CN101132801B - 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物 - Google Patents

用于制备二氧化碳外用制剂的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101132801B
CN101132801B CN2006800064399A CN200680006439A CN101132801B CN 101132801 B CN101132801 B CN 101132801B CN 2006800064399 A CN2006800064399 A CN 2006800064399A CN 200680006439 A CN200680006439 A CN 200680006439A CN 101132801 B CN101132801 B CN 101132801B
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbon dioxide
external use
quality
compositions
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2006800064399A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101132801A (zh
Inventor
田中雅也
木口康子
大居稔弥
冈本光代
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gu Guangzheng
Original Assignee
Neochemir Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neochemir Inc filed Critical Neochemir Inc
Publication of CN101132801A publication Critical patent/CN101132801A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101132801B publication Critical patent/CN101132801B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0212—Face masks
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/20—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of the composition as a whole
    • A61K2800/22—Gas releasing
    • A61K2800/222—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明涉及用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其特征在于它包含在水解时产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂和水作为主要组分；并且本发明涉及用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其特征在于它包含上述主要组分、由钙离子胶凝的胶凝剂和水不溶性或难溶的钙盐。易于制备本发明的二氧化碳外用制剂，其包含足量的二氧化碳，二氧化碳从其中通过经皮或经粘膜以持续方式被吸收，并且本发明的二氧化碳外用制剂具有更有效的化妆品或医疗作用。此外，提供了制备具有低成本的二氧化碳外用制剂的组合物。

Description

用于制备二氧化碳外用制剂的组合物
技术领域
本发明涉及用于制备具有美容和医疗作用的二氧化碳外用制剂的组合物。
背景技术
作为研究碳酸泉等的结果，在欧洲从古代开始就已知二氧化碳可以促进皮肤、皮下组织和/或肌肉中的血液循环并且活化经皮或经粘膜吸收后的代谢(例如，参见Isao Nagakura；Carbon Dioxide，Life-Supporting Marvelous Substance，由Asahi Shimbun出版，1988)。
此外，在日本，据报导人造碳酸泉中包含的二氧化碳可有效地治疗褥疮(例如，参见Toshinori Hiyoshi；About Treatment of PressureSores Using Bath Preparation of Artificial Carbonated Spring；Comprehensive Rehabilitation17(8)：605-609，1989)。在这类情况中，近年来利用二氧化碳的显著作用的二氧化碳外用制剂或用于制备这类制剂的组合物的研发在化妆品领域以及在医学领域中进一步得以活跃。
上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物的实例包括：用于制备在含水的粘性组合物中包含二氧化碳气泡的二氧化碳外用制剂的组合物，所述粘性组合物包括一种或多种增稠剂(WO99/024043)；和包含水、增稠剂和能够使得二氧化碳持续经皮或经粘膜吸收的二氧化碳气泡的组合物(日本待审公开申请号JP2000-319187)。然而，在这些技术中仍然存在一些问题。例如，可利用用于经皮吸收的溶于水的分子态二氧化碳的量有限，因为二氧化碳为气泡形式；难以保持二氧化碳在外用制剂中的高浓度，因为二氧化碳的生成和经皮吸收不足以受控；并且二氧化碳容易渗漏入空气。
为了解决所述问题，提出了某些组合物：用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其包含含有水溶性酸、增稠剂和水溶性分散剂作为主要组分的粒状物质，其中增稠剂于水溶性酸和水溶性分散剂混合；和包含碳酸盐、水和增稠剂作为主要组分的在使用前与粒状物质混合的粘性组合物(WO2002/080941和日本待审公开申请号2004-307513)；二氧化碳外用制剂组合物，其特征在于将二氧化碳溶于非气泡状态的至少包含水和增稠剂的粘性物质中；和制备包含至少发酵微生物、微生物代谢物、增稠剂、水和二氧化碳的二氧化碳外用制剂的组合物(WO2003/057228)。作为结果，用于制备包含非气泡的二氧化碳的恰在使用前制备类型的二氧化碳外用制剂的组合物和制备由所述组合物制备的二氧化碳外用制剂因二氧化碳良好的经皮或经粘膜吸收效率而在近来成为主流。
除此之外，还提出了下列技术方案：经皮或经粘膜吸收二氧化碳的方法的特征在于在给予二氧化碳前或过程中进行加工以便促进二氧化碳的经皮或经粘膜吸收(WO2004/078185)；用于形成二氧化碳外用制剂的物质包含基质试剂，其中将聚合物三维网状结构浸入至少包含酸和水的粘性物质，使其在应用中接触皮肤并且至少包含碳酸盐的产物在使用接触上述基质试剂时产生二氧化碳，并且二氧化碳以非气泡状态基本上溶于粘性物质(WO2004/004745)；和二氧化碳外用给药装置，其特征在于包含能够使身体表面密封以隔离环境空气的密封套件，将二氧化碳提供入密封套件内部的供应部件和能够辅助二氧化碳经皮或经粘膜吸收入密封套件内部的吸收辅助物(WO2004/002393)。
本发明的公开
解决的技术问题
如上所述，通过使水溶性酸与碳酸盐在使用前制备类型的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物中反应以产生二氧化碳。然而，如果它们单纯以粉末形式参与反应，那么就会剧烈产生二氧化碳并且产生的二氧化碳容易渗漏入空气，而经皮或经粘膜二氧化碳吸收的效率由此会降低。
为了解决这一问题，就制备WO2002/080941中披露的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物而言，提供了粒状物质形式的水溶性酸(颗粒)且碳酸盐包括在粘性物质中。作为结果，粒状物质的崩解率和随后水溶性酸在粘性组合物中的溶解速率在它们混合时适当延缓。此外，使用制药技术使得二氧化碳的产生率以持续方式受到控制。例如，水溶性酸与碳酸盐之间的反应速率因粘性物质中的增稠剂而适当延缓。
然而，尽管制药技术可以在一定程度上防止二氧化碳渗漏入空气，但是二氧化碳易于形成气泡仍然是一个问题。此外，制药技术需要配制成颗粒的水溶性酸、分散剂、粘合剂和溶剂，并且颗粒还必须干燥以便包含所需百分比的溶剂。
因此，问题在于水溶性酸与碳酸盐之间的反应速率难以按照所需范围进行调整并且需要大量时间和费用生产产物。此外，另一个问题在于在使用颗粒时，在粘性组合物中产生均匀浓度的二氧化碳是困难的。
此外，仍然存在下列问题：由所述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物制备的二氧化碳外用制剂为粘性的粘稠流体并且难以从皮肤或粘膜上除去；且所述组合物通常与血液和/或渗出物一起溶出，从而弄脏衣服等并且使得在施用于伤口表面等时不足以防护伤口。
实现本发明是为了解决上述问题，并且本发明的目的在于提供用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，所述组合物使得能够容易地制备具有增强的美容和医疗作用的二氧化碳外用制剂，因为包含足量的二氧化碳且所述二氧化碳持续地经皮或经粘膜吸收，并且进一步降低了生产成本。
解决问题的方式
本发明为用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其特征在于包含水解后产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂和水作为主要组分。
本发明还为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中除水外的组分(水解后产生酸的物质、碳酸盐和增稠剂)形成粒状物质。
本发明还为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其进一步包含分散剂。
此外，本发明为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中水解后产生酸的物质和/或碳酸盐形成粒状物质，并且至少增稠剂和水形成粘性物质。
本发明为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中除水外的组分在作为二氧化碳外用制剂使用前不接触水的条件下包含在吸水性载体材料中。
本发明为用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其特征在于包含水解后产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂、水、由钙离子胶凝的胶凝剂和水不溶性或难溶性钙盐。
本发明为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中除水外的组分(水解后产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂、由钙离子胶凝的胶凝剂和水不溶性或难溶性钙盐)形成粒状物质。
本发明为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其进一步包含分散剂。
本发明为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中由一种或多种选自水解后产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂、水、由钙离子胶凝的胶凝剂和水不溶性或难溶性钙盐的组分形成粒状物质，并且至少增稠剂和水形成粘性物质。
本发明为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述由钙离子胶凝的胶凝剂为一种或多种选自藻酸钠、角叉菜胶(carrageenan)、他拉胶(tara gum)和刺槐豆胶的试剂。
本发明为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中上述水不溶性或难溶性钙盐为一种或多种选自碳酸钙、硫酸钙、柠檬酸钙、藻酸钙、葡糖酸钙、焦磷酸钙、磷酸二氢钙和硅酸钙的盐。
本发明为用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中增稠剂和由钙离子胶凝的胶凝剂为藻酸钠。
本发明为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中上述碳酸盐和水不溶性或难溶性钙盐为碳酸钙。
本发明为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，它提供了凝固水凝胶状态的二氧化碳外用制剂。
本发明为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述水解后产生酸的物质为一种或多种选自内酯、有机酸的环状二聚体、和酸酐的物质。
本发明为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述水解后产生酸的物质为一种或多种选自内酯、有机酸的环状二聚体、和酸酐的晶体状态的物质。
本发明为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述内酯为葡糖酸-δ-内酯和/或泛内酯。
本发明为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述有机酸的环状二聚体为D，L-或L-丙交酯(3，6-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮)和/或D，L-或L-乙交酯。
本发明为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述酸酐为一种或多种选自邻苯二甲酸酐、马来酸酐和琥珀酸酐的物质。
本发明为治疗伤口或烧伤的材料，包含获自上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物的二氧化碳外用制剂。
本发明为包裹化妆品(pack cosmetic)，包含获自上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物的二氧化碳外用制剂。
在本发明用于制备二氧化碳外用制剂的组合物中，使用化学反应，通过简单的方法控制二氧化碳的产生速率并且能够制备具有增强的美容和医疗作用的二氧化碳外用制剂，其包含足量的二氧化碳，以持续方式通过经皮或经粘膜吸收。此外，可以获得用于制备具有降低生产成本的二氧化碳外用制剂的组合物。
此外，如果使用用于制备包含由钙离子胶凝的胶凝剂和水溶性或难溶性钙盐的二氧化碳外用制剂的组合物，那么可以获得在施用后具体时间内凝固的二氧化碳外用制剂。因此，不仅易于在使用后从皮肤或粘膜中除去二氧化碳外用制剂，而且它始终不会与血液和/或渗出物一起溶出而在施用于伤口等表面上后或应用过程中弄脏衣服。此外，凝固的二氧化碳外用制剂可以防护伤口等，因为在二氧化碳产生后，伤口敷料的作用就结束了。
本发明的最佳实施方式
本发明为用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其特征在于包含水解后产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂和水作为主要组分(下文称为用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1])。
本发明还为上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其特征在于包含由钙离子胶凝的胶凝剂和水溶性或难溶性钙盐(下文称为用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2])和上述主要组分(水解后产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂和水)，该组合物可形成凝固的水凝胶。
下文解释了本发明，将其分类成用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1]和上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2]。
本发明用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1]的特征在于包含水解后产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂和水作为主要组分。
本发明中水解后产生酸的物质优选为一种或多种选自内酯、有机酸的环状二聚体、和酸酐的物质，并且更优选一种或多种选自内酯、有机酸的环状二聚体、和酸酐的晶体形式的物质。具体实例包括葡糖酸-δ-内酯；泛内酯；D，L-或L-丙交酯(3，6-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮)；D，L-或L-乙交酯；邻苯二甲酸酐；马来酸酐；和琥珀酸酐。可以使用这些实例之一或这些实例中的两种或多种的组合。优选将马来酸酐和琥珀酸酐与其它水解后产生酸的物质，诸如葡糖酸-δ-内酯或D，L-丙交酯联用，以便在使用者选择时控制酸的产生速率和随后控制二氧化碳的产生速率，因为马来酸酐和琥珀酸酐易于水解并且快速产生酸。
通过与酸反应生成二氧化碳的任意碳酸盐可以用作本发明中的碳酸盐，并且碳酸盐的实例包括碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸氢钾、倍半碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、倍半碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢锂、倍半碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢铯、倍半碳酸铯、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸钙、碱式碳酸镁或碳酸钡。可以使用这些碳酸盐中的一种或多种并且优选水溶性碳酸盐，诸如碳酸氢钠或碳酸钠。
对本发明中使用的增稠剂没有具体限制并且可以使用一种或多种选自天然聚合物、半合成聚合物、合成聚合物或无机物的物质。
其中，中性或碱性增稠剂的实例包括如下。
上述天然聚合物的实例包括：植物来源的聚合物，诸如阿拉伯树胶、角叉菜胶、半乳聚糖、琼脂、榅桲籽、瓜尔胶、黄蓍胶、甘露聚糖、刺槐豆胶、小麦淀粉、稻米淀粉、他拉胶、玉米淀粉和马铃薯淀粉；微生物来源的聚合物，诸如凝乳聚糖、黄原胶、琥珀酰聚糖(succinoglucan)、葡聚糖和普鲁兰多糖；和蛋白质聚合物，诸如清蛋白、酪蛋白、胶原蛋白、明胶和丝心蛋白；可以使用这些聚合物中的一种或多种。
上述半合成聚合物的实例包括：纤维素聚合物，诸如乙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、羧甲基乙基纤维素及其盐、羧甲基淀粉及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、结晶纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和甲基羟丙基纤维素；淀粉聚合物，诸如预胶凝化淀粉、部分预胶凝化淀粉、羟甲基淀粉、糊精和甲基淀粉；藻酸盐聚合物，诸如藻酸钠、藻酸钾、藻酸铵和丙二醇藻酸酯；和其它多糖聚合物，诸如硫酸软骨素钠和透明质酸钠；可以使用这些聚合物中的一种或多种。
上述合成聚合物的实例包括聚丙烯酸钠、聚乙烯基缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯-三甲甲铵乙基氯甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等。可以使用这些聚合物中的一种或多种。
上述无机物的实例包括水合二氧化硅、胶态氧化铝、膨润土、合成黏土(laponite)等；可以使用这些聚合物中的一种或多种。
酸性增稠剂的实例包括如下物质：
包括藻酸、果胶和透明质酸作为天然聚合物；包括羧基乙烯基聚合物作为半合成聚合物；和包括轻无水硅酸作为无机物；可以使用这些聚合物或材料中的一种或多种。
对本发明中使用的水没有具体的限制并且可以使用天然水、自来水、蒸馏水、净化水等。
本发明用于制备二氧化碳外用制剂的组合物中的二氧化碳来源为水解后产生酸的物质和碳酸盐。本发明中水解后产生酸的物质在接触水时逐步水解而产生酸并且该酸与碳酸盐反应而逐步产生二氧化碳。接下来由包括在用于制备二氧化碳外用制剂的组合物中作为主要组分的增稠剂和水形成粘性物质。因为水解后产生酸的物质水解和在水解后产生二氧化碳的速率在粘性物质中比在水中缓慢，二氧化碳逐步且恒定地产生并且提供了二氧化碳外用制剂，其中产生的二氧化碳难以渗漏入空气。
在用于制备本发明二氧化碳外用制剂的组合物[1]中，优选以下用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中由非水的组分(水解后产生酸的物质、碳酸盐和增稠剂)形成粒状物质(下文称为用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-1])，或其中由一种或多种选自水解后产生酸的物质、碳酸盐、由钙离子胶凝的胶凝剂和水溶性或难溶性钙盐的组分形成粒状物质，并且至少增稠剂和水进一步形成粘性物质(下文称为用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-2])。此外，本发明中的粒状物质意指固体物质，诸如粉末、细颗粒、颗粒、晶体等或这些固体物质的混合物。
上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-1]由使用常用技术预先制备的粒状物质和水组成，该粒状物质包含水解后产生酸的物质、碳酸盐和增稠剂(下文称为粒状物质[A])。在使用时将粒状物质[A]与水混合以便形成二氧化碳外用制剂。
在使用前将粒状物质[A]和水在无接触下保存并且在使用时混合粒状物质[A]和水时容易地获得了二氧化碳外用制剂。例如，若简单地混合产生酸的物质、碳酸盐和增稠剂，则可容易地制备粒状物质[A]。优选尽可能均匀地混合产生酸的物质、碳酸盐和增稠剂。
优选在粒状物质[A]中包括分散剂，以便在通过较少地形成所谓的“DAMA”或“MAMAKO”与水混合时将增稠剂溶于或均匀地分散于水中。所述“DAMA”或“MAMAKO”意指通过固体增稠剂的聚集而形成的内部不包含水的聚集物，并且在增稠剂与水混合时其表面被溶解或溶胀的粘性物质覆盖。
对上述分散剂没有具体限制，只要它易溶于水，在化学上稳定并且可以以颗粒形式使用，且其实例包括：淀粉衍生物，诸如预胶凝化淀粉、α-环糊精等；糖衍生物，诸如糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、木糖醇、D-山梨醇、D-甘露糖醇等；多糖，诸如普鲁兰多糖、黄原胶等；纤维素衍生物及其盐，诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠等；合成聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；和脲等；可以使用这些物质中的一种或多种。
此外，可以加入常用于医药或化妆品的非上述分散剂的添加剂，以便使增稠剂易溶于或均匀分散于水中。
在用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-2]中，优选水解后产生酸的物质和/或碳酸盐形成粒状物质并且至少增稠剂和水进一步形成粘性物质，其中将增稠剂溶于或均匀分散于水中。
如果增稠剂和水不充分混合，那么获得的二氧化碳外用制剂的粘度就会不足，以至于产生的二氧化碳渗漏入空气并且经皮或经粘膜吸收的二氧化碳会减少或二氧化碳外用制剂可能从皮肤或粘膜下垂。因此，优选增稠剂和水形成粘性物质，在使用时将其与粒状物质混合以便制备具有足够粘度的二氧化碳外用制剂。
粒状物质与粘性物质的组合的实例如下：
(1)包含碳酸盐、增稠剂和水的粘性物质(下文称为粘性物质[B])与包含水解后产生酸的物质的粒状物质(下文称为粒状物质[B])；和
(2)包含增稠剂和水的粘性物质(下文称为粘性物质[C])与包含水解后产生酸的物质和碳酸盐的粒状物质(下文称为粒状物质[C])。
就粘性物质[B]而言，其中增稠剂掺混在合并了碳酸盐的粘性物质中，优选使用在上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1]中使用的中性或碱性增稠剂。原因来自对如下情况的关注：如果增稠剂为酸性的，那么在制备粘性物质时，碳酸盐可以与增稠剂反应而生成二氧化碳。
就粘性物质[C]而言，可以使用与上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1]中的增稠剂(上述中性或碱性或酸性增稠剂)相同的增稠剂。
在用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1]中，就用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-1]或用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-2]而言，优选在使用二氧化碳外用制剂时混合所有组分。
当使用吸水性载体材料制备用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-1]时，优选粒状物质[A]包含在载体材料中，在使用前不接触水。在这类情况中，可以将二氧化碳外用制剂用作伤口治疗或包裹化妆品的材料，只要将吸水性载体材料浸入水或用水湿润。还将吸水性载体材料用作治疗伤口的片材，因为如果直接将所述载体材料施用于伤口上，那么伤口渗出物会产生二氧化碳。
对上述吸水性载体材料没有具体的限制，只要它能够包含粒状物质[A]，具有吸水能力并且可施用于皮肤。吸水性载体材料可以为纺织物、无纺物、海绵等中的任意一种，并且如果合适，可以按照具体目的、施用部位等选择。其中，无纺物较轻并且具有极佳的保持粒状物质的能力且由此特别优选。
接下来详细解释本发明用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2]。
用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2]为一种组合物，其特征在于包含水解后产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂、水、由钙离子胶凝的胶凝剂和水不溶性或难溶性钙盐。
就用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2]而言，水解后产生酸的物质水解生成酸，所述酸与碳酸盐反应而生成二氧化碳。所述酸同时还与水不溶性或难溶性钙盐反应而生成钙离子，所述钙离子导致由钙离子胶凝的胶凝剂胶凝成固化水凝胶。作为结果，获自用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2]的二氧化碳外用制剂具有如下效果，在使用后易于从皮肤或粘膜上除去该制剂以及上述优点。
当将二氧化碳外用制剂施用于伤口表面等时，存在如下优点：该制剂几乎不与血液和/或渗出物一起溶出并且还可以在二氧化碳产生终止后作为伤口敷料防护伤口。如果用于化妆品目的，那么该制剂具有在使用后易于除去并且始终不会弄脏衣服的优点。
用在上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1]中的水解后产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂和水还以相同的方式用在用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2]中作为主要组分。
选自藻酸钠、角叉菜胶、他拉胶和刺槐豆胶中的一种或多种物质优选用作上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2]中的由钙离子胶凝的胶凝剂(下文也称作胶凝剂)。
选自碳酸钙、硫酸钙、柠檬酸钙、藻酸钙、葡糖酸钙、焦磷酸钙、磷酸二氢钙、磷酸二钙和硅酸钙中的一种或多种优选用作上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2]中的水溶性或难溶性钙盐。
如果使用水溶性钙盐，那么胶凝剂与钙离子之间的反应速率会快于水解后产生酸的物质与碳酸盐反应生成二氧化碳的速率，并且二氧化碳外用制剂在短期内凝固。作为结果，在其反应的中段二氧化碳终止产生，且由此并不优选使用水溶液钙盐。碳酸盐和水溶性或轻度水溶性钙盐的实例包括碳酸钙，其是优选使用的，因为它同时为二氧化碳和钙离子的来源。
在本发明用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2]中，优选用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中由非水的组分(水解后产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂、由钙离子胶凝的胶凝剂和水不溶性或难溶性钙盐)形成粒状物质(下文称为用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1])，或其中按照与用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1]相同的方式，由一种或多种选自水解后产生酸的物质、碳酸盐、由钙离子胶凝的胶凝剂和水不溶性或难溶性钙盐中的组分形成粒状物质，并且至少增稠剂和水进一步形成粘性物质(下文称为的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2])。
上述用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1]由预先使用常用技术制备的粒状物质和水组成，所述粒状物质包含水解后产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂、胶凝剂和水不溶性或难溶性钙盐(下文称为粒状物质[D])。在使用时将粒状物质[D]与水混合以提供二氧化碳外用制剂。
在使用前将粒状物质[D]和水保持不接触并且在使用时混合粒状物质[D]和水时容易地获得了二氧化碳外用制剂。例如，若简单地混合产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂、水、由钙离子胶凝的胶凝剂和水不溶性或难溶性钙盐，则可容易地制备粒状物质[D]。优选尽可能地均匀混合产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂、水、由钙离子胶凝的胶凝剂和水不溶性或难溶性钙盐。
此外，在用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1]中，优选按照与用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-1]相同的方式在粒状物质[D]中进一步包括分散剂。可以使用与用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-1]相同的分散剂。
在用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]中，优选由一种或多种选自水解后产生酸的物质、碳酸盐、由钙离子胶凝的胶凝剂和水不溶性或难溶性钙盐的物质形成粒状物质，并且至少增稠剂和水进一步形成粘性物质，其中增稠剂为溶于或均匀分散于水中的状态。
上述粘性物质与上述粒状物质的组合如下所示。
(3)包含碳酸盐、增稠剂、胶凝剂、水不溶性或难溶性钙盐和水的粘性物质(下文称为粘性物质[E])与包含水解后产生酸的物质的粒状物质(下文称为粘性物质[E])；
(4)包含增稠剂、胶凝剂、水不溶性或难溶性钙盐和水的粘性物质(下文称为粘性物质[F])与包含水解后产生酸的物质和碳酸盐的粒状物质(下文称为粒状物质[F])；
(5)包含增稠剂、水不溶性或难溶性钙盐和水的粘性物质(下文称为粘性物质[G])与包含水解后产生酸的物质、碳酸盐和胶凝剂的粒状物质(下文称为粒状物质[G])；
(6)包含碳酸盐、增稠剂、水不溶性或难溶性钙盐和水的粘性物质(下文称为粘性物质[H])与包含水解后产生酸的物质和胶凝剂的粒状物质(下文称为粒状物质[H])；
(7)包含碳酸盐、增稠剂、胶凝剂和水的粘性物质(下文称为粘性物质[I])与包含水解后产生酸的物质和水不溶性或难溶性钙盐的粒状物质(下文称为粒状物质[I])；
(8)包含增稠剂、胶凝剂和水的粘性物质(下文称为粘性物质[J])与包含水解后产生酸的物质、碳酸盐和水不溶性或难溶性钙盐的粒状物质(下文称为粒状物质[J])；
(9)包含碳酸盐、增稠剂和水的粘性物质(下文称为粘性物质[K])与包含水解后产生酸的物质、胶凝剂和水不溶性或难溶性钙盐的粒状物质(下文称为粒状物质[K])；和
(10)包含增稠剂和水的粘性物质(下文称为粘性物质[L])与包含水解后产生酸的物质、碳酸盐、胶凝剂和水不溶性或难溶性钙盐的粒状物质(下文称为粒状物质[L])。
中性或碱性增稠剂优选用作形成粘性物质[E]、[F]、[G]、[H]、[I]和[K]的增稠剂。作为中性或碱性增稠剂，可以使用与粘性物质[B]中相同的增稠剂。
对形成上述粘性物质[J]或[L]的增稠剂没有具体限制并且可以使用与用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1]相同的增稠剂(上述中性或碱性或酸性增稠剂)。
当使用吸水性载体材料制备用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1]时，优选使粒状物质[D]包含在吸水性载体材料中，在使用前不与水接触。这类情况中，可以将二氧化碳外用制剂用作伤口治疗或包裹化妆品的材料，只要将吸水性载体材料浸入水或用水湿润。还将吸水性载体材料用作治疗伤口的片材，因为如果直接将所述载体材料施用于伤口上，那么伤口渗出物可以产生二氧化碳。作为吸水性载体材料，可以使用与用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-1]相同的物质。
以下示出了相对于整个组合物，用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1]中包括的主要组分的混合比：水解后产生酸的物质优选为0.5-30质量％，更优选1-20质量％，碳酸盐优选为0.3-10质量％，更优选1-5质量％，增稠剂优选为0.5-10质量％，更优选1-7质量％，且水优选为60-95质量％，更优选75-93质量％。
以下示出了相对于整个组合物，用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2]中包括的主要组分的混合比：水解后产生酸的物质优选为0.5-40质量％，更优选1-35质量％，碳酸盐优选为0.1-10质量％，更优选0.3-5质量％，增稠剂优选为0.5-10质量％，更优选1-7质量％，水优选为40-95质量％，更优选50-93质量％，胶凝剂优选为0.5-10质量％，更优选1-7质量％，且水不溶性或难溶性钙盐优选为0.1-5质量％，更优选0.2-3质量％。
可以混合粉末形式获得本发明用于制备二氧化碳外用制剂的组合物中使用的粒状物质，该混合粉末通过使用常用于如上所述制备药物或化妆品的混合器混合各组分制成。还可以通过下列步骤获得细颗粒或颗粒：还可以通过用制备药物的常规制粒技术(例如压塑技术、挤压制粒技术、转筒造粒技术、喷雾造粒技术、搅拌制粒技术等)制粒获得细颗粒或颗粒。
可以通过使用常用于制备外用药或化妆品的匀化器溶解或均匀分散增稠剂、水和其它组分制备本发明用于制备二氧化碳外用制剂的组合物中使用的粘性物质。
在本发明的二氧化碳外用制剂中，如果必要，可以将常用于普通外用制剂或化妆品的物质加入到上述粘性物质中，只要它属于本发明的作用不受损害的范围，所述物质例如为着色剂、铺展剂、防腐剂、表面活性剂、油、增湿剂、醇类、抗氧化剂、螯合剂、抗-着色剂、紫外光吸收/发散剂、维生素、氨基酸、黑色素合成抑制剂、营养物、抗炎剂、血管扩张剂、激素、收敛剂、抗组胺剂、皮质抑制剂、角蛋白剥脱/溶解剂、抗皮脂溢剂、止痒剂等，由此可以使用作为化妆品或外用药更为有效的二氧化碳外用制剂。
在本发明用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1]和用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2]中，可以适当选择水解后产生酸的物质与碳酸盐之间的掺混比，使得通过混合所有组分制备的二氧化碳外用制剂连续产生二氧化碳。它依赖于水解后产生酸的物质的类型、碳酸盐和增稠剂、以及增稠剂与水的混合比，而通过水解后产生酸的物质水解产生的酸的酸当量与碳酸盐的碱当量之比优选在0.5：1-40：1的范围。此外，产生的二氧化碳与整个组合物的重量比优选大于60ppm。
获自本发明用于制备二氧化碳外用制剂的组合物的二氧化碳外用制剂可以作用治疗伤口或烧伤的物质或包裹化妆品。优选将其使用5分钟以上并且没有上限。如果频繁使用，那么优选将其每天使用一次或几天使用一次。
可以在由玻璃或塑料制成的合适的容器中或在手掌或皮肤或粘膜上混合本发明的粒状物质和水或粒状物质和粘性物质。
作为本发明用于制备二氧化碳外用制剂的组合物的防腐方法，仅需要将粒状物质和水或粒状物质和粘性物质保持不接触，并且优选将它们保存在充分密封的条件下。对防腐容器的材料或形式没有具体限制，并且材料的实例包括塑料、玻璃、铝、纸、各种聚合物、这些这些材料的复合物等；形式的实例包括杯、管、袋、瓶、棒、泵等。
使用实施例和对比例具体解释本发明，但本发明并不限于这些实施例。此外，除非另作陈述，否则在实施例中的质量％意指与整个组合物相比的％。
实施例1 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-1]的制备
通过将水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，5.4质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，1.0质量％)和增稠剂(角叉菜胶，5.0质量％)的混合粉末与水(净化水，88.6质量％)合并获得实施例1的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物(5.0g)。
实施例2 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-1]的制备
通过将水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，5.0质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，1.0质量％)和增稠剂(黄蓍胶，4.0质量％)的混合粉末与水(净化水，90.0质量％)合并获得实施例2的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物(5.0g)。
实施例3 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-1]的制备
通过将水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，5.0质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，1.0质量％)和增稠剂(他拉胶，4.0质量％)的混合粉末与水(净化水，90.0质量％)合并获得实施例3的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物(5.0g)。
实施例4 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-1]的制备
通过将水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，5.2质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，1.0质量％)和增稠剂(角叉菜胶，2.0质量％和刺槐豆胶，1.0质量％)的混合粉末与水(净化水，90.8质量％)合并获得实施例4的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物(5.0g)。
实施例5 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-1]的制备
通过将水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，5.2质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，1质量％)、增稠剂(角叉菜胶，2质量％和刺槐豆胶，2质量％)和分散剂(葡萄糖，20质量％)的混合粉末与水(净化水，69.8质量％)合并获得实施例5的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物(20.0g)。
实施例6 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-1]的制备
通过将含有包含水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，4.3质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，0.7质量％)和增稠剂(藻酸钠，2.1质量％)的混合粉末的粒状物质的吸水性载体材料(3cm×3cm的棉质无纺布)与水(净化水，0.65g，92.9质量％)合并获得实施例6的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物。
实施例7 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-2]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，0.199g，6.2质量％)与粘性物质(3.0g)获得实施例7的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸钠，0.9质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，2.3质量％和藻酸钠，1.8质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，3.8质量％，和甘油，3.8质量％)、防腐剂(戊二醇，2.8质量％和苯氧基乙醇，0.5质量％)和水(净化水，77.9质量％)获得。
实施例8 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-2]的制备
通过合并粒状物质(0.23g)与粘性物质(3.0g)获得实施例8的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，所述粒状物质包含水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，6.2质量％)和碳酸盐(碳酸氢钠，0.9质量％)的混合粉末，所述粘性物质通过充分混合增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.8质量％和藻酸钠，3.3质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，6.5质量％)、防腐剂(戊二醇，2.5质量％和苯氧基乙醇，0.5质量％)和水(净化水，89.3质量％)获得。
实施例9 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，2.1质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，0.5质量％)和增稠剂(也作为胶凝剂使用)(藻酸钠，2.5质量％)和水不溶性或难溶性钙盐(柠檬酸钙，1.1质量％)的混合粉末与水(净化水，93.8质量％)获得实施例9的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物(1.6g)。
实施例10 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，2.3质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，0.6质量％)和增稠剂(也作为胶凝剂使用)(藻酸钠，2.8质量％)、水不溶性或难溶性钙盐(硅酸钙，0.8质量％)和分散剂(乳糖，16.6质量％)的混合粉末与水(净化水，76.9质量％)获得实施例10的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物(2.6g)。
实施例11 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1]的制备
通过合并包含粒状物质的吸水性载体材料(3cm×3cm的棉质无纺布)与水(净化水，0.5g，90.91质量％)获得实施例11的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粒状物质包含水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，2.03质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，0.19质量％和碳酸钙(也可作为水不溶性或难溶性钙盐使用)、0.27质量％)、胶凝剂(也可作为增稠剂使用)(藻酸钠，1.22质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.48质量％)、防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯，0.05质量％)和分散剂(葡萄糖，4.85质量％)的混合粉末。
实施例12 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1]的制备
通过合并包含粒状物质(0.05g)的吸水性载体材料(3cm×3cm的棉质无纺布)与水(净化水，0.5g，90.91质量％)获得实施例12的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粒状物质包含水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，2.03质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，0.19质量％和碳酸钙(也可作为水不溶性或难溶性钙盐使用)、0.27质量％)、胶凝剂(也可作为增稠剂使用)(藻酸钠，1.35质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.35质量％)、防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯，0.05质量％)和分散剂(葡萄糖，4.85质量％)的混合粉末。
实施例13 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，1.6g，34.8质量％)与粘性物质(3.0g)获得实施例13的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸氢钠，0.7质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.6质量％)、胶凝剂(也可作为增稠剂使用)(他拉胶，2.6质量％)、水不溶性或难溶性钙盐(硫酸钙二水合物，2.0质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，4.6质量％)、防腐剂(戊二醇，1.8质量％和苯氧基乙醇，0.3质量％)和水(净化水，52.6质量％)获得。
实施例14 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，1.6g，34.8质量％)与粘性物质(3.0g)获得实施例14的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸氢钠，0.7质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.6质量％)、胶凝剂(也可作为增稠剂使用)(刺槐豆胶，2.3质量％)、水不溶性或难溶性钙盐(硫酸钙二水合物，2.0质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，4.6质量％)、防腐剂(戊二醇，1.8质量％和苯氧基乙醇，0.3质量％)和水(净化水，52.9质量％)获得。
实施例15 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，1.0g，25.0质量％)与粘性物质(3.0g)获得实施例15的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸钙(也可作为水不溶性或难溶性钙盐使用)，2.3质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.7质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(角叉菜胶，3.0质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，5.3质量％)、防腐剂(戊二醇，2.0质量％和苯氧基乙醇，0.4质量％)和水(净化水，61.3质量％)获得。
实施例16 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，0.4g，11.8质量％)与粘性物质(3.0g)获得实施例16的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸钙(也可作为使用水不溶性或难溶性钙盐)、0.4质量％和碳酸氢钠，0.9质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.9质量％)、胶凝剂(也可作为增稠剂使用)(藻酸钠，3.4质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，5.3质量％)、防腐剂(戊二醇，2.4质量％和苯氧基乙醇，0.4质量％)和水(净化水，74.5质量％)获得。
实施例17 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并粒状物质(0.63g)与粘性物质(3.0g)获得实施例17的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粒状物质包含水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，16.5质量％)和碳酸盐(碳酸氢钠，0.8质量％)的混合粉末，所述粘性物质通过充分混合增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.7质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，2.9质量％)、水不溶性或难溶性钙盐(柠檬酸钙四水合物，0.8质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，5.8质量％)、防腐剂(戊二醇，2.2质量％和苯氧基乙醇，0.4质量％)和水(净化水，69.9质量％)获得。
实施例18 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并粒状物质(0.37g)与粘性物质(3.0g)获得实施例18的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粒状物质包含水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，4.4质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，0.6质量％)和胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，5.9质量％)的混合粉末，所述粘性物质通过充分混合增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.4质量％)、水不溶性或难溶性钙盐(藻酸钙，1.8质量％)和水(净化水，86.9质量％)获得。
实施例19 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并粒状物质(0.3g)与粘性物质(3.0g)获得实施例19的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粒状物质包含水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，4.5质量％)和胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，4.5质量％)的混合粉末，所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸氢钠，0.6质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.9质量％)、水不溶性或难溶性钙盐(硅酸钙，1.4质量％)和水(净化水，88.1质量％)获得。
实施例20 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并粒状物质(0.86g)与粘性物质(3.0g)获得实施例20的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粒状物质包含水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，20.7质量％)和水不溶性或难溶性钙盐(焦磷酸钙，1.6质量％)的混合粉末，所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸氢钠，0.8质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.7质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，2.7质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，5.4质量％)、防腐剂(戊二醇，2.1质量％和苯氧基乙醇，0.4质量％)和水(净化水，65.6质量％)获得。
实施例21 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并粒状物质(0.83g)与粘性物质(3.0g)获得实施例21的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粒状物质包含水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，20.9质量％)和水不溶性或难溶性钙盐(磷酸二钙二水合物，0.8质量％)的混合粉末，所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸氢钠，0.8质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.7质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，2.7质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，5.5质量％)、防腐剂(戊二醇，2.1质量％和苯氧基乙醇，0.4质量％)和水(净化水，66.1质量％)获得。
实施例22用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并粒状物质(0.43g)与粘性物质(3.0g)获得实施例22的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粒状物质包含水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，11.7质量％)和水不溶性或难溶性钙盐(磷酸二氢钙一水合物，0.9质量％)的混合粉末，所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸钠，0.9质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.8质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，3.1质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，6.1质量％)、防腐剂(戊二醇，2.4质量％和苯氧基乙醇，0.4质量％)和水(净化水，73.7质量％)获得。
实施例23用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并粒状物质(0.49g)与粘性物质(3.0g)获得实施例23的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粒状物质包含水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，11.5质量％)、碳酸盐(碳酸钠，1.7质量％)和水不溶性或难溶性钙盐(葡糖酸钙一水合物，0.8质量％)的混合粉末，所述粘性物质通过充分混合增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.8质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，3.0质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，6.0质量％)、防腐剂(戊二醇，2.3质量％和苯氧基乙醇，0.4质量％)和水(净化水，73.5质量％)获得。
实施例24 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并粒状物质(0.34g)与粘性物质(3.0g)获得实施例24的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粒状物质包含水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，4.5质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，4.5质量％)和水不溶性或难溶性钙盐(硅酸钙，1.2质量％)的混合粉末，所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸氢钠，0.6质量％)和增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.9质量％)和水(净化水，88.3质量％)获得。
实施例25 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并粒状物质(0.36g)与粘性物质(3.0g)获得实施例25的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粒状物质包含水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，4.5质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，0.5质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，4.5质量％)和水不溶性或难溶性钙盐(藻酸钙，1.2质量％)的混合粉末，所述粘性物质通过充分混合增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.8质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，6.3质量％)、防腐剂(戊二醇，2.4质量％和苯氧基乙醇，0.4质量％)和水(净化水，79.4质量％)获得。
实施例26 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并1.6g水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，6.0质量％)与粘性物质(25.0g)获得实施例26的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，3.3质量％)、水不溶性或难溶性钙盐(也可作为碳酸盐使用)(碳酸钙，0.7质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，0.5质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.8质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，6.6质量％)、防腐剂(戊二醇，2.5质量％和苯氧基乙醇，0.5质量％)和水(净化水，79.1质量％)获得。
实施例27 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并0.80g水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，6.0质量％)与粘性物质(12.50g)获得实施例27的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，1.9质量％)、水不溶性或难溶性钙盐(也可作为碳酸盐使用)(碳酸钙，47.0质量％和水(净化水，45.1质量％)获得。
实施例28 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-2]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，0.07g，4.5质量％)与粘性物质获得实施例28的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合85.8质量％的净化水、1.0质量％的碳酸氢钠、2.9质量％藻酸钠、2.9质量％的羧甲基纤维素钠和2.9质量％的1，2-戊二醇获得。
实施例29 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(D，L-丙交酯，2.1质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，0.5质量％)、增稠剂(也可作为胶凝剂使用)(藻酸钠，2.5质量％)和水不溶性或难溶性钙盐(柠檬酸钙，1.1质量％)的混合粉末与水(净化水，93.8质量％)获得实施例29的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物。
实施例30 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1]的制备
按照与实施例29中相同的方式获得实施例30的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，但是用L-乙交酯取代水解后产生酸的物质。
实施例31 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(泛内酯，2.3质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，0.6质量％)、增稠剂(也可作为胶凝剂使用)(藻酸钠，2.8质量％)、水不溶性或难溶性钙盐(硅酸钙，0.8质量％)和分散剂(乳糖，16.6质量％)的混合粉末与水(净化水，76.9质量％)获得实施例31的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物。
实施例32 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(邻苯二甲酸酐，2.3质量％)、碳酸盐(碳酸氢钠，0.6质量％)、增稠剂(也可作为胶凝剂使用)(藻酸钠，2.8质量％)、水不溶性或难溶性钙盐(硅酸钙，0.8质量％)和分散剂(乳糖，16.6质量％)的混合粉末与水(净化水，76.9质量％)获得实施例32的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物。
实施例33 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1]的制备
按照与实施例32中相同的方式获得实施例33的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，但是用马来酸酐取代水解后产生酸的物质。
实施例34 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1]的制备
按照与实施例32中相同的方式获得实施例34的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，但是用琥珀酸酐取代水解后产生酸的物质。
实施例35 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，0.4g，11.8质量％)与粘性物质(3.0g)获得实施例35的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸钙(也可作为水不溶性或难溶性钙盐使用)、0.6质量％和碳酸氢钠0.4质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.4质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，3.1质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，6.2质量％)、防腐剂(戊二醇，2.4质量％和苯氧基乙醇，0.4质量％)和水(净化水，74.7质量％)获得。
实施例36 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(泛内酯，1.2g，28.6质量％)与粘性物质(3.0g)获得实施例36的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸钙(也可作为水不溶性或难溶性钙盐使用)，0.3质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.6质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，2.5质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，5.0质量％)、防腐剂(戊二醇，1.9质量％和苯氧基乙醇，0.4质量％)和水(净化水，60.7质量％)获得。
实施例37 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(D，L-丙交酯，0.3g，9.1质量％)与粘性物质(3.0g)获得实施例37的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸钙(也可作为水不溶性或难溶性钙盐使用)、0.6质量％和碳酸氢钠，0.5质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.5质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，3.2质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，6.4质量％)，防腐剂(戊二醇，2.5质量％和苯氧基乙醇，0.5质量％)和水(净化水，76.7质量％)获得。
实施例38 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(D，L-丙交酯，0.4g，11.8质量％)与粘性物质(3.0g)获得实施例38的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸钙(也可作为水不溶性或难溶性钙盐使用)、0.6质量％和碳酸氢钠、0.4质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.4质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，3.1质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，6.2质量％)、防腐剂(戊二醇，2.4质量％和苯氧基乙醇，0.4质量％)和水(净化水，74.7质量％)获得。
实施例39 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(邻苯二甲酸酐，0.2g，6.3质量％)与粘性物质(3.0g)获得实施例39的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸钙(也可作为水不溶性或难溶性钙盐使用)、0.7质量％和碳酸氢钠、0.5质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.5质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，3.3质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，6.6质量％)、防腐剂(戊二醇，2.5质量％和苯氧基乙醇，0.5质量％)和水(净化水，79.1质量％)获得。
实施例40 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(马来酸酐，0.05g，1.6质量％)与粘性物质(3.0g)获得实施例40的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸钙(也可作为水不溶性或难溶性钙盐使用)、0.7质量％和碳酸氢钠、0.5质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.5质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，3.4质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，6.9质量％)、防腐剂(戊二醇，2.7质量％和苯氧基乙醇，0.5质量％)和水(净化水，83.2质量％)获得。
实施例41 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备通过合并水解后产生酸的物质(琥珀酸酐，0.1g，3.2质量％)与粘性物质(3.0g)获得实施例41的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸钙(也可作为使用水不溶性或难溶性钙盐)、0.7质量％和碳酸氢钠、0.5质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.5质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，3.4质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，6.8质量％)、防腐剂(戊二醇，2.6质量％和苯氧基乙醇，0.5质量％)和水(净化水，81.8质量％)获得。
实施例42 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(D，L-丙交酯，2.0质量％和马来酸酐，0.6质量％)与粘性物质获得实施例42的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸钙(也可作为水不溶性或难溶性钙盐使用)、0.7质量％和碳酸氢钠，0.5质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.5质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，3.4质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，6.9质量％)、防腐剂(戊二醇，2.7质量％和苯氧基乙醇，0.5质量％)和水(净化水，82.2质量％)获得。
实施例43 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的制备
通过合并水解后产生酸的物质(葡糖酸-δ-内酯，5.0质量％和琥珀酸酐，0.5质量％)与粘性物质获得实施例43的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粘性物质通过充分混合碳酸盐(碳酸钙(也可作为水不溶性或难溶性钙盐使用)、0.7质量％和碳酸氢钠、0.5质量％)、增稠剂(羧甲基纤维素钠，0.5质量％)、胶凝剂(也可作为使用增稠剂)(藻酸钠，3.4质量％)、铺展剂(1，3-丁二醇，6.8质量％)、防腐剂(戊二醇，2.6质量％和苯氧基乙醇，0.5质量％)和水(净化水，79.5质量％)获得。
[对比例1]用于制备二氧化碳外用制剂的组合物的制备，其中不包括水解后产生酸的物质
(粒状物质的制备)
按照WO99/024043中所述实施例3，通过使用水作为溶剂的湿法挤压制粒制备对比例1的粒状物质(多孔柱状颗粒)，其中使用60质量％的乳糖、20质量％的柠檬酸、10质量％的葡聚糖和10质量％的马铃薯淀粉(分别占整个组合物的2.68、0.89、0.45和0.45质量％)。
(粘性组合物的制备)
按照WO99/024043中所述实施例3，将3.0质量％的碳酸氢钠(占整个组合物的2.87质量％)；0.1质量％的桑树根提取物、人参根提取物、紫苏(Perilla ocymoides)提取物、白果紫苏(Lithospermumofficinale)取物和迷迭香提取物(各自占整个组合物的0.10质量％)；和3.0质量％的1，2-丙二醇(占整个组合物的2.87质量％)溶于88.50质量％的净化水(占整个组合物的84.55质量％)，并且将该溶液温至60℃，同时在搅拌下逐步加入3.0质量％的藻酸钠(占整个组合物的2.87质量％)和2.0质量％的羧甲基纤维素钠(占整个组合物的1.91质量％)并且溶解。然后通过将所述溶液保持过夜并且将其冷却至室温制备对比例1的粘性组合物。
通过合并上述粒状物质和粘性组合物获得用于制备对比例1的二氧化碳外用制剂的组合物。
[对比例2]用于制备二氧化碳外用制剂的组合物的制备，其中不包括水解后产生酸的物质
(粒状物质的制备)
按照与对比例1相同的方式，通过使用水作为溶剂的湿法挤压制粒制备对比例2的粒状物质(多孔柱状颗粒)，其中使用60质量％的乳糖、20质量％的柠檬酸、10质量％的葡聚糖和10质量％的马铃薯淀粉(分别占整个组合物的2.31、0.77、0.38和0.38质量％)。
(粘性组合物的制备)
将0.96质量％的碳酸氢钠和2.88质量％的1，2-戊二醇溶于87.50质量％的净化水并且在搅拌下向其中逐步加入2.88质量％的藻酸钠和1.92质量％的羧甲基纤维素钠，并且将所得混合物放置过夜而到达参比例2的粘性物质。
通过合并上述粒状物质和粘性组合物获得用于制备对比例2的二氧化碳外用制剂的组合物。
通过下列试验例具体解释本发明的作用。
试验例1 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-1]的评价
将获自实施例1-6的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物的二氧化碳外用制剂施用于28岁的女性受试者的左前臂并且通过观察评价有关如下所示的评价项目。根据表1中所示的结果进行综合评价。
[粒状物质的溶解度]
评价：◎：易溶，○：可溶，△：微溶，×：不溶
[制剂的下垂]
评价：◎：无下垂，△：轻度下垂，×：下垂
[皮肤吸收二氧化碳的反应(反应，诸如施用部位发红或变白)]
评价：◎：反应显著，○：中度反应，
      △：轻度反应，×：无反应
[综合评价]
极佳；◎每一项目
良好；◎或○在皮肤吸收二氧化碳的反应中和
      ◎至少在其它项目之一中
不好；×在皮肤吸收二氧化碳的反应中
[表1]
 
实施例序号 1 2 3 4 5 6
外用制剂的量(g) 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 0.7
施用面积(cm2) 25 25 25 25 25 9
粒状物质的溶解度或可分散性 ◎ ○ ○ ◎ ◎ ◎
二氧化碳外用制剂的下垂 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎
皮肤吸收二氧化碳的反应 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ○
综合评价 极佳 良好 良好 极佳 极佳 良好
试验例2 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-2]的评价
按照与试验例1相同的方式评价将获自实施例7和8的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物的二氧化碳外用制剂，但用39岁的女性取代所述受试者并且加入下列施用状态作为额外的评价项目。
[施用状态]
评价；◎：可施用，使得所施用的部位表面平滑，
      ○：可施用，使得所施用的部位表面适度平滑，
      △：可施用，但所施用部位表面不规则，
      ×：不可施用
[表2]
 
实施例序号 7 8
外用制剂的量(g) 3.0 3.0
施用面积(cm2) 25 25
粒状物质的溶解度或可分散性 ◎ ◎
施用状态 ◎ ◎
二氧化碳外用制剂的下垂 ◎ ◎
皮肤吸收二氧化碳的反应 ◎ ◎
综合评价 极佳 极佳
试验例3 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1]的评价
将获自实施例9-11的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物的二氧化碳外用制剂施用于30岁的女性受试者的左前臂并且对下列项目进行视觉和触觉评价。此外，根据表3中所示的结果进行综合评价。
[粒状物质的溶解度或可分散性]
评价；◎：几乎完全可溶或可分散，
      ○：超过一半物质可溶或可分散，
      △：低于四分之一可溶或可分散，
      ×：几乎不溶或不可分散；
[施用状态]
评价；◎：可施用，使得所施用的部位表面平滑，
      ○：可施用，使得所施用的部位表面适度平滑，
      △：可施用，但所施用部位的表面不规则，
      ×：不可施用
[皮肤吸收二氧化碳的反应(所施用的部位的反应，诸如发红或变白)]
评价；◎：反应显著，○：中度反应，
      △：轻度反应，×：无反应
[30分钟后的胶凝状态]
评价；◎：作为整体胶凝，○：仅在表面上胶凝，
      ×：未胶凝
[39分钟后的剥离]
评价；◎：易于剥离，
      ○：超过一层可剥离，
      △：可剥离，但呈粘性糊状或易脆的薄片；
      ×：不能剥离
[综合评价]
极佳；◎在每一项目中
良好；◎或○在皮肤吸收二氧化碳的反应中和
      ◎在至少其它项目之一中
不好；×在皮肤吸收二氧化碳的反应中
[表3]
Figure S06806439920070831D000341
A：混合后即刻施用
B：混合后5分钟施用
试验例4 制备二氧化碳外用制剂的水凝胶组合物[2-1]的评价
用水湿润实施例12的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物并且将其施用于30岁女性受试者的前臂。所施用部位的皮肤在5分钟后显示出发红并且清楚地观察到血管舒张作用。无纺布表面在接触手指时湿润。10分钟后，在表面上形成水凝胶并且手指不会变湿润。
试验例5 制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-1]对伤口的治疗
用水湿润实施例12的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物并且施用于28-岁女性的右食指的小伤口。20分钟后，伤口完全闭合。
试验例6 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的评价
按照与试验例3相同的方式评价将获自实施例13-25的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物的二氧化碳外用制剂并且结果如表4和5中所示。
[表4]
Figure S06806439920070831D000351
A：混合后即刻施用
B：混合后5分钟施用
[表5]
A：混合后即刻施用
B：混合后5分钟施用
试验例7 评价美容作用的实施例
将获自实施例26的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物的26.6g二氧化碳外用制剂施用于28-岁或41-岁女性受试者或49-岁男性受试者面部。
二氧化碳外用制剂表现出可以以均匀的厚度施用于整个面部始终无下垂。在施用后，所述制剂递送极其显著的冷却感并且导致皮肤发红，持续约10分钟。30分钟后，二氧化碳外用制剂固化而形成水凝胶层并且易于从面部剥离。观察到二氧化碳外用制剂使得所有受试者皮肤更为发白和更为平滑。
试验例8 实施例27的评价
将由实施例27的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物制备的各13.30g二氧化碳外用制剂施用于28-岁，30-岁或41-岁的女性受试者一半面部。二氧化碳外用制剂表现出良好的铺展性并且可以以均匀的厚度施用于完整的一半面部并且始终不下垂。
另一方面，由对比例1的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物(混合0.60g粒状物质和12.85g粘性物质)制备13.45g二氧化碳外用制剂并且将其施用于每位受试者另一半面部。
30分钟后，从每位受试者面部完全除去实施例27和对比例1的二氧化碳外用制剂。实施例27的制剂如水凝胶层固化并且易于从面部剥离且无需洗涤面部。相反，对比例1的制剂为高度粘性的流体并且受试者必需要将面部洗涤几分钟以便完全除去制剂。与施用对比例1的一半面部相比，施用实施例27的一半面部在每位受试者皮肤湿度、沉降皮肤、使面部看起来更小的作用、洁白、光亮、清晰度、柔软性和皮肤细纹理方面优良。
试验例9 在施用相同量的二氧化碳外用制剂时的对比试验
由实施例1的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物制备3.14g二氧化碳外用制剂(下文称为实施例外用制剂1A)并且由对比例1的用于制备二氧化碳外用制剂(混合0.14g的粒状物质和3g的粘性组合物)制备3.14g二氧化碳外用制剂；下文称为对比例外用制剂1A)。将获得的两种二氧化碳外用制剂施用于41-岁女性受试者的左前臂，彼此相距3cm，其中厚度和面积相同。3分钟后，用实施例外用制剂1A和对比例外用制剂1A的施用的皮肤部位均发。但实施例外用制剂1A表现出强烈程度较低的发红。此外，5，10，15，20和30分钟后，用两种二氧化碳外用制剂所施用的皮肤部位均表现出发红，并且在所有情况中，实施例外用制剂1A表现出稍强的发红。
试验例10 使用用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-1]产生(理论上)相同量的二氧化碳时的对比试验
由实施例4的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物制备1.50g二氧化碳外用制剂(下文称为实施例外用制剂4B；产生7.86mg理论量的二氧化碳)并且由对比例2的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物(0.06g粒状物质和1.50g粘性物质)制备1.56g二氧化碳外用制剂(下文称为对比例外用制剂2B；产生7.86mg理论量的二氧化碳)；下文称为对比例外用制剂1A)。
将上述获得的两种二氧化碳外用制剂施用于29-岁女性受试者的右前臂，彼此相距3cm，其中厚度相同。3分钟后，用实施例外用制剂4B和对比例外用制剂2B的施用的皮肤部位均发红。然而，在5分钟后，在10分钟，15分钟，20分钟和30分钟的每个时间点上，实施例外用制剂4B表现出比对比例外用制剂2B更强烈的发红。
认为相同量的二氧化碳理论上在实施例外用制剂4B和对比例外用制剂2B中产生，因为它们均具有0.015g的碳酸氢钠和足量的葡糖酸-δ-内酯或酸以便与全部碳酸氢钠反应。该评价显示本发明用于制备二氧化碳外用制剂的组合物提供了二氧化碳外用制剂，其中经皮吸收的二氧化碳的量增加且持续时间较长，不过，二氧化碳-源的量与现有技术相同。
试验例11 使用用于制备二氧化碳外用制剂的组合物[1-2]产生(理论上)相同量的二氧化碳时的对比试验
由实施例28的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物制备1.57g二氧化碳外用制剂(下文称为实施例外用制剂28C；7.86mg理论量的产生的二氧化碳)。此外，1.56g的对比例外用制剂2B(7.86mg理论量的产生的二氧化碳)。将获得的两种二氧化碳外用制剂施用于29-岁女性受试者的右股骨区，彼此间隔3cm，厚度相同。3分钟后，在用实施例外用制剂28C和对比例外用制剂2B的所施用部位的皮肤均表现出发红。然而，每当在5分钟后观察时，实施例外用制剂28C表现出比对比例外用制剂2B更为明显强烈的发红，与上述试验例10相同。
试验例12制备二氧化碳外用制剂的组合物[2-2]的评价
按照与上述试验例3实相同的方式评价获自施例35-41的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物的二氧化碳外用制剂。结果如表6中所示。
[表6]
Figure S06806439920070831D000391
A：混合后即刻施用
B：混合后5分钟施用
1)因为水胶凝化过快，所以不能施用制剂。

Claims (17)

1.用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，包含水解后产生酸的物质、碳酸盐、增稠剂、水、由钙离子胶凝的胶凝剂和水不溶性或难溶性钙盐作为主要组分，其特征在于在具体时间内由二氧化碳外用制剂的胶凝形成固化水凝胶，所述二氧化碳外用制剂通过混合上述主要组分而得到。
2.权利要求1的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，相对于组合物的总量，所述组合物包含0.5-40质量％的水解后产生酸的物质、0.1-10质量％的碳酸盐、0.5-10质量％的增稠剂、40-95质量％的水、0.5-10质量％的胶凝剂和0.1-5质量％的水不溶性或难溶性钙盐。
3.权利要求1的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中由所述水解后产生酸的物质、所述碳酸盐、所述增稠剂、所述由钙离子胶凝的胶凝剂和所述水不溶性或难溶性钙盐形成粒状物质，其在使用时与水混合。
4.权利要求1的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中由包括所述水解后产生酸的物质、所述碳酸盐、所述由钙离子胶凝的胶凝剂和所述水不溶性或难溶性钙盐的组分形成粒状物质，其在使用时与至少由所述增稠剂和水形成的粘性物质混合。
5.权利要求1的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述组合物进一步包含分散剂。
6.权利要求3的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述粒状物质进一步包含分散剂。
7.权利要求1的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述由钙离子胶凝的胶凝剂为选自藻酸钠、角叉菜胶、他拉胶和刺槐豆胶中的一种或多种物质。
8.权利要求1的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述水不溶性或难溶性钙盐为选自碳酸钙、硫酸钙、柠檬酸钙、藻酸钙、焦磷酸钙和硅酸钙中的一种或多种盐。
9.权利要求1的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述由钙离子胶凝的胶凝剂为藻酸钠。
10.权利要求1的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述碳酸盐和水不溶性或难溶性钙盐为碳酸钙。
11.权利要求1的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述水解后产生酸的物质为选自内酯、有机酸的环状二聚体、和酸酐中的一种或多种物质。
12.权利要求11的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述水解后产生酸的物质为选自内酯、有机酸的环状二聚体、和酸酐中的一种或多种晶体状态的物质。
13.权利要求12的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述内酯选自葡糖酸-δ-内酯和/或泛内酯。
14.权利要求12的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述有机酸的环状二聚体为D，L-或L-丙交酯(3，6-二甲基-1，4-二
Figure FSB00000286024500021
烷-2，5-二酮)和/或D，L-或L-乙交酯。
15.权利要求12的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物，其中所述酸酐为选自邻苯二甲酸酐、马来酸酐和琥珀酸酐中的一种或多种物质。
16.治疗伤口或烧伤的材料，包含由权利要求1-15中任意一项的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物得到的二氧化碳外用制剂。
17.用于包裹化妆品的材料，包含由权利要求1-15中任意一项的用于制备二氧化碳外用制剂的组合物得到的二氧化碳外用制剂。
CN2006800064399A 2005-01-28 2006-01-26 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物 Active CN101132801B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP022094/2005 2005-01-28
JP2005022094 2005-01-28
PCT/JP2006/301228 WO2006080398A1 (ja) 2005-01-28 2006-01-26 二酸化炭素外用剤調製用組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101132801A CN101132801A (zh) 2008-02-27
CN101132801B true CN101132801B (zh) 2011-02-23

Family

ID=36740424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800064399A Active CN101132801B (zh) 2005-01-28 2006-01-26 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1849472B1 (zh)
JP (1) JP4595058B2 (zh)
KR (1) KR101333245B1 (zh)
CN (1) CN101132801B (zh)
HK (1) HK1117396A1 (zh)
TW (1) TWI387458B (zh)
WO (1) WO2006080398A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106535864A (zh) * 2014-07-11 2017-03-22 株式会社Ibtj 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物、其制造方法及评价方法以及二氧化碳外用制剂

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009054501A1 (ja) 2007-10-25 2009-04-30 Neochemir Inc. 筋力増強のための二酸化炭素供給手段の使用、及びそれによる家畜の肉量増量方法
JP5662693B2 (ja) * 2010-03-29 2015-02-04 株式会社コーセー 冷感組成物
JP2012097013A (ja) * 2010-11-01 2012-05-24 Nisshin Kagaku Kk 血行促進エアゾール組成物
EP2692348A4 (en) 2011-03-29 2014-09-03 Neochemir Inc ANTITUMOR AGENT CONTAINING CARBON DIOXIDE AS ACTIVE INGREDIENT
FR2974499B1 (fr) * 2011-04-27 2013-09-13 Oreal Masque cosmetique occlusif a degagement gazeux
TW201311257A (zh) * 2011-07-15 2013-03-16 Neochemir Inc 以二氧化碳為有效成分之骨折治療劑、骨成長促進劑或骨疾治療及預防劑
WO2013031030A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 L'oreal Cosmetic sheet
TW201420130A (zh) 2012-09-26 2014-06-01 Neochemir Inc 溶解有二氧化碳之液狀藥劑及其投藥方法
KR20160026619A (ko) 2013-07-04 2016-03-09 네오케미아 가부시키가이샤 경피흡수용 기체 제조장치, 경피흡수용 기체 제조방법, 및 경피흡수용 기체
JP5531177B1 (ja) * 2013-08-09 2014-06-25 株式会社東洋新薬 皮膚外用剤用キット
JP6077663B2 (ja) * 2013-08-29 2017-02-08 大日精化工業株式会社 水不溶性成形体の製造方法及び水不溶性成形体
AU2014318702B2 (en) * 2013-09-11 2019-11-21 Aim Targeted Therapies, Inc. Hypertonic antimicrobial therapeutic compositions
JP5721899B1 (ja) * 2013-12-27 2015-05-20 株式会社コア 二酸化炭素生成外用材及びその使用方法
JP5888566B2 (ja) * 2014-02-03 2016-03-22 株式会社東洋新薬 皮膚外用剤用キット
JP5760280B1 (ja) * 2014-05-12 2015-08-05 株式会社東洋新薬 発泡性皮膚外用剤
JP6152368B2 (ja) * 2014-05-22 2017-06-21 株式会社アイビーティジェイ 二酸化炭素外用剤調製用組成物、その製造方法及び化粧用パック
JP6108363B2 (ja) * 2015-02-04 2017-04-05 株式会社東洋新薬 皮膚外用剤用キット
US20180021482A1 (en) * 2015-02-27 2018-01-25 Dainichiseika Color & Chemicals Mfg. Co., Ltd. Medical/cosmetic material and adhesion preventing material
CN107249651A (zh) * 2015-02-27 2017-10-13 大日精化工业株式会社 医疗用材料和防粘连材料
US20180185414A1 (en) * 2015-06-12 2018-07-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Calcium salt composition and filaggrin production promoter using the same
JP6844451B2 (ja) * 2017-06-29 2021-03-17 日油株式会社 皮膚化粧料
EP3669883A4 (en) 2017-08-17 2021-04-14 Masaya Tanaka CARBON DIOXIDE FORMULA FOR EXTERNAL USE
CN112535642B (zh) * 2020-12-03 2021-12-10 广州市瑞芬化妆品有限公司 一种能发出声音的保湿修护diy软膜及其使用方法
CN112723355B (zh) * 2020-12-28 2023-09-01 辽宁科技大学 一种小型气体发生装置及二氧化碳的高效制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1043023A1 (en) * 1997-11-07 2000-10-11 Medion Research Laboratories Inc. Viscous compositions containing carbon dioxide
CN1520305A (zh) * 2001-04-06 2004-08-11 Ҳ 二氧化碳外用剂调制用组合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3441417A (en) * 1965-10-05 1969-04-29 Gen Foods Corp Beverage product and process
JPS60215606A (ja) * 1984-04-12 1985-10-29 Kao Corp パツク剤
JPH0639373B2 (ja) * 1985-09-30 1994-05-25 ア−ス製薬株式会社 発泡性入浴剤
JP2950758B2 (ja) * 1994-07-27 1999-09-20 レンゴー株式会社 気相中で用いる二酸化炭素ガス発生剤
CO5200756A1 (es) * 1999-11-03 2002-09-27 Sca Hygiene Prod Zeist Bv Productos superabsorbentes neutralizantes de alcalis
EP1259282A4 (en) * 2000-02-28 2007-05-23 Capnia Inc METHOD AND DEVICE FOR THE TRANSCUTANEOUS INFUSION OF CARBON DIOXIDE FOR LOCAL PAIN TREATMENT AND THE TREATMENT OF OTHERS
JP2002128636A (ja) * 2000-10-23 2002-05-09 Pola Chem Ind Inc 除去容易なパック化粧料

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1043023A1 (en) * 1997-11-07 2000-10-11 Medion Research Laboratories Inc. Viscous compositions containing carbon dioxide
CN1520305A (zh) * 2001-04-06 2004-08-11 Ҳ 二氧化碳外用剂调制用组合物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JP昭60-215606A 1985.10.29
JP昭62-77312A 1987.04.09
JP特开平8-91817A 1996.04.09
JP特表2003-512894A 2003.04.08

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106535864A (zh) * 2014-07-11 2017-03-22 株式会社Ibtj 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物、其制造方法及评价方法以及二氧化碳外用制剂
CN106535864B (zh) * 2014-07-11 2020-06-23 株式会社Ibtj 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物及其制造方法、二氧化碳外用制剂及化妆用面膜

Also Published As

Publication number Publication date
HK1117396A1 (en) 2009-01-16
TW200800238A (en) 2008-01-01
EP1849472B1 (en) 2016-08-10
EP1849472A1 (en) 2007-10-31
JP4595058B2 (ja) 2010-12-08
EP1849472A4 (en) 2011-03-09
TWI387458B (zh) 2013-03-01
KR20070104638A (ko) 2007-10-26
JPWO2006080398A1 (ja) 2008-06-19
WO2006080398A1 (ja) 2006-08-03
KR101333245B1 (ko) 2013-11-26
CN101132801A (zh) 2008-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101132801B (zh) 用于制备二氧化碳外用制剂的组合物
KR101092709B1 (ko) 이산화탄소 외용제 및 이산화탄소 외용제 조제용 재료
JP4823296B2 (ja) 二酸化炭素外用剤調製用組成物
US9822243B2 (en) Freeze-dried composition
JP4659980B2 (ja) 二酸化炭素含有粘性組成物
KR101012289B1 (ko) 시트리스 하이드로겔 페이스 마스크 및 그 제조방법
CN1976983A (zh) 含藻酸盐的多孔成型体的生产方法
CN1795229B (zh) 用于生产含藻酸盐的多孔模塑体的方法
CN100404022C (zh) 用于皮肤贴膏的粘合剂组合物及其制造方法
CN100455278C (zh) 二氧化碳外用凝胶调制用组合物和二氧化碳外用凝胶
CN1404819A (zh) 干燥时颜色发生改变的皮肤护理组合物
JP2023105266A (ja) 発泡性皮膚外用剤
US20080213402A1 (en) Composition For Preparing Carbon Dioxide External Preparation
JPS62246526A (ja) 薬剤及び化粧品用の、局所的に塗布する配合物を使用前に調製するための組成物
EP3669883A1 (en) Carbon dioxide external preparation
KR20050024510A (ko) 이산화탄소 외용제 및 이산화탄소 외용제 조제용 재료
JP4130181B2 (ja) 二酸化炭素外用剤調製用組成物
KR20160149553A (ko) 셀프 디자인하여 바르는 하이드로겔 미용팩 키트
CN110123660A (zh) 含胜肽类口腔保健牙膏及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1117396

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1117396

Country of ref document: HK

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20180302

Address after: Japan's eastern North Tokyo Dujiang sand 4 chome 28 No. 12

Patentee after: Gu Guangzheng

Address before: Hyogo

Patentee before: Neochemir Inc.