JP2016014073A - 癌に対するベバシツマブと組み合わせたパクリタキセルおよびアルブミンのナノ粒子 - Google Patents

癌に対するベバシツマブと組み合わせたパクリタキセルおよびアルブミンのナノ粒子 Download PDF

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Abstract

【課題】癌に対するベバシツマブと組み合わせたパクリタキセルおよびアルブミンのナノ粒子の提供。
【解決手段】本発明は、増殖性疾患（例えば、癌）を治療する併用療法を提供し、この方法は、ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量を個体に投与する第一の療法と、例えば放射線、外科手術、化学療法薬（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）の投与またはこれらの組み合わせを含み得る第二の療法とを含む。メトロノーム投薬レジメンに基づいてナノ粒子組成物中の薬物タキサンを個体に投与する方法も提供する。
【選択図】図１２

Description

本発明は、増殖性疾患を治療するための方法および組成物に関し、この方法は、タキサンと少なくとも１つの他のおよび他の治療薬との組み合わせ、ならびに増殖性疾患の治療に有用な他の治療様式の施与を含む。詳細には、本発明は、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と癌の使用に用いることができる他の化学療法薬または放射線との併用に関する。
相当な数の腫瘍が薬物および／または放射線療法に反応しないことは、癌治療において深刻な問題である。実際、これは、人間の癌の最も一般的な形態の多くが、化学療法分野の確かな進歩にもかかわらず、有効な化学療法的介入に依然として耐性である主な理由の１つである。
癌は、現在、３つの治療タイプ（外科手術、放射線および化学療法）のうちの１つまたはそれらの組み合わせで主として治療されている。外科手術は、腫瘍のすべてまたは一部分を身体から除去する伝統的なアプローチである。外科手術は、一般に、早期の癌の治療にのみ有効である。外科手術は、一定の部位に、例えば胸部、結腸および皮膚に、位置する癌の除去には時として有効であるが、外科医が近づきがたい他の領域に位置する腫瘍の治療に用いることはできず、白血病などの播種性新生物性状態の治療にも用いることができない。癌個体の５０％より多くが、診断を受けたときには、もはや有効な外科治療の候補者でない。外科手術手順は、外科手術中に血液循環により腫瘍転移を増加させることもある。大部分の癌個体は、診断または外科手術時の癌で死亡するのではなく、むしろ癌の転移および再発によって死亡する。
他の療法も効果的でないことが多い。放射線療法は、癌の早期および中期の臨床的局所性疾患を提示する個体についてのみ有効であり、転移を伴う癌の後期には有効でない。一般に、放射線は、異常組織によって吸収される線量を最大にし、近接する正常組織によって吸収される線量を最小にするために、その異常増殖組織を含む被験者身体の限定された領域に適用される。しかし、選択的に異常組織に治療的照射を施すことは、（不可能でないにせよ）困難である。従って、異常組織に近接する正常組織も、損傷をもたらす可能性のある放射線量に、治療コース全体を通して被曝される。「全身照射法」または「ＴＢＩ」と呼ばれる手順で、被験者の全身の放射線への暴露を必要とする治療も幾つかある。従って、異常増殖細胞を破壊する点での放射線療法技術の有効性は、近接する正常細胞に対する随伴細胞傷害効果によって相殺される。このため、放射線療法技術は、本質的に狭い治療係数を有し、その結果、大部分の腫瘍には不適当な治療となる。最高の放射線技術でさえ、不完全な腫瘍減少、腫瘍再発、腫瘍負荷量増加、および放射線耐性腫瘍の誘導をもたらす結果となることがある。
化学療法は、細胞複製または細胞代謝の破壊を伴う。化学療法は有効であるが、重篤な副作用、例えば、嘔吐、低白血球（ＷＢＣ）、脱毛、体重減少、および他の毒性作用がある。極度に毒性の副作用のため、多くの癌個体は、完全な化学療法レジメンを首尾よく完了させることができない。化学療法によって誘導される副作用は、個体の生活の質に有意な悪影響を及ぼし、また個体の治療へのコンプライアンスに劇的な影響を及ぼすこともある。加えて、化学療法薬に随伴する有害な副作用は、一般に、これらの化合物の投与における主要な投与薬剤量規制毒性（ＤＬＴ）である。例えば、粘膜炎は、代謝拮抗物質細胞傷害剤５−ＦＵ、メトトレキサート、および抗腫瘍抗生物質、例えばドキソルビシンをはじめとする幾つかの抗癌剤についての投与薬剤量規制毒性である。これらの化学療法誘導副作用の多くは、重症の場合、入院を必要とすることがあり、または疼痛治療のために鎮痛薬での治療を必要とすることもある。一部の癌個体は、化学療法に対する耐性不良のためにその化学療法により死亡する。抗癌薬の極度の副作用は、そのような薬物のターゲット特異性不良によって引き起こされる。これらの薬物は、意図されたターゲット腫瘍ばかりでなく個体の大部分の正常な器官を循環する。副作用の原因となるターゲット特異性不良は、化学療法の有効度も低下させる。それらの薬物の何分の一かしか正確にターゲッティングされないからである。化学療法の有効度は、ターゲット腫瘍内での抗癌薬の保持率不良によってさらに減少される。
新生物、腫瘍および癌の重症度および広がりのため、外科手術、化学療法および放射線治療の欠点を克服する、そのような疾患または障害の有効な治療が、非常に必要とされている。
化学療法薬の問題
薬物耐性の問題は、併用化学療法の付加的重要性の理由である。この療法は、耐性細胞の出現を回避しなければならず、その上、既に薬物耐性である既存細胞を死滅させなければならないからである。
薬物耐性は、疾患が治療薬物（単数または複数）に反応しない状況につけられた名前である。薬物耐性は、先天的（これは、その疾患がそのまたはそれらの薬物に反応したことはいまだかつてないことを意味する）である場合もあり、または後天的（これは、その疾患が、以前には反応していた薬物（単数もしくは複数）への反応をやめることを意味する）である場合もある。多剤耐性（ＭＤＲ）は、１つより多くの機能的におよび／または構造的に関連のない薬物への疾患の交差耐性を特徴とする、特殊なタイプの薬物耐性である。癌分野における多剤耐性は、ＫｕｚｕｍｉｃｈおよびＴｅｗにより非特許文献１において；およびＧｅｏｒｇｅｓ，ＳｈａｒｏｍおよびＬｉｎｇにより非特許文献２において、さらに詳細に論じられている。
多剤耐性（ＭＤＲ）の１つの形態は、Ｐ−糖タンパク（Ｐ−ｇｐ）と称する膜結合型１７０〜１８０ｋＤエネルギー依存性排出ポンプによって媒介される。Ｐ−糖タンパクは、疎水性の天然産物の薬物に対する多数のヒト腫瘍の先天的および後天的耐性に重要な役割を果たすことが証明されている。Ｐ−ｇｐの基質として作用し、従って、Ｐ−ｇｐによって解毒される薬物としては、ビンカアルカロイド（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、アントラサイクリン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、およびエピポドフィロトキシン（エトポシド）が挙げられる。Ｐ−ｇｐ関連ＭＤＲは、化学療法薬に対する腫瘍細胞耐性における主要決定因子であるが、ＭＤＲの現象が多因子性であり、多数の異なるメカニズムを伴うことは明らかである。
癌化学療法のおよび抗ウイルス療法の主な合併症は、骨髄細胞への損傷またはそれらの機能の抑制である。具体的には、化学療法は、骨髄および脾臓において主として見出される造血前駆細胞を損傷させまたは破壊して、新たな血球（顆粒球、リンパ球、赤血球、単球、血小板など）の生産を害する。例えば５−フルオロウラシルでの癌個体の治療は、白血球（リンパ球および／または顆粒球）の数を減少させ、その結果、感染への個体の罹病性を高める場合がある。多くの癌個体は、化学療法後の造血不全からの感染または他の帰結によって死亡する。化学療法薬の結果、出血しがちな性質を生じさせる血小板の亜正常形成が生じる場合もある。赤血球生産の阻害は、貧血をもたらす結果となり得る。一部の癌個体については、多くの場合、造血系または他の重要な組織を損傷させるリスクが、良好な抗腫瘍または抗ウイルス効力をもたらすために十分な高さに化学療法薬の用量を漸増させる化学療法の機会を制限する。反復されるまたは高い用量の化学療法サイクルは、重篤な長期造血性続発症および骨髄消耗をもたらす、重度の幹細胞喪失の原因となり得る。
化学療法の副作用の予防または該副作用からの保護は、癌個体にとって大きな利益となろう。生命を危うくする副作用のための努力は、それらの副作用を減少させるように化学療法薬の用量およびスケジュールを変えることに集中していた。化学療法開始前に様々な組織において正常細胞数を増加させるために、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インターロイキン１１、エリスロポイエチン、トロンボポイエチン、巨核球発生および成長因子、ピクシカイン（ｐｉｘｙｋｉｎｅｓ）、幹細胞因子、ＦＬＴ−リガンド、ならびにインターロイキン１、３、６および７の使用など、他の選択肢を利用できるようになってきている（非特許文献３参照）。これらの因子による保護のメカニズムは、完全には理解されていないが、細胞傷害剤での治療前の正常な重要ターゲット細胞の数の増加に関係し、化学療法後の細胞の生存増加には関係しない可能性が最も高い。
腫瘍治療をターゲットにする化学療法
充実性腫瘍の成長と転移の両方が、血管新生依存性である（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。例えば、直径が２ｍｍより大きく拡大する腫瘍が、それら自体で血液供給量を得なければならないこと、および新たな毛細血管の成長を誘導することによってそうすることは証明されている。これらの新たな血管が腫瘍に包埋されると、それらは、腫瘍成長に必須な栄養および成長因子、ならびに腫瘍細胞が循環に入り、遠隔部位、例えば肝臓、肺または骨に転移するための手段を提供する（非特許文献７）。血管新生の天然阻害剤は、担癌動物において薬物として使用すると、小さな腫瘍の成長を予防することができる（非特許文献８）。実際、幾つかのプロトコルにおいて、そのような阻害剤の適用は、治療停止後でさえ腫瘍の退縮および活動停止をもたらす（非特許文献９）。さらに、一定の腫瘍への血管新生阻害剤の供給は、他の治療レジメン（例えば、化学療法）に対するそれらの反応を強化する場合がある（例えば、非特許文献１０参照）。
タンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長および分化の調節に関与する様々なタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する（非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）。タンパク質チロシンキナーゼは、大まかには、受容体キナーゼ（例えば、ＥＧＦｒ、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ）または非受容体キナーゼ（例えば、ｃ−ｓｒｃ、Ｉｃｋ、Ｚａｐ７０）として分類することができる。例えば過発現または突然変異による、これらのキナーゼの多くについての不適切なまたは無制御の活性化、すなわち異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性、が、無制御細胞成長を生じさせる結果となることは証明されている。例えば、高い上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）活性は、非小細胞肺癌、膀胱および頭頚部癌に、ならびに乳癌、卵巣癌、胃癌および膵臓癌におけるｃ−ｅｒｂＢ−２活性増加に関係づけられている。従って、タンパク質チロシンキナーゼの阻害は、上で略述したものなどの腫瘍の治療として有用であろう。
成長因子は、一般的には細胞表面の特定の受容体に結合することにより、細胞増殖を誘導する物質である。上皮成長因子（ＥＧＦ）は、インビボで様々な細胞の増殖を誘導し、ならびに大部分の培養細胞の増殖に必要とされる。ＥＧＦ受容体は、多種多様な細胞タイプで検出することができる、１７０〜１８０ｋＤ膜貫通型糖タンパクである。この受容体の細胞外Ｎ末端ドメインは、高度にグリコシル化されており、該ドメインは、ＥＧＦＲに選択的に結合するＥＧＦ抗体に結合する。中胚葉および外胚葉起源の多くの腫瘍がＥＧＦ受容体を過発現するので、ＥＧＦＲに競合的に結合する薬剤が、一定のタイプの癌を治療するために使用されている。例えば、ＥＧＦ受容体は、多くの神経膠腫、扁平上皮癌、乳癌、黒色腫、浸潤性膀胱癌および食道癌において過発現されることが証明されている。抗腫瘍療法にＥＧＦＲ系を活用する試みは、一般に、ＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体の使用を伴う。加えて、原発性ヒト乳腺腫瘍での研究は、高いＥＧＦＲ発現と、転移の存在、より高い増殖速度およびより短い個体生存との相関関係を示した。
Ｈｅｒｌｙｎらは、特許文献１において、ＥＧＦＲを発現する神経膠腫を治療するための放射性標識Ｍａｂ ４２５の使用を開示している。Ｈｅｒｌｙｎらは、抗ＥＧＦＲ抗体が、癌細胞成長および増殖を刺激することもあり、または阻害することもあると報告している。単独でのまたは細胞傷害性化合物とコンジュゲートしている、ＥＧＦＲに対して特異性を有する他のモノクローナル抗体は、一定のタイプの癌の治療に有効であると報告されている。Ｂｅｎｄｉｇらは、特許文献２において、ＥＧＦＲへの競合的結合のための治療用抗ＥＧＦＲ Ｍａｂを開示している。Ｈｅｉｍｂｒｏｏｋらは、特許文献３において、膀胱癌の治療のためのシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種由来エンドトキシンに融合したＥＧＦの使用を開示している。Ｂｒｏｗｎらは、特許文献４において、とりわけＥＧＦによって媒介される細胞過剰増殖を特徴とする疾患の治療方法を開示している。
化学療法の施与方式
癌を有すると診断された人は、原発腫瘍部位または癌が転移した遠隔部位における癌細胞を死滅させるために、単一または多数の化学療法薬で治療されることが多い。化学療法治療は、一般に、単回または数回分の大きな用量で、または数週から数ヶ月の様々な期間にわたって施される。しかし、反復されるまたは高い用量の化学療法サイクルは、毒性増加および重篤な副作用の原因となり得る。
新たな研究は、メトロノーム化学療法（長期休薬期間のない細胞傷害剤の低用量で頻繁な投与）が、腫瘍脈管構造における活性化内皮細胞をターゲットにすると提案している。多数の前臨床試験により、最大耐用量（ＭＴＤ）対照レジメンと比較してメトロノームレジメンの優れた抗腫瘍有効性、強力な抗血管新生効果、および低減された毒性および副作用（例えば、骨髄抑制）が立証された（非特許文献１６；非特許文献１７；および非特許文献１８）。すべての化学療法薬が同様の効果を発揮するかどうか、またはあるものが他のものよりそうしたレジメンに好適であるのかどうかは、未だ不明である。それにもかかわらず、メトロノーム化学療法は、化学療法に随伴する主な欠点の幾つかを克服するのに有用であるように見える。
化学療法薬
パクリタキセルは、薬物治療不応性卵巣癌において有意な抗新生物および抗癌効果を有することが証明されており、ならびに多種多様な腫瘍モデルにおいて卓越した抗腫瘍活性を示しており、ならびにまた、非常に低い用量で使用しても血管新生を阻害する（Ｇｒａｎｔら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３）。しかし、パクリタキセルの不良な水溶性は、人間への投与には問題を呈する。実際、水性媒質に本質的に不溶性であるまたはあまり可溶性でない薬物の送達は、経口送達が有効でない場合、極めて欠陥的であり得る。従って、現在用いられているパクリタキセル製剤（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、薬物を可溶化するためにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）を必要とする。この製剤中のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）の存在は、動物（非特許文献１９）およびヒト（非特許文献２０）における重症超過敏反応に関連づけられており、その結果、個体へのコルチコステロイド（デキサメタゾン）および抗ヒスタミン剤の前投薬を必要とする。Ｔａｘｏｌ（登録商標）中の製剤ビヒクルＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの臨床的に適切な濃度が、パクリタキセルの抗血管新生活性を無効にすることも報告されており、これは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬに調合されるこの薬剤または他の抗癌薬を、有効なメトロノーム化学療法を達成するために予想される用量よりはるかに高い用量で使用しなければならないことを示唆している（非特許文献２１）。従って、従来のＭＴＤ化学療法に対して低用量パクリタキセルレジメンには随伴する望ましくない副作用がないという利点は、損なわれる。特許文献５；特許文献６も参照のこと。
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ負含ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルである
前臨床モデルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比較してＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の安全性および有効性の有意な改善（非特許文献２２）ならびに転移性乳癌を有する個体において有意な改善（非特許文献２３）を示した。これは、ことによると、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）中に界面活性剤（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）においてそれぞれ使用される、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）またはＴｗｅｅｎ（登録商標）８０）がないこと、および／または微小血管内皮細胞上のｇｐ６０／小胞を利用するアルブミンベースの輸送メカニズムの優先的利用に起因する（非特許文献２２）。加えて、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）とＴｗｅｅｎ（登録商標）８０の両方が、アルブミンへのパクリタキセルの結合を強く阻害すること（これは、ことによると、アルブミンベースの輸送に影響を及ぼす）が証明された（非特許文献２２）。
ＩＤＮ５１０９（Ｏｒｔａｔａｘｅｌ）は、多剤耐性フェノタイプ（ＭＤＲ／Ｐｇｐ）を発現する腫瘍細胞系統においてそれに交差耐性がないために、およびＰ−糖タンパク（Ｐｇｐ）の阻害のために選択される、現在第ＩＩ相にある、新規タキサンである（非特許文献２４）。その疎水性のため、ＩＤＮ５１０９は、現在、界面活性剤Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）と同じビヒクル）に配合されている。タキサン製剤からの界面活性剤の除去、例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の場合、は、それらの界面活性剤含有対照物より安全性および有効度の改善を示した（非特許文献２３）。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０は、アルブミンへのタキサン、パクリタキセル、の結合も強く阻害した（これは、ことによると、微小血管内皮細胞上のｐｇ６０受容体によるアルブミンベースの薬物輸送を損なわせる）（Ｄｅｓａｉら、ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ，２００４）。
イヌサフラン（イヌサフラン（Ｃｏｌｃｈｉｃｕｍ ａｕｔｕｍｎａｌｅ））およびアフリカキツネユリ（ユリグルマ（Ｇｌｏｒｉｏｓａ Ｓｕｐｅｒｂａ））の主アルカロイドであるコルヒチンの抗腫瘍活性は、２０世紀の初頭に初めて報告された。その構造の解明は、最終的に、Ｘ線研究および多数の全合成によって完了した（非特許文献２５参照）。コルヒチンは、特に胸腺細胞、腸細胞および造血細胞において、紡錘体阻害剤として作用し、その動性を阻害する、有糸分裂阻害剤であると考えられる。有糸分裂紡錘体に対するその効果は、構造および運動に関係する様々な器質化不安定性小繊維系に対するその効果の特殊なケースの代表であると考えられる。
チオコルヒチン二量体ＩＤＮ５４０４は、シスプラチンおよびトポテカン Ａ２７８０−ＣＩＳおよびＡ２７８０−ＴＯＰに対して耐性のヒト卵巣亜系統におけるその活性のために選択された。この効果は、二重作用メカニズム、すなわち、ビンカアルカロイドとしての微小管活性と、カンプトテシンとは異なるトポイソメラーゼＩ阻害効果、に関係している。（非特許文献２６）。
タキサンのナノ粒子組成物（例えば、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））は、安全性と有効性の両方に関する有意に改善された結果とともに、Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）のような他のタキサンより有意に低い毒性を有することが判明した。
併用化学療法、例えば、１つまたはそれ以上の化学療法薬または他の治療方式の併用、例えば、化学療法と放射線または外科手術と化学療法の併用は、単一薬剤の化学療法または個々の治療方式それぞれより好結果であることが判明した。
他の参考文献としては、特許文献７：特許文献８；特許文献９；特許文献１０；および特許文献１１が挙げられる。
増殖性疾患、特に癌のためのより有効な治療が必要とされている。
本明細書に引用するすべての出版物、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、それら全体が本明細書に参照により取り入れられている。これが適当である国々において、本出願は、本出願が優先権の恩恵を請求する一切の出願を参照により取り入れている。
米国特許第５，４７０，５７１号明細書 米国特許第５，５５８，８６４号明細書 米国特許第５，６９０，９２８号明細書 米国特許第５，８５９，０１８号明細書 米国特許公開第２００４／０１４３００４号明細書 国際公開第００／６４４３７号パンフレット 米国特許公開第２００６／００１３８１９号明細書 米国特許公開第２００６／０００３９３１号明細書 国際公開第０５／１１７９８６号パンフレット 国際公開第０５／１１７９７８号パンフレット 国際公開第０５／０００９００号パンフレット
「Ｄｅｔｏｘｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ」、特にセクションＶＩＩ「Ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ（ＭＤＲ）」，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．２，１８５−２１７（このセクションＶＩＩは、２０８−２１３頁にある）（１９９１） 「Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２１，１８５−２２０（１９９０） ＪｉｍｅｎｅｚおよびＹｕｎｉｓ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：４１３−４１５；１９９２ Ｆｏｌｋｍａｎ、Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４６，４６７−７３（１９８６） Ｆｏｌｋｍａｎ、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８２，４−６（１９８９） Ｆｏｌｋｍａｎら、「Ｔｕｍｏｒ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ」、Ｃｈａｐｔｅｒ １０，ｐｐ．２０６−３２ ｉｎ Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら，ｅｄｓ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，１９９５） Ｗｅｉｄｎｅｒ，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４（１），１−８（１９９１） Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ，７９，３１５−２８（１９９４） Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ，８８，２７７−８５（１９９７） Ｔｅｉｓｃｈｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５７，９２０−２５（１９９４） Ａ．Ｆ．Ｗｉｌｋｓ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９０，２，９７−１１１ Ｓ．Ａ．Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ、Ｄｅｖ．Ｓｕｐｐ．ｌ，１９９３，５７−６４ Ｊ．Ａ．Ｃｏｏｐｅｒ、Ｓｅｍｉｎ，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１９９４，５（６），３７７−３８７ Ｒ．Ｆ．Ｐａｕｌｓｏｎ、Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９５，７（４），２６７−２７７ Ａ．Ｃ．Ｃｈａｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９６，８（３）、３８４−４０１ Ｂｏｃｃｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，６２：６９３８−６９４３，（２００２） Ｂｏｃｃｉら、ＰＮＡＳ，ｖｏｌ，１００（２２）：１２９１７−１２９２２，（２００３） Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，６３（１５）：４３４２−４３４６，（２００３） Ｌｏｒｅｎｚら、Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ ７：６３−６７（１９８７） Ｗｅｉｓｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：１２６３−６８（１９９０） Ｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６４：８２１−８２４（２００４） Ｄｅｓａｉら、ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ、２００４ Ｏ’Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙら、Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃１１２２，Ｄｅｃ．２００３ Ｍｉｎｄｅｒｍａｎ；Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；５３：３６３−９ Ｓｈｉａｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．１９７８，６７（３）３９４−３９７ Ｒａｓｐａｇｌｉｏ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６９：１１３−１２１（２００５）
本発明は、癌などの増殖性疾患を治療するための方法を提供する。本発明は、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む第一の療法、およびｂ）第二の療法、例えば、化学療法、放射線療法、外科手術またはこれらの組み合わせを含む、増殖性疾患（例えば、癌）を治療する併用療法の方法を提供する。もう１つの態様において、メトロノーム投薬レジメンに基づいて、タキサン（例えば、パクリタキセル）と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与する方法を手供する。
一部の変形形態において、本発明は、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、本発明は、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅｒ（登録商標））の有効量、およびｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記化学療法薬は、代謝拮抗物質（ヌクレオシド類似体を含む）、白金系薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン抗生物質、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、マクロライド、およびトポイソメラーゼ阻害剤、のうちのいずれかである（および一部の変形形態では、それらから選択される）。一部の変形形態において、前記化学療法薬は、白金系薬剤、例えばカルボプラチンである。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）と担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシツマブ、例えばＡｖａｓｔｉｎ（登録商標））の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌、例えば乳癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）と担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシツマブ、例えばＡｖａｓｔｉｎ（登録商標））の有効量を個体に投与することを含む、個体における腫瘍転移（例えば、乳癌転移）を阻害する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、細胞増殖または転移を相乗的に阻害する。
一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約４５ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンは、週１回、投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約１７０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンは、２週間に１回、投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量は、約２６０ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンは、３週間に１回、投与される。上の方法のうちのいずれかについての一部の変形形態において、抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、または約８ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間に１回、または３週間に１回、投与される。上の用量および／または投与についての一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。上の用量および／または投与についての一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。上の用量および／または投与についての一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルであり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。
一部の変形形態において、ａ）タキサンを含む組成物の有効量、およびｂ）抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシツマブ、例えばＡｖａｓｔｉｎ（登録商標））の有効量を個体に投与することを含み、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導を抑制するために有効な量である、個体における増殖性疾患（例えば、癌、例えば乳癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、ａ）タキサンを含む組成物の有効量、およびｂ）抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシツマブ、例えばＡｖａｓｔｉｎ（登録商標））の有効量を個体に投与することを含み、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導を抑制するために有効な量である、個体における腫瘍転移（例えば、乳癌転移）を阻害する方法を提供する。一部の変形形態において、前記インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導は、ＶＥＧＦ−Ａのタキサン媒介誘導である。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記タキサンは、ドセタキセルである。一部の変形形態において、タキサンを含む組成物は、タキサンと担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物である。一部の変形形態において、タキサンを含むナノ粒子は、パクリタキセルを含むナノ粒子である。一部の変形形態において、タキサンを含むナノ粒子は、ドセタキセルを含むナノ粒子である。
一部の変形形態において、前記組成物中のタキサンの有効量は、約４５ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記組成物中のタキサンの有効量は、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記タキサンは、週１回、投与される。一部の変形形態において、前記組成物中のタキサンの有効量は、約１７０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記組成物中のタキサンの有効量は、約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記タキサンは、２週間に１回、投与される。一部の変形形態において、前記組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量は、約２６０ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記タキサンは、３週間に１回、投与される。上の方法のうちのいずれかについての一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約５から約１０ｍｇ／ｋｇの間である。上の方法のいずれかについての一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間に１回、または３週間に１回、投与される。上の用量および／または投与についての一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。上の用量および／または投与についての一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。上の用量および／または投与についての一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルであり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。
一部の変形形態において、ナノ粒子を含む組成物（「ナノ粒子組成物」とも呼ばれる）および化学療法薬は、同じ組成物でまたは別々の組成物で、同時に投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬は、逐次的に投与される。すなわち、前記ナノ粒子組成物は、化学療法薬の投与前または後に投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、並行している。すなわち、ナノ粒子組成物の投与期間と化学療法薬の投与期間は、互いに重なる。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、並行していない。例えば、一部の変形形態では、前記化学療法薬を投与する前に、前記ナノ粒子組成物の投与を終わらせる。一部の変形形態では、前記ナノ粒子組成物を投与する前に、前記化学療法薬の投与を終わらせる。
一部の変形形態において、前記第一療法タキサンは、例えば、米国特許第６，５６６，４０５号に記載されており、商品名Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で市販されている、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルである。加えて、前記第一療法タキサンは、例えば米国特許出願公開第２００５／０００４００２号Ａ１に記載されているナノ粒子アルブミン結合ドセタキセルであることも考えられる。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（すなわち、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。
もう１つの態様において、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与することを含む第一の療法、およびｂ）放射線療法、外科手術またはこれらの組み合わせを含む第二の療法を含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を個体に投与することを含む第一の療法、およびｂ）放射線療法、外科手術またはこれらの組み合わせを含む第二の療法を含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記第二療法は、放射線療法である。一部の変形形態において、前記第二療法は、外科手術である。一部の変形形態において、前記第一療法は、前記第二療法の前に行われる。一部の変形形態において、前記第一療法は、前記第二療法の後に行われる。
もう１つの態様において、前記方法は、タキサンを含む第一療法と化学療法薬および放射線またはこれらの組み合わせから成る群より選択される第二療法とを含む併用療法を、増殖性疾患（例えば、癌）を有する哺乳動物に施与することを含む。前記併用療法は、様々な方法のうちのいずれかで、例えば逐次的にまたは同時に、施与することができ、逐次的な場合、タキサンは、第二療法の前に投与してもよいし、後に投与してもよいが、タキサンを含む第一療法を最初に施与するほうが好ましい。前記第二療法が１つより多くの化学療法薬を含む場合があることも理解されるであろう。
本発明は、メトロノーム療法レジメンも提供する。一部の変形形態において、タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法を提供し、この場合、ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間にわたって投与され、およびそれぞれの投与間の間隔は、約１週間以下であり、それぞれの投与時のタキサンの用量は、従来の投薬レジメンによるその最大耐用量の約０．２５％から約２５％である。一部の変形形態において、パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を投与する方法を提供し、この場合、ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間にわたって投与され、それぞれの投与間の間隔は、約１週間以下であり、ならびにそれぞれの投与時のパクリタキセルの用量は、従来の投薬レジメンによるその最大耐用量の約０．２５％から約２５％である。一部の変形形態において、投与あたりのタキサン（例えば、パクリタキセル、例えばＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量は、その最大耐用量の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１８％未満、約２０％未満、約２２％未満、約２４％未満、または約２５％未満のうちのいずれかである。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、１週間に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回（すなわち毎日）のうちのいずれかで投与される。一部の変形形態において、それぞれの投与間の間隔は、約７日未満、約６日未満、約５日未満、約４日未満、約３日未満、約２日未満、および約１日未満のうちのいずれかである。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、および少なくとも約３６ヶ月のうちのいずれかの期間にわたって投与される。
一部の変形形態において、タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の投与方法を提供し、この場合、タキサンは、少なくとも１ヶ月の期間にわたって投与され、それぞれの投与間の間隔は、約１週間以下であり、およびそれぞれの投与時のタキサンの用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、パクリタキセルとアルブミン（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法を提供し、この場合、パクリタキセルは、少なくとも１ヶ月の期間にわたって投与され、それぞれの投与間の間隔は、約１週間以下であり、およびそれぞれの投与時のタキサンの用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、投与あたりのタキサン（例えば、パクリタキセル、例えばＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量は、約２ｍｇ／ｍ２未満、約３ｍｇ／ｍ２未満、約４ｍｇ／ｍ２未満、約５ｍｇ／ｍ２未満、約６ｍｇ／ｍ２未満、約７ｍｇ／ｍ２未満、約８ｍｇ／ｍ２未満、約９ｍｇ／ｍ２未満、約１０ｍｇ／ｍ２未満、約１１ｍｇ／ｍ２未満、約１２ｍｇ／ｍ２未満、約１３ｍｇ／ｍ２未満、約１４ｍｇ／ｍ２未満、約１５ｍｇ／ｍ２未満、約１８ｍｇ／ｍ２未満、約２０ｍｇ／ｍ２未満、約２２ｍｇ／ｍ２未満、および約２５ｍｇ／ｍ２未満のうちのいずれかである。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、１週間に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回（すなわち毎日）のうちのいずれかで投与される。一部の変形形態において、それぞれの投与間の間隔は、約７日未満、約６日未満、約５日未満、約４日未満、約３日未満、約２日未満、および約１日未満のうちのいずれかである。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、および少なくとも約３６ヶ月のうちのいずれかの期間にわたって投与される。
本発明の方法は、一般に、タキサンと担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物の投与を含む。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物には、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）が実質的にない（例えば、ない）。一部の変形形態において、前記組成物中のアルブミンのパクリタキセルに対する重量比は、約１８：１以下、例えば、約９：１以下である。一部の変形形態において、前記パクリタキセルは、アルブミンで被覆されている。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、およびパクリタキセル／アルブミン組成物には、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）が実質的にない（例えば、ない）。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、パクリタキセルは、アルブミンで被覆されている。上の特徴の他の組み合わせも考えられる。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である。他のタキサン（例えば、ドセタキセルおよびオルタタキセル）を含むナノ粒子組成物も、上の特徴の１つ以上を含むことがある。
一部の変形形態において、ａ）タキサンと担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与することを含み、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量が、約４５ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である、個体における増殖性疾患を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、（１）タキサンを含む組成物の有効量、および（２）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与することを含み、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導を抑制するために有効な量である、個体における増殖性疾患を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記タキサンを含む組成物は、タキサンと担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物である。
一部の変形形態において、前記増殖性疾患は、癌である。一部の変形形態において、前記癌は、乳癌である。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約６ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約８ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、そのナノ粒子組成物中のタキサン約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、その組成物中のタキサン２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および抗ＶＥＧＦ抗体は、個体に逐次的に投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、前記抗ＶＥＧＦ抗体の投与前に少なくとも１サイクル、投与される。一部の変形形態では、前記ナノ粒子組成物の投与後に、少なくとも約３週間、抗ＶＥＧＦ抗体が投与される。一部の変形形態において、前記方法は、抗ＶＥＧＦ抗体の投与と並行してナノ粒子組成物中のタキサンを投与することを含む。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の変形形態において、前記担体タンパク質は、アルブミンである。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のアルブミンとタキサンの重量比は、約９：１未満である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物にはＣｒｅｍｏｐｈｏｒがない。一部の変形形態において、前記個体は、ヒトである。
一部の変形形態において、ａ）タキサンと担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与することを含み、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量が、約４５ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である、個体における腫瘍転移を阻害する方法を提供する。一部の変形形態において、（１）タキサンを含む組成物の有効量、およびｂ）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与することを含み、抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導を抑制するために有効な量である、個体における腫瘍転移を阻害する方法を提供する。一部の変形形態において、前記タキサンを含む組成物は、タキサンと担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物である。
一部の変形形態において、前記腫瘍転移は、リンパ節への転移である。一部の変形形態において、前記腫瘍転移は、肺への転移である。一部の変形形態において、前記腫瘍転移は、乳癌の転移である。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約６ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約８ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、そのナノ粒子組成物中のタキサン約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、そのナノ粒子組成物中のタキサン約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および抗ＶＥＧＦ抗体は、個体に逐次的に投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、前記抗ＶＥＧＦ抗体の投与前に少なくとも１サイクル、投与される。一部の変形形態では、前記ナノ粒子組成物の投与後に前記抗ＶＥＧＦ抗体が少なくとも約３週間、投与される。一部の変形形態において、前記方法は、抗ＶＥＧＦ抗体の投与と並行してナノ粒子組成物中のタキサンを投与することを含む。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の変形形態において、前記担体タンパク質は、アルブミンである。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のアルブミンとタキサンの重量比は、約９：１未満である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物にはＣｒｅｍｏｐｈｏｒがない。一部の変形形態において、前記個体は、ヒトである。一部の変形形態において、転移の少なくとも約４０％が阻害される。一部の変形形態において、転移の少なくとも約８０％が阻害される。
本発明のこれらおよび他の態様および利点は、後続の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書に記載する様々な変形形態の特徴の１つ、一部またはすべてを組み合わせて、本発明の他の変形形態を構成することができることは、理解されるであろう。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ａ）タキサンおよび担体タンパク質を含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与することを含み、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量が、約４５ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、そして前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である、個体における増殖性疾患を治療する方法。
（項目２）
前記増殖性疾患が、癌である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記癌が、乳癌である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシツマブである、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、約６ｍｇ／ｋｇである、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、約８ｍｇ／ｋｇである、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量が、該ナノ粒子組成物中のタキサン約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間である、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量が、該ナノ粒子組成物中のタキサン約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間である、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ナノ粒子組成物および抗ＶＥＧＦ抗体が、逐次的に個体に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記ナノ粒子組成物が、抗ＶＥＧＦ抗体の投与の前に少なくとも１サイクル、投与される、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記ナノ粒子組成物の投与後に、抗ＶＥＧＦ抗体が少なくとも約３週間、投与される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
抗ＶＥＧＦ抗体の投与と同時にナノ粒子組成物中のタキサンを投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記タキサンが、パクリタキセルである、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記組成物中のナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記担体タンパク質が、アルブミンである、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記ナノ粒子組成物中のアルブミンとタキサンの重量比が、約９：１未満である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ナノ粒子組成物にはＣｒｅｍｏｐｈｏｒがない、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記個体が、ヒトである、項目１に記載の方法。
（項目１９）
ａ）タキサンおよび担体タンパク質を含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与することを含み、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量が、約４５ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、そして前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である、個体における腫瘍転移を阻害する方法。
（項目２０）
前記腫瘍転移が、リンパ節への転移である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記腫瘍転移が、肺への転移である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記腫瘍転移が、乳癌の転移である、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシツマブである、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、約６ｍｇ／ｋｇである、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、約８ｍｇ／ｋｇである、項目１９に記載の方法。
（項目２６）
前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量が、該ナノ粒子組成物中のタキサン約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間である、項目１９に記載の方法。
（項目２７）
前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量が、該ナノ粒子組成物中のタキサン約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間である、項目１９に記載の方法。
（項目２８）
前記ナノ粒子組成物および抗ＶＥＧＦ抗体が、個体に逐次的に投与される、項目１９に記載の方法。
（項目２９）
前記ナノ粒子組成物が、抗ＶＥＧＦ抗体の投与の前に少なくとも１サイクル、投与される、項目１９に記載の方法。
（項目３０）
前記ナノ粒子組成物の投与後に、抗ＶＥＧＦ抗体が少なくとも約３週間、投与される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
抗ＶＥＧＦ抗体の投与と同時にナノ粒子組成物中のタキサンを投与することを含む、項目１９に記載の方法。
（項目３２）
前記タキサンが、パクリタキセルである、項目１９に記載の方法。
（項目３３）
前記組成物中のナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である、項目１９に記載の方法。
（項目３４）
前記担体タンパク質が、アルブミンである、項目１９に記載の方法。
（項目３５）
前記ナノ粒子組成物中のアルブミンとタキサンの重量比が、約９：１未満である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記ナノ粒子組成物にはＣｒｅｍｏｐｈｏｒがない、項目１９に記載の方法。
（項目３７）
前記個体が、ヒトである、項目１９に記載の方法。
（項目３８）
転移の少なくとも約４０％が阻害される、項目１９に記載の方法。
（項目３９）
転移の少なくとも約８０％が阻害される、項目１９に記載の方法。
（項目４０）
（１）タキサンを含む組成物の有効量、および（２）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与することを含み、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導を抑制するために有効な量である、個体における増殖性疾患を治療する方法。
（項目４１）
前記タキサンを含む組成物が、タキサンおよび担体タンパク質を含むナノ粒子を含む組成物である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
（１）タキサンを含む組成物の有効量、および（２）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与することを含み、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導を抑制するために有効な量である、個体における腫瘍転移を阻害する方法。
（項目４３）
前記タキサンを含む組成物が、タキサンおよび担体タンパク質を含むナノ粒子を含む組成物である、項目４２に記載の方法。
図１Ａは、ラット大動脈輪血管新生に対するＡＢＩ−００７の効果を示す。図１Ｂは、ヒト内皮細胞増殖に対するＡＢＩ−００７の効果を示す。図１Ｃは、内皮細胞の管腔形成に対するＡＢＩ−００７の効果を示す。 メトロノーム投薬のためのＡＢＩ−００７の生物学的至適用量の決定を示す。漸増用量のＡＢＩ−００７に応じて、Ｂａｌｂ／ｃＪマウスの末梢血中の生存可能循環内皮前駆体（ＣＥＰ）のレベルを示す。Ｕｎｔｒ’ｄ、未治療対照；Ｓ／Ａ、食塩水／アルブミンビヒクル対照。棒、平均±ＳＥ。＊未治療対照とは有意に（ｐ＜０．０５）異なる。 図３Ａおよび３Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（Ａ）およびＰＣ３（Ｂ）腫瘍成長担癌ＳＣＩＤマウスに対する、メトロノームレジメンまたはＭＴＤレジメンにおいて使用したＡＢＩ−００７およびＴａｘｏｌ（登録商標）の効果を示す。図３Ｃおよび３Ｄは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（Ｃ）およびＰＣ３（Ｄ）担癌ＳＣＩＤマウスの体重に対する、メトロノームレジメンまたはＭＴＤレジメンにおいて使用したＡＢＩ−００７およびＴａｘｏｌ（登録商標）の効果を示す。 図４Ａおよび図４Ｂは、Ａ、塩水／アルブミン；Ｂ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ対照；Ｃ、メトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）１．３ｍｇ／ｋｇ；Ｄ、ＥおよびＦ、メトロノームＡＢＩ−００７ それぞれ３、６および１０ｍｇ／ｋｇ；Ｇ、ＭＴＤ Ｔａｘｏｌ（登録商標）；Ｈ、ＭＴＤ ＡＢＩ−００７で治療後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１（図４Ａ）およびＰＣ３（図４Ｂ）担癌ＳＣＩＤマウスの末梢血中の生存可能循環内皮前駆体（ＣＥＰ）のレベルの変化を示す。棒、平均±ＳＥ。ａ食塩水／アルブミンビヒクル対照とは有意に（ｐ＜０．０５）異なる。ｂＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬビヒクル対照と有意に（ｐ＜０．０５）異なる。 図５Ａは、Ａ、塩水／アルブミン；Ｂ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ対照；Ｃ、メトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）１．３ｍｇ／ｋｇ；Ｄ、ＥおよびＦ、メトロノームＡＢＩ−００７ それぞれ３、６および１０ｍｇ／ｋｇ；Ｇ、ＭＴＤ Ｔａｘｏｌ；Ｈ、ＭＴＤ ＡＢＩ−００７で治療したＭＤＡ−ＭＢ−２３１（■）およびＰＣ３（□）異種移植片の腫瘍内微小血管密度を示す。棒、平均±ＳＥ。図５Ｂおよび５Ｃは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（図５Ｂ）およびＰＣ３（図５Ｃ）担癌ＳＣＩＤマウスにおける末梢血中の腫瘍内微小血管密度と生存可能ＣＥＰの数との相関関係を示す。 Ｂａｌｂ／ｃＪマウスの側腹部に皮下注射したマトリゲルプラグにおける塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）誘導血管新生に対する、メトロノームレジメンまたはＭＴＤレジメンにおいて使用したＡＢＩ−００７またはＴａｘｏｌの効果を示す。治療−Ａ、食塩水／アルブミン；Ｂ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ対照；Ｃ、メトロノームＴａｘｏｌ １．３ｍｇ／ｋｇ；Ｄ、ＥおよびＦ、メトロノームＡＢＩ−００７ それぞれ３、６および１０ｍｇ／ｋｇ；Ｇ、ＭＴＤ Ｔａｘｏｌ；Ｈ、ＭＴＤ ＡＢＩ−００７。ｂＦＧＦを用いずに（−ｂＦＧＦ）移植したマトリゲルは、陰性対照としての役割を果たした。棒、平均±ＳＥ。 図７Ａおよび７Ｂは、血管平滑筋細胞に対する、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と併用でのｎａｂ−ラパマイシンの細胞傷害活性を示す。エチジウムホモダイマー−１での染色（図７Ａ）またはカルセインでの染色（図７Ｂ）によって細胞傷害性を評価した。 ＨＴ２９ヒト結腸癌異種移植モデルにおける、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と併用でのｎａｂ−ラパマイシンの細胞傷害活性を示す。 Ｈ３５８ヒト肺癌異種移植モデルにおける、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と併用でのｎａｂ−１７−ＡＡＧの細胞傷害活性を示す。 図１０Ａおよび１０Ｂは、食塩水対照またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）での処理後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞における壊死を示す。図１０Ｃおよび１０Ｄは、食塩水対照またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）での処理後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における低酸素状態を示す。矢印は、壊死の部位（１０Ａおよび１０Ｂ）または低酸素状態の部位（１０Ｃおよび１０Ｄ）を示す。 図１１Ａおよび１１Ｂは、細胞傷害性およびクローン形成能アッセイにおけるＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処理細胞に対するＶＥＧＦ−ＡおよびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の効果を示す。図１１Ａには、未処理細胞に対するパーセンテージとしての生細胞として結果を示す。黒丸は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のみで処理した細胞を示し；白丸は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＶＥＧＦ−Ａで処理した細胞を示し；黒三角は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）で処理した細胞を示す。図１１Ｂには、プレートあたりの細胞コロニーの平均数として結果を示す。 ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳房腫瘍異種移植片の成長に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）治療の効果を示す。黒四角は、食塩水治療マウスにおける平均腫瘍容積を示し；黒丸は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）治療マウスにおける平均腫瘍容積を示し；黒いひし形は、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）治療マウスにおける平均腫瘍容積を示し；白いひし形は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋Ａｖａｓｉｎ（登録商標）（２ｍｇ／ｋｇ）治療マウスにおける平均腫瘍容積を示し；白丸は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋Ａｖａｓｉｎ（登録商標）（４ｍｇ／ｋｇ）治療マウスにおける平均腫瘍容積を示し；三角は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋Ａｖａｓｉｎ（登録商標）（８ｍｇ／ｋｇ）治療マウスにおける平均腫瘍容積を示す。ＡＢＸと標識されている２本の棒は、２つのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）治療サイクルを示す。 図１３Ａおよび１３Ｂは、担癌マウスにおけるリンパ節および肺へのルシフェラーゼ発現性ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞の転移に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）治療の効果を示す。リンパ節または肺細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性レベルとして結果を示す。 パクリタキセル感受性異種移植片（ＭＸ−１およびＭＥＳ−ＳＡ）およびパクリタキセル耐性異種移植片（ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５）における腫瘍容積（図１４Ａ）および反動的血管新生（図１４Ｂ）に対するパクリタキセルの溶媒系製剤（すなわちＴａｘｏｌ（登録商標））および無溶媒製剤（すなわち、ｎａｂ−パクリタキセル、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の効果を示す。 パクリタキセル感受性異種移植片（ＭＸ−１およびＭＥＳ−ＳＡ）およびパクリタキセル耐性異種移植片（ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５）における腫瘍容積（図１４Ａ）および反動的血管新生（図１４Ｂ）に対するパクリタキセルの溶媒系製剤（すなわちＴａｘｏｌ（登録商標））および無溶媒製剤（すなわち、ｎａｂ−パクリタキセル、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の効果を示す。 ＭＤＡ−ＭＳ−２３１ヒト乳癌異種移植片を有するマウスへのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と併用でのＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の投与が、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のみによって誘導される腫瘍抑制を有意に改善することを示す。 Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のみまたはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみでではなくＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）での併用療法が、腫瘍移植後、すべての治療マウスにおいて少なくとも９５日間の持続可能な腫瘍退縮をもたらす結果となったことを示す。 Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のみまたはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみでではなくＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）での併用療法が、リンパ行性転移（図１７Ａ）および肺転移（図１７Ｂ）を抑制する結果となったことを示す。 Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のみまたはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみでではなくＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）での併用療法が、リンパ行性転移（図１７Ａ）および肺転移（図１７Ｂ）を抑制する結果となったことを示す。
本発明は、タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子の投与を含む第一の療法を、放射線、外科手術、少なくとも１つの他の化学療法薬またはこれらの組み合わせなどの第二の療法と共に含む、併用療法の方法を提供する。本発明は、メトロノーム療法の方法も提供する。
本発明は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を、その優れた抗腫瘍活性および低減された毒性および副作用のため、他の治療薬および／または治療様式と併用で施与することができる、ならびにメトロノーム化学療法において使用することもできるという発見を含む。薬物／担体タンパク質ナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））で有意に改善される安全性プロフィールのため、本発明者らは、そのようなナノ粒子組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））との併用療法が、他の薬物との併用化学療法より有効であると考える。加えて、ナノ粒子組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と放射線の併用は、他の薬剤と放射線の併用より有効であるとも考える。従って、ナノ粒子組成物（特に、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物、例えばＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））は、他の化学療法薬と併用したとき、または他の治療様式と併用したとき、非常に有効であろうし、ならびに増殖性疾患（例えば、癌）の治療における外科手術、放射線治療および化学療法の欠陥を克服するであろう。
１つのその変形形態において、本発明は、癌などの増殖性疾患を治療するための、第一の療法（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）などのタキサンを含む）と第二の療法（例えば、別の化学療法薬（単数もしくは複数）、放射線など）との併用である。タキサンを含む第一療法、および第二療法は、増殖性疾患を有する哺乳動物に逐次的に施与することができ、または共同施与することができ、ならびに同じ医薬組成物中で同時に投与することさえできる。
さらに、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を使用するメトロノーム投薬レジメンは、同じ薬物組成物の従来のＭＴＤ投薬スケジュールより有効であることが判明した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のこのようなメトロノーム投薬レジメンは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）のメトロノーム投薬より有効であることが判明した。
本明細書に記載する方法は、一般に、疾患、特に増殖性疾患、の治療に有用である。本明細書において用いる場合、「治療」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明のために、有益なまたは所望の臨床結果としては、１つ以上の症状の緩和、疾病度の低減、安定した（すなわち、悪化しない）疾病状態、疾患の拡大（例えば、転移）の予防または遅延、疾患の発生または再発の予防または遅延、疾病進行の遅延または遅速、疾病状態の改善、および（部分的であろうと、または全体的であろうと）寛解のうちのいずれか１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。増殖性疾患の病的予後の減少も、「治療」に包含される。本発明の方法は、治療のこれらの態様のうちのいずれか１つ以上を意図している。
本明細書において用いる場合、「増殖性疾患」は、その腫瘍または転移がどこに位置しようと、腫瘍疾患（良性または癌性を含む）および／または任意の転移、より具体的には、乳癌、尿生殖器癌、肺癌、胃腸癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、結腸直腸癌、頭頚部癌のうちの１つ以上を含む群より選択される（および一部の変形形態では、それらから成る群より選択される）腫瘍と定義する。本発明のより広い意味において、増殖性疾患は、高増殖性状態、例えば過形成、線維症（特に肺線維症、しかし他のタイプの線維症、例えば腎線維症も）、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管内の平滑筋増殖、例えば血管形成術後の狭窄または再狭窄、からさらに選択することができる。一部の変形形態において、前記増殖性疾患は、癌である。一部の変形形態において、前記増殖性疾患は、非癌性疾患である。一部の変形形態において、前記増殖性疾患は、良性または悪性腫瘍である。本明細書において上でまたは後で腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌に言及している場合、代替的に、または加えて、その腫瘍および／または転移の位置のいかんを問わず、原器官もしくは組織におけるおよび／または任意の他の位置における転移も包含する。
本明細書において用いる用語「有効量」は、指定の障害、状態または疾患を治療する、例えば、その症状の１つ以上を改善する、軽減する、および／または遅延させる、ために十分な化合物または組成物の量を指す。癌または他の望ましくない細胞増殖に関して、有効量は、腫瘍を収縮させる、および／または腫瘍の成長速度を低下させる（例えば、腫瘍成長を抑制する）、または他の望ましくない細胞増殖を予防もしくは遅延させるために十分な量を含む。一部の変形形態において、有効量は、発現を遅延させるために十分な量である。一部の変形形態において、有効量は、発生および／または再発を予防または遅延させるために十分な量である。１回以上の投与で有効量を投与することができる。癌の場合、前記薬物または組成物の有効量は、（ｉ）癌細胞数を減少させることができ；（ｉｉ）腫瘍サイズを低下させることができ；（ｉｉｉ）末梢器官への癌細胞浸潤を、ある程度阻害する、阻止する、遅速させることができ、好ましくは停止させることができ；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅速させる、および好ましくは停止させる）ことができ；（ｖ）腫瘍成長を阻害することができ；（ｖｉ）腫瘍の発生および／または再発を予防するまたは遅延させることができ；ならびに／または（ｖｉｉ）癌に随伴する症状の１つ以上をある程度軽減することができる。
一部の変形形態において、原発腫瘍を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、転移癌（すなわち、原発腫瘍から転移した癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、進行期（単数または複数）の癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、例えば進行乳癌、ＩＶ期乳癌、局所進行乳癌、および転移性乳癌をはじめとする乳癌（ＨＥＲ２ポジティブである場合もあり、またはＨＥＲ２ネガティブである場合もある）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば進行ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ、例えば、進行ＳＣＬＣ）および肺における進行充実性腫瘍悪性病変をはじめとする肺癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、卵巣癌、頭頚部癌、胃の悪性疾患、黒色腫（転移性黒色腫を含む）、結腸直腸癌、膵臓癌、および充実性腫瘍（例えば、進行充実性腫瘍）のうちのいずれかを治療する方法を提供する。一部の変形形態において、細胞増殖および／または細胞移動を減少させる方法を提供する。一部の変形形態において、次の疾患のうちのいずれかを治療する方法を提供する：再狭窄、狭窄、線維症、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化症、および平滑筋細胞の増殖。本発明は、本明細書に記載する増殖性疾患のうちのいずれかの発現を遅延させる方法も提供する。
用語「個体」は、ヒトを含む哺乳動物である。個体としては、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯動物または霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。一部の変形形態において、前記個体は、ヒトである。前記個体（例えば、ヒト）は、進行した疾患を有する場合もあり、またはより低い疾病度、例えば低い腫瘍負荷量、を有する場合もある。一部の変形形態において、前記個体は、増殖性疾患（例えば、癌）の早期にある。一部の変形形態において、前記個体は、増殖性疾患の進行期にある（例えば、進行癌である）。一部の変形形態において、前記個体は、ＨＥＲ２ポジティブである。一部の変形形態において、前記個体は、ＨＥＲ２ネガティブである。
前記方法は、アジュバント設定で実施することができる。「アジュバント設定」は、個体が、増殖性疾患、特に癌、の病歴を有した、および一般に、外科手術（例えば、外科的切除）、放射線療法および化学療法を含む（しかし、これらに限定されない）療法に反応した（しかし必須ではない）、臨床設定を指す。しかし、増殖性疾患（例えば、癌）の病歴のため、これらの個体は、その疾患を発現するリスクがあるとみなされる。「アジュバント設定」での治療または投与は、二次的な治療方式を指す。リスクの程度は（すなわち、アジュバント設定で個体を「高リスク」または「低リスク」とみなすとき）、幾つかの因子、最も普通には初回治療時の疾病の程度、に依存する。本明細書において提供する方法は、ネオアジュバント設定でも実施することができる。すなわち、初回／最終治療の前に本方法を行うことができる。一部の変形形態において、前記個体は、以前に治療を受けたことがある。一部の変形形態において、前記個体は、以前に治療を受けたことがない。一部の変形形態において、前記治療は、ファーストライン療法である。
本明細書に記載する本発明の態様および変形形態が、態様および変形形態「から成ること」および／または「から本質的に成ること」を含むことは、理解される。
当業者には理解されるように、本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」にあてはまる記述は、「Ｘ」の記述を含む。
化学療法薬との併用療法
本発明は、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセルおよびオルタタキセル、のうちのいずれかである（および一部の変形形態では、それらから本質的に成る）。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含む。一部の変形形態において、前記化学療法薬は、代謝拮抗物質（ヌクレオシド類似体を含む）、白金系薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン抗生物質、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、マクロライド、およびトポイソメラーゼ阻害剤、のうちのいずれかである（および一部の変形形態では、それらから選択される）。
一部の変形形態において、前記方法は、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物には、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）が実質的にない（例えば、ない）。一部の変形形態において、前記組成物中のアルブミンのパクリタキセルに対する重量比は、約１８：１以下、例えば、約９：１以下である。一部の変形形態において、前記パクリタキセルは、アルブミンで被覆されている。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、および前記パクリタキセル／アルブミン組成物には、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）が実質的にない（例えば、ない）。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、パクリタキセルは、アルブミンで被覆されている。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である。
一部の変形形態において、本発明は、ａ）Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の有効量、およびｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）との逐次的投与または共同投与または同時投与のための好ましい薬剤の組み合わせは、それらの単一成分のみと比較して向上された抗増殖活性を示すもの、特に、増殖組織の退縮および／または増殖性疾患の治癒をもたらす組み合わせである。
本明細書に記載する化学療法薬は、薬剤自体である場合もあり、それらの医薬的に許容される塩、およびそれらの医薬的に許容されるエステル、ならびに立体異性体、エナンチオマー、ラセミ混合物などである場合もある。記載するとおり化学療法薬（単数または複数）を投与することができ、ならびに該薬剤（単数または複数）を含有する医薬組成物を投与することもできる（この場合の医薬組成物は、医薬的に許容される担体ビヒクルなどを含む）。
前記化学療法薬は、ナノ粒子組成物中に存在する場合もある。例えば、一部の変形形態において、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記方法は、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量、およびｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む。一部の変形形態において、前記化学療法薬は、チオコルヒチンまたはその誘導体（例えば、二量体チオコルヒチン（例えば、ｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００およびｎａｂ−５８０１を含む））、ラパマイシンまたはその誘導体、およびゲルダナマイシンまたはその誘導体（例えば、１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ））、のうちのいずれかである（および一部の変形形態では、それらから成る群より選択される）。一部の変形形態において、前記化学療法薬は、ラパマイシンである。一部の変形形態において、前記化学療法薬は、１７−ＡＡＧである。
考えられる化学療法薬の例示的および非限定的リストを本明細書中に提供する。適する化学療法薬としては、例えば、ビンカアルカロイド、微小管形成を中断させる薬剤（例えば、コルヒチンおよびその誘導体）、抗血管新生薬、治療用抗体、ＥＧＦＲターゲッティング剤、チロシンキナーゼターゲッティング剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、遷移金属錯体、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシド類似体）、アルキル化剤、白金系薬剤、アントラサイクリン抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、マクロライド、治療用抗体、レチノイド（例えば、オールトランスレチノイン酸またはその誘導体）、ゲルダナマイシンまたはその誘導体（例えば、１７−ＡＡＧ）、および当該技術分野において認知されている他の標準的な化学療法薬が挙げられる。
一部の変形形態において、前記化学療法薬は、アドリアマイシン、コルヒチン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、ミトキサントロン、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチル−ＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、タキサンおよびその誘導体（例えば、パクリタキセルおよびその誘導体、タキソテールおよびその誘導体、など）、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、ピポスルファン、ｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００、ｎａｂ−５８０１、イリノテカン、ＨＫＰ、オルタタキセル、ゲムシタビン、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ビノレルビン、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、カペシタビン、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）、ラパチニブ、ソラフェニブ、それらの誘導体、当該技術分野において公知の化学療法薬など、のうちのいずれかである（および一部の変形形態では、それらから選択される）。一部の変形形態において、前記化学療法薬は、チオコルヒチン誘導体と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物である。
一部の変形形態において、前記化学療法薬は、カルボプラチン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）、アントラサイクリン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ラパチニブ（ＧＷ５７０１６）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、シスプタチン、５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）などをはじめとする（しかし、これらに限定されない）抗新生物薬である。
一部の変形形態において、前記化学療法薬は、腫瘍成長に関与する他の因子のアンタゴニスト、例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒｂとしても知られている）、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、またはＴＮＦである。時として、１つ以上のサイトカインを個体に投与することが有益である場合もある。一部の変形形態において、前記治療薬は、成長阻害剤である。成長阻害剤に適する用量は、現在用いられている用量であり、および成長阻害剤とタキサンの総合作用（相乗作用）のため減少される場合もある。
一部の変形形態において、前記化学療法薬は、抗ＶＥＧＦ抗体、ＨＥＲ２抗体、インターフェロンおよびＨＧＦβアンタゴニスト以外の化学療法薬である。
本明細書における化学療法薬への言及は、化学療法薬またはその誘導体に当てはまり、従って、本発明は、これらの変形（薬剤；薬剤または誘導体（単数もしくは複数））のいずれかを考えており、含む。化学療法薬または他の化学的部分の「誘導体」または「類似体」としては、その化学療法薬もしくは部分に構造的に類似している化合物、またはその化学療法薬もしくは部分と同じ一般化学物質区分にある化合物が挙げられるが、これらに限定されない。一部の変形形態において、前記化学療法薬または部分の誘導体または類似体は、その化学療法薬または部分の類似した化学的および／または物理的特性（例えば、官能性を含む）を保持している。
一部の変形形態において、本発明は、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）チロシンキナーゼ阻害剤の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、本発明は、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量、およびｂ）チロシンキナーゼ阻害剤の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。適するチロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、タルセバ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）（リンゴ酸スニチニブ）、およびラパチニブが挙げられる。一部の変形形態において、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、ラパチニブである。一部の変形形態において、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、タルセバである。タルセバは、第ＩＩＩ相臨床試験で進行非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）個体において生存増加を明示した、小分子ヒト上皮成長因子１型／上皮成長因子受容体（ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ）阻害剤である。一部の変形形態において、前記方法は、転移性乳癌の治療およびネオアジュバント設定での乳癌の治療をはじめとする、乳癌の治療のための方法である。一部の変形形態において、前記方法は、進行充実性腫瘍の治療のための方法である。一部の変形形態において、哺乳動物におけるＥＧＦＲ発現性腫瘍の増殖を阻害する方法を提供し、この方法は、そのような腫瘍に感染した哺乳動物にＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびゲフィチニブを投与することを含み、この場合、ゲフィチニブはパルス投与によって投与される。
一部の変形形態において、本発明は、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシド類似体（例えば、プリン類似体およびピリミジン類似体を含む））の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、本発明は、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量、およびｂ）代謝拮抗物質の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。「代謝拮抗物質」は、代謝産物に構造的に類似しているが、身体が生産的に用いることができない物質である。多くの代謝拮抗物質は、核酸、ＲＮＡおよびＤＮＡの生産に干渉する。例えば、代謝拮抗物質は、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、シタラビン、クラドリビン、シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ、サイトサール）、ドキシフルリジン、フルオロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル）、ＵＦＴ、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、チオグアニン（例えば、６−チオグアニン）を含む（しかし、これらに限定されない）ヌクレオシド類似体であり得る。他の代謝拮抗物質としては、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａ）、デカルバジン（ＤＴＩＣ）、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、およびプロカルバジン（マチュレーン）が挙げられる。一部の変形形態において、前記ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビン、フルオロウラシルおよびカペシタビン、のうちのいずれかである（および一部の変形形態では、それらから成る群より選択される）。一部の変形形態において、前記方法は、転移性乳癌または局所進行乳癌の治療のための方法である。一部の変形形態において、前記方法は、転移性乳癌のファーストライン治療のための方法である。一部の変形形態において、前記方法は、ネオアジュバント設定での乳癌の治療のための方法である。一部の変形形態において、前記方法は、ＮＳＣＬＣ、転移性結腸直腸癌、膵臓癌、または進行充実性腫瘍のうちのいずれかの治療のための方法である。
一部の変形形態において、本発明は、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）アルキル化剤の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、本発明は、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量、およびｂ）アルキル化剤の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。適するアルキル化剤としては、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、チオテパ、ブスルファン、アルキルスルホネート、エチレンイミン、ナイトロジェンマスタード類似体、リン酸エストラムスチンナトリウム、イホスファミド、ニトロソウレア、ロムスチンおよびストレプトゾシンが挙げられるが、これらに限定されない。一部の変形形態において、前記アルキル化剤は、シクロホスファミドである。一部の変形形態において、前記シクロホスファミドは、ナノ粒子組成物の投与前に投与される。一部の変形形態において、前記方法は、早期乳癌の治療のための方法である。一部の変形形態において、前記方法は、アジュバントまたはネオアジュバント設定での乳癌の治療のための方法である。
一部の変形形態において、本発明は、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）白金系薬剤の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、本発明は、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量、およびｂ）白金系薬剤の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。適する白金系薬剤としては、カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。一部の変形形態において、前記白金系薬剤は、カルボプラチンである。一部の変形形態において、前記方法は、乳癌（転移性乳癌および進行乳癌を含む、ＨＥＲ２ポジティブまたはＨＥＲ２ネガティブのもの）；肺癌（進行ＮＳＣＬＣ、ファーストラインＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、および肺における進行充実性腫瘍を含む）；卵巣癌；頭頚部癌；および黒色腫（転移性黒色腫を含む）の治療のための方法である。
一部の変形形態において、本発明は、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）アントラサイクリン抗生物質の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、ａ）パクリタキセルとアルブミン（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）アントラサイクリン抗生物質の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。適するアントラサイクリン抗生物質としては、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、アクチノマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。一部の変形形態において、前記アントラサイクリンは、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、エピルビシンおよびドキソルビシン、のうちのいずれかである（および一部の変形形態では、それらから成る群より選択される）。一部の変形形態において、前記方法は、早期乳癌の治療のための方法である。一部の変形形態において、前記方法は、アジュバントまたはネオアジュバント設定での乳癌の治療のための方法である。
一部の変形形態において、本発明は、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）ビンカアルカロイドの有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、本発明は、ａ）パクリタキセルとアルブミン（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）ビンカアルカロイドの有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。適するビンカアルカロイドとしては、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、およびＶＰ−１６が挙げられる。一部の変形形態において、前記ビンカアルカロイドは、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記方法は、第ＩＶ期乳癌および肺癌の治療のための方法である。
一部の変形形態において、本発明は、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）マクロライドの有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、本発明は、ａ）パクリタキセルとアルブミン（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）マクロライドの有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。適するマクロライドとしては、例えば、ラパマイシン、カルボマイシン、およびエリスロマイシンが挙げられる。一部の変形形態において、前記マクロライドは、ラパマイシンまたはその誘導体である。一部の変形形態において、前記方法は、充実性腫瘍の治療のための方法である。
一部の変形形態において、本発明は、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）トポイソメラーゼ阻害剤の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、本発明は、ａ）パクリタキセルとアルブミン（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）トポイソメラーゼ阻害剤の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記化学療法薬は、例えばトポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼＩＩの阻害剤をはじめとする、トポイソメラーゼ阻害剤である。トポイソメラーゼＩの例示的阻害剤としては、カンプトテシン、例えばイリノテカンおよびトポテカンが挙げられるが、これらに限定されない。トポイソメラーゼＩＩの例示的阻害剤としては、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、およびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の変形形態において、本発明は、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）抗血管新生薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、本発明は、ａ）パクリタキセルとアルブミン（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）抗血管新生薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記方法は、転移性乳癌、アジュバント設定またはネオアジュバント設定での乳癌、肺癌（例えば、ファーストライン進行ＮＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、および黒色腫（転移性黒色腫を含む）の治療のための方法である。
ＣａｒｍｅｌｉｅｔおよびＪａｉｎ（２０００）によってリストされたものを含めて、多くの抗血管新生薬が同定されており、当該技術分野において公知である。前記抗血管新生薬は、天然のものである場合もあり、または非天然のものである場合もある。一部の変形形態において、前記化学療法薬は、合成抗血管新生ペプチドである。例えば、低分子合成プロアポトーシスペプチドの抗血管新生活性が、２つの機能的ドメイン（一方は、腫瘍微小血管上のＣＤ１３受容体（アミノペプチダーゼＮ）をターゲットにし、他方は、内在化後にミトコンドリア膜を破壊する）を含むことは、以前に報告されている。Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９，５（９）：１０３２−８。ＨＫＰ（ハンターキラーペプチド（Ｈｕｎｔｅｒ Ｋｉｌｌｅｒ Ｐｅｐｔｉｄｅ））という名の第二世代二量体ペプチド、ＣＮＧＲＣ−ＧＧ−ｄ（ＫＬＡＫＬＡＫ）２は改善された抗腫瘍活性を有することが判明した。従って、一部の変形形態において、前記抗血管新生ペプチドは、ＨＫＰである。一部の変形形態において、前記抗血管新生薬は、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））以外である。
一部の変形形態において、本発明は、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、本発明は、ａ）パクリタキセルとアルブミン（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。
一部の変形形態において、本発明は、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）治療用抗体の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、本発明は、ａ）パクリタキセルとアルブミン（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）治療用抗体の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。適する治療用抗体としては、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシツマブ））、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ））、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、Ｍｙｅｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブ・チウキセタン）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、およびＢｅｘｘａｒ（トシツモマブ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の変形形態において、前記化学療法薬は、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）である。一部の変形形態において、前記化学療法薬は、ＶＥＧＦまたはＨＥＲ２に対する抗体以外の治療用抗体である。一部の変形形態において、前記方法は、進行乳癌の治療、転移癌の治療、アジュバント設定での乳癌の治療、およびネオアジュバント設定での癌の治療をはじめとする、ＨＥＲ２ポジティブ乳癌の治療のための方法である。一部の変形形態において、前記方法は、転移性乳癌、アジュバント設定またはネオアジュバント設定での乳癌、肺癌（例えば、ファーストライン進行ＮＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、頭頚部癌、および黒色腫（転移性黒色腫を含む）のうちのいずれかの治療のための方法である。例えば、一部の変形形態において、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）の投与と並行して１２５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を個体に週１回、３週間投与し、第４週は休薬することを含む、個体におけるＨＥＲ２ポジティブ転移性乳癌を治療するための方法を提供する。
一部の変形形態において、ａ）タキサンと担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌、例えば乳癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記タキサンナノ粒子組成物の有効量と前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、相乗的に細胞増殖（例えば、腫瘍細胞成長）を阻害する。一部の変形形態において、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％のうちのいずれかを含む）細胞増殖を阻害する。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルであり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内投与によって投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンと前記抗ＶＥＧＦ抗体の両方が、静脈内投与によって投与される。
一部の変形形態において、ａ）タキサンと担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与することを含む、個体における腫瘍転移（例えば、乳癌の転移）を阻害する方法を提供する。一部の変形形態において、前記タキサンナノ粒子組成物の有効量と前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、相乗的に腫瘍転移を阻害する。一部の変形形態において、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％のうちのいずれかを含む）転移を阻害する。一部の変形形態において、リンパ節への転移を阻害する方法を提供する。一部の変形形態において、肺への転移を阻害する方法を提供する。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルであり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記組成物中のナノ粒子中のタキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内投与によって投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンと前記抗ＶＥＧＦ抗体の両方が、静脈内投与によって投与される。
抗ＶＥＧＦ抗体についての適する用量としては、例えば、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇが挙げられ、これは、例えば、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２、４、６、８、１０または１２ｍｇ／ｋｇのうちのいずれか）を含む。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の用量は、約４０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２であり、これは、例えば、約１００ｍｇ／ｍ２から約４００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００、２００または３００ｍｇ／ｍ２のうちのいずれか）を含む。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルであり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。
ナノ粒子組成物中のタキサンの量と抗ＶＥＧＦ抗体の量の適する組み合わせとしては、例えば、ナノ粒子組成物中のタキサン約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２、５、１０または１５ｍｇ／ｋｇのいずれか）と、抗ＶＥＧＦ抗体約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６または１８ｍｇ／ｋｇのいずれか）；ナノ粒子組成物中のタキサン約３ｍｇ／ｍ２から約４００ｍｇ／ｍ２（例えば、約６、１０、１５、３０、４５、６０、１００、１５０、２００または３００ｍｇ／ｍ２のいずれか）と、抗ＶＥＧＦ抗体４０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２から約４００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００、２００または３００ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含む）；ナノ粒子組成物中のタキサン約３ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約６、１０、１５、３０、４５、６０、１００、１５０、２００または３００ｍｇ／ｍ２のいずれか）と、抗ＶＥＧＦ抗体約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６または１８ｍｇ／ｋｇのいずれか）が挙げられる。一部の変形形態において、前記方法は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍ２の、ナノ粒子組成物中のタキサン、および少なくとも約２、４、８または１０ｍｇ／ｋｇのうちのいずれかの抗ＶＥＧＦ抗体を個体に投与することを含む。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルであり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。
前記方法の一部の変形形態において、前記タキサンナノ粒子組成物と前記抗ＶＥＧＦ抗体は、個体に同時に投与される。前記方法の一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、並行している。タキサンナノ粒子組成物の併用療法の１つの例示的投薬レジメンとしては、２週間に１回またはそれより高い頻度（例えば、週に１回、週２回、または週３回）での抗ＶＥＧＦ抗体２ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、４、６、８、１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇのいずれか）の投与と並行した、少なくとも週１回（例えば、１、２、３、４、５、または６日に１回を含む）のナノ粒子組成物中のタキサン１００ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２（例えば、２００ｍｇ／ｍ２）の投与が挙げられる。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルであり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。
一部の変形形態において、前記タキサンナノ粒子組成物および前記抗ＶＥＧＦ抗体は、逐次的に個体に投与される。例えば、一部の変形形態において、前記タキサンナノ粒子組成物は、前記抗ＶＥＧＦ抗体の投与前に少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５または６のうちのいずれかの）サイクル、投与される。その後、これに続いて、少なくとも約３（例えば、４、５または６）週間、少なくとも週１回（例えば、２回）、抗ＶＥＧＦ抗体を投与する。タキサンナノ粒子組成物（例えば、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物、例えばＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシツマブ、例えばＡｖａｓｔｉｎ（登録商標））の併用療法についての１つの例示的投薬レジメンとしては、１週間空けて２サイクルでの１日１回、５日間のナノ粒子組成物中のタキサン１０ｍｇ／ｋｇの投与、続いて、週２回、６週間、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇまたは８ｍｇ／ｋｇの用量での抗ＶＥＧＦ抗体の投与が挙げられる。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルであり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。
一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２であり、ベバシツマブの有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、週１回投与される。一部の変形形態において、ベバシツマブは、２週間に１回または３週間に１回投与される。
一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、ベバシツマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約２６０ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、３週間に１回投与される。一部の変形形態において、ベバシツマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、ベバシツマブの有効量は、約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、ベバシツマブは、２週間に１回または３週間に１回投与される。
一部の変形形態において、（１）タキサンと担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、および（２）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与することを含み、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量が、約４５ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である、個体における増殖性疾患（例えば、癌、例えば乳癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンは、週１回投与される。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間に１回、または３週間に１回投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約１７０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンは、２週間に１回投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約２６０ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンは、３週間に１回投与される。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間に１回、または３週間に１回投与される。上の方法のうちのいずれかについての一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇである。
一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記担体タンパク質は、アルブミンである。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルであり、前記担体タンパク質は、アルブミンである。一部の変形形態において、前記アルブミンは、ヒト血清アルブミンである。一部の変形形態において、前記タキサンおよび担体タンパク質を含むナノ粒子は、Ａｂｒａｘａｎｅである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（すなわち、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記タキサンおよび担体タンパク質を含むナノ粒子は、Ａｂｒａｘａｎｅであり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（すなわち、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約４５ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、週１回投与される。一部の変形形態において、前記ベバシツマブは、２週間に１回、または３週間に１回投与される。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約１７０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅは、２週間に１回投与される。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約２６０ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、３週間に１回投与される。一部の変形形態において、前記ベバシツマブは、２週間に１回、または３週間に１回投与される。上の方法のうちのいずれかについての一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇである。
上の方法のうちのいずれかについての一部の変形形態において、前記増殖性疾患は、癌である。一部の変形形態において、前記癌は、乳癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、または黒色腫である。一部の変形形態において、前記乳癌は、転移性乳癌である。一部の変形形態において、前記転移性乳癌は、アントラサイクリンおよび／またはタキサンで激しく先行治療されている。一部の変形形態において、前記肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。一部の変形形態において、前記ＮＳＣＬＣは、第ＩＩＩＢ期および／または第ＩＶ期非小細胞肺癌である。
一部の変形形態において、（１）タキサンと担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、および（２）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与することを含み、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量が、約４５ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である、個体における腫瘍転移（例えば、乳癌の転移）を阻害する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンは、週１回投与される。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間に１回、または３週間に１回投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約１７０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンは、２週間に１回投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約２６０ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンは、３週間に１回投与される。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間に１回、または３週間に１回投与される。上の方法のうちのいずれかについての一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇである。
一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記担体タンパク質は、アルブミンである。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルであり、前記担体タンパク質は、アルブミンである。一部の変形形態において、前記アルブミンは、ヒト血清アルブミンである。一部の変形形態において、前記タキサンおよび担体タンパク質を含むナノ粒子は、Ａｂｒａｘａｎｅである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（すなわち、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記タキサンおよび担体タンパク質を含むナノ粒子は、Ａｂｒａｘａｎｅであり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（すなわち、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約４５ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、週１回投与される。一部の変形形態において、前記ベバシツマブは、２週間に１回、または３週間に１回投与される。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約１７０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅは、２週間に１回投与される。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約２６０ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、３週間に１回投与される。一部の変形形態において、前記ベバシツマブは、２週間に１回、または３週間に１回投与される。上の方法のうちのいずれかについての一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇである。
上の方法のうちのいずれかについての一部の変形形態において、前記腫瘍転移は、転移性乳癌、転移性肺癌、転移性前立腺癌、転移性卵巣癌、または転移性黒色腫である。一部の変形形態において、前記腫瘍転移は、転移性乳癌である。一部の変形形態において、前記転移性乳癌は、アントラサイクリンおよび／またはタキサンで激しく先行治療されている。一部の変形形態において、前記転移性肺癌は、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
一部の変形形態において、（１）タキサンを含む組成物の有効量、および（２）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与することを含み、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導を抑制するために有効な量である、個体における増殖性疾患（例えば、癌、例えば乳癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導は、ＶＥＧＦ−Ａのタキサン媒介誘導である。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記タキサンは、ドセタキセルである。一部の変形形態において、前記タキサンを含む組成物は、タキサンと担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物である。一部の変形形態において、前記タキサンを含むナノ粒子は、パクリタキセルを含むナノ粒子である。一部の変形形態において、前記タキサンを含むナノ粒子は、ドセタキセルを含むナノ粒子である。一部の変形形態において、前記担体タンパク質は、アルブミンである。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルであり、および前記担体タンパク質は、アルブミンである。一部の変形形態において、前記アルブミンは、ヒト血清アルブミンである。一部の変形形態において、前記タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子は、Ａｂｒａｘａｎｅである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（すなわち、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子は、Ａｂｒａｘａｎｅであり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記タキサンの有効量と前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、細胞増殖（例えば、腫瘍細胞成長）を相乗的に阻害する。一部の変形形態において、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％のうちのいずれかを含む）細胞増殖が阻害される。一部の変形形態において、前記タキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内投与によって投与される。一部の変形形態において、前記タキサンと前記抗ＶＥＧＦ抗体の両方が、静脈内投与によって投与される。
一部の変形形態において、（１）タキサンを含む組成物の有効量、および（２）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与することを含み、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導を抑制するために有効な量である、個体における腫瘍転移（例えば、乳癌の転移）を阻害する方法を提供する。一部の変形形態において、前記インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導は、ＶＥＧＦ−Ａのタキサン媒介誘導である。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記タキサンは、ドセタキセルである。一部の変形形態において、前記タキサンを含む組成物は、タキサンと担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物である。一部の変形形態において、前記タキサンを含むナノ粒子は、パクリタキセルを含むナノ粒子である。一部の変形形態において、前記タキサンを含むナノ粒子は、ドセタキセルを含むナノ粒子である。一部の変形形態において、前記担体タンパク質は、アルブミンである。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルであり、および前記担体タンパク質は、アルブミンである。一部の変形形態において、前記アルブミンは、ヒト血清アルブミンである。一部の変形形態において、前記タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子は、Ａｂｒａｘａｎｅである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子は、Ａｂｒａｘａｎｅであり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％のうちのいずれかを含む）転移が阻害される。一部の変形形態において、リンパ節への転移を阻害する方法を提供する。一部の変形形態において、肺への転移を阻害する方法を提供する。一部の変形形態において、前記タキサンは、静脈内投与によって投与される。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、静脈内投与によって投与される。一部の変形形態において、前記タキサンと前記抗ＶＥＧＦ抗体の両方が、静脈内投与によって投与される。
抗ＶＥＧＦ抗体についての適する用量としては、例えば、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇが挙げられ、これは、例えば、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２、４、６、８、１０または１２ｍｇ／ｋｇのうちのいずれか）を含む。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の用量は、約４０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２であり、これは、例えば、約１００ｍｇ／ｍ２から約４００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００、２００または３００ｍｇ／ｍ２のうちのいずれか）を含む。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記タキサンは、ドセタキセルである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））であり、および前記タキサンは、パクリタキセルである。
タキサンの量と抗ＶＥＧＦ抗体の量の適する組み合わせとしては、例えば、タキサン約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２、５、１０または１５ｍｇ／ｋｇのいずれか）と、抗ＶＥＧＦ抗体約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６または１８ｍｇ／ｋｇのいずれか）；タキサン約３ｍｇ／ｍ２から約４００ｍｇ／ｍ２（例えば、約６、１０、１５、３０、４５、６０、１００、１５０、２００または３００ｍｇ／ｍ２のいずれか）と、抗ＶＥＧＦ抗体４０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２から約４００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００、２００または３００ｍｇ／ｍ２のいずれか）を含む）；タキサン約３ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約６、１０、１５、３０、４５、６０、１００、１５０、２００または３００ｍｇ／ｍ２のいずれか）と、抗ＶＥＧＦ抗体約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６または１８ｍｇ／ｋｇのいずれか）が挙げられる。一部の変形形態において、前記方法は、少なくとも約２００ｍｇ／ｍ２のタキサン、および少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇまたは少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇのうちのいずれかの抗ＶＥＧＦ抗体を個体に投与することを含む。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記タキサンは、ドセタキセルである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））であり、前記タキサンは、パクリタキセルである。
前記方法の一部の変形形態において、前記タキサンと前記抗ＶＥＧＦ抗体は、個体に同時に投与される。前記方法の一部の変形形態において、前記タキサンおよび抗ＶＥＧＦ抗体の投与は、並行している。タキサン（例えば、パクリタキセル）の併用療法の１つの例示的投薬レジメンとしては、２週間に１回またはそれより高い頻度（例えば、週に１回、週２回、または週３回）での抗ＶＥＧＦ抗体２ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、４、６、８、１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇのいずれか）の投与と並行した、少なくとも週１回（例えば、１、２、３、４、５、または６日に１回を含む）のタキサン１００ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２（例えば、２００ｍｇ／ｍ２）の投与が挙げられる。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記タキサンは、ドセタキセルである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））であり、前記タキサンは、パクリタキセルである。
一部の変形形態において、前記タキサンおよび抗ＶＥＧＦ抗体は、個体に逐次的に投与される。例えば、一部の変形形態において、前記タキサンは、前記抗ＶＥＧＦ抗体の投与前に少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５または６のいずれかの）サイクル、投与される。その後、これに続いて、少なくとも約３（例えば、４、５または６）週間、少なくとも週１回（例えば、２回）、抗ＶＥＧＦ抗体を投与する。タキサン組成物（例えば、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物、例えばＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシツマブ、例えばＡｖａｓｔｉｎ（登録商標））の併用療法についての１つの例示的投薬レジメンとしては、１週間空けて２サイクルでの１日１回、５日間のナノ粒子組成物中のタキサン１０ｍｇ／ｋｇの投与、続いて、週２回、６週間、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇまたは８ｍｇ／ｋｇの用量での抗ＶＥＧＦ抗体の投与が挙げられる。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記タキサンは、ドセタキセルである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））であり、および前記タキサンは、パクリタキセルである。
一部の変形形態において、前記組成物中のタキサンの有効量は、約４５ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記組成物中のタキサンの有効量は、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記組成物中のタキサンの有効量は、１００ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記タキサンは、週に１回、投与される。一部の変形形態において、前記組成物中のタキサンの有効量は、約１７０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記組成物中のタキサンの有効量は、約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記タキサンは、２週間に１回、投与される。一部の変形形態において、前記組成物中のタキサンの有効量は、約２６０ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記タキサンは、３週間に１回、投与される。上の方法のうちのいずれかについての一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約５から約１０ｍｇ／ｋｇの間である。上の方法のうちのいずれかについての一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１５ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間に１回、または３週間に１回、投与される。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記タキサンは、ドセタキセルである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））であり、および前記タキサンは、パクリタキセルである。
一部の変形形態において、（１）タキサンと担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、および（２）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与すること含み、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導を抑制するために十分な量である、個体における増殖性疾患（例えば、癌、例えば乳癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導は、ＶＥＧＦ−Ａのタキサン媒介誘導である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約４５ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンは、週１回、投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約１７０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンは、２週間に１回、投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約２６０ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンは、３週間に１回、投与される。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間に１回、または３週間に１回、投与される。上の方法のいずれかについての一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約５から約１０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１５ｍｇ／ｋｇである。
一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記担体タンパク質は、アルブミンである。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルであり、および前記担体タンパク質は、アルブミンである。一部の変形形態において、前記アルブミンは、ヒト血清アルブミンである。一部の変形形態において、タキサンおよび担体タンパク質を含むナノ粒子は、Ａｂｒａｘａｎｅである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（すなわち、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、タキサンおよび担体タンパク質を含むナノ粒子は、Ａｂｒａｘａｎｅであり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（すなわち、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約４５ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、週１回投与される。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約１７０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、２週間に１回投与される。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約２６０ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、３週間に１回投与される。一部の変形形態において、ベバシツマブは、２週間に１回、または３週間に１回投与される。上の方法のうちのいずれかについての一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、１５ｍｇ／ｋｇである。
一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、週１回、投与される。一部の変形形態において、ベバシツマブは、２週間に１回、または３週間に１回、投与される。
一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約２６０ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、週１回、投与される。一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、ベバシツマブは、２週間に１回、または３週間に１回、投与される。
上の方法のうちのいずれかについての一部の変形形態において、前記増殖性疾患は、癌である。一部の変形形態において、前記癌は、乳癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、または黒色腫である。一部の変形形態において、前記乳癌は、転移性乳癌である。一部の変形形態において、前記転移性乳癌は、アントラサイクリンおよび／またはタキサンで激しく先行治療されている。一部の変形形態において、前記肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。一部の変形形態において、前記ＮＳＣＬＣは、第ＩＩＩＢ期および／または第ＩＶ期非小細胞肺癌である。
一部の変形形態において、（１）タキサンと担体タンパク質とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、および（２）抗ＶＥＧＦ抗体の有効量を個体に投与すること含み、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量が、インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導を抑制するために十分な量である、個体における腫瘍転移（例えば、乳癌の転移）を阻害する方法を提供する。一部の変形形態において、前記インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導は、ＶＥＧＦ−Ａのタキサン媒介誘導である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約４５ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンは、週１回、投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約１７０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンは、２週間に１回、投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンの有効量は、約２６０ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンは、３週間に１回、投与される。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、２週間に１回、または３週間に１回、投与される。上の方法のいずれかについての一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約５から約１０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体の有効量は、約１５ｍｇ／ｋｇである。
一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルである。一部の変形形態において、前記担体タンパク質は、アルブミンである。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセルであり、および前記担体タンパク質は、アルブミンである。一部の変形形態において、前記アルブミンは、ヒト血清アルブミンである。一部の変形形態において、タキサンおよび担体タンパク質を含むナノ粒子は、Ａｂｒａｘａｎｅである。一部の変形形態において、前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（すなわち、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、タキサンおよび担体タンパク質を含むナノ粒子は、Ａｂｒａｘａｎｅであり、および前記抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシツマブ（すなわち、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約４５ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、週１回投与される。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約１７０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、２週間に１回投与される。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約２６０ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、３週間に１回投与される。一部の変形形態において、ベバシツマブは、２週間に１回、または３週間に１回投与される。上の方法のうちのいずれかについての一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、１ｍｇ／ｋｇを超えて１０ｍｇ／ｋｇ未満、または１５ｍｇ／ｋｇを超えて２０ｍｇ／ｋｇ未満である。一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、約１５ｍｇ／ｋｇである。
一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約８０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、週１回、投与される。一部の変形形態において、ベバシツマブは、２週間に１回、または３週間に１回、投与される。
一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約２００ｍｇ／ｍ２から約３５０ｍｇ／ｍ２の間であり、および前記ベバシツマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅの有効量は、約２６０ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅは、週１回、投与される。一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の変形形態において、前記ベバシツマブの有効量は、約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の変形形態において、ベバシツマブは、２週間に１回、または３週間に１回、投与される。
上の方法のうちのいずれかについての一部の変形形態において、前記腫瘍転移は、転移性乳癌、転移性肺癌、転移性前立腺癌、転移性卵巣癌、または転移性黒色腫である。一部の変形形態において、前記腫瘍転移は、転移性乳癌である。一部の変形形態において、前記転移性乳癌は、アントラサイクリンおよび／またはタキサンで激しく先行治療されている。一部の変形形態において、前記転移性肺癌は、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
用語「インビボでのＶＥＧＦのタキサン媒介誘導を抑制するために有効な量」は、本明細書において用いる場合、完全な抑制（実質的に完全な抑制を含む）および／または部分的抑制の両方を指し、それらを包含する。そのような抑制を指示する方法は、当該技術分野において公知であり、本明細書に記載するが、臨床試験に基づく既定の医療の実施に準拠して個々の患者に投与する場合、そのような測定を個々において行う必要がないことは理解される。一部の変形形態において、用語「ＶＥＧＦのタキサン媒介誘導を抑制するために有効な量」は、本明細書において用いる場合、タキサンを含有する製剤の投与による、インビボでの細胞、組織もしくは体液におけるＶＥＧＦ発現および／もしくは活性の実質的に完全な防止またはＶＥＧＦ（例えば、ＶＥＧＦ−Ａ）発現量および／もしくは活性量の減少を指す。一部の変形形態において、前記タキサンを含有する製剤の投与によるインビボでの細胞、組織もしくは体液におけるＶＥＧＦ発現量および／もしくは活性量の減少は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％のうちのいずれかの減少である。一部の変形形態において、前記タキサン誘導の抑制は、当該技術分野において公知の方法および本明細書に記載する方法によって、定性的におよび／または定量的に観察することができる。
一部の変形形態では、ナノ粒子組成物中のタキサンに加えて、２つ以上の化学療法薬が投与される。これらの２つ以上の化学療法薬は、化学療法薬の異なる区分に属してもよい（しかし、必ずしもそうでなくてもよい）。これらの組み合わせの例は、本明細書の中で提供する。他の組み合わせも考えられる。
一部の変形形態において、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、ｂ）代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシド類似体、例えばゲムシタビン）の有効量、およびｃ）アントラサイクリン抗生物質（例えば、エピルビシン）を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量、ｂ）代謝拮抗物質（例えば、ヌクレオシド類似体、例えばゲムシタビン）の有効量、およびｃ）アントラサイクリン抗生物質（例えば、エピルビシン）の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記方法は、ネオアジュバント設定での乳癌の治療のための方法である。例えば、一部の変形形態において、２週間に１回、２２０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；２週間に１回、２０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビン；および２週間に１回、５０ｍｇ／ｍ２のエピルビシンを個体に投与することを含む、個体における局所進行／炎症性癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、２週間に１回、１７５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；２週間に１回、２０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビン；および２週間に１回、５０ｍｇ／ｍ２のエピルビシンを個体に投与することを含む、アジュバント設定で個体における乳癌を治療する方法を提供する。
一部の変形形態において、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、ｂ）白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の有効量、およびｃ）治療用抗体（例えば、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））および抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量、ｂ）白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の有効量、およびｃ）治療用抗体（例えば、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））および抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記方法は、進行乳癌、転移性乳癌、アジュバント設定での乳癌、および肺癌（ＮＳＣＬＣおよび進行ＮＳＣＬＣを含む）のうちのいずれかの治療のための方法である。一部の変形形態において、７５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））およびカルボプラチン、ＡＵＣ＝２を個体に投与することを含み、週に１回、３週間の投薬を行い、第４週は休薬する、個体における転移癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記方法は、約２〜４ｍｇ／ｋｇのＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）の週１回の投与をさらに含む。
一部の変形形態において、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、ｂ）白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の有効量、およびｃ）ビンカアルカロイド（例えば、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量、ｂ）白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の有効量、およびｃ）ビンカアルカロイド（例えば、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記方法は、肺癌の治療のための方法である。
一部の変形形態において、本発明は、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、ｂ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド）の有効量、およびｃ）アントラサイクリン抗生物質（例えば、アドリアマイシン）を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、本発明は、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、ｂ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド）の有効量、およびｃ）アントラサイクリン抗生物質（例えば、アドリアマイシン）を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記方法は、早期乳癌の治療のための方法である。一部の変形形態において、前記方法は、アジュバントまたはネオアジュバント設定での乳癌の治療のための方法である。例えば、一部の変形形態において、２６０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、６０ｍｇ／ｍ２のアドリアマイシン、および６００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミドを投与することを含み、その投与を２週間に１回行う、個体における早期乳癌を治療するための方法を提供する。
他の変形形態を表１に与える。例えば、一部の変形形態において、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量、ｂ）カルボプラチンの有効量を個体に投与することを含む、個体における進行乳癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記方法は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）の有効量を個体に投与することをさらに含む。一部の変形形態において、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量、ｂ）ゲムシタビンの有効量を個体に投与することを含む、個体における転移性乳癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量、ｂ）カルボプラチンの有効量を個体に投与することを含む、個体における進行非小細胞肺癌を治療する方法を提供する。
一部の変形形態において、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはオルタタキセル）と担体タンパク質（例えば、アルブミン）と少なくとも１つの他の化学療法薬とを含むナノ粒子を含む組成物を提供する。本明細書に記載する組成物は、増殖性疾患（例えば、癌）の治療に有効な量のタキサンおよび化学療法薬を含むことができる。一部の変形形態において、前記化学療法薬およびタキサンは、本明細書に記載する重量比などの所定の比率で前記組成物中に存在する。一部の変形形態において、本発明は、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはオルタタキセル）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量と少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量との相乗的組成物を提供する。一部の変形形態において、前記他の化学療法薬は、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシツマブ、例えばＡｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。
一部の変形形態において、本発明は、増殖性疾患（例えば、癌）の治療において使用するための、タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む医薬組成物を提供し、この場合の使用は、少なくとも１つの他の化学療法薬の同時および／または逐次投与を含む。一部の変形形態において、本発明は、増殖性疾患（例えば、癌）の治療において使用するための、化学療法薬を含む医薬組成物を提供し、この場合の使用は、タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物の同時および／または逐次投与を含む。一部の変形形態において、本発明は、増殖性疾患（例えば、癌）の治療のための同時および／または逐次的使用のための、タキサン含有ナノ粒子組成物および１つの他の化学療法薬を含む組成物を提供する。
投与方式
前記タキサンを含むナノ粒子を含む組成物（「ナノ粒子組成物」とも呼ぶ）および前記化学療法薬は、同時に投与（すなわち、同時投与）することができ、および／または逐次的に投与（すなわち、逐次投与）することができる。
一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬（本明細書に記載する特定の化学療法薬を含む）は、同時に投与される。用語「同時投与」は、本明細書において用いる場合、ナノ粒子組成物および化学療法薬を、約１５分以上（例えば、約１０分以上、約５分以上または約１分以上のいずれか）の時間を空けずに投与することを意味する。薬物を同時に投与するとき、前記ナノ粒子中の薬物および化学療法薬を同じ組成物に含めてもよいし（例えば、前記ナノ粒子と前記化学療法薬の両方を含む組成物）、または別個の組成物に含めてもよい（例えば、前記ナノ粒子を１つの組成物に含め、前記化学療法薬をもう１つの組成物に含める）。例えば、前記タキサンおよび化学療法薬は、少なくとも２つの異なるナノ粒子を含有する単一の組成物中に存在してもよく、この場合、その組成物中のナノ粒子の一部は、タキサンおよび担体タンパク質を含み、その組成物中の他のナノ粒子の一部は、化学療法薬および担体タンパク質を含む。本発明は、そのような組成物を考えており、包含する。一部の変形形態では、タキサンのみをナノ粒子に含める。一部の変形形態では、前記ナノ粒子組成物中の薬物と前記化学療法薬の同時投与を、そのタキサンおよび／または化学療法薬の補助用量と組み合わせることができる。
一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬は、逐次的に投与される。用語「逐次投与」は、本明細書において用いる場合、ナノ粒子組成物中の薬物および化学療法薬を、１５分より長い（例えば、約２０分より長い、約３０分より長い、約４０分より長い、約５０分より長い、約６０分より長い、またはそれより長い分数のうちのいずれかの）時間を空けて投与することを意味する。ナノ粒子組成物または化学療法薬のいずれを最初に投与してもよい。前記ナノ粒子組成物および前記化学療法薬を別個の組成物に含め、それらを同じまたは異なるパッケージに収容することができる。
一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、並行している。すなわち、前記ナノ粒子組成物の投与期間と前記化学療法薬の投与期間は、互いに重なる。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、並行していない。例えば、一部の変形形態では、前記化学療法薬を投与する前に、前記ナノ粒子組成物の投与を終わらせる。一部の変形形態では、前記ナノ粒子組成物を投与する前に、前記化学療法薬の投与を終わらせる。これら２つの非並行投与の間の期間は、約２から８週間の範囲にわたる（例えば、約４週間）。
前記薬物含有ナノ粒子組成物および前記化学療法薬の投薬頻度は、投与する医師の判断に基づいてその治療コースを通して調整することができる。別々に投与する場合、前記薬物含有ナノ粒子組成物および前記化学療法薬を、異なる投薬頻度または間隔で投与することができる。例えば、前記薬物含有ナノ粒子組成物を、週１回投与することができ、一方、化学療法薬を、より多いまたはより少ない頻度で投与することができる。一部の変形形態では、前記薬物含有ナノ粒子および／または化学療法薬の持続継続放出製剤を使用することができる。持続放出を達成するための様々な製剤および装置が、当該技術分野において公知である。
前記ナノ粒子組成物および化学療法薬は、同じ投与経路を用いて投与することができ、または異なる投与経路を用いて投与することができる。（同時投与と逐次投与の両方についての）一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンおよび前記化学療法薬は、所定の比率で投与される。例えば、一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンと前記化学療法薬の重量比は、約１対１である。一部の変形形態において、前記重量比は、約０．００１対約１と約１０００対約１の間、または約０．０１対約１と１００対約１の間である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンと前記化学療法薬の重量比は、約１００：１、約５０：１、約３０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１のうちのいずれかより小さい。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンと前記化学療法薬の重量比は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約３０：１、約５０：１、約１００：１のうちのいずれかより大きい。他の比率も考えられる。
前記タキサンおよび／または化学療法薬に求められる用量は、そのそれぞれの薬剤が単独で投与されるときに通常求められるものより低いことがある（しかし、必ずしもそうでないこともある）。従って、一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中の薬物および／または前記化学療法薬の準治療量が投与される。「準治療量」または「準治療レベル」は、治療量より少ない量、すなわち、前記ナノ粒子組成物中の薬物および／または前記化学療法薬が単独で投与されるときに通常使用される量より少ない量、を指す。この減少は、所定の投与で投与される量および／または所定の期間にわたって投与される量（頻度減少）に関して反映され得る。
一部の変形形態において、同程度の治療を行うために必要なナノ粒子組成物中の薬物の通常の用量を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％またはそれ以上のうちのいずれか、減少させることを可能にするために十分な化学療法薬が、投与される。一部の変形形態において、同程度の治療を行うために必要な化学療法薬の通常の用量を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％またはそれ以上のうちのいずれかの％、減少させることを可能にするために十分な、ナノ粒子組成物中の薬物が、投与される。
一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンと前記化学療法薬の両方の用量が、単独で投与されるときのそれぞれの対応する通常の用量と比較して減少される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサンおよび前記化学療法薬は、準治療レベル、すなわち低減レベル、で投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および／または前記化学療法薬の用量は、既定の最大耐用量（ＭＴＤ）より実質的に少ない。例えば、前記ナノ粒子組成物および／または前記化学療法薬の用量は、ＭＴＤの約５０％、４０％、３０％、２０％または１０％未満である。
本明細書に記載する投与形態を併用することができる。本明細書に記載する併用療法は、単独で行ってもよいし、または別の療法、例えば外科手術、放射線、化学療法、免疫療法、遺伝子療法など共に行ってもよい。加えて、増殖性疾患を発現するリスクがより大きな人は、その疾患の発現を阻害および／または遅延させるための治療を受けてもよい。
当業者には理解されるように、化学療法薬の適切な用量は、その化学療法薬を単独でまたは他の化学療法薬と併用で投与される臨床療法において既に利用されている量とほぼ同様である。治療する状態に依存して用量の変化が発生する可能性が高い。上に記載したように、一部の変形形態では、前記化学療法薬を低減されたレベルで投与することができる。
本明細書に記載するナノ粒子組成物は、個体（例えば、ヒト）に、様々な経路によって、例えば、非経口的に（静脈内経路、動脈内経路、腹腔内経路、肺内経路、経口経路、吸入経路、膀胱内経路、筋肉内経路、気管内経路、皮下経路、眼内経路、髄腔内経路、または経皮経路を含む）投与することができる。例えば、前記ナノ粒子組成物を吸入によって投与して、気道の状態を治療することができる。前記組成物は、呼吸器の状態、例えば、肺線維症、閉塞性細気管支炎、肺癌、細気管支肺胞癌などを治療するために使用することができる。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、経口投与される。
前記ナノ粒子組成物の投与の投薬頻度は、併用療法の性質、および治療する特定の疾患に依存する。例示的投薬頻度としては、休薬なしで週１回；４週間のうち３週間、週１回；３週間に１回；２週間に１回；３週間のうち２週間、週１回、が挙げられるが、これらに限定されない。表１も参照のこと。
前記ナノ粒子組成物中のタキサンの用量は、併用療法の性質、および治療する特定の疾患によって変わるであろう。この用量は、望ましい反応、例えば、特定の疾患に対する治療または予防反応、をもたらすために十分な用量でなければならない。前記ナノ粒子組成物中のタキサン（一部の変形形態では、パクリタキセル）の例示的用量としては、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、および約３００ｍｇ／ｍ２のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの用量は、３週間スケジュールで投与されるときには１００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲であり得、または週１回スケジュールで投与されるときには５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲であり得る。表１も参照のこと。
ナノ粒子組成物（例えば、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の投与についての他の例示的投薬スケジュールとしては、１００ｍｇ／ｍ２、週１回、休薬なし；７５ｍｇ／ｍ２、週１回、４週間のうち３週間；１００ｍｇ／ｍ２、週１回、４週間のうち３週間；１２５ｍｇ／ｍ２、週１回、４週間のうち３週間；１２５ｍｇ／ｍ２、週１回、３週間のうち２週間；１３０ｍｇ／ｍ２、週１回、休薬なし；１７５ｍｇ／ｍ２、２週間に１回；２６０ｍｇ／ｍ２、２週間に１回；２６０ｍｇ／ｍ２、３週間に１回；１８０〜３００ｍｇ／ｍ２、３週間に１回；６０〜１７５ｍｇ／ｍ２、週１回、休薬なし、が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本明細書に記載するメトロノーム投薬レジメンに従って、（単独で、または併用療法で）前記タキサンを投与することができる。
ナノ粒子組成物（例えば、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と他の薬剤との併用療法についての例示的投薬レジメンとしては、１２５ｍｇ／ｍ２、週１回、３週間のうち２週間、加えて、８２５ｍｇ／ｍ２のＸｅｌｏｄａ（登録商標）、１日１回；２６０ｍｇ／ｍ２、２週間に１回、加えて、６０ｍｇ／ｍ２のアドリアマイシンおよび６００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミド、２週間に１回；２２０〜３４０ｍｇ／ｍ２、３週間に１回、加えて、カルボプラチン、ＡＵＣ＝６、３週間に１回；１００〜１５０ｍｇ／ｍ２、週１回、加えて、カルボプラチン、ＡＵＣ＝６、３週間に１回；１７５ｍｇ／ｍ２、２週間に１回、加えて、２０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンおよび５０ｍｇ／ｍ２のエピルビシン、２週間に１回；ならびに７５ｍｇ／ｍ２、週１回、４週間のうち３週間、加えて、カルボプラチン、ＡＵＣ＝２、週１回、４週間のうち３週間、が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の変形形態において、前記タキサンのナノ粒子組成物および前記化学療法薬は、表１に記載する投薬レジメンのうちのいずれかに従って投与される。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列１から３５に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における乳癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列１から３５に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列２、４〜８および１０〜１５に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における転移性乳癌の治療方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列２、４〜８および１０〜１５に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列１および１６に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における進行乳癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列１および１６に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列３に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における第ＩＶ期乳癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列３に示すような投薬レジメンであり得る。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列１８から２４に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、アジュバント設定で個体における乳癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列１８から２４に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列２５から３５に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、ネオアジュバント設定で個体における乳癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列２５から３５に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列３６から４８に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における肺癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列３６から４８に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列３６〜４０および４２〜４３に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体におけるＮＳＣＬＣ（進行ＮＳＣＬＣおよびファーストラインＮＳＣＬＣを含む）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列３６〜４０および４２〜４３に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列４１に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における肺の進行充実性腫瘍悪性病変を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列４１に示すような投薬レジメンであり得る。一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列４８に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体におけるＳＣＬＣを治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列４８に示すような投薬レジメンであり得る。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列４９から５２に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における卵巣癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列４９から５２に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列５３から５５に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における頭頚部癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列５３から５５に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列５６から５９に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における充実性腫瘍（進行充実性腫瘍を含む）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列５６から５９に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列６０から６３に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における黒色腫（転移性黒色腫を含む）を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列６０から６３に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列６４に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における転移性結腸直腸癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列６４に示すような投薬レジメンであり得る。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）表１の横列６５から６６に与えるような、少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量を個体に投与することを含む、個体における膵臓癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表１の横列６５から６６に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。
Figure 2016014073
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 本明細書（例えば、表１）において用いる場合、ＡＢＸは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を指し；ＧＷ５７２０１６は、ラパチニブを指し；Ｘｅｌは、カペシタビンまたはＸｅｌｏｄａ（登録商標）を指し；ベバシツマブは、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）としても知られており；トラツズマブは、Ｈｅｒｃｏｐｔｉｎ（登録商標）としても知られており；ペムトレキセドは、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）としても知られており；セツキシマブは、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）としても知られており；ゲフィチニブは、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）としても知られており；ＦＥＣは、５−フルオロウラシルとエピルビシンとシクロフォスファミドの併用薬であり；ＡＣは、アドリアマイシン＋シクロホスファミドの併用薬を指し；ＴＡＣは、ＦＤＡ認可アジュバント乳癌レジメンを指し；ＲＡＤ００１は、ラパマイシンの誘導体を指し；ＮＳＣＬＣは、非小細胞肺癌を指し；およびＳＣＬＣは、小細胞肺癌を指す。
本明細書（例えば、表１）において用いる場合、ＡＵＣは、曲線下面積を指し；ｑ４ｗｋは、４週間に１回の用量を指し；ｑ３ｗｋは、３週間に１回の用量を指し；ｑ２ｗｋは、２週間に１回の用量を指し；ｑｗｋは、週１回の用量を指し；ｑｗｋ×３／４は、３週間の週１回の用量で第４週休薬を指し；ｑｗｋ×２／３は、２週間の週１回の用量で第３週休薬を指す。
放射線療法および外科手術との併用療法
もう１つの態様において、本発明は、タキサン（特に、タキサンを含むナノ粒子）および担体タンパク質を投与することを含む第一の療法と、放射線および／または外科手術を含む第二の療法とを含む、増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法を提供する。
一部の変形形態において、前記方法は、ａ）タキサンおよび担体タンパク質（例えば、アルブミン）の有効量を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与することを含む第一の療法、およびｂ）放射線療法、外科手術またはこれらの組み合わせを含む第二の療法を含む。一部の変形形態において、前記タキサンは、担体タンパク質（例えば、アルブミン）で被覆されている。一部の変形形態において、前記第二療法は、放射線療法である。一部の変形形態において、前記第二療法は、外科手術である。
一部の変形形態において、前記方法は、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与することを含む第一の療法、およびｂ）放射線療法、外科手術またはこれらの組み合わせを含む第二の療法を含む。一部の変形形態において、前記第二療法は、放射線療法である。一部の変形形態において、前記第二療法は、外科手術である。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物には、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）が実質的にない（例えば、ない）。一部の変形形態において、前記組成物中のアルブミンのパクリタキセルに対する重量比は、約１８：１以下、例えば、約９：１以下である。一部の変形形態において、前記パクリタキセルは、アルブミンで被覆されている。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、および前記パクリタキセル／アルブミン組成物には、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）が実質的にない（例えば、ない）。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、および前記パクリタキセルは、アルブミンで被覆されている。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である。
前記ナノ粒子組成物の投与は、放射線および／もしくは外科手術の前である場合もあり、放射線および／もしくは外科手術の後である場合もあり、または放射線および／もしくは外科手術と並行している場合もある。例えば、前記ナノ粒子組成物の投与は、数分から数週間にわたる時間差で放射線および／または外科手術より先にまたは後に行うことができる。一部の変形形態において、第一療法と第二療法の間の期間は、タキサンおよび放射線／外科手術が、細胞に対して有利な併用効果を依然として発揮することができるような期間である。例えば、前記ナノ粒子組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）は、放射線および／または外科手術より前、約１時間未満、約３時間未満、約６時間未満、約９時間未満、約１２時間未満、約１８時間未満、約２４時間未満、約４８時間未満、約６０時間未満、約７２時間未満、約８４時間未満、約９６時間未満、約１０８時間未満、約１２０時間未満のうちのいずれかの時点で投与することができる。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、放射線／外科手術の前、約９時間未満の時点で投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、放射線／外科手術の前、約１日未満、約２日未満、約３日未満、約４日未満、約５日未満、約６日未満、約７日未満、約８日未満、約９日未満、または約１０日未満のうちのいずれかの時点で投与される。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）は、放射線および／または外科手術後、約１時間未満、約３時間未満、約６時間未満、約９時間未満、約１２時間未満、約１８時間未満、約２４時間未満、約４８時間未満、約６０時間未満、約７２時間未満、約８４時間未満、約９６時間未満、約１０８時間未満、または約１２０時間未満のいずれかの時点で投与される。一部の変形形態において、治療期間を有意に延ばす（２つの療法の間に数日から数週間が経過する）ことが望ましい場合がある。
ここで考えられる放射線としては、例えば、γ線、Ｘ線（外部ビーム）、および腫瘍細胞への放射性同位体の有向送達が挙げられる。他の形態のＤＮＡ傷害要素も考えられ、例えば、マイクロ波およびＵＶ線も考えられる。放射線は、単回線量で投与してもよいし、または線量分割スケジュールで一連の小線量で投与してもよい。ここで考えられる放射線の量は、約１から約１００Ｇｙの範囲にわたり、これは、例えば、約５から約８０Ｇｙ、約１０から約５０Ｇｙ、または約１０Ｇｙを含む。全線量を分割レジメンで適用してもよい。例えば、前記レジメンは、２Ｇｙの個々の分割線量を含むことができる。放射性同位体についての線量範囲は広範に変わり、これは、その同位体の半減期、ならびに放射される放射線の強度およびタイプに依存する。
前記放射線が、放射性同位体の使用を含むとき、ターゲット組織に放射性ヌクレオチドを運ぶターゲッティング剤、例えば治療用抗体、にその同位体をコンジュゲートしてもよい。適する放射性同位体としては、アスタチン２１１、１４炭素、５１クロム、３６塩素、５７鉄、５８コバルト、銅６７、１５２Ｅｕ、ガリウム６７、３水素、ヨウ素１２３、ヨウ素１３１、インジウム１１１、５９イオン、３２リン、レニウム１８６、７５セレン、３５硫黄、テクニシウム９９ｍ、および／またはイットリウム９０が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の変形形態において、同程度の治療を行うために必要なナノ粒子組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の通常の用量を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％またはそれ以上のうちのいずれかの％、減少させることを可能にするために十分な放射線が、個体に適用される。一部の変形形態において、同じ程度の治療を行うために必要な放射線の通常の線量を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％またはそれ以上のうちのいずれかの％、減少させることを可能にするために十分な、ナノ粒子組成物中のタキサンが、投与される。一部の変形形態では、前記ナノ粒子組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）と前記放射線の両方の線量が、単独で使用されるときのそれぞれの対応する通常線量と比較して減少される。
一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物の投与と放射線療法の併用は、相乗効果を生じさせる。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）は、９０ｍｇ／ｋｇの用量で１回投与され、および前記放射線は、１日に８０Ｇｙで５回適用される。
本明細書に記載する外科手術は、癌性組織のすべてまたは一部を物理的に除去する、切り取る、および／または破壊する切除を包含する。腫瘍切除は、腫瘍の少なくとも一部分の物理的除去を指す。腫瘍切除に加えて、外科手術による処置としては、レーザー手術、凍結手術、電気手術および顕微鏡制御型手術（Ｍｏｈｓ手術）が挙げられる。表面外科、前癌状態または正常組織の除去も考えられる。
化学療法薬の投与に加えて、放射線療法および／または外科手術を行ってもよい。例えば、タキサン含有ナノ粒子組成物および少なくとも１つの他の化学療法薬を個体に先ず投与し、その後、その個体を放射線療法および／または外科手術に付してもよい。あるいは、個体を、先ず、放射線療法および／または外科手術で処置し、その後、ナノ粒子組成物および少なくとも１つの他の化学療法薬を個体に投与してもよい。他の組み合わせも考えられる。
化学療法薬と併用での上に開示したナノ粒子組成物の投与は、放射線療法および／または外科手術と併用での施与に等しく適用することができる。
一部の変形形態において、前記タキサンのナノ粒子組成物および／または前記化学療法薬を、表２に記載する投薬レジメンのうちのいずれかに従って放射線療法と併用で施与される。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与することを含む第一の療法、およびｂ）表２の横列１から５に与えるような放射線を含む第二の療法を含む、個体におけるＮＳＣＬＣを治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表２の横列１から５に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与することを含む第一の療法、およびｂ）表２の横列６から９に与えるような放射線を含む第二の療法を含む、個体における頭頚部癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表２の横列６から９に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与することを含む第一の療法、およびｂ）表２の横列１０に与えるような放射線を含む第二の療法を含む、個体における膵臓癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表２の横列１０に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。
一部の変形形態において、ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）とアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与することを含む第一の療法、およびｂ）表２の横列１１に与えるような放射線を含む第二の療法を含む、個体における胃の悪性疾患を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物および化学療法薬の投与は、表２の横列１１に示すような投薬レジメンのうちのいずれかであり得る。
Figure 2016014073
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 一部の変形形態において、本発明は、増殖性疾患（例えば、癌）の治療において使用するための、タキサン（例えば、パクリタキセル）と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む医薬組成物を提供し、この場合、前記使用は、放射線療法、外科手術またはこれらの組み合わせを含む第二の療法を含む。
メトロノーム療法
本発明は、メトロノーム療法レジメンも提供する。タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルまたはオルタタキセル）と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物をメトロノーム投薬レジメンに基づいて個体に投与する方法を提供する。前記方法は、本明細書に記載する治療方法、発現遅延方法ならびに他の臨床設定および形態に適用することができる。例えば、一部の変形形態において、前記方法は、増殖性疾患（例えば、癌）の治療に有用である。
本明細書において用いる「メトロノーム投薬レジメン」は、休薬を伴う従来のスケジュール（以後、「標準ＭＴＤスケジュール」または「標準ＭＴＤレジメン」とも呼ぶ）による、既定の最大耐用量より下の用量での、長期休薬を伴わないタキサンの頻回投与を指す。メトロノーム投薬の場合、標準ＭＴＤスケジュールによって投与されるものと同じ、それより低いまたは高い、一定期間にわたっての蓄積用量を、最終的に投与することができる。一部の形態において、これは、それぞれの投薬時に投与される量を減少させながら、この投薬レジメンを行う時間枠および／または頻度を拡大することによって達成される。一般に、本発明のメトロノーム投薬レジメンによって投与されるタキサンは、より良好に個体に許容される。メトロノーム投薬は、維持投薬または長期的投薬と呼ぶこともできる。
一部の変形形態において、タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法を提供し、この場合、前記ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間にわたって投与され、それぞれの投与間の間隔は、約１週間以下であり、それぞれの投与時のタキサンの用量は、従来の投薬レジメンに従うその最大耐用量の約０．２５％から約２５％である。一部の変形形態において、パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法を提供し、この場合、前記ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間にわたって投与され、それぞれの投与間の間隔は、約１週間以下であり、それぞれの投与時のタキサンの用量は、従来の投薬レジメンに従うその最大耐用量の約０．２５％から約２５％である。
一部の変形形態において、投与あたりの前記ナノ粒子組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の用量は、所定の従来の投薬スケジュールに従う、同じ製剤中の同じタキサン（例えば、パクリタキセル）についてのＭＴＤの約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１８％未満、約２０％未満、約２２％未満、約２４％未満、または約２５％未満のうちのいずれかである。従来の投薬スケジュールは、臨床設定で一般に確立される投薬スケジュールを指す。例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）についての従来の投薬スケジュールは、３週間に１回のスケジュール、すなわち、３週間に１回での組成物の投与である。
一部の変形形態において、投与あたりのタキサン（例えば、パクリタキセル）の用量は、対応するＭＴＤ値の約０．２５％から約２５％の間であり、これは、例えば、対応するＭＴＤ値の約０．２５％から約２０％、約０．２５％から約１５％、約０．２５％から約１０％、約０．２５％から約２０％、および約０．２５％から約２５％のいずれかを含む。従来の投薬スケジュールに従う、タキサンについてのＭＴＤ値は、当業者には公知であり、または当業者はそれを容易に決定することができる。例えば、従来の３週投薬スケジュールに従ってＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を投与するとき、そのＭＴＤ値は、約３００ｍｇ／ｍ２である。
一部の変形形態において、タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法を提供し、この場合、前記ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間にわたって投与され、それぞれの投与間の間隔は、約１週間以下であり、それぞれの投与時のタキサンの用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法を提供し、この場合、前記ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間にわたって投与され、それぞれの投与間の間隔は、約１週間以下であり、それぞれの投与時のタキサンの用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２である。
一部の変形形態において、それぞれの投与時のタキサン（例えば、パクリタキセル）の用量は、約２ｍｇ／ｍ２未満、約３ｍｇ／ｍ２未満、約４ｍｇ／ｍ２未満、約５ｍｇ／ｍ２未満、約６ｍｇ／ｍ２未満、約７ｍｇ／ｍ２未満、約８ｍｇ／ｍ２未満、約９ｍｇ／ｍ２未満、約１０ｍｇ／ｍ２未満、約１１ｍｇ／ｍ２未満、約１２ｍｇ／ｍ２未満、約１３ｍｇ／ｍ２未満、約１４ｍｇ／ｍ２未満、約１５ｍｇ／ｍ２未満、約１８ｍｇ／ｍ２未満、約２０ｍｇ／ｍ２未満、約２２ｍｇ／ｍ２未満、約２５ｍｇ／ｍ２未満、および約３０ｍｇ／ｍ２未満のうちのいずれかである。例えば、前記タキサン（例えば、パクリタキセル）の用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約１５ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約１０ｍｇ／ｍ２、および約０．２５ｍｇ／ｍ２から約５ｍｇ／ｍ２の範囲にわたり得る。
前記ナノ粒子組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の投薬頻度としては、１週間に少なくとも約１回、１週間に少なくとも約２回、１週間に少なくとも約３回、１週間に少なくとも約４回、１週間に少なくとも約５回、１週間に少なくとも約６回、または毎日のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。典型的に、それぞれの投与間の間隔は、約１週間未満、例えば、約６日未満、約５日未満、約４日未満、約３日未満、約２日未満、または約１日未満である。一部の変形形態において、それぞれの投与間の間隔は、一定している。例えば、前記投与を１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、または週１回行うことができる。一部の変形形態では、前記投与を１日２回、１日３回またはそれより多い頻度で行うことができる。
本明細書に記載するメトロノーム投薬レジメンは、長期間にわたって、例えば約１ヶ月から約３年まで、延長することができる。例えば、前記投薬レジメンは、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０および３６ヶ月のうちのいずれかの期間にわたって延長することができる。一般に、この投薬スケジュールには休薬がない。
メトロノームレジメンによって投与されるタキサン（例えば、パクリタキセル）の蓄積用量は、同じ期間にわたって標準的なＭＴＤ投薬スケジュールに従って投与されるタキサンのものより高い場合がある。一部の変形形態において、メトロノームレジメンによって投与されるタキサンの蓄積用量は、同じ期間にわたって標準ＭＴＤ投薬スケジュールに従って投与されるタキサンのものと同じまたはそれより低い。
本明細書において提供する教示が、単なる例のためのものであること、ならびに本明細書において提供する教示に従っておよび個々の標準ＭＴＤスケジュールに基づいてメトロノーム投薬レジメンを常例的に計画できること、ならびにこれらの実験において用いるメトロノーム投薬レジメンが、至適メトロノーム投薬レジメンに到達するために標準ＭＴＤスケジュールに対してなされる投薬間隔および継続期間の可能な変更の単に一例としての役立つものであることは、理解される。
本明細書に記載するメトロノーム投薬レジメンは、増殖性疾患の治療として単独で用いることができ、または本明細書に記載する併用療法などの併用療法に関連して行うことができる。一部の変形形態において、前記メトロノーム療法投薬レジメンは、標準ＭＴＤレジメンによって施与される他の既定の療法と併用でまたはそれらと共に用いることができる。「と併用または共に」は、本発明のメトロノーム投薬レジメンを、既定の療法の標準ＭＴＤレジメンと同時に行うこと、または誘導療法により個体にもたらされる恩恵を持続させるために誘導療法のコース間に行うこと（その目的は、個体の健康および次の誘導療法コースに耐える個体の能力を過度に損なうことなく、腫瘍成長を阻害し続けることである）を意味する。例えば、最初の短いＭＴＤ化学療法コースの後に、メトロノーム投薬レジメンを採用することができる。
本明細書に記載するメトロノーム投薬レジメンに基づいて投与されるナノ粒子組成物は、様々な経路によって、例えば、非経口的に（静脈内経路、動脈内経路、肺内経路、経口経路、吸入経路、膀胱内経路、筋肉内経路、気管内経路、皮下経路、眼内経路、髄腔内経路、または経皮経路を含む）個体（例えば、ヒト）に投与することができる。例えば、前記ナノ粒子組成物を吸入によって投与して、気道の状態を治療することができる。前記組成物は、呼吸器の状態、例えば、肺線維症、閉塞性細気管支炎、肺癌、細気管支肺胞癌などを治療するために使用することができる。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、経口投与される。
一部の様々な例示的変形態様を下に提供する。
一部の変形形態において、タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法を提供し、この場合、前記ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間にわたって投与され、それぞれの投与間の間隔は、約１週間以下であり、それぞれの投与時のタキサンの用量は、従来の投薬レジメンの結果に従うその最大耐用量の約０．２５％から約２５％である。一部の変形形態において、前記タキサンは、担体タンパク質（例えば、アルブミン）で被覆されている。一部の変形形態において、投与あたりの前記タキサンの用量は、最大耐用量の約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１１％未満、約１２％未満、約１３％未満、約１４％未満、約１５％未満、約１８％未満、約２０％未満、約２２％未満、約２４％未満、または約２５％未満のうちのいずれかである。一部の変形形態において、前記タキサンは、週に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回（すなわち、毎日）のいずれかの回数、投与される。一部の変形形態において、それぞれの投与間の間隔は、約７日未満、約６日未満、約５日未満、約４日未満、約３日未満、約２日未満、および約１日未満のいずれかである。一部の変形形態において、前記タキサンは、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、および少なくとも約３６ヶ月のいずれかの期間にわたって投与される。
一部の変形形態において、パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法を提供し、この場合、前記ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間にわたって投与され、それぞれの投与間の間隔は、約１週間以下であり、それぞれの投与時のタキサンの用量は、従来の投薬レジメンに従うその最大耐用量の約０．２５％から約２５％である。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物には、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）が実質的にない（例えば、ない）。一部の変形形態において、前記組成物中のアルブミンのパクリタキセルに対する重量比は、約１８：１以下、例えば、約９：１以下である。一部の変形形態において、前記パクリタキセルは、アルブミンで被覆されている。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、およびパクリタキセル／アルブミン組成物には、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）が実質的にない（例えば、ない）。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、パクリタキセルは、アルブミンで被覆されている。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である。
一部の変形形態において、タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法を提供し、この場合、前記ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間にわたって投与され、それぞれの投与間の間隔は、約１週間以下であり、それぞれの投与時のタキサンの用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記タキサンは、担体タンパク質（例えば、アルブミン）で被覆されている。一部の変形形態において、投与あたりのタキサンの用量は、約２ｍｇ／ｍ２未満、約３ｍｇ／ｍ２未満、約４ｍｇ／ｍ２未満、約５ｍｇ／ｍ２未満、約６ｍｇ／ｍ２未満、約７ｍｇ／ｍ２未満、約８ｍｇ／ｍ２未満、約９ｍｇ／ｍ２未満、約１０ｍｇ／ｍ２未満、約１１ｍｇ／ｍ２未満、約１２ｍｇ／ｍ２未満、約１３ｍｇ／ｍ２未満、約１４ｍｇ／ｍ２未満、約１５ｍｇ／ｍ２未満、約１８ｍｇ／ｍ２未満、約２０ｍｇ／ｍ２未満、約２２ｍｇ／ｍ２未満、および約２５ｍｇ／ｍ２未満のうちのいずれかである。一部の変形形態において、前記タキサンは、週に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回（すなわち、毎日）のいずれかの回数、投与される。一部の変形形態において、それぞれの投与間の間隔は、約７日未満、約６日未満、約５日未満、約４日未満、約３日未満、約２日未満、および約１日未満のいずれかである。一部の変形形態において、前記タキサンは、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、および少なくとも約３６ヶ月のいずれかの期間にわたって投与される。
一部の変形形態において、パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法を提供し、この場合、前記ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間にわたって投与され、それぞれの投与間の間隔は、約１週間以下であり、それぞれの投与時のタキサンの用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２である。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物には、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）が実質的にない（例えば、ない）。一部の変形形態において、前記組成物中のアルブミンのパクリタキセルに対する重量比は、約１８：１以下、例えば、約９：１以下である。一部の変形形態において、前記パクリタキセルは、アルブミンで被覆されている。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、およびパクリタキセル／アルブミン組成物には、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）が実質的にない（例えば、ない）。一部の変形形態において、前記パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、パクリタキセルがアルブミンで被覆されている。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である。
一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（または他のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物）は、１日に３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、１日に約６ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の変形形態において、前記Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、１日に約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の変形形態において、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、１日に約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
本発明は、本明細書に記載するメトロノームレジメン（単数または複数）において使用するための組成物も提供する。一部の変形形態において、タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物を提供し、この場合、前記組成物は、本明細書に記載する投薬レジメンなどのメトロノーム投薬レジメンによって個体に投与される。
本発明の他の態様
もう１つの態様において、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル、またはオルタタキセルを含む）と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、オルタタキセルと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
一部の変形形態において、チオコルヒチンまたはその誘導体（例えば、二量体チオコルヒチン）と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、二量体コルヒチンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物は、Ｎａｂ−５４０４、Ｎａｂ−５８００およびＮａｂ−５８０１のうちのいずれかである（および一部の変形形態では、それらから成る群より選択される）。
一部の変形形態において、パクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含む、癌を治療する方法を提供し、この場合、前記ナノ粒子組成物は、表３に記載する投薬レジメンのうちのいずれかに従って投与される。一部の変形形態において、前記癌は、タキサン治療不応性転移性乳癌である。
Figure 2016014073
Figure 2016014073
 ナノ粒子組成物
本明細書に記載するナノ粒子組成物は、タキサン（例えば、パクリタキセル）と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含む（様々な変形形態では、それらから本質的に成る）ナノ粒子を含む。あまり水溶性でない薬物（例えば、タキサン）のナノ粒子は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号および同第６，５３７，５７９号ならびにまた米国特許公開第２００５／０００４００２号Ａ１に開示されている。下に提供する説明はタキサンに特定されているが、同じことが他の薬物、例えばラパマイシン、１７−ＡＡＧおよび二量体チオコルヒチンにあてはまると解釈する。
一部の変形形態において、前記組成物は、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下の、例えば、約９００ｎｍ以下、約８００ｎｍ以下、約７００ｎｍ以下、約６００ｎｍ以下、約５００ｎｍ以下、約４００ｎｍ以下、約３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下、および約１００ｎｍ以下のうちのいずれかの平均（ａｖｅｒａｇｅまたはｍｅａｎ）直径を有するナノ粒子を含む。一部の変形形態において、前記ナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子の平均直径は、約１５０ｎｍ以下である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子の平均直径は、約１００ｎｍ以下である。一部の変形形態において、前記ナノ粒子の平均直径は、約２０から約４００ｎｍである。一部の変形形態において、前記ナノ粒子の平均直径は、約４０から約２００ｎｍである。一部の変形形態において、前記ナノ粒子は、滅菌濾過することができる。
本明細書に記載するナノ粒子は、乾燥製剤（例えば、凍結乾燥組成物）で存在する場合もあり、または生体適合性媒質に懸濁されている場合もある。適する生体適合性媒質としては、水、緩衝水性媒質、食塩水、緩衝食塩水、任意に緩衝化されているアミノ酸溶液、任意に緩衝化されているタンパク質溶液、任意に緩衝化されている糖溶液、任意に緩衝化されているビタミン溶液、任意に緩衝化されている合成ポリマー溶液、液体含有エマルジョンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「タンパク質」は、（完全長およびフラグメントを含む）任意の長さのアミノ酸のポリペプチドまたはポリマーを指し、これは、線状である場合もあり、または分岐している場合もあり、修飾アミノ酸を含む場合もあり、および／または非アミノ酸が割り込んでいる場合もある。この用語は、自然にまたは介入によって修飾（例えば、ジスルフィド結合形成、グルコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作もしくは修飾）されたアミノ酸ポリマーも包含する。例えば、アミノ酸（例えば非天然アミノ酸などを含む）の１つ以上の類似体を含有するポリペプチド、ならびに当該技術分野において公知の他の修飾もこの用語に包含される。本明細書に記載するタンパク質は、天然であることもあり、すなわち、天然源（例えば、血液）から得られるもしくは誘導されることもあり、または合成される（例えば、化学合成される、もしくは組換えＤＮＡ技術によって合成される）こともある。
適する担体タンパク質の例としては、血液または血漿中で通常見出されるタンパク質が挙げられ、それらとしては、アルブミン、免疫グロブリン（ＩｇＡを含む）、リポタンパク質、アポリポタンパク質Ｂ、アルファ−酸性糖タンパク質、ベータ−２−マクログロブリン、サイログロブリン、トランスフェリン、フィブロネクチン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子などが挙げられるが、これらに限定されない。一部の変形形態において、前記担体タンパク質は、非血液タンパク質、例えば、カゼイン、α−ラクトアルブミン、およびβ−ラクトグロブリンである。前記担体タンパク質は、天然由来のものである場合もあり、または合成により調製される場合もある。一部の変形形態において、前記医薬的に許容される担体は、アルブミン、例えば、ヒト血清アルブミンを含む。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、Ｍｒ ６５Ｋの高可溶性球状タンパク質であり、５８５のアミノ酸から成る。ＨＳＡは、血漿中に最も豊富にあるタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧の７０〜８０％の原因となる。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計１７のジスルフィド架橋、１つの遊離チオール（Ｃｙｓ ３４）および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ ２１４）を含有する。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、血液量減少性ショックの予防および治療に指示されており（例えば、Ｔｕｌｌｉｓ、ＪＡＭＡ，２３７，３５５−３６０，４６０−４６３（１９７７）、およびＨｏｕｓｅｒら、Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ，１５０，８１１−８１６（１９８０）参照）、ならびに新生児高ビルビリン血症の治療において交換輸血と併用で指示されている（例えば、Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ，６，８５−１２０（１９０８）参照）。他のアルブミン、例えばウシ血清アルブミンも考えられる。そのような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、獣医学的使用などの非ヒト哺乳動物においてこれらの組成物を使用する状況（家庭用ペットおよび農業の状況を含む）では、適切であろう。
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、多数の疎水性結合部位（脂肪酸、ＨＳＡの内因性リガンド、のために合計８つ）を有し、ならびにタキサンの異なるセット、特に、中性の負電荷を有する疎水性化合物、に結合する（Ｇｏｏｄｍａｎら、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９６））。ＨＳＡのサブドメインＩＩＡおよびＩＩＩＡ内に２つの高親和性結合部位があり、これらは、極性リガンド機能のための付着点として機能する荷電リシンおよびアルギニン残基をその表面付近に有する非常に長い疎水性ポケットであると提案された（例えば、Ｆｅｈｓｋｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．３０，６８７−９２（１９８ａ），Ｖｏｒｕｍ，Ｄａｎ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，４６，３７９−９９（１９９９）、Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ、Ｄａｎ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，１４４１，１３１−４０（１９９０）、Ｃｕｒｒｙら、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，５，８２７−３５（１９９８）、Ｓｕｇｉｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｅｎｇ．１２，４３９−４６（１９９９）、Ｈｅら、Ｎａｔｕｒｅ，３５８，２０９−１５（１９９ｂ）、およびＣａｒｔｅｒら、Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｃｈｅｍ．，４５，１５３−２０３（１９９４）参照）。パクリタキセルおよびプロポフォールは、ＨＳＡに結合することが証明された（例えば、Ｐａａｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６８（７），２１８７−９１（２００ａ）、Ｐｕｒｃｅｌｌら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４７８（ａ），６１−８（２０００）、Ａｌｔｍａｙｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４５，１０５３−６（１９９５）、およびＧａｒｒｉｄｏら、Ｒｅｖ．Ｅｓｐ．Ａｎｅｓｔｅｓｔｉｏｌ．Ｒｅａｍｉｎ．，４１，３０８−１２（１９９４）参照）。加えて、ドセタキセルは、ヒト血漿タンパク質に結合することが証明された（例えば、Ｕｒｉｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，１４（ｂ），１４７−５１（１９９６）参照）。
前記組成物中の担体タンパク質（例えば、アルブミン）は、一般に、タキサンのための担体としての役割を果たす。すなわち、前記組成物中の担体タンパク質が、担体タンパク質を含まない組成物と比較して、より容易に水性媒質にタキサンを懸濁させる、またはその懸濁液の維持を助ける。これにより、タキサンを可溶化するために毒性溶媒（または界面活性剤）を使用しなくてすみ、その結果、個体（例えば、ヒト）へのタキサンの投与の副作用を１つ以上減らすことができる。従って、一部の変形形態において、本明細書に記載する組成物には、界面活性剤、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を含む）が実質的にない（例えば、ない）。一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物には、界面活性剤が実質的にない（例えば、ない）。組成物中のＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が、そのナノ粒子組成物を個体に投与したときに１つ以上の副作用を生じさせるために十分な量でない場合、その組成物には「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒが実質的にない」または「界面活性剤が実質的にない」。
本明細書に記載する組成物中の担体タンパク質の量は、その組成物中の他の成分に依存して変わるであろう。一部の変形形態において、前記組成物は、水性懸濁液の状態で、例えば、安定なコロイド懸濁液（例えば、ナノ粒子の安定な懸濁液）の形態でタキサンを安定化するために十分である量の担体タンパク質を含む。一部の変形形態において、前記担体タンパク質は、水性媒質中でのタキサンの沈降速度を低下させる量で存在する。粒子含有組成物についての担体タンパク質の量は、タキサンのナノ粒子のサイズおよび密度にも依存する。
タキサンは、長期間にわたって、例えば、少なくとも約０．１時間、少なくとも約０．２時間、少なくとも約０．２５時間、少なくとも約０．５時間、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約３６時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約６０時間、または少なくとも約７２時間のうちのいずれかにわたって水性媒質に（例えば、目に見える沈殿または沈降を伴わずに）懸濁したままである場合、水性懸濁液の状態で「安定化されている」。前記懸濁液は、一般に（必ずしもそうではないが）、個体（例えば、ヒト）への投与に適する。前記懸濁液の安定性は、一般に（必ずしもそうではないが）、保管温度（例えば、室温（例えば、２０〜２５℃）または冷却状態（例えば、４℃））で評価される。例えば、前記懸濁液は、その懸濁液の調製後約１５分の時点で、裸眼でまたは光学顕微鏡のもと１０００倍で検分したときに見えるフロキュレーションまたは粒子凝集を示さない場合、保管温度で安定している。安定性は、加速試験条件下で、例えば約４０℃より高い温度で、評価される場合もある。
一部の変形形態において、前記担体タンパク質は、一定の濃度で水性懸濁液中のタキサンを安定化させるために十分な量である。例えば、前記組成物中のタキサンの濃度は、約０．１から約１００ｍｇ／ｍＬであり、これは、例えば、約０．１から約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１から約２０ｍｇ／ｍＬ、約１から約１０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬから約８ｍｇ／ｍＬ、約４から約６ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬのうちのいずれかを含む。一部の変形形態において、前記タキサンの濃度は、少なくとも約１．３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、および少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬのうちのいずれかである。一部の変形形態において、前記担体タンパク質は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を使用しなくてすむ量で存在し、そのため、前記組成物には、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）がない、または実質的にない。
一部の変形形態において、液体形態の前記組成物は、約０．１％から約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、または約５０％（ｗ／ｖ））の担体タンパク質を含む。一部の変形形態において、液体形態の前記組成物は、約０．５％から約５％（ｗ／ｖ）の担体タンパク質を含む。
一部の変形形態において、前記ナノ粒子組成物中の担体タンパク質、例えばアルブミン、のタキサンに対する重量比は、十分な量のタキサンが、細胞に結合する、または細胞によって輸送されるのに十分な重量比である。担体タンパク質のタキサンに対する重量比を種々の担体タンパク質とタキサンの組み合わせについて至適化しなければならないが、一般に、担体タンパク質、例えばアルブミン、のタキサンに対する重量比（ｗ／ｖ）は、約０．０１：１から約１００：１、約０．０２：１から約５０：１、約０．０５：１から約２０：１、約０．１：１から約２０：１、約１：１から約１８：１、約２：１から約１５：１、約３：１から約１２：１、約４：１から約１０：１、約５：１から約９：１、または約９：１である。一部の変形形態において、前記担体タンパク質対タキサンの重量比は、約１８：１以下、約１５：１以下、約１４：１以下、約１３：１以下、約１２：１以下、約１１：１以下、約１０：１以下、約９：１以下、約８：１以下、約７：１以下、約６：１以下、約５：１以下、約４：１以下、および約３：１以下のいずれかである。
一部の変形形態では、前記担体タンパク質によって、有意な副作用を伴わずに前記組成物を個体（例えば、ヒト）に投与することができる。一部の変形形態において、前記担体タンパク質（例えば、アルブミン）は、ヒトへのタキサンの投与の副作用を１つ以上減少させるために十分な量である。用語「タキサンの投与の副作用を１つ以上減少させること」は、タキサンによって引き起こされる１つ以上の望ましくない作用ならびにタキサンを送達するために使用される送達ビヒクル（例えば、タキサンを注射に適するようにする溶媒）によって引き起こされる副作用の減少、緩和、削除もしくは回避を指す。そのような副作用としては、例えば、骨髄抑制、神経毒症状、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、末梢神経疾患、好中球減少性発熱、アナフィラキシー反応、静脈血栓症、管外遊出、およびこれらの組み合わせが挙げられる。しかし、これらの副作用は、単なる例に過ぎず、タキサンに関連した他の副作用または副作用の組み合わせを減少させることができる。
一部の変形形態において、前記組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含む。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、直接注射可能な生理溶液に分散させることができる、ヒトアルブミンＵＳＰによって安定化されたパクリタキセルの製剤である。０．９％塩化ナトリウム注射剤または５％デキストロース注射剤などの適する水性媒質に分散させると、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、パクリタキセルの安定なコロイド懸濁液を形成する。このコロイド懸濁液中のナノ粒子の平均粒径は、約１３０ナノメートルである。ＨＳＡは、水に大量に溶けるので、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、希薄濃度（０．１ｍｇ／ｍＬのパクリタキセル）から濃厚濃度（２０ｍｇ／ｍＬのパクリタキセル）にわたる広範な濃度（例えば、約２ｍｇ／ｍＬから約８ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬを含む）で再構成することができる。
ナノ粒子組成物を製造する方法は、当該技術分野において公知である。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含有するナノ粒子は、高剪断力（例えば、超音波処理、高圧ホモジナイゼーションなど）の条件下で作製することができる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号および同第６，５３７，５７９号ならびにまた米国特許公開第２００５／０００４００２号Ａ１に開示されている。
簡単に言うと、タキサン（例えば、ドセタキセル）を有機溶媒に溶解し、その溶液をヒト血清アルブミン溶液に添加することができる。その混合物を高圧ホモジナイゼーションに付す。その後、蒸発によって有機溶媒を除去する。得られた分散液をさらに凍結乾燥させてもよい。適する有機溶媒としては、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当該技術分野において公知の他の溶媒が挙げられる。例えば、前記有機溶媒は、塩化メチレンおよびクロロホルム／エタノール（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１または９：ａの比を有する）であり得る。
ナノ粒子組成物中の他の成分
本明細書に記載するナノ粒子は、他の薬剤、賦形剤または安定剤を含む組成物中に存在することがある。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増加させることによって安定性を増大させるために、一定の負の電荷を有する成分を添加してもよい。そのような負の電荷を有する成分としては、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸およびその他から成る胆汁酸の胆汁酸塩；レシチン（卵黄）系リン脂質をはじめとするリン脂質（次のホスファチジルコリンを含む：パルミトイルオレイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリンおよびジパルミトイルホスファチジルコリン）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、水素化ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）をはじめとする他のリン脂質、および他の関連化合物。負の電荷を有する界面活性剤または乳化剤、例えば、コレステリル硫酸ナトリウムなども、添加剤として適する。
一部の変形形態において、前記組成物は、ヒトへの投与に適する。一部の変形形態において、前記組成物は、哺乳動物、例えば、獣医学的状況では家庭用ペットおよび農耕動物、への投与に適する。ナノ粒子組成物には多種多様な、適する製剤がある（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号および同第６，０９６，３３１号参照）。以下の製剤および方法は、単なる例示であり、いかなる点でも限定ではない。経口投与に適する製剤は、（ａ）液体の溶液、例えば、水、食塩水またはオレンジジュースなどの希釈剤に溶解された有効量の化合物、（ｂ）それぞれが所定量の活性成分を固体または顆粒として含有する、カプセル、サッシェまたは錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁液、および（ｄ）適するエマルジョン、から成り得る。錠剤形は、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、微結晶性セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存薬、着香剤および薬理学的に適合する賦形剤のうちの１つ以上を含むことができる。ロゼンジ形は、芳香薬（通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム）中の活性成分を含むことができ、ならびに香剤は、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴム）中の活性成分を含むことができ、エマルジョン、ゲルなどは、活性成分に加えて、当該技術分野において公知であるような賦形剤を含有し得る。
適する担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジネート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油が挙げられるが、これらに限定されない。前記製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存薬、甘味料または着香剤を追加で含むことがある。
非経口投与に適する製剤としては、水性および非水性溶液、等張性滅菌注射溶液（抗酸化物質、緩衝剤、静菌剤、およびその製剤を予定された受容者の血液と相溶性にする溶質を含有する場合がある）、ならびに水性および非水性滅菌懸濁液（懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存薬を含む場合がある）が挙げられる。前記製剤は、単回用量または多回用量用密閉容器、例えばアンプルおよびバイアルの中に入れることができ、ならびに注射のために使用直前に滅菌液体賦形剤、例えば水、の添加しか必要としないフリーズドドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時調合注射溶液および懸濁液は、以前に説明されている種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。注射用製剤が好ましい。
一部の変形形態において、前記組成物は、約４．５から約９．０のｐＨ範囲（例えば、約５．０から約８．０、約６．５から約７．５、および約６．５から約７．０のうちのいずれかのｐＨ範囲を含む）を有するように調合される。一部の変形形態において、前記組成物のｐＨは、約６以上（例えば、約６．５以上、約７以上または約８以上のうちのいずれか（例えば、約８）を含む）に調合される。前記組成物は、グリセロールなどの適する張性調節剤の添加によって血液と等張性にすることもできる。
キット
本発明は、本方法において使用するためのキットも提供する。本発明のキットは、タキサン含有ナノ粒子組成物（または単位剤形および／または製品）および／または化学療法薬を含み、ならびに一部の変形形態では、本明細書に記載する方法のいずれかに従って使用するための説示書をさらに含む、１つ以上の容器を含む。本キットは、治療に適する個体を選択する記述をさらに含むことがある。本発明のキットに供給される説示は、一般に、ラベルまたは添付文書（例えば、そのキットに含まれる用紙）に書かれた説示であるが、機械可読説示（例えば、磁気または光学記憶ディスクに保持された説示）も許容される。
一部の変形形態において、本キットは、ａ）タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物、ｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量、およびｃ）増殖性疾患（例えば、癌）の治療のために、前記ナノ粒子と前記化学療法薬を同時におよび／または逐次的に投与するための説示を含む。一部の変形形態において、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、およびオルタタキセルである。一部の変形形態において、本キットは、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬の有効量、およびｃ）増殖性疾患（例えば、癌）の有効な治療のために、前記ナノ粒子と前記化学療法薬を同時におよび／または逐次的に投与するための説示を含む。
一部の変形形態において、本キットは、タキサンと担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物、ｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物、およびｃ）増殖性疾患（例えば、癌）の治療のために、前記ナノ粒子組成物を同時におよび／または逐次的に投与するための説示を含む。一部の変形形態において、本キットは、ａ）パクリタキセルとアルブミンとを含むナノ粒子を含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ｂ）少なくとも１つの他の化学療法薬と担体タンパク質（例えば、アルブミン）とを含むナノ粒子を含む組成物、およびｃ）増殖性疾患（例えば、癌）の有効な治療のために、前記ナノ粒子組成物を同時におよび／または逐次的に投与するための説示を含む。
前記ナノ粒子および化学療法薬は、別個の容器内に存在する場合もあり、または単一容器内に存在する場合もある。本キットが、１つの特異的組成物を含む場合もあり、または２つ以上の組成物（１つの組成物は、ナノ粒子を含み、および１つの組成物は、化学療法薬を含む）を含む場合もあることは理解される。
本発明のキットは、適切に包装されている。適する包装材としては、バイアル、びん、ジャー、軟包装材（密封マイラーまたはプラスチックバッグ）などが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、追加の成分、例えば、緩衝剤および通訳情報を場合によっては備えていることもある。
前記ナノ粒子組成物の使用に関する説示は、一般に、所期の治療のための用量、投薬スケジュールおよび投与経路に関する情報を含む。それらの容器は、単位用量である場合もあり、バルクパッケージ（例えば、多回用量用パッケージ）である場合もあり、または分割単位用量である場合もある。例えば、長期間にわたって、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月またはそれ以上のうちのいずれかにわたって、個体の有効な治療をもたらすために十分な用量の、本明細書に開示するようなタキサン（例えば、タキサン）を収容しているキットを提供する。キットは、多数の単位用量のタキサンおよび医薬組成物ならびに使用のための説示も含むことができ、ならびに薬局、例えば病院薬局および調剤薬局、での保管および使用に十分な品質でキットを包装することができる。
幾つかの変形実施形態が本発明の範囲および精神の中で可能であることは、当業者には理解されるであろう。以下の非限定的実施例を参照することにより、本発明をより詳細に説明する。以下の実施例は、本発明をさらに例証するものであるが、勿論、いかなる点においても本発明の範囲を限定するものとみなしてはならない。
（実施例１）
３週間に１回投与するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の第ＩＩＩ相試験におけるＴａｘｏｌ（登録商標）と比較したＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）についての改善された反応および低減された毒性
好中球減少および過敏症の有意に低減される発生率、ステロイドの前投薬の必要不在、より短い神経障害継続期間、より短い注入時間およびより高い用量。
ＡＢＩ−００７（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、溶媒が一切ないナノ粒子形態の第一の生物学的不活性アルブミン結合パクリタキセル、を転移性乳癌（ＭＢＣ）を有する個体において、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）系パクリタキセル（Ｔａｘｅｌ（登録商標））と比較した。この第ＩＩＩ相試験は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比較したときＡＢＩ−００７の優れた有効性および低減された毒性を明示する前臨床試験を確認するために行った。前投薬を伴わない３０分にわたるＡＢＩ−００７ ２６０ｍｇ／ｍ２（ｉｖ）の３週間サイクル（ｎ＝２２９）、または前投薬を伴う３時間にわたるＴａｘｏｌ（登録商標）１７５ｍｇ／ｍ２ ＩＶの３週間サイクル（ｎ＝２２５）のいずれかに、個体を無作為に割りあてた。ＡＢＩ−００７は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比較して有意に高い反応率（３３％対１９％；ｐ＝０．００１）、および腫瘍進行までの有意に長い時間（２３．０週対１６．９週；ＨＲ＝０．７５；ｐ＝０．００６）を明示した。ＡＢＩ−００７を受けた個体のほうが総合的に長く生存する傾向があった（６５．０週対５５．７週；ｐ＝０．３７４）。任意の分析において、ＡＢＩ−００７は、セカンドライン以上の療法としての治療を受けた個体において生存を改善した（５６．４週対４６．７週；ＨＲ＝０．７３；ｐ＝０．０２４）。グレード４の好中球減少の発生率は、ＡＢＩ−００７群におけるほうが、４９％高いパクリタキセル用量にもかかわらず、有意に低かった（９％対２２％；ｐ＜０．００１）。グレード３の感覚神経障害は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）群におけるよりＡＢＩ−００７群におけるほうが一般的であった（１０％対２％；ｐ＜０．００１）が、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（メジアン、７３日）の場合より制御しやすく、急速に改善した（メジアン、２２日）。前投薬の不在およびより短い投与時間にもかかわらず、ＡＢＩ−００７群の個体のいずれにおいても重症（グレード３または４）の治療関連過敏反応は発生しなかった。対照的に、標準的前投薬にもかかわらずＴａｘｏｌ（登録商標）群ではグレード３過敏反応が発生した（胸部疼痛：２人；アレルギー反応：３人）。プロトコルによって、コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン薬をＡＢＩ−００７群の個体には常例的に投与しなかったが、治療サイクルの２％においてＡＢＩ−００７群の１８人（８％）には嘔吐、筋肉痛／関節痛または食欲不振のための前投薬を施し、これに対して、Ｔａｘｏｌ（登録商標）群の２２４人（＞９９％）は、治療サイクルの９５％において前投薬を受けた。２つ治療アームの間で著しく異なった唯一の臨床化学値は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）治療個体におけるより高い血清グルコースレベルであり、彼らは、ＡＥ（有害作用）として報告される高血糖のより高い発生率も有した（１５［７％］対３［１％］；ｐ＝０．００３）。全体的にみて、ＡＢＩ−００７は、この個体集団においてＴａｘｏｌ（登録商標）と比較して大きな有効性および好適な安全性プロフィールを明示した。改善された治療係数、および溶媒系タキサンに必要とされるステロイド前投薬の排除により、このナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルは、ＭＢＣ治療における重要な進歩とみなされる。
（実施例２）
タキサン治療不応性転移性乳癌個体における週１回のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）
新しい第ＩＩ相臨床試験は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）で治療しながら疾患が進行した転移性乳癌を有する個体（すなわち、タキサン治療不応性である個体）において、１２５ｍｇ／ｍ２の用量でのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）の週１回の投与が長期疾病制御を生じさせる結果となったことを示した。
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、活性成分−パクリタキセル−の高い細胞内腫瘍濃度を達成するために不可欠であることが判明した受容体媒介（ｇｐ６０）経路を活用する一次生物相互作用性組成物の代表であると考えられる。この第ＩＩ相試験は、タキサン治療不応性転移性乳癌を有する個体７５人を含んだ。ステロイド／抗ヒスタミン薬の前投与またはＧ−ＣＳＦ予防を伴わずに、１２５ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を週１回３０分注入によって投与した。個体は、週１回の投薬を３回受け、その後、１週間休薬し、これを２８日ごとに繰り返した。腫瘍取り込みを阻害することができる界面活性剤を含有するＴａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）とは異なり、このアルブミン結合ナノ粒子パクリタキセルの作用メカニズムは、特にこの難治性個体集団において、改善された転帰をもたらすことができる。
具体的に言うと、データは、この高度な先行治療および事前タキサン暴露を受けた個体集団において、１２５ｍｇ／ｍ２のこの高い週間用量にもかかわらず、７５人のうちわずか３人（４％）しか、末梢神経障害のためにＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を中止する必要がなかったことを示した。さらに、グレード３末梢神経障害を経験した者のうち、８０％は、典型的に、わずか１または２週間の遅れで治療を再開することができ、平均でさらに４ヶ月間、低減用量でＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を受け続けることができた。この急速な改善は、パクリタキセルのみによって（すなわち、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）なしで）誘導された末梢神経障害が、Ｔａｘｏｌ（登録商標）によって誘導されるものと比較して急速に改善するという、第ＩＩＩ相試験からの本発明者らの観察と一致した。これらのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）臨床試験の経験は、溶媒のものからの効果から、化学療法薬それ自体、パクリタキセル、の効果を評価する最初の臨床機会となる。第ＩＩ相と第ＩＩＩ相の両方の経験に基づき、今や、データは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）からの末梢神経障害が、継続期間および個体に対する悪影響に関して、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）からの末梢神経障害と同等でないことを示唆している。
Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）後の末梢神経障害の臨床経験に関して、Ａｂｒａｘｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）によって誘導された末梢神経障害が改善および／または解消させるのにどれぐらい時間がかかると思うかを尋ねた２００人の腫瘍学者の調査を最近完了した（２５％は、「７〜１２ヶ月」と報告し、別の２３％は、「決して解消されない」と報告した；Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）についてのそれぞれのパーセンテージは、２９％および７％であった）。これらのデータは、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）およびＴａｘｏｌ（登録商標）の添付文書の記載と一致している。
第ＩＩ相のデータの分析は、転移性乳癌を有するタキサン治療不応性個体のこの劣った予後の個体集団（８７％ 内蔵（肺および肝臓）疾患、６９％＞３つの転移部位、８８％
タキサンを用いたが腫瘍成長）において、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）が活性であることを明示している。観察結果は、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）治療不応性個体における４４％の疾病制御、およびＴａｘｏｌ（登録商標）治療不応性個体における３９％の疾病制御を含む。転移環境でＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）のみを用いたが疾患が進行した個体（ｎ＝２７）は、週１回、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を受けた後に１９％反応率を示した。転移環境でＴａｘｏｌ（登録商標）のみを用いたが疾病が進行した個体（ｎ＝２３）は、週１回、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を受けた後に１３％反応率を示した。
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、ステロイドまたはＧ−ＣＳＦ予防なしで週１回、３０分にわたって投与したとき、十分に許容されることが判明した：グレード４の好中球減少＝３％（Ｇ−ＣＳＦなし）；グレード４の貧血＝１％；（前投薬の不在にもかかわらず）重症過敏反応なし。この激しい先行治療を受けた個体集団において、毒性／有害事象のために用量を減少することなく、個体の７５％を１２５ｍｇ／ｍ２の非常に高い用量の週１回のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で治療した。グレード３の感覚神経障害を発現した個体のうち、７７％は、低減用量（７５〜１００ｍｇ／ｍ２）のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を再び開始することができ、平均１２．２（範囲１〜２８）の追加のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）用量を受けた。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を再開したこれらの個体のうち、８０％（１０人中８人）が、グレード１または２への神経障害の改善後、１４日以内にこの薬物を再び開始できたことは、注目に値した。これらの結果は、３週間に１回投与した２６０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の中心的第ＩＩＩ相試験における観察（神経障害の急速な改善（メジアンで２２日）も示した）を支持している。考え合わせると、これら２つの臨床試験は、パクリタキセルを単独で投与したときに発生する神経障害が、一時的であるようであり、制御しやすいことを示唆している。
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、微小血管内皮細胞上のｇｐ６０受容体系経路を利用して、アルブミン−パクリタキセル複合体を血管から腫瘍間質へと輸送する。Ｔａｘｏｌ（登録商標）がこのメカニズムによって輸送されないことは証明されている。さらに、アルブミン結合性タンパク質、ＳＰＡＲＣは、乳癌において過発現され、ならびにＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の腫瘍内蓄積増加に一定の役割を果たすことができる。この提案メカニズムは、腫瘍間質内に入ると、アルブミン−パクリタキセル複合体は、腫瘍細胞表面に存在するＳＰＡＲＣに結合し、非リソソームメカニズムによって腫瘍細胞に急速に内在化されることを示唆している。
加えて、現行のタキサン製剤において一般に使用されている界面活性剤／溶媒、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０およびＴＰＧＳは、パクリタキセルのアルブミンへの結合を強力に阻害し、その結果、経内皮輸送を制限する。追加のデータは、ＭＸ−１乳癌異種移植片におけるＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）に対する等用量でのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の統計学的に改善された有効性を示していた。
最後に、個体の７５％を、用量減少なしに非常に高い用量で治療した。データは、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルを、溶媒Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）を伴わずに単独で投与したとき、末梢神経障害の急速な改善を示す。提示された追加のデータは、作用メカニズムが、個体の転帰を向上させるのに重要な役割を果たし得るという証拠の増加をもたらす。
（実施例３）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）は、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ヒト腫瘍異種移植片において、ターゲット抗血管新生性プロアポトーシスペプチド（ＨＫＰ）と相乗作用する。
２つの機能的ドメイン（一方は、腫瘍微小血管上のＣＤ１３受容体（アミノペプチダーゼＮ）をターゲットにし、他方は、内在化後にミトコンドリア膜を破壊する）から成る低分子合成プロアポトーシスペプチドの抗血管新生活性は、以前に報告されている。Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９ Ｓｅｐ；５（９）：１０３２−８参照。ＨＫＰ（ハンターキラーペプチド）という名の第二世代二量体タンパク質、ＣＮＧＲＣ−ＧＧ−ｄ（ＫＬＡＫＬＡＫ）２は、改善された抗腫瘍活性を有することが判明した。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）などの抗血管新生剤は、５−フルオロウラシルなどの細胞傷害剤と併用すると相乗作用を示すので、本発明者らは、ＭＤＡ−ＭＤ−４３５ヒト乳癌腫瘍異種移植片において、抗血管新生ＨＫＰとＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）［血管内皮においてｇｐ６０受容体によって輸送されるアルブミンナノ粒子パクリタキセル（Ｄｅｓａｉ、ＳＡＢＣＳ ２００３）］の併用を評価した。
方法：ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ヒト腫瘍異種移植片を１００ｍｍ３の平均腫瘍容積で樹立し、マウスを動物１２〜１３匹の群に無作為に割りあて、ＨＫＰ、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、またはＨＫＰとＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で治療した。ＨＫＰは、週１回、１６週間、ｉ．ｖ．（２５０ｕｇ）で送達した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、第一治療週についてのみ、１日１回、５日間、１０ｍｇ／ｋｇ／日でｉ．ｖ．投与した。その後、使用したＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）用量は、ＨＫＰの効果を記録するために、腫瘍を完全に退縮させないために、そのＭＴＤより実質的に低かった（３０ｍｇ／ｋｇ／日、ｑｄ×５）。
結果：治療１９週の時点で、腫瘍容積は、対照群（１０，２９８ｍｍ３±２，５７０）とＨＫＰ（４，３７２ｍｍ３±２，４７０；ｐ＜０．０５対対照）またはＡＢＩ−００７（３，９０９ｍｍ３±５０６；ｐ＜０．０１対対照）の間で有意に減少した。ＡＢＩ−００７とＨＫＰの併用は、いずれかの単独療法より腫瘍容積を有意に減少させた（４１１ｍｍ３±３８６；ｐ＜０．０１対Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）単独療法またはＨＫＰ単独療法）。治療は、十分に許容された。
結論：ＭＤＡ−ＭＢ−４３５異種移植乳房腫瘍に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルと、血管ターゲッティング抗血管新生性二量体ペプチドＨＫＰ（ＣＮＧＲＣ−ＧＧ−ｄ（ＫＬＡＫＬＡＫ）２）との併用は、いずれかの薬剤のみの単独療法と比較して腫瘍容積の有意な減少を示した。本発明者らの結果は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と抗血管新生剤、例えばＨＫＰまたはおそらくＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）、との併用が有益であり得ることを示唆している。
（実施例４）
メトロノームＡＢＩ−００７療法：ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルの抗血管新生活性および抗腫瘍活性
実施例４ａ
方法：ＡＢＩ−００７の抗血管新生活性を、ラット大動脈輪、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）増殖および管腔形成アッセイによって評定した。メトロノーム療法のためのＡＢＩ−００７の至適用量は、Ｂａｌｂ／ｃ非担癌マウス（ｎ＝５／群；用量：１〜３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ｑｄ×７）の末梢血中の循環内皮前駆体（ＣＥＰ）のレベルをフローサイトメトリーで測定することによって決定した（Ｓｈａｋｅｄら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，７：１０１−１１１（２００５））。その後、ヒトＭＤＡ−ＭＤ−２３１乳癌異種移植片およびＰＣ３前立腺癌異種移植片を有するＳＣＩＤマウスにおいて、メトロノーム（ｑｄ；ｉ．ｐ．）およびＭＴＤ（ｑｄ×５、１サイクル；ｉ．ｖ．）ＡＢＩ−００７およびＴａｘｏｌ（登録商標）の抗腫瘍効果を評価し、比較した。
結果：５ｎＭのＡＢＩ−００７は、ラット大動脈微小管成長、ヒト内皮細胞増殖および管腔形成を、それぞれ、５３％、２４％および７５％、有意に阻害した（ｐ＜０．０５）。メトロノーム療法のためのＡＢＩ−００７の至適用量は、ＣＥＰ測定に基づき６〜１０ｍｇ／ｋｇであることが認められた。Ｔａｘｏｌ（登録商標）（１．３ｍｇ／ｋｇ）ではなくメトロノームＡＢＩ−００７（６ｍｇ／ｋｇ）は、両方の異種移植モデルにおいて腫瘍成長を有意に（ｐ＜０．０５）抑制した。メトロノーム投与したＡＢＩ−００７とＴａｘｏｌ（登録商標）の両方が、一切、体重減少を誘導しなかった。ＭＴＤ ＡＢＩ−００７（３０ｍｇ／ｋｇ）は、ＭＴＤ Ｔａｘｏｌ（登録商標）（１３ｍｇ／ｋｇ）より有効に腫瘍成長を阻害したが、前者での有意な体重減少に注目された。興味深いことに、メトロノームＡＢＩ−００７の抗腫瘍効果は、ＭＴＤ Ｔａｘｏｌ（登録商標）のものに近かった。
結論：ＡＢＩ−００７は、メトロノームレジメンで使用したとき、強力な抗血管新生および抗腫瘍活性を示す。
実施例４ｂ
ラット大動脈輪アッセイ。１２ウエル組織培養プレートをＭａｔｒｉｇｅｌ（マサチューセッツ州、ベッドフォードのＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）で被覆し、３０分間、３７℃および５％ＣＯ２で放置してゲル化させた。胸部大動脈を週齢８から１０週雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから切除し、長さ１ｍｍの断面に切断し、Ｍａｔｒｉｇｅｌ被覆ウエル上の置き、追加のＭａｔｒｉｇｅｌをかぶせた。Ｍａｔｒｉｇｅｌの第二の層が硬化した後、それらの動脈輪にＥＧＭ−ＩＩをかぶせ、一晩、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。ＥＧＭ−ＩＩは、内皮細胞基礎培地（ＥＢＭ−ＩＩ；メリーランド州、ウォーカーズビルのＣａｍｂｒｅｘ）と、ＥＢＭ−ＩＩ Ｂｕｌｌｅｔｋｉｔ（Ｃａｍｂｒｅｘ）として供給されている内皮細胞成長因子から成った。その後、その培養基を、２％のＦＢＳ、０．２５μｇ／ｍＬのアンフォテリシンＢおよび１０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを補足したＥＢＭ−ＩＩに交換した。ビヒクル（０．９％食塩水／アルブミン）、カルボキシアミドトリアゾール（ＣＡＩ；１２μｇ／ｍＬ）またはＡＢＩ−００７（０．０５〜１０ｎＭ パクリタキセル）を含有するＥＭ−ＩＩで４日間、大動脈輪を処理し、５日目に撮影した。ＣＡＩ（公知の血管新生剤）を、臨床到達可能濃度より高い濃度で、陽性対照として使用した。４匹の異なるラットからの大動脈を使用して、実験を４回繰り返した。正方画素で報告された血管新生発芽領域を、Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ６．０を使用して定量した。
図１Ａに示すように、ＡＢＩ−００７は、ビヒクル対照を基準にして濃度依存的にラット大動脈微小管成長を有意に阻害し、５ｎＭ（５３％阻害）および１０ｎＭ（６８％阻害）で統計的有意性（ｐ＜０．０５）に達した。ＡＢＩ−００７のみのそれぞれの濃度で存在するアルブミンの量は、血管新生を阻害しなかった。
内皮細胞増殖アッセイ。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ；Ｃａｍｂｒｅｘ）をＥＧＭ−ＩＩ中、３７℃および５％ＣＯ２で維持した。ＨＵＶＥＣを１２ウエルプレートに３０，０００細胞／ウエルの密度で播種し、一晩、放置して付着させた。その後、培養基を吸出し、ビヒクル（０．９％食塩水／アルブミン）またはＡＢＩ−００７（０．０５〜１０ｎＭ パクリタキセル）のいずれかを含有する新たな培養基をそれぞれのウエルに添加した。４８時間後、細胞をトリプシン処理し、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｚ１カウンター（フロリダ州、ハイアレアのＣｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｒｐ．）でカウントした。すべての実験を３回繰り返した。
図１Ｂに示すように、ヒト内皮細胞増殖は、５ｎＭおよび１０ｎＭのＡＢＩ−００７によってそれぞれ３６％および４１％、有意に阻害された。
内皮細胞管腔形成アッセイ。８ウエルスライドチャンバをＭａｔｒｉｇｅｌで被覆し、３７℃および５％ＣＯ２で３０分間放置してゲル化させた。その後、ビヒクル（０．９％食塩水／アルブミン）またはＡＢＩ−００７（０．０５〜１０ｎＭ パクリタキセル）のいずれかを含有するＥＧＭ−ＩＩ中、３０，０００細胞／ウエルでＨＵＶＥＣを播種し、３７℃および５％ＣＯ２で１６時間インキュベートした。インキュベーション後、スライドをＰＢＳ中で洗浄し、１００％メタノール中で１０秒間固定し、ＤｉｆｆＱｕｉｃｋ溶液ＩＩ（デラウェア州、ニューアークのＤａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｉｎｃ．）で２分間、染色した。管腔形成を分析するために、２．５倍対物レンズを使用してそれぞれのウエルのデジタル写真を撮った。染色された管腔をマスクするように閾値レベルを設定した。ＭｅｔａＭｏｒｐｈソフトウェア（ペンシルバニア州、ダウニングタウンのＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ）を使用して、対応する領域を画素数として測定した。実験を３回繰り返した。
図１Ｃに示すように、ＡＢＩ−００７は、５ｎＭと１０ｎＭの両方で、管腔形成を７５％阻止した。
循環内皮細胞（ＣＥＣ）および循環内皮前駆体（ＣＥＰ）の測定によるＡＢＩ−００７のインビボ生物学的至適用量の決定。週齢６から８週の雌Ｂａｌｂ／ｃＪマウスを次の８つの群に無作為に割りあてた（それぞれ、ｎ＝５）：未治療群、１日１回、７日間、薬物ビヒクル（０．９％食塩水／アルブミン）または１、３、６、１０、１５もしくは３０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルのＡＢＩ−００７のいずれかのｉ．ｐ．ボーラス注射で治療した群。治療期間の最後に心臓穿刺によって血液サンプルを採取し、ＥＤＴＡが入っているヴァキュテーナー管（ニュージャージー州、フランクリンレイクのＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に回収した。４色フローサイトメトリーを使用して、ＣＥＣおよびＣＥＰを計数した。ＣＤ４５に特異的なモノクローナル抗体を使用して、ＣＤ４５＋造血細胞を排除した。マウス内皮マーカー胎仔肝臓キナーゼ１／ＶＥＧＦ受容体２（ｆｌｋ−１／ＶＥＧＦＲ２）、ＣＤ１３およびＣＤ１１７（カリフォルニア州、サンディエゴのＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用して、ＣＥＣおよびそれらのＣＥＰサブセットを描写した。核染色（Ｐｒｏｃｏｕｎｔ；カリフォルニア州、サンノゼのＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を行って、血小板および細胞破壊片がＣＥＣおよびＣＥＰ計数の精度に干渉する可能性を排除した。赤血球溶解後、死細胞、血小板および破壊片を排除するように設計された分析ゲートを用いるＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって、細胞懸濁液を評価した。ＣＥＣおよびＣＥＰのパーセンテージを分析するために、少なくとも１００，０００事象／サンプルを得た。その後、全白血球数を掛けた、ＣＥＣおよびＣＥＰ計数ゲートで回収した事象のパーセンテージとして、ＣＥＣおよびＣＥＰの絶対数を計算した。染色細胞のパーセンテージを決定し、適切な陰性対照と比較した。陽性染色は、非特異的バックグラウンド染色より大きいものと定義した。７−アミノアクチノマイシンＤ（７ＡＡＤ）を使用して、生細胞対アポトーシスおよび死細胞を計数した。
図２は、１日１回、７日間、３、１０〜３０ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与したＡＢＩ−００７が、非担癌Ｂａｌｂ／ｃＪマウスにおいてＣＥＰレベルを有意に減少させたことを示している。しかし、１０〜３０ｍｇ／ｋｇでのＡＢＩ−００７は、毒性を示す白血球数の有意な減少を随伴した。６ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００７によるＣＥＰレベルの減少は、統計的有意性に達しなかったが、白血球数の減少は、顕性でなかった。従って、メトロノームＡＢＩ−００７のためのインビボ生物学的至適用量は、３〜１０ｍｇ／ｋｇの間であると結論づけた。１つの試験において、１日１回、７日間、ｉ．ｐ．投与した１．３、３、６または１３ｍｇ／ｋｇのメトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）は、生ＣＥＰレベルを有意に減少させず、これに対して、３０ｍｇ／ｋｇ以上のメトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）は、マウスに重度の毒性および最終的には死をもたらす結果となった。臨床で一般に用いられる用量でのＴａｘｏｌ（登録商標）のｉ．ｐ．投与が、腹腔においてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬミセルへのパクリタキセルの捕捉を生じさせ、その結果、有意でない血漿パクリタキセル濃度が生じたと、以前に報告されている（Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８：１２３７−４１（２００２））。これは、死を引き起こさないメトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）の用量（１．３、３、６および１３ｍｇ／ｋｇ）が、生ＣＥＰレベルを変化させることができなかった理由の説明となる。この場合、１．３ｍｇ／ｋｇでのメトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）のｉ．ｐ．投与は、１３ｍｇ／ｋｇでのものと何の違いもないだろう。従って、後続の実験についてのパクリタキセル投与１回あたりのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの量を最小にするために、より低い用量、１．３ｍｇ／ｋｇ、を選択した。
メトロノームおよびＭＴＤＴａｘｏｌ（登録商標）と比較したメトロノームおよびＭＴＤ ＡＢＩ−００７の抗腫瘍効果。ヒト前立腺癌細胞系統ＰＣ３およびヒト乳癌細胞系統ＭＤＡ−ＭＤ−２３１は、米国微生物系統保存機関（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（バージニア州、マナッサス）から得た。ＰＣ３細胞（５×１０６）を、週齢６〜８週の雄ＳＣＩＤマウスにｓ．ｃ．注射し、これに対して、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（２×１０６）を、雌ＳＣＩＤマウスの乳房脂肪パッドに同所移植した。原発腫瘍容積が約１５０〜２００ｍｍ３に達したとき、動物を８つの群に無作為に割りあてた（ｎ＝５−１０／群）。それぞれの群を、０．９％食塩水／アルブミンビヒクル対照、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬビヒクル対照、メトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）（１．３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ｑｄ）、メトロノームＡＢＩ−００７（３、６、または１０ｍｇ／ｋｇ パクリタキセル、ｉ．ｐ．、ｑｄ）、ＭＴＤ Ｔａｘｏｌ（登録商標）（１３ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ｑｄ×５、１サイクル）、またはＭＴＤ ＡＢＩ−００７（３０ｍｇ／ｋｇ パクリタキセル、ｉ．ｖ．、ｑｄ×５、１サイクル）のいずれかで治療した。腫瘍垂直径を、週１回、キャリパーで測定し、それらの容積を計算した。治療期間の終了時にすべての群のマウスから心臓穿刺により血液サンプルを採取した。本明細書に記載するとおり、ＣＥＣおよびＣＥＰを計数した。
１日１回、４週間、ｉ．ｐ．投与したＴａｘｏｌ（登録商標）（１．３ｍｇ／ｋｇ）ではなくメトロノームＡＢＩ−００７（３、６および１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍とＰＣ３腫瘍の両方の成長を有意に（ｐ＜０．０５）阻害した（図３Ａおよび図３Ｂ）。メトロノーム投与したＡＢＩ−００７とＴａｘｏｌ（登録商標）は、両方とも、体重減少を一切誘導しなかった（図３Ｃおよび図３Ｄ）。ＭＴＤ ＡＢＩ−００７（３０ｍｇ／ｋｇ）は、ＭＴＤ Ｔａｘｏｌ（登録商標）（１３ｍｇ／ｋｇ）より有効に腫瘍成長を阻害したが、前者は、毒性のしるしである有意な体重減少を示した。加えて、ＭＴＤ ＡＢＩ−００７で治療した５匹のマウスのうちの２匹は、最後の投薬の６日後、１本の足に麻痺の徴候を示した。この麻痺は一過性であり、２４〜４８時間以内に解消された。興味深いことに、６ｍｇ／ｋｇでのメトロノームＡＢＩ−００７の抗腫瘍効果は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植モデルではＭＴＤ Ｔａｘｏｌ（登録商標）のものに近かった（図３Ａ）。１０ｍｇ／ｋｇへのメトロノームＡＢＩ−００７の用量増加は、より顕著な腫瘍成長阻害をもたらさないようであった。対照的に、メトロノームＡＢＩ−００７は、ＰＣ３異種移植片において、３および６ｍｇ／ｋｇでより１０ｍｇ／ｋｇでのほうが大きな抗腫瘍反応を惹起した（図３Ｂ）。
メトロノームＡＢＩ−００７は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１担癌マウスにおいて用量依存的に生ＣＥＰのレベルを有意に減少させた（図４Ａ）。生ＣＥＰレベルは、ＰＣ３担癌マウスにおいてもメトロノームＡＢＩ−００７に応じて用量依存的減少を示したが、１０ｍｇ／ｋｇででしか統計的有意性に達しなかった（図４Ｂ）。両方の異種移植モデルにおいて、メトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）によってＣＥＰのレベルは改変されなかった（図４Ａおよび４Ｂ）。
腫瘍内微小血管密度に対するメトロノームおよびＭＴＤ ＡＢＩ−００７ならびにメトロノームおよびＭＴＤ Ｔａｘｏｌ（登録商標）の効果を試験した。凍結ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＰＣ３腫瘍から得た５ｕｍ厚の切片を、当業者に公知の標準的な方法によって組織検査のためにＨ＆Ｅで染色した。微小管の検出のために、ラット抗マウスＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ−１抗体（１：１０００、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で切片を染色し、その後、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄコンジュゲート化ヤギ抗ラット二次抗体（１：２００、ペンシルバニア州、ウエスト・グローブのＪａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）で染色した。単一微小血管を、ＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ−１ｄに陽性染色される孤立クラスタまたは単個細胞と定義し、微小管としてスコアリングするために管腔の存在は必要なかった。それぞれの腫瘍についてのＭＶＤは、Ｚｅｉｓｓ Ａｘｉｏ Ｖｉｓｉｏｎ ３．０蛍光顕微鏡撮像システムで２０倍の対物レンズを用いて特定された３つの最も濃く染色された領域の平均数として表示された。それぞれのビヒクル対照または治療群につき５つの異なる腫瘍のうちの４つを分析した。
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍において、６および１０ｍｇ／ｋｇのメトロノームＡＢＩ−００７、ならびにＭＴＤ ＡＢＩ−００７は、微小血管密度（ＭＶＤ）をわずかに減少させるようであったが、統計的有意性には達しなかった（図５Ａ）。ＰＣ３腫瘍において、３および１０ｍｇ／ｋｇでのメトロノームＡＢＩ−００７は、ＭＶＤを減少させるように見えたが、統計的有意性には達しなかった（図５Ａ）。興味深いことに、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ではＭＶＤと生ＣＥＰレベルの間に有意な相関関係が存在した（図５Ｂ；ｒ＝０．７６、ｐ−０．０４）が、ＰＣ３モデルではしなかった（図５Ｃ；ｒ＝０．０７１、ｐ−０．８８）。
インビボ血管新生評価を行った。当業者には公知の方法に小さな変更を加えて、Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ潅流アッセイを行った。簡単に言うと、５００ｎｇ／ｍＬの塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；ミネソタ州、ミネアポリスのＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｃ．）を補足した０．５ｍＬのＭａｔｒｉｇｅｌを、第０日に週齢１０週の雌Ｂａｌｂ／ｃＪマウスの側腹部にｓ．ｃ．注射した。第３日に動物を８つの群に無作為に割りあてた（それぞれ、ｎ＝５）。それぞれの群を、０．９％食塩水／アルブミンビヒクル対照、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬビヒクル対照、メトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）（１．３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ｑｄ）、メトロノームＡＢＩ−００７（３、６または１０ｍｇ／ｋｇ パクリタキセル、ｉ．ｐ．、ｑｄ）、ＭＴＤ Ｔａｘｏｌ（登録商標）（１３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ｑｄ×５）、またはＭＴＤ ＡＢＩ−００７（３０ｍｇ／ｋｇ
パクリタキセル、ｉ．ｖ．、ｑｄ×５）のいずれかで治療した。陰性対照として、同様の週齢の５匹の追加の雌Ｂａｌｂ／ｃＪマウスにＭａｔｒｉｇｅｌのみを注射した。第１０日にすべての動物に０．２ｍＬの２５ｍｇ／ｍＬのＦＩＴＣ−デキストラン（ミズーリ州、セントルイスのＳｉｇｍａ）をｉ．ｖ．注射した。その後、血漿サンプルを採集した。Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグを除去し、Ｄｉｓｐａｓｅ（マサチューセッツ州、ベッドフォードのＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と共に一晩、３７℃でインキュベートし、その後、ホモジネートした。ＦＬ６００蛍光プレートリーダー（バーモント州、ウィヌースキのＢｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、蛍光読取値を得た。血管新生反応は、Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ蛍光の血漿蛍光に対する比として表示された。
６および１０ｍｇ／ｋｇでのメトロノームＡＢＩ−００７は、血管新生を減少させるように見えたが、その阻害は、統計的有意性に達しなかった（図６）。血管新生は、３ｍｇ／ｋｇのメトロノームＡＢＩ−００７、ＭＴＤ ＡＢＩ−００７、ＭＴＤおよびメトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）により、それぞれのビヒクル対照に比べて改変されないようであった（図６）。これらの観察結果は、本明細書に記載する腫瘍内ＭＶＤ結果に類似していた。
（実施例５）
Ｎａｂ−５１０９、ナノ粒子アルブミン結合ＩＤＮ５１０９（ｎａｂ−５１０９）は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）製剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−５１０９、オルタタキセル）にまさる改善された有効度および低い毒性を示す
方法：ｎａｂ技術を用いてナノ粒子ｎａｂ−５１０９を作製し、レーザー光散乱によって特性付けした。ｎａｂ−５１０９およびＴｗｅｅｎ−５１０９を、３日に１回×４、ｉ．ｖ．投与する、５０ｍｇ／ｋｇ（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−５１０９、以前にＭＴＤとして証明されている）および７５ｍｇ／ｋｇ（ｎａｂ−５１０９）の用量で、ヌードマウス（ｎ＝５／群）におけるＰｇｐ＋ＤＬＤ−１（パクリタキセルおよびドセタキセルに対して耐性であることが公知である−Ｖｒｅｄｅｎｂｕｒｇら、ＪＮＣＩ９３：１２３４−１２４５，２００１）ヒト結腸癌異種移植片に関して試験した。ＰＢＳおよびヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の対照群も使用した。
結果：ｎａｂ−５１０９は、平均サイズ、ＺＡｖｅ＝１１９ｎｍおよびゼータ電位＝−３２．７ｍＶを有するナノ粒子を生じた。ｎａｂ−５１０９を凍結乾燥させて、食塩水に容易に分散するドライパウダーにした。インビボで、担癌動物において、ｎａｂ−５１０９で（７５ｍｇ／ｋｇ、３．４％体重減少）よりＴｗｅｅｎ（登録商標）−５０１９で（５０ｍｇ／ｋｇ、８．８％体重減少）のほうが有意に大きな体重減少があった（ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．００１）。これは、５０％高い用量にもかかわらず実質的に低いｎａｂ−５１０９の毒性を示している。ｎａｂ−５１０９およびＴｗｅｅｎ（登録商標）−５０１９により腫瘍は有意に抑制され（ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．０００１対対照）、ｎａｂ−５１０９（７５ｍｇ／ｋｇ）およびＴｗｅｅｎ（登録商標）−５１０９（５０ｍｇ／ｋｇ）は、腫瘍成長をそれぞれ、３６日および２６日遅らせた。腫瘍成長を抑制する点で、ｎａｂ−５１０９は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−５１０９より有効であった（ＡＮＯＶＡ、ｐ＝０．０００１）。毒性および有効性の点でＰＢＳ対照群とＨＳＡ対照群の間に差はなかた。
結論：ナノ粒子アルブミン結合、ｎａｂ−５１０９を首尾よく作製し、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−５１０９より５０％高い用量で得ることができ、これは、より高い用量にもかかわらずより低い毒性を有した。このより高い用量、７５ｍｇ／ｋｇ（３日に１回×４）で、ｎａｂ−５１０９は、Ｐｇｐ＋ＤＬＤ−１ヒト結腸異種移植片において、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−５１０９と比較して有意に改善された有効度を示した。
（実施例６）
ナノ粒子アルブミン結合（ｎａｂ）二量体チオコルヒチン ｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００およびｎａｂ−５８０１：Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびイリノテカンに対する抗腫瘍活性の比較評価
方法：ｎａｂ技術を用いて、ナノ粒子コルヒチンを作製した。ヒトＭＸ−１乳癌培養物を使用して、インビトロで細胞傷害性を評価した。ヌードマウスにおけるインビボ抗腫瘍活性（ヒトＨＴ２９結腸腫瘍異種移植片）をイリノテカンおよびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）に関して比較した。ｎａｂ−コルヒチンおよびイリノテカンについての用量レベルは、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇであり、これは、ｑ３ｄ×４、ｉ．ｖ．投与した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、そのＭＴＤ、３０ｍｇ／ｋｇ、で投薬し、これは、ｑｄ×５投与した。
結果：疎水性チオコルヒチン二量体は、ｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００およびｎａｂ−５８０１について、それぞれ、１１９、９３および８４の平均サイズＺａｖｅ（ｎｍ）を有するナノ粒子を生じさせた。ナノ粒子懸濁液を０．２２ｕｍフィルターによって滅菌し、凍結乾燥させた。インビトロで、ｎａｂ−５４０４は、ＭＸ−１に対して３つの類似体のうち最も効力があり（Ｐ≦０．０００５、ＡＮＯＶＡ）、（ＩＣ５０（ｕｇ／ｍＬ）：ｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００およびｎａｂ−５８０１について、それぞれ、１８、３６および７７）、インビボでＨＴ２９異種移植片に対しても３つの類似体のうち最も効力があった（ｐ≦０．０００１、ＡＮＯＶＡ）。腫瘍容積は、用量４０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇのｎａｂ−５４０４で、それぞれ、９３％、７９％および４８％抑制された。対照的に、腫瘍容積は、４０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇのｎａｂ−５８００では、それぞれ、３１％、１６％および２１％、ならびに４０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇのｎａｂ−５８０１では、それぞれ、１７％、３０％および２３％しか抑制されなかった。ｎａｂ−５４０４は、すべての用量レベルでイリノテカンより有効であり（ｐ≦０．００８、ＡＮＯＶＡ）、イリノテカンについては、腫瘍用量が、４０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、それぞれ、４８％、３４％および２９％抑制された。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と比較して、等重量減少に基づく等毒性用量（ＥＴＤ）では、ｎａｂ−５４０４のほうが活性であった（ｐ＜０．０００１、ＡＮＯＶＡ）。腫瘍容積は、ＥＴＤのｎａｂ−５４０４（４０ｍｇ／ｋｇ、４日に１回×３）によって９３％、およびそれぞれのＥＴＤのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×５）によって８０％抑制された。
結論：ｎａｂ技術を利用して、３つの疎水性二量体チオコルヒチン（ＩＤＮ５４０４、ＩＤＮ５８００、ＩＤＮ５８０１）をＩ．Ｖ．投与に適するナノ粒子に変換した。ｎａｂ−５４０４は、ｎａｂ−５８００およびｎａｂ−５８０１と比較してインビトロおよびインビボで優れた抗腫瘍活性を有した。ｎａｂ−５４０４は、等用量のイリノテカンより効力があった。体重減少によって定義される等毒性用量で、ｎａｂ−５４０４は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）より効力があった。これらのデータは、ｎａｂ−５４０４のさらなる調査を是認する。
（実施例７）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）対Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）：毒性および有効性の前臨床比較
方法：４日に１回×３スケジュールで薬物を投与するヌードマウスでの用量範囲探索試験において、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）の毒性を比較した。用量レベルは、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）７、１５、２２、３３および５０ｍｇ／ｋｇ、ならびにＡＢＸ １５、３０、６０、１２０および２４０ｍｇ／ｋｇであった。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）の抗腫瘍活性は、ヒトＭＸ−１乳房異種移植片を有するヌードマウスにおいて、３週間、週１回、１５ｍｇ／ｋｇの用量で比較した。
結果：マウスにおける用量漸増試験において、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）最大耐用量（ＭＴＤ）は、１５ｍｇ／ｋｇであり、致死量（ＬＣ１００）は、５０ｍｇ／ｋｇであった。対照的に、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）ＭＴＤは、１２０ｍｇ／ｋｇと２４０ｍｇ／ｋｇの間であり、ＬＤ１００は、２４０ｍｇ／ｋｇであった。腫瘍試験において、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、腫瘍成長阻害の点で、等用量のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）より有効であった（７９．８％対２９．１％、ｐ＜０．０００１、ＡＮＯＶＡ）。
結論：ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））は、等用量で試験したとき、ＭＸ−１腫瘍モデルにおいてＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）より優れていた。さらに、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の毒性は、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）のものより有意に低く、これは、実質的により高いレベルでのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の投薬を可能にするであろう。これらの結果は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比較してＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で見られた向上された治療係数に類似しており、ならび界面活性剤の存在が、輸送、抗腫瘍活性を害することがあり、タキサンの毒性を増大させることがあることを示唆している。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）を比較する追加の腫瘍モデルにおける試験は、進行中である。
（実施例８）
チューブリンおよびトポイソメラーゼ−１に対する作用の二重メカニズムを有するナノ粒子アルブミン結合チオコルヒチン二量体（ｎａｂ−５４０４）：インビトロおよびインビボ活性の評価
方法：ＭＣＦ７−Ｓ乳癌およびその多剤耐性変異体、ＭＣＦ７−Ｒ（ｐｇｐ＋）を使用して、ＩＤＮ５４０４を細胞傷害活性について試験した。その細胞傷害性をＮＣＩ−６０ヒト腫瘍細胞系統パネルに関しても評定した。ヒトＡ１２１卵巣腫瘍異種移植片をｓ．ｃ．移植したＳＣＩＤマウスに、様々なスケジュールを用いてナノ粒子アルブミン結合ｎａｂ−５４０４をＩＶ投与した。
結果：ＭＣＦ７細胞系統に対して、親化合物、コルヒチンは、腫瘍成長阻害を明示し、ＭＣＦ７−Ｓ細胞についてのＩＣ５０値（５０％成長阻害濃度）は、３．９±０．２ｎＭであった。耐性変異体ＭＣＦ７−Ｒは、薬物耐性に起因してＩＣ５０値は６６±８．６ｎＭ、約１７倍増加、を明示した。ＩＤＮ５４０４は、両方の細胞系統に対して活性増加を明示し、それぞれ、１．７±０．１および４０±３．８ｎＭのＩＣ５０値を示した。これらの結果は、ＮＣＩ ６０ヒト腫瘍細胞系統パネル内で確認され、ＩＤＮ５４０４は、ＭＣＦ７−Ｓ細胞系統とＭＣＦ７−Ｒ細胞系統の間で＜１０−８Ｍおよび＞１０倍耐性の平均ＩＣ５０値を有した。ＣＯＭＰＡＲＥアルゴリズムは、前の結果を確認して、ＩＤＮ５４０４をビンカアルカロイドに類似したチューブリン結合剤と同定した。Ａ１２１卵巣腫瘍異種移植片に対するインビボでのｎａｂ−５４０４の有効性および毒性は、用量およびスケジュール依存性であった。ナノ粒子ｎａｂ−５４０４は、十分に許容され、ならびに完全な退縮および治癒を誘導することができた：２４ｍｇ／ｋｇでｑｄ×５、ＩＶ投与された、５匹のマウスのうち５匹が、腫瘍の形跡が一切ない長期生存体（ＬＴＳ）となった。しかし、３０ｍｇ／ｋｇへの用量の増加は、５匹中５匹の中毒死をもたらす結果となった。３日に１回×４のスケジュールで、３０ｍｇ／ｋｇは、５匹中４匹のマウスがＬＴＳ、および５０ｍｇ／ｋｇでは、５匹中５匹が中毒死という結果となった。７日に１回×３のスケジュールを用いると、４０ｍｇ／ｋｇは、５匹のうち３匹のマウスがＬＴＳという結果となり、５０ｍｇ／ｋｇでは、４匹中４匹のＬＴＳを示した。
結論：ＩＤＮ５４０４、二重作用メカニズムを有する新規チオコルヒチン二量体、は、ｐｇｐ発現性、シスプラチンおよびトポテカン耐性細胞系統において活性を示した。インビボで、ナノ粒子アルブミン結合ｎａｂ−５４０４は、Ａ１２１卵巣異種移植片に対して活性であった。
（実施例９）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と他の薬剤の併用試験
上で述べたＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＸ、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）の有利な特性のため、それは、異なる投与方式およびスケジュールで、ならびに他の腫瘍学的薬物および放射線治療と併用で、多数の試験において用いられ、今も用いられている。これらを下に列挙する：
転移性乳癌に関するこれらの試験としては、次のものが挙げられる：
Figure 2016014073
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乳癌に関するネオアジュバント設定の試験としては、次のものが挙げられる：
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肺癌における試験としては、次のものが挙げられる：
Figure 2016014073
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前立腺に関する試験としては、次のものが挙げられる：
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卵巣癌に関する試験としては、次のものが挙げられる：
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化学放射線療法に関する試験としては、次のものが挙げられる：
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他の試験としては、次のものが挙げられる：
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（実施例１０）
本発明のナノ粒子薬と他の薬剤および治療方式との併用
本明細書に記載する本発明のナノ粒子薬のより低い毒性は、より有利な転帰を伴う、他の腫瘍学的薬物および他の治療方式との併用を可能にする。これらとしては、パクリタキセル、ドセタキセル、他のタキサンおよび類似体、ゲルダナマイシン、コルヒチンおよび類似体、コンブレタスタチンおよび類似体、疎水性ピリミジン化合物、ロマイビチシンおよび類似体（ロマイビチシンコア構造を有する化合物を含む）、エポチロンおよび類似体、ディスコデルモライドおよび類似体などのナノ粒子形が挙げられる。本発明の薬物は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、他のプラチン、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、イホスファミド、ゲムシタビン、カペシタビン、ビノレルビン、トポテカン、イリノテカン、タモキシフェン、カンプトテシン、５−ＦＵ、ＥＭＰ、エトポシド、メトトレキサートなどと併用することができる。
（実施例１１）
カルボプラチンおよびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）とＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の併用
Ｔａｘｏｌ（登録商標）とカルボプラチンの併用は、転移性乳癌に対して有意な有効性を示した。週１回スケジュールでのこの併用の場合、Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、８０ｍｇ／ｍ２以下でしか投与することができない。より高い用量は、毒性のため、許容され得ない。加えて、ＨＥＲ−２ポジティブの個体は、彼らの治療レジメンにＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）を含めると、より大きな恩恵を得る。この非盲検第ＩＩ相試験は、ＡＢＩ−００７（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））とこれらの薬剤の相乗治療効果を判定するために行った。本試験を開始して、ＨＥＲ−２ポジティブ疾患を有する個体のためのＡＢＩ−００７／カルボプラチンとＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）の安全性および抗腫瘍活性を評価した。ＨＥＲ−２ポジティブ進行乳癌を有する個体に週１回、静脈投与されるカルボプラチンおよびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）と併用で、ＡＢＩ−００７を投与した。個体３人のコホートは、７５ｍｇ／ｍ２の用量のＡＢＩ−００７、ＩＶ投与、続いて、ターゲットＡＵＣ＝２で週１回のカルボプラチン、およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）注入（第１週で４ｍｇ／ｋｇ、およびすべての後続の週は２ｍｇ／ｋｇ）を１サイクル受けた。これらの個体は、非常によく薬物を許容したので、その後のすべてのサイクルおよび個体について、ＡＢＩ−００７の用量を１００ｍｇ／ｍ２に漸増させた。６人の個体を今日までに治療した。反応を評価した４人の個体のうち、４人すべて（１００％）が、この療法に反応を示した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のより低い毒性のため、Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比較して高い総パクリタキセル用量を投与することができ、個体に恩恵をもたらす結果となることに注目しなければならない。
（実施例１２）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とカルボプラチンの併用
Ｔａｘｏｌ（登録商標）とカルボプラチンの併用は、肺癌において有意な有効性を示した。肺癌を有する個体において３週毎のスケジュールでカルボプラチンとＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を併用する別の試験を現在行っている。
（実施例１３）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と放射線の併用
実施例１３ａ
臨床放射線療法と併用したＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、治療有効性を向上させ、正常組織傷害性を低下させる。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、腫瘍のための放射線療法の治療効果を増大させるために；単回および分割照射への腫瘍の反応を増進させるために；放射線への正常組織の反応を増進させるために；および放射線療法の治療可能比を増大させるために使用する。
詳細にわたって調査されている、ＯＣａ−Ｉと称する、マウス卵巣腫瘍を用いる。先ず、最大抗腫瘍有効度を生じさせるように、局所腫瘍放射線療法に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）投与の至適タイミングを合わせる。腫瘍細胞のｉ．ｍ．注射によってマウスの右後肢に腫瘍を生じさせ、その腫瘍のサイズが８ｍｍに達したら治療を開始する。１０Ｇｙの単回線量の照射で、単回用量のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で、または照射の５日前から１日後の異なる時点でＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を投与する併用療法で、マウスを治療する。パクリタキセルの最大耐用量より約１と１／２倍大きいＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の用量、９０ｍｇ／ｋｇの用量、を使用する。有効性のエンドポイントは、腫瘍成長遅延である。これらの群は、それぞれ８匹のマウスから成る。腫瘍を生じさせ、アーム１で説明したとおり治療する。有効性のエンドポイントは、腫瘍成長遅延である。腫瘍に５、７．５または１０Ｇｙを照射し、これは、単回線量で与えるか、連続５日間、１日１回の１、１．５もしくは２Ｇｙ照射の分割線量で与える。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、数日間、腫瘍内に保持され、１日１回の分割照射５回のそれぞれにその増進効果を発揮するので、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を、放射線レジメンの開始時に１回投与する。臨床放射線療法における最終目標は、腫瘍治癒を達成することであるので、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）が腫瘍の放射線治癒可能度を高める可能性を判定する。分割腫瘍成長遅延試験について記載したのと同じ計画を用いるが、但し、２から１６Ｇｙの範囲の線量を連続５日間、１日１回与える（総放射線量１０から８０Ｇｙ）。照射後１２０日までの間、退縮および再成長について腫瘍を追跡し、このとき、ＴＣＤ５０（動物の５０パーセントにおいて局所的腫瘍治癒を生じさせるために必要な放射線の線量）を決定する。放射線のみおよびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋放射線という２つのＴＣＤ５０アッセイがあり、それぞれのアッセイは、１５匹のマウスをそれぞれが含む１０の放射線量群から成る。治療効果をもたらすために、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）をはじめとする任意の放射線療法増進剤は、放射線による正常組織損傷の増加より大きく腫瘍放射線反応を増大させなければならない。空腸膜、タキサンによる影響を受ける高増殖性組織、への損傷を評定する。空腸マイクロコロニーアッセイを用いて、放射線に暴露されたマウスの空腸における陰窩上皮細胞の生存を判定する。連続５日間、３〜７Ｇｙの範囲のＸ線の１日量での全身照射（ＷＢＩ）にマウスを暴露する。最初の線量のＷＢＩの２４時間前に８０ｍｇ／ｋｇの当量パクリタキセル用量のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）をｉ．ｖ．投与することでそれらのマウスを治療し、最終線量のＷＢＩの３．５日後にマウスを殺傷する。空腸に組織検査のための準備を施し、その空腸断面における再生陰窩の数をカウントする。放射線生存曲線を作成するために、再生陰窩の数を生存細胞の数に変換する。
（実施例１３ｂ）
この試験の目的は、ＡＢＩ−００７が、（ａ）単一薬剤として、同系マウス卵巣癌ＯＣａ−１に対して抗腫瘍活性を有するかどうか、および（ｂ）下記の変更を伴う、前の実施例に記載したような併用治療レジメンにおいてＯＣａ−１腫瘍の放射線反応を増進させるかどうかを評定することであった。
ＯＣａ−１腫瘍細胞をＣ３Ｈマウスの後肢にｉ．ｍ．注射した。腫瘍が７ｍｍの平均直径に成長したら、腫瘍を有する肢への局所照射（１０Ｇｙ）での単回治療、９０ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００７のｉ．ｖ．、または両方を開始する。至適治療スケジューリングを決定するために、照射の５日から９時間前ならびに照射の２４時間後にＡＢＩ−００７を投与する。治療エンドポイントは、治療した腫瘍と未治療の腫瘍の間の直径が７〜１２ｍｍに成長する日数の差と定義される、絶対腫瘍成長遅延（ＡＧＤ）であった。ＡＢＩ−００７と放射線の併用で治療した群については、併用で治療した腫瘍とＡＢＩ−００７のみで治療したものとの間の７から１２ｍｍに成長する日数の差の、放射線のみで治療した腫瘍のＡＧＤに対する比として、増進係数（ＥＦ）を計算した。エンドポイント腫瘍治癒に対する分割照射レジメンのＡＢＩ−００７の放射線療法増進効果を評定するために、ＴＣＤ５０アッセイを行い、治療の１４０日後に分析した。５日毎の分割量で５から８０Ｇｙの総線量を、単独で施与するか、最初の放射線施与の２４時間前のＡＢＩ−００７と併用した。
単一薬剤として、ＡＢＩ−００７は、未治療の腫瘍についての１６日と比較してＯＣａ−１腫瘍の成長遅延を有意に延長した（３７日）。単一薬剤としてのＡＢＩ−００７は、２９日の遅延を生じさせた１０Ｇｙの単一線量より有効であった。併用治療レジメンについて、照射の５日前までのいずれの時点で投与したＡＢＩ−００７も、超相加的抗腫瘍効果を生じさせた。ＥＦは、９時間、２４時間ならびに２、３、４および５日の治療間間隔で、それぞれ、１．３、１．４、２．４、２．３、１．９および１．６であった。照射後にＡＢＩ−００７を投与したときの併用抗腫瘍治療効果は、相加的とは言えなかった。ＡＢＩ−００７と放射線の併用治療は、放射線のみで治療した腫瘍についての５５．３ＧｙのＴＣＤ５０を併用で治療したものについて４３．９Ｇｙにシフトさせることにより、腫瘍治癒に対しても有意な効果を有した（ＥＦ １．３）。
この実験により、ＡＢＩ−００７は、ＯＣａ−１に対して単一薬剤抗腫瘍活性を有し、数日前に投与すると放射線療法の効果を増進することが立証された。パクリタキセルおよびドセタキセルについて以前に立証されているように、この放射線療法増進は、多数のメカニズムの結果である可能性が高く、Ｇ２／Ｍでの細胞周期停止は短い治療間隔で優勢であり、腫瘍再酸素化は、より長い間隔で優勢である。
（実施例１４）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とチロシンキナーゼ阻害剤の併用
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の使用と併用でのゲフィチニブのパルス投薬は、ＥＧＦｒ発現性腫瘍の増殖を阻害するために有用である。１２０匹のヌードマウスにＢＴ４７４腫瘍細胞を接種して、ＢＴ４７４異種移植腫瘍を有する少なくとも９０匹のマウスを得、それらを１８の実験アーム（それぞれ、マウス５匹）に分ける。アーム１のマウスは、対照ｉ．ｖ．注射を受ける。他のすべてのマウスは、３週間、５０ｍｇ／ｋｇのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のｉ．ｖ．注射を週１回受ける。アーム２は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のみを受ける。アーム３、４、５、６、７、８は、漸増用量での２日のゲフィチニブパルスの後、週１回、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を受ける。アーム９、１０、１１、１２、１３は、漸増用量での１日のゲフィチニブパルスの後、週１回、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を受ける。アーム１４、１５、１６、１７、１８は、漸増用量のゲフィチニブの毎日の投与と共に、週１回、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を受ける。週１回のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の前に１もしくは２日のパルスで、またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）との連続投与で与えることができるゲフィチニブの最大耐用量は確立されている。加えて、抗腫瘍反応の測定によって、用量−反応関係が存在するかどうか、および２日のパルシングが優れているのか、１日のパルシングが優れているのか、が決まるであろう。これらのデータを用いて、パルスゲフィチニブの至適用量およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と共に投与する毎日連続のゲフィチニブの至適用量を選択する。
１２０匹のヌードマウスにＢＴ４７４腫瘍細胞を接種して、９０匹の担癌マウス得る。これらのマウスを６つの群（それぞれ１５匹）に分ける。アーム１は、対照ｉ．ｖ．注射を受ける。アーム２は、３週間、週１回、ｉ．ｖ．で５０ｍｇ／ｋｇのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を受ける。アーム３は、１５０ｍｇ／ｋｇ／日で経口ゲフィチニブを受ける。アーム４は、以前に確立された用量での１日１回のゲフィチニブと共に、５０ｍｇ／ｋｇのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を受ける。アーム５は、以前に確立された用量および継続期間でのゲフィチニブパルスの後、５０ｍｇ／ｋｇのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を受ける。アーム６は、以前に確立された用量での週１回のゲフィチニブパルスのみを受ける。３週間の治療の後、対照が最大許容腫瘍サイズに達するまで、マウスを追跡する。
（実施例１５）
進行ＨＥＲ−２ポジティブ乳癌のファーストライン療法としての週１回、ドースデンスのｎａｂ（商標）−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、カルボプラチンとＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（登録商標）の第ＩＩ相試験
この試験は、進行／転移性（第ＩＶ期腺癌）ＨＥＲ−２過発現乳癌を有する患者のためのファーストライン細胞傷害療法としての、週１回、ドースデンスのトラスツズマブ／Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）／カルボプラチンの（１）安全性および許容可能度ならびに（２）目標反応率を評価すことを目的とする。トラスツズマブは、ｅｒｂＢ２受容体の細胞外セグメントに結合するモノクローナル抗体であり、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）としても知られている。
簡単に言うと、最近細胞傷害または放射線療法を受けていない患者を含めた。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の用量は、第１日、第８日、第１５日の３０分のｉ．ｖ．注入としての７５ｍｇ／ｍ２から、標準的な３＋３ルールに従って後続のサイクルの間に１００ｍｇ／ｍ２まで漸増させた。カルボプラチンＡＵＣ＝２は、第１日、第８日、第１５日におよび最初の２９日サイクルの間、３０〜６０分のｉ．ｖ．注入として投与した。トラスツズマブは、第１週は４ｍｇ／ｋｇおよび後続のすべての週は２ｍｇ／ｋｇの用量で、第１日、第８日、第１５日、第２２日に３０〜９０分のｉ．ｖ．注入として投与した。
反応の評価が可能な９人の患者のうち８人の（確定＋未確定）反応率は、６３％であり、３８％が安定した疾患であった。最も一般的な毒性は、好中球減少（グレード３：４４％；グレード４：１１％）および白血球減少（３３％）であった。
これらの結果は、トラスツズマブ＋Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋カルボプラチンが、ＭＢＣのためのファーストライン療法として許容される許容可能度と高い抗腫瘍活性度を明示したことを示唆している。
（実施例１６）
転移性乳癌のファーストライン治療におけるカペシタビン＋ｎａｂ（商標）−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の第ＩＩ相試験
この第ＩＩ相試験の目的は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と併用でカペシタビンを受けたＭＢＣを有する患者の安全性、有効性（進行までの時間および全生存）および生活の質を評価することであった。カペシタビンは、ＭＢＣの治療において単独でおよびタキサンと併用で実質的な有効性を有することが証明されているフルオロピリミジンカルバメートであり、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）としても知られている。
この非盲検・シングルアーム試験では、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）１２５ｍｇ／ｍ２を３週間ごと、第１日および第８日にｉ．ｖ．注射によって投与し、加えて、カペシタビン８２５ｍｇ／ｍ２を３週間ごと、第１から１４日に１日２回、経口投与した。患者は、ＨＥＲ−２／ｎｅｕネガティブであり、３ヶ月より長い期待寿命を有した。患者は、転移性疾患のための化学療法を以前に受けておらず、カペシタビン療法を以前に受けておらず、ならびにアジュバント設定でのフルオロピリミジン療法およびパクリタキセル化学療法を以前に受けていなかった。
１２人の患者が登録し、最初の６人の患者に関する安全性分析が完了し、最初の８人の患者において２サイクル後、反応率を評価することができた。特異なまたは予想外の毒性はなく、グレード４の毒性およびグレード１より大きい神経障害もなかった。６人の患者における治療の最初の２サイクル（第一評価点）でのみ、反応データを確認した。２人の患者は、６サイクルを完了し、１人の患者は部分反応をおよび１人の患者は安定した疾患を有した。２サイクル後、最初の８人の患者のうち、２人に部分反応があり、４人は安定した疾患を有した。
これらの結果は、カペシタビンと週１回のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の有効用量での併用が、今までのところ新たな毒性がなく、実行可能であることを示している。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）関連毒性は、主として、臨床的帰結を伴わない好中球減少であり、手足症候群が、カペシタビンの主毒性であった。
（実施例１７）
早期乳癌を有する患者におけるドースデンスのドキソルビシン＋シクロホスファミド、その後のｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））のパイロット試験
この試験の目的は、早期乳癌におけるドキソルビシン（アドリアマイシン）＋シクロホスファミド、その後のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の毒性を評価することであった。
患者は、手術可能な、組織学的に確認された早期乳腺癌を有した。これらの患者は、ドキソルビシン（アドリアマイシン）６０ｍｇ／ｍ２＋シクロホスファミド ６００ｍｇ／ｍ２（ＡＣ）を２週間に１回、４サイクル受け、その後、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）２６０ｍｇ／ｍ２を２週間に１回、４サイクル受けた。
３０人の患者が、４サイクルのＡＣを受け、２９人の患者のうち２７人が、４サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を受けた。患者の３３％は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）中にＡＮＣ（好中球絶対数）の回復がなかったため、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））を受けた。９人の患者（３１％）は、非血液毒性のためにＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）用量を減少させた。合計９人の患者は、グレード２、および４人の患者は、グレード３末梢神経障害（ＰＮ）を有した。ＰＮは、メジアンで２８日以内に≧１グレード以上改善された。
これらの結果は、２週間に１回、４サイクルのドキソルビシン（６０ｍｇ／ｍ２）＋シクロホスファミド（６００ｍｇ／ｍ２）、その後の２週間に１回、４サイクルのドースデンスＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（２６０ｍｇ／ｍ２）でのドースデンス療法が、早期乳癌を有する患者において十分許容されたことを示している。
（実施例１８）
ＨＥＲ−２／ｎｅｕポジティブ患者にはトラスツズマブを追加する、転移性乳癌のファーストライン治療としての週１回のｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））
本試験の目的は、週１回のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）をフロントライン設定に移すことおよびＨＥＲ２／ｎｅｕポジティブ患者にはトラスツズマブを加えることである。
この第ＩＩ相・非盲検試験は、局所進行または転移性乳癌を有する、２０人のＨＥＲ２ポジティブおよび５０人のＨＥＲ２ネガティブ患者を含んだ。１２５ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を第１日、第８日および第１５日に３０分のｉ．ｖ．注入によって投与し、１週間休薬した。ＨＥＲ２ポジティブである患者には試験治療と並行してトラスツズマブを投与した。第一エンドポイントは、反応率であり、第二エンドポイントは、進行までの時間（ＴＴＰ）、全生存（ＯＳ）および毒性であった。
安全性集団において、２３人の患者は、今までにメジアンで３サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を受けた。最も一般的な治療関連悪性事象は、グレード３の好中球減少（８．７％）であり、グレード４の悪性事象はなかった。４人の評価可能な患者のうちの１人は、治療に反応した。
（実施例１９）
ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））およびカルボプラチンの第Ｉ相試験
本試験の目的は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（週１回と３週間に１回の両方）とカルボプラチン ＡＵＣ＝６の最大耐用量を決定すること、および薬物動態（ＰＫ）に対する投与順序の影響を比較することであった。
「標準的治療」後に進行した、組織学的にまたは細胞学的に実証された悪性疾患を有する患者を含めた。アーム１は、３週間ごとのサイクル１ 毒性（２２０、２６０、３００、３４０ｍｇ／ｍ２）に基づく用量漸増形式でＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を３週間に１回、続いてカルボプラチン ＡＵＣ＝６を受けた。アーム２は、週１回（第１日、第８日、第１５日、その後、１週間休薬）のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１００、１２５、１５０ｍｇ／ｍ２）、続いてカルボプラチン ＡＵＣ＝６を受けた。この試験のＰＫ部分については、サイクル１においてＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の後にカルボプラチン、そしてサイクル２では投与の順序を逆にし、最初の６、２４、４８および７２時間の時点でのＰＫレベルを測定した。
３週間に１回のスケジュールで、好中球減少、血小板減少および神経障害は、最も一般的なグレード３／４毒性（それぞれ、３／１７）であった。週１回のスケジュールで、好中球減少５／１３は、最も一般的なグレード３／４毒性であった。１２５ｍｇ／ｍ２の最高用量での週１回の投与（ｎ＝６）に対する最高の反応は、２人の部分的反応（膵臓癌、黒色腫）および２人の安定した疾患（ＮＳＣＬＣ）であった。３４０ｍｇ／ｍ２の最高用量での３週間に１回の投与（ｎ＝５）に対する最高の反応は、１人の安定した疾患（ＮＳＣＬＣ）および２人の部分的反応（ＳＣＬＣ、食道）であった。
これらのデータは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とカルボプラチンの併用の活性を示している。週１回投与についてのＭＴＤは、３００ｍｇ／ｍ２であり、３週間に１回の投与についてのＭＴＤは、１００ｍｇ／ｍ２であった。
（実施例２０）
局所進行／炎症性乳がんにおけるドースデンス・ゲムシタビン、エピルビシンおよびｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））（ＧＥＡ）の第ＩＩ相試験
非盲検・第ＩＩ相試験において、局所介入の前の導入／ネオアジュバント療法レジメンを構成した。この治療レジメンは、ゲムシタビン ２０００ｍｇ／ｍ２ ｉ．ｖ．、２週間に１回、６サイクル；エピルビシン ５０ｍｇ／ｍ２、２週間に１回、６サイクル；Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）１７５ｍｇ／ｍ２、２週間に１回、６サイクルと、２週間に１回、第２日におけるペグフィルグラスチム ６ｍｇ ｓ．ｃ．であった。局所介入後の手術後／アジュバント療法レジメンは、ゲムシタビン ２０００ｍｇ／ｍ２、２週間に１回、４サイクル；Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）２２０ｍｇ／ｍ２、２週間に１回、４サイクル；および２週間に１回の日におけるペグフィルグラスチム ６ｍｇ ｓ．ｃ．であった。患者は、組織学的に確認された局所進行／炎症性乳腺癌を有する女性を含んだ。
（実施例２１）
血管平滑筋細胞に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と併用でのｎａｂ−ラパマイシンの細胞傷害活性
血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）を、９６ウエルプレートに、漸増濃度のｎａｂ−ラパマイシンおよび０μＭ、１μＭ、１０μＭまたは１００μＭのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）が存在する状態で接種した。ｎａｂ−ラマパイシンおよびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の細胞傷害効果を評価するために、処理したＶＳＭＣをエピジウムホモダイマー−１（カリフォルニア州、カールスバッドのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で染色し、赤色蛍光について分析した。エチジウムホモダイマー−１は、死細胞の易感染性膜のみを通過して核酸を染色することができる、高親和性、蛍光核酸染料である。図７Ａに示すように、ｎａｂ−ラパマイシンそれ自体が、蛍光増加によって証明されるような用量依存性細胞致死を示した。ｎａｂ−ラパマイシンによる細胞致死は、１μＭおよび１０μＭのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）によって増進されなかったが、１００μＭのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）によって大いに増進された（ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．０００１）。図７Ａに示すようなエチジウムホモダイマー−１で染色された細胞を、カルセインにも暴露した。カルセインＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は、非特異的サイトゾルエステラーゼによって蛍光カルセインに加水分解される非蛍光分子である。カルセインＡＭに暴露された生細胞は、蛍光産物を生成し、それを維持することができるので、明るい緑色蛍光を示す。図７Ｂに示すように、ｎａｂ−ラパマイシンは、カルセインによる蛍光染色量減少によって示されるような用量依存性細胞傷害活性を示した。この蛍光減少は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とのコ・インキュベーションにより、用量依存的に増進された。ＡＮＯＶＡ統計量により、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のすべての薬物濃度で、ｐ＜０．０００１が得られた。
（実施例２２）
ＨＴ２９（ヒト結腸癌）腫瘍異種移植片に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と併用でのｎａｂ−ラパマイシンの細胞傷害活性
ヌードマウスの右肢に１０６個のＨＴ２９細胞を移植した。腫瘍が触知可能になり、１００〜２００ｍｍ３より大きくなったら、治療を開始した。マウスを無作為に４つの群に分類した（群あたりｎ＝８）。群１は、週３回、４週間、ｉ．ｖ．で食塩水を受け；群２は、毎日、５日間、ｉ．ｐ．で１０ｍｇ／ｋｇのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を受け；群３は、４０ｍｇ／ｋｇのｎａｂ−ラパマイシンを週３回、４週間、ｉ．ｖ．で受け；および群４は、ｎａｂ−ラパマイシン（４０ｍｇ／ｋｇ、週３回、４週間、ｉ．ｖ．）とＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１０ｍｇ／ｋｇ、毎日、５日間、ｉ．ｐ．）の両方を受けた。図８に示すように、腫瘍抑制は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋ｎａｂ−ラパマイシン併用療法の場合のほうが、いずれかの単独の療法群より大きかった。
（実施例２３）
Ｈ３５８（ヒト肺癌）腫瘍異種移植片に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と併用でのｎａｂ−１７−ＡＡＧの細胞傷害活性
ヌードマウスの右肢に１０７個のＨ３５８細胞を移植した。腫瘍が触知可能になり、１００〜２００ｍｍ３より大きくなったら、治療を開始した。マウスを無作為に４つの群に分類した（群あたりｎ＝８）。群１は、週３回、４週間、ｉ．ｖ．で食塩水を受け；群２は、毎日、５日間、ｉ．ｐ．で１０ｍｇ／ｋｇのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を受け；群３は、８０ｍｇ／ｋｇのｎａｂ−１７−ＡＡＧを週３回、４週間、ｉ．ｖ．で受け；および群４は、ｎａｂ−１７−ＡＡＧ（８０ｍｇ／ｋｇ、週３回、４週間、ｉ．ｖ．）とＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１０ｍｇ／ｋｇ、毎日、５日間、ｉ．ｐ．）の両方を受けた。図９に示すように、腫瘍抑制は、ｎａｂ−１７−ＡＡＧ＋Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）併用療法の場合のほうが、いずれかの単独の療法群より大きかった。
（実施例２４）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト腫瘍異種移植片における腫瘍成長を減少させ、壊死、低酸素およびＶＥＧＦ−Ａ発現を誘導する。
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌異種移植片を、雌ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスの乳房脂肪パッドに同所移植した。平均腫瘍容積が２３０ｍｍ３になったら、マウスを動物５匹の群に無作為に割りあて、食塩水、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）またはドキソルビシンで治療した。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、１０ｍｇ／ｋｇ／日で投与し、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、１５ｍｇ／ｋｇ／日で投与し、ドキソルビシンは、１０ｍｇ／ｋｇ／日で投与した。すべての薬物および対照食塩水を１００μＬの量で毎日、５日間、ｉ．ｖ．投与した。マウスを犠牲にし、腫瘍を回収し、腫瘍細胞抽出物を作製した。腫瘍抽出物中のＶＥＧＦ−Ａタンパク質レベルをＥＬＩＳＡによって決定した。場合によっては、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で治療したマウスからの腫瘍を組織学によって分析した。
Figure 2016014073
 表４に示すように、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびドキソルビシンすべてが、食塩治療対照動物と比較して、腫瘍容積の減少によって表されるとおり腫瘍成長を阻害した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、試験群の平均腫瘍容積を、対照群最終測定時の対照群の平均腫瘍容積と比較することによって、計算した。腫瘍成長阻害は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で治療したマウスにおいて最も大きかった（６４％阻害）。Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびドキソルビシンは、それぞれ、５６％および４５％の腫瘍成長阻害を示した。
腫瘍細胞抽出物中のＶＥＧＦ−Ａタンパク質のレベルは、ＥＬＩＳＡによって測定し、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびドキソルビシンで治療したマウスからの腫瘍において増加されることが明らかになった。ＶＥＧＦ−Ａタンパク質レベルは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で治療したマウスからの腫瘍において最高であり（１６４％増加）、続いてドキソルビシン（１２４％）、そしてＴａｘｏｌ（登録商標）（９７％）であった。
食塩水治療対照マウスから、およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の最後の注射の１週間後にＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）治療マウスから、腫瘍を回収した。それらの腫瘍を、壊死部位についておよび低酸素細胞の存在について評価した。低酸素細胞は、ピモニダゾール−タンパク質コンジュゲートの免疫組織化学検出によって同定した。図１０に示すように、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）治療マウスにおける腫瘍成長の阻害は、腫瘍組織における壊死（図１０Ｂ）および低酸素（図１０Ｄ）を随伴した。壊死および低酸素は、食塩水治療対照マウスからの腫瘍組織では観察されなかった（図１０Ａおよび図１０Ｃ）。
（実施例２５）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）誘導インビトロ細胞毒性に対するＶＥＧＦ−ＡおよびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の効果
血管内皮細胞に対して作用することによる腫瘍血管新生の刺激に加えて、分泌ＶＥＧＦ−Ａも、ＶＥＧＦ−Ａ受容体（ＶＥＧＦ−Ｒ）を提示する腫瘍細胞に対して作用する可能性がある。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞は、ＶＥＧＦ−Ｒ２を発現し、これに対してＨｅｐＧ２細胞は、ＶＥＧＦ−Ｒ１を発現し、およびＰＣ３前立腺腫瘍細胞は、ＶＥＧＦ−Ｒ１とＶＥＧＦ−Ｒ２の両方を発現した。
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）誘導細胞傷害性に対するＶＥＧＦ−Ａまたは抗ＶＥＧＦ抗体（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））の効果を、インビトロでの細胞の細胞傷害性アッセイにおいて評定した。細胞を一定範囲の濃度（１から２４ｎＭ）のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で処理した。細胞をＶＥＧＦ−ＡまたはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）ででも処理し、細胞傷害性を、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のみで処理した細胞と比較した。図１１Ａに示すように、ＶＥＧＦ−Ａの追加は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のインビトロ細胞傷害性を減少させた。対照的に、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）の追加は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のインビトロ細胞傷害性を増加させた（図１１Ａ）。
同様の結果が、インビトロコロニー形成能アッセイ（ｉｎｖｔｒｏ ｃｌｏｎｏｇｅｎｉｃ ａｓｓａｙ）において観察された。食塩水対照、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のみ、ＶＥＧＡＦ−Ａのみ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみ、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋ＶＥＧＦ−Ａ、またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）で細胞を処理した。図１１Ｂに示すように、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、食塩水対照と比較して、形成されるコロニーの平均数を減少させた。ＶＥＧＦ−２のみでの処理は、形成されるコロニー数を増加させたが、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみでの処理は、形成するコロニー数のわずかな減少をもたらす結果となった。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処理細胞へのＶＥＧＦ−Ａの添加は、細胞傷害効果を低下させ、その結果、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のみと比較して形成されるコロニーが多くなった。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処理細胞へのＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の添加は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみで観察されたレベルにまさる細胞障害性の増加を明示する（例えば、形成されるコロニーの数の急減によって証明される）相乗効果を有するように見えた。
（実施例２６）
Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）と併用でのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍異種移植片における腫瘍成長を減少させる。
ルシフェラーゼ発現性ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌異種移植片を雌ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスの乳房脂肪パッドに同所移植した。平均腫瘍容積が２３０ｍｍ３に達したら、マウスを動物５匹の群に無作為に割りあて、食塩水、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）併用で処理した。１日１回、５日間、１０ｍｇ／ｋｇ／日のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（単独でまたは併用で）を１週間空けて２サイクル、投与した。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）は、２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の後、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇまたは８ｍｇ／ｋｇの用量で、週２回、６週間、投与した。併用療法でのマウスと同じ時点で、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみを４ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。マウスを腫瘍成長および薬物毒性についてモニターした。食塩水治療対照群における平均腫瘍容積が２０００ｍｍ３に達したとき、マウスを犠牲にした。
Figure 2016014073
 いずれの治療群においても毒性は観察されなかった。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、試験群の平均腫瘍容積を対照群最終測定時の対照群の平均腫瘍容積と比較することによって計算した。表５および図１２に示すように、４ｍｇ／ｋｇの用量でのＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）は、原発腫瘍を有意には阻害しなかった（１２．５６％阻害）。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用療法は、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみより有意に良好な転帰を生じさせ、腫瘍阻害は、９４．２３％から９８．４９％の範囲にわたった。２つの最高用量でのＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）と併用でのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のみより良好な転帰を生じさせた（９５．１１％阻害と比較して、９７．４９または９８．４９％）。併用でのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）は、治療したマウスにおいて腫瘍を退縮させる結果となり、この場合、完全な退縮は、第６５日の時点で測定可能な腫瘍がないマウスにあてはまった。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）との組み合わせで治療した１５匹のマウスのうちの５匹（３０％）。
Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）は、完全な腫瘍退縮を示し、残りのマウスの腫瘍は、対照と比較して９０％縮小された。
（実施例２７）
Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）と併用でのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍異種移植片における腫瘍転移を減少させる
実施例２５において説明したように、ルシフェラーゼ発現性ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞異種移植片を、雌ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスの乳房脂肪パッドに同所移植した。平均腫瘍容積が２３０ｍｍ３に達したら、マウスを群に無作為に割りあて、食塩水（ｎ＝１０）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ｎ＝５）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ｎ＝５）、またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用（ｎ＝５）で治療した。１日１回、５日間、１０ｍｇ／ｋｇ／日のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（単独でまたは併用で）を１週間空けて２サイクル、投与した。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）は、２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の後、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇまたは８ｍｇ／ｋｇの用量で、週２回、６週間、投与した。併用療法でのマウスと同じ時点で、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみを４ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。食塩水治療対照群における平均腫瘍容積が２０００ｍｍ３に達したとき、マウスを犠牲にした。腋窩リンパ節および肺の両葉をそれぞれのマウスから除去し、細胞抽出物を作製した。これらの組織中のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の存在を、ルシフェラーゼ活性による分析によって評価し、原発腫瘍からの転移の指標とした。犠牲にした日（腫瘍移植後、第６５日）に１０のリンパ節および肺の両葉からの抽出物においてルシフェラーゼ活性を測定した。２０μＬの溶解産物あたり５００より大きい発光量（ｌｉｇｈｔ ｕｎｉｔ）値を、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の存在についておよび転移の発生について陽性とみなした。
Figure 2016014073
 表６に示したように、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみでの治療は、細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性によって分析したところ、リンパ節への腫瘍転移の発生率に影響を及ぼさないように見えた。ここで用いる場合、発生率は、それぞれのマウスからの組織におけるルシフェラーゼ活性の存在を指す。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）と併用でのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、腫瘍転移に対して有意な効果を明示した。転移の発生率は、４ｍｇ／ｋｇおよび８ｍｇ／ｋｇの２つの最高用量でのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）で治療した群では４０％に降下した（Ｐ値＝０．０２２；この場合のＰ値は、フィッシャーの直接確率検定での試験群と対照群の間の差の分析によって生成した。ＮＳは、有意でないことを指す）。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみでは、表６に示したように、肺への腫瘍転移の発生率にほとんど影響を及ぼさないように見えた。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）と併用でのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、肺転移の発生率に対する効果を明示した。転移の発生率は、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇおよび８ｍｇ／ｋｇの用量でのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用で、それぞれ、２０％、４０％および０％に降下した。
組織抽出物におけるルシフェラーゼ活性によって評価したときのリンパ節および肺への腫瘍転移を図１３に示す。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞のリンパ節転移（図１３Ａ）および肺転移（図１３Ｂ）の減少に対して相乗効果を有した。
（実施例２８）
パクリタキセル化学療法は、腫瘍内の微小血管密度を増加させる。
パクリタキセルの溶媒系製剤（すなわち、Ｔａｘｏｌ（登録商標））および無溶媒製剤（すなわち、ｎａｂ−パクリタキセル、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を、腫瘍容積を減少させるおよび腫瘍内の微小血管密度（「ＭＶＤ」）を増加させるそれらの能力についてアッセイした。パクリタキセル感受性ＭＸ−１異種移植片、パクリタキセル感受性ＭＥＳ−ＳＡ異種移植片、またはパクリタキセル耐性ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５異種移植片のいずれかを有するマウス５匹の４つの群をそれぞれが含む平行実験を、（１）１日１回、連続５日間（「ｑｄ×５」）投与される１３．４ｍｇ／ｋｇでのＴａｘｏｌ（登録商標）；（２）１３．４ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×５でのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；（３）３０ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×５でのＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）；または（４）匹敵する量のリン酸緩衝食塩水（「ＰＢＳ」）、ｑｄ×５、で処理した。１つの実験では、腫瘍容積を第１７日に開始して週２回、評定した。第二の実験では、第１１日（実験最終日）のＣＤ３１染色によってＭＶＤを定量した。腫瘍容積に対するそれぞれの組織中のＣＤ３１陽性構造のパーセントとして、ＭＶＤを報告した。
図１４Ａに示すように、腫瘍阻害によって、ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５は、パクリタキセル耐性であること、ならびにＭＸ−１およびＭＥＳ−ＳＡは、パクリタキセル感受性であることが確認された。図１４Ｂに示すように、ＭＶＤは、腫瘍収縮に伴って増加した。ＭＸ−１の場合、ＭＶＤは、１．０８±０．６５％（ＰＢＳ）から４．９３±３．２２％（１．３４ｍｇ／ｋｇでのＴａｘｏｌ（登録商標））、９．０３±１３．０％（１３．４ｍｇ／ｋｇでのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、および９．１８±１１．１９％（３０ｍｇ／ｋｇでのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））に増加した。ＭＥＳ−ＳＡの場合、ＭＶＤは、３．９６＋３．６８％（ＰＢＳ）から、７．３３＋１．３０（１３．４ｍｇ／ｋｇでのＴａｘｏｌ（登録商標））、３．３３＋１．０３％（１３．４ｍｇ／ｋｇでのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、および１１．６９＋７．５１％（３０ｍｇ／ｋｇでのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））に増加した。ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５の場合、ＭＶＤは、４．１６＋２．３９％、４．１１＋０．５５％（１３．４ｍｇ／ｋｇでのＴａｘｏｌ（登録商標））、４．１３＋２．３０％（１３．４ｍｇ／ｋｇでのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、および２．５２＋１．０８％（３０ｍｇ／ｋｇでのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））で安定したままであった。パクリタキセル感受性ＭＸ−１とＭＥＳ−ＳＡの両方において、腫瘍容積減少とＭＶＤ増加の間に正の相関関係があった（図１４Ａおよび１４Ｂ中のＭＸ−１パネル、ならびに図１４Ａおよび１４Ｂ中のＭＥＳ−ＳＡパネルを比較）。１３．４ｍｇ／ｋｇのＴａｘｏｌ（登録商標）での、いずれかの濃度のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）での、またはＰＢＳでの治療後、パクリタキセル耐性ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５における腫瘍容積およびＭＶＤの変化は一切観察できなかった。図１４Ｂの第４パネルは、一緒にプロットした３つすべての腫瘍タイプについてのＭＶＤデータを示している。このデータは、パクリタキセル誘発退縮を受けた腫瘍が、ＭＶＤ増加を示す（これは、化学療法に反応しての血管新生増加を表す）こと、およびその関係がｌｏｇ線形であることを示した。
（実施例２９）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）と併用でのＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の投与は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）のみによって誘導される腫瘍抑制を有意に改善する。
単独でのおよびベバシツマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））と併用でのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の抗腫瘍活性をインビボでアッセイした。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−Ｌｕｃ＋ヒト乳癌異種移植片を、週齢４から６週の雌ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウス（インディアナ州、インディアナポリスのＨａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｅｌａｎｅｙ）の乳房脂肪パッド（「ＭＦＰ」）に、標準的な方法に従って同所移植した。容積で２００〜２５０ｍｍ３のＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍を有するマウスをそれぞれ動物１０匹の６つの群に無作為に割りあて、（１）ＰＢＳ；（２）Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のみ（１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内（「ｉ．ｖ．」）投与、ｑｄ×５）；（３）Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみ（４ｍｇ／ｋｇ、腹腔内（「ｉ．ｐ．」注射による投与、週３回（「ｑ３×ｗｋｌｙ」））；またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、それに続くＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）で治療した。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）治療は、０．１ｍＬの滅菌食塩水に溶解した２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇまたは８ｍｇ／ｋｇのＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）用量で、１サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の終了の２４時間後に開始し、ｑ３×ｗｋｌｙで５週間、腹腔内注射した。１または２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を投与した。２サイクルＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）治療の場合、第二サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ｑｄ×５）は、第一サイクル終了の１週間後に投与した。対照群は、食塩水を受け、これは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）治療およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）治療それぞれと同じ日に同じ方法（すなわち、０．１ｍＬのｉ．ｖ．またはｉ．ｐ．注射）によって同じ量で投与した。
ルシフェラーゼ発現ＭＤＡ−ＭＳ−２３１由来腫瘍を有するマウスに対して２ラウンドの実験を行って、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）と併用したＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）化学療法、ｑｄ×５の１サイクルまたは２サイクルの有効性を比較した。体重減少または挙動変化によって判定される毒性の徴候は、いずれの治療マウスにおいても観察されなかった。図１５および表７に提示する両方の実験の比較分析は、２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１０ｍｇ／ｋｇ）が、腫瘍成長抑制に関して、１サイクルより有意に有効であることを示した（ｐ＜０．０５）。図１５は、１０ｍｇ／ｋｇでのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と４ｍｇ／ｋｇでのＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用療法からのデータを提示するものである。
Figure 2016014073
 １ ＰＢＳ治療対照群を、それらの腫瘍が２０００ｍｍ３限度に達したため、犠牲にした日における群（ｎ＝５）あたりの平均腫瘍容積±ＳＥ。
２ 対照マウス測定最終日のＰＢＳ治療群におけるものと比較した薬物治療群における平均腫瘍容積の減少パーセント
３ 腫瘍成長遅延（「ＴＧＤ」）は、ＰＢＳ治療対照群におけるものと比較した実験群における平均腫瘍容積が１０００ｍｍ３に達するために必要な追加日数を示す。対照群は、腫瘍移植後第２５日の時点で１０００ｍｍ３に達した。
４ 腫瘍移植後第６５日の時点で測定可能な腫瘍がないマウスのパーセント。括弧内の数は、それぞれの群における腫瘍が完全に退縮したマウスの数を示す。
５ 平均腫瘍容積が実験の終わり（腫瘍移植後第６５日）までに１０００ｍｍ３に達しなかったため、ＴＧＤを正確に決定することができなかった。

表７に示すように、１サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の後の平均腫瘍容積は、対照群における平均腫瘍容積と比較して７１％ＴＧＩに相当する、５９６±９８ｍｍ３であり、一方、２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の後の平均腫瘍容積は、対照群における平均腫瘍容積と比較して９５％ＴＧＩに相当する、１１７±３８ｍｍ３であった。１サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、腫瘍容積が１０００ｍｍ３に達する時点を、対照動物に比べて２０日遅らせた。対照的に、２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を受けた群における平均腫瘍容積は、この実験の全継続期間を通じて１０００ｍｍ３に達せず、従って、腫瘍成長遅延（「ＴＧＤ」）は最低６５日間延期された。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみ（４ｍｇ／ｋｇ）は、定着した腫瘍（治療の第１日の時点で１００〜１５０ｍｍ３）を有するマウスで実験を行ったので、腫瘍成長に対して有意な効果を少ししか（図１５Ａ）乃至は全く（図１５Ｂ）生じなかった。
さらに、これらの結果は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用療法が、単独で投与したいずれの薬物と比較しても腫瘍成長の相乗的抑制をもたらしたことを明らかに示していた。単独でのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、特に２サイクル療法で、腫瘍成長を強力に阻害したとしても、腫瘍抑制および腫瘍成長遅延の程度にかかわらず、すべてのマウスにおいて腫瘍成長が再開し、ならびにＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）のいずれかのみで治療したいずれのマウスにおいても完全な退縮は観察されなかった。対照的に、併用療法を受けたマウスは、いずれの他の実験群におけるものと比較しても平均して小さい腫瘍を有した（ｐ＜０．０５）。加えて、数匹のマウスは、２、４、または８ｍｇ／ｋｇのＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）と併用で２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を受けた後、測定可能なまたは視覚的に検出可能な腫瘍を一切提示しなかった（図１５Ｂおよび表７）。群あたり比較的少数のマウスは、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）濃度に対する直接的用量依存性を確立できなかったが、より高いＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）用量は、完全に退縮した腫瘍を有するマウスのより多い数に随伴するように見えることを示す傾向があった（表７）。
（実施例３０）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみでではなくＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）とＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用は、すべての治療マウスにおいて、完全で持続可能な腫瘍退縮を生じさせた。
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１由来の腫瘍を有するマウスを実施例２９において説明したとおり生じさせた。容積で２００〜２５０ｍｍ３の腫瘍を有するマウスをそれぞれ動物１０匹の６つの群に無作為に割りあて、（１）ＰＢＳ；（２）Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみ（４ｍｇ／ｋｇ、腹腔内（「ｉ．ｐ．」）注射によって、週２回（「ｑ２×ｗｋｌｙ」）投与）；（３）Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のみ（３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内（「ｉ．ｖ．」）投与、ｑｄ×５）；または（４）Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、続いてＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）で治療した。ｑ２×ｗｋｌｙで５週間、腹腔内注射する、０．１ｍＬの滅菌食塩水に溶解した４ｍｇ／ｋｇのＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）用量でのＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）治療を、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の第一の注射の２４時間後に開始し、その実験が終わるまで継続した。１週間空けて２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を投与した（両方とも、１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ｑｄ×５）。対照群は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）治療およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）治療とそれぞれ同じ日に同じ方法（すなわち、０．１ｍＬのｉ．ｖ．またはｉ．ｐ．注射）により同じ量で投与される食塩水を受けた。
この試験が完了するまで、週３回、腫瘍容積を評定した。データの要約を図１６に示す。注目に値することとして、２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ）は単独で腫瘍成長を有効に抑制したが、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（４ｍｇ／ｋｇ）のみで治療したマウスまたはＰＢＳ注射対照動物におけるよりは多少遅くではあるにせよ、第２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）終了の約２週間後に腫瘍は再び成長し始めた。対照的に、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（４ｍｇ／ｋｇ）と併用で投与した２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ）は、腫瘍成長を有効に抑制したばかりでなく、その実験の最後、腫瘍移植の９５日後、まで腫瘍のほぼ完全な退縮をもたらす結果となった。
（実施例３１）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）とＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用療法は、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３−Ｌｕｃ＋−由来の腫瘍を有するマウスにおいて腫瘍成長、リンパ行性転移および肺転移を阻害する。
ルシフェラーゼ標識ＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞系統（「ＭＤＡ−ＭＢ−４３５−Ｌｕｃ＋」）は、Ｄｒ．Ｓｉｅｒｒａ（スペイン、バルセロナのＵｎｉｖｅｒｓｉｔａｒｉａ ｄｅ Ｂｅｌｌｖｉｔｇｅ）の寛大な寄贈品であり、どこかほかの場所で特性づけされたものであった。Ｒｕｂｉｏ，Ｎ．ら（２００１），“Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｏｎｏｍａｓ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｈｅ Ｂｃｌ−ｘ（Ｌ）ｇｅｎｅ：ａ ｒｏｌｅ ｉｎ ｄｏｒｍａｎｃｙ ａｎｄ ｏｒｇａｎｏｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，”Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８：７２５−３４。このＭＤＡ−ＭＢ−４３５−Ｌｕｃ＋細胞系統は、主として肺への、およびより低い程度にリンパ節への高い転移能力を有する。すべての腫瘍系統のための培養基は、５％ウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび非必須アミノ酸を補足したダルベッコ変性イーグル培地から成った。ＰＢＳで細胞単相を洗浄し、その後、ＰＢＳで希釈した０．５ｍＭのＥＤＴＡに３〜４分暴露することによって、継代のための腫瘍細胞を回収した。細胞を週２回、継代培養し、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ（ドイツ、ペンツブルグ）からの免疫検出キットを使用してマイコプラズマについて常例的に試験した。
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５−Ｌｕｃ＋（「４３５−Ｌｕｃ＋」）細胞を、週齢４から６週の雌ＩＣＲ ＳＣＩＤマウス（ニューヨーク州、ハドソンのＴａｃｏｎｉｃ）の乳房脂肪パッドに皮下移植した。２〜３日ごとに腫瘍垂直径をデジタルキャリパーで測定し、それらを用いて、次の式に従って腫瘍容積を計算した：容積＝Ｄｄ２π／６（式中、Ｄ＝大きいほうの径、およびｄ＝小さいほうの径）。４３５−Ｌｕｃ＋腫瘍は、それらの非トランスフェクト対照物（４３５−ＭＢＡ−ＭＳ誘導同所腫瘍を有するマウス）と同一の増殖速度を有した。動物の管理は、施設内ガイドラインに従った。
容積で２００〜２５０ｍｍ３の４３５−Ｌｕｃ＋腫瘍を有するマウスを、それぞれ動物５匹の６つの群に無作為に割りあて、ＰＢＳ、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（「ＡＢＸ」）のみ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ｑｄ×５）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみ（４ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、週２回）、またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、続いてＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）によって治療した。サイクル間に１週間の休薬を伴う、それぞれ連続５日間の２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）治療を施した。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）治療は、１サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）終了の２４時間後、０．１ｍＬの滅菌した無エンドトキシンのＰＢＳに溶解した４ｍｇ／ｋｇの用量で開始し、週２回、合計５週間にわたってｉ．ｐ．注射した。対照群は、ＰＢＳ（０．１ｍＬ）を受け、これは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）治療およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）治療とそれぞれ同じ日にｉ．ｖ．またはｉ．ｐ．注射した。転移巣の最大発達を可能ならしめるために、対照群における平均腫瘍容積が２０００ｍｍ３に達したときにマウスを犠牲にした。表８は、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５−Ｌｕｃ＋腫瘍モデルにおける腫瘍成長に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）での併用療法の効果を示すものである。
Figure 2016014073
 ６ 腫瘍容積は、群あたりの平均腫瘍容積を意味し、立方ミリメートル（「ｍｍ３」）で表示する。
７ 腫瘍成長阻害（「ＴＧＩ」）は、ＰＢＳ治療対照群と比較した実験群における平均腫瘍容積の減少パーセントとして提示する。
８ 完全退縮は、９２日であるその実験の全長にわたって原腫瘍注射部位に測定可能または触知可能な腫瘍がないことと定義した。

腫瘍転移は、１０の腋窩リンパ節（「ＬＮ」）および肺の両葉から採取した組織抽出物におけるルシフェラーゼ活性を測定することによって決定した。リンパ節および肺を切除し、ＰＢＳ中で洗浄し、そしてプロテアーゼ阻害剤カクテルおよびＰＭＳＦ（ミズーリ州のＳｉｇｍａ）を含有する０．３５ｍＬの冷ＣＣＬＲバッファ（ウィスコンシン州、マディソンのＰｒｏｍｅｇａ）中でホモジネートした。細胞破壊片を遠心分離によって除去した。透明溶解液のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（カリフォルニア州、ハーキュリーズのＢｉｏ−Ｒａｄ）によって決定した。１５μＬのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（ウィスコンシン州、マディソンのＰｒｏｍｅｇａ）を１０μＬの透明溶解液と混合し、単管式照度計（ドイツ、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）を使用して１０秒平均の発光を検出した。組織ホモジネートを伴わないＣＣＬＲバッファおよび非担癌マウスのリンパ節または肺をバックグラウンドシグナルのために分析し、結果から引いた。正味の結果を、総溶解タンパク質のｍｇあたりの正規化した相対発光量（「ＲＬＵ」）として表示する。転移の発生率を評定するために、バックグラウンド（約１００の発光量）より上の８００の発光量の発光シグナルを有する抽出物を陽性とみなした。免疫組織化学検出によって独立して確認された（データは示さない）、転移組織においてバックグラウンドより上で再現可能に検出された最小シグナルであったので、この値を選択した。ＧｒａｐｈＰａｄ ＩｎＳｔａｔ（カリフォルニア州、サンディエゴのＧｒａｐｈＰａｄ Ｉｎｃ．）またはＳＰＳＳ １４．０（イリノイ州、シカゴのＳＰＳＳ，Ｉｎｃ．）を使用するフィッシャーの直接確率検定によって、リンパ節転移と肺転移の差を統計的有意性について評定した。
ＭＤＳ−ＭＢ−４３５−Ｌｕｃ＋腫瘍細胞の転移は、リンパ節および肺からの組織抽出物におけるルシフェラーゼ活性を測定することによって同定した。転移の発生率を表９に提示する。併用療法群において、４３５−Ｌｕｃ＋担癌マウスは、４ｍｇ／ｋｇ用量のＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）を受けた。予想どおり、対照４３５−Ｌｕｃ＋担癌マウスの１００％が肺転移を有した一方で、対照の５０％しか、リンパ節転移を有さなかった（表９）。
Figure 2016014073
 ９ ルシフェラーゼ活性は、それぞれのマウスからの１０のリンパ節および肺の両葉からの抽出物において測定した。２０μＬの溶解産物あたり最低５００の発光量を有したサンプルを陽性とみなした。非担癌マウスの組織からの溶解産物は、１００の発行量の発光シグナルを生成し、これをバックグラウンドとみなし、陽性値から引いた。それぞれの実験群における腫瘍を有するマウスの総数あたりのリンパ節または肺転移を有するマウスの数とて、結果を提示する。転移を有するマウスのパーセンテージを括弧内に示す。
１０ ＮＳ＝非有意。フィッシャーの直接確率検定によって分析したとき、実験群の用量と対照群の用量の差が統計学的に達しない。

Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１０ｍｇ／ｋｇ）も、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（４ｍｇ／ｋｇ）も、４５３−Ｌｕｃ＋担癌マウスにおいて肺転移を有効に抑制しなかったが、注目に値することとして、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）／Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）併用療法は、肺転移を有意に抑制し、ならびにＰＢＳを注射した対照と比較して肺腫瘍を有するマウスの数を７５％減少させた（表９）。対照的に、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１０ｍｇ／ｋｇ）のみ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（４ｍｇ／ｋｇ）のみ、およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）／Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）併用療法すべてが、リンパ節転移を抑制した。これらの結果は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）での併用療法が、リンパ節転移と肺転移の両方を抑制するために特に有用であり得ることを示している。
（実施例３２）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）とＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）での併用療法は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１由来の腫瘍またはＭＤＡ−ＭＢ−２３１−Ｌｕｃ＋−由来の腫瘍を有するマウスにおいてリンパ行性転移および肺転移を根絶した。
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１または２３１−Ｌｕｃ＋細胞を、週齢４から６週の雌ｎｕ／ｎｕマウス（インディアナ州、インディアナポリスのＨａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｅｌａｎｅｙ）のＭＦＰに、標準的な方法によって移植した。簡単に言うと、マウスを麻酔し、４×１０６個の細胞および５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ミズーリ州のＳｉｇａｍａ）を含有する１００μＬの細胞懸濁液をそのＭＦＰに注射した。２〜３日ごとにデジタルキャリパーを使用して腫瘍垂直径を測定し、それらを用いて、次の式に従って腫瘍容積を計算した：容積＝Ｄｄ２π／６（式中、Ｄ＝大きいほうの径、およびｄ＝小さいほうの径）。２３１−Ｌｕｃ＋腫瘍は、それらの非トランスフェクト対照物と同一の増殖速度を有した。動物の管理は、施設内ガイドラインに従った。
ルシフェラーゼ発現性同所ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（２１３−Ｌｕｃ＋）異種移植片を定着した腫瘍（〜４６０ｍｍ３）になるまで成長させ、Ｎ＝５、６または７の４つの群に無作為に割りあてた。群を（１）Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×５）のみ；（２）Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（実験継続期間にわたって、４ｍｇ／ｋｇ、ｑ２×ｗｋｌｙ）のみ；（３）Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（継続期間にわたって、４ｍｇ／ｋｇ、ｑ２×ｗｋｌｙ）と併用での２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×５）；または（４）同一量のＰＢＳで治療した。
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−Ｌｕｃ＋腫瘍細胞の転移は、上の実施例３１において説明したように、リンパ節および肺からの組織抽出物におけるルシフェラーゼ活性を測定することによって同定した。転移の発生率を評定するために、バックグラウンド（約１００の発光量）より上の５００の発光量の発光シグナルを有した抽出物を陽性とみなした。この値は、ヒト細胞の免疫組織化学検出によって転移が独立して確認された組織においてバックグラウンドより上で再現可能に検出された最小シグナルを表すので、選択した。正味の結果を、総溶解タンパク質のｍｇあたりの正規化した相対発光量（「ＲＬＵ」）として表示し、図１７Ａ（リンパ行性転移）および図１７Ｂ（肺転移）に提示する。
有意に増進された抗腫瘍効果と一致して、定着した大きな腫瘍においてｎａｂ−パクリタキセル／ベバシツマブ併用により抗転移効果も劇的に改善された。転移負荷量および発生率の両方を測定したところ、ベバシツマブまたはｎａｂ−パクリタキセルのいずれかのみでは近位および対側リンパ節および肺への転移を予防できなかったが、リンパ行性転移および肺転移は、併用療法によって完全に除去された（図６および表３）。
これらの結果は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ）とＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）（４ｍｇ／ｋｇ）での併用療法が、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−Ｌｕｃ＋−由来の担癌マウスにおいてリンパ行性転移と肺転移の両方を有効に抑制したこと、特に、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）／Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）併用は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ）またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）（４ｍｇ／ｋｇ）のみでの治療とは対照的に、肺転移を有意に抑制したことを示している。従って、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）での併用療法は、反動的血管新生に起因する腫瘍リバウンドの予防に、およびリンパ節転移と肺転移の両方の抑制に、特に有益であり得る。さらに、従来の溶媒系パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））にまさるＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ｎａｂ−パクリタキセル）の改善された抗腫瘍有効性およびより良好な安全性プロフィールのため、それは併用療法のより有望な候補となる。最も驚くべきおよび励みになることとして、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）／Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）併用は、定着した大きな腫瘍に対してでさえ、原発腫瘍と転移の両方を完全になくす程に高度に有効であった。
上述の発明は、明確に理解するために例証および例としてある程度詳細に説明したものであるが、一定の小さな変更および修正が行われるであろうことは当業者には明らかである。従って、本説明および実施例を本発明の範囲の限定とみなすべきではない。
本明細書に引用したすべての参考文献（出版物、特許出願および特許を含む）は、それぞれの参考文献が参考として取り入れられていると個々におよび具体的に示されている、およびその全体が本明細書に記載されているのと同じ程度に、本明細書に参照により取り入れられている。
本発明を実施するための本発明者らが知っている最良の様式を含めて、本発明の好ましい変形形態を本明細書に記載した。上の説明を読むことで、当業者には、これらの好ましい変形形態の変形形態が明らかになるであろう。本発明者らは、そうした変形形態を適宜利用することを当業者に期待しており、また本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載したこととは別様に実施されることを意図している。従って、本発明は、準拠法によって許される場合、ここに添付する特許請求の範囲に記載する本主題のすべての修正形態および等価形態を包含する。さらに、本明細書に別途指示がない限り、または文脈によって明確に否定されていない限り、本発明のすべての可能な変形形態における上記要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。

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  1. 本願明細書に記載された発明。
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