® (cetuximab), Campath (alemtuzumab), Myelotarg (gemtuzumab), Zevalin

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algunas variaciones, la inducción mediada por taxano del VEGF in vivo es inducción mediada por taxano de VEGF-

A. En algunas variaciones, el taxano es paclitaxel. En algunas variaciones, el taxano es docetaxel. En algunas variaciones, la composición que comprende un taxano es una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una proteína portadora. En algunas variaciones, las nanopartículas que comprenden un taxano son nanopartículas que comprenden paclitaxel. En algunas variaciones, las nanopartículas que comprenden un taxano son nanopartículas que comprenden docetaxel. En algunas variaciones, la proteína portadora es albúmina. En algunas variaciones, el taxano es paclitaxel y la proteína portadora es albúmina. En algunas variaciones, la albúmina es albúmina de suero humana. En algunas variaciones, las nanopartículas que comprenden un taxano y una proteína portadora son Abraxane. En algunas variaciones, el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab (es decir, Avastin®). En algunas variaciones, las nanopartículas que comprenden un taxano y una proteína portadora son Abraxane y el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab (es decir, Avastin®). En algunas variaciones, las cantidades eficaces del el taxano y el anticuerpo anti-VEGF inhiben de forma sinérgica la proliferación celular (tal como el crecimiento de células tumorales). En algunas variaciones, se inhibe al menos aproximadamente 10% (incluyendo, por ejemplo, al menos aproximadamente cualquiera de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, o 100%) de la proliferación celular. En algunas variaciones, el taxano se administra por administración intravenosa. En algunas variaciones, el anticuerpo anti-VEGF se administra por administración intravenosa. En algunas variaciones, tanto el taxano como el anticuerpo anti-VEGF se administran por administración intravenosa.

En una realización, una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-VEGF es una cantidad eficaz para suprimir la inducción mediada por taxano del VEGF in vivo cuando se trata cáncer de mama o cáncer de ovario. En algunas variaciones, la inducción mediada por taxano del VEGF in vivo es inducción mediada por taxano del VEGF-A. En algunas variaciones, el taxano es paclitaxel. En algunas variaciones, el taxano es docetaxel. En algunas variaciones, la composición que comprende un taxano es una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una proteína portadora. En algunas variaciones, las nanopartículas que comprenden un taxano son nanopartículas que comprenden paclitaxel. En algunas variaciones, las nanopartículas que comprenden un taxano son nanopartículas que comprenden docetaxel. En algunas variaciones, la proteína portadora es albúmina. En algunas variaciones, el taxano es paclitaxel y la proteína portadora es albúmina. En algunas variaciones, la albúmina es albúmina de suero humana. En algunas variaciones, las nanopartículas que comprenden un taxano y una proteína portadora son Abraxane. En algunas variaciones, el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab (es decir, Avastin®). En algunas variaciones, las nanopartículas que comprenden un taxano y una proteína portadora son Abraxane y el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab (es decir, Avastin®). En algunas variaciones, se inhibe al menos aproximadamente 10% (incluyendo por ejemplo al menos aproximadamente cualquiera de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, o 100%) de la metástasis. En algunas variaciones, se proporciona un método para inhibir la metástasis a los ganglios linfáticos. En algunas variaciones, se proporciona un método para inhibir la metástasis al pulmón. En algunas variaciones, el taxano se administra por administración intravenosa. En algunas variaciones, el anticuerpo anti-VEGF se administra por administración intravenosa. En algunas variaciones, tanto el taxano como el anticuerpo anti-VEGF se administran por administración intravenosa.

Las dosificaciones adecuadas para el anticuerpo anti-VEGF incluyen, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, (tal como aproximadamente cualquiera de 2, 4, 6, 8 ó 10 mg/kg). En algunas variaciones, la dosificación del anticuerpo anti-VEGF es de aproximadamente 40 mg/m2 a aproximadamente 400 mg/m2, incluyendo por ejemplo de aproximadamente 100 mg/m2 a aproximadamente 400 mg/m2 (tal como aproximadamente cualquiera de 100, 200 ó 300 mg/m2). En algunas variaciones, el taxano es paclitaxel. En algunas variaciones, el taxano es docetaxel. En algunas variaciones, el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab (tal como Avastin®). En algunas variaciones, el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab (tal como Avastin®) y el taxano es paclitaxel.

Las combinaciones adecuadas de las cantidades del taxano y el anticuerpo anti-VEGF incluyen, por ejemplo, de aproximadamente 45 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 (tal como aproximadamente cualquiera de 45, 60, 100, 150, 200 ó 300 mg/m2) de taxano y de 40 mg/m2 a aproximadamente 400 mg/m2, incluyendo por ejemplo de aproximadamente 100 mg/m2 a aproximadamente 400 mg/m2 (tal como aproximadamente cualquiera de 100, 200 ó 300 mg/m2) de anticuerpo anti-VEGF; de aproximadamente 45 mg/m2 a aproximadamente 300 mg/m2 (tal como aproximadamente cualquiera de 45, 60, 100, 150, 200 ó 300 mg/m2) de taxano y de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg (tal como aproximadamente cualquiera de 2, 4, 6, 8 ó 10 mg/kg) de anticuerpo anti-VEGF. En algunas variaciones, el método comprende administrar a un individuo al menos aproximadamente 200 mg/m2 de taxano y al menos aproximadamente cualquiera de 2, 4, 8 ó 10 mg/kg de anticuerpo anti-VEGF. En algunas variaciones, el taxano es paclitaxel. En algunas variaciones, el taxano es docetaxel. En algunas variaciones, el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab (tal como Avastin®). En algunas variaciones, el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab (tal como Avastin®) y el taxano es paclitaxel.

En algunas variaciones de la invención, el taxano y el anticuerpo anti-VEGF se administran de forma simultánea al individuo. En algunas variaciones, la administración del taxano y el anticuerpo anti-VEGF son al mismo tiempo. Un régimen de dosificación de ejemplo para la terapia de combinación del taxano (tal como paclitaxel) incluye la administración de 100 mg/m2 -300 mg/m2 (tal como 200 mg/m2) de taxano al menos semanalmente (incluyendo por ejemplo cada 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 días) al mismo tiempo que la administración de 2 mg/kg -10 mg/kg (tal como cualquiera de 4, 6, 8 ó 10 mg/kg) de anticuerpo anti-VEGF cada 2 semanas o con más frecuencia (por ejemplo cada semana, dos veces por semana o tres veces por semana). En algunas variaciones, el taxano es paclitaxel. En

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Nº de fila: Combinación Régimen/Dosificación Tipo de terapia de estudio Título de protocolo

3.: ABX + Navelbine® (±G-CSF) L1: ABX: 80 mg/m Nav: 15 mg/m2 L2: ABX: 90 mg/m2 Nav: 20 mg/m2 L3: ABX: 100 mg/m2 Nav: 22,5 mg/m2 L4: ABX: 110 mg/m2 Nav: 25 mg/m2 L5: ABX: 125 mg/m2 Nav: 25 mg/m2 cada semana todos los niveles Cáncer de mama en fase IV Estudio en fase I-II semanalmente ABX + Navelbine®, con o sin G-CSF, en cáncer de mama en fase IV

4.: ABX + Xeloda® ABX: 125 mg/m2 semanal x 2/3 Xeloda®: 825 mg/m2 D1-14 cada 3 sem. Cáncer de mama metastásico Ensayo en fase II ABX + Xeloda® de 1ª línea de MBC

5.: ABX + Antraciclina Cáncer de mama metastásico Ensayo en fase I/II ABX más Doxil® para MBC más PK limitado

6.: ABX + Gemcitabina ABX: 125 mg/m2 Gem: 1000 mg/m2 semanal x 2/3 Cáncer de mama metastásico Ensayo en fase II aleatorizado de nab (nanopartícula albúmina unida)-Paclitaxel (nab-paclitaxel) semanal en combinación con Gemcitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 negativo

7.: ABX + Lapatinib Cáncer de mama metastásico Fase I/II Abraxane® + GW572016

8.: ABX + Lapatinib ABX: 100 mg/m2 semanal x 3/4 Lapatinib: empezando con 1000 mg/d x 2 días Cáncer de mama metastásico Estudio en fase I de aumento escalonado de dosis de un pulso de quimiosensibilización de lapatinib 2 días oral dado antes de Abraxane® intravenoso semanal en pacientes con tumores sólidos avanzados

9.: ABX +FEC (+Herceptin®) ABX: 220 mg/m2 cada 2 sem. x 6 seguido de FEC: 4 ciclos (+Herceptin® para pacientes HER2+) Cáncer de mama Ensayo preoperatorio en fase II de Abraxane® seguido de FEC (+Herceptin® según convenga) en cáncer de mama

10.: ABX + Carboplatino + Avastin® ABX: 100 mg/m2 semanal D1, 8, 15 Carbo: AUC = 2 semanal D1, 8, 15 Avastin®: 10 mg/m2 cada 2 sem. Cáncer de mama metastásico (HER2-, ER-, PR-) Estudio en fase II de seguridad y tolerabilidad de Abraxane®, Avastin® y carboplatino en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo

11.: ABX + Avastin® ABX: 130 mg/m2 semanal + Avastin® frente a ABX: 260 mg/m2 cada 2 sem. + Avastin® frente a ABX: 260 mg/m2 cada 3 sem. + Avastin® Cáncer de mama metastásico Ensayo en fase II de tres brazos en pacientes con MBC HER2 negativos de 1ª línea

12.: ABX + Avastin® ABX: 125 mg/m2 semanal x 3/4 + Avastin® Cáncer de mama metastásico Estudio de un solo brazo de Abraxane® y Avastin® en MBS de 1ª línea

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13.: ABX + Avastin® ABX + Avastin® semanal frente a Taxol® + Avastin® semanal Cáncer de mama metastásico Ensayo en fase III aleatorizado en MBC de 1ª línea y 2ª línea con análisis biológicos correlacionados

14.: ABX + Xeloda® + Lapatinib Cáncer de mama metastásico Fase II Abraxane® en combinación con Xeloda® y Lapatinib para cáncer de mama metastásico

15.: ABX + Gemcitabina ABX: 3000 mg/m2 D1 cada 3 sem. Gem: 1250 mg/m2 D1, 8 cada 3 sem. Cáncer de mama metastásico Estudio en fase II de un solo brazo de Abraxane® y gemcitabina para MBC de 1ª línea

16.: ABX + RAD001 Cáncer de mama avanzado Estudio en fase I/II de Abraxane® en combinación con RAD001 en pacientes con cáncer de mama avanzado

17.: ABX + Sutent® Cáncer de mama Estudio en fase I de Abraxane® en combinación con Sutent®

18.: ABX+ AC + G-CSF (+ Herceptin®) AC + G-CSF cada 2 sem. x 4 seguido de ABX: 260 mg/m2 cada 2 sem. x 4 (+ Herceptin® para pacientes HER2+) Cáncer de mama -Complementaria Abraxane® en quimioterapia neoadyuvante de dosis densa para cáncer de mama en fase temprana

19.: ABX + AC + G-CSF (+ Herceptin®) Dosis densa de AC + G-CSF seguido de ABX (+ Herceptin® para pacientes HER2+) semanal Cáncer de mama -Complementaria Ensayo piloto en fase II terapia neoadyuvante de Abraxane® en cáncer de mama

20.: ABX + AC AC seguido de ABX: 260 mg/m2 frente a AC seguido de Taxol® Rx duración 16 semanas Cáncer de mama -Complementaria Ensayo para el registro de dosis densa de terapia neoadyuvante

21.: ABX + AC (+G-CSF) AC cada 2 sem. seguido de ABX: 260 mg/m2 + G-CSF cada 2 sem. Rx duración 16 semanas Cáncer de mama -Complementaria Estudio piloto terapia neoadyuvante en fase II de dosis densa de Abraxane® en cáncer de mama

22.: ABX + AC (+ Avastin®) Dosis densa de AC seguido de ABX (+ Avastin® en pacientes HER2+) Cáncer de mama -Complementaria Estudio piloto terapia neoadyuvante de cáncer de mama

23.: ABX + AC AC seguido de ABX cada 2 sem. o cada 3 sem. Cáncer de mama -Complementaria Estudio BIG: Dosis densa frente a quimioterapia neoadyuvante convencional

24.: ABX (ABI-007) + AC + Neulasta® AC seguido de ABX cada 2 sem. x 4 Cáncer de mama -Complementaria Fase II -Estudio piloto que evalúa la seguridad de un régimen de dosis densa -AC x 4 => ABI-007 x 4 cada 2 semanas + Neulasta® dado como quimioterapia neoadyuvante de mujeres con riesgo alto con cáncer de mama temprano

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25.: ABX +FEC (+Herceptin®) ABX: 100 mg/m2 semanal x 12 seguido de 5-FU: 500 mg/m2 cada 3 sem. Epirubicina: 100 mg/m2 Cáncer de mama avanzado localmente terapia prequirúrgica Un estudio en fase II de quimioterapia prequirúrgica con nanopartículas de paclitaxel unido a albúmina (Abraxane®) semanal secuencial, seguido de 5

(sin Herceptin®) o Epirubicina: 75 mg/m2 (con Herceptin® para pacientes HER2+) Ciclofosfamida: 500 mg/m2 cada 3 sem.: fluorouracilo, epirubicina, ciclofosfamida (FEC) en cáncer de mama avanzado localmente

26.: ABX + Gemcitabina + Epirubicina Brazo 1: ter. prequirúrgica: Gem: 2000 mg/m2 , ABX: 175 mg/m2 , Epi 50 mg/m2 cada 2 sem. x 6 Brazo 2: ter. complementaria: Gem: 2000 mg/m2 , ABX: 220 mg/m2 cada 2 sem. x 4 Cáncer de mama terapia prequirúrgica Ensayo en fase II de terapia prequirúrgica de dosis densa de gemcitabina, epirubicina, ABI-007 (GEA) en cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio

27.: ABX + Herceptin® ABX: 260 mg/m2 cada 2 sem. + Herceptin® seguido de Navelbine® + Herceptin® Cáncer de mama terapia prequirúrgica Estudio en fase II multicéntrico de terapia prequirúrgica.

28.: ABX + Carboplatino (+ Herceptin®) +AC TAC frente a AC seguido de ABX + carbo frente a AC seguido de ABX + carbo + Herceptin® Cáncer de mama terapia prequirúrgica Ensayo en fase II aleatorizado, de dosis densa, de 3 brazos, de quimioterapia prequirúrgica en pacientes con cáncer de mama

29.: ABX + ABX: 260 mg/m2 cada 3 sem. x 4 Cáncer de mama - Ensayo en fase II de terapia

Capecitabina: Xeloda® 850 mg/m2 D1-14 cada terapia prequirúrgica de Abraxane® y

3 sem. x 4: prequirúrgica capecitabina en cáncer de mama avanzado localmente

30.: ABX + Carboplatino (+ Avastin ) ABX semanal carbo semanal + Avastin® en pacientes HER2+ Cáncer de mama terapia prequirúrgica Ensayo en fase I/II de quimioterapia prequirúrgica (NCT) con nanopartículas de paclitaxel (ABI-007, Abraxane®) semanal, en combinación con carboplatino y Avastin® en fase clínica I-III.

31.: ABX + Carboplatino + Herceptin® + Avastin® ABX: 100 mg/m2 semanal x 3/4 Carbo: AUC = 5 + Herceptin® + Avastin® ciclo de 4 semanas x 6 Cáncer de mama terapia prequirúrgica Estudio en fase II de bevacizumab semanal administrado con trastuzumab, ABI-007, y carboplatino semanales como terapia preoperatoria en tumores de cáncer de mama con gen amplificado HER2-neu

32.: ABX + Lapatinib ABX: 260 mg/m2 cada 3 sem. Lapatinib: 1000 mg/día Cáncer de mama terapia prequirúrgica Ensayo piloto de terapia con combinación de ABI-007 (Abraxane1®) y GW572016 (Lapatinib)

33.: ABX + ABX: 200 mg/m2 Cáncer de mama - Ensayo en fase II de terapia

Capecitabina: cada 3 sem. x 4 terapia prequirúrgica de Abraxane® y

Xeloda®: 1000 mg/m2: prequirúrgica capecitabina en cáncer de mama avanzado localmente

D1-14 cada 3 sem.x4

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34.: ABX ± Avastin® + AC (+G-CSF) ABX semanal ± Avastin® seguido de A semanal + C diario frente a Taxol® semanal ± Avastin® seguido de A semanal + C diario Cáncer de mama terapia prequirúrgica Ensayo en fase III de paclitaxel frente a Abraxane® con o sin Avastin® en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida más G-CSF

35.: ABX + AC ABX seguido de AC Cáncer de mama terapia prequirúrgica Ensayo en fase II de terapia prequirúrgica con análisis de expresión de genes

36.: ABX + Carboplatino + A ® Avastin ABX: 300 mg/m2 cada 3 sem. Carbo: AUC = 6 cada 3 sem. Avastin®: 15 mg/kg 4 ciclos CPCNP avanzado 1ª línea Un ensayo abierto en fase II de Abraxane®, carboplatino y Avastin® en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamosas avanzado

37.: ABX + Carboplatino LI: ABX: 225 mg/m2 L2: ABX: 260 mg/m2 L3: ABX: 300 mg/m2 Cohorte 1-4: ABX cada 3 sem. Cohorte 5-7: ABX semanal Cohorte 8: 75 pacientes adicionales Carbo fijado a AUC = 6 cada 3 sem. CPCNP avanzado Estudio piloto en fase II de toxicidad de Abraxane ® y carboplatino en cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado.

38.: ABX + Carboplatino Carbo: AUC = 6 + ABX frente a Carbo: AUC = 6 + Taxol®: 225 mg/m2 CPCNP 1ª línea Estudio para registro en fase III terapia de 1ª línea de CPCNP

39.: ABX + Carboplatino ABX: 100 mg/m2 d1, 8, 15 Carbo: AUC = 6 cada 4 sem. Revisión: ABX: 125 mg/m2 D1, 8, 15 CPCNP 1ª línea Ensayo en fase II de Abraxane® semanal más carboplatino en CPCNP de 1ª línea

40.: ABX + Carboplatino + Avastin® Semanal CPCNP

41.: ABX + Carboplatino Brazo 1: ABX: 100, 125, 150 mg/m2 D1, 8, 15 cada 4 sem. Brazo 2: ABX 220, 260, 300, 340 mg/m2 cada 3 sem. Brazo 3: ABX 100, 125, 150 mg/m2 D1, 8 Carbo: AUC = 6 en todos los brazos Cáncer de pulmón -Tumor maligno sólido avanzado Ensayo en fase I de carboplatino y Abraxane® en un régimen semanal y cada 3 semanas en pacientes con tumores malignos sólidos avanzados

42.: ABX + Gemcitabina o ABX + Avastin® CPCNP Abraxane® en combinación con gemcitabina o Avastin®

43.: ABX + Gemcitabina CPCNP Ensayo en fase I de Abraxane® en combinación con gemcitabina

44.: ABX + Carboplatino + Avastin® ABX: 225, 260, 300 mg/m2 Carbo: AUC = 6 cada 3 sem. + Avastin® Cáncer de pulmón Estudio en fase I/II de Abraxane® y carboplatino AUC 6, más Avastin® (diseño de fase I 3+3 convencional; Fase II: 40 pacientes)

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45.: ABX + Alimta® ABX: 220, 260, 300 mg/m2 cada 3 sem. Pemtrexed: 500mg cada 3 sem. Cáncer de pulmón Estudio en fase I/II de Abraxane® + Alimta® para CPCNP 2ª línea

46.: ABX + Cisplatino Cáncer de pulmón Ensayo en fase I/II de Abraxane® más cisplatino en CPCNP avanzado

47.: ABX + Navelbine® + Cisplatino Cáncer de pulmón Estudio en fase I/II de Abraxane®, Navelbine®, y Cisplatino para el tratamiento de CPCNP avanzado

48.: ABX + Carboplatino ABX: 300 mg/m2 cada 3 sem. Carbo: AUC =6 cada 3 sem. CPCP Ensayo en fase II de Abraxane® y carboplatino en cáncer de pulmón de células pequeñas en fase de expansión

49.: ABX + Carboplatino ABX: 100 mg/m2 semanal x 3/4 Carbo: AUC = 6 Cáncer de ovario Un ensayo en fase II de Abraxane® + Carboplatino en cáncer de ovario recurrente

50.: ABX + Carboplatino ABX: semanal ABX: cada 3 sem. Carbo: AUC = 6 ambos brazos Cáncer de ovario Estudio en fase I de Abraxane® más carbo para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado

51.: ABX + Carboplatino ABX: TBD por ABI-CA034 frente a Taxol® 175 mg/m2 Carbo: AUC = 6 en ambos brazos Cáncer de ovario Ensayo de registro, citorreducción óptima, 1ª línea. Carbo AUC 6 + ABX frente a Carbo + Taxol® 175 mg/m2. Criterio de valoración: supervivencia sin recaída, supervivencia

52.: ABX + Avastin® ABX: 100 mg/m2 semanal x 3/4 Avastin'®: 10 mg/m2 cada 2 sem. Cáncer de ovario Estudio en fase II de bevacizumab con Abraxane ® en pacientes con carcinoma peritoneal primario o de ovario epitelial primario resistente a platino

53.: ABX + 5-FU + Cisplatino ABX: D1 5-FU: 750 mg/m2 CIV x 5 cisplatino: 75 mg/m2 D1 seguido de XRT/cirugía Cáncer de cabeza y cuello Fase II cáncer de cabeza y cuello localizado no resecable Abraxane® en combinación con 5-FU y cisplatino

54.: ABX + 5-FU + Cisplatino 5-FU: 750 mg/m2 CIV x 5 cisplatino: 75 mg/m2 D1 ±ABXD1 seguido de XRT/cirugía Cáncer de cabeza y cuello Fase III cáncer de cabeza y cuello localizado no resecable 5-FU y cisplatino con o sin Abraxane®

55.: ABX + Cetuximab Cáncer de cabeza y cuello Ensayo en fase II multicéntrico de Abraxane® en combinación con cetuximab en tratamiento de 1ª línea de cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado o metastásico

56.: ABX + Rapamicina ABX: 100 mg/m2 semanal Rapamicina: 5-40 mg aumento escalonado de la dosis Tumores sólidos Estudio en fase I de Rapamicina en combinación con Abraxane® en tumores sólidos avanzados

57.: ABX + Satraplatino Tumores sólidos Ensayo en fase I de Abraxane® y Satraplatino

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58.: ABX + Gemcitabina ABX: 180, 220, 260, 300, 340 mg/m2 cada 3 sem. Gemcitabina: 1000 mg/m2 D1 y D8 Tumores sólidos avanzados Ensayo en fase I de Abraxane® en combinación con Gemcitabina

59.: ABX + Gefitinib ABX: 100 mg/m2 semanal x 3/4 Gefitinib empezando con 1000 mg/d x 2 Tumores sólidos avanzados Estudio en fase I de aumento escalonado de la dosis de pulso de quimiosensibilización de gefitinib dado antes de Abraxane® semanal

60.: ABX + Avastin® Melanoma metastásico Estudio en fase II de Abraxane® y Avastin® en melanoma metastásico

61.: ABX + Avastin® Melanoma Abraxane® y Avastin® como terapia para pacientes con melanoma maligno

62.: ABX + Carboplatino Melanoma metastásico Estudio en fase II de Abraxane® y carboplatino en melanoma metastásico

63.: ABX + Sorafenib + Carboplatino ABX: semanal Sorafenib: D2-19 Carbo: AUC = 6 D1 Melanoma metastásico Estudio en fase II de Abraxane® en combinación con carboplatino y sorafenib en melanoma metastásico

64.: ABX + Capecitabina Cáncer colorrectal metastásico (después de fracaso de terapia basada en oxaliplatino y terapia basada en irinotecán) Ensayo en fase II de Abraxane® en combinación con Xeloda® para pacientes tratados previamente con cáncer colorrectal avanzado o metastásico

65.: ABX + Gemcitabina Semanal Cáncer pancreático Estudio en fase I de Abraxane® en combinación con gemcitabina en cáncer pancreático

66.: ABX + Gemcitabina ABX + Gem frente a Gem Cáncer pancreático Ensayo para registro en fase III en cáncer pancreático

67.: ABX + agentes antiangiogénicos Abraxane® combinado con agentes antiangiogénicos, p. ej. Avastin®

68.: ABX + inhibidores de proteasoma Abraxane® combinado con inhibidores de proteasoma, p. ej. Velcade

69.: ABX + inhibidores de EGFR Abraxane® combinado con inhibidores de EGFR, p. ej. Tarceva®

Como se usa en la presente memoria (por ejemplo en la tabla 1), ABX se refiere a Abraxane®; GW572016 se refiere a lapatinib; Xel se refiere a capecitabina o Xeloda®; bevacizumab se conoce también como Avastin®; trastuzumab se conoce también como Herceptin®; pemtrexed se conoce también como Alimta®; se conoce también como Erbitux®; gefitinib se conoce también como Iressa®; FEC se refiere a una combinación de 5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida; AC se refiere a una combinación de adriamicina más ciclofosfamida; TAC se refiere a un régimen para el cáncer de mama complementario aprobado por la FDA; RAD001 se refiere a un derivado de rapamicina; CPCNP se refiere al cáncer de pulmón de células no pequeñas; y CPCP se refiere al cáncer de pulmón de células pequeñas.

Como se usa en la presente memoria (por ejemplo en la tabla 1), AUC se refiere al área bajo la curva, cada 4 sem.

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2: ABX + Carboplatino + Radiación CPCNP Ensayo en fase I/II de Abraxane® y carboplatino combinado con radiación.

3: ABX + Carboplatino + Radiación 1 ciclo inducción ABX/Carbo seguido de 2 ó 3 veces semanales pulso ABX + radiación CPCNP Quimiorradiación en fase II en CPCNP

4: ABX + Carboplatino + Radiación CPCNP inducción Abraxane® /carboplatino seguido de Abraxane® + radiación en fase III pacientes de CPCNP PS2 A&B

5: ABX + Carboplatino + Radiación ABX semanal + carbo + radiación seguido de ABX cada 3 sem. + carbo CPCNP Estudio en fase II

6: ABX + Radiación Cáncer de cabeza y cuello Abraxane® como un radiosensibilizador en cáncer de cabeza y cuello

7: ABX + Cetuximab + Radiación Cáncer de cabeza y cuello Fase l/II Abraxane® en combinación con cetuximab y radiación

8: ABX + Carboplatino + 5-FU + Hidroxiurea + Radiación Inducción: ABX 135 mg/m2 semanal + carbo: AUC = 2 seguido de quimiorradiación al mismo tiempo: ABX: 100 mg/m2 5-FU: 600 mg/m2 hidroxiurea: 5000 mg BID Cáncer de cabeza y cuello Estudio en fase I/II de quimioterapia de inducción con Abraxane® y carboplatino seguido de fluorouracilo, hidroxiurea, Abraxane® y IMRT simultáneo para cánceres de cabeza y cuello localmente avanzados

9: ABX + Carboplatino + Erbitux® + Radiación ABX: 20-50 mg/m2 semanal x 7 aumento escalonado de la dosis Eribitux®: 400 mg/m2 día 7, 250 mg/m2 semanal x 7 Carbo: AUC = 1,5 semanal x 7 IMRT Cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado Ensayo en fase I de Abraxane® en combinación con carboplatino, cetuximab y IMRT en cáncer de cabeza y cuello de células escamosas localmente avanzado

10: ABX + Gemcitabina + Radiación semanal Cáncer pancreático Un ensayo aleatorizado en fase II de gemcitabina, Abraxane®, e irradiación externa semanales, para cáncer pancreático localmente avanzado

11: ABX + Cisplatino + Radiación Tumores malignos gástricos Fase I/II en combinación con Abraxane /cisplatino y radiación para pacientes con tumores malignos gástricos/GEJ resecados

En algunas variaciones, se describen en la presente memoria composiciones farmacéuticas que comprende nanopartículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y una proteína portadora (tal como albúmina) para usar en el tratamiento de una enfermedad proliferativa (tal como el cáncer), en donde dicho uso comprende una segunda terapia que comprende terapia de radiación, cirugía o combinaciones de las mismas.

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2.: ABX solo Brazo 1: ABX 130 mg/m2 semanal Brazo 2: ABX 260 mg/m2 cada 2 sem. Brazo 3: ABX 260 mg/m2 cada 3 sem. Cáncer de mama metastásico Ensayo en fase II de 3 brazos en 1ª línea en pacientes de MBC Her-2-.

3.: ABX solo (Capxol) ABX: 260 mg/m2 cada 3 sem. frente a Taxol: 175 mg/m2 cada 3 sem. Cáncer de mama metastásico Estudio abierto, aleatorizado, controlado, en fase II para evaluar la eficacia y seguridad del Capxol (una nanopartícula de paclitaxel exenta de Cremophor)e inyección de paclitaxel formulada con Cremophor en paciente con cáncer de mama metastásico

4.: ABX solo Brazo 1: ABX semanal Brazo 2: ABX cada 3 sem. Brazo 3: Taxol semanal Cáncer de mama metastásico Ensayo en fase II de 3 brazos en MBC 1ª línea y 2ª línea con análisis biológicos de correlación

5.: ABX solo ABX: 300 mg/m2 cada 3 sem. Cáncer de mama Fase IIA, IIB, IIIA, IIIB y IV Ensayo en fase II de quimioterapia prequirúrgica (NCT) con nanopartículas de paclitaxel (ABI-007, Abraxane®) en mujeres con cánceres de mama en fase clínica IIA, IIB, IIIA, IIIB y IV (con primario intacto)

6.: ABX solo ABX: 125 mg/m2 semanal x 3/4 CPCNP avanzado 1ª línea Estudio en fase I/II de monoterapia de Abraxane® en CPCNP avanzado 1ª línea

7.: ABX solo ABX 260 mg/m2 cada 3 sem. CPCNP 1ª línea Fase II mono ABX en CPCNP 1ª línea

8.: ABX solo Brazo 1: ABX cada 3 sem. Brazo 2: ABX semanal Dosis TBD CPCNP 2ª línea Estudio en fase II de monoterapia de Abraxane® en CPCNP 2ª línea

9.: ABX solo ABX: 100 mg/m2 semanal frente a ABX: 260 mg/m2 cada 3 sem. Cáncer de próstata Estudio en fase II aleatorizado de Abraxane® semanal frente a cada 3 semanas en HRP primera línea

10.: ABX solo ABX semanal Cáncer de próstata Fase II Abraxane en cáncer de próstata 1ª línea

11.: ABX solo ABX: 150 mg/m2 semanal x 3/4 durante 2 ciclos Cáncer de próstata Estudio en fase II de terapia prequirúrgica

12.: ABX solo ABX: 100 mg/m2 semanal (sin descanso) Cáncer de próstata Fase II Abraxane® 100 mg semanales sin descanso

13.: ABX solo ABX: 100 mg/m2 (previamente tratado) ABX: 150 mg/m2 (no tratado) semanal x 3/4 Melanoma maligno Fase II pacientes con melanoma metastásico previamente tratados y no tratados

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Ensayo en fase II monoterapia de Abraxane® semanal para MBC de 1ª línea (más Herceptin® en pacientes Her2+): ABX 125 mg/m2 cada 3/4 semanas Estudio en fase II relativamente grande de monoterapia de ABX semanal con 125 mg/m2 en MBC de 1ª línea.

Ensayo en fase I/II de Abraxane® más Doxil® para MBC más PK limitada: ABX + antraciclina

Ensayo en fase II de 3 brazos en: ABX semanal (130 mg/m2) frente Para optimizar el régimen de

MBC de 1ª línea: a cada 2 sem. (260 mg/m2) frente a cada 3 sem. (260 mg/m2) monoterapia de ABX para el MBC

Ensayo en fase II de 3 brazos en: ABX semanal frente a ABX cada Ensayo aleatorizado con ABX del

MBC de 1ª línea y 2ª línea, con: 3 sem. frente a Taxol® semanal para obtener datos importantes:

análisis biológicos de correlación: ABX semanal frente a Taxol® semanal; ABX semanal frente a ABX 3 por semana; más estudio con biomarcadores (caveolina-1 y SPARC).

Fase I/II Abraxane® + GW572016: DCT Combinación de of ABX y GW572016 (un inhibidor doble de EGFR y uno de los agentes biológicos nuevos más prometedores para el BC).

Un estudio en fase I de aumento: Abraxane® 100 mg/m2 semanal, Este ensayo en fase I es para

escalonado de la dosis de un pulso: 3 de 4 semanas; Gefitinib determinar la seguridad y

de quimiosensibilización con: empezando con 1000 mg/d x 2 tolerabilidad de un pulso de

geftinib oral 2 días dado antes de: días gefitinib 2 días dado antes de la

Abraxane® semanal en individuos: administración de Abraxane®.

con tumores sólidos avanzados

Ensayo en fase II de 1ª línea de: ABX semanal (125 mg/m2, 2 Para evaluar la combinación de

MBC: sem. y 1 sem. descanso) + ABX y Xeloda® en MBC de 1ª

Xeloda® 825 mg/m2 d 1-14 cada: línea, usando régimen de ABX 2

3 sem.: semanales y 1 semanal de descanso

Ensayo piloto en fase II de terapia neoadyuvante de Abraxane® en cáncer de mama: Dosis densa de AC + G CSF --> semanal ABX --> Avastin® Un estudio piloto de terapia neoadyuvante de una “dosis superdensa”

Abraxane® en quimioterapia: AC cada 2 sem. x 4 + G-CSF --> Un estudio piloto de terapia

neoadyuvante de dosis densa para: ABX cada 2 sem. x 4 neoadyuvante de régimen de

cáncer de mama en fase temprana: dosis densa de ABX -una alternativa al régimen complementario convencional

Ensayo piloto en fase II de terapia neoadyuvante de Abraxane® en cáncer de mama: AC cada 2 sem. --> ABX cada 2 sem. + G-CSF Un estudio piloto de terapia neoadyuvante en la preparación para el ensayo de terapia neoadyuvante en fase III

En la terapia prequirúrgica de cáncer de mama, los estudios incluyen:

Ensayo en fase II de dosis densa prequirúrgica de Gemcitabina, Epirubicina, ABI-007 (GEA) en cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio: Terapia prequirúrgica: Gem 2000, Epi 60, ABX 175 mg/m2 , Neul 6 mg SC, todos D1 cada 2 sem. x 6 Terapia neoadyuvante: Gem 2000, ABX 220, Neul 6 mg D1 cada 2 sem. x 4 Este estudio de terapia prequirúrgica se basa en los datos de GET de Europa que mostraron alta actividad. En el régimen actual, ABX sustituirá a T o Taxol®.

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Ensayo en fase II preoperatorio de Abraxane® seguido de FEC (+ Herceptin® según convenga) en cáncer de mama: ABX 220 mg/m2 cada 2 sem. x 6 seguido de FEC x 4 (+Herceptin® para pacientes HER2+)

Estudio preclínico de interacción fármaco-fármaco: ABX + otros agentes

Terapia prequirúrgica fase II: (ABX + Herceptin®) seguido de (Navelbine® + Herceptin®)

Ensayo en fase II aleatorizado de: TAC frente a AC seguido de Para evaluar combinaciones de

quimioterapia prequirúrgica en: ABX+carbo frente a AC seguido AC seguido de ABX/carbo o

individuos con cáncer de mama: de ABX+carbo+Herceptin® ABX/carbo/Herceptin® frente a TAC (un régimen complementario para BC aprobado por la FDA) en terapia prequirúrgica.

Ensayo en fase II de terapia: ABX: 200 mg/m2 D1;

prequirúrgica de Abraxane® y: Xel: 1000 mg/m2 D1-14; cada 3

capecitabina en cáncer de mama: sem. x 4

localmente avanzado

Ensayo en fase II de quimioterapia prequirúrgica (NCT) con nanopartículas de paclitaxel (ABI007, Abraxane®) en mujeres con cánceres de mama en fase clínica IIA, IIB, IIIA,IIIB, y IV (con primario intacto) cáncer de mamas: ABX: 300 mg/m2 cada 3 sem.

En el cáncer de pulmón, los estudios incluyen:

Estudio en fase I/II de monoterapia de Abraxane® en CPCNP avanzado de 1ª línea: ABX semanal El primer ensayo en fase II de ABX combinado con carbo en CPCNP.

Ensayo en fase II de Abraxane® semanal más carboplatino en CPCNP de 1ª línea: ABX: 125 mg/m2 D1, 8,15; Carbo: AUC 6 D1; cada 4 sem.

Un ensayo en fase I de Carboplatino y Abraxane® en un régimen semanal y cada 3 semanas en individuos con tumores malignos sólidos avanzados: Brazo 1: ABX 100, 125, 150 mg/m2 D1, 8,15 cada 4 sem.; Brazo 2: ABX 220, 260, 300 mg/m2 D1 cada 3 sem. Carbo AUC6 en ambos brazos Este estudio en fase 2 de 2 brazos generará dados importantes sobre la combinación de ABX/carbo para estudios posteriores de esta combinación en múltiples enfermedades.

Estudio en fase II de ABI 007: ABX nivel (a): 225 mg/m2; nivel Este estudio en fase II de

(Abraxane®) y carboplatino en: (b): 260 mg/m2; nivel (3): 300 CPCNP generará datos para un

cáncer de pulmón de células no: mg/m2; cada 3 sem. Carbo futuro ensayo para registro en

pequeñas avanzado: fijado a AUC6 cada 3 sem. fase III en el cáncer de pulmón

Estudio en fase I de ABI 007 (Abraxane®) y carboplatino: ABX cada 3 sem.

Estudio en fase I/II de Abraxane®: DCT ABX y Alimta® puede ser una

+ Alimta® para CPCNP de 2ª línea: combinación prometedora debido a que los perfiles de toxicidad no se solapan

Ensayo en fase I/II de Abraxane® más cisplatino en CPCNP avanzado

Estudio en fase I/II de Abraxane®, Navelbine®, y Cisplatino para el tratamiento de CPCNP

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independientemente por detección inmunohistoquímica (no se muestran los datos). Las diferencias en las metástasis a ganglios linfáticos y pulmones se evaluaron para la significación estadística por la prueba exacta de Fisher usando GraphPad InStat (GraphPad Inc., San Diego, CA) o SPSS 14.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL).

Las metástasis de las células tumorales MDS-MB-435-Luc+ se identificaron midiendo la actividad de la luciferasa en los extractos tisulares de los ganglios linfáticos y pulmones. La incidencia de la metástasis se presenta en la tabla 9. En los grupos de terapia de combinación, los ratones que llevaban tumor 435-Luc+ recibieron una dosis de 4 mg/kg de Avastin®. Como se esperaba, 100% de los ratones que llevaban tumor 435-Luc+ de referencia tenían metástasis pulmonar, mientras que solo 50% de los testigos tenía metástasis a los ganglios linfáticos (Tabla 9).

Tabla 9

MDA-MB-435-Luc+

Metástasis a ganglios linfáticos

Tratamiento: Avastin® (mg/kg) Incidencia9 N/total (%) % Inhibición frente a testigo valor de P

Testigo: 4/8 (50)

ABX solo: 0/6 (0) 100 0,01

Avastin solo: 4 0/6 (0) 100 0,01

ABX + Avastin®: 4 0/6(0) 100 0,01

Metástasis pulmonar

Tratamiento: Avastin® (mg/kg) Incidencia N/total (%) % Inhibición frente a testigo valor de P

Testigo: 7/7 (100)

ABX solo: 5/6 (83) 17 NS10

Avastin solo: 4 4/8 (50) 50 0,01

ABX + Avastin®: 4 2/8 (25) 75 0,001

10 9La actividad de la luciferasa se midió en extractos de 10 ganglios linfáticos y ambos lóbulos pulmonares de cada ratón. Las muestras que contenían un mínimo de 500 unidades de luz por 20 µl de lisato se clasificaron positivas. Los lisatos de los tejidos de ratones que no llevaban tumor produjeron una señal de luminiscencia de 100 unidades de luz, que se consideró la señal de fondo y se restó de los valores positivos. Los resultados se presentan como número de ratones con metástasis a ganglios linfáticos o pulmones por número total de ratones con tumores en

15 cada grupo experimental. El porcentaje de ratones con metástasis se muestra entre paréntesis.

10NS = no significativo. La diferencia entre los grupos experimentales y de referencia no alcanzó significación estadística cuando se analizó por la prueba exacta de Fisher.

Aunque ni Abraxane® (10 mg/kg) ni Avastin® (4 mg/kg) suprimían eficazmente la metástasis en ratones que llevaban tumor 435-Luc+, es notable que la combinación Abraxane®/Avastin® suprimía la metástasis pulmonar

20 significativamente, y reducía el número de ratones con tumores pulmonares en 75% comparado con el testigo al que se inyectó PBS (tabla 9). En cambio, Abraxane® (10 mg/kg) solo, Avastin® (4 mg/kg) solo, y la terapia de combinación Abraxane®/Avastin® suprimían todos la metástasis a los ganglios linfáticos. Estos resultados indican que la terapia de combinación con Abraxane® y Avastin® podría ser particularmente beneficiosa para suprimir la metástasis tanto a los ganglios linfáticos como a los pulmones.

25 Ejemplo 32. La terapia de combinación con Abraxane® (ABI-007) y Avastin® erradicaba la metástasis linfática y pulmonar en ratones con tumores derivados de MDA-MB-231-o MDA-MB-231-Luc+

Se implantaron células MDA-MB-231 o 231-Luc+ en las MFP de ratones nu/nu hembra de 4 a 6 semanas de edad (Harlan Sprague-Delaney, Indianapolis, IN) por métodos convencionales. Brevemente, los ratones se anestesiaron y se inyectaron 100 µl de suspensión celular que contenía 4x106 células y 50% de Matrigel (Sigma, MO) en las MFP.

30 Cada 2-3 días, se midieron los diámetros tumorales perpendiculares mediante calibre digital y se usaron para calcular el volumen tumoral de acuerdo con la fórmula: volumen = Dd2π/6, donde D = diámetro mayor y d = diámetro menor. Los tumores 435-Luc+ tenían una velocidad de proliferación idéntica a sus homólogos no transfectados (ratones que llevan tumores ortotópicos derivados de 435-MBA-MS). El cuidado animal estaba de acuerdo con las directrices institucionales.

35 Los xenoinjertos MDA-MB-231 (231-Luc+) ortotópicos que expresan luciferasa se dejaron crecer hasta tumores bien

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Claims

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