JP6077663B2 - 水不溶性成形体の製造方法及び水不溶性成形体 - Google Patents
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Description
[1]ポリアニオン性多糖類の水溶性塩からなる原料成形体を、酸無水物を含む処理液で処理し、前記原料成形体の形状を維持したまま前記原料成形体を水不溶化して水不溶性成形体を形成する工程を有する水不溶性成形体の製造方法。
[2]前記原料成形体の形状が、膜状、塊状、繊維状、棒状、管状、粉末状、粒子状、又はスポンジ状である前記[1]に記載の水不溶性成形体の製造方法。
[3]前記ポリアニオン性多糖類が、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルでんぷん、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、アルギン酸、ペクチン、及びカラギーナンからなる群より選択される少なくとも一種である前記[1]又は[2]に記載の水不溶性成形体の製造方法。
[4]前記酸無水物が、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水コハク酸、無水酪酸、無水フタル酸、及び無水マレイン酸からなる群より選択される少なくとも一種である前記[1]〜[3]のいずれかに記載の水不溶性成形体の製造方法。
[5]前記処理液が、水及び水溶性有機溶媒の少なくともいずれかの媒体をさらに含む前記[1]〜[4]のいずれかに記載の水不溶性成形体の製造方法。
[6]前記水溶性有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びテトラヒドロフランからなる群より選択される少なくとも一種である前記[5]に記載の水不溶性成形体の製造方法。
[7]前記[1]〜[6]のいずれかに記載の製造方法によって製造された水不溶性成形体。
[8]pH12以上の水性媒体に溶解する前記[7]に記載の水不溶性成形体。
[9]医療用材料、食品用材料、又は化粧品用材料である前記[7]又は[8]に記載の水不溶性成形体。
[10]前記[7]〜[9]のいずれかに記載の水不溶性成形体に、多価アルコール又は多価アルコール水溶液が保持されてなる癒着防止材。
[11]前記[7]〜[9]のいずれかに記載の粉末状又は粒子状の水不溶性成形体を含有する注入材。
[12]ヒアルロン酸の水溶性塩の水溶液をさらに含有する前記[11]に記載の注入材。
[13]関節変形治療用関節内注入材又は皮下注入材である前記[11]又は[12]に記載の注入材。
[14]前記[7]〜[9]のいずれかに記載の水不溶性成形体と、薬学的に許容される有効成分とを含む徐放性製剤。
本発明の水不溶性成形体の製造方法は、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩からなる原料成形体を、酸無水物を含む処理液で処理し、原料成形体を水不溶化させて水不溶性成形体を形成する工程(水不溶化工程)を有する。以下、その詳細について説明する。
次に、本発明の癒着防止材の製造方法について説明する。本発明の癒着防止材の製造方法は、前述の水不溶性成形体に多価アルコール又は多価アルコール水溶液を保持させる工程を有する。多価アルコールの具体例としては、エチレングルコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルグリセロール、ポリオキシエレングリコシド、マルチトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、還元水飴、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、バリン、プロピレングリコール、グリセリン(グリセロール)、ポリグリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。なかでも、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、低分子ポリエチレングリコール等、医療分野や食品分野で使用されている多価アルコールが好適に用いられる。これらの好適に用いられる多価アルコールは、市場から入手してそのまま使用できる。グリセリン、ソルビトール等については、日本薬局方に適合したものを用いることが望ましい。グリセリンは、静脈への注射剤としても使用されるほど安全性の高い素材であるために特に好ましい。
本発明の注入材は、前述の水不溶性成形体のうち、その形状が粉末状又は粒子状の水不溶性成形体を含有する。本発明の注入材は、水不溶化していないヒアルロン酸の水溶性塩の水溶液等の液媒体をさらに含有してもよい。本発明の注入材を構成する水不溶性成形体は、前述の通り、化学的架橋剤を用いることなく製造されうるものであり、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているため、安全性に優れている。また、本発明の注入材は粉末状又は粒子状の水不溶性成形体を含有するために流動性が高く、粉末又は粒子の粒径を適宜調整することで、患部等に注射針を経由して容易に注入することができる。このため、本発明の注入材は、例えば、関節変形治療用関節内注入剤、及び皮下注入剤等として有用である。
本発明の徐放性製剤は、前述の水不溶性成形体と、薬学的に許容される有効成分とを含む。本発明の徐放性製剤を構成する水不溶性成形体は、前述の通り、化学的架橋剤を用いることなく製造されうるものであり、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているため、安全性に優れている。また、水不溶性成形体は生体内で徐々に分解して吸収されるので、有効成分を徐々に放出することができる。なお、有効成分の種類は薬学的に許容されるものであれば特に限定されない。
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量(公称値):80万、キッコーマンバイオケミファ社製)1.0gと水99.0gを混合し、ビーカー中で撹拌して均一な水溶液を得た。得られた水溶液をステンレス製バットに流し入れ、30℃で乾燥してヒアルロン酸ナトリウム膜を得た。得られたヒアルロン酸ナトリウム膜を100mLの処理液(1体積%無水酢酸/メタノール溶液)に浸漬し、室温で18時間放置して水不溶化処理した。水不溶化処理した膜をメタノール、80体積%メタノール水溶液、及び水の順で洗浄して水不溶性膜を得た。
表1に示す種類のポリアニオン性多糖類の水溶性塩及び処理液を用いたこと以外は、前述の実施例1と同様にして水不溶性膜を得た。
2cm角に切断した水不溶性膜を直径3.5cm、深さ1.5cmの容器に入れ、PBS緩衝液(pH6.8)5mLを加えた。この容器を37℃に調整した振盪機に入れ、10〜20rpmで振盪した。水不溶性膜の経時的な状態変化を目視観察し、以下に示す評価基準にしたがって膜の水不溶性を評価した。結果を表2に示す。
◎:膜は水不溶化されており、原形が保持されていた。
○:膜は水不溶化されていたが、断片化していた。
△:膜は水不溶性のゲルとなっており、原形は保持されていなかった。
×:膜は水不溶化されておらず、溶解していた。
以下の手順によって、作製した水不溶性膜の膨潤率を測定した。乾燥状態の水不溶性膜の質量を測定し「膨潤前質量」とした。次に、水不溶性膜を十分な水に浸漬し、室温で1時間静置した。十分膨潤した水不溶性膜の表面に付着した余分な水分を紙タオル等で除去し、質量を測定して「膨潤後質量」とした。「膨潤率」とは、「膨潤前質量」に対する「膨潤後質量」の割合(質量%)を意味する。結果を表2に示す。なお、実施例1で製造した水不溶性膜は、浸漬した水から持ち上げること、及びその表面に付着した余分な水分を除去することが困難であったため、膨潤率を測定することができなかった。
作製した水不溶性膜を十分な量の水(25℃)に1時間浸漬して膨潤させた後、クリーンベンチ等の送風下にて乾燥させた。膨潤と乾燥を2回繰り返す膨潤・乾燥処理を行った後、得られた乾燥体の質量を測定した。そして、下記式にしたがって非溶解率を算出した。結果を表2に示す。なお、実施例1で製造した水不溶性膜は、浸漬した水から持ち上げることが困難であったため、非溶解率を測定することができなかった。
非溶解率(%)=(Y/X)×100
X:膨潤・乾燥処理前(初期)の水不溶性膜の乾燥体の質量(g)
Y:膨潤・乾燥処理後の水不溶性膜の乾燥体の質量(g)
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量(公称値):80万、キッコーマンバイオケミファ社製)1.0gと水99.0gを混合し、ビーカー中で撹拌して均一にした後、1N塩酸を添加してpH2.5の水溶液を調製した。得られた水溶液をステンレス製バットに流し入れ、30℃で乾燥して膜を形成した。形成した膜について前述の「溶解度試験」を実施したところ、膜は吸水して塊状に膨潤し、原形を留めなかった。また、塊状に膨潤した膜は徐々に溶解して小さくなっていった。
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量(公称値):80万、キッコーマンバイオケミファ社製)1.0gと水99.0gを混合し、ビーカー中で撹拌して均一な水溶液を得た。得られた水溶液をステンレス製バットに流し入れ、30℃で乾燥してヒアルロン酸ナトリウム膜を得た。得られたヒアルロン酸ナトリウム膜を100mLの処理液(無水酢酸100%)に浸漬して室温で18時間放置したが、十分に水不溶化させることはできなかった。一方、得られたヒアルロン酸ナトリウム膜を100mLの処理液(無水酢酸100%)に浸漬し、室温で10日間放置して水不溶化処理した。水不溶化処理した膜をメタノール、80体積%メタノール水溶液、及び水の順で洗浄して水不溶性膜を得た。得られた水不溶性膜について前述の「溶解度試験」を実施したところ、膜の原形は72時間以上保持されていた。
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量(公称値):80万、キッコーマンバイオケミファ社製)1.0gと水99.0gを混合し、ビーカー中で撹拌して均一な水溶液を得た。得られた水溶液をステンレス製バットに流し入れ、−30℃で凍結させた後、棚加熱温度120℃で凍結乾燥することにより、ヒアルロン酸ナトリウムからなるスポンジ状の成形体を得た。得られたスポンジ状の成形体を100mLの処理液(10%無水酢酸/メタノール溶液)に浸漬し、室温で18時間放置して水不溶化処理した。水不溶化処理した成形体をメタノール、80体積%メタノール水溶液、及び水の順で洗浄して、水不溶性のスポンジ状成形体を得た。得られた水不溶性のスポンジ状成形体について、前述の「溶解度試験」を実施したところ、スポンジ状の原形が72時間以上保持されていた。
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量(公称値):80万、キッコーマンバイオケミファ社製)10gを水90gに溶解させて、均一で粘稠なヒアルロン酸ナトリウム水溶液を得た。得られたヒアルロン酸ナトリウム水溶液を18ゲージ針を装着したシリンジに入れて押し出すことにより、繊維状の成形体を得た。得られたスポンジ状の成形体は粘度が高いため、繊維状に保持されていた。得られたスポンジ状の成形体を100mLの処理液(10%無水酢酸/メタノール溶液)に浸漬し、室温で18時間放置して水不溶化処理した。水不溶化処理した成形体をメタノール、80体積%メタノール水溶液、及び水の順で洗浄して、水不溶性の繊維状成形体を得た。得られた水不溶性の繊維状成形体について、前述の「溶解度試験」を実施したところ、繊維状の原形が72時間以上保持されていた。
実施例15で製造した水不溶性のスポンジ状成形体を繭型に切り出した後、市販の化粧水を含浸させた。繭型のスポンジ状成形体は、化粧水に溶解することはなかった。また、肌への貼り付き性が高いため、目元貼付用の化粧材として使用することができた。
12cm×9cmのサイズに切り出した実施例5で製造した水不溶性膜を、10体積%グリセリン水溶液に浸漬した後、風乾して滅菌用袋に封入した。25kGyの放射線を照射して滅菌用袋ごと滅菌して癒着防止膜を得た。成犬(ビーグル犬、雌、1.5歳、体重約10kg)を全身麻酔処置後に開腹し、腹側壁表皮を3cm角に剥離した。剥離部分を覆うように癒着防止膜を配置して閉腹した。2週間後、同犬を全身麻酔処置後に開腹したところ、癒着は発生していなかった。また、犬の体内に配置(埋植)した癒着防止膜は、埋植後2週間で消失していた。これは、生体内のナトリウムイオン等によって癒着防止膜を構成するヒアルロン酸のカルボキシ基が徐々に中和され、可溶性のヒアルロン酸塩と変化して溶解し、生体内に吸収されたものと推測される。これに対して、癒着防止膜を配置することなく閉腹した犬については、剥離部分と腸に癒着が生じていることが観察された。
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量(公称値):80万、キッコーマンバイオケミファ社製)1.0gと水99.0gを混合し、ビーカー中で撹拌して均一な水溶液を得た。得られた水溶液をステンレス製バットに流し入れ、30℃で乾燥してヒアルロン酸ナトリウム膜を得た。得られたヒアルロン酸ナトリウム膜を100mLの処理液(20%無水酢酸/メタノール溶液)に浸漬し、室温(25℃)で18時間(実施例19)、50℃で1時間(実施例20)、及び85℃で5分間(実施例21)放置して水不溶化処理した。水不溶化処理した膜をメタノール、80体積%メタノール水溶液、及び水の順で洗浄して水不溶性膜を得た。得られた水不溶性膜について、前述の「評価1:溶解度試験」を行って水不溶性を評価した。その結果、いずれも水不溶化されており、72時間以上膜の原形が保持されることを確認した。また、得られた水不溶性膜の膨潤率は、それぞれ244%(実施例19)、192%(実施例20)、及び161%(実施例21)であった。
実施例5で製造した水不溶性膜1gを10体積%炭酸ナトリウム水溶液に浸漬したところ、30分後に溶解した。一方、実施例5で製造した水不溶性膜1gを水に浸漬したところ、30分経過しても溶解せず、原形を留めていた。以上より、本実施形態の水不溶性膜は、ナトリウム塩(ナトリウムイオン)存在下においてヒアルロン酸のカルボキシ基が中和され、可溶性のヒアルロン酸塩と変化して徐々に溶解することが確認された。
実施例5で製造した水不溶性膜1gを5000ユニット/mLのヒアルロニダーゼ水溶液に浸漬し、37℃に調整した振盪機に入れて10〜20rpmで振盪した。一方、実施例5で製造した水不溶性膜1gをPBS緩衝液(pH6.8)に浸漬し、37℃に調整した振盪機に入れて10〜20rpmで振盪する対照試験も行った。5日後、PBS緩衝液に浸漬した水不溶性膜は原形を留めていたが、ヒアルロニダーゼ水溶液に浸漬した水不溶性膜は完全に溶解していた。本実施形態の水不溶性膜はヒアルロン酸骨格を保持しているため、ヒアルロニダーゼによって分解されたといえる。以上より、本実施形態の水不溶性膜は、生体内に配置された場合においても、水溶性ヒアルロン酸と同様の代謝経路によって代謝されると推測される。
実施例5で製造した水不溶性膜を2cm角に切断し、直径3.5cm、深さ1.5cmの容器に入れ、PBS緩衝液(pH6.8)5mLを加えた。この容器を37℃に調整した振盪機に入れ、10〜20rpmで振盪した。その結果、3ヶ月以上経過しても膜の原形が保持されていることが判明した。
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量(公称値):80万、キッコーマンバイオケミファ社製)の粉末1.0gをエタノール64.0mLに加え、ビーカー中で撹拌して分散液を得た。次に、水16.0mLを加えてさらに撹拌した。無水酢酸20mLを加えた後、室温で18時間撹拌を続けて水不溶化処理した。水不溶化処理した粉末をメタノール、80体積%メタノール水溶液、及び水の順で洗浄して、水不溶性粉末(水不溶性のヒアルロン酸粉末)を得た。得られた水不溶性粉末について、前述の「評価1:溶解度試験」を行って水不溶性を評価した。その結果、粉末の質量が72時間以上保持されることを確認した。また、得られた水不溶性粉末を実施例18と同様の動物実験に供試した。その結果、癒着防止効果を有することを確認した。
Claims (14)
- ポリアニオン性多糖類の水溶性塩からなる原料成形体を、酸無水物を含む処理液で処理し、前記原料成形体の形状を維持したまま前記原料成形体を水不溶化して水不溶性成形体を形成する工程を有する水不溶性成形体の製造方法。
- 前記原料成形体の形状が、膜状、塊状、繊維状、棒状、管状、粉末状、粒子状、又はスポンジ状である請求項1に記載の水不溶性成形体の製造方法。
- 前記ポリアニオン性多糖類が、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルでんぷん、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、アルギン酸、ペクチン、及びカラギーナンからなる群より選択される少なくとも一種である請求項1又は2に記載の水不溶性成形体の製造方法。
- 前記酸無水物が、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水コハク酸、無水酪酸、無水フタル酸、及び無水マレイン酸からなる群より選択される少なくとも一種である請求項1〜3のいずれか一項に記載の水不溶性成形体の製造方法。
- 前記処理液が、水及び水溶性有機溶媒の少なくともいずれかの媒体をさらに含む請求項1〜4のいずれか一項に記載の水不溶性成形体の製造方法。
- 前記水溶性有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びテトラヒドロフランからなる群より選択される少なくとも一種である請求項5に記載の水不溶性成形体の製造方法。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の製造方法によって製造された水不溶性成形体。
- pH12以上の水性媒体に溶解する請求項7に記載の水不溶性成形体。
- 医療用材料、食品用材料、又は化粧品用材料である請求項7又は8に記載の水不溶性成形体。
- 請求項7〜9のいずれか一項に記載の水不溶性成形体に、多価アルコール又は多価アルコール水溶液が保持されてなる癒着防止材。
- 請求項7〜9のいずれか一項に記載の粉末状又は粒子状の水不溶性成形体を含有する注入材。
- ヒアルロン酸の水溶性塩の水溶液をさらに含有する請求項11に記載の注入材。
- 関節変形治療用関節内注入材又は皮下注入材である請求項11又は12に記載の注入材。
- 請求項7〜9のいずれか一項に記載の水不溶性成形体と、薬学的に許容される有効成分とを含む徐放性製剤。
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