WO2018038253A1 - 微小ナノ化薬剤およびその利用 - Google Patents

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哲治 奥野
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    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Definitions

  • the present invention relates to a micro-nanoized drug having an active ingredient dispersed in a solvent having an average particle diameter of 1 to 20 nm, use of the drug as a microvascular blood flow reducing agent, a tumor using the drug, and / or
  • the present invention also relates to a method for treating inflammatory diseases.
  • Cancer cells and stromal cells of cancer tissue secrete angiogenic factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) and form a new vascular network branched from the existing vasculature in the tissue.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • This new vascular network is thought to supply the nutrients necessary for the growth of cancer tissue and provide a pathway for metastasis. Therefore, in order to prevent the supply of nutrients from these tumor blood vessels to cancer tissue, therapeutic methods such as inhibiting tumor angiogenesis or embolizing blood vessels have attracted attention, and drugs for embolizing small blood vessels have been developed. ing.
  • a method for delivering a drug to a specific part of a tissue has attracted attention.
  • This method of identifying a tumor site by angiography, injecting a microcatheter into an artery that feeds the tumor site, and administering a drug such as an anticancer drug from there is called a superselective intraarterial injection method. It is possible to selectively deliver a drug at a high concentration to a specific site, and it is considered that the effect is high compared with systemic chemotherapy with fewer side effects.
  • Patent Document 1 describes a microsphere vascular embolization agent containing paclitaxel, which is an anticancer agent. It is described that the preparation is intended to physically embolize the blood flow flowing through the tumor blood vessels, and therefore the particle size of the preparation is 100 to 350 ⁇ m in a dry state.
  • the object of the present invention is to provide a new drug having a particularly high penetration effect on cells.
  • the present inventor studied gemcitabine hydrochloride (Gemzar) and ammonium glycyrrhizinate dispersed in physiological saline while studying endovascular treatment using a superselective intraarterial injection method that locally delivers an anticancer drug. Is mixed, it becomes an agent having an average particle diameter of about 60 to 120 nm, and it has been found that such an agent exhibits an effect of reducing the blood flow of a high tumor blood vessel and reducing the density of the tumor blood vessel.
  • the small particle size of the cancer agent may be caused by the agent being able to easily reach the tumor tissue through the blood vessel wall of the tumor blood vessel.
  • the preparation can be delivered into tumor cells and further into the nucleus of tumor cells by further reducing the particle size of the agent.
  • a microvascular blood flow reducing agent when used as a microvascular blood flow reducing agent, it has been found that a high therapeutic effect is exhibited such as lowering the tumor blood vessel density, and the present invention has been completed.
  • the present invention relates to the following: (1) A micronized drug having an average particle diameter of an active ingredient dispersed in a solvent of 1 to 20 nm. (2) The micronized drug according to (1), wherein the particle size distribution of the active ingredient dispersed in the solvent is 1 to 20 nm. (3) The micro-nanoized drug according to (1) or (2), wherein the micro-nano is caused by irradiation. (4) The micronized drug according to any one of (1) to (3), wherein the active ingredient is an anticancer drug. (5) The micronized drug according to (1) to (4), which is a tumor blood vessel or inflammatory blood flow reducing agent. (6) The micronized drug according to (5), wherein the active ingredient comprises an immune checkpoint inhibitor.
  • a method for micronizing a drug comprising irradiating the drug with 100 to 200 ⁇ Sv / h of radiation for 10 to 60 minutes.
  • the radiation is a uranium ore as a radiation source.
  • the drug is a nano-ized anticancer drug.
  • the nanoized anticancer agent comprises a mixture of gemcitabine hydrochloride and glycyrrhizic acid.
  • the agent of the present invention has an extremely small particle size as compared with the conventional agent, it can pass through the cell membrane, and thus the nuclear membrane, and therefore can exhibit a particularly high effect on cells.
  • Such an agent exhibits a particularly advantageous effect when used as an agent intended to reduce blood flow in microvessels, particularly tumor vessels and inflammatory vessels.
  • the vascular network is complicated by excessively developed microvessels.
  • the blood flow is congested due to the flow of a lot of blood, and the disease site becomes hypoxic.
  • the agent of the present invention by selectively reducing the blood flow flowing through the microvessel with the agent of the present invention, the congestion of the blood flow is eliminated, and the hypoxia around the microvessel can be improved.
  • hypoxia improves, the cancer stem cell niche breaks down, thereby inhibiting the growth of cancer cells and consequently treating the cancer. Since such a mechanism is effective regardless of the organ in which the cancer has occurred, an equally effective treatment method for any cancer can be established.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of particle size distribution measurement of a preparation obtained by micronizing a nanoized anticancer drug by irradiation.
  • the upper graph shows the particle size distribution of the particles, and the lower table shows the peak data. The peak that existed at the Peak 2 position (around 60 nm) before the irradiation was shifted to the Peak 1 position (around 4 nm) by the irradiation.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of particle size measurement of a micronized immune checkpoint inhibitor.
  • A shows the result of particle size distribution measurement of micronized CBT formulation A
  • B shows the result of particle size distribution measurement of micronanoized CBT formulation B, respectively.
  • Micronized drug of the present invention provides a micronized drug having an active ingredient dispersed in a solvent having an average particle diameter of about 1 to 20 nm.
  • drug means an active ingredient (compound) itself exhibiting a specific pharmacological effect, but may also mean a preparation (composition) containing the active ingredient.
  • the “micronized drug” means a drug having a particle size that is small enough to show a cell membrane permeability higher than that of a conventional drug, and is not limited thereto. A drug having a diameter.
  • the micronized drug may have a small particle size by being dispersed in a solvent alone or in combination with other components, or after being dispersed in a solvent, a treatment for reducing the particle size was performed. It may be a thing.
  • a method for reducing the particle size for example, a method usually used in the technical field such as shaking, dilution, stirring, and the like can be used.
  • microvessel means a blood vessel constituting a microvascular network that is born in a specific disease site.
  • the characteristics of microvessels are that they are disordered and overcrowded compared to normal blood vessels, have many arteriovenous short circuits, and have high vascular wall permeability.
  • Examples of microvessels include, but are not limited to, tumor blood vessels, inflammatory blood vessels, blood vessels around ischemia, blood vessels at sites of long-lasting pain, and the like.
  • the microvessels are preferably tumor vessels and inflammatory vessels, more preferably tumor vessels.
  • tumor blood vessel refers to a blood vessel that forms a blood vessel network that has a lot of disorder, overcrowding, and arteriovenous short-circuits that are typically branched and newly formed from existing blood vessels.
  • Tumor blood vessels are mainly formed by angiogenic factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF), which are secreted by tumor cells and stromal cells in the tumor tissue, but the structure is unstable and has high permeability. Have. This blood vessel not only supplies oxygen and nutrients to tumor cells, but is also involved in hematogenous metastasis.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • inflammatory blood vessel means a new blood vessel induced by an inflammatory cytokine produced at the site of inflammation, and typically, for example, blood vessels constituting a blood vessel network newly formed in the synovium in rheumatism. Can be mentioned.
  • the blood vessel at the site of long-lasting pain refers to pain in a pathological condition diagnosed as osteoarthritis, tendonopathy, fasciopathy, etc. with chronic pain continuing for more than 3 months. It means a blood vessel that is born in the fascia, tendon, adipose tissue, etc. of the site where stagnation is seen. These blood vessels do not show as obvious anomalies in blood vessel density as tumor blood vessels and inflammatory blood vessels, but if observed closely, an increase in blood vessel density with early vein visualization is observed.
  • the “microvascular blood flow reducing agent” means an agent having an effect of reducing the blood flow of the microvascular when introduced into the microvascular.
  • the reduction in blood flow may occur by microvascular embolization.
  • the reduction in blood flow can occur by microvascular destruction. Therefore, the microvascular blood flow reducing agent includes, but is not limited to, a blood vessel embolizing substance, a substance that inhibits angiogenesis, a substance that leaks from a blood vessel and reduces blood flow, and the like.
  • the microvascular blood flow reducing agent may be used in combination with other agents, but is not limited thereto, and may be used in combination with, for example, an anticancer agent or an anti-inflammatory agent.
  • the present invention has a higher drug efficacy than conventional active ingredients by setting the particle size of a drug such as an anticancer drug dispersed in a solvent to a predetermined size, for example, but not limited to, for example, less than 40 nm. It is based on the new knowledge of showing. Therefore, the micro-nanoized drug of the present invention can be used at a low dose as compared with a conventional drug containing the same active ingredient. The reason why the micronized drug of the present invention exhibits high efficacy is not well understood. Although not bound by theory, it is conceivable that the matching with the cell surface receptor is improved by, for example, reducing the particle size.
  • the micronized drug has an average particle diameter of 1 to 20 nm of active ingredients dispersed in a solvent. In one preferred embodiment, the micronized drug has a particle size distribution of an active ingredient dispersed in a solvent of 1 to 20 nm.
  • average particle size means the average value of the diameters of all particles dispersed in the solvent
  • particle size distribution means the distribution range of the diameters of all particles dispersed in the solvent. means. In a more preferred embodiment of the present invention, the average particle size or particle size distribution is 1 to 10 nm. In a more preferred embodiment, the average particle size or particle size distribution is 2 to 6 nm.
  • the micronized drug of the present invention may have a small particle size by being dispersed in a solvent, or may be subjected to a treatment for reducing the particle size after being dispersed in a solvent. There may be.
  • a process of making the particle size into a micronano methods commonly used in the art such as shaking, dilution, stirring, etc. may be used, but in a preferred embodiment, as a method for micronanoization, by irradiation with radiation, Examples include a method using the hormesis effect of radiation.
  • a small particle size distribution can be achieved by leaving it for about 10 to 30 minutes. Can do.
  • the micronized drug of the present invention Since the micronized drug of the present invention has a property of being easily taken up by cells as compared with an agent having a large particle size distribution, it can be suitably used in pharmaceutical preparations for various uses. Active ingredients that can be used as pharmaceutical preparations include, but are not limited to, anticancer agents, anti-inflammatory agents, antibody preparations, bisphosphonates, and the like. In a preferred embodiment, the active ingredient is an anticancer agent. As described above, since the micronized drug of the present invention can exert an effect even at a low dose as compared with a normal drug, side effects and the like can be reduced even when used by systemic administration.
  • the micronized drug of the present invention can be used as a microvascular blood flow reducing agent.
  • the permeability of the blood vessel wall is often enhanced, and therefore the micronized drug of the present invention can be used particularly suitably.
  • the microvascular to which the microvascular blood flow reducing agent of this aspect can be applied include, but are not limited to, tumor blood vessels and inflammatory blood vessels. Particularly preferred are tumor blood vessels.
  • the active ingredient include an anticancer agent and an immune checkpoint inhibitor.
  • the anticancer agent used for the tumor blood flow reducing agent is preferably a nano-ized anticancer agent.
  • nanoization means about 60 to 120 nm by dispersing in a solvent alone or in combination with other components, or by applying a treatment for reducing the particle size after dispersion in a solvent.
  • nano-ized anticancer agents include, but are not limited to, a mixture of gemcitabine hydrochloride (Gemzar) and ammonium glycyrrhizinate (GG emulsion), and other anticancer agents such as adriamycin, oxaliplatin, and bleomycin And a mixture of an agent and a GG emulsion.
  • gemcitabine hydrochloride Gamzar
  • GG emulsion ammonium glycyrrhizinate
  • other anticancer agents such as adriamycin, oxaliplatin, and bleomycin And a mixture of an agent and a GG emulsion.
  • an anticancer agent obtained by micronizing a nanosized anticancer agent such as a GG emulsion using a hormesis effect may be mentioned.
  • a nano-ized anticancer agent having a particle size distribution of about 60 to 120 nm a uranium ore that emits ⁇ rays of about 150 ⁇ Sv / h is placed, and left for about 10 to 30 minutes, so that it is 2 to 6 nm.
  • a particle size distribution of the order can be obtained.
  • the immune checkpoint inhibitor used in the tumor vascular blood flow reducing agent may be any known in the art as an immune checkpoint inhibitor, including, but not limited to, anti-CTLA- 4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-TIM-3 antibody, anti-LAG-3 antibody, anti-B7-H3 antibody, anti-B7-H4 antibody, anti-BTLA antibody, anti-VISTA antibody and anti-TIGIT antibody Etc.
  • the immune checkpoint inhibitor is preferably an anti-CTLA-4 antibody, an anti-PD-1 antibody and an anti-PD-L1 antibody, more preferably an anti-CTLA-4 antibody and an anti-PD-1 antibody. It is.
  • Anti-CTLA-4 antibodies typically include ibilimumab
  • anti-PD-1 antibodies typically include nivolumab and pembrolizumab
  • anti-PD-L1 antibodies typically include atezolizumab and MSB0010718C (Abelmab).
  • tumor includes benign tumors and malignant tumors (cancer, malignant neoplasm).
  • Cancer includes hematopoietic tumors, epithelial malignant tumors (cancer, carcinoma) and non-epithelial malignant tumors (sarcoma, sarcoma).
  • the agent of the present invention is particularly effective for cancers having tumor blood vessels, typically solid cancers.
  • an immune checkpoint inhibitor when used for cancer treatment, the cancers that can be treated are limited to those for which the corresponding immune checkpoint protein is involved in immune evasion.
  • an immune checkpoint inhibitor is used as a tumor vascular blood flow reducing agent, the cancer that can be treated is not particularly limited. Therefore, for example, even when an anti-CTLA-4 antibody is used as the microvascular blood flow reducing agent of the present invention, the cancer to be treated may not necessarily express CTLA-4.
  • the present inventor can achieve a particle size distribution of about 10 to 15 nm by preparing a tumor vascular blood flow reducing agent by combining an immune checkpoint inhibitor with another immune checkpoint inhibitor or an antibody drug such as bevacizumab. I found. Accordingly, another preferred embodiment of the present invention includes a microvascular blood flow reducing agent, more preferably a tumor vascular blood flow reducing agent, which contains an immune checkpoint inhibitor as an active ingredient.
  • the micronized drug of the present invention is dispersed in a solvent, it is typically in an injectable form such as a liquid or injection.
  • a solvent that can be used in the micronized drug of the present invention include, but are not limited to, those commonly used in the art as solvents or diluents for injections. Examples include saline.
  • the present invention originates from the new discovery that a desired effect can be achieved at a lower dose than conventional drugs by micronizing the drug. Therefore, in one aspect, the present invention relates to a method for micronizing a drug.
  • a method using the radiation hormesis effect is particularly preferably used.
  • the hormesis effect is a phenomenon that is generally harmful when used at high concentrations or in large amounts, but has a beneficial effect when used at low concentrations or in very small amounts. Observed.
  • Examples of the radiation source that emits radiation exhibiting the hormesis effect include uranium ore and the like, and uranium ore is also preferably used in the micro-nanoization method of the present invention.
  • the micro-nanoization method of the present invention is typically carried out by irradiating a radiation of about 100 to 200 ⁇ Sv / h for about 10 to 60 minutes in the vicinity of a drug to be micronized.
  • the dose of radiation to be irradiated is preferably about 100 to 150 ⁇ Sv / h, more preferably about 150 ⁇ Sv / h.
  • the irradiation time is preferably 10 to 30 minutes.
  • the micronized drug of the present invention is used as a microvascular blood flow reducing agent.
  • the micronized drug is a nanonized anticancer drug.
  • the nanoized anticancer agent is not limited to this, but is typically a mixture of gemcitabine hydrochloride and glycyrrhizic acid (GG emulsion), or GG emulsion and other anticancer agents. And a mixture thereof.
  • the micronized drug of the present invention can reduce the blood flow of microvessels in various diseases, and as a result, the density of microvessels can be reduced. Therefore, the micronized drug of the present invention can be suitably used in a method for reducing blood flow in microvessels and a method for treating diseases and symptoms in which microvessel hyperplasia is observed. That is, the present invention includes, in one aspect, a method for reducing blood flow in microvasculature using the micronized drug of the present invention, and a method for treating diseases and symptoms in which microvascular hyperplasia is observed.
  • the micronized drug of the present invention When administered to a tumor blood vessel, the micronized drug of the present invention is suitably used as a tumor blood flow reducing agent that reduces blood flow in the tumor blood vessel, thereby improving hypoxia and lowering tumor blood vessel density. Can be used. Therefore, the micronized drug of the present invention can be used in a method for treating a solid tumor by improving the microenvironment (niche) around the solid tumor. That is, the present invention, in a preferred aspect, relates to a method for treating a solid tumor by reducing blood flow in tumor blood vessels.
  • the method for treating a solid tumor of the present invention can be carried out using a technique generally referred to as “intravascular treatment”, and the micronized drug of the present invention is used to reduce blood flow. Including the introduction. Since the micronized drug of the present invention may be introduced into the microvascular network, it may be systemic or local.
  • the term “intravascular treatment” refers to a therapeutic method for treating a disease by administering an agent that reduces blood flow to microvessels, unless otherwise specified. Therefore, as one embodiment of endovascular therapy, the method for reducing microvascular blood flow of the present invention and the method for treating diseases and symptoms in which microvascular hyperplasia is observed, including solid tumors, can be suitably used.
  • the micronized drug is locally administered to the target microvessel.
  • a local administration method an intraarterial injection method is typically exemplified, and among them, a method in which a catheter is introduced to the vicinity of a target blood vessel and a drug is directly administered is preferable.
  • the target blood vessel is a micro blood vessel
  • Methods for local administration to microvessels using a microcatheter are known in the art and include, but are not limited to, for example, superselective arterial injection.
  • the dose of the micronized drug to be administered varies depending on the type of active ingredient of the drug, but a person skilled in the art can calculate an appropriate amount.
  • the solid tumor treatment method of the present invention treats a solid tumor by reducing the blood flow of the tumor blood vessels that deliver nutrients to the solid tumor and reducing the tumor blood vessel density.
  • Any tumor that has a solid tumor can be treated.
  • treatable tumors include but are not limited to head and neck cancer, esophageal cancer, lung cancer, breast cancer, stomach cancer, liver cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, colon cancer, Examples include kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, malignant lymphoma, and sarcoma.
  • the method for treating a solid tumor of the present invention exhibits a therapeutic effect by reducing the blood flow of tumor blood vessels and thereby reducing the tumor blood vessel density.
  • tumor blood vessels are known not only to deliver nutrients to tumors, but also serve as gateways for circulating tumor cells (CTC).
  • CTC circulating tumor cells
  • the method of the present invention makes it possible to close this doorway by reducing the tumor blood vessel density and eliminating the tumor blood vessels, resulting in a reduction in the amount of CTC. Thereby, it is possible to prevent tumor metastasis itself.
  • solid tumors may be primary or metastasized. According to the method of the present invention, it is possible to treat a tumor at a metastasis destination by treating a tumor at a primary site. Conversely, by treating the tumor at the metastasis destination, it becomes possible to treat the tumor at the primary site.
  • Micronized anticancer agent (1) Measurement of particle size distribution of nano-ized anticancer drug Gemzar (obtained from Eli Lilly Japan) 200 mg, monoammonium glycyrrhizinate (obtained from Minophagen Pharmaceutical Co., Ltd.) 80 mg, and Abraxane (obtained from Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) 5 mg were mixed to prepare an emulsion. Similarly, adriamycin 10 mg, taxotere 10 mg, oxaliplatin 50 mg, oxaliplatin 50 mg + mitomycin 4 mg, oxaliplatin 50 mg + mitomycin 4 mg + adriamycin 10 mg or bleomycin 15 mg was prepared instead of Abraxane.
  • Gemzar obtained from Eli Lilly Japan
  • monoammonium glycyrrhizinate obtained from Minophagen Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Abraxane obtained from Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 5 mg were mixed to prepare an emulsion
  • the particle size distribution was measured using an LS particle size distribution measuring device LS13 320 (manufactured by Beckman Coulter). The results are shown in Table 1.
  • Nano-ized anticancer agent in the above (1), abraxane 25 mg, maxacalcitol 10 ⁇ g, bortezomib 0.35 mg, propranolol 2 mg, neurotropin to a cocktail in which oxaliplatin 50 mg + mitomycin 4 mg + 5-fluorouracil 250 mg is added 36 NU, 25 mg etanercept and 3200 U thrombomodulin were added in the vicinity of a container containing uranium ore emitting about 150 ⁇ Sv / h of ⁇ -rays. Distribution was measured. The particle size distribution was measured using DelsaMax Pro (Beckman Coulter). The results are shown in FIG. The peak that was present at about 60 nm was micronized by irradiation and transitioned to about 4 nm.
  • Example 2 Micronized immune checkpoint inhibition treatment formulation Nivolumab 20 mg, pembrolizumab 10 mg, and bevacizumab 50 mg were dispersed in 100 ml of physiological saline to prepare micronized immune checkpoint treatment (CBT) formulation A. Moreover, nivolumab 20 mg, pembrolizumab 10 mg and ipilimumab 2 mg were dispersed in 100 ml of physiological saline to prepare a micronized CBT formulation B. The particle size distribution was measured using DelsaMax Pro (Beckman Coulter) under the conditions shown in Table 2. The results are shown in FIG.
  • FIG. 1A shows the measurement results of the micronized CBT formulation A
  • FIG. 1B shows the measurement results of the micronanoized CBT formulation B.
  • the micronized CBT formulation A showed a peak at a particle size of about 13 nm
  • the micronanoized CBT formulation B at a particle size of about 12.6 nm.
  • a drug having a particle size distribution on the order of several nm to several tens of nm By administering such a drug to tumor blood vessels, pharmacokinetics superior to conventional drugs, particularly tumor blood vessels, can be prepared.
  • pharmacokinetics superior to conventional drugs particularly tumor blood vessels
  • immune checkpoint inhibitors with a micronized particle size can be used as a blood flow reducing agent for microvessels, including tumor blood vessels, and can be treated at longer treatment intervals compared to conventional endovascular therapy. As a result, it can greatly contribute to the improvement of QOL for advanced cancer patients.
  • the administration of the present invention is mainly local administration, it is effective in a small amount as compared with the conventional administration method, so the economic burden when using an expensive immune checkpoint inhibitor can be reduced.

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Abstract

本発明は、従来の薬剤よりも高い治療効果を有する新たな薬剤を提供することを目的とする。溶媒中に分散した有効成分の平均粒径が、１～２０ｎｍ径である、微小ナノ化薬剤を提供することにより、上記課題が解決された。

Description

微小ナノ化薬剤およびその利用
　本発明は、溶媒中に分散した有効成分の平均粒径が、１～２０ｎｍ径である、微小ナノ化薬剤、該薬剤の微小血管血流低減剤としての使用、該薬剤を用いた腫瘍および／または炎症性疾患の処置方法などに関する。 
　がん細胞およびがん組織の間質細胞は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの血管新生因子を分泌し、組織内に既存の血管系から分岐した新たな血管網を形成する。この新たな血管網が、がん組織の成長に必要な栄養を供給したり、転移の際の経路となると考えられている。そこで、これらの腫瘍血管からがん組織に栄養を供給させないために、腫瘍血管新生を阻害したり、血管を塞栓するといった治療法が注目され、小さな血管を塞栓するための薬剤の開発が行われている。 
　しかし、腫瘍血管は前述のとおり、細かな血管網を形成しているため、腫瘍血管のみを選択的に塞栓することは困難であり、多くの場合腫瘍血管が分岐している元の血管を塞栓することで栄養の伝達を阻止する方法が採られる。しかしこの方法は正常な血管を塞栓させる必要があるため、正常組織への影響が懸念される。 
　近年、組織の特定の部分に薬剤を送達する方法が注目されている。血管造影などによって腫瘍部位を特定し、該腫瘍部位に栄養供給する動脈へマイクロカテーテルを注入し、そこから抗がん剤などの薬剤を投与するこの方法は、超選択的動注法と呼ばれ、特定部位へ選択的に高濃度で薬剤を送達することが可能であり、全身化学療法に比べて副作用が少なく、効果が高いと考えられている。 
　このように、血管に挿入した医療器具を用いて治療する血管内治療は、低侵襲的で高い効果が得られるとして注目されているが、腫瘍血管を初めとする様々な微小血管に対する治療法は、臨床的に実用化が十分でないのが現状である。 
　近年、超選択的動注法を応用し、腫瘍血管やその支持血管に対して塞栓剤などを投与して血管を塞栓する方法が開発されている。例えば特許文献１には、抗がん剤であるパクリタキセルを含有するマイクロスフェア血管塞栓剤が記載されている。同製剤は腫瘍血管に流れる血流を物理的に塞栓することを目的の一つとするものであり、したがって製剤の粒径は乾燥状態で１００～３５０μｍであることが記載されている。 
特表２００８－５１３３８１号公報
　本発明は、とくに細胞に対して高い浸透効果を有する新たな薬剤を提供することを目的とする。 
　本発明者は、抗がん剤を局所的に送達する超選択的動注法を用いた血管内治療を研究する中で、生理食塩水に分散させたゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）とグリチルリチン酸アンモニウムを混合すると、約６０～１２０ｎｍ程度の平均粒径を有する剤となり、かかる剤が高い腫瘍血管の血流を低減させ、腫瘍血管の密度を低下させる効果を発揮することを見出し、この効果は抗がん剤の粒径が小さいことにより、剤が腫瘍血管の血管壁を透過して腫瘍組織にまで容易に到達できることに起因するのではないかと考えた。かかる知見に基づき、がんの血管内療法に用いる製剤についてさらに研究を続ける中で、さらに剤の粒径を小さくすることにより、腫瘍細胞内、さらには腫瘍細胞の核内まで製剤を送達させることが可能となり、その結果、例えば微小血管血流低減剤として用いた場合にはより腫瘍血管密度を低下させるなど、高い治療効果を発揮することを見出し、本発明を完成させるに至った。 
　すなわち、本発明に下記に掲げるものに関する： 
（１）溶媒中に分散した有効成分の平均粒径が、１～２０ｎｍ径である、微小ナノ化薬剤。 
（２）溶媒中に分散した有効成分の粒度分布が、１～２０ｎｍ径である、（１）の微小ナノ化薬剤。 
（３）微小ナノ化が、放射線照射によるものである、（１）または（２）の微小ナノ化薬剤。 
（４）有効成分が、抗がん剤である、（１）～（３）に記載の微小ナノ化薬剤。 
（５）腫瘍血管または炎症血管血流低減剤である、（１）～（４）に記載の微小ナノ化薬剤。 
（６）有効成分が、免疫チェックポイント阻害剤を含む、（５）の微小ナノ化薬剤。 
（７）薬剤を微小ナノ化する方法であって、前記薬剤に１００～２００μＳｖ／ｈの放射線を１０分～６０分照射することを含む、前記方法。 
（８）放射線が、閃ウラン鉱石を放射線源とするものである、（７）の方法。 
（９）薬剤が、ナノ化した抗がん剤である、（７）または（８）の方法。 
（１０）ナノ化した抗がん剤が、ゲムシタビン塩酸塩とグリチルリチン酸の混合物を含む、（９）の方法。 
　本発明により、細胞に対する浸透力が高い新規な剤を提供することができる。本願発明の剤は従来の剤と比較して粒径が極端に小さいゆえ、細胞膜、ひいては核膜も通過することができるため、特に細胞に対して高い効果を発揮することができる剤となる。かかる剤は微小血管、とくに腫瘍血管や炎症血管に流れる血流を低減させることを目的とする剤として用いた場合、特に好適に効果を発揮する。 
　微小血管を有する疾患、とくに腫瘍部位においては、過度に発達した微小血管により血管網が複雑化し、その結果多くの血液が流れることにより血流が渋滞し、疾患部位は低酸素状態となる。しかしながら本発明の剤により微小血管に流れる血流を選択的に低減させることにより、血流の渋滞が解消され、微小血管周辺の低酸素状態を改善することが可能となる。低酸素状態が改善されるとがん幹細胞のニッチが破綻し、それによりがん細胞の増殖が抑制され、結果としてがんが処置できることになる。かかるメカニズムはがんが生じた臓器にかかわらず効果を奏するため、あらゆるがんに対して等しく有効な処置方法が確立できる。 
図１は、ナノ化抗がん剤を放射線照射により微小ナノ化した製剤の粒度分布計測の結果を示す図である。上のグラフは粒子の粒度分布を表すグラフであり、下の表はピークのデータである。放射線照射前にはＰｅａｋ２の位置（６０ｎｍ付近）に存在したピークが、放射線照射によりＰｅａｋ１の位置（４ｎｍ付近）に遷移している。 図２は、微小ナノ化免疫チェックポイント阻害剤の粒径計測の結果を示すグラフである。Ａは微小ナノ化ＣＢＴ製剤Ａの粒度分布計測の結果を、Ｂは微小ナノ化ＣＢＴ製剤Ｂの粒度分布計測の結果をそれぞれ示す。
　以下本発明について詳細に説明する。 
＜１＞本発明の微小ナノ化薬剤 
　本発明は、溶媒中に分散した有効成分の平均粒径が、約１～２０ｎｍ径である微小ナノ化薬剤を提供するものである。 
　本発明において、「薬剤」とは、特定の薬理学的効果を示す有効成分（化合物）そのものを意味するが、当該有効成分を含む製剤（組成物）を意味する場合もある。 
　本発明において、「微小ナノ化薬剤」とは、従来の薬剤よりも高い細胞膜透過性を示す程度に小さな粒径を有する薬剤を意味し、これに限定するものではないが、例えば４０ｎｍ未満の粒径を有する薬剤である。微小ナノ化薬剤は、単独でまたは他の成分と組み合わせて溶媒に分散させることにより小さな粒径となるものであってもよいし、溶媒に分散させた後、粒径を小さくする処理を施したものであってもよい。粒径を小さくする方法としては、例えば振とう、希釈、撹拌など、当該技術分野において通常用いられる方法を用いることができる。 
　本発明において、「微小血管」とは、特定の疾患部位において新生される微小血管網を構成する血管を意味する。微小血管の特徴として、通常の血管と比較して無秩序、過密であり、動静脈の短絡を多く持ち、血管壁の浸透性が高いことが挙げられる。微小血管の例としては、これに限定するものではないが、例えば腫瘍血管、炎症血管、虚血の周りの血管、長く続く痛みの部位の血管などが挙げられる。本発明の一態様において、微小血管は、好ましくは腫瘍血管および炎症血管であり、より好ましくは腫瘍血管である。 
　本発明において「腫瘍血管」とは、典型的には既存の血管から分岐して新生した、腫瘍組織内にみられる無秩序、過密、そして動静脈短絡を多く持つ血管網を構成する血管を意味する。腫瘍血管は、主に、腫瘍細胞や腫瘍組織内の間質細胞が分泌する、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの血管新生因子により形成されるが、構造は不安定であり、高い透過性を有する。この血管は、腫瘍細胞に酸素や栄養を供給するのみならず、血行性転移にも関与している。 
　本発明において「炎症血管」とは、炎症部位で産生される炎症性サイトカインにより誘導された新生血管を意味し、典型的には、例えばリウマチにおいて滑膜で新生した血管網を構成する血管などが挙げられる。 
　本発明において、「長く続く痛みの部位の血管」とは、３か月以上継続する慢性の痛みを主訴とした変形性骨関節症、腱症、筋膜症などと診断される病態において、痛みが見られる部位の筋膜、腱、脂肪組織などで新生される血管を意味する。これらの血管は腫瘍血管や炎症血管ほど明らかな血管密度の異常を示さないが、よく観察すると早期の静脈描出をともなう血管密度の増加が認められるものである。
　本発明において「微小血管血流低減剤」とは、微小血管に導入された場合、当該微小血管の血流量を低減させる効果を有する剤を意味する。本発明の一態様において、血流量の低減は、微小血管の塞栓により生じ得る。別の一態様において、血流量の低減は、微小血管の破壊により生じ得る。したがって、微小血管血流低減剤は、これに限定するものではないが、例えば血管の塞栓物質、血管新生を阻害する物質、血管から漏出し血流を低減する物質などを含む。微小血管血流低減剤は、他の剤と併用してもよく、これに限定するものではないが、例えば抗がん剤、抗炎症剤などと併用してもよい。 
　本発明は、溶媒中に分散した抗がん剤などの薬剤の粒径を所定のサイズ、これに限定するものではないが例えば４０ｎｍ未満、とすることにより、従来の有効成分よりも高い薬効を示すという新たな知見に基づくものである。したがって本発明の微小ナノ化薬剤は、同様の有効成分を含有する従来の薬剤と比較して低用量で用いることができる。 
　本発明の微小ナノ化薬剤が高い薬効を示す理由はよくわかっていない。理論に拘束されるものではないが、例えば粒径が小さくなることにより、細胞表面レセプターとのマッチング性が向上するなどの理由が考えられる。 
　本発明の一態様において、微小ナノ化薬剤は、溶媒中に分散した有効成分の平均粒径が１～２０ｎｍである。好ましい一態様において、微小ナノ化薬剤は、溶媒中に分散した有効成分の粒度分布が１～２０ｎｍである。本明細書で用いられる「平均粒径」とは、溶媒中に分散した全粒子の径の平均値を意味し、「粒度分布」とは、溶媒中に分散した全粒子の径の分布範囲を意味する。本発明のより好ましい一態様において、平均粒径または粒度分布が、１～１０ｎｍである。さらに好ましい一態様において、平均粒径または粒度分布が、２～６ｎｍである。 
　上述のとおり、本発明の微小ナノ化薬剤は、溶媒に分散させることで小さな粒径となるものであってもよいし、溶媒に分散させた後、粒径を小さくする処理を施したものであってもよい。粒径を微小ナノ化する処理としては、振とう、希釈、撹拌など、当該技術分野において通常用いられる方法を用いてよいが、好ましい一態様において、微小ナノ化する方法として、放射線の照射による、放射線のホルミシス効果を用いる方法なども挙げられる。例えば微小ナノ化したい薬剤を入れた容器の近傍に、１００～２００μＳｖ／ｈ程度のγ線を放射する閃ウラン鉱を設置し、１０～３０分程度放置することにより、小さな粒度分布を達成することができる。 
　本発明の微小ナノ化薬剤は、粒度分布の大きな剤と比較して、細胞に取り込まれやすい性質を有しているため、様々な用途の医薬製剤において好適に用いることができる。医薬製剤として用い得る有効成分としては、これに限定するものではないが、例えば抗がん剤、抗炎症剤、抗体製剤、ビスフォスフォン酸塩剤などが挙げられる。好ましい一態様において、有効成分が、抗がん剤である。上述のとおり本発明の微小ナノ化薬剤は、通常の薬剤と比較して低用量でも効果を発揮できるため、全身投与による使用においても副作用などを軽減することができる。 
　本発明の一態様において、本発明の微小ナノ化薬剤は、微小血管血流低減剤として用いることができる。微小血管においては、血管壁の透過性が亢進していることが多いため、本発明の微小ナノ化薬剤を特に好適に用いることができる。本態様の微小血管血流低減剤を適用可能な微小血管としては、これに限定するものではないが、例えば腫瘍血管、炎症血管などが挙げられる。とくに好ましくは、腫瘍血管である。 
　本発明の微小ナノ化薬剤を腫瘍血管血流低減剤として用いる場合、その有効成分としては、例えば抗がん剤、免疫チェックポイント阻害剤などが挙げられる。 
　腫瘍血管血流低減剤に用いられる抗がん剤としては、好ましくはナノ化した抗がん剤などが挙げられる。本明細書において「ナノ化」とは、単独でまたは他の成分と組み合わせて溶媒に分散させることにより、または溶媒に分散させた後粒径を小さくする処理を施すことにより、約６０～１２０ｎｍ程度の粒度分布を有する薬剤とすることをいう。ナノ化した抗がん剤の例としては、限定することなく、ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）とグリチルリチン酸アンモニウムの混合物（Ｇ－Ｇエマルジョン）のほか、アドリアマイシン、オキサリプラチン、ブレオマイシンなど他の抗がん剤とＧ－Ｇエマルジョンとの混合物などが挙げられる。 
　本発明の特に好ましい一態様において、Ｇ－Ｇエマルジョンなどのナノ化した抗がん剤を、ホルミシス効果を用いて微小ナノ化した抗がん剤が挙げられる。６０～１２０ｎｍ程度の粒度分布を有するナノ化した抗がん剤の近傍に、１５０μＳｖ／ｈ程度のγ線を放射する閃ウラン鉱を設置し、１０～３０分程度放置することにより、２～６ｎｍ程度の粒度分布とすることができる。 
　腫瘍血管血流低減剤に用いられる免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤として当該技術分野において知られた任意のものであってよく、これに限定するものではないが、例えば抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体および抗ＴＩＧＩＴ抗体などが挙げられる。本発明の一態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、好ましくは抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、より好ましくは抗ＣＴＬＡ－４抗体および抗ＰＤ－１抗体である。抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、典型的にはイビリムマブが挙げられ、抗ＰＤ－１抗体としては、典型的にはニボルマブおよびペンブロリズマブが挙げられ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、典型的にはアテゾリズマブおよびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）が挙げられる。 
　本発明において、「腫瘍（tumor）」は、良性腫瘍および悪性腫瘍（がん、悪性新生物）を含む。がん（cancer）は、造血器の腫瘍、上皮性の悪性腫瘍（癌、carcinoma）と非上皮性の悪性腫瘍（肉腫、sarcoma）とを含む。本発明の剤が特に治療効果を発揮するのは、腫瘍血管を有するがん、典型的には固形がんである。通常免疫チェックポイント阻害剤をがんの処置に用いる場合は、処置可能ながんは、対応する免疫チェックポイントタンパク質が免疫回避において関与しているがんに限られる。しかしながら腫瘍血管血流低減剤として免疫チェックポイント阻害剤を用いる場合には、処置可能ながんは特に限定されない。したがって、例えば本発明の微小血管血流低減剤として抗ＣＴＬＡ－４抗体を用いる場合であっても、処置対象のがんが必ずしもＣＴＬＡ－４を発現していなくてもよい。 
　本発明者は、免疫チェックポイント阻害剤を他の免疫チェックポイント阻害剤やベバシズマブなどの抗体薬剤と組み合わせて腫瘍血管血流低減剤を調製することにより、約１０～１５ｎｍ程度の粒度分布が達成できることを見出した。したがって本発明の別の好ましい一態様は、免疫チェックポイント阻害剤を有効成分とする微小血管血流低減剤、より好ましくは腫瘍血管血流低減剤を含む。 
　本発明の微小ナノ化薬剤は、溶媒に分散しているため、典型的には液剤、注射剤などの注入可能な形態である。本発明の微小ナノ化薬剤に用い得る溶媒としては注射剤の溶媒または希釈剤として当該技術分野において通常用いられるものなどが挙げられ、これに限定するものではないが、典型的には水、生理食塩水などが挙げられる。 
＜２＞本発明の薬剤を微小ナノ化する方法 
　本発明は上述のとおり、薬剤を微小ナノ化することにより、従来の薬剤と比較して低用量で所望の効果を奏することを新たに見出したことに端を発するものである。したがって本発明は一側面において、薬剤を微小ナノ化する方法に関する。 
　本発明の微小ナノ化方法において、特に好適に用いられるのは、放射線のホルミシス効果を利用した方法である。ホルミシス効果とは、一般に高濃度または大量に用いられた場合は有害となるものが、低濃度または微量に用いられた場合には有益な効果をもたらすという現象をいうが、この効果は放射線においても観察される。ホルミシス効果を示す放射線を出す放射線源としては、例えば閃ウラン鉱などが挙げられ、本発明の微小ナノ化方法においても閃ウラン鉱が好適に用いられる。 
　本発明の微小ナノ化方法は、典型的には、微小ナノ化したい薬剤の近傍に、約１００～２００μＳｖ／ｈ程度の放射線を、１０～６０分程度照射することにより実施される。照射する放射線の線量は、好ましくは約１００～１５０μＳｖ／ｈ程度であり、より好ましくは約１５０μＳｖ／ｈである。照射する時間は好ましくは１０～３０分である。 
　上述のとおり、微小血管血流低減剤として本発明の微小ナノ化薬剤を用いた場合に、とくに高い効果が期待される。したがって本発明の好ましい一態様において、微小ナノ化される薬剤は、ナノ化した抗がん剤である。ナノ化した抗がん剤としては、これに限定するものではないが、典型的にはゲムシタビン塩酸塩とグリチルリチン酸の混合物（Ｇ－Ｇエマルジョン）、またはＧ－Ｇエマルジョンと他の抗がん剤との混合物などが挙げられる。 
＜３＞本発明の固形腫瘍処置方法 
　上述のとおり本発明の微小ナノ化薬剤は、種々の疾患における微小血管の血流を低減させることができ、その結果として微小血管の密度を低減することができる。したがって本発明の微小ナノ化薬剤は微小血管の血流低減方法、および微小血管の過形成が認められる疾患や症状の処置方法に好適に用いることができる。すなわち本発明は、一側面において、本発明の微小ナノ化薬剤を用いた微小血管の血流低減方法、および微小血管の過形成が認められる疾患や症状の処置方法が包含される。本発明の微小血管血流低減方法により処置可能な疾患や症状としては、固形腫瘍、リウマチ、３か月以上継続する慢性の痛みを主訴とした変形性骨関節症、腱症、筋膜症、脊椎管狭窄症や慢性疼痛症候群とされる各種の痛みなどが挙げられる。
　本発明の微小ナノ化薬剤は、腫瘍血管に投与した場合、当該腫瘍血管の血流を低減させ、それにより低酸素状態を改善し、腫瘍血管密度を低下させる腫瘍血管血流低減剤として好適に用いることができる。したがって本発明の微小ナノ化薬剤は、固形腫瘍周辺の微小環境（ニッチ）を改善することにより、固形腫瘍を処置する方法に用いることができる。すなわち本発明は、好ましい一側面において、腫瘍血管の血流を低減させることによる固形腫瘍の処置方法に関する。 
　本発明の固形腫瘍の処置方法は、一般的に「血管内治療」と称される手法を用いて実施することができ、本発明の微小ナノ化薬剤を、血流を低減させたい微小血管網に導入することを含む。本発明の微小ナノ化薬剤が微小血管網に導入されればよいため、全身投与であっても局所投与であってもよい。本発明において「血管内治療」という語は、別段の記載のない限り、微小血管に対して血流を低減させるような剤を投与することにより、疾患を処置する治療法をいう。したがって血管内治療の一態様として、本発明の微小血管血流低減方法および、固形腫瘍を含む、微小血管の過形成が認められる疾患や症状の処置方法を好適に用いることができる。 
　本発明の好ましい一態様において、微小ナノ化薬剤は、対象の微小血管に局所投与される。局所投与の方法としては、典型的には動注法が挙げられ、中でもカテーテルを目的血管の近傍まで導入し、直接薬剤を投与する方法が好ましい。本発明の方法においては、目的血管が微小血管であるため、目的血管のより近傍までカテーテルを導入するために、カテーテルはマイクロカテーテルを用いるのが好ましい。マイクロカテーテルを用いた微小血管への局所投与方法は当該技術分野において公知であり、これに限定するものではないが、例えば超選択的動注法などが挙げられる。投与する微小ナノ化薬剤の用量は、薬剤の有効成分の種類により異なるが、当業者であれば適切な量を計算することができる。 
　上述のとおり、本発明の固形腫瘍処置方法は、固形腫瘍に栄養を送達する腫瘍血管の血流を低減させ、腫瘍血管密度を低下させることにより固形腫瘍を処置するものである、したがって腫瘍血管を有する固形腫瘍であれば、いかなる腫瘍も処置することが可能である。したがって、処置可能な腫瘍としては、これに限定するものではないが、例えば頭頚部がん、食道がん、肺がん、乳がん、胃がん、肝臓がん、胆管がん、膵臓がん、大腸がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、精巣がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、悪性リンパ腫、肉腫などが挙げられる。 
　また上述のとおり、本発明の固形腫瘍の処置方法は、腫瘍血管の血流を低減させ、それにより腫瘍血管密度を低下させることにより治療効果を発揮するものである。ここで腫瘍血管は腫瘍への栄養送達だけでなく、血中循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の出入口としての役割も果たすことが知られている。本発明の方法は、腫瘍血管密度を低下させ、腫瘍血管を消失させることにより、この出入口をふさぐことが可能となり、その結果ＣＴＣの量が低下することになる。これにより、腫瘍の転移そのものを防ぐことが可能である。したがって、固形腫瘍は、原発性のものであっても転移したものであってもよい。本発明の方法によれば、原発部位の腫瘍を処置することにより、転移先の腫瘍を処置することが可能となる。逆に転移先の腫瘍を処置することにより、原発部位の腫瘍を処置することも可能となる。
　本発明を以下の例を参照してより詳細に説明するが、これらは本発明の特定の具体例を示すものであり、本発明はこれらに限定されるものではない。 
例１．微小ナノ化抗がん剤 
（１）ナノ化した抗がん剤の粒度分布の計測 
　ジェムザール（日本イーライリリー株式会社より入手）２００ｍｇ、グリチルリチン酸モノアンモニウム（株式会社ミノファーゲン製薬より入手）８０ｍｇおよびアブラキサン(大鵬薬品工業株式会社より入手)５ｍｇを混合して、エマルジョンを調製した。また、同様にして、アブラキサンに代えてアドリアマイシン１０ｍｇ、タキソテール１０ｍｇ、オキサリプラチン５０ｍｇ、オキサリプラチン５０ｍｇ＋マイトマイシン４ｍｇ、オキサリプラチン５０ｍｇ＋マイトマイシン４ｍｇ＋アドリアマイシン１０ｍｇまたはブレオマイシン１５ｍｇを加えたものも調製した。 
　粒度分布は、ＬＳ粒度分布測定装置LS13 320（Beckman Coulter社製）を用いて計測した。 
　結果を表１に示す。 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　表１に示すとおり、混合する剤によって多少の差はあるものの、約６０～１２０ｎｍの粒度分布となる剤が調製された。 
（２）微小ナノ化した抗がん剤の粒度分布の計測 
　ナノ化抗がん剤（上記（１）においてアブラキサン５ｍｇに代えてオキサリプラチン５０ｍｇ＋マイトマイシン４ｍｇ＋５－フルオロウラシル２５０ｍｇを加えたカクテルに、アブラキサン２５ｍｇ、マキサカルシトール１０μｇ、ボルテゾミブ０．３５ｍｇ、プロプラノロール２ｍｇ、ニューロトロピン３６ＮＵ、エタネルセプト２５ｍｇ、トロンボモデュリン３２００Ｕを加えて製剤化したもの）を入れた容器の近傍に、約１５０μＳｖ／ｈのγ線を放射する閃ウラン鉱を設置し、３０分放置した後、粒度分布を計測した。粒度分布の計測は、DelsaMax Pro（Beckman Coulter社製）を用いて行った。結果を図１に示す。約６０ｎｍ付近に存在していたピークが、放射線照射することにより微小ナノ化され、約４ｎｍ付近に遷移した。 
例２．微小ナノ化免疫チェックポイント阻害治療製剤 
　ニボルマブ２０ｍｇ、ペンブロリズマブ１０ｍｇおよびベバシズマブ５０ｍｇを生理食塩水１００ｍｌに分散させ、微小ナノ化免疫チェックポイント治療（ＣＢＴ）製剤Ａを調製した。また、ニボルマブ２０ｍｇ、ペンブロリズマブ１０ｍｇおよびイピリムマブ２ｍｇを生理食塩水１００ｍｌに分散させ、微小ナノ化ＣＢＴ製剤Ｂを調製した。DelsaMax Pro（Beckman Coulter社製）で表２の条件を用いて粒度分布を測定した。結果を図１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　図１Ａは微小ナノ化ＣＢＴ製剤Ａの測定結果を、図１Ｂは微小ナノ化ＣＢＴ製剤Ｂの測定結果をそれぞれ表す。微小ナノ化ＣＢＴ製剤Ａは約１３ｎｍ、微小ナノ化ＣＢＴ製剤Ｂは約１２．６ｎｍの粒径でピークを示した。 
　本発明により、数ｎｍ～十数ｎｍオーダーの粒度分布を有する薬剤を調製することが可能となり、かかる薬剤を腫瘍血管へ投与することにより、従来の薬剤よりも優れた薬物動態、とくに腫瘍血管の血流低減剤として用いた場合には腫瘍血行動態の変化をもたらすことが可能となる。また微小ナノ化された粒径を有する免疫チェックポイント阻害剤を、腫瘍血管を含む微小血管の血流低減剤として用いることにより、従来の血管内治療と比較すると長い治療間隔で処置することができることも分かったことにより、進行したがん患者に対するＱＯＬの改善に大きく貢献できる。さらに本発明の投与においては局所投与を主とするため、従来の投与方法と比較して少量で奏功するため、高価な免疫チェックポイント阻害剤を用いた場合の経済的負担も軽減できる。 
 

Claims (10)

  1. 　溶媒中に分散した有効成分の平均粒径が、１～２０ｎｍ径である、微小ナノ化薬剤。 
  2. 　溶媒中に分散した有効成分の粒度分布が、１～２０ｎｍ径である、請求項１に記載の微小ナノ化薬剤。 
  3. 　微小ナノ化が、放射線照射によるものである、請求項１または２に記載の微小ナノ化薬剤。 
  4. 　有効成分が、抗がん剤である、請求項１～３のいずれか一項に記載の微小ナノ化薬剤。
  5. 　腫瘍血管または炎症血管血流低減剤である、請求項１～４のいずれか一項に記載の微小ナノ化薬剤。 
  6. 　有効成分が、免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項５に記載の微小ナノ化薬剤。
  7. 　薬剤を微小ナノ化する方法であって、前記薬剤に１００～２００μＳｖ／ｈの放射線を１０分～６０分照射することを含む、前記方法。
  8. 　放射線が、閃ウラン鉱石を放射線源とするものである、請求項７に記載の方法。 
  9. 　薬剤が、ナノ化した抗がん剤である、請求項７または８に記載の方法。 
  10. 　ナノ化した抗がん剤が、ゲムシタビン塩酸塩とグリチルリチン酸の混合物を含む、請求項９に記載の方法。 
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