CN106432414A - 五甲氧色胺基-kapkap,其制备,活性和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了下式的五甲氧色胺基-Lys-Ala-Pro-Lys-Ala-Pro,公开了它的制备方法,公开了它的溶血栓活性以及公开了它治疗中风大鼠的作用,因而本发明公开了它在制备溶血栓药物以及治疗缺血性中风药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及五甲氧色胺基-Lys-Ala-Pro-Lys-Ala-Pro,涉及它的制备方法,涉及它的溶血栓活性以及涉及它治疗缺血性中风的作用,因而本发明涉及它在制备自由基清除药物,溶血栓药物以及缺血性中风药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
缺血性中风是一类较常见且危害严重的脑血管疾病,特点是发病率高、病死率高、致残率高和复发率高。目前临床治疗缺血性中风面临没有有效药物的现实,尤其中风面4h以上的患者非死即残。发明对中风面4h以上的患者有效的药物是临床的重要需求。发明人曾经公开式I的咪唑啉化合物在中风面24h的大鼠缺血性中风模型上,显示优秀疗效。即连续静脉注射6天式II的咪唑啉化合物,每天1次,首次剂量为5μmol/kg,后5次的剂量为2μmol/kg具有优秀疗效。式中aa1和aa2可为同时存在,aa1存在但aa2不存在,或同时不存在;当aa1和aa2同时存在时,aa1为R(Arg),且aa2为G(Gly),A(Ala)或Q(Gln);当aa1存在但aa2不存在时,aa1为R(Arg);aa3可为S(Ser),V(Val)或F(Phe)。由于式II的咪唑啉化合物的2-位是4-氧乙酰-Lys。而该Lys的侧链氨基和主链羧基分别与RGD抗血栓四肽及ARPAK溶栓肽相连接,所以结构比较复杂需要简化。
发明人经过3年实验研究,发现用五甲氧色胺基代替式I的2-(4-氧乙酰基)苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧咪唑啉咪唑啉基取代可以获得结构简单和疗效好的意想不到的技术效果。按照这个发现,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的内容之一是提供下式的五甲氧色胺基-Lys-Ala-Pro-Lys-Ala-Pro。
本发明的内容之二是提供五甲氧色胺基-Lys-Ala-Pro-Lys-Ala-Pro的制备方法,该方法包括以下步骤:
1)制备五甲氧色胺基-Lys(Boc)-Fmoc;
2)制备五甲氧色胺基-Lys(Boc);
3)制备Boc-Pro-Ala-OBzl;
4)制备Boc-Pro-Ala;
5)制备Pro-Ala-OBzl;
6)制备Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl;
7)制备Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-Lys;
8)制备Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-Pro-Ala-OBzl;
9)制备Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-Pro-Ala;
10)制备五甲氧色胺基-Lys(Boc)-Ala-Pro-Lys(Boc)-Lys-Ala-Pro-Boc
11)制备五甲氧色胺基-Lys-Ala-Pro-Boc-Lys-Ala-Pro。
本发明的内容之三是评价五甲氧色胺基-Pro-Ala-Lys-Pro-Ala-Lys的溶血栓活性以及治疗缺血性中风的作用。
附图说明
图1.五甲氧色胺基-Lys-Ala-Pro-Lys-Ala-Pro的合成路线:(a)DCC,HOBt,NMM,THF;(b)2N NaOH,THF;(c)4N氯化氢-乙酸乙酯溶液;(d)哌啶/DMF。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1接肽通法
将1mmol羧基端化合物溶于干燥THF,冰浴搅拌下依次加入1.2mmol N-羟基苯骈三氮唑(HOBt)和干燥THF溶解的1.2mmol N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),搅拌0.5h,将1.05mmol氨基端化合物溶于干燥THF,加入上述反应液中,N-甲基吗啉(NMM)调至pH9,室温搅拌6h,TLC(CHCl3/CH3OH,10/1)显示羧基端原料完全消失,反应结束。过滤除去DCU,滤液减压浓缩后用乙酸乙酯溶解,得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,5%KHSO4水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,5%NaHCO3水溶液洗3次和饱和NaCl水溶液洗3次。合并的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥,过滤, 滤液减压浓缩至干,柱层(CHCl3/CH3OH,10/1)析纯化后得到目标化合物。
实施例2脱除N-叔丁氧羰基保护基通法
将1mmol含有N-叔丁氧羰基保护基的化合物用少量干燥乙酸乙酯溶解,冰浴搅拌下加入10mL 4N氯化氢/乙酸乙酯溶液,冰浴搅拌1-2h,TLC(CHCl3/CH3OH,10/1)显示原料完全消失,反应结束。反应液减压浓缩。残留物加5ml无水乙酸乙酯,溶液减压浓缩至干。该操作重复3次。残留物加5ml无水乙醚,,溶液减压浓缩至干。该操作重复3次。得到的目标化合物直接用于下步反应。
实施例3水解脱除苄酯保护基通法
将含有苄酯保护基的化合物溶于甲醇,冰浴和搅拌下缓慢滴加2M NaOH水溶液,调至pH12,反应5h,TLC(CHCl3/CH3OH,10/1)显示原料完全消失,反应结束。冰浴搅拌下缓慢滴加饱和KHSO4水溶液调至pH7,减压浓缩除去甲醇,剩余的水溶液在冰浴搅拌下缓慢滴加饱和KHSO4水溶液调至pH3,乙酸乙酯萃取3次,合并的乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗3次,用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到目标化合物。
实施例4氢解脱除苄酯保护基通法
将含有苄酯保护基的化合物溶于甲醇,加入Pd/C(反应物量的20%),减压抽出反应体系内的空气,通入氢气,室温搅拌10h,TLC(CHCl3/CH3OH,10/1)显示原料完全消失,反应结束。过滤除去Pd/C,滤液减压浓缩,得到目标化合物。
实施例5制备Boc-Pro-Ala-OBzl
按照实施例1接肽通法由0.84g(3.90mmol)Boc-Pro羧基端化合物溶于干燥THF,冰浴搅拌下依次加入0.63g(4.68mmol)HOBt和干燥THF溶解的0.96g(4.68mmol)DCC,搅拌0.5h,将1.30g(3.7mmol)HCl·Ala-OBzl氨基端化合物溶于干燥THF,加入上述反应液中,NMM调至pH9,室温搅拌6h,TLC(石油醚/丙酮,3/2)显示羧基端原料完全消失,反应结束。过滤除去DCU,滤液减压浓缩后用乙酸乙酯溶解,得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,5%KHSO4水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,5%NaHCO3水溶液洗3次和饱和NaCl水溶液洗3次。合并的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,柱层(CHCl3/CH3OH,100/1)析纯化后得到1g(72%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):377[M+H]+。
实施例6制备Boc-Pro-Ala
按照实施例3水解脱除苄酯保护基通法将1g(2.66mmol)Boc-Pro-Ala-OBzl溶于甲醇,冰浴和搅拌下缓慢滴加2M NaOH水溶液,调至pH12,反应5h,TLC(CHCl3/CH3OH,10/1)显示原料完全消失,反应结束。冰浴搅拌下缓慢滴加饱和KHSO4水溶液调至pH7,减压浓 缩除去甲醇,剩余的水溶液在冰浴搅拌下缓慢滴加饱和KHSO4水溶液调至pH3,乙酸乙酯萃取3次,合并的乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗3次,用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得0.7g(92%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):285[M-H]-。
实施例7制备HCl·Pro-Ala-OBzl
按照实施例2脱除N-叔丁氧羰基保护基通法将1mmol 1g(2.6mmol)Boc-Pro-Ala-OBzl用少量干燥乙酸乙酯溶解,冰浴搅拌下加入10mL 4N氯化氢/乙酸乙酯溶液,冰浴搅拌1-2h,TLC(CHCl3/CH3OH,10/1)显示原料完全消失,反应结束。反应液减压浓缩。残留物加5ml无水乙酸乙酯,溶液减压浓缩至干。该操作重复3次。残留物加5ml无水乙醚,,溶液减压浓缩至干。该操作重复3次。得到的目标化合物直接用于下步反应。
实施例8制备Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl
按照实施例1接肽通法由10g(3.5mmol)Boc-Pro-Ala-OBzl羧基端化合物溶于干燥THF,冰浴搅拌下依次加入5.39g(3.99mmol)HOBt和干燥THF溶解的8.2g(3.99mmol)DCC,搅拌0.5h,将12.4g(3.33mmo])HCl-Lys(Boc)-OBzl氨基端化合物溶于干燥THF,加入上述反应液中,NMM调至pH9,室温搅拌6h,TLC(CH2Cl2∶CH3OH,20/1)显示羧基端原料完全消失,反应结束。过滤除去DCU,滤液减压浓缩后用乙酸乙酯溶解,得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,5%KHSO4水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,5%NaHCO3水溶液洗3次和饱和NaCl水溶液洗3次。合并的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,柱层(CHCl3/CH3OH,20/1)析纯化后得15.59g(78.1%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):604[M+H]+。
实施例9制备Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)
按照实施例3水解脱除苄酯保护基通法将1g(1.66mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-OBzl溶于甲醇,冰浴和搅拌下缓慢滴加2M NaOH水溶液,调至pH12,反应5h,TLC(CHCl3/CH3OH,10/1)显示原料完全消失,反应结束。冰浴搅拌下缓慢滴加饱和KHSO4水溶液调至pH7,减压浓缩除去甲醇,剩余的水溶液在冰浴搅拌下缓慢滴加饱和KHSO4水溶液调至pH3,乙酸乙酯萃取3次,合并的乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗3次,用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得0.7g(92%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):512[M-H]-。
实施例10制备Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-Pro-Ala-OBzl
按照实施例1接肽通法由3.89g(7.57mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)羧基端化合物溶于干燥THF,冰浴搅拌下依次加入1.24g(3.99mmol)HOBt和干燥THF溶解的1.24g(3.99mmol)DCC,搅拌0.5h,将2.36g(7.57mmol)HCl-Pro-Ala-OBzl氨基端化合物溶于干燥 THF,加入上述反应液中,NMM调至pH9,室温搅拌6h,TLC(CH2Cl2∶CH3OH,25/1)显示羧基端原料完全消失,反应结束。过滤除去DCU,滤液减压浓缩后用乙酸乙酯溶解,得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,5%KHSO4水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,5%NaHCO3水溶液洗3次和饱和NaCl水溶液洗3次。合并的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,柱层(CHCl3/CH3OH,20/1)析纯化后得3.3g(55.17%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):772[M+H]+。
实施例11制备Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-Pro-Ala
按照实施例3水解脱除苄酯保护基通法将1g(1.30mmol)Boc-Pro-Ala-OBzl溶于甲醇,冰浴和搅拌下缓慢滴加2M NaOH水溶液,调至pH12,反应5h,TLC(CHCl3/CH3OH,10/1)显示原料完全消失,反应结束。冰浴搅拌下缓慢滴加饱和KHSO4水溶液调至pH7,减压浓缩除去甲醇,剩余的水溶液在冰浴搅拌下缓慢滴加饱和KHSO4水溶液调至pH3,乙酸乙酯萃取3次,合并的乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗3次,用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得0.86g(97%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):681[M-H]-。
实施例12制备五甲氧色胺基-Lys(Boc)-Fmoc
按照实施例1接肽通法由2.6g(5.5mmol)Boc-Lys(Fmoc)-OBzl羧基端化合物溶于干燥THF,冰浴搅拌下依次加入0.84g(6.24mmol)HOBt和干燥THF溶解的1.29g(6.24mmol)DCC,搅拌0.5h,将1g(5.2mmol)五甲氧色胺氨基端化合物溶于干燥THF,加入上述反应液中,NMM调至pH9,室温搅拌6h,TLC(CH2Cl2∶CH3OH,20/1)显示羧基端原料完全消失,反应结束。过滤除去DCU,滤液减压浓缩后用乙酸乙酯溶解,得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次。合并的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,柱层(CHCl3/CH3OH,20/1)析纯化后得2g(60.6%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):641[M+H]+。
实施例13制备制备五甲氧色胺基-Lys(Boc)
将0.5g五甲氧色胺基-Lys(Boc)-Fmoc置于50ml茄瓶中,加入1ml 20%(哌啶/DMF)溶解,反应30min,TLC(展开剂:二氯∶甲醇=5∶1)。加入乙醚使其析出,离心,得到白色固体目标物。
实施例14制备五甲氧色胺基-Lys(Boc)-Ala-Pro-Lys(Boc)-Ala-Pro-Boc
按照实施例1接肽通法由3.89g(4.15mmol)Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-Pro-Ala羧基端化合物溶于干燥THF,冰浴搅拌下依次加入0.67g(4.98mmol)HOBt和干燥THF溶解的1.03g(4.98mmol)DCC,搅拌0.5h,将2.83g(5.15mmol)五甲氧色胺基-Lys(Boc)氨基端化合物溶于干燥THF,加入上述反应液中,NMM调至pH9,室温搅拌6h,TLC(CH2Cl2∶CH3OH, 15/1)显示羧基端原料完全消失,反应结束。过滤除去DCU,滤液减压浓缩后用乙酸乙酯溶解,得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,5%KHSO4水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,5%NaHCO3水溶液洗3次和饱和NaCl水溶液洗3次。合并的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,柱层(CHCl3/CH3OH,20/1)析纯化后得1.8g(40.1%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):1083[M+H]+。
实施例15制备制备五甲氧色胺基-Lys-Ala-Pro-Lys-Ala-Pro(1)
按照实施例2脱除N-叔丁氧羰基保护基通法将1mmol 1g(0.92mmol)五甲氧色胺基-Lys(Boc)-Ala-Pro-Lys(Boc)-Ala-Pro-Boc用少量干燥乙酸乙酯溶解,冰浴搅拌下加入10mL 4N氯化氢/乙酸乙酯溶液,冰浴搅拌1-2h,TLC(CHCl3/CH3OH,10/1)显示原料完全消失,反应结束。反应液减压浓缩。残留物加5ml无水乙酸乙酯,溶液减压浓缩至干。该操作重复3次。残留物加5ml无水乙醚,,溶液减压浓缩至干。该操作重复3次。得到的目标化合物。
Mp:202.5-205.6℃;ESI-MS(m/e):783[M+H]+;1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm=8.766(d,J=6.9Hz,1H),8.083(m,5H),7.806(d,J=8.4Hz,1H),7.229(d,J=8.7Hz,1H),7.102(s,1H),7.018(s,1H),6.712(m,1H),4.500-4.000(m,6H),3.761(s,3H),3.616(s,2H),3.168(m,2H),2.781(m,6H),2.290(m,1H),2.068(m,1H),1.854(m,6H),1.552(m,9H),1.400(m,2H),1.242(m,8H)。
实验例1评价化合物1的溶血栓活性
SD大鼠(雄性,200±20g)按1200mg/kg-1的剂量腹腔注射乌拉坦生理盐水溶液进行麻醉。麻醉大鼠后将其仰卧位固定,分离其右颈总动脉,近心端处夹住动脉夹,将近心端及远心端分别穿入手术线,远心端的手术线结扎,远心端插管,将动脉夹松开,取出约1mL动脉血,置于1mL离心管中。往垂直固定的橡胶管(长15mm,内径2.5mm,外径5.0mm,管底用胶塞密封,para膜封紧)内注入0.1ml大鼠动脉血,随后在管内迅速插入一支不锈钢材质的血栓的固定螺栓(血栓固定螺旋用直径为0.2mm的不锈钢丝绕成,螺旋部分长10mm,内含15个螺圈,螺圈的直径为1.0mm,托柄与螺旋相连,长约7.0mm,呈问号型)。血液凝固45min后,从玻璃管中小心取出被血栓包裹的血栓固定螺旋,精确称其重量。
旁路插管由三部分构成,中间段为长60.0mm,内径3.5mm的聚乙烯胶管;两端均为长100.0mm,内径1.0mm,外径2.0mm的相同的聚乙烯管,该管一端拉成尖管,长约10.0mm(用于插入大鼠颈动脉及静脉),外径为1.0mm,其另一端的外部套一段长为7.0mm,外径为3.5mm的聚乙烯管(用于插入中段的聚乙烯胶管内),3段管的内壁均需要硅烷化(1%的硅油乙 醚溶液)。将血栓包裹的血栓固定螺旋置于中段聚乙烯胶管内,胶管的另外两端分别与两根聚乙烯的加粗端相套,保证在循环的过程中不会漏血。用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU/kg),排除气泡,备用。
分离大鼠的左颈外静脉,近心端和远心端分别穿入手术线,结扎远心端的血管,在暴露的左颈外静脉上剪一小口,将上述制备好的旁路管道尖管由小口插入左颈外静脉开口处,同时远离旁路管中段(含精确称量的血栓固定螺旋)内血栓固定螺旋。用注射器通过另一端的尖管注入准确量的肝素钠的生理盐水溶液(50IU/kg),此时注射器不要撤离聚乙烯管,用动脉夹夹住注射器与聚乙烯管之间的软管。在右颈总动脉的近心端用动脉夹止血,结扎远心端,在离动脉夹不远处将右颈总动脉剪一小口,从聚乙烯管的尖部拔出注射器,将聚乙烯管的尖部插入动脉斜口的近心端。旁路管道的两端均用4号手术缝线将动静脉固定。
用头皮针将生理盐水(3ml/kg)或尿激酶的生理盐水溶液(剂量为20000IU/kg)或化合物1的生理盐水溶液(剂量为100nmol/kg)通过旁路管的中段(含精确称量的血栓固定螺旋),扎入远离血栓固定螺旋的近静脉端,松开动脉夹,使血流通过旁路管道从动脉流向静脉。将注射器中的溶液缓慢注入血液,通过血液循环,按静脉-心脏-动脉的顺序作用于螺旋的血栓上。血液循环1h之后,从旁路管道中取出固定血栓的螺旋,精确称量。计算每只大鼠旁路管道中固定血栓的螺旋血液循环前后血栓的重量差,以均值±SD mg表示并代表溶血栓活性,作t检验。数据列入表1。结果表明100nmol/kg化合物1能有效地溶解形成的血栓。100nmol/kg化合物1溶解血栓的活性与20000IU/kg尿激酶相当。说明结构简化之后,技术效果明显。
表1 化合物1的溶栓活性
n=10;a)与生理盐水比p<0.01,与尿激酶比p>0.05。
实验例2评价化合物1对缺血性中风大鼠的治疗作用
在雄性SD大鼠(体重300±20g)的颈部正中部竖直开约2cm长切口,沿胸锁乳突肌内侧缘分离出右颈总动脉、颈外动脉及颈内动脉。用无创动脉夹分别夹闭颈内动脉开口处和颈总动脉近心端,结扎颈外动脉的远心端,在颈外动脉剪一小口,松开颈总动脉近心端的动脉夹,取10μl血,之后再用无创动脉夹夹闭颈总动脉的近心端。将取得的10μl血放置在1 ml EP管中常温放置30分钟使血液凝固,然后转移至-20℃冰箱中放置1小时,使血液凝块结实。大鼠用10%水合氯醛腹腔注射麻醉,剂量为400mg/kg。取出血液凝块,加入1ml生理盐水,用钢铲把血液凝块捣成大小均一的细小血栓块,制备细小血栓的悬液并转移至1ml注射器内。松开颈总动脉近心端的动脉夹,将1ml血栓混悬液缓慢从大鼠颈外动脉向近心端经过颈内动脉注入大鼠的大脑,然后结扎颈外动脉近心端,打开颈内动脉和颈总动脉处得动脉夹,恢复血流。等待苏醒。大鼠苏醒24小时后按Zealonga方法评定神经功能缺损程度。0分表示无任何神经功能缺失体征、1分表示未损伤侧前肢不能伸展、2分表示向未损伤侧行走、3分表示向未损伤侧转圈成追尾状行走、4分表示意识障碍无自主行走、5分表示死亡。按照得分平均分组。各组大鼠经尾静脉每天注射1次化合物1,剂量为100nmol/kg。连续注射6天,每天评分。结果列入表2。数据表明化合物1连续治疗6天可使11只脑缺血24小时的大鼠神经生物学评分全部为1分。因为不像已经公开的化合物首次剂量需要5μmol/kg,后5次维持剂量需要2μmol/kg,化合物1的6次剂量均为100nmol/kg。这样一来,首次剂量和维持剂量分别降低了50倍和20倍。加上结构简化的好处,本发明获得了意想不到的技术效果。
表2 化合物1连续治疗6天对脑缺血24小时大鼠神经生物学评分的影响
n=11。
Claims (4)
1.下式的五甲氧色胺基-Lys-Ala-Pro-Lys-Ala-Pro
2.权利要求1的五甲氧色胺基-Lys-Ala-Pro-Lys-Ala-Pro的制备方法,该方法包括以下步骤:
1)制备五甲氧色胺基-Nω-Boc-Lys-Fmoc;
2)制备五甲氧色胺基Nω-Boc-Lys;
3)制备Boc-Pro-Ala-OBzl;
4)制备Boc-Pro-Ala;
5)制备Pro-Ala-OBzl;
6)制备Boc-Pro-Ala-Nω-Boc-Lys-OBzl;
7)制备Boc-Pro-Ala-Nω-Boc-Lys;
8)制备Boc-Pro-Ala-Nω-Boc-Lys-Pro-Ala-OBzl;
9)制备Boc-Pro-Ala-Nω-Boc-Lys-Pro-Ala;
10)制备五甲氧色胺基-Nω-Boc-Lys-Ala-Pro-Nω-Boc-Lys-Ala-Pro-Boc;
11)制备五甲氧色胺基-Lys-Ala-Pro-Boc-Lys-Ala-Pro。
3.权利要求1的五甲氧色胺基-Pro-Ala-Lys-Pro-Ala-Lys在制备溶血栓药物中的应用。
4.权利要求1的N五甲氧色胺基-Pro-Ala-Lys-Pro-Ala-Lys在制备治疗缺血性中风药物中的应用。
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