RU2625275C1 - Способ лечения злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы с метастазами в печень - Google Patents
Способ лечения злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы с метастазами в печень Download PDFInfo
- Publication number
- RU2625275C1 RU2625275C1 RU2016122727A RU2016122727A RU2625275C1 RU 2625275 C1 RU2625275 C1 RU 2625275C1 RU 2016122727 A RU2016122727 A RU 2016122727A RU 2016122727 A RU2016122727 A RU 2016122727A RU 2625275 C1 RU2625275 C1 RU 2625275C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- metastases
- liver
- treatment
- tumor
- doxorubicin
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 105
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 title claims abstract description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 40
- 230000010109 chemoembolization Effects 0.000 claims abstract description 36
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims abstract description 24
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 claims abstract description 21
- QVFLVLMYXXNJDT-CSBVGUNJSA-N (2s,3r)-2-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-19-[[(2r)-3-phenyl-2-[[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]amino]pro Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 QVFLVLMYXXNJDT-CSBVGUNJSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229940010982 dotatate Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 230000007331 pathological accumulation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000007674 radiofrequency ablation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 51
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 18
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 17
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 11
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 10
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 9
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 9
- 208000021010 pancreatic neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 9
- 208000033383 Neuroendocrine tumor of pancreas Diseases 0.000 description 8
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 8
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 6
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 6
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 5
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 5
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 5
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 5
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 4
- 102000010792 Chromogranin A Human genes 0.000 description 3
- 108010038447 Chromogranin A Proteins 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 208000032976 Neuroendocrine carcinoma of pancreas Diseases 0.000 description 3
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 3
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 2
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000425571 Trepanes Species 0.000 description 2
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 2
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000010110 radioembolization Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229940072272 sandostatin Drugs 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 2-deoxy-2-fluoro-aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](F)C=O AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009663 Acute Necrotizing Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000012752 Hepatectomy Methods 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010026865 Mass Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010067777 Oncologic complication Diseases 0.000 description 1
- 206010058096 Pancreatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 201000000660 Pyloric Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 102000004874 Synaptophysin Human genes 0.000 description 1
- 108090001076 Synaptophysin Proteins 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 230000006790 cellular biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009558 endoscopic ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000007159 enucleation Effects 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 108700040425 indium-111-octreotide Proteins 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001363 mesenteric artery superior Anatomy 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026529 non-functioning endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000013538 segmental resection Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011361 targeted radionuclide therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
- A61B6/02—Arrangements for diagnosis sequentially in different planes; Stereoscopic radiation diagnosis
- A61B6/03—Computed tomography [CT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/02—Radiation therapy using microwaves
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, онкологии и хирургии и может найти применение при лечении злокачественных нейроэндокринных опухолей (НЭО) головки поджелудочной железы (ПЖ). До оперативного вмешательства по удалению первичной опухоли проводят селективную внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов головки ПЖ с использованием 0.3 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, из них 1/3 доксорубицина и 3 мл липиодола суперселективно в сосуды опухоли. Одновременно осуществляют внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов, питающих печень и метастазы НЭО, используя 0.4 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола. Затем во время хирургического вмешательства по удалению первичной опухоли дополнительно выполняют радиочастотную аблацию (РЧА) выявленных при операции единичного крупного метастатического очага или множественных метастазов в печени. После оперативного вмешательства периодически выполняют внутриартериальную масляную химиоэмболизацию метастазов в печени, используя доксорубицин в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-10 мл липиодола до достижения ремиссии, под контролем ПЭТ с радиофармпрепаратом (РФП) Ga-68 DOTATATE. В случае обнаружения при этом патологического накопления РФП в ложе опухоли при местном рецидиве или при выявлении отдаленных метастазов НЭО проводят противоопухолевое лечение. Удаление первичной опухоли головки ПЖ выполняют в виде стандартной панкреатодуоденальной резекции при изолированных новообразованиях или в виде расширенной операции с резекцией окружающих органов и магистральных сосудов, или в виде расширенной лимфаденэктомии с минимизацией или отсутствием хирургического воздействия на внутрипеченочные метастазы. Ga-68 DOTATATE используют в дозе 1.5 МБк/кг, но не менее 100 МБк на введение. Способ обеспечивает минимизацию травматичности хирургического лечения при высокой эффективности лечения. 2 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии и хирургии, и может найти применение при лечении злокачественных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (ПЖ).
Эволюция формирования представления о нейроэндокринных опухолях (НЭО) ПЖ с конца прошлого века и до сегодняшнего дня напрямую зависела от возможностей медицинской науки. В связи с активным прогрессом в области генетических, морфологических и биохимических исследований, внедрения новейших диагностических технологий, выявления новых сведений о клинико-морфологических особенностях НЭО ПЖ, произошло обособление их в большую группу новообразований, что сопровождалось пересмотром терминологии и классификации, существенным улучшении диагностики и расширении диапазона современных эффективных методов лечения. Нейроэндокринные карциномы ПЖ являются относительно редкой патологией, их частота не превышает 2% среди НЭО желудочно-кишечного тракта, а также 10% случаев от всех новообразований этого органа. Эти опухоли включают в себя большую группу различных новообразований, ежегодная заболеваемость которыми находится на уровне 1.8 случая для женщин и 2.6 случая для мужчин на 100 тыс.населения. Классификация ВОЗ 2010 г. разделяет НЭО ПЖ на высокодифференцированные НЭО (G1, G2) с относительно благоприятным течением и низкодифференцированный высокозлокачественный нейроэндокринный рак (G3), имеющий существенно более плохой прогноз и высокую степень агрессивности в отличие от G1, G2 форм. Большинство НЭО ПЖ являются высокодифференцированными, низкодифференцированные опухоли встречаются редко - менее чем в 10% случаев.
По мере совершенствования методов лабораторной и инструментальной диагностики число выявляемых больных НЭО ПЖ постоянно растет. Однако в связи с частым отсутствием гормональной активности и специфических клинических проявлений большинство (до 90%) из этих опухолей считаются нефункционирующими высокодифференцированными НЭО ПЖ. При установке диагноза от 59 до 80% пациентов имеют метастатическое поражение печени и, нередко, признаки местной распространенности. Однако, по данным литературы, более чем у 60% таких больных отмечаются удовлетворительные показатели отдаленной выживаемости. При четвертой стадии заболевания 5 лет живут 30-40% больных, а после выполнения циторедуктивных вмешательств этот показатель может достигать 76%.
Учитывая благоприятный прогноз данной гистологической формы даже при наличии отдаленных метастазов в печени, представляется обоснованной более агрессивная хирургическая тактика лечения этой группы пациентов, которая обычно не применяется при других злокачественных опухолях ПЖ. Современные подходы по лечению больных НЭО головки ПЖ с одиночным или множественным метастатическим поражением печени до конца не определены, лечению таких пациентов и посвящено настоящее изобретение.
Нефункционирующие НЭО обычно проявляются клинически при увеличении размера и сдавлении или инвазии прилегающих органов, либо при метастазировании, поэтому обычно диагносцируются на поздней стадии. По данным базы SEER и испанского онкологического регистра (2012 г.), местная распространенность опухоли, регионарные и отдаленные метастазы встречаются в 14-35%), 23-32%, 44-54% случаев соответственно. Несмотря на то что за последние десятилетия средний размер обнаруживаемой опухоли уменьшился, по результатам европейских исследований (2012 г.), местнораспространенная стадия неметастатических НЭО ПЖ встречается в 22%.
Наибольшее влияние на выживаемость пациентов НЭО ПЖ оказывают отдаленные метастазы. Так, у больных с отдаленными метастазами она составила 23 месяца, в отличие от медианы общей выживаемости при изолированных и местнораспространненых формах НЭО ПЖ - 124 и 70 месяцев соответственно. Кроме этого, на прогноз большое влияние оказывает степень злокачественности опухоли. Так, при новообразованиях G2 и G3, при которых и происходит местное распространение НЭО ПЖ, наблюдается значительное снижение 5- и 10-летней выживаемости и, соответственно, 2- и 10-кратное увеличение риска летального исхода. Быстрое прогрессирование метастазов в печени (увеличение объема более чем на 25% в течение 6-12 месяцев) указывают на плохой прогноз. Учитывая, что злокачественные опухоли гастропанкреатодуоденальной области характеризуются ранним лимфогенным метастазированием, важным неблагоприятным прогностическим фактором может являться опухолевое поражение регионарных и отдаленных лимфатических узлов.
В диагностике НЭО ПЖ рекомендуется использовать комбинацию чрескожного или эндоскопического ультразвукового исследования (УЗИ), в том числе с контрастным усилением, и современных методов компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением, включая магнитно-резонансную холангиопанкреатографию. Сцинтиграфия с аналогом соматостатина (например, 111 In-октреотида) доступна в нашей стране очень узкому числу специализированных центров. Это исследование обладает 90% чувствительностью и 80% специфичностью в диагностике НЭО ПЖ и ее метастазов, позволяет определить распространенность патологического процесса, оценить эффективность лечения. Однако, по сравнению со сцинтиграфией позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), в частности, с меченым 68Ga-аналогом соматостатина, обладает в 2-3 раза более высокой разрешающей способностью и облегчает качественную диагностику, что позволяет определить большее количество опухолей и ее метастазов. Нужно сказать, что в настоящее время в РФ данное исследование проводится только в нашем Центре - ФГБУ РНЦ РХТ. Хромогранин А является основным индикаторным опухолевым маркером опухоли.
По мнению многих авторов, удаление первичной опухоли при метастатической нефункционирующей НЭО четко не улучшает отдаленную выживаемость. Кроме того, ее удаление рекомендовано только при степени злокачественности G1 и G2. При этом резекция первичной опухоли позволяет направить дальнейшее лечение на метастазы в печени, в частности, на ее трансплантацию. Многие ведущие специалисты по данной проблеме в случае нефункционирующих НЭО рекомендуют удалять опухоль только для предотвращения угрожающих жизни и обструктивных осложнений, включая кровотечение или острый панкреатит, желтуху или стеноз привратника.
Большинство авторов считают несомненным то, что если нет остаточной первичной опухоли, рекомендуют агрессивный подход к лечению метастазов в печени, включая ее резекцию. Однако такие больные должны подходить под основные критерии: 1) отсутствие внебрюшинных опухолей, 2) наличие низкого пролиферативного индекса (Ki 67 - G1 или G2), 3) присутствие рецепторов соматостатина для доставки радиофармацевтических препаратов (РФП), которые действуют эффективнее после циторедуктивных операций. В связи с множественным поражением печени у подавляющего числа этой категории пациентов радикальная операция на печени (удаление 90% опухоли) возможна только у 10% больных, 5-ти летняя выживаемость после резекции печени составляет 47-76%) в отличие от нелеченных - 30-40%, рецидивы возникают с частотой до 76%.
У пациентов с метастазами в обеих долях печени радикальная операция на печени обычно невыполнима. В качестве предоперационной подготовки рекомендуют использовать локорегионарные методы лечения (селективная химиоэмболизация, радиоэмболизация, радиочастотная аблация - РЧА) и медикаментозную терапию с последующей резекцией печени.
Неоперабельным пациентам НЭО со степенью пролиферативной активности G2 и G3, нейроэндокринных карциномах ПЖ рекомендуют проводить системную химиотерапию (стрептозотоцин, доксорубицин, 5 фторурацил, темозоломид, элоксатин). Частота объективных ответов отмечена в 35-40% случаев распространенных опухолей.
Таргетная радионуклидная терапия может применяться у этой категории пациентов с частотой объективного ответа от 0 до 33%. Таргетная лекарственная терапия может проводиться до проведения химиотерапии до тех пор, пока не наступит прогрессирование, или в комбинации с химиотерапией, или как вариант лечения больных, у которых зафиксировано прогрессирование на фоне проводимой химиотерапии. В многоцентровых рандомизированных исследованиях таргетные препараты эверолимус и сутент показали свою эффективность как при монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией у больных местнораспространенными НЭО ПЖ.
При выполнении резекции НЭО послеоперационное наблюдение зависит от степени дифференцировки опухоли. Считается, что вероятность прогрессирования и рецидива НЭО ПЖ G2 очень высока, особенно после циторедуктивного удаления местнораспространенной опухоли (ВОЗ 2010). Обследование таких больных необходимо проводить не реже 1 раза в 6 месяцев, которое включает в себя измерение биохимических маркеров плазмы крови (хромогранин А) и проведение КТ и МРТ, а в некоторых центрах сцинтиграфию с аналогами соматостатина, ПЭТ с различными мечеными препаратами.
Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения первичных злокачественных НЭО головки ПЖ, описанный в ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Neoplasms of the Digestive System: Well-Differentiated Pancreatic Non-Functioning Tumors (2012), взятый нами в качестве прототипа.
Согласно прототипу, включающему рекомендации большого числа известных специалистов в данной области, хирургическое удаление первичных НЭО ПЖ при метастазах в печени показано отдельным пациентам для предотвращения связанных с опухолью осложнений, а когда нет остаточной первичной опухоли, рекомендуется агрессивный подход к лечению метастазов в печени, включая ее резекцию.
Если резекция первичной опухоли ПЖ показана, то стандартную резекцию (при локализации опухоли в головке ПЖ - панкреатодуоденальную резекцию) обычно расширяют на прилежащие структуры, при этом необходима регионарная лимфаденэктомия.
Для удаления метастазов в печени предлагается двухэтапное вмешательство. На первом этапе удаляют первичную опухоль с частью метастазов в печени, что позволяет печени гипертрофироваться до момента второй операции. Этот подход отличается приемлемым количеством осложнений и отсутствием летальных исходов. Тип резекции печени зависит от количества метастазов, расположения и резерва печени. Объем операции может колебаться от простой энуклеации до сегментарной резекции или гепатэктомии.
В то же время при метастатическом поражении более 75% от всего объема печени радикальная резекция печени не рекомендуется, в таких случаях в качестве подготовки к резекции печени или в самостоятельном виде применяется локорегионарная противоопухолевая терапия. Селективная химиоэмболизация печеночной артерии рекомендуется как надежный метод паллиативного лечения НЭО ПЖ с метастазами в печень больных, которые не соответствуют критериям выполнения резекции. Процедура считается безопасной. В качестве химиопрепаратов используется 5-фторурацил, доксорубицин или митомицин. Интервалы введения и время проведения химиоэмболизаций остаются предметом дискуссий.
РЧА - альтернативный метод лечения, который рекомендован для лечения только нерезектабельных метастазов диаметром до 5-7 см. У некоторых пациентов РЧА помогает перевести нерезектабельную форму метастаза в резектабельную, убедительных данных об увеличении продолжительности жизни после аблации пока не представлено. Радиоэмболизация заключается в эмболизации печеночной артерии путем инъекции в нее микросфер 90Итрий. Результаты и возможности этого метода в настоящее время исследуются.
Трансплантация печени может применяться у пациентов с отсутствием внепеченочных метастазов, низким уровнем пролиферации, если все остальные методы лечения безуспешны.
Всем неоперабельным пациентам рекомендовано проведение системной противоопухолевой терапии.
Также, по мнению многих специалистов, у большинства больных с распространенными НЭО ПЖ в период наблюдения заболевание прогрессирует. Послеоперационное наблюдение зависит от степени дифференцировки опухоли. Считается, что вероятность прогрессирования и рецидива НЭО ПЖ G2 очень высока, особенно после циторедуктивного удаления местнораспространенной опухоли (ВОЗ 2010). Считается также, что при повышении ki67 на 1 единицу риск прогрессирования увеличивается на 2%. Обследование больных необходимо проводить не реже 1 раза в 6 месяцев с использованием современных лабораторно-инструментальных методов.
И все же как в прототипе, так и в других известных источниках информации не рекомендованы способы оптимальной хирургической лечебной тактики, послеоперационного наблюдения и лечения, что требует дальнейшего изучения и систематизации полученных данных. Не приводятся рекомендации по улучшению показателей отдаленной выживаемости у больных местнораспространенными НЭО головки ПЖ с метастазами в печень, процессу лечения таких больных даже при выявлении рецидива опухоли, отсутствует единый подход к лечению.
Технический результат настоящего изобретения состоит в оптимизации процесса лечения первичных злокачественных НЭО головки ПЖ с метастазами в печень за счет использования в схеме лечения внутриартериальной масляной химиоэмболизации с последующим контролем за наступлением рецидива посредством ПЭТ-исследования с Ga-68 DOTATATE и последующего противоопухолевого лечения.
Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения злокачественных НЭО с метастазами в печень путем хирургического удаления первичной опухоли, согласно изобретению, до оперативного вмешательства по удалению опухоли проводят селективную внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов головки ПЖ с использованием 0.3 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, из них 1/3 доксорубицина и 3 мл липиодола суперселективно в сосуды опухоли, с одновременным осуществлением внутриартериальной масляной химиоэмболизации сосудов, питающих печень и метастазы НЭО, используя 0.4 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, затем во время хирургического вмешательства по удалению первичной опухоли дополнительно выполняют РЧА выявленных при операции единичного крупного метастатического очага или множественных метастазов в печени, после оперативного вмешательства периодически выполняют внутриартериальную масляную химиоэмболизацию метастазов в печени, используя доксорубицин в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-10 мл липиодола до достижения ремиссии, под контролем ПЭТ с РФП Ga-68 DOTATATE, причем в случае обнаружения при этом патологического накопления РФП в ложе опухоли при местном рецидиве или при выявлении отдаленных метастазов НЭО проводят противоопухолевое лечение.
Целесообразно при удалении первичной опухоли головки ПЖ выполнять стандартную панкреатодуоденальную резекцию при изолированных новообразованиях или расширенные операции с резекцией окружающих органов и магистральных сосудов, или расширенную лимфаденэктомию с минимизацией или отсутствием хирургического воздействия на внутрипеченочные метастазы.
Целесообразно также Ga-68 DOTATATE использовать в дозе 1.5 МБк/кг, но не менее 100 МБк на введение.
Выполнение перед хирургическим удалением опухоли внутриартериальной масляной химиоэмболизации сосудов головки ПЖ позволяет не только увеличить концентрацию химиопрепарата в сосудах, питающих опухоль, но и существенно снизить его дозу, минимизируя токсичность лечения, и увеличить время воздействия химиопрепарата на опухоль за счет избирательного и длительного накопления химиоэмболизата. Это, как нами показано при лечении больных, не сопровождалось значимым увеличением числа осложнений, поскольку доза доксорубицина составляет всего 0.3 мг/кг. В то же время у некоторых пациентов после неоадъювантной химиоэмболизации головки ПЖ мы получили изменение степени пролиферативной активности опухоли с более агрессивной на менее активную форму - с формы G3 на G2 при достаточно низкой общей токсичности.
Одновременное предоперационное выполнение внутриартериальной масляной химиоэмболизации сосудов печени, питающих ее метастазы, с использованием 0.4 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола и химиоэмболизации сосудов первичной опухоли ПЖ позволяет достичь локального противоопухолевого лечебного эффекта на метастазы в регионарных и отдаленных лимфатических узлах, а также в паренхиме печени, при этом существенно не увеличивая риски серьезных осложнений.
Периодическое выполнение внутриартериальной масляной химиоэмболизации метастазов печени с использованием доксорубицина в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-10 мл липиодола после оперативного вмешательства обеспечивает достижение ремиссии, значительно продлевая жизнь пациентов.
Дополнительное выполнение РЧА во время хирургического вмешательства по удалению первичной опухоли при наличии единичного крупного метастатического очага (более 5 см) или множественных метастазов (до 3 см) в печени способствует минимизации или отсутствию хирургического воздействия на внутрипеченочные метастазы, обеспечивая относительно низкую травматичность операции, а также повышение эффективности лечения.
Использование Ga-68 DOTATATE при ПЭТ исследовании обеспечивает раннее выявление рецидива опухоли, позволяя начать своевременное противоопухолевое лечение.
В течение последнего десятилетия ведущими специализированными клиниками метод внутриартериальной масляной химиоэмболизации метастазов НЭО ПЖ в печень стал достаточно успешно использоваться, однако, учитывая сложившееся мнение онкологов о риске серьезных осложнений и менее агрессивное течение НЭО ПЖ в сравнении с протоковой аденокарциномой ПЖ, предоперационная химиоэмболизация НЭО головки ПЖ в клинической практике не применяется.
Мы впервые попробовали применить ее при лечении первичных НЭО сначала у больных с гормонально активной формой локализованных НЭО, которая нередко является более злокачественной и чаще рецидивирующей, а затем у больных с нефункционирующими местнораспространенными НЭО головки ПЖ большого размера и высокой степенью пролиферативной активности, в том числе при G3, радикальное удаление опухоли у которых грозило серьезными послеоперационными осложнениями и ранним рецидивированием, и получив при этом очень хороший положительный эффект, заключающийся в том, что у 6 пролеченных таким образом больных в течение 3-х лет после оперативного лечения не было отмечено рецидивов и они продолжают наблюдаться по настоящее время. В то же время, как выше сказано, у некоторых пациентов после неоадъювантной химиоэмболизации головки ПЖ мы получили изменение степени пролиферативной активности опухоли с более агрессивной на менее активную форму - с формы G3 на G2, после чего радикальное удаление опухоли становилось более безопасным. Это позволило нам попробовать использование неоадъювантной масляной химиоэмболизации более широко, используя свой многолетний опыт применения ее при аденокарциноме ПЖ и метастазах ее в печени. Конечно, при выборе больных для такого лечения мы исходили из предоперационного состояния их и к настоящему времени мы применили масляную химиэмболизацию перед оперативным вмешательством у более чем 20 больных с первичными злокачественными НЭО головки ПЖ с положительным результатом. Это позволило нам считать этот признак существенным и вынести его в отличительную часть формулы заявляемого нами способа лечения НЭО в качестве изобретения.
Занимаясь профессионально в течение многих лет лечением злокачественных опухолей ПЖ, мы разработали «Способ лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы (аденокарциномы)» [патент РФ 2156137 на изобретение], включающий масляную химиоэмболизацию опухоли на фоне сандостатина с использованием 1/5-1/3 разовой дозы химиопрепарата (доксорубицина или гемзара) в артерии, питающие опухоль, предварительно редуцируя в них кровоток дистальнее места введения химиопрепарата. Сандостатин вводят в те же артерии до введения в них химиопрепарата и продолжают вводить его после введения химиопрепарата подкожно в течение 3-4-х дней 2-3 раза в день, и такую химиотерапию осуществляют неоднократно с интервалом не менее 1 месяца. Химиопрепарат, начиная со 2-х суток после внутриартериального введения его начинает распределяться в регионарных, а в последующем и в отдаленных лимфатических узлах, а также в паренхиме печени. Это позволило существенно улучшить показатели отдаленной выживаемости больных по сравнению с группой пациентов, которым было выполнено хирургическое удаление опухоли. Так, средняя продолжительность жизни после комбинированного лечения составила 22,3±2,1 месяца, в то время как средняя продолжительность жизни больных, которым выполнено только хирургическое вмешательство составила 8,4±2,1 месяца.
Опыт применения масляной внутриартериальной химиоэмболизации при лечении аденокарциномы пригодился нам при разработке тактики лечения НЭО, а именно, резектабельных опухолей, побудив нас попробовать применить ее перед оперативным вмешательством.
Ранее нами в статье «Результаты комбинированного лечения больных нейроэндокринными карциномами поджелудочной железы» (Анналы хирургической гепатологии, 2016, Том 21, №1) и ряде докладов и тезисов на специализированных конференциях («Актуальные проблемы гепатопанкреатобилиарной хирургии», Ташкент. 7-9 сентября 2015 г., «Современное состояние диагностики и лечения опухолей панкреатодуоденальной зоны» Санкт-Петербург, 18-19 сентября 2015 г., и симпозиуме «Инновационные технологии диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта», 2 декабря 2015 г., Москва) были опубликованы первые данные, полученные нами при лечении НЭО ПЖ, которые включали различные подходы, в том числе основанные на известных из литературных источников данных. Так, в статье отмечено, что с 2005 г. по 2014 г. наблюдались и получили комплексное лечение 49 больных нейроэндокринными злокачественными опухолями ПЖ, при этом в 19.4% случаев имело место лечение больных местнораспространенными НЭО ПЖ без гематогенных метастазов, которым выполнены расширенные и сочетанные операции по удалению первичных опухолей ПЖ (в том числе, панкреатэктомия, субтотальная резекция ПЖ, резекция и протезирование магистральных сосудов). В 59.2% случаев имело место синхронное метастатическое поражение печени. Хирургические вмешательства с удалением нейроэндокринных опухолей ПЖ составили 14.8% от числа всех резекций ПЖ, выполненных в РНЦРХТ по поводу злокачественного поражения.
Известно, что даже типичные резекции ПЖ при НЭО сопровождаются большой частотой периоперационных осложнений. В наших наблюдениях умерло 3 из 36 оперированных больных после расширенных травматичных вмешательств от крупноочагового панкреонекроза, тромбоэмболии крупных ветвей легочной артерии, сепсиса. Тяжелые осложнения хирургических вмешательств выявлены у 14 пациентов (38.9%). У всех оперированных больных с низкодифференцированными опухолями (G3) имелись признаки местной распространенности, периневрального роста, отсутствие эффекта от специфической лекарственной терапии, даже после удаления первичного новообразования, что сопровождалось низкими показателями отдаленной выживаемости. У части больных, имеющих метастазы в печени, проводилась периоперационная внутриартериальная химиоэмболизация, а хирургическое удаление опухоли ПЖ дополнялось радиочастотной или микроволновой аблацией вторичных изменений, анатомическими резекциями печени. При проведении внутриартериальной химиоинфузии применялись рекомендуемые ВОЗ схемы с 5-фторурацилом, доксорубицином, стрептозотоцином, этопозидом, гемзаром, элоксатином. В случаях локализованной опухоли, имеющей невысокую пролиферативную активность (индекс ki 67 менее 20%), без признаков инвазии в окружающие структуры (n=10) нео- и адъювантная внутриартериальная химиотерапия не проводилась.
Как следует из этих публикаций, лечение НЭО выполнялось нами с использованием самых разных подходов к лечению. Безусловно из таких исследований никаких выводов по выбору наилучшего способа лечения НЭО на основе полученных нами результатов не было сделано. Нам неизвестны такие рекомендации и в зарубежных источниках информации. Это побудило нас заняться разработкой конкретных подходов к лечению различных форм НЭО и привело к созданию предлагаемой в настоящем изобретении оптимальной, на наш взгляд, тактики лечения НЭО, основанной на полученных положительных результатах, подкрепленных клиническими примерами.
Выполнение больным до 3-х лет после операции курсов внутриартериальной масляной химиоэмболизации печени с периодичностью 1 раз в 2-6 месяцев позволило у большинства из них (более чем 85%) достичь ремиссии заболевания, они живы в срок от 8 до 92 месяцев без признаков прогрессирования.
Использование в качестве химиопрепарата доксорубицина выбрано нами, исходя из многолетнего опыта применения его и целого ряда других химиопрепаратов для целей внутриартериальной химиоэмболизации при опухолях нейроэндокринной природы. Все это определялось опытным путем.
Так, неоднократно при лечении метастазов НЭО в печень в качестве химиопрепарата для внутриартериальной масляной химиоэмболизации мы преимущественно использовали доксорубицин в дозе 0.5-07 мг/кг или митомицин С, а при лечении местнораспространенных НЭО сделали выбор в пользу доксорубицина, но в более низкой дозе - 0.3 мг/кг, что значительно снижает токсическое воздействие на организм больного.
Удаление первичной опухоли головки ПЖ путем стандартной панкреатодуоденальной резекции при изолированных новообразованиях или расширенной операции с резекцией окружающих органов и магистральных сосудов, или расширенной лимфаденэктомии с минимизацией или отсутствием хирургического воздействия на внутрипеченочные метастазы устраняет потенциальный источник новых метастазов, позволяя в кратчайшие сроки после вмешательства продолжить внутриартериальную химиоэмболизацию печени с достижением, как нами показано при лечении таких больных, максимального лечебного эффекта и ремиссии опухолевого процесса в печени за счет отсутствия негативного влияния первичной опухоли на биологическую агрессивность ее дочерних внутрипеченочных метастазов и в то же время обеспечивает относительно низкую травматичность операции.
Использование Ga-68 DOTATATE для ПЭТ исследования в качестве РФП основано на известности применения его для выявления НЭО в различных органах, однако именно нам впервые удалось с его использованием своевременно обнаруживать рецидивы НЭО, с выявлением которых у клиницистов возникают большие трудности из-за отсутствия специфических диагностических методик для мониторирования опухолевого процесса после выполненных радикальных операций. Современные стандартные инструментальные методы обследования имеют невысокую специфичность при выявлении местного рецидива или метастатических узлов НЭО небольших размеров (до 1-2 см). При отсутствии прогрессирования заболевания по результатам УЗИ, мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), МРТ, клиническая симптоматика, связанная с проявлением карциноидного синдрома, может являться единственным указанием на активизацию опухолевого процесса, но это уже достаточно позднее выявление и не дает возможности ожидать хороших результатов лечения. В связи с отсутствием визуализации НЭО небольших размеров, а, главное, ее рецидива посредством стандартных лабораторно-инструментальных методов диагностики своевременное специализированное противоопухолевое лечение, в том числе хирургическое, у таких пациентов оказывается невозможным, что, конечно, может отрицательно влиять на отдаленные результаты лечения.
Однако Ga-68 DOTATATE доступен очень небольшому кругу крупных онкологических центров и в широкой клинической практике не применяется, а в России он отсутствует. Нам удалось провести лечение НЭО и главное вовремя начинать противоопухолевое лечение при выявлении рецидива или метастазирования благодаря использованию этого РФП для постоянного контроля за опухолевым процессом и разработать оптимальную тактику лечения НЭО в указанных нами режимах, подтвержденную клиническими примерами. Это также выполнено нами впервые, поскольку сотрудникам отделения циклотронных РФП нашего Центра удалось создать модуль синтеза Ga-68 DOTATATE и регулярно поставлять нам необходимые количества его для контроля посредством ПЭТ исследований больных НЭО.
Сущность способа поясняется примерами.
ПРИМЕР 1
Пациент М., 49 лет, поступил в отделение оперативной хирургии 09.02.2012 г. в удовлетворительном состоянии с жалобами на периодический дискомфорт в эпигастрии.
Анамнез заболевания: В течение 5 лет до обращения в ФГБУ РНЦ РХТ больного беспокоили периодические боли, дискомфорт в эпигастрии. Амбулаторно по месту жительства неоднократно выполнялось УЗИ, фиброгастродуаденоскопия (ФГДС) - был установлен диагноз гастрита, дуоденита, хронического холецистопанкреатита, получал соответствующую терапию, спазмолитики. Эпизоды приступов болей в эпигастрии повторялись ежегодно около 1 раза в год. В сентябре 2010 г. отмечались интенсивные боли в эпигастрии, больной находился в городской больнице №2 (СПб) с диагнозом: псевдотуморозный панкреатит - получал консервативную терапию.
При госпитализации в больнице было выполнено: УЗИ - в крючковидном отростке головки ПЖ выявлено гипоэхогенное образование 26.3*25.1 мм, проток железы не расширен. При МСКТ брюшной полости от 11.2010 г.: в крючковидном отростке ПЖ образование 18*21 мм, активно накапливающее контраст, кальцинаты не определялись, проток железы не расширен. Печень однородна. Рекомендовано выполнение МРТ брюшной полости, чрескожной биопсии новообразования.
22.11.10 г. МРТ брюшной полости - в передних отделах головки ПЖ образование с нечеткими неровными контурами 2.7*1.8 см. Отмечено смещение подковы двенадцатиперстной кишки, признаки инфильтративных изменений медиальной стенки 12-ти перстной кишки, граница между образованием и стенкой кишки стерта. Образование деформирует главный панкреатический проток (ширина 0.1 см) - признаки высокоцеллюлярного образования. У чревного ствола лимфатический узел 1.3 см, множественные парапанкреатические до 0.8 см лимфатические узлы.
В дальнейшем больной наблюдался у хирурга по месту жительства. В декабре 2011 г. обратился на консультацию в РНЦРХТ.
Амбулаторно выполнено УЗИ брюшной полости - латерально в головке ПЖ округлое образование 19*17*18 мм, гипоэхогенное, проток не расширен. Онкомаркеры не повышены. Учитывая размеры образования, биопсия не выполнялась - рекомендовано наблюдение.
При УЗИ брюшной полости от 13.01.12 г. - печень однородна, образование в головке ПЖ увеличилось в размерах до 26*30*23 мм, проток не расширен. При ПЭТ всего тела с фтордезоксиглюкозой в январе 2012 г. - патологического накопления этого РФП не выявлено. При МСКТ брюшной полости от января 2012 г. с внутривенным контрастированием - гиперваскулярное образование головки ПЖ, 5 гиперваскулярных очагов в печени до 1 см в диаметре. Выполнена чрескожная трепан-биопсия новообразования под контролем УЗИ.
Гистологическое заключение - нейроэндокринная опухоль, иммуногистохимическое исследование - злокачественная НЭО ПЖ G2. В отделении оперативной хирургии РНЦ РХТ проведено:
13.02.2012 г. - целиакография, верхняя мезентерикография, селективная ангиография печени, химиоэмболизация опухоли ПЖ и правой печеночной артерии. На ангиограммах - сосудистая анатомия типичная, магистральные артерии и вены проходимы на всем протяжении. В проекции головки ПЖ признаки патологического образования смешанной васкуляризации с опухолевыми сосудами, кровоснабжающееся из ветвей гастродуоденальной артерии. В проекции правой доли печени гиперваскулярные патологические образования от 1 до 2 см в диаметре, содержащие опухолевые сосуды. Воротная вена проходима. Выполнена механическая эмболизация желудочно-сальниковой артерии. В сосуды головки ПЖ селективно введено 25 мг доксорубицина (0.3 мг/кг - вес больного 83 кг), растворенного в 6 мл липиодола, из них суперселективно 10 мг в 3 мл липиодола в сосуды опухоли. Одновременно за пузырной артерией в правую печеночную артерию введено 35 мг доксорубицина в 7 мл липиодола. Процедуру больной перенес удовлетворительно. В послеоперационном периоде получал анальгетическую, противосекреторную терапию. Осложнений не отмечено.
27.02.2012 г. Операция. Лапаротомия. Пилоросохраняющая панкреатодуоденальная резекция. Резекция тела ПЖ. Биопсия печени. Дренирование брюшной полости.
Интраоперационно: в печени - множественные (более 30) билобарные диффузные метастатические очаги до 0.5 см в диаметре.
Гистологическое заключение - нейроэндокринный рак ПЖ, прорастающий мышечный слой тонкой кишки. Ткань печени с метастазами нейроэндокринной опухоли. Лимфатические узлы без опухолевых клеток. Иммуногистохимия - позитивная реакция в опухоли на синаптофизин, хромогранин A, CD 56, CK Pan, виментин. Индекс Ki-67-14%. Grade 2.
В послеоперационном периоде проводилась инфузионная, антибиотико - терапия, парэнтеральное питание. Послеоперационный период гладкий.
16.04.12 г. выполнена химиоэмболизация печени 40 мг доксорубицина (0.5 мг/кг), растворенного в 7 мл липиодола. Перенес процедуру удовлетворительно.
При МСКТ брюшной полости с внутривенным усилением - в печени множественные накопления липиодола (с доксорубицином) в проекции метастатических очагов.
19.04.2012 г. Больной выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендацией обращаться в клинику для дальнейшего лечения каждые 6 месяцев..
25.05.2012 г. и 17.07.12 г. больному в условиях клиники проводилась повторная химиоэмболизация печени препаратом доксорубицин 40 мг (0.5 мг/кг) в 7 мл липиодола. Переносил лечение удовлетворительно. Осложнений не отмечено.
При МСКТ брюшной полости с внутривенном усилением отмечалось в печени множественное накопление липиодола в проекции метастатических очагов - расценено как ремиссия заболевания, в связи с чем противоопухолевое лечение в дальнейшем не проводилось. Показатели серотонина крови нормализовались.
В течение 2014 г. больной стал отмечать появление слабости, снижение работоспособности. По лабораторным данным, отмечено трехкратное повышение уровня серотонина крови, однако по результатам очередных УЗИ, МСКТ убедительных признаков прогрессирования заболевания отмечено не было.
03.11.2014 г. выполнено ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE - обнаружено патологическое накопление препарата в проекции ложа опухоли, в области корня брыжейки тонкой кишки - 2 опухолевых очага 1.4 и 1.6 см в диаметре, активное накопление Ga-68 DOTATATE, в то время как современные лабораторно-инструментальные методы обнаружить опухолевый процесс не могли. Результаты исследования послужили основанием для повторной операции.
19.11.2014 г. Лапаротомия. Разделение сращений. Удаление рецидивной нейроэндокринной опухоли ПЖ. Гистологическое заключение - злокачественная нейроэндокринная опухоль -аналогична по строению ранее удаленной опухоли ПЖ.
05.12.14 г. больной в удовлетворительном состоянии выписан из клиники с рекомендацией обращаться на контрольные осмотры каждые 6 месяцев.
06.05.15 г., затем 02.11.2015 г и 27.05. 2016 г больному выполнялась ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE - признаков прогрессирования болезни не отмечено. Уровень серотонина крови на верхних границах нормы. Очередное обследование намечено на ноябрь-декабрь 2016 г.
В настоящее время больной специфического лечения не получает. Жалобы на периодический дискомфорт в эпигастрии, связанный с приемом пищи, неустойчивый стул.
Заключение: Больной исходно с множественным метастатическим поражением печени в течение 4-х лет находится в удовлетворительном состоянии (активно работает) и продолжает наблюдаться посредством ПЭТ с Ga-68 DOTATATE, единственным методом, обеспечивающем своевременное выявление рецидива опухоли.
ПРИМЕР 2
Пациентка С, 64 г., поступила в отделение оперативной хирургии 27.02.2012 г. в удовлетворительном состоянии с жалобами на потерю в весе до 3 кг за последние несколько месяцев.
Анамнез заболевания: В ноябре 2011 года при прохождении профилактического осмотра, по данным общего анализа крови, обнаружено увеличение СОЭ, выполнено УЗИ органов брюшной полости от 11.01.2012, по данным которого обнаружено очаговое образование головки ПЖ 24*23*30 мм, округлое, гипоэхогенное с четким ровным контуром. Кисты печени.
Пациентка обратилась на консультацию в РНЦ РХТ, где наличие образования головки ПЖ амбулаторно подтверждено МСКТ брюшной полости с внутривенным усилением, по результатам которого нельзя было исключить вторичное метастатическое поражение левой доли печени.
29.02.2012 г. - выполнена чрескожная трепан-биопсия опухоли под контролем УЗИ. Гистологическое, иммуногистохимическое заключения - нейроэндокринная опухоль головки ПЖ (G2).
05.03.2012 г. - диагностическая ангиография, верхняя мезентерикография, целиакография. На ангиограммах сосудистая анатомия типичная. В проекции головки ПЖ гиперваскулярное образование с опухолевыми сосудами, кровоснабжающееся из гастродуоденальной, верхней брыжеечной артерии до 3 см. В проекции левой доли печени подобное одиночное гиперваскулярное патологическое образование до 1 см. Выполнена селективная масляная химиоэмболизация головки ПЖ 23 мг доксорубицина (0.3 мг/кг - вес больной 75 кг) в 6 мл липиодола и суперселективно 8 мг доксорубицина в 3 мл липиодола в сосуды опухоли и одновременно внутриартериальная масляная химиоэмболизация печеночной артерии 30 мг доксорубицина (0.4 мг/кг) в 5 мл липиодола.
Послеоперационный период протекал гладко, проводилась стандартная консервативная терапия.
15.03.2012. Операция. Лапаротомия. Панкреатодуоденальная резекция, холецистэктомия. РЧА метастатического очага 3-го сегмента печени, дренирование брюшной полости. Гистологическое заключение -нейроэндокринный рак головки ПЖ без инвазии в стенку 12-ти перстной кишки. Лимфатические узлы без опухолевых элементов. В послеоперационном периоде явления правостороннего плеврита, фебрильная температура, нагноение послеоперационной раны, которая зажила вторичным натяжением.
05.04.12 г больная выписана в удовлетворительном состоянии для амбулаторного лечения.
05.06.12 - диагностическая ангиография, верхняя мезентерикография, целиакография, ангиография общей печеночной артерии, селективная химиоэмболизация печени. На ангиограммах по сравнению с предыдущим исследованием - состояние после операции, признаков метастатического поражения печени убедительно не выявлено. В собственную печеночную артерию введено 45 мг доксорубицина (0.6 мг/кг) в 7 мл липиодола до портального рисунка, сосудистая анатомия типичная.
При МСКТ брюшной полости с внутривенным контрастированием от 07.2012 и далее каждые полгода убедительных данных за специфические изменения в печени нет.
В динамике в сентябре 2014 г. зафиксировано повышение серотонина мочи, крови более чем в 2 раза. При МСКТ брюшной полости от 12.09.2014 - в правой доли печени отмечена очаговая неоднородность без убедительных признаков опухолевого поражения.
07.10.2014 г. проведено ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE - выявлено 2 метастатических очага нейроэндокринной опухоли 4 мм и 6 мм в диаметре.
16.10.2014 г. - диагностическая ангиография, верхняя мезентерикография, целиакография, ангиография общей печеночной артерии, селективная химиоэмболизация печени. На ангиограммах по сравнению с предыдущим исследованием - состояние после операции, в проекции S6 и S8 определяются 2 патологических гиперваскулярных образования 2 и 5 мм в диаметре соответственно. В собственную печеночную артерию введено 50 мг доксорубицина (0.7 мг/кг) в 8 мл липиодола до портального рисунка.
19.01.2015 г. - диагностическая ангиография, верхняя мезентерикография, целиакография, ангиография общей печеночной артерии, селективная химиоэмболизация печени. На ангиограммах по сравнению с предыдущим исследованием ранее эмболизированные вторичные очаги не визуализируются, выявлены 2 новых гиперваскулярных очага, подозрительных на вторичные в 7 и 4 сегментах печени диаметром 15 и 20 мм соответственно. В собственную печеночную артерию введено 50 мг доксорубицина в 6 мл липиодола до портального рисунка. Лечение больная переносила без особенностей.
В апреле 2015 г. ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE патологического накопления препарата не выявлено. Показатель серотонина крови на уровне верхних границ - незначительно выше нормы. Результаты данных обследований расценены как ремиссия онкологического заболевания. В последующем противоопухолевое лечение не проводилось. Для оценки активности онкологического заболевания в октябре 2015 г. проведено ПЭТ всего тела с Ga-68 DOTATATE - патологического накопления РФП не обнаружено. В апреле 2016 г. повторное ПЭТ исследование с Ga-68 DOTATE - Признаков опухолевого процесса не обнаружено. Очередное ПЭТ исследование назначено на октябрь-декабрь 2016 г.
Заключение: Больная с исходной метастатической НЭО ПЖ жива в течение 4-х лет и продолжает наблюдаться посредством ПЭТ с Ga-68 DOTATATE, с помощью которого нам удалось своевременно выявить рецидив заболевания и провести противоопухолевое лечение до достижения ремиссии.
К настоящему времени предлагаемым способом проведено успешное лечение 12 больных, все они живы и продолжают наблюдаться.
К преимуществами способа следует отнести:
1. Агрессивный хирургический подход к лечению первичной НЭО ПЖ - полученные нами отдаленные результаты лечения больных подтверждают целесообразность расширения показаний к выполнению радикальных, условно радикальных и циторедуктивных вмешательств, в отличие от стандартного алгоритма хирургического лечения, применяемого, например, при аденокарциномах ПЖ. Тем не менее, такие агрессивные операции несут в себе высокие риски тяжелых осложнений, что требует активных профилактических мероприятий и более интенсивного наблюдения за пациентами в раннем послеоперационном периоде.
2. Минимизация объема интраоперационного хирургического воздействия на опухолевые очаги в печени и травматичности хирургического лечения НЭО головки ПЖ с метастазами в печень, концентрация хирургической активности на удалении первичной НЭО головки ПЖ и выполнение противоопухолевого лечения метастазов путем дооперационной и послеоперационной масляной внутриартериальной химиоэмболизации внутрипеченочных опухолевых очагов. Такая тактика лечения позволила достичь удовлетворительных показателей выживаемости, сопоставимых с результатами ведущих специалистов по данной проблеме.
3. Использование для контроля за развитием опухолевого процесса ПЭТ исследования с Ga-68 DOTATATE, обеспечивающего своевременное выявление рецидива заболевания и при необходимости проведения противоопухолевого лечения, также выгодно отличает предлагаемый способ от известных в настоящее время способов лечения злокачественных НЭО с метастазами в печень.
Поскольку предлагаемый нами способ достаточно нов, мы пока не располагаем статистическими данными по отдаленной выживаемости больных, но мы тщательно отслеживаем весь процесс лечения каждого больного и уже полученные нами положительные результаты вселяют надежду на получение таковых и далее.
Способ разработан в отделении оперативной хирургии РНЦРХТ и прошел успешную клиническую апробацию.
Claims (3)
1. Способ лечения злокачественных нейроэндокринных опухолей (НЭО) головки поджелудочной железы (ПЖ) с метастазами в печень путем хирургического удаления первичной опухоли, отличающийся тем, что до оперативного вмешательства по удалению опухоли проводят селективную внутриартериальную масляную химиоэмболизацию сосудов головки ПЖ с использованием 0.3 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, из них 1/3 доксорубицина и 3 мл липиодола суперселективно в сосуды опухоли, с одновременным осуществлением внутриартериальной масляной химиоэмболизации сосудов, питающих печень и метастазы НЭО, используя 0.4 мг/кг доксорубицина в 6-7 мл липиодола, затем во время хирургического вмешательства по удалению первичной опухоли дополнительно выполняют радиочастотную аблацию (РЧА) выявленных при операции единичного крупного метастатического очага или множественных метастазов в печени, после оперативного вмешательства периодически выполняют внутриартериальную масляную химиоэмболизацию метастазов в печени, используя доксорубицин в дозе 0.5-0.7 мг/кг в 5-10 мл липиодола до достижения ремиссии, под контролем ПЭТ с радиофармпрепаратом (РФП) Ga-68 DOTATATE, причем в случае обнаружения при этом патологического накопления РФП в ложе опухоли при местном рецидиве или при выявлении отдаленных метастазов НЭО проводят противоопухолевое лечение.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что удаление первичной опухоли головки ПЖ выполняют в виде стандартной панкреатодуоденальной резекции при изолированных новообразованиях, или в виде расширенной операции с резекцией окружающих органов и магистральных сосудов, или в виде расширенной лимфаденэктомии с минимизацией или отсутствием хирургического воздействия на внутрипеченочные метастазы.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Ga-68 DOTATATE используют в дозе 1.5 МБк/кг, но не менее 100 МБк на введение.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016122727A RU2625275C1 (ru) | 2016-06-08 | 2016-06-08 | Способ лечения злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы с метастазами в печень |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016122727A RU2625275C1 (ru) | 2016-06-08 | 2016-06-08 | Способ лечения злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы с метастазами в печень |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2625275C1 true RU2625275C1 (ru) | 2017-07-12 |
Family
ID=59495170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016122727A RU2625275C1 (ru) | 2016-06-08 | 2016-06-08 | Способ лечения злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы с метастазами в печень |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2625275C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2156137C1 (ru) * | 1999-10-05 | 2000-09-20 | Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологический институт МЗ России | Способ лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы |
| WO2003059397A2 (en) * | 2001-12-26 | 2003-07-24 | Immunomedics, Inc. | Labeling targeting agents with gallium-68 and gallium-67 |
| RU2354307C1 (ru) * | 2007-07-30 | 2009-05-10 | Фгу Российский Научный Центр Радиологии И Хирургических Технологий Федерального Агентства По Высокотехнологичной Медицинской Помощи (Рнцрхт) | Способ лечения злокачественных опухолей печени |
| RU2436605C1 (ru) * | 2010-05-05 | 2011-12-20 | Федеральное Государственное Учреждение "Российский Научный Центр Радиологии И Хирургических Технологий" Федерального Агентства По Высокотехнологичной Медицинской Помощи (Фгу "Рнцрхт Росмедтехнологий") | Способ лечения злокачественных опухолей желудка и двенадцатиперстной кишки |
-
2016
- 2016-06-08 RU RU2016122727A patent/RU2625275C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2156137C1 (ru) * | 1999-10-05 | 2000-09-20 | Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологический институт МЗ России | Способ лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы |
| WO2003059397A2 (en) * | 2001-12-26 | 2003-07-24 | Immunomedics, Inc. | Labeling targeting agents with gallium-68 and gallium-67 |
| RU2354307C1 (ru) * | 2007-07-30 | 2009-05-10 | Фгу Российский Научный Центр Радиологии И Хирургических Технологий Федерального Агентства По Высокотехнологичной Медицинской Помощи (Рнцрхт) | Способ лечения злокачественных опухолей печени |
| RU2436605C1 (ru) * | 2010-05-05 | 2011-12-20 | Федеральное Государственное Учреждение "Российский Научный Центр Радиологии И Хирургических Технологий" Федерального Агентства По Высокотехнологичной Медицинской Помощи (Фгу "Рнцрхт Росмедтехнологий") | Способ лечения злокачественных опухолей желудка и двенадцатиперстной кишки |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| FALCONI M.et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors// Neuroendocrinology. 2012;95(2):120-34. * |
| FALCONI M.et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors// Neuroendocrinology. 2012;95(2):120-34. ГРАНОВ А.М. и др. Разработка и внедрение в клин. практику нов. туморотропн. радиофармпрепаратов - важнейший аспект использ. достижений ядерн. медицины в онкол. клинике// Луч.диагн. и терапия, 2012, 4(3), с.11-21. * |
| MITTAL B.R. et al. Ga-68 DOTATATE PET/CT in neuroendocrine tumors: initial experience// J. Postgraduate Medicine, Educ. and Res., 2013, Jan.-March, 47(1):1-6. * |
| ГРАНОВ А.М. и др. Разработка и внедрение в клин. практику нов. туморотропн. радиофармпрепаратов - важнейший аспект использ. достижений ядерн. медицины в онкол. клинике// Луч.диагн. и терапия, 2012, 4(3), с.11-21. MITTAL B.R. et al. Ga-68 DOTATATE PET/CT in neuroendocrine tumors: initial experience// J. Postgraduate Medicine, Educ. and Res., 2013, Jan.-March, 47(1):1-6. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Soares et al. | Hilar cholangiocarcinoma: diagnosis, treatment options, and management | |
| Labianca et al. | Colon cancer | |
| Cho et al. | Surgical outcomes and predicting factors of curative resection in patients with hilar cholangiocarcinoma: 10-year single-institution experience | |
| Cheng-hong et al. | The solid-pseudopapillary tumor of pancreas: the clinical characteristics and surgical treatment | |
| Weiss et al. | Multimodal treatment strategies for advanced hilar cholangiocarcinoma | |
| Wójciak et al. | Liver transplantation for a metastatic pancreatic solid-pseudopapillary tumor (Frantz Tumor): a case report | |
| Shirakawa et al. | Clinical characteristics and management of gastric tube cancer after esophagectomy | |
| Pasquier et al. | GETUG-AFU 31: a phase I/II multicentre study evaluating the safety and efficacy of salvage stereotactic radiation in patients with intraprostatic tumour recurrence after external radiation therapy—study protocol | |
| Herman et al. | Management of the primary tumor and limited metastases in patients with metastatic pancreatic cancer | |
| Hu et al. | In advanced pancreatic cancer: The value and significance of interventional therapy | |
| RU2625276C1 (ru) | Способ лечения первичных локализованных злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы | |
| Rödel et al. | Rectal cancer | |
| RU2625275C1 (ru) | Способ лечения злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы с метастазами в печень | |
| Bartoş et al. | Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for the treatment of peritoneal carcinomatosis: our initial experience | |
| RU2625271C1 (ru) | Способ лечения резектабельных первичных местнораспространенных злокачественных нейроэндокринных опухолей головки поджелудочной железы | |
| RU2552289C1 (ru) | Способ лечения местнораспространенного рака желудка с высокой метаболической и пролиферативной активностью | |
| Yoon et al. | Diagnosis, staging, and treatment of cholangiocarcinoma | |
| Dionisi et al. | Preoperative intensified radiochemotherapy for rectal cancer: experience of a single institution | |
| Serban et al. | Local recurrence management of extremity soft tissue sarcoma | |
| RU2681139C2 (ru) | Способ лечения больных раком предстательной железы с лимфогенным прогрессированием после радикальных методов терапии | |
| Salji et al. | Prostate neoplasm | |
| Barreto | Pancreatic cancer | |
| Kuchin et al. | Pancreatic Neuroendocrine Tumors: a Modern Approach to Treatment | |
| Du Parc | MEETING OF THE ITALIAN SOCIETY OF URO-ONCOLOGY (SIUrO) | |
| Bellamy et al. | Unexpected finding at 18-FDG PET-CT: abdominal paraganglioma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180609 |