CN110372627B - 一种1,3,4-噁二唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种1,3,4‑噁二唑衍生物及其制备方法和用途，属于肿瘤相关的药物学领域。本发明所述的1,3,4‑噁二唑衍生物，其结构如通式(Ⅰ)所示：
Figure DDA0002118497300000011
其中：R1为H、F、Cl、Br、CH3或OCH3；R2，R3，R4为H或Cl。本发明同时还提供上述化合物的制备方法和含有该化合物的药物组合物作为制备治疗大麻素受体介导疾病的药物中的应用。所述的1,3,4‑噁二唑衍生物能作用于大麻素受体并具有抗肿瘤活性。

Description

一种1,3,4-噁二唑衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于肿瘤相关的药物学领域，具体涉及到如权利要求中所述的一类新型的1，3，4- 噁二唑衍生物及其制备方法和在肿瘤治疗方面中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种复杂的疾病，目前已成为继心脑血管疾病后威胁人类生命健康的第二大杀手。由于恶性肿瘤发病机制的多样性以及其容易转移及复发的特性，使其治疗成为一大难题。大麻素受体(Cannabinoid Receptor)属于A类视紫红质G蛋白偶联受体(GPCRs)，其作用机制主要通过调控G蛋白介导胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP)的产生、钙离子通道、丝裂原活化蛋白激酶MAPKs的活性等信号传导通路，从而产生不同的药理活性。大麻素受体能在多种癌细胞中高度表达，如前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤、肝癌、非小细胞肺癌等，当大麻素受体激动剂与大麻素受体结合后，通过抑制血管的生成、增殖、转移、粘附、侵袭以及诱导细胞凋亡等机制来发挥抗肿瘤作用。因此，以大麻素受体作为新型特异性靶点来设计并寻找高选择性、高效、低毒的大麻素受体激动剂，将会是抗肿瘤研究未来具有发展前景的新领域。
发明内容
本发明提供了一类1，3，4-噁二唑衍生物，或其可药用盐，或其前药，或其水合物，或其以任何形式代谢形成的产物；本发明同时还提供了所述化合物的制备方及其在药物学上的应用。所述化合物结构新颖，能有效作用于大麻素受体，对与大麻素受体调控相关的癌症有明显治疗效果。
本发明的目的是这样来实现的：
一种1，3，4-噁二唑衍生物，其结构如下列通式(I)所示，和/或如下列通式(I)所示化合物的可药用盐，和/或如下列通式(I)所示化合物的前药，和/或如下列通式(I)所示化合物的水合物，和/或如下列通式(I)所示化合物的以任何形式代谢形成的产物：
Figure BDA0002118497290000011
通式(I)中：R1选自H、F、Cl、Br、CH3、OCH3的任意一种；R2、R3、R4为H或Cl。
进一步地，本发明所述的如通式(I)的所示化合物优选为如(a)、(b)所示的化合物，和/或其可药用盐和/或其前药和/或其水合物和/或其以任何形式代谢形成的产物：
Figure BDA0002118497290000021
(a)：2-(3-氯-苯胺甲基)-4-(2，4-二氯苄基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑；
(b)：2-(4-甲基-苯胺甲基)-4-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑。
本发明提供的化合物是一类新型的1，3，4-噁二唑衍生物，其能作用于大麻素受体，因此所述化合物可用于与这种受体调控有关的疾病的治疗，为此，本发明尤其涉及所述的具有通式 (I)的化合物，或其可药用盐，或其前药，或其水合物，或其以任何形式代谢形成的产物在制备治疗由大麻素受体介导疾病中的应用。
本发明采取的又一技术方案是：
上述如通式(I)所示的化合物和/或其可药用盐和/或其前药和/或其水合物和/或其以任何形式代谢形成的产物可用于治疗由大麻素受体介导的疾病。
具体地，所述的大麻素受体介导的疾病包括肿瘤及恶性肿瘤，肿瘤及恶性肿瘤包括但不限于前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤、肝癌、非小细胞肺癌。
本发明同时还涉及上述化合物在制备治疗由大麻素受体介导的肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了一种用于制备治疗大麻素受体介导疾病的药物或药物组合物，所述药物或药物组合物的有效成分含有：如通式(I)所示的化合物，和/或如通式(I)所示的化合物的可药用盐，和/或如通式(I)所示的化合物的前药，和/或如通式(I)所示的化合物的水合物，和/ 或如通式(I)所示的化合物的以任何形式代谢形成的产物。
上述药物或药物组合物中除了如通式(I)所示的化合物和/或其可药用盐和/或其前药和/ 或其水合物和/或其以任何形式代谢形成的产物之外，还可包含一种或多种添加剂，并以医药制剂领域已知的制剂方法制成任意一种医药剂型，在宽限范围内根据常规知识及个体情况来调节剂量及给药途径。
本发明所述如通式(I)所示的化合物的制备方法，通过如通式⑥所示的化合物与如通式⑦所示的化合物反应制得，反应方程具体如下所示：
Figure BDA0002118497290000031
其中，R1选自H、F、Cl、Br、CH3、OCH3的任意一种；R2、R3、R4为H或Cl。
具体地，上述制备方法中的反应在一种溶剂中进行，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮或二甲亚砜；反应温度为0℃至溶剂的回流温度，反应采用等摩尔质量的通式⑥和通式⑦的化合物；反应在无水条件下进行。
本发明的有益效果在于：
本发明提供的1，3，4-噁二唑衍生物，为全新的1，3，4-噁二唑化合物，可有效作用于大麻素受体，经实验证明，在治疗大麻素受体介导类肿瘤疾病方面具有优异效果，可以作为大麻素受体介导疾病的新的医药选择。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本发明实施例中的实验方法的具体条件按常规条件或按照商品制造厂商所建议的条件，未注明具体来源的试剂，为市场购买的常用试剂。
实施例1：中间体2-(间氯苯氨基)乙酸乙酯③的合成
Figure BDA0002118497290000032
将1.90ml(20mmol)间氯苯胺①、2.10ml(20mmol)氯乙酸乙酯②、2.00g无水乙酸钠、20ml无水乙醇加入带有回流装置的圆底烧瓶中，在80℃下回流6h后，冷却至室温，旋蒸除去无水乙醇，用乙醚萃取所得上层有机相，加入无水硫酸钠干燥24h后过滤，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，5∶1)得到白色固体目标化合物，产率为76.8％，mp：159-161℃。
实施例2：中间体2-(间氯苯氨基)乙酰肼④的合成
Figure BDA0002118497290000033
将2.21g(12mmol)2-(间氯苯氨基)乙酸乙酯③、20ml的甲醇置于100ml圆底烧瓶中，缓慢滴加1.2ml(24mmol)80％水合肼，在100℃回流4h，减压蒸馏除去甲醇，剩余的水合肼用丙酮柱层析除去，得到粗产物，经乙醚洗涤，最终得白色目标化合物，产率为53.5％，mp：120-121℃。
实施例3：中间体N′-(2，4-二氯苄基)-2-(间氯苯氨基)乙酰肼⑥的合成
Figure BDA0002118497290000041
将1g(6.1mmol)2-(间氯苯氨基)乙酰肼④，2.00g碳酸钾，15ml N，N二甲基甲酰胺，0.80ml(6.1mmol)2，4-二氯氯苄⑤置于100ml圆底烧瓶中，在50℃下反应2h，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥后，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，3∶1)得白色目标化合物，产率为48.5％，mp：137-139℃。
实施例4：2-(3-氯-苯胺甲基)-4-(2，4-二氯苄基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑(a)的合成
将0.50g(1.5mmol)N′-(2，4-二氯苄基)-2-(间氯苯氨基)乙酰肼⑥，0.3ml(1.5mmol) 苯甲醛⑤溶于10ml分子筛除水的二甲苯溶液中，在100℃下反应2h，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，15∶1)得终产物白色固体粉末0.32g，产率为50.8％，mp：141-142℃；IR(KBr)v：3382，2342， 1689，1601，1132，929，690cm-1；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.76(dd，J＝33.7，27.0Hz，4H)， 7.48-7.38(m，3H)，7.38-7.31(m，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(s， 1H)，6.59(dd，J＝31.4，7.9Hz，2H)，6.22(s，1H)，5.25(s，2H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-MS： m/z[M+H]+446.1.
实施例5：2-(4-甲基-苯胺甲基)-4-(2，4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑(b) 的合成
通过与实施例4相同的合成方法，制得白色固体粉末，产率为43.8％，mp：155-157℃；IR (KBr)v：3367，2343，1687，1608，815，650cm-1；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.74(m， 3H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝10.6，8.5Hz，3H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，5.62(t，J＝6.2Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.54(d，J＝6.2Hz， 2H)，2.15(s，3H)；ESI-MS：m/z[M+H]+460.0.
实施例6：对本发明化合物的抗肿瘤活性进行测定，测定方法如下：
用EDTA-胰酶将对数期生长状态良好的高表达大麻素受体的人非小细胞肺癌系A549消化重悬。将细胞以4×103个/mL接种于96孔板中，每孔100μL细胞悬液，96孔板外围用100 μL PBS填充，于孵箱中培养24h使细胞贴壁。对照组加入200μL完全培养基，加药组加入180μL完全培养基，每组药物浓度设置6个复孔，以每孔20μL的量加入不同浓度的化合物，使加药组每孔的终浓度分别为500μM、100μM、50μM、10μM、5μM、1μM、0.1μM。加药完成后继续孵箱培养处理72h，孵育结束后弃掉药物，用PBS清洗2次，加入20μL MTT 溶液孵育4h结束，弃掉MTT溶液，加入150μL DMSO后震荡10min，在490nm波长处用酶标仪测量吸光度OD值并计算出平均值，根据结果计算IC50值，结果见表1。
表1化合物对肿瘤细胞的抑制活性
Figure BDA0002118497290000051
表1中，阳性对照药为WIN55，212-2(大麻素受体激动剂)，受试化合物(实施例4、5中的化合物a、b)的IC50值与阳性对照药的IC50值相当，表明受试化合物对高表达大麻素受体的人非小细胞肺癌系A549有明显的抑制活性。
以上所述仅表达了本发明的优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形、改进及替代，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (4)

1.一种1,3,4-噁二唑衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述1,3,4-噁二唑衍生物具体为（a）、（b）；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（a）：2-(3-氯-苯胺甲基)-4-(2,4-二氯苄基)-5-苯基-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑；
（b）：2-(4-甲基-苯胺甲基)-4-(2,4-二氯苄基)-5-(4-氯苯基)-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑。
2.一种药物或药物组合物，其特征在于：所述药物或药物组合物的有效成分含有如权利要求1所述的衍生物 或其可药用盐。
3.一种1,3,4-噁二唑衍生物或其可药用盐作为有效成分在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
4.根据权利要求2所述药物或药物组合物在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
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