CN105030682B - 一种纳米微粒胶体及其制备方法与用途 - Google Patents

Abstract

本发明属医药制药技术领域，涉及一种肿瘤化疗药物的新剂型，特别是涉及一种纳米微粒胶体以及其制备方法和应用。本发明所述的纳米微粒胶体，它是由盐酸吉西他滨和复方甘草酸苷注射液混合形成的微粒平均直径为100nm的胶体。本发明为肿瘤介入治疗及其介入材料的制备提供了一种新的方法，本发明所述的纳米微粒胶体对肿瘤患者具有积极地治疗效果。本发明将已在临床应用并获得肯定疗效的两种药物混合制成新的纳米微粒胶体，具有操作简便、易于质控、获得纳米微粒率高的特点。

Description

一种纳米微粒胶体及其制备方法与用途

技术领域

本发明属医药制药技术领域，涉及一种肿瘤化疗药物的新剂型，特别是涉及一种纳米微粒胶体以及其制备方法和应用。

背景技术

吉西他滨(Gemcitabine，4-氨基-1-(3,3-二氟-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮)，分子式C₉H₁₁F₂N₃O₄，分子量为263.2，属嘧啶类细胞周期特异性抗肿瘤药。其适应症有：(1)晚期胰腺癌、晚期非小细胞肺癌、局限期或转移性膀胱癌及转移性乳腺癌的一线治疗；(2)晚期卵巢癌的二线治疗；(3)早期宫颈癌的新辅助治疗。吉西他滨抗瘤谱广，对其他实体瘤包括间皮瘤、食管癌、胃癌和大肠癌，以及肝癌、胆管癌、鼻咽癌、睾丸肿瘤、淋巴瘤和头颈部癌等均有一定疗效。

目前临床应用的吉西他滨制剂均为盐酸吉西他滨冻干粉，临床实践显示，该剂型存在三个较严重的缺点：(1)代谢快，血浆半衰期短，仅17min左右，缓释性不够；(2)分子量小，亲水性强，组织滞留性和针对肿瘤靶向性差；(3)用药量大，副作用大。

复方甘草酸苷注射液是商品化产品，适应症为治疗慢性肝病，改善肝功能异常。复方甘草酸苷注射液为复方制剂，其组份为：每支含甘草酸苷40mg、盐酸半胱氨酸20mg、甘氨酸400mg，还含有辅料亚硫酸钠少量和氯化钠、氨水适量。

虽然盐酸吉西他滨和复方甘草酸苷注射液都是临床常见药物，但是已有报道认为，注射用盐酸吉西他滨与注射用复方甘草酸苷存在配伍禁忌，不能用于静脉注射(李阳等，注射用盐酸吉西他滨与注射用复方甘草酸苷存在配伍禁忌，中华现代护理杂志，2013年12月26日，第19卷，第36期)，因此未有人尝试将盐酸吉西他滨和复方甘草酸苷注射液混合制成药物制剂，也没有将这两种口服或者注射的药物混合形成胶体应用于临床的报道。

目前，纳米药物已作为国内外学者研究的热点，具有相当好的临床应用前景。与传统分子药物相比，纳米药物的最大优点在于，纳米药物利用纳米颗粒的小尺寸效应、容易进入细胞而实现高疗效；纳米药物的比表面积大、链接或载带的功能基团或活性中心多，可以实现治疗与疗效同步化；材料的性能优越，便于生物降解或吸收；纳米具有的多空、中空、多层等结构特性，易于药物缓释控制等。很多纳米药物可以制成缓释剂型，改变药物在体内的半衰期，延长药物作用时间；也可制成靶向药物，纳米载体将药物主要输送到人体特定的器官，减少了药物毒副作用对正常器官或组织的损害。

众所周知，传统手术、化疗、放疗三大肿瘤治疗手段是目前全球医疗机构治疗肿瘤的主要手段。但是，这三种治疗手段都有很大的缺陷。临床上，迄今，手术切除仍然是治疗大多数癌症的可行方法。但是，能切除的癌肿仅占所有癌肿的20％，80％以上的癌症患者在诊断时已失去获得手术切除的机会。即使得以手术切除的癌症病人，40％-60％将面临在未来5年内疾病复发的危险。

肿瘤血管介入疗法主要是利用微创的办法栓塞肿瘤供血动脉，阻断肿瘤的营养供应，使瘤体体积缩小；或针对肿瘤的供血动脉，将抗癌药物注射到肿瘤区，直接杀癌；或施行双介入，将抗癌药物和栓塞剂有机结合在一起注入靶动脉，既阻断供血，同时药物停留于肿瘤区起到局部化疗，最终起到杀死肿瘤组织的作用。这种微创介入方法广泛应用于不能手术切除的肝癌等疾病。

肿瘤血管介入疗法中采用的栓塞材料对肿瘤性微血管和正常微血管没有选择性，因此癌栓塞肿瘤微血管的同时，也会对栓塞剂所流入的正常微血管起到栓塞作用，从而不可避免地发生一些由于正常微血管受到栓塞而出现的副作用或并发症。实际上，临床上除了肝脏内所发生的肿瘤以外并不太多地使用介入栓塞的办法，其原因就是无法避免并发症的发生。肝脏由于它解剖学上的双套血供性质，即便大范围栓塞肝动脉，由于正常肝组织更多是以门脉血供为主，所以临床上不会发生肝坏死或肝段梗死等并发症的发生。而其他脏器如胃肠道、皮肤软组织、脊柱骨骼等脏器是不能进行微小颗粒的末梢栓塞。

发明内容

本发明的目的在于提供一种纳米微粒胶体，它能有效地用于肿瘤血管介入疗法。

本发明所述的纳米微粒胶体，它是由盐酸吉西他滨和复方甘草酸苷注射液混合形成的微粒平均直径为100nm的胶体。

根据本发明所述的纳米微粒胶体的进一步特征，盐酸吉西他滨与复方甘草酸苷注射液的质量：体积比为1：2。

根据本发明所述的纳米微粒胶体的优选方案，所述盐酸吉西他滨为200mg，所述复方甘草酸苷注射液为40mL。

本发明还提供了所述的纳米微粒胶体的制备方法。该方法包括以下步骤：将盐酸吉西他滨与复方甘草甜素注射液按质量：体积比为1:2的比例混匀，形成透明冰块样结构；用微量移液器反复抽吸释放使冰块样结构破坏并呈均匀的半透明胶体，从而获得所述的纳米微粒胶体。

本发明还提供了所述的纳米微粒胶体的用途，即用于制备肿瘤血管介入疗法的药物制剂。

本领域技术人员所熟知，盐酸吉西他滨和复方甘草酸苷注射液均具水溶性，在血管中随血液快速流动，不能发挥毛细血管阻滞作用，不能直接用于介入治疗。而且，如前所述，已有报道认为注射用盐酸吉西他滨与注射用复方甘草酸苷存在配伍禁忌。然而，本发明突破了前人研究的局限性，首次将临床上可接受的化疗药物盐酸吉西他滨与复方制剂复方甘草酸苷注射液结合在一起，制成纳米微粒胶体，可有效地用于肿瘤血管介入治疗。

本发明将盐酸吉西他滨与复方制剂复方甘草酸苷注射液混合制备成纳米微粒胶体，经过实验验证，该纳米微粒胶体能发挥肿瘤毛细血管阻滞作用，又能诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗癌作用，其效果显著优于盐酸吉西他滨载药微球。

本发明所述的纳米微粒胶体中，盐酸吉西他滨和复方甘草酸苷注射液的比例是优选的结果，即盐酸吉西他滨与复方甘草酸苷注射液的质量：体积比为1：2。在一个优选的实施例中，采用200mg盐酸吉西他滨和40mL复方甘草酸苷注射液进行混合。实验表明，这样的比例能够保证纳米微粒胶体的结构稳定，其他比例制成的混合液性质不稳定，影响治疗效果。

本发明将已在临床应用并获得肯定疗效的两种药物混合制成新的纳米微粒胶体，具有操作简便、易于质控、获得纳米微粒率高的特点。

按本发明所述方法得到的纳米微粒胶体可以应用于肿瘤介入临床。具体操作步骤为：将导管选择插入肿瘤附近的小血管内，DSA造影证实肿瘤染色，缓慢注入按上述方法制备得到的纳米微粒胶体约1-5ml，再次DSA造影，可见原来的瘤染色减少甚至消失，即可结束该血管的纳米介入操作。根据情况换做同一病灶其他血管或其他病灶的血管内纳米介入操作。

本发明为肿瘤介入治疗及其介入材料的制备提供了一种新的方法，本发明所述的纳米微粒胶体对肿瘤患者具有积极地治疗效果。

附图说明

图1为本发明所述方法得到的纳米微粒胶体的丁达尔现象。

图2A-2B为本发明所述方法得到的纳米微粒胶体介入治疗阑尾类癌术后回盲部复发的DSA染色变化。

图3A-3D为本发明所述方法得到的纳米微粒胶体介入治疗舌癌的DSA染色变化。

图4A-4D为本发明所述方法得到的纳米微粒胶体介入治疗乳腺癌的DSA染色及外观变化。

具体实施方式

以下仅通过具体实施例结合附图的方式对本发明作详细描述。

本文中所使用的所有专业与科学用语如果未做特别说明，均与本领域技术人员所熟悉的意义相同。文中涉及的盐酸吉西他滨和复方甘草酸苷注射液均是商品化的产品。

以下具体实施例采用的复方甘草酸苷注射液是日本米诺发源制药株式会社的商品名为“美能”的产品。

实施例一：本发明所述的纳米微粒胶体的制备和检测

将200mg盐酸吉西他滨和40mL复方甘草酸苷注射液混合，形成透明冰块样结构；用微量移液器反复抽吸释放使冰块样结构破坏并呈均匀的半透明胶体，从而获得所述的纳米微粒胶体。

用激光颗粒检测仪检测所得到的纳米微粒胶体，结果表明，颗粒平均直径100nm左右，符合胶体形成条件。

将本发明所述方法得到的纳米微粒胶体加入玻璃试管中，用激光笔垂直试管壁照射，如图1所示，可见胶体特有的丁达尔效应，证明按本发明方法所获得的为胶体。

本实施例也可选择其他用量的盐酸吉西他滨和复方甘草酸苷注射液，优选的比例是盐酸吉西他滨的质量：复方甘草酸苷注射液的体积为1：2。

实施例二：纳米微粒胶体介入治疗阑尾类癌术后回盲部复发的DSA染色变化

阑尾类癌术后回盲部复发患者签署知情同意书后进行手术。术中将导管插入回盲部供血动脉，经DSA造影可见肿瘤染色，参见图2A；注入少量按实施例1方法制备的纳米微粒胶体后，DSA造影可见瘤体染色消失，参见图2B。

实施例三：纳米微粒胶体介入治疗舌癌的DSA染色变化

舌癌患者签署知情同意书后进行手术。术中将导管插入右侧舌动脉，经DSA造影可见大块肿瘤染色，参见图3 A。注入少量纳米微粒胶体后再次DSA造影，可见染色已大部分消失，参见图3 B。联合冷冻手术和碘粒子植入后，再次进行第二、三次介入治疗后，后侧舌动脉DSA造影，图中无瘤体染色现象。

实施例四：纳米微粒胶体介入治疗乳腺癌的DSA染色及外观变化

左侧乳腺癌患者签署知情同意书后进行手术。术前拍照显示，乳腺癌侵犯皮肤，皮肤发黑，触之僵硬，如图4 A；术中将导管插入左侧胸外侧动脉经DSA造影，如图4 C所示，可见瘤体染色。注入少量纳米药物后DSA造影可见染色大部分消失，如图4 D所示。术后一小时拍照获得图4 B，可见患者乳腺癌发生处，皮肤红润，触之柔软。

文中未特别说明指出，均为本领域技术人员根据其掌握的现有技术和公知常识所能理解和知晓的。

以上所述，进食本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，故范未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术是指对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (5)

1.一种纳米微粒胶体，其特征在于，是由盐酸吉西他滨和复方甘草酸苷注射液混合形成的微粒平均直径为100 nm的胶体。

2.根据权利要求1所述的纳米微粒胶体，其特征在于，盐酸吉西他滨与复方甘草酸苷注射液的质量：体积比为1：2。

3.根据权利要求1所述的纳米微粒胶体，其特征在于：盐酸吉西他滨为200mg，复方甘草酸苷注射液为40mL。

4.根据权利要求1所述的纳米微粒胶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将盐酸吉西他滨与复方甘草酸苷注射液按质量：体积比为1:2的比例混匀，形成透明冰块样结构；

用微量移液器反复抽吸释放使冰块样结构破坏并呈均匀的半透明胶体，从而获得所述的纳米微粒胶体。

5.根据权利要求1所述的纳米微粒胶体用于制备肿瘤血管介入疗法的药物制剂的用途。