201249444 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑 【先前技術】 二氧化碳大致對下列（1)〜（10)所載之症狀等有功效的論 述，在日本特許公開2000-319187號專利公報（專利文獻一） 中已有提及： (1)如水泡，（香港腳）、蟲咬、特應性皮膚炎、錢斑狀濕疹、 ^膚乾燥症、脂漏性濕疹、蓴麻疹、癢疹、主婦濕疹、尋 吊性挫傷、膿痂療、手皰炎、癰、癤子、蜂寓 皰症、乾癬、魚鱗癬、掌疏角化症、苔癬、H傷膜 费傷、乾裂、潰爛、减瘡等之皮膚⑽疾患，或由於皮膚 枯膜障礙所引起之疼症、褥瘡、創傷、f傷、口角炎、口 皮膚潰瘍、乾裂症、潰爛、絲、壌疸等之皮膚枯 (2)移植皮膚片、皮膜等之生著不全； 腔炎 ⑶f肉炎、齒槽濃漏、義齒性潰癌、黑、
等之齒科疾患； M ⑷拴血管炎、閉塞性動脈硬化症、糖尿病性 末觸雜礙所引起之 (6) ⑺ ⑻ ⑸S疾;肩腕症候群、筋肉痛、關節痛、腰痛症 之角化異常症掌角化症、苔癬、糠癬等 :常ΐίί痘、膿痂疹、手皰炎、癰、癤子、蜂窩_ 人膿皮皰、化膿性濕療等之化腹性皮膚疾患；。、織 201249444 ⑼除毛後之再生毛抑制（間毛處理）； (10)雀斑、皮膚粗糙、皮膚 ί髮色澤衰料蝴靖美 ^ 2^3)， 4)，-氧化碳外用擬膠調製用組成物(參 文， 化碳外用劑調製用材料(參照專 “獻5) ’二氧 ίί ΐ(參照專利文獻7〜8)等等提案。唯這 文獻從之專利 瘤劑。換—氧化碳為有效成分之抗腫 抗腫瘤劑之主成分I糊製抗腫現或知曉二氧化碳可做為 射線法=學療法及放 入k、，* β '口衆义二大療法」為主。但县，钼 之組“ 法引起醫界注目。則有破稱為第四種腫瘤法之免疫療 展至，^ 腫瘤治療法係早自古代即已被採行而發
Lfti 為’外科手術之後時有引起腫瘤細胞各· 二巧機能因軸部位之切除而造“傷！ ΐίί， f (Q〇L)方面帶來負面影響之可能性。 要有能耐此種腫瘤手術之體力，對因高齡者或接受 n療衰弱者而言，接受手術本身即有困難。 裂或破壞該.田胞之治療法。將抗癌劑藉由注射或内服進入血 201249444 液中，並輸遍全身以攻擊、破壞潛伏在身體内部之腫瘤細胞， 因具^對腫瘤細胞無論在全身任何處皆足可破壞或殺死該細 胞之藥力，對全身的治療具有效果。然而，抗癌劑不僅能破壞 腫瘤細胞，而且對正常之細胞同樣也會破壞或損傷它，帶來副 作用:現在所使用之抗癌劑尚無不傷害正常細胞之選擇毒性， 雖，藥界迄今仍積極在研究盡可能提高選擇毒性之抗癌劑，但 目則尚未聞有無副作用之抗癌劑發表，也無能防止副作用發生 之決定性方法，此為現狀。 放射性療法’係將X光線或7射線之放射線照射於腫瘤， =阻止腫瘤細胞分裂，及抑制該細胞繁殖之治療法。然而，正 常細胞^會受到放射線之照射而損傷。因此，治療時設法盡量 ，^此，傷1而只求對腫瘤細胞能發揮最大效果之照射法以進 行治療是目前情況。唯放射性治療亦有副作用，有在治療剛完 s了後(急性期)即出現，及治療後經半年至數年後(晚期）出現^ ^作用。副作用之症狀最一般者為皮膚、粘膜發炎症狀、骨髓 障礙、疲倦、食欲不振等，其他症狀，雖然有程度不 認為是副作用之症狀也會出現。 1-琅 至於免疫療法，係藉賦活患者之免疫機構，促使免疫 之細胞、蛋白等攻擊腫瘤細胞以治療腫瘤之治療法。按免 賦活通常使用香料醣體(Lentinan)、克賴(Krestin)、比西p 尼(Picibanil)、西坐菲南(Siz〇firan)、BCG腫瘤疫苗等。另 將患者之淋巴球取出體外加以培養、活性化之後，再還 ， 内’以破壞腫瘤、細胞之治療法，《由抗腫瘤抗 攻^滕， 細胞之治療法’也在f界研討中。 ^麵瘤 〔專利文獻〕 專利文獻1日本特開2000-319187號公報 專利文獻2國際公開2002/80941號公報 專利文獻3國際公開2006/80398號公報 專利文獻4國際公開2003/57228號公報 專利文獻5國際公開2005/16290號公報 5 201249444 專利文獻6國際公開2004/4745號公報 專利文獻7國際公開2004/02393號公報 專利文獻8國際公開2007/112726號公報 專利文獻9曰本特開2009/120606號公報 【發明内容】 本發，之目的，在提供一種能即簡便又安全的獲得治療效 果之以一氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑。再者，本發明之另一 目的’在提供-齡腫狀治療巾，在與外科療法、 放於! 生療法、免録法個時，能纽 效果 /或減低副作用之以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑 本發明人從事研究二氧化叙各_射，魏促 化碳能致腫瘤縮小或消失，以及抑制_轉移之事 貫’遂元成本發明。 八體CT之本發明係有關一種能藉二氧化 (2)腫瘤轉移受到抑制之以二氧化== 按本發明所稱腫瘤係指惡性腫瘤及良性腫瘤兩者。 惡性腫瘤指：神經膠腫、髓膜腫等之腦神經惡性腫瘤；舌 ^肉癌、惡性淋巴腫瘤、惡性黑色腫瘤、㈣癌、鼻癌、 鼻腔癌、喉頭癌、咽頭癌等之口腔、鼻、鼻腔、喉頭、 乳頭腺癌、甲狀線壚泡癌、甲狀線敵癌等之 瘤mu腺癌、肺胞上皮癌 '大細胞性 ^刀=、小細胞性未分化癌、類癌瘤等之呼吸器官之惡性腫 ϊ血i =i=i(Beheet)病' 乳房_瘤等急性骨骑性 白血病、急性讀性白血病、慢性淋巴性白血病、成
淋巴腫瘤、多發性骨髓腫瘤、原發性大球蛋 癌、原發性肝癌、料腫鮮之消化器官之惡性屈I 201249444 癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮腺癌、子宮腺扁平上皮癌、 a呂體，腺類癌、子宮肉腫瘤、子宮癌肉腫瘤、子宮破壞性奇 胎站子宮紐絨毛上皮腫瘤、子宮惡性黑色腫瘤、⑯巢癌、中 =葉性混合腫瘤等之女性性器官之惡性腫瘤；腎臟癌、腎舌移 =皮癌、尿管移行上皮癌、舰乳頭癌、膀胱移行上皮癌、 2濩腺癌、尿道扁平上皮癌、尿道腺癌、威耳姆士氏(Wilm) ，瘤等之泌尿器官之惡性腫瘤；橫紋肌肉腫瘤、線維内腫瘤、 骨肉腫瘤、軟骨肉軸、滑液膜肉腫瘤、織肉腫瘤、脂肪肉 腫瘤、尤紋氏(Ewing)腫瘤、多發性骨髓腫瘤等之運動器官之 腫瘤、皮膚扁平上皮癌，皮膚基底細胞癌、皮膚鮑恩病、 皮膚貝契特(Behcet)病、皮膚惡性黑色腫瘤等等之皮膚之惡性 腫瘤；惡性皮内癌、惡性黑色腫瘤'轉移性腺癌、轉移性扁平 上皮癌、白血病、惡性淋巴腫瘤、神經芽細胞腫瘤等之體 惡性腫瘤。 良性腫瘤有髓膜腫瘤、下垂體腺腫瘤、神經鞘腫瘤等之腦 之良性腫瘤；母斑、胎記、懸垂線維腫瘤、血管腫瘤、血管性 母斑、淋巴管腫瘤、化膿性肉芽腫瘤、脂漏性角化症、皮膚線 維腫瘤、角膜機棘皮瘤、瘢瘤'脂肪腫瘤、褐色脂肪腫瘤、神 經線維腫瘤、神經鞘細胞腫瘤、粉瘤等之皮膚皮下組織之良性 腫瘤，軟骨性外骨症、軟骨腫瘤、軟骨芽細胞腫瘤、類骨骨腫 瘤、，細，腺腫瘤等之骨之良性腫瘤；脂肪腫瘤、肌筋腫瘤、 息肉等之筋骨之良性腫瘤；肝細胞性腺腫瘤、胆管腺腫瘤等之 肝臟之良性腫瘤；乳頭腫瘤、絨毛腺腫瘤等之胆管之良性腫 ，、耳茸、真珠腫瘤等之耳朵之良性腫瘤；良性多形性腺腫瘤、 單形腺腫瘤、瘤細胞瘤、乳頭狀淋巴腫囊腺腫瘤、釉質上皮腫 瘤等之口腔、唾液腺之良性腫瘤。 本發明提供一種抗腫瘤劑’其係以二氧化碳碳為有效成分 者。 本發明提供一種以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑，其係 將二氧化碳局部投與患部。 7 201249444 本發明提供一種以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑，該二 氧化碳之局部投與係從腫瘤患處近旁皮膚經皮投與。 本發明提供一種以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑，該二 氧化碳之局部投與係從離開腫瘤患處之皮膚經皮投與。 本發明提供一種以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑，其係 用於抑制腫瘤之轉移。 本發明提供一種以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑，其係 與外科療法、化學療法、放射線療法、免疫療法中所選擇之一 種或二種以上併用’藉此以增強抗腫瘤效果及/或降低副作用。 本發明非常適合以下列形態實施，即本發明之合適實施形 態為’二氧化碳之吸收手段係二氧化碳外用投與裝置之以二氧 化碳為有,效成分之抗腫瘤劑。 本發明之合適實施形態為，二氧化碳吸收手段係以具有能 將身體表面與大氣隔離而予以包封之密閉包封材，及將二氧化 碳供應給此密閉包封材内部之供氣裝置，以及於上述密閉包封 材之内部之含有可溶解二氧化碳之媒體並可促成二氧化碳經 皮吸收之吸收補助材所構成為特徵之二氧化碳吸收裝置做為 以一氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑。 本發明之另一合適實施形態為，二氧化碳吸收手段係以具 ，能將身體表面與大氣隔離而予以包封之密閉包封材，及將二 ^化碳供應給此密閉包封材内部之供氣裝置，以及能促進上述 密閉包封材内部之身體表面發汗之發汗增進手段所構成為特 徵之二氧化碳吸收裝置做為以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤 劑。 一本發明之又一合適實施形態為，該二氧化碳吸收手段係一 種一氧化碳外用劑之以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑。 本發明之較佳實施例之二氧化碳外用劑為： (1) 含有可溶解二氧化碳之媒體而内溶存有二氧化碳之二 氧化碳外用劑。 (2) 由含酸之固形物(粒狀物）及含碳酸塩之液狀物所構 201249444 =使㈣將該粒狀物與該液狀物混合而得之二氧化碳外用 刖 (3)由含碳酸塩之固形物及含酸之液狀物所構成，使用 將該粒狀物與該液狀物混合而得之二氧化碳外用劑。 (句由含有酸與碳酸塩之固形物構成，使用 二氧化碳外用劑。 =)由含酸之絲物及含碳_之液狀物所構成，使用前 將此等液狀物混合而得之二氧化碳外用劑。 (6)由以水溶性酸、增粘劑、水溶性分散劑為必須成分， ”中增_含有水雜酸與水雜分㈣相齡之粒狀物，及 =炭酸垣、水、增枯劑為必須成分，待使用時，方與上述粒狀 ，口之粘性組成物之二氧化碳外用劑調製用組成物所得之 二氧化破外用热丨。 (7)由含有下列粒狀物(Α)及與此粒狀物(Α)混合之粘性物 (，)所構成為特徵之二氧化碳外騎職製肋成物之二 氧化碳外用劑。 一 (Α)為以弱酸及鈣離子捕捉劑為必須成分之粒狀物。 (Β)為以碳酸鈣、由鈣離子引起凝膠化之凝膠化劑、及 水為必須成分之粘性物。 (8) 由以加水分解後可產生酸之物質、碳酸垣、增粘劑、 及水為必須成分為特徵之二氧化碳外用醜製驗成物所得 之二氧化碳外用劑。 （9) 以於至少由水及增粘劑所構成之粘性物中含二氧化碳 係以非氣泡狀態溶解存在於其中為特徵之二氧化碳外用劑組 成物^與二氧化碳外用劑同義），或至少含有發酵菌及該發酵菌 之代謝產物、增劑、水及二乳化碳為特徵之二氧化碳外用劑 (與一氧化碳外用劑同義）。 (10) 由含有於高分子立體網目構造體中含浸有至少含酸 及水之粘性物，使用時接觸於皮膚之主劑；及 使用時與上述主劑接觸以產生二氧化碳之同時，該二氧化 9 201249444 含有碳酸迄之反應劑所構成為特徵 抗軸劑。種以上之以二氧化碳為有效成分之 氧化施例為，二氧化碳之供應手段係可溶解二 〔發明之功效〕 外科ίΓ月化ίί有效成分之抗種瘤劑，能使對接受 去，η#好幽ΓΪ法、放射線療法、免疫療法有困難之腫瘤患 者之腫瘤在幾乎無副作用產生下縮小或消失。 頌 β益明之以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑，不僅 ::) 瘤^縮小或肩失及⑺抑制腫瘤之轉移之效果，故有用。 本仆ίΓί以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑如與外科療 法]化干療法、放射線療法、免疫性療法中之任一種或以 上併用時’此夠比該等療法之單獨療法或 法 治療效果及降低其副作用。 裡…摩料強其 腫瘤之外科療法若併用本發明之以二 有刀之抗腫瘤劑時，能獲得比僅用外科療法之效 腫瘤細胞之急劇繁殖及轉移、或使腫瘤縮小， 於，之化學療法中，若併用本發明之以二氧化碳效 成t f抗腫瘤劑時，能比較少的化學療法用藥劑之投與齊㈣ 佳^^用一般劑量之化學療法用藥劑時，則 201249444 於腫瘤之反射線療法中’若併用本發明之以二氧化碳為有 效成分之抗腫瘤劑時，能以較少的放射線劑量獲得比僅用&射 線照射所得者同樣之效果，並可減低副作用。又，如配合使用 一般劑量之放射線照射時，可獲得更高之治療效果。口 、在腫瘤之免疫療法中，若併用本發明之以二氧化碳為有效 成为之抗腫瘤劑時，能以較少的免疫療法用劑之投與劑量獲得 與使用免疫療法所得者同樣之效果，且可減低副作/用。又，如 配合使用一般投與劑量之免疫療法用劑時，可獲得更佳之治 效果。 /α'' 本發明之以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑，因可使用如 前述之二氧化碳外用劑調製用組成物及二氧化碳外用投與裝 置等可携帶之二氧化碳局部吸收手段(1具），使用二氧化碳由、 治療目的部位(患處)吸收，因此即使無住院設備之醫療 可容易進行腫瘤治恭。 一本發明之二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑，由於有效成分 之二氧化碳價格低廉，故治療費用比外科療法、化學療法、放 射線療法、免疫療法任一種都少很多。 此外’本發明之二氧化碳為有效成分之抗職劑當然亦能 i裔用於叙物。 【實施方式】 本發明之以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑只要是能 所含二氧化碳被魏於生制者，並無制之限制。至於使二 氧化碳能由被吸收於生體内之手段方法，可舉二氧化碳 置、一氧^匕碳外用劑、碳酸泉、可溶解二氧化碳之媒質之 蒸>又及/或财液滴與二氧化碳之混合物，選擇其巾__種 種以上使用。 4 ίϊί I所稱二氧化碳外用投與裝置，係指能使氣體狀之 if i手段或裝置，意表使顧她封材將欲吸 收一氧化反之。卩位與大氣隔離的包圍，並配合 201249444 (1) 使用含有二氧化碳溶解媒質，且適用於皮膚而對皮膚形 成一氧化碳之吸收路徑之二氧化碳吸收補助材，或 (2) 使用發熱器(加熱器）或發熱物質等之能促進在密閉包封 材内部之身體表面發汗之發汗促進裝置，利用汗水做為 二氧化碳吸收補助材，以將二氧化碳供給密閉包封材之 内部使之經皮吸收之手段，及可溶解二氧化碳之媒質之 蒸汽及/或懸浮液滴與二氧化碳之混合物 ⑶將可溶解二氧化碳之媒質之蒸汽及/或懸浮液滴與二氧化 碳之混合物供應給密閉包封材之内部使之能經皮吸收之 手段。 亨然，本發明之二氧化碳外用投與裝置並不限定於上舉者，而 是包含所有能使氣體狀之二氧化碳能經皮吸收之手 山本發明中所稱之二氧化碳外用劑，意指包含可溶H ^之媒質(介質），而内雜存有二氧化碳可賴於皮膚之液狀 =、半_物、或含浸有麟物之職物 糊、/等流動性或半流動性物。二氧化碳外ί劑ΐ ^接塗敷於捕’也可含浸於錢布、料#獅覆於皮膚。 將所望之部位浸泡於大量之二氧化碳外用射亦無不可。 愈-解二氧化碳之媒質之蒸汽及/或懸浮液滴 在室溫下能一部分或全部蒸發或氣化
Hii 雜錢小紐，如為水時，即 投與下^收二魏紅手段之二氧化碳外用 (1) 身體表面與外部空氣隔離的予以密閉包封之 供晋才;氧化碳供應至此密閉包封材之内部之 碳能i皮膚經ίί:閉包封材之内部補助促使二氧化 收之°狄獅制構成為特徵之二 反技與裝置（國際公開2004/02393號公報）； 12 201249444 (2) :有.旎將人或動物之軀體表面與外部空氣隔離的密閉 j之密閉包封材’將二氧化碳供應至此密閉包封材之 。卩之供氣襞置，及能在促進上述密閉包封材内之軀體 面發汁之發汗促進裝置為特徵之二氧化破外用投與裳 置（國際公開2008/047829號公報）。 夕㈣兹參f附圖就使用上述⑴及(2)之二氡化碳外用投與裝置 之情形之本發明之實施形態詳細說明如下： 翻^第第十圖之各圖式巾’簡—元件符前表示同一 構件(疋件)或相當之構件(元件）。 (1)二氧化碳外用投與裝置 辦矣二氧化碳外用投與裝置卜至少由：能將身 空氣隔離的予以密閉包封材2之密閉包封材，將 錢包册之_之錢較3，及在上述 明内部補助促使二氧化碳能經皮膚經枯膜吸收之 ΐϊί°但是’密閉包封材2並無必要一定要將 密，封材2之内部，以保持密閉:以以 疋以上即可。又，吸收補助材4在圖面中雖以薄 片狀各例表不’但只要是能溶解二氧化碳並可 者，無論其為賴或相體均可。製劑有諸如：液狀、乳霜狀、 糊狀、膏狀、凝膠狀等，使用時可選擇其中 =月b包覆益於皮膚上並保留有可保持二氧化 者，其形狀及材質並不受特別限制。 及之门 上述密閉包封材2之形狀，可採用例如，如 包覆手(腳也可)之袋體’或如第七圖所 = 2貼於腹部等面積較大之皮膚表面 之開口下緣之Μ ’或如第九騎示之— 可與供絲置3連狀接駄減顏，峡，=包== 13 201249444 之形狀並不限於上述各例之形狀。 屬、包ΐΐ 只要是不透氣性均可，諸如：金 當選擇^用。> 轉材質’視使用目的及使用部位而可適 成者i如為金屬或玻料無伸雛之硬質材料製 密閉包封材」）時，宜制具有能包圍 而#;疋空間之形狀。此形狀最好能配合使用部位 且膚t觸部份之二氧化碳不致茂漏為佳，因此，如與 i份，|彳f 組合使祕触雜膜接觸 柔軟適貼於使用部位而更佳。舉例言，如與 與紐之_、生料f於高錄性及雛之對皮膚之 氹耆性之材料組合運用則更佳。 ^為了要克滿二氧化碳氣於密封皮膚之堅硬型密閉包封 間内’該包封材最好具有氣體排出π。當將二氧化 賴空間内時，雖可以二氧化碳氣將密閉空間内之 二f1攸'皮膚接觸部份之間隙驅除，而以二氧化碳氣置換(取 之；、、:口上述間隙之§周卽困難，因此，也頗難確實進行置 t而難轉持置換所必要之二氧化魏之量，但是，如在離 軋肢注入口最遠處設置氣體排出口時，便可在短時間内有效 地進行空氣與二氧化碳氣之置換。 堅硬型密閉包封材2之1體注入口 2a(參照第八圖及第九 圖^由導管3a連接至二氧化碳氣供應裝置3。導管3a只要是能 倘寺氣财搞，其構造並無限制，但如裝有防止氣體逆流之 止逆閥者更佳。堅硬賴包珊之氣體·吻(請參照第八 圖及，九圖）雖也可直接利用與皮膚接觸部分之周圍間隙，但 為/了能確實而有效率的完成空氣與二氧化碳氣在該包封材内 進行置換，仍以設有能防止氣體逆流之止逆閥之裝置為佳。 密閉包封材2如為由選自橡膠或樹脂、軟質塑膠等具有柔 軟性之材料中，具有即使受到若干外力亦不會發生太大的變形 或垮塌而能保持形狀與密閉空間之有效性之材料製成者（以下 14 201249444 稱為「柔軟型密閉包封材」）時，因盘 柔軟之關係，當可照原狀直接使用4膚 ，與彈性之凝膠質等，更富柔軟性及: 與皮膚接觸部分組合應用時則更佳。又^ 包封材也可採用與堅硬密閉包封材 氣 2a及氣體排出口2b之構成。 $⑽之H主入口 =包封材2如為採用橡膠或樹脂等材料中，特別如氣球 般具有南伸縮性之材料製成者（以下稱為「伸_密閉 ^封材」時，可使用筒狀或袋狀細包封材，並將套覆 pi體筒或袋等之開口部束緊或綁緊使之成密封狀，或ί 幵口，成内裝有橡皮筋、帶或彈簧轉性體之伸縮U 閉口，便可更方便地將皮膚部位呈密閉式包封。、1 n ^如筒狀之伸縮型錢包封材所義之部位為手臂時， 同Γ之.周長或口徑製成與手臂之周長或直徑同樣大小或 小’使之能在密貼於皮膚之狀態，或該密閉包封材盥 ，保有極小H狀態下包覆皮膚’然後將二氧=氣導 入役閉包封材與皮膚之間使該賴包封_脹之後，藉進入密 閉匕封材内之_氧化&氣本身以形成能保留所需二氧化碳氣 之一定空間亦可。 厌虱 <此伸縮型密閉包封材之氣體注入口 2a及氣體排出口 2b亦 I採用與上述堅硬型密閉包封材同樣之構造，但是，如果如第 六圖及第七圖所示，將袋狀或筒狀包封材覆套於所要部位之皮 膚亡，並預先壓扁袋或筒以將其内部之空氣儘量排出去後，將 導t3ai—端，儘量不使空氣進入筒或袋内的插入袋狀或筒狀 伸縮型密閉包封材之開口 2a、2b，再將二氧化碳氣自供應裝置 3導入密閉包封材中，亦屬可行。 ，閉包封材2如為由可折疊之薄片或薄膜狀材料製成者（ 以下稱為「膜片型密閉包封材」）時，也可採用筒狀或袋狀密 閉包=材’套覆於皮膚所定部位之後，包封材之筒或袋口可用 繩或帶予以綁緊，或者，使用口部形成内穿有橡皮筋、鬆緊帶 15 201249444 或彈簧圈之伸縮式開閉σ，以將皮膚密閉。 又，如筒狀膜片型密閉包封材所適用之 或^時，應使用筒體具有大於手臂或;^例如，手臂 3套在手臂或腿部上後折叠愿扁以排出内部空^便 材密貼在皮膚上，再注入二氧化碳氣來使用。封 注入口及氣體排出口可採用與堅硬型密閉包〜所乱體 出’然後’將二氧化碳氣導管或注入管，盡^ 口，入内部的自該筒狀或袋狀膜片型密閉包封材之開二 I ”二氧化碳氣自供應裝置3注人其内部即可i 3之與if I巾，連、纟咖包職與供應裝置 導目戈注入g 3a〜、要疋不透氣材料製成，則 脂、金屬、玻璃等材料成型之管子均可# 、 /、树 本發明之1化mi ^無特別德制。 in體狀二氧化碳供應至上述密閉包封材之内H ’、要此達成此供氣之之構成，並無制之限制。^ 二氧化碳_存糊部而在需要使㈣能將該ί 2出或供出之市售之二氧化碳氣高壓容器或氣筒，或者，可 =用附有管子之密閉容器’以將固態二氧化碳，即所謂之乾 ^，在該容器内部氣化，或在該容器内部藉酸與碳酸鹽起反 應’以產生二氧化碳氣供使用之裝置。 本發明之二氧化碳外用投與裝置1中，做為二氧化碳氣之 吸收補助材後狀料狀物，只要是含浸魏簡二氧化碳 ^媒^ ’有水分且可貼覆於皮膚上者，並無特別限制所用材 /、，牛凡由天然纖維、合成纖維或半合成纖維等所織成之布或 不，布；或者如纖維素膜片等之半透膜；或由天然高分子、合 成呵分子、半合成高分子等所形成之水擬膠膜等均可適用，並 可選擇其中任一種或二種以上來使用。 月ί述忐溶解二氧化碳之媒質有水、醇類、油脂類、堰類等， 可選擇其中一種或二種以上使用。 16 201249444 水之酸鹼值以pH值7至pH值2為佳，而以PH值6. 5至4之酸性 水更佳。其理由為一氧化碳氣如溶解於pH值4以上之酸性溶媒 時’可有效為經皮吸收之故。 、 醇類以在常温不易氣化之醇類為佳，而以多價醇類更佳。 在常溫下容易氣化之醇類因會氣化熱而降低皮膚溫度，造成減 ^氧化碳壯麟動增加作用之故，不宜。油脂及蝶類宜使 ，在常溫下驗狀或半_狀，並能含浸於薄片狀獅材之 類。 能溶解二氧化碳之媒f並歸狀限制，但时有水分者 ^佳’且以含水分盡量纽能有效補給水分至皮膚枯膜者為 ί ° ^狀而言’因僅使用少量即可獲得必要之狀，且對皮 佳，故使用增_之水溶液、懸浮液、膨 以=劑之製造方法’並無特別限㈣ 八所使用之增關可選自天然高分子、半合成高 無機物等組成之群中之一種或二種以上來 洋莫天子舉，：阿拉伯樹膠、鹿角菜膏、聚牛乳糖、 豆殿粉、作& 11、黃魏、轉、聚甘絲、昆斯果膠、 、玉_殿粉、馬鈴薯澱粉等植物 醛ϊ:並路蘭ί: ί原膠、琥珀葡萄糖酸、聚葡萄糖、玻璃 蛋轉蛋㈣高分子，並仙轉蛋種或 膠、對=膜：性等，量，以使用阿拉伯樹 菜膏及果膠特仏，但以使用感等點考量，則以鹿角 乙基如:”纖維素、羧甲纖維素、羧甲基 ” 土澱粉、交聯羧甲纖維素、結晶纖維素、醋 201249444 酸纖維素、醋酸酞酸纖維素、乙羥基纖維素、丙羥基纖維素、 丙羥基曱基纖維素、丙羥基曱基纖維素鄰苯二甲酯、曱A 素、甲基丙羥基纖維素等之纖維系高分子；α化澱粉、部 化澱粉、羥甲基澱粉、糊精、f基澱粉、澱粉與丙烯酸共聚合 物、纖，素與丙烯腈接枝共聚合物等之澱粉系高分子；海藻酸 鈉、海藻丙二_旨等之海驗系高分子；軟骨素硫酸鋼、破璃 醛酸鈉等之其他多醣類系高分子等；使用時可選自此 之一種或二種以上。 77 τ 一 ^中’從對皮狀親和性等考量，以使絲紐納、海藻 丙二醇8旨、射基纖維細、雛、玻祕酸麟佳；從使用 性等觀點來考量則以使用海紐鈉、海藻丙二醇§旨，玻璃齡酸 鈉特別適用。 合成问分子則有諸如：羧乙烯聚合物、聚丙烯酸鋼、聚胺、 聚丙烯醯n祕乙稀二乙胺基6酸自旨、聚乙烯醇、聚乙稀 ，侧、聚乙二醇、聚環氧乙烧、聚曱基丙稀酸、聚乙稀甲鍵 等:可使用其中-種或二種以上。其中，從對皮膚之親和性來 考^ ’以使用羧乙稀聚合物、聚丙稀gn聚丙烯醯胺 、聚乙 烯醇、聚乙烯°比略酮特別適合；從使性來考量，則以使用聚乙 烯醇、聚乙烯η比咯酮、羧乙烯聚合物更適合。 至於無機物，可選自如：含水二氧化碎，輕質無水石夕酸、 膠態氧化is、4土、拉波耐土(LapQnite)等中之」種或二種來 使用。 本發明之二氧化碳_投與裝置卜使祕二氧化破氣吸 收補助材4之_，只錢在常溫下錄狀或半_狀，而在 翻人體之皮膚溫度日林容|氣化者，並無制之限制，一般 適合者有諸?：異丙醇、1-丁醇等之—價醇；乙二醇、二乙二 醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、L 3一丁二醇、u一戊二醇、 異戊二烯甘醇、甘油、雙甘油、三甘油、四甘油等之多價醇， 可選擇其巾-種或二種制。軸讀时法並無特別之限 制，可依其物性等直接、錄在线上，或时脑喷霧覆上， 201249444 或含浸於不織布再貼覆均可。 收補碳外用施缝置卜使職二氧化碳氣吸 可薄薄展開辭1 、i故刹二皮社者即可，並無特別限制，舉凡酪华 油等天然植物油;業魚油、紹油、牛二j =1_物油脂等皆可用，可使用其中—種或二種。 B使用方法並無制之限制，—般可視所選用之油 月曰之物性4直接錄或射絲噴祕皮膚上，絲含产於 織布等中再職於皮膚上。 ㈣上不 月之二氧化碳外用投與裝置卜使用在二氧化碳氣吸 ^義’/、要是在常溫下保持液狀或半固體狀，且 濟^也塗敷於皮賴膜上者，並無制限制，舉凡荷荷范油 (JoKDbaOil)、棕橺蠟、蠟燭油、蜜蠟、羊毛脂等皆可， 用其中一種或二種。 优 蠛類之使用方法並無特別限制，可視所選用之蟻之物性 ^接塗敷傭时祕訪簡上，或先含餅不織 中再貼敷於皮膚粘臈上。 二氧化碳吸收補助材4可使用由單一原料構成者，但考量 對皮膚之揩著性及親和性與二氧化碳之溶解性，以使用酸性粘 性組成物為佳。酸性轴性組成物以至少含有酸、增枯劑及水之 組成物為佳，其酸性度為Ph4〜6. 5時能將二氧化碳以分子狀溶 解於水，面對經皮吸收效率高之關係故較佳。 〆 本發明之二氧化碳外用投與裝置1，在將二氧化碳吸收補 助材4施覆於皮膚上時，宜盡量使皮膚上所形成之二氧化碳溶 解媒質之塗膜愈薄愈好。二氧化碳溶解媒質之膜如太厚，二氧 化碳即被大量溶解於該媒質，且在皮膚粘膜上擴散被吸收:時 間拉長，有造成二氧化碳之吸收效率不佳之虞。 ' 但疋’ 一乳化奴〉谷解媒體之氣化溫度比較低時，所形成之 一氧化碳溶解媒質之膜如太薄’在二氧化碳被吸收之時間内， 19 201249444 該媒質有可能因皮膚溫度而氣化或蒸發，以致從皮膚上消失， 故有必要調節使用量。 上述二氧化碳吸收補助材4也可與一般化粧品或外用劑常 用之原料如：香料、色素、界面活性劑、油分、保濕劑、酒精 類、防腐劑、氧化防止劑、金屬離子封鎖劑、著色防止劑、紫 外線吸收/散亂劑、維生素類、胺基酸類、熊果甘、趫酸、營 養劑、抗炎症劑、血管擴張劑、荷爾蒙劑、收斂劑、抗過敏性 劑、殺菌劑、皮脂抑制劑、角質剝離溶解劑、抗脂漏劑、止癢 劑等之藥劑配合使用。如此更可適用於美容或醫療之目的。 广本發明之二氧化碳外用施與裝置卜所使用之二氧化碳為 氣體狀，二氧化碳氣對全部氣體所佔之比例為1〇%以上為佳， 而以30%以上者更佳。但此比例並無上限，二氧化碳之投與時 間為5分鐘以上為佳，而以10鐘以上更佳，投與時間並盔上限。 (2)之二氧化碳外用投與裝置 … 第十圖表示本發明所用之二氧化碳外用投與裝置丨所用 之加壓包圍構件6為硬質且中空型箱體16，能將受治療者15 從頸部至下肢全部容納於其中❶箱體16係由具有座部17及 背部18之本體部19，及能將本體部19之前方開放 開閉之前蓋部20所構成。 曰田 箱體16之内側面設有密閉包封材2，此密閉包封材2 具可撓性之合成樹脂製袋體，套於受治療者從頸部至下體 部。箱體16之下部設有具有止逆閥功能之第一接頭8及 密閉包封材2之内部，可從第一鋼瓶(高壓容器)9經 8二氧化碳供應至此。又，密閉包封材2與加壓 〇圍構件6之間之空間，則可從鋼瓶(第二高 二接頭1G將空氣供應至此。 ㈣由第 執器態Γ箱體16之座部17之下面設有由例如電 21，加溫構件21只要是具有能將密閉 = 昇溫至綱體溫之功能之錢即可適用。 使用本貝把形態之二氧化碳外用投與農置1時，如第七圖 20 201249444 Γ然箱體16之座部17上僅使頭部外 之，在此狀離下別將:窗各，將1目體16内部保持氣密狀態。隨 2之内部，^時，tT19供應至密閉包封材 與加壓包圍構件6之間 鋼瓶11供應至密閉包封材2 密閉包封材2之内部大致充滿二氧化碳氣之同時， 麗包圍構件6内部之空氣壓力而從外部受 懕=’达、才’匕封材2内部之氣體受到超過大氣壓之壓力加 ί ，在本實施形態中，藉由_包圍構件6^3 圍構件6内部之第二舰η以構成能將密閉S 材2之内部之氣體加壓至超過大氣壓之壓力之爾置二。封 厭直ϊΐ所述:如將接觸人體表面之含二氧化碳氣體之壓力加 昇至超過大禮之壓力時’從後述之實關可明瞭，受治療 下半身全部之溫感會增強，受治療者15便 =汁，因此，本實施形態之加壓裝置13亦可做為促進在密 Ζ包封材2 _之料療者之身财面發汗之發汗促進裝置 又’藉由設在座部17之加溫構件21將密閉包封材2内 之溫度加溫至超過皮膚之溫度之關係，亦可助長受治療者b 之發汗’因此’本實施賴之加溫構件21亦可做為促進 表面發汗之發汗促進裝置4。 受治療者15本身發汗所生皮膚表面之汗水，可將二氧化 碳溶解，此溶解之二氧化碳便可有效的經皮吸收，亦即，結果 汗水能成為二氧化碳之吸收補助材而獲得抗腫瘤作用。 如上所述，在本實施形態之投與裝置i，無論事先在密閉 包封材2内部設置吸收補助材與否，皆可獲得抗腫瘤效果。 又，本實施形態，加壓包圍構件6係包圍於密閉包封材2 之周圍，並將空氣供入二構件6、2之間，故二氧化碳之供應 量不必增加亦可將密閉包封材2内部之氣體加壓，於是，與^ 加二氧化碳之供應量以加壓(昇壓)之情形比較，可以低成本加 201249444 化碳 部之氣壓’進而可進行廉價之藉由二氧 二氧使二氧化翻生體魏之手段之一之 二氧化碳外用射含有之可溶解二氧化碳之媒 、。油脂、壌類可用相同於前述二氧化碳外用投與裝置中所Ϊ 以下列舉二氧麵外⑽之崎方法及組成物： 接吹入或注入可溶解二氧化碳之媒質中 ，可，解二氧化碳之媒質中，藉由酸與炭酸盘之反應生 =了乳化碳於該媒質中之二氧化碳外用劑調製用組成 = 卜種或二種以上使用。水； 者 ⑴ (2) ⑶解二氧化碳之媒質中，藉由發酵產生二氧化碳之 =，、，及對珊酵所必要之騎之二氧化碳外用劑之 調製方法及組成物。 —^?之二氧化碳容紐散於大氣巾，欲長_保存於媒 2相㈣難，又，溶解於媒質中之二氧化碳之量相當有限， 使时已調製好，待使財，謂酸與碳之反應於 可連續的產生二氧化碳㈣劑之調 在可溶解二氧化碳之媒質t，藉由酸與炭酸塩之反應生成 一氧化碳於該媒質中之二氧化碳外用細製用組成物，有如下 列各例： (a) 由含酸之固形物與含碳酸塩之液狀物所組成，平時個別 隔離保存，待使用時，方將上述固形物(粒狀物)與上述液 狀物混合之二氧化碳外用劑調製用組成物。 (b) 由含碳酸塩之固形物與含酸之液狀物所組成，平時個別 隔離保存，待使用時，方將上述固形物(粒狀物)與上述液 22 201249444 狀物混合之二氧化碳外用劑調製用組成物。 (C)含有酸與碳酸塩二者之固形物，待使用時方加水混合之 二氧化碳外用劑調製用組成物。 (d) 由含酸之液狀物及含碳酸塩之液狀物所組成，平時個別 隔離保存，待使用時，方將上述二種液狀物混合之二氧 化石反外用劑調製用組成物。更具體而言，可舉下列二氧 化碳外用劑調製用組成物。 (e) 以加水分解能產生酸之物質、碳酸塩、增粘劑及水為必 須成分，並進一步含有能由鈣離子引起凝膠化之膠化 劑，及非水溶性或難水溶性鈣塩所組成為特徵之二氧化 碳外用劑調製用組成物（見專利文獻3之國際公開 2006/80398 號公報）。 (f) 以水^性酸、增粘劑、水溶性分散劑為必須成分，而增 粘劑係以水溶性酸及水溶性酸與水溶性分散劑混合而成 之粒狀物、碳酸塩、水、增粘劑為必須成分，俟使用時 方與粒狀物混合之粘性組成物所組成之二氧化碳外用劑 調製用組成物（見專利文獻2之國際公開2002/80941號 公報）； (g) 由下列粒狀物(A)及與此粒狀物⑷混合使用之枯性物⑻ 所組成為特徵之二氧化碳外用凝膠調製用組成物。 其中（A)為以弱酸及鈣離子捕捉劑為必須成分之粒狀物 物， 而為以碳酸約、由鈣離子引起勝化之膠化劑、及水 為必須成分之粘性物（見專利文獻5之國際公開2〇〇5/ 6290號公報）； ⑻由含浸保留於彎分子立體網目構造财而至少含有酸及 水之粘性物，待使用時方與皮膚接觸之主劑；及 使用時與上述主劑接觸而產生二氧化碳之同時，能使 產生之二氧化碳實質上呈非氣泡狀態溶解於上述粘性物 中之至少含有碳酸塩之反應劑所構成為特徵之二氧化碳 23 201249444 調製用材料(見專利文獻6之國際公開2004/4745
土發明所使用之加水分解產生酸物 醋、有機酸之環狀二聚物及酸酐中之一種或二賢種^用H 狀態之内醋、有機酸之環狀二聚物及酸酐中 酯、二:广體而言，該等物質可舉葡萄糖酸5内 t f内酉曰、D，L-或L-近交醋酶(3,6_二甲基4_ 望2’ 5聚酯)、D，L-或L-乙交酯、駄酐、順丁酸。 =而可選擇其中一種或二種以上組合使用。其 酐及琥_因加水分解及後續之酸之發生速紐快，若= 或不酶等其他加水分解以生成酸之物質 二氧化碳之產生速之生成速度’進而也可任意控制 ㈣碳酸鹽，只要技與酸反應而生成二氧化碳之碳 寺fi艮疋，例如：碳酸銨、碳酸氫錢、碳酸鉀、碳酸 ϋt i酉f、碳酸鋼、碳酸氣納、二魏氫鈉二酸i， iii ，1碳酸絶、碳酸氫铯、倍半碳酸氫絶、 等是，使、碳酸氣約、驗式碳酸猛、碳酸锅 ，疋使用時了1^擇其中_種或二種以上，而 風納或碳_等之水雜碳_為佳。 ’、 半人增f無特別之限制，可選自天然高分子、 ^成问刀子、合成南分子及無機物中之一種或二種以上來使 上述增關帽於巾性或雖增關可舉下列各種： 24 201249444 签、刀:阿拉伯樹膠、鹿角菜膏、聚半乳糖、洋 明膠％心蛋白、酪蛋白、膠蛋白、 ϋ使ί 等系1^分子等，可選擇其中—種或二種 銳田ίίίΐ分ΐ有：乙基纖維素、叛甲纖維素及其鹽類、 ΐίίϊίϊ維ifί鹽f、綾甲基澱粉及其鹽類、交聯羧 ίίί'ίίΐ二丙it纖維ί、丙羥基甲基纖維素基 本—甲Sa、曱基纖素、甲基丙羥基纖維素等之 ϊ ΐ 2 iί iα化殺，：部份α化澱粉、解基澱粉、糊 I赌Ζ 土 ίΐί之殿粉糸而分子，海藻酸鈉、海藻酸钾、海 祕@二醇料之絲分子；軟骨素硫ί 納、玻璃酸·酸納等之其他多醣類系高分子等，可選擇复 種或二種以上使用。 疋评八甲一 &成高分子有：聚丙烯酸鈉、聚縮醛乙烯二乙胺基乙酿 酉曰、聚乙烯醇、聚乙烯四氫吡咯酮、甲基丙烯酸-丙稀 聚合物、曱基丙烯酸-甲丙烯酸乙酯共聚合物、曱 巧酸乙酯•曱基丙烯酸氣化三甲基胺乙酯共聚合物、曱 ^二甲基胺乙酯•甲基丙烯酸甲酯共聚合物等，可選擇其中 一種或二種以上使用。 /' 鋰皂石無機物有：含水二氧化矽、膠態氧化鋁、皂土、 合成Laponite等’可選擇其中一種或二種以上使用。 又，屬於酸性增粘劑者有以下各種： 一以天然高分子而言，有海藻酸、果膠、玻璃醛酸；半合 成高分子有羧乙烯聚合物；無機物則有輕質矽酐等，可選^ 其中一種或二種以上使用。 精製無特別之限定’天然水、自來水、蒸爾水 上述成分中，二氧化碳外用劑調製用組成物[丨]中之二氧 化碳產生原料，主要為加水分解而可產生酸之物質及碳酸鹽^ 加水分解會產生酸之物質一旦與水接觸時，即緩緩被水^°解 而生成酸，此酸與碳酸鹽反應而緩緩發生二氧化碳。又， 述二氧化碳外用劑調整用組成物[1 ]還含有必須成分之增^ 25 201249444 二氧化碳外關峨驗成物⑴之補，細將該組成 物中所含水以外之成分（即，加水分解可產生酸之物質、碳酸 鹽及增點劑I形成粒狀物之二氧化碳外用劑調製用組成物（以 下稱為：二氧化碳外⑽調製驗成物[H]);或以將選自 加水为解可生成酸之物質，碳酸鹽及藉@離？凝膠化之凝膠 化劑，以及不溶水性或難溶水性鈣鹽中之一種或二種以上之 成分形成粒狀物，而且至少增關與水係軸紐物之二氧 化碳外用_製驗成物（以下稱為：二氧化碳外用劑調製 用組成物[卜2])為佳。又’本發明巾所稱之粒狀物意指：粉 末、細粒、顆粒、結晶狀等固形物，或此等固形物之混合物。 上述二氧化碳外用劑調製用組成物[卜丨]，係由依常法預 先調製之由加水分解可生成酸之物質、碳酸鹽及增_所形 成之粒狀物（以下稱：粒狀物[A])與水所組成。使用時， 粒狀物[A]與水混合即可得二氧化碳外用劑。 粒狀物[A]與水保存在互不接觸之狀態，直到使用時。一 旦要使用時，將粒狀物[A]與水混合即可簡單獲得二氧化碳外 用劑。粒狀物[A]，舉例言，可將加水分解而可生成酸之 及碳酸鹽與增粘劑單獨混合調製而得。加水分解可生成酸之 物質與碳酸鹽及增粘劑盡可能調合均勻為宜。 粒狀物[A]最好進一步含有分散劑為佳，為的是在混合辩 _與水時，使混合物不易引起「結團」或「結塊」進而^ 增粘劑谷易溶解於水或均一分散之故。在此所謂之「結團」 或「結塊」係指增粘劑與水混合時，固形物之增粘劑相互之 間凝聚而形成之⑽不含水之_物，其外表由 之枯性物所㈣之凝簡塊。 瑪潤 上述分散劑只要是容易溶解於水，化學上物性安定且可 26 201249444 以=子狀來使用者’使用上並無制之限制。ι體而古 ^殿Ϊ糖精等之殿粉衍生物；白糖，葡萄糖:果糖: 庶，木糖醇、D-山梨糖醇、D_甘露醇等之 ’·經丙基纖維素、麵基甲基纖維素、'經㈣纖維 = 等之合成高分子以及尿素等，可選擇其;= 3分ΐ劑之外，為使增_易於溶解於水中，或 = 通纽合於賴品或雑品等之添 卜 二將二水 •射轉於水或可均 之姑之ΐί如不夠充分，所得之二氧化碳外用劑 成不足’所發生之二氧化碳可能散逸至大氣中致經 少，或所塗敷之二氧化碳外用劑有自皮 膚枯膜垂滴下來之虞。因此，至少應將 上述枯性物與粒狀物之組合例如下所示： ⑴由碳㈣、增_及水卿成之紐物（以 物[Β])與由加水分解以生成酸之物質 狀 (以下稱粒狀物[Β])之組合。 风之拉狀物 (2)=增_及水所形成之雛物（以下稱：紐物 ，加水分糾生紐之物質及碳龜所形成之粒狀物、 (以下稱·粒狀物[C])之組合。 若增關係與碳酸鹽組合而調配於枯性物 [B]，情形時，增_以使用上述二氧化碳外用^ 物⑴姻之增關中屬於情或驗性增_為為^ 27 201249444 果增=劑為酸性時’在調製雜物時碳酸鹽有與該增钻劑反 應而產生二氧化碳之虞之故。 f為祕物[G]之情科，增關可使賴上述二氧化碳 外用劑調製用組成物⑴所用者相同之增,帖劑（即前述中性或 鹼性，亦或前述酸性增粘劑）。 二氧化碳外用_製用組成物[丨]無論係在二氧化碳外 组成^[M]之情形，或在二氧化碳外用劑調製用 、、且成物[1-2]之情形下’當做為二氧化碳外關制時，最好 將所有成分混合為佳。 ㈣^，本二氧化碳外用細製用組成物[卜1]如擬使用吸水性 f體即支龍)調製時，粒狀物[A]應以在使用之前不與水接 觸之狀態下含於該吸水性載體為宜。在此情形下，待使用時， 只要將該吸水性紐浸泡於水賴水臟後，即可使用。 上述吸水性載體（亦即支撐體），只要是能保持住粒狀物 LA」，且具有吸水性’並適用於皮膚者，並無特別之限定，可 f應具體之目的或使用部位而適當選擇使用。吸水性載體可 織布、海棉等材料，其中以質輕且具有優良 之拉狀物之保持能力之不織布為佳。 塗敷ίΞί得之二氧化碳外賴時，可將此外用劑 所，之。陳達lmm以上之厚度，然後，覆蓋以塑_ 1保持料關塗層不雜職雜，若鱗帶等將塑膠膜 如欲連續塗敷時，大致24小時後換敷新的二氧化 =卜用劑為宜。塗覆之頻度，以每週―次以上為佳。塗敷頻度 、’/、，、上限。二氧化碳濃度以3⑻PPm以上為佳。i〇〇〇ppm以上 則更佳。 ★其他也可利用含人工碳酸泉之碳酸果’含二氧化碳水蒸 含二氧化碳水蒸汽意指如在東歐等國於治療痔^ rb 下噴出含二氧化碳之天然水蒸汽、及將乾冰置於空氣 中即會產生之含二氧化碳之水蒸汽之白煙等。 乳 將氣體狀二氧化碳注入之方法亦可利用。 28 201249444 ^然’本發明並不侷限於上述二氧化碳供應 t 療標的部位吸收足可致腫瘤縮小或消 ^,ιτιζ 收之手段或方法，在上述各财法巾當 外用投與裝置為佳。 便用4之-乳化石厌 氧化碳為有效成分之抗腫細，如與外科療 包含綜合躲)每次進行之_進行二氧化 不進行各療法(含綜合療法)之日進行二氧化碳之吸收。 與本發明之以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑併用之外 科療法，涵蓋擴大根治手術，縮小手術，官能保存手術、内視 鏡手術、體腔鏡手術等。 與本發明之以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑併用之放 射線療法’則涵蓋使用直線加速器之定位放射線照射療法之照 射伽瑪射線之伽瑪刀療法、照射x光線之異度刀(Cyber以比 療法等。 與本發明之以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑併用之化 學療法，涵蓋分子標靶藥、燒化劑、代謝對抗劑、植物鹼、抗 療性抗生物質、鉑製劑、荷爾蒙(激素)製劑、生物學反應調節 劑等之抗癌劑之投與。 與化學療法併用之分子標乾藥有：ibritumomabtiuxetan (別名 Zevalin)、imatinib(別名 Glivec)、erlotinib(別名 Talceva)、 gefitinib(別名 Iressa)、Sunitinib(別名 Sutent)、cetuximab(別名 Erbitux)、sorafenib(別名 Nexavar)、dasatinib(別名 Sprycel)、 tamibarotene(別名 Am 80)、trastuzumab(別名 Herceptin)、 tretinoin(別名 Vitamin a acid)、panitumumab(別名 ABX-EGF)、 bevacizumab(別名 Avastin)、bortezomib(別名 PS-34)、rituximab (別名Rituxan)等可用。 與化學療法併用之烷化劑有：依弗醯胺(ifosfamide)、環磷 醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴辛(Dacarbazine)、替莫唑胺 29 201249444 (temozolomide)、尼姆司丁(nimustine)、布舒芳(busulfan) 0 與化學療法併用之代謝對抗劑有·· enocitabine(別名 NSC239336)、capecitamine(別名 Xeloda)、carmofUr(別名 HCFU)、gemcitabine(別名 Gemzar)、cytarabine(別名 Ara，C)、 tegafiir-uracil(別名 uft)、奈拉賓(nelarabine)(別名 506U7B)、 fluoruracil(別名 5-fh)、fludarabine(別名 F-ara_A)、葉酸代謝對 抗劑(Pemetrexed)(別名 Alimta)、pentostatin(別名 Nipent)、氨 曱嗓吟(methctrexate)(別名 Novatrex)。 與化學療法併用之植物鹼有：irinotecan(別名NK012複合 劑）、etoposide(別名 Toposar)、sobuzoxane(別名 Perazolin)、 docetaxe(別名 Taxotere)、nogitecan(別名 Hycamtin)、Paclitaxel (別名 Taxol)、維諾來賓（vinorelbine)、vincristine(別名 Oncovine)、vindesine(別名 NSC-245467)、vinblastine(別名 Velbane)。 與化學療法併用之抗癌抗生物質有：放射菌素D (actinomycin D，別名 Ac-De)、aclarbicin(別名 Aclacin)、 idarubicin(別名 IMI-30)、epirubicin(別名 Epi-ADM)、 daunorubicin(別名 Daunomycin)、doxorubicin(別名 Adriamycin)、 pirarubicin(別名 Theprubicin)、博來黴素（bleomycin)、 peplomycin(別名 NK-631)、邁多黴素 C(mitomycin C)、 mitoxantrone(別名 Novantrone)。 與化學療法併用之敍製劑有：oxaliplatin(別名Eloxatine)、 carboplatin(別名 Nealorin)、順氣氨翻(cisplatin)、nedaplatin 等。 與化學療法併用之荷爾蒙劑有：anastrozole、exemestane (別名Aromasin)、炔雌醇（ethinyle stradiol)、氣地孕酉同 (chlormadinone)、goserelin、tamoxifen、bicalutamide、flutamide、 prednisolne(別名 PDL)、leuprorelin、letrozole(別名 Femara)。 與化學療法併用之生物學應答調節劑有：干擾素-α、干 擾素、干擾素-7、白細胞間介素(interleukin)、烏苯美司 (ubenimex)、乾燥 BCG、香兹多酷(Penthinan)等。 201249444 與本發明以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑併用之免疫 療法有.屬於主動免疫療法之細胞因子療法（cytokine therapy)、免疫賦活劑等。又，被動免疫療法(免疫細胞療法) 有高度活性NK細胞療法，淋巴球療法等。 與本發明以二氧^^碳為有效成分之抗腫瘤劑併用之化學 療法劑’可使用核酸合成抑制劑。在此療法所用之核酸合成抑 制劑以使用阿得利亞黴素(Adridmycin)非常適合。 〔實施例〕 以下列舉實施例就本發明具體說明，但須知本發明並不侷 限於這些實施例。 實施例1 對裸鼠移植腫瘤之抗腫瘤效果1 (二氧化碳吸收手段使用 二氧化碳外用投與裝置） 〔試驗方法〕 在5週齡的裸鼠10隻之背部皮下，每隻均移植惡性軟部 腫瘤之MFH細胞株NaraH 1,200萬。移植後，計量每隻裸老 鼠之體重及腫瘤體積，並使體重與腫瘤體積儘可能少有參差不 齊^即儘可能平均的分成「二氧化碳吸收群」，及接受與二氧 化碳吸收群同樣之處置，但不施與二氧化碳吸收之「控制群」 之兩群’於移植2日之後，開始進行治療。治療係將全群施以 醚吸入麻狀後，在各軸雜之料皮膚錄以—層2職 厚度之由·水93.77質量％，甘油5質量％，卡波瑪(Carb〇 巧質量％，海藻酸納〇.15 f量％，猶二氫鈉。·15質量。/。， 虱氧化納0_18質量％，對絲苯甲酸甲自旨Q 1()質量 之^氧化碳之吸收補助材。對二氧化碳吸收群之裸鼠之下半= 長—之聚乙烯製袋包覆，並使用液化二氧化碳 201249444 後第二、七、九、十四及十六天測量。 〔試驗結果〕 腫瘤之大小’在第十六天時，「二氧化碳吸收群」* =」比較’依t檢定可知在統計學上有意的縮小&第: 圖）。在此期間，兩群均無死亡例。 實施例2 對裸鼠移㈣叙抗_躲2(二祕碳吸 二氧化碳外用投與裝置） 之用 〔試驗方法〕 在5週齡的裸鼠12隻之背部皮下，每隻均移植惡性軟部 ，瘤之MFH細雜Ν3Γ3Η丨，測萬。職後，計量每隻裸老 ，之體重及_體積’並使體重無瘤體碰 齊’即儘可能平均的分成「二氧化碳吸收群」，及 化碳吸收群雜之處置，但不施與二氧化碳吸收之「控制 ?兩群’於移植3日之後’開始進行與實施例丨_之治療。 二氧化碳之吸收每週進行二次，實施14天的治療，二氧化、碳 =吸收共計三次。腫瘤體積係以移植腫瘤塊之(最大徑）χ(最小 =)X .(最小徑）X %求得。腫瘤體積之測量係在腫瘤移植後第 三、七、十、十四天測量。 〔武驗結果〕 腫瘤之大小，在第十四天後，「二氧化碳吸收群」與厂控 制群」比較，依t檢定可知在統計學上有意的縮小（見第: 圖）。在此期間，兩群均無死亡例。 一"對裸鼠移植腫瘤之抗腫瘤效果3(二氧化碳吸收手段使用 二氧化碳外用投與裝置） 〔試驗方法〕 在5週齡的裸鼠15隻之背部皮下，每隻均移植惡性軟部 腫瘤之MFH細胞株NaraH 12〇〇萬。移植後，計量每隻裸老 鼠之體重及腫瘤體積，並使體重與腫瘤體積儘可能少有參差不 32 201249444 齊的分成二群’於移植3日之後，開始進行與實施例〗相同之 治療，詳如〔表1〕所示。 〔表1 ] .實驗群 m) ! 實驗内容 ~ 每週投與—次之群 5 — 進行—次二氧化碳吸收 f治療初期每週投與五次 5 '從治療開始第1日(腫瘤移植3日後)起連續5日進行 二氧化碳吸收 控制群 5 i使用乙醚麻醉裸鼠後，將實施例丨之二氧化碳吸收補助材 !塗敷於腫瘤移植背部皮膚，但未進行二氧化碳氣之吸收。 ^療實施16/天，腫瘤體積係以移植腫瘤塊之(最大徑)χ (最小 f) X (最小徑）X 求得。腫瘤體積之測量係在腫瘤移植後第 二、七、十、十四及十六天測量。 〔試驗結果〕 每週投與二次之群，治療初期每週投與五次之 檢定可知在統計學上有意的縮小(見第三及： 實施例4 〔試驗方法] ;的分成:瘤4積:==== 33 201249444 同之治療，詳如〔表2〕所示。 〔表2〕 .實驗群 (操鼠） 隻數 μ 實驗内容 —氧化碳單獨群 4 h每週進行二次只有二氧化碳吸收'' 化學療法劑單獨群 5 對裸鼠投與阿得利.亞黴素(Adriamycin) ό mg/kg，施以 乙醗麻醉之後’塗敷實施例1之二氧化碳之吸收補助 材，但不.進行二氧化碳m之吸收 併用群 5 對裸鼠投與阿得利亞黴素(Adriamycin) ό mg/kg ,施以 乙醚麻醉之後，進行與實施例1相同之二氧化碳氣~之 吸收 控制群 5 !對裸鼠施以乙醚麻醉之後，於腫瘤移植背部皮膚塗敷以實 I施例1之二氧化碳之吸收補助材，但不進行二氧化碳氣之 丨吸收 ' '、 治療實施9天’腫瘤體積係以移植腫瘤塊之(最大徑)χ (最 小徑）X (最小徑）X %求得。腫瘤體積之測量係在腫瘤移植後第 三、七及九天測量。 〔試驗結果〕 試驗結果如第五圖所示。腫瘤之大小，在腫瘤移植第七天 後，二氧化碳單獨群、化學療法劑單獨群及與控制群比較，依 t檢定而知在統計學上有意縮小，詳如〔表3〕所示。 〔表3〕 實驗群 :對控制群之有意差 ί之危險率 丨二氧化碳單獨群 Ρ < o.ool :化學療法劑單獨群 Ρ <0_005 併甩群 Ρ < 0.05 ^ 大小’在腫瘤移植第九天後’二氧化碳吸收群 f制群比較’依t檢定而知在統計學上有意縮小 ^與二氧化碳_群及化學聽解解嫌，瘤=用 依t檢定而知在統計學上亦顯示有意縮小如〔表4〕所 34 201249444 〔表4〕 實驗群 對控制群之有意差 之危險率 對二氧化碳單獨群 之有意差之危險率 — 對化學療法續單獨群 之有意差之危險率 ----- ，二氧化碳單獨群 P<0.05 :化學療法劑簞獨群 P < 0.05 ' ~ ---------- —--- 併用样…：.r . ：νΡ<〇.05 Ρ < 0.05 P<0.05 根據，結果，本發明之二氧化碳騎效成分之抗腫瘤 劑’不僅單獨使用即可呈現腫瘤治療效果，而且盘化法 併用時，可獲得較分別單獨使用時更優之腫瘤治;^效果?乃至 為明顯。 實施例 對^鼠移植惡性乳癌腫瘤之與化學療法劑併用之抗腫瘤 效果(一氣化碳吸收手段使用二氧化碳外用投與裝置 〔試驗方法〕 ' 旳二裸鼠18隻之背部皮下’每隻均移植惡性乳癌細 ^體重及腫咖萬。移植53日之後，計量每隻裸老鼠 i體^^瘤體積’並使體重與腫瘤體積儘可能少有參差不 盡可能平均的分成如〔表5〕所示之 施例1相同之治療（見表5)。 貫 〔表5〕 :;(裸鼠） _賓數_ .賣驗内容 —氧恤單獨群 .5. ^ 每週進㈣1二次只有4氧伥暖吸狀. 丨轉癉法劑車掏群 4 對投與阿得利亞ϋ素<AdriamyCin)'4_m^^ >施以 徙面雖一〜' 1 . 乙醚麻醉之-.，塗敷實旆例:1之二氧化碳之吸收補助 材，但不進行二氧化碳氣之吸收> - — - · . ......-...... -1 - ' .....： . · . _ 4 1對裸轉疫與阿得郵亞徽素(乂driaipycin)4 mg/icg，施以乙酸. 麻醉之後，進荇與寶施例1相顧之二氧仡碳氣:¾喊收。 控制群 5 丨對裸鼠施以乙醚藤醉έ後，释塵瘤移植脊部运#塗蜂奴 實施例丨之二氧化碳2吸收補劼材，但不進行二氧化碳 -----—--- 氣έ吸收。 35 201249444 試驗開始日做為〇日，於第一天後，五天後，八天 二天後及十五天後，進行如〔表5〕之各種處置。_ 以移植腫瘤塊之(最大徑）χ (最小徑）x (最小獲）χ ^曰係 腫瘤體積之測量係在腫瘤移植後第八及十五天測量。又^ 副作用之指標，在腫瘤移植後第八及十五天測量裸鼠之體重二 〔試驗結果〕 結果經整理歸納如第十一圖所示。 腫瘤之大小，在腫瘤移植第八天後，併用群與 較’依t檢定可知在統計學上有意義的縮小⑽·心)二 腫瘤移針五天後’二氧化碳單獨群、化學療法劑單獨雜 及兩者併用群，與控制群比較，腫瘤之大小依t檢定 «十學上有意義的縮小S如〔表6〕所示。在此必需 抹 用群4隻中有2隻之腫瘤竟完全消失。 者併 〔表6〕 --------^ 比較實驗群 對控制群之有意差 ~~~~— 之危險率 二氧化碳單獨群對控制群. Ρ < 0.001 化學療法劑單獨群對控制群 - Ρ <0.005 :併用群對控制群 ---- Ρ<0.05 ~~--：-—---- 做為田J作用之指標之體重減輕，與控制群比較，化 現有4減輕’但二氧化碳單獨群則未見有 第+蜀ϊΐ ΐ 5)與控制群比較’皆呈現體重有意減輕(來昭 =二由二果用可判斷， 劑，明之以二氣化碳為纽成分之抗腫瘤 Ρ可呈現腫瘤治療效果，而且與化學療法劑 36 201249444 併用時，可獲得較分別單獨使用時更優之腫瘤治療效果，且幾 乎無副作，乃至為明顯。 對裸鼠移植腫瘤併用放射線治療之抗腫瘤效果(二氧化碳 吸收手段使用二氧化碳外用投與裝置） 〔試驗方法〕 在5週齡的裸鼠18隻之背部皮下，每隻均移植惡性軟部腫 瘤之MFH細胞株NaraH 1，200萬。移植後，計量每隻裸老鼠之 體重及腫瘤體積，並使體重與腫瘤體積儘可能少有參差不齊， 即儘可能平均的分成如下表所載之四群，並在移植3日後，開 始進行與實施例1相同之治療，詳如〔表7〕所示。 〔表7〕 —— —(裸鼠） 隻數 i驗内容:一 ~ί :放射線照射 單獨群 6 丨對稞鼠施以乙醚及戊巴比妥(Nenbutal)麻醉之後，用錯塊. 1以保護腫瘤患處以外之部分’而對腫瘤患處照射3 :放射線後，放0籠子。 併用群 6 對裸鼠施以乙醚麻醉之後，用與實施例1相同之方法進行 ;二氧化碳氣之吸收。然後，施以戊巴比妥麻醉，進行與放 單獨群.相同之放射線照射。 控制群 l— 6 對裸鼠施以乙醚及戊巴比妥麻醉之後，於腫瘤部分塗敷 實施例1之二氧化碳之吸收補助材，但不進行二氧化碳氣 .乏吸收及放射線照射。 '、. 放射線係使用X線發生裝置(MBR-1505R2，日立醫療器材 公司製）。又’由於二氧化碳單獨使用對上述腫瘤細胞之治療 效果從前述實驗已知，故此實驗在此省略。 〔試驗結果〕 結果經整理歸納如第十三圖所示。 腫瘤之大小，在腫瘤移植第十二天後，併用群與控制群比 較，依t檢定可知在統計學上有意義的縮小(P<0. 01)。此外， 併用群與反射線照射單獨群比較，腫瘤之大小，依t檢定可知 37 201249444 在統計學上有意義的縮小（p<〇. 05)。放射線照射單獨群與控制 群比較，腫瘤之大小，依t檢定可知在統計學上有意義的縮小 (P<0.01)。 由以上結果，本發明之以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤 劑，與放射線照射併用後，可增強抗腫瘤效果，乃至為明顯。 實施例7 對裸鼠移植腫瘤之抗腫瘤效果4(二氧化碳吸收手段使用 二氧化碳外用投與裝置） 〔試驗方法〕 在5週齡的裸鼠23隻之背部皮下，每隻均移植惡性軟部腫 瘤之乳癌細胞株MDA-MB-231 2, 000萬。移植十八天後，計量 每隻裸老鼠之體重及腫瘤體積，並使體重與腫瘤體積儘量沒有 f差不齊，即儘可能平均的分成四群如表8所示，並實施與實 施例1同樣之治療，但治療僅進行一次。詳細如〔表8〕所示。 〔表8〕
，進行二氧化碳吸收10分鐘 化學療法劑單獨群 對裸鼠投與阿得利亞徽素(Adriamycin) 3 mg/kg，施以乙醚 麻醉之後，塗敷二氧化碳之吸收補助材，但不進行二氧化 碳氣之吸收放回鼠籠___ if裸鼠投與阿得利亞黴素(Adriamycin) 3 mg/kg ,施以乙醚麻 醉之後，進行與實施例11相同之二氧化碳氣之吸收1〇分鐘 SSiU乙醚麻醉之後’於腫 丨ΐ之二氧化碳之吸收補助材，但不進行二氧化碳氣之吸收0 〔試驗結果〕 -好儘Ϊ二氧化碳單獨群與併用群雖僅僅實施一次十分鐘之 吸收，腫瘤體積減少至三分之二。化學療法單獨群與 工制〒，未見腫瘤體積有變化（見第十四圖）。 一氧化碳單獨群與控制群，雖在副作用之指標之體重並無 38 201249444 減輕，但化學療法單獨群與併用群則有 圖）。 由以上縣’可知本發明之以二氡化碳触效成分之抗腫 瘤劑’即使僅-次投與亦可得抗_效果，可見有速效性。 實施例8 對裸鼠之高肺轉移性移植腫瘤之抗腫瘤效果(二氧化碳吸 收手段使用二氧化碳外用投與裝置） 〔試驗方法〕 在5週齡的裸鼠U隻之背部皮下，每隻均移植高肺轉移 性月肉腫瘤之細胞株LM-8 100萬。移植三天後，計量每隻 老^之體重及腫瘤體積，並使體重與__儘可能沒有參差 不4，即儘可能平均的分成二氧化碳吸收群6隻，及接二 ^化碳吸收群同樣之處置，但不施與二氧化碳吸收之控制群5 又之兩群，於移植同-日，開始進行與實施例j相同之治療。 治療係將兩群施以二氧化碳之吸收每週進行三次，實施丨4天 t碳，吸收共計六次。腫瘤體積相移植腫瘤塊 + L)X最小徑）Χ(最小徑）X k求得。腫瘤體積之測量係 在腫瘤移植後第三、七、十、十四及十七天測量。 ’、 腫瘤移植後第二十-天將裸鼠之肺摘出來測量肺之重 士’將轉麵瘤用蘇木素伊紅(hemat〇xylin e〇sin)染 ^織之斷面，隨機選取三處，使用影像 色部分之比率解析，以求得腫瘤之肺 在=植二十一天後，二氧化碳吸收群與控制群比較， 依t檢疋而知肺之重量（P<0 05，見第 (P<〇. 05 ^ 根據以上結果，本發明以二氧化碳為有 劑’不僅具有使腫瘤縮小之效果’也可抑制鍾瘤之轉移二乃至 39 201249444 為明顯。 〔產業上利用之可能性〕 ,, '乂 一氣化石反為有效成分之抗腫瘤劑，射夕卜斜、 的使之^並可= 或綜合使贱贱等療法 201249444 【圖式簡單說明】 第一圖表示對移植腫瘤之白老鼠施以每週二次共四次之 以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑之抗腫瘤效果之圖表。 第二圖表示對移植腫瘤之白老鼠施以每週二次共六次之 以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑之抗腫瘤效果之圖表。 第三圖表示對移植腫瘤之白老鼠施以每週二次之以二氧 化碳為有效成分之抗腫瘤劑之抗腫瘤效果之圖表。 第四圖表示對移植腫瘤之白老鼠自治療開始曰連續五曰 施以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑之抗腫瘤效果之圖表。 第五圖表示對移植腫瘤之白老鼠施以二氧化碳為有效成 分之抗腫瘤劑與化學療法劑併用之抗腫瘤效果之圖表。 第六圖為本發明所使用之二氧化碳外用投盘I詈一例之 概略構成圖。 ^ 第七圖為本發明所使用之二氧化碳外用投與襄置另一例 之概略構成圖。 ^、 第八圖為本發明所使用之二氧化碳外用投與裝置又__例 之概略構成圖。 、 第九圖為本發明所使用之二氧化碳外用投與裝置又一例 之概略構成圖。 μ、 第十圖為本發明所使用之二氧化碳外用投與裝置再一例 之概略構成圖。 ^、 一巧十一圖表示對移植惡性乳癌細胞之白老鼠施以施以二 氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑與化學療法劑併用之治療效果 之圖表。 ’ _ Ϊ十二圖表示對移植惡性乳癌細胞之白老鼠施以施以二 氧^碳為有效成分之抗踵賴與化學療法嶋用之副作用(體 重變化)之圖表。 巧十三圖表示對移植惡性乳癌細胞之白老氣施以施以二 氧化奴為有效成分之抗腫賴與放射_射併用之練效果 之圖表。 201249444 第十四圖表示對移植紐乳癌細胞之白老鼠施以施以一 -人/口療之以二氧化碳為有效成分之抗腫瘤劑 別單獨治療及兩者併用之效果之圖表。 干縻忐齊丨個 、第十五圖表示對移植惡性乳癌細胞之白姐施以施以一 ^療之以二氧化碳為有效成分之抗腫賴及化學療法劑個 別早，治療及兩者併用之副作用(體重變化)之圖表。 第十六圖對移植高肺轉移性顧之白老鼠施以二氧化碳 為有效成分之抗腫瘤劑之轉移抑制效果(肺重量)之圖表。 第十七圖對移植高肺轉移性腫瘤之白老鼠施以二氧化碳 '、、、效成分之抗腫瘤劑之轉移抑制效果(肺轉移率)之圖表。 第十/V随移植高肺轉移性腫瘤之白老鼠施以二氧化碳 為有效成分之抗腫瘤劑之抗_效果之圖表。 【主要元件符號說明】 2 密閉包封材 2b 氣體排出口 3a 供氣管 6 加壓包封材 9 第一高壓容器 11 第二高壓容器 15 被治療者 17 座席部 19 箱體部 21 加溫構件 1 二氧化碳外用投與裝置 2a 氣體注入口 3 供應裝置 4 吸收補助材 8 第一管接頭 10 第二管接頭 13 加壓構件 16 箱體 18 靠背部 20 前蓋部 42