JP6298576B2 - 医療用材料の製造方法、医療用材料、及び癒着防止材 - Google Patents
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Description
[1]第1の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理された第1のポリアニオン性多糖類の粉末又は粒状物を、第2のポリアニオン性多糖類の水溶性塩の水溶液に分散させて分散液を得る工程と、得られた前記分散液を乾燥させて乾燥膜を得る工程と、得られた前記乾燥膜を、第2の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理して医療用材料を得る工程と、を有する医療用材料の製造方法。
[2]前記第1のポリアニオン性多糖類及び前記第2のポリアニオン性多糖類が、それぞれ、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、及びアルギン酸からなる群より選択される少なくとも一種である前記[1]に記載の医療用材料の製造方法。
[3]前記第1の酸無水物及び前記第2の酸無水物が、それぞれ、無水酢酸及び無水プロピオン酸の少なくともいずれかである前記[1]又は[2]に記載の医療用材料の製造方法。
[4]前記[1]〜[3]のいずれかに記載の製造方法によって製造された医療用材料。
[5]前記[4]に記載の医療用材料に多価アルコール又は多価アルコール水溶液が保持されてなる癒着防止材。
本発明の医療用材料の製造方法は、第1の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理された第1のポリアニオン性多糖類の粉末又は粒状物を、第2のポリアニオン性多糖類の水溶性塩の水溶液に分散させて分散液を得る工程(分散工程)と、得られた分散液を乾燥させて乾燥膜を得る工程(乾燥工程)と、得られた乾燥膜を、第2の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理して医療用材料を得る工程(水不溶化処理工程)とを有する。以下、その詳細について説明する。
本発明の癒着防止材は、前述の医療用材料に多価アルコール又は多価アルコール水溶液が保持されてなるものである。多価アルコールの具体例としては、エチレングルコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルグリセロール、ポリオキシエレングリコシド、マルチトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、還元水飴、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、バリン、プロピレングリコール、グリセリン(グリセロール)、ポリグリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。なかでも、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、低分子ポリエチレングリコール等、医療分野や食品分野で使用されている多価アルコールが好適に用いられる。これらの好適に用いられる多価アルコールは、市場から入手してそのまま使用できる。グリセリン、ソルビトール等については、日本薬局方に適合したものを用いることが望ましい。グリセリンは、静脈への注射剤としても使用されるほど安全性の高い素材であるために特に好ましい。
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量80万Da)の粉末1.0gを80%エタノール水溶液100mLに分散させた。撹拌下で50℃に加熱した後、無酢酢酸20mLを添加してさらに1時間加熱撹拌した。遠心分離して回収した沈殿をエタノール及び水で洗浄した後、乾燥及び粉砕して、ヒアルロン酸粉末を得た。得られたヒアルロン酸粉末0.5gを1%ヒアルロン酸ナトリウム(分子量80万Da)水溶液50mL中に分散させ、縦12cm×横10cmのステンレストレイに流し込んだ後、20℃の恒温槽内で乾燥させて乾燥膜を得た。得られた乾燥膜を処理液(20%無水酢酸/80%エタノール溶液)に浸漬し、50℃で1時間放置して水不溶化処理して、厚さ約50μmのヒアルロン酸粉末−ヒアルロン酸複合膜を得た。得られたヒアルロン酸粉末−ヒアルロン酸複合膜は、適度な強度及び柔軟性を有していた。
1%ヒアルロン酸ナトリウム(分子量80万Da)水溶液50mLを縦12cm×横10cmのステンレストレイに流し込み、−80℃冷凍庫内で凍結させた。凍結したものを真空凍結乾燥(真空度−20Pa、棚温度25℃)し、ヒアルロン酸ナトリウムからなるスポンジを得た。得られたスポンジを処理液(20%無水酢酸/80%エタノール溶液)に浸漬し、50℃で1時間放置して水不溶化処理して、ヒアルロン酸からなるスポンジを得た。カッターミルを用いて得られたスポンジを粉砕し、ヒアルロン酸の破砕物(粒状物)を得た。得られた破砕物0.5gを1%ヒアルロン酸ナトリウム(分子量80万Da)水溶液50mL中に分散させ、縦12cm×横10cmのステンレストレイに流し込んだ後、20℃の恒温槽内で乾燥させて乾燥膜を得た。得られた乾燥膜を処理液(20%無水酢酸/80%エタノール溶液)に浸漬し、50℃で1時間放置して水不溶化処理して、厚さ約60μmのヒアルロン酸破砕物(粒状物)−ヒアルロン酸複合膜を得た。得られたヒアルロン酸破砕物(粒状物)−ヒアルロン酸複合膜は、適度な強度及び柔軟性を有していた。
各実施例で製造した複合膜を2cm角に切断し、直径3.5cm、深さ1.5cmの容器に入れ、PBS緩衝液(pH6.8)5mLを加えた。この容器を37℃に調整した振盪機に入れ、10〜20rpmで振盪し、経時的な状態変化を目視観察した。その結果、いずれの複合膜についても、72時間後であっても膜の原形が保持されており、水不溶化されていることが分かった。また、72時間後の膨潤率(膨潤膜/乾燥膜(質量比))は2.4であった。
1%ヒアルロン酸ナトリウム(分子量80万Da)水溶液50mLを縦12cm×横10cmのステンレストレイに流し込んだ後、20℃の恒温槽内で乾燥させて乾燥膜を得た。得られた乾燥膜を処理液(20%無水酢酸/80%エタノール溶液)に浸漬し、50℃で1時間放置して水不溶化処理して、厚さ約50μmの水不溶化ヒアルロン酸膜を得た。
JIS K 7311(ポリウレタン系熱可塑性エラストマーの試験方法)に準拠した引張試験を実施し、実施例1で製造した複合膜の引張強度を測定した。まず、蒸留水により十分膨潤させた複合膜をダンベルカッターにより打ち抜き、試験片を作製した。次いで、シングルコラム型の材料試験機(商品名「STA−1150」、エーアンドディ社製)を使用し、クロスヘッド速度10mm/秒で破断強度を測定し、複合膜の引張強度を算出した。実施例1で製造した複合膜の引張強度は、3N/mm2であった。また、同様の手順で測定及び算出した、比較例1で製造した水不溶化ヒアルロン酸膜の引張強度は、1.5N/mm2であった。
実施例1で製造した複合膜を、10体積%グリセリン水溶液に浸漬した後、風乾して滅菌用袋に封入した。25kGyの放射線を照射して滅菌用袋ごと滅菌して厚さ約50μmの癒着防止膜を得た。成犬(ビーグル犬、雌、1.5歳、体重約10kg)を全身麻酔処置後に開腹し、腹側壁表皮を3cm角に剥離した。剥離部分を覆うように癒着防止膜を配置して閉腹した。2週間後、同犬を全身麻酔処置後に開腹したところ、癒着は発生していなかった。また、犬の体内に配置(埋植)した癒着防止膜は、埋植後2週間で消失していた。これは、生体内のナトリウムイオン等によって癒着防止膜を構成するヒアルロン酸のカルボキシ基が徐々に中和され、可溶性のヒアルロン酸塩に変化して溶解し、生体内に吸収されたものと推測される。これに対して、癒着防止膜を配置することなく閉腹した犬については、剥離部分と腸に癒着が生じていることが観察された。
Claims (5)
- 第1の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理された第1のポリアニオン性多糖類の粉末又は粒状物を、第2のポリアニオン性多糖類の水溶性塩の水溶液に分散させて分散液を得る工程と、
得られた前記分散液を乾燥させて乾燥膜を得る工程と、
得られた前記乾燥膜を、第2の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理して医療用材料を得る工程と、を有する医療用材料の製造方法。 - 前記第1のポリアニオン性多糖類及び前記第2のポリアニオン性多糖類が、それぞれ、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、及びアルギン酸からなる群より選択される少なくとも一種である請求項1に記載の医療用材料の製造方法。
- 前記第1の酸無水物及び前記第2の酸無水物が、それぞれ、無水酢酸及び無水プロピオン酸の少なくともいずれかである請求項1又は2に記載の医療用材料の製造方法。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の製造方法によって製造された医療用材料。
- 請求項4に記載の医療用材料に多価アルコール又は多価アルコール水溶液が保持されてなる癒着防止材。
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