RU2625271C1 - Способ лечения резектабельных первичных местнораспространенных злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы - Google Patents
Способ лечения резектабельных первичных местнораспространенных злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2625271C1 RU2625271C1 RU2016122732A RU2016122732A RU2625271C1 RU 2625271 C1 RU2625271 C1 RU 2625271C1 RU 2016122732 A RU2016122732 A RU 2016122732A RU 2016122732 A RU2016122732 A RU 2016122732A RU 2625271 C1 RU2625271 C1 RU 2625271C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tumor
- treatment
- pancreatic
- doxorubicin
- neo
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 title claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 48
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 title abstract description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000010109 chemoembolization Effects 0.000 claims abstract description 24
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims abstract description 16
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 15
- QVFLVLMYXXNJDT-CSBVGUNJSA-N (2s,3r)-2-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-19-[[(2r)-3-phenyl-2-[[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]amino]pro Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 QVFLVLMYXXNJDT-CSBVGUNJSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229940010982 dotatate Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000007331 pathological accumulation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 51
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 5
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 13
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 13
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 12
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 11
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 9
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 9
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 8
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000021010 pancreatic neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 102000010792 Chromogranin A Human genes 0.000 description 4
- 108010038447 Chromogranin A Proteins 0.000 description 4
- 208000033383 Neuroendocrine tumor of pancreas Diseases 0.000 description 4
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 4
- 208000009663 Acute Necrotizing Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010058096 Pancreatic necrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 3
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 3
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 210000001758 mesenteric vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035346 Margins of Excision Diseases 0.000 description 2
- 208000032976 Neuroendocrine carcinoma of pancreas Diseases 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000011500 cytoreductive surgery Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001363 mesenteric artery superior Anatomy 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 208000026529 non-functioning endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 2
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229940072272 sandostatin Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000026292 Cystic Kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010068776 Post embolisation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000021906 Retroperitoneal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 102000004874 Synaptophysin Human genes 0.000 description 1
- 108090001076 Synaptophysin Proteins 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000425571 Trepanes Species 0.000 description 1
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002747 omentum Anatomy 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011361 targeted radionuclide therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
- A61B6/02—Arrangements for diagnosis sequentially in different planes; Stereoscopic radiation diagnosis
- A61B6/03—Computed tomography [CT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, онкологии и хирургии и может найти применение при лечении резектабельных первичных местнораспространенных злокачественных нейроэндокринных опухолей (НЭО) головки поджелудочной железы (ПЖ). За 5-6 дней до радикального удаления опухоли проводят внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов головки ПЖ с использованием 0.3 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, из них суперселективно 0.1 мг/кг доксорубицина и 3 мл липиодола в сосуды опухоли. После хирургического удаления опухоли в течение не менее 3 лет проводят динамическое наблюдение за пациентом под контролем позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела с радиофармпрепаратом (РФП) Ga-68 DOTATATE. При выявлении его патологического накопления в виде местной рецидивной опухоли проводят ее удаление. При выявлении метастаза НЭО проводят либо его удаление, либо внутриартериальную масляную химиоэмболизацию с доксорубицином в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-6 мл липиодола с последующим динамическим наблюдением пациента в течение не менее 3 лет посредством ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE. При этом Ga-68 DOTATATE используют в дозе 1.5 МБк /кг, но не менее чем 100 МБк на введение. Способ обеспечивает оптимизацию процесса лечения данной патологии, значительно снижает возможность местного рецидивирования. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии и хирургии, и может найти применение при лечении злокачественных нейроэндокринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ).
НЭО ПЖ являются относительно редкими гетерогенными новообразованиями, ежегодная заболеваемость которыми находится на уровне 1.8 случая для женщин и 2.6 случая для мужчин на 100 тыс. населения. В конце прошлого века протоковая аденокарцинома и ее варианты занимали до 95% всех случаев злокачественных опухолей ПЖ. Однако, в связи с совершенствованием уже существующих методов диагностики, а также появлением новых современных методов постановки диагноза, накоплением опыта в особенностях выявления и лечения НЭО ПЖ специалистами в этой области за последнее десятилетие отмечается увеличение частоты встречаемости НЭО. В частности, хорошо дифференцированные нейроэндокринные злокачественные опухоли стали занимать до 8-10% от всех злокачественных новообразований ПЖ. В то же время прогноз и лечение протоковой аденокарциномы и НЭО ПЖ имеют существенные отличия. Так, при аденокарциноме 5-ти летняя выживаемость составляет лишь 0-5%, а при злокачественных НЭО более 40%, несмотря на то, что на момент постановки диагноза от 32 до 73% пациентов имеют метастатическое поражение печени.
60-90% от всех НЭО ПЖ составляют нефункционирующие опухоли. Это, главным образом, высокодифференцированные НЭО головки ПЖ, до 30% которых имеют признаки местной распространенности без отдаленных гематогенных метастазов, лечению которых и посвящено настоящее изобретение.
Нефункционирующие НЭО не имеют клинических симптомов гиперсекреции какого-либо гормона, который может продуцироваться опухолью. Классификация ВОЗ 2010 г. разделяет НЭО ПЖ на высокодифференцированные НЭО (G1, G2) с относительно благоприятным течением и низкодифференцированный высокозлокачественный нейроэндокринный рак (G3), имеющий существенно более плохой прогноз и высокую степень агрессивности в отличие от G1, G2 форм. Большинство НЭО ПЖ являются высокодифференцированными, низкодифференцированные встречаются редко - менее, чем в 10% случаев.
Нефункционирующие НЭО обычно проявляются клинически при увеличении размера и сдавлении или инвазии прилегающих органов, либо при метастазировании, поэтому обычно диагносцируются на поздней стадии. По данным базы SEER и испанского онкологического регистра (2012 г.), местная распространенность опухоли, регионарные и отдаленные метастазы встречаются в 14-35%, 23-32%, 44-54% случаев соответственно. Несмотря на то, что за последние десятилетия средний размер обнаруживаемой опухоли уменьшился, по результатам европейских исследований (2012 г.), местнораспространенная стадия неметастатических НЭО ПЖ встречалась в 22%. Медиана общей выживаемости при изолированных и местнораспространненых формах НЭО ПЖ существенно отличается и составляет 124 и 70 месяцев соответственно. Кроме этого, на прогноз влияет наличие опухолевых клеток в крае резекции (R0-R1) после ее хирургического удаления, а также степень злокачественности опухоли. Так, при новообразованиях G2 и G3, при которых и происходит местное распространение НЭО ПЖ, наблюдается значительное снижение 5- и 10-летней выживаемости. Поэтому основным рекомендованным специалистами в данной области методом лечения местнораспространенных НЭО ПЖ, позволяющим улучшить показатели выживаемости, остается радикальная операция.
Учитывая то, что злокачественные опухоли гастропанкреатодуоденальной области характеризуются ранним лимфогенным метастазированием у подавляющего большинства пациентов с местнораспространенными НЭО, не имеющих отдаленных гематогенных метастазов, в том числе в печени, наиболее важным неблагоприятным прогностическим фактором может являться опухолевое поражение регионарных и отдаленных лимфатических узлов. В такой ситуации операция, направленная на удаление местнораспространенной опухоли, не будет являться радикальной.
По данным различных авторов, агрессивная резекция НЭО головки ПЖ с полным удалением макроскопических опухолей RO увеличивает выживаемость, а выживаемость по сравнению с резекцией R0 или R1 не различается. В связи с этим многие авторы не поддерживают необходимость проведения циторедуктивной операции при нерезектабельных местнораспространенных нефункционирующих НЭО ПЖ. В некоторых случаях при нерезектабльных местнораспространенных опухолях ПЖ циторедуктивная операция может уменьшить проявление клинических симптомов за счет уменьшения массы опухолевых клеток. При резекции R1 хирургический метод лечения часто выполняется в составе комплексного комбинированного лечения, которое может включать в себя введение аналогов соматостатина при прогрессировании малоагрессивных НЭО ПЖ G1. Лечебный эффект этих препаратов подтвержден многими проспективными исследованиями.
При НЭО со степенью пролиферативной активности G2 и G3, нейроэндокринных карциномах ПЖ рекомендуют проводить системную химиотерапию (стрептозотоцин, доксорубицин, 5 фторурацил, темозоломид, элоксатин). Частота объективных ответов отмечена в 35-40% случаев распространенных опухолей. Таргетная радионуклидная терапия может применяться у этой катеогрии пациентов с частотой объективного ответа от 0 до 33%. Таргетная лекарственная терапия может проводиться до проведения химиотерапии до тех пор, пока не наступит прогрессирование, или в комбинации с химиотерапией, или как вариант лечения больных, у которых зафиксировано прогрессирование на фоне проводимой химиотерапии. В многоцентровых рандомизированных исследованиях таргетные препараты эверолимус и сутент показали свою эффективность как при монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией у больных местнораспространенными НЭО ПЖ.
При выполнении резекции НЭО послеоперационное наблюдение зависит от степени дифференцировки опухоли. Считается, что вероятность прогрессирования и рецидива НЭО ПЖ G2 очень высока, особенно после циторедуктивного удаления местнораспространенной опухоли (ВОЗ 2010). Обследование таких больных необходимо проводить не реже 1 раза в 6 месяцев, которое включает в себя измерение биохимических маркеров плазмы крови (хромогранин А) и проведение компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), а в некоторых центрах также позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с различными мечеными препаратами. По данным немецких авторов (Stefan М Brunner и другие, ВМС, SURGERY, т. 15, стр. 49, 2015), продолжительность жизни больных после радикальной резекции R0 НЭО ПЖ без метастазов в лимфатические узлы была существенно выше (108±9 месяцев), чем продолжительность жизни пациентов НЭО ПЖ с метастатическим поражением лимфатических узлов (19±5 месяцев). По утверждению этих же авторов, степень дифференцировки опухоли являлась важным фактором отдаленного прогноза (продолжительность жизни после радикальной операции составила при G1 111±12, G2 68±12 и G3 21±14 месяцев.
Наиболее близким к предлагаемому является способ, описанный в ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Neoplasms of the Digestive System: Well-Differentiated Pancreatic Non-Functioning Tumors (2012), взятый нами в качестве прототипа.
Согласно этому исследованию, при местнораспространенных злокачественных НЭО агрессивная хирургическая тактика по удалению таких новообразований показана не во всех случаях. Так, хирургическая операция при резекции R0 местнораспространенных НЭО ПЖ является самостоятельным и единственным методом лечения. Перед удалением опухоли проведение лекарственной противоопухолевой терапии не рекомендовано. Методом выбора является типичная резекция ПЖ с расширенной лимфаденэктомией и возможной резекцией или удалением прилегающих органов.
При ожидаемой границе резекции R1 ограничивающими критериями для удаления опухоли является инвазия в магистральные сосуды. В частности, противопоказанием для операции может являться циркулярная инвазия в воротную вену или в верхнюю брыжеечную артерию. Однако рекомендации по лечению таких больных не даны.
Таким образом, прототип не содержит конкретных рекомендаций по выбору тактики лечения больных с местнораспространенным НЭО головки ПЖ, в том числе, с инвазией в воротную вену и брыжеечную артерию, не приводит клинических данных, которые бы обеспечивали улучшение показателей отдаленной выживаемости больных, в том числе при выявлении рецидива опухоли.
Технический результат настоящего изобретения состоит в оптимизации процесса лечения первичных резектабельных местнораспространенных злокачественных НЭО головки ПЖ за счет использования в схеме лечения предоперационной внутриартериальной масляной химиоэмболизации с последующим контролем за наступлением рецидива посредством ПЭТ-исследования с Ga-68 DOTATATE и последующего противоопухолевого лечения.
Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения резектабельных первичных местнораспространенных нейроэндокринных опухолей (НЭО) головки поджелудочной железы (ПЖ) путем радикального хирургического удаления опухоли, согласно изобретению, за 5-6 дней до радикального удаления опухоли проводят внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов головки ПЖ с использованием 0.3 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, из них суперселективно 0.1 мг/кг доксорубицина и 3 мл липиодола в сосуды опухоли, а после хирургического удаления опухоли в течение не менее 3 лет проводят динамическое наблюдение за пациентом под контролем позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела с радиофармпрепаратом (РФП) Ga-68 DOTATATE и при выявлении его патологического накопления в виде местной рецидивной опухоли проводят ее удаление, а при выявлении метастаза НЭО проводят либо его удаление, либо внутриартериальную масляную химиоэмболизацию с доксорубицином в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-6 мл липиодола с последующим динамическим наблюдением пациента в течение не менее 3 лет посредством посредством ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE.
Целесообразно Ga-68 DOTATATE использовать в дозе 1.5 МБк/кг, но не менее чем 100 МБк на введение.
Занимаясь профессионально в течение многих лет лечением злокачественных опухолей ПЖ, мы разработали «Способ лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы (аденокарциномы)» [патент РФ 2156137 на изобретение], включающий масляную химиоэмболизацию опухоли на фоне сандостатина с использованием 1/5-1/3 разовой дозы химиопрепарата (доксорубицина или гемзара) в артерии, питающие опухоль, предварительно редуцируя в них кровоток дистальнее места введения химиопрепарата. Сандостатин вводят в те же артерии до введения в них химиопрепарата и продолжают вводить его после введения химиопрепарата подкожно в течение 3-4-х дней 2-3 раза в день, и такую химиотерапию осуществляют неоднократно с интервалом не менее 1 месяца. Химиопрепарат, начиная со 2-х суток после внутриартериального введения его начинает распределяться в регионарных, а в последующем и в отдаленных лимфатических узлах, а также в паренхиме печени. Это позволило существенно улучшить показатели отдаленной выживаемости больных по сравнению с группой пациентов, которым было выполнено хирургическое удаление опухоли. Так, средняя продолжительность жизни после комбинированного лечения составила 22,3±2,1 месяца, в то время как средняя продолжительность жизни больных, которым выполнено только хирургическое вмешательство составила 8,4±2,1 месяца.
Опыт применения масляной внутриартериальной химиоэмболизации при лечении аденокарциномы пригодился нам при разработке тактики лечения НЭО, а именно, резектабельных опухолей, побудив нас попробовать применить ее перед оперативным вмешательством.
Ранее нами в статье «Результаты комбинированного лечения больных нейроэндокринными карциномами поджелудочной железы» (Анналы хирургической гепатологии, 2016, Том 21, №1) и ряде докладов и тезисов на специализированных конференциях («Актуальные проблемы гепатопанкреатобилиарной хирургии», Ташкент. 7-9 сентября 2015 г., «Современное состояние диагностики и лечения опухолей панкреатодуоденальной зоны» Санкт-Петербург, 18-19 сентября 2015 г., и симпозиуме «Инновационные технологии диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта», 2 декабря 2015 г., Москва) были опубликованы первые данные, полученные нами при лечении НЭО ПЖ, которые включали различные подходы, в том числе основанные на известных из литературных источников данных. Так, в статье отмечено, что с 2005 г. по 2014 г. наблюдались и получили комплексное лечение 49 больных нейроэндокринными злокачественными опухолями ПЖ, при этом в 19.4% случаев имело место лечение больных местнораспространенными НЭО ПЖ без гематогенных метастазов, которым выполнены расширенные и сочетанные операции по удалению первичных опухолей ПЖ (в том числе, панкреатэктомия, субтотальная резекция ПЖ, резекция и протезирование магистральных сосудов). В 59.2% случаев имело место синхронное метастатическое поражение печени. Хирургические вмешательства с удалением нейроэндокринных опухолей ПЖ составили 14.8% от числа всех резекций ПЖ, выполненных в РНЦРХТ по поводу злокачественного поражения.
Необходимо сказать, что даже типичные резекции ПЖ при НЭО сопровождаются большой частотой периоперационных осложнений. В наших наблюдениях умерло 3 из 36 оперированных больных после расширенных травматичных вмешательств от крупноочагового панкреонекроза, тромбоэмболии крупных ветвей легочной артерии, сепсиса. Тяжелые осложнения хирургических вмешательств выявлены у 14 пациентов (38.9%). У всех оперированных больных с низкодифференцированными опухолями (G3) имелись признаки местной распространенности, периневрального роста, отсутствие эффекта от специфической лекарственной терапии, даже после удаления первичного новообразования, что сопровождалось низкими показателями отдаленной выживаемости. У части больных, имеющих метастазы в печени, проводилась периоперационная внутриартериальная химиоэмболизация, а хирургическое удаление опухоли ПЖ дополнялось радиочастотной или микроволновой аблацией вторичных изменений, анатомическими резекциями печени. При проведении внутриартериальной химиоинфузии применялись рекомендуемые ВОЗ схемы с 5-фторурацилом, доксорубицином, стрептозотоцином, этопозидом, гемзаром, элоксатином. В случаях локализованной опухоли, имеющей невысокую пролиферативную активность (индекс ki 67 менее 20%), без признаков инвазии в окружающие структуры (n=10) нео- и адъювантная внутриартериальная химиотерапия не проводилась.
Как следует из этих публикаций, лечение НЭО выполнялось нами с использованием самых разных подходов к лечению. Безусловно, из таких исследований никаких выводов по выбору наилучшего способа лечения НЭО на основе полученных нами результатов не было сделано. Нам неизвестны такие рекомендации и в зарубежных источниках информации. Это побудило нас заняться разработкой конкретных подходов к лечению различных форм НЭО и привело к созданию предлагаемой в настоящем изобретении оптимальной, на наш взгляд, тактики лечения НЭО, основанной на полученных положительных результатах, подкрепленных клиническими примерами.
Выполнение перед хирургическим удалением опухоли внутриартериальной масляной химиоэмболизации позволяет не только увеличить концентрацию химиопрепарата в сосудах, питающих опухоль, но и существенно снизить его дозу до 0.3 мг/кг, минимизируя токсичность лечения и увеличивая время воздействия химиопрепарата на опухоль за счет избирательного и длительного накопления химиоэмболизата, что как нами показано при лечении больных, снижает число рецидивов и оказывает влияние на отдаленные регионарные лимфоузлы. В то же время у некоторых пациентов после неоадъювантной химиоэмболизации головки ПЖ мы получили изменение степени пролиферативной активности опухоли с более агрессивной на менее активную форму - с формы G3 на G2 при достаточно низкой общей токсичности.
В течение последнего десятилетия ведущими специализированными клиниками метод внутриартериальной масляной химиоэмболизации метастазов НЭО ПЖ в печень стал достаточно успешно использоваться, однако, учитывая сложившееся мнение онкологов о риске серьезных осложнений и менее агрессивное течение НЭО ПЖ в сравнении с протоковой аденокарциномой ПЖ, предоперационная химиоэмболизация НЭО головки ПЖ в клинической практике не применяется.
Мы впервые попробовали применить ее при лечении первичных НЭО сначала у больных с гормонально активной формой локализованных НЭО, которая нередко является более злокачественной и чаще рецидивирующей, а затем у больных с нефункционирующими местнораспространенными НЭО головки ПЖ большого размера и высокой степенью пролиферативной активности, в том числе при G3, радикальное удаление опухоли у которых грозило серьезными послеоперационными осложнениями и ранним рецидивированием, и получив при этом очень хороший положительный эффект, заключающийся в том, что у 6 пролеченных таким образом больных в течение 3 лет после оперативного лечения не было отмечено рецидивов и они продолжают наблюдаться по настоящее время. В то же время, как выше сказано, у некоторых пациентов после неоадъювантной химиоэмболизации головки ПЖ мы получили изменение степени пролиферативной активности опухоли с более агрессивной на менее активную форму - с формы G3 на G2, после чего радикальное удаление опухоли становилось более безопасным. Это позволило нам попробовать использование неоадъювантной масляной химиоэмболизации более широко, используя свой многолетний опыт применения ее при аденокарциноме ПЖ и метастазах ее в печени. Конечно, при выборе больных для такого лечения мы исходили из предоперационного состояния их и к настоящему времени мы применили масляную химиэмболизацию перед оперативным вмешательством у более чем 20 больных с первичными злокачественными НЭО головки ПЖ с положительным результатом. Это позволило нам считать этот признак существенным и вынести его в отличительную часть формулы заявляемого нами способа лечения НЭО в качестве изобретения.
Использование в качестве химиопрепарата доксорубицина выбрано нами, исходя из многолетнего опыта применения его и целого ряда других химиопрепаратов для целей внутриартериальной химиоэмболизации при опухолях нейроэндокринной природы. Все это определялось опытным путем. Так, при лечении метастазов НЭО в печень в качестве химиопрепарата для внутриартериальной масляной химиоэмболизации мы преимущественно использовали доксорубицин в дозе 0.5-07 мг/кг или гемзар, а при лечении местнораспространенных НЭО сделали выбор опять же в пользу доксорубицина, но в более низкой дозе - 0.3 мг/кг, что позволило значительно снизить общее токсическое воздействие его на организм больного.
Использование Ga-68 DOTATATE для ПЭТ исследования в качестве радиофармпрепарата (РФП) основано на известности применения его для выявления НЭО в различных органах, однако именно нам впервые удалось с его использованием своевременно обнаруживать рецидивы НЭО, с выявлением которых у клиницистов возникают большие трудности из-за отсутствия специфических диагностических методик для мониторирования опухолевого процесса после выполненных радикальных операций. Современные стандартные инструментальные методы обследования имеют невысокую специфичность при выявлении местного рецидива или метастатических узлов НЭО небольших размеров (до 1-2 см). При отсутствии прогрессирования заболевания по результатам ультразвукового (УЗИ), мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), клиническая симптоматика, связанная с проявлением карциноидного синдрома, может являться единственным указанием на активизацию опухолевого процесса, но это уже достаточно позднее выявление и не дает возможности ожидать хороших результатов лечения. В связи с отсутствием визуализации НЭО небольших размеров, а, главное, ее рецидива посредством стандартных лабораторно-инструментальных методов диагностики своевременное специализированное противоопухолевое лечение, в том числе хирургическое, у таких пациентов оказывается невозможным, что, конечно, может отрицательно влиять на отдаленные результаты лечения.
Однако Ga-68 DOTATATE доступен очень небольшому кругу крупных онкологических центров и в широкой клинической практике не применяется, а в России он отсутствует. Нам удалось провести лечение НЭО и, главное, вовремя начинать противоопухолевое лечение при выявлении рецидива или метастазирования благодаря использованию этого РФП для постоянного контроля за опухолевым процессом и разработать оптимальную тактику лечения НЭО в указанных нами режимах, подтвержденную клиническими примерами. Это также выполнено нами впервые, поскольку сотрудникам отделения циклотронных РФП нашего Центра удалось создать модуль синтеза Ga-68 DOTATATE и регулярно поставлять нам необходимые количества его для контроля посредством ПЭТ исследований больных НЭО.
Сущность способа поясняется примерами.
ПРИМЕР 1
Пациентка Е., 51 год, поступила в отделение оперативной хирургии РНЦРХТ 11.01.2013 г. с диагнозом: опухоль головки ПЖ T4N1M0.
Из анамнеза: В декабре 2012 года в поликлинике по месту жительства по поводу дискомфорта в эпигастрии выполнено УЗИ брюшной полости - выявлено новообразование в головке ПЖ до 4.5 см в диаметре.
Больная направлена в РНЦРХТ на консультацию и лечение.
17.12.2012 г. амбулаторно выполнена МОСТ брюшной п с внутривенным усилением - печень однородна, желчные протоки не расширены. Вирсунгов проток расширен на уровне тела до 0.5 см, на уровне хвоста 0.2 см. В головке ПЖ объемное образование с четкими бугристыми контурами 4×4.43×4.47 см, неоднородное мягкотканое с единичной кистой и кальцинатом в центре. Образование интимно прилежит к подкове 12-перстной кишки, незначительно инфильтрирует клетчаку и брыжейку кишки. Атрофия дистальных отделов ПЖ. Кисты почек.
Онкомаркеры СА 19-9, СЕА не повышены.
При поступлении в клинику 14.01.13 г. выполнена чрескожная трепан-биопсия головки ПЖ под УЗИ, установлен диагноз: злокачественная нейроэндокринная опухоль.
16.01.13 г. ангиография. На ангиограммах - сосудистая анатомия панкреатобилиарной зоны типичная, окклюзирована желудочно-сальниковая артерия. Печень однородна. Магистральные артерии и вены проходимы на всем протяжении. В проекции головки ПЖ признаки патологического гиперваскулярного образования до 4 см в диаметре. В гастродуоденальную артерию введено 25 мг (0.3 мг/кг вес больной 83 кг) доксорубицина, растворенного в 6 мл липиодола, из них суперселективно в сосуды опухоли - 10 мг доксорубицина в 3 мл липиодола. В связи с гипотонической и болевой реакцией процедура проводилась под наблюдением реаниматолога.
В послеоперационном периоде постэмболизационный синдром, явления панкреатита. Проводилось лечение: режим, диета, инфузионная, симптоматическая, антисекреторная терапия.
18.01.2013 г. выполнено УЗИ, МСКТ - выявлена тенденция к уменьшению опухоли, границы опухоли более четкие, уменьшение паранеопластической инфильтрации.
21.01.2013 г. (через 5 дней после химиоэмболизации) Операция: Лапаротомия. Пилоросохраняющая панкреатодуоденальная резекция. Резекция ствола верхней брыжеечной вены с анастомозом конец в конец. Парааортальная лимфодиссекция. Дренирование брюшной полости.
Гистологическое заключение - нейроэндокринный рак ПЖ, врастающий в жировую ткань и мышечную ткань 12-перстной кишки.
Парааортальный лимфатический узел без опухолевых клеток. Метастазы опухоли в одном из 2-х исследованных лимфатических узлов печеночно-12-перстной связки. Кусочки фиброзной ткани в области ободочных сосудов с разрастанием нейроэндокринной опухоли, рядом расположенные лимфатические узлы без опухолевых клеток. Стенка верхней брыжеечной вены с опухолевыми клетками, просвет вены заполнен опухолевым тромбом.
Иммуногистохимическое исследование - злокачественная нейроэндокринная опухоль головки ПЖ, Grade 2 (индекс пролиферативной активности 18%).
В послеоперационном периоде проводилось лечение: режим, диета, инфузионная, антибиотико-, антисекреторная терапия, парэнтеральное питание. Отмечено гладкое течение после операции. Рана зажила первичным натяжением, швы с кожи сняты, дренажи из брюшной полости удалены.
01.02.2013 г. больная выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендациями: выполнение контрольных обследований не реже 1 раза в 6 месяцев: серотонин, хромогранин А крови, УЗИ, МСКТ брюшной полости с внутривенным усилением в течение первого года - в августе 2013 г. и феврале 2014 г. были в норме. Затем выполнение аналогичных обследований проведено в октябре 2014 г. - все показатели были в норме и самочувствие больной удовлетворительное.
Летом 2015 г. больная стала отмечать «приливы», нестабильность артериального давления потливость, схваткообразные боли в животе.
В июле 2015 года на амбулаторном приеме больной отмечен карциноидный синдром: вышеупомянутые жалобы и лабораторные признаки прогрессирования болезни: 5-ти кратное повышение уровня серотонина крови. Но при выполнении УЗИ, МСКТ, МРТ брюшной полости объемных образований обнаружено не было.
20.08.2015 г. выполнено ПЭТ исследование всего тела с 68GA-Dotatae, для чего больному внутривенно было введено 125 МБк этого РФП (1.5 МБк/кг) и через 60 минут проведено ПЭТ сканирование всего тела. В области ворот печени обнаружено патологическое образование, накапливающее препарат, до 2 см в диаметре, что послужило основанием для госпитализации.
10.09.2015 г. проведена операция: Лапаротомия. Удаление внеорганной опухоли забрюшинного пространства. Дренирование брюшной полости. Выявлено новообразование до 2 см в диаметре, расположенное на передне-теральной полуокружности нижней полой вены, интимно спаянное со стволом воротной вены, прилежащей паренхимой печени. Гистологическое заключение - нейроэндокринный рак, лимфатический узел без опухолевых элементов. Проводилось послеоперационное лечение: режим, диета, инфузионная, антибиотико-антисекреторная, антикоагулянтная терапия. Послеоперационный период без особенностей. Рана зажила первичным натяжением, швы с кожи сняты, дренаж из брюшной полости удален.
24.09.2015 г. больная выписана из клиники в удовлетворительном состоянии.
12.03.2016 г. (через 6 месяцев после операции) проведена аналогичная ПЭТ всего тела с 68GA-Dotatae - признаков онкологического заболевания не выявлено. Других исследовапний не выполнялось. Больная находится в удовлетворительном состоянии, противоопухолевого лечения не получает.
Очередное обследование назначено на сентябрь 2016 г.
Заключение: больная жива в течение более 3 лет и продолжает наблюдаться под контролем опухолевого процесса посредством ПЭТ с Ga-68 DOTATE, единственным методом, обеспечивающим своевременное выявление рецидива опухоли.
ПРИМЕР 2
Пациент Л., 51 год, поступил в отделение оперативной хирургии 12.02.2015 г. в относительно удовлетворительном состоянии с жалобами на умеренный дискомфорт в эпигастрии, периодические приступы колюще-давящих болей в эпигастрии, с иррадиацией в поясницу, провоцируемые приемом жирной пищи, купирующиеся приемом спазмолитиков (но-шпа), похудение до 5 кг, умеренную слабость.
Из анамнеза: Считает себя больным с осени 2014 года. Обследовался по поводу слабости, дискомфорта в эпигастрии по месту жительства во Всеволожской больнице (Ленинградская обл.). Направлен в РНЦРХТ на консультацию и лечение.
Амбулаторное обследование в РНЦРХТ показало: при УЗИ обнаружено образование в головке ПЖ размерами до 68×62 мм. По данным МРТ от 17.12.2014 г. - печень не изменена, сужение гепатикохоледоха на уровне панкреатического сегмента до 0,1-0,3 мм. В головке ПЖ солидное образование, распространяющееся на стенку 12-перстной кишки, пилорический отдел желудка без признаков инвазии, общими размерами 5,8×4,6×7,0 мм. Отмечена небольшая деформация верхней брыжеечной вены на уровне прилежания к образованию. Тело и хвост железы с признаками атрофии. Сужение главного панкреатического протока. Образование левого надпочечника - аденома?
По данным эндо УЗИ от 22.12.2014 г. - признаков инвазии образования в магистральные сосуды нет.
По данным фиброгастродуеноскопии (ФГДС) - в луковице 12-перстной кишки язвенный дефект, занимающий 2/3 луковицы (2×2 см) с дном, покрытым фибрином (гистологически - без клеток НЭО). Рефлюкс-эзофагит.
По данным колоноскопии от 24.12.2014 г. - дивертикулы толстой кишки. Хронический геморрой.
26.12.2014 г. под УЗ-наведением выполнена биопсия образования, гистология - солидные и тубулярные участки, иммуногистохимия-нейроэндокринный рак G3 (Ki-67 - 27%). Диагноз: местнораспространенный рак G3 головки ПЖ.
При поступлении в клинику: 13.02.2015 г. выполнена верхняя мезентерикография, целиакография, артериогепатикография. Селективная ангиография гастродуоденальной артерии. Катетеризация чревного ствола для регионарной химиотерапии. По данным ангиографии, узурация гастродуоденальной артерии. В проекции головки ПЖ гиперваскулярное образование размерами до 7 см, с опухолевыми сосудами, кровоснабжающееся от гастродуоденальной, верхней брыжеечной артерии, правой желудочной артерии. В проекции печени без очаговых образований. Сосуды зоны проходимы. В гастродуоденальную артерию введено 25 мг (0.3 мг/кг - вес больного 80 кг) доксорубицина и 6 мл липиодола, из них суперселективно 10 мг доксорубицина и 3 мл липиодола в сосуды опухоли.
Процедуру перенес удовлетворительно. В послеоперационном периоде получал анальгетическую, противосекреторную терапию.
18.02.2015 г. (через 5 дней после химиоэмболизации) операция в объеме лапаротомии, ревизии органов брюшной полости, гастропанкреатодуоденальной резекции, холедохоеюноанастомоз, панкреатикоеюноанастомоз на отключенной по Ру петле, межкишечный анастомоз по Брауну. Холецистэктомия.
Гистологическое заключение - Нейроэндокринный рак головки ПЖ с инвазией в стенку 12-перстной кишки. Тонкая кишка, сальник, желчный пузырь без особенностей. Исследованные лимфатические узлы №4 и №5 - без опухолевых элементов. Иммуногистохимия - Позитивная реакция в опухоли на синаптофизин, хромогранин A, CD 56, CK Pan, виментин. Индекс Ki-67 - 12%. Нейроэндокринная опухоль Ki 67 - 12%, что соответствует G2, снижение Ki 67, на наш взгляд, связано с проведенным неоадъювантным лечением.
В послеоперационном периоде явления панкреатита, очагового панкреонекроза, проявляющегося лихорадками, поступлением по дренажу до 50 мл серозно-некротического отделяемого в сутки. Проводилась антисекреторная, инфузионная, антибиотикотерапия. На фоне проводимой терапии регресс панкреонекроза - прекращение лихорадки, отсутствие поступления отделяемого по дренажу.
По данным УЗИ от 11.03.15 признаков жидкости в сальниковой сумке нет, железа без видимых изменений.
Послеоперационная рана зажила вторичным натяжением. Дренажи из брюшной полости удалены, панкреатикостома удалена, швы с кожи сняты.
23.03.2015 г. больной выписан в удовлетворительном состоянии.
Через 6 месяцев после операции 03.08.2015 г. выполнено УЗИ, МСКТ, ПЭТ всего тела с GA-68 Dotate. Патологических новообразований не выявлено. Серотонин на верхних границах нормы. Хромогранин А не повышен.
09.03.2016 г. повторная ПЭТ с GA-68 Dotate - патологии не выявлено. В настоящее время специфического лечения больной не получает. Жалобы не предъявляет. Активно работает.
Очередное обследование намечено на сентябрь 2016 г.
Заключение: больной с исходно местнораспространенным раком ПЖ G3 живет и работает, находясь в хорошем состоянии. Набрал вес в процессе лечения. Продолжает наблюдаться. Выполняемые обследования его с проведением ПЭТ всего тела с GA-68 Dotate обеспечивают контроль за своевременным возможным наступлением рецидива опухоли.
К настоящему времени предоперационная масляная химиоэмболизация применена нами у более 10 больных с резектабельным местнораспространенным первичным раком ПЖ - все они живы и продолжают наблюдаться. Благодаря использованию для своевременного выявления рецидива опухоли ПЭТ исследования с GA-68 Dotate у двоих из них в 2015-2016 годах были выявлены рецидивы, которые не обнаруживались известными специфическими лабораторно-инструментальными методам, что позволило провести своевременное специфическое противоопухолевое лечение этих больных и продлить им жизнь.
Преимуществами предлагаемого способа лечения резектабельных первичных злокачественных НЭО головки ПЖ по сравнению с известными является использование нами впервые предоперационной масляной химиоэмболизации, которая, на наш взгляд, способствует снижению числа рецидивов и оказывает воздействие на регионарные отдаленные лимфоузлы. Кроме того, после неоадъювантной химиоэмболизации головки ПЖ иногда, как нами обнаружено при лечении больных, наблюдалось изменение степени пролиферативной активности опухоли с более агрессивной на менее активную форму - с формы G3 на G2, после чего радикальное удаление опухоли становилось более безопасным. Поскольку предлагаемый нами способ достаточно нов, мы пока не имеем статистических данных по этому поводу, но мы очень тщательно отслеживаем весь процесс лечения каждого больного. Тем не менее даже эти наблюдаемые нами порою единичные положительные результаты вселяют надежду на получение более длительной выживаемости больных, которым проводилась предоперационная масляная химиоэмболизация, а также своевременное специфическое противоопухолевое лечение благодаря использованию ПЭТ с Ga-68 DOTATE, обеспечивающего надежный контроль за выявлением рецидивов опухоли, когда известные специфические лабораторно-инструментальные методы выявить их не могут.
Способ разработан в отделении оперативной хирургии РНЦ РХТ и прошел успешную клиническую апробацию.
Claims (2)
1. Способ лечения резектабельных первичных местнораспространенных нейроэндокринных опухолей (НЭО) головки поджелудочной железы (ПЖ) путем радикального хирургического удаления опухоли, отличающийся тем, что за 5-6 дней до радикального удаления опухоли проводят внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов головки ПЖ с использованием 0.3 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, из них суперселективно 0.1 мг/кг доксорубицина и 3 мл липиодола в сосуды опухоли, а после хирургического удаления опухоли в течение не менее 3 лет проводят динамическое наблюдение за пациентом под контролем позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела с радиофармпрепаратом (РФП) Ga-68 DOTATATE и при выявлении его патологического накопления в виде местной рецидивной опухоли проводят ее удаление, а при выявлении метастаза НЭО проводят либо его удаление, либо внутриартериальную масляную химиоэмболизацию с доксорубицином в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-6 мл липиодола с последующим динамическим наблюдением пациента в течение не менее 3 лет посредством ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Ga-68 DOTATATE используется в дозе 1.5 МБк/кг, но не менее чем 100 МБк на введение.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016122732A RU2625271C1 (ru) | 2016-06-08 | 2016-06-08 | Способ лечения резектабельных первичных местнораспространенных злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016122732A RU2625271C1 (ru) | 2016-06-08 | 2016-06-08 | Способ лечения резектабельных первичных местнораспространенных злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2625271C1 true RU2625271C1 (ru) | 2017-07-12 |
Family
ID=59495474
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016122732A RU2625271C1 (ru) | 2016-06-08 | 2016-06-08 | Способ лечения резектабельных первичных местнораспространенных злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2625271C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2714034C1 (ru) * | 2019-03-22 | 2020-02-11 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ ИМЕНИ АКАДЕМИКА А.М. ГРАНОВА" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ / ФГБУ "РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова" Минздрава России | Способ лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы малого размера |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2156137C1 (ru) * | 1999-10-05 | 2000-09-20 | Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологический институт МЗ России | Способ лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы |
WO2003059397A2 (en) * | 2001-12-26 | 2003-07-24 | Immunomedics, Inc. | Labeling targeting agents with gallium-68 and gallium-67 |
RU2276613C1 (ru) * | 2005-03-17 | 2006-05-20 | Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации (РМАПО МЗ РФ) | Способ лечения злокачественных опухолей головки поджелудочной железы |
RU2554307C1 (ru) * | 2014-03-04 | 2015-06-27 | Российская Федерация,от имени которой выступает Министерство промышленности и торговли РФ (МИНПРОМТОРГ РОССИИ) | Акустический профиломер |
-
2016
- 2016-06-08 RU RU2016122732A patent/RU2625271C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2156137C1 (ru) * | 1999-10-05 | 2000-09-20 | Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологический институт МЗ России | Способ лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы |
WO2003059397A2 (en) * | 2001-12-26 | 2003-07-24 | Immunomedics, Inc. | Labeling targeting agents with gallium-68 and gallium-67 |
RU2276613C1 (ru) * | 2005-03-17 | 2006-05-20 | Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации (РМАПО МЗ РФ) | Способ лечения злокачественных опухолей головки поджелудочной железы |
RU2554307C1 (ru) * | 2014-03-04 | 2015-06-27 | Российская Федерация,от имени которой выступает Министерство промышленности и торговли РФ (МИНПРОМТОРГ РОССИИ) | Акустический профиломер |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
FALCONI M.et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well differentiated pancreatic non-functioning tumors// Neuroendocrinology. 2012; 95(2): 120-34. * |
FALCONI M.et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well differentiated pancreatic non-functioning tumors// Neuroendocrinology. 2012; 95(2): 120-34. ТАРАЗОВ П.Г. и др. Регионар. химиотерап. местнораспростр. рака поджелуд. жел // Мат. V Рос. съезда интервенц. кардиоангиологов, 2013, 35, с.77. * |
SADOWSKI S.V. et al. Prospective Study of 68Ga-DOTATATE Positron Emission Tomography/Computed Tomography for Detecting Gastro-Entero-Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Unknown Primary Sites// J. CLIN. ONCOL., Feb.2016, 34, 6: 588-600. * |
ТАРАЗОВ П.Г. и др. Регионар. химиотерап. местнораспростр. рака поджелуд. жел // Мат. V Рос. съезда интервенц. кардиоангиологов, 2013, 35, с.77. SADOWSKI S.V. et al. Prospective Study of 68Ga-DOTATATE Positron Emission Tomography/Computed Tomography for Detecting Gastro-Entero-Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Unknown Primary Sites// J. CLIN. ONCOL., Feb.2016, 34, 6: 588-600. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2714034C1 (ru) * | 2019-03-22 | 2020-02-11 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ ИМЕНИ АКАДЕМИКА А.М. ГРАНОВА" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ / ФГБУ "РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова" Минздрава России | Способ лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы малого размера |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Li et al. | Efficacy of postoperative transarterial chemoembolization and portal vein chemotherapy for patients with hepatocellular carcinoma complicated by portal vein tumor thrombosis—a randomized study | |
Niedergethmann et al. | Early and enduring nutritional and functional results of pylorus preservation vs classic Whipple procedure for pancreatic cancer | |
Tsukada et al. | Diagnosis of biliary tract and ampullary carcinomas | |
Rustagi et al. | Duodenal bleeding from metastatic renal cell carcinoma | |
Balachandran et al. | Imaging of pancreatic neoplasms | |
Bourgouin et al. | Duodenal gastrointestinal stromal tumors (GISTs): arguments for conservative surgery | |
Massani et al. | Intrahepatic chemotherapy for unresectable cholangiocarcinoma: review of literature and personal experience | |
Zhao et al. | Patients administered neoadjuvant chemotherapy could be enrolled into an enhanced recovery after surgery program for locally advanced gastric cancer | |
Chansangrat et al. | Portal vein embolization: rationale, techniques, outcomes and novel strategies | |
Reginelli et al. | Chemotherapy-induced bowel ischemia: diagnostic imaging overview | |
Crane et al. | Future chemoradiation strategies in pancreatic cancer | |
RU2625271C1 (ru) | Способ лечения резектабельных первичных местнораспространенных злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы | |
RU2625276C1 (ru) | Способ лечения первичных локализованных злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы | |
Perrone et al. | Systemic thromboembolism from a misdiagnosed non‑bacterial thrombotic endocarditis in a patient with lung cancer: A case report | |
RU2552289C1 (ru) | Способ лечения местнораспространенного рака желудка с высокой метаболической и пролиферативной активностью | |
Navin et al. | Desmoid fibromatosis mimicking metastatic recurrence after pancreatectomy for pancreatic adenocarcinoma | |
RU2276613C1 (ru) | Способ лечения злокачественных опухолей головки поджелудочной железы | |
RU2625275C1 (ru) | Способ лечения злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы с метастазами в печень | |
Tillyashaykhov et al. | Modern Approaches In Diagnosis And Treatment Of Prostate Cancer (Literature Review) | |
Serban et al. | Local recurrence management of extremity soft tissue sarcoma | |
RU2706346C1 (ru) | Способ лечения операбельной аденокарциномы желудка | |
Lee et al. | The endoscopist’s role in the diagnosis and management of pancreatic cancer | |
Barreto | Pancreatic cancer | |
Sguinzi et al. | Massive haematochezia due to splenic artery bleeding into the colon: unusual manifestation of advanced pancreatic cancer | |
Chaudry et al. | Surgical oncology |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180609 |