ES2319258T3 - Complejos de platino como agentes antitumorales. - Google Patents

Complejos de platino como agentes antitumorales. Download PDF

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ES2319258T3 ES01975671T ES01975671T ES2319258T3 ES 2319258 T3 ES2319258 T3 ES 2319258T3 ES 01975671 T ES01975671 T ES 01975671T ES 01975671 T ES01975671 T ES 01975671T ES 2319258 T3 ES2319258 T3 ES 2319258T3
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Ernest S. Y. Wong
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Abstract

Un complejo a base de cis-platino que tiene la fórmula Ia o Ib ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho complejo donde: ambos A son elementos halógenos; cada B es, por separado (es decir, no es necesario que ambos B coincidan), un elemento halógeno, o un hidroxilo, o un carboxilato, o un éster de carbamato, o un éster de carbonato; en la fórmula Ia, Z es una amina heterocíclica de 5 miembros sustituida, seleccionada del grupo constituido por el pirazol y el oxazol, y dicha amina heterocíclica tiene al menos un sustituyente alquilo C1-4 acoplado al heterociclo en una posición adyacente al heteroátomo coordinador, y todos los sustituyentes presentes en el heterociclo son sustituyentes alquilo C 1-4; en la fórmula Ib, Z es imidazol, con al menos un sustituyente alquilo C1-4, y todos los sustituyentes presentes en el heterociclo son sustituyentes alquilo C1-4; y X es NH 3 o NH 3 sustituido con monoalquilo o dialquilo.

Description

Complejos de platino como agentes antitumorales.
Ámbito técnico
La presente invención está relacionada con el campo de los fármacos antitumorales que contienen platino que ejercen actividad antitumoral frente a las células cancerosas y presentan una solubilidad en agua, y una actividad antitumoral, mejoradas.
Estado de la técnica
El interés por los fármacos antitumorales a base de platino surgió a raíz del descubrimiento de los efectos inhibidores de los complejos a base de platino sobre la división celular. La investigación y el desarrollo llevados a cabo con posterioridad llevaron a que se aprobase el empleo del cisplatino [PtCl_{2}(NH_{3})_{2}] para el tratamiento del cáncer. Actualmente el cisplatino está ampliamente aceptado y es uno de los fármacos antitumorales más empleados del mundo. No obstante, el cisplatino presenta varias desventajas; entre ellas, una toxicidad grave: por ejemplo, es nefrotóxico, neurotóxico y emetógeno. Además, el cisplatino presenta una limitada solubilidad en agua (1 mg/ml) y sólo es eficaz frente a un estrecho abanico de tumores. Algunos tumores exhiben una resistencia natural frente a los fármacos a base de platino, mientras que otros tumores desarrollan resistencia tras el tratamiento inicial.
Además del cisplatino, también el carboplatino o diamino[1,1-ciclobutanodicarboxilato (2-)]-O,O'-platino(II) ha obtenido una amplia aprobación mundial para su empleo en el tratamiento del cáncer. El carboplatino es menos tóxico que el cisplatino y presenta una mayor solubilidad en agua (14 mg/ml), pero sólo se muestra activo frente al mismo abanico de tumores que el cisplatino. En un intento por superar las limitaciones del cisplatino, se han estudiado muchos complejos a base de platino (Wong, E.; et al., Chem. Rev. 1999, 9, 2451-2466).
Se ha informado de que una clase de compuestos a base de platino que tienen actividad frente al cáncer está integrada por complejos mixtos a base de platino y aminas. Dichos compuestos tienen la fórmula general Pt(L)(L')A_{2} o Pt(L)(L')A_{2}B_{2}, en la que L y L' son aminas diferentes y una de las aminas dificulta estéricamente el acceso del Pt al ADN de la célula tumoral. Un ejemplo de compuesto englobado en esta clase de compuestos es el cis-amino(2-metilpiridina)dicloroplatino(II) (Holford, J.F.; et al.; Anti-Cancer Drug. Des. 1998, 13, 1, y Raynaud, F.I., et al., Clin. Cancer Res. 1997, 3, 2063-2074, y Holford, J.F., et al., Br. J. Cancer 1998, 77, 366, y la patente estadounidense nº 5.665.771). Otros ejemplos de compuestos antitumorales son bis-acetato-amino(ciclohexilamino)dicloroplatino(IV) y bis-butirato-amino(ciclohexilamino)-dicloroplatino(IV) (Kelland, L.R., et al., Cancer Res. 1992, 52, 3857; Kelland, L.R., et al., Cancer Res. 1992, 52, 822; Kelland, L.R., et al., Cancer Res. 1993, 53, 2581; y la patente estadounidense nº 5.244.919).
Se ha informado de que los compuestos mixtos a base de platino y aminas tienen actividad antitumoral frente a los tumores resistentes al cisplatino. Para comparar la capacidad que tienen los diversos compuestos de superar la resistencia de los tumores a los fármacos a base de platino, se calculan factores de resistencia correspondientes a conjuntos de líneas celulares. El factor de resistencia se define como la siguiente proporción:
actividad frente a una línea original de células cancerosas
actividad frente a un derivado de esa línea celular que ha desarrollado resistencia al cisplatino
Teniendo en cuenta esa proporción, se prefieren factores de resistencia pequeños, ya que en ese caso el compuesto tiene mayor capacidad para superar la resistencia de las células cancerosas a los fármacos a base de platino. Se ha informado de que los compuestos citados anteriormente, concretamente, el cis-amino(2-metilpiridina)-dicloroplatino(II), el bis-acetato-amino(ciclohexilamino)dicloroplatino(IV) y el bis-butirato-amino(ciclohexilamino)dicloroplatino(IV), tienen actividad frente a ciertos tumores resistentes al cisplatino, pero que no tienen una actividad equivalente frente a todas las líneas celulares que presentan mecanismos diferentes de resistencia a los fármacos a base de platino. Por ejemplo, el bis-acetato-amino(ciclohexilamino)-dicloroplatino(IV) y el bis-butirato-amino(ciclohexilamino)dicloroplatino(IV) tienen factores de resistencia menores en el conjunto de líneas de células cancerosas 41M/41MR que en los conjuntos de líneas de células A2780/A2780R o CH1/CH1R. En cambio, el cis-amino(2-metilpiridina)dicloroplatino(II) tiene un factor de resistencia mayor en las líneas de células A2780/A2780R que en las líneas de células 41M/41MR y CH1/CH1R. En las células 41MR, la resistencia a los fármacos a base de platino se debe a la reducida acumulación de platino, mientras que, en las células CH1R, la resistencia se debe a una mayor eliminación de los aductos de Pt-ADN o a una mayor tolerancia a dichos aductos. En las células cancerosas A2780R, la resistencia se debe a la biotransformación que tiene lugar gracias a la elevación en los niveles de glutatión, a la reducción de la captación y al aumento en la reparación del ADN.
Pese a que, en comparación con la actividad del cisplatino, estos compuestos mixtos a base de platino y aminas presentan una mayor actividad en algunas células cancerosas resistentes a los fármacos a base de platino, su solubilidad en soluciones acuosas es limitada; a temperatura ambiente y pH neutro, la solubilidad en agua de dichos compuestos mixtos es incluso inferior a la del cisplatino. Esta limitada solubilidad en agua plantea dificultades en la formulación y administración de estos compuestos. En especial, para administrar por vía intravenosa un fármaco a base de platino que tiene una baja solubilidad en agua puede ser necesario infundir un gran volumen de líquido a fin de alcanzar la dosis terapéutica; por consiguiente, el proceso puede ser largo y poco práctico.
En muchos programas de desarrollo de fármacos a base de platino se ha tenido como objetivo práctico importante aumentar la solubilidad en agua de los compuestos antitumorales a base de platino. La solubilidad del cisplatino (\sim1 mg/ml) está cerca del límite práctico de solubilidad para la administración parenteral de un fármaco citotóxico de la potencia del cisplatino. Es admisible que los compuestos que se administran por vía oral sean menos solubles, aunque es necesario que tengan solubilidad suficiente para ser absorbidos. Existe el deseo de diseñar fármacos a base de platino que tengan mayor solubilidad en agua y mayor actividad antitumoral, especialmente frente a tumores resistentes al cisplatino. En Muir, M.M; et al., Inorganica Chimica Acta 1988, 151, 209, se describe la síntesis de complejos a base de platino que contienen compuestos donantes de tiazol e imidazol.
En la patente estadounidense nº 5.665.771 se describe y se reivindica una clase de compuestos que contiene los compuestos sobre los que se habla en la presente invención. Sin embargo, en la patente indicada no se dice ni se sugiere nada relevante sobre los compuestos objeto de la presente invención, que tienen una mayor solubilidad o mejores características de actividad antitumoral que los compuestos ejemplificados en la patente nº 5.665.771.
El hecho de que en la presente invención se citen los documentos mencionados no significa que se tenga intención de afirmar que lo expuesto en dichos documentos constituya un estado anterior de la técnica pertinente. Todas las afirmaciones que aquí se realizan en cuanto a la fecha o al contenido de los documentos mencionados se basa en la información que está disponible para los solicitantes, y no implican que los solicitantes afirmen que las fechas y contenido citados en relación con los documentos mencionados sean correctos. Por otro lado, todos los documentos a los que se hace referencia a lo largo de esta solicitud quedan incorporados en su totalidad a la misma, puesto que se hace referencia a ellos.
Exposición de la invención
Conforme a un aspecto de la presente invención, se incluye un complejo a base de cis-platino que tiene la fórmula Ia o Ib
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho complejo
donde:
ambos A son elementos halógenos;
cada B es, por separado (es decir, no es necesario que ambos B coincidan), un elemento halógeno, o un hidroxilo, o un carboxilato, o un éster de carbamato, o un éster de carbonato;
en la fórmula Ia, Z es una amina heterocíclica de 5 miembros sustituida, seleccionada del grupo constituido por el pirazol y el oxazol, y dicha amina heterocíclica tiene al menos un sustituyente alquilo C_{1-4} acoplado al heterociclo en una posición adyacente al heteroátomo coordinador, y todos los sustituyentes presentes en el heterociclo son sustituyentes alquilo C_{1-4};
en la fórmula Ib, Z es imidazol, con al menos un sustituyente alquilo C_{1-4}, y todos los sustituyentes presentes en el heterociclo son sustituyentes alquilo C_{1-4}; y
X es NH_{3} o NH_{3} sustituido con monoalquilo o dialquilo.
Conforme a otro aspecto de la presente invención, se incluye un complejo a base de cis-platino que comprende
(SP-4-3)-aminodicloro(2-metilimidazol)platino(II); o
(SP-4-3)-aminodicloro(2,5-dimetilimidazol)platino(II); o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho complejo.
Conforme a otro aspecto de la presente invención, se incluye un complejo a base de cis-platino que tiene la fórmula Ia
2
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho complejo, donde:
ambos A son elementos halógenos;
Z es una amina heterocíclica de 5 miembros sustituida, seleccionada del grupo constituido por el pirazol y el oxazol, y dicha amina heterocíclica tiene al menos un sustituyente alquilo C_{1-4} acoplado al heterociclo en una posición adyacente al heteroátomo coordinador, y todos los sustituyentes presentes en el heterociclo son sustituyentes alquilo C_{1-4};
y X es NH_{3} o NH_{3} sustituido con monoalquilo o dialquilo.
Conforme a otro aspecto de la presente invención, se incluye una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un complejo de la presente invención, mezclado con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, con uno o más fármacos.
Estos complejos se muestran activos frente a células cancerosas y tienen mayor solubilidad en agua y actividad.
Así, conforme a otro aspecto de la presente invención, se incluye un complejo o una composición que contiene dicho complejo, para uso en medicina y en concreto para uso en el tratamiento del cáncer. Y conforme a otro aspecto de la presente invención, se incluye el uso de un complejo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, que comprende la administración a un sujeto que necesite dicho tratamiento de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un complejo de la invención.
En los complejos que tienen la fórmula Ia, Z es una amina heterocíclica de 5 miembros sustituida, seleccionada del grupo constituido por el pirazol y el oxazol, y dicha amina heterocíclica tiene al menos un sustituyente alquilo C_{1-4} acoplado al heterociclo en una posición adyacente al heteroátomo coordinador, y todos los sustituyentes presentes en el heterociclo son sustituyentes alquilo C_{1-4}.
En los complejos que tienen la fórmula Ib, Z es imidazol, con al menos un sustituyente alquilo C_{1-4}, y todos los sustituyentes presentes en el heterociclo son sustituyentes alquilo C_{1-4}.
Modos de realización de la invención
En la presente invención se incluyen compuestos que tienen propiedades mejoradas en cuanto a su solubilidad en agua y su actividad antitumoral. Los compuestos objeto de la presente invención forman un subconjunto de los compuestos que se describen en la patente estadounidense nº 5.665.771. En todos los casos, estos heterociclos están sustituidos con al menos un sustituyente, de manera tal que el acceso del ión platino al ADN, en las células cancerosas, está dificultado estéricamente. Preferiblemente, en la fórmula Ib, dicho sustituyente está en una posición adyacente al heteroátomo coordinador.
Tanto en la fórmula Ia como en la fórmula Ib, ambos A son elementos halógenos (preferiblemente, cloro).
En los compuestos que tienen la fórmula Ib, cada B es un anión que por separado (es decir, no es necesario que ambos B coincidan) y en concreto puede ser un elemento halógeno, o un hidroxilo, o un carboxilato, o un éster de carbamato, o un éster de carbonato. Preferiblemente, B es un hidroxilo o un carboxilato; y aún es más preferible que ambos sustituyentes B sean iguales. Se prefiere que Z esté coordinado con el átomo de platino mediante un átomo de nitrógeno, aunque también se puede concebir que la coordinación se produzca mediante un átomo de oxígeno o de azufre.
Los sustituyentes presentes en el heterociclo son preferiblemente alquilo o de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metilo.
En los compuestos que tienen la fórmula Ib, Z es un imidazol, con al menos un sustituyente alquilo, preferiblemente un alquilo menor (de 1 a 4 átomos de carbono). Asimismo se prefiere que al menos un sustituyente resida en el átomo adyacente al átomo de nitrógeno coordinador, aunque también se incluyen dentro del ámbito de la presente invención los compuestos que contengan únicamente sustituyentes más distantes, siempre que proporcionen un impedimento estérico suficiente.
Se hace constar que, en la descripción anterior, la característica esencial de un sustituyente Z es que proporcione un impedimento estérico del acceso del átomo de platino a una cadena de ADN de una célula tumoral. Como se ha indicado, ello puede conseguirse mediante la presencia de al menos un sustituyente en un átomo (del heterociclo) que esté adyacente al átomo coordinador del anillo. No obstante, en el ámbito de la presente invención se incluye un grupo de compuestos adicional que se tipifica en los compuestos de los Ejemplos 3 y 12, en los que la presencia de un sustituyente más distante del átomo coordinador sigue proporcionando un impedimento estérico suficiente. Por ello, otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula Ia o Ib, y en ellos, el sustituyente presente en el heterociclo está en una posición que no es la posición adyacente al átomo coordinador.
Los complejos que tienen la fórmula Ia y Ib se pueden preparar siguiendo métodos conocidos en el estado de la técnica. Los procedimientos generales de preparación de los complejos a base de platino que tienen ligandos amino/alquilamino mixtos se explican en Braddock, P.D., et al., Chem.-Biol. Interactions 1975, 11, 145-161; y en Giandomenico, C.M., et al., Inorg. Chem. 1995, 34, 1015-1021.
En el caso de los complejos que tienen la fórmula Ia, y en ellos, X es NH_{3} y A es cloro, un método de síntesis habitual es hacer reaccionar [PtCl_{3}(NH_{3})]^{-} con Z a fin de producir el complejo deseado. Se puede preparar [PtCl_{3}(NH_{3})]^{-} a partir de [PtCl_{4}]^{2-} empleando métodos conocidos en el estado de la técnica (Giandomenico, C.M., Inorg. Chem. 1995, ya citado, y Abrams, J.J., et al., Inorg. Chim. Acta 1987, 131, 3-4). Otro método de síntesis consiste en preparar [PtCl_{3}(Z)]^{-} a partir del material de partida [PtCl_{4}]^{2-} y luego hacerlo reaccionar con NH_{3} o con otro NH_{3} sustituido a fin de producir el complejo deseado.
La solubilidad en agua de los complejos objeto de la presente invención es equivalente o superior a las del cisplatino, del cis-amino(2-metilpiridina)dicloroplatino(II), del bis-acetato-amino(ciclohexilamino)dicloroplatino(IV) y del bis-butirato-amino(ciclohexilamino)dicloroplatino(IV). En el caso de los compuestos a base de platino(II) de la fórmula Ia, éstos tienen una solubilidad en agua que es de 1,3 a 12 veces más alta que la solubilidad en agua del cisplatino y del cis-amino(2-metilpiridina)dicloroplatino(II). En el caso de los compuestos a base de platino(IV) de la fórmula Ib, éstos tienen una solubilidad en agua que es de 2,6 a 100 veces más alta que la solubilidad en agua del cisplatino, del bis-acetato-amino(ciclohexilamino)dicloroplatino(IV) y del bis-butirato-amino(ciclohexilamino)-dicloroplatino(IV). En general, la mayor solubilidad en agua de los complejos facilita la formulación y la administración del fármaco. Ello es especialmente importante para la administración intravenosa; una mayor solubilidad en agua permitiría administrar por vía intravenosa una mayor dosis del fármaco en un menor volumen de solución salina.
Los complejos de la invención exhiben actividad frente a las células cancerosas, en especial frente a las células cancerosas resistentes al cisplatino y al carboplatino. Concretamente, los complejos de la invención tienen factores de resistencia inferiores a los del cisplatino y carboplatino. Como se ha indicado anteriormente, el factor de resistencia se define como la proporción entre la actividad de un complejo frente a una línea original de células cancerosas y la actividad frente a un derivado de esa línea celular que ha desarrollado resistencia al cisplatino. Cuanto menor es el factor de resistencia, mayor es la capacidad del fármaco para superar la resistencia que la línea de células cancerosas presenta contra los fármacos a base de platino. Un factor de resistencia igual a uno sería idóneo. Los factores de resistencia al cisplatino en los conjuntos de líneas de células cancerosas A2780/A2780R, CH1/CH1R y 41M/41MR son, respectiva y aproximadamente, 16, 7 y 5. Por supuesto, no resulta sorprendente que los factores de resistencia correspondientes al cisplatino sean bastante altos, pero es que otro complejo disponible comercialmente, a saber, el carboplatino, es también menos eficaz frente a las líneas de células cancerosas resistentes al cisplatino. Los factores de resistencia al carboplatino en los conjuntos de líneas de células cancerosas A2780/A2780R, CH1/CH1R y 41M/41MR son, respectiva y aproximadamente, 15, 5 y 3. En cuanto a los complejos de la presente invención, sus factores de resistencia en los conjuntos de líneas de células cancerosas CH1/CH1R y 41M/41MR son aproximadamente igual a 2, lo que representa un factor de resistencia que es de 2 a 7 veces más bajo que el factor de resistencia al cisplatino. En las líneas de células cancerosas A2780/A2780R, los factores de resistencia correspondientes a los complejos de la invención oscilaron entre 1,8 y 8, lo que representa factores de resistencia que son de 2 a 9 veces más bajos que los factores de resistencia al cisplatino y al carboplatino. En concreto, en el caso del [PtCl_{2}(NH_{3})(1,3,5-trimetilpirazol)], su factor de resistencia en las células A2780/A2780R fue 1,8, lo que representa un factor de resistencia que es de 8 a 9 veces más bajo que los factores de resistencia al cisplatino y al carboplatino.
Asimismo, los complejos de la invención exhibieron factores de resistencia comparables, y en algunas células cancerosas, factores de resistencia inferiores, a los factores de resistencia correspondientes al cis-amino(2-metilpiridina)dicloroplatino(II), bis-acetato-amino(ciclohexilamino)dicloroplatino(IV) y bis-butirato-amino(ciclohexilamino)dicloroplatino(IV). En el caso de compuestos que tienen la fórmula Ia y en ellos Z es un compuesto heterocíclico de 5 miembros con más de un heteroátomo, sus factores de resistencia fueron, inesperadamente, comparables al factor de resistencia del cis-amino(2-metilpiridina)dicloroplatino(II). En especial, los compuestos que tienen la fórmula Ia y en ellos Z es un anillo heterocíclico de 5 miembros con más de heteroátomo nitrógeno exhiben, sorprendentemente, factores de resistencia aún más bajos que el factor de resistencia al cis-amino(2-metilpiridina)dicloroplatino(II) en las líneas de células cancerosas A2780/A2780R. Más concretamente, el complejo [PtCl_{2}(NH_{3})(1,3,5-trimetilpirazol)] exhibió un factor de resistencia, en las células A2780/A2780R, que fue 2,6 veces más bajo que el factor de resistencia al cis-amino(2-metilpiridina)dicloroplatino(II). También fue sorprendente observar que el [PtCl_{2}(NH_{3})(1,3,5-trimetilpirazol)] parece ser menos tóxico que el cisplatino y que el cis-amino(2-metilpiridina)dicloroplatino(II). En ratones, la dosis máxima tolerada (DMT) de [PtCl_{2}(NH_{3})(1,3,5-trimetilpirazol)] fue superior a 50 mg/kg. Esta DMT es mayor que la DMT del cisplatino y del cis-amino(2-metilpiridina)dicloroplatino(II), que se cifran en 11,3 mg/kg y 40 mg/kg, respectivamente. De esta manera, los complejos descritos aquí como ejemplos amplían el repertorio de abanicos de características disponibles para uso farmacéutico.
Los complejos activos pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas formuladas siguiendo principios bien conocidos. Así, conforme a otro aspecto de la presente invención, se incluye una composición farmacéutica que contiene un compuesto que tiene la fórmula Ia o Ib, o bien, sales de dicho compuesto, en mezcla con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, con uno o más fármacos. Entre las sales adecuadas se pueden incluir sales aniónicas, tales como cloruros, sulfatos y similares, o sales de aniones orgánicos, tales como los acetatos, si bien son preferibles las sales inorgánicas. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de soluciones o suspensiones para inyección, o en forma de cápsulas, comprimidos, grageas u otras composiciones sólidas, o en forma de soluciones o suspensiones para administración por vía oral, o en forma de pesarios vaginales o supositorios, o en un formato de liberación sostenida de cualquiera de las presentaciones que se acaban de indicar. Los diluyentes, excipientes y otros componentes adecuados son conocidos. También puede resultar deseable formular una composición para administración por vía tópica, por ejemplo, una pomada o una crema, o una composición para administración en forma de parche transdérmico. En el estado de la técnica se conocen formulaciones adecuadas para todas las vías de administración; se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, edición más reciente, Mack Publishing Co., Easton, PA.
Las composiciones farmacéuticas que se lleven a cabo de manera acorde a la presente invención pueden contener dosis que se determinan conforme a métodos farmacéuticos convencionales, de manera tal que se obtienen compuestos activos en un intervalo de dosis que, para los seres humanos, oscila entre 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal y día, en forma de una sola dosis unitaria, o bien en forma de varias dosis unitarias más pequeñas. El intervalo de dosis que se prefiere es el que oscila entre 1 y 30 mg/kg de peso corporal y día.
Por supuesto, se sobreentiende que la dosis individual adecuada para un sujeto concreto varía en función de la gravedad del estado de dicho sujeto, así como en función de la vía de administración, la formulación y el criterio clínico del médico que atiende el caso. Las dosis que se han citado son las más habituales, pero en algunos casos puede resultar adecuado administrar dosis que recaigan fuera de los intervalos citados.
Los complejos de la invención pueden administrarse solos o combinados con otros fármacos quimioterapéuticos tales como la gemcitabina, el etopósido o el taxol, en forma de tratamiento único o ciclo de tratamiento, o bien como tratamiento combinado con otros fármacos que pueden anular o reducir los efectos secundarios o aumentar la biodisponibilidad, o como tratamiento combinado con otras terapias, por ejemplo la radioterapia.
A continuación se brindan ejemplos con fines ilustrativos; no se debe entender que dichos ejemplos limitan en forma alguna la presente invención.
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Ejemplos
Ejemplo 1
(SP-4-3)-aminodicloro(3,5-dimetilpirazol)platino(II)
Se disolvió K[PtCl_{3}(NH_{3})] (2,10 gr, 5,89 mmol) en 15 ml de KCl 0,25 N. Se disolvió KI (2,94 gr, 17,7 mmol) en 2 ml de KCl 0,25 N, y se disolvió 3,5-dimetilpirazol (0,63 gr, 6,55 mmol) en 2 ml de KCl 0,25 N. Se añadió la solución de KI a la solución de K[PtCl_{3}(NH_{3})], y luego se añadió la solución de 3,5-dimetilpirazol. La solución combinada resultante se agitó en la oscuridad durante 2-3 horas a temperatura ambiente. Como consecuencia se formó un precipitado de color naranja amarillento. Se recogió el precipitado, y se lavó éste con agua y luego con metanol; después, fue secado en condiciones de vacío a temperatura ambiente durante toda la noche, y se aisló el precipitado. Se determinó que la masa del precipitado era de 2,76 gr y se confirmó, mediante RMN (resonancia magnética nuclear) con Pt-195, que el precipitado era [Pt(I)Cl(NH_{3})(3,5-dimetilpirazol)]. Se puso el [Pt(I)Cl(NH_{3})(3,5-dimetilpirazol)] en 10 ml de agua y 3-4 ml de acetona. A esa suspensión se le añadió nitrato de plata (1,51 gr, 8,88 mmol). Se agitó dicha suspensión durante 24 horas en la oscuridad a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión y se añadieron 2-3 ml de HCl concentrado (\sim12 M) al filtrado. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 3-4 horas; en ese tiempo, se formó un precipitado de color amarillo pálido. Se lavó ese precipitado con agua y luego con acetona; se secó el precipitado en condiciones de vacío a temperatura ambiente durante 24 horas y se procedió a pesar. Resultado: 0,46 gr (21%). Análisis calculado (encontrado) para C_{5}H_{11}N_{3}Cl_{2}Pt: C, 15,84 (15,94); H, 2,92 (2,90); N, 11,08 (11,03); Cl, 18,08 (18,79).
Ejemplo 2
(SP-4-3)-aminodicloro(1,3,5-trimetilpirazol)platino(II)
Se disolvió K[PtCl_{3}(NH_{3})] (2,03 gr, 5,69 mmol) en 15 ml de KCl 0,25 N. Se disolvió KI (2,84 gr, 17,1 mmol) en 2 ml de KCl 0,25 N, y se disolvió 1,3,5-trimetilpirazol (0,71 gr, 6,44 mmol) en 2 ml de KCl 0,25 N. Se añadió la solución de KI a la solución de K[PtCl_{3}(NH_{3})], y luego se añadió la solución de 1,3,5-trimetilpirazol. La solución combinada resultante se agitó en la oscuridad durante 2-3 horas a temperatura ambiente. Como consecuencia se formó un precipitado de color naranja amarillento. Se recogió el precipitado, y se lavó éste con agua y luego con metanol; después, fue secado en condiciones de vacío a temperatura ambiente durante toda la noche. Mediante RMN con Pt-195, se confirmó que el precipitado era [Pt(I)Cl(NH_{3})(1,3,5-trimetilpirazol)]. Se puso el [Pt(I)Cl(NH_{3})(3,5-dimetilpirazol)] en 10 ml de agua y 3-4 ml de acetona. A esa suspensión se le añadió nitrato de plata (1,23 gr, 7,24 mmol). Se agitó dicha suspensión durante 24 horas en la oscuridad a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión y se añadieron 2-3 ml de de HCl concentrado (\sim12 M) al filtrado. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 3-4 horas; en ese tiempo, se formó un precipitado de color amarillo pálido. Se lavó ese precipitado con agua y luego con acetona; se secó el precipitado en condiciones de vacío a temperatura ambiente durante 24 horas y se procedió a pesar. Resultado: 1,21 gr (54%). Análisis calculado (encontrado) para C_{6}H_{13}N_{3}Cl_{2}Pt: C, 18,43 (18,45); H, 3,35 (3,45); N, 10,72 (10,65); Cl, 17,99 (17,96).
Ejemplos 3 - 5
Compuestos adicionales
Empleando procedimientos similares, se prepararon los siguientes compuestos:
3
Ejemplo 6
(OC-6-43)-aminodiclorodihidroxo(1-metilimidazol)platino(IV)
Se añadieron 1,5 ml de agua y 1,5 ml de H_{2}O_{2} al 30% a una suspensión de 0,9291 gr de cis-[PtCl_{2}(NH_{3})(1-metilimidazol)] en 7 ml de heptano. Se agitó esta mezcla, y se calentó a \sim80ºC durante 2,5 horas. Se liofilizó la solución, obteniéndose un sólido de color amarillo brillante. Resultado: 0,4 gr (39%). Análisis calculado (encontrado) para C_{4}H_{11}N_{3}Cl_{2}O_{2}Pt: C, 12,04 (12,12); H, 2,78 (2,85); N, 10,53 (10,54); Cl, 17,76 (17,66).
Ejemplos 7 - 8
Compuestos adicionales
Empleando procedimientos similares, se prepararon los siguientes compuestos:
4 
\newpage
Ejemplo 9
Análisis de solubilidad
En la Tabla 1 se indica la solubilidad en agua de los complejos a base de platino de la invención en condiciones ambiente.
TABLA 1
5
Como se puede observar en la Tabla 1, los compuestos de los Ejemplos 1,2 y 3 - 8 tienen una solubilidad sustancialmente mayor que la del cisplatino y la de los compuestos adicionales del estado anterior de la técnica que se han expuesto.
Ejemplo 10
Determinación del factor de resistencia
Se probaron los compuestos de la invención frente a líneas de células cancerosas humanas cultivadas en cultivo celular conforme a procedimientos de prueba conocidos (como se describe en Holford, et al., British. J. Cancer 1998, 77(3), 366-373). En la Tabla 2 se muestran los resultados. Dichos resultados se indican en concentraciones (\muM) necesarias para lograr una reducción del 50% en la proliferación celular; entre paréntesis se indican los factores de resistencia correspondientes a las líneas de células resistentes al cisplatino. Las líneas de células desarrolladas para ser resistentes al cisplatino llevan la designación R; por ejemplo, 41MR.
TABLA 2
6
Como se puede observar en la Tabla 2, la actividad que los compuestos objeto de la invención ejercen para inhibir las líneas celulares resistentes es comparable a la de los compuestos del estado anterior de la técnica, al menos en algunas líneas celulares. Los factores de resistencia en relación con las líneas celulares 41M/41MR son particularmente favorables en comparación con los compuestos de los Ejemplos 5 y 6.
Así pues, considerados en conjunto, los compuestos objeto de la invención presentan características mejoradas con respecto a los compuestos del estado anterior de la técnica.

Claims (15)

1. Un complejo a base de cis-platino que tiene la fórmula Ia o Ib
7
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho complejo
donde:
ambos A son elementos halógenos;
cada B es, por separado (es decir, no es necesario que ambos B coincidan), un elemento halógeno, o un hidroxilo, o un carboxilato, o un éster de carbamato, o un éster de carbonato;
en la fórmula Ia, Z es una amina heterocíclica de 5 miembros sustituida, seleccionada del grupo constituido por el pirazol y el oxazol, y dicha amina heterocíclica tiene al menos un sustituyente alquilo C_{1-4} acoplado al heterociclo en una posición adyacente al heteroátomo coordinador, y todos los sustituyentes presentes en el heterociclo son sustituyentes alquilo C_{1-4};
en la fórmula Ib, Z es imidazol, con al menos un sustituyente alquilo C_{1-4}, y todos los sustituyentes presentes en el heterociclo son sustituyentes alquilo C_{1-4}; y
X es NH_{3} o NH_{3} sustituido con monoalquilo o dialquilo.
2. Un complejo, tal y como se describe en la reivindicación 1, en el que ambos A son cloro.
3. Un complejo, tal y como se describe en la reivindicación 1 ó 2, en el que ambos B son hidroxilo o carboxilato.
4. Un complejo, tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es NH_{3}.
5. Un complejo, tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es 1,3,5-trimetilpirazol.
6. Un complejo, tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un sustituyente alquilo C_{1-4} está acoplado al heterociclo en una posición que no es una posición adyacente al heteroátomo coordinador de dicho heterociclo.
7. Un complejo, tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la solubilidad de dicho compuesto en soluciones acuosas es superior o igual a 1 mg/ml.
8. Un complejo, tal y como se describe en la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
(SP-4-3)-aminodicloro(3,5-dimetilpirazol)platino(II);
(SP-4-3)-aminodicloro(1,3,5-trimetilpirazol)platino(II);
(SP-4-3)-aminodicloro(2,4,5-trimetiloxazol)platino(II);
(OC-6-43)-aminodiclorodihidroxo(1-metilimidazol)platino(IV);
(OC-6-43)-aminodiclorodihidroxo(1,2-dimetilimidazol)platino(IV); y
(OC-6-43)-aminodiclorodihidroxo(2,5-dimetilimidazol)platino(IV).
9. Un complejo a base de cis-platino que tiene la fórmula Ia
8
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho complejo, donde:
ambos A son elementos halógenos;
Z es una amina heterocíclica de 5 miembros sustituida, seleccionada del grupo constituido por el pirazol y el oxazol, y dicha amina heterocíclica tiene al menos un sustituyente alquilo C_{1-4} acoplado al heterociclo en una posición adyacente al heteroátomo coordinador, y todos los sustituyentes presentes en el heterociclo son sustituyentes alquilo C_{1-4};
y X es NH_{3} o NH_{3} sustituido con monoalquilo o dialquilo.
10. Un complejo, tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un sustituyente alquilo es metilo.
11. Un complejo a base de cis-platino que comprende
(SP-4-3)-aminodicloro(2-metilimidazol)platino(II); o
(SP-4-3)-aminodicloro(2,5-dimetilimidazol)platino(II); o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho complejo.
12. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un complejo, tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, mezclado con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, con uno o más fármacos.
13. Una composición, tal y como se describe en la reivindicación 12, en forma de dosis unitarias.
14. Una composición, tal y como se describe en la reivindicación 12 ó 13, para administración por vía oral.
15. Un complejo a base de cis-platino o una composición farmacéutica, tal y como se describen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso en un método para el tratamiento del cáncer, que comprende la administración a un sujeto que necesite dicho tratamiento de una cantidad eficaz para el tratamiento del cáncer del mencionado complejo o de la mencionada composición farmacéutica.
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