JP6759220B2 - 関節脂肪パッド製剤、およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、それらのそれぞれの全体が、この具体的な参照により本明細書に組み込まれている、2015年1月28日出願の、米国仮特許出願第62/108,696号、および2015年1月28日出願の米国仮特許出願第62/108,709号の利益を主張する。
本発明は、一般に、対象における、疼痛、炎症または疾患を治療するための製剤に関する。より詳細には、本発明は、対象の関節脂肪パッドへの局所投与用製剤であって、関節腔および周辺組織への治療剤の持続放出をもたらす、製剤に関する。本発明はさらに、関節炎、自己免疫疾患、術後疼痛または手術により交換された関節を有する対象における、疼痛または炎症を治療する方法であって、対象の関節脂肪パッドに持続放出製剤を投与することによる、方法に関する。
関節炎の慢性性質は、多くの場合、長期間の治療を必要とする。治療剤の局所投与は、全身曝露となる投与形式よりも利益をもたらすことができることが、一般に知られている。局所投与の利益には、局所効力の増強および/または薬剤への器官もしくは組織の曝露に伴う副作用の低減が含まれ、この薬剤は、利益をもたらさない、および/または害を引き起こすことがある。このように、薬剤の局所投与は、全身作用のリスクを緩和しながらも、薬剤の治療指数を改善することができる。これは、特に、OAなどの慢性状態に有益である。
関節炎、自己免疫疾患、疼痛、炎症およびそれらの組合せの治療を必要とする対象において、対象への全身曝露を最小限に抑えながら、このような治療を行うための製剤および方法が、本明細書において開示されている。
本発明の一態様では、対象の関節脂肪パッドに投与するための製剤であって、鎮痛剤、抗炎症剤、免疫抑制剤およびそれらの組合せから選択される治療剤を含む、製剤が提供される。さらなる態様では、本製剤は、関節腔および周辺組織を含めた、関節への治療剤の持続放出を実現する。
本発明の他の態様では、関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節に投与するために製剤が提供される。
本発明のさらに他の態様では、膝関節の膝蓋下脂肪パッドに投与するための製剤が提供される。
本発明の他の態様では、脂肪パッドに投与するための製剤であって、デキサメタゾンなどの抗炎症剤を含む、製剤が提供される。
他の態様では、本発明は、疼痛、炎症または疾患の治療を必要としている対象の関節における、このような治療を行う方法であって、対象の関節の脂肪パッドに、本明細書において開示されている持続放出製剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
他の態様では、本発明は、対象の膝関節の疼痛、炎症または疾患を治療する方法であって、対象の膝関節の膝蓋下脂肪パッドに製剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、対象における、関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節を治療する方法であって、対象の関節の脂肪パッドに、持続放出製剤を注射する、埋め込むまたはインプラントするステップを含む、方法を提供する。
一部の態様では、本発明は、対象における、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、カルシウムピロリン酸結晶沈着症(CPPDまたは擬痛風)、術後疼痛、関節交換手術による疼痛またはそれらの組合せに伴う、関節疼痛、炎症または疾患を治療する方法であって、対象の関節の脂肪パッドに製剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
関節リウマチ。RAは、多くの組織および器官に影響を及ぼす恐れがあるが、柔軟(滑膜)関節を主に攻撃する、慢性の全身性炎症性障害をもたらす、自己免疫疾患である。RAは、障害性の痛みのある状態とすることができ、適切に治療されない場合、機能および可動性の大きな損失に至る恐れがある。関節軟骨の喪失および他の構造的な障害が、関与する関節における、炎症性応答に続く。一旦、軟骨病変が生じると、RAは、一次炎症の後でさえも、OAに類似した疾患進行を有し、原因は制御される。
本明細書で使用する場合、以下に説明されている語または用語は、以下の定義を有する。
「約(about)」または「約(approximately)」は、本明細書で使用する場合、当業者によって決定される特定の値に対する、許容される誤差範囲内にあることを意味し、その値がどのように測定されたか、または決定されたかに、一部、依存する(すなわち、測定システムの限界)。例えば、「約」は、当技術分野における慣例に従って、1以上の標準偏差内にあることを意味することができる。本出願および特許請求の範囲において、特定の値が記載されている場合、特に明記しない限り、用語「約」は、その特定の値に対する許容可能な誤差範囲内にあることを意味する。
「前部の膝脂肪パッド」は、本明細書で使用する場合、膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッドおよび/または前大腿部脂肪パッドを含む。膝蓋下脂肪パッド(ホッファの脂肪パッド)は、脛骨の上側、かつ膝蓋骨の下部表面下の右側、および膝蓋骨の靱帯の真下に位置している。膝蓋上脂肪パッドは、膝蓋骨のちょうど真上、および大腿四頭筋腱のちょうど後に位置しており、一般に、形状およびサイズは一定である。前大腿部脂肪パッドは、大腿骨のちょうど前方に位置しており、サイズおよび形状は様々であり、平坦から丸みのある範囲である。膝蓋骨上(surpapatellar)滑液包は、膝蓋上脂肪パッドと前大腿部脂肪パッドとの間に伸びている。膝蓋骨上滑液包が流体をほとんど含有していない場合、この滑液包は、本質的に潜在的な空間でしかなく、膝蓋骨上脂肪パッドおよび前大腿部脂肪パッドは、5mm未満でしか分離されていない。膝蓋骨上の浸出が起こると、5mm以上の距離まで浸出することにより、2つの脂肪パッドが押し広げられ得る。
「関節外注射」とは、関節空間の外側の注射を指す。
「製剤」および「組成物」は、互換的に使用することができ、所与の目的のために、一緒に提供される、要素の組合せを指す。このような用語は、当業者に周知である。
「インプラント」は、制御放出(例えば、脈動または連続)組成物または薬物送達系を意味する。インプラントは、ヒト身体に、例えば関節脂肪パッドに、例えば、注射、挿入またはインプラントされ得る。
「脂肪パッド内注射」は、脂肪パッドへの直接の注射を指す。
「関節脂肪パッド」は、関節に関連する脂肪パッドを指す。例えば、膝脂肪パッドとは、膝に関連する、1つまたは複数の脂肪パッドを指す。
「リポソーム」は、脂質鎖と混合されている天然に由来するリン脂質から、または純粋な界面活性性構成成分から形成される、1つまたは複数の二層膜を構成するベシクルを指す。リポソームは、通常、定義によるものではないが、水溶液のコアを含有する。
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「ミセル」は、液体コロイドに分散している界面活性剤分子の凝集体を指す。
「マイクロスフィア」および「ナノスフィア」はそれぞれ、通常、それぞれ、ミクロンまたはナノメートルの範囲の非常に小さな直径を有しており、かつ多くの場合、球状シェルが分解するにつれて放出するための治療剤が満たされている、生物分解性または再吸収性ポリマーから作製される、球状シェルを指す。
「関節周辺注射」は、関節周囲の領域への注射を指す。
「薬学的に許容される」とは、個々の対象に投与されると、有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応もしくは望ましくない反応を生じない、任意の分子構成体または組成物を意味する。
「ルーチン治療用量」とは、臨床医、医師、獣医または他の有資格開業医によって、決まった手順により決定される、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与される、治療用量を指す。ルーチン治療用量は、通常、患者の治療セッションあたり注射部位あたり、決まった手順により投与される量、最も一般的には、承認されたラベルに従って使用される量を指す。
「ステロイド系抗炎症剤」は、治療有効レベルで投与された場合に、炎症を軽減するステロイド系化合物または薬物を含む。
「治療剤」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められた、それを必要とする対象の生物学的または医学的応答を誘発する物質を意味する。
「治療用量」は、所望の治療効果を達成するのに十分な量を指す。治療用量は、通常、特に示さない限り、患者の治療セッションあたり注射部位あたりに投与される量を指す。
「治療有効量」は、所望の治療効果を達成するのに十分な量を指す。治療有効量は、通常、特に示さない限り、患者の治療セッションあたり注射部位あたりに投与される量を指す。
「治療する」、「治療すること」または「治療」は、望ましくない状態、例えば、関節炎に関連する疼痛もしくは炎症、または術後疼痛を一時的または恒久的のどちらかで緩和する(または、なくす)ことを意味する。
本発明から理解され得る通り、持続放出製剤の治療剤は、製剤から放出することができ、ルーチン治療用量などの治療用量の同一治療剤の全身投与または関節内投与に比べて、全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および/または投与頻度の低減を伴うことができる。
鎮痛剤。鎮痛剤は、末梢神経系または中枢神経系に作用することにより、疼痛の軽減をもたらす薬剤を指す。本発明の製剤において使用することができる鎮痛剤の主なクラスには、以下に限定されないが、アセトアミノフェン(パラセタモール)および非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、ステロイド系抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼ−2(COX2阻害剤)、オピエート、N−メチル−D−アスパラギン酸受容体(NMDA)の受容体アンタゴニスト、および神経障害性疼痛を治療するために使用される薬剤が含まれる。
抗炎症性サイトカイン。抗炎症性サイトカインは、炎症誘発性サイトカイン応答を調節する免疫制御分子である。サイトカインは、特定のサイトカイン阻害剤および可溶性サイトカイン受容体と一緒に作用し、免疫反応を調節する。本発明の製剤において使用することができる抗炎症性サイトカインには、以下に限定されないが、インターロイキン(IL)受容体であるIL−1、IL−4、IL−6、IL−11およびIL−13のアンタゴニスト、ならびに腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−α)およびIL−18などの炎症誘発性サイトカイン阻害剤が含まれる。
非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)およびCOX−2阻害剤。本発明の製剤において使用することができる非ステロイド系抗炎症薬には、以下に限定されないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、トルメチン、およびシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)を選択的に遮断する薬剤、すなわちセレコキシブ、バルデコキシブおよびロフェコキシブなどのCOX−2阻害剤が含まれる。
本発明の一部の実施形態では、本製剤は、絹フィブロインヒドロゲルとして提供される。持続放出薬物送達プラットフォームを含めた、薬物送達プラットフォームとしての絹フィブロインヒドロゲル組成物は、それらの各々の全内容が、この具体的な参照により本明細書に組み込まれている、例えば、米国特許出願公開第2011/0111031号、および米国特許出願公開第2011/0052695号に記載されている。
インプラントは、モノリシックなインプラント、すなわち、ポリマーマトリックスにより均一に分布されているか、または封入されている治療活性剤または薬剤を有する、インプラントであってもよく、活性剤のレザーバーは、ポリマーマトリックスによって封入されている。製造の容易さにより、モノリシックなインプラントは、封入形態よりも好ましいことがある。しかし、封入により、より大きな制御がもたらされるので、レザーバータイプのインプラントは、一部の状況において有益となり得、薬物の治療的レベルは、狭いウインドウ内に収まる。さらに、治療の構成成分は、マトリックス中の非均一的なパターンで分布され得る。例えば、インプラントは、該インプラントの第2の部分に比べて、より大きな濃度の治療剤を有する部分を含んでもよい。
本発明の他の実施形態では、本製剤は、マイクロスフィアまたはナノスフィアとして提供される。本発明のさらなる実施形態では、薬物粒子または、薬物含有マイクロスフィアもしくはナノスフィアは、架橋ヒドロゲルに懸濁している。
ポリマーマトリックスを形成するために含まれる生分解性ポリマー材料は、酵素または加水分解によって不安定になり易いことが望ましい。安定性の程度は、モノマーの選択、ホモポリマーまたはコポリマーのどちらが使用されるか、ポリマー混合物の使用、および該ポリマーが末端酸性基を含むかどうかに依存して、幅広く、変わり得る。生分解性ポリマーマトリックスは、2種以上の生分解性ポリマーの混合物を含んでもよい。例えば、マトリックスは、第1の生分解性ポリマーと、異なる第2の生分解性ポリマーとの混合物を含むことができる。1種または複数の生分解性ポリマーが、末端酸性基を有してもよい。
侵食可能なポリマーからの薬物放出は、いくつかの機構または機構の組合せの結果である。これらの機構の一部は、ポリマーマトリックスの表面からの脱着、溶出、水和化ポリマーの多孔性チャンネルへの拡散、および浸食を含む。浸食は、バルク浸食(bulk erosion)もしくは表面浸食、またはそれらの両方の組合せとすることができる。持続放出製剤は、脂肪パッドにインプラントした後、1週間以上、ある量の治療剤を持続放出するのに有効な速度で薬物を放出することができる。ある種の持続放出製剤では、有効量の治療剤は、少なくとも1週間、少なくとも2週間、または少なくとも3週間、放出される。例えば、このマトリックスは、約6か月間、約12か月間、約18か月間または約24か月間などの30日または40日を超えて、有効量の治療剤の放出を持続するのに有効な速度で分解することができる。
本発明により使用するための薬学的に許容される賦形剤には、以下に限定されないが、保存剤、緩衝剤、酸化防止剤、脂溶性ビヒクル、親水性ビヒクル、等張剤、電解質、増粘剤、中和剤、乳化剤、分散剤、粘滑剤、可塑剤、閉塞剤、および皮膜形成剤、ならびにそれらの組合せが含まれる。ある種の組成物は、製剤、例えば、ポリ(エチレングリコール)、短鎖脂肪酸、ワックス、共溶媒または他の化合物の疎水性を調節するための賦形剤を含むことができる。
持続放出製剤中の治療剤の量は、一般に、全組成物の質量基準で、該組成物の約0.0001質量%〜約70質量%、約0.01質量%〜約70質量%、好ましくは、該組成物の約0.1質量%〜約50質量%の範囲になろう。ある種の実施形態では、治療剤は、組成物の約2質量%、約10質量%、または約20質量%である。
さらに、本製剤は、所与の期間にわたり、化合物の放出を遅延させるよう、または治療の経過中、所与の時間に放出される化合物の量を慎重に制御するよう、設計され得る。
一部の態様では、本明細書に記載されている持続放出製剤を対象の関節の脂肪パッドに投与するステップを含む、対象を治療する方法により、関節脂肪パッドに製剤が投与された後、少なくとも約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月または約6か月の期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される。さらなる態様では、本方法により、最大約6か月、約12か月、約18か月または約24か月の期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される。
以下は、本発明の非限定的な実施形態である。本明細書において開示されている本発明の実施形態は、本発明の原理を例示していることを理解されたい。使用され得る他の修正は、本発明の範囲内にある。したがって、例として、制限するものではないが、本発明の代替構成は、本明細書における教示に従って利用することができる。したがって、本発明は、示され、かつ記載されている通りの厳密なものに限定されない。
以下に列挙されている実施形態では、別の「親」の実施形態への相互参照には、その一層狭く、かつ従属した「子」の実施形態のすべての参照を含む。例えば、実施形態(121)による使用のための製剤を言う場合、親実施形態(121)、およびその子の実施形態(121a)から(121h)までのそれぞれを含む。
鎮痛剤、抗炎症剤、免疫抑制剤およびそれらの組合せから選択される治療剤を含み、
関節への該治療剤の持続放出を実現する、
製剤が提供される。
実施形態(2)では、実施形態(1)の製剤であって、治療有効量の治療剤を供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患を緩和する、製剤が提供される。
実施形態(3)では、実施形態(1)または(2)の製剤であって、関節が、関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節である、製剤が提供される。
実施形態(5)では、実施形態(1)から(4)のいずれか1つの製剤であって、関節が膝関節であり、脂肪パッドが、膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッドまたは前大腿部脂肪パッドである、製剤が提供される。
実施形態(6)では、実施形態(1)から(5)のいずれか1つの製剤であって、治療剤が、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、抗炎症性サイトカイン、代謝拮抗薬、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニストおよびそれらの組合せからなる群から選択される抗炎症剤である、製剤が提供される。
実施形態(8)では、実施形態(1)〜(5)のいずれか1つの製剤であって、治療剤が、アザチオプリン、シクロスポリン(シクロスポリンAなど)、ミゾリビン、タクロリムス、上記の誘導体、およびそれらの組合せからなる群から選択される免疫抑制剤である、製剤が提供される。
実施形態(10)では、実施形態(1)から(9)のいずれか1つの製剤であって、ゲル剤、インプラント、絹フィブロインヒドロゲル、マイクロスフィア、ナノスフィアまたはリポソームとして提供される、製剤が提供される。
実施形態(12)では、実施形態(11)の製剤であって、多糖が、アガロース、アルギネート(アルギン酸カルシウムなど)、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸およびそれらの組合せから選択される、製剤が提供される。
実施形態(13)では、実施形態(11)の製剤であって、タンパク質が、コラーゲン、ゼラチン、フィブリンまたはそれらの組合せである、製剤が提供される。
実施形態(15)では、実施形態(14)の製剤であって、ゲル剤が、多糖、タンパク質またはそれらの組合せを含む、製剤が提供される。
実施形態(16)では、実施形態(15)の製剤であって、多糖が、架橋されていてもよい、または架橋されていなくてもよい、ヒアルロン酸である、製剤が提供される。
実施形態(17)では、実施形態(15)の製剤であって、タンパク質が、コラーゲン、ゼラチン、フィブリンおよびそれらの組合せから選択される、製剤が提供される。
実施形態(19)では、実施形態(18)の製剤であって、多糖がヒアルロン酸であり、タンパク質がコラーゲンである、製剤が提供される。
実施形態(20)では、実施形態(1)から(19)のいずれか1つの製剤であって、持続放出が、(a)脂肪パッドに製剤を投与した後、少なくとも約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、または(b)関節脂肪パッドに製剤を投与した後、最大約6か月、最大約12か月、約18か月もしくは約24か月、または(c)(a)または(b)において指定されている任意の期間、例えば、少なくとも約6か月、または(d)(a)および(b)において指定されている各期間、例えば、少なくとも約1か月、および最大約18か月間の任意の組合せの期間にわたり起こる、製剤が提供される。
実施形態(22)では、実施形態(1)から(21)のいずれか1つの製剤であって、該製剤が、全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも1つを実現し、低減または向上がそれぞれ、ルーチン治療用量などの治療用量の治療剤の全身投与または関節内投与に比べたものである、製剤が提供される。
実施形態(23)では、実施形態(2)から(22)のいずれか1つの製剤であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量の治療剤の単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、製剤が提供される。
実施形態(25)では、実施形態(24)の方法であって、治療有効量の治療剤を供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
実施形態(26)では、実施形態(24)または(25)の方法であって、関節が、関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節である、方法が提供される。
実施形態(28)では、実施形態(24)から(27)のいずれか1つの方法であって、関節が膝関節であり、脂肪パッドが、膝関節の、膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッドまたは前大腿部脂肪パッドである、方法が提供される。
実施形態(29)では、実施形態(24)から(28)のいずれか1つの方法であって、投与するステップが、脂肪パッドに製剤を、注射する、埋め込むまたはインプラントすることを含む、方法が提供される。
実施形態(30)では、実施形態(24)から(29)のいずれか1つの方法であって、疼痛、炎症または疾患が、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、カルシウムピロリン酸結晶沈着症(CPPDまたは擬痛風)、術後疼痛、関節交換手術による疼痛、またはそれらの組合せに関連する、方法が提供される。
実施形態(32)では、実施形態(24)から(31)のいずれか1つの方法であって、該方法が、全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも1つを実現し、低減または向上がそれぞれ、ルーチン治療用量としての、治療用量の治療剤の全身投与または関節内投与に比べたものである、方法が提供される。
実施形態(33)では、実施形態(24)から(32)のいずれか1つの方法であって、治療するステップが、関節脂肪パッドに製剤を、1回または複数回投与することを含む、方法が提供される。
実施形態(35)では、実施形態(34)の方法であって、単回投与が治療有効量の治療剤を関節に供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
実施形態(36)では、実施形態(34)または(35)の方法であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、(a)脂肪パッドに製剤を投与した後、少なくとも約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、または(b)関節脂肪パッドに製剤を投与した後、最大約6か月、最大約12か月、約18か月もしくは約24か月、または(c)(a)または(b)において指定されている任意の期間、例えば、少なくとも約6か月、または(d)(a)および(b)において指定されている各期間、例えば、少なくとも約1か月、および最大約18か月間の任意の組合せの期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
実施形態(38)では、実施形態(34)から(37)のいずれか1つの方法であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量の治療剤の単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、方法が提供される。
実施形態(40)では、実施形態(39)のゲル製剤であって、ゲル懸濁剤として提供される、製剤が提供される。
実施形態(41)では、実施形態(39)または(40)のゲル製剤であって、ゲル剤がヒアルロン酸を含む、ゲル製剤が提供される。
実施形態(42)では、実施形態(39)から(41)のいずれか1つのゲル製剤であって、デキサメタゾンが、製剤の、約0.1%〜約50%(質量/質量)、約0.5%〜約30%(質量/質量)、約1%〜約25%(質量/質量)または約2%〜約20%(質量/質量)の範囲の濃度で供給される、ゲル製剤が提供される。
実施形態(44)では、実施形態(39)から(43)のいずれか1つのゲル製剤であって、デキサメタゾンの濃度が、製剤の、約2%、約10%または約20%(質量/質量)である、ゲル製剤が提供される。
実施形態(45)では、実施形態(41)から(44)のいずれか1つのゲル製剤であって、ヒアルロン酸濃度が、製剤の約1%〜約10%(質量/質量)または約1%〜約5%(質量/質量)または約2%(質量/質量)である、ゲル製剤が提供される。
実施形態(45)では、実施形態(39)から(44)のいずれか1つのゲル製剤であって、最大約6か月間、最大約12か月間、最大約18か月間、または最大約24か月間、治療有効量の濃度のデキサメタゾンを供給する、ゲル製剤が提供される。
実施形態(46)では、実施形態(39)から(45)のいずれか1つのゲル製剤であって、持続放出が、(a)脂肪パッドに製剤を投与した後、少なくとも約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、または(b)関節脂肪パッドに製剤を投与した後、最大約6か月、最大約12か月、約18か月もしくは約24か月、または(c)(a)または(b)において指定されている任意の期間、例えば、少なくとも約6か月、または(d)(a)および(b)において指定されている各期間、例えば、少なくとも約1か月、および最大約18か月間の任意の組合せの期間にわたり起こる、ゲル製剤が提供される。
実施形態(48)では、実施形態(39)から(47)のいずれか1つの製剤であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、製剤が提供される。
実施形態(50)では、対象の関節における疼痛、炎症または疾患を治療する方法であって、関節の脂肪パッドに実施形態(39)から(49)のいずれか1つの製剤を投与するステップを含む、方法が提供される。
実施形態(51)では、実施形態(50)の方法であって、治療有効量のデキサメタゾンを供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
実施形態(53)では、実施形態(50)から(52)のいずれか1つの方法であって、関節が滑膜関節である、方法が提供される。
実施形態(54)では、実施形態(50)から(53)のいずれか1つの方法であって、関節が膝関節であり、脂肪パッドが、膝関節の、膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッドまたは前大腿部脂肪パッドである、方法が提供される。
実施形態(55)では、実施形態(50)から(54)のいずれか1つの方法であって、投与するステップが、脂肪パッドにゲル製剤を、注射する、埋め込むまたはインプラントすることを含む、方法が提供される。
実施形態(57)では、実施形態(50)から(56)のいずれか1つの方法であって、(a)脂肪パッドに製剤を投与した後、少なくとも約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、または(b)関節脂肪パッドに製剤を投与した後、最大約6か月、最大約12か月、約18か月もしくは約24か月、または(c)(a)または(b)において指定されている任意の期間、例えば、少なくとも約6か月、または(d)(a)および(b)において指定されている各期間、例えば、少なくとも約1か月、および最大約18か月間の任意の組合せの期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
実施形態(59)では、実施形態(50)から(58)のいずれか1つの方法であって、治療するステップが、関節脂肪パッドにゲル製剤を、1回または複数回、投与することを含む、方法が提供される。
実施形態(60)では、実施形態(50)から(59)のいずれか1つの方法であって、治療するステップが、関節脂肪パッドにゲル製剤を単回投与することを含む、方法が提供される。
実施形態(61)では、実施形態(60)の方法であって、単回投与が治療有効量のデキサメタゾンを関節に供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
実施形態(63)では、実施形態(60)から(62)のいずれか1つの方法であって、関節脂肪パッドへのゲル製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または単回関節内投与に比べて、全身曝露の低減または副作用の低減を伴って、治療有効量のデキサメタゾンが送達される、方法が提供される。
実施形態(65)では、実施形態(60)から(64)のいずれか1つの方法であって、関節脂肪パッドへのゲル製剤の単回投与が、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または関節内投与に比べて、全身曝露の低減、および同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和を実現する、方法が提供される。
実施形態(66)では、実施形態(39)から(49)のいずれか1つの製剤であって、ゲル剤がヒアルロン酸、および水または緩衝剤を含む、製剤が提供される。
実施形態(68)では、実施形態(1)から(7)および(9)から(11)のいずれか1つの製剤であって、治療剤がデキサメタゾンであり、製剤がインプラントとして提供される、製剤が提供される。
実施形態(69)では、実施形態(68)の製剤であって、インプラントが、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリ(プロピレンオキシド)、ポリ無水物、ポリホスファゼン、多糖、タンパク質、およびそれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含む、製剤が提供される。
実施形態(70)では、実施形態(68)または(69)の製剤であって、インプラントが、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(D,L−ラクチド)、およびそれらの組合せから選択されるポリマーを含み、さらなる実施形態(70a)では、ポリマーが、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)である、製剤が提供される。
実施形態(72)では、実施形態(68)から(71)のいずれか1つの製剤であって、最大約6か月間、最大約12か月間、最大約18か月間、または最大約24か月間、治療有効量の濃度のデキサメタゾンを供給する、製剤が提供される。
実施形態(74)では、実施形態(68)から(73)のいずれか1つの製剤であって、該製剤が、全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも1つを実現し、低減または向上がそれぞれ、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの全身投与または関節内投与に比べたものである、製剤が提供される。
実施形態(76)では、実施形態(68)から(75)のいずれか1つの製剤であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または関節内投与に比べて、全身曝露の低減、および同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、製剤が提供される。
実施形態(78)では、実施形態(77)の方法であって、治療有効量のデキサメタゾンを供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
実施形態(79)では、実施形態(77)または(78)の方法であって、関節が、関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節である、方法が提供される。
実施形態(80)では、実施形態(77)から(79)のいずれか1つの方法であって、関節が滑膜関節である、方法が提供される。
実施形態(81)では、実施形態(77)から(80)のいずれか1つの方法であって、関節が膝関節であり、脂肪パッドが、膝関節の、膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッドまたは前大腿部脂肪パッドである、方法が提供される。
実施形態(82)では、実施形態(77)から(81)のいずれか1つの方法であって、投与するステップが、脂肪パッドにインプラントを、注射する、埋め込むまたはインプラントすることを含む、方法が提供される。
実施形態(84)では、実施形態(77)から(83)のいずれか1つの方法であって、(a)脂肪パッドにインプラントを投与した後、少なくとも約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、または(b)関節脂肪パッドにインプラントを投与した後、最大約6か月、最大約12か月、約18か月もしくは約24か月、または(c)(a)または(b)において指定されている任意の期間、例えば、少なくとも約6か月、または(d)(a)および(b)において指定されている各期間、例えば、少なくとも約1か月、および最大約18か月間の任意の組合せの期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
実施形態(86)では、実施形態(77)から(85)のいずれか1つの方法であって、治療するステップが、関節脂肪パッドにインプラントを、1回または複数回投与することを含む、方法が提供される。
実施形態(87)では、実施形態(77)から(86)のいずれか1つの方法であって、治療するステップが、関節脂肪パッドにインプラントを、単回投与することを含む、方法が提供される。
実施形態(89)では、実施形態(87)または(88)の方法であって、インプラントの関節脂肪パッドへの単回投与により、(a)脂肪パッドにインプラントを投与した後、少なくとも約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月、または(b)関節脂肪パッドにインプラントを投与した後、最大約6か月、最大約12か月、約18か月もしくは約24か月、または(c)(a)または(b)において指定されている任意の期間、例えば、少なくとも約6か月、または(d)(a)および(b)において指定されている各期間、例えば、少なくとも約1か月、および最大約18か月間の任意の組合せの期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法が提供される。
実施形態(91)では、実施形態(87)から(90)のいずれか1つの方法であって、関節脂肪パッドへのインプラントの単回投与が、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和を実現する、方法が提供される。
実施形態(92)では、実施形態(87)から(91)のいずれか1つの方法であって、関節脂肪パッドへのインプラントの単回投与が、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または関節内投与に比べて、全身曝露の低減、および同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和を実現する、方法が提供される。
実施形態(96)では、実施形態(1)から(23)、(39)から(49)、(66)から(76)および(93)から(95)による製剤であって、関節腔および周辺組織への治療剤の持続放出をもたらす、製剤が提供される。
実施形態(97)では、実施形態(1)から(23)、(39)から(49)、(66)から(76)および(93)から(96)のいずれか1つの製剤であって、該製剤が投与され、脂肪パッドまたは他の関節組織に製剤を固定するための部材なしに脂肪パッドに維持される、製剤が提供される。
実施形態(99)では、実施形態(98)による方法であって、他の関節組織が、関節の滑液包、滑膜、溝(gutter)、軟骨および第2の脂肪パッドから選択される、方法が提供される。
実施形態(100)では、実施形態(99)による方法であって、前記部材が、ステープル、スティッチ(stich)、縫合糸、返し(barb)、ホック、軸、テザー、クリップ、テープ、ワイヤ、拡張可能な記憶合金、接着剤またはそれらの組合せを含む、方法が提供される。
実施形態(101)では、以下が提供される:疼痛、炎症、疾患またはそれらの組合せの治療を必要とする対象の関節において、該対象の関節の脂肪パッドに製剤を投与することによる、このような治療に使用するための製剤であって、
鎮痛剤、抗炎症剤、免疫抑制剤およびそれらの組合せから選択される治療剤
を含み、
関節への治療剤の持続放出をもたらす、製剤。
実施形態(103)では、以下が提供される:実施形態(101)または(102)による使用のための製剤であって、治療剤が抗炎症剤である、製剤。
実施形態(104)では、以下が提供される:実施形態(101)から(103)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、抗炎症剤が、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、抗炎症性サイトカイン、代謝拮抗薬、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニストおよびそれらの組合せからなる群から選択される、製剤。
実施形態(106)では、以下が提供される:実施形態(101)または(102)による使用のための製剤であって、治療剤が免疫抑制剤である、製剤。
実施形態(108)では、以下が提供される:実施形態(101)または(102)による使用のための製剤であって、治療剤が鎮痛剤である、製剤。
実施形態(109)では、以下が提供される:実施形態(101)、(102)および(108)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、治療剤が、アセトアミノフェン(パラセタモール)、オピエート、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、ステロイド系抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ−2(COX2)阻害剤、N−メチル−D−アスパラギン酸受容体(NMDA)の受容体アンタゴニスト、上記の誘導体、およびそれらの組合せから選択される鎮痛剤である、製剤。
実施形態(111)では、以下が提供される:実施形態(101)、(102)、(108)および(109)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、治療剤が、オピエートである鎮痛剤である、製剤。
実施形態(112)では、以下が提供される:実施形態(101)、(102)、(108)、(109)および(111)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、治療剤が、コデイン、モルフィネ、ジヒドロモルフィネ、フェンタニル、ヒドロコドン、オキシコドン、ペチジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、トラマドールおよびケトベミドンから選択される、オピエートである鎮痛剤である、製剤。
実施形態(113)では、以下が提供される:実施形態(101)から(104)、(108)および(109)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、治療剤がNSAIDである、製剤。
実施形態(115)では、以下が提供される:実施形態(101)から(104)、(108)および(109)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、治療剤がN−メチル−D−アスパラギン酸受容体(NMDA)の受容体アンタゴニストある、製剤。
実施形態(123)では、以下が提供される:実施形態(121)による使用のための製剤であって、ポリマーが、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、およびそれらの組合せから選択されるタンパク質を含み、実施形態(123a)では、タンパク質がコラーゲンである、製剤。
実施形態(125)では、以下が提供される:実施形態(124)による使用のための製剤であって、ゲル剤が、多糖、タンパク質またはそれらの組合せを含む、製剤。
実施形態(126)では、以下が提供される:実施形態(125)による使用のための製剤であって、ゲル剤がヒアルロン酸を含み、実施形態(126a)では、ヒアルロン酸が架橋されており、実施形態(126b)では、ヒアルロン酸が架橋されていない、製剤。
実施形態(128)では、以下が提供される:実施形態(125)による使用のための製剤であって、ゲル剤が、多糖およびタンパク質を含み、実施形態128(a)では、多糖がタンパク質に架橋されている、製剤。
実施形態(129)では、以下が提供される:実施形態(128)による使用のための製剤であって、多糖がヒアルロン酸であり、タンパク質がコラーゲンである、製剤。
実施形態(131)では、以下が提供される:実施形態(101)から(130)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、関節が関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節である、製剤。
実施形態(132)では、以下が提供される:実施形態(101)から(131)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、関節が滑膜関節である、製剤。
実施形態(134)では、以下が提供される:実施形態(101)から(133)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、関節が膝関節であり、脂肪パッドが膝蓋下脂肪パッドである、製剤。
実施形態(135)では、以下が提供される:実施形態(101)から(134)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、持続放出が、脂肪パッドに製剤が投与された後、少なくとも約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月の期間にわたって起こる、製剤。
実施形態(136)では、以下が提供される:実施形態(101)から(135)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、持続放出が、関節脂肪パッドに製剤が投与された後、最大約6か月、約12か月、約18か月または約24か月の期間にわたり起こり、実施形態(136a)では、持続放出が、最大約6か月の期間にわたり起こる、製剤。
実施形態(137)では、以下が提供される:実施形態(101)から(134)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、持続放出が、最大約6〜約24か月、約6〜約18か月、約6〜12か月、約12〜約24か月、約12〜約18か月、または少なくとも約12か月の期間にわたり起こる、製剤。
実施形態(139)では、以下が提供される:実施形態(101)から(138)のいずれか1つの使用のための製剤であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量の治療剤の単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、製剤。
実施形態(141)では、以下が提供される:実施形態(101)から(140)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与を含む、製剤。
実施形態(143)では、以下が提供される:実施形態(101)から(142)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、疼痛、炎症または疾患が、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、カルシウムピロリン酸結晶沈着症(CPPDまたは擬痛風)、術後疼痛、関節交換手術による疼痛、またはそれらの組合せに関連する、製剤。
実施形態(144)では、以下が提供される:実施形態(101)から(143)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、疼痛、炎症または疾患が、骨関節炎に関連する、製剤。
実施形態(146)では、以下が提供される:実施形態(101)から(145)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、リドカイン、アンブカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ビュテサミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジシクロミン、エクゴニジン、エクゴニン、塩化エチル、エチドカイン、ベータ−オイカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、p−アミノ安息香酸イソブチル、メシル酸ロイシノカイン、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ナエパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パレトキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、それらの組合せ、およびそれらの塩から選択される麻酔剤をさらに含む、製剤。
実施形態(148)では、以下が提供される:実施形態(119)による使用のための製剤であって、治療剤がステロイド系抗炎症剤であり、治療剤がデキサメタゾンであり、製剤がゲル剤として提供される、製剤。
実施形態(149)では、以下が提供される:実施形態(148)による使用のための製剤であって、製剤がゲル懸濁剤として提供される、製剤。
実施形態(150)では、以下が提供される:実施形態(148)または(149)による使用のための製剤であって、ゲル剤がヒアルロン酸を含む、製剤。
実施形態(151)では、以下が提供される:実施形態(148)から(150)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、麻酔剤をさらに含む、製剤。
実施形態(154)では、以下が提供される:実施形態(148)から(153)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、デキサメタゾンが、製剤の、約0.1%〜約50%(質量/質量)、約0.5%〜約30%(質量/質量)、約1%〜約25%(質量/質量)または約2%〜約20%(質量/質量)の範囲の濃度で供給される、製剤。
実施形態(156)では、以下が提供される:実施形態(148)から(155)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、ヒアルロン酸がヒアルロナンナトリウムである、製剤。
実施形態(157)では、以下が提供される:実施形態(150)から(156)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、ヒアルロン酸濃度が、製剤の約1%〜約10%(質量/質量)または約1%〜約5%(質量/質量)または約2%(質量/質量)であり、実施形態(157a)では、製剤がゲル懸濁剤である、製剤。
実施形態(159)では、以下が提供される:実施形態(148)から(158)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、関節が滑膜関節である、製剤。
実施形態(160)では、以下が提供される:実施形態(148)から(159)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、関節が膝関節であり、実施形態(160a)では、脂肪パッドが膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッド、または前大腿部脂肪パッドである、製剤。
実施形態(162)では、以下が提供される:実施形態(148)から(161)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、持続放出が、脂肪パッドに製剤が投与された後、少なくとも約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月の期間にわたり起こる、製剤。
実施形態(163)では、以下が提供される:実施形態(148)から(162)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、持続放出が、関節脂肪パッドに製剤が投与された後、最大約6か月、約12か月、約18か月または約24か月の期間にわたり起こり、実施形態(136a)では、持続放出が、最大約6か月の期間にわたり起こる、製剤。
実施形態(165)では、以下が提供される:実施形態(148)から(164)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、最大約6か月間、薬力学濃度のデキサメタゾンを送達する、製剤。
実施形態(166)では、以下が提供される:全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも1つを実現する、実施形態(148)から(165)のいずれか1つの使用のための製剤であって、低減または向上がそれぞれ、ルーチン治療用量などの治療用量の治療剤の全身投与または関節内投与に比べたものである、製剤。
実施形態(168)では、以下が提供される:実施形態(148)から(167)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、関節脂肪パッドに製剤を1回または複数回、投与することを含む、製剤。
実施形態(169)では、以下が提供される:実施形態(148)から(168)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与を含む、製剤。
実施形態(170)では、以下が提供される:実施形態(148)から(169)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、投与するステップが、関節脂肪パッドに製剤を、注射する、埋め込むまたはインプラントすることを含む、製剤。
実施形態(172)では、以下が提供される:実施形態(148)から(171)のいずれか1つによる使用のための製剤であって、疼痛、炎症または疾患が、骨関節炎に関連する、製剤。
実施形態(173)では、実施形態(101)から(172)による製剤であって、関節腔および周辺組織への治療剤の持続放出をもたらす、製剤。
実施形態(175)では、以下が提供される:実施形態(174)による使用のための製剤であって、他の関節組織が、関節の滑液包、滑膜、溝、軟骨および第2の脂肪パッドから選択される、製剤。
実施形態(176)では、以下が提供される:実施形態(175)による使用のための製剤であって、前記部材が、ステープル、スティッチ、縫合糸、返し、ホック、軸、テザー、クリップ、テープ、ワイヤ、拡張可能な記憶合金、接着剤またはそれらの組合せを含む、製剤。
1.対象の関節脂肪パッドに投与するための製剤であって、
鎮痛剤、抗炎症剤、免疫抑制剤およびそれらの組合せから選択される治療剤
を含み、
関節への該治療剤の持続放出を実現する、
製剤。
2.製剤1であって、治療有効量の治療剤を供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、製剤。
3.製剤1であって、関節が関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節である、製剤。
4.製剤1であって、関節が滑膜関節である、製剤。
6.製剤1であって、治療剤が、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、抗炎症性サイトカイン、代謝拮抗薬、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニストおよびそれらの組合せからなる群から選択される抗炎症剤である、製剤。
7.製剤1であって、抗炎症剤が、21−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン25−ジエチルアミノ−アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、上記の誘導体、およびそれらの組合せからなる群から選択されるステロイド系抗炎症剤である、製剤。
9.製剤1であって、治療剤が、アセトアミノフェン(パラセタモール)、オピエート、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、ステロイド系抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ−2(COX2)阻害剤、N−メチル−D−アスパラギン酸受容体(NMDA)の受容体アンタゴニスト、上記の誘導体、およびそれらの組合せから選択される鎮痛剤である、製剤。
11.製剤10であって、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(プロピレンオキシド)、ポリ無水物、ポリホスファゼン、多糖、タンパク質およびそれらの組合せからなる群から選択される、生分解性ポリマーを含む固体インプラントとして提供される、製剤。
13.製剤10であって、持続放出が、脂肪パッドへの製剤の投与後、少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、少なくとも約4週間、少なくとも約1か月、少なくとも約2か月、少なくとも約3か月、少なくとも約4か月、少なくとも約5か月または少なくとも約6か月の期間にわたり起こる、製剤。
14.製剤10であって、持続放出が、最大約6〜24か月、約6〜18か月、または約12〜18か月の期間にわたり起こる、製剤。
15.全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも1つをもたらす、製剤1であって、低減または向上がそれぞれ、治療用量の治療剤の全身投与または関節内投与に比べたものである、製剤。
17.対象の関節における疼痛、炎症または疾患を治療する方法であって、関節の脂肪パッドに製剤1を投与するステップを含む、方法。
18.方法17であって、治療有効量の治療剤を供給し、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法。
19.方法17であって、関節が関節炎(arthritic)、負傷した関節または手術により交換された関節である、方法。
20.方法17であって、関節が滑膜関節である、方法。
21.方法17であって、関節が膝関節であり、脂肪パッドが、膝関節の、膝蓋下脂肪パッド、膝蓋上脂肪パッドまたは前大腿部脂肪パッドである、方法。
22.方法17であって、投与するステップが、脂肪パッドに製剤を注射する、埋め込むまたはインプラントすることを含む、方法。
24.方法18であって、(a)関節脂肪パッドに製剤を投与した後、少なくとも約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月もしくは約6か月、または(b)関節脂肪パッドに製剤を投与した後、最大約12か月、約18か月もしくは約24か月の期間、またはその両方の期間、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法。
26.方法17であって、治療するステップが、関節脂肪パッドへの製剤の1つまたは複数の投与を含む、方法。
27.方法17であって、治療するステップが、関節脂肪パッドへの製剤の単回投与を含む、方法。
28.方法17であって、関節脂肪パッドへの単回投与が、関節に治療有効量の治療剤を供給するのに十分であり、これにより、関節の疼痛、炎症または疾患が緩和される、方法。
30.方法27であって、関節脂肪パッドへの単回投与により、治療用量の治療剤の単回全身投与または単回関節内投与に比べて、全身曝露の低減または副作用の低減を伴い、治療有効量の治療剤が送達される、方法。
31.方法27であって、関節脂肪パッドへの単回投与により、治療用量の治療剤の単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、方法。
一製剤では、ステロイド(粉末)を生分解性ポリマー(粉末)と、粉末の乾式ブレンドによって合わせる。次に、この粉末ブレンドを、軟化する(しかし、ステロイドが分解するほど高くない)温度まで加熱し、ホットメルト押出成形、射出成形または他の熱形成手段により、インプラントを形成させる。次に、ステロイドインプラントを裁断してサイズをそろえ、最後に滅菌して、標的脂肪パッドにインプラントする。ステロイドは、数日間、数週間また数か月間、周辺領域に連続的に放出される。このインプラントは、質量基準で0.1%〜70%のステロイドを含有し得る。
(例B)
別の製剤では、ステロイドを緩衝滅菌水と混合してスラリーを形成する。この滅菌スラリーを、緩衝剤などの懸濁化剤と合わせ、このスラリーが均一に分散するまで、この製剤を混合する。懸濁液は、単位用量のシリンジまたは滅菌バイアルに無菌充填される。この製剤を標的脂肪パッドに注射し、数日間、数週間または数か月間、ステロイドがゆっくりと放出される。懸濁液は、質量基準で0.1%〜50%のステロイドを含有し得る。
別の製剤では、ステロイド、生分解性ポリマーおよび他の賦形剤を生体適合性溶媒に溶解または懸濁する。製剤は、殺菌のため、滅菌ろ過され、オートクレーブ処理されるかまたは放射線照射する。この溶液を滅菌バイアルまたは単位用量シリンジに充填する。脂肪パッドに注射した後、生体適合性溶媒はデポ剤から出ていき、堅いステロイド充填インプラントが残される。デポ剤は、数日間、数週間または数か月間、ポリマーが生体浸食されるにつれて、ステロイドを放出する。溶液中の薬物搭載量は、0.1%〜50%の範囲とすることができる。溶液中のポリマー搭載量は、15%〜50%の範囲とすることができる。賦形剤は、ポリ(エチレングリコール)、短鎖脂肪酸、ワックス、共溶媒、またはデポ剤の疎水性を調節する他の化合物を含んでもよい。
別の製剤では、ステロイド薬物粒子もしくはステロイド含有マイクロスフィアまたはナノスフィアを架橋ヒドロゲルに懸濁させる。このヒドロゲル懸濁液を標的位置に注射する。架橋ヒドロゲルの密着性により、標的脂肪パッド中の薬物の位置が維持される。薬物は、架橋ヒドロゲルから徐々に放出される。薬物が放出された後、このヒドロゲルは、最終的に生体分解し、標的脂肪パッドからなくなる。
(例E)
別の製剤では、デキサメタゾンを、ポリD,L−ラクチド−co−グリコリドと合わせて押出成形し、生体浸食性インプラントを得る。このインプラントは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第8,034,366号に記載されている通り、本質的に調製することができる。
製剤の調製
リン酸緩衝液生理食塩水(PBS)中のスラリー(Iを参照されたい)としてデキサメタゾンを調製し、以下に記載されている通り、このスラリーを使用して、2%のヒアルロン酸ナトリウム中に、2%、10%および20%のデキサメタゾンを含有するヒアルロン酸(質量/質量)(IIAからCを参照されたい)中でゲル懸濁剤を調製した。
1) Thinky混合容器に、デキサメタゾン24.923gおよび1xPBS77.146gを加える。
2) Thinkyミキサーを使用して、2000rpmで5分間、混合する。
3) 得られたスラリーを250mLのフラスコに移し、スラリーを121℃で15分間、オートクレーブ処理する。
II.デキサメタゾン−ヒアルロン酸(Dex:HA)製剤の調製
A. 製剤10680−186−1:20%デキサメタゾン、2%ヒアルロン酸(HA)
1) Thinky混合容器に、デキサメタゾンのスラリー40.18gおよび1xPBS9.28gおよびヒアルロン酸1.01gを加える。
2) Thinkyミキサーを使用して、2000RPMで20分間、混合する。
3) 滅菌シリンジに移し、冷却して保管する。
B. 製剤10680−186−2:10%デキサメタゾン、2%HA
1) Thinky混合容器に、デキサメタゾンのスラリー20.13gおよび1xPBS29.09gおよびヒアルロン酸1.07gを加える。
2) Thinkyミキサーを使用して、2000RPMで20分間、混合する。
3) 滅菌シリンジに移し、冷却して保管する。
C. 製剤10680−186−3:2%デキサメタゾン、2%HA
1) Thinky混合容器に、デキサメタゾンのスラリー4.00gおよび1xPBS45.02gおよびヒアルロン酸1.08gを加える。
2) Thinkyミキサーを使用して、2000RPMで20分間、混合する。
3) 滅菌シリンジに移し、冷却して保管する。
デポ製剤からのデキサメタゾンのインビトロ放出
3種のDex:HAゲル懸濁剤(例1で調製したもの)からのデキサメタゾンのインビトロでの累積放出プロファイルが、図2(時間の関数としての%放出)および図3(時間の関数として1日あたりに放出されたマイクログラム数)に示されている。ヒアルロン酸中に製剤化されたデキサメタゾン(Dex:HA製剤)は、長期持続性送達をインビトロで示した。図2および図3のデータに基づくと、10%および20%のデキサメタゾン(質量/質量)を含有している製剤は、最大6か月間、薬力学濃度を送達することができる。
滑膜関節の炎症のリポ多糖(LPS)誘発モデルにおける、デキサメタゾン−ヒアルロン酸のゲル剤を含む製剤のインビボ送達および効力
Dex:HAゲル懸濁製剤のインビボ送達および効力を、関節炎の病態形成を模倣する、滑膜関節の炎症のリポ多糖(LPS)誘発モデルにおいて試験した。例1に記載されている、滅菌ヒアルロン酸ゲル剤中で、2%、10%および20%(質量/質量)でデキサメタゾンを製剤化した。リン酸デキサメタゾンナトリウム注射剤(Decadron(登録商標)、Pfizer Injectables;「Dex」)をポジティブ対照として使用した。
疾患の重症度および薬物動態は、Dex:HAゲル懸濁剤の注射の7日後、またはDex(ポジティブ対照)注射の24時間後に評価した。その時点の前に、両方の膝関節の滑膜腔に、LPSを注射することにより、0日目に炎症を誘発させて、続いて、炎症を1日後に評価した。ウサギを屠殺し、滑液中の炎症性細胞(偽好酸球=好中球)を定量することにより炎症を評価した。さらに、相対的な薬物組織レベルを決定するために、薬物動態分析用に、血液、脂肪パッドおよび滑液を採集した。
持続放出したDex:HAゲル懸濁剤は、治療した関節だけに局所作用を発揮し、反対側(未治療)の膝関節の炎症を軽減しなかった(図5B)。これらのデータは、膝蓋下脂肪パッドへのDex:HAゲル懸濁剤の投与が、治療有効範囲内では、全身曝露を引き起こさないことを示している。しかし、−1日目にDex(ポジティブ対照)を膝蓋下脂肪パッド(pat)注射(IF)または関節内注射(IA)すると、炎症は両側で軽減した(図5B)。この知見は、この標準治療製剤(Dex)が、治療有効範囲の全身レベルに達したことを示している。
締めくくりに、本明細書の態様は、様々な実施形態を参照しながら記載されているが、当業者には、開示されている具体例が、本明細書において開示されている主題の原理を例示しているに過ぎないことを容易に認識されるであろうことを理解されたい。したがって、開示された主題は、本明細書に記載されている、特定の方法、プロトコル、および/または試薬などに決して限定されないことを理解すべきである。したがって、当業者は、本明細書の趣旨から逸脱することなく、本明細書における教示に従い、多数のかつ様々な修正を行うことができるか、または開示されている主題に対する変更または代替構成を行うことができるであろう。詳細な変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の趣旨から逸脱することなく行うことができる。最後に、本明細書において使用されている用語は、特定の実施形態を説明する目的に過ぎず、特許請求の範囲によって単に定義されている、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。さらに、上記の説明に含まれる、または添付の図面において示されているすべての事項は、例示に過ぎず、限定的でないものと理解するものとする。したがって、本発明は、示されて、記載されている通りの厳密なものに限定されない。
Claims (19)
- 疼痛、炎症、疾患またはそれらの組合せの治療を必要とする対象の関節において、関節の脂肪パッドにゲル懸濁剤を投与することによる、このような治療への使用のためのゲル懸濁剤であって、
ヒアルロン酸、及び
ゲル懸濁剤中約0.1%から約50%(wt/wt)の濃度で存在するデキサメタゾンまたはその塩、
を含み、
関節への該デキサメタゾンまたはその塩の持続放出を実現する、ゲル懸濁剤。 - デキサメタゾンが、生体適合性および生分解性容器に取り込まれ、前記容器が、リポソーム、ミセルおよび重合ベシクルから選択され、前記容器がゲル懸濁剤に組み込まれている、請求項1に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
- ヒアルロン酸が、架橋されていない、請求項1に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
- ヒアルロン酸がヒアルロナンナトリウムである、請求項1に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
- ヒアルロン酸濃度が、ゲル懸濁剤の約1%〜約10%(質量/質量)または約1%〜約5%(質量/質量)または約2%(質量/質量)である、請求項1、3または4に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
- 麻酔剤をさらに含む、請求項1から5のいずれか1項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
- 麻酔剤がリドカインである、請求項6に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
- 最大約6か月間、薬力学濃度のデキサメタゾンを送達する、請求項3から7のいずれか1項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
- 関節が、関節炎の関節、負傷した関節または手術により交換された関節である、請求項
1から8のいずれか1項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。 - 関節が滑膜関節である、請求項1から9のいずれか1項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
- 関節が膝関節であり、脂肪パッドが膝蓋下脂肪パッドである、請求項1から10のいずれか1項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
- 疼痛、炎症または疾患が、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、カルシウムピロリン酸結晶沈着症(CPPDまたは擬痛風)、術後疼痛、関節交換手術による疼痛、またはそれらの組合せに関連する、請求項1から11のいずれか1項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
- 投与が、関節脂肪パッドへのゲル懸濁剤の注射、埋め込みまたはインプラントを含む、請求項1から12のいずれか1項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
- 持続放出が、
(a)脂肪パッドにゲル懸濁剤を投与した後、少なくとも約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約5か月の期間、または
(b)関節脂肪パッドにゲル懸濁剤を投与した後、最大約6か月、最大約12か月、約18か月もしくは約24か月の期間、または
(c)(a)または(b)において列挙されている任意の単一の指定期間、または
(d)(b)において列挙されている単一期間と一緒に、(a)に列挙されている単一期間にわたり起こる、請求項1から7のいずれか1項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。 - 全身曝露の低減、副作用の低減、投薬精度の向上および投与頻度の低減のうちの少なくとも1つを実現し、低減または向上がそれぞれ、ルーチン治療用量などの治療用量の治療デキサメタゾンの全身投与または関節内投与に比べたものである、請求項1から14のいずれか1項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
- 関節脂肪パッドへのゲル懸濁剤の単回投与により、ルーチン治療用量などの治療用量のデキサメタゾンの単回全身投与または関節内投与に比べて、同等なもしくはそれより優れた、関節の疼痛、炎症または疾患の緩和が実現される、請求項1から15のいずれか1項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
- 関節脂肪パッドへのゲル懸濁剤の1回または複数の投与を含む、請求項1から16のいずれか1項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
- 関節脂肪パッドへのゲル懸濁剤の単回投与を含む、請求項1から17のいずれか1項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
- ゲル懸濁剤が脂肪パッドに投与され、脂肪パッドまたは他の関節組織にゲル懸濁剤を固定するための部材を導入することなしに脂肪パッドに維持される、請求項1から18のいずれか1項に記載の使用のためのゲル懸濁剤。
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