RU2806512C1 - Способ лечения неоперабельного плоскоклеточного рака головы и шеи - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается способа лечения неоперабельного плоскоклеточного рака головы и шеи. Способ включает двухкомпонентную схему лечения, сочетающую системную химиотерапию и суперселективное внутриартериальное введение цисплатина в дозировке 75 мг/м², с последующей трансартериальной эмболизацией целевой артерии опухоли. В качестве системной химиотерапии вводят доцетаксел 75 мг/м² внутривенно, после чего при проведении суперселективной внутриартериальной терапии распределяют введение цисплатина таким образом, что 2/3 объема цисплатина вводят ипсиллатерально в течение 25-50 мин, а 1/3 объема цисплатина вводят контрлатерально в течение 15-30 мин, со скоростью 5-10 мл/мин с обеих сторон. Эмболизацию целевой артерии опухоли, а также контрлатеральной артерии осуществляют с помощью эмболизационной спирали. Предпочтительно ипсилатеральное введение цисплатина осуществлять в течение 32 мин, контрлатеральное введение цисплатина - в течение 20 мин; оптимально интраартериально цисплатин вводить со скоростью 7,7 мл/мин. Способ позволяет повысить эффективность лечения и общую выживаемость пациентов, перевести пациента из паллиативного лечения в радикальное. 3 з.п. ф-лы, 8 ил., 3 пр.

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и предназначено для лечения неоперабельного плоскоклеточного рака головы и шеи, с локализацией в полости рта, языка, миндалин, мягкого неба, ротоглотки и гортаноглотки, а также метастатических поражений.

Известными способами лечения злокачественных опухолей головы и шеи в настоящее время являются хирургический, химиотерапевтический, лучевой и комбинированный. Так, использование хирургических способов (оперативное удаление опухоли или регионарных метастазов) не всегда является возможными, делает хирургическое лечение очень длительным, травматичным, а иногда и проблематичным.

Лекарственная противоопухолевая терапия, как самостоятельное лечение, до настоящего времени не нашла широкого применения, ввиду ее низкой эффективности и высокой общей токсичности.

Известен способ лечения злокачественных опухолей полости рта (патент РФ №2128060, опубл. 27.03.1999 г.), включающий одновременно химио- и лучевую терапию. При этом непосредственно перед первым сеансом лучевой терапии выполняют селективную катетеризацию артерий, питающих опухоль и регионарные метастазы, вводят в них 5-фторурацил в количестве 1-2 г и/или метотрексат в количестве 30-50 мг. После этого производят эмболизацию этих артерий, а лучевую терапию проводят через 30-40 мин в дозе 2-3 Гр до 60 Гр методом подвижного секторного облучения. В последующие 9 дней осуществляют лучевое воздействие в тех же режимах, проводят 2-3 раза за курс лечения. Недостатком данного способа является относительно низкая эффективность лечения, обусловленная недостаточной концентрацией противоопухолевых химиопрепаратов в тканях опухоли.

Известны разработки методов, позволяющих локализовать противоопухолевый химиопрепарат в тканях опухоли, описанных в материалах (Пачес А.И. и др. «Регионарная внутриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей головы и шеи», М.: Медицина, 1974, с.150). Недостатком указанного метода является отсутствие эмболизирующих агентов, то есть химиотерапевтическое лечение не рассматривается у большинства больных как самостоятельное лечение, приводящее к излечению больного. Это приводит не только к снижению эффективности лечения, но и возникновению побочных эффектов или осложнений химиотерапии.

Известен способ индивидуализированной внутриартериальной инфузии химиопрепарата при лечении плоскоклеточного рака головы и шеи (патент РФ №2612095, опубл.02.03.2017). Данный способ основан на том, что перед процедурой введения препарата платины выполняют ангиографическое исследование, выявляют доминантный сосуд, кровоснабжающий опухоль, проводят его селективную катетеризацию, определяют объемную скорость кровотока с дальнейшим введением препаратов платины. Препарат вводят со скоростью, равной или не более чем на 16,7% превышающей объемную скорость кровотока, объем вводимого препарата рассчитывают из соотношения 75-100 мг/м² площади поверхностного тела пациента. Затем в тот же сосуд вводят 5-фторуроцил со скоростью инфузии, равной или не более чем на 16,7% превышающей собственную объемную скорость кровотока в этом сосуде, в объеме не менее 250 мл. Недостатком данного способа является низкая концентрация препарата 5-фторурацил, вводимого внутриартериально, поскольку схемы с его использованием предполагают длительное многочасовое введение внутривенно. Эффективность лечения опухолей головы и шеи по методике, описанной в данном патенте не достаточна, чтобы в последующем выполнить частичное или полное удаление больного органа (гортань, глотка, нижняя челюсть, язык и т.п.).

Известна также технология паллиативного лечения рецидивов плоскоклеточного рака головы и шеи. Лечение рецидивов по указанной технологии опухолей головы и шеи происходит после завершенной химиолучевой терапии.

По упомянутой технологии известен способ, описанный в патенте РФ № 2711308, опубл. 16.01.2020 г., в котором отмечены возможности хирургического метода, а также ограничения у пациентов, в связи с выраженными посттерапевтическими изменениями, сложной анатомией и близостью жизненно важных органов. По способу паллиативного лечения рецидивов плоскоклеточного рака головы и шеи с предварительным выделением целевого сосуда, кровоснабжающего опухоль, определяется объемная скорость кровотока в нем. При этом используется препарат цисплатин в дозе 50 мг в 50 мл изотонического раствора хлорида натрия, причем раствор вводят в целевой сосуд с учетом объемной скорости кровотока в нем в следующем режиме: три секунды введения раствора, три секунды пауза, при этом расчетная доза раствора составляет 70 мг/м². Недостатком данного способа является относительно низкая эффективность лечения, обусловленная наличием однокомпонентной схемы лечения, которая значительно проигрывает двух и трехкомпонентным схемам.

Также из уровня техники известен способ лечения неоперабельного плоскоклеточного рака головы и шеи (Константинова Ю.С., Эффективность химиоэмболизации ветвей наружной сонной артерии у пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи, дисс. к.м.н., Воронеж, 2017 г., с. 44-55), выбранный нами за прототип. Способ включает двухкомпонентную схему лечения, сочетающую системную химиотерапию (5-фторурацил) и суперселективное внутриартериальное введение цисплатина в дозировке 75 мг с последующей химической трансартериальной эмболизацией целевой артерии опухоли. Существенным недостатком данного способа является наличие в схеме одного из препаратов 5-фроурацил, известно, что данный препарат «работает» короткое время, т.е. его действие осуществляется в момент введения в организм пациента. Второй препарат цисплатин в малой расчетной дозе 75 мг и маленьком объеме 50 мл разведения в физиологическом растворе вводится в опухолевой сосуд. Значительное уменьшение дозировок и отклонение от расчетных цифр при внутривенном введении данных схем.

Таким образом, существует потребность в способе лечения неоперабельного плоскоклеточного рака головы и шеи, лишенном вышеуказанных недостатков.

Техническим результатом предлагаемого нами способа является повышение эффективности лечения и повышение общей выживаемости пациентов, перевод пациента из паллиативного лечения в радикальное.

Указанный технический результат достигается за счет того, что в способе неоперабельного плоскоклеточного рака головы и шеи, включающем двухкомпонентную схему лечения, сочетающую системную химиотерапию и суперселективное внутриартериальное введение цисплатина в дозировке 75 мг/м², с последующей трансартериальной эмболизацией целевой артерии опухоли, предлагается в качестве системной химиотерапии вводить доцетаксел 75 мг/м₂ внутривенно, после чего при проведении суперселективной внутриартериальной терапии распределяют введение цисплатина таким образом, что 2/3 объема цисплатина вводят ипсиллатерально в течение 25-50 мин, а 1/3 объема цисплатина вводят контрлатерально в течение 15-30 мин, со скоростью 5-10 мл/мин с обеих сторон, а эмболизацию целевой артерии опухоли, а также контрлатеральной артерии осуществляют с помощью эмболизационной спирали.

Предпочтительно ипсилатеральное введение цисплатина осуществлять в течение 32 мин, контрлатеральное введение цисплатина - в течение 20 мин; оптимально интраартериально цисплатин вводить со скоростью 7,7 мл/мин.

Фиг. 1-8 иллюстрируют нижеприведенные клинические примеры.

Способ осуществляют следующим образом.

На начальном этапе лечения проводится гидратация пациента внутривенным введением 500 мл физиологического раствора (0,9% NaCl).

Далее внутривенно вводится маннитол 250-400 мл, согласно рекомендациям, особенно при больших расчетных дозировках цисплатина. Следом внутривенно вводится препарат доцетаксел в расчетной дозе 75 мг/м². Затем пациент поступает в рентгенографическую операционную, где выполняется комплекс процедур по диагностике и внутриартериальному введению второго препарата цисплатин 75 мг/м² в опухолевую афферентную артерию или группу артерий.

Начало оперативного лечения заключается в обеспечении места доступа во внутреннюю среду организма - пункции бедренной или лучевой артерии по методике Сельдингера, затем с помощью катетеров, микрокатетеров, рентгенконтрастного вещества проводят диагностический поиск афферентных артерий, кровоснабжающих опухоль, в бассейне наружных сонных артерий или бассейне подключичных артерий.

Через микрокатетер, установленный суперселективно в опухолевый целевой сосуд, вводится раствор противоопухолевого препарата цисплатин в расчетной дозе 75 мг/м², разведенный на 400 мл физиологического раствора (0,9% NaCl). При этом (2/3) расчетную дозу цисплатина вводят со стороны опухолевого поражения, меньшую часть (1/3) препарата - вводят с контрлатеральной стороны в одноименную артерию, с определенной расчетной скоростью и определенным временным интервалом. Эмпирическим путем были определены средняя расчетная скорость и временной интервал введения химиотерапевтического препарата V(cp) - 7,7 мл/мин. Изменения скоростных показателей в меньшую или большую сторону возможны, но не желательны. Средний временной интервал составляет 20 мин на контрлатеральной стороне и 32 мин на ипсиллатеральной, здесь увеличение и уменьшение данного показателя напрямую зависит от скорости введения химиопрепарата. На наш взгляд, расчетная скорость введения и временной фактор играют очень важную роль в регионарной внутриартериальной химиотерапии. Изменения расчетной скорости введения и времени введения химиопрепарата данной схемы лечения DC возможны в вычисленных и апробированных вариантах. V(cp) -7,7 мл/мин, допускается внутриартериальное введение цитостатика цисплатин со скоростью V от 5 до 10 мл/мин. Временной интервал введения цисплатина на контрлатеральной стороне Т(ср) 20 мин, допускается введение Т от 15 до 30 мин. Временной интервал введения цисплатина на ипсиллатеральной стороне Т(ср) 32 мин, допускается введение Т от 25 до 50 мин. При увеличении скорости введения раствора цисплатина (75 мг/м²) или при болюсном его введении эффект цитостатического действия снижается, возможно, связано это с функционированием патологических артериовенозных шунтов. Наоборот, при уменьшении средней скорости введения, цитостатик значительно лучше проникает в опухолевые ткани, но и выраженно снижать скорость не рекомендуется, так как в артериальном русле давление выше, чем в венозном, параллельно с этим увеличивается время нахождения пациента на операционном столе.

Внутриартериальный метод лечения (введение химиопрепаратов) позволяет создать максимальную концентрацию химически активных веществ в опухолевой ткани, при этом значительно снижается воздействие самого химиопрепарата на окружающие здоровые ткани организма.

Согласно Российским рекомендациям по химиотерапевтическому лечению данной схемой курс введения препаратов осуществляли каждый 21 день. После 2-6 курса внутриартериальной химиоинфузии (в зависимости от размеров опухоли), принимали решение о выполнении трансартериальной эмболизации целевой артерии опухоли, с целью создания ее гипоксии, на основании субъективных (опросник EORTCQLQ-H&N35) и объективных (клинического осмотра, МРТ) данных. В качестве эмболизирующих агентов использовали исключительно эмболизационные микроспирали. Для оценки ответа опухоли на лечение использовали критерии RECIST 1.1. Выполнение эмболизации (т.е. прекращение кровоснабжения) афферентной артерии, а также контрлатеральной артерии позволяют достичь значительной гипоксии в раковой опухоли и, как следствие, ее уменьшения. Все предложенные лечебные мероприятия позволяют достигать лечебного патоморфоза 4-й степени опухолевых клеток, что дает возможность для радикальных методов лечения или наблюдения больного со значительным улучшением качества и продолжительности жизни.

В основе данного способа лечения неоперабельного плоскоклеточного рака головы и шеи применяется схема химиотерапии DC, которая рекомендована национальными руководящими документами. DC - это двукомпонентная схема, основанная на препаратах доцетаксел и цисплатин. Различные схемы химиотерапии, состоящие из трех и более химиотерапевтических препаратов, являются значительно токсичными для всех клеток и тканей организма пациента.

Модификация данной схемы DC и достижение наибольшего результата лечения у пациентов с опухолевым поражением плоскоклеточного рака головы и шеи, а также метастазов, основаны на применении эндоваскулярных методов лечения, эндоваскулярной техники, в условиях рентгеноперационной.

Клинические исследования предложенного способа лечения неоперабельного плоскоклеточного рака головы и шеи показали его высокую эффективность. Было установлено, что с использованием всех существенных признаков предложенного технического решения обеспечено достижение повышения эффективности лечения и повышения общей выживаемости пациентов, перевод пациента из паллиативного лечения в радикальное. Реализация предложенного способа иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Пример №1. Пациентка Г., 54 лет. Диагноз: Рак ротоглотки CT3N1M0, III стадия.

Анамнез: считает себя больной с октября 2020, когда появился дискомфорт в горле, симптоматическая терапия положительного эффекта не дала. За 2 месяца до поступления (в декабре 2020 г.) пациентка отметила наличие «опухоли в горле слева», болей в горле, трудности при глотании жидкости и пищи, отмечалась клиническая картина тризма 1 степени. В январе 2021 г. пациентка обратилась в поликлинику по месту жительства к онкологу, откуда была направлена в диспансер.

Обследование: КТ мягких тканей шеи (24.12.20): в области ротоглотки и гортаноглотки, от корня языка до входа в гортань определяется объемное образование с нечеткими контурами, мягкотканой плотности (+40 HU), размерами 63×35×75 мм (Фиг. 1). Назначено химиотерапевтическое лечение по предлагаемому способу.

Пациентке проведено лечение, состоящее из двух курсов химиоинфузии по описанной выше методике. Противоопухолевый препарат цисплатин 75 мг/м², разведенный на 400 мл физиологического раствора (0,9% NaCl). Выполнено внутриартериальное введение в/у раствора в левую язычную артерию (ипсиллатерально) 2/3 объема со скоростью V 5 мл/мин. и временным интервалом Т 50 мин. 1/3 объема вводили в правую язычную артерию (контрлатерально) со скоростью V от 5 мл/мин. и временным интервалом Т 30 мин (на фиг. 2 показана гиперваскулярная опухоль, питающаяся из ветвей язычно-лицевого ствола).

После проведенного лечения пациентке выполнено МРТ мягких тканей шеи с контрастированием, по данным которого в корне языка слева с распространением на смежную переднебоковую стенку ротоглотки определяется патологическое образование неправильной формы, с нечеткими контурами, размером 32×26×17 мм. Таким образом, отмечается положительная динамика - уменьшение размеров опухоли с 63×35×75 до 32×26×17 мм. При оценке объема опухоли (V), взятой за эллипсоид V, длина x1, толщина х2 поперечный размер, 0,524 (см³) составила - 86,7 и 7,4 см³ до лечения и по окончании 2-го курса ВАХТ соответственно. Объем опухоли уменьшился в 11,7 раза. После проведенного курса лечения по предлагаемому способу пациентка перешла в операбельную стадию и опухоль была успешно удалена.

На данный момент пациентка находится под наблюдением.

Пример №2. Пациент С., 40 лет. Диагноз: рак ротоглотки cT3N3M0 IVB стадия с метастазами в л/узлы шеи с 2-х сторон и распадом на шее слева, 2 клиническая группа. В анамнезе: за 6 месяцев до госпитализации отметил дискомфорт в горле, чувство першения и наличие плотного образования на шее слева.

При обследовании: 1) МРТ (15.06.2022): небные миндалины асимметричны, за счет увеличения левой, в которой определяется объемное образование, размером 26×37×37 мм, увеличение лимфоузлов шеи слева до 20×37 мм.

2) Гистологическое заключение: плоскоклеточный неороговевающий рак.

Онкоконсилиумом принято решение в проведении рентгенэндоваскулярного лечения - внутриартериальной химиотерапии по схеме DC (Фиг. 3. На данной ангиограмме изображено гиперваскулярное образование, размером 61×48 мм, кровоснабжаемое из левой затылочной артерии). При 1-м курсе ВАХТ выполнено введение в правую затылочную артерию 1/3 расчетной дозы цисплатина 75 мг/м², и 2/3 в/у препарата в ветвь левой затылочной артерии, кровоснабжающую лимфоузел на шее слева. При этом расчетная скорость введения препарата составляла контрлатерально V 10 мл/мин. и временной интервал Т 15 мин. На ипсиллатеральной стороне 2/3 объема, V 10 мл/мин. и временной интервал Т 25 мин.

Во время 2-го курса выполнена внутриартериальная химиоинфузия цисплатина в ветви левой и правой наружной сонной артерии с теми же расчетными данными и дополнена эмболизацией ветвей правой и левой затылочной артерий, кровоснабжающих узел, микроспиралями (Фиг. 4. На данной ангиограмме положительный результат эмболизации микроспиралью левой затылочной артерии - редукции кровотока).

Отмечается улучшение общего состояния, хороший аппетит, купирование чувства першения при глотании, увеличение ИМТ с 23,9 до 24,8 кг/м².

По данным промежуточного контрольного МРТ мягких тканей шеи с контрастированием отмечается уменьшение в объеме опухолевых тканей в 6,4 раза. МРТ от 20.01.2023 г.: при сравнении с МР-исследованием 20.10.2022 - отмечается дальнейшая положительная динамика. Сохраняется небольших размеров (диаметром около 5 мм) участок ограничения диффузии на левой боковой поверхности глотки, приблизительно на 8 мм дистальнее нижнего полюса небной миндалины (где ранее лоцировалась опухоль). Патологического накопления контрастного препарата в этой области не выявлено. Шейные лимфатические узлы до 10 мм по короткой оси.

Пример №3. Пациентка Ш., 60 л. С диагнозом: Рак гортаноглотки cT4aNxM0 IVAct.

Сопутствующий: гипертоническая болезнь 2 ст. 2 ст. риск ССО 3 (Высокий). Хр. гастродуоденит, ремиссия. Варикозная болезнь вен. СКФ=72 мл/мин/1,73 м² по CKD-EPI (ХБП 2 ст.).

Анамнез: считает себя больной с весны 2022 г, когда впервые почувствовала неприятные ощущения при глотании, со временем ощущения превратились в болезненность и сложности с приемом пищи. Обследовалась многократно, однако к врачу-онкологу попала в июле-августе 2022 г и после выполненной биопсии был поставлен диагноз рак гортаноглотки. К этому времени абсолютно невозможно стало принимать твердую пишу, только жидкую. При выполнении фиброгастроскопии аппарат невозможно было провести за зону стеноза.

Обследование:

1) Гистологическое заключение: умеренно дифференцированный плоскоклеточный ороговевающий рак.

2) МРТ от 16.08.2022: MP-картина патологических изменений стенок пищевода в верхней трети с признаками распространения на заднюю стенку гортани.

Онкоконсилиум в составе рентгенэндоваскулярного хирурга, торакоабдоминального хирурга, хирурга-онколога, радиолога и химиотерапевта пришли к выводу, что выполнение хирургического лечения опухоли на данном этапе невозможно, необходимо проведение химиотерапевтического лечения, каждый 21 день по схеме DC, с дальнейшей оценкой проводимого лечения (Фиг. 5. На данной ангиограмме выявлена ангиоархитектоника опухоли. Контрастирование происходит из правой верхней щитовидной артерии. Видны коллатерали м\у нижней щитовидной артерии и коллатерали с противоположной стороны).

Таким образом, после выполнения ангиографии была выявлена больших размеров опухоль, имеющая кровоснабжение из разных источников (артерий). Была принята тактика внутриартериального введения химиопрепарата и последующая окклюзия целевых артерий.

На первом этапе выполнено внутриартериальное введение цисплатина 75 мг/м² по 2/3 расчетной дозы с ипсиллатеральной стороны и 1/3 расчетной дозы с контрлатеральной стороны с последующей эмболизацией микроспиралями. При этом расчетная скорость введения препарата составляла ипси- и контрлатерально суммарно V 7,7 мл/мин. и средний временной интервал составил Т 52 мин (32 мин ипси- и 20 мин контрлатерально). Во время лечения была отмечена существенная положительная динамика (Фиг. 6-7). Во время 6-го курса выполнена внутриартериальная химиоинфузия цисплатина в целевые артерии с теми же расчетными данными и дополнена эмболизацией ветвей целевых артерий, кровоснабжающих узел, микроспиралями (Фиг. 8. На контрольном снимке стрелками показаны эмболизационные спирали).

На момент февраля 2023 г. пациентка чувствует себя удовлетворительно, сразу после 1-го курса принимает твердую пишу. Проходит курс лучевой терапии.

Claims (4)

1. Способ лечения неоперабельного плоскоклеточного рака головы и шеи, включающий двухкомпонентную схему лечения, сочетающую системную химиотерапию и суперселективное внутриартериальное введение цисплатина в дозировке 75 мг/м², с последующей трансартериальной эмболизацией целевой артерии опухоли, отличающийся тем, что в качестве системной химиотерапии вводят доцетаксел 75 мг/м² внутривенно, после чего при проведении суперселективной внутриартериальной терапии распределяют введение цисплатина таким образом, что 2/3 объема цисплатина вводят ипсиллатерально в течение 25-50 мин, а 1/3 объема цисплатина вводят контрлатерально в течение 15-30 мин, со скоростью 5-10 мл/мин с обеих сторон, а эмболизацию целевой артерии опухоли, а также контрлатеральной артерии осуществляют с помощью эмболизационной спирали.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ипсилатеральное введение цисплатина осуществляют в течение 32 мин.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что контрлатеральное введение цисплатина осуществляют в течение 20 мин.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что цисплатин вводят со скоростью 7,7 мл/мин.