CN104427988A - 溶解有二氧化碳的液状药物以及采用其的治疗方法 - Google Patents

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Abstract

根据本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物，以及本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳液体的液状药物的治疗方法,可以几乎不伴有副作用地使肿瘤缩小或者消失。将本发明的含有溶解有二氧化碳的液体且采用液体注入手段给药的液状药物以及本发明的采用液体注入手段给药的利用含有溶解有二氧化碳液体的液状药物的治疗方法，与肿瘤的外科治疗法、化学治疗法、放射线治疗法、免疫治疗法并用，与这些的单独疗法或者多种学科疗法相比，可以增强效果或者降低副作用。

Description

溶解有二氧化碳的液状药物以及采用其的治疗方法
【技术领域】
本发明涉及含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物，以及采用液状药物的治疗方法，其中所述液状药物是采用液体注入手段给药的、含有溶解有二氧化碳液体的液状药物。
【背景技术】
专利文献1中记载了二氧化碳对大致如下的(1)～(10)所示的症状等有效(参照专利文献1)。
(1)足癣,昆虫咬伤,特应性皮炎,钱币状湿疹,皮肤干燥症,面游风(seborrheic eczema),荨麻疹,痒疹,家庭主妇湿疹,寻常痤疮,脓疱病,毛囊炎,痈,疖病,蜂窝组织炎,脓皮病,银屑病,鳞癣,掌跖角化病,地衣,糠疹,创伤,烧伤,皲裂,糜烂，冻疮等的伴随皮肤粘膜疾病或者皮肤粘膜障碍的瘙痒；褥疮溃疡,创伤,烧伤,口角炎,口腔炎,皮肤溃疡,皲裂,糜烂，冻疮，坏疽等的皮肤粘膜损伤；
(2)皮肤移植片,皮瓣等的移植失败；
(3)牙龈炎,牙槽脓漏,义齿溃疡,微黑牙龈,口腔炎等的牙科疾病；
(4)闭塞性血栓性脉管炎,闭塞性小动脉硬化,糖尿病外周循环障碍,以及下肢静脉瘤等的基于末梢循环障碍的皮肤溃疡或者冷感、麻木感；
(5)慢性类风湿性关节炎,颈肩腕综合征,肌肉痛,关节痛和腰痛症等肌骨骼类疾病；
(6)神经痛,多发性神经炎，亚急性髓鞘-视觉神经病等神经系统疾病；
(7)银屑病,鸡眼(corns),胼胝(callouses),鳞癣,掌跖角化病,地衣,糠疹等角化异常症；
(8)寻常痤疮,脓疱病,毛囊炎,痈,疖,蜂窝组织炎,脓皮病、化脓性湿疹等的化脓性皮肤疾病；
(9)抑制脱毛后的毛发再生(处置不需要的毛发)；以及
(10)雀斑,粗纹理,污浊的肤色,肌肤张力或肌肤颜色的衰退、毛发光泽脱落等的皮肤或发毛等的美容上的问题以及部分肥胖。
为了实现改善上述症状，公开了作为二氧化碳吸收手段的二氧化碳外用剂配制用组合物(参照专利文献2～3)、二氧化碳外用组合物(参照专利文献4)、二氧化碳外用凝胶配制用组合物(参照专利文献5)、二氧化碳外用剂调制用材料(参照专利文献6)、二氧化碳外用投与装置(参照专利文献7～8)。
进一步，还公开了使用二氧化碳吸收手段用于肌力增强(参照专利文献9)。
二氧化碳气体状原样或者作为微小气泡分散于生理盐水等中，注入血管内作为阴性造影剂使用。采用二氧化碳的阴性造影剂尽管一直用于以癌症或者自身免疫疾病为主的多种疾病的患者中，但是对于这些疾病的有效性却没有报告。
但是，还不知道含有溶解有二氧化碳的液体，采用液体注入手段给药的液状药物，以及采用液体注入手段给药的溶解有二氧化碳的液体作为药物的使用。本发明中，含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物用于预防和治疗包括肿瘤和自身免疫疾病的疾病。本发明中，采用液体注入手段给药的、使用溶解有二氧化碳的液体的治疗方法以包括肿瘤和自身免疫疾病的疾病作为对象。
对于肿瘤的治疗方法，一般治疗法是外科治疗法、化学治疗法、放射线治疗法，也称为肿瘤治疗的三大疗法的。另外，一般组合多种肿瘤治疗法的多种学科治疗法可以说现在的肿瘤治疗的方针。而且，近年来也关注于称为第四种肿瘤治疗法的免疫治疗法等等。
外科治疗法作为肿瘤的治愈治疗法从远古时代就一直进行并发展，外科治疗法成为肿瘤的多种学科治疗的核心。但是，相反，外科手术后有肿瘤细胞急速增殖或者转移的例子，通过切除肿瘤部位，身体机能损坏，或者术后障害等QOL方面无论怎样都有下降的可能性。另外，这样的肿瘤治疗法也需要耐受手术的体力，高龄者或者经长期治疗生活体力降低的场合，接受手术本身也变得困难。
化学治疗法是采用化学物质(抗癌剂)抑制或者破坏肿瘤细胞的分裂的治疗法。抗癌剂注射或者口服时进入血液中，运送到全身各处，攻击、破坏体内潜伏的肿瘤细胞。全身任何处有肿瘤细胞的话就具有破坏其的效力，所以对于全身的治疗具有效果。但是，抗癌剂不仅破坏肿瘤细胞，而且也具有损伤正常的细胞这样的副作用，現在采用的抗癌剂不具有不作用于正常细胞这样的选择性毒性。现在还进行着为了尽可能提高这种选择性毒性的研究，现在的现状是：不存在没有副作用的抗癌剂，也没有为防止副作用的决定性方法。
放射线治疗法是照射X射线或γ射线这样的放射线，阻碍肿瘤细胞的分裂，抑制增殖的治疗法。但是，正常细胞也遭到放射线产生的损伤。现阶段的状况要致力于照射法进行治疗，以便尽可能地减少这种损伤，能够仅对肿瘤细胞发挥最大的效果。但是，放射线治疗法也存在副作用，具有治疗结束后马上(急性期)就有副作用、和结束后半年开始到经过数年后(晚期)出现的副作用。作为副作用的症状，一般可以举出皮肤或粘膜的炎症、骨髓障害、疲劳、食欲不振，此外一般出现认为是有程度不同的副作用的症状。
免疫治疗法是通过激活患者的免疫机能等免疫系统的细胞或蛋白等攻击肿瘤细胞治疗肿瘤的治疗法。对于激活免疫，采用磨茹多糖,云芝多糖(Krestin)、毕西巴尼(Picibanil)、西佐喃,BCG或者肿瘤疫苗等。副作用没有那么强，但是治疗效果不充分。将患者的淋巴细胞取出到体外，培养或活化后再返回到体内破坏肿瘤细胞的治疗法，以及通过抗肿瘤抗体直接攻击肿瘤细胞的治疗法也正在探讨，但是效果没法确立，而且需要高额的治疗费用。
自身免疫疾病是应该排除侵入生物体内的异物的生物体防御机构攻击自身组织的疾病。治疗上采用非甾体性抗炎症药剂或者甾体性抗炎症药剂、免疫抑制剂等，或者进行血浆交换治疗法，但是每一种根治都困难，存在副作用的问题。
【背景技术文献】
【专利文献】
【专利文献1】特开2000-319187号公报
【专利文献2】国际公开第2002/80941号小册子
【专利文献3】国际公开第2006/80398号小册子
【专利文献4】国际公开第2003/57228号小册子
【专利文献5】国际公开第2005/16290号小册子
【专利文献6】国际公开第2004/4745号小册子
【专利文献7】国际公开第2004/2393号小册子
【专利文献8】国际公开第2007/112726号小册子
【专利文献9】特开2009-120606号公报
【发明内容】
【发明要解决的课题】
本发明目的在于，提供能够获得简便且安全的效果的液状药物，其特征在于，含有溶解有二氧化碳的液体，采用液体注入手段给药；以及采用液体注入手段给药的利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法。
【解决课题的手段】
本发明人们发现了通过采用液体注入手段给药溶解有二氧化碳的液体，使肿瘤缩小或者消失，抑制肿瘤转移，以及改善自身免疫疾病，进而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及液状药物，其含有溶解有二氧化碳的液体，使采用液体注入手段给药，(1)使肿瘤缩小或消失，(2)抑制肿瘤转移，(3)改善自身免疫疾病。
另外，本发明涉及治疗方法，其中使用液状药物，该液状药物是采用液体注入手段给药的溶解有二氧化碳的液体，其(1)使肿瘤缩小或消失、(2)抑制肿瘤转移、(3)改善自身免疫疾病。
另外，认为二氧化碳通过进入红细胞游离出吸附于血红蛋白上的氧的波尔效果发挥作用，但是可以通过细胞膜的是溶解于血液等中的二氧化碳。气体状的二氧化碳如果不溶解于血液等中，就不能通过充满液体的细胞膜。但是，二氧化碳的饱和水溶液所含的二氧化碳的摩尔数比相同体积的气体状二氧化碳多大约100倍。因此，认为以前使用的二氧化碳的阴性造影剂没有发挥本发明这样的作用。
本发明中所谓的肿瘤包括恶性肿瘤和良性肿瘤二者。
作为恶性肿瘤，可以举出脑神经的恶性肿瘤,例如神经胶质瘤和脑膜瘤等；口腔、鼻子、鼻腔、喉或者咽的恶性肿瘤，例如舌癌、齿龈癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、腭骨癌、鼻癌、鼻腔癌、喉癌和咽癌等；甲状腺恶性瘤，例如甲状腺乳头状癌、滤泡状甲状腺癌和甲状腺髓样癌等；呼吸道恶性瘤，例如鳞状细胞癌,腺癌、肺泡细胞癌、大细胞未分化性癌、小细胞未分化性癌和良性肿瘤等；乳腺恶性瘤，例如乳腺癌、乳腺佩吉特病和乳腺肉瘤等；血液恶性瘤，例如急性骨髓样白血病、急性前髓细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性淋白细胞性白血病、急性分化不良型白血病、慢性骨髓样白血病、慢性淋巴细胞性白血病、成人T-细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和原发性巨球蛋白血症等；消化器官恶性瘤，例如食管癌、胃癌、胃-大肠平滑肌瘤、胃-大肠恶性淋巴瘤、胰管-胆囊癌、十二指肠癌、大肠癌、原发性肝癌和肝胚细胞瘤等；女性生殖恶性瘤，例如子宫上皮癌、子宫颈扁平上皮癌、子宫腺癌、子宫腺扁平上皮癌、子宫体腺棘皮瘤、子宫肉瘤、子宫癌肉瘤、毁坏性葡萄胎、子宫的恶性绒膜上皮癌、子宫的恶性黑色素瘤、卵巢癌和中胚层混合瘤等；消化器官的恶性瘤，例如肾癌、肾盂的移行细胞癌、输尿管移行细胞癌、膀胱乳头状癌、膀胱移行细胞癌、前列腺癌、泌尿道鳞状细胞癌、尿道腺癌和肾母细胞瘤等；运动器官的恶性瘤，例如横纹肌肉瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、滑膜肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、尤因肉瘤和多发性骨髓瘤等；皮肤的恶性瘤、例如皮肤鳞状细胞癌、基细胞皮肤癌、皮肤博温氏病、皮肤佩吉特氏病和皮肤恶性黑素瘤；和体腔的恶性瘤等、例如恶性间皮瘤癌、恶性黑色素瘤、转移性腺癌、转移性鳞状细胞癌、转移性肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤和神经细胞瘤等。
作为良性肿瘤，可以举出脑的良性瘤，例如脑膜瘤、垂体腺瘤和神经鞘来源肿瘤等；表皮和皮下组织的良性瘤、例如痣、悬垂纤维瘤、血管瘤、血管胎记、淋巴管瘤、脓性肉芽肿、脂溢性角化病、皮肤纤维瘤、角化棘皮瘤、蟹状肿、脂肪瘤、褐色脂肪瘤、神经纤维瘤病、神经鞘瘤和粉瘤等；骨的良性瘤，例如骨软骨外生骨疣、软骨瘤、软骨母细胞瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤等；肠的良性肿瘤，例如脂肪瘤、纤维瘤和鼻息肉等；肝脏的良性肿瘤，例如肝细胞性腺瘤和胆管腺瘤等；胆管的良性肿瘤等，例如乳突淋瘤和绒毛状腺瘤等；耳朵的良性肿瘤，例如耳茸和胆脂瘤等；以及口腔或者唾液腺的良性肿瘤，例如良性多形性腺瘤、单形性腺瘤、嗜酸粒细胞腺瘤、乳头状囊腺瘤淋巴瘤和成釉细胞瘤等。
本发明中所谓的自身免疫疾病是通过免疫系统识别、攻击作为异物的自身组织或细胞而产生的组织或细胞的损伤等的疾病，有脏器特异性的自身免疫疾病和脏器非特异性的自身免疫疾病。
作为脏器特异性的自身免疫疾病，可以举出恶性贫血、艾迪生病、胰岛素依赖性糖尿病、溃疡性结肠炎、快速进展的肾小球肾炎、巨幼细胞贫血、肺出血-肾炎综合征、原发性甲状腺功能减退、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、原发性粘液腺瘤、甲状腺毒症、后天性大疱性表皮松解症、复发性多软骨炎、自身免疫萎缩性胃炎、自身免疫视觉神经病、自身免疫胰腺炎、自身免疫溶血性贫血、自身免疫中性粒细胞减少症、天疱疮、青少年糖尿病、重症肌无力、透镜诱导的葡萄膜炎、大疱性类天疱疮、更年期早熟、主动脉炎综合征、多发性硬化、男性不育、特发性血小板减少性紫癜、巴泽多疾病、阵发性血红蛋白尿、桥本氏疾病、原田疾病、慢性活动型肝炎、类天疱疮等等。
作为脏器非特异性自身免疫疾病，可以举出盘形红斑狼疮、全身性红斑狼疮、硬皮病、克罗恩病、抗磷脂抗体综合征、混合性结缔组织病、肉瘤样病、斯耶格伦氏综合征、多肌炎、多血管炎、Bechet疾病、慢性类风湿性关节炎等等。
【发明效果】
根据本发明的含有溶解有二氧化碳的液体的采用液体注入手段给药的液状药物、以及本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法，几乎不伴有副作用地使肿瘤缩小或消失，可以抑制肿瘤转移，能够改善自身免疫疾病，因此是有用的。
将本发明的含有溶解有二氧化碳的液体的采用液体注入手段给药的液状药物、以及本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法，与肿瘤的外科治疗法、化学治疗法、放射线治疗法、免疫治疗法的任意1种或2种以上并用，与这些单独疗法或者多种学科疗法相比，可以增强抗肿瘤效果和降低副作用。
更具体地，在肿瘤的外科治疗法中，如果并用本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物，以及本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法，与单独的外科治疗法相比，能够抑制肿瘤细胞的急剧增殖和转移，或者使肿瘤缩小，提高治疗成绩。
肿瘤的化学治疗法中，如果并用本发明的含有溶解有二氧化碳的液体的采用液体注入手段给药的液状药物、以及本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法，与单独给药化学治疗法药剂相比，以更少的化学治疗法药剂的给药量，获得了同样的效果，降低了副作用。而且，在化学治疗法药剂的给药量相同的场合，可以获得更高的效果。
在肿瘤的放射线治疗法中,如果并用本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物,以及本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法，与只有放射线照射相比,以更少的射线数量获得同样的效果,降低了副作用。而且，在射线数量相同的场合，可以获得更高的效果。
在肿瘤的免疫治疗法中，如果并用本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物,以及本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法，与只有免疫治疗法相比,以更少的免疫治疗法药剂等(含有活性化淋巴细胞等的生物体成分)的给药量，获得同样的效果，降低了副作用。而且，在与免疫治疗法药剂等的给药量相同的场合，获得更高的效果。
本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物,以及本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法，在不具有入院设备等的医治机关也能容易地治疗肿瘤。
本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物,以及本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法，由于作为有效成分的二氧化碳价格便宜，所以治疗所需要的费用比肿瘤的外科治疗法、化学治疗法、放射线治疗法、免疫治疗法中的任一个都花费得少。
通过本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物,以及本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法，不仅改善了自身免疫疾病的症状，而且可以预防和治愈疾病本身。更具体地，例如，由于使慢性炎症产生的结缔组织的异常增殖等得到抑制或者正常化，改善脏器或者组织的纤维化等，所以可以恢复或者维持脏器或组织的功能。
通过本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物,以及本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法，与非甾体性抗炎症药剂、甾体性抗炎症药剂、免疫抑制剂、血浆交换治疗法中的1种或者2种以上并用,与这些的单独或者并用相比,可以提高自身免疫疾病的症状的改善度或降低副作用。
通过本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物,以及本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法，也可以适用于动物。
【附图的简单说明】
【图1】是表示含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物对兔子的移植肿瘤产生的抗肿瘤效果的图。
【图2】是表示含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物对兔子的移植肿瘤产生的抗肿瘤效果的图。
【图3】是表示含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物对兔子的移植肿瘤的安全性(体重变化)的图。
【图4】是表示含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物对兔子的移植肿瘤产生的抗肿瘤效果的图。
【图5】是表示含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物对兔子的移植肿瘤的安全性(体重变化)的图。
【图6】是含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物对健康猪的安全性(体温变化)的图。
【图7】是表示含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物对健康猪的安全性(动脉血pH变化)的图。
【图8】是表示含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物对健康猪的安全性(动脉血二氧化碳分压变化)的图。
【图9】是表示含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物对健康猪的安全性(动脉血氧分压变化)的图。
【具体实施方式】
对于本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物，作为溶解二氧化碳的液体，优选二氧化碳的溶解度在25度大约是1mg/l以上，粘度为从注射针头或插管以1分钟内大约0.1ml以上的挤出程度，浸透压为大约280毫渗摩尔的等张液体。
溶解有二氧化碳的液体在含有水的场合，本发明的液状药物优选中性是或者酸性。
二氧化碳可以溶解于水、油、醇、胺中。其中，如果是安全性高、二氧化碳的溶解度、或粘度、浸透压满足上述条件的液体，都可以在本发明中使用。作为溶解二氧化碳的液体，优选生理盐水。进一步，溶解二氧化碳的液体也可以含有血红蛋白这样的、可逆结合二氧化碳的物质。因此，作为溶解二氧化碳的液体，还优选与患者的血型相适合的血液。当然也可以使用患者自身的血液。需要说明的是，与患者的血型相适合的血液，是指将该血液注入患者时不引起排斥反应等不优选的反应的血液。
作为溶解二氧化碳的液体可以使用油，但是液体全部都是油时，在进行血管内注入的场合，由于担心产生血栓等的副作用，优选并用水。该场合，优选使用表面活性剂作为乳剂。作为乳剂，优选脂肪乳剂。作为脂肪乳剂，可以使用市售的含有精制大豆油10或20％的静注用脂肪乳剂，但本发明也不限于此。
作为使二氧化碳溶解于液体的方法，没有特别的限制，可以用管等将二氧化碳吹入液体，或者也可以使生物体适合性高的酸与碳酸盐在液体中反应产生二氧化碳。
作为液体中的二氧化碳浓度，优选60ppm以上，更优选100ppm以上。二氧化碳浓度越高越优选，没有上限。本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物，只要是一定以上的二氧化碳浓度，也可以含有气泡状的二氧化碳。
作为二氧化碳，优选混入少量的产生副作用等的物质，更优选高纯度的液化二氧化碳。
作为本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物的注入手段，只要是能够在生体内注入一定量的液体的手段，就没有特别的限制，可以使用注射器和泵等的主动注入法。
作为本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物的注入量，越多越优选，但是根据对象患者的年龄和体重、呼吸功能和肾功能等，进行该患者能够耐受的最大量以下的注入量。
本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物可以直接注入患部或者也可以注入患部近傍组织等，但优选该患部的营养血管。营养血管阻碍或降低血流，可以使本发明的液状药物尽可能长时间地停留在患部近傍。
膀胱肿瘤的场合，也可以使用尿道插管等注入本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物，使用液状药物注入用管、液状药物回收用管、以及具备将二氧化碳溶解于液体的装置的液体循环装置等，通过使高浓度溶解二氧化碳的液状药物在膀胱内循环，可以有效治疗肿瘤。
本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物，在与肿瘤的外科治疗法、化学治疗法、放射线治疗法、免疫治疗法、或自身免疫疾病治疗法并用的场合，可以在进行各治疗法(包括肿瘤的多种学科治疗法)时注入，或者也可以在不进行各治疗法(包括肿瘤的多种学科治疗法)的那天注入。在与肿瘤的化学治疗法或免疫治疗法、或者自身免疫疾病治疗法并用的场合，也可以在本发明的液状药物中同时含有肿瘤的化学治疗法药剂或免疫治疗法药剂、或者自身免疫疾病用药剂。
作为与本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物并用的肿瘤的外科治疗法，可举出扩大根治手术、减数手术、功能保存手术、内视镜手术、体腔镜手术等。
作为与本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物并用的肿瘤的放射线治疗法，可举出作为采用Linac(リニアツク)(直线加速器)的定位放射线照射治疗法的照射γ射线的γ刀治疗法、照射X射线的射波刀治疗法等。
作为与本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物并用的化学治疗法药剂，可举出给药分子靶标药物、烷化剂、代谢拮抗剂、植物生物碱、抗癌性抗生素物质、铂制剂、激素制剂等的抗癌药剂。
作为并用的化学治疗法药剂所用的分子靶标药物的例子，可举出替伊莫单抗,伊马替尼,厄洛替尼,吉非替尼,吉姆单抗奥佐米星,舒尼替尼,西妥昔单抗,索拉非尼,达沙替尼,他米巴罗汀,曲妥珠单抗,维A酸,帕尼单抗,贝伐珠单抗,硼替佐米和利妥昔单抗。
作为并用的化学治疗法所用的烷化剂的例子，可举出异环磷酰胺,环磷酰胺,达卡巴嗪,替莫唑胺,尼莫司汀,白消安和美法仑。
作为并用的化学治疗法药剂所用的代谢拮抗剂的例子，可举出依诺他滨,卡培他滨,卡莫氟,吉西他滨,阿糖胞苷,替加氟,替加氟-尿嘧啶,奈拉滨,氟尿嘧啶,氟达拉滨,培美曲塞,喷司他丁和甲氨喋呤。
作为并用的化学治疗法药剂所用的植物生物碱的例子，可举出伊立替康,依托泊苷,索布佐生,多西他赛,托泊替坎(nogitekan),紫杉醇,长春瑞滨,长春新碱,长春地辛和长春碱。
作为并用的化学治疗法药剂所用的抗癌性抗生素物质的例子，可举出放线菌素D,阿柔比星,伊达比星,表柔比星,柔红霉素,多柔比星(阿霉素),吡柔比星,博来霉素,培洛霉素,丝裂霉素C和米托蒽醌。
作为并用的化学治疗法药剂所用的铂制剂的例子，可举出奥沙利铂,卡铂,顺铂和奈达铂。
作为并用的化学治疗法药剂所用的激素制剂的例子，可举出阿那曲唑,依西美坦,乙炔基雌二醇,氯地孕酮,戈舍瑞林,他莫昔芬,比卡鲁胺,氟他胺,泼尼松龙,亮丙瑞林和来曲唑。
在化学治疗法药剂的并用中，可以在本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物中根据该液体的性质与二氧化碳一起溶解或悬浮亲水性化学治疗法药剂或疏水性化学治疗法药剂。该场合，化学治疗法药剂的使用量比通常要少些，可以用二氧化碳补足抗肿瘤作用，降低副作用。或者，化学治疗法药剂的使用量按照通常那样，虽然发现通常的副作用,但是也可以用二氧化碳进一步增强抗肿瘤作用。
作为与本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物并用的免疫治疗法,可举出作为主动免疫治疗法的细胞因子治疗法、免疫赋活治疗法等。另外,作为被动免疫治疗法(免疫细胞治疗法),可举出高度活性化NK细胞治疗法和活性化淋巴细胞治疗法等。
作为并用的细胞因子治疗法,可举出给药白介素2和白介素12等的白介素、干扰素-α,干扰素-β,干扰素-γ等的干扰素、TNF-α等的肿瘤坏死因子等。
作为并用的免疫赋活治疗法,可举出给药BCG，结核细菌,乌苯美司,毕西巴尼,磨茹多糖,云芝多糖等的免疫赋活剂。
在免疫治疗法的并用中,可以在本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物中根据该液体的性质与二氧化碳一起溶解或悬浮亲水性免疫治疗法药剂或者疏水性免疫治疗法药剂。该场合，免疫治疗法药剂的使用量比通常要少些，可以用二氧化碳补足抗肿瘤作用，降低副作用。或者，免疫治疗法药剂的使用量按照通常那样，虽然发现通常的副作用,但是也可以用二氧化碳进一步增强抗肿瘤作用。
作为与本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物并用的非甾体性抗炎症药剂,可举出乙酰水杨酸,水杨酰胺,水杨酸钠,二氟尼柳和乙水杨胺等的水杨酸类抗炎剂；阿西美辛,氨芬酸钠,吲哚美辛,依托度酸,双氯芬酸钠,舒林酸,萘丁美酮,芬布芬,马来酸丙谷他新和莫苯唑酸等的芳基乙酸类抗炎剂；安吡昔康,替诺昔康,吡罗昔康,美洛昔康和氯诺昔康等的昔康类的抗炎剂；阿明洛芬,布洛芬,奥沙普秦,酮洛芬,扎托洛芬,噻洛芬酸,萘普生,非诺洛芬,氟比洛芬,普拉洛芬和洛索洛芬钠等的丙酸类抗炎剂；托芬那酸,氟芬那酸铝和甲芬那酸等的灭酸类抗炎剂；布可隆等的嘧啶类抗炎剂；塞来考昔,伐地考昔,芦米考昔,和帕瑞考昔等的昔布类抗炎剂；以及依莫法宗,依匹唑和盐酸噻拉米特等的碱性抗炎剂。
作为甾体性抗炎症药剂,可举出氢化可的松琥珀酸盐,氢化可的松琥珀酸钠,泼尼松龙琥珀酸钠,甲泼尼龙琥珀酸盐,甲泼尼龙琥珀酸钠,地塞米松,曲安西龙,曲安奈德,地塞米松棕榈酸盐,氢化可的松,泼尼松龙,倍他米松,甲泼尼龙,地塞米松磷酸钠,氢化可的松磷酸钠,泼尼松龙磷酸钠,倍他米松磷酸钠,可的松醋酸盐,地塞米松醋酸盐,帕拉米松醋酸盐,卤泼尼松醋酸盐,氟氢可的松醋酸盐,甲基波尼松龙醋酸盐等等。
作为免疫抑制剂,可举出上述的甾体性抗炎剂；环磷酰胺等的烷化剂；蒽环类抗生素，放线菌素,丝裂霉素c,普卡霉素和博来霉素等的细胞阻碍性抗生素类；阿达木单抗,英利昔单抗,依那西普,和托珠单抗等的细胞因子抑制剂；硫唑嘌呤,麦考酚酸,麦考酚酸莫酯,来氟米特,巯嘌呤和甲氨喋呤等的代谢拮抗物；依维莫司,环胞素,西罗莫司,他克莫司和坦罗莫司等的特异性淋巴细胞信号传导抑制剂；CD3和CD25等的抗IL-2受体蛋白质的抗体；以及干扰素等的细胞因子类。
在非甾体性抗炎症药剂、甾体性抗炎症药剂、免疫抑制剂(以下，称为自身免疫疾病用药剂)的并用中，在本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物中，可以根据该液体的物性将亲水性自身免疫疾病用药剂或疏水性自身免疫疾病用药剂与二氧化碳一起溶解或者悬浮利用。该场合，自身免疫疾病用药剂的使用量比通常要少些，可以用二氧化碳补足其作用，降低副作用。或者，自身免疫疾病用药剂的使用量按照通常那样，也可以用二氧化碳进一步增强其作用。
在采用本发明的采用液体注入手段给药的含有溶解二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法中，作为溶解二氧化碳的液体，优选二氧化碳的溶解度在25度时大约为1mg/l以上，粘度是从注射针或者插管在1分钟内挤出大约0.1ml以上的程度，浸透压为大约280毫渗摩尔的等张液。
溶解二氧化碳的液体在含水的场合，pH优选中性或者酸性。
二氧化碳可以溶解于水、油、醇、胺中。其中，如果是安全性高、二氧化碳的溶解度、或粘度、浸透压满足上述条件的液体，都可以在本发明中使用。作为溶解二氧化碳的液体，优选生理盐水。进一步，液体也可以含有血红蛋白这样的可逆结合二氧化碳的物质。因此，作为溶解二氧化碳的液体，还优选与患者的血型相适合的血液。当然也可以使用患者自身的血液。需要说明的是，与患者的血型相适合的血液，是指将该血液注入患者时不引起排斥反应等不优选的反应的血液。
作为溶解二氧化碳的液体可以使用油，但是液体全部都是油时，在进行血管内注入的场合，由于担心产生血栓等的副作用，优选并用水。该场合，优选使用表面活性剂作为乳剂。作为乳剂，优选脂肪乳剂。作为脂肪乳剂，可以使用市售的含有精制大豆油10或20％的静注用脂肪乳剂，但本发明也不限于此。
作为使二氧化碳溶解于液体的方法，没有特别的限制，可以用管等将二氧化碳吹入液体，或者也可以使生物体适合性高的酸与碳酸盐在液体中反应产生二氧化碳。
作为液体中的二氧化碳浓度，优选60ppm以上，更优选100ppm以上。二氧化碳浓度越高越优选，没有上限。本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法中，只要该液状药物含一定以上的二氧化碳浓度，也可以含有气泡状的二氧化碳。
作为二氧化碳，优选混入少量的产生副作用等的物质，更优选高纯度的液化二氧化碳。
作为本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法中的注入手段，只要是能够在生体内注入一定量的液体的手段，就没有特别的限制，可以使用注射器和泵等的主动注入法。
作为本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法中的注入量，越多越优选，但是根据对象患者的年龄和体重、呼吸功能和肾功能等，进行该患者能够耐受的最大量以下的注入量。
本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法中，该液状药物可以直接注入患部或者也可以注入患部近傍组织等，但优选注入该患部的营养血管。营养血管阻碍或降低血流，可以使本发明的液状药物尽可能长时间地停留在患部近傍。
膀胱肿瘤的场合，也可以使用尿道插管等注入溶解有二氧化碳的液体，采用液体注入手段给药的液状药物，使用注入用管、收用管、以及具备使二氧化碳溶解于液体中的装置的液体循环装置等，将高浓度溶解二氧化碳的液状药物在膀胱内循环，由此可以有效治疗肿瘤。
本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体液状药物的治疗方法，在与肿瘤的外科治疗法、化学治疗法、放射线治疗法、免疫治疗法并用的场合，可以在进行各治疗法(包括肿瘤的多种学科治疗法)时注入，或者也可以在不进行那些治疗法的那天注入。在与肿瘤的化学治疗法或免疫治疗法并用的场合，也可以在含有二氧化碳的液体中同时含有化学治疗法药剂或免疫治疗法药剂。
作为与本发明采用液体注入手段给药的利用含有溶解有二氧化碳的的液体的液状药物的治疗方法并用的外科治疗法，可举出扩大根治手术、减数手术、功能保存手术、内视镜手术、体腔镜手术等。
作为与本发明的采用液体注入手段给药的利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法并用的放射线治疗法，可举出作为采用Linac(リニアツク)(直线加速器)的定位放射线照射治疗法的照射γ射线的γ刀治疗法、照射X射线的射波刀治疗法等。
作为与本发明的采用液体注入手段给药的利用含有溶解有二氧化碳的液体的治疗方法并用的化学治疗法，可举出给药分子靶标药物、烷化剂、代谢拮抗剂、植物生物碱、抗癌性抗生素物质、铂制剂、激素制剂、生物学应答调节剂等的抗癌药剂。
作为并用的化学治疗法中使用的分子靶标药物，可举出替伊莫单抗,伊马替尼,厄洛替尼,吉非替尼,吉姆单抗奥佐米星,舒尼替尼,西妥昔单抗,索拉非尼,达沙替尼,他米巴罗汀,曲妥珠单抗,维A酸,帕尼单抗,贝伐珠单抗,硼替佐米和利妥昔单抗。
作为并用的化学治疗法中使用的烷化剂，可举出异环磷酰胺,环磷酰胺,达卡巴嗪,替莫唑胺,尼莫司汀,白消安和美法仑。
作为并用的化学治疗法中使用的代谢拮抗剂，可举出依诺他滨,卡培他滨,卡莫氟,吉西他滨,阿糖胞苷,替加氟,替加氟-尿嘧啶,奈拉滨,氟尿嘧啶,氟达拉滨,培美曲塞,喷司他丁和甲氨喋呤。
作为并用的化学治疗法药剂所用的植物生物碱，可举出伊立替康,依托泊苷,索布佐生,多西他赛,托泊替坎(nogitekan),紫杉醇,长春瑞滨,长春新碱,长春地辛和长春碱。
作为并用的化学治疗法药剂所用的抗癌性抗生素物质，可举出放线菌素D,阿柔比星,伊达比星,表柔比星,柔红霉素,多柔比星(阿霉素),吡柔比星,博来霉素,培洛霉素,丝裂霉素C和米托蒽醌。
作为并用的化学治疗法药剂所用的铂制剂，可举出奥沙利铂、卡铂、顺铂和奈达铂。
作为并用的化学治疗法药剂所用的激素制剂，可举出阿那曲唑,依西美坦,乙炔基雌二醇,氯地孕酮,戈舍瑞林,他莫昔芬,比卡鲁胺,氟他胺,泼尼松龙,亮丙瑞林和来曲唑。
作为并用的化学治疗法中使用的生物学应答调节剂，可举出干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、白介素2、乌苯美司、干燥BCG和磨茹多糖。
在化学治疗法药剂的并用中，可以在溶解有二氧化碳的液体中根据该液体的物性与二氧化碳一起溶解或悬浮亲水性化学治疗法药剂、或疏水性化学治疗法药剂。该场合，化学治疗法药剂的使用量比通常要少些，可以用二氧化碳补足抗肿瘤作用，降低副作用。或者，化学治疗法药剂的使用量按照通常那样，虽然发现通常的副作用,但是也可以用二氧化碳进一步增强抗肿瘤作用。
作为与本发明的采用液体注入手段给药的利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法并用的免疫治疗法,可举出作为主动免疫治疗法的细胞因子治疗法、免疫赋活治疗法等。另外,作为被动免疫治疗法(免疫细胞治疗法),可举出高度活性化NK细胞治疗法和活性化淋巴细胞治疗法等。
在免疫治疗法的并用中,可以在溶解有二氧化碳的液体中根据该液体的物性与二氧化碳一起溶解或悬浮亲水性免疫治疗法药剂或者疏水性免疫治疗法药剂。该场合，免疫治疗法药剂的使用量比通常要少些，可以用二氧化碳补足抗肿瘤作用，降低副作用。或者，免疫治疗法药剂的使用量按照通常那样，虽然发现通常的副作用,但是也可以用二氧化碳进一步增强抗肿瘤作用。
在治疗自身免疫疾病时，将本发明的采用液体注入手段给药的利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法与非甾体性抗炎症药剂、甾体性抗炎症药剂、免疫抑制剂、血浆交换治疗法并用的场合，可以在进行利用这些的治疗时注入，或者也可以在不进行这些治疗的那天注入。在与非甾体性抗炎症药剂、甾体性抗炎症药剂、免疫抑制剂并用的场合，也可以在含有二氧化碳的液体中将它们同时溶解或悬浮。
作为与本发明的采用液体注入手段给药的利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法并用的非甾体性抗炎症药剂，可举出乙酰水杨酸,水杨酰胺,水杨酸钠,二氟尼柳,和乙水杨胺等的水杨酸类抗炎剂；阿西美辛,氨芬酸钠,吲哚美辛,依托度酸,双氯芬酸钠,舒林酸,萘丁美酮,芬布芬,马来酸丙谷他新和莫苯唑酸等的芳基乙酸类抗炎剂；安吡昔康,替诺昔康,吡罗昔康,美洛昔康和氯诺昔康等的昔康类的抗炎剂；阿明洛芬,布洛芬,奥沙普秦,酮洛芬,扎托洛芬,噻洛芬酸,萘普生,非诺洛芬,氟比洛芬,普拉洛芬和洛索洛芬钠等的丙酸类抗炎剂；托芬那酸,氟芬那酸铝和甲芬那酸等灭酸类抗炎剂；布可隆等的嘧啶类抗炎剂；塞来考昔,伐地考昔,芦米考昔,和帕瑞考昔等的昔布类抗炎剂；以及依莫法宗,依匹唑和盐酸噻拉米特等的碱性抗炎剂。
作为甾体性抗炎症药剂，可举出氢化可的松琥珀酸盐,氢化可的松琥珀酸钠,泼尼松龙琥珀酸钠,甲泼尼龙琥珀酸盐,甲泼尼龙琥珀酸钠,地塞米松,曲安西龙,曲安奈德,地塞米松棕榈酸盐,氢化可的松,泼尼松龙,倍他米松,甲泼尼龙,地塞米松磷酸钠,氢化可的松磷酸钠,泼尼松龙磷酸钠,倍他米松磷酸钠,可的松醋酸盐,地塞米松醋酸盐,帕拉米松醋酸盐,卤泼尼松醋酸盐,氟氢可的松醋酸盐,甲基波尼松龙醋酸盐等等。
作为免疫抑制剂,可举出上述的甾体性抗炎症药剂；环磷酰胺等的烷化剂；蒽环类抗生素、放线菌素D,丝裂霉素C,普卡霉素,和博来霉素等的细胞阻碍性抗生素类；阿达木单抗,英利昔单抗,依那西普,和托珠单抗等的细胞因子抑制剂；硫唑嘌呤,麦考酚酸,麦考酚酸酯,来氟米特,巯嘌呤和甲氨喋呤等的代谢拮抗物；依维莫司,环胞素,西罗莫司,他克莫司和坦罗莫司等的特异性淋巴细胞信号传导抑制剂；CD3和CD25等的抗IL-2受体蛋白质的抗体；以及干扰素等的细胞因子类。
在非甾体性抗炎症药剂、甾体性抗炎症药剂、免疫抑制剂(以下，称为自身免疫疾病用药剂)的并用中，在本发明的采用液体注入手段给药的利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗法中，可以根据该液体的物性将亲水性自身免疫疾病用药剂或疏水性自身免疫疾病用药剂与二氧化碳一起溶解或者悬浮利用。该场合，自身免疫疾病用药剂的使用量比通常要少些，可以用二氧化碳补足或增强其作用，降低副作用。或者，自身免疫疾病用药剂的使用量按照通常那样，也可以用二氧化碳进一步增强其作用。
【实施例】
以下举出试验例和实施例对本发明进行具体说明,但是本发明并不限于这些实施例。
试验例1对兔子的移植肿瘤的抗肿瘤效果1(使用生理盐水作为溶解二氧化碳的液体)
[试验方法]
试验中使用VX2肿瘤移植后第3周的14周龄的兔子(日本白色家兔)4只(对照组:3只、二氧化碳组:1只)。肿瘤体积用移植肿瘤块的(最大径)×(最小径)×(最小径)×1/2求算。肿瘤体积的测定在试验开始前以及试验第6日进行。对二氧化碳组,从与肿瘤相对侧露出的大腿动脉插入粗5Fr的插管,直到腹部大动脉分枝部分上,连接于中心静脉贮血器上,埋设在大腿部分皮下。将实施例1得到的溶解有二氧化碳的生理盐水,在试验第1日和第3日用前述贮血器以5ml/分的速度1次给药25ml。
对照组中对移植肿瘤不作任何治疗,与二氧化碳组同样饲养。
[试验结果]
与试验开始前的肿瘤体积相比较时，对照组中肿瘤体积分别增加38％、52％、119％，而二氧化碳组则减少25％(图1)。这期间两组没有死亡例。
试验例2对兔子的移植肿瘤的抗肿瘤效果2(作为溶解二氧化碳的液体使用生理盐水)
[试验方法]
使用VX2肿瘤移植后第3周的14周龄的兔子(日本白色家兔)6只(对照组:3只、二氧化碳组:3只)用作试验。肿瘤体积以移植肿瘤块的(最大径)×(最小径)×(最小径)×1/2计算。肿瘤体积的测定在试验开始前以及试验第6日进行。二氧化碳组中，在试验第1日，将与肿瘤同侧露出的大腿动脉用24G针逆行性地穿刺，利用注射筒以5ml/分的速率给药实施例1得到的溶解有二氧化碳的生理盐水50ml。
对照组中，对移植肿瘤不进行任何的治疗，与二氧化碳组同样地饲养。
试验结束后，收集肿瘤制作石蜡切片，采用细胞凋亡分析试剂盒[Apodirect kitTM:Becton Dickinson Co.制造]，通过TUNEL方法荧光标识DNA片段，利用荧光显微镜(BZ-8100，KEYENCE CO.制造)进行DNA的定量，评价细胞凋亡。
[试验结果]
与试验开始前的肿瘤体积相比较，对照组中在试验第6日利用t检验，肿瘤体积增加大约70％，具有统计学显著差异。另一方面，二氧化碳组中，在试验第6日利用t检验，肿瘤体积减少大约10％，具有统计学显著差异，同时是试验第6日的对照组的肿瘤体积的一半左右(图2)。此期间，两组中体重都没有减少(图3)。另外，两组中都没有死亡例。
在利用TUNEL法的细胞凋亡的评价中，与对照组的组织相比较，二氧化碳组的组织中多数的DNA片段被荧光标识，显示出引起了更多的细胞凋亡。
试验例3对兔子的移植肿瘤的抗肿瘤效果3(作为溶解二氧化碳的液体使用生理盐水)
[试验方法]
采用VX2肿瘤移植后第3周的14周龄的兔子(日本白色家兔)8只(对照组:4只、二氧化碳组:4只)作为试验。肿瘤体积以移植肿瘤块的(最大径)×(最小径)×(最小径)×1/2计算。肿瘤体积的测定在试验开始前以及试验第3日进行。对二氧化碳组,在试验第1日将与肿瘤同侧露出的大腿动脉用24G针逆行性地穿刺，利用注射筒以5ml/分的速率给药实施例1得到的溶解有二氧化碳的生理盐水50ml。
对照组中，对移植肿瘤不进行任何的治疗，与二氧化碳组同样地饲养。
试验结束后，收集肿瘤制作石蜡切片，采用细胞凋亡分析试剂盒[Apodirect kitTM:Becton Dickinson Co.制造]，通过TUNEL方法荧光标识DNA片段，利用荧光显微镜(BZ-8100，KEYENCE CO.制造)进行DNA的定量，评价细胞凋亡。此外，从收集的肿瘤提取蛋白质，利用Caspase-3抗体(Cell Signaling Technology公司制)，用蛋白印迹法评价细胞凋亡。
[试验结果]
与试验开始前的肿瘤体积相比较，对照组中在试验第3日利用t检验肿瘤体积增加大约30％，具有统计学显著差异。另一方面，二氧化碳组中在试验第3日，利用t检验，肿瘤体积减少大约25％，具有统计学显著差异，同时是试验第3日的对照组的肿瘤体积的60％左右(图4)。这期间，两组中体重都没有减少(图5)。另外，两组中都没有死亡例。
根据TUNEL法进行细胞凋亡的评价时，与对照组的组织相比较，二氧化碳组的组织中多数的DNA片段被荧光标识，表明引起了更多的细胞凋亡。进一步，与对照组相比较，从二氧化碳组中无活性型的Caspase-3(全长)减少、活性型的Caspase-3(裂解)增加方面也显示出二氧化碳组引起了更多的细胞凋亡。
试验例4对健康猪的安全性(使用生理盐水作为溶解二氧化碳的液体)
[试验方法]
使用体重51kg的雌性的实验用小型猪(Swine W/L)用作试验。将插管的前端留置于猪的腹腔动脉，将实施例1获得的溶解有二氧化碳的生理盐水以100mL/分的速度给药。每5分后从该猪的右内颈动脉收集血液样品，用血液气体分析装置(AVL OPTI Critical Care Analyzer)测定血液的pH、二氧化碳分压、氧分压，用体温计测量体温。注入总量2,500mL的溶解有二氧化碳的生理盐水。
[试验结果]
体温上升了0.6-0.7度，但是是生理学上没有问题的范围(图6)。
尽管溶解有二氧化碳的生理盐水为pH4.62，但是动脉血的pH只降低了很少，其是生理学上没有问题的范围(图7)。
动脉血二氧化碳分压上升了2-6mmHg左右，是生理学上没有问题的范围(图8)。
动脉血氧分压除了试验开始10分后的数值之外，上升了15-25mmHg，显示出氧供给增加的优选的结果(图9)。试验开始10分后的数值被认为是试验操作不完善引起的。
实施例1
将硅橡胶管连接于液化二氧化碳高压储气瓶的调节器上，在该硅橡胶管上连上注射针(粗18G)。将该注射针插入含有生理盐水(250ml；pH6.34)的塑料袋的橡胶栓上，同时为了排出过剩的二氧化碳，用另外的针刺入该塑料袋上部的不含生理盐水的部分上，以1升/分的速度将二氧化碳鼓泡5分钟，制备溶解有二氧化碳的生理盐水(pH4.62)。
实施例2
采用真空采血管从29岁男性的前腕采血得到的静脉血5ml中加入为了防止血液凝固的3.8％枸橼酸钠水溶液0.5ml，调制二氧化碳溶解用的液体(pH7.21)。将硅橡胶管连接于液化二氧化碳高压储气瓶的调节器上，在该硅橡胶管上连上注射针(粗18G)。该注射针插入前述采血管中，将二氧化碳以0.5升/分的速度鼓泡3分钟，获得溶解有二氧化碳的血液(pH6.83)。
实施例3
将硅橡胶管连接于液化二氧化碳高压储气瓶的调节器上，在该硅橡胶管上连上注射针(粗18G)。将该注射针插入包括含有精制大豆油20％的脂肪乳剂的塑料袋的(100ml；制品名イントラリポス、大塚制药工厂制、pH7.21)的橡胶栓上，同时为了排出过剩的二氧化碳，用另外的针刺入该塑料袋上部的不含脂肪乳剂的部分，以1升/分的速度鼓泡二氧化碳5分钟，制备溶解有二氧化碳的脂肪乳剂(pH4.67)。
从以上的结果可知，本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物，以及本发明的采用液体注入手段给药的、利用包含含有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法，不具有体重减少等的副作用，缩小了肿瘤。该抗肿瘤作用基于诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。本发明的含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物以及本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法，通过与作用机理等不同的现有肿瘤治疗法相组合，显示出协同或者加合的效果，同时副作用小或弱，提供了优异的肿瘤治疗方法。
对于被认为是由于细胞凋亡诱导能力降低或者消失而发生或发展的自身免疫疾病，本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、利用液体注入手段给药的液状药物，以及本发明的采用液体注入手段给药的、采用含有溶解二氧化碳的液体的液状药物的治疗方法在有效性和安全性上也优越。
【产业上的可利用性】
根据本发明的含有溶解有二氧化碳的液体、采用液体注入手段给药的液状药物，以及本发明的采用液体注入手段给药的、利用含有溶解有二氧化碳液体的液状药物的治疗方法,可以几乎不伴有副作用地使肿瘤缩小或者消失，抑制转移。另外，通过并用肿瘤的外科治疗法、化学治疗法、放射线治疗法、免疫治疗法，与这些的单独疗法或者多种学科疗法相比，可以增强效果或者降低副作用。对于自身免疫疾病也同样有效，且安全性高。

Claims (24)

1.液状药物,其特征在于,含有溶解有二氧化碳的液体,采用液体注入手段给药。
2.权利要求1所述的液状药物,其中,液体注入手段是主动注入,其中将所述液体注入动脉内时，施加可以以0.1ml/分以上的速率注入的压力，以对抗动脉血的压力。
3.权利要求1或2任一项所述的液状药物,其中液体注入手段是采用注射器或者泵的主动注入。
4.权利要求1～3任一项所述的液状药物,其中溶解二氧化碳的液体是生理盐水。
5.权利要求1～3任一项所述的液状药物,其中溶解二氧化碳的液体是与患者的血型相适合的血液。
6.权利要求1～3任一项所述的液状药物,其中溶解二氧化碳的液体是脂肪乳剂。
7.权利要求1～3任一项所述的液状药物,其中对象疾病是肿瘤。
8.权利要求7所述的液状药物,其中并用选自肿瘤的外科治疗法、化学治疗法、放射线治疗法、免疫治疗法的1种或2种以上。
9.权利要求1～3任一项所述的液状药物,其中对象疾病是自身免疫疾病。
10.权利要求9所述的液状药物,其中在自身免疫疾病的治疗中,并用非甾体性抗炎症药剂、甾体性抗炎症药剂、免疫抑制剂、血浆交换疗法中的1种或2种以上。
11.肿瘤的治疗方法,其中采用液体注入手段给药溶解有二氧化碳的液体。
12.权利要求11所述的治疗方法,其中液体注入手段是主动注入，其中将所述液体注入动脉内时，施加可以以0.1ml/分以上的速率注入的压力，以对抗动脉血的压力。
13.权利要求12所述的治疗方法，其中采用液体注入手段给药，液体注入手段是采用注射器或者泵的主动注入。
14.权利要求11所述的治疗方法，其中溶解二氧化碳的液体是生理盐水。
15.权利要求11所述的治疗方法，其中溶解二氧化碳的液体是与患者的血型相适合的血液。
16.权利要求11所述的治疗方法，其中溶解二氧化碳的液体是脂肪乳剂。
17.权利要求11所述的治疗方法，其中并用选自肿瘤的外科治疗法、化学治疗法、放射线治疗法、免疫治疗法中的1种或2种以上。
18.自身免疫疾病的治疗方法，其中采用液体注入手段给药溶解有二氧化碳的液体。
19.权利要求18所述的治疗方法，其中液体注入手段是主动注入，其中将所述液体注入动脉内时，施加可以以0.1ml/分以上的速率注入的压力，以对抗动脉血的压力。
20.权利要求19所述的治疗方法，其中采用液体注入手段给药，液体注入手段是采用注射器或者泵的主动注入。
21.权利要求18所述的治疗方法，其中溶解二氧化碳的液体是生理盐水。
22.权利要求18所述的治疗方法，其中溶解二氧化碳的液体是与患者的血型相适合的血液。
23.权利要求18所述的治疗方法，其中溶解二氧化碳的液体是脂肪乳剂。
24.权利要求19所述的治疗方法，其中在自身免疫疾病的治疗中,并用非甾体性抗炎症药剂、甾体性抗炎症药剂、免疫抑制剂、血浆交换疗法中的1种或2种以上。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI703991B (zh) * 2017-09-29 2020-09-11 榮華 曹 供給二氧化碳氣體的衛生用品

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019172419A1 (ja) * 2018-03-09 2019-09-12 株式会社マンダム 免疫関連疾患の指標の検出方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02152924A (ja) * 1988-12-05 1990-06-12 Kao Corp 注射剤組成物
JP2000319187A (ja) * 1999-05-06 2000-11-21 Medion Research Laboratories Inc 二酸化炭素経皮・経粘膜吸収用組成物
US20060111432A1 (en) * 2004-11-24 2006-05-25 Fang-Yu Lee Paclitaxel aqueous injection solution and methods for preparing the same
CN101203231A (zh) * 2005-04-20 2008-06-18 弗雷德哈钦森癌症研究中心 增强细胞、组织、器官和生物的存活力的方法、组合物和制造品

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL127967A (en) * 1999-01-07 2004-05-12 Moris Topaz Flushing solution for surgery using ultrasound energy
TWI327474B (en) 2001-04-06 2010-07-21 Neochemir Inc Kit for preparation of carbon dioxide agent for external use.
TW200413024A (en) 2001-12-28 2004-08-01 Neochemir Inc Carbon dioxide external composition and method for producing the same
TW580384B (en) 2002-07-01 2004-03-21 Neochemir Inc Carbon dioxide administrating device
TWI345473B (en) 2002-07-05 2011-07-21 Neochemir Inc Carbon dioxide agent for external use and the stuff for preparation of the same
TWI330531B (en) 2003-08-19 2010-09-21 Neochemir Inc A composition for preparing carbon dioxide external gel and the carbon dioxide external gel
EP1849472B1 (en) 2005-01-28 2016-08-10 Neochemir, Inc. Composition for preparing carbon dioxide preparation for external use
EP1879599B1 (en) * 2005-04-20 2013-10-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods, compositions and articles of manufacture for enhancing survivability of cells, tissues, organs, and organisms
DE102006015639A1 (de) 2006-04-04 2007-10-11 Mtu Aero Engines Gmbh Strahltriebwerk mit Generatoreinheit
CN101534844B (zh) * 2006-10-05 2014-04-23 弗雷德哈钦森癌症研究中心 液体硫属化物的组合物及其制备和使用方法
US8101210B2 (en) 2007-10-25 2012-01-24 Neochemir Inc. Use of carbon dioxide supplying means for muscle strengthening and method of increasing cattle meat thereby
KR20140016350A (ko) * 2011-03-29 2014-02-07 네오케미아 가부시키가이샤 이산화탄소를 유효성분으로 하는 항종양제

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02152924A (ja) * 1988-12-05 1990-06-12 Kao Corp 注射剤組成物
JP2000319187A (ja) * 1999-05-06 2000-11-21 Medion Research Laboratories Inc 二酸化炭素経皮・経粘膜吸収用組成物
US20060111432A1 (en) * 2004-11-24 2006-05-25 Fang-Yu Lee Paclitaxel aqueous injection solution and methods for preparing the same
CN101203231A (zh) * 2005-04-20 2008-06-18 弗雷德哈钦森癌症研究中心 增强细胞、组织、器官和生物的存活力的方法、组合物和制造品

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YING-XUE HAO等: "Effects of HIF-1a on human gastric cancer cell apoptosis at different CO2 pressures", 《CLIN EXP MED》 *
YING-XUE HAO等: "Effects of simulated carbon dioxide and helium peumoperitoneum on proliferation and apoptosis of gastric cancer cells", 《WORLD JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI703991B (zh) * 2017-09-29 2020-09-11 榮華 曹 供給二氧化碳氣體的衛生用品

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