JP2002348243A - 関節症治療用注入剤 - Google Patents
関節症治療用注入剤Info
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- JP2002348243A JP2002348243A JP2001158454A JP2001158454A JP2002348243A JP 2002348243 A JP2002348243 A JP 2002348243A JP 2001158454 A JP2001158454 A JP 2001158454A JP 2001158454 A JP2001158454 A JP 2001158454A JP 2002348243 A JP2002348243 A JP 2002348243A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 従来のヒアルロン酸及びヒアルロン酸ゲル、
又はヒアルロン酸及びリン脂質の構成の混合製剤では得
られない製剤の投与回数の低減と高い治療効果を有する
関節症治療用注入剤を提供すること。 【解決手段】 （１）生体適合性のヒアルロン酸ゲル及
びリン脂質、及び／又はヒアルロン酸を含有してなる関
節症治療用注入剤、（２）生体適合性のヒアルロン酸ゲ
ルの濃度が、５〜６０％であることを特徴とする（１）
記載の関節症治療用注入剤を構成とする。
又はヒアルロン酸及びリン脂質の構成の混合製剤では得
られない製剤の投与回数の低減と高い治療効果を有する
関節症治療用注入剤を提供すること。 【解決手段】 （１）生体適合性のヒアルロン酸ゲル及
びリン脂質、及び／又はヒアルロン酸を含有してなる関
節症治療用注入剤、（２）生体適合性のヒアルロン酸ゲ
ルの濃度が、５〜６０％であることを特徴とする（１）
記載の関節症治療用注入剤を構成とする。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生体適合性のヒア
ルロン酸ゲルを用いた関節症治療用注入剤に関するもの
である。
ルロン酸ゲルを用いた関節症治療用注入剤に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】関節液は、生体関節において関節軟骨へ
栄養を供給するとともに、他に類を見ない優れた潤滑機
能とショックアブソーバー機能を有し、その優れた粘弾
性機能は関節液中の主成分の一つであるヒアルロン酸
（以下、ＨＡと略す）に大きく支配されている。ＨＡ
は、β−Ｄ−Ｎ−アセチルグルコサミンとβ−Ｄ−グル
クロン酸が交互に結合した直鎖状の高分子多糖であり、
その分子量は数百万〜１千万もの高分子量であることが
知られている。
栄養を供給するとともに、他に類を見ない優れた潤滑機
能とショックアブソーバー機能を有し、その優れた粘弾
性機能は関節液中の主成分の一つであるヒアルロン酸
（以下、ＨＡと略す）に大きく支配されている。ＨＡ
は、β−Ｄ−Ｎ−アセチルグルコサミンとβ−Ｄ−グル
クロン酸が交互に結合した直鎖状の高分子多糖であり、
その分子量は数百万〜１千万もの高分子量であることが
知られている。
【０００３】一般に、変形性関節症，慢性関節リウマチ
等の各種関節症の患者関節液中のＨＡ濃度及び分子量の
分析結果から、関節症患者の関節液は正常関節液に比較
し、濃度、分子量において低下傾向が認められており、
このことが関節液の潤滑作用、関節軟骨表面保護作用の
低下に起因する運動機能障害や疼痛症状の発生に密接な
関係があるものと考えられている。
等の各種関節症の患者関節液中のＨＡ濃度及び分子量の
分析結果から、関節症患者の関節液は正常関節液に比較
し、濃度、分子量において低下傾向が認められており、
このことが関節液の潤滑作用、関節軟骨表面保護作用の
低下に起因する運動機能障害や疼痛症状の発生に密接な
関係があるものと考えられている。
【０００４】これら関節疾患のうち変形性膝関節症に有
効な手段として、ＨＡ溶液を疾患関節部位へ注入する方
法が採用されてきており、その膝関節治療剤の例として
はアルツ（生化学工業製、平均分子量９０万）、Hyalga
n（Fidia 製、平均分子量＜５０万）や、高分子量の方
が一層の効果が期待できるとの考えのもと本発明者らが
開発した、慢性関節リウマチにも適応するスベニール
（アベンティスファーマ社／中外製薬社／電気化学工業
社製、平均分子量１９０万）が挙げられる。
効な手段として、ＨＡ溶液を疾患関節部位へ注入する方
法が採用されてきており、その膝関節治療剤の例として
はアルツ（生化学工業製、平均分子量９０万）、Hyalga
n（Fidia 製、平均分子量＜５０万）や、高分子量の方
が一層の効果が期待できるとの考えのもと本発明者らが
開発した、慢性関節リウマチにも適応するスベニール
（アベンティスファーマ社／中外製薬社／電気化学工業
社製、平均分子量１９０万）が挙げられる。
【０００５】また、ＨＡを化学的に架橋することで高分
子化し粘弾性を改良した、架橋ＨＡゲルを含有するSynv
isc（ジェンザイム製）が開発されている。この架橋Ｈ
Ａゲルは架橋剤ジビニルスルホンでＨＡを化学的に架橋
したＨＡゲルでハイランと呼ばれる。ハイラン及びハイ
ランを架橋したゲルの生成法は、米国特許第４，７１
３，４４８号に詳細に記載されている。ＨＡをベースと
する単一及び混合ゲルは、米国特許第４，５８２，８６
５号及び同第４，６０５，６９１号に記載されている。
子化し粘弾性を改良した、架橋ＨＡゲルを含有するSynv
isc（ジェンザイム製）が開発されている。この架橋Ｈ
Ａゲルは架橋剤ジビニルスルホンでＨＡを化学的に架橋
したＨＡゲルでハイランと呼ばれる。ハイラン及びハイ
ランを架橋したゲルの生成法は、米国特許第４，７１
３，４４８号に詳細に記載されている。ＨＡをベースと
する単一及び混合ゲルは、米国特許第４，５８２，８６
５号及び同第４，６０５，６９１号に記載されている。
【０００６】これら関節製剤を用いた治療は、患者の関
節に直接１週間毎に３〜５回の注射を行う必要があり、
患者及び医者の負担の面からその低減が望まれている。
節に直接１週間毎に３〜５回の注射を行う必要があり、
患者及び医者の負担の面からその低減が望まれている。
【０００７】一方、リン脂質は関節軟骨表面に存在し表
面を疎水性に保ち、関節軟骨間に関節液による流体潤滑
膜を形成するのに寄与している。従って、このリン脂質
を用いＨＡ水溶液に混合することで、関節面の潤滑を改
善する関節炎治療のための潤滑組成物を提供することが
できる。（特願昭６３−５０７０２１号）通常、人の膝
関節に生じる定常負荷約３ｋｇ／ｃｍ2ではヒアルロン
酸の運動摩擦係数は上昇し潤滑能力が低下すると言われ
ているが、リン脂質を添加することにより膝関節への負
荷が２０ｋｇ／ｃｍ2の厳しい条件でも運動摩擦係数を
０．００３〜０．０５に低く保ち、潤滑能力を改善でき
る。（「生体関節に於ける多モード適応潤滑機構と摩擦
特性」（日本機械学会第７３期通常総会講演会講演要旨
集、５０２−５０３（１９９６））。「靱帯切離による
変形性関節症モデル家兎に対するリン脂質リポソームの
関節腔内注入効果」（日本臨床バイオメカニクス学会
誌、Ｖｏｌ．１９，１３１−１３５（１９９８）等）。
面を疎水性に保ち、関節軟骨間に関節液による流体潤滑
膜を形成するのに寄与している。従って、このリン脂質
を用いＨＡ水溶液に混合することで、関節面の潤滑を改
善する関節炎治療のための潤滑組成物を提供することが
できる。（特願昭６３−５０７０２１号）通常、人の膝
関節に生じる定常負荷約３ｋｇ／ｃｍ2ではヒアルロン
酸の運動摩擦係数は上昇し潤滑能力が低下すると言われ
ているが、リン脂質を添加することにより膝関節への負
荷が２０ｋｇ／ｃｍ2の厳しい条件でも運動摩擦係数を
０．００３〜０．０５に低く保ち、潤滑能力を改善でき
る。（「生体関節に於ける多モード適応潤滑機構と摩擦
特性」（日本機械学会第７３期通常総会講演会講演要旨
集、５０２−５０３（１９９６））。「靱帯切離による
変形性関節症モデル家兎に対するリン脂質リポソームの
関節腔内注入効果」（日本臨床バイオメカニクス学会
誌、Ｖｏｌ．１９，１３１−１３５（１９９８）等）。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従来のＨＡ及びＨＡゲ
ルの構成の潤滑組成物は、ＨＡ注入だけでは困難であっ
た関節液の粘弾性のさらなる向上を可能とし、潤滑作用
や関節軟骨表面保護作用の改善が期待できる。しかし、
その投与回数は患者の関節に直接１週間毎に３〜５回の
注射を行う必要があった。また、関節に負荷のかかる条
件下では軟骨間の摩擦係数を低下させることは難しく、
さらに関節軟骨が摩耗した重度の病態では、関節液によ
る境界潤滑膜が形成されにくいため潤滑作用の改善を十
分に発揮できなかった。
ルの構成の潤滑組成物は、ＨＡ注入だけでは困難であっ
た関節液の粘弾性のさらなる向上を可能とし、潤滑作用
や関節軟骨表面保護作用の改善が期待できる。しかし、
その投与回数は患者の関節に直接１週間毎に３〜５回の
注射を行う必要があった。また、関節に負荷のかかる条
件下では軟骨間の摩擦係数を低下させることは難しく、
さらに関節軟骨が摩耗した重度の病態では、関節液によ
る境界潤滑膜が形成されにくいため潤滑作用の改善を十
分に発揮できなかった。
【０００９】一方、ＨＡ及びリン脂質の構成の潤滑組成
物は、関節に負荷のかかる条件下でも軟骨間の摩擦を低
下させ、また、関節軟骨が摩耗した病態でも、リン脂質
が軟骨面を疎水性に保つことができるため関節の摩擦を
低減することが期待できる。しかし、関節液の粘弾性は
改善できないため、潤滑作用や関節軟骨表面保護作用を
十分に得ることは難しい。
物は、関節に負荷のかかる条件下でも軟骨間の摩擦を低
下させ、また、関節軟骨が摩耗した病態でも、リン脂質
が軟骨面を疎水性に保つことができるため関節の摩擦を
低減することが期待できる。しかし、関節液の粘弾性は
改善できないため、潤滑作用や関節軟骨表面保護作用を
十分に得ることは難しい。
【００１０】本発明者らは、物性試験及び動物試験を鋭
意検討した結果、ＨＡゲル及びリン脂質、及び／又はＨ
Ａを含有してなる構成が、動物を用いた薬理試験に於い
て驚くべき相乗効果を奏し、著名な製剤の投与回数の低
減効果と高い治療効果を発揮することを見い出し、本発
明を完成するに至った。
意検討した結果、ＨＡゲル及びリン脂質、及び／又はＨ
Ａを含有してなる構成が、動物を用いた薬理試験に於い
て驚くべき相乗効果を奏し、著名な製剤の投与回数の低
減効果と高い治療効果を発揮することを見い出し、本発
明を完成するに至った。
【００１１】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、（１）
生体適合性のＨＡゲル及びリン脂質、及び／又はＨＡを
含有してなる関節症治療用注入剤、（２）生体適合性の
ＨＡゲルの濃度が、５〜６０％であることを特徴とする
（１）記載の関節症治療用注入剤、（３）生体適合性の
ＨＡゲルが、粉砕状で含有されていることを特徴とする
（１）記載の関節症治療用注入剤、（４）リン脂質の濃
度が、１〜２００ｍｇ／ｍｌである（１）記載の関節症
治療用注入剤、（５）該リン脂質がフォスファチジルコ
リン、フォスファチジルエタノールアミン、フォスファ
チジルセリン、フォスファチジルグリセロール、フォス
ファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン及びそれ
らの誘導体からなる群から選択されてなる（１）記載の
関節症治療用注入剤、（６）該リン脂質が、α−ジパル
ミトイルフォスファチジルコリンである（１）記載の関
節症治療用注入剤、（７）ＨＡの濃度が、１〜１０ｍｇ
／ｍｌである（１）記載の関節症治療用注入剤である。
生体適合性のＨＡゲル及びリン脂質、及び／又はＨＡを
含有してなる関節症治療用注入剤、（２）生体適合性の
ＨＡゲルの濃度が、５〜６０％であることを特徴とする
（１）記載の関節症治療用注入剤、（３）生体適合性の
ＨＡゲルが、粉砕状で含有されていることを特徴とする
（１）記載の関節症治療用注入剤、（４）リン脂質の濃
度が、１〜２００ｍｇ／ｍｌである（１）記載の関節症
治療用注入剤、（５）該リン脂質がフォスファチジルコ
リン、フォスファチジルエタノールアミン、フォスファ
チジルセリン、フォスファチジルグリセロール、フォス
ファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン及びそれ
らの誘導体からなる群から選択されてなる（１）記載の
関節症治療用注入剤、（６）該リン脂質が、α−ジパル
ミトイルフォスファチジルコリンである（１）記載の関
節症治療用注入剤、（７）ＨＡの濃度が、１〜１０ｍｇ
／ｍｌである（１）記載の関節症治療用注入剤である。
【００１２】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いられるＨＡは、動物組織から抽出したもの
でも、また発酵法で製造したものでもその起源を問うこ
となく使用できる。発酵法で使用する菌株は自然界から
分離されるストレプトコッカス属等のＨＡ生産能を有す
る微生物、又は特開昭６３−１２３３９２号公報に記載
したストレプトコッカス・エクイＦＭ−１００（微工研
菌寄第９０２７号）、特開平２−２３４６８９号公報に
記載したストレプトコッカス・エクイＦＭ−３００（微
工研菌寄第２３１９号）のような高収率で安定にＨＡを
生産する変異株が望ましい。上記の変異株を用いて培
養、精製されたものが用いられる。本発明に用いられる
ＨＡの分子量は、約１×１０5〜約１×１０7ダルトンの
範囲内のものが好ましい。また、上記範囲内の分子量を
もつものであれば、より高分子量のものから加水分解処
理をして得た低分子量のものでも同様に好ましく使用で
きる。尚、本発明でいうＨＡは、そのアルカリ金属塩、
例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムの塩をも包含
する概念で使用される。
本発明に用いられるＨＡは、動物組織から抽出したもの
でも、また発酵法で製造したものでもその起源を問うこ
となく使用できる。発酵法で使用する菌株は自然界から
分離されるストレプトコッカス属等のＨＡ生産能を有す
る微生物、又は特開昭６３−１２３３９２号公報に記載
したストレプトコッカス・エクイＦＭ−１００（微工研
菌寄第９０２７号）、特開平２−２３４６８９号公報に
記載したストレプトコッカス・エクイＦＭ−３００（微
工研菌寄第２３１９号）のような高収率で安定にＨＡを
生産する変異株が望ましい。上記の変異株を用いて培
養、精製されたものが用いられる。本発明に用いられる
ＨＡの分子量は、約１×１０5〜約１×１０7ダルトンの
範囲内のものが好ましい。また、上記範囲内の分子量を
もつものであれば、より高分子量のものから加水分解処
理をして得た低分子量のものでも同様に好ましく使用で
きる。尚、本発明でいうＨＡは、そのアルカリ金属塩、
例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムの塩をも包含
する概念で使用される。
【００１３】本発明のＨＡの濃度は、１〜１０ｍｇ／ｍ
ｌが好ましい。１ｍｇ／ｍｌより低濃度では粘弾性が低
く関節用医薬品としては効果が低く、１０ｍｇ／ｍｌよ
り高濃度では粘性が高すぎて関節に注入する際、圧力が
高くなり取り扱いが困難となる。
ｌが好ましい。１ｍｇ／ｍｌより低濃度では粘弾性が低
く関節用医薬品としては効果が低く、１０ｍｇ／ｍｌよ
り高濃度では粘性が高すぎて関節に注入する際、圧力が
高くなり取り扱いが困難となる。
【００１４】ＨＡの分子量は、一般的に用いられるＨＰ
ＬＣ（液体クロマトグラフィー）を用いたＧＰＣ法や極
限粘度測定から導き出すなどの方法で測定できる。
ＬＣ（液体クロマトグラフィー）を用いたＧＰＣ法や極
限粘度測定から導き出すなどの方法で測定できる。
【００１５】本発明でいうＨＡゲルとは、三次元網目構
造をもつ高分子及びその膨潤体である。三次元網目構造
はＨＡの架橋構造によって形成されている。なお、ＨＡ
自体は直鎖状の高分子であり、分岐構造を有さないこと
が知られている（多糖生化学１ 化学編 共立出版 昭
和４４年）。またゲルとは、新版高分子辞典（朝倉書店
昭和６３年）によれば、「あらゆる溶媒に不溶の三次
元網目構造をもつ高分子及びその膨潤体」と定義されて
いる。理化学辞典（岩波書店第４版 昭和６２年）によ
れば、「ゾル（コロイド溶液）がジェリー状に固化した
もの」と定義されている。
造をもつ高分子及びその膨潤体である。三次元網目構造
はＨＡの架橋構造によって形成されている。なお、ＨＡ
自体は直鎖状の高分子であり、分岐構造を有さないこと
が知られている（多糖生化学１ 化学編 共立出版 昭
和４４年）。またゲルとは、新版高分子辞典（朝倉書店
昭和６３年）によれば、「あらゆる溶媒に不溶の三次
元網目構造をもつ高分子及びその膨潤体」と定義されて
いる。理化学辞典（岩波書店第４版 昭和６２年）によ
れば、「ゾル（コロイド溶液）がジェリー状に固化した
もの」と定義されている。
【００１６】本発明でいうＨＡゲルとしては、生体に移
植または注入した場合に優れた生体適合性を有するもの
であればどのようなものでも使用できる。本発明でいう
生体適合性とは、本発明のＨＡゲルと接触する生体組織
に好ましくない作用もしくは副作用が全くないか、また
は最小限であることを意味する。起こり得る副作用とし
ては、毒性、炎症、免疫反応、異物反応、及び被包反応
等が挙げられる。
植または注入した場合に優れた生体適合性を有するもの
であればどのようなものでも使用できる。本発明でいう
生体適合性とは、本発明のＨＡゲルと接触する生体組織
に好ましくない作用もしくは副作用が全くないか、また
は最小限であることを意味する。起こり得る副作用とし
ては、毒性、炎症、免疫反応、異物反応、及び被包反応
等が挙げられる。
【００１７】ＨＡゲルの例としては、化学的架橋剤や化
学的修飾剤を用いないＨＡ単独からなるＨＡゲル（ＰＣ
Ｔ／ＪＰ９８／０３５３６）や、ＨＡのカルボキシル基
と水酸基間のエステル結合形成を導く方法により得られ
る自己架橋ＨＡを挙げることができる（ＥＰ ０３４１
７４５ Ｂ１参照）。また、ジビニルスルホン、ビスエ
ポキシド類、ホルムアルデヒド等の二官能性試薬を架橋
剤に用いて架橋したＨＡゲルを挙げることができる（米
国特許第４，５８２，８６５号明細書、特公平６−３７
５７５号公報、特開平７−９７４０１号公報、特開昭６
０−１３０６０１号公報参照）。また、ＨＡ水溶液を、
ｐＨ２．０〜３．８、２０〜８０質量％水溶性有機溶剤
存在下におくことを特徴とするＨＡゲルが挙げられる
（特開平５−５８８８１公報参照）。
学的修飾剤を用いないＨＡ単独からなるＨＡゲル（ＰＣ
Ｔ／ＪＰ９８／０３５３６）や、ＨＡのカルボキシル基
と水酸基間のエステル結合形成を導く方法により得られ
る自己架橋ＨＡを挙げることができる（ＥＰ ０３４１
７４５ Ｂ１参照）。また、ジビニルスルホン、ビスエ
ポキシド類、ホルムアルデヒド等の二官能性試薬を架橋
剤に用いて架橋したＨＡゲルを挙げることができる（米
国特許第４，５８２，８６５号明細書、特公平６−３７
５７５号公報、特開平７−９７４０１号公報、特開昭６
０−１３０６０１号公報参照）。また、ＨＡ水溶液を、
ｐＨ２．０〜３．８、２０〜８０質量％水溶性有機溶剤
存在下におくことを特徴とするＨＡゲルが挙げられる
（特開平５−５８８８１公報参照）。
【００１８】この中でも化学的架橋剤や化学的修飾剤を
用いないＨＡ単独からなるＨＡゲル（ＰＣＴ／ＪＰ９８
／０３５３６）が、生体適合性の面から特に好ましい。
用いないＨＡ単独からなるＨＡゲル（ＰＣＴ／ＪＰ９８
／０３５３６）が、生体適合性の面から特に好ましい。
【００１９】本発明に用いられるＨＡゲルの濃度は、５
〜６０％が好ましい。５％未満では、関節用医薬品とし
ては効果が低く好ましくない。また、６０％を越えると
ＨＡゲルの凝集が大きくなり注入の際の取り扱いが難し
くなるため好ましくない。
〜６０％が好ましい。５％未満では、関節用医薬品とし
ては効果が低く好ましくない。また、６０％を越えると
ＨＡゲルの凝集が大きくなり注入の際の取り扱いが難し
くなるため好ましくない。
【００２０】本発明に用いられるＨＡゲルは、粉砕状で
含有されていることが好ましい。
含有されていることが好ましい。
【００２１】本発明に用いられるリン脂質は、動物組織
から抽出したものでも、また人工的に合成して製造した
ものでもその起源を問うことなく使用できる。リン脂質
は、好ましくはフォスファチジルコリン、フォスファチ
ジルエタノールアミン、フォスファチジルセリン、フォ
スファチジルグリセロール、フォスファチジルイノシト
ール、スフィンゴミエリン及びそれらの誘導体を含む。
特に好ましくは、α−ジパルミトイルフォスファチジル
コリン（α−ＤＰＰＣ）である。このα−ＤＰＰＣはＬ
体、Ｄ体、あるいはラセミ（ＤＬ）体混合物でもよい。
から抽出したものでも、また人工的に合成して製造した
ものでもその起源を問うことなく使用できる。リン脂質
は、好ましくはフォスファチジルコリン、フォスファチ
ジルエタノールアミン、フォスファチジルセリン、フォ
スファチジルグリセロール、フォスファチジルイノシト
ール、スフィンゴミエリン及びそれらの誘導体を含む。
特に好ましくは、α−ジパルミトイルフォスファチジル
コリン（α−ＤＰＰＣ）である。このα−ＤＰＰＣはＬ
体、Ｄ体、あるいはラセミ（ＤＬ）体混合物でもよい。
【００２２】本発明に用いられるリン脂質の濃度は、１
〜２００ｍｇ／ｍｌが好ましい。リン脂質の濃度が１ｍ
ｇ／ｍｌ未満では、関節用医薬品としては効果が低く、
２００ｍｇ／ｍｌを越えるとリン脂質の凝集が大きくな
り保存の面で難があり、取り扱いが難しくなるため好ま
しくない。
〜２００ｍｇ／ｍｌが好ましい。リン脂質の濃度が１ｍ
ｇ／ｍｌ未満では、関節用医薬品としては効果が低く、
２００ｍｇ／ｍｌを越えるとリン脂質の凝集が大きくな
り保存の面で難があり、取り扱いが難しくなるため好ま
しくない。
【００２３】リン脂質は、両親媒性物質なのでＨＡ溶液
中での安定性などの目的のためリポソーム化しても良い
が、特にリポソーム化せず懸濁させるだけでもよい。
中での安定性などの目的のためリポソーム化しても良い
が、特にリポソーム化せず懸濁させるだけでもよい。
【００２４】リン脂質の懸濁液を得るには、リン脂質に
生理的食塩水を加え、超音波処理すれば容易にリン脂質
の生理的食塩水懸濁液が得られる。
生理的食塩水を加え、超音波処理すれば容易にリン脂質
の生理的食塩水懸濁液が得られる。
【００２５】リン脂質のリポソーム化は、定法に従い、
次のようにして作成できる。例えば、α−ＤＰＰＣをク
ロルフォルムに１質量％になるように溶解し、これをナ
ス型フラスコにとり、ロータリーエバポレーターでクロ
ロフォルムを蒸発除去させ、ナス型フラスコ表面にα−
ＤＰＰＣ薄膜を形成させる。次に、ここに生理的食塩水
を加え、超音波処理を行うことにより、α−ＤＰＰＣの
リポソーム膜の生理的食塩水の懸濁液を得ることができ
る。
次のようにして作成できる。例えば、α−ＤＰＰＣをク
ロルフォルムに１質量％になるように溶解し、これをナ
ス型フラスコにとり、ロータリーエバポレーターでクロ
ロフォルムを蒸発除去させ、ナス型フラスコ表面にα−
ＤＰＰＣ薄膜を形成させる。次に、ここに生理的食塩水
を加え、超音波処理を行うことにより、α−ＤＰＰＣの
リポソーム膜の生理的食塩水の懸濁液を得ることができ
る。
【００２６】更に、本発明では、ＨＡゲル及びリン脂
質、及び／又はＨＡに、医薬的に許容し得る生理的食塩
水やリン酸緩衝液等を用いることができる。
質、及び／又はＨＡに、医薬的に許容し得る生理的食塩
水やリン酸緩衝液等を用いることができる。
【００２７】
【実施例】以下、詳細な内容について実施例を用いて説
明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。
明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。
【００２８】調製例１ ＨＡ溶液の調製 分子量２×１０6 ダルトンのヒアルロン酸ナトリウム
（電気化学工業製）６ｇをクリーンベンチ内で計りと
り、ナルゲンフィルターにより無菌濾過した５ｍＭのｐ
Ｈ７．２リン酸緩衝化生理的食塩水４５０ｍｌを加え
て、ローラーボトルで溶解した（高分子量ＨＡナトリウ
ム １．３質量％）。
（電気化学工業製）６ｇをクリーンベンチ内で計りと
り、ナルゲンフィルターにより無菌濾過した５ｍＭのｐ
Ｈ７．２リン酸緩衝化生理的食塩水４５０ｍｌを加え
て、ローラーボトルで溶解した（高分子量ＨＡナトリウ
ム １．３質量％）。
【００２９】調製例２ ＨＡゲルの調製 分子量２×１０6 ダルトンのＨＡナトリウム（電気化学
工業製）を注射用水に溶解し、１質量％のＨＡ水溶液を
調整した。この水溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸でｐＨ１．５
に調整し、ＨＡ酸性水溶液を得た。このＨＡ酸性水溶液
１００ｍｌを、３００ｍｌサンプル瓶に入れ、−２０℃
に設定した冷凍庫に入れた。１２０時間の凍結でＨＡゲ
ルが得られた。次にこれを注射用水１０ｍｌを加え１０
分間放置後デカンテーションする洗浄を３回繰り返した
後、生理的食塩水に５０ｍＭ濃度でリン酸緩衝成分を加
えて調整したｐＨ７のリン酸緩衝生理的食塩水２００ｍ
ｌを加えデカンテーションする中和を２回繰り返した
後、５ｍＭのｐＨ７．２リン酸緩衝化生理的食塩水で十
分に洗浄しＨＡゲルを得た。
工業製）を注射用水に溶解し、１質量％のＨＡ水溶液を
調整した。この水溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸でｐＨ１．５
に調整し、ＨＡ酸性水溶液を得た。このＨＡ酸性水溶液
１００ｍｌを、３００ｍｌサンプル瓶に入れ、−２０℃
に設定した冷凍庫に入れた。１２０時間の凍結でＨＡゲ
ルが得られた。次にこれを注射用水１０ｍｌを加え１０
分間放置後デカンテーションする洗浄を３回繰り返した
後、生理的食塩水に５０ｍＭ濃度でリン酸緩衝成分を加
えて調整したｐＨ７のリン酸緩衝生理的食塩水２００ｍ
ｌを加えデカンテーションする中和を２回繰り返した
後、５ｍＭのｐＨ７．２リン酸緩衝化生理的食塩水で十
分に洗浄しＨＡゲルを得た。
【００３０】調製例３ リン脂質溶液の調製 １．０ｇのＬ−α−ＤＰＰＣ（和光純薬製）に５ｍＭの
ｐＨ７．２リン酸緩衝化生理的食塩水１００ｍｌを加
え、これを３分間激しく攪拌し、更に３分間超音波処理
を行って懸濁させた。これを１２１℃、１５分間のオー
トクレーブ処理で滅菌した（乳白色の懸濁液となっ
た）。
ｐＨ７．２リン酸緩衝化生理的食塩水１００ｍｌを加
え、これを３分間激しく攪拌し、更に３分間超音波処理
を行って懸濁させた。これを１２１℃、１５分間のオー
トクレーブ処理で滅菌した（乳白色の懸濁液となっ
た）。
【００３１】実施例１ ＨＡゲル及びリン脂質の混合製剤の調製 ナルゲンフィルターにより無菌濾過した５ｍＭのｐＨ
７．２リン酸緩衝化生理的食塩水２００ｍｌに、調製例
２のＨＡゲル３００ｍｌと調製例３のリン脂質溶液１０
０ｍｌを加えた。この混合溶液をマイクロホモジナイザ
ー（NISSEI EXCELAUTO HOMOGENIZER）を用いＨＡゲルの
破砕処理及びリン脂質の完全な分散を行い、平均粒径が
３００〜１，０００μｍのヒアルロン酸ゲルを含むＨＡ
ゲル及びリン脂質の混合製剤を得た。なお、これら一連
の操作は無菌・無埃環境下で行い、使用する薬液等も予
め滅菌処理を行ったものを用いた。
７．２リン酸緩衝化生理的食塩水２００ｍｌに、調製例
２のＨＡゲル３００ｍｌと調製例３のリン脂質溶液１０
０ｍｌを加えた。この混合溶液をマイクロホモジナイザ
ー（NISSEI EXCELAUTO HOMOGENIZER）を用いＨＡゲルの
破砕処理及びリン脂質の完全な分散を行い、平均粒径が
３００〜１，０００μｍのヒアルロン酸ゲルを含むＨＡ
ゲル及びリン脂質の混合製剤を得た。なお、これら一連
の操作は無菌・無埃環境下で行い、使用する薬液等も予
め滅菌処理を行ったものを用いた。
【００３２】実施例２ ＨＡとＨＡゲル及びリン脂質の混合製剤の調製 それぞれ別個に調製した調製例１のＨＡ溶液４５０ｍｌ
に、調製例２のＨＡゲル１００ｍｌと調製例３のリン脂
質溶液５０ｍｌを加えた。この混合溶液をマイクロホモ
ジナイザー（NISSEI EXCEL AUTO HOMOGENIZER）を用
い、ＨＡゲルの破砕処理及びリン脂質の完全な分散を行
い、平均粒径が３００〜１，０００μｍのヒアルロン酸
ゲルを含むＨＡとＨＡゲル及びリン脂質の混合製剤を得
た。なお、これら一連の操作は無菌・無埃環境下で行
い、使用する薬液等も予め滅菌処理を行ったものを用い
た。
に、調製例２のＨＡゲル１００ｍｌと調製例３のリン脂
質溶液５０ｍｌを加えた。この混合溶液をマイクロホモ
ジナイザー（NISSEI EXCEL AUTO HOMOGENIZER）を用
い、ＨＡゲルの破砕処理及びリン脂質の完全な分散を行
い、平均粒径が３００〜１，０００μｍのヒアルロン酸
ゲルを含むＨＡとＨＡゲル及びリン脂質の混合製剤を得
た。なお、これら一連の操作は無菌・無埃環境下で行
い、使用する薬液等も予め滅菌処理を行ったものを用い
た。
【００３３】比較例１ ＨＡ及びＨＡゲルの混合製剤の調製 それぞれ別個に調製した調製例１のＨＡ溶液４５０ｍｌ
に、調製例２のＨＡゲル１００ｍｌと５ｍＭのｐＨ７．
２リン酸緩衝化生理的食塩水５０ｍｌを加えた。 この
混合溶液をマイクロホモジナイザー（NISSEI EXCEL AUT
O HOMOGENIZER）を用いＨＡゲルの破砕処理を行い、平
均粒径が３００〜１，０００μｍのヒアルロン酸ゲルを
含むＨＡ及びＨＡゲルの混合製剤を得た。なお、これら
一連の操作は無菌・無埃環境下で行い、使用する薬液等
も予め滅菌処理を行ったものを用いた。
に、調製例２のＨＡゲル１００ｍｌと５ｍＭのｐＨ７．
２リン酸緩衝化生理的食塩水５０ｍｌを加えた。 この
混合溶液をマイクロホモジナイザー（NISSEI EXCEL AUT
O HOMOGENIZER）を用いＨＡゲルの破砕処理を行い、平
均粒径が３００〜１，０００μｍのヒアルロン酸ゲルを
含むＨＡ及びＨＡゲルの混合製剤を得た。なお、これら
一連の操作は無菌・無埃環境下で行い、使用する薬液等
も予め滅菌処理を行ったものを用いた。
【００３４】比較例２ ＨＡ及びリン脂質の混合製剤の調製 それぞれ別個に調製した調製例１のＨＡ溶液４５０ｍｌ
に、調製例３のリン脂質溶液５０ｍｌと５ｍＭのｐＨ
７．２リン酸緩衝化生理的食塩水１００ｍｌを加えた。
この混合溶液をマイクロホモジナイザー（NISSEI EXCEL
AUTO HOMOGENIZER）を用いリン脂質の完全な分散を行
い、ＨＡ及びリン脂質の混合製剤を得た。なお、これら
一連の操作は無菌・無埃環境下で行い、使用する薬液等
も予め滅菌処理を行ったものを用いた。
に、調製例３のリン脂質溶液５０ｍｌと５ｍＭのｐＨ
７．２リン酸緩衝化生理的食塩水１００ｍｌを加えた。
この混合溶液をマイクロホモジナイザー（NISSEI EXCEL
AUTO HOMOGENIZER）を用いリン脂質の完全な分散を行
い、ＨＡ及びリン脂質の混合製剤を得た。なお、これら
一連の操作は無菌・無埃環境下で行い、使用する薬液等
も予め滅菌処理を行ったものを用いた。
【００３５】実施例３ ＨＡとＨＡゲル及びリン脂質の混合製剤の薬理効果 実施例１のＨＡゲル及びリン脂質の混合製剤、及び実施
例２のＨＡとＨＡゲル及びリン脂質の混合製剤の薬理効
果は、以下の動物試験で評価した。日本白色家兎６０羽
（体重約３ｋｇ）を麻酔し右膝の前十字靱帯と内側副靱
帯を切離した。これにより日本白色家兎の右膝は関節間
に異常な応力が負荷されるため、１週間内で関節が炎症
を起こし変形性膝関節炎のモデルとなる。術後７週間
後、十分に関節の炎症が惹起された日本白色家兎の右膝
に対し、１０羽に実施例１のＨＡゲル及びリン脂質の混
合製剤、１０羽に実施例２のＨＡとＨＡゲル及びリン脂
質の混合製剤、１０羽に比較例１のＨＡ及びＨＡゲルの
混合製剤、１０羽に比較例２のＨＡ及びリン脂質の混合
製剤、を０．３ｍｌを１０日間隔で２回、投与した。
尚、残り１０羽はコントロールのため水溶液の注入を行
わず同間隔で麻酔のみを実施した。２回目の注入より１
０日後に全例屠殺し、Ｘ線撮影を行った。膝関節部より
靱帯と関節包及び半月以外の軟部組織を切除し、直ち
に、振り子摩擦試験機により低振幅域（０．０３〜０．
０１ｒａｄ）、加重３ｋｇでの摩擦係数を測定した。摩
擦係数は、振り子の減衰に於ける位置エネルギーの損失
が全て摩擦によるとする仮定により算出した。その結果
を表１に示す。
例２のＨＡとＨＡゲル及びリン脂質の混合製剤の薬理効
果は、以下の動物試験で評価した。日本白色家兎６０羽
（体重約３ｋｇ）を麻酔し右膝の前十字靱帯と内側副靱
帯を切離した。これにより日本白色家兎の右膝は関節間
に異常な応力が負荷されるため、１週間内で関節が炎症
を起こし変形性膝関節炎のモデルとなる。術後７週間
後、十分に関節の炎症が惹起された日本白色家兎の右膝
に対し、１０羽に実施例１のＨＡゲル及びリン脂質の混
合製剤、１０羽に実施例２のＨＡとＨＡゲル及びリン脂
質の混合製剤、１０羽に比較例１のＨＡ及びＨＡゲルの
混合製剤、１０羽に比較例２のＨＡ及びリン脂質の混合
製剤、を０．３ｍｌを１０日間隔で２回、投与した。
尚、残り１０羽はコントロールのため水溶液の注入を行
わず同間隔で麻酔のみを実施した。２回目の注入より１
０日後に全例屠殺し、Ｘ線撮影を行った。膝関節部より
靱帯と関節包及び半月以外の軟部組織を切除し、直ち
に、振り子摩擦試験機により低振幅域（０．０３〜０．
０１ｒａｄ）、加重３ｋｇでの摩擦係数を測定した。摩
擦係数は、振り子の減衰に於ける位置エネルギーの損失
が全て摩擦によるとする仮定により算出した。その結果
を表１に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】表１より、振り子摩擦試験による摩擦係数
は実施例１のＨＡゲル及びリン脂質の混合製剤、及び実
施例２のＨＡとＨＡゲル及びリン脂質の混合製剤が、比
較例１、２より優位に低く、その値は正常な無処置群と
同様な低い値を示した。
は実施例１のＨＡゲル及びリン脂質の混合製剤、及び実
施例２のＨＡとＨＡゲル及びリン脂質の混合製剤が、比
較例１、２より優位に低く、その値は正常な無処置群と
同様な低い値を示した。
【００３８】また、関節軟骨組織切片を切り出し、この
Ｘ線像から骨の増殖性変化を評価した。評価基準は、無
処置の膝と比較して、軟骨下骨への効果と軟骨辺縁の骨
棘の形成と軟骨面の滑らかさの３つの面から各々（２
点：正常、１点：中程度の異常、０点：重度の異常）か
ら評価し、０点から６点の７段階にグレーディングし
た。その結果を表２に示す。
Ｘ線像から骨の増殖性変化を評価した。評価基準は、無
処置の膝と比較して、軟骨下骨への効果と軟骨辺縁の骨
棘の形成と軟骨面の滑らかさの３つの面から各々（２
点：正常、１点：中程度の異常、０点：重度の異常）か
ら評価し、０点から６点の７段階にグレーディングし
た。その結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】
【００４０】表２より、驚くべきことに実施例１、２は
正常な無処置群に近い大きな治癒効果が認められた。そ
れに対し、比較例１、２では軟骨の増殖変形が認められ
た。また、コントロールは著しい増殖性変形が認められ
た。
正常な無処置群に近い大きな治癒効果が認められた。そ
れに対し、比較例１、２では軟骨の増殖変形が認められ
た。また、コントロールは著しい増殖性変形が認められ
た。
【００４１】
【発明の効果】以上、本発明の生体適合性のＨＡゲル及
びリン脂質、及び／又はＨＡを含有してなる構成の関節
症治療用注入剤は、従来のＨＡ及びＨＡゲル、又はＨＡ
及びリン脂質の構成の混合製剤では得られない製剤の投
与回数の低減と高い治療効果を有するものである。
びリン脂質、及び／又はＨＡを含有してなる構成の関節
症治療用注入剤は、従来のＨＡ及びＨＡゲル、又はＨＡ
及びリン脂質の構成の混合製剤では得られない製剤の投
与回数の低減と高い治療効果を有するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA16 BB21 CC09 DD63 FF67 4C086 AA01 AA02 EA25 NA06 ZA96
Claims (7)
- 【請求項１】 生体適合性のヒアルロン酸ゲル及びリン
脂質、及び／又はヒアルロン酸を含有してなる関節症治
療用注入剤。 - 【請求項２】 生体適合性のヒアルロン酸ゲルの濃度
が、５〜６０％であることを特徴とする請求項１記載の
関節症治療用注入剤。 - 【請求項３】 生体適合性のヒアルロン酸ゲルが、粉砕
状で含有されていることを特徴とする請求項１記載の関
節症治療用注入剤。 - 【請求項４】 リン脂質の濃度が、１〜２００ｍｇ／ｍ
ｌである請求項１記載の関節症治療用注入剤。 - 【請求項５】 該リン脂質がフォスファチジルコリン、
フォスファチジルエタノールアミン、フォスファチジル
セリン、フォスファチジルグリセロール、フォスファチ
ジルイノシトール、スフィンゴミエリン及びそれらの誘
導体からなる群から選択されてなる請求項１記載の関節
症治療用注入剤。 - 【請求項６】 該リン脂質が、α−ジパルミトイルフォ
スファチジルコリンである請求項１記載の関節症治療用
注入剤。 - 【請求項７】 ヒアルロン酸の濃度が、１〜１０ｍｇ／
ｍｌである請求項１記載の関節症治療用注入剤。
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|---|---|---|---|
| JP2001158454A JP4990446B2 (ja) | 2001-05-28 | 2001-05-28 | 関節症治療用注入剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001158454A JP4990446B2 (ja) | 2001-05-28 | 2001-05-28 | 関節症治療用注入剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002348243A true JP2002348243A (ja) | 2002-12-04 |
| JP4990446B2 JP4990446B2 (ja) | 2012-08-01 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP2001158454A Expired - Fee Related JP4990446B2 (ja) | 2001-05-28 | 2001-05-28 | 関節症治療用注入剤 |
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| JP (1) | JP4990446B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO2005084684A1 (de) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Synthes Ag Chur | Verwendung eines gemisches für die herstellung eines mittels zur behandlung von defektem oder degeneriertem knorpel in vivo und bei der herstellung von natürlichem knorpelerszy in vitro |
| US7807657B2 (en) | 2002-08-16 | 2010-10-05 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Separate type medical material |
| EP2386306A1 (en) | 2006-12-06 | 2011-11-16 | Seikagaku Corporation | Pharmaceutical agent having long-lasting effect of treating arthritic disorders |
| WO2015029892A1 (ja) * | 2013-08-29 | 2015-03-05 | 大日精化工業株式会社 | 水不溶性成形体の製造方法及び水不溶性成形体 |
| WO2019151098A1 (ja) | 2018-01-30 | 2019-08-08 | 株式会社片岡製作所 | インスリン産生細胞の製造方法 |
| WO2019151097A1 (ja) | 2018-01-30 | 2019-08-08 | 株式会社片岡製作所 | 心筋細胞の製造方法 |
| WO2020013090A1 (ja) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | 株式会社片岡製作所 | 神経様細胞の製造方法 |
| WO2020100788A1 (ja) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | 株式会社片岡製作所 | インスリン産生細胞の製造方法、及び組成物 |
| WO2020100789A1 (ja) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | 株式会社片岡製作所 | インスリン産生細胞の製造方法 |
| WO2021106697A1 (ja) | 2019-11-25 | 2021-06-03 | 株式会社片岡製作所 | 褐色脂肪細胞の製造方法 |
| WO2021106698A1 (ja) | 2019-11-25 | 2021-06-03 | 株式会社片岡製作所 | 培地用組成物 |
| WO2023048060A1 (ja) | 2021-09-21 | 2023-03-30 | 株式会社片岡製作所 | 褐色脂肪細胞を用いたスクリーニング方法 |
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| WO2000027405A1 (fr) * | 1998-11-10 | 2000-05-18 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Gel d'acide hyaluronique son procede de preparation et produit medical le contenant |
-
2001
- 2001-05-28 JP JP2001158454A patent/JP4990446B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| WO2019151097A1 (ja) | 2018-01-30 | 2019-08-08 | 株式会社片岡製作所 | 心筋細胞の製造方法 |
| WO2020013090A1 (ja) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | 株式会社片岡製作所 | 神経様細胞の製造方法 |
| WO2020100788A1 (ja) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | 株式会社片岡製作所 | インスリン産生細胞の製造方法、及び組成物 |
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