TW201420130A - 溶解有二氧化碳之液狀藥劑及其投藥方法 - Google Patents

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Masahiko Miwa
Masahiko Fujii
Masato Yamaguchi
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Abstract

本發明提供一種由液中溶解有二氧化碳之液體形成，且藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑，及使用此液中溶解有二氧化碳之液體做為液狀藥劑藉助液體注入方式對病患來投藥之方法。該液狀藥劑之投藥在腫瘤之治療方面，能幾乎不引起副作用之下使腫瘤縮小甚至消失。本發明之溶解有二氧化碳之液狀藥劑及藉液體注入方式之投藥，如與腫瘤之外科療法、化學療法、放射線療法或免疫療法合併使用時，與該等之單獨療法或綜合療法比較，可增強療效或減低副作用。

Description

溶解有二氧化碳之液狀藥劑及其投藥方法
本發明係有關以一種由液中溶解有二氧化碳之液體形成，而使用液體注入方式投藥之液狀藥劑，及將此藉液體注入方式投藥之內溶解有二氧化碳之液狀藥劑做為醫藥來使用之投藥方法。
二氧化碳大致對下列(1)~(10)所載之症狀等有功效的論述，在日本特許公開2000-319187號專利公報(專利文獻一)中已有提及：(1)如水泡疹(香港腳)、蟲咬、特應性皮膚炎、錢斑狀濕疹、皮膚乾燥症、脂漏性濕疹、蕁麻疹、癢疹、主婦濕疹、尋常性挫傷、膿痂疹、手皰炎、癰、癤子、蜂窩組織炎、膿皰症、乾癬、魚鱗癬、掌蹠角化症、苔癬、糠疹、創傷、燙傷、乾裂、潰爛、凍瘡等之皮膚粘膜疾患，或由於皮膚粘膜障礙所引起之癢症、褥瘡、創傷、燙傷、口角炎、口腔炎、皮膚潰瘍、乾裂症、潰爛、凍瘡、壤疸等之皮膚粘膜損傷；(2)移植皮膚片、皮膜等之生著不全；(3)齒肉炎、齒槽濃漏、義齒性潰瘍、黑色化齒肉、口腔炎等之齒科疾病；(4)由於閉塞性血栓血管炎、閉塞性動脈硬化症、糖尿病性末梢循環障礙、下肢靜脈瘤等之末梢循環障礙所引起之皮膚潰瘍或冷感、麻痺感；(5)慢性關節炎、頸肩腕症候群、筋肉痛、關節痛、腰痛症等筋骨格系疾病；(6)神經痛、多發性神經炎、司蒙(SMON)病等之神經系疾病； (7)乾癬、雞眼、繭、魚鱗癬、掌蹠角化症、苔癬、糠癬等之角化異常症；(8)尋常性青春痘、膿痂疹、手皰炎、癰、癤子、蜂窩組織炎、膿皮皰、化膿性濕疹等之化膿性皮膚疾病；(9)除毛後之再生毛抑制(閒毛處理)；(10)雀斑、皮膚粗糙、皮膚黯淡、皮膚彈性及色澤之衰減、毛髮色澤衰退等之皮膚毛髮等美容上問題及局部肥滿症狀。
為達成改善上述症狀之目的，已有下列日本專利公報所揭示之做為二氧化碳吸收手段之二氧化碳外用劑調製用組成物(參照專利文獻2~3)，二氧化碳外用劑組成物(參照專利文獻4)，二氧化碳外用擬膠調製用組成物(參照專利文獻5)，二氧化碳外用劑調製用材料(參照專利文獻6)，及二氧化碳外用投與裝置(參照專利文獻7~8)等等提案。唯這些提案只是關聯於為緩和或改善或治療上述種種症狀，或為美容之目的之用。
此外，尚有使用二氧化碳吸收裝置以增強肌力之方法(參照專利文獻9)之揭示。另有將二氧化碳以氣體狀態直接或以微細氣泡分散於生理食塩水等中注入血管內做為陰性造影劑使用，然而此種使用二氧化碳之陰性造影劑，儘管被使用於癌症或自體免疫疾病為首之各種疾病之患者，卻從未聞有做為藥劑使用於此等疾病之療效性之相關研究報告。
具體言之，以溶解有二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑，及將此用液體注入方式投藥之內溶解有二氧化碳之液體做為醫藥來使用，迄今為止，尚無相關醫藥界或研究者發現或知曉。本發明中，由二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑，可使用於包含腫瘤及自體免疫疾病之疾病之預防及治療。本發明中用液體注入方式投藥之內溶解有二氧化碳之液體做為醫藥之使用，主要係以治療含腫瘤及自體免疫疾病之疾病為對象。
治療腫瘤之方法，一般常用者為外科療法、化學療法及放射線療法，即所謂之「腫瘤治療之三大療法」為主。但是，現今的治療腫瘤的方針，多採用上述數種腫瘤治療法之組合，即綜合治療法為主流。近年來則有被稱為第四種腫瘤法之免疫療法引起醫界注目。
外科療法，其做為腫瘤治療法係早自古代即已被採行而發展至 今。目前，外科療法已成為腫瘤之綜合治療法之核心。然而，此療法之負面為，外科手術之後時有引起腫瘤細胞急速繁殖或細胞轉移之例，身體機能因腫瘤部位之切除而造成損傷及術後障礙等在生活品質(QOL)方面帶來負面影響之可能性。又，患者也要有能耐此種腫瘤手術之體力，對高齡者或接受長期治療生活以致體力衰弱者而言，接受手術本身即有困難。
化學療法，係使用化學物質(抗癌劑)來抑制腫瘤細胞之分裂， 或破壞該細胞之治療法。將抗癌劑藉由注射或內服進入血液中，並輸遍全身以攻擊、破壞潛伏在身體內部之腫瘤細胞，因具有對腫瘤細胞無論在全身任何處皆足可破壞或殺死該細胞之藥力，對全身的治療具有效果。然而，抗癌劑不僅能破壞腫瘤細胞，而且對正常之細胞也同樣會破壞或損傷它，帶來副作用。現在所使用之抗癌劑尚無不傷害到正常細胞之選擇毒性，雖醫藥界迄今仍積極在研究盡可能提高選擇毒性之抗癌劑，但目前尚未聞有無副作用之抗癌劑發表，也無能防止副作用發生之決定性方法，此為現狀。
放射性療法，係將X光線或γ射線之放射線照射於腫瘤，以 阻止腫瘤細胞分裂，及抑制該細胞繁殖之治療法。然而，正常細胞也會受到放射線之照射而損傷。因此，治療時設法盡量減少此損傷，而只求對腫瘤細胞能發揮最大效果之照射法以進行治療是目前情況。唯放射性治療亦有副作用，有在治療剛完了後(急性期)即出現，及治療後經半年至數年後(晚期)出現之副作用。副作用之症狀最一般者為皮膚、粘膜發炎症狀、骨髓障礙、疲倦、食欲不振等，其他症狀，雖然有程度差，但被認為是副作用之症狀也會出現。
至於免疫療法，係藉賦活患者之免疫機構，促使免疫系統之細 胞、蛋白等攻擊腫瘤細胞以治療腫瘤之治療法。按免疫之賦活通常使用香菇多醣體(Lentinan)、克速鎮(Krestin)、比西巴尼(Picibanil)、西坐菲南(Sizofiran)、BCG腫瘤疫苗等。另外，將患者之淋巴球取出體外加以培養、活性化之後，再還原於體內，以破壞腫瘤細胞之治療法，或由抗腫瘤抗體直接攻擊腫瘤細胞之治療法，也在醫界研討中，但療效並非確實，且需花費高額治療費用。
自體免疫疾病係自體中應排除侵入生體中之異物之生體防禦機 制攻擊自己組織之疾病。治療通常使用非類固醇抗炎劑、類固醇抗炎劑、 免疫抑制劑等，或進行血漿交換療法，但想根治都相當困難，而伴隨之副作用仍是個問題。
〔專利文獻〕
專利文獻1 日本特開2000-319187號公報
專利文獻2 國際公開2002/80941號公報
專利文獻3 國際公開2006/80398號公報
專利文獻4 國際公開2003/57228號公報
專利文獻5 國際公開2005/16290號公報
專利文獻6 國際公開2004/4745號公報
專利文獻7 國際公開2004/02393號公報
專利文獻8 國際公開2007/112726號公報
專利文獻9 日本特開2009/120606號公報
本發明之目的，在提供一種能即簡便又安全的獲得治療效果之以溶解有二氧化碳之液體形成，而使用液體注入方式投藥為特徵之液狀藥劑，及將使用液體注入方式投藥之該溶解有二氧化碳之液體做為液狀醫藥使用之投藥方法。
本發明人等從事研究二氧化碳之各種應用中，發現將溶解有二氧化碳之液體使用液體注入方式對腫瘤患處投藥後，竟能致使腫瘤縮小或消失，並能抑制腫瘤轉移，以及改善自體免疫疾病之事實，遂完成本發明。
具體言之，本發明係有關一種由溶解有二氧化碳之液體形成，而藉液體注入方式之投藥能使(1)腫瘤縮小或消失，(2)腫瘤轉移受到抑制，(3)改善自體免疫疾病之液狀藥劑。
又，本發明亦有關一種藉液體注入方式來投藥之液中溶解有二氧化碳之液體做為能促使(1)腫瘤縮小或消失，(2)腫瘤轉移受到抑制，(3)改善自體免疫疾病之液狀藥劑來使用之投藥方法。
又，一般認為二氧化碳會進入紅血球中，而藉使血紅素吸收之氧氣遊離出來之波耳效應(Bohr effect)呈現作用，唯能通過細胞膜者為溶解於血液等之二氧化碳。氣體狀態之二氧化碳如無溶解於血液等中，則無法 通過充滿液體之細胞膜，而且，二氧化碳之飽和水溶液與同體積之氣體狀二氧化碳比較，所含二氧化碳之莫耳數多出約100倍，因此，向來所使用之二氧化碳之陰性造影劑並不會顯示如本發明所述之作用。
按本發明所稱腫瘤係指惡性腫瘤及良性腫瘤兩者。
惡性腫瘤指：神經膠腫、髓膜腫等之腦神經惡性腫瘤；舌癌、齒肉癌、惡性淋巴腫瘤、惡性黑色腫瘤、上顎癌、鼻癌、鼻腔癌、喉頭癌、咽頭癌等之口腔、鼻、鼻腔、喉頭、咽頭之惡性腫瘤；甲狀乳頭腺癌、甲狀線濾泡癌、甲狀線髓狀癌等之甲狀線惡性腫瘤；扁平上皮癌、腺癌、肺胞上皮癌、大細胞性未分化癌、小細胞性未分化癌、類癌瘤等之呼吸器官之惡性腫瘤；乳癌、乳房貝契特(Behcet)病、乳房肉腫瘤等急性骨髓性白血病、急性前髓性白血病、慢性淋巴性白血病、成人型T細胞白血病、惡性淋巴腫瘤、多發性骨髓腫瘤、原發性大球蛋白血症等之血液惡性腫瘤；食道癌、胃癌、胃、大腸平滑肌肉腫瘤、胃、腸惡性淋巴腫瘤、胰臟胆囊癌、十二脂腸癌、大腸癌、原發性肝癌、肝芽腫瘤等之消化器官之惡性腫瘤；子宮上皮內癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮腺癌、子宮腺扁平上皮癌、子宮體部腺類癌、子宮肉腫瘤、子宮癌肉腫瘤、子宮破壞性奇胎、子宮惡性絨毛上皮腫瘤、子宮惡性黑色腫瘤、卵巢癌、中肧葉性混合腫瘤等之女性性器官之惡性腫瘤；腎臟癌、腎舌移行上皮癌、尿管移行上皮癌、膀胱乳頭癌、膀胱移行上皮癌、攝護腺癌、尿道扁平上皮癌、尿道腺癌、威耳姆士氏(Wilm)腫瘤等之泌尿器官之惡性腫瘤；橫紋肌肉腫瘤、線維內腫瘤、骨肉腫瘤、軟骨肉腫瘤、滑液膜肉腫瘤、粘液肉腫瘤、脂肪肉腫瘤、尤紋氏(Ewing)腫瘤、多發性骨髓腫瘤等之運動器官之惡性腫瘤、皮膚扁平上皮癌，皮膚基底細胞癌、皮膚鮑恩病、皮膚貝塞特(Behcet)病、皮膚惡性黑色腫瘤等等之皮膚之惡性腫瘤；惡性皮內癌、惡性黑色腫瘤、轉移性腺癌、轉移性扁平上皮癌、白血病、惡性淋巴腫瘤、神經芽細胞腫瘤等之體腔之惡性腫瘤。
良性腫瘤有髓膜腫瘤、下垂體腺腫瘤、神經鞘腫瘤等之腦之良性腫瘤；母斑、胎記、懸垂線維腫瘤、血管腫瘤、血管性母斑、淋巴管腫瘤、化膿性肉芽腫瘤、脂漏性角化症、皮膚線維腫瘤、角膜機棘皮瘤、瘢瘤、脂肪腫瘤、褐色脂肪腫瘤、神經線維腫瘤、神經鞘細胞腫瘤、粉瘤等之皮膚皮下組織之良性腫瘤；軟骨性外骨症、軟骨腫瘤、軟骨芽細胞腫瘤、 類骨骨腫瘤、巨細胞腺腫瘤等之骨之良性腫瘤；脂肪腫瘤、肌筋腫瘤、息肉等之筋骨之良性腫瘤；肝細胞性腺腫瘤、胆管腺腫瘤等之肝臟之良性腫瘤；乳頭腫瘤、絨毛腺腫瘤等之胆管之良性腫瘤、耳茸、真珠腫瘤等之耳朵之良性腫瘤；良性多形性腺腫瘤、單形腺腫瘤、瘤細胞瘤、乳頭狀淋巴腫囊腺腫瘤、釉質上皮腫瘤等之口腔、唾液腺之良性腫瘤。
本發明所指自體免疫疾病係指生體之免疫系統將自己之組織或 細胞當做異物攻擊，致使組織或細胞受損傷等之疾病，有臟器特異性免疫疾病及臟器非特異性免疫疾病。
臟器特異性免疫疾病有：惡性貧血、阿狄森氏病(Addison disease)、胰島素依賴性糖尿病、潰瘍性大腸炎、急性進行性絲球腎炎、巨紅細胞性貧血、古德巴斯丘氏(Goodpasture)症候群、原發性甲狀腺機能減退症、原發性胆汁性肝應變、原發性硬化性胆管炎、原發性粘液水腫、甲狀腺中毒症、後天性表皮水疱症、再發性多發性軟骨炎、自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫性視神經症、自體免疫性胰腺炎、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性嗜中性球減少症、尋常性天疱瘡、青年糖尿病、重症肌無力症、水晶體原性葡萄膜炎、水疱性類天疱瘡、早發性更年期、大動脈炎症候群、多發性硬化症、男性不孕症、特發性血小板減少性紫斑病、巴塞多氏病(Basedow drsease)、發作性血紅蛋白尿症、橋本氏病、原田氏病、慢性活動性肝炎、類天疱瘡等。
臟器非特異性自體免疫疾病有：圓板狀狼瘡性腎炎、全身性紅 斑狼瘡、硬皮病、克隆氏病、抗磷脂質抗體症候群、混合結締組織病、肉狀瘤病、謝格連氏(Sjogren)病、多發性肌炎、多發性血管炎、貝塞特氏病、慢性關節風濕症等。
本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，且藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑，及使用此藉助液體注入方式投藥之液中溶解有二氧化碳之液體做為液狀藥劑來投藥，對腫瘤之治療，能幾乎在不引起副作用下使腫瘤縮小甚至消失，或抑制腫瘤之轉移，或改善自體免疫疾病，因而在醫療上非常有用。
本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，且藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑，及使用此藉助液體注入方式投藥之液中溶解有二氧化碳之液體做為液狀藥劑來使用之投藥，如與腫瘤之外科療法、化學療法、放射線療法、免疫性療法中之任一種或二種以上併用時，能發揮比該等療法之單獨療法或多種組合療法更強之治療效果及/或降低其副作用。
更具體言之，於腫瘤之外科療法中，若併用本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，且藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑，及使用此藉助液體注入方式投藥之液中溶解有二氧化碳之液體做為液狀藥劑來使用之投藥時，能發揮比單獨使用外科療法之效果更有效之抑制腫瘤細胞之急劇繁殖及轉移、或使腫瘤縮小，而提高治療效果。
於腫瘤之化學療法中，若併用本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，且藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑，及使用此藉助液體注入方式投藥之液中溶解有二氧化碳之液體做為液狀藥劑來使用之投藥時，能以使用比單獨用化學療法時之投藥更少之劑量獲得與該化學療法投藥時同樣之效效，並可減低副作用；又，如使用相同劑量之化學療法用藥劑時，則可獲得更佳之治療效果。
於腫瘤之放射線療法中，若併用本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，且藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑，及使用此藉助液體注入方式投藥之液中溶解有二氧化碳之液體做為液狀藥劑來使用之投藥時，能以較少的放射線劑量獲得比單獨使用放射線照射所得者同樣之效果，並可減低副作用；又，如使用相同劑量之放射線時，可獲得更佳之治療效果。
在腫瘤免疫療法中，若併用本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，且藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑，及使用此藉助液體注入方式投藥之液中溶解有二氧化碳之液體做為液狀藥劑來使用之投藥時，能以較少的免疫療法用劑(包含活性化淋巴球等之生體成分)之投與劑量獲得與單獨使用免疫療法所得者同樣之效果，且可減低副作用；又，如使用相同劑量之免疫療法用劑時，可獲得更佳之治療效果。
本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，且藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑，及使用此藉助液體注入方式投藥之液中溶解有二氧化碳 之液體做為液狀藥劑來使用之投藥時，因簡單易行，即使無住院設備之醫療機構，亦可容易進行腫瘤治療。
本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，且藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑，及使用此藉助液體注入方式投藥之液中溶解有二氧化碳之液體做為液狀藥劑來使用之投藥時，由於有效成分之二氧化碳價格低廉，故用於腫瘤之治療費用比腫瘤之外科療法、化學療法、放射線療法、免疫療法任一種都省很多。
本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，且藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑，及使用此藉助液體注入方式投藥之液中溶解有二氧化碳之液體做為液狀藥劑來使用之投藥，不僅能改善自體免疫疾病之症狀，也可能對疾病本身產生預防及治療效果。具體而言之，因能抑制或正常化例如，由慢性炎症引起之結締組織之異常增殖等，而改善臟器或組織之纖維化等，故可回復或維持臟器或組織之功能。
本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，且藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑，及使用此藉助液體注入方式投藥之液中溶解有二氧化碳之液體做為液狀藥劑來使用之投藥，若與非類固醇性抗炎症藥、類固醇性抗炎症藥、免疫抑制劑、血漿交換療法之一種或二種以上併用時，與單獨使用其中之任一種，或併用多種時相比較，可提高自體免疫疾病之症狀之改善度及/或減低副作用。
此外，本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，且藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑，及使用此藉助液體注入方式投藥之液中溶解有二氧化碳之液體做為液狀藥劑來使用之投藥，當然亦能適用於動物。
第一圖表示對移植腫瘤之兔子施以由溶解有二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑之抗腫瘤效果之圖表。
第二圖表示對移植腫瘤之兔子施以由溶解有二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑之抗腫瘤效果之圖表。
第三圖表示對移植腫瘤之兔子施以由溶解有二氧化碳之液體形成而藉 助液體注入方式投藥之液狀藥劑之安全性(體重變化)之圖表。
第四圖表示對移植腫瘤之兔子施以由溶解有二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑之抗腫瘤效果之圖表。
第五圖表示對移植腫瘤之兔子施以由溶解有二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑之安全性(體重變化)之圖表。
第六圖表示對健康正常之猪施以由溶解有二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑之安全性(體溫變化)之圖表。
第七圖表示健康正常之猪施以由溶解有二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑之安全性(動脈血pH值變化)之圖表。
第八圖表示健康正常之猪施以由溶解有二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑之安全性(動脈血二氧化碳分壓變化)之圖表。
第九圖表示健康正常之猪施以由溶解有二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑之安全性(動脈血氧氣分壓變化)之圖表。
本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，而藉助液體注入方式投藥之液體藥劑，其做為溶解二氧化碳之液體，以採用二氧化碳之溶解度在25度下為大約1mg/l以上，粘度為從注射針或導液管可於一分鐘內押出大約0.1ml以上之程度，且具滲透壓在280毫滲克分子(milliosmole)之等滲壓溶液為佳。
如果溶解有二氧化碳之液體含有水分時，pH值為中性或酸性為佳。
二氧化碳可溶解於水、油、醇類、胺類。此類液體中，只要是具有安全性高，而二氧化碳之溶解度或粘度及滲透壓能滿足上述條件之液體，皆可使用於本發明。溶解二氧化碳之液體以使用生理食塩水為佳。再者，溶解二氧化碳之液體，也可以是含有如血紅素之能可逆性的結合二氧化碳之物質。因此，溶解二氧化碳之液體，使用能適合患者之血型之血液亦可。當然，使用患者本身之血液亦可。又，適合患者之血型之血液意味著將該血液注入患者體內時並不引起排拆反應等不良反應之血液。
溶解二氧化碳之液體雖亦可使用油，但如果該液體全部如使用油時，注入血管中時，有產生血栓等副作用之虞，因此，與水併用為宜。在 此情形時，宜使用界面活性劑調成乳劑來使用為佳。乳劑則以脂肪乳劑為佳，脂肪乳劑可使用市售之含有精製大豆油10%或20%之靜脈注射用脂肪乳劑，但本發明並不限定於此種乳劑。
在液體中溶解二氧化碳之方法，並無特別限定，如利用吹管將二氧化碳吹入液體中，或使生物相容性高之酸與碳酸塩在液體中反應而產生二氧化碳等各種方式均可使用。
液體中之二氧化碳濃度以60ppm以上為佳，而100ppm以上更佳。 二氧化碳濃度愈高愈佳，且無上限。本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，而藉助液體注入方式投與之液體藥劑，只要含有一定以上之二氧化碳濃度，即使含有氣泡狀之二氧化碳亦無關係。
二氧化碳，當以儘量少混入會產生副作之雜物者為佳，而以使用高純度之液化二氧化碳更佳。
本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑之注入方式，只要是能將所定量之液體注入生體內之方式，並無特別之限定，可使用注射器或泵等主動注入法。
本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑之注入量，固然愈多愈好，但應視對象患者之年齡、體重、呼吸功能或腎功能等，注入該患者所承受之最大劑量以下之注入量。
本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑，可直接注入患部或患部近旁組織等，但以注入該患部之營養血管內為佳。若使營養血管能阻滯或降低血流，而儘可能長時間停留於患部近旁組織亦可。
如果是膀胱腫瘤，可使用導尿管等將本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑，注入膀胱內，唯如使用由液狀藥劑注入用管、液狀藥劑回收用管及將二氧化碳導入液體內溶解之裝置構成之液體循環裝置等，將溶解有高濃度之二氧化碳之液狀藥劑導入膀胱，使之在膀胱內循環，使可有效實施腫瘤治療。
本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑，如與腫瘤之外科療法、化學療法、放射線療法、免疫療法、 或自體免疫疾病治療法併用時，可於各療法(包含腫瘤之綜合療法)每次進行之同時將該液狀藥劑注入，也可於不在進行各療法(含腫瘤之綜合療法)之日子將該液狀藥劑注入。如與腫瘤之化學療法或免疫療法、或自體免疫疾病治療法併用時，可於本發明之液狀藥劑內添加腫瘤化學療法藥劑、免疫療法藥劑或自體免疫疾病用藥劑同時使用。
與本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑併用之腫瘤之外科療法，涵蓋擴大根治手術、縮小手術、官能保存手術、內視鏡手術、體腔鏡手術等。
與本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑併用之腫瘤之放射線療法，則涵蓋使用直線加速器之定位放射線照射療法之照射伽瑪射線之伽瑪刀療法、照射X光線之異度刀(Cyber Knife)療法等。
與本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑併用之化學療法用藥，涵蓋分子標靶藥、烷化劑、代謝對抗劑、植物鹼、抗癌性抗生物質、鉑製劑、荷爾蒙(激素)製劑等之抗癌劑之投藥。
併用之與化學療法用藥所使用之分子標靶藥有：替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan，別名Zevalin)、基利克(imatinib，別名Glivec)、埃羅替尼(erlotinib，別名Talceva)、易瑞沙(gefitinib，別名Iressa)、吉姆單抗(gemutuzumab ozogamicin，別名mylotarg)、舒癌特(sunitinib，別名Sutent)、愛必妥(cetuximab,別名Erbitux)、索拉非尼(sorafenib，別名Nexavar)、達沙替尼(dasatinib，別名Sprycel)、他米巴羅汀(tambarotene，別名Am 80)、賀癌平(trastuzumab，別名Herceptin)、維甲酸(tretinoin，別名Visanoid)、帕尼單抗(panitumumab，別名ABX-EGF)、貝伐單抗(bevacizumab，別名Avastin)、保持佐米(bortezomib，別名PS-34)、利妥昔單抗(rituximab，別名Rituxan)等劑可用。
併用之化學療法用藥所使用之烷化劑有：依弗醯胺(ifosfamide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴辛(Dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、尼姆司丁(nimustine)、布舒芳(busulfan)、梅爾法蘭(melphalan)等。
併用之化學療法用藥所使用之代謝對抗劑有：伊諾他賓(enocitabine,別名NSC239336)、載瘤達(capecitamine，別名Xeloda)、卡莫氟(carmofur，別 名HCFU)、吉西他賓(gemcitabine，別名Gemzar)、阿糖胞苷(cytarabine，別名Ara-C)、替加氟(tegafur，別名uftoral)、呋氟尿嘧啶(tegafur-uracil，別名uft)、奈拉賓(nelarabine，別名506U7B)、氟尿嘧啶(fluorouracil，別名5-FU)、福達拉賓(fludarabine，別名F-ara-A)、葉酸代謝對抗劑(pemetrexed，別名Alimta)、戊咪二氮卓(pentostatin，別名Nipent)、氨甲喋呤(methotrexate，別名Novatrex)。
併用之化學療法用藥所使用之植物鹼有：irinotecan(別名NKO12複合劑)、醫百幸(etoposide，別名Epsin)、索布佐生(sobuzoxane，別名Perazolin)、剋癌易(docetaxel，別名Taxotere)、塩酸拓撲替康(nogitecan，別名Hycamtin)、汰癌勝(paclitaxel，別名Taxol)、維諾來賓(vinorelbine)、敏克瘤(vincristine，別名Oncovine)、長春地辛(vindesine，別名NSC-245467)、敏睪瘤vinblastine，別名Velbane)等。
併用之化學療法用藥所使用之抗癌抗生物質有：放射菌素D(actinomycin D，別名Ac-De)、艾克拉黴素(aclarubicin，別名Aclacin)、艾達黴素(idarubicin，別名IMI-30)、速溶泛艾黴素(epirubicin，別名Epi-ADM)、唐黴素(daunorubicin，別名Daunomycin)、微脂體(doxorubicin，別名Adriamycin)、吡柔比星(pirarubicin，別名Theprubicin)、博來黴素(bleomycin)、培洛黴素(peplomycin，別名NK-631)、邁多黴素C(mitomycin C)、雙羥蒽醌注射劑(mitoxantrone，別名Novantrone)。
併用之化學療法用藥所使用之鉑製劑有：益樂鉑(oxaliplatin，別名Eloxatine)、佳鉑帝(carboplatin，別名Nealorin)、順氯氨鉑(cisplatin)、奈達鉑(nedaplatin)等。
併用之化學療法用藥所使用之荷爾蒙劑有：阿納托唑(anastrozole)、諾曼癌素(exemestane，別名Aromasin)、炔雌醇(ethinyle stradiol)、氯地孕酮(chlormadinone)、醋酸戈舍瑞林(goserelin，別名Zoladex)、泰莫西芬(tamoxifen)、欣益健(bicalutamide，別名Casodex)、護腺寧(flutamide)、潑尼松龍(prednisolone，別名PDL)、柳萻林C(leuprorelin)、樂助佐(letrozole，別名Femara)等。
與化學療法用藥併用時，可將親水性化學療法用藥或疏水性化學療法用藥，依該液體之物性，與二氧化碳一起溶解於或呈懸浮狀懸浮於本發明之液狀藥劑中來使用。在此情形時，可減少化學療法用藥平常之使用劑量，而以二氧化碳來補助抗腫瘤作用，同時可降低副作用。或者，維持化 學療法用藥之平常使用劑量，雖可能出現平常之副作用，但可藉二氧化碳增強抗腫瘤作用。
與本發明之溶解有二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑併用之免疫療法，以自動免疫療法而言，有細胞因子療法、免疫賦活療法；以被動免疫療法(免疫細胞療法)而言，有高度活性化NK細胞療法或活性化淋巴球療法等。
併用之細胞因子(cytokine)療法有：白細胞介素2或白細胞介素12等白細胞介素(interleukin)，α、β或γ干擾素等干擾素(interferon)，TNF-α等之腫瘤壞死因子等之投藥。
併用之免疫療法賦活劑有：BCG、結核菌、烏貝尼美司(ubenimex)、溶血鏈菌(picibanil)、香菇多糖、克利司丁(krestin)等免疫賦活劑之投藥。
與免疫療法併用時，可將親水性化學療法用藥或疏水性化學療法用藥，依該液體之物性，與二氧化碳一起溶解於或呈懸浮狀懸浮於本發明之液狀藥劑中來使用。在此情形時，可減少免疫療法用藥平常之使用劑量，而以二氧化碳來補助抗腫瘤作用，同時可降低副作用。或者，維持免疫療法用藥之平常使用劑量，雖可能出現平常之副作用，但可藉二氧化碳增強抗腫瘤作用。
與本發明之溶解有二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑併用之非類固醇性抗炎症藥劑有：乙醯柳酸(阿司匹林)、水楊醯胺、柳酸鈉、二氟苯柳酸、乙柳醯胺等之柳酸系抗炎症劑；艾西美達辛(acemetacin)、氨基苯醯基苯乙酸鈉(amfenac sodium)、吲哚美辛(indomethacin,別名Indocin)、依托度酸(etodolac)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、舒林大(sulindac，別名Aclin)、納美通(napmetone)、聯苯丁酮酸(fenbufen)、馬來酸丙轂炎痛劑(melaic acid proglumetacin)、莫非左勒(mofezolac)等芳基醋酸系抗炎症劑；安吡咯西坎(ampiroxicam，別名Flucam)、天諸西坎(tenoxicam)、美洛西坎(meloxicam，別名Movicox)、羅諸西坎(lornoxicam，別名Xefocam)等Oxycam系抗炎症劑；胺普芬(Alminoprofin)、異丁苯丙酸(ibuprofen)、惡呱拉嗪(oxaprozin，別名Daypro)、酮苯丙酸(ketoprofen)、查爾多苯丙酸(zaltoprofen)、苯噻苯酸(tiaprofenic acid)、甲氧萘丙酸(naproxen)、苯氧苯丙酸 (fenoprofen，別名Nalfvn)、氟聯苯丙酸(flurbiprofen)、雙吡苯丙酸(pranoprofen)、洛索苯丙酸鈉(loxoprofen sodium)等丙酸系抗炎症劑；鄰甲氯減酸(tolfenawic acid)、氟減酸鋁(flufenamic acid aluminum)、甲減酸(mefenamic acid)、等減酸系抗炎症劑；布可龍(bucolome，別名BCP)等嘧啶(pyrimidine)系抗炎症劑；希樂葆(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、羅美昔布(lumiracoxib，別名LOX 189)、帕瑞昔布納(pavecoxib sodium)等環氧合酶(coxib)系抗炎症劑；依莫法宗(emorfazone)、伊必力佐(epirizole，別名Mebron)、塩酸羥哌苯噻酮(tiaramide hydrochloride)等之塩基性抗炎症劑。
類固醇性抗炎症劑有：皮質醇琥珀酸(hydrocortisone succinate)、皮質醇琥珀酸鈉、去氫皮質醇琥珀酸鈉(prednisolone sodium succinate)、甲基去氫皮質醇琥珀酸(methylprednisolone succinate)、甲基去氫皮質醇琥珀酸鈉、地塞米松(dexamethasone)、去炎松(triamcinolone)、丙炎松(triamcinolone acetonide)、地塞米松棕櫚酸酯(dexamethasone palmitate)、氫化可地松(hydrocortisone)、去氫皮質醇(prednisolone)、貝他米松(betamethasone)、甲基去氫皮質醇(meehyl prednisolone)、磷酸鈉地塞米松(dexamethasone sodium phosphate)、磷酸鈉氫化可地松(hydrocortisone sodiam phoephate)、磷酸鈉去氫皮質醇、磷酸鈉貝他米松、醋酸可的松(cortisone acetate)、醋酸地塞米松、醋酸對氟米松(paramethasone acetate)、醋酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、醋酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)、醋酸甲基去氫皮質醇(methylprednislone acetate)等。
免疫抑制劑有：上述類固醇性抗炎症劑、環磷酸胺(cyclophosphamide)等烷基化劑；阿黴素(anthracycline)、更生黴素(dactinomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、光神黴素(mithramycin)、博萊黴素(bleomycin)等之細胞毒性抗生物質；阿達木單抗(adalimumab，別名Bumiller)、英夫利西單抗(infliximab,別名Remicade)、伊那西普(etanercept，別名Enbrel)、托西珠單抗(tocilizumab，別名Actemra)等細胞因子抑制劑；硫唑嘌呤(azatxioprine，別名Azauin)、徽酚酸(mycophenolic acid)、麥考酚酸脂(mycophenolate mofetil，別名Cellcept)、來氟米特(leflunomide，別名Arava)、硫嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蠂呤(methotrexate，別名Novatrex)等代謝拮抗劑；依維莫司(everolimus，別名SDZ-RAD)、環抱靈素(cyclosporine)、西羅莫司(Sirolimus，別名Rapamycin)、 他克莫司(tacrolimus，別名Advagraf)、替西羅莫司(temsirolimus)等特異性淋巴球信號傳達抑制藥；對CD3或CD25等IL-2受體蛋白質之抗体、干擾素等細胞因子。
本發明之溶解有二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑與非類固醇性抗炎症藥劑、類固醇性抗炎藥劑、免疫抑制劑(以下指自體免疫疾病用藥劑)併用時，可將親水性自體免疫疾病用藥劑，或疏水性自體免疫疾病用藥劑，依該液體之物性，與二氧化碳一起溶解於或呈懸浮狀懸浮於本發明之液狀藥劑中來使用。在此情形時，可減少自體免疫疾病用藥劑平常之使用劑量，而以二氧化碳來補助其治療作用，同時可降低副作用。或者，維持自體免疫疾病用藥劑之平常使用劑量，而藉二氧化碳進一步其藥效。
當使用本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，而藉助液體注入方式投藥之液體藥劑時，做為溶解二氧化碳之液體，以採用二氧化碳之溶解度在25度下為大約1mg/l以上，粘度為從注射針或導液管可於一分鐘內押出大約0.1ml以上之程度，且具滲透壓在280毫滲克分子(milliosmole)之等滲壓溶液為佳。
如果溶解有二氧化碳之液體含有水分時，pH值為中性或酸性為佳。
二氧化碳可溶解於水、油、醇類、胺類。此類液體中，只要是具有安全性高，而二氧化碳之溶解度或粘度及滲透壓能滿足上述條件之液體，皆可使用於本發明。溶解二氧化碳之液體以使用生理食塩水為佳。再者，溶解二氧化碳之液體，也可以是含有如血紅素之能可逆性的結合二氧化碳之物質。因此，溶解二氧化碳之液體使用能適合患者之血型之血液亦可。當然，使用患者本身之血液亦可。又，適合患者之血型之血液意味著將該血液注入患者體內時並不引起排拆反應等不良反應之血液。
溶解二氧化碳之液體雖亦可使用油，但如果該液體全部如使用油時，注入血管中時，有產生血栓等副作用之虞，因此，與水併用為宜。在此情形時，宜使用界面活性劑調成乳劑來使用為佳。乳劑則以脂肪乳劑為佳，脂肪乳劑可使用市售之含有精製大豆油10%或20%之靜脈注射用脂肪乳劑，但本發明並不限定於此種乳劑。
在液體中溶解二氧化碳之方法，並無特別限定，如利用吹管將二氧化碳吹入液體中，或使生物相容性高之酸與碳酸塩在液體中反應而產生二氧化碳等各種方式均可使用。
液體中之二氧化碳濃度以60ppm以上為佳，而100ppm以上更佳。 二氧化碳濃度愈高愈佳，且無上限。本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，而藉助液體注入方式投與之液體藥劑，只要含有一定以上之二氧化碳濃度，即使含有氣泡狀之二氧化碳亦無關係。
二氧化碳，當以儘量少混入會產生副作之雜物者為佳，而以使用高純度之液化二氧化碳更佳。
使用本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑時，其注入方式，只要是能將所定量之液體注入生體內之方式，並無特別之限定，通常可使用注射器或泵等主動注入法。
使用本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑時，其注入量固然愈多愈好，但應視對象患者之年齡、體重、呼吸功能或腎功能等，注入該患者所承受之最大劑量以下之注入量。
使用本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑時，可直接將該藥劑注入患部或患部近旁組織等，但以注入該患部之營養血管內為佳。若使營養血管能阻滯或降低血流，而儘可能長時間停留於患部近旁組織亦可。
如果是膀胱腫瘤，可使用導尿管等將本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑，注入膀胱內，唯如使用由液狀藥劑注入用管、液狀藥劑回收用管及將二氧化碳導入液體內溶解之裝置構成之液體循環裝置等，將溶解有高濃度之二氧化碳之液狀藥劑導入膀胱，使之在膀胱內循環，使可有效實施腫瘤治療。
本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑之使用，如與腫瘤之外科療法、化學療法、放射線療法、免疫療法、或免疫療法併用時，可於各療法(包含腫瘤之綜合療法)每次進行之同時將該液狀藥劑注入，也可於不在進行各療法(含腫瘤之綜合療法)之日子將該液狀藥劑注入。如與腫瘤之化學療法或免疫療法併用時，可於本發明之 液狀藥劑內添加化學療法藥劑或免疫療法藥劑同時使用。
與本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑之使用併用之腫瘤之外科療法，涵蓋擴大根治手術、縮小手術、官能保存手術、內視鏡手術、體腔鏡手術等。
與本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑之使用併用之腫瘤之放射線療法，則涵蓋使用直線加速器之定位放射線照射療法之照射伽瑪射線之伽瑪刀療法、照射X光線之異度刀(Cyber Knife)療法等。
與本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑之使用併用之化學療法用藥，涵蓋分子標靶藥、烷化劑、代謝對抗劑、植物鹼、抗癌性抗生物質、鉑製劑、荷爾蒙(激素)製劑等之抗癌劑之投藥。
併用之化學療法用藥所使用之分子標靶藥有：替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan，別名Zevalin)、基利克(imatinib，別名Glivec)、埃羅替尼(erlotinib，別名Talceva)、易瑞沙(gefitinib，別名Iressa)、吉姆單抗(gemutuzumab ozogamicin，別名mylotarg)、舒癌特(sunitinib，別名Sutent)、愛必妥(cetuximab,別名Erbitux)、索拉非尼(sorafenib，別名Nexavar)、達沙替尼(dasatinib，別名Sprycel)、他米巴羅汀(tamibarotene，別名Am 80)、賀癌平(trastuzumab，別名Herceptin)、維甲酸(tretinoin，別名Visanoid)、帕尼單抗(panitumumab，別名ABX-EGF)、貝伐單抗(bevacizumab，別名Avastin)、保持佐米(bortezomib，別名PS-34)、利妥昔單抗(rituximab，別名Rituxan)等劑可用。
併用之化學療法用藥所使用之烷化劑有：依弗醯胺(ifosfamide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴辛(Dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、尼姆司丁(nimustine)、布舒芳(busulfan)、梅爾法蘭(melphalan)等。
併用之化學療法用藥所使用之代謝對抗劑有：伊諾他賓(enocitabine,別名NSC239336)、載瘤達(capecitarmine，別名Xeloda)、卡莫氟(carmofur，別名HCFU)、吉西他賓(gemcitabine，別名Gemzar)、阿糖胞苷(cytarabine，別名Ara-C)、替加氟(tegafur，別名uftoral)、呋氟尿嘧啶(tegafur-uracil，別名uft)、奈拉賓(nelarabine，別名506U7B)、氟尿嘧啶(fluorouracil，別名5-FU)、福達拉賓(fludarabine，別名F-ara-A)、葉酸代謝對抗劑(pemetrexed，別名Alimta)、戊 咪二氮卓(pentostatin，別名Nipent)、氨甲喋呤(methotrexate，別名Novatrex)。
併用之化學療法用藥所使用之植物鹼有：irinotecan(別名NKO12複合劑)、醫百幸(etoposide，別名Epsin)、索布佐生(sobuzoxane，別名Perazolin)、剋癌易(docetaxel，別名Taxotere)、塩酸拓撲替康(nogitecan，別名Hycamtin)、汰癌勝(paclitaxel，別名Taxol)、維諾來賓(vinorelbine)、敏克瘤(vincristine，別名Oncovine)、長春地辛(vindesine，別名NSC-245467)、敏睪瘤vinblastine，別名Velbane)等。
併用之化學療法用藥所使用之抗癌抗生物質有：放射菌素D(actinomycin D，別名Ac-De)、艾克拉黴素(aclarubicin，別名Aclacin)、艾達黴素(idarubicin，別名IMI-30)、速溶泛艾黴素(epirubicin，別名Epi-ADM)、唐黴素(daunorubicin，別名Daunomycin)、微脂體(doxorubicin，別名Adriamycin)、吡柔比星(pirarubicin，別名Theprubicin)、博來黴素(bleomycin)、培洛黴素(peplomycin，別名NK-631)、邁多黴素C(mitomycin C)、雙羥蒽醌注射劑(mitoxantrone，別名Novantrone)。
併用之化學療法用藥所使用之鉑製劑有：益樂鉑(oxaliplatin，別名Eloxatine)、佳鉑帝(carboplatin，別名Nealorin)、順氯氨鉑(cisplatin)、奈達鉑(nedaplatin)等。
併用之化學療法用藥所使用之荷爾蒙劑有：阿納托唑(anastrozole)、諾曼癌素(exemestane，別名Aromasin)、炔雌醇(ethinyle stradiol)、氯地孕酮(chlormadinone)、醋酸戈舍瑞林(goserelin，別名Zoladex)、泰莫西芬(tamoxifen)、欣益健(bicalutamide，別名Casodex)、護腺寧(flutamide)、潑尼松龍(prednisolone，別名PDL)、柳萻林C(leuprorelin)、樂助佐(letrozole，別名Femara)等。
併用之化學療法所使用之生物學應答調節劑有：干擾素α、干擾素β、干擾素γ、白細胞介素-2、烏貝尼美司(Ubenimex)、乾燥BCG、香菇多醣等。
與化學療法用藥併用時，可將親水性化學療法用藥或疏水性化學療法用藥，依該液體之物性，與二氧化碳一起溶解於或呈懸浮狀懸浮於本發明之液狀藥劑中來使用。在此情形時，可減少化學療法用藥平常之使用劑量，而以二氧化碳來補助抗腫瘤作用，同時可降低副作用。或者，維持化學療法用藥之平常使用劑量，雖可能出現平常之副作用，但可藉二氧化碳 增強抗腫瘤作用。
與本發明之溶解有二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑併用之免疫療法，以自動免疫療法而言，有細胞因子療法、免疫賦活劑療法；以被動免疫療法(免疫細胞療法)而言，有高度活性化NK細胞療法或活性化淋巴球療法等。
與免疫療法併用時，可將親水性化學療法用藥或疏水性化學療法用藥，依該液體之物性，與二氧化碳一起溶解於或呈懸浮狀懸浮於本發明之液狀藥劑中來使用。在此情形時，可減少免疫療法用藥平常之使用劑量，而以二氧化碳來補助抗腫瘤作用，同時可降低副作用。或者，維持免疫療法用藥之平常使用劑量，雖可能出現平常之副作用，但可藉二氧化碳增強抗腫瘤作用。
本發明之溶解有二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑使用於自體免疫疾病之治療時，如與非類固醇性抗炎症藥劑、類固醇性抗炎症藥劑、免疫抑制劑、血漿交換療法併用時，可於每次治療時注入，或在不進行治療之日子注入。如與非類固醇性抗炎症藥劑、類固醇性抗炎症藥劑、免疫抑制劑併用時，將此等藥劑同時溶解於或呈懸浮狀懸浮於本發明之含有二氧化碳之液體內均可。
本發明之藉助液體注入方式投藥之由溶解有二氧化碳之液體所形成之液狀藥劑如做為醫藥與非類固醇性抗炎症藥劑合併使用時，可用之非類固醇性抗炎症藥劑有乙醯柳酸(阿司匹林)、水楊醯胺、柳酸鈉、二氟苯柳酸、乙柳醯胺等之柳酸系抗炎症劑；艾西美達辛(acemetacin)、氨基苯醯基苯乙酸鈉(amfenac sodium)、吲哚美辛(indomethacin，別名Indocin)、依托度酸(etodolac)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、舒林大(sulindac，別名Aclin)、納美通(napmetone)、聯苯丁酮酸(fenbufen)、馬來酸丙轂炎痛劑(melaic acid proglumetacin)、莫非左勒(mofezolac)等芳基醋酸系抗炎症劑；安吡咯西坎(ampiroxicam，別名Flucam)、天諸西坎(tenoxicam)、美洛西坎(meloxicam，別名Movicox)、羅諸西坎(lornoxicam，別名Xefocam)等Oxycam系抗炎症劑；胺普芬(Alminoprofin)、異丁苯丙酸(ibuprofen)、惡呱拉嗪(oxaprozin，別名Daypro)、酮苯丙酸(ketoprofen)、查爾多苯丙酸(zaltoprofen)、苯噻苯酸 (tiaprofenic acid)、甲氧萘丙酸(naproxen)、苯氧苯丙酸(fenoprofen，別名Nalfvn)、氟聯苯丙酸(flurbiprofen)、雙吡苯丙酸(pranoprofen)、洛索苯丙酸鈉(loxoprofen sodium)等丙酸系抗炎症劑；鄰甲氯減酸(tolfenawic acid)、氟減酸鋁(flufenamic acid aluminum)、甲減酸(mefenamic acid)、等減酸系抗炎症劑；布可龍(bucolome，別名BCP)等嘧啶(pyrimidine)系抗炎症劑；希樂葆(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、羅美昔布(lumiracoxib，別名LOX 189)、帕瑞昔布納(pavecoxib sodium)等環氧合酶(coxib)系抗炎症劑；依莫法宗(emorfazone)、伊必力佐(epirizole，別名Mebron)、塩酸羥哌苯噻酮(tiaramide hydrochloride)等之塩基性抗炎症劑。
類固醇性抗炎症劑有：皮質醇琥珀酸(hydrocortisone succinate)、皮質醇琥珀酸鈉、去氫皮質醇琥珀酸鈉(prednisolone sodium succinate)、甲基去氫皮質醇琥珀酸(methylprednisolone succinate)、甲基去氫皮質醇琥珀酸鈉、地塞米松(dexamethasone)、去炎松(triamcinolone)、丙炎松(triamcinolone acetonide)、地塞米松棕櫚酸酯(dexamethasone palmitate)、氫化可地松(hydrocortisone)、去氫皮質醇(prednisolone)、貝他米松(betamethasone)、甲基去氫皮質醇(meehyl prednisolone)、磷酸鈉地塞米松(dexamethasone sodium phosphate)、磷酸鈉氫化可地松(hydrocortisone sodiam phoephate)、磷酸鈉去氫皮質醇、磷酸鈉貝他米松、醋酸可的松(cortisone acetate)、醋酸地塞米松、醋酸對氟米松(paramethasone acetate)、醋酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、醋酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)、醋酸甲基去氫皮質醇(methylprednislone acetate)等。
免疫抑制劑有：上述類固醇性抗炎症劑、環磷酸胺(cyclophosphamide)等烷基化劑；阿黴素(anthracycline)、更生黴素(dactinomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、光神黴素(mithramycin)、博萊黴素(bleomycin)等之細胞毒性抗生物質；阿達木單抗(adalimumab，別名Bumiller)、英夫利西單抗(infliximab，別名Remicade)、伊那西普(etanercept，別名Enbrel)、托西珠單抗(tocilizumab,別名Actemra)等細胞因子抑制劑；硫唑嘌呤(azatxioprine，別名Azauin)、徽酚酸(mycophenolic acid)、麥考酚酸脂(mycophenolate mofetil，別名Cellcept)、來氟米特(leflunomide，別名Arava)、硫嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蠂呤(methotrexate，別名Novatrex)等代謝拮抗劑；依維莫司(everolimus，別名 SDZ-RAD)、環抱靈素(cyclosporine)、西羅莫司(Sirolimus，別名Rapamycin)、他克莫司(tacrolimus，別名Advagraf)、替西羅莫司(temsirolimus)等特異性淋巴球信號傳達抑制藥；對CD3或CD25等IL-2受體蛋白質之抗体、干擾素等細胞因子。
本發明之溶解有二氧化碳之液體形成而藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑與非類固醇性抗炎症藥劑、類固醇性抗炎藥劑、免疫抑制劑(以下指自體免疫疾病用藥劑)併用時，可將親水性自體免疫疾病用藥劑，或疏水性自體免疫疾病用藥劑，依該液體之物性，與二氧化碳一起溶解於或呈懸浮狀懸浮於本發明之液狀藥劑中來使用。在此情形時，可減少自體免疫疾病用藥劑平常之使用劑量，而以二氧化碳來補助其治療作用，同時可降低副作用。或者，維持自體免疫疾病用藥劑之平常使用劑量，而藉二氧化碳進一步其藥效。
〔實施例〕
以下列舉試驗例及實施例就本發明具體說明，但須知本發明並不侷限於這些實施例。
試驗例1
對兔子移植腫瘤之抗腫瘤效果1之試驗(溶解二氧化碳之液體使用生理食塩液)。
〔試驗方法〕
將施以VX2腫瘤移植後經三星期之14週齡的兔子(日本白色家兔)4隻(3隻為對照群，1隻為二氧化碳群)提供為試驗用。腫瘤體積係以移植腫瘤塊之(最大徑)x(最小徑)x ½求得。腫瘤體積之測量係在試驗開始前及試驗開始第6日進行。對二氧化碳群將5 Fr細導管自移植有腫瘤之相反側之曝露之大腿動脈插入至腹部大動脈分岐部為止，一端接至中心靜脈儲液器口後，埋設在大腿部皮下。隨後將下述之實施例1所得溶解有二氧化碳之生理食塩液於試驗開始第一日及第三日，從上述儲液器以每分鐘5ml之速度進行各一次25ml之投藥。對照群則於腫瘤移植後，未進行任何治療，但與二氧化碳群在同樣環境下飼養。
〔試驗結果〕
腫瘤之大小，在試驗後與試驗開始前之腫瘤體積比較，對照群分別測出38%、52%、119%之腫瘤體積增加，但二氧化碳群則減少25%(見第一圖)。在此期間，兩群均無死亡例。
試驗例2
對兔子移植腫瘤之抗腫瘤效果2之試驗(溶解二氧化碳之液體使用生理食塩液)。
〔試驗方法〕
將施以VX2腫瘤移植後經三星期之14週齡的兔子(日本白色家兔)6隻(3隻為對照群，3隻為二氧化碳群)提供為試驗用。腫瘤體積係以移植腫瘤塊之(最大徑)x(最小徑)x ½求得。腫瘤體積之測量係在試驗開始前及試驗開始第6日進行。對二氧化碳群係於試驗開始第一日將與植有腫瘤同側之露出部分之大腿動脈用逆行性24G針穿剌，並用注射筒將由下文將述之實施例1所得之溶解有二氧化碳之生理食塩液50ml以每分鐘5ml之速度投藥。對照群則於腫瘤移植後，未進行任何治療，但與二氧化碳群在同樣環境下飼養。
試驗終了後，採取腫瘤作成石腊切片，使用Apodirect kit(Becton Dikinsvn公司出品)以TUNEL法螢光標幟DNA斷片後，使用螢光顯微鏡(BZ-8100，基因斯公司製品)進行DNA之定量，再評估細胞凋亡。
〔試驗結果〕
腫瘤之大小，在試驗後與試驗開始前之腫瘤體積比較，對照群於試驗後第6日，依t檢定測出具統計學有意差平均約70%之腫瘤體積增加。一方面，二氧化碳則依t檢定測出具統計學有意差平均約10%之腫瘤體積減少，而只有同為試驗後第6日之對照群之腫瘤體積之約一半大小(見第二圖)。在此期間，兩群均無體重減少(見第三圖)，又，兩群皆無死亡例。
依TUNEL法對細胞凋亡(自滅)之評估，二氧化碳群與對照群比較，前者之組織顯示具較多之DNA斷片之螢光標幟，表示發生更多的細胞凋亡。
試驗例3
對兔子移植腫瘤之抗腫瘤效果3之試驗(溶解二氧化碳之液體使用生理食塩液)。
〔試驗方法〕
將施以VX2腫瘤移植後經三星期之14週齡的兔子(日本白色家兔)8隻(4隻為對照群，4隻為二氧化碳群)提供為試驗用。腫瘤體積係以移植腫瘤塊之(最大徑)x(最小徑)x ½求得。腫瘤體積之測量係在試驗開始前及試驗開始第3日進行。對二氧化碳群係於試驗開始第一日將與植有腫瘤同側之露出部分之大腿動脈用逆行性24G針穿剌，並用注射筒將由下文將述之實施例1所得之溶解有二氧化碳之生理食塩液50ml以每分鐘5ml之速度投藥。對照群則於腫瘤移植後，未進行任何治療，但與二氧化碳群在同樣環境下飼養。
試驗終了後，採取腫瘤作成石腊切片，使用Apodirect kit(Becton Dikinsvn公司出品)以TUNEL法螢光標幟DNA斷片後，使用螢光顯微鏡(BZ-8100，基因斯公司製品)進行DNA之定量，再評估細胞凋亡。
又，從採取之腫瘤抽出蛋白質，使用Caspase-3抗體(Cell Signaling Technofogg公司製)以西方墨點法(Western blotting)評估細胞凋亡。
〔試驗結果〕
腫瘤之大小，在試驗後與試驗開始前之腫瘤體積比較，對照群於試驗後第3日，依t檢定測出具統計學有意差平均約30%之腫瘤體積增加。一方面，二氧化碳則依t檢定測出具統計學有意差平均約25%之腫瘤體積減少，而只有同為試驗後第3日之對照群之腫瘤體積之約60%大小(見第四圖)。在此期間，兩群均無體重減少(見第五圖)，又，兩群皆無死亡例。
依TUNEL法對細胞凋亡(自滅)之評估，二氧化碳群與對照群比較，前者之組織顯示具較多之DNA斷片之螢光標幟，表示發生更多的細胞凋亡。此外，與對照群比較，由二氧化碳群因不活性型Caspace-3(全長)減少，而活性型Caspace-3(分裂)增加一結果觀之，亦顯示二氧化碳群發生更多之細胞凋亡。
試驗例4
對健康正常猪之安全性之試驗(溶解二氧化碳之液體使用生理食塩液)。
〔試驗方法〕
此試驗使用體重51公斤之實驗用雌性迷你猪(Swine W/L)。將導管之一端插入留置於猪之腹腔動脈，並將實施例1所製得之溶解有二氧化碳之生理食塩液以每鐘100ml之速度投藥。每經5分鐘後，從猪之右邊內頸動脈採取血液樣本，利用血液氣體分析裝置(AVL OPTI Critical Care Analyzer)測量血液之pH值，二氧化碳氣分壓及氧氣分壓，並以體溫計量測體溫。溶解有二氧化碳之生理食塩液總共注入2,500ml。
〔試驗結果〕
體溫昇高0.6~0.7度，但在無生理學問題之範圍內(見第六圖)。
動脈血之pH值，儘管溶解有二氧化碳之生理食塩液具有pH值4.62，僅降低微小，仍在無生理學問題之範圍內(見第七圖)。
動脈血之二氧化碳氣分壓僅上昇約2~6mm Hg，亦在無生理學問題之範圍內(見第八圖)。
動脈血之氧氣分壓除了試驗開始十分鐘後之值外，上昇15~25mmHg顯示氧氣供應增加之良好結果(見第九圖)。試驗剛開始十分鐘後之值應係試驗操作上之疏失所造成。
〔實施例1〕
將矽膠導管接於液化二氧化碳鋼瓶之壓力調整器，並在矽膠導管之一端安裝注射針(18G粗)。將此注射針插入塑膠袋裝生理食塩液(250ml；pH值6.34)之袋口橡膠塞；同時，為讓過剩之二氧化碳氣能散逸，將另外之針頭插入該塑膠袋上部無生理食塩液之空間部分，而將二氧化碳氣以每分鐘1公升之速度導入袋內進行5分鐘之吹泡後，製得液中溶解有二氧化碳之生理食塩液(pH值4.62)。
〔實施例2〕
在從29歲男性之前腕臂使用真空採血管抽血之靜脈血5ml中，添加防止血液凝固之3.8%檸檬酸鈉水溶液0.5ml以調成二氧化碳溶解用液體(pH值7.21)。
將矽膠管接至液化二氧化碳鋼瓶之壓力調整器，並在矽膠導管之一端安裝注射針(18G粗)。將該注射針插人上述採血管後，將二氧化碳以每分鐘0.51之速度導入管內經3分鐘吹泡後製得溶解有二氧化碳之血液(Ph值 6.83)。
〔實施例3〕
將矽膠管接至液化二氧化碳鋼瓶之壓力調整器，並在矽膠導管之一端安裝注射針(18G粗)。將該注射針插入塑膠袋裝之內含有精製大豆油20%之脂肪乳劑(100ml；製品名稱Intraripos，大塚製藥工廠製，pH值7.21)之橡膠塞，同時，為了使過剩之二氧化碳氣能散逸，將另外之針頭插入該塑膠袋上部無脂肪乳劑之空間部分，而將二氧化碳氣以每分鐘1公升之速度導入袋內進行5分鐘之吹泡後，製得液中溶解有二氧化碳之脂肪乳劑(pH值4.67)。
由以上之試驗結果可知，本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑，及本發明之藉助液體注入方式投藥之液中含有二氧化碳之液體做為液狀藥劑之使用，對腫瘤之治療，能不引起體重減輕等副作用而使腫瘤縮小。此抗腫瘤作用係由於誘發腫瘤細胞之細胞自滅(凋亡)所致。本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑，及本發明之藉助液體注入方式投藥之液中含有二氧化碳之液體做為液狀藥劑之使用，如與作用機制等相異之現有腫瘤治療法組合使用，可呈現相乘或相加之療效，同時副作用減少或微弱之效果，而提供一種優異之新腫瘤治療方法。
對被認為因細胞凋亡誘發能力降低甚至消失而發生或進行之自體免疫病而言，本發明之由溶解有二氧化碳之液體所形成而利用液體注入方式投藥之液狀藥劑，及本發明之藉助液體注入方式投藥之液中含有二氧化碳之液體做為液狀藥劑之使用，亦具有優良之療效性及安全性。
〔產業上利用之可能性〕
本發明之由液中溶解有二氧化碳之液體形成，且藉助液體注入方式投藥之液狀藥劑，及使用此藉助液體注入方式投藥之液中溶解有二氧化碳之液體做為液狀藥劑來投藥，對腫瘤之治療，能幾乎在不引起副作用下使腫瘤縮小甚至消失，或抑制腫瘤之轉移，或改善自體免疫疾病，因而在醫療上非常有用。又，如與腫瘤之外科療法、化學療法、放射線療法、免疫性療法中之任一種或二種以上併用時，能發揮比該等療法之單獨療法或多 種組合療法更強之治療效果及/或降低其副作用；對自體免疫疾病而言，亦具同樣之療效且安全性高。

Claims (10)

  1. 一種液狀藥劑，其係由液中溶解有二氧化碳之液體形成，而利用液體注入方式投藥為特徵之藥劑。
  2. 依請求項1所述之液狀藥劑，其投藥方法係以注入該液體於動脈內時能抵抗動脈血之壓力以每分鐘0.1毫升(ml)以上之速度注入之外加壓力之主動注入。
  3. 依請求項1或2所述之液狀藥劑，其中該投藥方法係使用注射器或泵主動注入。
  4. 依請求項1~3中任何一項之液狀藥劑，其中該用以溶解二氧化碳之液體係生理食塩液。
  5. 依請求項1~3中任何一項之液狀藥劑，其中該用以溶解二氧化碳之液體係適合於患者之血型之血液。
  6. 依請求項1~3中任何一項之液狀藥劑，其中該用以溶解二氧化碳之液體係脂肪乳劑。
  7. 依請求項1~3中任何一項之液狀藥劑，其投藥之對象疾病係腫瘤。
  8. 依請求項7所述之液狀藥劑，該液狀藥劑係與選自腫瘤之外科療法、化學療法、放射線療法、免疫療法中之一種或二種以上併用。
  9. 依請求項1~3中任何一項之液狀藥劑，其投藥之對象疾病係自體免疫疾病。
  10. 依請求項9所述之液狀藥劑，該液狀藥劑於自體免疫疾病之治療中係與選自非類固醇抗炎症藥劑，類固醇性抗炎症藥劑、免疫抑制劑、血漿交換療法中之一種或二種以上併用。
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