CN102497863A - 具有Aurora A选择性抑制作用的新型氨基吡啶衍生物 - Google Patents

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M.莫蒂摩尔
M.奥库波
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：其中：R1为H、-NHCOOR1a、C5-6环烷基、或苯基，其中环烷基和苯基可各自独立被一至三个相同或不同的选自R10的取代基取代；Rla为C1-3烷基，其可被一至三个相同或不同的选自F和Cl的取代基取代；R2为H、-COOH、-CH2COOH、-COOR2a、或-CH2COOR2a；R2a为C1-2烷基，其中烷基可被一至三个相同或不同的选自卤素原子的取代基取代；R3为H或C1-6烷基，其中烷基可被一至三个相同或不同的选自R11的取代基取代；R10为F、Cl、CF3、或C1-2烷基；R11为卤素原子、羟基、或氰基；W选自：W2a为H、卤素原子、氰基、C1-2烷基、或C3-5环烷基。

Description

具有Aurora A选择性抑制作用的新型氨基吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及在医药领域中有用的新型氨基吡啶衍生物，更具体地说，涉及基于Aurora A选择性抑制作用而抑制肿瘤细胞的增殖并发挥抗肿瘤效果的新型氨基吡啶衍生物，并还涉及含有该氨基吡啶衍生物的Aurora A选择性抑制剂和抗癌药。
背景技术
Aurora激酶是参与细胞分裂的丝氨酸/苏氨酸激酶。关于Aurora激酶，目前已知有A、B、C三种亚型，且它们互相之间具有极高的同源性。Aurora A参与中心体的成熟和分布或纺锤体的形成。另一方面，据认为，Aurora B参与染色体的聚集和配对、纺锤体的关卡以及细胞质分裂[Nat Rev. Mol. Cell Biol, No. 4, pp. 842-854]。另外，据认为，Aurora C与Aurora B相互作用，发挥同样的功能[J. Biol. Chem., Epub ahead (2004)]。目前，根据Aurora A的高表达已在很多癌细胞中得到确认，以及在正常细胞中Aurora A的高表达导致啮齿类动物的正常细胞株的转化等事实，Aurora A，作为一种癌症基因，被认为是抗癌药适合的靶标[EMBO J, No. 17, pp. 3052-3065 (1998)]。
另有报道指出：其中Aurora A高表达的癌细胞对紫杉醇具有抗性[Cancer Cell, Vol. 3, pp. 51-62 (2003)]。同时，关于Aurora激酶抑制剂，从亚型之间的高同源性和蛋白结构分析等方面来看，据认为很难开发其亚型选择性的药物，尽管已有同时抑制Aurora A和Aurora B的药物例如ZM447439报道[J. Cell Biol.,No. 161, pp. 267-280 (2003)；J Cell Biol, No. 161, pp. 281-294, (2003)；Nat. Med., No. 10, pp. 262-267, (2004)]，但尚未见Aurora A选择性药物的相关报道。因此，在这些报告中只是公开了将同时抑制Aurora A和Aurora B的药物单独给药时的抗癌效果。另外还报道了：在同时抑制Aurora A和Aurora B的药物中，Aurora激酶的抑制作用减弱紫杉醇作用的结论[J Celt Biol. , No. 161, pp. 281-294, (2003)]。
另一方面，先前已有关于具有Aurora激酶抑制作用的化合物的专利申请(WO2002/022606、WO2002/022602、WO2002/0220601、WO2006/046734)。
发明内容
本发明的目的是提供新型氨基吡啶衍生物，其显示优异的Aurora A选择性抑制作用和基于该作用的细胞增殖抑制作用，因而通过与其它抗癌药（们）联合应用实现协同作用。
本发明人已经合成了许多种新型氨基吡啶衍生物，并发现了下式 (I)所表示的化合物显示优异的Aurora A选择抑制作用。
因此，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure 2010800215198100002DEST_PATH_IMAGE002
其中：
R1为H、-NHCOOR1a、C5-6环烷基、或苯基，其中环烷基和苯基可各自独立被一至三个相同或不同的选自R10的取代基取代；
Rla为C1-3烷基，其可被一至三个相同或不同的选自F和Cl的取代基取代；
R2为H、-COOH、-CH2COOH、-COOR2a、或-CH2COOR2a；
R2a为C1-2烷基，其中烷基可被一至三个相同或不同的选自卤素原子的取代基取代；
R3为H或C1-6烷基，其中烷基可被一至三个相同或不同的选自R11的取代基取代；
R10为F、Cl、CF3、或C1-2烷基；
R11为卤素原子、羟基、或氰基；
W选自：
Figure 2010800215198100002DEST_PATH_IMAGE004
W2a为H、卤素原子、氰基、C1-2烷基、或C3-5环烷基。
本发明还涉及在癌症治疗中用于同时、分别或依次给予的组合制剂，其包含下述两种分开的制剂：
(i) 制剂，包含与药学上可接受的载体或稀释剂在一起的上述式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯；和
(ii) 制剂，包含与药学上可接受的载体或稀释剂在一起的一种选自抗癌性烷化剂、抗癌性抗代谢剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂和其它抗癌药的抗癌药及其药学上可接受的盐（们）或酯（们），其中：
抗癌性烷化剂为氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀；
抗癌性抗代谢剂为甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷(doxyfluridine)、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate)、依诺他滨、S-1、吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠；
抗癌性抗生素是放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、新制癌菌素、博来霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、阿柔比星、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫司或戊柔比星；
来自植物的抗癌药是长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、索布佐生、多西他赛、紫杉醇或长春瑞滨；
抗癌性铂配位化合物是顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂；
抗癌性喜树碱衍生物是伊立替康、托泊替康或喜树碱；
抗癌性酪氨酸激酶抑制剂是吉非替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼、达沙替尼(dasatinib)、或埃罗替尼；
单克隆抗体是西妥昔单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗、 阿仑单抗或曲妥单抗；
干扰素是干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a 或干扰素γ-n1；
生物应答调节剂是云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶血性链球菌制剂(picibanil)或乌苯美司；和
其它抗癌药是米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维A酸、阿来法塞、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林(leuprolelin)、氟他胺、氟维司群、哌加他尼钠(pegaptanib octasodium)、地尼白介素(denileukin diftitox)、阿地白介素、促甲状腺素α、三氧化二砷、硼替佐米(Bortezomib)、卡培他滨或戈舍瑞林。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体或稀释剂一起的上述式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯，和选自抗癌性烷化剂、抗癌性抗代谢剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、生物应答调节剂和其它抗癌药的抗癌药(这里，各抗癌药的定义与上述定义相同)或其药学上可接受的盐或酯。
本发明还涉及治疗癌症的方法，其包含同时、分别或依次施用治疗有效量的上述式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及治疗有效量的选自抗癌性烷化剂、抗癌性抗代谢剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂和其它抗癌药的抗癌药(这里，各抗癌药的定义与上述定义相同)或其药学上可接受的盐或酯。
此外，本发明涉及Aurora A选择性抑制剂在制备癌症治疗药物中的用途；以及与抗癌药组合的Aurora A选择性抑制剂在制备癌症治疗药物中的用途；还涉及治疗哺乳动物(特别是人)癌症的方法，其包含给所述哺乳动物施用治疗有效量的Aurora A选择性抑制剂；和治疗哺乳动物(特别是人)癌症的方法，其包含给所述哺乳动物施用治疗有效量的Aurora A选择性抑制剂以及治疗有效量的抗癌药。
本发明涉及含有Aurora A选择性抑制剂作为有效成分的药物组合物，和含有作为有效成分的Aurora A选择性抑制剂与抗癌药的药物组合物。
对本说明书中所用符号和术语进行如下说明。
术语“烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链或直链的饱和链烃基团。例如C1-6在术语“C1-6烷基”中定义为包括具有1、2、3、4、5、或6个碳以线性和分支排列的基团。例如术语“C1-6烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等等。通常，术语“Cm-n烷基”定义为包括具有m～n个碳以线性和分支排列的基团，其中m和n各自独立为1～6的整数，但n大于m。
术语“环烷基”是指具有指定碳原子数的单环的饱和链烃基团。例如术语“C3-8环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、环丁基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环己基、环庚基、和环辛基等。在本发明的实施方案中，术语“环烷基”包括上述刚描述的基团并进一步包括单环的未饱和链烃基团。例如，在实施方案中定义的术语“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、和环丁烯基等。
上式(I)中的术语“卤素原子”例如为氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子，其中，例如优选为氟原子、氯原子或溴原子。
本说明书中所用术语“Aurora A选择性抑制剂”是与Aurora B相比，选择性地抑制Aurora A的化合物或药物。“Aurora A选择性抑制剂”优选为对Aurora A的抑制活性至少10倍于对Aurora B的活性的化合物或药物；更优选为对Aurora A的抑制活性至少100倍于对Aurora B的活性的化合物或药物。
本说明书中所用的术语“其药学上可接受的盐或酯”或术语“药学上可接受的载体或稀释剂”的说明也将随后给出。
本说明书中所用的术语“癌症治疗”是指通过对癌症患者给予抗癌药物以抑制癌细胞的生长。优选所述治疗能使癌症生长衰退，即减少可测定的癌症的大小。更优选地，所述治疗完全消除癌症。
本说明书中所用的术语“癌”是指实体癌和造血性癌。其中，实体癌的实例包括脑肿瘤、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊和胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫癌、宫颈癌、肾盂和输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌、肾母细胞瘤(wilms tumor)、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤(Ewing's tumor)、和软组织肉瘤。另一方面，造血性癌的实例包括急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、和非何杰金氏淋巴瘤。
本说明书中所用的术语“制剂”包括口服制剂和肠胃外的制剂。口服制剂的实例包括片剂、胶囊剂、粉剂、和颗粒剂，而肠胃外制剂的实例包括灭菌的液体制剂，例如溶液或混悬液，特别为注射剂或输液剂。优选地，它们为静脉内注射剂或静脉内输液剂，更优选为静脉内输液剂。
本说明书中所用的术语“组合制剂”是指包含两种或以上制剂的用于治疗时同时、分别或依次给药的制剂，且这样的制剂可以为所谓的试剂盒式的制剂或药物组合物。术语“组合制剂”还包括用于治疗癌症的具有与包含两种独立制剂的组合制剂进行进一步组合的1种或以上制剂的组合制剂。
上述两种独立的制剂还可以与至少一种制剂进行组合，该制剂包含药学上可接受的载体或稀释剂和至少一种选自抗癌性烷化剂、抗癌性抗代谢剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂以及其它抗癌药(这里，各抗癌药的定义与上述定义相同)的抗癌药或其药学上可接受的盐或酯。这种情况下，上述的已进行组合至少一种制剂可以与上述两种独立的制剂同时、分别或依次给药。例如，含有三种制剂的组合制剂可以包括：由包括含有上式(I)所表示的化合物的制剂、含有5-氟尿嘧啶的制剂、和含有亚叶酸的制剂组成的制剂。
上述组合制剂中，两种独立的制剂中的一种或两种可以是口服制剂；还可以是一种为口服制剂，另一种为肠胃外制剂(注射剂或输液剂)。
根据本发明的术语“制剂”通常可包含治疗有效量的根据本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
制备技术对于相关领域的普通技术人员来说是技术常识和公知的。优选地，口服制剂、静脉内输液剂或注射剂可以与药学上可接受的的载体或稀释剂一起组合按照本领域公知的很多方法制得。
关于根据本发明使用的组合制剂，本说明书中所用的术语“给药”是指肠胃外给药和/或口服给药，优选口服给药。因此，在给予组合制剂时，可以两者均是肠胃外给药；可以是一种为肠胃外给药而另一种为口服给药；或者可以是两种均口服给药。优选组合制剂中的两种制剂均口服给药。本文中术语“肠胃外给药”例如是静脉内给药、皮下给药、或肌内给药，优选静脉内给药。另外，在三种或以上的制剂组合并给药时，至少一种制剂可以是口服给药。
本发明的实施方案中，上式(I)所表示的化合物可以与其它抗癌药物(们)同时给药。此外，可以首先给予上式(I)所表示的化合物，然后连续地给予其它抗癌药物，或者替代选择地，可以首先给予其它抗癌药物，然后连续地给予上式(I)所表示的化合物。还可以首先给予上式(I)所表示的化合物，然后隔一段时间后分开给予其它抗癌药物，或者替代选择地，可以首先给予其它抗癌药物，然后隔一段时间后分开给予上式(I)所表示的化合物。对于所述给药顺序和给药间隔，本领域技术人员可根据例如所用的含有上式(I)所示化合物的制剂和含有与其联合使用的抗癌药的制剂、需要治疗的癌细胞的种类、和患者的状态而适当选择。例如，在给予上式(I)所示的化合物和紫杉醇或多西他赛时，优选首先给予紫杉醇或多西他赛，然后连续给予或隔一段时间后分开给予上式(I)所示的化合物。
本说明书中所用的术语“同时”是指基本上在相同的时间内使用用于治疗的制剂，而术语“分别”是指在不同的时间内分开使用用于治疗的制剂，以至例如在第一天应用一种药物，在第二天应用另一种药物，以用于治疗。术语“依次”是指按照顺序使用制剂，例如，首先使用一种药物，然后在预定时期后使用另一种药物，以用于治疗。
本说明书中使用的术语“抗癌性烷化剂”是指具有抗癌活性的烷化剂，本文中术语“烷化剂”通常是指在烷基化反应中给予烷基的物质，其中有机化合物的氢原子被烷基基团所取代。术语“抗癌性烷化剂”可以举例说明为：氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀。
本说明书中所用的术语“抗癌性抗代谢剂”是指具有抗癌活性的抗代谢剂，本文中的术语“抗代谢剂”在广义上包括由于它们的结构上或功能上类似于生物体重要的代谢物(例如维生素、辅酶、氨基酸和糖类)，而干扰正常代谢的物质和抑制电子传递系统以防止能量富集的中间产物产生的物质。术语“抗癌性抗代谢剂”可以举例说明为：甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、依诺他滨、S-1、吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠，优选5-氟尿嘧啶、S-1、和吉西他滨等。
本说明书中所用的术语“抗癌性抗生素”是指具有抗癌活性的抗生素，本文的“抗生素”包括由微生物制备的或通过有机合成制备的且抑制微生物及其它生物的细胞生长及其功能的物质。术语“抗癌性抗生素”可以举例说明为：放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、新制癌菌素、博来霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、阿柔比星、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫司或戊柔比星。
本说明书中所用的术语“来自植物的抗癌药物”包括具有抗癌活性的来源于植物的化合物，或者由上述化合物进行化学修饰得到的化合物。术语“来自植物的抗癌药物”可以举例说明为：长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、索布佐生、多西他赛、紫杉醇和长春瑞滨，优选多西他赛和紫杉醇。
本说明书中所用的术语“抗癌性喜树碱衍生物”是指结构上与喜树碱相关的抑制癌细胞增殖的化合物，包括喜树碱本身。术语“抗癌性喜树碱衍生物”没有特别限定，但可以举例说明为：喜树碱、10-羟基喜树碱、托泊替康、伊立替康、或9-氨基喜树碱，优选喜树碱、托泊替康和伊立替康。此外，伊立替康在体内代谢，并以SN-38的形式显示抗癌效果。事实上，可以认为喜树碱衍生物的作用机理和活性与喜树碱相同 (例如Nitta, 等, Gan to Kagaku Ryoho, 14, 850-857 (1987))。
本说明书中所用的术语“抗癌性铂配位(铂-复合物)化合物”是指具有抗癌活性的铂配位化合物，本文中术语“铂配位化合物”是指以离子的形式提供铂的铂配位化合物。优选的铂配位化合物包括：顺铂；顺式-二氨二水合铂(II)-离子(顺式-diamminediaquoplatinum(II)-ion)；氯(二亚乙基三胺)-氯化铂(II)(chloro(diethylenetriamine)-platinum(II)chloride)；二氯(乙二胺)合铂(II)；(1,1-环丁烷二羧酸)二氨合铂(II)(diammine(1,1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II))(卡铂)；螺铂；异丙铂；(2-乙基丙二酸)二氨合铂(II)(diammine(2-ethylmalonato)platinum(II))；乙二胺丙二酸铂(II)；(1,2-二氨基二环己烷)水合硫酸铂(II)(aqua(l,2-diaminodicyclohexane)sulfatoplatinum(II))；(1,2-二氨基二环己烷)水合丙二酸铂(II)(aqua(1,2-diaminodicyclohexane)malonatoplatinum(II))；(1,2-二氨基二环己烷)丙二酸铂(II)；(1,2-二氨基二环己烷)(4-羧基邻苯二甲酸)铂(II)((4-carboxyphthalato)(1,2-diaminocyclohexane)platinum(II))；(1,2-二氨基二环己烷)(异柠檬酸)铂(II)；(1,2-二氨基二环己烷)草酸铂(II)(oxalatoplatinum(II))；奥马铂；四铂；卡铂；奈达铂和奥沙利铂，优选卡铂或奥沙利铂。此外，本说明书中列举的其它抗癌性铂配位化合物均为已知的，且可从商业上获得和/或通过常规技术由本领域普通技术人员制得。
本说明书中所用的术语“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”是指具有抗癌活性的酪氨酸激酶抑制剂，其中术语“酪氨酸激酶抑制剂”是指抑制将ATP的γ-磷酸基转移到蛋白质的特定酪氨酸的羟基上的“酪氨酸激酶”的化学物质。术语“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”可以举例说明为：吉非替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼、达沙替尼、或埃罗替尼。
本说明书中所用的术语“单克隆抗体”也称作单克隆性抗体，是指由单克隆的抗体生成细胞所产生的抗体，其实例包括西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗和曲妥单抗。
本说明书中所用的术语“干扰素”是指具有抗癌活性的干扰素，其为分子量约2万的糖蛋白，由病毒感染时的几乎所有动物细胞生成并分泌。它不仅具有抑制病毒增殖的作用，也具有多种免疫效应机理，包括抑制细胞(特别是肿瘤细胞)增殖和增强自然杀伤细胞活性，因此被指定为一种细胞因子。“干扰素”的实例包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a 和干扰素γ-n1。
本说明书中所用的术语“生物应答调节剂”是所谓的生物应答调节剂或BRM，通常是指物质或药物的总称，其用于调节生物体的防御机制或生物反应例如组织细胞的生存、增殖或分化，以使它们指向有利于个体对抗肿瘤、感染或其它疾病。“生物应答调节剂”的实例包括云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶血性链球菌制剂和乌苯美司。
本说明书中所用的术语“其它抗癌药”是指具有抗癌活性但不属于上述任意一种的抗癌药。“其它抗癌药”的实例包括米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维A酸、阿来法塞、达依泊汀α、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群、哌加他尼钠、地尼白介素、阿地白介素、促甲状腺素α、三氧化二砷、硼替佐米、卡培他滨、和戈舍瑞林。
上述术语“抗癌性烷化剂”、“抗癌性抗代谢剂”、“抗癌性抗生素”、“来自植物的抗癌药物”、“抗癌性铂配位化合物”、“抗癌性喜树碱衍生物”、“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”、“单克隆抗体”、“干扰素”、“生物应答调节剂”和“其它抗癌药”均为公知的，可从商业上获得，或者由本领域技术人员按照其本身已知的方法或众所周知的或常规的方法制得。制备吉非替尼的方法例如描述于美国专利第5770599号；制备西妥昔单抗的方法例如描述于WO 96/40210；制备贝伐单抗的方法例如描述于WO 94/10202；制备奥沙利铂的方法例如描述于美国专利第5420319号和5959133号；制备吉西他滨的方法例如描述于美国专利第5434254号和5223608号；制备喜树碱的方法描述于美国专利第5162532号、第5247089号、第5191082号、第5200524号、第5243050号、和第5321140号；制备伊立替康的方法例如描述于美国专利第4604463号；制备托泊替康的方法例如描述于美国专利第5734056号；制备替莫唑胺的方法例如描述于JP-B 第4-5029号；制备利妥昔单抗的方法例如描述于JP-W 第2-503143号。
上述提及的抗癌性烷化剂是商业上可获得的，举例说明如下：氮芥N-氧化物来自Mitsubishi Pharma Corp.的氧氮芥(Nitromin)(商品名)；环磷酰胺来自Shionogi & Co., Ltd.的安道生(Endoxan)(商品名)；异环磷酰胺来自Shionogi & Co., Ltd.的Ifomide(商品名)；美法仑来自GlaxoSmithKline Corp.的Alkeran(商品名)；白消安来自Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.的Mablin(商品名)；二溴甘露醇来自Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.的Myebrol(商品名)；卡波醌来自Sankyo Co., Ltd.的Esquinon(商品名)；塞替派来自Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. 的Tespamin(商品名)；雷莫司汀来自Mitsubishi Pharma Corp.的Cymerin(商品名)；尼莫司汀来自 Sankyo Co., Ltd. 的宁得朗(Nidran)(商品名)；替莫唑胺来自Schering Corp.的Temodar(商品名)；和卡莫司汀来自Guilford Pharmaceuticals Inc.的Gliadel Wafer(商品名)。
上述提及的抗癌性抗代谢剂是商业上可获得的，举例说明如下：甲氨蝶呤来自Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.的甲氨蝶呤(Methotrexate)(商品名)；6-巯基嘌呤核苷来自Aventis Corp.的硫代肌苷(Thioinosine)(商品名)；巯嘌呤来自Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.的巯嘌呤(Leukerin)(商品名)；5-氟尿嘧啶来自Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.的5-FU(商品名)；替加氟来自Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.的喃氟啶(Futraful)(商品名)；去氧氟尿苷来自Nippon Roche Co., Ltd.的Furutulon(商品名)；卡莫氟来自Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.的Yamafur(商品名)；阿糖胞苷来自Nippon Shinyaku Co., Ltd. 的Cylocide(商品名)；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠来自Nippon Kayaku Co., Ltd.的Strasid(商品名)；依诺他滨来自Asahi Kasei Corp.的Sanrabin(商品名)；S-1来自Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.的TS-1(商品名)；吉西他滨来自EH Lilly & Co. 的健择(Gemzar)(商品名)；氟达拉滨来自Nippon Schering Co., Ltd.的福达华(Fludara)(商品名)；和培美曲塞二钠来自EH Lilly & Co.的力比泰(Alimta)(商品名)。
上述提及的抗癌性抗生素是商业上可获得的，举例说明如下：放线菌素D来自Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.的Cosmegen(商品名)；多柔比星来自Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 的阿霉素(adriacin)(商品名)；柔红霉素来自Meiji Seika Kaisha Ltd.的道诺霉素(Daunomycin)；新制癌菌素来自Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.的新制癌菌素(Neocarzinostatin)(商品名)；博来霉素来自Nippon Kayaku Co., Ltd.的Bleo(商品名)；培洛霉素来自Nippon Kayaku Co, Ltd.的Pepro(商品名)；丝裂霉素C来自 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.的丝裂霉素(Mitomycin)(商品名)；阿柔比星来自Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 的阿克拉霉素(Aclacinon)(商品名)；吡柔比星来自Nippon Kayaku Co., Ltd.的Pinorubicin(商品名)；表柔比星来自Pharmacia Corp.的法玛新(Pharmorubicin)(商品名)；净司他丁斯酯来自Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.的Smancs(商品名)；伊达比星来自Pharmacia Corp.的Idamycin(商品名)；西罗莫司来自Wyeth Corp.的雷帕鸣(Rapamune)(商品名)；和戊柔比星来自Anthra Pharmaceuticals Inc.的Valstar(商品名)。
上述提及的来自植物的抗癌药物是商业上可获得的，举例说明如下：长春新碱来自Shionogi & Co., Ltd.的安可平(Oncovin)(商品名)；长春碱来自Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.的Vinblastine(商品名)；长春地辛来自Shionogi & Co., Ltd.的Fildesin(商品名)；依托泊苷来自Nippon Kayaku Co., Ltd.的拉司太特(Lastet)(商品名)；索布佐生来自Zenyaku Kogyo Co., Ltd. 的Perazolin(商品名)；多西他赛来自Aventis Corp.的Taxsotere(商品名)；紫杉醇来自Bristol-Myers Squibb Co.的泰素(Taxol)(商品名)；和长春瑞滨来自Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.的诺维本(Navelbine)(商品名)。
上述提及的抗癌性铂配位化合物是商业上可获得的，举例说明如下：顺铂来自Nippon Kayaku Co., Ltd.的Randa(商品名)；卡铂来自Bristol-Myers Squibb Co.的伯尔定(Paraplatin)(商品名)；奈达铂来自Shionogi & Co., Ltd.的Aqupla(商品名)；和奥沙利铂来自Sanofi-Synthelabo Co.的乐沙定(Eloxatin)(商品名)。
上述提及的抗癌性喜树碱衍生物是商业上可获得的，举例说明如下：伊立替康来自Yakult Honsha Co., Ltd.的开普拓(Campto)(商品名)；托泊替康来自Glaxo SmithKline Corp.的和美新(Hycamtin)(商品名)；和喜树碱来自Aldrich Chemical Co., Inc., U.S.A。
上述提及的抗癌性酪氨酸激酶抑制剂是商业上可获得的，举例说明如下：吉非替尼来自AstraZeneca Corp.的易瑞沙(Iressa)(商品名)；伊马替尼来自Novartis AG的格列卫(Gleevec)(商品名)；索拉非尼来自Bayer的Nexavar(商品名)；舒尼替尼来自Pfizer的Sutent(商品名)；达沙替尼来自Bristol Myers Squibb的Sprycel(商品名)；和埃罗替尼来自OSI Pharmaceuticals Inc.的特罗凯(Tarceva)(商品名)。
上述提及的单克隆抗体是商业上可获得的，举例说明如下：西妥昔单抗来自Bristol-Myers Squibb Co.的爱必妥(Erbitux)(商品名)；贝伐单抗来自Genentech, Inc.的Avastin(商品名)；利妥昔单抗来自Biogen Idee Inc.的Rituxan(商品名)；阿仑单抗来自Berlex Inc.的Campath(商品名)；和曲妥单抗来自Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.的赫赛汀(Herceptin)(商品名)。
上述提及的干扰素是商业上可获得的，举例说明如下：干扰素α来自Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd.的Sumiferon(商品名)；干扰素α-2a来自Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.的Canferon-A(商品名)；干扰素α-2b来自Schering-Plough Corp.的甘乐能(Intron A)(商品名)；干扰素β来自Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.的IFNβ(商品名)；干扰素γ-la来自Shionogi & Co., Ltd.的Imunomax-γ(商品名)；和干扰素γ-nl来自Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.的Ogamma(商品名)。
上述提及的生物应答调节剂是商业上可获得的，举例说明如下：云芝多糖来自Sankyo Co., Ltd.的krestin(商品名)；香菇多糖来自Aventis Corp.的Lentinan(商品名)；西佐喃来自Kaken Seiyaku Co., Ltd.的Sonifiran(商品名)；溶血性链球菌制剂来自Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.的Picibanil(商品名)；和乌苯美司来自Nippon Kayaku Co., Ltd.的Bestatin(商品名)。
上述提及的其它抗癌药是商业上可获得的，举例说明如下：米托蒽醌来自Wyeth Lederle Japan, Ltd.的诺肖林(Novantrone)(商品名)；L-天冬酰胺酶来自Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.的Leunase(商品名)；丙卡巴肼来自Nippon Roche Co., Ltd.的纳治良(Natulan)(商品名)；达卡巴嗪来自Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.的Dacarbazine(商品名)；羟基脲来自Bristol-Myers Squibb Co.的Hydrea(商品名)；喷司他丁来自Kagaku Oyobi Kessei Ryoho Kenkyusho的Coforin(商品名)；维A酸来自Nippon Roche Co., Ltd.的Vesanoid(商品名)；阿来法塞来自Biogen Idee Inc.的Amevive(商品名)；达依泊汀α来自Amgen Inc. 的Aranesp(商品名)；阿那曲唑来自AstraZeneca Corp.的瑞宁得(Arimidex)(商品名)；依西美坦来自Pfizer Inc.的阿诺新(Aromasin)(商品名)；比卡鲁胺来自AstraZeneca Corp.的康士得(Casodex)(商品名)；亮丙瑞林来自Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.的Leuplin(商品名)；氟他胺来自Schering-Plough Corp.的Eulexin(商品名)；氟维司群来自AstraZeneca Corp.的Faslodex(商品名)；哌加他尼钠来自Gilead Sciences, Inc.的Macugen(商品名)；地尼白介素来自Ligand Pharmaceuticals Inc.的Ontak(商品名)；阿地白介素来自Chiron Corp. 的Proleukin(商品名)；促甲状腺素α来自Genzyme Corp.的Thyrogen(商品名)；三氧化二砷来自Cell Therapeutics, Inc.的Trisenox(商品名)；硼替佐米来自Millennium Pharmaceuticals, Inc.的万珂(Velcade)(商品名)；卡培他滨来自Hoffmann-La Roche, Ltd.的希罗达(Xeloda)(商品名)；和戈舍瑞林来自AstraZeneca Corp.的诺雷德(Zoladex)(商品名)。
本说明书中所用的术语“抗癌药”包括上述“抗癌性烷化剂”、“抗癌性抗代谢剂”、“抗癌性抗生素”、“来自植物的抗癌药物”、“抗癌性铂配位化合物”、“抗癌性喜树碱衍生物”、“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”、“单克隆抗体”、“干扰素”、“生物应答调节剂”和“其它抗癌药”。
本说明书中所用的术语“氨基吡啶衍生物”包括但不限于具有吡啶基基团或吡啶类似物基团的任何化合物，其任何一个被氨基基团取代。举例说明为上式(I)的化合物，并优选下述(a)～(z)的任何一种化合物或其药学上可接受的盐或酯：化合物为：
(a) 反式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(b) 反式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(c) 顺式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(d) 顺式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(e) 反式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(f) 反式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸；
(g) 顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(h) 顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸；
(i) 顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸甲酯；
(j) 顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸；
(k) 顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(1) 顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸；
(m) 顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(n) 顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(o) 顺式-5-环己基-l-[4-甲基-6-(l,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(p) 顺式-5-环己基-l-[4-甲基-6-(l,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(q) 顺式-1-{4-[(5-氰基-l,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}-5-环己基哌啶-3-羧酸甲酯；
(r) 顺式-1-{4-[(5-氰基-l,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}-5-环己基哌啶-3-羧酸；
(s) 顺式-5-环己基-1-{4-[(5-环丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸甲酯；
(t) 顺式-5-环己基-1-{4-[(5-环丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸；
(u) 顺式-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸甲酯；
(v) 顺式-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸；
(w) (顺式-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-基)乙酸甲酯；
(x) (顺式-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-基)乙酸；
(y) {顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯；或
(z) {顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸。
本发明化合物可有不对称中心、手性轴、和手性面(如同描述于: E. L. Eliel 和S.Η. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, 第1119-1190页)，并存在外消旋物、外消旋混合物，和个体非对映体，及所有可能的异构体及其混合物，包括光学异构体，本发明包括所有这样的立体异构体。此外，本文公开的化合物可存在互变异构体，且互变异构体两种形式旨在包括在本发明的范围内，即使只描述了一种互变异构体结构
以下更多详细地说明上式(I)所示化合物的实施方案。
R1为H、-NHCOOR1a、C5-6环烷基、或苯基，其中环烷基和苯基可各自独立被一至三个相同或不同的选自R10的取代基取代。
优选地，R1为-NHCOOR1a、环己基、或苯基，其中环己基和苯基可各自独立被一至三个相同或不同的选自R10的取代基取代。
Rla为C1-3烷基，其可被一至三个相同或不同的选自F和Cl的取代基取代。
优选地，Rla为甲基、乙基、丙基、异丙基、或叔丁基，其任何一个可被一至三个氟原子取代。
R2为H、-COOH、-CH2COOH、-COOR2a、或-CH2COOR2a。
优选地，R2为-COOH或-CH2COOH。
R2a为C1-2烷基，其中烷基可被一至三个相同或不同的选自卤素原子的取代基取代。
优选地，R2a为甲基。
R3为H或C1-6烷基，其中烷基可被一至三个相同或不同的选自R11的取代基取代。
优选地，R3为甲基。
R10为F、Cl、CF3、或C1-2烷基；
优选地，R10为F或Cl。
R11为卤素原子、羟基、或氰基。
优选地，R11为卤素原子。
W选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
W2a为H、卤素原子、氰基、C1-2烷基、或C3-5环烷基。
优选地，W2a为H、氰基、或环丙基。
此外，在根据本发明的包含两种独立制剂的组合制剂中，优选两种独立的制剂中一种或两种为口服制剂。
根据本发明的包含两种独立制剂的组合制剂中，优选其一种制剂为包含药学上可接受的载体或稀释剂和下述化合物或其药学上可接受的盐或酯的制剂：
(a) 反式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(b) 反式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(c) 顺式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(d) 顺式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(e) 反式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(f) 反式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸；
(g) 顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(h) 顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸；
(i) 顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸甲酯；
(j) 顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸；
(k) 顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(1) 顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸；
(m) 顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(n) 顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(o) 顺式-5-环己基-l-[4-甲基-6-(l,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(p) 顺式-5-环己基-l-[4-甲基-6-(l,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(q) 顺式-1-{4-[(5-氰基-l,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}-5-环己基哌啶-3-羧酸甲酯；
(r) 顺式-1-{4-[(5-氰基-l,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}-5-环己基哌啶-3-羧酸；
(s) 顺式-5-环己基-1-{4-[(5-环丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸甲酯；
(t) 顺式-5-环己基-1-{4-[(5-环丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸；
(u) 顺式-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸甲酯；
(v) 顺式-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸；
(w) (顺式-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-基)乙酸甲酯；
(x) (顺式-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-基)乙酸；
(y) {顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯；或
(z) {顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸；
和另一种制剂为包含紫杉醇或多西他赛或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体或稀释剂的制剂。
此外，包含药学上可接受的载体或稀释剂和根据本发明的两种独立制剂的组合制剂，还可以与至少一种制剂进行组合，该制剂包含选自抗癌性烷化剂、抗癌性抗代谢剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂以及其它抗癌药(这里，各抗癌药的定义与上述定义相同)的抗癌药或其药学上可接受的盐或酯。
而且，根据本发明的药物组合物优选包含药学上可接受的载体或稀释剂和下述化合物或其药学上可接受的盐或酯：
(a) 反式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(b) 反式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(c) 顺式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(d) 顺式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(e) 反式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(f) 反式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸；
(g) 顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(h) 顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸；
(i) 顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸甲酯；
(j) 顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸；
(k) 顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(1) 顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸；
(m) 顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(n) 顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(o) 顺式-5-环己基-l-[4-甲基-6-(l,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(p) 顺式-5-环己基-l-[4-甲基-6-(l,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(q) 顺式-1-{4-[(5-氰基-l,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}-5-环己基哌啶-3-羧酸甲酯；
(r) 顺式-1-{4-[(5-氰基-l,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}-5-环己基哌啶-3-羧酸；
(s) 顺式-5-环己基-1-{4-[(5-环丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸甲酯；
(t) 顺式-5-环己基-1-{4-[(5-环丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸；
(u) 顺式-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸甲酯；
(v) 顺式-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸；
(w) (顺式-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-基)乙酸甲酯；
(x) (顺式-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-基)乙酸；
(y) {顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯；或
(z) {顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸；
以及药学上可接受的载体或稀释剂和紫杉醇或多西他赛或其药学上可接受的盐或酯。
式(I)化合物制备方法的说明
步骤1: 氨基化
Figure DEST_PATH_IMAGE008
本过程是化合物(II)(其中LG1和LG2表示离去基团如卤素原子或甲磺酰氧基(methanesulfonyoxy)，和R3具有与上式(I)符号相同的含义)和化合物(III)(其中W具有与上式(I)符号相同的含义)受到氨基化反应的方法，以产生化合物(IV)(其中LG2如上定义，且W和R3具有与上式(I)符号相同的含义)。
本过程所用的氨基化反应采用本领域技术人员公知的方法。在本过程所用的氨基化反应中，例如，在溶剂如1,4-二
Figure DEST_PATH_IMAGE009
烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲苯中，应用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (trisdibenzylideneacetone dipalladium(0))或乙酸钯，配体如2,2'-双(二苯膦基)-l,1'-联萘(binaphthyl)或4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨，以及碱如碳酸铯叔丁醇钠，可使上述化合物(II)和化合物(III)进行反应而合成，以提供化合物(IV)。替代选择地，在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺和添加剂如碘化钠存在下，使化合物(II)和化合物(III)发生反应而合成，可获得化合物(IV)。
步骤2: 进一步氨基化
Figure DEST_PATH_IMAGE011
本过程是如上述氨基化步骤1获得的化合物(IV)(其中LG2表示离去基团如卤素原子或甲磺酰氧基(methanesulfonyoxy)，且W和R3具有与上式(I)符号相同的含义)和化合物(V)(其中R1和R2具有与上式(I)符号相同的含义)受到进一步氨基化反应的方法，以产生化合物(I)。
本过程所用的氨基化反应采用本领域技术人员公知的方法。在本过程所用的氨基化反应中，例如，在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，可使上述化合物(IV)和化合物(V)进行反应而合成。
步骤3: 还原
步骤3是指制备由式(V)表示的哌啶衍生物(“化合物(V)”)的方法，其特征在于由式(VI)表示的在3-和5-位具有合适取代基R1和R2(其中R1和R2具有与上式(I)符号相同的含义)的哌啶衍生物(“化合物(VI)”)的催化氢化反应。
本过程所用的催化氢化反应采用本领域技术人员公知的方法。在本过程所用的催化氢化反应中，例如，在溶剂如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或乙酸中，应用钯催化剂如钯(0)/黑(palladium(0) black)、钯(0)/炭(palladium(0) on charcoal)、钯(0)/氧化铝(palladium(0) on alumina)、铑(0)/炭(rhodium (0) on charcoal)或铑(0)/氧化铝(rhodium(0) on alumina)，在标准或增压的压力下，通过上述化合物(VI)进行反应而合成，以提供化合物(V)。
化合物(VI)可应用本领域技术人员公知的方法由商业上可买到的化合物制得。
在步骤2之前或之后，可通过本领域技术人员公知的方法进行R1或R2的进一步修改。
下面对根据本发明的通式(I)的化合物的Aurora A和B抑制作用进行说明。
Aurora A 的抑制活性
(1) Aurora A的纯化
将N-末端标记组氨酸的人Aurora A的cDNA掺入到表达载体中，然后在大肠杆菌BL21-CodonPlus(DE3)-RIL细胞中高表达。收集大肠杆菌细胞，并使其溶解，然后将带有组氨酸标记的人Aurora A蛋白质应用于镍螯合柱上，用咪唑洗脱柱子。活性级分用脱盐柱进行脱盐，得到纯化酶。
(2)Aurora A的活性测定
关于测定Aurora A的活性，所用底物为合成肽(5-FAM(5-羧基荧光素)-γ-氨基丁酸-Ala-Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly-NH2)(SEQ.ID.NO.:1)，其购自Toray Research Center, Inc.。
关于磷酸化反应，参考 Upstate, Inc.[Kinase ProfilerTM Assay Protocols]的方法，且底物的磷酸化使用IMAP®技术(Molecular Devices, Co. Ltd.)进行了检测(Gaudet EW. 等人, J. Biomol. Screen, 8, 164-175(2003))。具体来说，磷酸化反应及其检测如下进行：
磷酸化反应使用384孔板进行，反应容积为10μl/孔。反应缓冲液的组成是50 mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)、15 mM乙酸镁、和0.2 mM乙二胺-N,N,N',N'-四乙酸(EDTA)。向其中加入纯化的Aurora A蛋白质、100nM的底物肽、和20 μM 5'-三磷酸腺苷(ATP)，然后在30℃下进行反应120分钟。
然后为了终止并检测反应，向每孔中添加30 μl IMAP(注册商标)结合试剂(IMAP Progressive Binding Reagent, R7284)，其已用1x IMAP结合缓冲液A(IMAP Progressive Binding Buffer A, 5x stock, R7282)稀释(1:400)。将溶液在黑暗中静置60分钟，然后用高端的微量板读数仪(激发波长: 485 nm； 发射波长: 520 nm)测定荧光偏振。
向反应体系中添加受试化合物，制备了该化合物的二甲基亚砜(DMSO)的系列稀释液，然后然后向各孔添加0.5μL该溶液，进行试验。通过向孔中加入0.5 μL DMSO代替含有受试化合物的DMSO溶液，提供了各对照孔。
Aurora B 的抑制活性
(1)Aurora B的活性测定(方法A)
将从Carna Biosciences, Inc.购入的测定开发试剂盒IMAP(注册商标)(Aurora B)用于磷酸化反应，应用IMAP技术检测了底物的磷酸化。所用的测定开发试剂盒包含测定缓冲液、GST标记的人Aurora B(AurB)/组氨酸标记的人INCENP复合体蛋白(氨基酸序列: 803-916, AAU04398.1)、和ATP/底物溶液。同样地使用，根据对该试剂盒部分改变的方案，进行了磷酸化反应，然后采用IMAP技术检测了底物的磷酸化。
关于磷酸化反应，使用了384孔板，反应容积为10μl/孔。反应缓冲液(测定缓冲液)的组成是20 mM HEPES缓冲液(pH 7.4)、0.01% Tween-20、和2 mM二硫苏糖醇(DTT)。向其中添加AurB/INCEN复合体蛋白、100 nM底物、40 μM ATP、和1 mM镁盐，然后在25℃下进行反应45分钟。然后为了终止并检测反应，向每孔中添加30 μl IMAP(注册商标)结合试剂(IMAP Progressive Binding Reagent, R7284)，其已用1x IMAP结合缓冲液A(IMAP Progressive Binding Buffer A, 5x stock, R7282)稀释(1:400)。将溶液在黑暗中静置60分钟，然后用高端的微量板读数仪(激发波长: 485 nm； 发射波长: 520 nm)测定荧光偏振。
向反应体系中添加受试化合物，制备了该化合物的DMSO系列稀释液，然后然后向各孔添加0.5μL该溶液，进行试验。通过向孔中加入0.5 μL DMSO代替含有受试化合物的DMSO溶液，提供了各对照孔。
(2)Aurora B的活性测定(方法B)
(a) Aurora B的纯化
将具有在氨基末端融合组氨酸标记的人Aurora B的cDNA掺入到表达载体中，然后将其在大肠杆菌BL21-CodonPlus(DE3)-RIL细胞中高表达。回收大肠杆菌细胞，并使其溶解，然后将带有组氨酸标记的Aurora A蛋白质吸附于镍螯合柱上，用咪唑洗脱柱子。活性级分用脱盐柱进行脱盐，得到纯化酶。
(b) Aurora B的活性测定
为了测定Aurora B的活性，所用底物为肯普肽(Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly)(SEQ.ID.NO.:2)，肯普肽(Kemptide)为购自Sigma-Aldrich, Inc.[Certificate of analysis (Upstate, Inc.)]的合成肽。
反应是将Aurora A的活性测定方法部分改变进行。反应液的量为21.1μL，反应缓冲液(R2缓冲液)的组成是50 mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)/15 mM乙酸镁/0.2 mM乙二胺-N,N,N',N'-四乙酸(EDTA)。向其中加入纯化的Aurora B、100μM的底物肽、100μM未标记的三磷酸腺苷(ATP)和1μCi的(γ-33P]标记的ATP(2500 Ci/mmol或以上)，将混合物在30℃下反应20分钟。然后向反应体系内加入10μl的350 mM磷酸缓冲液，终止反应。将底物肽吸附于P81滤纸96-孔板上，然后用130 mM磷酸缓冲液洗涤几次。用液体闪烁计数仪测定肽的放射活性。[γ-33P]标记的ATP购自Amersham Biosciences Co.,Ltd.。
向反应体系中添加受试化合物，首先制备了该化合物的二甲基亚砜的系列稀释液，然后加入1.1μL该溶液。通过向反应体系中加入1.1μL DMSO提供对照。
用上述方法(在Aurora B活性测定中使用了方法A)，获得了如表1所示的Aurora A和Aurora B活性的测定结果。根据本发明的化合物显示出优异的Aurora A选择性抑制活性。在Aurora B活性测定中使用方法B时，也得到了同样的结果。
表1
实施例 对Aurora A的抑制活性(IC50，nM) 对Aurora B的抑制活性(IC50，nM)
实施例6 55 >10000
实施例8 9.1 7394
实施例10 7.8 7906
实施例13 1.1 6619
实施例20 2.4 1153
实施例21 0.81 275
实施例23 4.0 2682
实施例24 <0.3 350
由以上可知，由于其显示优异的Aurora A选择性抑制活性，导致与其它抗癌药物联合使用中的协同作用，根据本发明的化合物被认为是有用的抗癌药。因此，含有根据本发明的新型氨基吡啶衍生物或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物或Aurora A选择性抑制剂、或者含有根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯的抗癌药在癌症患者的治疗中认为是有效的。
上述提及的药物组合物和抑制剂、和上述提及的抗癌药可以含有药学上可接受的载体或稀释剂。本文中“药学上可接受的载体或稀释剂”是指赋形剂[例如脂肪、蜜蜡、半固体和液体多元醇、天然或氢化油等]；水(例如蒸馏水、特别是注射用蒸馏水等)、生理盐水、醇(例如乙醇)、甘油、多元醇、葡萄糖水溶液、甘露糖醇、植物油等)；添加剂[例如有增量剂(extending agent)、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂或芳香剂、增浓剂(concentrating agent)、稀释剂、缓冲物质、溶剂或增溶剂、用于实现贮藏效果的化学药品、用于改变渗透压的盐、包衣剂、或抗氧化剂]等。
根据本发明化合物的治疗效果预期合适的肿瘤可由人实体癌举例说明。人实体癌的实例包括脑癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊和胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫癌、宫颈癌、肾盂和输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤、和软组织肉瘤等。
下面，对上述“药学上可接受的盐或酯”进行说明。
根据本发明的化合物用作抗癌药等时，也可以使用其药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐的一般实例包括：与碱金属的盐例如钠盐、钾盐；与无机酸的盐例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、和高氯酸盐；与有机酸的盐例如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、和抗坏血酸盐；与磺酸的盐例如甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、和甲苯磺酸盐；与酸性氨基酸的盐例如天冬胺酸盐和谷胺酸盐等。化合物(I)的药学上可接受的盐优选为与无机酸的盐例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、和高氯酸盐；更优选盐酸盐。
根据本发明化合物的药学上可接受的盐的制备方法可以通过有机化学合成领域中通常使用的那些方法适当组合来进行。其具体的实例为将根据本发明的游离化合物的溶液用碱溶液或酸溶液进行中和滴定的方法。
根据本发明化合物的酯的实例包括甲酯和乙酯。这些酯可按照常规方法将游离羧基进行酯化来制备。
关于根据本发明组合制剂的各制剂，可以选择多种剂型，其实例包括口服制剂例如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂或液体制剂，或者灭菌液体的肠胃外制剂例如溶液或混悬液、栓剂、和软膏剂等。
固体制剂可以不含任何添加剂制备成或者应用适当的载体(添加剂)制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉剂的形式。所述载体(添加剂)的实例可以包括糖类例如乳糖或葡萄糖；玉米、小麦或米的淀粉类；脂肪酸例如硬脂酸；无机盐例如偏硅酸铝酸镁(magnesium metasilicate aluminate)或无水磷酸钙；合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮或聚亚烷基二醇(polyalkylene glycol)；醇类例如硬脂醇或苄醇；合成纤维素衍生物例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；和其它常用的添加剂例如明胶、滑石粉、植物油、和阿拉伯胶。
这些固体制剂例如片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉剂通常基于制剂的总重量可含有例如按重量计0.1-100％、优选按重量计5-98%的上式(I)的化合物作为有效成分。
液体制剂可应用在液体制剂中通常使用的适当添加剂例如水、醇类或来自植物的油例如大豆油、花生油、和芝麻油，制备成混悬液、糖浆剂、注射剂、输液剂(静脉内输液)的形式。
特别地，当制剂以肌内注射、静脉内注射或皮下注射的形式肠胃外给药时，适当的溶剂或稀释剂可以举例说明为注射用蒸馏水、盐酸利多卡因水溶液(肌内注射液)、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、静脉内注射用液体(例如柠檬酸和柠檬酸钠等的水溶液)或电解质溶液(用于静脉滴注和静脉注射)，或者它们的混合溶液。
这些注射剂可以为预先溶解的溶液形式、或者为在使用时溶解的本身粉末形式或与适当载体(添加剂)联合的粉末形式。注射液可以基于制剂的总重量含有例如按重量计0.1-10％的有效成份。
供口服给药的液体制剂例如混悬剂或糖浆剂可以基于制剂的总重量含有例如按重量计0.1-10％的有效成份。
根据本发明组合制剂中的各制剂可以按照常规方法或常用技术由本领域普通技术人员制得。例如，用于与上式(I)所示化合物联合使用的含有另一种抗癌药的制剂，如果制剂为口服制剂时，例如通过将适量该抗癌药与适量乳糖混合，并将混合物装入适合口服给药的硬明胶胶囊中，可以制得该制剂。另一方面，如果含有该抗癌药的制剂为注射剂时，例如通过将适量该抗癌药与适量的0.9％生理盐水混合，并将该混合物装入注射用安瓿瓶中，可制备该制剂。
而且，在含有根据本发明上式(I)所示化合物和另一种抗癌药的组合制剂的情况下，本领域普通技术人员可以按照常规方法或常用技术容易地制备该制剂。
在根据本发明的方法中，优选的治疗单位可以根据以下情况而变化：例如式(I)所示化合物的给药途径、所用的式(I)所示化合物的种类、所用的式(I)所示化合物的剂型；联合使用的其它抗癌药的种类、给药途径、剂型；和要治疗的癌细胞种类、患者的状态等。在规定条件下的最佳治疗可以由本领域技术人员基于设定的常用治疗单位和/或基于本说明书的内容来确定。
在根据本发明的方法中，上式(I)所示化合物的治疗单位可以根据以下具体情况而变化：所用化合物的种类、配合的组合物种类、使用频率和要治疗的特定部位、疾病的严重度、患者的年龄、医师的诊断、癌症的种类等。然而，作为示例性参考，成人的每日剂量在口服给药时例如可以在1-1000 mg范围内。在肠胃外给药、优选静脉内给药、更优选静脉滴注时，每日剂量例如可以在1-100mg/m2(体表面积)的范围内。本文中，在静脉滴注时，给药可连续例如在1-48小时内进行。此外，给药频率可以根据给药方法和症状而变化，例如每天给药1-5次。替代选择地，在给药方法中也可以应用周期地间隔给药例如每隔一日给药、或每隔两日给药等。在肠胃外给药时，药物治疗的停药清洗期例如为1-6周。
虽然与式(I)所示化合物联合使用的其它抗癌药的治疗单位没有特别限定，如果需要，本领域技术人员可根据公知文献确定。实例如下所示。
5-氟脲嘧啶(5-FU)的治疗单位如下：在口服给药时，例如每天200-300 mg，分1-3次连续给药；在注射时，例如最初连续5天每天一次静脉注射或静脉输注给予每天5-15mg/kg，然后隔日每天一次静脉注射或静脉输注给予5-7.5mg/kg(给药量可适当增减)。
S-1(替加氟，Gimestat and Ostat potassium)的治疗单位如下：例如根据体表面积，将初次剂量(单(singe)剂量)设定为下列标准量，在早餐后和晚餐后每天两次连续28天口服给药，然后停药清洗14天。将其作为一个给药疗程，反复给药。每单位体表面积的初次标准量(相当于替加氟的量)为：面积低于1.25 m2则一次给药40 mg；面积1.25 m2～低于1.5 m2则一次给药50 mg；面积1.5 m2或以上则一次给药60 mg。剂量可根据患者的状态适当增减。
吉西他滨的治疗单位如下：例如一次给药1 g吉西他滨/m2，其为30分钟静脉输注给药，连续3周每周一次给药，随后在第4周停药。将其作为一个给药疗程，反复给药。剂量可根据年龄、症状或副作用的表现适当增减。
多柔比星(例如盐酸多柔比星)的治疗单位如下：在静脉内注射时，例如每天1次连续4-6天静脉内一次注射给药给予10 mg(0.2 mg/kg)(效价)，然后停药7-10天。将其作为一个给药疗程，反复2-3个疗程。其中，总剂量优选为500 mg(效价)/m2(体表面积)或以下，可在该范围内适当增减。
依托泊苷的治疗单位如下：在静脉内注射时，例如连续5天每天给药60～100 mg/m2(体表面积)，随后停药3周(剂量可适当增减)。将其作为一个疗程，反复给药。在口服给药时，例如连续5天每天给药175～200 mg，随后停药3周(剂量可适当增减)。将其作为一个疗程，反复给药。
多西他赛(多西他赛水合物)的治疗单位如下：例如以3-4周的间隔每天1次经1个小时或以上时间静脉输注给予60 mg/m2(体表面积)多西他赛(剂量可适当增减)。
紫杉醇的治疗单位如下：例如每天1次经3小时静脉输注给予210 mg/m2(体表面积)，随后停药至少3周。将其作为一个疗程反复给药。剂量可适当增减。
顺铂的治疗单位如下：在静脉内注射时，例如每天1次给药50～70 mg/m2(体表面积)，随后停药3周或以上(剂量可适当增减)。将其作为一个疗程反复给药。
卡铂的治疗单位如下：例如每天1次经30分钟或以上的时间静脉输注给药300～400 mg/m2，随后停药至少4周(剂量可适当增减)。将其作为一个疗程反复给药。
奥沙利铂的治疗单位如下：每天1次静脉注射给予85 mg/m2，随后停药2周。将其作为一个疗程反复给药。
伊立替康(例如盐酸伊立替康)的治疗单位如下：例如一周间期内3-4次，每天1次静脉输注给予100 mg/m2，随后停药至少2周。
托泊替康的治疗单位如下：例如静脉输注给予1.5 mg/m2，每天1次，共5天，随后停药至少3周。
环磷酰胺的治疗单位如下：在静脉内注射时，例如每天1次连续数天静脉注射给予100 mg。如果患者可以耐受，每日剂量可以增至200 mg。总剂量为3000-8000 mg，可适当增减。如果需要，可以肌内、胸腔内或肿瘤内注射或输入。另一方面，在口服给药时，例如每天给药100-200 mg。
吉非替尼的治疗单位如下：每天1次口服给药250mg。
西妥昔单抗的治疗单位如下：例如第1天静脉输注给予400 mg/m2，然后每周静脉输注给予250 mg/m2。
贝伐单抗的治疗单位如下：例如每周静脉输注给予3mg/kg。
曲妥单抗的治疗单位如下：例如成人通常每天1次，初次给予4 mg/kg(体重)曲妥单抗，随后从第二次给药开始经90分钟或以上的时间每周静脉输注2mg/kg。
依西美坦的治疗单位如下：例如成人通常饭后每天1次口服给药25 mg。
亮丙瑞林(例如乙酸亮丙瑞林)的治疗单位如下：例如成人通常每12周1次皮下给药11.25 mg。
伊马替尼的治疗单位如下：例如慢性骨髓性白血病慢性期的成人通常每天1次饭后口服给药400 mg。
5-FU和亚叶酸组合时的治疗单位如下：例如第1天至第5天静脉输注给予425 mg/m2 5-FU和200 mg/m2亚叶酸，以4周的间隔反复该疗程。
索拉非尼的治疗单位如下：例如在饭前至少1小时或饭后至少2小时，每天2次口服给药200 mg(每天400 mg)。
舒尼替尼的治疗单位如下：例如每天1次连续4周口服给药50 mg，随后停药(weels off)2周。
操作实施例
在实施例和参考例的薄层色谱中，板使用硅胶60F254(Merck)和Chromatolex NH (Fuji Silysia Chemical)，检测方法中使用UV检测器。当色谱法应用预先装好的硅胶柱时，使用Biotage KP-Sil FLASH Cartridge (Biotage)或Purif-Pack Si (Moritex)。基本硅胶柱色谱法使用KP-NH FLASH Cartridge (Biotage)或Purif-Pack NH (Moritex)。反相制备高效液相色谱中，柱子使用XBridge Prep C18(30 x 50 mm)(Waters)，流动相使用0.1％三氟乙酸水溶液和0.1％三氟乙酸的乙腈溶液。使用micromass ZQ (Micromass)测量ESI-MS谱。NMR谱使用AL 400(400 MHz； JEOL)和Inova 600(600 MHz； Varian)型光谱仪测定。微波反应应用Initiator (Biotage)。
NMR测定中所用缩写的含义如下所示。
s：单峰
d：双峰
dd：双双峰
t：三重峰
dt：双三重峰
tt：三三重峰
q：四重峰
m：多重峰
br：宽峰
brs：宽单峰
Hz：赫兹
DMSO-d6：二甲基亚砜-d6
CDCl3：氯仿-d
CD3OD：甲醇-d4 。
实验部分所用缩写的含义如下所示。
Boc：叔丁氧基羰基
dba：二苄叉丙酮
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
dppf：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI：N-[2-(二甲氨基)乙基]-N '-乙基碳二亚胺
EtOAc：乙酸乙酯
HOBt：1H-苯并三唑
Me：甲基
MeOH：甲醇
Ms：甲磺酰基
MsCl：甲磺酰氯
NMP：N-甲基吡咯烷酮
PPh3：三苯基膦
RP-HPLC：反相高效液相色谱法
PTLC：制备薄层色谱法
TEA：三乙胺
TFA：2,2,2-三氟乙酸
THF：四氢呋喃。
实施例1
{(3R)-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE015
向参考实施例1制备的2-氯-6-甲基-N-(lH-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(25.5 mg)和(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(50.9 mg)于DMSO(5 ml)的混合物中，加入DIEA(210.0 μL)。并将混合物搅拌下加热至110℃过夜。将合成的混合物冷却至室温, 倒入盐水中，用EtOAc萃取。提取物用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。剩余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc = 99 /1～0/100)纯化，得到淡黄色固体的{(3R)-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。
ESI-MS m/z 374.5 [M+H]+。
实施例2
{(3S)-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE017
应用乙基(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶代替(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶，经实施例1中所述的相似方式制得标题化合物:
ESI-MS m/z 374.5 [M+Η]+。
实施例3
(3S)-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE019
向参考实施例1制备的2-氯-6-甲基-N-(lH-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(38.6 mg)和(S)-3-哌啶甲酸乙酯(ethyl nipecotate)(140.0 μL)于DMSO(3 ml)的混合物中，加入DIEA(250.0 μL)。将混合物搅拌下加热至100℃过夜，然后冷却至室温。
向合成的混合物中，加入1M NaOH水溶液(2 ml)。将混合物在室温搅拌1小时。向合成的混合物中加入1M HCl水溶液(2 ml)以中和。将混合物浓缩以减少溶剂。剩余物经制备的RP-HPLC纯化，得到淡黄色固体的(3S)-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐(41.9 mg)：
ESI-MS m/z 303.4 [M+H]+。
实施例4
(3R)-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE021
应用(R) 3-哌啶甲酸乙酯代替(S)- 3-哌啶甲酸甲酯(methyl nipecotate)，经实施例3中所述的相似方式制得标题化合物:
ESI-MS m/z 303.4 [M+H]+。
实施例5
6-甲基-2-(3-苯基哌啶-l-基)-N-(lH-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺三氟乙酸盐的制备
应用3-苯基哌啶代替(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶，经实施例1中所述的相似方式制得标题化合物。粗制产品用制备的RP-HPLC进行了纯化。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.74 (1H, tt), 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.77-2.89 (1H, m), 3.07-3.28 (2H, m), 4.56 (2H, brs), 6.13 (1H, s), 6.50-6.95 (1H, m), 7.18-7.38 (5H, m), 7.46-7.71 (1H, m)
ESI-MS m/z 335.2 [M+H]+。
实施例6
反式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE025
步骤1: 反式-5-羟基哌啶-1,3-二羧酸l-叔丁基3-甲基酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE027
在70℃、Parr低压力氢化装置中将5-羟基烟酸甲酯(1.50 g)于MeOH(30 ml)的溶液用5 wt.% Rh/Al2O3催化剂(300 mg)氢化(约4个大气压)3天。滤去Rh/Al2O3催化剂，在真空中浓缩滤液，得到粗制的淡黄色油的顺式-5-羟基哌啶-3-羧酸甲酯。
将粗制的3,5-顺式-配位的(cordinated)哌啶溶于二
Figure 747387DEST_PATH_IMAGE009
烷(30 ml)。在室温下向溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3 ml)和TEA (3 ml)，室温搅拌2小时后，在真空中浓缩混合物。剩余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：CHCl3/MeOH = 100/0～90/10)纯化，得到淡黄色油的反式-5-羟基哌啶-1,3-二羧酸l-叔丁基3-甲基酯。
步骤2: 反式-5-叠氮基哌啶-1,3-二羧酸l-叔丁基3-甲基酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE029
在室温下向反式-5-羟基哌啶-1,3-二羧酸l-叔丁基3-甲基酯于CHCl3(2 ml)的溶液中，加入DIEA(2 ml)和MsCl(500 μl)。并将混合物在室温搅拌1小时。此后，将混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中，用CHCl3萃取。提取物经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制的淡棕色油的顺式-5-[(甲磺酰)氧基]哌啶1,3-二羧酸l-叔丁基3-甲基酯。
将粗制的甲磺酸酯溶于DMF(20 ml)。向溶液中加入NaN3(953.5 mg)，在搅拌下将混合物加热至80℃过夜。将混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中，用CHCl3萃取。提取物经Na2SO4干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc = 93/7～50/50)纯化，得到淡黄色油的反式-5-叠氮基哌啶-1,3-二羧酸l-叔丁基3-甲基酯。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.86-2.22 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.93-3.53 (2H, m),3.69 (3H, s), 3.80-4.08 (1H, m), 3.85 (1H, s), 4.08-4.35 (1H, m)
ESI-MS m/z 285.1 [M+H]+。
步骤3: 反式-5-叠氮基-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE031
向反式-5-叠氮基哌啶-1,3-二羧酸l-叔丁基3-甲基酯(343.0 mg)于MeOH (1 ml)的溶液中，加入10%HCl的MeOH(15 ml)溶液。室温搅拌30分钟后，将混合物浓缩，得到粗制的淡棕色固体的顺式-5-叠氮基哌啶-3-羧酸甲酯盐酸盐(120.3 mg)
将粗制的哌啶盐酸盐溶于DMSO(7 ml)。向溶液中加入参考实施例1制备的2-氯-6-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(96.0 mg)和DIEA (0.50 ml)。将混合物在110℃搅拌12小时。将混合物冷却至室温, 倒入饱和的NaHCO3水溶液中，用CHCl3萃取。提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。剩余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：CHCl3/MeOH = 98/2～85/15)纯化，得到淡黄色固体的反式-5-叠氮基-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99-2.14 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.90 (1H, m), 3.56-3.75 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.93 (1H, m), 4.29 (1H, dd), 4.42-4.53 (2H, m), 6.09 (1H, s), 6.31 (1H, s), 7.20 (1H, brs), 7.49 (1H, d)
ESI-MS m/z 358.1 [M+H]+。
步骤4: 顺式-5-氨基-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE033
在室温下向反式-5-叠氮基-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯(13.5 mg)于THF(4 ml)和水(2 ml)的混合溶剂的溶液中，加入PPh3(22.5 mg)。将混合物回流6小时。在真空中浓缩反应混合物，得到粗制的淡黄色无定形的顺式-5-氨基-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯。
步骤5: 反式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE035
在室温下向粗制的顺式-5-氨基-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯于CHCl3(6 ml)的溶液中，加入二氨基甲酸(dicarbamate)二叔丁酯(20 μl)和DIEA (100 μl)。搅拌1小时后，在真空中浓缩混合物，得到粗制的淡黄色固体顺式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯。
粗制的氨基甲酸酯溶于MeOH(4 ml)。在室温加入2 M NaOH水溶液。将混合物在室温搅拌4小时。加入NH4Cl中和后，在真空中浓缩合成的反应混合物。将剩余物悬浮于CHCl3/MeOH混合溶剂中。滤去不溶解的物质，然后再浓缩滤液。剩余物用硅胶PTLC(洗脱液：CHCl3/MeOH = 6/1)纯化，得到无色固体的反式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸(10.9 mg)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.22-1.50 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.86-2.03 (1H, m), 2.03-2.20 (1H, m), 2.26(3H, s), 2.65-2.86 (1H, m), 3.60-3.88 (2H, m), 3.88-4.07 (1H, m), 4.07-4.22 (1H, m), 6.17 (1H, S), 6.51 (1H, s), 7.53 (1H, s)
ESI-MS m/z 418.4 [M+H]+。
实施例7
反式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE037
将粗制的实施例6步骤4制备的顺式-5-氨基-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯溶于CHCl3(6 ml)。向溶液中加入碳酸4-硝基苯基(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基酯(203.3 mg)的CHCl3溶液和DIEA(125.0 μl)。室温搅拌2小时后, 在真空中浓缩混合物。将剩余物溶于EtOAc，倒入1M NaOH水溶液，用EtOAc萃取。提取物用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到粗制的淡橙色无定形的顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸甲酯。
粗制的氨基甲酸酯于TΗF(1 ml)和MeOH(6 ml)的混合溶剂的溶液中，加入1M NaOH水溶液(1 ml)。将混合物室温搅拌4小时。在加入过量的NH4Cl后，浓缩混合物。剩余物经制备的RP-HPLC纯化，得到淡橙色固体的反式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐(48.0 mg)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.29和1.37 (3H, d), 1.93-2.07 (1H, m), 2.19-2.34 (1H, m), 2.36和2.37 (3H, s), 2.93-3.05 (1H, m), 3.60-4.22 (5H, m), 5.16-5.32 (1H, m), 6.00-6.95 (2H, br), 7.57和7.61 (1H, s)
ESI-MS m/z 458.3 [M+H]+。
实施例8
顺式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE039
步骤1: 5-氨基吡啶-3-羧酸甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE041
将3-氨基烟酸(691.1 mg)悬浮于甲苯(20 ml)和MeOH(10 ml)的混合溶剂中。在室温下向混悬液中加入0.6 M 三甲基硅烷化重氮甲烷 (trimethylsilyldiazometane)的己烷溶液(12 ml)。搅拌2小时后, 在真空中浓缩混合物。将剩余物悬浮于己烷中，通过过滤收集沉淀物。将收集的固体用硅胶柱色谱法(洗脱液：CHCl3/MeOH = 99/1～88/12)纯化，得到淡橙色固体的5-氨基吡啶-3-羧酸甲酯(700.0 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (3H, s), 7.56 (1H, dd), 8.24 (1H, dd), 8.62 (1H, dd)
ESI-MS m/z 153.2 [M+H]+。
步骤2: 顺式-5-氨基哌啶-3-羧酸甲酯二盐酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE043
向5-氨基吡啶-3-羧酸甲酯(700.0 mg)于MeOH (20 ml)的溶液中，加入2 M HCl(7 ml)水溶液。在80℃、Parr低压力氢化装置中将混合物用5 wt.% Rh/Al2O3催化剂(451.9 mg)氢化(约4个大气压)1天。滤去Rh/Al2O3催化剂，在真空中浓缩滤液。剩余物从CHCl3和MeOH的混合溶剂中析出固体，得到奶油色固体的顺式-5-氨基哌啶-3-羧酸甲酯二盐酸盐。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.49-2.60 (1H, m), 2.90-3.75 (7H, m), 3.75 (3H, s)。
步骤3: 顺式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯的制备
向顺式-5-氨基哌啶-3-羧酸甲酯二盐酸盐(140.0 mg)于DMSO(10 ml)的溶液中， 加入参考实施例1制备的2-氯-6-甲基-N-(lH-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(69.7 mg)和DIEA (0.57 ml)。将混合物在130℃搅拌过夜，冷却至室温。
在室温下向合成的混合物中，加入二氨基甲酸二叔丁酯(165.0 μl)。搅拌2小时后，将混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取。提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。剩余物用基本的硅胶柱色谱法(洗脱液：CHCl3/MeOH = 100/O～93/7)纯化，得到淡黄色固体的顺式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯(12.6 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.63 (1H, q), 2.23 (3H, s), 2.26-2.40 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.81 (1H, t), 3.12 (1H, t), 3.58-3.77 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.68-4.85 (3H, m), 6.07 (1H, s), 6.33 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.48 (1H, s)
ESI-MS m/z 432.5 [M+H]+。
步骤4: 顺式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE047
室温下向顺式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯(11.0 mg)于MeOH(5 ml)的溶液中，加入5 M NaOH (468.0 μl)水溶液。搅拌4小时后，加入NH4Cl中和，并浓缩混合物。将剩余物悬浮于CHCl3和MeOH的混合溶剂中。过滤除去不溶解的物质。浓缩滤液，剩余物经制备的RP-HPLC纯化。通过加入NH3水溶液将所需馏分中和并浓缩。剩余物再经制备的RP-HPLC纯化(流动相: H2O和乙腈(acetonitlile), 不含TFA)，得到无色固体的顺式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸(1.82 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 1.67 (1H, q), 2.27-2.38 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.62-2.73 (1H, m), 2.87 (1H, dd), 3.11 (1H, dd), 3.52-3,64 (1H, m), 4.56-4.64 (1H, m), 4.64-4.76 (1H, m), 6.25-6.46 (1H, br), 6.46-6.64 (1H, br), 7.56 (1H, d)
ESI-MS m/z 418.5 [M+H]+。
实施例9
顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸甲酯三氟乙酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE049
应用顺式-5-苯基哌啶-3-羧酸甲酯(其合成操作程序描述于Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 3816-3824)代替(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶，经实施例1中所述的相似方式制得标题化合物。粗制产品用制备的RP-HPLC进行了纯化。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.91-2.10 (1H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.80-2.99 (2H, m), 3.10-3.35 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.42-4.73 (1H, br), 4.73-5.20 (1H, br), 6.02-6.30 (1H, br), 6.50-7.02 (1H, m), 7.21-7.77 (7H, m)
ESI-MS m/z 379.2 [M+H]+。
实施例10
顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE051
向顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸甲酯三氟乙酸盐(34.9 mg)于MeOH(3 ml)的溶液中，加入2 M NaOH水溶液(1 ml)。混合物在室温搅拌1小时。加入TFA中和，随后浓缩混合物。剩余物经制备的RP-HPLC纯化，得到无色固体的顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐(34.9 mg)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.90-2.10 (1H, m), 2.28-2.48 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.73-2.88 (1H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 3.10-3.37 (2H, m), 4.44-4.75 (1H, br), 6.05-6.31 (1H, br), 6.50-7.02 (1H, m), 7.22-7.43 (5H, m), 7.47-7.73 (1H, m)
ESI-MS m/z 319.2 [M+H]+。
实施例11
顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
步骤1: 5-[3-(三氟甲基)苯基]烟酸甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE055
将5-溴烟酸甲酯(168.2 mg)、3-三氟甲基苯硼酸(165.6 mg)、K3PO4 (378.5 mg)和Pd(PPh3)4(92.2 mg)混合于二
Figure 41359DEST_PATH_IMAGE009
烷(5 ml)。向混悬液中加入水(0.25 ml)。搅拌下将混合物加热至100℃。6小时后，将混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。滤去不溶解的物质，用EtOAc洗涤。将滤液倒入饱和的NaHCO3水溶液，用EtOAc萃取。提取物用盐水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc＝94/6～50/50)纯化，得到淡黄色固体的5-[3-(三氟甲基)苯基]烟酸甲酯(190.1 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (3H, s), 7.65 (1H, t), 7.71 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.51 (1H, t), 9.02 (1H, d), 9.25 (1H, d)
ESI-MS m/z 282.1 [M+H]+。
步骤2: 顺式-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE057
在90℃、Parr低压力氢化装置中将5-[3-(三氟甲基)苯基]烟酸甲酯(190.1 mg)于MeOH(30 ml)的溶液用5 wt.% Rh/Al2O3催化剂(121.6 mg)氢化(约4个大气压)2天。滤去Rh/Al2O3催化剂，在真空中浓缩滤液。剩余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：CHC13/MeOH = 98/2～90/10)纯化，得到淡棕色油的顺式-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯(71.2 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82 (1H, q), 1.88 (1H, s), 2.27-2.33 (1H, m), 2.60-2.83 (4H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.69 (3H, s), 7.38-7.51 (4H, m)
ESI-MS m/z 288.2 [M+H]+。
步骤3: 顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE059
应用实施例1步骤3制备的顺式-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯代替(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶，通过实施例1中所述的相似方式和实施例10中所述的相似方式水解，制得标题化合物。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.92-2.14 (1H, m), 2.29-2.55 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.76-2.92 (1H, m), 2.98-3.15 (1H, m), 3.15-3.38 (2H, m), 4.38-5.25 (2H, m), 6.04-6.33 (1H, m), 6.50-7.05 (1H, m), 7.44-7.74 (5H, m)
ESI-MS m/z 447.4 [M+H]+。
实施例12
顺式-5-环己基-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯三氟乙酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE061
应用顺式-5-环己基哌啶-3-羧酸甲酯(其合成操作程序描述于Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 3816-3824)代替(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶，经实施例1中所述的相似方式制得标题化合物。粗制产品用制备的RP-HPLC进行了纯化。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.95-1.36 (7H, m), 1.36-1.54 (2H, m), 1.55-1.87 (5H, m), 2.18-2.32 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 2.72-2.86 (1H, m), 2.99-3.20 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.40-4.90 (2H, br), 6.14 (1H, s), 6.58-6.98 (1H, m), 7.63 (1H, s)
ESI-MS m/z 399.2 [M+H]+。
实施例13
顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE063
应用实施例12制备的顺式-5-环己基-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯三氟乙酸盐代替顺式-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸甲酯三氟乙酸盐，经实施例10中所述的相似方式制得标题化合物。粗制产品用制备的RP-HPLC进行了纯化。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.96-1.37 (6H, m), 1.37-1.54 (2H, m), 1.58-1.90 (6H, m), 2.18-2.34 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.51-2.69 (1H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 2.99-3.20 (1H, m), 4.35-4.90 (2H, m), 6.14 (1H, s), 6.57-6.99 (1H, m), 7.61 (1H, s)
ESI-MS m/z 385.2 [M+H]+。
实施例14
顺式-5-环己基-l-[4-甲基-6-(l,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
通过实施例1和实施例10中所述的相似方式制得标题化合物。顺式-5-环己基哌啶-3-羧酸甲酯用于替代(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶，参考实施例3制备的2-氯-6-甲基-N-(l,3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺用于替代实施例1的2-氯-6-甲基-N-(lH-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.00-1.39 (6H, m), 1.39-1.60 (2H, m), 1.60-1.90 (5H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.63 (1H, tt), 2.82-2.97 (1H, m), 3.04-3.23 (1H, m), 4.00-5.70 (2H, br), 6.27 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.52(1H, d)
ESI-MS m/z 402.4 [M+H]+。
实施例15
顺式-1-{4-[(5-氰基-l,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}-5-环己基哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE067
通过实施例1和实施例10中所述的相似方式制得标题化合物。顺式-5-环己基哌啶-3-羧酸甲酯用于替代(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶，参考实施例5制备的2-[(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1,3-噻唑-5-甲腈用于替代实施例1的2-氯-6-甲基-N-(lH-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.04-1.42 (6H, m), 1.42-1.64 (2H, m), 1.64-1.74 (1H, m), 1.74-2.03 (4H, m), 2.25-2.41 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.69 (1H, tt), 2.83-3.06 (lH,m), 3.13-3.28 (1H, m), 4.15-5.30 (2H, br), 6.35 (1H, s), 8.16 (1H, s)
ESI-MS m/z 427.4 [M+H]+。
实施例16
顺式-5-环己基-1-{4-[(5-环丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE069
通过实施例1和实施例10中所述的相似方式制得标题化合物。顺式-5-环己基哌啶-3-羧酸甲酯用于替代(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶，参考实施例4制备的2-氯-N-(5-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-6-甲基嘧啶-4-胺用于替代实施例1的2-氯-6-甲基-N-(lH-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.63-0.79 (2H, m), 0.93-1.07 (2H, m), 1.07-1.41 (6H, m), 1.41-1.61 (2H, m), 1.61-1.94 (5H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.57-2.71 (1H, m), 2.78-3.02 (1H, m), 3.02-3.23 (1H, m), 3.80-5.60 (2H, br), 6.23 (1H, s), 7.14-7.23 (1H, m)
ESI-MS m/z 442.5 [M+H]+。
实施例17
顺式-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸的制备
步骤1: 顺式-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE073
应用顺式-5-环己基哌啶-3-羧酸甲酯代替(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶，参考实施例2制备的2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基嘧啶-4-胺代替2-氯-6-甲基-N-(lH-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺，通过实施例1中所述的相似方式制得标题化合物。
ESI-MS m/z 439.4 [M+H]+。
步骤2: 顺式-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
应用步骤1制备的顺式-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸甲酯代替顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸甲酯三氟乙酸盐，通过实施例10中所述的相似方式制得标题化合物。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.70-0.78 (2H, m), 0.96-1.03 (2H, m), 1.03-1.38 (7H, m), 1.38-1.54 (2H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.73-1.86 (4H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.53-2.66 (1H, m), 2.71-2.89 (1H, m), 3.00-3.18 (1H, m), 4.32-4.90 (2H, br), 6.11 (1H, brs), 6.30 (1H, brs)
ESI-MS m/z 425.5 [M+H]+。
实施例18
(3S*,5S*)-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸甲酯的制备
实施例19
(3R*,5R*)-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE077
将实施例17步骤1制备的顺式-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸甲酯(46.4 mg)在HPLC(流动相；己烷/异丙醇/二乙胺 = 50/10/0.06, 流速； 23 ml/min)上应用CHIRALCEL® OD-H (φ2 cm x 25 cm, DAICEL)分离并纯化。从较小极性馏分和极性馏分分别获得(3S*,5S*)-异构体(21.8 mg, 光学纯度: > 99% d.e.)和(3R*,5R*)-异构体(20.6 mg, 光学纯度: 94.7% d.e.)。
本文S*和R*符号是临时指定的，因为它们的立体结构还没有详细说明，d.e.为非对映异构体过量的缩写。
实施例20
(3S*,5S*)-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE079
应用实施例18制备的(3S*,5S*)-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸甲酯代替顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸甲酯三氟乙酸盐，通过实施例10中所述的相似方式制得标题化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.69-0.78(2H, m), 0.95-1.04 (2H, m), 1.04-1.38 (7H, m), 1.38-1.54 (2H, m), 1.64-1.73 (1H, m), 1.73-1.86 (4H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 2.22-2.33 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.53-2.67 (1H, m), 2.73-2.90 (1H, m), 3.02-3.18 (1H, m), 4.40-4.85 (2H, br), 6.11 (1H, brs), 6.30 (1H, brs)
ESI-MS m/z 425.4 [M+H]+。
实施例21
(3R*,5R*)-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸三氟乙酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE081
应用实施例19制备的(3R*,5R*)-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸甲酯代替顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸甲酯三氟乙酸盐，通过实施例10中所述的相似方式制得标题化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.69-0.78(2H, m), 0.95-1.04 (2H, m), 1.04-1.38 (7H, m), 1.38-1.54 (2H, m), 1.64-1.73 (1H, m), 1.73-1.86 (4H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 2.22-2.33 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.53-2.67 (1H, in), 2.73-2.90 (1H, m), 3.02-3.18 (1H, m), 4.40-4.85 (2H, br), 6.11 (1H, brs), 6.30 (lH, brs)
ESI-MS m/z 425.4 [M+H]+。
本文S*和R*符号是临时指定的，因为它们的立体结构还没有详细说明。
实施例22
(顺式-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-基)乙酸三氟乙酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE083
步骤1: 顺式-3-环己基-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE085
在-15℃搅拌下向顺式-1-(叔丁氧基羰基)-5-环己基哌啶-3-羧酸(400.9 mg)于THF(10 ml)的溶液中，加入2 M硼烷二甲硫醚络合物(borane dimethylsulfide complex)的THF溶液(4.0 ml)。搅拌4小时后，加入MeOH将混合物淬火。将合成的混合物升至室温并浓缩。向剩余物中加入饱和的NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取。提取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：CHCl3/MeOH = 99 /1～90/10)纯化，得到无色油的顺式-3-环己基-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(505.1 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82 (1H, q), 0.90-1.33 (7H, m), 1.45 (9H, s), 1.59-1.87 (6H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 1.98 (1H, s), 2.30 (1H, td), 3.43-3.55 (2H, m), 1.17 (1H, tt)
ESI-MS m/z 198.6 [M+H]+。
步骤2: 顺式-3-(氰基甲基)-5-环己基哌啶-l-羧酸叔丁基酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE087
在0℃向顺式-3-环己基-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(431.1 mg)于THF(10 ml)的溶液中，加入TEA(405.0 ml)和MsCl(135.2 ml)。在0℃搅拌1小时后，通过硅藻土滤去不溶解的物质，用THF洗涤。浓缩滤液得到粗制的淡棕色油的顺式-3-环己基-5-{[(甲磺酰)氧基]甲基}哌啶-l-羧酸叔丁基酯。
搅拌下将粗制的甲磺酸酯和KCN (0.258 g)于DMF(6 ml)中的混合物加热至80℃。4小时后，将混合物冷却至室温, 倒入饱和的NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取。提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc = 92/8～40/60)，得到无色油的顺式-3-氰基甲基-5-环己基哌啶-l-羧酸叔丁基酯。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.07 (3H, m), 1.10-1.37 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.62-1.88 (6H. m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.21-2.42 (4H, m), 4.06-4.26 (2H, m)
步骤3: (顺式-5-环己基哌啶-3-基)乙酸甲酯盐酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE089
向顺式-3-氰基甲基-5-环己基哌啶-l-羧酸叔丁基酯(116.7 mg)于 MeOH(6 ml)的溶液中，加入浓HCl(6 ml)。搅拌下将混合物加热至回流温度保持10小时。将合成的混合物冷却至室温并浓缩。剩余物溶于10%HCl的MeOH溶液(6 ml)中，在室温搅拌溶液3小时，浓缩得到粗制的无色固体的(顺式-5-环己基哌啶-3-基)乙酸甲酯盐酸盐。
ESI-MS m/z 240.6 [M+H]+。
步骤4: (顺式-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-基)乙酸甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE091
应用(顺式-5-环己基哌啶-3-基)乙酸甲酯盐酸盐代替(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶，参考实施例2制备的2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基嘧啶-4-胺代替2-氯-6-甲基-N-(lH-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺，通过实施例1中所述的相似方式制得标题化合物。
ESI-MS m/z 430.4 [M+Η]+。
步骤5: (顺式-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-基)乙酸三氟乙酸盐的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE093
应用步骤4制备的(顺式-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-基)乙酸甲酯代替顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸甲酯三氟乙酸盐，通过实施例10中所述的相似方式制得标题化合物。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.71-0.77 (2Η, m), 1.01 (2H, dq), 1.02-1.35 (7H, m), 1.39-1.52 (1H, m), 1.63-1.72 (1H, m), 1.72-1.85 (4H, m), 1.88-2.08 (3H, m), 2.24-2.42 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.62-2.86 (2H, m), 4.15-5.20 (2H, br), 5.67-6.88 (2H, m)
ESI-MS m/z 439.3 [M+H]+。
实施例23
[(3S*,5R*)-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-基)乙酸的制备
实施例24
[(3R*,5S*)-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-基)乙酸的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE095
将实施例21步骤5制备的(顺式-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-基)乙酸三氟乙酸盐(16.5 mg)在HPLC(流动相；己烷/乙醇/二乙胺 = 70/30/0.1, 流速； 25 ml/min)上应用 CHIRALP AK® IC (φ2 cm x 25 cm, DAICEL)分离并纯化。从较小极性馏分和极性馏分分别获得(3S*,5R*)-异构体(4.5 mg)和(3R*,5S*)-异构体(5.5 mg)
本文S*和R*符号是临时指定的，因为它们的立体结构还没有详细说明。
实施例25
{顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE097
步骤1: {顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE099
应用实施例22步骤3制备的(顺式-5-环己基哌啶-3-基)乙酸甲酯盐酸盐代替(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶，参考实施例3制备的2-氯-6-甲基-N-(l,3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺代替2-氯-6-甲基-N-(lH-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺，通过实施例1中所述的相似方式制得标题化合物。
ESI-MS m/z 430.4 [M+H]+。
步骤2: {顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE101
应用步骤1制备的{顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯代替顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸甲酯三氟乙酸盐，通过实施例10中所述的相似方式制得标题化合物。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.98-1.40 (7H, m), 1.46-1.61 (1H, m), 1.61-1.91 (5H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.25-2.45 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.68-2.97 (2H, m), 3.70-5.70 (2H, br), 6.26 (1H, s),7.25 (1H, d), 7.51(1H, d)
ESI-MS m/z 416.5 [M+H]+。
[参考实施例]
参考实施例1
2-氯-6-甲基-N-(lH-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE103
向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(3.00 g)和lH-吡唑-3-胺(1.31 g)于NMP(30 ml)的溶液中，加入NaI(2.36 g)和DIEA(6.33 ml)。并将混合物在搅拌下加热至80℃。1天后，将混合物冷却至室温。混合物用Et2O稀释。沉淀物经过滤收集，用己烷和EtOAc的混合溶剂洗涤，在真空中干燥得到淡粉红色固体的2-氯-6-甲基-N-(lH-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(2.60 g)。
参考实施例2
2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基嘧啶-4-胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE105
向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(1.63 g)和3-环丙基-lH-吡唑-5-胺(1.24 g)于DMF (20 ml)的溶液中，加入NaI(1.49 g)和DIEA (1.72 ml)。并将混合物在80℃搅拌过夜。将混合物浓缩以除去DMF。将剩余物混悬于EtOAc。滤去不溶解的物质，用EtOAc洗涤。浓缩滤液，剩余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：CHCl3/MeOH = 98/2～90/10)纯化，得到淡粉红色固体的2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(1054 mg)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.70-0.76 (2H, m), 0.96-1.03 (2H, m), 1.83-1.91 (1H, m), 2.36 (3H, s), 5.84 (1H, brs), 6.94 (1H, brs), 8.05 (1H, brs)
ESI-MS m/z 250.1 [M+H]+。
参考实施例3
2-氯-6-甲基-N-(l,3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE107
向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(507.7 mg)、l,3-噻唑-2-胺(345.0 mg)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(289.1 mg)和K3PO4(936.3 mg)于二
Figure 447194DEST_PATH_IMAGE009
烷(20 ml)的混合物中，加入Pd2(dba)3·CHCl3(255.9 mg)。将混悬液在85℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温。滤去不溶解的物质，用EtOAc洗涤。将滤液倒入饱和的NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取。提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：CHCl3/MeOH＝98/2～90/10)纯化，得到橙色固体的2-氯-6-甲基-N-(l,3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 6.69 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.52 (1H, d)
ESI-MS m/z 227.1 [M+H]+。
参考实施例4
2-氯-N-(5-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-6-甲基嘧啶-4-胺的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE109
应用5-环丙基-l,3-噻唑-2-胺代替l,3-噻唑-2-胺，经参考实施例3中所述的相似方式制得标题化合物：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 (2H, m), 0.94 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.33 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.15 (1H, s), 11.84 (1H, s)
ESI-MS m/z 267.4 [M+H]+。
参考实施例5
2-[(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1,3-噻唑-5-甲腈的制备
应用2-氨基-1,3-噻唑-5-甲腈代替l,3-噻唑-2-胺，经参考实施例3中所述的相似方式制得标题化合物：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (3H, s), 6.91 (1H, s), 8.38 (1H, s), 12.89 (1H, s)
ESI-MS m/z 252.4 [M+H]+。
产业实用性
本发明的化合物显示优异的Aurora A选择性抑制作用，因此预期其在医药领域中用作有用的抗癌药。
序列表
<110> Banyu Pharmaceutical Co.，Ltd.
Vertex Pharmaceuticals, Inc.
Binch, Hayley
Hashimoto, Masaya
Mortimore, Michael
Ohkubo，Mitsuru
Sunami, Tomoko
<120> 具有Aurora A选择性抑制作用的新型氨基吡啶衍生物
<130> BAN-ONC-00019
<150> 61/162,727
<151> 2009-03-24
<160> 2
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 完全合成的氨基酸序列
<400> 1
Ala Leu Arg Arg Ala Ser Leu Gly
1 5
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 完全合成的氨基酸序列
<400> 2
Leu Arg Arg Ala Ser Leu Gly
1 5

Claims (8)

1. 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
R1为H、-NHCOOR1a、C5-6环烷基、或苯基，其中环烷基和苯基可各自独立被一至三个相同或不同的选自R10的取代基取代；
Rla为C1-3烷基，其可被一至三个相同或不同的选自F和Cl的取代基取代；
R2为H、-COOH、-CH2COOH、-COOR2a、或-CH2COOR2a；
R2a为C1-2烷基，其中烷基可被一至三个相同或不同的选自卤素原子的取代基取代；
R3为H，C1-6烷基，其中烷基可被一至三个相同或不同的选自R11的取代基取代；
R10为F、Cl、CF3、或C1-2烷基；
R11为卤素原子、羟基、或氰基；
W选自：
W2a为H、卤素原子、氰基、C1-2烷基、或C3-5环烷基。
2. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中R2为-COOH或-CH2COOH。
3. 根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中：
R1为-NHCOOR1a、环己基、或苯基，其中环己基和苯基可各自独立被一至三个相同或不同的选自R10的取代基取代；
Rla为甲基、乙基、丙基、异丙基、或叔丁基，其任何一个可被一至三个氟原子取代；和
R10为F或Cl。
4. 根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中W2a为H、氰基、或环丙基。
5. 化合物，其为：
(a) 反式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(b) 反式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(c) 顺式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(d) 顺式-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(e) 反式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(f) 反式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸；
(g) 顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(h) 顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[({[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}羰基)氨基]哌啶-3-羧酸；
(i) 顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸甲酯；
(j) 顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-苯基哌啶-3-羧酸；
(k) 顺式-l-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(1) 顺式-1-[4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸；
(m) 顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(n) 顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(lH-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(o) 顺式-5-环己基-l-[4-甲基-6-(l,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；
(p) 顺式-5-环己基-l-[4-甲基-6-(l,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-羧酸；
(q) 顺式-1-{4-[(5-氰基-l,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}-5-环己基哌啶-3-羧酸甲酯；
(r) 顺式-1-{4-[(5-氰基-l,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}-5-环己基哌啶-3-羧酸；
(s) 顺式-5-环己基-1-{4-[(5-环丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸甲酯；
(t) 顺式-5-环己基-1-{4-[(5-环丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸；
(u) 顺式-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸甲酯；
(v) 顺式-5-环己基-l-{4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-羧酸；
(w) (顺式-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-基)乙酸甲酯；
(x) (顺式-5-环己基-1-{4-[(3-环丙基-lH-吡唑-5-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}哌啶-3-基)乙酸；
(y) {顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸甲酯；或
(z) {顺式-5-环己基-1-[4-甲基-6-(1,3-噻唑-2-基氨基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸；
或其药学上可接受的盐或酯。
6. 药物组合物，其包含与药学上可接受的载体或稀释剂一起的根据权利要求1的至少一种化合物，作为有效成分。
7. Aurora A选择性抑制剂，其包含与药学上可接受的载体或稀释剂一起的根据权利要求1的至少一种化合物，作为有效成分。
8. 抗癌药，其包含与药学上可接受的载体或稀释剂一起的根据权利要求1的至少一种化合物，作为有效成分。
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