CN104487025A - 控制导管、用于肺充血的方法以及相关治疗 - Google Patents

Abstract

本发明公开了用于肺充血和相关治疗的控制导管和方法。该控制导管包括控制端、具有第一球囊的工作端，副官腔及第一和第二主管腔。本发明的方法涉及将所述导管的所述工作端引入哺乳动物的循环系统内，将所述导管定位在所需的第一叶肺动脉内，利用对应的管腔使所述副球囊膨胀，将所述主球囊定位在所述肺主动脉内及利用对应的管腔使所述主球囊膨胀。该方法包括附加步骤为在所述副球囊和所述主球囊膨胀后，通过所述远端头注入化学药剂。

Description

控制导管、用于肺充血的方法以及相关治疗

发明领域

本申请涉及控制导管及利用控制导管的治疗性干预的方法，例如选择性的肺充血。

背景技术

成千上万的病人具有威胁生命的肺部问题，而一些潜在的药物治疗疗法是可以用于这些肺部状况。一些例子如肺癌(如原发性)、继发性肺癌(转移到肺癌)、肺动脉高血压、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、肺器官排斥及其他疾病。

不幸的是，因为药物的毒性、药性以及送药到整个身体而非最多病灶所在的肺部器官，具有这些状况的病人对于这些药物疗法的耐受性差。为了靶向给药，需要微创系统不间断地控制肺循环。

选择性化学药物的投送早就已经被验证。这种方法已经最为显著地被用于针对黑色素瘤和肉瘤的隔离肢体热灌注和针对不可手术切除的肝脏肿瘤和来自大肠癌的转移癌的肝脏灌注。采用这种用于有效治疗肺肿瘤的技术中，类似的技术已经通过隔离肺脏热灌注被考察。为了细微的肺部血管插管或者有风险的有毒化疗泄露到体循环中，这些技术需要腋下小切口(thoracotomy incisions)。

特别是，当区域化疗已经被确认为靶向供给治疗剂的有效手段，肺循环的复杂性以及大切口的需要已经限制了其在胸部的应用。当导管已经被设计为经心脏布置到肺动脉内(如使用已超过40年的肺动脉导管(Swan-Ganz catheter))，这种装置的球囊太小以至于不能阻塞肺主动脉。这种导管的大尺寸版本能够阻塞肺动脉的主要分支。不幸的是，这种大尺寸不能闭塞肺主动脉以及提供所有分支血管的可预见的引流和注液。这是因为分支血管尺寸短以及可变的构造(参见如图21A和21B)。

已尝试开发用于可选择性地控制气管的多种分支的系统，例如采用双腔气管导管设计，但是这种装置既不适于血管控制，也不建议用于疾病的预防和/或治疗的药剂的实施。由于这些动脉在分叉前延伸很短的距离，在当前的球囊导管被定位在肺动脉右主干或左主干内时会呈现不稳定趋势。因此，它们会从其预定位置移离。如果在血管中定位过深，它们会越过重要的分支且错过目标器官的大部分。因此，本发明提供一种改进的导管、系统以及用于疾病的预防和/或治疗的方法。

发明内容

本发明解决了这些以及其他问题。本发明不同于之前的方法且涉及化疗剂无需使用灌注器(这里描述为肺充血)即可渗透过肺脏。有利地，本发明也允许一个或多个锚定丝定位以将导管稳固在呈分支的血管内。

一个实施例中，本发明被描述为包括控制端、工作端、副管腔、第一和第二主管腔的导管。该导管可以用于人体的肺动脉。例如，导管的长度和部件之间的空间可以选择以便部件能够易于在肺动脉内定位。在一个实施例中，导管的尺寸为8-11F。

工作端具有第一球囊。第一球囊具有20-30mm的膨胀直径。在一个实施例中，工作端进一步包括与第二副管腔流体连通的第二球囊。第二球囊可以用于可选择性地膨胀。第二球囊位于第一球囊的远端处。

副管腔从所制端延伸至第一球囊且与第一球囊流体连通，以使第一球囊通过副管腔可选择性地膨胀。副球囊的尺寸为1-2F。

第一主管腔从控制端延伸至工作端的相对于第一球囊处于远端的位置。例如，第一主管腔从控制端延伸至工作端的相对于第一球囊处于远端25-100mm的位置。在其他实施例中，第一主管腔延伸至第一前能够和第二球囊(如果存在)之间。在一个实施例中，第一主管腔用于接纳另一个导管。例如，第一主管腔用于接纳肺动脉血流导引导管。在另一个实施例中，第一主管腔用于接纳锚定丝。

第二主管腔从控制端延伸至工作端的相对于第一球囊处于远端的位置。第一主管腔和/或第二主管腔的尺寸为4-8F。在具有第二球囊的实施例中，第二主管腔位于远离第二球囊处。在实施例中，第一主管腔用于接纳锚定丝，第二主管腔终止于用于注液或引流的端口。该端口位于第一球囊的近端或第二球囊的远端。

在另一个实施例中，导管进一步包括偏转器。该偏转器用于偏转锚定丝且位于第一主管腔的远端。锚定丝通过偏转器插入第一主管腔。在发生偏转后，锚定丝在主干血管的分支血管内穿行，以使导管大体保持固定。偏转器为坡面或珠状体。

在另一个实施例中，导管进一步包括通孔。该通孔与第一主管腔流体连通。该通孔位于第一球囊的远端。

本发明也可以被描述为包括控制端、第一管腔、第二管腔、第三管腔和工作端的导管。控制端用于操作者的控制。在一个实施例中，第一管腔和第二管腔的尺寸为1-2F。在另一个实施例中，第三管腔用于使操作者将稳固丝引入第三管腔内。例如，第三管腔的尺寸为5F。第一管腔与导管的控制端上的用于引入或排出流体的端口相连通。

工作端包括主球囊、副球囊、辅助孔和远端头。主球囊与第一管腔流体连通且用于可选择性地膨胀。在膨胀时，主球囊用于闭塞病人的肺主动脉的血流。

副球囊位于导管上相对于主球囊的远端处，副球囊与第二管腔流体连通且用于可选择性地膨胀。在膨胀时，副球囊用于闭塞病人的肺动脉分支内的血流。

辅助孔位于主球囊和副球囊之间且与第三管腔连通。辅助孔相对于导管的参考轴线成90度定向。在一个实施例中，第三管腔具有用于通过辅助孔协助附件运动的偏转坡面。偏转坡面的角度用于协助一个或多个附件在肺的上叶分支血管内的定位。

远端头位于所述导管上相对于副球囊的远端处且具有与主管腔连通的孔。主管腔用于从远端头处引流。

本发明也可以被描述为用于通过导管可选择性地控制人体内肺循环的方法.该方法的一个实施例中,导管具有控制端、多个管腔和工作端。该工作端具有主球囊、副球囊、位于主球囊和副球囊之间的辅助孔以及位于所述导管上相对于所述副球囊的远端处的远端头。

该方法包括如下步骤：将导管的工作端引入哺乳动物的循环系统内；将导管定位在所需的第一叶肺动脉内；利用对应的管腔使副球囊膨胀；将主球囊定位在肺主动脉内；及利用对应的管腔使主球囊膨胀。

在一个实施例中，使副球囊膨胀，直至远端管腔动脉搏动波形减小。在另一个实施例中，该方法进一步包括如下步骤：通过辅助孔投放着色剂以确定肺动脉的定位和适当的闭塞。

在另一个实施例中，该方法进一步包括如下步骤：偏转副球囊和主球囊；通过辅助孔将引导丝插入到第二叶肺动脉内；重定位副球囊和主球囊；及使副球囊和主球囊膨胀。

在一个实施例中，该方法进一步包括如下步骤：在副球囊和主球囊膨胀后，通过远端头注入化学药剂。

本发明还可以被描述为用于在人体内锚固导管的方法。该导管具有工作端和第一管腔。该方法包括如下步骤：将导管的工作端引入哺乳动物的循环系统内；将导管定位在具有第一分支和第二分支的所需动脉内；将锚定丝通过第一管腔引入第一分支内；及利用对应的管腔配置第一锚定件以将导管锚定在人体内。在一个实施例中，该方法进一步包括如下步骤：利用第二管腔在第二分支内配置第二锚定丝。

附图说明

为了完全理解本发明的本质和目标，应参考下面与附图相结合的具体描述，其中：

图1为示出根据本发明实施例的导管的解剖图，该解剖图具有描述导管的可操作端的就地放置的例子的插入图以及示出导管远端的插入图；

图2A示出根据本发明的另一个实施例的在原位上带有膨胀的球囊的导管；

图2B示出图2A中带膨胀的球囊的导管；

图2C示出具有两根引导丝的导管；

图2D示出图A和图B的具有引导丝的导管；

图3为根据本发明另一个实施例的导管的一部分的视图；

图4为根据本发明另一个实施例的导管的远端的俯视图；

图5为图4中远端的侧视图；

图6为图4和图5中远端的立体图；

图7为图4-图6中的远端沿图4中A-A剖面的局部剖视图；

图8为图4-图6中的远端沿图4中B-B剖面的局部剖视图；

图9为图4-图6的导管的主球囊的立体图；

图10为图4-图6的导管的副球囊的立体图；

图11A为根据本发明的另一个实施例的的导管的局部俯视图；

图11B示出图11A中的导管的两端视图以及插入视图；

图12为图11A和图11B的导管的局部侧视图以及包括沿示例图的A-A向的插入剖视图；

图13为根据本发明的另一个实施例的导管的一部分的立体图；

图14为图13中的导管的局部立体图；

图15为根据本发明的另一个实施例的导管的剖视图；

图16A为根据本发明的另一个实施例的导管在其多个点上的剖视图；

图16B为根据本发明的另一个实施例的导管在其多个点上的剖视图；

图17为包括球囊的图16B的导管的多个剖视图；

图18为根据本发明的另一个实施例的导管的局部侧视爆炸图；

图19为根据本发明的示例性实施例的具有尺寸的局部侧视爆炸图；

图20为根据本发明的另一个实施例的导管的多个爆炸渲染视图；

图21A和21B为原位定位在肺动脉的剖面模式内的导管的立体图；

图22A为根据本发明的另一个实施例的的导管的立体图；

图22B为示出内部线的图22A中的导管的立体图；

图23A为图22A中的导管的第一和第二球囊的放大立体图；

图23B为示出内部线的图22A中的导管的第一和第二球囊的放大立体图；

图24A为图22A中的导管的第二球囊的放大立体图；

图24B为示出内部线的图22A中的导管的第二球囊的放大立体图；

图25A为图22A中的导管的第一球囊的放大立体图；

图25B为示出内部线的图22A中的导管的第一球囊的放大立体图；

图26为示出根据本发明的另一个实施例的方法的流程图；及

图27为示出根据本发明的另一个实施例的方法的流程图。

具体实施方式

本发明提出一种用于治疗性干预的系统、仪器、方法及组合物。该干预涉及采用由本发明提供的导管向具有一种或多种健康状况的预防和/或治疗需求的人体输送一种或多种治疗剂。

本领域技术人员可以确认的是本发明提供一种针对长期存在的问题的解决方案。本发明的实施例的导管和系统有助于将有效剂量的药剂输送至具有这种药剂需求的人体内。大体上，本发明提出一种有助于流到人体的左肺或右肺的主动脉的有效控制，该控制的目的是影响人体的循环系统，例如血管闭塞、血管引流和/或向肺(或其它器官)注入多种化学药剂。在一个实施例中，某种程度上该系统基于用于肺的独特的动脉解剖的一组同轴的闭塞球囊和多个导管通道，其具体的示范性实施例下文会进一步描述。本发明的一些实施例被设计为增强用于疾病的多种药剂或免疫治疗，由于这种药剂或免疫治疗的毒性以至于不能采用传统的方法安全地送药至整个身体。

导管

图1示出允许选择性地控制肺循环的根据本发明实施例的导管。应当指出的是，本发明的实施例也可以用于除了肺脏外的其它器官的可选择性地循环控制，且这些实施例在本发明的范围内。导管10包括具有一个或多个管腔(下文会进一步描述)的管16。图3示出包括具有工作端12和控制端14的管16的本发明的实施例，工作端12用于插入到人体内，而控制端14由操作者操控，例如手术。在一些实施例中，导管的材料具有55-70邵氏D硬度计。

管16的工作端12具有主球囊18和副球囊20。副球囊18位于管16的相对于主球囊18处于远端的位置。每个球囊18、20与管16的各自管腔相连通。这样，每个球囊18、20由操作者可选择性地使其膨胀或紧缩。管腔可以是任何合适的尺寸，例如1F。其它尺寸包括2F、3F、4F以及之间的任何尺寸。在主球囊18膨胀时主球囊18用于闭塞肺主动脉92内的血流(参见如图2A、2B及2D)。在副球囊20膨胀时副球囊20用于闭塞肺动脉分支94内的血流。图13和14示出了工作端12的其它实施例，其中工作端12不具有主球囊18，而副球囊20可见。

管16进一步包括位于主球囊18和副球囊20间的辅助孔28。辅助孔28与管16的辅助管腔30连通并且构造为使稳固丝96可以在导管10的控制端14由操作者引入辅助管腔30并出入管16内直至稳固丝96的一部分延伸过辅助孔28。在其他实施例中，导管10构造为使其他导管、引导丝、热敏电阻和/或其他有益的附件可以通过辅助管腔30和辅助孔28被引入。辅助管腔30可以是任何尺寸，例如5F。在其他实施例中，副主管腔30可以为1F、2F、3F、4F、6F、7F和之间的任何尺寸。

管16的远端头22延伸出副球囊20且具有一个或多个远端孔24.远端孔24与管16的主管腔26相连通。因此，导管10的远端头22与控制端14上的端口相连通并且允许操作者操作。这样，动作可以被执行以经主管腔26的路径从远端头处引流(即血液)。

如图7和8所示为导管10的剖视图。图7为图5中沿A向的剖视图，而图8为图5中沿B向的剖视图。图7中，副管腔5和6可见。第一主管腔7和第二主管腔8同样可见。这些管腔将在下文具体描述。图8示出一些管腔的远侧终端，因此唯一可视的管腔是第二主管腔8.图9和10示出了导管10的立体图。图9和10示出了导管10在主球囊18的前和后的切口，但是视角是相反的。

导管10的管腔可以构造成多种尺寸和形状。图15所示为一个实施例的导管10的剖视图。图16A和17A所示为根据本发明的导管在不同区域的多个剖视图。如图16B所示侧管腔不是正圆形且用于最大化每个管腔的空间，但不增加导管的整体直径。图17示出用于可选择性地使主球囊和副球囊膨胀和紧缩的图16B的管腔内的开口。

辅助孔28可以相对于导管10的参考轴线成90度定向。这里参考轴线为从导管10的远端延伸至近端的假象线，参考轴线随着导管10的弯曲而变化。辅助管腔30包括从辅助孔28中推出附件的偏转坡面32(参见如图20、25A和25B)，因此，附件不太可能卡在通道内。偏转坡面32相对于辅助管腔30成角度。入射角有助于一个或多个附件在肺脏的上叶分支血管内定位。基于几点原因，对于肺动脉的闭塞，包括辅助通道30相对于单个管腔、单个球囊装置会产生几个优点。例如，根据本发明实施例的导管允许导管引流通道(主管腔)的定向以向下叶分支血管(解刨学上更可预测的)和上叶分支血管(经常由当前装置的主球囊闭塞)内提供液流。另外，导管的稳定性通过穿过肺动脉的分叉的两点固定(远端头和附件)被改进。

根据本发明实施例的导管10进一步包括位于控制端14的体外套筒，该套筒允许进入溢血通道(辅助管腔和主管腔)以及用于球囊膨胀通道(主球囊管腔和副球囊管腔)的导向管。参见如图3、11A、11B和12，其中示出主管腔/远端孔(以‘A’标识)、主管腔/辅助孔(‘B’)、主球囊(‘C’)和副球囊(‘D’)的接入端口。同样，如图3所示，主管腔与导管远端的附加孔相连通，以便在最远端头孔堵塞时提高引流和/或可靠性。

导管可以根据任何多种已知的制备球囊型导管本体的方法制造，如通过合适的生物相容性塑料材料的挤压。在一个实施例中，导管可以用于人体的肺动脉。例如，导管的长度和部件间的空间是可选择的，因此，部件能够容易地在肺动脉内定位。在一个实施例，导管在其最厚处的尺寸为8-11F。导管的尺寸可以收窄至6-8F，该尺寸可以包括主管腔和用于第二球囊的副管腔。

在一个实施例中，本发明能够被描述为包括控制端、工作端、副管腔和第一及第二主管腔的导管。副管腔从控制端延伸至导管工作端的第一球囊。副管腔与第一球囊相连通，因此，第一球囊能够可选择性地经副管腔膨胀。副管腔的尺寸为1-2F。例如，副管腔和第一球囊包括单流体气密腔室。通过经副管腔注入流体到第一球囊，第一球囊内的压力增大。在此处使用的术语流体是指液体和气体。例如生理盐水或空气用于可选择性地使球囊膨胀。当向球囊内部加压时，第一球囊被构成能够扩充(即膨胀)。

在一个实施例中，导管的工作端包括与第二副管腔流体连通的第二球囊。第二副管腔的尺寸与第一副管腔的尺寸相同。第二球囊用于可选择性地膨胀。例如，第二副管腔与第一副管腔分隔开，因此，不是第一副管腔就是第二副管腔膨胀或部分膨胀。第二球囊位于相对于第一球囊处于远端的位置。

一个或多个球囊也可以为特殊环境而构成。例如，一个或多个球囊可以被构造为多种尺寸、形状或硬度。例如，第一球囊的膨胀直径为20-30mm。这样一个直径足够闭塞肺主动脉。为了特殊应用，导管的长度也是可以选择的。例如，用于肺动脉的导管具有从控制端延伸至工作端的相对于第一球囊处于远端25-100mm的位置的第一主管腔。在另一个实施例中，第一主管腔可以延伸至第一球囊和第二球囊(如果存在)之间。第二球囊的膨胀直径为5-15mm且位于远离第一球囊25-50mm处。

在一个实施例中，第一主管腔用于接纳另一个导管。这样第一主管腔起到第二导管的鞘管的作用。在一个实施例中，第一主管腔用于接纳肺动脉血流导引导管。在另一个实施例中，第一主管腔用于接纳锚定丝。为了容纳第二导管、锚定丝、任何额其他部件或附件中的任何一个，第一主管腔的材质和尺寸为可选择的。

第二主管腔从控制端延伸至工作端的相对于第一球囊处于远端的位置。第一主球囊和/或第二主球囊的尺寸诶4-8F。在具有第二球囊的实施例中，第二主管腔延伸至远离第二球囊处。在第一主管腔用于接纳锚定丝的实施例中，第二主管腔终止在用于允许注液或引流的端口。该端口位于第一球囊的近端或第二球囊的远端。

如图2C所示的实施例中，第一主管腔和第二主管腔均用于接纳锚定丝。为了保持导管处于大体固定位置上，锚定丝被设置在动脉分支内(即分叉形式)。

如图22A-25B所示的另一个实施例中，导管100进一步包括偏转器101。偏转器101被定位在第一主管腔的远端。偏转器101用于偏转锚定丝。锚定丝通过偏转器101插入到第一主管腔内。再被偏转后，锚定丝穿行在主干血管的分支血管内，因此，导管保持大体稳固。偏转器101可以为坡面、珠状体(bead)或其他部件或部件组合。示例性的坡面偏转器110的多张立体图如图20所示。

在另一个实施例中，导管进一步包括通孔。通孔与第一主管腔流体相连通。通孔位于第一球囊的远端。通孔的尺寸或形状便于改进排放。导管的通孔能够被用于从肺脏(远离球囊闭塞)排血以及灌注所需化学药剂以作用于肺组织。

在装置的一个实施例中，主管腔的扩展以准许通常为7F且配备有球囊的肺动脉血流导引(“PA”)导管被使用。这种实施例允许使用者在进入肺主动脉时使用熟悉的或优选的导管。在塞尔丁格术(Seldinger fashion)中，本发明的导管可以被叠缩到PA导管上，直至其处于经第二主管腔(不包含PA导管)展开稳固丝/导管的位置。通过使PA导管的球囊膨胀，本实施例允许上分支好下分支的可选择的注液或引流-其中一个通过血流导引导管，另一个通过稳固管腔。

本申请也可以表现为用于器官的可选择的控制的方法200，例如，肺循环的可选择的控制。图26示出这种方法。该方法200可以用于其他合适的器官。在透视导向(或其他适合的引导丝)下，与上述任何一个导管(主要参考图1)相似的装置经大静脉被引入201，如股静脉。该装置经右心向前推进至肺主动脉内。在将导管在所需的下叶肺动脉内定位203后，使副球囊膨胀205，直至远端(主)管腔动脉搏动波形减弱。之后，对主球囊(在肺主动脉内定位207)重复相同的操作(即使其膨胀211)，采用辅助管腔的球囊检测主球囊所需的压力。

如果装置和上叶肺动脉内的液流(如果需要能够通过注射显影剂验证)的稳定性不够，该方法包括使全部或一些球囊膨胀213，并且经辅助管腔和孔将引导丝或5F的导管插入215并固定在上叶动脉内。接着，通过副球囊和主球囊的重新定位217以及使副球囊和主球囊膨胀219，装置能够被压紧到叉开位置。叉开位置提供更好的稳定性且球囊的闭塞过程和液流的评估过程会重复直至达到足够的选择性血管引流及控制。

本发明的方法进一步包括通过着色剂的投放221以确定肺动脉的定位和适当的闭塞。利用装置的较近端口或第二导管投放放射性着色剂221以确定液流被堵塞，在着色剂被投放221后，食管超声心动技术被采用以确定导管位置。CT成像可以单独使用或与食管超声心动技术结合使用。在本方法中，放射性着色剂可以多次被投放221。

一般而言，根据本发明实施例的用于肺脏的方法包括经颈静脉或股静脉放置导管并经心脏右侧中央推进导管，直至导管的端部位于肺动脉。这继承了右心脏插管术的传统技术。接下来，基于术中解剖，血流能够通过导管上的一个或两个球囊的膨胀被截断。如果必要或需要，附加小导管能够经通道中的一个被放置且推进到肺动脉树的另一个主分支内以固定系统。一旦本地的血流被截断，导管内分隔开的开口被用于从肺脏(远离球囊闭塞)排出血液，并接着将所需化学药剂注入223以作用在肺组织上。

在一个实施例中，采用这种通用协议(其能够被技术人员适用于其他器官并体现了本发明的优点)，给药到人体的所需化学药剂为可选择的以适合疾病的治疗，疾病包括但不限定于癌症。

本发明也可以被描述为用于在人体内锚固导管的方法300。图27示出了这种方法。在方法300中，导管具有工作端和第一管腔。方法300包括将导管的工作端引入人体的循环系统内301、将导管定位在具有第一分支和第二分支的所需动脉内303、将锚定丝通过第一管腔引入第一分支内305及利用对应的管腔配置第一锚定件307以将导管锚定(固定)在人体内。在一个实施例中，该方法进一步包括经第二管腔在第二分支内配置第二锚定丝309。

在一个实施例中，无约束内管腔的导管的尺寸能够被计算。在计算中，A_lt＝所有管腔的面积、D₀＝整体直径、ω＝介于管腔和外壁间所需的壁厚以及D_T＝所有管腔直径的总和。假设完美利用内部几何条件，但不由具体圆筒形限定：

最终整体横截面积＝A_lt+外(非共享的)壁材料面积+内(共享的)壁材料面积

利用以及求和所有管腔面积以得到A_lt，利用线性积分得到周长(共享的壁使用一半厚度)：

外(非共享的)壁材料面积＝ωπD_O

内(共享的)壁材料面积＝ωπ(D_T-D₀)/2

因此， $\frac{{{\mathrm{\πD}}_o}^2}{4}=A_{1t}+{\mathrm{\ω\πD}}_0+\mathrm{\ω\π}(D_T-D_0)/2$

结合各项采用二次方程求解D_O：

$0.25\mathrm{\π}{D}_0-0.5\mathrm{\ω\π}{D}_0-(A_{1t}+\frac{{\mathrm{\ω\πD}}_T}{2})=0$

本发明的实施例被认为是适于任何抗癌药剂的给药。例如，本发明能够用于以出现在表I中的非限制示例的任何一种或任意组合给药。另外的或那些被被列在表I中的药剂的替代品、任何其他的治疗剂能够被使用，如重组基因治疗方法。如果需要，在此公开的任何药剂能够以与传统的送药配方相关联的方式送药，例如微球。对处在或远离具体治疗位置具有潜在副作用的药剂能够与送药例如全身清除剂组合使用。任何药剂能够采用靶向送药，如针对肺充血引流(drain the suffused lung)的淋巴组织,这是容易转移且难于靶向送药的区域。任何抗癌药剂的组合能够被送药。另外，药剂能够与任何载体、赋形剂、溶剂等组合以提升使用本发明提供的导管和系统的送药。

本发明也被认为适于任何癌症的治疗。在一个实施例中，恶性肿瘤包括实体瘤。在另一个实施例中，恶性肿瘤包括血液肿瘤。由于肺脏起到从最恶性肿瘤过滤循环肿瘤的作用，对于抗癌疗法这是一个稳健的位置。例如，恶性毒瘤仅可以扩展到肺脏，在肺脏恶性毒瘤对抗典型的全身化疗。在特殊实施例中，癌症从包括肺癌(包括但不必须限定小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、头颈癌以及胰腺癌的群组中选择。

在其他实施例中，本发明的导管和系统能够用于一种或多种提升针对抗原的免疫反应的药剂。提升的免疫反应包括体液反应和/或细胞介导反应。药剂能够为提升的免疫反应所需的任何抗原，抗原包括但不必要限定为包括免疫原性的抗原表位的蛋白质、多肽和/或肽类。在特定实施例中，抗原为主要或仅由癌细胞表达。在其他实施例中，抗原为由主要或仅由传染源(包括但不必要限定为细菌，病毒，寄生原虫，蠕虫，或真菌)表达。另外，本发明能够用于针对疫苗疗法的佐剂的给药。

那些本领域的技术人员确认的是给人体给药的特殊药剂的剂量能够根据已知的因素和特殊的治疗中的疾病进行调节(体现了本发明的优点)，已知因素如病人的性别、年龄、个体大小以及整体健康情况，特殊的治疗中的疾病如癌症的类型和阶段，或者病人已被确诊或怀疑患有的，或病人有风险发展出的其他状况。本发明也准许剂量的调整考虑药剂的区域送药，如化疗剂。因此，本发明有助于采用区域送药的低剂量，而非需要传统的全身送药法。

在用于治疗剂和/或预防剂的局部送药的血管内技术能够与已知技术一起使用时，公开的导管能够被使用。已知技术包括但不需要限定为动脉化疗栓塞、支气管动脉灌注(BAI)、肺隔离灌注(ILP)，在优选实施例中，器官充血，包括但不需要限定为肺充血。基于支气管动脉输注之前的研究，仅大约10％的肺肿瘤，他们血液供给的主要(超过75％)是来自全身动脉而不是肺动脉分支。

因此，这种导管对于大多数人是有帮助的。图24所示为主要技术的示意图。表I列出了一些涉及该技术的临床研究。手术的禁忌是通用的，如怀孕和哺乳，以及对碘造影剂过敏。典型的副作用包括发烧、胸痛、咳嗽、咯血、呕吐、轻度且短暂的血流动力改变以及经皮穿刺部位血肿。采用这些技术的区域性化疗能够配合着全身化疗、放疗和/或手术切除。

表I

原生癌和转移癌的区域化疗的临床研究

肺动脉化疗栓塞

支气管动脉输注

离体肺灌流

^a案例、反应以及并发症的描述来源于研究的公开描述

^b案例的数量显示在括号内

动脉化疗性栓塞

经导管动脉化学栓塞已经成功用于原发性和继发性肝恶性肿瘤的治疗，并且目前被评估为用于治疗肺癌的微创选择。也被称为经肺动脉化疗栓塞，其无需胸廓切开术，能够被多次实施，并能够通过具有透视导向的血管内导管经皮穿刺完成。典型地，7F(French)鞘管内的5F(French)导管经股动脉被置放到肺动脉内且通过引导丝透视检查地推进到关注的动脉节段内。7mm的球囊导管被放置。该手术的目的为选择地堵塞动脉供血以对正常的肺实质产生最小伤害而诱发肿瘤的缺血性坏死，同时给药化疗药剂。栓塞术防止药剂的冲失且允许以高剂量给药。如聚乙烯醇和钢卷栓塞被用于永久性闭塞，而如碘化油、可降解淀粉微球及明胶海绵药剂栓塞则为临时性的。用于治疗剂更长时间的控制释放的药物洗脱珠的使用也正被研究。

使用卡波铂和微球的肺脏的暂时性栓塞首次演示是2002年的大鼠模型的孤立性肺腺癌。微球注射到肺动脉内截断灌注几分钟并减缓毛细血管血流量14分钟。该手术被发现较之全身化疗更有效且与离体肺灌流具有同样效果。对于人体，为了治疗肺转移瘤，使用丝裂霉素、碘油和微球的节段性肺动脉的栓塞术已经在52个病人身上实施，所有人的耐受性良好且没有重度并发症或副作用。肿瘤体积的缩小在病人中的16个身上观察到，且肿瘤稳定状况的有9个被记录。球囊导管防止流出的试剂流入到肺动脉内且检测任何动静脉分流(终止手术的标示)。长期的组织学变化(如手术的毒性纤维化指示)没有在猪模型上观察到。由于并行连接到肺循环和支气管循环的骨髓动脉的脊髓动脉的栓塞或闭塞，潜在的严重副作用包括截瘫。

支气管动脉灌注

当器官内的肿瘤得到供血不同于该器官的其余部分时(见于肝转移瘤的病例，其中肿瘤通过肝动脉血管化，然而正常的肝细胞通过肝门静脉被灌注)，经动脉灌注的局部化疗是特别有用的。例如，一些肺转移瘤的病例，其中肿瘤主要由支气管动脉供血，并且这种现象更有可能集中发生。

支气管动脉涉及经股动脉的5F导管通过血管造影法插入到支气管动脉内。超选择性动脉导管插入术通过使用同轴微导管而被实现。然后，单一或多种抗肿瘤试剂被引入。几周后重复治疗。其被用作主要治疗和缓解措施。该技术已被用于与放射性治疗或肺隔离灌注相结合。应当注意的是同侧的支气管动脉可能不是供血动脉。当具有多个供血动脉时，多动脉灌注化疗已经被论证。精准的识别和正确的供血动脉的使用，并且通过血管造影术识识别肿瘤对于手术的效率是重要的。BAI也被用于治疗非肺肿瘤，如胸腺瘤。该技术的潜在严重副作用包括脊髓损伤、支气管或食管溃疡和支气管食管瘘的形成。

肺隔离灌注(“ILP”)

在黑色素瘤和肉瘤病况下通过隔离肢体热灌注选择性地投送化疗剂，以及为了不能手术切除的肝癌和大肠癌转移而采用肝脏灌注选择性地投送化疗剂已经被描述过。用于肝脏的隔离灌注涉及肺动脉和静脉插管以便将它们连接到建立起灌注通路的体外流系统。双边LIP能够通过分阶段的单边LIP实现，或通过具有心肺旁路的升主动脉和右心房的插管术的总肺灌注来实现。ILP允许通过肺动脉线管路选择地投送试剂到肺脏，以及允许能够导致肺脏器官内药物的吸收和细胞毒性的提升的局部高温热治疗。全身抗凝治疗是必须的，并且支气管动脉血液流动通过圈套(snaring)主支气管而被闭塞。肺通气保持了均匀的药物分布。灌注优选为30-90分钟。

ILP方法于1959年第一次被描述，这期间全身循环和肺循环的完全分离通过两个体外系统而实现。采用这种技术的肺癌的区域化疗于1960年由Pierpont和Blade首次在狗身上做演示，并且以50％的手术后的死亡率于1986年被第一次报道。ILP技术在狗模型中的安全性以及无长期毒性已于1983年被确立。在对于如羊、鼠、猪和狗的实验室研究中，化疗药物(如顺铂、美法仑,阿霉素,肿瘤坏死因子-α)已经被用药在从体外循环肺总灌注到孤立的单次的肺灌注到肺切除术后离体灌注的方法中。在涉及62个病人的6个I期临床试验中，手术已经被发现在人体上是安全的。但是，ILP是一种繁琐的方法，需要胸廓切开术以便肺动脉和肺静脉以及体外管路安全插管，因此，对于预期剩余生活质量短暂的群体，需要冒切口疼痛的风险。通过围手术期细胞因子释放的不良系统性炎症反应或通过副泄露的直接毒性频繁发生。该方法的变化(如截流闭塞和食品辅助经导管插管)已经在动物身上进行研究以降低其复杂性以及相关的发病率。使用喜树碱或阿霉素前体药物的离体肺灌注已被实施以研究药物动力学和显示低细胞毒性。

肺充血

术语“充血”已被定义为在动脉或静脉闭塞时由于注射物组织的扩散渗透缓慢。不同于动脉灌注或孤立的灌注方法，那些充血既不需要永久闭塞也不需要再循环。该技术涉及通过肺动脉的介入放射控制和肺静脉的内窥镜控制的肺内隔离化疗。充血方法于2002年首次在犬模型上描述。微创方法和其短期潜伏期通过使用无毒示踪化合物而被建立。肺的快速渗透和75％的追踪器保留在隔离的肺内30分钟被观察到。

4个IV期患者的一个I期临床试验已经实施。在肺再灌注前顺铂被给药以30分钟驻留。更详细地描述引用的报告，简要地，充血通过表II列出的步骤完成。

表II

肺充血的顺序

化疗给药

PA-肺动脉；VATS-电视辅助胸腔镜手术

^a药品核准标示外使用

进入全身循环的泄露是最少的，其证据是在驻留时间的最后，肺循环内有大约5倍的更高水平的药物。肿瘤体积减小14％到96％。一个病人的非充血全身转移有发展，但充血的肺病情稳定，这可能是部分由于开始于两周内的充血的全身化疗。尽管肺的整体传播能力的下降(与全身化疗看起来的程度相似)被观察到，但是有差别的肺毒性未见。由于那份报告，总共10个病人已接受了充血治疗(未公开资料)。10个中的一个可能不耐受充血，这与10％的病人全身动脉肿瘤的预期相符合。剩余的病人，5个患有可评估疾病的病人中的4个显示了充血肺内的主肿瘤被控制或减小，然而在身体的其他部分的肿瘤则长大，尽管进行了全身化疗。该方法所用的策略与通常实施的手术(如肺动脉导管和肺静脉的解剖)相似。

从上述描述可以认识到，在特定的实施例中，本发明提供的导管能够用于肺的区域性化疗技术，该技术包括人体患有肺癌的肺脏的化疗药剂的充血。

贯穿本发明的任何指征范围应该被解释为包括所列出的数值。

尽管本发明被描述为涉及一个或多个特殊实施例，可以理解的是，在不脱离本发明的宗旨和范围的情况下，本发明的其他实施例可以实现。因此，本发明仅由附加的权利要求及其合理的解释所限定。

Claims (36)

1.一种导管，包括：

控制端；

具有第一球囊的工作端；

副管腔，所述副管腔从所述控制端延伸至所述第一球囊且与所述第一球囊流体连通，以使所述第一球囊通过所述副管腔可选择性地膨胀；

第一主管腔，所述第一主管腔从所述控制端延伸至所述工作端上的相对于所述第一球囊处于远端的位置；

第二主管腔，所述第二主管腔从所述控制端延伸至所述工作端上的相对于所述第一球囊处于远端的位置处。

2.如权利要求1所述导管，其中所述导管用于个体的肺动脉中。

3.如权利要求1所述导管，进一步包括位于所述第一主管腔的远端的偏转器，所述偏转器用于偏转插入所述第一主管腔和主干血管的分支血管内的锚定丝，以使所述导管大体保持固定。

4.如权利要求1所述导管，其中所述偏转器为坡面。

5.如权利要求1所述导管，其中所述偏转器为珠状体。

6.如权利要求1所述导管，其中所述第一主管腔和/或第二主管腔的尺寸为4-8F。

7.如权利要求1所述导管，其中所述副管腔的尺寸为1-2F。

8.如权利要求1所述导管，其中所述第一球囊的膨胀直径为20-30mm。

9.如权利要求1所述导管，其中所述第一主管腔从所述控制端延伸至所述工作端上的相对于所述第一球囊处于远端25-100mm的位置。

10.如权利要求1所述导管，其中所述工作端进一步包括与第二副管腔流体连通且可选择性地膨胀的第二球囊，所述第二球囊位于相对于所述第一球囊的远端。

11.如权利要求10所述导管，其中所述第一主管腔延伸至介于所述第一球囊和第二球囊之间的位置。

12.如权利要求10所述导管，其中所述第二主管腔延伸至在所述第二球囊的远端的位置。

13.如权利要求1所述导管，其中所述导管的尺寸为8-11F。

14.如权利要求1所述导管，进一步包括与所述第一主管腔流体连通的通孔，所述通孔相对于所述第一球囊位于远端。

15.如权利要求1所述导管，其中所述第一主管腔用于接纳导管。

16.如权利要求15所述导管，其中所述第一主管腔用于接纳肺动脉血流导引导管。

17.如权利要求1所述导管，其中所述第一主管腔用于接纳锚定丝，所述第二主管腔终止于用于注液或引流的端口。

18.如权利要求17所述导管，其中所述端口相对于所述第一球囊位于近端或相对于所述第一球囊位于远端。

19.一种导管，包括：

控制端；

第一管腔、第二管腔和第三管腔；

工作端，所述工作端包括：

主球囊，所述主球囊与所述第一管腔流体连通且用于可选择性地膨胀；及

副球囊，所述副球囊沿所述导管相对于所述主球囊位于远端，所述副球囊与所述第二管腔流体连通且可选择性地膨胀；及

辅助孔，所述辅助孔位于所述主球囊和所述副球囊之间且与所述第三管腔连通；及

远端头，所述远端头沿所述导管相对于所述副球囊位于远端且具有与所述主管腔连通的孔。

20.如权利要求19所述导管，其中所述控制端由操作者操控。

21.如权利要求19所述导管，其中所述第一管腔和第二管腔的尺寸为1-2F。

22.如权利要求19所述导管，其中在所述主球囊膨胀时，所述主球囊用于闭塞病人的肺动脉主杆内的血液流动，在所述副球囊膨胀时，所述副球囊用于闭塞病人的肺动脉分支内的血液流动。

23.如权利要求19所述导管，其中所述第三管腔用于使操作者将稳固丝引入所述第三管腔内。

24.如权利要求19所述导管，其中所述第三管腔的尺寸为5F。

25.如权利要求19所述导管，其中所述第一管腔与所述导管的所述控制端上的用于引入或排出流体的端口相连通。

26.如权利要求25所述导管，其中所述主管腔用于从位于所述远端头处的位置排出流体。

27.如权利要求19所述导管，其中所述辅助孔相对于所述导管的参考轴线成90度定向。

28.如权利要求19所述导管，其中所述第三管腔具有用于通过辅助孔协助附件运动的偏转坡面。

29.如权利要求28所述导管，其中所述偏转坡面的角度构造为有助于一个或多个附件在肺的上叶分支血管内的定位。

30.一种利用导管可选择性地控制人体内肺循环的方法，

所述导管具有：

控制端、多个管腔以及工作端，所述工作端具有：

主球囊和副球囊、位于所述主球囊和所述副球囊之间的辅助孔以及沿所述导管相对于所述副球囊位于远端处的远端头，

所述方法包括如下步骤：

将所述导管的所述工作端引入哺乳动物的循环系统内；

将所述导管定位在所需的第一叶肺动脉内；

利用对应的管腔使所述副球囊膨胀；

将所述主球囊定位在所述肺主动脉内；及

利用对应的管腔使所述主球囊膨胀。

31.如权利要求30所述方法，其中使所述副球囊膨胀，直至远端管腔动脉搏动波形减小。

32.如权利要求30所述方法，进一步包括如下步骤：

偏转所述副球囊和所述主球囊；

通过辅助孔将引导丝插入到第二叶肺动脉内；

重定位所述副球囊和所述主球囊；及

使所述副球囊和所述主球囊膨胀。

33.如权利要求30所述方法，进一步包括如下步骤：通过辅助孔投放着色剂以确定肺动脉的定位和适当的闭塞。

34.如权利要求30所述方法，进一步包括如下步骤：在所述副球囊和所述主球囊膨胀后，通过所述远端头注入化学药剂。

35.一种用于在人体内锚固导管的方法，所述导管具有工作端和第一管腔，所述方法包括如下步骤：

将所述导管的所述工作端引入哺乳动物的循环系统内；

将所述导管定位在具有第一分支和第二分支的所需动脉内；

将锚定丝通过所述第一管腔引入所述第一分支内；及

利用对应的管腔配置第一锚定件以将所述导管锚定在所述人体内。

36.如权利要求35所述方法，进一步包括如下步骤：经第二管腔在所述第二分支内配置第二锚定丝。