CN103501795A - 含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂 - Google Patents

Abstract

本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，能够使难以实施外科疗法、化学疗法、放射线疗法、免疫疗法的肿瘤患者的肿瘤缩小或消失而几乎不产生副作用。本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，通过从肿瘤附近皮肤或远离肿瘤的皮肤的二氧化碳的经皮吸收，能够实现（1）肿瘤缩小或消失、（2）抑制肿瘤的转移、（3）使与二氧化碳的经皮吸收部位不同的部位的肿瘤缩小或消失，因此是有效的。通过将本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂与外科疗法、化学疗法、放射线疗法、免疫疗法并用，与这些的单独疗法或综合疗法相比，能够增强效果，或降低副作用。

Description

含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂

技术领域

本发明涉及含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂。

背景技术

专利文献1中记载了二氧化碳对大约如下（1）～（10）所示的症状等有效（参照专利文献1）。

（1）脚癣、虫咬、特应性皮炎、钱币状湿疹、干皮症、脂溢性湿疹、荨麻疹、痒疹、主妇湿疹、寻常痤疮、脓疱疮、毛囊炎、痈、疖病、蜂窝组织炎、脓皮病、银屑病、鱼鳞癣、掌跖角化症、苔癣、糠疹、创伤、烫伤、皲裂、糜烂、冻疮等皮肤粘膜疾病或伴随皮肤粘膜障碍的瘙痒、褥疮、创伤、烫伤、口角炎、口腔炎、皮肤溃疡、皲裂、糜烂、冻疮、坏疽等皮肤粘膜损伤;

（2）植皮、皮瓣等的生长不全;

（3）牙龈炎、牙槽脓肿、义齿性溃疡、牙龈发黑、口腔炎等牙科疾病;

（4）由血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化、糖尿病性末梢循环障碍、下肢静脉曲张等末梢循环障碍引起的皮肤溃疡、冷觉过敏、麻木;

（5）慢性风湿性关节炎、颈肩腕综合症、肌痛、关节痛、腰痛等肌肉骨胳疾病;

（6）神经痛、多发性神经炎、亚急性脊髓视神经病等神经类疾病;

（7）银屑病、鸡眼、老茧、鱼鳞癣、掌跖角化症、苔癣、糠疹等角化异常症;

（8）寻常痤疮、脓疱疮、毛囊炎、痈、疖病、蜂窝组织炎、脓皮病、化脓性湿疹等化脓性皮肤疾病;

（9）除毛后的再生毛发抑制（多余体毛处理）;

（10）雀斑、肌肤粗躁、肌肤黯淡、肌肤弹力和肌肤光泽的降低、毛发光泽的降低等皮肤或毛发等美容上的问题及局部肥胖。

为了实现上述症状的改善，作为二氧化碳吸收手段（也称二氧化碳吸收装置），公开了二氧化碳外用剂制备用组合物（参照专利文献2～3）、二氧化碳外用组合物（参照专利文献4）、二氧化碳外用凝胶制备用组合物（参照专利文献5）、二氧化碳外用剂制备用材料（参照专利文献6）、二氧化碳外用给药装置（参照专利文献7～8）。

另外，公开了使用用于增强肌肉力量的二氧化碳吸收手段（参照专利文献9）。

但是，关于含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂还不清楚。

在肿瘤的治疗方法中，外科疗法、化学疗法、放射线疗法是也称为“肿瘤治疗的三大疗法”的一般治疗法。另外，通常，组合多种肿瘤治疗方法的综合疗法（协作疗法）可以说是目前肿瘤治疗的方针。另外，近年来，被称为第四种肿瘤治疗法的免疫疗法等也备受瞩目。

外科疗法作为肿瘤的治愈疗法从古至今不断发展，外科疗法构成肿瘤的综合治疗的核心。但是，另一方面，存在外科手术后肿瘤细胞快速增长或转移的例子，由于切除肿瘤部位，机体机能受损、或在术后障碍等QOL的方面无论如何可能会产生负面效果。另外，该肿瘤治疗法也需要能耐受手术的体力，在高龄者或长期治疗生活中体力下降的情况下，接受手术本身变困难。

化学疗法是使用化学物质（抗癌剂）抑制或破坏肿瘤细胞的分裂的治疗法。注射或内服抗癌剂时，进入血液中，抗癌剂被输送至全身的各个部位，攻击、破坏潜伏在体内的肿瘤细胞。由于即使在全身的任意部位具有肿瘤细胞，抗癌剂都具有能破坏该肿瘤细胞的能力，因此，对全身的治疗有效。但是，抗癌剂具有不仅破坏肿瘤细胞，也会损伤正常细胞的副作用，目前使用的抗癌剂不具有不作用于正常细胞的选择性毒性。用于尽量提高该选择性毒性的研究目前也正在进行，但目前不存在无副作用的抗癌剂，现状是还不存在用于防止副作用的确定的方法。

放射线疗法是照射X射线或γ射线这样的放射线，阻碍肿瘤细胞分裂、抑制其增长的治疗法。但是，正常的细胞也因放射线而受到损伤。为了尽量减少该损伤、仅对肿瘤细胞发挥最大效果，目前需要花费大量功夫设计照射方法来治疗。但是，放射线疗法也存在副作用，存在治疗刚结束后（急性期）的副作用、和治疗结束后半年至数年后（晚期）出现的副作用。作为副作用的症状，通常可举出皮肤/粘膜的炎症、脊髓障碍、疲劳、食欲不振等或多或少的被认为是副作用的症状。

免疫疗法是激活患者的免疫机制等、和通过免疫细胞或蛋白等攻击肿瘤细胞来治疗肿瘤的治疗法。免疫的激活中使用香菇多糖、云芝多糖、溶血性链球菌制剂、西佐喃、BCG、肿瘤疫苗等。也研究了将患者的淋巴细胞取出到体外，进行培养、活化，再次返回至体内从而破坏肿瘤细胞的治疗方法；以及，通过抗肿瘤抗体直接攻击肿瘤细胞的治疗方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2000-319187号公报

专利文献2：国际公开第2002/80941号小册子

专利文献3：国际公开第2006/80398号小册子

专利文献4：国际公开第2003/57228号小册子

专利文献5：国际公开第2005/16290号小册子

专利文献6：国际公开第2004/4745号小册子

专利文献7：国际公开第2004/2393号小册子

专利文献8：国际公开第2007/112726号小册子

专利文献9：日本特开2009-120606号公报

发明内容

发明要解决的课题

本发明的目的在于，提供简便而安全地得到效果的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂。另外，本发明的目的在于，提供在肿瘤的治疗中、在与外科疗法、化学疗法、放射线疗法、免疫疗法的联合治疗中增强它们的效果和/或降低副作用的、含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂。

用于解决课题的手段

本发明人发现，通过将二氧化碳吸收到体内，肿瘤缩小或消失，以及抑制肿瘤的转移，从而完成了本发明。

即，本发明为含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，其通过二氧化碳的吸收，（1）肿瘤缩小或消失、（2）抑制肿瘤的转移。

予以说明，本发明中所说的肿瘤包括恶性肿瘤和良性肿瘤两者。

作为恶性肿瘤，可举出神经胶质瘤、脑膜瘤等脑神经的恶性肿瘤，舌癌、牙龈癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、上颌癌、鼻癌、鼻腔癌、喉癌、咽癌等口腔/鼻/鼻腔/喉/咽的恶性肿瘤，甲状腺乳头状癌、滤泡状甲状腺癌、甲状腺髓样癌等甲状腺的恶性肿瘤，鳞状细胞癌、腺癌、肺泡细胞癌、大细胞性未分化癌、小细胞性未分化癌、类癌等呼吸器官的恶性肿瘤，乳腺癌、乳腺佩吉特病、乳房肉瘤等乳房的恶性肿瘤，急性髓性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性髓性单核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性未分化性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、成人型T细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症等血液的恶性肿瘤，食管癌、胃癌、胃/大肠平滑肌肉瘤、胃/肠恶性淋巴瘤、胰/胆囊癌、十二指肠癌、结肠癌、原发性肝癌、肝胚细胞癌等消化器官的恶性肿瘤，子宫上皮癌、子宫颈鳞状上皮癌、子宫腺癌、子宫腺鳞状上皮癌、子宫体腺棘皮癌、子宫肉瘤、子宫癌肉瘤、子宫侵蚀性葡萄胎、子宫恶性绒膜上皮瘤、子宫恶性黑色素瘤、卵巢癌、中胚层混合瘤等女性生殖器官的恶性肿瘤，肾癌、肾盂移行细胞癌、输尿管移行细胞癌、膀胱乳头状癌、膀胱移行细胞癌、前列腺癌、泌尿道鳞状细胞癌、输尿管腺癌、维尔姆斯瘤等消化器官的恶性肿瘤，横纹肌肉瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、滑膜肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、尤因氏肉瘤、多发性骨髓瘤等运动器官的恶性肿瘤，皮肤鳞状细胞癌、皮肤基底细胞癌、皮肤鲍文病、皮肤佩吉特氏病、皮肤恶性黑色素瘤等皮肤的恶性肿瘤，恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤、转移性腺癌、转移性鳞状细胞癌、转移性肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、成神经细胞瘤等体腔的恶性肿瘤。

作为良性肿瘤，可举出脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤等脑的良性肿瘤，痣、悬垂纤维瘤、血管瘤、血管胎记、淋巴管瘤、化脓性肉芽肿、脂溢性角化症、皮肤纤维瘤、角化棘皮瘤、瘢痕瘤、脂肪瘤、棕色脂肪瘤、神经纤维瘤、许旺细胞瘤、粉瘤等皮肤、皮下组织的良性肿瘤，骨软骨外生性骨疣、软骨瘤、成软骨细胞瘤、骨样骨瘤、巨细胞瘤等骨的良性肿瘤，脂肪瘤、肌瘤（纤维瘤）、息肉等肠的良性肿瘤，肝细胞性腺瘤、胆管腺瘤等肝脏的良性肿瘤，乳头状瘤、绒毛状腺瘤等胆管的良性肿瘤，耳息肉、胆脂瘤等耳的良性肿瘤，良性多形性腺瘤、单形性腺瘤、大嗜酸粒细胞瘤、淋巴瘤性乳头状囊腺瘤、成釉细胞瘤等口腔/唾液腺的良性肿瘤。

本发明为含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂。

本发明为含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，其将二氧化碳局部给药。

本发明为含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，其中，二氧化碳的局部给药为通过肿瘤附近皮肤的经皮给药。

本发明为含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，其中，二氧化碳的局部给药为通过远离肿瘤的皮肤的经皮给药。

本发明为含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，其抑制肿瘤的转移。

本发明为含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，其用于增强联合采用肿瘤的外科疗法、化学疗法、放射线疗法、免疫疗法的1种或2种以上的它们的抗肿瘤效果和/或降低副作用。

本发明优选使用以下方案。即，

本发明的优选例为一种含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，其中，二氧化碳吸收装置为二氧化碳外用给药装置。

本发明的优选例为一种含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，其中，二氧化碳吸收装置为一种二氧化碳外用给药装置，其特征在于，具备：能够将体表密闭而隔绝外界气体的密闭包围材料、用于向该密闭包围材料的内部供给二氧化碳的供给装置、和在上述密闭包围材料的内部包含溶解二氧化碳的介质、有助于二氧化碳的经皮吸收的吸收辅助材料。

本发明的优选例为一种含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，其中，二氧化碳的供给装置为一种二氧化碳外用给药装置，其特征在于，具备：能够将体表密闭而隔绝外界气体的密闭包围材料、用于向密闭包围材料的内部供给二氧化碳的供给装置、和增进在密闭包围材料内部的体表上的发汗的发汗增进装置。

本发明的优选例为一种含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，其中，二氧化碳吸收手段为二氧化碳外用剂。

本发明的优选例为一种含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，其中，二氧化碳外用剂为选自如下的二氧化碳外用剂中的1种或2种以上。

1）一种二氧化碳外用剂，其包含溶解二氧化碳的介质，二氧化碳溶解于其中。

2）一种二氧化碳外用剂，其由含有酸的固体物质和含有碳酸盐的液体物质构成，在使用前通过将上述粒状物与上述液体物质混合而得到。

3）一种二氧化碳外用剂，其由含有碳酸盐的固体物质和含有酸的液体物质构成，在使用前通过将上述粒状物与上述液体物质混合而得到。

4）一种二氧化碳外用剂，其在含有酸和碳酸盐的固体物质中在使用前加入水而得到。

5）一种二氧化碳外用剂，其由含有酸的液体物质和含有碳酸盐的液体物质构成，在使用前通过将这些液体物质混合而得到。

6）一种二氧化碳外用剂，由二氧化碳外用剂制备用组合物得到，包含：以水溶性酸、增稠剂、水溶性分散剂为必须成分且增稠剂与水溶性酸及水溶性分散剂混合而成的粒状物；和以碳酸盐、水、增稠剂为必须成分且在使用时与上述粒状物混合的粘性组合物。

7）一种二氧化碳外用剂，由二氧化碳外用凝胶制备用组合物得到，其特征在于，包含：下述的粒状物（A）、和与该粒状物（A）混合的粘性物（B）。

（A）以弱酸和钙离子捕捉剂为必须成分的粒状物。

（B）以碳酸钙、通过钙离子而发生凝胶化的凝胶化剂和水为必须成分的粘性物。

8）一种二氧化碳外用剂，由二氧化碳外用剂制备用组合物得到，其特征在于，以水解能产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂及水为必须成分。

9）一种二氧化碳外用组合物（与二氧化碳外用剂含义相同），其特征在于，在至少由水和增稠剂构成的粘性物中以非气泡状态溶解二氧化碳；或者一种二氧化碳外用组合物（与二氧化碳外用剂含义相同），其特征在于，至少包含发酵菌和该菌的代谢产物、增稠剂、水及二氧化碳。

10）一种二氧化碳外用剂，由二氧化碳外用剂制备用材料得到，其特征在于，包含：

在高分子立体网眼结构体中浸渍至少含有酸和水的粘性物、在使用时与皮肤接触的主剂；和

通过在使用时与上述主剂接触而产生二氧化碳，同时在上述粘性物中溶解该二氧化碳的、至少含有碳酸盐的反应剂。

本发明的优选例为一种含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，其中，二氧化碳的供给手段为溶解二氧化碳的介质的蒸气和/或浮游液滴与二氧化碳的混合物的局部给药。

本发明为含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，其能够同时实现肿瘤缩小或消失与转移抑制。

发明效果

通过本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，能够使难以实施外科疗法、化学疗法、放射线疗法、免疫疗法的肿瘤患者的肿瘤缩小或消失，而几乎不伴随副作用。

另外，本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，不仅通过（A）从肿瘤附近皮肤的二氧化碳的局部吸收，而且通过（B）从远离肿瘤的皮肤的二氧化碳的局部吸收，能够实现（1）肿瘤的缩小或消失、（2）肿瘤的转移的抑制，因此有用。

将本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂与外科疗法、化学疗法、放射线疗法、免疫疗法中的任意1种或2种以上并用时，与这些的单独疗法或综合疗法相比，能够增强效果，或降低副作用。

更具体而言，在肿瘤的外科疗法中，并用本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂时，与仅采用外科疗法相比，抑制肿瘤细胞的急剧增长和转移，或使肿瘤缩小，从而能够提高治疗效果。

在肿瘤的化学疗法中，并用本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂时，与仅采用化学疗法药物给药相比，能够以更少的化学疗法药物的给药量获得相同的效果，降低副作用。另外，在化学疗法药物的给药量相同的情况下，可获得更高的效果。

在肿瘤的放射线疗法中，并用本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂时，与仅采用放射线照射相比，能够以更少的射线量获得相同的效果，降低副作用。另外，在射线量相同的情况下，可获得更高的效果。

在肿瘤的免疫疗法中，并用本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂时，与仅采用免疫疗法相比，能够以更少的免疫疗法药剂的给药量获得相同的效果，降低副作用。另外，在免疫疗法药剂的给药量相同的情况下，可获得更高的效果。

本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，可使用像二氧化碳外用剂制备用组合物和二氧化碳外用给药装置这样的、可携带的二氧化碳的局部吸收装置，将二氧化碳吸收到目标部位中，因此，即使在不具有入院设备等的医疗机关也能够容易地治疗肿瘤。

本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂由于作为有效成分的二氧化碳廉价，因此，治疗所需的费用比外科疗法、化学疗法、放射线疗法、免疫疗法中的任一种疗法的费用要少。

当然，本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂也适用于动物。

附图说明

图1是表示每周2次合计4次的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂对裸鼠的移植肿瘤的抗肿瘤效果的图。

图2是表示每周2次合计3次的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂对裸鼠的移植肿瘤的抗肿瘤效果的图。

图3是表示每周2次的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂对裸鼠的移植肿瘤的抗肿瘤效果的图。

图4是表示从治疗开始第1天连续5天的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂对裸鼠的移植肿瘤的抗肿瘤效果的图。

图5是表示对裸鼠的移植肿瘤的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂与化学疗法药物的并用效果的图。

图6是本发明中使用的二氧化碳外用给药装置的示意构成图。

图7是本发明中使用的二氧化碳外用给药装置的示意构成图。

图8是本发明中使用的二氧化碳外用给药装置的示意构成图。

图9是本发明中使用的二氧化碳外用给药装置的示意构成图。

图10是本发明中使用的二氧化碳外用给药装置的示意构成图。

图11是表示对裸鼠的移植恶性乳腺癌的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂与化学疗法药物的并用效果的图。

图12是表示对裸鼠的移植恶性乳腺癌的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂与化学疗法药物的并用中的副作用（体重变化）的图。

图13是表示对裸鼠的移植肿瘤的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂与放射线照射的并用效果的图。

图14是表示对裸鼠的移植肿瘤的1次治疗中的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂与化学疗法药物的各自单独治疗效果及并用效果的图。

图15是表示对裸鼠的移植肿瘤的1次治疗中的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂与化学疗法药物各自单独的治疗及并用治疗中的副作用（体重变化）的图。

图16是表示含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂对裸鼠的高肺转移性移植肿瘤的转移抑制效果（肺重量）的图。

图17是表示含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂对裸鼠的高肺转移性移植肿瘤的转移抑制效果（肺转移率）的图。

图18是表示含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂对裸鼠的高肺转移性移植肿瘤的抗肿瘤效果的图。

具体实施方式

本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂只要使二氧化碳吸收到体内，就没有特殊限定。作为使二氧化碳吸收到体内的手段，可举出二氧化碳外用给药装置、二氧化碳外用剂、碳酸泉、溶解二氧化碳的介质的蒸气和/或浮游液滴与二氧化碳的混合物，可以使用这些中的1种或2种以上。

本发明中所谓的二氧化碳外用给药装置为使气体状的二氧化碳经皮吸收的装置，是指：

用将吸收二氧化碳的部位密闭而隔绝外界气体的密闭包围材料包围，使用含有二氧化碳溶解介质、适用于皮肤并在皮肤上形成二氧化碳的吸收通路的二氧化碳吸收辅助材料，或者，使用加热器或发热物质等增进在密闭包围材料内部的体表的发汗的发汗增进装置，将汗作为二氧化碳吸收辅助材料利用，向密闭包围材料内部供给二氧化碳并使其经皮吸收的装置；以及

向密闭包围材料内部供给溶解二氧化碳的介质的蒸气和/或浮游液滴与二氧化碳的混合物，使二氧化碳经皮吸收的装置。

当然，在本发明中，二氧化碳外用给药装置不限定于此，包括所有使气体状的二氧化碳经皮吸收的装置。

本发明中所谓的二氧化碳外用剂是指包含溶解二氧化碳的介质、二氧化碳溶解于其中的、能适用于皮肤的液体物质、半固体物质或浸渍有它们的粘贴物。作为液体物质，可举出溶液、乳剂、凝胶、糊等具有流动性的液体物质。二氧化碳外用剂可以直接涂布到皮肤上，也可以浸渍到无纺布等中再粘贴到皮肤上。在大量的二氧化碳外用剂中可以浸渍期望的部位。

本发明中所谓的溶解二氧化碳的介质的蒸气和/或浮游液滴与二氧化碳的混合物是指在室温下其一部分或全部发生气化的、溶解二氧化碳的介质的气体和/或该介质的浮游液滴与二氧化碳的混合物。浮游液滴是指在空气中浮游的微小的液体，在介质为水的情况下，称为雾。

在本发明中，以下示出了作为使二氧化碳吸收到生物体内的手段之一的、二氧化碳外用给药装置的例子。

（1）一种二氧化碳外用给药装置，其特征在于，具备：能够将体表密闭而隔绝外界气体的密闭包围材料、用于向该密闭包围材料的内部供给二氧化碳的供给装置、和在上述密闭包围材料的内部有助于二氧化碳的经皮经粘膜吸收的吸收辅助材料（国际公开2004/02393号公报）。

（2）一种二氧化碳外用给药装置，其特征在于，具备：能够将人或动物的体表密闭而隔绝外界气体的密闭包围材料、用于向该密闭包围材料的内部供给二氧化碳的供给装置、和增进在上述密闭包围材料内部的体表上的发汗的发汗增进装置（国际公开2008/047829号公报）

对使用上述（1）和（2）的二氧化碳外用给药装置的情况，参照附图说明本发明的实施方式。予以说明，各图中，同一符号表示相同的要素或相当的要素。

（1）的二氧化碳外用给药装置

本发明中使用的二氧化碳外用给药装置1包括：至少能够将体表密闭而隔绝外界气体的密闭包围材料2、用于向该密闭包围材料2的内部供给二氧化碳的供给装置3、和在密闭包围材料2的内部有助于二氧化碳的经皮吸收的吸收辅助材料4。但是，密闭包围材料2不一定需要将体表完全密闭来隔绝外界气体，只要通过持续地向密闭包围材料2中供给少量的二氧化碳，能够将密闭包围材料2的内部的二氧化碳浓度保持一定以上即可。予以说明，吸收辅助材料4以片状形式例示，但只要能够溶解二氧化碳而涂布到皮肤上，则也可以是液体或半固体，作为制剂，例如可举出液体、乳剂、糊、凝胶等，可以使用这些中的1种或2种以上。

二氧化碳外用给药装置1中，上述密闭包围材料2只要是覆盖皮肤、具有保持二氧化碳的一定的空间的材料，则其形状或材质等没有特殊限定。

作为其形状，例如，如图6所示，可以采用能够包住手（也可以是足）的袋体，如图7所示，可以采用在腕（也可以是足）上卷绕的管状的袋体。另外，关于密闭包围材料2的形状，如图8所示，可以采用具有与腹部等比较宽的皮肤表面密合的开口下缘的容器，如图9所示，可以采用一端开口且另一端为供给装置3的连接部分的杯状的筒体。当然，密闭包围材料2的形状并不限定于此例子。

作为密闭包围材料2的材质，只要是不透气性的，就没有特别限制，可以根据目的和使用部位等从金属、塑料、橡胶、玻璃等中适宜选择来使用。

在密闭包围材料2为仅由金属或玻璃这样的不具有伸缩性的、硬的材料构成的密闭包围材料（以下，称为“坚固型密闭包围材料”）的情况下，优选为具有包围使用部位的密闭的一定空间的形状。皮肤的接触部分优选为以二氧化碳不泄漏的方式与使用部位对应的形状，但将具有伸缩性的橡胶或树脂等材料与皮肤粘膜接触部分组合时，由于能够与使用部位柔软地对应，因而优选，更优选为与例如粘弹性凝胶这样的柔软性更高、对皮肤的密合性优良的材料组合。

另外，为了在用坚固型密闭包围材料将皮肤密闭的密闭空间中充满二氧化碳，优选该包围材料具有气体排出口。向密闭空间内注入二氧化碳时，从皮肤接触部分的间隙泄漏该密闭空间内的空气，从而可以与二氧化碳置换，但由于难以调节间隙的大小，因此，难以进行确实的置换，置换所需要的二氧化碳的量不一定，例如在距气体注入口最远的位置上设置气体排出口，由此，能够有效地在短时间内进行空气与二氧化碳的置换。

在坚固型密闭包围材料的气体注入口2a（参照图8及图9）上，连接与二氧化碳的供给装置3相连的管3a，只要不泄漏气体，则没有特殊限定，但更优选安装防止气体逆流的止回阀。坚固型密闭包围材料的气体排出口2b（参照图8及图9）可以利用皮肤接触部分的间隙，但为了确实并有效地进行该包围材料内的空气与二氧化碳的置换，更优选安装防止气体逆流的止回阀。

在密闭包围材料2为由橡胶或树脂、软质塑料这样的具有柔软性的材料中即使施加若干外力形状也不会发生大幅改变的具有形状保持能力的材料构成的密闭包围材料（以下称为“柔软型密闭包围材料”）的情况下，由于皮肤接触部分也柔软，因此，可以直接使用，更优选将例如粘弹性凝胶这样的柔软性更高、对皮肤的密合性优良的材料与皮肤接触部分组合。予以说明，在柔软型密闭包围材料中，与坚固型密闭包围材料的情况同样，可以采用气体注入口和气体排出口。

在密闭包围材料2为由橡胶或树脂这样的具有柔软性的材料中气球这样的具有高伸缩性的材料构成的密闭包围材料（以下，称为“伸缩性密闭包围材料”）的情况下，可以以筒状或袋状等的形式使用，通过束缚覆盖期望部位的筒或袋等的开口、或在开口上设置加入了橡胶或弹簧等的伸缩式开闭口，可以密闭皮肤。

另外，如果为例如将应用部位设为腕的筒状伸缩性密闭包围材料的情况，则筒的周长与腕的周长几乎基本或者更小，在与皮肤密合的状态、或该包围材料与皮肤之间的空间非常小的状态下密闭皮肤，在该包围材料与皮肤之间注入二氧化碳，使该包围材料膨胀，可以由该二氧化碳本身制成保持二氧化碳的一定的空间。

该伸缩性密闭包围材料的气体注入口及气体排出口可以是与上述坚固型密闭包围材料相同的结构，但以筒或袋等的形式来密闭皮肤，预先尽可能地排出其中的空气，以空气尽可能地不进入内部的方式从筒状或袋状等的伸缩性密闭包围材料的开口处插入管3a，从而可以注入二氧化碳（参照图6及图7）。

在密闭包围材料2为由能够折叠的片或膜状的材料构成的密闭包围材料（以下称为“片型密闭包围材料”）的情况下，能够以筒状或袋状等来使用，束缚覆盖期望部位的筒或袋等的口，或在口上设置引入有橡胶或弹簧等的伸缩式开闭口，由此，能够使皮肤密闭。

另外，如果为例如将应用部位设为腕（也可以是足）的筒状片型密闭包围材料的情况，则可以使筒的周长大于腕的周长，将腕密闭，折叠该包围材料，尽可能排出其中的空气，使其与皮肤密合来使用。该包围材料的气体注入口及气体排出口可以与坚固型密闭包围材料相同，但通过筒或袋等来密闭皮肤，预先尽可能排出其中的空气，以空气尽可能不进入内部的方式从筒状或袋状等的片型密闭包围材料的口插入管，从而可以注入二氧化碳。

在二氧化碳外用给药装置1中，作为二氧化碳的供给装置3，没有特别限制，可使用例如市售的二氧化碳气高压瓶等。另外，也可使用如下装置等，例如利用带管的密闭容器使作为固体二氧化碳的所谓干冰在该容器内部气化或在该容器内部通过碳酸盐与酸的反应产生二氧化碳的装置。

在二氧化碳外用给药装置1中，作为将密闭包围材料2与二氧化碳的供给装置3相连的管3a，只要是不使气体泄漏到外部的管，只要是作为橡胶、树脂、金属、玻璃等的管可成型的材料，则可以没有特别限制地使用。

在二氧化碳外用给药装置1中，用于二氧化碳的吸收辅助材料4的片状物，只要是能够含浸溶解二氧化碳的介质并且能够粘贴到皮肤上的材料，就没有特殊限定，例如可举出由天然纤维、合成纤维、或半合成纤维等构成的织布或无纺布、或者纤维素膜等半透膜、或由天然高分子、合成高分子、半合成高分子等构成的水凝胶片等，可以使用这些中的1种或2种以上。

作为上述溶解二氧化碳的介质，可举出水、醇、油脂、蜡等，可以使用这些中的1种或2种以上。

水优选为pH7～pH2，更优选为pH6.5～pH4的酸性水。其原因在于，二氧化碳在pH4以上的酸性溶剂中溶解时，可有效地被经皮吸收。作为使水为酸性的方法，可以在水中加入有机酸或无机酸，或使用酸性电解水。

醇优选为在常温下难以气化的醇，更优选为多元醇。在常温下容易气化的醇会由于气化热而降低皮肤温度，减少二氧化碳的血流增加作用，因而不优选。

油脂和蜡在常温下为液体或半固体，可使用能够浸渍到片状物中的物质。

作为溶解二氧化碳的介质，没有特别限制，优选为含水介质，优选为含水量尽可能地多、并且能够向皮肤补充水分的介质。作为液体，从少量即可得到必要的粘度、以及与皮肤的密合性或粘合性优良的角度考虑，优选使用增稠剂的水溶液或混悬液、溶胀液等。作为它们的制造方法，没有特别限制，可以利用公知的方法。

作为用于上述粘性物的增稠剂，可以使用选自天然高分子、半合成高分子、合成高分子、无机物中的1种或2种以上。

作为天然高分子，可举出阿拉伯胶、角叉菜胶、半乳聚糖、琼脂、黄原胶、榅桲籽胶、瓜尔豆胶、黄蓍胶、果胶、甘露聚糖、槐豆胶、小麦淀粉、米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉等植物系高分子、凝胶多糖、黄原胶、琥珀酰聚糖、右旋糖苷、透明质酸、普鲁兰多糖等微生物系高分子、白蛋白、酪蛋白、胶原蛋白、明胶、蚕丝蛋白等蛋白系高分子，可以使用这些中的1种或2种。其中，从与皮肤的亲和性等方面考虑，优选为阿拉伯胶、角叉菜胶、黄原胶、黄蓍胶、透明质酸、普鲁兰多糖、果胶、甘露聚糖、槐豆胶，从使用感等方面考虑，进一步优选使用角叉菜胶和果胶。

作为半合成高分子，可举出乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲基淀粉、交联羧甲纤维素、结晶纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、甲基羟丙基纤维素等纤维素系高分子、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、羧甲基淀粉、糊精、甲基淀粉、淀粉-丙烯酸共聚物、纤维素-丙烯腈接枝共聚物等淀粉系高分子、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯等海藻酸系高分子、硫酸软骨素钠、透明质酸钠等其他多糖类高分子，可以使用这些中的1种或2种以上。

其中，从与皮肤的亲和性等方面考虑，优选为海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、羧甲基纤维素钠、糊精、透明质酸钠，从使用感等方面考虑，进一步优选使用海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、透明质酸钠。

作为合成高分子，可举出羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯缩醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚(甲基)丙烯酸、聚乙烯基甲基醚等，可以使用这些中的1种或2种。其中，从与皮肤的亲和性等方面考虑，优选为羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮，从使用感等方面考虑，进一步优选使用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、和羧乙烯基聚合物。

作为无机物，可举出含水二氧化硅、轻质无水硅酸、胶体氧化铝、溶胀土、硅酸镁锂等，可以使用这些中的1种或2种。

在二氧化碳外用给药装置1中，作为用于二氧化碳的吸收辅助材料4的醇，只要是在常温下为液态或半固体状，在人的皮肤温度下不会容易地气化，就没有特殊限定，例如可举出异丙醇、1-丁醇等一元醇;乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、异戊二醇、甘油、双甘油、三甘油、四甘油等多元醇，可以使用这些中的1种或2种。作为醇的使用方法，没有特殊限定，可根据物性等直接涂布在皮肤上，或喷雾，或浸渍到无纺布等中后粘贴。

在二氧化碳外用给药装置1中，作为用于二氧化碳的吸收辅助材料4的油脂类，只要是在常温下为液态或半固体状、且能够较薄地涂布到皮肤上的油脂，就没有特殊限定，例如可举出鳄梨油、鳄梨素、橄榄油、芝麻油、红花油、大豆油、山茶油、葵花油、澳洲坚果油等天然植物油脂;角鲨烷、貂油、牛脂、猪脂、鸡脂、马脂等动物油脂等，可以使用这些中的1种或2种。

作为油脂的使用方法，没有特殊限定，可以根据物性等直接涂布在皮肤上，或喷雾，或浸渍到无纺布等中后粘贴。

在二氧化碳外用给药装置1中，作为用于二氧化碳的吸收辅助材料4的蜡，只要是在常温下为液态或半固体状、且能够较薄地涂布到皮肤上的蜡，就没有特殊限定，例如可举出西蒙得木油、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、蜂蜡、羊毛脂等，可以使用这些中的1种或2种。

作为蜡的使用方法，没有特殊限定，可以根据物性等直接涂布在皮肤上，或喷雾，或浸渍到无纺布等中后粘贴。

二氧化碳的吸收辅助材料4可使用由单一原料构成的材料，从对皮肤的密合性和与皮肤的亲和性、二氧化碳的溶解性的角度出发，优选为酸性粘性组合物。作为酸性粘性组合物，优选为至少含有酸、增稠剂、水的组合物。作为酸度，优选pH4～6.5，因为此时二氧化碳以分子状态溶解在水中，经皮吸收效率高。

在二氧化碳外用给药装置1中，将二氧化碳的吸收辅助材料4应用于皮肤时，优选在皮肤上尽可能薄地形成二氧化碳溶解介质的膜。当二氧化碳溶解介质的膜过厚时，由于二氧化碳在该介质中溶解再扩散吸收到皮肤中需要时间，因此，二氧化碳的吸收效率有可能变差。但是，在二氧化碳溶解介质的气化温度比较低的情况下，所形成的二氧化碳溶解介质的膜过薄时，在吸收二氧化碳的期间，该介质由于皮肤温度而发生气化或蒸发，有可能从皮肤上消失，因此，需要调节使用量。

通常可以在上述二氧化碳的吸收辅助材料4中配合用于外用剂或化妆品的原料，例如香料、色素、表面活性剂、油分、保湿剂、醇类、防腐剂、抗氧化剂、金属离子封链剂、防着色剂、紫外线吸收/散射剂、维生素类、氨基酸类、熊果苷、曲酸、营养剂、抗炎剂、血管扩张剂、激素剂、收敛剂、抗组胺剂、杀菌剂、皮脂抑制剂、角质剥离/溶解剂、抗脂溢剂、止痒剂等药物等，更优选用于美容或医疗目的。

在二氧化碳外用给药装置1中，使用的二氧化碳为气体状，二氧化碳在该气体中所占的比例优选为10%以上，更优选为30%以上。该比例没有上限。作为二氧化碳的给药时间，优选为5分钟以上，更优选为10分钟以上。给药时间没有上限。

（2）的二氧化碳外用给药装置

图10示出了本发明中使用的二氧化碳外用给药装置1。

如图10所示，本实施方式的给药装置1中，加压包围材料6为硬质且中空的箱体16，能够容纳受治疗者15的从头以下的整个身体。箱体16具备：具有座部17和靠背部18的本体部19、和将本体部19的前方开放部自由开闭地密闭的前盖部20。

在箱体16的内面侧设置密闭包围材料2。密闭包围材料2为具有挠性的合成树脂制的袋体，能够容纳受治疗者15的从头以下的整个身体。

在箱体16的下部安装具有止回阀功能的、第一联接器8及第二联接器10。另外，从与第一联接器8连接的第一气瓶9，能够向密闭包围材料2的内部供给二氧化碳。另外，从与第二联接器10连接的第二气瓶11，能够向密闭包围材料2与加压包围材料6之间的空间供给空气。

本实施方式中，在箱体16的座部17的下面设置由电热丝加热器等构成的加温构件21。加温构件21可以将密闭包围材料2的内部加热至超过皮肤温度的温度。予以说明，受治疗者的皮肤温度通常为低于体温（约摄氏36度）的温度（约摄氏25度），因此，加温构件21可以具有将密闭包围材料2的内部加热至超过上述低温的温度的能力。

在使用本实施方式的给药装置1时，如图10所示，让受治疗者15以仅头部露出外部的状态坐在箱本体16的座部17上，关闭前盖部20，将箱本体16气密性地闭塞。

在该状态下，从第一气瓶9向密闭包围材料2的内部供给二氧化碳，与此同时，从第二气瓶11向密闭包围材料2与加压包围材料6之间的空间供给空气。

其结果，密闭包围材料2的内部基本被二氧化碳充满，同时，密闭包围材料2通过加压包围材料6的内部的空气压从外部加压，由此，密闭包围材料2的内部的气体以超过大气压的压力被加压。因此，在本实施方式中，通过加压包围材料6、和向加压包围材料6的内部供给空气的第二气瓶11，构成将密闭包围材料2的内部的气体加压至超过大气压的压力的加压构件13。

如上所述，将与体表接触的含有二氧化碳的气体的压力加压至超过大气压的压力时，由后述的实施例可知，作为受治疗部位的从头以下的整个身体的温感非常强，受治疗者15产生发汗。因此，本实施方式的加压构件13也具有作为增进在密闭包围材料2的内部的体表发汗的发汗增进装置4的功能。

另外，通过设置在座部17上的加温构件21，密闭包围材料2的内部被加热至超过皮肤温度的温度，因此，助长了受治疗者15的发汗。因此，在本实施方式中，加温构件21也具有作为增进在体表的发汗的发汗增进装置4的功能。

在通过受治疗者15自身的发汗产生的体表的汗中溶解二氧化碳，该溶解的二氧化碳有效地被经皮吸收。即，结果，汗成为二氧化碳的吸收辅助材料，因此，可得到抗肿瘤作用。

如上所述，在本实施方式的给药装置1中，无论是否在密闭包围材料2的内部预先设置吸收辅助材料，都能得到抗肿瘤作用。

另外，在本实施方式中，加压包围材料6包围密闭包围材料2的周围，向两个包围材料2、6之间供给空气，因此，即使没有增大二氧化碳的供给量，也能够将密闭包围材料2的内部的气体进行加压。因此，通过使二氧化碳的供给量增大，与加压的情况相比，能够廉价地对密闭包围材料2的内部进行加压，能够廉价地进行通过二氧化碳的经皮吸收的治疗。

以下，对本发明中作为使二氧化碳吸收到生物体中的手段之一的二氧化碳外用剂进行说明。

作为二氧化碳外用剂中包含的溶解二氧化碳的介质，可举出水、醇、油脂、蜡，可以使用这些中的1种或2种以上。作为水、醇、油脂、蜡，同样地可使用二氧化碳外用给药装置中举出的物质。

以下例示出二氧化碳外用剂的制备手段。可举出：

1）向溶解二氧化碳的介质中直接吹入二氧化碳等并使其溶解的方法；

2）在溶解二氧化碳的介质中通过酸与碳酸盐的反应，在该介质中产生二氧化碳的二氧化碳外用剂制备用组合物、

3）包含在溶解二氧化碳的介质中通过发酵而产生二氧化碳的微生物等和该发酵所必须的原料的二氧化碳外用剂制备用组合物。

溶解的二氧化碳容易扩散到大气中，难以在介质中长期保存。另外，溶解到介质中的二氧化碳的量有限。因此，优选使用如下的二氧化碳外用剂制备用组合物，其在使用前制备，在使用中在介质中连续地产生二氧化碳的溶解二氧化碳的介质中，通过酸与碳酸盐的反应而在该介质中产生二氧化碳。

以下示出了在溶解二氧化碳的介质中通过酸与碳酸盐的反应而在该介质中产生二氧化碳的、二氧化碳外用剂制备用组合物的例子。

a）由含有酸的固体物质和含有碳酸盐的液体物质构成、在使用前将上述粒状物与上述液体物质混合而得到的二氧化碳外用剂制备用组合物。

b）由含有碳酸盐的固体物质和含有酸的液体物质构成、在使用前将上述粒状物与上述液体物质混合而得到的二氧化碳外用剂制备用组合物。

c）在使用前在含有酸和碳酸盐的固体物质中加入水并进行混合而得到的二氧化碳外用剂制备用组合物。

d）由含有酸的液体物质和含有碳酸盐的液体物质构成、在使用前将这些液体物质混合而得到的二氧化碳外用剂制备用组合物。

更具体而言，可例示以下的二氧化碳外用剂制备用组合物。

e）一种二氧化碳外用剂制备用组合物，其特征在于，以水解能产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂和水为必须成分，还包含通过钙离子发生凝胶化的凝胶化剂、及水不溶性或水难溶性钙盐（国际公开2006/80398号小册子）。

f）一种二氧化碳外用剂制备用组合物，包含：以水溶性酸、增稠剂、水溶性分散剂为必须成分且增稠剂与水溶性酸及水溶性分散剂混合而成的粒状物；和以碳酸盐、水、增稠剂为必须成分且在使用时与粒状物混合的粘性组合物（国际公开2002-80941号小册子）。

g）一种二氧化碳外用凝胶制备用组合物，其特征在于，包含：下述的粒状物（A）、和与该粒状物（A）混合的粘性物（B）。

（A）以弱酸和钙离子捕捉剂为必须成分的粒状物。

（B）以碳酸钙、通过钙离子而发生凝胶化的凝胶化剂和水为必须成分的粘性物（国际公开2005/16290号小册子）

h）一种二氧化碳外用剂制备用材料，其特征在于，包含：

在高分子立体网眼结构体中浸渍至少含有酸和水的粘性物，在使用时与皮肤接触的主剂；和

通过在使用时与上述主剂接触而产生二氧化碳、并且该二氧化碳在上述粘性物中基本上以非气泡状态溶解的、至少含有碳酸盐的反应剂（国际公开第2004/4745号小册子）

以下，对由上述e）的二氧化碳外用剂制备用组合物（以下，称为二氧化碳外用剂制备用组合物[1]）得到的二氧化碳外用剂进行详细说明。

用于本发明的二氧化碳外用剂制备用组合物[1]以水解能产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂及水为必须成分。

作为水解能产生酸的物质，优选为选自内酯、有机酸的环状二聚体及酸酐中的1种或2种以上，更优选为选自结晶状态的内酯、有机酸的环状二聚体及酸酐中的1种或2种以上。具体地可举出葡糖酸内酯、泛酸内酯、D,L-或L-丙交酯（3,6-二甲基-1,4-二

烷-2,5二酮）、D,L-或L-乙交酯、邻苯二甲酸酐、马来酸酐及琥珀酸酐。可以使用它们中的1种或组合使用2种以上。由于马来酸酐或琥珀酸酐容易水解并在之后快速生成酸，因此，优选将马来酸酐或琥珀酸酐与葡糖酸内酯或D,L-丙交酯等其他水解能产生酸的物质组合使用，从而能够任意地控制酸的生成速度、进而控制二氧化碳的产生速度。

作为碳酸盐，只要是能与酸反应产生二氧化碳的碳酸盐，就没有特殊限定，例如可举出碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸氢钾、倍半碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、倍半碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢锂、倍半碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢铯、倍半碳酸铯、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸钙、碱式碳酸镁、碳酸钡等，可以使用这些中的1种或2种以上。其中，优选碳酸氢钠或碳酸钠等水溶性碳酸盐。

作为增稠剂，没有特别的限定，可以使用选自天然高分子、半合成高分子、合成高分子及无机物中的1种或2种以上。

上述中，作为中性或碱性的增稠剂，可举出如下物质。

作为天然高分子，可举出阿拉伯胶、角叉菜胶、半乳聚糖、琼脂、榅桲籽、瓜尔豆胶、黄蓍胶、甘露聚糖、槐豆胶、小麦淀粉、米淀粉、他拉胶、玉米淀粉、马铃薯淀粉等植物系高分子、凝胶多糖、黄原胶、琥珀酰葡聚糖、右旋糖苷、普鲁兰多糖等微生物系高分子、白蛋白、酪蛋白、胶原蛋白、明胶、蚕丝蛋白等蛋白系高分子，可以使用这些中的1种或2种以上。

作为半合成高分子，可举出乙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐类、羧甲基乙基纤维素及其盐类、羧甲基淀粉及其盐类、交联羧甲纤维素及其盐类、结晶纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、甲基羟丙基纤维素等纤维素系高分子、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、羧甲基淀粉、糊精、甲基淀粉等淀粉系高分子、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵、海藻酸丙二醇酯等海藻酸系高分子、硫酸软骨素钠、透明质酸钠等其他多糖类高分子，可以使用这些中的1种或2种以上。

作为合成高分子，可举出聚丙烯酸钠、聚乙烯缩醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸乙酯基三甲基氯化铵共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等，可以使用这些中的1种或2种以上。

作为无机物，可举出含水二氧化硅、胶体氧化铝、溶胀土、硅酸镁锂等，可以使用这些中的1种或2种以上。

作为酸性增稠剂，可举出如下物质。

作为天然高分子，可举出海藻酸、果胶、透明质酸，作为半合成高分子，可举出羧乙烯基聚合物，作为无机物，可举出轻质无水硅酸等，可以使用这些中的1种或2种以上。

作为水，没有特殊限定，可使用天然水、自来水、蒸馏水、精制水等。

上述中，二氧化碳外用剂制备用组合物[1]中的二氧化碳的产生原料为能水解产生酸的物质及碳酸盐。能水解产生酸的物质与水接触时，缓慢地发生水解而形成酸，该酸通过与碳酸盐反应而缓慢地产生二氧化碳。另外，二氧化碳外用剂制备用组合物[1]含有增稠剂和水为必须成分，它们形成粘性物。关于水解能产生酸的物质的水解及其后的二氧化碳产生的反应速度，在粘性物中比在水中慢，因此，得到能使二氧化碳缓慢而持续地产生的、且该二氧化碳不易向大气中扩散的二氧化碳外用剂。

关于二氧化碳外用剂制备用组合物[1]的制备，优选为：水以外的成分（水解能产生酸的物质、碳酸盐及增稠剂）形成粒状物的二氧化碳外用剂制备用组合物（以下，称为二氧化碳外用剂制备用组合物[1-1]）；或选自水解能产生酸的物质、碳酸盐和通过钙离子发生凝胶化的凝胶化剂、及水不溶性或水难溶性钙盐中的1种或2种以上的成分形成粒状物、并且至少增稠剂与水形成粘性物的二氧化碳外用剂制备用组合物（以下，称为二氧化碳外用剂制备用组合物[1-2]）。予以说明，在本发明中，粒状物是指粉末、细粒、颗粒、晶体等固体物质、或这些固体物质的混合物。

上述二氧化碳外用剂制备用组合物[1-1]包含：通过常规方法预先制备的、由水解能产生酸的物质、碳酸盐及增稠剂构成的粒状物（以下称为粒状物[A]）和水。在使用时将粒状物[A]与水混合，由此得到二氧化碳外用剂。

粒状物[A]与水在使用之前以不接触的状态保存，在使用时只要将粒状物[A]与水混合，就可以容易地得到二氧化碳外用剂。粒状物[A]可以通过例如将水解能产生酸的物质、碳酸盐和增稠剂简单地混合来制备。优选将水解能产生酸的物质与碳酸盐、增稠剂尽可能均匀地混合。

在粒状物[A]中优选还含有分散剂。这是由于，将增稠剂与水混合时，不容易产生所谓的“疙瘩”或“结块”，从而增稠剂在水中容易溶解或均匀地分散。在此，“疙瘩”或“结块”是指在将增稠剂与水混合时作为固体物质的增稠剂之间发生凝聚而形成的内部不含水的固体物质，其是外侧被溶解或溶胀后的粘性物包围的凝聚块。

作为上述分散剂，只要是易溶于水、化学上稳定、能够以粒子状态使用的分散剂，就没有特殊限定，具体可举出预胶化淀粉、α-环糊精等淀粉衍生物、白糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、木糖醇、D-山梨糖醇、D-甘露醇等糖类、普鲁兰多糖、黄原胶等多糖类、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠等纤维素衍生物及其盐类、聚乙烯基吡咯烷酮等合成高分子、以及脲等，可以使用这些中的1种或2种以上。

另外，除了上述分散剂以外，为了使增稠剂易溶于水，或者为了容易地均匀分散，通常可以加入可在药品或化妆品等中配合的添加剂。

上述二氧化碳外用剂制备用组合物[1-2]优选为如下状态：水解能产生酸的物质和/或碳酸盐形成粒状物，并且至少增稠剂与水形成粘性物，该增稠剂溶于水或均匀地分散。

增稠剂与水的混合未充分进行时，得到的二氧化碳外用剂的粘度不充分，产生的二氧化碳扩散到大气中，有可能经皮经粘膜吸收的量减少，或二氧化碳外用剂从皮肤上下垂。因此，优选至少由增稠剂和水预先形成粘性物，在使用时与粒状物混合，由此制备充分粘度的二氧化碳外用剂。

以下，示出粘性物与粒状物的组合的例子。

（1）由碳酸盐、增稠剂及水构成的粘性物（以下，称为粘性物[B]）、和由水解能产生酸的物质构成的粒状物（以下，称为粒状物[B]）

（2）由增稠剂及水构成的粘性物（以下，称为粘性物[C]）、和由水解能产生酸的物质和碳酸盐构成的粒状物（以下，称为粒状物[C]）

在增稠剂与碳酸盐组合而配合到粘性物中的情况下，即，在粘性物[B]的情况下，对于增稠剂来说，在上述的二氧化碳外用剂制备用组合物[1]中使用的增稠剂中，优选使用中性或碱性的增稠剂。其理由是，如果增稠剂为酸性，则有可能在制备粘性物时碳酸盐与增稠剂反应而生成二氧化碳。

在粘性物[C]的情况下，对于增稠剂来说，可使用与上述二氧化碳外用剂制备用组合物[1]中使用的增稠剂（上述的中性或碱性的、或者上述酸性增稠剂）同样的增稠剂。

对于二氧化碳外用剂制备用组合物[1]，不论是在二氧化碳外用剂制备用组合物[1-1]的情况下，还是在二氧化碳外用剂制备用组合物[1-2]的情况下，均优选在作为二氧化碳外用剂使用时混合所有的成分。

另外，在使用吸水性支持体制备二氧化碳外用剂制备用组合物[1-1]时，优选在使用前粒状物[A]以不与水接触的状态含于吸水性支持体中。在该情况下，在使用时仅通过将该吸水性支持体浸渍于水或用水润湿就可使用。

作为上述吸水性支持体，只要是能够保持粒状物[A]、并且具有吸水能力、可适用于皮肤的支持体，就没有特殊限定，可以根据具体的目的和使用部位适当选择。作为吸水性支持体，例如可举出织布、无纺布、海绵等。其中，优选质量轻且粒状物的保持能力好的无纺布。

所得到的二氧化碳外用剂在期望的部位上涂布成1mm以上的厚度。为了使该外用剂不从涂布部位移动，可以用塑料膜等覆盖并用胶带等固定。涂布时间优选为5分钟以上，更优选为10分钟以上。涂布时间没有上限，在连续涂布的情况下，优选大约24小时更换为新的二氧化碳外用剂。涂布频率优选为每周1次以上。涂布频率没有上限。作为二氧化碳的浓度，优选为300ppm以上，更优选为1000ppm以上。

此外，也可以利用包括人工碳酸泉在内的碳酸泉或含有二氧化碳的水蒸汽。上述含有二氧化碳的水蒸汽是指在东欧等地用于治疗痔疮等的从地下喷出的含有二氧化碳的天然的水蒸汽、或将干冰置于空气中产生的含有二氧化碳的水蒸汽的白烟等。

也可以利用注入气体状的二氧化碳的方法。

当然，本发明不限定于此二氧化碳供给手段，只要是能使肿瘤缩小或消失、或者是能使抑制肿瘤转移的量的二氧化碳被吸收到目标部位的手段即可。作为使二氧化碳吸收到生物体中的手段，它们中，更优选上述二氧化碳外用给药装置。

在将本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂与外科疗法、化学疗法、放射线疗法、免疫疗法并用的情况下，可以在每次进行各疗法（包括综合疗法）时吸收二氧化碳，或者在没有进行各疗法（包括综合疗法）的那天吸收二氧化碳。

作为并用本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂的外科疗法，可举出扩大根治术、缩小手术、功能保存手术、内窥镜手术、腹腔镜手术等。

作为并用本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂的放射线疗法，可举出使用直线性加速器的立体定向放射线照射疗法，即，照射伽玛射线的伽玛刀疗法、照射X射线的射波刀疗法等。

作为与本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂并用的化学疗法，可举出分子靶向剂、烷基化剂、代谢拮抗剂、植物生物碱、抗癌性抗生素、铂类药物、激素类药物、生物应答调节剂等抗癌药的给药。

作为并用的化学疗法的分子靶向剂，可举出替伊莫单抗、伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、吉妥珠单抗奥佐米星、舒尼替尼、西妥昔单抗、索拉非尼、达沙替尼、他米巴罗汀、曲妥珠单抗、维A酸、帕尼单抗、贝伐单抗、硼替佐米、利妥昔单抗。

作为用于并用的化学疗法的烷基化剂，可举出异环磷酰胺、环磷酰胺、达卡巴嗪、替莫唑胺、尼莫司汀、白消安、美法仑。

作为用于并用的化学疗法的代谢拮抗剂，可举出依诺他滨、卡培他滨、卡莫氟、吉西他滨、阿糖胞苷、替加氟、替加氟-尿嘧啶、奈拉滨、氟尿嘧啶、氟达拉滨、培美曲塞、喷司他丁、甲氨蝶呤。

作为用于并用的化学疗法的植物生物碱，可举出伊立替康、依托泊苷、索布佐生、多西他赛、拓扑替康、紫杉醇、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春碱。

作为用于并用的化学疗法的抗癌性抗生素，可举出放线菌素D、阿柔比星、伊达比星、表柔比星、柔红霉素、多柔比星（阿霉素）、吡柔比星、博来霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌。

作为用于并用的化学疗法的铂类药物，可举出奥沙利铂、卡铂、顺铂、奈达铂。

作为用于并用的化学疗法的激素类药物，可举出阿那曲唑、依西美坦、炔雌醇、氯地孕酮、戈舍瑞林、他莫昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、泼尼松龙、亮丙瑞林、来曲唑。

作为用于并用的化学疗法的生物应答调节剂，可举出干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素2、乌苯美司、干燥BCG、香菇多糖。

作为与本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂并用的免疫疗法，作为主动免疫疗法，可举出细胞因子疗法、免疫激活剂等。另外，作为被动免疫疗法（免疫细胞疗法），可举出高度活化NK细胞疗法或活性淋巴细胞疗法等。

作为与本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂并用的化学疗法药物，可使用核酸合成抑制剂。作为该疗法中使用的核酸合成抑制剂，优选使用阿霉素。

实施例

以下，举出实施例具体说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。

实施例1对裸鼠的移植肿瘤的抗肿瘤效果1（作为二氧化碳吸收装置，使用二氧化碳外用给药装置）

[试验方法]

在10只5周龄裸鼠的背部皮下移植恶性软组织肿瘤的MFH细胞株NaraH1200万/只。移植后，测量各裸鼠的体重和肿瘤体积，为了减少体重和肿瘤体积的偏差，分为二氧化碳吸收组、和与二氧化碳吸收组进行同样处置但未进行二氧化碳的吸收的对照组这2组，移植2日后开始治疗。治疗是对整个组进行醚吸入麻醉后，以专利文献7为参考，将由水93.77质量%、甘油5质量%、卡波姆0.65质量%、海藻酸钠0.15质量%、磷酸二氢钠0.15质量%、氢氧化钠0.18质量%、羟苯甲酯0.10质量%构成的二氧化碳的吸收辅助材料在肿瘤移植背部皮肤上涂布成2mm的厚度。二氧化碳吸收组中，将裸鼠的下半身用宽4cm、长4cm的聚乙烯制袋盖住并密闭，使用液化二氧化碳，向其内部填充大致100%浓度的二氧化碳，经皮吸收10分钟。二氧化碳的吸收每周2次，进行14天治疗，二氧化碳合计吸收4次。肿瘤体积通过移植肿瘤块的(最大直径)×(最小直径)×(最小直径)×1/2求出。肿瘤体积的测量在肿瘤移植后第2、7、9、14、16天进行。

[试验结果]

关于肿瘤的大小，在肿瘤移植后第16天，二氧化碳吸收组与对照组相比，通过t检验显示肿瘤在统计学意义上显著地更小（图1）。期间，两组中没有死亡例。

实施例2对裸鼠的移植肿瘤的抗肿瘤效果2（作为二氧化碳吸收装置，使用二氧化碳外用给药装置）

[试验方法]

在12只5周龄裸鼠的背部皮下移植恶性软组织肿瘤的MFH细胞株NaraH1,200万/只。移植后，测量各裸鼠的体重和肿瘤体积，为了减少体重和肿瘤体积的偏差，分为二氧化碳吸收组、和与二氧化碳吸收组进行同样处置但未进行二氧化碳的吸收的对照组这2组，移植3天后与实施例1同样地开始治疗。二氧化碳的吸收每周2次，进行14天治疗，二氧化碳合计吸收3次。肿瘤体积通过移植肿瘤块的(最大直径)×(最小直径)×(最小直径)×1/2求出。肿瘤体积的测量在肿瘤移植后第3、7、10、14天进行。

[试验结果]

在肿瘤移植后第14天，二氧化碳吸收组与对照组相比，通过t检验显示肿瘤在统计学意义上显著地更小（图2）。期间，两组中没有死亡例。

实施例3对裸鼠的移植肿瘤的抗肿瘤效果3（作为二氧化碳吸收装置，使用二氧化碳外用给药装置）

[试验方法]

在20只5周龄裸鼠的背部皮下移植恶性软组织肿瘤的MFH细胞株NaraH1,200万/只。移植后，测量各裸鼠的体重和肿瘤体积，为了减少体重和肿瘤体积的偏差，分成以下3组，移植3天后与实施例1同样地开始治疗（表1）。

表1

治疗进行16天。肿瘤体积通过移植肿瘤块的(最大直径)×(最小直径)×(最小直径)×1/2求出。肿瘤体积的测量在肿瘤移植后第3、7、10、14、16天进行。

[试验结果]

每周2次给药组、治疗初期每周5次给药组与对照组相比，通过t检验显示肿瘤在统计学意义上显著地更小（图3、4）。

实施例4对裸鼠的移植肿瘤的与化学疗法药物的并用效果（作为二氧化碳吸收装置，使用二氧化碳外用给药装置）

[试验方法]

在17只5周龄裸鼠的背部皮下移植恶性软组织肿瘤的细胞株NaraH1200万/只。移植后，测量各裸鼠的体重和肿瘤体积，为了减少体重和肿瘤体积的偏差，分成以下3组，移植3天后与实施例1同样地开始治疗（表2）。

表2

治疗进行9天。肿瘤体积通过移植肿瘤块的(最大直径)×(最小直径)×(最小直径)×1/2求出。肿瘤体积的测量在肿瘤移植后第3、7、9天进行。

[试验结果]

将结果汇总示于图5。肿瘤移植7天后，二氧化碳单独给药组、化学疗法药物单独给药组、及并用组与对照组相比，通过t检验显示肿瘤体积在统计学意义上显著地更小（表3）。

表3

实验组	相对于对照组的显著差异的显著水平
		二氧化碳单独给药组	P<0.001
化学疗法药物单独给药组	P<0.005
		并用组	P<0.05

肿瘤移植9天后，二氧化碳单独给药组、化学疗法药物单独给药组、及并用组与对照组相比，通过t检验显示肿瘤体积在统计学意义上显著地更小。除此之外，并用组与二氧化碳单独给药组、化学疗法药物单独给药组两者相比，通过t检验显示肿瘤体积在统计学意义上显著地更小（表4）。

表4

由以上结果可知，本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂不仅单独使用时显示出肿瘤治疗效果，而且通过与化学疗法药物的并用，与各自单独给药的情况相比，显示出更优异的肿瘤治疗效果。

实施例5对裸鼠的移植恶性乳腺癌的与化学疗法药物的并用效果（作为二氧化碳吸收装置，使用二氧化碳外用给药装置）

[试验方法]

在18只5周龄裸鼠的背部皮下移植恶性乳腺癌细胞株MDA-MB-2311200万/只。移植53天后，测量各裸鼠的体重和肿瘤体积，为了减少体重和肿瘤体积的偏差，分成以下4个组，与实施例1同样地进行治疗（表5）。

表5

将试验开始日设为0天，在1天后、5天后、8天后、12天后、15天后进行各处置。肿瘤体积通过移植肿瘤块的(最大直径)×(最小直径)×(最小直径)×1/2求出。肿瘤体积的测量在肿瘤移植后第8、15天进行。作为副作用的标准，在肿瘤移植后第8、15天进行裸鼠的体重的测定。

[试验结果]

将结果汇总示于图11。肿瘤移植8天后，并用组与对照组相比，通过t检验显示肿瘤体积在统计学意义上显著地更小（P<0.05）。

在肿瘤移植15天后，二氧化碳单独给药组、化学疗法药物单独给药组及并用组与对照组相比，通过t检验显示肿瘤体积在统计学意义上显著地更小（表6）。应该特别注意的是，在并用组4只中，有2只肿瘤完全消失。

表6

关于作为副作用指标的体重减少，与对照组相比，观察到化学疗法组（P<0.01）体重显著地减少，但在二氧化碳组中没有显著的减少。并用组（P<0.01）与对照组相比观察到体重显著地减少，化学疗法单独给药组（P<0.05）与二氧化碳单独给药组相比观察到体重显著地减少（图12）。由这些结果可以判断，确认没有发生由二氧化碳给药引起的小鼠体重减少作用。

由以上结果可知，本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂不仅单独使用时显示出肿瘤治疗效果，而且通过与化学疗法药物的并用，与各自单独给药的情况相比，显示出更优异的肿瘤治疗效果，并且几乎没有副作用。

实施例6对裸鼠的移植肿瘤的与放射线的并用效果（作为二氧化碳吸收装置，使用二氧化碳外用给药装置）

[试验方法]

在18只5周龄裸鼠的背部皮下移植恶性软组织肿瘤的MFH细胞株NaraH1200万/只。移植后，测量各裸鼠的体重和肿瘤体积，为了减少体重和肿瘤体积的偏差，分成以下4个组，移植3天后与实施例1同样地开始治疗（表7）。

表7

放射线使用X射线发生装置（MBR-1505R2，日立医疗有限公司制）进行照射。

予以说明，由于已知对上述肿瘤细胞单独使用二氧化碳的效果，因此，在该实验中省略。

[试验结果]

将结果汇总示于图13。在肿瘤移植12天后，并用组与对照组相比，通过t检验显示肿瘤体积在统计学意义上显著地更小（P<0.01）。另外，并用组与单独照射放射线组相比，通过t检验显示肿瘤体积在统计学意义上显著地更小（P<0.05）。单独照射放射线组与对照组相比，通过t检验显示肿瘤体积在统计学意义上显著地更小（P<0.01）。

由以上结果可知，本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂通过与照射放射线并用，抗肿瘤效果增强。

实施例7对裸鼠的移植肿瘤的抗肿瘤效果4（作为二氧化碳吸收装置，使用二氧化碳外用给药装置）

[试验方法]

在23只5周龄裸鼠的背部皮下移植恶性软组织肿瘤的乳腺癌细胞株MDA-MB-2312000万/只。移植18天后，测量各裸鼠的体重和肿瘤体积，为了减少体重和肿瘤体积的偏差，分成以下4组，与实施例1同样地进行治疗（表8）。但是，治疗仅进行1次。

表8

肿瘤体积通过移植肿瘤块的(最大直径)×(最小直径)×(最小直径)×1/2求出。肿瘤体积的测量在治疗第3天进行。

[试验结果]

二氧化碳单独给药组和并用组尽管只进行了1次10分钟的二氧化碳吸收，肿瘤体积也缩小至2/3。化学疗法单独给药组和对照组的肿瘤体积没有变化（图14）。二氧化碳单独给药组和对照组中，没有出现作为副作用指标的体重减少，但在化学疗法单独给药组和并用组中，体重减少（图15）。

由以上结果可知，本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂仅通过1次的给药也能取得抗肿瘤效果，并具有即效性。

实施例8对裸鼠的高肺转移性移植肿瘤的效果（作为二氧化碳吸收装置，使用二氧化碳外用给药装置）

[试验方法]

在11只5周龄裸鼠的背部皮下移植高肺转移性骨肉瘤细胞株LM-8100万/只。在移植3天后，测量各裸鼠的体重和肿瘤体积，为了减少体重和肿瘤体积的偏差，分成二氧化碳吸收组6只、和与二氧化碳吸收组进行同样处置但未进行二氧化碳吸收的对照组5只的2个组，从同一天与实施例1同样地开始治疗。二氧化碳的吸收每周3次、进行14天治疗，二氧化碳合计吸收6次。肿瘤体积通过移植肿瘤块的(最大直径)×(最小直径)×(最小直径)×1/2求出。肿瘤体积的测量在肿瘤移植后第3、7、10、14、17、21天进行。在肿瘤移植第21天摘取出小鼠的肺，测定肺的重量。另外，将用苏木精-曙红染色转移肿瘤后的肺组织的截面随机选取3个部位，使用图像分析软件ImageJ对染色部分在整个组织中所占的比例进行分析，由此求出肿瘤的肺转移率。

[试验结果]

在肿瘤移植21天后，二氧化碳吸收组与对照组相比，通过t检验显示肺重量（P<0.05;图16）和肺转移率（P<0.05;图17）在统计学意义上均显著地更小。皮下移植肿瘤也比对照组在统计学意义上显著地更小（P<0.05;图18）。期间，两组中没有死亡例。

由以上结果可知，本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂不仅具有缩小肿瘤的效果，而且能抑制肿瘤转移。

产业实用性

本发明的含有二氧化碳作为有效成分的抗肿瘤剂，能够使难以实施外科疗法、化学疗法、放射线疗法、免疫疗法的肿瘤患者的肿瘤缩小或消失且几乎不产生副作用，并且抑制肿瘤转移。另外，通过与这些疗法并用（即，联合使用），与这些的单独疗法或综合疗法相比，能够增强效果，或降低副作用。

Claims (7)

1.抗肿瘤剂，含有二氧化碳作为有效成分。

2.权利要求1所述的抗肿瘤剂，其中，将二氧化碳局部给药。

3.权利要求2所述的抗肿瘤剂，其中，二氧化碳的局部给药为通过肿瘤附近皮肤的经皮给药。

4.权利要求2所述的抗肿瘤剂，其中，二氧化碳的局部给药为通过远离肿瘤的皮肤的经皮给药。

5.权利要求1所述的抗肿瘤剂，其抑制肿瘤的转移。

6.权利要求1所述的抗肿瘤剂，其与选自外科疗法、化学疗法、放射线疗法、和免疫疗法中的1种或2种以上并用。

7.权利要求1所述的抗肿瘤剂，其中，肿瘤选自以下的1种或2种以上：神经胶质瘤、脑膜瘤等脑神经的恶性肿瘤，舌癌、牙龈癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、上颌癌、鼻癌、鼻腔癌、喉癌、咽癌等口腔/鼻/鼻腔/喉/咽的恶性肿瘤，甲状腺乳头状癌、滤泡状甲状腺癌、甲状腺髓样癌等甲状腺的恶性肿瘤，鳞状细胞癌、腺癌、肺泡细胞癌、大细胞性未分化癌、小细胞性未分化癌、类癌等呼吸器官的恶性肿瘤，乳腺癌、乳腺佩吉特病、乳房肉瘤等乳房的恶性肿瘤，急性髓性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性髓性单核细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性未分化性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、成人型T细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症等血液的恶性肿瘤，食管癌、胃癌、胃/大肠平滑肌肉瘤、胃/肠恶性淋巴瘤、胰/胆囊癌、十二指肠癌、结肠癌、原发性肝癌、肝胚细胞癌等消化器官的恶性肿瘤，子宫上皮癌、子宫颈鳞状上皮癌、子宫腺癌、子宫腺鳞状上皮癌、子宫体腺棘皮癌、子宫肉瘤、子宫癌肉瘤、子宫侵蚀性葡萄胎、子宫恶性绒膜上皮瘤、子宫恶性黑色素瘤、卵巢癌、中胚层混合瘤等女性生殖器官的恶性肿瘤，肾癌、肾盂移行细胞癌、输尿管移行细胞癌、膀胱乳头状癌、膀胱移行细胞癌、前列腺癌、泌尿道鳞状细胞癌、尿道腺癌、维尔姆斯瘤等消化器官的恶性肿瘤，横纹肌肉瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、滑膜肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、尤因氏肉瘤、多发性骨髓瘤等运动器官的恶性肿瘤，皮肤鳞状细胞癌、皮肤基底细胞癌、皮肤鲍文病、皮肤佩吉特氏病、皮肤恶性黑色素瘤等皮肤的恶性肿瘤，恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤、转移性腺癌、转移性鳞状细胞癌、转移性肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、成神经细胞瘤等体腔的恶性肿瘤，或脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤等脑的良性肿瘤，痣、悬垂纤维瘤、血管瘤、血管胎记、淋巴管瘤、化脓性肉芽肿、脂溢性角化症、皮肤纤维瘤、角化棘皮瘤、瘢痕瘤、脂肪瘤、棕色脂肪瘤、神经纤维瘤、许旺细胞瘤、粉瘤等皮肤、皮下组织的良性肿瘤，骨软骨外生性骨疣、软骨瘤、成软骨细胞瘤、骨样骨瘤、巨细胞瘤等骨的良性肿瘤，脂肪瘤、纤维瘤、息肉等肠的良性肿瘤，肝细胞性腺瘤、胆管腺瘤等肝脏的良性肿瘤，乳头状瘤、绒毛状腺瘤等胆管的良性肿瘤，耳息肉、胆脂瘤等耳的良性肿瘤，良性多形性腺瘤、单形性腺瘤、大嗜酸粒细胞瘤、淋巴瘤性乳头状囊腺瘤、成釉细胞瘤等口腔/唾液腺的良性肿瘤。

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