KR101821073B1 - 수 불용성 성형체의 제조방법 및 수 불용성 성형체 - Google Patents

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Abstract

폴리 음이온성 다당류(polyanionic polysaccharide)의 수용성 염으로 이루어지는 원료 성형체를, 산 무수물을 포함하는 처리액으로 처리하여, 상기 원료 성형체를 수 불용성화시키는 공정을 가지는 수 불용(water-insoluble)성 성형체의 제조방법이며, 원료인 폴리 음이온성 다당류 본래의 특성이 유지되어 있음과 함께, 화학 가교제를 이용할 필요가 없기 때문에 안전성이 높고, 의료용 재료, 식품용 재료, 및 화장품용 재료 등으로서 유용한 수 불용성 성형체를 간편하게 제조할 수 있다.

Description

수 불용성 성형체의 제조방법 및 수 불용성 성형체{METHOD FOR MANUFACTURING WATER-INSOLUBLE MOLDED ARTICLE AND WATER-INSOLUBLE MOLDED ARTICLE}
본 발명은, 수 불용성(water-insoluble) 성형체의 제조방법, 수 불용성 성형체, 유착방지재, 주입재, 및 서방성 제재에 관한 것이다.
히알루론산이나 알긴산 등의 폴리 음이온성 다당류(polyanionic polysaccharide)는, 적당한 점성, 점착성, 보습성, 및 생체 적합성을 나타내는 것이 알려져 있다. 이 때문에, 이들의 폴리 음이온성 다당류 및 그 염은, 의료용 재료, 식품용 재료, 및 화장품용 재료 등의 원재료로서 폭넓게 이용되고 있다.
그 중에서도 히알루론산은, 보수성(保水性) 등의 특징적인 물성이 우수함과 함께, 안전성 및 생체 적합성이 높기 때문에, 식품, 화장품, 및 의약품 등의 여러 가지 용도로 이용되고 있다. 예를 들면 의료 분야에서는, 히알루론산은 관절 윤활제나 유착방지재의 원료 등에 이용되고 있다. 단, 원료로 되는 히알루론산 나트륨은 수용성이 높기 때문에, 용도에 따라서는 어느 정도 불용성화 처리를 실시할 필요가 있다.
지금까지, 카르복실기를 이용한 가교 반응에 의해 히알루론산 나트륨을 수 불용성화시키는 방법에 대하여 여러 가지 검토되고 있다. 예를 들면, 특허문헌 1에는, 카보디이미드를 이용한 가교 반응에 의해, 히알루론산이나 카르복시메틸셀룰로오스 등의 폴리 음이온성 다당류의 비수용성 유도체를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
또한, 특허문헌 2 및 3에는, 다가 양이온을 이용하여 이온 결합시킴으로써, 히알루론산이나 카르복시알킬셀룰로오스 등의 폴리 음이온성 다당류를 수 불용성화시키는 방법이 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 4에는, 금속염을 이용하여 카르복시메틸셀룰로오스를 이온 교환하여, 수 불용성화 필름을 얻는 방법이 기재되어 있다.
그리고, 특허문헌 5에는, 히알루론산 나트륨 수용액을 산성 조건하에서 -20℃로 냉각하여, 분자 내 가교를 형성시켜 수 불용성화하는 방법이 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 6에는, 분말상 히알루론산과 무수 초산을 농황산의 존재하에서 반응시켜 아세틸화하는 것이 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 7에는, 알코올을 포함하는 산성 액을 이용하여 히알루론산 겔을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
: 일본공표특허공보 2003-518167호 : 일본공개특허공보 평5-124968호 : 일본공개특허공보 2008-13510호 : 일본공개특허공보 평6-128395호 : 일본공개특허공보 2003-252905호 : 일본공개특허공보 평8-53501호 : 일본공개특허공보 평5-58881호
그렇지만, 특허문헌 1에 기재된 방법에서는 가교제를 이용하기 때문에, 의약품 등의 인체에 부여되는 용도 등의 안전성을 고려하는 경우에는 적용이 곤란한 경우가 많다. 또한, 특허문헌 2∼4에는, 얻어진 필름 등의 수 불용성의 정도에 대해서는 일절 기재되어 있지 않다.
또한, 특허문헌 5에 기재된 방법에서는, 히알루론산 나트륨 수용액의 pH를 1.2 정도로 조정할 필요가 있음과 함께, 점도가 현저하게 상승하기 때문에, 성형 등 취급이 곤란하다. 또한, 장기간에 걸쳐서 동결 건조하기 때문에, 냉각에 필요로 하는 전력 소비량의 면에 있어서도 과제가 있었다. 또한, 히알루론산 나트륨 수용액을 산성 조건하에 두면 점도가 급격하게 상승하기 때문에, 성형이 곤란하게 되어, 용도가 한정되는 경우가 있다. 한편, 특허문헌 5에 있어서는, 분자 내의 가교 구조를 확인하고 있지만, 불용성화의 정도에 대해서는 언급하고 있지 않다.
또한, 특허문헌 6에는, 얻어진 히알루론산의 아세틸화물의 수 불용성의 정도에 대해서는 일절 기재되어 있지 않다. 또한, 특허문헌 7에 기재된 방법으로 얻어지는 히알루론산 겔은 다량의 수분을 포함하기 때문에, 들어올리는 것도 어렵다. 이 때문에, 성형체의 형상을 유지한 채로 불용성화하는 것은 곤란하다.
본 발명은, 이러한 종래기술이 가지는 문제점을 감안하여 이루어진 것이며, 그 과제로 하는 것은, 원료인 폴리 음이온성 다당류 본래의 특성이 유지되어 있음과 함께, 화학 가교제를 이용할 필요가 없기 때문에 안전성이 높고, 의료용 재료, 식품용 재료, 및 화장품용 재료 등으로서 유용한 수 불용성 성형체를 간편하게 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다. 또한, 본 발명의 과제로 하는 것은, 상기의 방법에 따라 제조되는 수 불용성 성형체, 유착방지재, 주입재, 및 서방성 제재를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 달성할 수 있도록 예의 검토한 결과, 산 무수물을 포함하는 처리액으로 폴리 음이온성 다당류의 수용성 염을 이용하여 형성한 원료 성형체를 처리함으로써, 화학적 가교제를 이용하지 않고 상기 과제를 달성할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명에 의하면, 이하에 나타내는 수 불용성 성형체의 제조방법이 제공된다.
［1］폴리 음이온성 다당류의 수용성 염으로 이루어지는 원료 성형체를, 산 무수물을 포함하는 처리액으로 처리하여, 상기 원료 성형체를 수 불용성화시키는 공정을 가지는 수 불용성 성형체의 제조방법.
［2］상기 원료 성형체의 형상이, 필름 형상, 괴상, 섬유 형상, 봉 형상, 관 형상, 분말상, 입자상, 또는 스폰지 형상인 상기 ［1］에 기재된 수 불용성 성형체의 제조방법.
［3］상기 폴리 음이온성 다당류가, 카르복시알킬셀룰로오스, 카복시메틸전분, 콘드로이틴 설페이트, 히알루론산, 헤파린, 알긴산, 펙틴, 및 카라기난(carrageenan)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 일종인 상기 ［1］ 또는 ［2］에 기재된 수 불용성 성형체의 제조방법.
［4］상기 산 무수물이, 무수 초산, 무수 프로피온산, 무수 호박산, 무수 낙산, 무수 프탈산, 및 무수 말레산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 일종인 상기 ［1］∼［3］ 중의 어느 하나에 기재된 수 불용성 성형체의 제조방법.
［5］상기 처리액이, 물 및 수용성 유기용매 중의 적어도 어느 하나의 매체를 더 포함하는 상기 ［1］∼［4］ 중의 어느 하나에 기재된 수 불용성 성형체의 제조방법.
［6］상기 수용성 유기용매가, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디메틸 설폭사이드, 아세트니트릴, 및 테트라히드로푸란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 일종인 상기 ［5］에 기재된 수 불용성 성형체의 제조방법.
또한, 본 발명에 의하면, 이하에 나타내는 수 불용성 성형체가 제공된다.
［7］상기 ［1］∼［6］ 중의 어느 하나에 기재된 제조방법에 따라 제조된 수 불용성 성형체.
［8］폴리 음이온성 다당류의 수용성 염으로 이루어지는 원료 성형체로부터 염을 구성하는 양이온종의 적어도 일부를 제거하여 이루어지는, 팽윤율이 6,000질량% 이하인 수 불용성 성형체.
［9］폴리 음이온성 다당류로 이루어지는 성형체이며, 물에 의해 팽윤 상태로 한 후에 건조하는 조작을 2회 반복하여 얻은 건조체의 질량이, 상기 조작 전의 건조 질량의 80% 이상인 수 불용성 성형체.
［10］pH12 이상의 수성매체에 용해하는 상기 ［7］∼［9］ 중의 어느 하나에 기재된 수 불용성 성형체.
［11］의료용 재료, 식품용 재료, 또는 화장품용 재료인 상기 ［7］∼［10］ 중의 어느 하나에 기재된 수 불용성 성형체.
또한, 본 발명에 의하면, 이하에 나타내는 유착방지재가 제공된다.
［12］상기 ［7］∼［11］ 중의 어느 하나에 기재된 수 불용성 성형체에, 다가 알코올 또는 다가 알코올 수용액이 유지되어 이루어지는 유착방지재.
또한, 본 발명에 의하면, 이하에 나타내는 주입재가 제공된다.
［13］상기 ［7］∼［11］ 중의 어느 하나에 기재된 분말상 또는 입자상의 수 불용성 성형체를 함유하는 주입재.
［14］히알루론산의 수용성 염의 수용액을 더 함유하는 상기 ［13］에 기재된 주입재.
［15］관절 변형 치료용 관절 내 주입재 또는 피하 주입재인 상기 ［13］ 또는 ［14］에 기재된 주입재.
또한, 발명에 의하면, 이하에 나타내는 서방성 제재가 제공된다.
［16］상기 ［7］∼［11］ 중의 어느 하나에 기재된 수 불용성 성형체와, 약학적으로 허용되는 유효성분을 포함하는 서방성 제재.
본 발명의 수 불용성 성형체의 제조방법에 의하면, 원료인 폴리 음이온성 다당류 본래의 특성이 유지되어 있음과 함께, 화학 가교제를 이용할 필요가 없기 때문에 안전성이 높고, 의료용 재료, 식품용 재료, 및 화장품용 재료 등으로서 유용한 수 불용성 성형체를, 화학적 가교제를 이용하지 않고 간편하게 제조할 수 있다.
도 1은, 실시예 1에서 얻은 히알루론산 나트륨 필름(수 불용성화 처리 전)의 적외 흡수 스펙트럼이다.
도 2는, 실시예 1에서 얻은 수 불용성 필름(수 불용성화 처리 후)의 적외 흡수 스펙트럼이다.
도 3은, 실시예 1에서 얻은 히알루론산 나트륨 필름(수 불용성화 처리 전)의 형광 X선 스펙트럼이다.
도 4는, 실시예 1에서 얻은 수 불용성 필름(수 불용성화 처리 후)의 형광 X선 스펙트럼이다.
이하, 본 발명의 실시형태에 대하여 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시형태로 한정되는 것은 아니다.
(수 불용성 성형체 및 그의 제조방법)
본 발명의 수 불용성 성형체의 제조방법은, 폴리 음이온성 다당류의 수용성 염으로 이루어지는 원료 성형체를, 산 무수물을 포함하는 처리액으로 처리하고, 원료 성형체를 수 불용성화시켜 수 불용성 성형체를 형성하는 공정(수 불용성화 공정)을 가진다. 이하, 그 상세에 대하여 설명한다.
수 불용성화 공정에서 이용하는 원료 성형체는, 폴리 음이온성 다당류의 수용성 염을 이용하여 형성된다. 폴리 음이온성 다당류는, 카르복실기나 설폰산기 등의 부전하를 띤 1 이상의 음이온성기를 그 분자구조 중에 가지는 다당류이다. 또한, 폴리 음이온성 다당류의 수용성 염은, 폴리 음이온성 다당류 중의 음이온성기의 적어도 일부가 염을 형성한 것이다. 한편, 폴리 음이온성 다당류 중의 음이온성기는, 다당류의 분자 중에 도입된 것이라도 좋다.
폴리 음이온성 다당류의 구체적인 예로서는, 카르복시메틸셀룰로오스나 카르복시에틸셀룰로오스 등의 카르복시알킬셀룰로오스, 카르복시메틸 전분, 카르복시메틸 아밀로스, 콘드로이틴 설페이트(콘드로이틴-4-설페이트 및 콘드로이틴-6-설페이트를 포함함), 히알루론산, 헤파린, 헤파린 설페이트, 헤파란 설페이트, 알긴산, 펙틴, 카라기난, 데르마탄 설페이트, 및 데르마탄-6-설페이트 등을 들 수 있다. 이들의 폴리 음이온성 다당류는, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있다.
폴리 음이온성 다당류의 수용성 염으로서는, 무기 염, 암모늄염, 및 유기 아민염 등을 들 수 있다. 무기 염의 구체적인 예로서는, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염; 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 아연, 철 등의 금속염 등을 들 수 있다.
원료 성형체는, 예를 들면, 폴리 음이온성 다당류의 수용성 염을 물에 용해시켜 얻은 수용액을 원하는 형상으로 성형한 후, 건조 등 시킴으로써 얻을 수 있다. 원료 성형체의 형상으로서는, 예를 들면, 필름 형상, 괴상, 섬유 형상, 봉 형상, 관 형상, 분말상, 입자상, 및 스폰지 형상 등을 들 수 있다. 이들 형상의 원료 성형체를 수 불용성화시킴으로써, 필름 형상, 괴상, 섬유 형상, 봉 형상, 관 형상, 분말상, 입자상, 및 스폰지 형상 등의 용도에 따른 형상의 수 불용성 성형체를 얻을 수 있다. 한편, 필요에 따라서, 얻어진 수 불용성 성형체를 더 성형하여 원하는 형상으로 가공해도 좋다.
예를 들면, 폴리 음이온성 다당류의 수용성 염의 수용액을 적당한 용기에 흘려 넣은 후, 건조 또는 동결 건조함으로써, 필름 형상(시트 형상) 또는 괴상(블록형상, 스폰지 형상)의 원료 성형체를 얻을 수 있다. 또한, 폴리 음이온성 다당류의 수용성 염의 수용액을 노즐로부터 빈용매(poor solvent) 중으로 압출함으로써, 섬유 형상의 원료 성형체를 얻을 수 있다. 폴리 음이온성 다당류의 수용성 염의 수용액을 적당한 관에 충전한 후, 건조 또는 동결 건조함으로써, 봉 형상의 원료 성형체를 얻을 수 있다. 또한, 건조한 폴리 음이온성 다당류를 분쇄하여 분체화함으로써, 분말상 또는 입자상의 원료 성형체를 얻을 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 수 불용성 성형체의 제조방법에 의하면, 폴리 음이온성 다당류를 원하는 형상으로 성형한 후에 수 불용성화 처리하기 때문에, 용도에 따른 형상의 수 불용성화물(수 불용성 성형체)을 얻을 수 있다.
원료 성형체를 처리하기 위해서 이용하는 처리액은, 산 무수물을 함유한다. 산 무수물의 구체적인 예로서는, 무수 초산, 무수 프로피온산, 무수 호박산, 무수 낙산, 무수 프탈산, 및 무수 말레산 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 무수 초산 및 무수 프로피온산이 바람직하다. 이들의 산 무수물은, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있다.
처리액은, 물 및 수용성 유기용매 중의 적어도 어느 하나의 매체를 더 포함함과 함께, 이 매체 중에 산 무수물이 용해 또는 분산되어 있는 것이 바람직하다. 이러한 매체 중에 산 무수물이 용해 또는 분산된 처리액을 사용함으로써, 원료 성형체를 충분히 또 신속하게 수 불용성화시켜 수 불용성 성형체를 얻을 수 있다.
수용성 유기용매의 구체적인 예로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 아세트니트릴, 및 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 메탄올, 에탄올, 및 디메틸 설폭사이드가 바람직하다. 이들 수용성 유기용매는, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있다.
처리액 중의 산 무수물의 농도는, 통상, 0.1∼50질량%이며, 5∼30질량%인 것이 바람직하다. 산 무수물의 농도가 0.1질량% 미만이면, 얻어지는 수 불용성 성형체의 수 불용성화의 정도가 불충분하게 되는, 혹은 수 불용성화에 장시간을 필요로 하는 경향이 있다. 한편, 산 무수물의 농도가 50질량%를 초과하면, 효과가 한계점에 이르는 경향이 있다.
한편, 폴리 음이온성 다당류는 친수성이 높기 때문에, 원료 성형체를 보다 충분히 또 신속하게 수 불용성화시키는 관점에서, 처리액이 매체로서 물을 함유하는 것이 바람직하다. 처리액 중의 수 함량은, 원료 성형체가 용해 또는 팽윤하지 않는 정도로 하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 처리액 중의 수 함량은, 0.01∼50질량%인 것이 바람직하고, 5∼20질량%인 것이 더 바람직하다. 처리액 중의 수 함량이 0.01% 미만이면, 메탄올 이외의 용매에서는 불용성화가 불충분하게 되는 경우가 있다. 또한, 처리액 중의 수 함량이 50%를 초과하면, 얻어지는 수 불용성 성형체의 형상 유지가 곤란해지는 경우가 있다.
수 불용성화 공정에 있어서는, 산 무수물을 포함하는 처리액으로 원료 성형체를 처리한다. 원료 성형체를 처리액으로 처리함으로써 원료 성형체가 그 형상을 유지한 채로 수 불용성화되어 수 불용성 성형체가 형성된다. 처리액으로 원료 성형체를 처리하는 방법은 특히 한정되지 않지만, 원료 성형체 전체에 처리액이 접촉함과 함께, 원료 성형체의 내부에까지 처리액이 침투하도록 처리하는 것이 바람직하다. 구체적인 처리방법으로서는, 원료 성형체를 처리액 중에 침지하는, 원료 성형체에 처리액을 도포 또는 뿜는(분무하는) 등의 방법을 들 수 있다.
한편, 분말상 또는 입자상의 원료 성형체를 처리하여 수 불용성화시키는 경우에는, 먼저, 분말상 또는 입자상의 원료 성형체를, 원료 성형체를 구성하는 폴리 음이온성 다당류의 수용성 염의 빈용매로 분산시킨다. 그 다음으로, 처리액을 첨가하여, 빈용매 중에 분산시킨 상태의 분말상 또는 입자상의 원료 성형체와 처리액을 접촉시켜, 원료 성형체를 처리액으로 처리하면 좋다. 빈용매로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디메틸 설폭사이드, 아세트니트릴, 및 테트라히드로푸란 등을 이용할 수 있다. 이들의 빈용매는, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있다. 한편, 이 빈용매는, 분말상 또는 입자상의 원료 성형체가 용해되지 않는 정도의 미량인 물을 함유하고 있어도 좋다.
또한, 처리시의 온도는, 처리액의 비점을 초과하지 않는 온도이면 좋고, 특히 한정되지 않는다. 폴리 음이온성 다당류의 분해 변성을 억제하는 관점, 및 매체나 부생성물 등의 휘산을 억제하는 관점에서는, 처리시의 온도는 0∼80℃로 하는 것이 바람직하고, 0∼70℃로 하는 것이 더 바람직하며, 실온(25℃)∼60℃로 하는 것이 특히 바람직하다. 단, 처리시에 처리액이 휘산되지 않는 조건, 예를 들면, 히트 프레스나 열 롤러 등에 의해 처리하면, 분해 변성 등이 발생하지 않고, 보다 단시간에 수 불용성 성형체를 얻을 수 있다. 예를 들면, 히트 프레스나 열 롤러 등에 의해 처리하는 경우, 처리시의 온도는 50∼90℃로 하는 것이 바람직하고, 처리 시간은 30분 이하로 하는 것이 바람직하다. 수 불용성화 공정 후, 필요에 따라서 물이나 수용성 유기용매 등을 이용하여 세정하는 것 등에 의해서, 본 발명의 수 불용성 성형체를 얻을 수 있다.
폴리 음이온성 다당류의 나트륨염을 이용하여 형성한 원료 성형체를, 무수 초산의 알코올 용액으로 처리한 경우에 상정되는 반응을 이하에 나타낸다. 한편, 상정한 반응이 수 불용성화 중 하나의 요인으로는 될 수 있지만, 다른 수 불용성화 요인과의 조합, 혹은 완전히 다른 요인에 의해 수 불용성화하고 있을 가능성도 있다. 즉, 본 발명은 상정되는 이하의 반응에 따라서 하등 한정되는 것은 아니다.
Figure 112016028372014-pct00001
반응식(1) 중, R1은 폴리 음이온성 다당류의 주쇄를 나타내고, R2는 알코올의 주쇄를 나타낸다. 무수 초산은 알코올 존재하에서 개열(開裂)할 때에, 폴리 음이온성 다당류의 나트륨을 빼앗아, 카르복실기가 나트륨 염 형태로부터 산 형태로 된다. 이 점에 대해서는, 수 불용성 성형체 내의 Na 함량의 측정, 또는 수 불용성 성형체의 알칼리 용액에 의한 적정(滴定)에 의하여 확인할 수 있다.
반응계에 물이 존재하는 경우에는, 상기 반응식(1)에서 나타내는 반응 외에, 하기 식(2)에서 나타내는 반응이 동시에 진행되어, 카르복실기가 나트륨 염 형태로부터 산 형태로 될 것으로 예상된다.
Figure 112016028372014-pct00002
한편, 얻어지는 수 불용성 성형체는, 분자 중의 모든 음이온성기가 산 형태로 되어 있지 않아도 된다.
폴리 음이온성 다당류의 수용성 염을 이용하여 형성한 원료 성형체를 염산 등의 무기산이나 초산 등의 유기산에 침지해도, 충분히 수 불용성화한 성형체를 얻는 것은 지극히 곤란하다. 또한, 처리액 중의 산 무수물을, 이 산 무수물에 대응하는 산으로 치환해도 수 불용성 성형체를 얻을 수 없다. 이 때문에, 폴리 음이온성 다당류의 음이온기가 산 형태로 변화하는 이외의 요인도 더해져, 수 불용성 성형체를 얻을 수 있다고 예상된다.
본 발명의 수 불용성 성형체의 제조방법에 있어서는 화학적 가교제를 이용할 필요가 없기 때문에, 얻어지는 수 불용성 성형체를 구성하는 분자 중에 과학적 가교제에 유래하는 관능기 등의 구조를 취하지 않는다. 이 때문에, 상기의 제조방법에 따라 제조되는 본 발명의 수 불용성 성형체는, 원료인 폴리 음이온성 다당류 본래의 특성이 유지되면서도, 안전성이 높다. 따라서, 본 발명의 수 불용성 성형체는, 유착방지재 등의 의료용 재료 외, 식품용 재료나 화장품용 재료로서 적합하다.
한편, 본 명세서에 있어서의 「수 불용성」이란, 물에 용이하게 용해되지 않는 성질을 의미한다. 보다 구체적으로는, 폴리 음이온성 다당류로 이루어지는 본 발명의 수 불용성 성형체는, 물에 의해 팽윤 상태로 한 후에 건조하는 조작을 2회 반복하여 얻은 건조체의 질량이, 이 조작 전의 건조 질량의 80% 이상이다.
본 발명의 수 불용성 성형체는, 폴리 음이온성 다당류의 수용성 염으로 이루어지는 원료 성형체로부터 염을 구성하는 양이온종의 적어도 일부를 제거함으로써 제조된다. 그리고, 본 발명의 수 불용성 성형체의 팽윤율은, 6,000질량% 이하인 것이 바람직하고, 900질량% 이하인 것이 더 바람직하며, 100∼500질량%인 것이 특히 바람직하고, 150∼350질량%인 것이 가장 바람직하다. 이와 같이, 본 발명의 수 불용성 성형체 중, 팽윤율이 충분히 낮은 것에 대해서는, 유착방지재 등의 의료용 재료 외, 식품용 재료나 화장품용 재료로서 적합하다. 본 명세서에 있어서의 「팽윤율」이란, 「수분 유지 전(팽윤전)의 수 불용성 성형체의 질량」에 대한, 「수분유지 후 (팽윤 후)의 수 불용성 성형체의 질량」의 비율(질량%)을 의미한다. 한편, 처리액 중의 물의 양을, 예를 들면 20질량%를 초과하지 않는 범위에서 증가하는 것으로, 비교적 팽윤율이 낮은(예를 들면, 6,000질량% 이하의) 수 불용성 성형체를 제조할 수 있다. 또한, 처리액 중의 산 무수물의 양이 증가하는 것(예를 들면 상한 20질량%)으로, 비교적 팽윤율이 낮은(예를 들면, 6,000질량% 이하의) 수 불용성 성형체를 제조할 수 있다.
본 발명의 수 불용성 성형체는, 화학적 가교제를 이용하지 않고, 산 무수물을 포함하는 처리액으로 폴리 음이온성 다당류의 수용성 염으로 이루어지는 원료 성형체를 처리하고, 원료 성형체를 수 불용성화시켜 얻어진 것이다. 이 때문에, 본 발명의 수 불용성 성형체는, 그것을 구성하는 폴리 음이온성 다당류의 분자가 실질적으로 가교되어 있지 않다. 또한, 폴리 음이온성 다당류에는, 새로운 공유결합이 실질적으로 형성되어 있지 않다. 다만, 본 발명의 수 불용성 성형체를 구성하는 폴리 음이온성 다당류의 분자간에는, 수소결합, 소수(疎水; hydrophobic)결합, 및 반 데르 발스 힘 등의 물리적 결합이 형성되어 있다고 추측된다. 그러한 물리적 결합이 폴리 음이온성 다당류의 분자 사이에서 형성되어 있는 점에 대해서는, 적외 흡수 스펙트럼을 측정함으로써 확인할 수 있다.
본 발명의 수 불용성 성형체는, 산성에서 알칼리성까지의 광범위한 pH역에 있어서 안정되어 수 불용성인 것이다. 다만, 본 발명의 수 불용성 성형체는, 예를 들면 pH12 이상의 수성매체에 접촉 또는 침지 등 한 경우에는, 분자간끼리의 물리적 결합이 해리하여 용이하게 용해할 수 있다.
(유착방지재 및 그의 제조방법)
다음으로, 본 발명의 유착방지재의 제조방법에 대하여 설명한다. 본 발명의 유착방지재의 제조방법은, 상술의 수 불용성 성형체에 다가 알코올 또는 다가 알코올 수용액을 유지시키는 공정을 가진다. 다가 알코올의 구체적인 예로서는, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 메틸 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 글리코사이드, 말티톨, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 환원 물엿(reduced sugar syrup), 디프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 발린, 프로필렌 글리콜, 글리세린(글리세롤), 폴리글리세린, 글리세린 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 글리세린, 자일리톨, 소르비톨, 저분자 폴리에틸렌 글리콜 등, 의료 분야나 식품 분야에서 사용되고 있는 다가 알코올이 적합하게 이용된다. 이들의 적합하게 이용되는 다가 알코올은, 시장에서 입수하여 그대로 사용할 수 있다. 글리세린, 소르비톨 등에 대해서는, 일본 약전(Japanese Pharmacopoeia)에 적합한 것을 이용하는 것이 바람직하다. 글리세린은, 정맥에의 주사제로서도 사용되는 만큼 안전성이 높은 소재이기 때문에 특히 바람직하다.
수 불용성 성형체에 다가 알코올 또는 다가 알코올 수용액을 유지시키는 방법으로서는, 예를 들면, 수 불용성 성형체를 다가 알코올 또는 소정 농도의 다가 알코올 수용액에 침지하는 방법 등이 있다. 즉, 소정 형상의 수 불용성 성형체를 다가 알코올 수용액에 침지하고, 수 불용성 성형체의 내부를 다가 알코올 수용액으로 치환함으로써, 원하는 농도의 다가 알코올 수용액을 유지시키고, 원하는 본 발명의 유착방지재를 얻을 수 있다.
(주입재)
본 발명의 주입재는, 상술의 수 불용성 성형체 중, 그 형상이 분말상 또는 입자상의 수 불용성 성형체를 함유한다. 본 발명의 주입재는, 수 불용성화하고 있지 않는 히알루론산의 수용성 염의 수용액 등의 액매체를 더 함유해도 좋다. 본 발명의 주입재를 구성하는 수 불용성 성형체는, 상술한 바와 같이, 화학적 가교제를 이용하지 않고 제조될 수 있는 것이며, 원료인 폴리 음이온성 다당류 본래의 특성이 유지되기 때문에, 안전성이 우수하다. 또한, 본 발명의 주입재는 분말상 또는 입자상의 수 불용성 성형체를 함유하기 위해서 유동성이 높고, 분말 또는 입자의 입경을 적당히 조정함으로써, 환부 등에 주사기로 용이하게 주입할 수 있다. 이 때문에, 본 발명의 주입재는, 예를 들면, 관절 변형 치료용 관절 내 주입제, 및 피하 주입제 등으로서 유용하다.
(서방성 제재)
본 발명의 서방성 제재는, 상술의 수 불용성 성형체와, 약학적으로 허용되는 유효성분을 포함한다. 본 발명의 서방성 제재를 구성하는 수 불용성 성형체는, 상술한 바와 같이, 화학적 가교제를 이용하지 않고 제조될 수 있는 것이며, 원료인 폴리 음이온성 다당류 본래의 특성이 유지되어 있기 때문에, 안전성이 우수하다. 또한, 수 불용성 성형체는 생체 내에서 서서히 분해하여 흡수되므로, 유효성분을 서서히 방출할 수 있다. 한편, 유효성분의 종류는 약학적으로 허용되는 것이면 특히 한정되지 않는다.
서방성 제재의 형태로서는, 예를 들면, 시트 형상으로 성형된 수 불용성 성형체에 유효성분 또는 그의 용액 등을 함침시킨 것이나, 수 불용성 성형체로 이루어지는 캡슐과, 이 캡슐 내에 봉입된 유효성분으로 이루어지는 것 등을 들 수 있다. 시트(sheet) 또는 캡슐(capsule)의 두께나 형상 등을 적당히 설정함으로써, 생체 내에서의 서방성을 제어할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 기초하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예로 한정되는 것은 아니다. 한편, 실시예, 비교예 중의 「%」는, 특별히 언급하지 않는 한 질량기준이다.
(실시예 1)
히알루론산 나트륨(분자량(공칭값)：80만, 키코만 바이오케미파사 제) 1.0g과 물 99.0g을 혼합하여, 비커 내에서 교반하여 균일한 수용액을 얻었다. 얻어진 수용액을 스테인리스제 배트(vat)에 흘려 넣고, 30℃에서 건조하여 히알루론산 나트륨 필름을 얻었다. 얻어진 히알루론산 나트륨 필름을 100mL의 처리액(1체적% 무수 초산/메탄올용액)에 침지하고, 실온에서 18시간 방치하여 수 불용성화 처리했다. 수 불용성화 처리한 필름을 메탄올, 80체적% 메탄올 수용액, 및 물의 순서로 세정하여 수 불용성 필름을 얻었다.
도 1은, 실시예 1에서 얻은 히알루론산 나트륨 필름(수 불용성화 처리 전)의 적외 흡수 스펙트럼이다. 또한, 도 2는, 실시예 1에서 얻은 수 불용성 필름(수 불용성화 처리 후)의 적외 흡수 스펙트럼이다. 도 1 및 2에 나타내는 바와 같이, 수 불용성화 처리함으로써, 해리한 카복실기에 유래하는 1400㎝-1(화살표 1(도 1)) 및 1600㎝-1(화살표 2(도 1))의 흡수가 감소하고, 비해리의 카복실기에 유래하는 1220㎝-1(화살표 3(도 2)) 및 1730㎝-1(화살표 4(도 2))의 흡수가 증가한 것을 알 수 있다.
도 3은, 실시예 1에서 얻은 히알루론산 나트륨 필름(수 불용성화 처리 전)의 형광 X선 스펙트럼이다. 또한, 도 4는, 실시예 1에서 얻은 수 불용성 필름(수 불용성화 처리 후)의 형광 X선 스펙트럼이다. 이들 도면(스펙트럼)을 비교함으로써, 수 불용성화 처리에 의한 필름 중의 나트륨의 변화량을 알 수 있다. 즉, 도 3 및 4에 나타내는 바와 같이, 필름 중의 나트륨량은, 수 불용성화 처리에 의하여 1/4 정도로까지 감소한 것을 알 수 있다.
또한, 실시예 1에서 얻은 히알루론산 나트륨 필름(수 불용성화 처리 전) 및 수 불용성 필름(수 불용성화 처리 후)에 대하여, 13C-NMR 분석을 행하였다. 그 결과, 수 불용성화 처리해도, O-아세틸기, 및 카르복실기와 수산기의 에스테르 결합은 관찰되지 않았다. 이상의 결과로부터, 수 불용성화 처리에 의하여 반응식(1) 및 (2)로 나타내는 반응이 발생하고 있고, 이들의 반응을 포함한, 몇 개의 요인이 히알루론산 나트륨 필름의 수 불용성화에 기여하고 있는 것이 예상된다.
(실시예 2∼13, 비교예 1∼3)
표 1에 나타내는 종류의 폴리 음이온성 다당류의 수용성 염 및 처리액을 이용한 것 이외는, 상술의 실시예 1과 마찬가지로 하여 수 불용성 필름을 얻었다.
(평가 1：용해도 시험)
2㎝ 사각으로 절단한 수 불용성 필름을 직경 3.5㎝, 깊이 1.5㎝의 용기에 넣고, PBS 완충액(pH6.8) 5mL를 더했다. 이 용기를 37℃로 조정한 진탕기에 넣고, 10∼20 rpm로 진탕했다. 수 불용성 필름의 경시적인 상태 변화를 육안으로 관찰하여, 이하에 나타내는 평가 기준에 따라서 필름의 수 불용성을 평가했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
◎：필름은 수 불용성화되어 있고, 원형이 유지되어 있었다.
○：필름은 수 불용성화되어 있었지만, 단편화되어 있었다.
△：필름은 수 불용성의 겔로 되어 있고, 원형은 유지되어 있지 않았다.
×：필름은 수 불용성화되어 있지 않고, 용해되어 있었다.
(평가 2：팽윤율의 측정)
이하의 순서에 의하여, 제작한 수 불용성 필름의 팽윤율을 측정했다. 건조 상태의 수 불용성 필름의 질량을 측정하여 「팽윤 전 질량」으로 했다. 다음으로, 수 불용성 필름을 충분한 물에 침지하여, 실온에서 1시간 정치했다. 충분히 팽윤한 수 불용성 필름의 표면에 부착한 여분의 수분을 종이 타올 등으로 제거하고, 질량을 측정하여 「팽윤 후 질량」으로 했다. 「팽윤율」이란, 「팽윤 전 질량」에 대한 「팽윤 후 질량」의 비율(질량%)을 의미한다. 결과를 표 2에 나타낸다. 한편, 실시예 1에서 제조한 수 불용성 필름은, 침지한 물에서 들어올리는 것, 및 그 표면에 부착한 여분의 수분을 제거하는 것이 곤란했기 때문에, 팽윤율을 측정할 수 없었다.
(평가 3：비(非)용해율의 측정)
제작한 수 불용성 필름을 충분한 양의 물(25℃)에 1시간 침지하여 팽윤시킨 후, 클린 벤치(clean bench) 등의 송풍하에서 건조시켰다. 팽윤과 건조를 2회 반복하는 팽윤·건조처리를 행한 후, 얻어진 건조체의 질량을 측정했다. 그리고, 하기식에 따라서 비용해율을 산출했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 한편, 실시예 1에서 제조한 수 불용성 필름은, 침지한 물에서 들어올리는 것이 곤란했었기 때문에, 비용해율을 측정할 수 없었다.
비용해율(%)=(Y/X)×100
X：팽윤·건조 처리 전(초기)의 수 불용성 필름의 건조체의 질량(g)
Y：팽윤·건조 처리 후의 수 불용성 필름의 건조체의 질량(g)
[표 1]
Figure 112016028372014-pct00003
[표 2]
Figure 112016028372014-pct00004
(비교예 4)
히알루론산 나트륨(분자량(공칭값)：80만, 키코만 바이오케미파사 제) 1.0g과 물 99.0g을 혼합하여, 비커 내에서 교반하여 균일하게 한 후, 1N염산을 첨가하여 pH2.5의 수용액을 조제했다. 얻어진 수용액을 스테인리스제 배트에 흘려 넣고 30℃에서 건조하여 필름을 형성했다. 형성한 필름에 대하여 상술의 「용해도 시험」을 실시한바, 필름은 흡수하여 괴상으로 팽윤하여, 원형(原形)을 유지하지 않았다. 또한, 괴상으로 팽윤한 필름은 서서히 용해되어 작아졌다.
(실시예 14)
히알루론산 나트륨(분자량(공칭값)：80만, 키코만 바이오케미파사 제) 1.0g과 물 99.0g을 혼합하여, 비커 내에서 교반하여 균일한 수용액을 얻었다. 얻어진 수용액을 스테인리스제 배트에 흘려 넣어, 30℃에서 건조하여 히알루론산 나트륨 필름을 얻었다. 얻어진 히알루론산 나트륨 필름을 100mL의 처리액(무수 초산 100%)에 침지하여 실온에서 18시간 방치했지만, 충분히 수 불용성화시킬 수는 없었다. 한편, 얻어진 히알루론산 나트륨 필름을 100mL의 처리액(무수 초산 100%)에 침지하여, 실온에서 10일간 방치하여 수 불용성화 처리했다. 수 불용성화 처리한 필름을 메탄올, 80체적% 메탄올 수용액, 및 물의 순서로 세정하여 수 불용성 필름을 얻었다. 얻어진 수 불용성 필름에 대해 상술의 「용해도 시험」을 실시한바, 필름의 원형은 72시간 이상 유지되어 있었다.
(실시예 15)
히알루론산 나트륨(분자량(공칭값)：80만, 키코만 바이오케미파사 제) 1.0g과 물 99.0g을 혼합하여, 비커 내에서 교반하여 균일한 수용액을 얻었다. 얻어진 수용액을 스테인리스제 배트에 흘려 넣고, -30℃에서 동결시킨 후, 선반 가열 온도 120℃에서 동결 건조함으로써, 히알루론산 나트륨으로 이루어지는 스폰지 형상의 성형체를 얻었다. 얻어진 스폰지 형상의 성형체를 100mL의 처리액(10% 무수 초산/메탄올용액)에 침지하고, 실온에서 18시간 방치하여 수 불용성화 처리했다. 수 불용성화 처리한 성형체를 메탄올, 80체적% 메탄올 수용액, 및 물의 순서로 세정하여, 수 불용성의 스폰지 형상 성형체를 얻었다. 얻어진 수 불용성의 스폰지 형상 성형체에 대하여, 상술의 「용해도 시험」을 실시한바, 스폰지 형상의 원형이 72시간 이상 유지되어 있었다.
(실시예 16)
히알루론산 나트륨(분자량(공칭값)：80만, 키코만 바이오케미파사 제) 10g을 물 90g에 용해시켜, 균일하고 점성(viscous)인 히알루론산 나트륨 수용액을 얻었다. 얻어진 히알루론산 나트륨 수용액을 18게이지 바늘을 장착한 시린지에 넣어 압출함으로써, 섬유 형상의 성형체를 얻었다. 얻어진 스폰지 형상의 성형체는 점도가 높기 때문에, 섬유 형상으로 유지되어 있었다. 얻어진 스폰지 형상의 성형체를 100mL의 처리액(10%무수 초산/메탄올용액)에 침지하고, 실온에서 18시간 방치하여 수 불용성화 처리했다. 수 불용성화 처리한 성형체를 메탄올, 80체적% 메탄올 수용액, 및 물의 순서로 세정하여, 수 불용성의 섬유 형상 성형체를 얻었다. 얻어진 수 불용성의 섬유 형상 성형체에 대하여, 상술의 「용해도 시험」을 실시한바, 섬유 형상의 원형이 72시간 이상 유지되어 있었다.
(실시예 17)
실시예 15에서 제조한 수 불용성의 스폰지 형상 성형체를 누에고치 형상으로 자른 후, 시판의 화장수를 함침시켰다. 누에고치 형상의 스폰지 형상 성형체는, 화장수에 용해되지 않았다. 또한, 피부에의 부착성이 높기 때문에, 눈가 패치용 화장재로서 사용할 수 있었다.
(실시예 18)
12㎝×9㎝의 사이즈로 자른 실시예 5에서 제조한 수 불용성 필름을, 10체적% 글리세린수용액에 침지한 후, 바람에 건조하여 멸균용 봉투에 봉입했다. 25㎏y의 방사선을 조사하여 멸균용 봉투마다 멸균하여 유착 방지 필름을 얻었다. 성견(비글견, 암컷, 1.5세, 체중 약 10㎏)을 전신마취 처치 후에 개복하여, 배 측벽 표피를 3㎝ 사각형으로 박리했다. 박리부분을 덮도록 유착 방지 필름을 배치하여 폐복(閉腹)했다. 2주 후, 같은 개를 전신마취 처치 후에 개복했는데, 유착은 발생하지 않았다. 또한, 개의 체내에 배치(매식)한 유착 방지 필름은, 매식(埋植) 후 2주간에서 소실되었다. 이것은, 생체 내의 나트륨 이온 등에 의하여 유착 방지 필름을 구성하는 히알루론산의 카르복실기가 서서히 중화되어, 가용성의 히알루론산염으로 변화하여 용해되어, 생체 내에 흡수된 것으로 추측된다. 이것에 대하여, 유착 방지 필름을 배치하지 않고 폐복 한 개에 대해서는, 박리 부분과 장에 유착이 생긴 것이 관찰되었다.
(실시예 19∼21)
히알루론산 나트륨(분자량(공칭값)：80만, 키코만 바이오케미파사 제) 1.0g과 물 99.0g을 혼합하여, 비커 내에서 교반하여 균일한 수용액을 얻었다. 얻어진 수용액을 스테인리스제 배트에 흘려 넣고, 30℃에서 건조하여 히알루론산 나트륨 필름을 얻었다. 얻어진 히알루론산 나트륨 필름을 100mL의 처리액(20%무수 초산/메탄올용액)에 침지하고, 실온(25℃)에서 18시간(실시예 19), 50℃에서 1시간(실시예 20), 및 85℃에서 5분간(실시예 21) 방치하여 수 불용성화 처리했다. 수 불용성화 처리한 필름을 메탄올, 80체적% 메탄올 수용액, 및 물의 순서로 세정하여 수 불용성 필름을 얻었다. 얻어진 수 불용성 필름에 대하여, 상술의 「평가 1：용해도 시험」을 행하여 수 불용성을 평가했다. 그 결과, 모두 수 불용성화되어 있고, 72시간 이상 필름의 원형이 유지되는 것을 확인했다. 또한, 얻어진 수 불용성 필름의 팽윤율은, 각각 244%(실시예 19), 192%(실시예 20), 및 161%(실시예 21)였다.
(평가 4：용해성)
실시예 5에서 제조한 수 불용성 필름 1g을 10체적% 탄산나트륨 수용액에 침지한 바, 30분 후에 용해되었다. 한편, 실시예 5에서 제조한 수 불용성 필름 1g을 물에 침지한바, 30분 경과해도 용해되지 않고, 원형을 유지했다. 이상에서, 본 실시형태의 수 불용성 필름은, 나트륨염(나트륨이온) 존재하에서 히알루론산의 카르복실기가 중화되어, 가용성의 히알루론산염으로 변화하여 서서히 용해되는 것이 확인되었다.
(평가 5：분해성)
실시예 5에서 제조한 수 불용성 필름 1g을 5000유닛/mL의 히알루로니다아제 수용액에 침지하고, 37℃로 조정한 진탕기에 넣어 10∼20rpm로 진탕했다. 한편, 실시예 5에서 제조한 수 불용성 필름 1g을 PBS 완충액(pH6.8)에 침지하고, 37℃로 조정한 진탕기에 넣고 10∼20rpm로 진탕하는 대조시험도 행하였다. 5일 후, PBS 완충액에 침지한 수 불용성 필름은 원형을 유지하고 있었지만, 히알루로니다아제 수용액에 침지한 수 불용성 필름은 완전히 용해되어 있었다. 본 실시형태의 수 불용성 필름은 히알루론산 골격을 유지하고 있기 때문에, 히알루로니다아제에 의하여 분해되었다고 할 수 있다. 이상에서, 본 실시형태의 수 불용성 필름은, 생체 내에 배치된 경우에 있어서도, 수용성 히알루론산과 같은 대사(代謝)경로에 의하여 대사된다고 추측된다.
(평가 6：장기 용해도 시험)
실시예 5에서 제조한 수 불용성 필름을 2㎝ 사각형으로 절단하여, 직경 3.5㎝, 깊이 1.5㎝의 용기에 넣고, PBS 완충액(pH6.8) 5mL를 더했다. 이 용기를 37℃로 조정한 진탕기에 넣고, 10∼20rpm로 진탕했다. 그 결과, 3개월 이상 경과해도 필름의 원형이 유지되어 있는 것이 판명되었다.
(실시예 22)
히알루론산 나트륨(분자량(공칭값)：80만, 키코만 바이오케미파사 제)의 분말 1.0g을 에탄올 64.0mL에 더하고, 비커 내에서 교반하여 분산액을 얻었다. 다음으로, 물 16.0mL를 더하고 더 교반했다. 무수 초산 20mL를 더한 후, 실온에서 18시간 교반을 계속하여 수 불용성화 처리했다. 수 불용성화 처리한 분말을 메탄올, 80체적% 메탄올 수용액, 및 물의 순서로 세정하여, 수 불용성 분말(수 불용성의 히알루론산분말)을 얻었다. 얻어진 수 불용성 분말에 대하여, 상술의 「평가 1：용해도 시험」을 행하고 수 불용성을 평가했다. 그 결과, 분말의 질량이 72시간 이상 유지되는 것을 확인했다. 또한, 얻어진 수 불용성 분말을 실시예 18과 같은 동물실험으로 공시(供試)했다. 그 결과, 유착방지 효과를 가지는 것을 확인했다.
산업상의 이용 가능성
본 발명의 수 불용성 성형체는, 의료용 재료, 식품용 재료, 및 화장품용 재료 등으로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 폴리 음이온성 다당류(polyanionic polysaccharide)의 수용성 염으로 이루어지는 원료 성형체를, 산 무수물을 포함하는 처리액으로 처리하여, 상기 원료 성형체를 수 불용성화시켜서 수 불용성(water-insoluble) 성형체를 형성하는 공정을 가지고,
    상기 수 불용성 성형체는, 상기 처리 공정에 있어서 상기 수용성 염으로부터 변화한 산 형태의 상기 폴리 음이온성 다당류에 의해 형성되어 있는 것과 동시에, 상기 산무수물은 상기 폴리 음이온성 다당류에 공유결합을 형성하지 않는 수 불용성(water-insoluble) 성형체의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 원료 성형체의 형상이, 필름 형상, 괴상, 섬유 형상, 봉 형상, 관 형상, 분말상, 입자상, 또는 스폰지 형상인 수 불용성 성형체의 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 폴리 음이온성 다당류가, 카르복시알킬셀룰로오스, 카복시메틸전분, 콘드로이틴 설페이트, 히알루론산, 헤파린, 알긴산, 펙틴, 및 카라기난(carrageenan)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 일종인 수 불용성 성형체의 제조방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 산 무수물이, 무수 초산, 무수 프로피온산, 무수 낙산, 무수 프탈산, 및 무수 말레산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 일종인 수 불용성 성형체의 제조방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 처리액이, 물 및 수용성 유기용매 중의 적어도 어느 하나의 매체를 더 포함하는 수 불용성 성형체의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 수용성 유기용매가, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디메틸 설폭사이드, 아세트니트릴, 및 테트라히드로푸란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 일종인 수 불용성 성형체의 제조방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 제조방법에 따라 제조된 수 불용성 성형체.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 7 항에 있어서,
    pH12 이상의 수성매체에 용해되는 수 불용성 성형체.
  11. 제 7 항에 있어서,
    의료용 재료, 식품용 재료, 또는 화장품용 재료인 수 불용성 성형체.
  12. 제 7 항에 기재된 수 불용성 성형체에, 다가 알코올 또는 다가 알코올 수용액이 유지되어 이루어지는 유착방지재.
  13. 제 7 항에 기재된 분말상 또는 입자상의 수 불용성 성형체를 함유하는 주입재.
  14. 제 13 항에 있어서,
    히알루론산의 수용성 염의 수용액을 더 함유하는 주입재.
  15. 제 13 항에 있어서,
    관절 변형 치료용 관절 내 주입재 또는 피하 주입재인 주입재.
  16. 제 7 항에 기재된 수 불용성 성형체와, 약학적으로 허용되는 유효성분을 포함하는 서방성 제재.
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