MXPA92005623A - Derivados de nucleosido de pirimidina que tienen actividad antitumoral su preparacion y su uso. - Google Patents

Abstract

Compuestos de la formula (I) en donde: R1, R2, R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de atomos de hidrogeno, grupos alcanoilo opcionalmente sustituidos y grupos alquenolcarbonil, siempre que por lo menos uno de R1, R2 y R3 represente un grupo alcanoilo insubstituido que tenga de 5 a 24 atomos de carbono, dicho grupo alcanoilo substituido o dicho grupo alquenilcarbonilo; y uno de R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno y el otro representa un grupo ciano; tienen actividad antitumoral.

Description

Inventor ( es ) : MASAKATSU KANEKO , HITOSHI HOTODA , TOMQYUKI SHIBATA, TOMOWO KOBAYASHI YOSHIHIRO ñlTSUHASHI , AKIRA MATSUDA, y TAKUMA SASAKI, japoneses, los cinco primeros con domicilio en 2-56, Hiro achi 1-chome, Shinagawa-ku, Housing 10-501; Nishi 13 chsme, Kita 23 jo, Kita-ku, Sapporo, shi, Hokkaido; y Heiwa Housing (c)-57-li, 3-16—15, Heiwa-machi, Kanazawa-shi, Ish i kawa-ken , Japón, respectivamente.

Causahabiente: SANKYO COMPANY LIMITED, una sociedad japonesa con domicilio en 5—1, Nihonbashi Roncho 3-chorae Chuo-ku, Tokyo, Japón.

RESUMEN DE LA DESCRIPCIÓN en donde: "7 y se seleccionan independientemente del grupo que te de átomos de hidrógeno, grupos alcanoilo opcionalmente substituidos y grupos alquenalcarboni 1 , siempre que por lo menos uno de R-'1-, Rr'! y R3 represente un grupo alcanoilo insubs ituido que tenga de 5 a 24- átomos de carbono, dicho grupo alcanoilo substituido o dicho grupo alquenilcarbonilo; y uno de Rl* y Rs representan un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo ciano; tienen actividad antitumoral. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una serie de nucleosidos de pirimidipa nuevos, que pueden ser considerados como derivados de citidina, y los cuales tienen actividad antitumoral extremadamente valiosa. a invención provee también un procedimiento para producir estos compuestos, así como también métodosy composiciones que los utilizan para el tratamiento y profilaxis de condiciones tumorosas. Los compuestos de la presente invención son derivados de 2 ' -c i apo-2 ' -desax i de i-*ß-D- arabinofuranosi Icitosina, que se ha encontrado que tienen una actividad antitumoral valiosa. Los compuestos de este tipo general se conoce y se sabe que tienen este tipo de actividad, véase, por ejemplo, Matsuda y otros, ¡.Nucleic Acids Research, Symposium Series Na. 22 pág. 51 (1990)3 y Matsuda y otros CJ. Med. Chem 34, 2917-2919 (191), publicada después de la prioridad de la fecha de la misma]. Sin embargo, presentan varias desventajas, incluyendo baja actividad, y existe la necesidad de compuestos de este tipo que no sufran estas desventajas. También se conocen derivados 3'-ci no-3'-desa i correspondientes CHábich y otros, Sintesis 12, 9'+3-9lt7 (1969)3, pero estos sufren de desvent as similares. También se conoce un número de otros compuestos de este tipo. Por eje plo, la espec i f icación de patente Europea No. 357 495, 3 fi 170 y 325 537 todas describen compuestos de este tipo general co o agentes aptivirales, especialmente para el tratamiento, profilaxis o soporte de pacientes que sufren de sida. Sin embargo, estos compuestos anteriores difieren estructural epte en varios respectos de los compuestos de la presente invención y no han sido propuestos para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de condiciones tumorosas , Para evitar duda, el sistema de numeración uti izado en los compuestos de la presente es como se nuestra er*. la estructura de esqueleto dada en la siguiente fórmula (A): 1+ BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proveer una serie de nuevos nucleosidos de pirimidina» Un objeto más específico de la presente invención es proveer dichos compuestos que tengan actividad anti tumoral . Otros objetas y ventajas de la presente invención serán evidentes a medida que la descripción prosigue. Los compuestos de la presente invención son ß- aquellos compuestos de la fórmula (I): en donde: R1, Rr,í y Rs se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos alcanoilo que tienen de 2 24 átomos de carbono, grupos alcanoilo substituidos que tienen de 2 a 24 átomos de carbono y los cuales están substituidos por lo menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de subs ituyentes A y substituyentes B, definidos más adelante, y grupos alqueni lcarbonilo que tienen de 3 a 24 átomos de carbono; siempre que por lo menos uno de R-'1- , Rr'! y R3 represente un grupo alcapoilo insubstituido teniendo de 5 a 24 átomos de carbono, dicho grupo alcanoilo substituido o dicho grupo alquenilcarbonilo; uno de R1- y RE1 representa un átomo de hidrógeno y el otro representaun grupo ciano; dichos subs ituyentes A se seleccionan del grupo que consiste de grupos hidroxi, grupos amino, grupos mercapto, grupos carboxi, grupos amino protegido, grupos mercapto protegido, grupos azido, grupos ciano y átomos de halógeno; dichos substituyentes B se seleccionan del grupo que consiste de grupos alcoxi que i nen de 1 a 10 átomos de carbono, gr"upos alcoxialcoxi en los cuales cada parte alcoxi tiene de l 6 átomos de carbono, grupos alqu i It ioalco i en los cuales la parte alquilo y la parte alcoxi cada una tiene de l 6 átomos de carbono, grupos alcaxialcox ialco i en los cuales cada parte alcoxi tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupos ariloxi en donde la parte arilo es como se define más adelante, grupos aralquiloxi en donde la parte alquilo tiene de i a 4 átomos de carbono y la parte arilo es como se define más adelante, grupos axiloxi alifático carboxílico que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, grupos aciloxi aromáticos carboxílicos en donde la parte arilo es como se define más adelante, grupos alcoxi carboniloxi en donde la parte alcoxi tiene de l 6 átomos de carbono, grupos aralquiloxicarboni loxi en donde la parte alquilo tiene de l a 4 átomos de carbono y la parte arilo es como se define más adelante, grupos hal?genoalcoxicarboni loxi en los cuales la parte alcoxi tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y los cuales tienen por lo menos un átomo de halógeno, grupos ariloxicarboniloxi en donde la parte arilo es como se define más adelante, grupos sililoxi trisubs ituidos en donde los substituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos alquilo que tiene de i a 6 átomos de carbono y grupos ari lo como se definen más adelante, grupos alquiltio que tienen de l a 6 átomos de carbono, grupos ariltio en donde la parte arilo es como se define *. más adelante, grupos aralquiltio en donde la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y la parte arilo es como se define más adelante, grupos alquilditio teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos arilditio en donde la parte arilo es como se define más adelante, grupos aralqui Idit io en donde la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y la parte arilo es como se define más adelante, grupos alquilsulfoniloxi en donde la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupos arilsulfoniloxi en donde la parte arilo es como se define más adelante, grupos carbamoilo, y grupos carbamoiloxi ; dichos grupos arilo son grupos arilocarboxí lico que tienen de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo en por lo menos un anillo carbox íclico aromático y los cuales están y insusbt ituidos o están substituidos mediante por lo menos un subst ituyente seleccionado del grupo que consiste de substituyentes C, definidos más adelante; y dichos subst ituyentes C se seleccionan del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen de i a 6 átomos de carbono , grupos alcoxi teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos acilo alifático carboxílico teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos nitro, grupos ciano, y grupos amino, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, en donde dicho subst ituyepte A es un gurpa carboxi, esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención provee también una compositión farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de tumores, la cual comprende una cantidad efectiva de un compuesto activo en mezcla con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde dicho compuesto activo se selecciona del grupo que consiste de compuestos de la fórmula I y sales y esteres de los mismos, como se define anteriormente. La invención provee también un método para el tratamiento o profilaxis de tumores, el cual comprende administrar a un animal, v.gr., un mamífero, el cual puede ser un ser humano, una cantidad efectiva de un compuesto activo, en donde dicho compuesto activo se selecciona del grupo que consiste de compuestos de la fórmula (I) y sales y esteres de los mismos, como se define anteriormente. La invención provee también varios procedimientos para preparar los compuestos de la presente invención, los cuales se describen con mayor detalle más adelante.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En los compuestos de la presente invención, en donde R;1-, Rm o R3 representa un grupo alcanoilo teniendo de 2 a 24 átomos de carbono, estos pueden ser un grupo de cadena recta o ramificada, y ejemplos incluyen los grupos acetilo, > propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, 2-met i Ibut iri lo , hexanoilo, isohexanoi lo, 3- etilvalerilo, 4,4-dimet i Ibut ir ilo, 2-et ilbut ir*ilo, heptanoilo, 5-met ilhexanoi lo , 4-met i Ihexanoi lo, 3-metil- hexanoilo, 2-met ilhexanoi lo , 4 ,4-dimet i ivaleri lo, 3,3- di et ilvaleri lo, 2,2-dimet ilvaleri lo, 2 ,3-dimet i Ivalerilo, 2, 4-di e i Ivaler i lo , 3,4— imet i Ivaler i lo,3-et i Ivaler i lo, octanoila, 2-met ilheptanoi lo , 3-met i Iheptapoi io , 4- metilhep anailo, 5-me ilheptapoila , 6-met ilheptanoi lo , 2— áp-t^ prop i Iv ler i lo , 5, 5—dimet i Ihexanoi lo , nonanailo, 2— me i loe añoi lo , 3-met iloctanoi lo, 4-met iloctanoilo, 5— etiloctanoilo, 6-met iloctanoi lo, 7~met i lactanoilo, 2— propi lhexanoi lo, 3-et ilhept noi lo, ó, 6-di et i 1heptañoi lo, decanoi lo, 4—met ilnonanoilo. 5—me ilnonanoi lo. met ilnonanoi la , 7-met ilnonapoi lo, 2-propilheptanoi lo, 3— et iloctanoi lo, 7, 7—d ime i loctapoi lo, undecanoilo, 2— met ildecanoi lo, 4—met i Idecanoi lo , 9— e i ldecanoilo, 4— V et ilnananoilo , 4 , -d imet ilnonanoi lo, 6 , -d imet i lponanoi lo, lauroilo, 4 , —dimet i Idecanoi lo , tridecanoilo , miristoilo, pentadecanoilo, pamitoilo, 3 , 7 , 11—tr imet i ltr idecanoi lo , heptadecapoi lo, 4 , , 12-tr imetilmir itoi lo, 1-met i Ipalmi toi lo, 14-met i lpalmi toi lo , 13, 13-d ime i lpentadecanoi lo , estearailo, 15— et i lheptadecapoilo, nonadecanoilo , 1— et i iestearoilo, icosanoilo, hen icosanoi lo , 3, 7, 11 , 15-t tramet i Iheptadecanoilo, docosanoila, tricosanoilo y tetracosanoi lo . En general se •X prefiere que los grupos alcanoilo insubst i tu idos deban tener de 5 a 24 átomos de carbono, y aquellos grupos teniendo de 2 a 4 átomos de carbono pueden estar presentes solo en *. los compuestos de la preseptee invención cuando por lo menos uno de R '• , RS! o R3 represente un grupo alcanoilo substituido, un grupo alquenoilo o un grupo alquenoilo subst ituido. De estos grupos alcanoilo insubst itu idos, se prefiere aquellos grupos alcanoilo que tienen de 5 a 22 átomos de carbono, y muy preferidos son los grupos alcanoilo que tienen de 10 a 22 átomos de carbono. En donde R * Ra o R3 representa un grupo alcanoilo substituido teniendo de 2 a 24 átomos de carbono, este puede ser probablemente un grupo de cadena recta o ramificada teniendo 2 a 24 átomos de carbono y substituido mediante por lo menos un subs ituyente seleccionado del grupo que consiste de subst ituyentes A y B, definidos anteriormente y . ejemplificados más adelante. Ejemplos de los grupos substituidos incluyep los mismos grupos y listados anteriormente para los grupos insubst i tuidos pero substituidos mediante por lo menos uno de los subs ituyentes A y B . De estos, ee prefieren los grupos alcanoilo que tienen de 3 a 20 átomos de carbono, y muy preferidos son los grupos alcanoilo que tienen de 6 a 16 átomos de carbono. Pueden ser uno o más subs i tuyentes seleccionados del grupo que consiste de subst ituyentes A y B, definidos anteriormente y - ejemplificados más adelante, y no existe ninguna limitación en el número de dichos substi uyentes, excepto tal como puede ser impuesto por el número de átomos de carbono substituibles, o posiblemente, mediante restr cciones est?ricas. Sin embargo, en general , se prefieren de l a 5, muy preferiblemente de 1 a 3, sujeto al número de átomos de carbono substituibles, y un subs ituyente es nor almente muy preferido. Ejemplos específicos de grupos alcanoilas , substituidos preferidos incluyen los grupos hidroxiace ilo, 3-hidroxipropionilo, 4-hidroxibutiri lo, 6-hidroxihexanoilo, 6-hidroxioctanoilo, 10-hidroxidecanoilo, 12-hidroxidodecano~ ilo, 14-hidroxitetradecanoilo, 16-hidroxi-hexadecanoilo, 16- hidroxioctadecanoilo, 20-hidraxi icosanoilo, 6-metoximetoxi- hexanoilo, 6-metoximstoxioctanoilo, 10-metoximetoxidecanoi lo, 12-mets i etaxidodecanoilo, 14-meto i etoxí tetradecanoi lo, 16-metoximetoxihexadecanoilo, ld~me oximetoxioctadecanoi lo, 20-metox i etoxi icoeanoi lo, 6-C2—metoxietoxi ) meto i 3he noilo, 10-C2-metoxietoxi )metoxi Idecanoilo, 12-C2~metaxietoxi )- metoxi Idodecapoi lo , 14- _ (2-meto ietoxi ) -meto i 3 tetrad cano- ilo, 16— ( 2-meto ieto i ) metoxi J-hexadecanoilo , 20-C (2- meto i to i ) etoxi 3 icosanoilo, 12-acoto idodecanoi lo. 14- acetoxitetradecanailo, Í6-acetoxihexadecapoi lo , 16- acetoxioctadecanoi 1 o , 16— ( e i I o—meto i ) hexadecanoi lo , 12- ( etilt io etoxi ) -dodecanoi lo, 16-(metansulfon i lo i )hexa— decanoilo, 12- (metap-sulfon i loxi ) dodecanoilo , 16-(p_- toluensulfoni loxi ) -hexadecapoi lo , 16- (?_-toluensulf oni lo i )- ^ octadecanoi lo , 16—carbamoi loxihexadecanoi lo , 12- carbamoi lox idodecanoi lo , 11-metoxicarbon ilundecanoi lo , *• 13- metoxicarboni 1tridecanoi lo , 15-meto icarboni 1enpent - decansilo, 16-metoxicarboni lhexadecapoi lo , 11-carbamoi 1- undecanoilo, 15-carbamoi Ipentadecanoilo , 16-carbamai Ihexa— decanoilo, 11-cianaundecanoilo , 15-cianopentadecanoilo, 16- cianohexadecanai lo , 19-cianononadecanailo , 21-cianahen ico— sanoilo, 12-acet ilt iododecanoi lo, 16-acet iltiohexadecanoilo, 16-acetilt iooctadecanoilo, 3-(benci ldi t io)propionilo, 6- (bencildit io)hexadecanoi lo, 10-aminodecanoi lo , 12- aminododecanoilo, 14-aminotetradecanoilo, 16-aminohexa- decanoilo, 17-aminoheptadecanoilo, lfi-ami nooctadecanoi lo , 19— aminononadecanoi lo, 20-aminoicosanoi] o, 10-(benci loxi- carbón i lamino) decanoi lo, 12-(butoxicarbonilamino)dodecanoilo, 14-acetamidotetradecanoilo , 16— ( alilaxicarboni lamino) - hexadecanoi lo, 12-benci laminododecanoi lo , 20~benzamido- icosanoilo, 16-a?Ídohexadecanoilo, 12-az idodadecanoi lo , 10- f luorodecanoi lo, 16-f luorohexadecanoi lo , 12-clorododecanoi lo, m-clorotetradecanoilo, 16-clorohexadecanoi lo , 6—bromo— hexanoilo y 6—bromooctanoi lo , preferiblemente los grupos 1.2— hidrox i dodecano i la , i4-h idro itetradecanoi lo, 16- hidrox ihexadecanoi lo , 12— e ox i e ox idodecanoi lo . 14- etox imetoxi etradecanoilo , 16-me oxi?t?eto ihexadecanoi lo , 12— C (2-metox ietox i ) metoxi Idodecapai lo , 14-C (2-me ox ietoxi) — metoxi tetradec noi lo , 1 -C ( 2-meto ietox i ) meto i 3hexadecano- ilo, 11-c ianoundecanoi lo y 15-c ianopentadecanoi lo. En donde R1 , R"! o R:?' representan un crupo alquenoilo, este puede ser un grupo de cadena recta o ramificada que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, y el cual tiene por lo menos un enlace doble de carbono-carbono.

Ejemplos incluyen los gruposacr iloilo, metacriloilo, 3- butenoilo, crotapaiio, isocrotonoi la , oleoila, elaidaiio, 2— pentenoilo, 3—pentenoi lo, 4-pentenoilo, 2-met il-2-butenoilo, 3-met il—2-butenoila, 2, 2~d imet ilpropenoilo, i52- dimet ilpropenoila, 2-hexenoilo, 3-hexenoila, 4-hexenoilo, 5- hexenoilo, 2-heptenoilo, 3-heptenailo , 4-heptenoilo, 5- heptenoilo, 6—heptenoi lo, 2-octenoils, 3-octenoila, 4- octenoilo, 5—octenoilo, 6-octenoilo, 7-octenoilo, 3- ponensilo, 4-decenoilo, 4-undecenoi lo, 5~dodecenoilo , 6- tridecenoi lo, 7-tetradecenoi lo, 6-pentadecenoi lo, 9— hexadecenoilo, (v.gr. palmitoleoi lo) , 10-heptadecenoi lo, 9- octadecenoi lo, (v.gr olei lo) 12-actadecenoi lo , octadecadienoi lo, ( v . gr . , 12—octadecad ienoi lo, es decir linoleoilo), octadecatrienoi lo (v.gr. 9,12,15- octadecatrienoi lo , es decir linolepoi lo ) , 15-nonadecenoilo, 11-icosenoi lo, icosatetraenoi lo (v.gr., 5,6,11,14- icosatetraenoilo, es decir araqu idop i lo ) , 16—hen icosenai lo , 16-tricosenoiIo y 20-tetracosenoilo , de los cuales aquellos grupos que tienen de 12 a 20 átomos de carbono son preferidos, y aquellos que tienen de 16 a 20 átomos de carbono son muy preferidos, especialmente los grupos oleoilo, linoleoilo, linolenoilo y araqu idon i lo. *. Subst i tuyeptes A incluyen los siguientes grupos y átomos : Grupos hidroxi , grupos amino, grupos mercapto, grupos carboxi, grupos amina y mercapto protegidos, como se ejemplifica más adelante, grupos azido, grupos ciano, y átomos de halógeno, tales co o los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente las átomos de flúor, cloro y bromo . No existe ninguna restricción particular en la naturaleza del grupo protector utilizado para los grupos amino o ?rcapto prategidas, a menos que el compuesto resultante sea el que va a ser utilizado para propósitos •f rmacéuticos, en dicho caso, debe ser, como es bien conocida en la técnica, no afectar adversamente la actividad o toxicidad del compuesto. Sin embargo, en donde el compuesta protegido es el que va a ser utilizado para otros propósitos, por ejemplo como un intermediario en la preparación de otros compuestos , y tal vez más activos, esta restricción no se aplica y el grupo protector puede ser seleccionado, de cualquier manera usual, teniendo respecto solo a su uso en cualquiera procedimiento de reacción. Ejemplos de grupos mercapto de protección adecuados incluyen: Grupos acilo alifáticos, prefer blemente: grupos alcanoilo que tienen de l a 25 átomos de carbono, muy preferiblemente de 1 a 20 átomoe de carbono, aún *• muy prefer iblemente de l a 6 átomos de carbono, y más prefer iblemente de i a 4 átomos de carbono (tales como aquellos ejemp li f icados anteriormente en relación a R , R'-^ y R3 , especialmente los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirila, pivaloila, valerilo, isovalerilo, hexanailo, heptanoilo, octanoilo, lauroilo, miristoilo, tridecanoilo, palmitoilo y estearoilo, de los cuales el más preferido es el grupo acetilo); grupos alcanoi lohalogenados que tienen de 2 6 átomos de carbono, especialmente los grupos acetilo halogenado (tales como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, t icloroacetilo y trifluoroacet i lo ) ; grupos alcox ialcapoi lo inferior en los cuales la parte alcoxi tiene de l a 5, preferiblemente de 1 a 3, átomos de carbono y la parte alcapoilo tiene de 6 ?t átomos de carbono y es preferiblemente un grupo acetilo (tal co a el grupo metoxiacet ilo) ; y análogos insaturados de dichos grupos, especialmente grupos alquenoilo o alquinoilo que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como los grupos acriloilo, metacr i loi la , prapioloilo, crotonoilo, isocrotonoilo y ( E ) —2-met i 1— —butenoi lo] ; grupos acrilo aromáticas, preferiblemente grupos arilcarbonilo, en los cuales la parte arilo tiene de 6 a 14, más preferiblemente de 6 a 10, aún más prefer iblemente 6 a 10, y más pref eriblemente 6 átomos de carbono en el anillo y es un grupo carboxícl ico, el cual esta insubstituido o tiene de 1 _ 5 , preferiblemente de i a 3 substituyentes, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de substituyentes C, definidos anteriormente y ejemplificados más adelante, ds preerencia: grupos insubst i tuidos (tales como los grupos benzoila, «-naftoila, ß-naftoilo, l-fenantrilcarbani lo , 2- fenantrilcarbonilo, 1-antr i Icarboni lo y 2-antr ilcarbanilo , especialmente el benzoilo, a-naftoilo y ß-naftoilo, y muy especialmente el grupo benzoilo); grupos arilcarbonilo halogenados (tales como los grupos 2-bramobenzoi lo y 4- clorobenzoilo) ; grupos arilcarbonilo substituido con alquilo inferior, en los cuales el o cada subs ituyente alquilo tiene de 1 a 5, pref r iblemente de l a 4, átomos de carbono ( tales como los grupos 2,4 ,6-trimet ilbenzoila y 4-toluoilo); grupos arilcarbonilo substituidos con alcoxi inferior, en los cuales el o cada substituyente alcoxi preferiblemente tiene de 1 a 5, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono (tales coma el grupa 4-anisoilo); grupos arilcarbonilo substituidos con nitro (tales como los grupoos 4--ni trobenzoi la y 2- nitrobenzoi lo) ; grupos arilcarbonilo substituidos con alcoxicarbonilo inferior, en los cuales el o cada subet ituyente alcoxi carbonilo tiene prefer iblemente de a 6 átomos de carbono [tales como el grupo 2- (metoxicarbonil )benzoilo3 ; y grupos a ilcarbonilo substituidos con arilo, en los cuales el substituyente arilo es como se definió anteriormente, excepto que, si 'esta substituido por otro grupo arilo, dicho grupo arilo no esta por si mismo substituido por un grupo arilo (tal como el grupo 4—fen i Ibenzoi lo ) ; grupos heterocíclicos que tienen de 5 o 6 átomos en el anillo, de los cuales l o 2 son átomos heterogéneos seleccionadas del grupo que consiste de átomos 1 de oxígeno, azufre y nitrógeno, preferiblemente átomos de oxígeno o de azufre, dichos grupos pueden estar insubst ituidos o pueden tener por lo menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de substituyentes C, definidos y ejemplificados anteriormente, y átomos de oxígeno, ejemploe incluyen: Los grupos tetrahidropiranilo, los cuales pueden estar substituidos o insubst ituidos, tales como los grupos tetrah idrop irán—2—i lo , bromotetrahidropiran-2-ilo y 4-metaxi tetrahidropiran-4-i lo ; los grupos tetrahidrot iap irani lo, los cuales pueden estar substituidos o insubst i tuidos, tales como los grupos tetrahidrot iopiran-2—i lo y 4-metoxi tetrahidrot iop iran-4-i lo , grupos — etrah idrofuran i lo , los cuales pueden estar substituidos o ipsusbt ituidos, tales como el grupo tetran idrofuran-2-i lo ; y grupos tetrahidro ieni lo , los cuales pueden estar substituidos o insubst ituidos , tales como el grupo tetrahidrot iep-2—i lo ; grupos trieililos substituidos, en los cuales los * tres o dos o uno de los subst ituyentes son grupos alquilo que tienen de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 5 y ^ más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, y ninguno, uno o dos de los subst ituyentes son grupo arilo, como se definió anteriormente , pero preferiblemente fenilo o grupos fenilo substituidos; ejemplos de dichos grupos arilo se dan anteriormente y ejemplos de los grupos alquilo incluyen los grupos metilo, etilo, builo, isobutilo, sec-butila, t-butilo, pentilo , isopent ilo, 2—met ilbutilo, neopent i lo, etilpropilo, hexilo, 4-met i Ipent i lo , 3-met i Ipent i lo, 2- metilpen ilo, 1-met ilpent i lo,3,3-dimet i Ibut ilo, 2,2- dimetilbutila, 1 , l-d ime i Ibut i lo , 1 ,2-dime ilbut i lo, 1,3- di et ilbutilo, 2,3—dimetilbuti lo, 2—e ilbu ilo, heptilo, 1- etilhexilo, 2-met ilhe i lo, 3-me i lhe i lo, 4~met i Ihexi lo , 5- metilhexilo, 1-propi lbut i la , 4 , 4-d imet i Ipent ilo, octila, 1- etilhept ilo, 2-met ilhept i lo , 3-met ilhept i lo , 4-me i Ihept i 3 o, 5-met ilhept i lo, 6~met ilhept i lo , i-prop i Ipent i lo, 2-etilhe ilo y 5, 5-dimet ilhexila; ejemplos preferidos de los grupos trisililos son: grupos tri(alquilo inferior) sLlilo (tales como los grupos tr imet i Isililo , triet i Isi 1 i lo, isoprop i Id i et i leilila, t-but i Id imet ilsililo, et i Id i isoprap i Isi 1 i lo, me i Id i— -bu i Isi 1 i la y tri ieopropi Isi 1 i la) ; y grupos tri(alquilo inferior) sililo en los cuales uno o dos de los grupos alquilo han sido reemplazados por grupos arilo (tales como los grupos difenilmet i Isililo, difepilo, butilsililo, di feni 1-t- butilsililo, di feni 1-isaprop ilsi 1 i lo *- y feni ldi isopropi Isililo) ; grupos alcoxialqu i lo , en los cuales las partes alcoxi y alquilo cada una tienen de 1 a, 5, prefer iblemepte de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente grupos alcaximet ilo, y dichos grupos que tiepen por lo menos uno, preferiblemente de I a 5, más pref r iblemepte de 1 a 3 y todavía más preferiblemente un subst ituyente, preferiblemepte : grupos alcoxi etilo inferior y otros grupos alcoxialquilo (tales como los grupos etoximet i lo, 1 , 1-dimeti 1-1- metax i me ilo, etoximetilo, propaximet ilo, isopropoxi e ilo, butoxi et ils y t-butoximet i lo) ) ; grupos alcoximetilo inferiores substituidos con alcoxi infeiror (tales como el grupo 2-metoxietoximetilo) ; grupos alcoximetilo inferior halogepadas -tales como los grupos 2, 2, 2-triclaroeto imet i lo y bis(2-cloraetoxi )metilol y grupos etilo substituidos con alcoxi inferior (tales como los grupos 1-etoxiet i lo, 1-me il- 1-metoxiet i lo y 1-isopropox iet i la) ; otros grupos etilo substituidos, preferiblemente; grupos etilo halogenados (tales como el grupo 2 , 2 , 2-tricloroet ilo) ; y grupos etilo substituidos con ari Iselen i lo , en los cuales la parte arilo es como se definió anteriormente [tales como el grupo 2— feni lseleni 1 )et i lo ; grupos alcoxicarbonilo, especialmente dichos grupos que tienen de 2 a 21, muy preferiblemente de 2 a II ' m?s preferiblemente de 2 a 5 átomos de carbono; ejemplos de dichos grupos alcoxicarbonilo incluyen los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butox icarbonxi lo , isobutox icarbón i lo , sec-bu o i carbón i lo , t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopent iloxicarbonilo, 2- met ilbutox icarboni lo , neopen i lox icarbop i lo , 1- e ilpropoxicarboni lo, hexiloxicarbonilo, 4- met ilpent i laxicarban i lo, 3-met i Ipent i lo icarban ilo , 2- met i Ipent i lox icarbón i lo, 1-met ilpent i lox icarboni lo, 3,3- dimet ilbuto? icarbón i lo, 2,2—d imet ilbuto icarbón ilo, 1 , ?- dime i Ibuto icarbonilo, 1 ,2-dimetilbutox icarboni lo, 1 , 3- dimet ilbutoxica bón i lo, ' 2, 3-d imet i Ibutoxicarbonilo, 2- et i lbutox icarbón i lo, hept i lox icarbon i la , 1- meti Ihe i lo icarbón i lo , 2-met i lhexilox icarboni lo , 3- etilhexiloxicarboni lo, 4-met i lhex i lo icarbón i lo, 5- met i lhex i lox icarbon ilo, l-prop i Ibuto icarbonilo, 4 , 4- d imet i lpentilaxicarbonilo, octiloxicarbonilo, 1- meti 1hept i lox icarbón i lo, 2-met i Ihept i lox i carbón i lo, 3- meti Ihept i lox i carbón i lo, 4-met ilheptilo icarbonila, 5- met i lhept i lax icarbon ila, 6-met i Ihept i lox icarbon i lo, 1 - propil enti lox i carbón ilo, 2-et ilhe i loxicarbonilo, 5 , , 5- dimet i Ihe ilax icarbón i lo, noni lox i carbón ila, 3- met i loct i lo icarbón ilo, 4-met i loct i lox icarboni lo , 5- meti loct i lox icarbón i lo , 6-met i loeti lox icarbon i lo, 1- pro ilhexiloxicarbonilo, 2-et ilhept iloxicarbonilo, <y , 6- dimei Ihept i lox icarbón i lo, dec i lox icarbón i lo, 1 - met i Ipopi lo i carbón ila, 3-met i lnon i lox icarboni lo , 6- meti Inon i lo i carbón i lo , 3-et i loc iloxicarbonilo , ¿3 . 7 - di et i loct i lox icarbon i la , 7, 7-dimet i loe ti lo icarbón i lo, undec i lox icarbón i lo , 4 , ~d i et i Inoni lox i carbón i lo , dodeci lo icarbón i lo, tr idee i lax icarbon i lo, tetradec i la icarbon ila , pentadeciloxicarbonilo, 3,7,11- tri e i Idadec i lo icarbón i lo , hexadeci lo icarbón ilo , 4,6, 12- trimet i Itr idee i lo icarbon i lo, 1-me i Ipep adeciloxi carbón ilo , 14-met ilpentadecilo icarbonilo, J • - C *"** / dimetiltetradeciloxicarbonilo, heptadeci loxicarbonilo, 15- metilhexadeciloxicarbonilo, octadeciloxicarbonilo, 1- et ilheptadeci loxicarbonila, nonadeciloxicarbonilo, icosilaxicarboni lo y ¡,7,11,15- tetramet i lhexadec i lax i carbón ilo: dichos grupos alcoxicarbonilo pueden estar insubst i tu idos (tales como los grupos metoxicarbonilo, eto icarbonilo, t-butoxicarboni la e ieobutoxicarbonilo) o substituidos con un átomo de halógeno o un grupo trisililo substituido, v.gr, un grupo tri (alquilo inferior sililo) (tales como los grupos 2,2,2,- tricloroetoxicarbopilo y 2-tr imet i Isi liletox icarbon i lo) ; grupos alqueniloxicarbonilo en los cualee la parte alquenilo tiene de 2 a 6. preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono __ -, (tales co o los grupos vini loxicarbonilo y aliloxicarbonilo); grupos sulfo; y grupos aralquiloxicarbonilo, ep los cuales la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y la parte arila es como se definió y ejemplificó anteriormente, y en la cual el anillo arilo, si está substituido, preferiblemente tiene 1 o 2 subst ituyentes alcaxi inferior o nitro (talss co o los grupos bencilo icarbonilo, 4- metoxibenciloxicarboni lo, 3, 4-dimetoxibenc i loxicarbon i lo, 2— nitrobencilaxicarboni lo y 4-n itrobenci loxicarbon ilo) . En el caso de las grupas amino protegidos, pueden tener uno o das grupas protectores, preferiblemente up grupo protector. Ejemplos de dichos grupos amino protegidos son como sigue: Grupos amino protegidos por uno o dos grupos alquilo, cada uno de los cuales tiene de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y grupos alquilo substituidos los cuales tienen de 1 a 4 átomos de carbono y los cuales están substituidos mediante por lo menos un substituyente, como se ejemplifica más adelante. Eje plos de los grupos alquilo insubst ituidos incluyen los grupos metilo, etilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopeptilo, 2-met i lbut i la , neopentilo, l~et i Ipropi lo, hexilo, 4-metilpent ilo, 3-met i Ipent i lo , 2-met i Ipent i lo, 1- met ilpent i lo , 3 , 3-di et i lbut i lo , , 2-d imet i lbut i lo, 1,1- dimet i Ibut i lo, 1 , 2-d imet i Ibut i lo , 1 , 3-d imet i Ibu i lo , 2,3- dimet i Ibut ilo, 2-et i Ibut i lo , heptilo, 1-met i 3 hexi lo, 2- metilhexila, 3-met i lhe i lo, 4-met i Ihex ilo , 5-met i lhexi lo, 1- propi Ibut ila, , 4-dimet i Ipent ilo, octilo, 1-met i Ihept i lo, 2~ met i Ihept i lo , 3-met i lhept i lo, 4-met i lhept i lo , 5-met i Ihept i lo, 6—met i Ihept i lo , 1-prop i Ipent i lo , 2-et i Ihex i lo , *5 , 5- dimet i Ihex i lo , nonilo, 3-metil, octilo, 4-met i loct i lo, 5- metiloctilo, 6-met i lact i lo , 1-propi Ihexi lo , 2-e i lhep i lo, 6,6-dimet ilhept ilo , decilo, 1-met i Inop la , 3-met i Inoni lo, 6- metilnonilo, 3—e i loct ila, 3 , 7-dime i loct i lo y 7 * 7- dimet i loct i la . Ejemplos de los grupos alquilo substituido que pueden ser usados como grupos protectores incluyen los grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximet i lo , butoximet ilo , 2- metoxietilo, 2-etoxiet i lo, formi lox imet ilo , acetox imet ilo, propioniloximetilo, 2-formiloxiet ilo , 2-acetoxiet ilo, 2- propioniloxietilo, 3~acetoxipropi la, 4-aceto ibut ilo, valeriloxi et ilo, pi aloilo i et ilo. ben ol lo imet ilo, naftoiloxi et ilo, . g_-toluoi loxi et i lo, g_~ clorobenzoiloxi et i lo, 2-benzoiloxiet ilo, 3- benzoi lox iprop ilo; grupos monoar i lamino y grupos diarilamino en los cuales la parte arilo, que puede estar substituida o ipsubst ituida , es como se definió y ejemplificó anteriormente, preferiblemente los grupos fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, l-f enantr i lo, 2-fenantri lo, 1-antrilo y 2-antrilo, muy preferiblemente el grupo fenilo. Ejemplos preferidos de dichos grupos arilamino incluyen los grupos fenilamino, difenilamina y 1-naft ilamino. Grupos monoaralquilamino y diaralqui lamino , en los cuales la partee alquilo es up grupo alquila que tiene de 1 a 17, preferiblemente de 1 a 10 y más prefe iblemente de 1 a 4 átomos de carbono, tales como los grupos metilo, et*5.1o, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2— et i Ibut ilo , neopentilo, 1-et i lpropi lo , hexilo, 4- met ilpen ila , 3— et ilpen ilo, 2— et i Ipent ilo, 1-meti Ipent ilo, 3,3-dimet ilbut ilo, 2, 2-d imet ilbu ilo, 1 , 1-dimetilbut i lo, 1,2- di et ilbut ilo , 1 ,3—di et ilbu ilo , 2, 3-d imet ilbut ila , 2- etilbutilo, heptila, 1-met ilhexi lo, 2-met ilhexilo, 3- '* metilhexila, 4-met ilhexi la, 5— et ilhex i lo, 1-pro i Ibu t ilo, 4,4-dimet ilpent i lo, octilo, 1-met ilhept i lo, 2-met i lhept i lo , 3—met ilhept ilo, 4-met i lhept i lo, 5-met i Ihept ilo, 6- metilhept i lo, i-prop i Ipent i lo, 2-et ilhexi lo, 5,5- di et ilhexilo, nonilo, 3-met i lact i lo, 4-me i loct i lo, 5— metiloctilo, 6-met iloct i lo, i-propi lhexi lo , 2-et i Ihept ilo, 6 ,6-dimet i Ipeht ilo , decilo, 1-me i Inoni lo , 3-met i Inon i lo , 6- met i Ipani lo , 3-et i loct i lo, 3 , 7-d imet i loct i lo. 7 , 7- dimet iloct ilo, undeci lo, 4 , -d imet i Inoni la, dodec i lo , tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3 , 7 , 11-tr imet i ldadecilo, hexadecilo, 4, 6, 12-trimet i ltr ideci la , 1-met i lpentadec i la , 14- met ilpentadec i lo , 13, 13-dimet i ltetradeci lo , heptadecilo y 15— met i lhexadeci lo . En la parte arilo puede ser cualquiera de los grupos arilo definidos y ejempl if icados anteriormente, y puede estar substituida a insubst ituiría . Ejemplos incluyen los grupos 1—naftilo, 2—naftilo, 1—fenantr i lo , 2—fenantr i lo , 1-antrilo y 2-antrilo, preer iblemente el grupo fenilo. La parte alquilo puede estar substituida por uno o más grupos arilo, el máximo siendo dictados solo por el número*- de posiciones substituibles y posiblemente también por restricciones estéricas; sin embargo, de 1 a 3 grupos arilo se prefieren normalmente, siendo más preferidos de 1 o 2 y el muy preferida siendo 1. Ejemplos específicos de los grupos aralquilamino incluyen los grupos bencilamino, N— (1— naft il e il )amino, N— (2-naf ilmet i 1 ) amino , f net ilamino , N— f^fc, («-met ilbenci 1 ) amino, N— (3—f en i Ipropi 1 ) a ipo, N— (2— fenilpropiDamino, N- ( í-fenilprop i 1 ) amina , N~(4- f nilbut il )amino, benc idri lamina y tritila ino (de estos, el grupo preerido es el benci lamino) , , los análogos de diaralquilamino de dichos grupos y dichos grupos que están substituidos por uno o más substituyentes C. Los grupos monoalcanoi lamino y los grupos dialcanoilamino, en donde la o cada parte alcanoilo puede ser un grupo de cadena recta o ramificada que tiene de l a 21 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos alcanoilo incluyen el grupo formilo y aquellos grupos que tienen de 2 a 21 átomos de carbono y previamente ejemplificados en relación con los grupos alcanoilo los cuales pueden ser representados por RJ- , Ra>- y R3. Ejemploe específicos de los grupos alcapoi lamino incluyen los grupos fsrmamids, acetamido, propionamida , butira ido, isobut ira ido, valer i lamino , ? isovaler ilamino , p ivaloi lamino, hexanoi lamino , heptanoila ino, octanailamina , nonanoi lamino, decanoi lamino, laurilamino, mir istoi lamino, pal i oi lamino y estearoi lamino, de los cuales son preferidos aquellos grupos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, son más preferidos aquellos que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y todavía más preferidos son aquellos que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, especialmente las grupos acetamido, pro ionamida, butiramido, pivaloi lamino, nonanoi lamino y decanoila ino , de las cuales los grupos acetamido, propiona ido , butiramido y pivaloilamino san los más preferidos. Los grupas alquenoilamino, en los cuales la parte alquenoilo puede ser un grupo de cadena recta o ramificada tienen de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos incluyen los grupos acr i loí lamino, metacr iloi lamino , 2— butenoilamino, 2-pentenoi lamino y 2-hexenoilamino , de los cuales los preferidos son los grupos acri loilamino y metacriloilamina. Grupos ciclaalqui Icarboni lamí no , que tienen de 4 a 6 átomos de carbono, es decir el grupo cicloalquila por sí mismo tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de dichos grupos incluyen los grupos ciclopropi Icarbon i lamino, ciclobut i .Icarbon ilamino, ciclopent i Icarbon i lamino , cíclohexi .Icarboni lamino y cicloheptilcarbonilamino, de los cuales los grupos cicloprop i Icarboni lamino y ciclobut i Icarbon i lamino son los particularmente preferidos. Grupos monoar i Icarbop i lamino y diar i Icarbon i lam.no, en los cuales 1 parte arilo es como se definió anteriormente, y ejemplos de dichos grupos incluyen los grupos benza ido, 1-naftailamipo, 2-naftoi lamino o-, m. y a_-toluoi lamino , o_, , y JD—clorobenzamida, o—, rn— y D_—f luorobepza ido, o—, m— , y g_— etaxibenzamido, 2, 4—d iclorobepzamido , 2, 4-dif luorobenzamida y 2, 4, 6-trif luarobenza ido , preer iblemente el grupo # benzamido, y los análogas diarilcarbanilamins del mismo. Los grupos alcox icarboni lamino, en los cuales la parte alcoxi puede ser un grupo de cadena recta o ramiicada, y el grupo alcoxicarbonilamino tiene de 2 a 21, preferiblemente de 2 a 11 y más prefe iblemente de 1 a 5 átomos de carbono, es decir la parte alcaxi tiene de i a 20, preferiblemente de 1 a 10 y más prefer iblemente de l a 4 <____k átomos de carbono. Ejemplos do dichos grupos alcoxicarbonilo son co o se dieron anteriormente en relación a los grupos mercapto de protección, y ejemplos específicos de dichos grupos alcoxicarbonilamino ipcluyen los grupos metox icarbon i lamino , etoxicarban ilamino , propo icarbon i 1 a ino , isopropoxi carbón i lamino, butoxicarboni lamino, isobuto icarboni lamino , sec- butoxicarbon i lamino y t-buto icarbon i lamino . De estos, se prefieren aquellos grupos alco icarbonilamino que tienen de i a 3 átomos de carbono en la parte alcoxi y el grupo t- * butoxicarboni lamino, más preferiblemente los grupos metoxi carbón i lamino. etox icarbon i 1 mi no y t- buto icarbón i la ino. Los grupos halógenoalcoxicarbon i lamino, en los cuales la parte alcaxi puede ser un grupo de cadena recta o ramificada, y el grupo halógenaalcoxicarboni lamino tiene de 2 a 17, preferiblemente de 2 a 11 y más preferiblemente de 2 a .6 5 átomos de carbono, es decir, la parte alcoxi tiene de 1 a 16, preferiblemente de 1 a 10 y más pref r ible ente de l a 4 átomos de carbono. Este se substituye mediante por lo menos un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. No existe ninguna limitación en el número de substituyentes halógeno, excepto tal como pueden ser impuesto por el número de átomos de carbono substituibles, o posiblemente por restricciones estéricas. Sin embargo, se prefiere generalmente de 1 a 3 substituyentes halógeno. Ejemplos de dichos grupos halógepoalcoxicarboni la son co o se dieron anteriormente en relación a los grupos ercapto de protección pero con uno o más subst ituyentes halógeno, y ejemplos específicas de dichos grupos halógenoalcoxicarbon i lamino incluyen los grupos f luarometo icarbani lamino, 2—f luoroetaxicarboni lamino, 3— f 1uoro ropox icarbon i l ino , 2-f luaro-l- met iletoxicarboni lamino , 4-f luorobutoxicarboni lamino, 3- f luoro-2-propax icarbani la ino , 2-f luoro-1 , 1- di e i letoxicarbon i lamino , clorometoxicarboni lamino , 2— claroetaxicarbani lamino , 3-clsrapropoxicarbon i lamino, *• 2- cloro-1-met il-etox icarbon i lamino , 4-clorobutox icarboni la ino , 3-cloro-2-propox i carbón i lamino, 2-c 1 oro-1 , 1— dimet i letaxicarbon i lamino , bramometox icarbon i lamino , 2— bromoetoxicarbonilamino, 3-bromopropoxicarbanilamino, 2- broma-1-met i letox i carbón i lamino, 4—bramabu o icarbani la ino , 3—bromo-2-propox icarbon i lamino, 2-bromo-l , 1— dime iletoxicarbonilamino, yodometoxicarbonilamino, 2— yodoetoxicarban i lamino, 3-yodopro?oxicarbon i lamino, 2-yada-l— metiletoxicarbonilamipo, 4-yodobutoxicarboni lamino, 3-yodo—2- propoxicarboni la ino, 2-yodo-l , l-d ime i letox icarbon i la ino, trifluorometoxicarbón i la ino, 2,2, 2— trif luoroetoxicarbonilamino y 2,2,2- tricloroetoxicarbonilamina preferiblemente grupos de 2,2,2- tr icloraetoxi carbón i la ino. Los grupos aralqu i loxicarbon i lamina , en los cuales la parte aralquilo puede ser como se definió y se ejemplificó en relación con los grupos aralqui lamino anteriores. Ejemplos específicos de grupos aralqui lo icarbon i lamina incluyen los grupos benci loxicarbon i lamino , N- ( 1-naf t i Imetoxi- carbonil) ino N- ( 2-naf il etoxicarbopi 1 ) a ino fenet i loxicarbon ila ino , M— (2-naf t i 1metoxicarbón i 1 ) a i no , fenet i loxicarbón i lamino , N— ( a—met i Ibene i lax i carbón i la) amina , N— (3-feni 1propoxicarban il ) amina , N- (2-fen i Ipropox i — carboni 1 ) amino, N— ( l-f en i 1-propoxicarbani 1 ) amino , N-(4- fenilbutoxicarban i 1 ) -amino, benc ihidri loxi--carbonilamino*- y tritiloxicarbonilamino (de estos, el grupo benciloxi- carboni lamino es el preferido), y dichos grupos que están substituidos por uno a más de los subs i uyentes C; y grupos tricililamino substituidos, en los cuales la parte cilila es co o se definió y ejemplificó en relación con los grupos mercaptos de protección. Se prefieren los grupos * trialquilsilila ino. Ejemplos específicos de dichos grupos tricilila ino substituidos incluyen los grupos trimet i Isil ilamino, trieti Isi 1 i lamino, isopropi Id imet i Isi 1 i la ino, t-but i Idimet i Isi 1 i lamino , meti Id i isoprop i Isi li lamino , meti Id i-t-but iIsil i l-amino, tri isopropi Isil i lamino , di feni Imet i Isi 1 ila ino, difepilbutilsilila ino, d if ni 1-t-but il—si 1 i lamino, difenilisopropilamina y feni Idi isoprop i Isil ilamino . Los substituyentes B se seleccionan del grupo que copsiete de grupos alcoxi que tienen de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 6 y más prefer iblemente de 1 a 4 átomos de carbono tales como los grupos metoxi, etoxi, butoxi, isobutoxi, sec~butaxi, t-butoxi, pentiloxi, isopent iloxi , 2-met i Ibuto i , neopept i lo i , 1-et i Ipropo i , hexi loxi 4— et i Ipent i lo i 3— e ilpen i loxi met i Ipent i loxi , 1-met i Ipent i loxi , 3, 3-dimet i 1-butoxi , 2,2- '* dimeti Ibutoxi , 1 , l-d imet i Ibutox i , 1 ,2-dimet i lbutoxi , 1,3- dimet ilbutoxi , , 3-dimet i lbutoxi , 2-et i Ibutox i , heptiloxi, 1- metilhex i loxi , 2-met i Ihex i loxi , 3-met i Ihex i 1-o i , *- 4- met i ihexi loxi 5-met ilhexi lox i 1-prop i Ibutox i , 4,4- di eti Ipent i lox i , octiloxi, 1— et i 1—hep i loxi , 2- met ilhept i lox i , 3—met i Ihep i loxi , 4-met i Ihept ilox i , 5- met i Ihepti loxi , 6-met i Ihept i laxi , 1-prop i Ipept i lox i , 2- et ilhexiloxi , 5 , 5—dimet i Ihexi loxi , noniloxi 3-met i locti lo i 4-met iloctiloxi , 5-met ilact ilo i , 6-met il-oct i laxi , 1— * propilhexiloxi , 2-et ilhept i lo i , 6 ,6-d imet i Ihept i loxi , deciloxi, 1-met ilnoniloxi , 3-met i Inoni loxi , 6-metilnoniloxi , 3-etiloc iloxi , 3, 7-dimet i loct iloxi y 7, 7-dimet iloct i loxi . Grupos alcoxialcoxi en los cuales cada parte alcoxi tiene de i a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, tales co o las grupos metoximetoxi, etoximetoxi, propoxi- metoxi, butoximetoxi , isobutoximetoxi , t-butoxi-metoxi , pent i loxi etoxi , hexi loximetoxi , 2-metoxietoxí , 2-etoxietoxi , 2-propoxietoxi , 2-butox ietaxi , 2-isobuto ietoxi , 2-t- * butoxietoxi, 2-pent i loxietoxi , 2-hexi loxietoxi , 3- metaxipropaxi , 3-etoxiprapoxi , 3-prapo ipropo i , 3- butoxipropoxi , 3-isobutoxipropoxi , 3~t-butoxipropoxi , 4- metoxibutoxi , 4-eto ibutox i , 4~propoxibuto i , 4-buto ibutoxi , 4-isobutoxibutoxi , 4-t-buto ibutoxi , 5-metoxipent i loxi , 5— etoxi-pent iloxi , 5-propoxipent i lo i , 5-butoxipept i loxi , 5— ieobutoxipent i loxi , 5-t-buto ipent i laxi , 6-metoxihexi lox i , 6- etoxihexiloxi , 6—propox i-hex i lo i , 6—butax ihexilox i , 6- ixobutoxihexilaxi , 6-t-butoxihexi loxi , 6-pept i loxihexi loxi y 6-hex i i-oxihex i lax i , más preferiblemente el g_-upo metoxi etaxi . Grupos alquilt ioalcoxi en los cuales la parte alquilo y la parte alcoxi cada una tiene de i a 6, pre eriblemente de l a 4 átomos de carbono, tales como los grupos me il iameto i , et i l iometoxi , propi I io etaxi , but iltio etoxi , isobutiltiometoxi , t-butiltiometoxi , pentilt iometoxi , hexilt iometaxi , 2-met ilt ioetoxi , 2- etiltioetoxi , 2-propi lt ioetoxi , 2-but i It ioetoxi , 2- isobut ilt ioetoxi , 2-t-but ilt ioetoxi , 2-pent i It ioetoxi , 2- hexil-t ioetoxi , 3-met ilt iopropoxi , 3-et ilt iopropoxi , 3- propilt iopropoxi , 3-but ilt iopropoxi , 3-isobut il-tiopropaxi , 3-t-but ilt iopropoxi , 4-met i l iobutoxi , 4-et i It iobutoxi , 4- propilt iobutox i , 4-but i It iobutoxi , 4-isobut i lt iobutoxi , 4-t- but i It iobutoxi , 5-met i I iopent i loxi , 5-et i It io-pept i loxi , 5- propilt íopent ilaxi , 5-but i lt io-pent iloxi , 5- ixobutilt iopent i loxi , 5-t-but ilt io-pent i lox i , 6- met i I iohex i loxi , 6-et i I i ohex i lo i , 6-prap i lt iohexi loxi , 6- but il iohexi loxi , 6-ixobut i lt iohe i loxi , 6-t- but ilt iohexi loxi , 6-pent i It iahexi laxi , 6-t-bu i It iohexi loxi , 6—pen i It iohe i lo i y 6—he i l iohe i lo i , más preferiblemente el grupo metiltiometoxi. Bupos alcoxialco ialcoxi en los cuales cada parte alcoxi tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, tales como los grupos metoximetoximetoxi , etaxi eta imetoxi , 2—propa i eto ietoxi , 3-butoximetbxi- propoxi , isobutoximetoximetoxi , t-buta imetoxi etoxi , pept i loxi etoximetoxi , hexi loxi etoximetoxi , (2-metoxietoxi ) metoxi, (2—etoxietoxi )metoxi , 2— (2-propoxietoxi )etoxi , (2- butoxietoxi )metoxi (2-isabutax i toxi ) metoxi 4-(2-t- butoxietaxi )butoxi (2-pent i lox ietoxi )-meto i 6- (2- hexi loxietoxi )hexiloxi - (3-metoxipropaxi ) metoxi, (3- # etoxipropoxi ímetoxi , 5-(3-propoxipropoxi )pen i loxi , (3- butoxipropoxi )-metoxi , (3-isobutoxipropoxi )metoxi , (3-t- butoxipropoxi )metoxi , (4-meto ibutox i í etaxi , (4-etoxibutoxi ) metoxi, (4-propoxibutoxi )metoxi , (4-butoxi butoxi Imetoxi , (4- isobutoxibutoxi )metoxi , (4-t-butoxibutoxi )metoxi , ( 5- metoxipent i loxi ) metoxi, ( 5-etox ipent i loxi )metoxi , ( 5- prapaxipent iloxi )metoxi , ( 5-butoxipent iloxi )metoxi , ( 5- ieobutaxipen i loxi ímetoxi , ( 5-t-butoxipent iloxi )metixo, (6- metoxihexi lax i ímetoxi , (6-etoxihexi lox i )metox i , (6- prapoxihexi loxi )metoxi , (6-butoxihoxi .loxi ímetoxi , (6- ieobutaxihex i lox i ) -metoxi (6-t-butox ihexi lox i ) metoxi , (6- pept iloxi-he i loxi )metoxi y (6-hexi loxihexi loxi ímetoxi más preferiblemente los grupos meto i etoximetoxi y (2- metoxietoxi ímetoxi . Grupos ariloxi en donde la parte arilo es com se definió anteriormente, por ejemplo los grupos fenoxi, «- naftiloxi, ß~naftiloxi, l-fanantrilox i , 2-penantri lox i , 1— * antriloxi y 2-antrilaxi, especialmente los grupas fenoxi, a— naftiloxi y ß-naftilaxi y más especialmente el grupo fenox*i. Grupos aralquiloxi en donde la parte aralquilo es como se definió y ejemplificó en relación con los grupos aralqui lamino, y preferiblemente la parte alquilo tiene de 1 a '4 átomos de carbono y la parte arilo es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de los grupos aralquiloxi incluyan los grupos benciloxi, 1-naft i I etoxi , , 2- naft il etoxci , fenetiloxi, a-me ilbencilo i , 3-fenilpropoxi , 2-fenilpropoxi , l-feni Ipropox i , 4-feni Ibutoxi , benc idriloxi , y tritiloxi, de los cuales el preferido es el grupo benciloxi . Grupos aciloxi carboxílicos alifáticos que tienen de 1 a 30 átomos de carbono tales como los grupos formiloxi, acetoxi, propion i loxi , butiriloxi, isobut ir i loxi , valeriloxi, isovaleriloxi , pivaloiloxi, 2-met i Ibut ir i lox i , hexanoiloxi, isohexanoiloxi , 3-met i Ivaleri loxi , 4, 4-d imet i Ibut iriloxi , 2- et ilbutiriloxi , heptanoi loxi , 5-met i Ihexapailaxi , 4~metil- hexapoiloxi, 3-met i lhexanoi lox i , 2-met i Ihexanoilaxi , 4,4- di et ilvaleri lo i , 3 , 3-d i met i Ivaler i lo i , 2,2- dimet ilvaleri loxi , 2 , 3-d imet i Ivaler i loxi , 2,4- d imet i Ivaler ilo i, 3 , 4-d i et i Ivaler i lox i , 3-et i Ivaler i loxi , octanoilo i, 2— et i Iheptanoi loxi , 3-met i Iheptanoi loxi , 4- met ilheptanoiloxi , 4-met i Iheptanoi lox i , 6-meti Ihe t noi loxi , 2-prop i Ivaleri laxi , 5 , 5-dimet ihexanoi loxi , nonanoiloxi, 2- met ilsctanai laxi , 3-met i loctanoi loxi , 4-met i 1-octanai lox i , 5- met i loctanoi lox i , 6-met i loctanoi loxi , 7-met i loctapoi lox i ,*• 2— propi Ihexanai loxi , 3—e i lheptanoi lox i , 6,6- di et i Iheptanoi loxi , decanoiloxi, 4-met i lnonanoiloxi , 5- met ilnonapoiloxi , 6-met i Inonanoi loxi , 7-met i Inonanoi loxi , 2- prapi Iheptanoi loxi , 3—e i loctanoi loxi , 7 , 7— di et iloctanai loxi , undeeanoi loxi , 2-met i Idecanailo i , 4- met ildecanoi loxi , 9-me i 1-decapoi loxi , 4-e i Iponanoiloxi , 4, 6-d imet i Inonanoi lox i , 6, -d imeti Inonanoi lox i lauroiloxi 4 , -d imet ildecanoi loxi , tridecanailaxi, miristoiloxi , pentadecanoiloxi , palmi toiloxi , 3,7,11- trimet i ltridecapai loxi , heptadecanoi loxi , 4,6,12- trimetilmiristoilo i , 1-met ilpalmitoiloxi , 14- met ilpalmitoiloxi , 13, 13~dimet i Ipeptadecanoi loxi , stearoiloxi, 15-met i Iheptadecanoi loxi , nonadecanoi loxi , 1- et ilstearoiloxi , icosanoi loxi , hen icosanoi lox i , 3,7,11,15- tetramet ilheptadecanoi loxi , docoeanoi lo i , tr ícosanoilaxi , tetracosapailox i y tr iacontanoi lox i . Grupos aciloxicarboxí 1 icoe aromáticos en donde la parte arilo es como se definió anteriormente, preferiblemente: gi'upos insubst ituidos (tales como los grupos benzoilo, «-naftoilo, ß-naftoilo, 1-penantr i Icarbon i lo , 2— fepantrilcarbap ilo, 1-aptri Icarboni lo y 2-ant?%i Icarbon i lo , ß-naftoilo, y a ilcarbonilo halogenados (tales como los grupos 2-bromobenzoi lo y 4— clorobenzoi la í ; grupos arilcarbonilo substituidos *. con alquilo, en los cuales el o cada subst i uyente alquilo tiene de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (tales coma los grupos 2,4, 6-tr imet i Ibenzoi lo y 4-toluoilo); grupos ar ilcarbonilos substituidos con alcoxi inferior, en las cuales el a cada subs ituyente alcaxi preferiblemente tiene de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (tal como el grupo 4-anizoilo); grupos arilcarbonilo substituidos con nitro (tales como los grupos 4-nitrobenzoi lo y 2- nitrobenzoilo) ; grupos arilcarbonilo substituidos con alcoxi carbonilo inferior, en los cuales el o cada substituyente alcoxi carbonilo tiene preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono (tales como el grupo 2-( metoxicarbon i 1 ) benzoi lo) ; y grupos arilcarbonilo substituidos con arilo, en los cualee el substituyente arilo es como se definió anteriormente, excepto que cis está substituido por otro grupo arilo, dicho grupo arilo no está substituido por sí mismo por un grupo arilo (tal como el grupo 4-fen i Ibenzoi lo) . Grupos aralqui lox icarbop i loxi en donde la parte aralquilo es como se definió y ejemplificó en relación con los grupos aralqu i lamino , y preferiblemente la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y la parte arilo ee como se definió anteriormente. Ejemplos de los grupos aralqui loxicarboni loxi incluyen los grupos benci lax icarbon i loxi 1-naf t ilmetox icarbon i loxi 2- naf ti lmetoxicarboniJ oxi , fenet i lox icarbon i loxi , a- metilbencilox icarbani loxi 3—feni 1propo icarbón i lox i , fon ilpropox icarbon iloxi, l-fen i 1-propoxicarboni lo i, 4- fenilbutox icarbani loxi , bencidr i loxicarboni lo i y trit iloxicarboniloxi , de los cuales el grupo preferido es el bencilo ícarboni laxi .

Grupos halógeno alcoxicarboniloxi , en los cuales la parte alcoxi puede ser un grupo de cadena recta o ramificada, y el grupo halógenoalcoxicarbopi loxi tiene de 2 a 17, preferiblemente de 2 a II y más preferiblemente de 2 a 5 átomos de carbono, es decir la parte alcoxi tiene de 1 a 16, preferiblemente de 1 a 10 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Este está substituido mediante por lo menos un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. No existe ninguna limitación en el número de substituyente halógeno, excepto tal como peude ser impuesto por el número de átomos de carbono substituibles, o posiblemente mepdiante restricciones estéricae. Sin embargo, generalmente se prefiere de i a 3 subst ituyentes halógeno. Ejemplos de dichos grupos halógeno alcoxicarbonilo son como se dan anteriormente en relación con los grupos mercapto de protección pero con uno o más substituyentes halógeno, y ejemplos específicos de dichos grupos alcox icarbani loxi incluyen los grupos f luorometoxicarboniloxi , 2-f luoroetoxi- carboniloxi, 3—f luoropropa icarbon i lax i , 2-f luoro-1-me i 1- etoxicarbon i lox i , 4—f luorobutoxicarbon i loxi , 3—fluoi s-2— propox icarbon i loxi , 2-f luoro-1 , l-d i et i le oxicarbón i loxi , clorsmetaxicarbon i loxi , 2—cloroetoxicarbop i lo i , 3— cloropropoxicvarbon i lo i , 2-eloro-l-me i letaxicarboni lo i , 4- clorobutoxicarboni laxi , 3-claro—2— ropoxicarbon iloxi , 2- claro—1 , 1—di e i leta icarbap i lax i , bromometo icarbon i laxi , 2— bramcetoxicarbon i loxi , 3-bromapropax icarbon i loxi , 2-bromo-l- # metiletoxicarboniloxi , 4-bromobutoxicarboni loxi , 3—bromo-2- propox icarbon i loxi, 2-bromo-l , l- imet i letoxicarbón i lox i , yodometoxicarboniloxi , 2-yodoetox icarbón iloxi, 3- yodopropoxicarbaniloxi , 2-yodo-l-met i letaxicarbon i laxi , 4- yodobutox icarbón iloxi, 3-yodo-2-propoxicarbón iloxi , 2-yodo- 1 , l-d i et i le o icarbon iloxi, trif luorometox icarbon i la i , 2,2,2—tr if luoroetoxicai'bop i loxi y 2,2, 2-tricloroetoxi- carbon i loxi . Grupos ari loxicarboniloxi en donde la parte arilo es como se definió anteriormente, por ejempla los grupos; fenoxicarbon ilo i , a-naftiloxicarboniloxí , ß- naftiloxicarboniloxi , l-f nantri lox icarbon i lox i , 2- fenantri lox icarbon ilox i 1-antri loxicarboniloxi y 2- antriloxicarbon i lo i especialmente los grupos fenoxicarboniloxi , «-nafti loxicarboniloxi y ß- naft i loxicarbon i loxi y más especialmente el grupo % fepoxicarboni loxi . Grupos trisililoxi substituidos, en los cuales 3 o 2 o uno de los subst ituyentes son grupos alquilo que tienen de i a 6, preferiblemente de l a 5 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, y ninguno, 1 o 2 de los substituyentes son grupos arilo, como se definió anteriormente, pero preferiblemente fepilo o grupos fepilo subs i uidos; ejemplos de dichos grupos y grupos alquilo se dan anteriormente con relación a los grupos trisilil substituidos los cuales pueden F ser utilizados como grupos mercapta de protección. Ejemplos preferidos de los grupos trisiloxi son: grupos tri (alquilo inferior) sililoxi (tal como los grupos trimet ilsi liloxi , tr iet i Isililoxi , isopropi Idimet i Isi liloxi , t— butildimet ilsililoxi , met i Idi isopro i Isi 1 i loxi , metildi-t- butilsililoxi y triisopropilsililoxi ) ; y grupos tri "alquilo inferior" sililoxi ^n el cual l o 2 de los grupo alquilo ha sido reemplazado por los grupos arilo (tal coma los grupos difenilmet ilsililoxi , difeni Ibut ilsililoxi , difenil-t- but ilsi li loxi , d i fen il isopropi Isi 1 ilaxi y feni Id i isoprop i Isil i loxi ) . Grupos alquiltio que tienen de 1 a 10, prefer iblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono tales como los grupos metiltio, etiltio, butiltio, isabutiltia, sec-but i It io, t-butiltio, pentiltia, isapent i lt io , 2—met i lbut i l io , neopept i I io , 1-et i Iprop i It ia , hexiltio, 4-meti lpentiltio, 3-met i Ipent i It ia , 2- met ilpent i It io , 1-met ilpent i lt io , 3, 3-dimet ilbut ilt io, 2,2- d ime i lbutilrio, 1, 1—dimet ilbutiltio, 1, 2—di et i l u iltio, 1 ,3-dimet i lbut ilt io, 2, 3-d imet i lbut i It io , 2-et ilbut i 11 io, heptiltio, 1-met i Ihex i It io, 2-me i Ihe i lt io, 3-met i Ihexi lt io , 4-met ilhexi It io , 5-met i Ihexilt io, 1-propilbut iltio, 4,4- di et i Ipent i I ia, octiltio, 1-me i lhept i lt io, 2- metilhept iltia, 3-met ilhept il io , 4-met i Ihept ilt io, 5- metilhept iltio, 6-met i Ihep ilt io, 1-pro ilpent ilt io, 2- * etilhexilt io, 5, 5-dimet ilhexilt io, noniltio, 3-met iloctiltio, 4-met i loct ilt io, 5-met i 1-oct i lt io, 6-met i loct i It io, 1- propilhexil is, 2-et i lhept ilt io, 6,6-dime ilhept i l io, deciltio, 1-me ilnoni ltio, 3-met i Inoni I io, 6-met i lnonilt io, 3-et iloct i lt io, 3, 7-dimeti loct ilt io y 7, 7-dimet i loct ilt io. Grupos ariltio, en los cuales la parte arilo, que puede estar substituida o insubst i tu id , es como se definió y se ejemplificó anteriormente, los grupos feniltio, i— naftiltio, 2-naftiltia, l-fenantr i Itia, 2—fenantri Itio, 1— antriltio y 2-antriltio, á preferiblemente el grupo fenilt io . Grupos aralquiltio en donde la parte aralquilo ee como se definió y ejemplificó en relación con los grupos aralqu i lamino , y pref r iblemente la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y la parte arilo es como se definió anteriormente. Ejemplos específicos de los grupos aralquiltio incluyen los grupos benciltio, 1-naft i Imet i lt io , 2- * naft ilmet ilt io , fenetiltio, «—met i 1—benc i l io , 3— fepilpropi It ia, 2-feni lprapi It io , l-f en i Iprop i 1 io , *- 4- fepilbut ilt io , bencidriltio y ti'itiltia los cuales el grupo preferido es benciltia. Grupos alquilditio que tienen de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a ' 4 átomos de carbono tales como los grupos etiltia, etilditia, butilditio, isabut ildit io, sec-but ildit ia , t-bu ildit io, pentilditio, isopent i Id it io , 2-met i l-but i Idit io, neopept ildit io, 1-et i Iprop ildit io, hexilditio, 4- metilpent ildit io, 3-met ilpent ilditio, 2-met ilpent ildit io, 1- met ilpent i Idit io, 3, 3—dimet ilbut ildit io, 2,2- di et ilbut ildit io, 1 , 1-dimet i lbut ilt io, 1?2- di et ilbut ilditio, 1 , 3-d imet i lbut i Idit io, 2,3- di et ilbut ildit io, 2-et i lbut i lditio, heptilditio, 1- met i Ihexidit io, 2~met i Ihexi Id i t io, 3-met i lhexi Id i t io , 4- et ilhexi Idit io, 5-met i Ihex ildit io, I-propi lbut ildit io, 4,4- dimet ilpent ilditio, octilditio, 1-met i lhept i Id i t io, 2- metilhept ildit io, 3-met i lhept i ldi t io, 4-met ilhept i Id i tio, 5- met ilhept ildit io, 6-met i Ihept i Id i t io, l-piropilpent i Id i t io , 2- etilhexildítio, 5, 5-d imet ilhe ilditio. nonildit io, 3- metiloct ilditio, 4-met i loct ild i t ia , 5-met i loct i Idi tio , 6- etiloct i Idit io, 1-prop i lhexi Ldi t io, 2-e i lhept i Id i tio , 6,6- dimet ilhept ildit io, decilditio, l~met ilnoni Id it io , 3- metilnoni Idit io, 6-met i Idi tia, 3-et i loct ildit io, 3,7- dimet iloct i ldi t io y 7 , -dimet i loct i Id i tio . Grupos arilditia, en los cuales la parte arilo, * que puede estar substituida o insubsti tuid , es co o se definió y ejemplificó anteriormente, por ejemplo los grupas fenilditio, 1-naftilditio, 2-naf i Idi t io, l-f naptr ildi t io, 2- fenantr i Idit io, 1-antri Id i t ia y 2-antr i Idi io, más preferiblemente el grupo fenilditio.

Grupos aralquilditio en donde la parte aralquilo es como se definió y ejemplificó con los grupos arlaqui lamino, y preferiblemente la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y la parte arilo es co o se definió antes. Ejemplos específicos de los grupos aralquilditio incluyen los grupos bencilditio, 1-nafti lmet ildit io, 2-naft i lmet i Idit io, fenetilditio, «-met i lbenc ildit io, 3-fen i lpropi ldi t io , 2- fenilpropi Idit io, 1-fepi lprop i Idit io, 4-feni lbu i Idit io , benc idr i Id i t io y tritilditio, de los cuales el preferido el grupo bencilditio. Grupos arlqu i Isulfoni loxi que tienen de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, tales como los grupos me i Isulfoni lox i , et i Isulfopi loxi , but i leul fon i lox i , ieabut i Isulfon i lox i , sec- but ileulfoni loxi , t-but i leulfon i loxi , pen i Isulfon i la i , ieapent i leulfoni lox i , 2-met i Ibut i Isulfon i lox i , neopentil- sulfoniloxi, 1—et i lprapi Isulf on i loxi , hex i 1 sulfon i loxi , 4— met ilpent ilsulfopi loxi , 3-met i Ipent i Isulfon i lox i , 2- met i Ipont i Isulfon i lox i , 1-met i Ipent ilsul fon ilo i , 3,3- dimet i Ibu ilsulfon i lox i 2, 2-d i e ilbut i Isul fon i lo i , •L,l- dimet ilbut ilsulfonilo i 1 , 2-d i et i lbut ilsulfon i loxi , 1,3- dimet ilbut ilsulfoniloxi 2, 3-dimet i lbut i Leulfon i lox i , 2- et ilbut ilsulf on ilo i , hep i Isulfopi loxi , 1— met ilhexilsulfoni loxi , 2-met ilhexi Isulfon i loxi , 3— met ilhe i 1sulfoniloxi , 4-met i Ihexilsulfon iloxi , 5- met ilhe ilsulfan i loxi , 1-prapi Ibut i leulfoni loxi , 4,4- dimet ilpent ilsulfoni loxi , oct ilsulfoniloxi , 1- met ihep i Isulfoni loxi , 2-met i lhept ilsulfon i lo i , 3- met ilhept i Isulfoni lox i , 4—me i Ihept i 1sulfon iloxi , 5- meti Ihept i 1sulfon ilox i , 6— et i lhept i 1sul fon iloxi , 1- propi Ipent ilsulfoni lox i , 2-et i lhept i 1sulfoni loxi , 5,5- di met i Ihexilsulfoni loxi, non ilsulfoni loxi , 3- met i loct i Isulfoni lo i , 4-met i loc i lsulfoni lox i , 5- metilotilsulfonilo?i , 6-met iloctilsulfoniloxi , 1- propilhex ilsulfon i loxi , 2—et i lhept i Isulfoni lox i , 6,6- di et i Ihept i lsulfon i lax i , dec ilsulfoni loxi , 1- met i Iponi Isulfoniloxi, 3-met i lnon i lsulfon i loxi, 6- met i Inon i Isulf on i loxi , 3-et i loct i Isulfoni loxi , 3,7- dimetiloctil sulfonilaxi y 7, 7-dimet i loct ilsulfoní lo i . Grupos ari Isulf oni loxi , en los cualee l a parte arilo, que puede estar substituida o insubst i tu id , es como se definió y ejemplificó anteriormente, por ejemplo los grupos feni lsulfon iloxi 1—naf i lsuIfoni loxi 2- * nafti Isulfon i loxi , l-fenanti1 ilsulfon i loxi 2- fenantri Isulfan i loxi , 1-antri Isulfoni loxi * 2- antrilsulfoni lax i más preferiblemente el grupo feni lsuIfoni lo i . Grupos carbamoilo. Grupos carbamoi loxo . Los substituyentes C se seleccionan del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de » carbono, tales como los grupos metilo, etilo, propilo, butilo, isobutila, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, peopentilo, hexilo y isohexilo, preferiblemente los grupos metilo o etilo; grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como los grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, isopent iloxi , neopent iloxi , hexiloxi y isohexiloxi, preferiblemente los grupos metoxi o etoxi ; grupos acilo carboxílicos alifáticos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente: grupos alcanoilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (tales co o aquellos ejemplificados anteriormente con relación a R'1- , R12 y R3 - especialmente los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, . isobutirilo, pivaloilo, velerilo, isovalerilo y hexanoilo, de los cuales el más preferido es el grupo acetilo); grupos alcanoio halogenados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, especialmente grupos acetilo halogenadas (tales como *- los grupos cloroacetilo, d icloroacet i lo , tricloroacetilo y tr if luoroacet i lo) ; grupos alcoxi alcanoilo inferior en los cuales la parte alcoxi tiene de l a 5, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono y la parte alcanoilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente es un grupo acetilo (tal como el grupo metoxiacetilo); y análogos insaturados de • dichos grupos, especialmente grupos alcanoilo o alquinoilo que tienen de 3 a 6 átomos de carbono" Ctales como los grupos acriloilo, metacri loi lo, propioloilo, crotonoilo, isacrotonoilo y (E) -2-met i l-2-butenoils ; átomos de halógeno, tales como los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo; grupos nitro, grupos ciana y grupos amino. Cuando el substituyente A representa un grupo carboxi, el compuesto resultante es un ácido carboxílico y pueden formar de esta manera ésteres en una forma usual bien entendida por aquellos expertos en la técnica. No existe ninguna limitación particular sobre la naturaleza de los esteres así obtenidos, siempre que, cuando se vayan a utilizar para propósitos farmacéuticos, sean f rmacéuticamente aceptable es decir el éster no tienen una toxicidad incrementada, o una toxicidad inaceptablemente incrementada, y no tiene una actividad reducida, o una actividad inestablemepte reducida, comparada con el ácido « libre. Cuando el compuesto que va a ser utilizado es para propósitos farmacéuticos, aún esta limitación no se aplica. Ejemplos de grupos éster incluyen: grupos alquilo de Cr-Cao , más preferiblemente grupos alquilo de C -C-4, ,, tales co o aquellos ejemplificados en relación con los subst ituyeptes C y grupos alquilo superior como los bien conocidos en la técnica, tales como los grupos heptilo, octila, nonilo, decilo, dodecilo, tridecilo, pentadecilo, octadecila, nonadecilo y icasilo, pero más preferiblemente los grupos metilo, etilo y t-butilo; grupos cicloalquila de C„.-C-;-, por ejemplo los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopent i lo , ciclohexilo y ciciohep ilo; grupos aralquilo, en los cuales la parte Is. alquilo es un grupo alquilo de C.r-C3 y la parte arilo ee un grupo aromático carboxílico de C;3-Cll+ que puede estar substituido o insubstituido y, si está substituido, tiene por lo menos un substituyente seleccionado de los substituyentes C definidos y ejempli f icados más adelante, aunque se prefieren los grupos insubet itu idos ; ejemplos de dichos grupos aralquilo incluyen los grupos bencilo, fenetila, 1- feniletilo, 3-fen i lprop i lo, 2-fen i Iprop i lo , 1-naft i Imet i lo , 2-naft i I et i lo , 2- ( 1-naft i 1 ) et i la , 2-(2-naf t i 1 ) et. i lo, bencidrilo, (es decir di fen i lmet i 1 ) , t i feni et i li , bis(o- nitrofenil )met i lo , 9-antri lmet i lo, 2, ,6-trimet i lbenci lo, 4- bromobencilo, 2-ni trobenc i lo , 4-ni trobenc i lo, 3-n itrobenc i lo , « 4-metoxibepci lo y piperonilo; grupoe alquenilo que tienen de 2 a 6 átomoe de carbono tteles co a los grupos vinilo, alilo, 2-me i lal i la , l-propenilo, isopropenilo, 1-butepilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1- pentepilo, 2-pentenilo, 3-pentepilo, 4-peptenilo, i-hexenilo, 2—hexenilo, 3—hexenilo, 4-hexenila y 5-hexenilo, de los cuales son preferidos los grupos vinila, alilo, 2-met i lal i lo, l-prapenilo, isopropep i lo y butepila, los más preferidos # siendo los grupos alilo y 2-met i lal i lo. Grupos alquilo halogenados de C._-C_, , preferiblemente C^-C^. en los cuales la parte alquilo es como se definió y ejemplificó en relación can los grupos alquilo anteriores, y el átomo de halógeno es cloro, flúor, bromo o yodo, tales como los grupos 2,2, 2-tr icloroet i lo, 2- halógenoet i lo (v.gr., 2-cloroet i lo , 2~f luoroet ilo, 2- bromoetilo o 2-yodoet i lo) , 2, 2, -dibro oet i lo y 2,2,2- tribromset ilo ; grupos silil alquilo substituidos, en los cuales la parte alquilo es co o se definió y ejemplifico anteriormente y el grupo sililo tiene hasta 3 substituyentes seleccionados de grupos alquilos de C....-C,., y grupos fenilo que están insubst ituidos o tienen por lo menos un subs i uyante seleccionado de subs ituyente C definidos y ejemplificados más adelante, por ejemplo un grupo 2-tr ime i Isi li letilo ; grupoe fenilo, en los cuales el grupo fenilo está insubstituido o substituido, preferiblemente con por lo menos un grupo alquilo de C.,. —C. o acilamipo, por ejemplo los grtipos fenilo, tolila y benzamidofen i lo ; grupos fenapcilo, los cualee pueden ser insubst ituidas o tener por lo menos un subst ituyente seleccionado de subst ituyeptes C definidos y e emplificados anteriormente, por ejemplo el grupo fenacilo por sí mismo o el grupo p-bromofsnaci la; grupos terpenilo cíclicos y acíclicos, por ejemplo las grupos gerapilo, nerilo, linalilo, fitilo, mentilo, (especialmente - y Q_ metilo), tujilo, carilo, pinanilo, bornilo, notcarilo, norpinanilo, norbornilo, entenilo, camfenilo y norbornenilo; grupos alco imetilo, en los cuales la parte alcoxi es de C.„— C,., , preferiblemente de C^-C.,. , y puede ser substituido por sí mismo por un grupo alcoxi individual insubs ituido, tal como los grupos metoximetilo, etoximetilo, propoxi et i lo , isopropo ime i la , butox i et i lo y eta ieto imet i lo ; grupos aci loxialqui lo alifáticos, en los cuales el grupo acilo es preferiblemente un grupo alcanoilo y más preferiblemente es un grupo alcapoilo de Ca.-C«., , y la parte alquilo es un grupo alquilo de C„,—C_, , y preferiblemente de Ca»—d+ „ tales como los grupos acetoximetilo, prop ioni la imet i la , but ir i lox imet i lo, isobut iriloxi et i lo, pivaloiloximetilo, 1-pivaloi loxiet i lo , 1-acetoxiet ilo , 1-isobut ir i lo iet i lo , 1-pivaloi lox ipro i lo , 2-met il-l-pi valoi loxipropi lo, 2-p i valoi loxiprop i lo, 1- isobutiriloxietilo, 1-isobut iriloxipropilo, 1-aceto ipropi lo, 1-acetoxi—2-met i lprop ilo, 1-prop ion ilox iet ilo. propioni loxipropi lo, 2-acetoxiprapi lo ?~ i-but iri lox iet i lo ;*- grupoe aci loxialqu i lo alifáticos substituidos con cicloalquilo, en los cuales el grupo acilo es preferiblemente un grupo alcapoilo y es más preferiblemente un grupo alcapoilo de C2-C6 , el substituyente cicloalquilo es de C3- C7, y la parte alquilo es un grupo alquilo de C_—C_, , preferiblemente up grupo alquilo de C.-C», tales como los # grupos (ciclohexilacetoxi ¡met i lo, 1— (ciclohexi lacetoxi ) et i lo , 1— (ciclohexi lacetoxi ) propilo, 2-met i 1-1- ( ciclohexi lacetoxi ) propilo, (c iclopent ilacetoxi ) met i lo, 1— (ciclspept i lacetox i ) — etilo, 1— (c iclopent i lacetoxi )prop ilo y 2-metilo-l- (ciclopent ilacetaxi ) rop i lo; grupos alcoxicarbon i lox ialquilo, especialmente los grupos 1- (alcaxicarboni loxi )et i lo, en los cuales la parte alcoxi es de C?.-C_,0, preferiblemente C --C-¡, , y más prefer iblemente C__—O..,., y la parte alquilo es de Ca.-C?, preferiblemente C -C- -. * tales co o los grupos 1-metoxicarban i loxiet i lo, i— etoxicarban i lox iet i lo, 1-propoxicarbop i lox iet ilo, 1- isopropax icarbon i loxiet i lo , 1-butoxicarboni lo iet ilo , 1- ieobutox i carbón i loxiet ilo, 1—sec—butox icarbon i loxiet i lo , 1-t- butox i carbón i lox iet i lo , 1— ( 1-et i lpropox icarbon i lox i í et i lo y 1- ( 1-dipropilbutaxicarbon i loxi ) et ilo y otros grupos alcoxicarbonil alquilo, en las cuales los grupos tanto alcoxi *tr . "*^£ como alquilo son C-.-C,.. , preferiblemente C1.-&+ ., tales como los grupos 2—metil-1- ( isopropoxicarbop i lo i ) propi lo, 2- ( isopropax icarbon i loxi í prop ilo, isopro ox icarbon i loxi e*t i 1 , t-butoxicarboni loximet i lo, etoxicarboni loximet i 1 y etax icarbón iloximet i lo ; grupos cilclaalqui Icarboni lox ialqui lo y cicloalqui loxi- carboniloxialqu i lo, en los cuales el grupa cicloalquilo es CEJ-C^O , preferiblemente C3—C ., es mono o poli cíclico y está O opciopal ente substituido mediante por la menos (y # prefer iblemente sólo 1) grupo alquilo C_—C (v.gr., seleccionado de aquellos grupos alquilo ejemplificados anteriormente) y el grupo alquilo es un grupo alquilo de C_.- Crf, , más preferiblemente C..-C.+ (v.gr., de aquilas grupos alquilo ejemplificados anteriormente) y es más preferiblemente metilo, etilo o propilo, por ejemplo los grupos 1-met i Iciclohexi l-carboni loxi et ilo, 1-metil- c iclohe i lox i carbón i lo imet ilo, cielopenti Icarbon i 3 oxi - metilo, 1-ciclohexi loxicarboni loximet i lo, 1— ciclohe i Icarbani lo iet i lo, 1-cielo enti loxicarbon i lo iet i lo, 1-ciclopent i Icarboni lox iet i lo , l-c iclahept i lox i-carbón i 1- axietilo, 1-ciclohept i Icarboni laxiet i lo , 1-met i l-c iclopent i 1 - carbón i lox imet i lo, 1-met ile iclopent i lox icarboni 1-ox imet ilo , 2-met i 1 -1- ( i-met i lciclohexi Icarbon i lox i íprop i lo , 1 - ( 1- etilciclohexi Icarbon i loxi) propi lo, 2-( 1-met i Iciclohe il- carbon i loxi íprop i 1 , 1- (c iclahexi Icarboni loxi )pr ipi lo, 2- (ciclohex i 1carbón i lox i propí lo , 2— et i l—1— ( 1-met i Lc icio— pent ilearboni lo i ípro ila , i-( 1-met i le iclopent i Icarbani loxi ) propilo, 2- ( 1-met i le iclopen i Icarbon i lo i ) -prop i 1 , fc. 1- (ciclopent i Icarbon i loxi í pro ilo, 2~(ciclopent ilcarbón i loxi í prapilo, 1- ( i-met i lciclapent i Icarbani lox i í et ilo, 1— (1— met ilciclopent i Icarbopilaxi ) , adamant ilox icarbon ilo i et i lo, adamapt iIcarbon i lox imet ilo, 1-adaman i lox icarbon i lox iet i lo y 1-adamant i Icarbon i lox iet ilo ; grupos cicloalqui lalcoxicarboni loxialqu i lo en los cuales el grupo alcoxi tiene un subst ituyepte cicloalquilo individual, el substituyente cicloalquilo siendo C_.-CJL.OJ preferiblemente C;3-C7, y mono o poli cíclico, por- ejemplo los grupos ciclopropi Imetoxicarbón i loxi et i lo, c iclobut ilmetoxicarbón ilo i- metilo, ciclopent i lmetoxicarboni loximet ilo, ciclohexi I etoxi- carboni loximet ilo, l-(c iclapropi Imetoxicarbop i loxi ) et il , 1- (ciclobuti 1metoxicarbón i loxi et i lo, l-(ciclopepti lmeto icarboni loxi )et ilo y l-(ciclohexi Lmetoxicarboni loxi ) eti lo; grupos terpen i Icarboni loxi lqui lo y terpeni loxicarbop i 1 oxi- alquilo, en los cuales el grupo terpenilo es como se ejemplificó anteriormente, y es preferiblemente un grupo terpenilo cíclico, por ejemplo los grupos 1— (met i loxicarbon iloxi íetilo, 1— (me i Icarboni loxi ) et i lo , met i loxicarbaniloximet i lo, met i learbon i lox ime i lo, i-Opinan i loxicarbon i loxi íetilo, 1— ( 3-p inap i Icarboni lo i íetilo, 3-pir ni lox icarboni lox i et i lo y 3- inani Icarbon i lox i et i lo; grupos S-alquilo o 5-fenilo tque pueden estar substituidos mediante por lo menos el substi uyente seleccionado de substituyente C, definidos y ejempl i f icados anter iormeV?te3 (2-oxo-l ,3~diaxolen-4-i 1 íalquilo en los cuales cada grupo alquilo (que puede ser igual o diferenteí es de C -Cd>, preferiblemente C.-..-C.+ , por ejemplo los grupos ( 5-met i 1-2—oxo- l,3-dioxslen-4-il metilo, (5-fenil-2-oxo-l , 3-diaxalen-4- ilímetilo, (5-isopropil-2-axa-l ,3-diaxalen-4-il )met ilo, (5-t- butil-2-axa-i,3-dioxolen-4-il )metilo y l-( 5-met i 1-2-oxo-l ,3- diaxolen-4-il íeti lo; y otros grupos, especialmente grupos que se remuevan fácilmente in vivo tales como los grupos ftalidilo, indanilo y 2-oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-l ,3-benzodixolen-4~ila. De los grupas anteriores, se prefiere especialmente aquellas grupos que puedan ser removidos fácilmente in vivo, y más preferiblemente los grupos aci laxiaiqui lo ali fá icos, grupos alcoxicarban i loxialqu i lo , grupos cieloalquil- carboniloxialqui lo, grupos ftalidila y grupos 2-oxo~l,3- dioxolen-4-i l~met ila 5—subst ituidos . Los compuestos de la presente invención también pueden formar sales. Ejemplos de dichas sales incluyen, cuando el compuesto cantiene up grupo carboxi: sales con un metal alcalino, tales como sodio, potasio o litio; sales con un metal alcalino terreo, tales co o bario o calcio; sales con otro metal, tales co o magnesio o aluminio; sales de base orgánica, tales como una sal con trietilamina, diisopropilamina, c iclohexi lamino o dic iclohexi lamina; y sales con un amina ácido básico, tal co o lisina o arg i mina. También, el compuesto de la presente invención contiene un grupo básico en su molécula, y puede formar así sales cidas de adición. Ejemplos de dichas sales cidas de adición incluyen: sales con ácidos minerales, especialmente ácidos hidroálicos (tales co o ácido hidrof luór ico . ácido bramhídrico, ácido yodhídrico o ácido clorhídrico), ácido nítrico, ácido carbónico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; sales con ácidos alquilsulf?nicos inferiores tales como ácido metansulfónico, ácido trif luorometansulfónico o ácido etansulfónico; sales con ácidos arilsulfónicos, tales como ácido bencensulfónico o ácido p-toluensulfónico; y sales con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido málico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido mandélica, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido grucónico, áGida cítrico, ácido pi'opiópico y hexanoico. De estos, se prefieren las sales con ácidos minerales, especialmente el clorhidrato, y sales con ácidos carboxílicos alifáticos, especialmente ácido acético. Dependiendo de la naturaleza de los substi uyentes representados por R.-,. , R„; y R , loe compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos en sus moléculas y pueden formar así isómeros ópticos. Aunque estos se representan en la presente mediante una fórmula molecular individual, la presente invención incluye isómeros tanto individuales como aislados y mezclas, incluyendo racematos de los mismos. Cuando se emplean técnicas de síntesisi estereoespecíf ica o se emplean compuestos ópticamepte activos co o materiales de partida, se pueden preparar directamente isómeros individuales. Por otro lado, si se prepara una mezcla de isómeros, los isómeros individuales pueden ser obtenidos mediante técnicas de resolución convencionales. De los compuestos de la presente invención, se prefieren particularmente compuestos de la fórmula T y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos y, cuando dicho substituyente A es un grupo carboxi, esteres farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde: R-.5 a y s se seleccionan independientemente del grupa que consiste de átomos de hidrógeno, grupos alcanoilo que tienen de 5 a 24 átomos de carbono, grupos alcanoilo substituidoe que tienen de 2 a 24 átomos de carbono y los cuales están substituidos mediante por lo menos un subst ituyepte seleccionado del grupo que consiste de substi uyentes A y substituyentes B, definidos anteriormente, y grupos alquenilcarbonilo que tienen de 3 a 25 átomos de carbono:; siempre que por lo menos uno de R-'J- , R'-v- y R3 represente dicho grupo alcanoila insubstituido, dicho grupo alcapoilo substituido o dicho grupo alquenilcarbonilo. Compuestos más preferidos de La presente inventión son aquellos compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptable de las mismos y, cuando dicho substituyente A es un grupo carboxi esteres farmacéuticamente aceptable epdonde: Ri, R3 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste átomos de hidr?geno, grupos alcanoila que tienen de 6 a 20 átomos de carbono, grupos alcanoilo substituidos que • tienen de 6 a 20 átomos de carbono y los cuales están substituidos mediante por lo menos un subs i uyente seleccionado del grupo que consiste de substituyentes A y subst ituyentes B, definidos anteriormente, y grupos alquenilcarbonilo que tienen de 6 a 20 átomos de carbono; siempre que por lo menos uno de R_. , r-„ y R;=, represente dicho grupo alcapoilo insubstituido, dicho grupo alcanoilo subetituido o dicho grupo alquenil carbonilo. Compuestos aún más preferidos de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula I y sales f rmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R3" . Ra: y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos alcanoilo que tienen de 6 a 20 átomos de carbono, grupos alcanoilo substituidos que tienen de 6 a 20 átomos de carbono y los cuales están substituidos mediante por lo menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de subst ituyentes A" y subst ituyentes Ei', definidae más adelante, y g?upos alquen i Icarbon i la quo tienen de 6 a 20 átomos de carbono, siempre que por la menos uno de R.,. , R;a y R;5) represente dicho grupo alcanoilo insubstituido, dicho grupo alcanoilo substituido o dicho grupo alquenilcarbonilo. Dichos substituyentes A se seleccionan del grupo que consiste de grupos hidroxi, grupos amino, grupos mercapto, grupos amino protegidos, grupos mercapto protegidos, grupos acido, y grupos ciano; dichos subst ituyentes B' se seleccionand del grupo que consiste de grupos alcoxi que tienen de l a 10 átomos de carbono, grupos alcoxialcoxi de los cuales cada parte alcoxi tienen de 1 a 3 átomos de carbono, grupos alcoxialcoxialcoxi ep loe cualee cada parte alcoxi tiene de l a 3 átomoe de carbono, grupos aci loxicarboxí L icax alifáticos que tienen de * 1 a 20 átomos de carbono, y grupos trisiloxi substituidos en donde los subst i tuyentes se seleccionap independientemente del grupo que consiete de grupoe alquilo que tienen de l a 6 átomos de carbono y grupos arilo co o se definió anteriormente . Compuestos aún más preferidos de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R-?.. -B y R;.» e seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos alcanoilo que tienen de 6 a 20 átomos de carbono, grupos alcanoilo substituidos que tienep de 6 a 20 átomos de carbono y los cuales están substituidos mediante por lo menos un susbst i tuyente seleccionado del grupo que cansiste de substituyentes A'' y substituyentes B ' ' , definidos más adelante, y grupos alquen i Icarbon i lo que tienen de 6 a 20 átomos de carbono; siempre que por lo menos uno de R._, R--_> y R;_, represente dicho grupo alcanoilo insubstituido, dicho grupo alcanoilo substituido o dicho grupo alquepilcarbonilo. Dichos substituyentes A' se seleccionan del grupo consistente de grupos hidroxi, grupos amino, grupos amino protegidos, grupo azido, y grupos ciano; dichos subst ituyentes B' se seleccionan del grupo consistente de grupos alcoxi que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, grupos alca i etax i en donde la parte alcoxi tiene de 1 a 3 átomos de carbono, grupos alcox ialcoximetox i en donde cada una de las partes alcoxi tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y grupos aciloxi carboxilícss alifáticos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. Compuestos particularmente prefer idos de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéut icamente aceptables de los mismos en donde: uno de R-'L y R2 representa un átomo de hidrógeno, y el otro de R1 y R2 representa un grupo alcanoilo que tiene de 12 a 16 átomos de carbono o up grupo alcanoilo substituido que tiene de 12 a 16 átomos de carbono y que está substituido con por lo menos un substituyente seleccionado del grupo consistente de grupos hidroxi, grupo ciapo, grupos metoximetoxi y grupos meto?ietaximetoxi ; y R3 representa un átomo de hidrógeno. Los compuestos más preferidos de la presepte invencióp son aquellos compuestos de la fórmula I y sales f rmacéut icamente aceptables de loe mismos en donde: R:1- representa un grupo alcanoilo que tiene de 12 a 16 átomoe de carbono a un grupo alcanoilo subetituido que tiene de 12 a 16 átomoe de carbono y que está subetituido con por lo menos un substituyente seleccianado del grupo consistente de grupos ciano, grupoe metoximetoxi y grupoe metoxietaximetoxi ; y R2 y R3 representan ambos átomoe de hidrógeno. Ejemplas específicos de compuestos preferidos de la preeente invención son aquellos compuestos de la fórmula ( I— 1) y (1-2) en donde RJ- , RX! y R3 son coma ee definen en los siguientes Cuadros 1 y 2 CE1 cuadro 1 se refiere a la fórmula (1-1) y el Cuadro 2 se refiere a la fórmula (1-2)3: En el Cuadro . se utilizan las siguientes * abreviaturas para referirse a ciertos grupos subst ituyentes: Ac acetilo Aoc ali lox icarbon i lo Boc butox icarbon i lo Boz benzoi la Bz benc i lo Bzc benc i lo icarbon ilo Mee meto i carbón i lo ilem etox ietox imet ilo Mes met nsulfon ilo Mam metox imet i lo Mtm met i lt i amet i lo Tos o_-toluensu If on i lo Cuadro 1 No. Co p. RJ R' • 1-1 CH3 (CH2 CO H H i 1-2 CH3 (CH2 -CO H H 5 1-3 CH3 (CH2 -CO H H 1-4 CH3 (CH2 ,CO H H 1-5 C?3 (CH2 ,CO H H 1-6 CH3 (CH2 . CO H H 1-7 CH3 (CH2 CO H H 1-10 CH3 (CH2 CO H H 13 1-11 CH3 (CH2 CO H H 14 1-12 CH3 (CH2 CO H H 15 1-13 CH3 (CH2 CO H H 16 1-14 CH3 (CH2 CO H H 17 1-15 CH3 (CH2 H H 18 co 1-16 CH3 (CH2 CO H H 19 1-17 CH3 (CH.. H H -.0nC0 1-18 HOCICO H H 1-22 HO(CH2)?CO H H 1-23 HO{CH2)gCO H H 1-24 HO(CH2)11CO H H 1-25 HO(CH2) 13CO H H 1-26 KO(CH2) 15CO H 1-27 KO(CK2) 1?co H H 1-28 HO(CH2)?gCO K K Cuadro 1 ( cent . í No. de Comp . RJ ET 1-29 MomO (CH, -CO H H 5 1-30 MomO(CH, -CO H H 1-31 MomO(CH, ,CO H H 1-32 MomO(CH, CO H H 11 1-33 MomO(CH, CO H H 13 1-34 MomO(CH. CO H H 15 1-35 MomO(CH. CO H H _ 17 O. 1-36 MomO ( CH_ CO H H _ 19 1-37 MemO(CH_ ¿ ,co H H 1-38 MemO(CH_ ,CO H H ._ 1-39 MemO(CH2 CO H H 11 1-40 MemO ( CH CO H H 13 1-41 MemO(CH CO H H 15 1-42 MemO(CH2 CO H H 19 1-43 AcO(CH CO H H 2' 11 1-44 AcO(CH2)13CO H H 1-45 AcO(CH2)l5CO H H 1-49 MesO(CH2) CO H H 1-50 MesO(CH2)? CO H H 1-51 TosO(CH2)15CO H H 1-52 TosO(CH2)1?CO H H 1-53 NH2COO(CH2)15CO H H 1-54 NH2COO(CH2) L1CO H H 1-55 Mec(CH2)10CO H H 1-55 Mec(CK2)12CO H K Cuadro 1 ( ont . ) No. de Comp . RJ R' # 1 - 57 Mec (CH_, ) 14C0 H H 1-58 Mec(CK2)15CO H H 1-59 NH2CO(CH2)1QCO H H 1-60 NH2CO(CH2)14CO H H 1-61 NH_CO(CH„) ,_CO K H _¡ ID 1-62 NC(CH2) CO H H 1-66 NC(CH2)2QCO H H 1-67 AcS(CH2)?:LC0 H H 1-68 AcS(CH2)15CO H H 1-69 AcS(CH2)1?CO H H 1-70 BzSS(CH2)2CO H H 1-71 BzSS(CH2)15C0 H H 1-72 NH2(CH2)_CO H H 1-73 NH2(CH2)11C0 H H 1-74 NH2(CH2)13CO H H 1-75 NH2(CH2)15C0 H H 1-76 NH-, (CH.,) . ,-CO H H ¿ 2 16 1-77 NH2(CH2)17C0 H H 1-78 NH2(CH2)18CO H H 1-79 NH2(CH2)19CO H H 1-80 BzcNH(CH_.) CO H H 1-81 BocNH(CH2) CO H H 1-82 AcNK(CK2) 13CO H H 1- S3 Aoc H (CH2 ) 15 O H H 1-S4 BzNH(CH2) CO K K Cuadro i (coric No. de Comp. R1 R2 R" 1-85 B?zNH(CH2)?gC0 H H 1-86 N3(CH2)15CO H H 1-87 N (CH2)llC0 H H 1-88 F(CH2)gCO H H 1-89 F(CH2)15CO H H 1-90 CKCH2)I;LCO H H 1-91 C1(CH2)13C0 H H 1-94 Br(CH2)?C0 H H 1-95 9 - palmitoleilo H H 1-96 9 , 12 , 15 - octadecatrienoilo H H 1-97 linoleilo H H 1-98 linoleilo H H 1-99 .aleilo H H 1-100 araquidonilo H H 1-101 H H CH3 (CH2 )4co 1-102 H H CH3 (CH2 ) 5 yo 1-105 H H CH (CV 8C° 1-106 H H CH (CH2) gCO 1-107 H H CH (CH2) ?oco 1-108 H H CH3 (CH2) nco 1-109 H H CH3 (CH2) 12C° 1-110 K H CH3 (CH2) 13co I -111 H K CK U 3 (c?2) 14C° 1-112 H H CH (CH2) 3 ^5C° Cuadró 1 (cont No. de Comp. RJ 1-113 H H CH3(CH2)lgCO 1-114 H H CH3 (CH2)17CO 1-115 H H CH3 (CH2)18CO 1-116 H H CH3 (CH2)?gCO 1-117 H H CH3 (CH2)20CO 1-118 H H HOCICO 1-122 H H HO(CH2)7CO 1-123 H H HO(CH2)gCO 1-124 H H H0(CH2) CO 1-125 H H HO(CH2) 13CO 1-126 H H HO(CH2)15CO 1-127 H H H0(CH2) ?yCO 1-128 H H HO(CH2)19CO 1-129 H H MomO(CH, .CO > -133 H H MomO(CH- CO 13 -134 H H MomO(CH. CO 15 -135 H H MomO(CH. CO 17 -136 H H MomO ( CH„ CO 19 -137 H H MemO(CH_ --CO _ -138 H H MemO(CH_ ,CO -139 K K MemO(CK2 CO 11 -140 K K MemO ( CK_ CO 13 Cuadro i (cont.

No.de Comp. RJ R" 1-141 H H MemO(CH2)15CO 1-142 H H Mem0(CH2)?gC0 1-143 H H AcO(CH2)1]LCO 1-144 H H AcO(CH2) 13CO 1-145 H H AcO(CH2) 15C0 1-146 H H AcO(CH2) 1?CO 1-147 H H MtmO(CH2) 15C0 n g . 1-148 H H MtmO(CH2) CO 1-149 H H MesO(CH2) 14CO 1-150 H H MesO(CH2) 15C0 1-151 H H T?S?(CH2) 15C0 1-152 H H T?S?(CH2)1?CO 1-153 H H NH2COO(CH2) 15CO 1-154 H H NH2COO(CH2) 1?CO 1-155 H H Mec(CH2)1QC0 1-156 H H Mee (CH2) 14CO 1-157 H H Mec(CH„) _ -CO C0 C0 1-161 H H NH2C0(CH2)1QC0 1-162 H H NC(CH2) 12C0 1-163 H H NC{CH2)14C0 1-164 H H NC(CH Z„) 1.6,C0 1-165 H H NC(CH2)18C0 1-166 H H NC(CH2) 1QC0 1-167 H H AcS(CH2) 3C0 1-168 K H AcS (CK2_) _15_C0 Cuadro i (cont . ) No. de • Comp. R' R" 1-169 H H AcS(CH2)11CO 1-170 H H BzSS (CH2)gCO 1-171 H H BzSS(CH2)15CO 1-172 H H NH2(CH2)gCO 1-173 H H NH2(CH2)1;LCO 1-174 H H NH2(CH2)13CO 1-175 H H NH2(CH2)15CO *W 1-176 H H NH2(CH2)16CO 1-177 H H NH2(CH2)17CO 1-179 H H NH2(CH2)?gCO 1-180 H H BzcNH(CH2) CO 1-181 H H BocNH(CH2) CO 1-182 H H AcNH(CH ) 13CO 1-183 H H A?cNH(CH2) 15CO 1-184 H H BzNH(CH2) 17CO 1-185 H H BOZNH(CH2) ?gCO 1-188 H H F(CH2)gCO 1-189 H H F(CH2)15C0 1-190 H H C1(CH2)11C0 1-191 H H C1(CH2) 13CO 1-192 H H Cl (CH2) 15CO 1-193 H H Br(CH2)15CO 1-194 H H Br(CH2)17C0 1-195 H H 9 - palmitolenoilo 1-196 K K 9,12,15- octadec.

Cuadro i ( cent . ) No..de Comp. RJ R* 1-197 H H linoeilo 1-198 H H linoleilo 1-199 H H oleilo 1-200 H H araquidonilo 1-201 CH3 (CH2 H CH3 (CH2)4CO 1-202 CH3 (CH2 -CO H CH (CH ) CO 1-205 CH3 (CH2 .CO H CH3 (CH2)8CO 1-206 CH3 (CH2 .CO H CH3 (CH2)gCO 1-207 CH3 (CH2 CO H CH3(CH2)10CO 10 1-208 CH3 (CH2 CO H CH3(CH2)12CO 12 1-209 CH3 (CH2 H 14 CO CH3 ÍCH2»10CO 1-210 CH3 (CH2 CO H CH3 (CH2)12CO 14 1-211 CH3 (CH2 14 CO H CH3(CH2)14CO -212 CH3 (CH2 CO H CH_ (CH.,) , -CO 14 i z Ib -213 CH3 (CH2 CO H CH3(CH2)18CO 14 CO H CH3 (CH2)16CO CO H CH3(CH2)18CO -216 CH3 (CH2 CO H CH3 (CH_J?gCO 19 -217 CH3 (CH2 H CH3 (CH2)14C0 14 CO -218 HOCICO H H0(CH2)2C0 -219 H0(CH2)?C0 H HO(CH2)?CO -220 H0(CH )oC0 H HO(CH2)gCO 2 S -221 KO(CH2)11CO H HO(CH2)11CO -222 HO(CH2) 15CO H HO(CH2) ?CO -223 HO(CH2) 15C0 H HO(CH2)gCO -224 HO(CH2) 15CO K KO(CH2) CO Cuadro i (cont.) No. de Comp. RJ R* R" 1-225 H0(CH2)15C0 H CH3 (CH_)14C0 1-226 HO(CH2)17CO H CH3 (CH2)14CO 1-227 H0(CH2)?gC0 H CH3 (CH2)14C0 1-228 HO(CH2)?gCO H CH3 (CH2)14CO 1-229 MomO(CH 1-230 MomO(CH 1-231 MomO(CH, .CO H MomO(CH, ,C0 ' 1-232 MomO(CH CO 1-233 MomO(CH CO 1-234 MomO(CH_- 15CO H MomO(CH, CO 15 1-235 MomO(CH CO 1-236 MomO (CH- 19 CO H MomO ( CH- CO _ 19 1-237 MemO(CH„ .CO H MemO(CH- .CO 1-238 MemO(CH_ .CO H MemO(CH- .CO 1-239 MemO(CH2 11 CO H MemO(CH„ CO 11 1-240 MemO (CH 13CO H MemO(CH_ CO 13 CO CO O 1-244 AcO(CH2)13CO H AcO(CH2)13CO 1-245 AcO(CH2)15CO H AcO(CH_J15CO 1-246 AcO(CH2)1?CO H AcO(CH2) 1?CO 1-247 MtmO(CH H MtmO(CH2)15CO 1-248 MtmO(CH2)17CO H MtmO(CH2)17CO 1-249 MesO(CH2)14CO H MesO(CH2)14CO 1-250 MesO(CH2) 15CO H MesO(CK2) CO 1-251 H CH3(CH2)4CO n 1-252 K CH3 (CK2)5CO H Cuadro i ( conc..

No. de Comp. R* R" 1-253 H Cht3 (CH2 -CO H 1-254 H CH3 (CH2 H 1-255 H CH3 (CH2 ,C0 H 1-256 H CH3 (CH2 .CO H 1-257 H CH3 (CH2 CO H 10 1-258 H CH3 (CH2 CO H 11 1-261 H CH3(CH2 CO H 14 1-262 H CH3 (CH2 CO H 15 1-263 H CH3(CH2 CO H 16 1-264 H CH3 (CH2 CO H 17 1-265 H CH3 (CH2 CO H 18 1-266 H CH3 (CH2 CO H 19 1-267 H CH3 (CH2 CO H 20 1-268 H HOCICO H 1-269 H HO(CH2)2CO H 1-273 H H0(CH2)gC0 H 1-274 H HO(CH2) ?CO H 1-275 H HO(CH2)l3CO H 1-276 H HO(CH2) 5CO H 1-277 H HO(CH2)1?CO H 1-278 K HO(CH2)?gCO H 1-279 K omO(CH2)5CO H 1-280 H MomO(CH2) ?CO H Cuadro i (Gont No. de Comp. R' R" 1-309 H NH2CO(CH2)10CO H 1-310 H NH2CO(CH2)14CO H 1-311 CH3 (CH2 Lco CH3 (CH2 )4co H 1-312 CH3 (CH2 1-313 CH3 (CH2 -CO CH3 (CH2 ) H 1-314 CH3 (CH2 ¡co CH3 (CH2 ) H 1-315 CH3 (CH2 .CO CH3 (CH2 )8co H 1-316 CH3 (CH2 .CO CH3 (CH2 )gCO H 1-317 CH3 (CH2 CO CH3 (CK2 H 10 'lO8 1-318 CH3 (CH2 CO 11 CH3 (CH2 )1:Lco H 1-319 CH3 (CH2 CO 12 CH3 (CH2 H ,12C0 1-320 CH3 (CH2 CO H 13 CH3 (CH2 )13co 1-321 CH3 (CH2 CO 14 CH3 (CH2 )?oco H 1-322 CH3 (CH2 CO 14 CH3 (CH2 >12C° H 1-323 CH3 (CH2 CO CH3 (CH2 14 14C° H 1-324 CK3 (CH2 CO 14 CH3 (CH2 16C° H 1-325 CH3 (CH2 CO 16 CH3 (CH^ 14C° H 1-329 HO(CH2 )2co CH3 (CH ) 14C0 H 1-330 HO(CH2 )3co CH3 (CH2) 14C° H v" * 1-331 H CH3 (CH2) 4co CH3(CH2)4CO 1-332 H CH3 (CH ) -CO CH3 (CH_) _CO 1-333 H CH3 (CH2) 6C0 CH3(CH2)6CO 1-334 H CH3(CK2) 7co CK3 (CH2)?CO 1-335 H c?3(c?2) 8C0 CH3(CE2)aC0 1-336 ? CK3 (CH2) 9C° CH3 (CH2)gCO Cuadro (cont No. de Comp. RJ R' R" 1-337 H CH3 (CH2 CO CH (CH. CO 10 10 1-338 H CH3 (CH2 1-339 H CH3 (CH2 1-340 H CH3 (CH2 CO CH3 (CH CO 14 10 1-341 H CH3(CH2 1-342 H CH3 (CH2 1-343 H CH3(CH2 1-344 H CH3 (CH2 1-345 H CH3 (CH2 CO CH- (CH_ CO 18 3 z 18 1-346 H CH3 (CH2 1-347 H CH3 (CH2 CO CH3 (CH2 CO 20 20 1-348 H HOCICO CH3 (CH2 1-349 H H0(CH2)2C0 CH3 (CH2 1-350 H HO(CH 1-351 CH_ (CH_ CO CH3 (CH2 CH3 (CH2 3 z -C0 4co 1-352 CH3 (CH2 CO CH3 (CH2 -CO CH3 (CH2 5co 1-353 CH3 (CH2 CO CH3 (CH -CO CH3 (CH2 -CO 6 1-357 CH3 (CH2 CO CH3 (CH2 CO CH3 (Ch'2 CO 10 10 10 1-358 CH3 (CH2 1-359 CH3 (CH2 CO CH3 (CH2 CO CH3 (CH2 CO 12 12 12 1-360 CH3 ( CH2 1-361 CH (CH2 1-362 CH3 (CH2 1-363 CK3 (CH2 1-364 CH- (CK CO CF ( CH CO CH- (CK2 2' 16 3 2 12 16co Cuadro 1 (cont. ) No. de Comp. R1 R2 R3 1-365 H0(CH2)4C0 H0(CH2)4C0 HO(CH2)4CO 1-366 HO(CH2)5CO H0(CH2)5C0 HO(CH2)5CO 1-367 H0(CH2)gC0 HO(CH2) gCO HO(CH2)gCO 1-368 HO(CH2)?CO HO(CH2)7CO HO(CH2)7CO 1-369 HO(CH2) -CO HO(CH2)8CO HO(CH2)8CO 1-370 HO(CH2)gCO HO(CH2)gCO HO(CH2) CO' 1-371 HO(CH2)1QCO HO(CH2)1QCO HO(CH2)1QCO * 1-372 HO(CH2)1]LCO HO(CH2)1 CO HO(CH2)11CO 1-373 HO(CH2)12CO HO(CH2) 2CO HO(CH2)12CO 1-374 HO(CH2)13CO HO(CH2)13CO HO(CH2)13CO 1-375 HO(CH -__) J .LO .CO HO(CH2)13CO HO(CH2) CO 1-376 H0(CH2)15C0 HO(CH2)14CO HO(CH2)15CO 1-377 H0(CH2) 15CO HO(CH2)17CO HO(CH2)15CO 1-378 HO(CH2)17CO HO(CH2) 17CO HO(CH2) CO 1-379 CH3(CH2)8CO HO(CH2) 8CO CH3(CH2)gCO 1-380 CH3 (CH2)gC0 CH3 (CH2)gCO HO(CH2) CO 1-381 HO(CH2)10CO CH3(CH2)10CO CH3(CH2)10CO 1-382 HO(CH2) CO CH3 (CK2) ?lCO HO(CH2) CO 1-383 CH3(CH2)12CO HO(CH2)12CO HO(CH2)12CO 1-384 HO(CH2)13CO HO(CH2)13CO CH3(CH2}13CO 1-385 HO(CH2)15CO CH3(CH2)l6CO CH3(CH2)14CO 1-386 CH3(CH2)16CO HO(CH2)15CO HO(CH2)15COv. 1-387 CH3(CH2)16CO CH3(CH2)16CO HO(CH2) CO 1-388 HO(CH2) 15CO CH3(CH2)16CO CH3(CH2)16CO 1-389 AcO(CH2) CO AcO(CH-) _CO Z . o AcO(CH2)8CO 1-390 AcO(CH2)gCO AcO(CH2)gCO c?3 (CK2)gCO 1-391 AcO(CH2)1QCO CH3 (CK2)1QCO AcO(CH2) CO 1-392 Mo O(CH2) CO MomO(CH2) CO MomO(CK2)L1CO Cuadro \ ( cont . ) No. de Comp. RJ ' R" -393 MomO(CH2)12CO CH3(CH2)12CO MomO(CH2) CO -394 CH3(CH2)13CO MomO(CH2)13CO MomO(CH-)13CO -395 MomO(CH2)15CO MomO(CH2)15CO CH3(CH2)14CO -396 CH3(CH2)14CO MomO(CH2) 15CO CH3(CH2)14CO -397 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)14CO MomO(CH2) CO -398 MomO(CH„) _ _CO CH3(CH2)l6CO Z Ib CH3(CH2)16CO -399 MemO(CH2)8CO CH3(CH2)8CO CH3(CH2)8CO -400 CH^(CH2)gCO MemO(CH2)gCO CH3(CH2)gCO -401 Ac H CH3(CH2)14CO -402 CH3(CH2)14CO H' Ac -403 CH3(CH2)14CO Ac H -404 Ac H CH3(CH2)10CO -405 CH3 (CH2)10CO H Ac -406 CH3(CH2)10CO Ac H -407 Ac H HO(CH2)15CO -408 HO(CH2)15CO H Ac -409 HO(CH2) 15CO Ac H -410 Ac H H0(CH2)11C0 -411 HO(CH2) CO H Ac -412 H0(CH 2„)' 1_1_CO Ac H Cuadro 2 No. de R1 R' R" Comp. 2-1 CH3(CH2) H H 1C0 2-2 CH3 (CH2) .CO H H 3 2-4 CH3 (CH2) -CO H H 2-5 CH3 (CH2) ,CO H H 2-6 CH3 (CH2) .CO H H 2-7 CH3 (CH ) CO H H 10 • 2-8 CH3 (CH2) CO H H 11 2-9 CH3(CH2) CO H H 12 2-10 CH3 (CH2) CO H H 13 2-11 CH3 (CH2) CÓ H H 14 2-12 CH3 (CH2) CO H H 15 2-14 CH3 (CH2) CO H K 17 2-15 CH3(CH2) CO H H 18 2-16 CH3(CH2) CO H H 19 f De los compuestos listados anteriormente, se prefieren los siguientes, es decir, los compuestos No. 1-5, 1-6, 1-7, 1-fi, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-15, 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-32, 1-33, 1-34-, 1-35, 1-36, 1-39, 1-40, 1-41, 1-62, 1-63, 1-64, 1-65, 1-73, 1-75, 1-61, 1-63, 1-66, 1-67, 1-106, 1-107, 1-106, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-114, 1-124, 1-125, 1-126, 1-127, 1-132, 1-133, 1-134, 1-135, 1-139, 1-140, 1-141- 1-142, 1-162, 1-163, 2-7, 2-S, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12 y 2—13, de los cuales se prefieren más aún los compuestos Na. 1-7, 1-ñ, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-24, 1-25, 1-26, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-39, 1-40, 1-41, 1-62, 1-63, 1-64, 1-107, 1-106, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-124, 1-125, 1-126, 1-132, 1-133, 1-134, 1-139, 1-140, 1-141- 1-142, 1-162, 1-163, 2-7, 2-6, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12 y 2-13. Los compuestos preferidos son los compuestos No.: 1-7. 2 '-Ciano-2 '—desoxi-N1-"—lauroi 1-i-ß—D-arafa i no-furanas i lci-tasina 5 1-9. 2'-Ciano-2'-desaxi-NL+~tetradecanoil-l~ß-D-arabinofurano-silcitosina; 1-10. 2 '-Ci no- 2 ' -desox i-N^-peíntadecanoi 1-1-ß-D-arab inofuranosi Icitosina; 1-11. 2'-Ciano- 2 -deso?i-]L*-palmi toil-1-ß-D-arab inofUranosile itosina ; 1—12. 2r—Ciano— 2'-desax i-N1*—heptadecapail—1—ß—D—arabipofura- nosi le itosina 5 1—32. 2'—Ciano- 2'-desoxi- *-( 12-meto?imeto?i-dodecanai 1 )-l-ß-D-arabino£uranosile itosina; 1-33. 2'-Ciano- 2'-deso?i-N'-,--( 14-meta?imeta?itetradecapoil >-1-ß-D-arabinafuranosi le i tos ina; 1-39. 2'-Ciano- 2'—desaxi-y-C 16-meto?imeta?ihe?adecanoil )-i-ß-D-ara ino£uranosilcitasina; 1-40. 2'-Ciano- 2'-deso?i-NL+-( 14-metoxietaxímeta?itetra-decanoi 1 ) —1-ß-D—arab inofuranosi Icitosin ; 1-41. 2'-Ciana- 2'-deso?i-Nl+-( 16-meto? ietoximeto?ihexa-decapoi 1 ) -1-ß-D-arab inofur nasi le itos ina ; 1-62. 2'-Ci no-N1",-( 1 l-c i anoundecanoi 1 >-2 ' -deso?i-i-ß-D-arab i -nafurano i I i osina; 1-63. 2'—Ciano-N+-( 15-c i napentadecanoi 1 ) -2 '-deso i-1-ß-D-arab inofuranosi le i tos ina ; 1-6 . 2 '-Ciapo-M*-( i -c iapohexadecanoi 1 ) -2 ' —desaxi -1-ß-D—ara-b inofuranosile ito ina; 1-111. 2'-Ciano-2'-desoxi-5 ' -0-palmi toi 1-i-ß-D-arab inof Uranosi lc i tos ina; 2-7. 2'-C?ano-2'~desa?i-N'-,'-lauroilcit idina; 2—9. 2'—Ciana—2'—deso? i—N*—tetradecanoilci t id ina ; 2-10. 2'-Ciano-2'—desoxi -Nt+-pentadecansilc i tid ina; 2—11. 2'-Ciano-2'-deso?i-N'"*~-pal itoi leit idina; y 2—12. 2'—Ciano—2'—desox i— "-*—heptadecapoi le i tid ina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una diversidad de métodos, cuyas técnicas generales se conocen en la técnica para la preparación de compuestos de este tipo. Por ejemplo, pueden preparse acilando un compuesto de la fórmula (II): en donde: R? representa un grupo amino o un grupo a ipo protegido; * Rfc' represente un grupo hidroxi a un grupo hidroxi protegido; y R':: representa un grupo hidraxi o un grupo hidroxi protegido; CON LA CONDICIÓN de que por lo menos uno de R« , RtJ , y R'- represente un grupo sin proteger; y, si se requiere, los siguientes pasos, en cualquier orden: (a) remover cualquier grupo protector, para dar up compuestos de la fórmula (I), y , (b) si se requiere, convertir cualquier grupo representado por RJ-, R2, o R3 a cualquier otro grupo representado de esta manera, y, (c) si se requiere, convertir un compuesto en donde RL* representa un átomo de hidrógeno y R!S' representa un grupo ciano a un compuesto en dopde Rc* representa un grupo ciano y Rs representa un átomo de hidrógeno, o vice versa. Ejemplos de grupos amino protegidos que pueden representarse por R-* son aquellos dados anteriormente en relación a los grupos amino protegidos que pueden incluirse en substituyentes A, y ejemplos de grupos hidroxi protegidos que pueden representarse por R'=> y R'- se proporcionan posteriormente en relación a los grupos que pueden representarse por ñ^ . Con mayor detalle, • los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se ilustra en los siguientes esquemas de reacción: Eamin-a_-de E'squema de Reacción 1 i.Lámina de esquema de reacción • (X) (XI) Lámina de Esquema de Reacción 3 fc- *.

. Lámina de Esquema de Reacción 5 (X) (XLX) (XX) Lámina de Esquema de Reacción 6 (XX?D (XX) Esquema de Reacción 7 (xvp) (XXIV) (xxvp) (XX) Lámina de Esquema de Reacción 8 (XXV) (XXVip) (XX X) (xxxm) (Xiv) (xvm) (XXXIV) (xxxvp) (XXLX) (XXXVTH) (XXXEX) (XL) (XU) (XL?) (V) Eámina de Esquema de Reacción 13 92 m (XLVL?) (V) (L) (LE) Lámina de Esquema de Reacción 15 (XLVT) (LELT) (vn) Lámina de Esquema de Reacción 16 m na e squema e eacc n lámina de Esquema de Reacción 18 (IVa) Lámina de Esquema de Reacción 19 Lámina de Esquema de Reacción 20 En las fórmulas proporcionadas en estos esque as d • reacción, R3- , R2 y R3 son como se definieron ante iormente. A1 representa un grupo protector amino, tal com aquellos ilustrados anteriormente en relación a lo subst ituyentes A, por ejemplo, un grupo oxicarbonil substituido tal como benc i lo?icarbonilo tr i cloroeto? i carbón ilo. A2 representa un grupo protector de hidro?i, por ejemplo un grupo sililo tri-subst ituido, tal como aquellos correspondientes a los grupos sililo?i ilustrados ante iormente en relación a los subs ituyentes B, por ejemplo, grupo tr imet ilsil i lo , t-but ildimet ilsi 1 i lo o t- butil-d i feni Isil i lo. Aa representa a un grupo trifenilmetilo que puede tener opciopalmente uno a más substituyentes en uno o más grupoe fenilo, por ejemplo, un grupo trifeni I et ilo, ?- meto?i trifepilmeti lo o L+, M-' -dimeto?itr i fen i lmet ilo. * A1-* representa un grupo sililo tr i-subs ituido , tal co o aquel correspondiente a los grupos sililo?i ilustrados anteriormente en relación a los subst i tuyentes B, por ejemplo, un grupo trimet i Isi li lo, tr i fenilsi li lo, t- but ildimetilsi 1 ila a t-bu ildi fen ilsi 1 ilo. A-' represente un grupa halogenaalquilo? icarbon i lo, por ejemplo un grupo triclaraeto? icarbon i lo. B represente un grupo de la fórmula lOl ~(R<*-> (R;")S? -O-Si <R*> (R^)-, en donde R'*', R7, R& y R*5* se seleccionan independientement del grupo consistente de grupos alquilo que tienen de l a ?, preferiblemente de i a 5 y más preferiblemente de 1 a átomos de carbono, y grupos aplo, como se defini anteriormente, pero preferiblemente fenilo o grupos fenil subs ituidos; ejemplos de taies grupos alquilo y aplo so co o aquellos que se proporcionaron anteriormente en relació a los grupos sililo substituidos que pueden utilizarse com * grupos protectores de hidro?i. Las reacciones implicadas en estos esquemas d reacción son las siguientes: Paso 1 En eete paso, se preparó un compuesto de la fórmula CIV) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con up compuesto de ácido carboxílica de la fórmula RAOH o con un F derivado reactivo del mismo, tal como un halogenuro ácido de la fórmula X (en donde Ra es como se definió anteriormente y X representa un átomo de hidrógeno), up anhídrido ácido d& la fórmula R ÜRJ (en donde RJ es como se definió anteriormente) o un anhídrido de ácido mixto, por ejemplo., un compuesto de la fórmula R? OCOOMe (en donde RJ es como se definió anteriormente y Me representa un grupo metilo) o RaOCOOEt (en donde R es como se definió anteriormente v Et representa un grupa etila). La reacción se efectúa normal y preferiblemente en la presencia de un solvente. No existe restricción en particular en cuanto a la naturaleza del solvente empleado, con la condición de que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en cierta grada. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales * como benceno, tolueno o ?ileno; hidrocarburos halogenadas, que pueden ser alifáticos, aromáticos a cicloalifáticos, tales como cloruro de metilena, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano , clorobenceno o diclorabenceno; acetato, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres, tales como dioxano, dimeto?ietana o dietilen glicol, éter dimetílica; cetopas, tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isofarona o ciciohexanon ; compuestas nitro, tales como nitroetano o nitrobenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo a isobutironitrilo; amidas, tales coma formamida, dimetilformamida, dime i lacetamida a triamida hexametilfasfórica; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de di etilo a sulfolano. De estas, se prefieren los hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, nitrilos a " amidas, y se prefieren más aún los hidrocarburos halogenados (par icularmente cloruro de metileno) a amidas (particularmente dimetilformamida) .

Cuando se emplea un compuesto de ácido carboxílic • en la reacción, en general , se prefiere llevar a cabo l reacción en la presencia adicional de un agente d condensación. Ejemplos de agentes de condensación que puede emplearse incluyen: compuestos de N-hidro?i, tales como N hidraxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol o N—hidroxi—5 narbarpen-2, 3—dicarboximida? compuestos de diimidazal, tales co o 1 , 1 '—oxazslildi imidazol o N,N' -carbonild i imidazol ; compuestos de disulfuro, tales coma 2,2'—dipir idi Idisulfuro: compuestas de ácido succínico, tales como N,N' -disuccini idi 1 carbonato; compuestos de cloruro fosf ínico, tales como cloruro Í_,__'—bis (2-o?s—3—o?azol idinil )—fosf ípico ; compuesto de oxalata, tales como oxalato de , '-disuccinimidila (DSO), axalato de N,N -di f tal imidi lo ÍDPO), oxalato de sM'" bi (norborneni Isuccin imidi 1 ) (BNO), oxalato de 1,1' — bisCbenzot iazol ilo) (BBTO), 1 , 1 ' -bisí -clorobenzotr iazal ilo) (BBTO) oxalats de 1 , 1 ' -bis ( ?-clorobenzatriazoli lo) (BCTO) u axalato de 1 , 1 ' —bis (6—trif luarome ilbenzotr iazal i lo) ? y compuestos de carbodiimida, tales co o diciciohexilcarbodiimida (DCC). De estas, se prefieren los compuestos de di imidazol o los compuestos de. carbodiimida (part icularmente d ic i clohex i Icarbodi imida) * Cuando el reactivo es un halogenuro ácido, la naturaleza de la parte cida por supuesto, dependerá de la naturaleza del grupo acilo que se desea introducir. La porción de halógeno del halogenuro ácido es preferiblement • un átomo de clora, bromo o yodo. Cuando se emplea un compuesto de halogepuro ácido anhídrido ácido en la reacción, la e£ i cac i a. de la reacció puede promoverse mediante la adición simultánea de una base. Ha existe una limitación particular sobre la naturaleza de l base empleada, y cualquier base utilizada en las regiones convencionales de este tipo puede utilizarse igualmente en l presente. Ejemplos de bases preferidas incluyen bases inorgánicas tales como: carbonata de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; bicarbonatos de metal alcalino, por ejempl bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; hidruros de metal alcalino, por ejemplo hidruro de litio, hidruro de sodia a hidruro de potasio; e hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidró?ido de bario a hidróxido de litio. Otras bases que pueden utilizarse e incluyen: alcóxidos de metal alcalina, tales como metóxido de sadia, etóxido de sodio, t- but??ido de potasio o metóxido de litio; sales de metal alcalino de mercaptanos tales coma meti Imercaptano de sodio a et ilmercaptapa de sodio; bases orgánicas, tales como tr iet ilamin< tr ibut i la ina . d i i so rop i le i lamina. - metil orfolina, piridina, 4— í N, N—d imetilamino)pirid ina , N- di et i lan i 1 ina , __,N-d iet ilanilina, 1,5- d?azab?c?claC4.3. OJnon—5— no, i , -d?azab?c?clo C2.2.2. loctan • (DABCO) o 1 , S-diazabiciclo C5.4.0_undec~7--eno (DBU); y base de etal orgánico, tales como butil—litio— o litio di isapropila ida. De estas, se prefieren las bases orgánicas par icularmente pipdipa, N-met i I arfolmo a 1 , ñ-d?azab?c?cl C5, .0_undec~/~eno. La reacción puede tomar lugar en la amplia escal de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa na e crítica oara la invención. En general, se encuentr conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de -20C,C a 1Q0CJC, muy pref er íble ente de -lO^C a 50<:,C. El tiemp requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependienda de muchos factores, notablemente la temperatur de reacción y la naturaleza de los reactivos y solvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas definidas anteriormente, generalmente será suficiente up período de 1 a F 100 horas, muy preferiblemente de 1 a 2!-? horas. Después de completar la reacción, el producto puede recuDerarse de la mezcia de reacción mediante medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: filtrar los insoiubles; destilar el solvente; vertir la mezcla de reacción restante en agua; acidificar la mezcla resultante con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrido o ácido sulfúrico; extraei la mezcla con up solvente no iscible en agua tal como benceno, éte dietílico o acetato de etilo; y después destilar el solvente del extracto» En general, el producto puede utilizarse com un material de partida para el siguiente paso sin purificación anterior. Sin embargo, si se desea, el product puede purificarse anteriormente mediante una amplia variedad de técnicas cromatográficas o mediante recpstal ización , El compuesto de la fórmula (III), utilizado como una material de partida en este pasa, se conoce cuando R'-*' representa un grupo ciapo, es decir el compuesto ß-ciano de la fórmula (Ill-a), de Matsuda y otros, CNucleic Acids Research, Symposium Serie No. 22, página 51 (1990)1. Los compuestos x-c?ana correspondientes de la fórmula (Ill-b), en dande RL* representa un grupo ciano, pueden prepararse como se ilustra más adelante en la presente en el siguiente Paso 102.

Pasca 2 F En este paso, se prepara un compuesto do la fórmula (V) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con un derivado de reactivo de un ácido carbox 11 ico, tal como un halogenuro ácido de la fórmula R'X (en donde R* y X son como se definieron anteriormente, un anhídrida cida de la fórmula R'ÜR ion donde R1 es como se definió anteriormente) o un anhídrido de ácido mixto, por ejemplo, R ' OCOOMe (en dopde ' y Me son co o se definieron anteriormente) a R ' DCOOEr (en donde R y Et san como se definieron anteriormente). La reacción se efectúa normal y pref riblemente e la presencia de un solvente. No hay reacción particular en l naturaleza del solvente a ser empleado, con la condición d que no tenga efectos adversos en la reacción o en lo reactivos implicados y de que puedan disolver los reactivos, por lo menos a cierto grado. Ejemplos de agentes adecuado incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, F tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales com cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorabepceno; ésteres, tale coma far iato de etilo, aeetato de etilo, acetato de prspilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; cetonas, tales com acetona, met ilet ilcetona, etil isobutil cetona, isoforono o ciciohexanona, compuestos de nitro, tales co o nitraetana a n itrobencepo; nitrilas, tales coma acetonitrilo o isobutironitrilo; amidas, talee como formamida, dimetí Iformamida (DMF), dimet ilacetamida, triamida hexamet i Ifosfórica; y sulfóxidos, tales como sulfó?ido de dimetilo o sulfolano, De estos, se prefieren los hidrocarburos halogenadas (particularmente cloruro de metileno) y las amidas (particularmente dimet i lformamida) . La reacción puede to ar lugar en una amplia escala de temperaturas y la temperatura de reacción precisa na es crítica a la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de -20°C a 150° y muy prefe iblemente de 0°C a 100°C. El tiempo requerid para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, potablemente la temperatur de reacción y la naturaleza de las reactivos y solvent empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detallada anteriormente, será suficiente un período de 1 a 100 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas. '# Con el fin de evitar la acilación de las grupos hidroxi, se prefiere restringir la cantidad de agent acilante empleada aproximadamente un equivalente por mol del compuesto (III). Después de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios convenc ionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: destilar el solvente; vertir la mezcla de reacción en agua; acidificar en la mezcla resultante con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; extraer la mezcla con un solvente no miscible en agua, tal como benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y después destilar el solvente del extracto. En general, el producto puede utilizarse con un material de partida para el siguiente paso sin purificación ulterior» Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse ulteriormente por una amplia variedad de técnicas cromatográf icae o mediant • recristali ación .

Paso 3 En este paso, un compuesto de la fórmula (VI) pued prepararse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmul (V), que puede haberse preparado como se describió en el pas 2, con un compuesto de ácido carbo?ílica de la fórmula R8O (en dopde RS! es como se definió anteriormente) o con u derivado reactivo del mismo, tal como un halogenuro ácido de la fórmula RaX (en donde R22 y X es como se defini anteriormente), un anhídrido ácido de la fórmula R8OR52 (en donde R12 es co o ee definió anteriormente) o un anhídrido d ácido de ácido mixto, por ejemplo, un compuesto de la fórmula R^OCOOMe (en donde R52 y Me son como se definieron anteriormente) o un compuesto de la fórmula R8OCüOEt (en donde R'-2 y Et son como se definieron anteriormente), F normalmente y preferiblemente en un solvente inerte. La reacción en este paso es eeencialmente ia misma que, y puede llevarse a cabo de manera similar a, aquella descrita en el Paso 1.

Paso 4 En este paso, un compuesto de la fórmula (VII) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un reactivo protector de amino.. La reacción se efecúa normal y prefe iblemente e la presencia de un solvente. No existe una restricció particular ep cuanto a la naturaleza del solvente a se empleado con la condición de que pa tenga efecto adverso e la reacción o en los reactivos implicados y de que pued disolver los reactivas, par lo menos a cierto grado. Ejemplo de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como bencena, tolueno o xilenai hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; ésteres tales como formiato de etilo, citrato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, diaxano, dimetoxietano o éter dietilen glicol-dimet í 1 ico; alcoholes, tales como metanol, etanal, propanol, isaprapano, butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoa í 1 ico , dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclahexapal o éter etilep gl icol— ona et ílico; cetonas, tales co o acetona, metil etil cetona, metil isabutil cetona, isaforono o ciciohexanona; compuestos nitro, tales como pitroetano a nitrobenceno ; nitrilos, tales coma acetopitrilo o isobut ironi tri la ; amidas, tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o tpamida hexa/netilfosfórica ; y sulf? idos, tales co o sulfó?ida de dimetilo o sulfolano. De estos, se prefieren las • hidrocarburos halogenados ( art icularmente cloruro d metileno), los hidrocarburos aromáticos (particularmente tolueno) y amidas (particularmente dimetilformamida). No existe limitación particular en cuando a la naturaleza del reactivo empleado para introducir el grupo protector de amino, y la naturaleza del reactivo dependerá de la naturaleza del grupo que se desea introducir. Tampoco existen restricciones en este grupa, can la condición de que se remueva bajo condiciones acidas o neutrales. Reactivos preferidas incluyen: halogenuros de halogenoalcox icarbon ilo, talee como cloruro de triclaraetaxicarboni lo; y halogenuras de aralquilaxicarbonila, tales coma cloruro de benciloxi carbonilo. Cuando el reactivo protector empleado es un halogenuro de halogepoalcaxicarbanilo o halogenura de aralquiloxicarboni la , la reacción se lleva a cabo normalmente en presencia de una base. No existe restricción en particular en cuanto a la naturaleza de las baees que pueden emplearse, y ejemplos preferidos incluyen bases orgánicas, part icularmente trietilamina, piridina, l- et i Imorfol ina y i , ñ-diazab iciclaC5.4. Olundec-7-eno. La reacción puede to ar lugar en una amp ia escala de temperatura, y la temperatura de reacción precisa no es crítica at la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de -10C>C a 100°C muy preferiblemente de -10<:'C a 50aC. El tiempo requerido par la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de mucho factores, notablemente la temperatura de reacción y i naturaleza de los reactivos y solventes empleados. Si embargo, con la condición de que la reacción se efectúe baj las condiciones preferidas detallas anteriormente, un período de 1 a 50 horas, muy prefe iblemente de 1 a 24 hora generalmente será suficiente. Después de completar la reacción, el producto pued recuperarse de la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: destilar el solvente; vertir la mezcla de reacción en agua; acidificar la ezcla con ácido orgánica, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; extraer la mezcla con un solvente no iecible en agua, tal co o benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y después destilar si solvente del extracto. En general, el producto puede utilizarse con un material de partida para el paso siguiepte sin purificación ulterior. Sin embargo, si se desea, el producto puede utilizarse ulteriormente mediante una amplia variedad de técnicas cromatográficas o mediante recristali zación .

Paso 5 En este paso, un compuesto de lat fórmula (III) s hace reaccionar con un reactivo para introducir un grup protector de hidroxi para dar un compuesto de la fórmul (VIII) en donde el grupo hidroxi en la posición 5'- sólo s protege selectivamente. La reacción se efectúa normal y preferiblemente e presencia de up solvente. No e?iste restricción particular en cuanto a la naturaleza del solvente a ser empleado, con l • condición de que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y de que pueda disolver los reactivos, par la menas a cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales co o cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetana, clorobenceno o diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, o carbonato de dietilo; éteres, tales como éter dietílico, éter di isoprop í 1 ico, tetrah idrofurano , dio?ano, dimetoxietano a éter dieti lengl icol—dimet íl ico ; cetonas, talee como acetona, met ilet ilcetona, met i 1 isobut ilcetona, isoforona o cí clohe?anapa, compuestas nitro, tales co o nitroetatno o n itrobenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo o isobutironitrilo; amidas, tales como formamida, dimetilformamida, dimet ilácetamida, o triamid hexamet ilfosfórica; y sulfó?idos, tales como sulfóxido de- dimetilo o sulfolano. De estos, se prefieren lo hidrocarburos halogenados ( art icularmente cloruro d metileno) y las amidas (particularmente dimetilformamida). No existe limitación particular en cuanto a l naturaleza del reactivo empleado para introducir el grup protector con la condición de que el grupo protector pued proteger selecti amente un grupo hidroxi en la posición 5 " sola y de que pueda removerse bajo condiciones acidas neutrales. Ejemplos de reactivas protectores preferido incluyen halogenuros de triarilmetila, tales como cloruro de tritilo, cloruro de onometoxi trit ila y cloruro d dimetoxitrit ilo. Cuando el reactivo protector es un halogenuro de t iari Ime i lo, la reacción se lleva a cabo normalmente en presencia de una baee. No existe restricción en particular- en F cuanta a la naturaleza de la base empleada, y las bases preferidas incluyen baees orgánicas, par icularmente trietilamina, piridina, N- et i lmorfolipa y 1 , 6--d iazabic icio- C5.4.0 lundec—7—eno. La reacci?n puede to ar lugar en una amplia escala de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica a la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0°C a 50°C, muy pref riblemepte de 20°C a 100°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo d muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y solventes empleados. Sin embargo, can la condición de que la reacción se efeetúe bajo las condiciones preferidas detalladas anteriormente, generalmente será suficuente un período de 1 a 100 horas, muy preferiblemente de 2 a 24 horas. Después de completar la reacción, el producto puede • recuperarse a partir de la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: destilar el solvente; vertir la mezcla de reacción en agua; acidificar la mezcla con un ácido orgánico, tal co o ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; extraer la mezcla con un aceite no miscible en agua tal coma benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y después destilar el solvente a partir del extracto. En general, el producto puede utilizarse como un material de partida para el paso siguiente sin purificación ulterior. Si se desea, el producto puede purificarse ulteriormente mediante una variedad de técnicas cromatográficas a par cristalización.

Paso 6 En este paso, un compuesto de la fórmula (V) se hace reaccionar con un reactiva para introducir un grupo lió protector hidro?i, para dar un compuesto de la fórmula (IX) en donde el grupo en la posición 5' sólo se protege selectivamente. Este paso es esencialmente el mismo de, y puede llevarse a cabo de la misma manera que se describe en el Paso 5.

Paso 7 En este paso, un compuesto de la fórmula (X) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) con un compuesto de ácido carbo?ílico de la fórmula R2OH (en donde R2 es co o se definió anteriormente) con un derivado reactivo del misma, tal como un halogenuro de ácido de la fórmula R2X (en donde R2 y X son como se definieron anterior ente), un anhídrido de la fórmula R2OR2 (en donde R2 es como se definió anteriormente) a un anhídrido de ácido mi?to, por ejemplo, un compuesto de la fórmula R20C0üMe (en donde R2 y Me son como se definieron anteriormente!, o un compuesto de la fórmula R20C00Et (en donde R2 y Et son como se definieron anteriormente), preferiblmente en la presencia de un solvente inerte. La reacción es esenci lmente la misma que, y puede llevarse a cabo de la misma manera que ee describe en el Paso 1. ^a a & En eete paea, se prepara un compueeto de fórmula (XI) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) co un reactivo para introducir un grupo protector de hidra?i. La reacción se efectúa normal y preferiblemente e la presencia de un salvente. No existe restricción e particular en cuanto a la naturaleza del solvente a se empleado, con la condición de que na tenga un efseto advers en la reacción o los reactivos implicados y de que pued disolver los reactivos, por lo menos a cierto grado. Ejemplo de salveptes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburo halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno, diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, a aerbonata de dietilo; éteres, tales éter dietílico, éter di isoprop í 1 ico, tetrahidrofurano, dioxano,' d imetoxietano, éter diet i lengl icol—dimet i 1 í ca ; cetonas, tales como acetona, metilet ilcetana, met i 1 isobut i leetona, isoforona o ciciohexanona; compuestos nitro, tales como ni roetano a nitrobepceno; nitrilos, tales co o acetonitrila o isobutiranitrilo; amidas, tales como formamida, dimet ilf ormamida , dimetilacetamida, a triamida hexametilf osf órica; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo o sulfolano. De éstos, se prefieren el cloruro de metileno, el tolueno, o dimetilformamida.

No existe limitación particular en cuanto a l F naturaleza del reactiva empleado para introducir el grup protector, con la condición de que el grupo protegid producido pueda desprotegerse normalmente de form independiente al grupo protector en la posición _> ' . Ejemplo de agentes protectores prefer idos incluyen: halogepuras d silila, tales co o cloruro de t-but lid . et i Isi li lo; halagenuros de halogenoalco? icarboni lo, tales como cloruro d tricloraetoxicarboni lo; y halogenuros de aralquilo?i carbonilo, tales como cloruro de bencí loxicarbanilo. Cuando se utiliza un halogenuro de sililo, u halogenuro de halogenoalco?icarboni lo o un halogenuro de aralqui loxicarboni lo como el reactivo protector , la reacción se lleva a cabo normalmente ep presencia de una base. No exiete restricción particular en la naturaleza de la base utilizada, y ejemplos de basee preferidas incluyen bases orgánicas. particularmente triet ilamina, pipdina, N- F met i Imorfalma a 1 , 6—diazab ic iclaCS.4.01updec-7-eno, La reacción puede to ar lugar en una amplia escala de temperaturas, la temperatura de reacción precisa no es crítica a la invención. E"n general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temoeratura de --2?°C a 150°C, muy preferiblemente de -10°C a 50°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, naablomente l a temperatura de la reacción y la naturaleza en los reactivos y solvente empleados. Si embargo, con la condición de que la reacción se efectué baj las condiciones preferidas detalladas anteriormente generalmente será suficiente un período de 1 a 100 horas, mu preferiblemente de 1 a 24 horas,. Después de completar la reacción, el producto pued recuperarse a partir de la mezcla de reacción por eiod convencionales. Por ejemplo, un procediiniento de recuperació adecuado comrpende: destilar el solvente; vertir la mezcla d • reacción en agua; acidificar la mezcla con un ácido orgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; extraer l mezcla con un solvente no miscible en agua, tal como benceno, éter dietíiico o acetato de etilo; y destilar el solvente de estracto. En general, el producto puede utilizarse como un material de partida para el siguiente paso sin purificació ulterior. Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse ulteriormente por unat amplia variedad de técnica cromatográficas o recristal i aeióp .

Paso 9 En este paso, un compuesto de lat fórmula (VIH) s hace reaccionar con un compueeto de ácido carboxilico de la fórmula Ra-0H (en donde R es co o se definió anteriormente) o con un derivado reactivo del miemo, tal como un halogenuro de ácido de la fórmula R-'L X (en donde R-'1 y X son como se definieron anteriormente), un anhídrido ácido de la fórmul • R ?- 0R (en donde Ra- es como se definió anteriormente) o u anhídrido de ácido mi?to, por ejemplo, un compuesto de l fórmula R^OCOOMe (en donde RA y Me son como se definiero anteriormente) o R;1-0CDDEt (en donde R y Et son como s defipieron anteriormente, preferiblemente en la presencia d un solvente inerte para dar un campuesto de N1_ , 3' -d iacilo. L reacción es esencialmente la misma de, y puede llevarse cabo de manera similar a aquélla descrita en el paso 1.

Paso 10 En eete paso, se preparó un compuesto de la fórmul (XIII) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XII), que puede obtenerse co o se describe en el paso 9, con un reactivo desprotector para un grupo protector de hidroxí, preferiblemente en la presencia "de un solvente inerte. Cuando el grupo protector es un halogenuero de tr iar i lmet i lo , ejemplos de los solventee empleados incluyen :h idrocarburos aramáticae, talee como benceno, tolueno a xileno; hidrocarburos halogenados, tales co o cloruro de metileno, cloroformo, tetracioruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno: esteres, tales co o formiato de etilo, acetata de etilo, acetato de prapilo, acetato de butilo a carbonato de diet i lo ¡alcoholes, tales como metanol, etanal, propapo, isopropanal, butanol, isobutanal, t-butanol, alcohol isoamílico, d iet ilengl icol § glicerina, octanol, ciciohexanol a éter et ilengl ical mono etílico; cetanas, tales como acetona, me iletilcetona, me i lisobut i Icetona, ieoporona o ciclahe?apona ; nitrilos tales como acetonitrilo o isobut ironitr ila ; amidas , tales com farmamida, dimet i Iformamida, dimetilacetamida o triamid hexamet ilfosfórica, y sulfóxidas, tales como sulfóxido d dimetilo o sulfolano; agua. De éstos, se prefieren el agua los alcoholes. No existe limitación en particular en cuanto a l naturaleza del reactivo desprotector empleado, y cualquiera de tales reactivos comunmente utilizados en las reaccione convencianales pueden emplearse igualmente aquí, Por ejemplo, cuando se utiliza un halogenuro de tr iarilmet ilo como el grupo protector, ejemplos de reactivos desprotectores preferidos incluyen ácidos orgánicos , tales como ácido fórmico o áido acético, preferiblemente ácido acético. La reacción puede tomar lugar en una amplia escala de temperaturas, la temperatura de reacción precisa no es crítica a la invención. En general, ee ha encontrado conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0°C a 100°C, muiy preferiblemente de 5°C a 50°C» El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temepratura de reacción y la naturaleza de las reactivos y solventes empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectué baja las condiciones preferidas detallada anteriormente, será generalmente suficiente un período de 1 50 horas, muy preferiblemente de 1 a 24 horas. Despuée de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción po?v medio convencionales. Por eje plo, un procedimiento de recuperación adecuda comprende: destilar el solvente; vertir la mezcla d F reacción en agua; acidificar la mezcla econ un ácido orgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrica; e?traer la mezcla can up solvente no miscible en agua, tal como benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y destilar el solvente del extracto. En general, el producto puede utilizarse como un material de partida para el siguiente paso sin purificación ulterior. Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse mediante una amplia variedad de técnicas cromatográficas o mediante recristal izac ion .

Paso 11 En este paso, se preparó un compuesto de la fórmula (XIV) haciendo reaccionar un campuesto de la fórmula (XJ.EI), que puede haberse preparado como ee describió en el paea 10, con un campuesto de ácido carboxílico de la fórmula R30H (en donde R:?! es co o se definió anteriormente) o con un derivado reactivo de el mismo, tal como un halogenuro acido de la fórmula R-'X (en donde R3 y X son como se definieron anteriormente) , un anhídrido ácido de la fórmula R^OR3 en donde R3 es co o ee definió anteriormente) o un anhídrido de ácido mi?to, por ejempla, un compuesto de la fórmula R-'30COOMe (en donde R3 y Me eon como se definieron anteriormente) o Ra,DC0OEt (en donde R3 y Et son como se definieron anteriormente) , preferiblemente en la presencia de un solvente inerte. La reacción es esencialmepte la misma de, y puede llevarse a cabo de manera similar a aquella descrita en el paso 1.

Paso 12 Este paso implica la reacción de un compuesto de la fórmula (VID con un compuesto de ácido carboxílico de la fórmula R20H ( en donde R2 es co o se definió anteriormente) o con un derivado reactivo del mismo, tal co o un halogenuro ácido de la fórmula R2X ( en donde R2 y X son co o se definieron anterior ente), un anhídrida acida de la fórmula R2OR2 (en donde R2 es como se definió anteriormente) o un anhídrido de ácido mixto, por ejemplo, un compuesto de la fórmula R20C00Me (en donde R2 y Me son se definieron anteriormente) o R20C00Et ( en donde R2 y Et son co o se definieron anterior ente), pref eriblemente en la presencia de un solvente inerte, para dar un compuesto de la fórmula (VII). La reacción es esencialmente la misma que, y puede llevarse a cabo de la misma manera descrita en el Paso i, • Paso 13 En este pasa, se preparó un compuesto de la fórmul (XV) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (VID, que puede haberse preparado como se describe en el Paso 12, con un reactivo despratector para un grupo protector de amino. La reacción se lleva a cabo normal y "« preferiblemente en la presencia de un solvente. No existe restricción particular en cuanto a la naturaleza del solvente del solvente al eer empleado, con la condición de que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados en la misma y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales coma benceno, tolueno y ?ileno; hidrocarburos halagenados tales como cloruro de metíleno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetana, clorobenceno o diclorobepceno; ésteres, talee como formiato de etilo, acetato de etilo, acetata de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres, tales como éter_ dietílica, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxieta.no o éter diet i lengl icol-dime í 1 ico; alcoholes. tales como metanol . et nal , propanoi , isopropanol, butanol, isabutanol, t-butanol alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciciohexano o éter etilepglicol-monomet ílico; cetonas, tales com acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona ciclohe?anona; compuesto de nitro, tales como nitroetano nitrobenceno; nitriloe tales como acetonitrilo isobutironitrilo; amidas, tales como formamida, dimetilformamida, dimet ilaceta ida o triamida hexametil fosfórica; sulfóxidoe, talee como sulfó?ido de dimetilo eulfslana; y mezclas de agua con un ácido orgánico, tal com • ácido fórmico, ácido acética a ácido propiónico. De estos, s prefieren el metanol, etapol , u 0 en volumen de ácid acético acuoso, No e?iste limitación particular en la naturalez del reactivo desprotector empleado, y cualquiera de tales reactivos normalmente utilizados en la reacción despratección puede utilizarse igualmente en la presente. Por ejemplo, cuando el grupo protector ee un grup aralqui la?icarbonilo, la reacción puede llevarse a cabo mediante reducción catalítica. Alternati amente, cuando el grupo protector es un grupo halogenoalcoxicarbonilo, puede removerse por contacto del compuesto con zinc en ácido acético acuoso al &Q5¿ . La reacción puede to ar lugar en una a plica escala de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica a la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de -lO0 a 100°C, muy preferiblemente de 0°C a 50°C. El tiempa requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el solvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectué bajo las condicionee preferidas detalladas anteriormente, será suficiente generalmente un período de de i a 100 horas, muy preferiblemente de 1 a 24 horas» Después de completar la reacción, el producto puede recuperarse a partir de la mezcla de reacción por medioe convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: destilar el solvente; vertir la mezcla de reaccióp en agua; acidificar la mezcla can un acida orgánico, tal co o ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; extraer la mezcla con un solvente no miscible en agua, tal como benceno, éter dietílica o acetato de etilo; y destilar el solvente a partir del extracto. En general, el producto puede utilizarse como un material de partida para el siguiente paso sin purificación ulterior. Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse par una amplia variedad de técnicas cromatográficas o por recristalización.

Paso 14 En este paso, un compuesto de la fórmula (XV), que puede haberse preparado como se describió en el paso 13, s * hace reaccionar con un compuesto de ácido carboxílico de l fparmula R^-OH (en donde R3- es como se definió anteriormente o con un derivado reactivo del mismo, tal coma un halogenur ácido R^-X (en donde R:L y X son como se definiero anteriormente)un anhídrido ácido R-'-OR-'1- (en donde Ra- es com se defini? anteriormente) o un anhídrido de ácido mixto, po ejemplo un compuesto de la fórmula R^OCOOMe ( en donde R^-y M son cama se definieron anteriormente) a R:J-OCOOEt (en dond R-'a-y Et son co o se definieron anteriormente) , preferiblement en la presencia de un solvente inrte, para dar un compuesto de la fórmula (XV), que tiene un grupo amino protegido. Est pasa es esencialmente igual a, y puede llevarse a cabo de la misma manera que aquel descrito en el paso 1» Paso 15 Este paso, se prepara un campuesto de la fórmula F (XVII) en donde el grupa hidraxi en la posición 5' se protege select ivamepte haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) con un reactiva protector de hidroxi en la presencia de un solvente inerte. La reacción es esencialmente la misma que, y puede llevarse a cabo de la misma manara que se describe en el Paso 5.

Paso 16 En este paeo, se preparó un compuesto de la fórmul (XVIII) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XVII) can up reactiva protector de hidroxi en la presencia de u salvente inerte. La reacción es esencialmente la misma de y puede llevarse a cabo de la misma manera que se describe e el paso 6» En este paso, el grupo protector hidro?i en la posición 5' del compuesto de la fórmula (X) se remueve por reacción con un reactivo desprotector, preferiblemente en la presencia de un solvente inerte, para dar un compuesto de la fórmula ( IX ) , La reacción se efectúa normal y preferiblemente en la presencia de un solvente. No e?iste restricción particular en cuanto a la naturaleza del solvente a ser empleado, con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y de que pueda disolvr los reactivas., par la menas a cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticas, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales co o cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloraetana, clorobenceno o diclarobenceno; esteres, tales como farmaiata de etilo, acetato de etilo, acetato de propila, acetato de butilo o carbonata de dietilo éteres, tales co o éter dietílico, éter di isopropí líco, tetrahidrofurano, dioxana, dimetoxietano o éte diet ilengl icol dimet i í 1 ico;alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanal, isobutanol, t butanol, alcohol isoamílica, diet ilengl icol , glicerina, octanol , ciciohexanol o éter et ilengl ical-monomet ílico; cetanas, tales co o acetona, met i let i leetona, metilisobutilcetona, ieafarona o ciciohexanona; compuesto # nitro, tales co o nitroetano o nitrobenceno; nitrilos, tales coma acetonitrilo a isobutironitrilo; amidas, tales co formamida, dimet ilformamida, dimet ilacetamida o triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidoe tales como sulfóxido de di etilo o sulfolano. De estos, se prefieren las alcoholes, especialmente metanol o etanol . No existe limitación particular en la naturaleza del reactivo deeprotectar empleado, y cualquiera de tales agentes normalmente utilizados en las reacciones de desprotección puede utilizarse igualmente aquí, por ejemplo, ácido acético, cido tri f luoroacét ico o cloruro de hidrógeno ep metanol, preferiblemente ácido acético o ácido tr if luoroacét ico. La reacción puede to ar lugatr en una amplia escala de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa na es crítica a la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de -10°C a 100°C, muy preferiblemente de 0°C a 50°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo d muchos factores, notable ente la temperatura de reacción y ia temperatura de los reactivos y solvente empleados. Si embargo, can la condición de que la reacción se efectué bajo las condicionee preferidas detalladas anteriormente, generalmente será euficiente un período de 1 a 50 horae, muy prefer iblemente de 1 a 24 horas. Después de completar la reacción, el producto pued recuperarse de la mezcla de reacción mediante medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuada comprende: destilar el solvente; vertir la mezcla de reacción en agua; acidificar la mezcla con ácido orgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; extraer la mezcla can un solvente no miscible en agua, tal coma benceno, éter dietílico o acetato de etila; y deetilar el solvente del extracto. En general, el producto puede utilizarse co o un material de partida para el siguiente paso sin purificación ulterior. Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse por una amplia variedad de técnicas cromatográf icas a par recristalización.

Paso 16 Este paeo implica la reacción de un campuesto de la fórmula (XIX), que puede haberse preparado como se describi en el paso 17, con un compuesto de ácido carbo?ílica de l fórmula R3OH (en donde R3 es como se definió anteriormente) con un derivada reactivo del mismo, tal como un halogenur ácido de la fórmula R3X (en donde R3 y X son co o s definieron anteriormente), un anhídrido ácido de la fórmul R OR3 (en donde R3 es como se definió anteriormente) o u anhídrido de ácido mi?to, por ejemplo, un compuesto de l fórmula R3OCOOMe (en donde R3 y Me son camo se definiera anteriormente) o RaOCDOEt (en donde R3 y Et son camo s definieron anteriormente), preferiblemente en la presencia de un solvente inerte. La reacción ee esencialmente ia misma de, y pued llevarse a cabo de la misma manera que se describió en el Paso 11.

Pasa 19 En este paso, un compuesto de la fórmula (XI) se hace reaccionar con un reactivo deeprotector , preferiblemente en presencia de un solvente inerte, para remover el grupo protector hidroxi en la posición 5', y para dar de osta manera un compueeta de la fórmula (XXI). La reacción es esencialmepte la misma que, y puede llevarse a caba de la misma manera que se describe en el Paso 17.

Paso 20 • Este paso implica la reacción de un compuesto de la fórmula (XXI) que puede haberse preparado como se describió en el Paso 19, con un compuesta de cida carboxílico de la fórmula R30H (en donde R3 ee como se definió anteriormente) o con un derivado reactivo del miemo, tal camo up halogenuro ácido de la fórmula R3DH (en donde R3 y X eon co o ee definieron anteriormente), up anhídrido de ácido R30R3 (en donde R3 ee como se definió anter iarmente ) o un anhídrido de '# ácido mi?to, por ejemplo, un compuesto de la fórmula R 0C00Me (en donde R3 y Me son como se definieron anteriormente) o R30C0DEt (en donde R3 y Et son como se definieron anteriormente), preferiblemente en la presencia de un solvente inerte. Eete paso es esencialmente el mismo de, y puede llevarse a cabo de la misma mapera descrita en el Paso 11.

Paso 21 En este paso, un compuesto de la fórmula (XXII), que puede haberse preparado camo se describió en el Paso _20, se haca reaccionar con un reactivo desprotector, prefer iblemente en presencia de un solvente inerte, para remaer~ selectivamente el grupo protector hidro?i en l a posición 3', de esta manera dar el compuesto de la fórmula (XXIII). Ejemplos de los reactivos que pueden emplearse incluyen fluoruro de tetrabu ilamonio, fluoruro de potasio • bromuro de tetraet ilamonio. La reacción puede tomar lugar en una amplia escal de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no e crítica a la invención. En general, se encuentra convenient llevar a cabo la reacción a una temperatura de —10°C a 50°C, muy preferiblemente de -5°C a 30°C. El tiempo requerido par la reacción puede variar ampliamente, depepdiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y l '# naturaleza de ios reactivos y solvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectué baj las condiciones preferidas detalladas anteriormente, generalmente será suficiente un período de 1 a 100 horas, muy preferiblemente de 1 a 24 horas. Despuée de completar la reacción, el producto puede recuperarse a partir de la mezcla de reacción por medios convencionales» Por ejemplo, un proceimiento de recuperación * adecuado, comprende: destilar el solvente; vertir la mezcla de reacción en agua; acidificar la mezcla con un ácido orgánica tal coma acida clorhídrico o ácido sulfúrico, extraer la mezcla con un solvente no miscible en agua, tal camo benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y destilar el solvente del extracta. En general, el producto puede utilizarse camo un material de partida para el paso siguiente sin purificación ulterior. Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse mediante una amplia variedad d • técnicas cromatográficas o por recristalización.

Paso 22 En este pasa, se prepara un compuesto de la fórmul (XXIV) haciendo reaccionar un campuesto de la fórmul (XXIII), que puede haberse preparado coma se describe en e Paso 21, con up compuesto de ácido carboxílico de la fórmul R20H (en donde R2 es como se defini? ante iormente) o con u * drivado reactivo del mismo, tal como un halogenuro ácido d la fórmula R2X (en donde R2 y X son camo se definiero anteriormente), un ahidrido ácido de la fórmula R2OR2 (en donde R2 es co o se definió anteriormente) o un anhídrido d ácido mixto, por ejemplo un compuesto de la fórmula R2OCOOMe (en donde R2 y Me es como se definieron anteriormente) R 0C00Et (en donde R2 y Et son como se definieron ante iormente), preferiblemente en la presencia de un solvente inerte. La reaccióp es esencialmente la misma de aquella de, y puede llevarse a cabo de la misma manera descrita en el Paso 1.

Paso 23 En este paso, se prepara un intermediario protegido de la fórmula (XXIV) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XVII) con un compuesto de ácido carbo?ílico de la fórmula R20H (en donde R2 es co o se definió anteriormente) o • con un derivado reactivo del mismo, tal como un halogenuro ácido de la fórmula R2X (en donde R2 y X son como ee definieron anteriormente), anhídrido ácido de la fórmula R 0R2 (en donde R2 es como se definió anter iarmene) o un anhídrido de ácido mi?to, por ejemplo, un compuesto de la fórmula R2OCOOMe (en donde R2 y Me son como se definieron anteriormente) o R20C00Et (en dande R2 y Et son como se definieron anteriormente), preferiblemente en la presencia de '# un solvente inerte. La reacción es esencialmente la misma que aquella de, y puede llevarse a cabo de la misma manera que se describe en el Pasa i.

Paso 24 En este paso, un compuesto de la fórmula (XXIV), que se ha preparado como se describió en el Paso 23, se hace reaccionar con un reactivo desprotector , preferiblemente en presencia de un solvnte inerte, para remover selectivamente el grupo protector hidroxi en la posición 5', y de esta manera da up compuesto de la fórmula (XXV). La reacción es esencialmepte la misma de, y puede llevarse a cabo en la misma manera descrita en el Paso 17.

Paso 25 Este paso implica la reacción de un campuesto en la fórmula (XXV), que puede haberse preparado como se describe • en el Paso 24, con un compuesta de ácido carbo?ílico de la fórmula R3OH (en donde R3 es como se definió anteriormente) o con un derivada reactivo del mismo , tal como un halogenuro ácido de la fórmula R3X (en donde R3 y X son como ee definieron anteriormente) , una anhídrido ácido de la fórmula R3 o Ri3 ( en dande R3 ee coma se definió anteriormente) o un anhídrido de ácido mi?ta, por ejemplo, compuesto de la fórmula (R3OCÜOMer (en donde R3 y M san como se definieron anteriormente) o R OCOOEt (en donde R3 y Et son coma se definieron anteriormente), preferiblemente en la presencia de un solvente inerte, La reacción es esencialmente la misma a aquella de, y puede llevarse a cabo de la manera que se describe en el Paso 1.

Paso 26 En este paso, se prepara un compuesto de la fórmula F (XXVII) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 26, que puede haberse preparado como se describe en el Paeo 21, con un reactiva despratector para un grupa a ipo. La reacción es esencialmente la misma de, y puede llevati-se a cabo de la misma mapera descrita en el Paso 13.

Paso 27 En este paso, se prepara up compueeto de la fórmula XX haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XXVII qu # puede haberse preparado camo se describe en el Paso 26, con un compuesta de ácido carbo?ílíco de la fórmula R2H (en donde R2 es como se definió anteriormente) o con un derivado reactivo del mismo, tal como un halogenuro de la fórmula R2X, en donde R2 y X san como se definieron anteriormente) , un anhídrido ácido en la fórmula R20R2 (en donde R2 es como se definió anteriormente) o un anhídrido de ácido mixto, por ejemplo, una compuesto de la fórmula R20C00Me ( en donde R2 y Me son como se definieron anteriormente) o R20C00Et (en donde R2 y Et so ncoma se definieron anteriormente), preferiblemente en la presencia de un solvente inerte. La reacción es esencialmente la misma, y puede llevarse a cabo de la misma manera que se describe en el Paso I.

Paso 26 En este paso, se prepara un compuesto de la fórmula 26 haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XXV con un reactivo desprotector para un reactivo protector amina, preferiblemente en la presencia de un salvente inerte. La reacción es esencialmente lat misma que, y puede llevarse a cabo de la misma mapera descrita en el Paso 13.

Pasa 29 En eete paso, se prepara un compuesto de la fórmula (XXVIX) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmul • (XXVIII), que puede hacierse preparar como se describió en el Paso 26, con un compuesto de ácido carboxílico de la fórmula RAOH (en donde Rx es coma ee definió anteriormente) o con un derivado reactivo del mismo tal coma un halogenuro ácido de la fórmula R X , en donde Rx u X son como se definieron anteriormente), un anhídrido ácido de la fórmula R-'1 (en donde Ra- es como ee definió anteriormente) a un anhídrida de ácido mixto, por ejemplo, un compuesto de la fórmula R-'LOCOOMe (en donde R;I- y Me son como ee definieron anteriormente) o R?-OCDOEt (en donde R y Et son como se definieron anteriormente), preferiblemente en la presepcia de un eolvente inerte. La reacción es esepcialmente la miema de, y puede llevarse a cabo de la misma manera descrita en el Paso 1. paso, un compuesto de la fórmula XVIII se hace reaccionar con un reactivo desprotector, preferiblemente en presencia de un solvente inerte con el fin de remover selectivamente un grupo protector hidroxi en la posición 5', y de eeta manera dar un compuesto de la fórmula (XXX), LA reacción es esencialmente la misma de, y puede llevarse a cabo de la misma enra descrita en el Paso XVII.

Paso 31 • Este paso implica la reacción de un compuesto de la fórmula (XXX), que puede haberse preparado como se describió en el Paso 30, con un compuesta de ácido carboxílico de la fórmula R30H (en donde R3 es como se defipió anteriormente) ka con un reactiva derivado del miemo, tal como halogenuro ácido de la fórmula R3X (en donde R3 y X eon como ee definieron anteriormente!, un anhídrido ácido de la fórmula R3 o R3 (en donde R3 es como se definió anteriormente) o un anhídrida de ácido mixto, por ejemplo, un compuesto de la fórmula R30C00Me ( en donde R3 y M son camo se definieron anteriormente) o R30C0DEt (en donde R3 y Et son como se definieron anteriormente), preferiblemente en la presencia de un salvente inerte. La reacción ee esenc ial ente la misma, de, y puede llevarse a cabo de la misma manera descrita en el Paso I.

F Paso 32 Eete paso implica la reacción de un compuesto de la fórmula XXXI, que puede haberse preparado como ee describe en el Paeo XXXI, con un reactivo desprotector parat un grupo protector de amino, preferiblemente en la presencia de un solvente inerte. La reacción es esencialmente la misma que, y puede llevarse a cabo de la misma manera que la descrita en el Paso 13. m • Paso 33 En este paso, un compuesto de la fórmula XXXII que puede haberse preparada camo de describe en el Pasa XXXII, se reacciona con un reactivo desprotector, prefe iblemente en presencia de un solvente interte, con ei fm de remover selectivamente un grupo protector hidro?i en la posición 3'. y de esta manera dar un compuesto de la fórmula XXXIII, La reacción es esencialmente la misma de, y puede llevarse a cabo de la misma manera que se describe en el Paso 21. Máe aún, el orden del Paeo 32 y el Paea 33, puede invertirse, ei se desea.

Paso 34 En este paso, un compuesto de la fórmula XIV se prepara haciendo reaccionar un campuesto de la fórmula 33, que puede haberse preparado co o se describe en el Paso 33, F con un compuesto del ácido carboxí lico de la fórmula RLÜH, ísn donde R1 es como se definió anteriormente), o con un derivado reactivo dei mismo, tal como un halogenuro ácido de la fórmula R1 X (en donde R¡ y X son co o se definieron anteriormente) un anhídrido ácido de la fórmula R1 o R' (. en donde RJ es co o se definió anteriormerito) a un amhldpdo cfe ácido mixto, por ejemplo, un compuesto de la fórmula R ' OCOOMe (en donde R1 y he eon como ee-1 definieron anteriormente) o R:I-OCOOEt (en donde RA y Et son co o se definieron • anteriormente) , preferiblemente en la presencia de un eolvente inerte. La reacción es eeencialmente la misma que, y puede llevarse a cabo de la misma manera descrita en el Pasa 1, Paso 35 En este paso, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula XVIII can un reactivo desprotector para un grupo protector de amina, preferiblemente en la presencia de un salvente interte, para dar un compuesta de la fórmula XXIV que tiene un grupo amino libre» La reacción es esencialmente la misma que, y puede llevarse a cabo de la misma manera descrita en el Paso 13.

Paso 36 En este paso, un compuesto de la fórmula XXIV, que # se ha preparado co o se desoribi? en el Paso XXXV, ee hace reaccionar con un reactivo despratectar , preferiblemente en presencia de un salvente inerte, can el fin de remover select ivamente un grupo protector hidroxi en la posición 5' y de esta manera dar up compuesto de la fórmula XXXV» La reacción es esencialmente la misma que, y puede llevarse a cabo de la misma manera descrita en el Paso XIX-, más aún, el borden de los pasos XXXV y XXXVI puede invertirse, si se desea. F Paso 37 Este paso mplica un la reacción de un compuesto de la fórmula (XXXV), que puede haberse preparado como se describió en el Paso (XXXVI), con un compuesto de ácido carboxílico de la fórmula R-'-üH (En donde R-1- ee camo ee definió anteriormente) o con un derivado reactivo del mismo, de la fórmula R^-OR^- (en donde R es camo se definió anteriormente) o un anhídrido ácido mixto, por ej eplo, un compuesto de la fórmula (R^DCOÜMe (en donde R y Me son como se definieron anteriormente) o R:1-OCDOEt (en donde R y Et son como se definieron anteriormente, preferiblemente en presencia de un solvente inerte. La reacción es esencialmente la misma que, y puede llevarse a cabo de la misma manera que F se describe en el Paso 1» Pasa 36 En este paso, un compueeto de lat fórmula XXXVII, se prepara haciendo reaccionar un csmpueeto de la fórmula XXXVI. que puede haberee prepatrado camo se deecribe en el Pasa 37, can up reactivo desprotector , preferiblemente en presencia de un solvente inerte. La reacción es esencialmente la misma de, y puede llevarse a cabo de la misma manera descrita en el Paso 21.

Paso 39 En este paeo, se prepara un compuesto de la fórmula (XXIX) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 37, que puede haberse preparado como es describe en el Paso 36, con un compuesto ácido carboxílico de la fórmula R2OH (en donde |# R2 ee como se definió anteriormente) o con un derivado reactivo del mismo, tal camo un halogenuro ácido de la fórmula R2X (en donde R2 y X son como se definieron anteriormente, un anhídrida ácido de la fórmula R20R2 (en donde R2 es co o se definió anter iar ente) o un anhídrido de ácido mi?to (por ejemplo, un compuesto de la fórmula R 0C00Me (en donde R2 y Me eon como ee definieron anteriormente) a R20C00Et (en donde R2 y Et son como se definieron anteriormente!, preferiblemente en la presencia de un solvente inerte. La reacción es esencialmente la misma de, y puede llevarse a cabo de la misma manera descrita en el Paso i.

Paso 40 En eete paso, se prepara up compuesto de t fórmula XXXIX haciendo reaccionar un campuesto de la fórmula XXXVIII can up derivado reactivo de un ácido carbo?ílico, tal coma un halogepuro de la fórmula R'X (en donde R? y X son camo se • definieron anteriormente ) , un anhídrido ácido de la fórmula R (en donde R1 es como ee definió anteriormente) a un anhídrido de acida mixta, por ejemplo, un compuesto de la fórmula RJ OCOUMe (en conde R y Me eon como se definieron anteriormente) o R ¡ OCuDEt (en donde R? y Lt son como se definieron anteriormente;, preferiblemente en un solvente inerte en la presencia de una base» La reacción os esencialmente la misma, aue, y puede llevarse a cabo de la misma manera descrita en el Paeo 2.

Paeo 41 Este paso implica la preparación de un compuesto de la fórmula XL protegiepao simultáneamente los grupos hidroxi de las posiciones 3' v 5 de un compuesto de la fórmula XXXIX, que puede prepararse como es describe en el Paso 40, utilizando un compuesto de las fórmula: • X- ^ 5?-0-S?R*K'5'-X en donde ["<<*-. f * R? . R*' v X son como se definieron anteriormente. Las condiciones empleadas para este paso son bien conocidas LM» _J« Robins , 3.S. Wilsor,, ?_, Sawyer y ¡- , \ * - G. Ja es, Can» J.Chem., 61, 191 -i. v 1963) _ . La reacción se efectúa normal y pref ex ib lemen e en presencia de un solvente» no existe restricción particular cn la naturaleza del sol. ente a ser empleado, con l a. condición de aue no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados de que pueda resolver los reactivos, por la menas en cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados clu en solventes básicos, tales como pipdina. La reacción puede to ar lugatr en una amplia escala de temperatura, y la temperatura de reacción precisa no es crítica a la invención. En general, encontra os conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de monas 10°C, muy preferiblemente de 0°C a _>0°C. El tiempo requei ida para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de las reactivos y el solvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectué bajo las condiciones preferidas subrayadas anteriormente, generalmente será suficiente up periodo de i a 30 horas, muy preferiblemente de 1 a 30 horas» Despuée de completar la reacción, el producto ee recupera de la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado, comprende: destilar ei sálvente; vertir la mezcla de reacción en a a; extraer la mezcla, con un solvento no miscible en agua, tal como benceno, éter dietílico a acetato de etilc; y destilar el solvente del extracto. En general, el producto puede utilizarse con up material da partida para el siguiente paeo ein purificación ultenor» Sin embargo, si se desea, el proaucta puede purificarse ulteriormente mediante una amplia • variedad de técnicas cromatográficas a por recr letali zac i n .

Paso 42 _ Cste paeo se prepara up compuesto cié la formula XL1 oxidando el grupo hidroxi en la posiciíop 2' de un comouesto de la fórmula XL, que puede- haberse preparado como se descpbe en el Pasa XLI de conformidad con un método bien conocido CF. Hanseke v otros., Tetrahedron. 40, ±25 (1964-' 3. La reacción ee efectúa normal v preferiblemente en presencia de un solvente. No exiete restricción particular en cuanto a la naturaleza üel salvepte a ser empleado, con la condición de que na tenga efects anverso en la reacción a en los reactivos implicados v de que pueda disoiv'e? lo= reactivos, DOG lo menos ep cierto grado. Ejemplo de solventes adecuados incluyen; hidrocarburos aromáticos, talet como Donceno, tolueno o xilepa; hidrocarburos halogenadoe » tales coma cloruro de metileno, cloroformo. itere; :aie? como éter dietílico, tetrah idraf ur no , dioxano, o dimetoxietano; amidas, tales coma dimet 11 formamida . aimetilcta idí o tr lat et ilexamet i Ifosfopca; sulfox dos, tales como suifoxido oe di etilo: cetonas, tales coma acetona a etermet i Icetonai y minios, tales co o acetanitr lio, de estas, se pief lercn loe hidrocarburos halogenadas, tales coma cloruro de metiieno o cloroforma» La reacción ouede tomar lugar en un amplia escala de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa na os crítica a la invención, En general, ee cuenta conveniente llevar a cabo la reacción con la temperatura de 0 a ÍOO8C, muy preferiblemente de 10 a 40°C. El tiempo requerido para la reacción puede variar también ampliamente. dependiendo .e muchos factores, notablemente la tomperaturat de reacción y la naturaleza de loe reactivos y el solvente empleados. Sin emdargo, con la condición de que la reacción ee efectué bajo las condiciones preferidas detalladas anteriormente, generalmente será suficiente un periodo tíe 10 minutos a 12 horas, preferiblemente de 30 minutos a 10 ñoras. Esta reacción de oxidación auede aselerarsa añadiendo up catalizador de trarsferencia de base tal come cloruro de tr let i Ibencilam io o Dr_.rr.uro de tpetilpepcilamín ío o bromuro de tr ibut i Idencilamm 10 a ia mezcla de reacción. * La reacción puede tomar lugar en un amplia escala de temperaturas, y la temperatura üe reacción precisa na es crítica a la invención, en general, eo encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a un. temperatura do 0 a 10u'p'C. mus prefer ID lemen te de 10 a 40'-'ü« El tiempo requerido para i c- reaccióp también cuede va iar ampliamente, deoopd lendo de muchos factores, notablemonLe la temperatura de reacción „ ia naturaleza de loe reactivos v eJL scXvente empl ios. Sin embarqo, con la condición de que la reacción se efectúe baj las condiciones preferidas detalladas atnter isr ente , generalmente será suficiente un pendo de 10 minutas a 12 horas, muy preferiblemente de 30 minutos a 10 horas. El compuesto de la fórmula XLI preparada en este paso puede recuperarse, superarse y purificarse mediante un combinación de diversos medios convencionales. Por ejemplo, un or ocedifT.ienta de recuperación adecuado comprende: vertir la mezcla ae reacción en agua; extraer la mezcla con un solvente no miscibie en agua, tal como benceno, éter dietílico. o acetato de etilo; y destilar el solvente a partir de e?tracta. Si es necesario, el compuesto obtenida de esta manera puede purificarse por cromatografía de absorción utilizando una diversidad oe absorbentes, tales coma carbón activado, c gei de sílice, cromatografía de intercambio iónico, filtración de gel utilizando una columna de Sepradex (nombre comercial) o recpstalización a partir de solvente orgánicos» tales coma éter dietílico, acetato de etilo o clarof crrro .

Paeo 43 Lete paso implica la preparación de un compuest: de la fórmula XLII. el cual esta entre los comDues.o ce la presente ínvneción, haciendo reaccionar un compuesto de la formula 41 que puede haterse preparado coma ee Describe en el á. Paso 42, con un cianuro. La reacción se efectúa normal y preferiblemente e presencia de un solvente. Ha existe restricción particular en cuanto a su naturaleza de solvente a ser empleado, con l condición de que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivas implicadas en que pueda disolver los reactivoe, por la menos en cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: una mezcla de agua y un hidrocarburo alifático, tal coma hexano. neptano, liqroina o éter de petróleo; una mezcla de agua y un hidrocarburo aromático, tal co o benceno, tolueno a xileno; una mezcla de agua y un éter, tal como éter dietílico, éter di isoprop í 1 ico , tetrah idrof urano , dioxana, dimeto?ietapa, o éter dietílico-dimetilico; y una mezcla de agua y un éster, tal como acetato de etilo o propiopato de etilo, de estoe» se prefieren la mezcla de agua con un ?sfcer La reacción se efectúa orefcpbl emente en presencia de una baee con el fin de aseierar la reacción. Na existe limitación particular en cuanta a la natuialeza de l a b oe, que puede ser orgánica a inorgánica» empleada como el material capas de acelerar la reacción. Ejemplos do bases adecuadas incluyen: nidróxidas de metal alcalino, tales camo hidrÓ?ido de sodio o hidroxido de potcsio; caibonatoe de metal alcalino taies como carbonato de sodio o caí bonato de potasio; y fosfatos de metal alcalina, tales como bifasiato de sodio o bifosfato de sodio» • Do lat misma manera na existe limitación particula en cuanto a la naturaleza del cianuro empleado, con la condición de que pueda aisolveree en agua y pueda producir un guión ciano, Cianuros preferidos incluyen cianuros de metcil alcalino, talee como cianuro de sodio o cianuro de potasio» La reacción puede tomar lugar en una amplia escala de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa na es crítica a la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de -10 a lOO'-'C, muy preferiblemnete de 0 a 4 t:,C. El tie po requerido para la reacción también peude variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza del reactivo y el solvente empleados, Sin fsj¡úa ga , con la condición de cµue la reacción se efectué bajo las condiciones arefepdae detalladas anteriormente, generalmente eerá suficiente un periodo de 30 minutos a 96 horas, uv preferiblemente de 5 a 24 horas. El compuesto de la fórmula 42 preparada oor este paso puede recuperarse, separarse y purificarse ediance una combinación oe diversos medios convencionales. Por ejemplo, up procedimiento de recuperación adecuado comprende; ertir la mezcla do reacción en agua; extraei la mezcla con un solvente no iscible en agua, tal co a benceno, éter dietíiico, o acetato de etilo; y destilar el solvente del extracto. Si es neceepo, el compuesto ulterior de est • manera puede purificarse por cromatografía de absorción utilizando una diversidad de absorbentes. tales co carbonato o gel de sílice, cromatografía de intercambi iónico, filtración de gel utilizando un Sephadex (nombr comercial!, a recp etalización a partir de solvente orgánicos, tales camo éter dietílico, acetato de etila cloroformo . En eete paea, el compueeto de la fórmula 5 obtenido de la reacción existe en la forma de una mezcla de éster o isómeros dependiendo de las configuraciones alfa beta del grupo nitrilo, y esta isómeros pueden formarse en mezclas en up paso subsiguiente.

Paso 44.. Es te psao implica la tiocarbonilación de un grupo mcroxi en la posición 2' de up compuesta de la fórmula Xi_.II, que puede haberse preparado como se describe en el Paea XLIII, para producir un ip terme , diario útil ae la fórmula 43» Eeta reacción ee lleva a cabo utilizando up reactivo de ticcarhonilación substituido. La reacción se efectúa normal y prefei íb -"'fíente en presencia de un solvente. No existe restricción particular op cuanto a la naturaleza del solvente a ser empleado, con la condición de que na tenga efecto adverso en la reacción o en loe reactivos implicados y de que pueda disolver los reactivos, de por la menos en cierto grado. El j emplos de solventes adecudos incluyen: amidas, tales co o dimet i Ifarmamida o di etilacetamiaa; sulfóxidos, tales como sulfaxido de di etila; y nitrilos» talee como acetan itri lo» De eetos, se prefiere la acetoni tr ilo» Igualmente no existe limitación particular en cuanto a la naturaleza del reactivo t locarboni lante, empleado, can la condición de que pueda t íacarbam zar un grupo hidroxi y cualquier agente se ejante convencionalmente utilizado en ias reacciones de este tipo puede utilizarse igualmente. Reactivos adeeuadae incluyen: halagenu. os de alcoxit locarban i lo inferior, tales como cloruro de meto)- x tiocarbonilo a cloruro de etoxicarbonilo; y haiogenuros de tiocarbonilo, taies co o cloruro de fenoxitiocarbonilo e cloruro de naftaxi t locarbonilo, » La reacción puede to ar lugar ep un amolla escala # de temperaturas, en la temperatura de reacción precisa no es crítica a la invención. En general» se encuentra conven le.nte llevar a cabo l a reacción a una temperatuia de -20 a SO'-'C, muy preferiblemente de -10 a 30,:>C. El tiempo requerido de la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente de la temperatura de reacción la naturaleza de los reactivas y el solvente empleados. i_m embargo, con la condición de que la reacción ee e±ectúe bajo las condiciones preferidas detalladas anteriormente, generalmente será suficiente un periodo de i a 30 horas, muy preferiblemente de 2 a 5 horas. Si se desea, la reacción puede aselerarse añadiendo una base orgánica, tal camo 4, 4-dimet ilamino - piridina o trietila ina . Despuée de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios convenc ionales . Por ejemplo, up procedimiento de recuperación adecuado comprende: vertir de la mezcla de reacción en agua. Enfriar la mezcla con un solvente no iscible en agua, tal camo éter dietílico, bencena acetato de etilop; y destilar el salvente de tal extracto. En general, el producto puede utilizarse co o un material de partida para el paso siguiente sin purificación ulterior. Sin embargo, ei ee deeea, el producto puede purificarse ulteriormente mediante diversidad de técnicas cromatográficas a por recrí stal i zacióp .

Pasio 45 En este paso, se prepara un compuesto de la f?rtnula XLIV removiendo catalíticamente el grupo t iacarbon i loxi en la posición 2' del compuesto de la fórmula XLIII, que puede haberse preparado como se describió en el Paso 44. la reacción se efectúa normal y prefe iblemente en presencia de un solvente, bla e?iste restricción particular en cuanto a la naturaleza del solvente a ser empleado, con la condición de que cuando tenga efecto adverso en la reacción o a los reactivos implicados de que pueda disolver los reactivos, por lo menos en cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos aiifáticos, tales como he?ana, heptano, ligroina o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales camo benceno, tolueno o ?ilena; y éter, talee como éter dietílico, éter d i isopropí 1 ico, tetrahidrofurano, dio?ano, eta?ietano o éter diet i lenglical- dimetílico. De estoe, se pref ieron los hidrocarburos aromáticas, tales como bencena o tolueno, reactivos empleados incluyen, como bien se sabe, hidruro de tr ialqu ilestaño , talee co a hidruro de tr ibut i lestaño. La reacción puede to ar lugar en una amplia escala de temperatura, y la temperatura de reacción precisa no es crítica a la invención. En geperal, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 50 a 250<:>C, F muy preferiblemente de punto de ebullición de un solvente; empleada. El tiempo requerido para la reacción puede variar amplíamente dependiendo de muchos factores, notablemente*- la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y el solvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción ee efectue bajo lae conc id icianes preferidas . detalladas anteriormente, generalmente será suficiente un periodo de 30 minutos a 10 horas, muy preferiblemente de 30 minutos a 3 horas. Can el fin de promover la eficacia de la reacción, puede utilizarse como un catalizador un inicador radical, tal como una azobisisobut ironitrilo. El compuesto deseado obtenido de esta manera, puede recuperarse, separaree y purificarse mediante una combinación de diversos medíos convencionales. Por ejemplo, un procedimienta de recuperación adecuado comprende: vertir la S¿ mezcla de reacción en agua; extraer la mezcla con un solvente no miscíble en agua, tal como benceno, éter dietílics, o acetata de etilo; y destilar el solvente a partir del extracto» Si es necesario, el producto puede purif icarse ulteriormente por cromatografía de absorción utilizando diversos solventes, tales como carbón activado o gel de sílice, cromatografía de intercambio iónico, filtración de gel a travée de una columna de Sephade? (nombre comercial) o recrietali zaci?n a partir de un salvente orgánico tal como éter dietílico, acetato de efilo a cloroformo.

Paso 46 En este paso, un compuesto de la fórmula XLV, que se encuentra entre los campuesto de la presente invención, se prepara tratando un compuesta de la fórmula XLIV , que se ha preparado como se describe en el Pasa 45, con un reactivo desprotector para un grupo protector de hidro?i, preferiblemente en presencia de un solvente inerte. Métodos para desproteger la proporción protegida varían dependiendo de la naturaleza de grupo protecto, pero generalmente sera suficiente un periodo de 10 minutos a 16 horas, muy preferiblemente de 30 minutos a 5 horas. El compuesto deseado obtenido de esta manera puede recuperarse, separarse y purificarse con una combinación de diversos medios convepcinalee, por ejemplo, un praced imiento de recuperación adecudo, comprende: vertir la mezcla de reacción en agua, extraer la mezcla con un solvente no miscible en agua, tal co o bencens, éter dietílíco o acetato de etilo; y destilar el solvente a partir del e?tracto. Si es necesario, el producto puede purificarse ulteriormente por cromatografía de absorción utilizando diversos absorbente, talee como carbón activo o gel de sílice, cromatografia de intercambio iónica, filtración de gel a través de una columna de Sehphadex (nombre comercial) o recristalización a partir F de un solvente orgánico, tal como metanol, etanol , éter dietílico, acetata de etilo o cloroformo» Paso 47 En eete paso, se prepara un compuesta de la fórmula XLVI hacienda reaccionar un compuesta de la fórmula III con un halogenuro de eililo trisubst ituido, preferiblemente en presencia de un solvente inerte y prefer iblemente una base» La reacción se efectúa normal y preferiblemente en • presencia de un salvente. No existe restricción particular en cuanto a la naturaleza del solvente a ser empleado, con la condición de que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y de que pueda disolver los reactivos, por lo menos en cierto grado. Ejemplos de salventee adecudoe incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano , ligroipa o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales como bencena, xileno o tolueno; hidrocarburos halogenados, talee como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloruro de etano, clorobenceno a clorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de metilo, acetata de butilo o carbonato de butilo; esteres, tales como éter dietílíco, éter di isaprop í 1 ico, tetrahidrofurano, dioxapo, dimetoxietana , o éter diet i lengl icol-d imet í 1 ico; cetonas, tales co o acetona, acet i let i lcetona , met ilisobut ilcetana, ieoparona a cicloe?anan ; compuesto nitro, tales como nitroetana o nitrobenceno; nitrilos, tales como acetoni tr i lo, o isabut in itr i lo ; amidas, tales co o farmamidad, dimet i Iformamida , acetamida o triamida he?amet ilfosfórica; y sulfó?idoe, tales como sulfó?ido de trimet ila o sulfolano. De estos, se prefieren los hidrocarbutos aromáticos o las h idracarbutas halogenados. Igualmente no e?iste ningún deseo en particular en 1 6 cuanto a la naturaleza de la base empleada, y cualquier F compuesto utilizado camo una base en reacciones convencionales de este tipo pueden utilizarse igualmente ebn la presente. Bases preferidas incluyen: bases orgánicas, tales camo carbonatas de metal alcalino, por eiemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; bicarbonatos de metal alcalino, por ejemplo bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o carbonato de litio; e hidruros de metal alcalino, por eje plo hidruro de sodio, hidroru de potasio, hidruro de bario, o hidruro de sodio» Otras bases preferidas incluyen: alcóxidos de etal alcalino, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t- butóxido de potasio o metóxido de litio; sales de metal alcalino tales como mercaptanos, talee como met i Imercaptana de sodio a et ilmercaptano de sadio; bases orgánicas, tales, como tr iet ilamin , tributilamina, di isopropi let i lamina , N- met ilmarfolin , piridina, 4- ( N, N-dimet i lamino) p ir idip , N,N- F dimet i lan i lina, N, N-diet i lamín ilo, 1 , 5-d iazobici loC4.3. lnon- 5— no, 1 , 4-d i azob icls_2.2.21 octano 1 , 6-di zab icio C5»4.01undec-7-eno; y base de metal orgánico, tales tamo butil-litio o 1 itio-isoproplet ilamina. De eetos, ee prefieren metilamina o piridina. Loe reactivos que ee pueden emplear incluyen, camo se conoce bien: cloruro de trimet i Isi li lo, bromuro de trif nilsililo , cloruro de t-but i Idimet ilsi lilo, bromuro de t-butildifenilsililo y similares. De éstos, se prefiere el cloruro de trimet i Isi lila. La reacción puede teper lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa na es crítica para la invención. En general, se encuentra conven iente llevar a cabo la reacción a temperatura de -20<:>C a 100<r,C, muy preferiblemente de -10°C a 50C'C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, depepdiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y solventes empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciopee preferidas anteriormente delineadae, por lo general será suficiente un período de 1 a 100 horas, muy preferiblemente de 5 a 24 horas. Después de completarse la reacción, el producto se puede recuperar de una mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: destilación del solvente; vaciado de la mezcla de reacción en agua; acidificación de la mezcla con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; extracción de la mezcla con solvente inmiscible en agua, tal camo bencena, éter dietílico o acetato de etilo; y destilación del solvente del extracto. En general, el producto se puede usar como un material de partida para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto se puede purificar # adicionálmente mediante una variedad de técnicas cromatográficas a por recristalización.

Paso 46 En este paso, un campuesto de fórmula (XLVII) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula ( XLVI ) , que se puede haber preparado como se describe en el paso 47, con un halogenuro ácido de fórmula R;LX (en donde R3- y X son camo se definió anteriormente), prefer iblemente en presencia de un solvente inerte. La reacción normalmente y pref eriblemente se efectúa en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se ha de emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda F disolver los reactivos, por lo menos a cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos., tales como hexano, heptano, ligroin o éter de petrAeo; hidrocarburos aromáticos, tales camo benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metilena, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de pro i lo ,. acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres, tales como éter dietílico, éter di isoprap í lico , tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o éter di etílico' de dimet i lenglicol ; alcoholes, tales como metanol, etapol, propanol, isopropanol, butanal, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílica, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciciohexanol o éter monomet í lica de et ilenglical ; cetonas, tales camo acetona, met i 1-et il-cetona, met i 1-isabut i 1-ceton , isoforona o ciciohexanona; compuestos nitro, tales como nitroetano o pitrobencepo; nitrilos, tales como acetonitrilo o isobut irapitri la; amidas, tales camo formamida, dimet ilformamida, d imet i lacetamida o triamida hexa et ilfoefórica; y eulfóxidoe, talee como dimetil-sulfó?ido o sulfolano. De éstos, se prefieren los hidrocarburos aromáticoe o las hidrocarburos halogenados. La porción halogenuro, X, del halogenuro ácido de fórmula R-'X empleado puede ser, por ejemplo, un átomo de clora, brama o yodo. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no*- es crítica para la invención. En general, se encuentra canvepiente llevar a cabo la reacción a temperatura de -20<:,C a 100aC, muy prefer iblemente de -10°C a S C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, depepdiepdo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y solventes empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo lae condiciones preferidas anteriormente delineadas, por lo general será suficiente up período de i a 100 horas, muy preferiblemente de 2 a 24 horas» Después de completarse la reacción, el producto se puede recuperar de una mezcla de reacción por medias convencionales. Por ejemplo, un proced imienta de recuperación adecuado comprende: destilación del solvente; vaciado de la mezcla de reacción en agua; acidificación de la mezcla con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico a ácido sulfúrico; extracción de la mezcla con solvente inmiscible en agua, tal como benceno, éter dietílico o acetata de etila; y destilación del solvepte del extracto. En general, el producto ee puede usar como un material de partida para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto ee puede purificar adicionalmente ediante una variedad de técnicas cromatográficas o por recristalización.

Paso 49 En este paso, un compuesto de fórmula (V) se puede preparar haciepdo reaccionar un compueeta de fórmula (XLVII), que se puede haber preparado co o se describe en el paso 46, con un agente de desprotección. • La reacción normalmente y preferiblemente se efectúa en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se ha de emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos a cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales co o he?ano, heptano, ligroin o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de etileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloraetano , clarobenceno a diclarabepcepo ; esteres, tales camo formiato de etila, acetato de etilo, acetato de propila, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres, tales co o éter dietílica, éter di isoprop í lico , tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietapa, o éter dimetílico de dimet i lepgl icol ; alcoholes, tales como metanol, etapol , propanol, ieopropanol, butapol, ieobutanal, t—butanol , alcohol isoamílico, dietilengl icol , glicerina, octanol, ciclohexanal o éter monometílico de et i lenglicol ; cetonas, tales como acetona, met i 1-et il-cetana, met i 1-isobut i 1—cetona, isofarona o ciclohe?anon ; compuestos nitro, tales co o nitroetano o nitrobenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo o isobutironitrilo; amidas, tales como forma ida, dimetilformamida, dimet i laceta ida o triamida • he?amet ilfosfórica; y sulfó?idos, tales como dimetil- sulf?xido o sulfalano. De éstoe, se prefieren los hidrocarburos aromáticos o los hidrocarburos halogenados. El grupo de protección empleado normalmente se elimina agitando el compuesto de fórmula (XLVII) en presencia de agua o tratándolo con un compuesto capaz de producir un anión de flúor, tal como fluoruro de tetrabut i lamon io» Se prefiere que la desprotección se lleve a cabo agitando en presencia de agua. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, ee encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a temperatura de -10,:>C a 100°C, muy preferiblemente de -^ C a 50,C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivas y solventes empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas anteriormente delineadas, *. por lo general será suficiente un período de 1 a 100 horas, muy preferiblemente de 2 a 20 horas, Después de co pletarse la reacción, el producto se puede recuperar de una mezcla de reaceión por medios canvenc ionales . Por ejemplo, un proced imiento de recuperación adecuado comprende: destilación del solvente; vaciado de la mezcla de reacción en agua; acidificación de la mezcla con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; extracción de la mezcla con solvente inmiscible en agua, tal coma benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y destilación del solvente del extracto. En general, el producto se puede usar coma un material de partida para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto se puede purificar adicionalmente mediante una variedad de técnicas cromatográficas o por recristalización.

Pasa SO En este paso, se prepara un compuesto de fórmula (XLVIII) protegiendo simultáneamente las grupas hidroxi en las posiciones 3'- y 5'- de un compuesto de fórmula (III) con up compuesto de fórmula: X-R^R^Si-O-SiR^R^-X en dopde R*4* , R7, R"51 , R^ y X son como ee deí*_nió anteriormente. La reacción ee esencialmente la misma que la del paso 41 y se puede llevar a cabo de la misma mapera como se describe en el mismo.

En este paso, se prepara un compuesto de fórmula (XLIX) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XLVIII), que se puede haber preparado como se describe en el paso 50, con un compuesto de ácido carboxílico de fórmula R-'-OH (en donde R ?- es coma se definió anteriormente) a con un derivado reactivo del mismo, tal camo un halogenuro ácido de fórmula (en donde R1 y X son como se definió anteriormente) , un anhídrida ácido de fórmula R-'-OR1- (en donde R es como se definió anteriormente) o un anhídrido ácido mezclado, por ejemplo, un compuesta de fórmula R^-OCOOMe ( en dande R1- y Me son como se defini? anteriormente) o R-'-OCOOEt (en donde RJ- y Et son como se definió anteriormente) , preferiblemente en presencia de un solvente inerte. La reacción es esencialmente la misma que la del paso 1 y se puede llevar a cabo hoy de la misma mapera como se describe en el mismo.

Paso 52 En este paeo, un compueeto de fórmula (V) , que está entre los compuestos de la invención, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XLIX), que se puede haber preparado co o se describe en el paso 51, con un agente de despratección para un grupo de protección de hidroxi, preferiblemente en presencia de un solvente inerte. La reacción es esencialmente la misma que la del paso 46 y se puede llevar a cabo de la misma manera como se describe en el mismo.

Paso 53 En este paso, se prepara un compuesto de fórmula (L) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un reactivo capaz de proteger eelect i vamente un grupo amina en la paeicióp 4 y un grupo hidroxi en la poeicióp 5'-, pref r iblemente en presencia de un solvente inerte, y en presencia de una base. La reacción normalmente y prefer iblemente se efectúa en preeencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se ha de emplear, siempre que no tenga efecta adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos a cierto grado» Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos ali fát itos , tales como he?ano, heptana, ligroin o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales co o benceno, tolueno o ?ileno; hidrocarburos halogepados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, d icloroetana, clorabencepo o diclorobenceno; ésteres, tales coma fonniata de etilo, acetata de etilo, acetato de propila, acetata de butilo o carbonato de dietilo; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dio?ano, dimetoxietano, o éter dimetílico de dimet ilenglicol ; cetonas, tales como acetona, met i 1-et il-cetona, met il-isobut i 1-cetona , isoforona o ciclohe?anona; compuestos nitro, tales como nitroetano o nitrobenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo o isobut iropitrilo; amidas, tales como formamida, dimetilformamida, dimet i laceta ida o triamida hexamet i Ifosfó ica; y sulfóxidos, tales como dimetil-eulfó?ido o sulfolano. De éetos, se prefieren los hidrocarburos aromáticos o los hidrocarburos halogenadoe. Lae agentes de protección adecuados que se pueden emplear en esa reacción incluyen: cloruro de tr i fen i lmet ila , cloruro de 4—meta? itr i fep i lmet i lo y clorura de 4 ,4 ' -d imeto?i-trif ni lmet i lo. De estoe, ee prefiere el cloruro de 4,4' — dimeto?itr i feni Imet ilo. Asimismo, na hay limitación particular sobre la naturaleza de la base empleada, y cualquier compuesto usado como una base en reacciones convencionales de este tipo*- se puede usar igualmente aquí. Las bases preferidas incluyen: basee inorgánicas, tales co a carbonatos de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; bicarbonatos de metal alcalino, por ejemplo bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; e hidruros de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de bario o hidrura de litio. Otras bases preferidas incluyen: alcóxidos de metal alcalina, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio, o metó?ido de litio; sales de metal alcalino de mercaptanas, tales como met ilmercaptana de sodio o et i lmercaptano de sodio; bases orgánicas, tales como trietilamina, tributilamina, di isapropilet i lamin , N-met i Imorfal ina, piridina, 4-(N,N-dimet ilamino)piridina, N_,N-dimet i lani lina , N,N-diet ilanilina, 1 , 5-di zab icicla_4.3.01non-5-eno, 1 ,4— diazabicicloC2.2.21octana a 1 ,6-diazabicicloC 5.4.01undec-7-eno; y bases de metal orgánicas, tales como isoprapilamida de butil-litio o litio. De estos, se prefiere la trietilamina o piridina. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención» En general, ee encuentra capvepiente llevar a cabo la reaccióp a temperatura de Í0'='C a 100<;>C, muy prefer iblemente de —20,:,C a. 60C,C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y solventes empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas ante iarmepte delineadas, por lo geperal eerá suficiepte un período de 1 a 100 horas, muy preferiblemente de 1 a 20 horas. Después de completarse la reacción, el producto se puede recuperar de una mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejempla, un procedimiento de recuperación adecuada comprende: deetilación del solvente; vaciado de la mezcla de reacción en agua; acidificación de la mezcla con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; extracción de la mezcla con solvente inmiscible en agua, tal como benceno, éter dietílico a acetato de etila; y destilación del salvente del extracto. En general, el producto se puede usar como un material de partida para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se deeea, el producto se puede purificar adiciopalmente mediante una variedad de técnicas cromatográf icae o por recristal i ación .

En este paea, eo prepara un compuesto de fórmula (XLIX) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XLVIII), que se puede haber preparado como se describe en el paso 50, con un compuesto de ácido carbo?ílico de fórmula RA0H (en donde R :1- es co o se definió anteriormente) a con un derivado reactivo del mismo, tal co o up halogenuro ácido de fórmula R X (en donde RA y X son como se definió ante ior ente) , up anhídrido ácido de fórmula R:1-ORJ- (en donde R es como se definió anteriormente) o un anhídrido ácido mezclado, poi ejemplo, un compuesto de fórmula RAOCOOMe (en donde RA y Me son como ee definió anteriormente) o R-^-OCOOEt (en donde R1 y Et eon como se definió anteriormente), preferiblemente en presencia de un solvente inerte. La reacción es esencialmente la misma que la del paso 1 y se puede llevar a cabo hoy de la misma manera co a se describe en el misma.

Paso 55 En este paso, un compuesto de fórmula (Ll) que se puede haber preparado como se describe en el paso 54, se trata con un agente de desprotecc ion , normalmente y preferiblemente en presencia de un solvente inerte a fin de desproteger el grupo de protección de hidro?i en la protección 5'-, y para dar de esa manera un compuesto de fórmula (Lll). La reacción es esencialmente la misma que la del paso 17 y se puede llevar a cabo de la misma manera como ee describe en el miemo.

Paso 56 En este paso, un compuesto de fórmula (XLVI) se hace reaccionar con un agente de desprotección de amino, preferible epte en presencia de un solvente inerte, para interconvertir el grupo de protección de amino en la posición 4 y para dar así un compuesto de fórmula (Lili). La reacción normalmente y preferiblemente se efectúa en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se ha de emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda #. disolver los reactivos, por la menos a cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyan: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano, ligrain o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales co o benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; ésteres, " tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propila, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres, ta.les co o éter dietílico, éter di isoprop í .1 ico , tetrahidrofurano, dio?ano, dimeto?ietano, o éter dimetílica de d imet i lengl icol ; cetanas, tales como acetona, met i 1-et il-cetona, met i 1-isobut i 1-cetona, isofaropa a ciciohexanona; compuestos nitro, tales como nitroetano o p i trabenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo o isobu iranitr ilo ; amidas, tales como formamida, dimet ilforma ida. dimet i lacetamida o triamida hexamet ilfosfórica; y sulfóxidos, tales como dimetii¬ • sulfóxido o sulfolana. De estos, se prefieren los hidrocarburos aromáticos o los hidrocarburos halogenados. Los agentes de protección adecuados que se pueden emplear en esta reacción incluyen: cloruro de tricloraeto icarbonilo o cloruro de tr ibromoeta?icarbon i lo . De estoe, se prefiere el cloruro de tricloroeto?icarboni lo . La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa na es crítica para la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a temperatura de -liy-'C a 100"C~, muy preferiblemente de SoC a 50C>C. El tiempa requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemepte la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y salventes empleados. Sin embargo, siempre que la reacción ee efectúe bajo las condiciones preferidas anteriormente delineadas, por la general será suficiente un período de i a 100 horas, muy preferiblemente de 2 a 24 horas. Despuée de completarse la reacción, el producto se puede recuperar de una mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: destilaci?n del solvente; vaciado de la mezcla de reacción en agua; acidificación de la mezcla con un ácido inorgánica, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; e?tracción de la mezcla con solvente inmiscible en agua, tal como benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y destilación del solvente del extracto. En general, el producto se puede usar como un material de partida para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto se puede purificar adicional epte mediante una variedad de técnicae cromatográficas o por recristalización.

F Paso 57 En eete paeo, se puede preparar un compuesto de fórmula (Vil) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Lili), que se puede haber preparado como se describe en el paso 56, con un agente de desprotección , prefer iblemente en presencia de un solvente inerte. La reacción es esencialmente la misma que la del paso 49 y se puede llevar a cabo de la misma manera como se describe en el mismo.

Paso 56 En este paso, se puede preparar un compueeto de fórmula (LV) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (LIV) can un halogenuro de sulfopilo, pre rí ble ente en presencia de up solvente inerte, y prefer iblemen te en presencia de una base. • La reacción normalmente y preferiblemente se efectúa en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se ha de emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicadas y que pueda disalver los reactivos, por lo menos a cierto grado» Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos, alifáticos, tales camo hexano, heptano, ligroin o éter de petróleos hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xilena; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetana , clorobenceno o d iclorobepceno ; ésteres, tales co o formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres, tales camo éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, di eta?ietano, o éter dimetílico de dimet i lengl icol ; cetonas, tales como acetona, met il-et i 1-cetona, met i 1-isabut i 1-cetona, isaforona o ciclahe?anon ; compuestos nitro, tales como nitraetano o nitrobenceno; nitrilos, tales como acetopitrilo o isobutironitrilo; amidas, tales co o farma ida, dimetilformamida, dimet i lacetamida o triamida he?ametilfasfórica; y sulfó?idas, tales como di etil- sulfó?ida o sulfolano. De éstoe, se prefieren los hidrocarburos aromáticos o las hidrocarburos halogenadas.

Ejemplos de halogenuro de sulfopila que se pueden • emplear en esta reacción incluyen: cloruro de trifluorometansulfon i lo, bromuro de tri luorometansulfoni lo y cloruro de p-tolueneulfonilo. De estos, se prefiere el cloruro de tr i f luorometansulfoni la. Asimismo, na hay limitación particular sobre la naturaleza de la base e pleada, y cualquier compuesto usado camo una base en reacciones convencionales de este tipo ee puede uear igualmente aquí. Las bases preferidas incluyen: bases inorgánicas, tales como carbonatas de metal alcalino, por ejempla carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; bicarbonatos de etal alcalino, por ejemplo bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; e hidruros de metal alcalino, por ejempla, hidruro de sodio, hidrura de potasio, hidruro de bario o hidruro de litio. Otras bases preferidas incluyen: alcóxidos de metal alcalino, tales coma metóxido de sodio, etá?ido de sodio, t-butó?ido de potasio, o metó?ido de litio; salee de rnetal alcalino de mercaptanos, tales como met i lmercaptano de sodio o etil ercaptano de eodio; bases orgánicas, tales como tr iet i lamin , tribu ilamina, diisopropiletilamina, N-met i I orfolina , piridina, 4-(N,N- dimetilamina)piridipa, N,N-d imet i lap i lina, N,N-d iet ilanil ina , 1 , 5-diazabícicloC4.3.01nan--5-epo, 1 , 4-dia a-b iciclo-_2.2.2_- octano o 1 , 6-d iazab ic icloC 5.4. uundec-7— no; y basee de metal orgánicas, tales como isopropilamida de butil—litio o litio. De estos, se prefiere la trietilamina o piridina. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa na es crítica para la invención. En general, se encuentra canvepiente llevar a cabo la reaccióp a temperatura de —20<:'C a ÍOO^'C, muy preferiblemente de -10C,C a 50C,C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y solventas empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas anteriormente delineadas, por lo general será suficiente un períoda de 1 a 50 horas, muy prefer iblemepte de 5 a 24 horas. Despuée de completarse la reacción, el producto se puede recuperar de una mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: destilación del solvente; vaciado de la mezcla de reacción en agua; acidificación de la mezcla con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; e?tracción de la mezcla con solvente inmiscible en agua, tal como benceno, éter dietílica o acetata de etila; y destilación del solvente del extracto. En general, el producto se puede usar como un material de partida para el siguiente pasa sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto se puede purificar • adicional ente ediapte una variedad de técn icas cromatográficas o por recristalización.

Paso 59 En este paso, se prepara un compuesto de fórmula (XLIV) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (LV), que se ha preparado camo se deecribe en el paeo 56, con un agente cianatador . La reacción normalmente y preferiblemente se efectúa en presencia de un solvente. a hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se ha de emplear, siempre que no tepga efecta adverso sobre la reacción o sobre los reactivas implicadoe y que pueda disolver los reactivos, por la menos a cierto grada. Ejemplos de salventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexapo, heptano, ligrain o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales co o benceno, tolueno*" o ?ileno; hidrocarburos halogenados, talee camo cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clarabenceno o diclorobencena; ésteres, tales cama for iata de etilo, acetato de etila, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietila; éteres, tales co o éter dietílico, éter di isaprapí lico, tetrahidrofurano, dioxano, • dimeto?ietano, o éter dimetílico de dimet ilengl icol ; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, diet ilenglicol , glicerina, octanol, ciclohe?anol o éter mono et ílico de eti lengl icol ; cetanas, tales co o acetona, met i 1—et il-cetona , met i 1-isabut i 1-cetona , isoforona o ciclahexanona; compueetoe nitro, talee como nitroetano o nitrobenceno; nitrilos, tales co o acetonitrilo o isobutironitrilo; amidas, tales como formamida. dimetilformamida, dimet i lacetamida o triamida hexamet ilfasfór ica; y sulfóxidoe, tales como dimetil— eulfó?ido a sulfolano. De éstos, se prefieren las amidas» Ejemplos de ageptes cianatadoree que ee pueden emplear en eeta reacción incluyen: cianuro de sodio, cianuro de potasio, cianuro de trietilamina y prefer iblemente cianuro de potasio. F La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención» En general, se encueritra conveniente llevar a cabo la reacción a temperatura de 5<='C a 100°C, muy preferiblemente de 10,C a 50<=>C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamepte, dependiepdo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de las reactivos y solventes 160 empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas anteriormente delineadas, por la geperal será suficiente un período de 1 a 100 horas, muy preferiblemepte de 5 a 24 horas. Después de completarse la reacción, el producto se puede recuperar de una mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: destilación del solvente; vaciado de ia mezcla de reacción en agua; acidificación de la mezcla con up ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; extracción de la mezcla con solvente in iscible en agua, tal como bencena, éter dietílico o acetato de etilo; y destilacíóñ del eolvente del e?tracto. En general, el producto ee puede usar como un material de partida para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto se puede purificar adicionalmente mediante una variedad de técnicas cromatográficas o por recristalización.

Paso 60 En este paso, se prepara un compuesto de fórmula (LVI) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (LIV) con un agente halogenante. La reacción normalmente y prefer iblemepte se 1SJ efectúa en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del salvente que se ha de emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos a cierto grado. Ejemplas de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano, ligroin a éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales como bonceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenadss, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloraetana, clarobenceno o diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propila, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietana, o ?ter dimetílica de dimet i lengl icol ; cetonas, tales coma acetona, met il-et i 1-cetona , met i 1-isobut i 1-cetana , isoforona o c iclohexanona ; compuestos nitro, tales como pitroetapo o ni trobenceno ; ñitrilos, tales como acetanitrilo o isobutironitrilo; amidas, talee como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o trianida hexamet i Ifaefór ica ; y sulfóxidoe, tales como dimetiisulfóxido o sulfolano. Ejemplos de agentes halogenaptes que se pueden emplear en esa reacción incluyen: ox ihalogenuros de fósforo, tales como oxicloruro de fósforo u oxibramura de fósforo; 162 halogenuros de tionilo, tales como bromuro de tionilo, • cloruro de, tionilo o yoduro de tionilo. De estos, se prefiere el yoduro de tionilo. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, se encuentra copveniente llevar a cabo la reacción a temperatura de -20,:'C a lOO C, muy prefer iblemente de 1 °C a 50C,C. El tiempo requerido para la reaccióp también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, natablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y solventes empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciapes preferidas anteriormente delineadas, por lo general será suficiente un período de 1 a 50 horas, muy prefer iblernente de 5 a 24 horas. Después de completarse la reacción, el producto se puede recuperar de una mezcla de reacción por medios • convencionales. Por ejemplo, un proced imiento de recuperación adecuada comprende: destilación del solvente; vaciada de la mezcla de reacción en agua; acid i f icac idm de la mezcla COTÍ un ácido inorgánico, tal coma acida clorhídrico o ácido sulfúrico; extracción de la mezcla con solvente inmiscible en agua, tal como benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y destilación del solvente del extracto. En general, el producto se puede usar coma up material de partida para el 163 siguiepte paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto se puede purificar adicionalmepte mediante una variedad de técnicas cromatográficas o por recristalización.

Paso 61 En este paso, se prepara un compuesto de fórmula (XLIV) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (LVI), que se puede haber preparado como se describe en el paso 60, con un agente cianatador. La reacción normalmente y preferiblemente se efectúa en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se ha de emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos a cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano, ligroin a éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno' o xileno; hidrocarburos halogenados, tales co o cloruro de metilena, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclarobenceno; ésteree, talee como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo a carbonato de dietilo; éteres, tales como éter 164 dietílico, éter di isopropí lica, tetrahidrofurano , dia?ano, dimetoxietano, o éter dimetílico de dimet ilenglicol ; alcoholes, tales camo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, diet ilenglicol , glicerina, octanol, ciciohexanol o éter monometílico de etilenglicol; cetonas, tales como acetona, etil-et il-cetona, met i 1-isobut i 1-cetona, isoforona o ciciohexanona; compuestos nitro, tales co o nitroetano o nitrobencens; nitrilos, tales como acetopitrilo o isobutironitrilo; amidas, especialmente amidas de ácido graso, tales como formamida, dimet i Iformamida o dimet i lacetamida y triamidas he?aalqui Ifosfóricas, tales como triamida hexame i lfosfór ic ; y sulfóxidos, tales como dimet il-eulfóxido o sulfolano. De estoe, se prefieren las amidas de ácido graso o las triamidas he?aalqu i Ifasfaricas. Ejemplas de los agentes cianatadores que se pueden usar en eeta reacción ipcluyen: cianuro de eodia, cianuro de potaeio o cianuro de tr iet i lamina. De estos, ee prefiere el cianuro de potasio. La reacción puede tener lugar en una amplia gama*" de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a temperatura de — lO'^ a 200C,C, muy preferiblemente de 10ßC a lOO8C. El tiempo requerido para la reaccióp también puede variar ampliamente. 165 dependiendo de muchos factores, notablemepte la temperatura • de reacción y la naturaleza de los reactivos y solventes empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas anteriormente delineadas, por lo general será suficiente un período de i a 100 horas, muy pref riblemente de 5 a 24 horas. Después de completarse la reacción, el producto se puede recuperar de una mezcla de reacción por medios ^t convencionales. Por ejemplo, un proced imiento de recuperación adecuada comprende: destilación del solvepte; vaciado de la mezcla de reacción en agua; acidificación de la. mezcla con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; e?tracción de la mezcla con solvente inmiscible en agua, tal como benceno, éter dietílica o acetato de etilo; y destilación del solvente del extracto. En general, el producto ee puede usar coma un material de partida para el siguiepte paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si ee deeea, el producto se puede purificar adicionalmepte mediante una variedad de técnicas cromatográf icas o par recristalización.

Paso 62 En este paso, un compuesto deeeado de fórmula (XXIX), que está entre los compuestas de la presente 166 invención, se prepara tratando un compuesto de fórmula F (XLIV), que se puede haber preparado como se describe en el pasa 61, can un agente de desprotección para un grupo de protección de hidroxi, preferiblemente en presencia de un solvente inerte. La reacción es esencialmente la misma que la del paso 46 y se puede llevar a cabo de la misma manera como se describe en el mismo. Paso 63 * En este paso, se prepara un compuesto de fórmula (LVIII) haciendo reaccionar un compuesta de fórmula (LVII) con up derivado reactivo de ácido carboxílico, tal como un halogenuro ácido de fórmula R;1X ( n donde Ra- y X son como se definió anteriormente), un anhídrido ácido de fórmula R-'-OR-'1- (en donde R:i- es como ee definíó anteriormente) o un anhídrido ácido mezclado, por ejempla, un compuesto de fórmula R-'-QCOOMe (en donde R'1- y Me son como se definió anteriormente), o RAOCOOEt (en donde Rx y Et son como se definió anteriormente) , preferiblemente en un solvente inerte en ausencia de una base. La reacción es esencialmente la m*isma que la del paso 2 y se puede llevar a cabo de la misma manera co a se describe en el misma. 167 Paso 64 • En este paso, un compuesto de fórmula (Illa) se hace reaccionar con un agente de protección de hidro?i para proteger al grupo hidro?i en la posición 5' sola, y de esta manera para dar up compuesto de fórmula (Villa). La reacción es esencialmente la misma que la del paso 5 y se puede llevar a cabo de la misma manera como se describe en el mismo. ^ Paso 65 En este paso, up compueeto de fórmula (Xlla) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Villa), que se puede haber preparado como se describe en el paso 65, con un compuesto de ácido carbo?ílico de fórmula R-'-QH (en donde R es co o se definió anteriormente) o con un derivado reactiva del misma, tal como un halogenuro ácido de fórmula RaX (en donde R y X eon como ee definió anteriormente), un anhídrido ácido de fórmula R-'-OR"1- (en donde Rx es co o se definió anteriormente) o un anhídrido ácido mezclado, *" por ejemplo, un compuesto de fórmula R üCOOMe (en donde R:1- y Me son como se defipió anteriormente) o R;1-OCOOEt (en donde R'1- y Et son como se definió anteriormente), preferiblemente en presencia de up solvente inerte. La reacción es esencialmente la iema que la del Paeo 1 y se puede llevar a cabo de la 166 misma manera como se describe en el mismo.

Paso 66 En este paso, se prepara un compuesto de fórmula (LIX) removiendo un grupo acila?i del compuesto de la fórmula (Xlla), que se puede haber preparado como se describe en el paso 65, en presencia o ausencia de una base. La reacción normalmente y preferiblemente se efectúa en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se ha de emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicadas y que pueda disolver los reactivos, por la menos a cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales co o he?ana, heptano, ligrain o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halsgepados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o d iclorobenceno ; ésteres, tales como form*iato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres, tales como éter dietílico, éter di isoprap í 1 ico , tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietapa, o éter dimetílico de dime i lepglical ; alcoholes, tales coma metanol, etanal , propanol, isopropanol, 169 butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciciohexanol o éter monometílico de etilenglicol; cetonas, tales como acetona, met i 1—et i 1-cetona , meti 1-isobutil-cetona, isoforona ciclohexanana; compuestos nitro, talee como nitroetana o pitrobenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo o isobutironitrilo; amidas, espec ial ente amidas de ácido graso, tales como farmamida, dimetilformamida a dimet i lacetamida y triamidas he?aalqui Ifosfór icas , tales como triamida he?amet ilfosfór ica; y sulfóxidos, tales corno dimet il-sulfóxido o sulfolano. De estos, se prefieren los alcoholes. De estoe, no hay limitación particular eobre la naturaleza de la base e pleada, y cualquier base comunmente usada en reacciones convencionales de este tipo ee puede usar igualmente aquí» Lae bases adecuadas incluyen, por ejemplo, bases orgánicas, tales como trie ilamina, dietilamina o F manomet i lamina . De estas, se prefiere la trietilamina. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa na*- es crítica para la invencióp. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a temperatura de —10<:'C a 100°C, muy preferiblemente de O^C a 50°C, El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamepte, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y solventes empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas anteriormente delineadas, por lo general será suficiente un período de l 100 horas, muy pref r iblemente de 5 a 24 horas. Después de completarse la reacción, el producto se puede recuperar de una mezcla de reacción par medios convencionales . Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: destilación del solvente; vaciado de la mezcla de reacción en agua; acidificación de la mezcla con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido eulfúrico; extracción de la mezcla can salvente inmiscible en agua, tal como benceno, éter dietílica o acetato de etilo; y destilación del solvente del extracto. En general, se puede usar como un material de partida para una reacción subeecuente sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto se puede purificar adicionalmente ediante una amplia variedad de técnicas cromatográficas o por recristalización.

Paso 67 En este paso, un compuesto de fórmula (LIX) se trata con un agente de desproteccióp para un grupo de protección de hidroxi, prefer iblemente en presencia de un ^s-. solvente inerte, para dar el compuesto de fórmula (LVIII), que está entre los compuestos de la presente invención. La reacción es esencialmente la misma que la del paso 10 y se puede llevar a cabo de la misma manera como se describe en el mismo.

Paso 66 En este paso, se hace reaccionar un compuesto de ^ fórmula (LVII) con un compuesto de ácido carbo?ílico de fórmula Rx0H (en donde R es como se definió anteriormente), o con un derivado reactivo del mismo, tal como un halogenuro ácido de fórmula R X ( n donde Rx y X es como se definió anteriormente), un anhídrido ácido de fórmula R-'-OR* (en donde R es como se defipió anteriormente) o up anhídrido ácido mezclado, por ejempla, up compuesto de fórmula R^-OCOOMe íen dopde R;I- y Me son co o se definió anteriormente) o R 0C00Et (en donde R-'1- y Et son como se definió ante iormente), preferiblemente en presencia de un solvente inerte para dar el campuesto de fórmula (LX). La reacción es esencialmente la misma que la del paso i y se puede llevar a cabo de la misma manera como se describe en el mismo.

Paso 69 • En este paso, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (Illa) con un compuesto de ácido carboxílico de fórmula RxOH (en donde R es como se definió anteriormente) o con un derivado reactivo del mismo, tal como un halogenuro ácido de fórmula R X (en donde R y X es como ee definió anteriormente) , un anhídrido ácido de fórmula R-^-OR* (en donde - R es como se definió anteriormente) o un anhídrido ácido mezclado, por ejemplo, un compuesta de fórmula R-^OCOOMe ( n donde R-'1- y Me son como se definió anteriormente) o RxOCOOEt (en donde R y Et son como se definió ante iormente ) , preferiblemente en presencia de un solvente inerte para dar el compuesto de fórmula (LX). La reacción es esenc ialmente la misma que la del paso 1 y se puede llevar a cabo de la misma mapera como se describe en el mismo.

• Paso 70 En este paso, un compuesto de fórmula (LX), fc que está entre los compuestos de la invención, se prepara removiendo el grupo acilo?i del compuesto de fórmula (IVa), que se puede haber preparado como se describe en el paso 69, prefer iblemente en un solvente iperte y en presencia o ausencia de una base. La reacción es esencialmente la misma que la del paso 65 y se puede llevar a cabo de la misma manera como se describe en el mismo.

Paso 71 En este paso, un compuesto de fórmula (LVII) se hace reaccionar con un agente de protección de amino, prefer iblemente en preeencia de un solvepte inerte para dar •+ un compuesto de fórmula (LXI), La reacción es esencialmente la misma que la del paso 4 y se puede llevar a cabo de la misma manera coma se describe en el misma.

Paso 72 En este paso, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (LXI) con un campuesto de ácido carboxílico de fórmula Ra-OH ( n donde R-1- es como ee definió anteriormente) o con un derivado reactivo del mismo, tal como un halogepuro ácido de fórmula R X (en donde R;1- y X es co o se definió anteriormente), un anhídrido ácido de fórmula R'-OR-'1- (en donde R'1- es como se definió anteriormente) o un anhídrido ácido mezclado, por ejemplo, un compuesto de fórmula RLOCOOMe (en donde R:L y Me son como se definió anteriormente) o R OCODEt (en donde R y Et son como se definió anteriormente), prefe iblemente sn presencia de up solvente inerte para dar el compuesto de fórmula (LX). La reacción es esencialmente la misma que la del paso 1 y se puede llevar a cabo de la misma manera como se describe en el mismo.

Paso 73 En este paso, un compuesto de fórmula (LXIII), que está entre los compuestos de la invención, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (LXII) que se puede haber preparado co o se describe en el paso 72, con un agente de desprotección para un grupo de protección de amino, prefer iblemente en presencia de un solvente inei'te. La reacción es esencialmente la misma que la del paso 13 y ee puede llevar a cabo de la misma manera como ee describe en el mismo.

Paso 7M? En este paso, se prepara un compuesto de fórmula (LXII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Illa) *- con un agente de protección de amino, preferiblemente en presencia de un salvente inerte. La reacción ee esencialmente la misma que la del paso 4 y se puede llevar a cabo de la misma manera como se describe en el mismo.

Paso 75 F En este paso, un compuesto de fórmula (Vlla), que se puede haber preparado como se describe en el Paso 74, se hace reaccionar con un compuesto de ácido carbo?ílico de fórmula R-^OH (en donde R es como ee definió anteriormente) con un derivado reactivo del mismo, tal como un halogenuro ácido de fórmula R: X (en donde R y X son como se definió anteriormente), un anhídrido ácido de fórmula R-'-QR1 (en donde R es como se definió antes) o un anhídrida ácido mezclado, • por ejempla, un compuesta de fórmula R:1OCÜOMe ( en dande R y Me son como se definió anteriormente) o R-'ÜCOQEt (en donde R y Et son como se definió anteriormente) , prefer iblemepte on presencia de un solvente inerte, para dar un compuesta de fórmula ' (LXIV) . La reacción es esepcialmente la misma que la del Paso 1 y se puede llevar a catbo de J a misma manera camo se describe en el mismo.

F Paso 76 En este paso, un compuesto de fórmula (LXII), * que está entre los compuestos de la invención, se prepara removiendo el grupo aceto?i del compuesta de fórmula (LXIV), que se puede haber preparado co o se describe en el Paso 75, pref r ible ente en up solvente inerte y en presencia o ausencia de una base. La reacción esencialmente as la misma ,^__ que la del Paso 66 y se puede llevar a cabo de la misma manera como se describe en el mismo.

Paso 77 En este paso, un compuesto de fórmula (LXIII), que está entre los compueetoe de la invención, ee prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (LXII), que se puede haber preparado como se describe en el Paso 76, como un % agente de desprotección para un grupo de protección de amino en presencia de un solvente» La reacción es esencialnente la misma que la del paso 13 y se puede llevar a cabo de la misma manera como se describe en el mismo. En donde el compuesto se prepara por cualquiera de los Pasoe 1, 3, 6, II, 14, 16, 22, 27, 29, 34, 39, 46, 52, 55, 62, 63, 67, 66, 70, 73 y 77 contiene un grupo de protección para un grupo hidro?i, amino, mercapto a carboxi, F cada uno de los pasos también incluye up paso de protección, y puede ser seguido de un paso de despratección . El método de eliminación de un grupo de protect ion variará, dependiepdo de la naturaleza del grupo, co o es bien conocido en la técnica. Sin embarga, a manera de ejemplo, ciertos grupos de protección se pueden remover de la siguiente manera. En donde el grupo de protección de hidro?i es up grupo sililo, el grupo de protección normalmente será eliminado tratando el compuesto protegido con un compuesto capaz de producir un anión fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio. La reacción normalmente y preferiblemente se efectúa en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se a de emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos a cierto grado. Ejemplos de salventes adecuados incluyen éteres, talee como tetrah idrofurano o dioxano. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención» En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de loe reactivos y solvente empleados. Sin embargo, siempre que la reatcción se efectúa baja fc las condiciones preferidas delineadas anteriormente, un período de 10 minutas a 16 horas será suficiente generalmente. En donde el grupo de protección de hidro?i es un grupo aralquilo o up grupo aralquiloxicarbonilo, en general, prefer iblemente se elimina poniendo en contacto el compuesto protegido con un agente reductor (preferiblemente por F reducción catalítica a temperatura ambiente en presencia de un catalizador y de hidrógeno gaseoso) o usando un agente oxidante en presencia de un solvente inerte. En la reacción de desprotección por medio de reducción catalítica, la reacción normalmente y preferiblemente se efectúa en presencia de un salvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que ee ha de enfriar, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o no estén implicado reactivos y que pueda disolver loe reactivos, por la menas a cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol, etapol o isopropanol; éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como talueno, bepceno o xileno; hidrocarburos alifáticos, tales co o hexano o ciciohexano; ésteree, talee como acetato de etilo o acetato de propilo; F ácidoe grasos, tales como ácido acético; y mezclas de agua con uno o más de estae solventee orgánicos. Asimismo, no hay limitación particular sobre*- la naturaleza del catalizador empleado, y cualquier catalizador conmúpmente usado en reacciones de reducción catalítica convencionales se puede usar igualmente aquí. Los catalizadores preferidos incluyen: paladio sobre carbón, níquel de Raney, óxido de platino, negro de platino, radio sobre una alúmina, o una combinación de trifen i Ifasf ina y ft cloruro de rodio y sulfato de paladio o bario. La presión dentro del recipiente de reacción na es crítica para la reacción, pero la reacción normalmente y preferiblemente se lleva a cabo bajo presiones de 1 a 10 atmósferas . La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, se encuentra conveníepte llevar a cabo la reacción a una temperatura de O8C a 100C,C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de loe reactivos y solventes empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones pref r idas antes delineadas, por la general será suficiente up período de 5 minutos a 24 horas. * Cuando la oxidación se emplea para la reacción de deeprotecc ion , la reacción narmaimepte y preferiblemente se efectúa en presencia de up solvente. No hay restridtión particular sobre la naturaleza del solvente que se va a emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos a cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: solventes orgánicas acuosas.

Ejemplos de solventes orgánicos prefer idos incluyen: cetonas, talee coma acetona; hidrocarburos halogenados tales como clorura de metilena, cloroformo o tetracloruro de carbono; nitrilos, tales como acetoni tri lo; éteres, tales camo éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxapo; amidas, tales camo dimet ilformamida, dimet i lacetamida o triamida he?a et ilfosfó íca; y sulfóxido; tales co o di et ilsulfóxido. Asimismo no hay limitación particular sobre la naturaleza del agente oxidapte empleado, y cualquier agento oxidante comunmente empleado en reacciones de oxidación de este tipo se puede emplear igualmente aquí. Los agentes oxidantes preferidos incluyen: persulfato, persulfato de sodio, nitrato de cerium-amonio y 2 ,3-diclara-5,6~diciano~p__~ benzoqu inona . La reacción puede tener lugar ep una. amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa na es crítica para la invención. En general, aunque la temperatura precisa empleada dependerá de varios criterios de reacción, notablemente la temperatura del catalizador, ee encuentra convepiepte . llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0°C a SO8C. El tiempo requerido para la reacción también variará ampliamepte, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos, catalizador y solvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas antes delineadas, generalmente será euficiente un período de 10 minutos a 24 horas. Alternativamente, en donde el grupo de protección de hidroxi es un grupo aralquilo o aralquiloxialquilo , los grupos de .protección se pueden eliminar tratando el compuesto de protección con un metal alcalino, tal como litio metálico o sodio metálico, en amoníaco líquido o en up alcohol, tal como metanol o etansl , a una temperatura adecuada, por ejempla a una temperatura de -76C a -20<r?C» Otro método de eliminacióp de grupos de protección en los que el grupo de protección de hidroxi es up aralquilo o un grupo aralquiloxicarbonilo, es mediante el uso de una combinación de cloruro de aluminio y yoduro de sodio, o usando un halogenuro de alqu i Isi lilo, tal coma - yoduro de trimet i Isililo , en presencia de un solvente. <Á No hay restricción particular eobre la naturaleza del solvente que se va a emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver loe reactivos, por lo menos a cierto g.r*ado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: nitrilos, tales co o acetopitr i lo ; hidrocarburos halogenados, especialmente hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo; y mezclas de cualesquiera dos o más de estos solventes» La reacción puede tener lugar en una amplia gama de F temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, aunque la temperatura precisa empleada dependerá de varios criterios de reacción, notablemente la temperatura del catalizador, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0QC a SO^'C. El tiempo requerido para la reacción también variará ampliamente, dependienda de muchos factores, F notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos, catalizador y solvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condicionas preferidas antes delineadas, generalmente será euficiente un período de 5 minutoe a 3 díae. En donde el substrato incluye un grupo que contiene un átomo de azufre, los reactivos preferidos son una combinación de cloruro de aluminio y yoduro de sodio. En donde el grupo de protección de hidroxi es un alca?imet ila, tetrahidro?ipirani lo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrot iof uran i la a un gi-upo etilo substituido, normalmente y prefer ib.lemepte es eliminado tratando el compuesto preferido con un ácido. No hay limitación particular sobre la naturaleza del ácido empleado, y cualquier ácido de Bronsted comúnmente usado en reacciones de este tipo se puede usar igualmente aquí. Los ácidos pref ridos incluyen: ácidos inorgánicos, tales camo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; los ácidos • orgánicos, tales como ácido acético o ácido D_- taluensulfónico; y resinas de intercambio de iones catiónicas fuertemente acidas, tales como Dowex (nombre de marca) 50W. La reacción normalmente y preferiblemente se efectúa en presencia de uri eolvente. No hay restricción particular eobre la naturaleza del solvente que se va a emplear, siempre que no tenga efecta adverso sobro la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda • disolver los reactivos, por la menos a cierto grado. Ejemplos de salventes adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol o etanol, éteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano; y mezclas de agua y uno o máe de estos solventes orgánicos . La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas , y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, aunque la temperatura precisa e pleada dependerá de varios criterios de reacción, nstablemente la temperatura del catalizador, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una ' temperatura^ de 0C,C a 50aC. El tiempo requerido para la reacción también variará ampliamente, depepdiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de lae reactivos, ácido y solvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas aptes delineadas, generalmente será suficiente un • período de 10 minutos a 16 horas. En donde el grupo de protección es un grupo alioxicarbonilo, la desprotección se puede llevar a cabo simplemente usando una combinación de paladio y trifenilfosfina a níquel y tetracarbon i lo , y esta reacción tiene la ventaja de que se pueden reducir las reacciones laterales . En donde el grupo de protección mercapto es un • grupo sililo, normalmente y prefer ible ente se eliminan tratando el compuesto protegido con un compuesto capaz de producir aniones de flúor, tales co o fluoruro de tetrabut i lamon i o . La reacción normalmente y preferiblemente se efectúa en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se ha de emplear siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos a cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen éteres- tales camo tetrahidrofuranio o dio?ano. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente. El tiempo requerido para Ü la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y solvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas antes delineadas, generalmente será suficiente un período de 10 a 16 horas. En donde el grupo de protección mercapto es un grupo aralquilo o aralquíolo?icarboni lo , preferiblemente se • elimina mediante contacto del compuesto protegido con un agente reductor (prefer iblemepte por la reducción catalítica en presencia de un catalizador y de hidrógeno) y usando un agente o?idante. La reacción normalmente y preferiblemente se efectúa en presencia de un solventa. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se a de emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por la menas a cierta grado. Ejemplos de eolventes adecuados incluyen: alcoholes, tales tomo metanol, etanol o isopropanol, éteres, tales _ como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales coma bepceno, toluena o xilens; hidrocarburos alifáticos tales co o he?ano o ciciohexano; steres tales coma acetato de etilo o acetata de prapila» ácidos grasos, tales como ácido acético; y mezclas de agua con cualesquiera uno o más de estos solventes orgánicos. En el caso de reducción catalítica, no hay limitación particular sobre la naturaleza del catalizador empleado, y cualquier catalizador comúnmente usado para la reducción catalítica de compuestoe de eete tipo se puede usar igualmente aquí. Los catalizadores preferidos incluyen: paladio sobre carbón, níquel de Raney, óxido de platino, negro de platino, radio o alúmina, o una combinación de trifeni Ifoef ina y cloruro de rodio a paladio o eulfata de bario. La preeión dentro del recipiente de reacción no es crítico para el procedimiento, pero la reacción normalmente o preferiblemente ee lleva a cabo bajo presiones de l a 10 atmósferas» La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención, aunque, camo es bien conocida en la técnica, la temperatura preferida precisa variará dependiendo de muchas factores, notablemente? en la natur-afcleza del catalizador, así como la naturaleza de loe reactivos y el salvente. En general, ee encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0aC a 100°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamepte, dependiepda de muchas factores, potablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y solvente • empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúa bajo las condiciones preferidas antes delineadas, generalmente será suficiente un período de 5 minutos a 24 horas. La reacción normalmente y preferiblemente se efectúa en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se ha de emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o las reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por la menos a cierto grado. Los solventes orgánicos acuosos son preferidos. Ejemplos de solventes orgánicos adecuados que pueden formar parte de dicho sistema de solvente incluyen: cetonae, talee como acetona; hidrocarburos halogenados, tales co a clorura de metí leño, cloroformo o tetracloruro de carbono; nitrilos, tales co o acetopitri lo; éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxana; amidas, tales como dimetilformamida, dimet i lacetamida o tpamida hexamet i lfosfórica ; y sulfó?idos, talee como d imeit ilsulfóxido . Asimismo, no hay limitación patrticular sobre el agepte o?idapte empleado, y cualquier agepte oxidante comúnmente empleado para la oxidación de compuestos de este tipo se puede usar igualmente aquí. Los agentas oxidantes preferidos incluyen: persulfato de potasio, persulfato de • sodio, nitrato de cerio-amonio y 2, 3-d icloro-5 ,6-d iciano-p_- benzoquipona. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención, aunque, como se conoce bien en la técnica, la temperatura preferida precisa variará dependiendo de muchos factores, notablemente la naturaleza del agente oxidante, así como la naturaleza de los reactivos y el '» solvente. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0<:>C a 150<=,C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiepdo de muchos factores, notable ente la temperatura de reaccióp .y la naturaleza de los reactivos y solvente empleados. Sin embargo, siempre que lat reacción se efectúa bajo las condiciones preferidas antes delineadas, generalmente será suficiente un período de 10 minutos a 24 F horas . En donde el grupo de protección mercapto es up grupo aralqu i lo o aralqu i lox ialqu i lo , también se pwede eliminar haciendo reaccionar el compuesto protegido con un metal alcalino, tal como litio metálico o sodio metálico, en amoníaco líquido a en un alcohol, tal como metanol o etanol, a una temperatura adecuada, por ejemplo, una temperatura de - 7& C a -20°C.

El grupo de protección mercapto, en donde es un • grupo aralquilo o aralquiloxialquilo, también se puede eliminar haciendo reaccionar un compuesto protegido con una combinación de cloruro de aluminio y yoduro de sodio, o con un halogenuro de alqui Isililo, tal como yoduro de trimet i Isililo. La reacción normalmente y preferiblemente se efectúa en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se va a • emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver las reactivos, por lo menos a cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: nitrilos, tales como acetan itrilo; hidrocarburos halogenados, tales como clorura de metileno o cloroformo; y mezclas de cualesquiera dos o más de estos solventee orgánicos. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, aunque la temperatura precisa empleada dependerá de varios criterios de reacción, notablemente la temperatura del catalizador, se encuentra convepiente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0°C a SO8C. El tiempo requerido para la reacción también variará ampliamente, depepdiendo de muchas factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos, catalizador y solvente empleados. Sin embargo, # siempre que la reacción se efectúe bajo las copdiciones preferidas antes delineadas, generalmepte será euficiente un período de 5 minutos a 3 días. En particular, el agente de desprotección preferido es una combinación de cloruro de aluminio y yodura de sodio. En donde el grupo de protección mercapto es un alcoximetilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrot iopiran i lo , tetrahidrofuranilo, tetrahidrot iof urani lo a un grupo etilo F substituido, normalmente y preferiblemente se elimina tratando el compuesto protegido con un ácido, preferiblemente en presencia de un solvente. No hay limitación particular sobre la naturaleza del ácido empleado, y cualquier ácido de Bronsted comúnmente usado en reacciones de este tipo se puede usar igualmente aquí. Loe ácidoe preferidos incluyen: ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; los ácidos orgánicos, tales como ácido acético o ácido D_- tolueneulfónica; y reeinas de intercambia de iones catiónicas fuertemente acidas, tales como Dowex (nombre de marca) 50W_ La reacción normalmente y preferiblemente se efectúa en presencia de un salvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se a de emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos a cierto grado. Ejemplos • de solventes adecuados incluyen: alcoholes, tales como metapol, etanol o isopropanol, éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xilepo; hidrocarburos alifáticos tales como he?ano o ciclohe?ana; esteres tales cama acetato de etilo o acetato de propilo, ácidos grasos, tales co o ácido acética; y mezclas de agua *ßt con cualesquiera una o más de estos solveptes orgánicos. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención, aunque, como se conoce" bien en la técnica, la temperatura preferida precisa variará dependiendo de muchos factores, notablemente la naturaleza del agente a?ídante, así como la naturaleza de los reactivos y el solvente. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0<:>C a ÍSO^'C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamepte, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y solvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúa bajo las condiciones preferidas antes delineadas, generalmente será suficiente un período de 10 minutos a 16 horas. En donde el grupo de protección de mercapto es un grupo alqueniloxicarbonilo, la desprotección normalmente y F prefer ible ente se lleva a cabo tratando el compuesto protegido con una base bajo las mismas condiciones de reacción que aquellas usadas en donde el grupo de protección de hidraxi es el grupo acilo alifático, acilo aromático o alcoxi carbonilo antes mencionados. En donde el grupo de protección de mercapto es un grupo aliloxicarbonilo, la desprotección se puede llevar a F cabo simplemente usando una combinación de paladio y trifenilfasf ina o níquel y tetracarboni lo, que tiene la ventaja de que se pueden reducir las reacciones laterales.. En donde el grupo protector de amino es un grupo sililo, normal ente y preferiblemente se elimina tratando el compuesto protegido con un compuesto capaz de producir un anión de fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio. La reacción normalmente y preferiblemente se efect?a en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del salvente que se a de emplear, síempre que no tenga efecto adverso sobi-e la reacción o sobre los reactivos implicados y que pfcieda disolver los reactivos, por la menoe a cierto grado. Eje plas de salventes adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanal , etanol o isopropanol, éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxapo. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, se encuentra copveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y solvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas antes delineadas, generalmente será suficiente un período de 10 a 16 horas. En donde el grupo de protección mercapto es un grupo aralquilo o aralqu iolox icarbon i lo, preferiblemente se elimina mediante contacto del compuesta protegido con un agepte reductor (preferiblemente por la reducción catalítica en presencia de un catalizador y de hidrógeno) y usando un agente oxidante en presencia de un solvente. No hay limitación particular sobre la naturaleza del solvente empleada en la reducción catalítica, siempre que na tenga efecto adveedro eobre la reacción. Ejemploe de solventes preferidos incluyen: alcoholes, tales tomo metapol, etanol o isopropapol; éteres, tales co o éter dietílico, tetrahidrofurano a dioxano; hidrocarburos aroimáticos tales co o tolueno, benceno o xileno; hidrocarburos alifáticos, tales coma hexano o ciclohexano; éteree, talee como acetato de etilo o acetato de propila; ácidos grasos, tales co o ácido acético; y mezclas de agua con cualquiera de uno o más de estos solventes. No hay limitación particular sobre la naturaleza del catalizador empleado, y cualquier catalizador comúnmente usado en reacciones de reducción catalítica de este tipo de compuestos de este tipo se puede usar igualmente aquí. Los catalizadores preferidos incluyen: paladio sobre carbón, níquel de Raney, ó?ido de platino, negro de platino, rodio o alúmina, o una combinación de trí fenilfosf ina y cloruro de rodio o paladio o sulfato de bario. La presión dentro del recipiente de reacción no es crítico para el procedimiento, pero la reacción normalmente o pref r ible ente se lleva a cabo bajo presiones de l 10 atmósferas. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención, aunque, coma es bien conocida en la técnica, la temperatura preferida precisa variará dependiendo de muchos factores, notablemente en la naturaleza del catalizador, así como la naturaleza de los reactivos ny el solvente. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0mC a lOO'-'C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, depepdiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reaccióp y la naturaleza de los reactivos y salvepte empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúa • bajo las condiciones preferidas antes delineadas, generalmente será suficiente up período de 5 minutos a 24 h'oras . En el caso de la reacción de oxidación, esta normalmente y preferiblemente se efectú en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se ha de emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y • que pueda disolver los reactivos, por la menos a cierto grado. Los solventes orgánicos acuosas son prefer idos. Ejemplos de solventes orgánicos adecuados que pueden formar parte de dicho sistema de solvente incluyen: cetonas, tales co o acetona; hidrocarburos halogenadas, tales co o clorura de metileno, cloroformo a tetracloruro de carbono; nitrilos, tales como acetoni rilo; éteres, tales co o éter dietílico, tetrahidrofurano o diaxano; amidas, tales camo dimetilformamida , dimet i laeetamida o triamida hexa et ilfosfórica; y sulfóxidos, tales camo dimetil— sulf?xido. fc Asimismo, no hay limitación particular eobre el agente oxidante empleada, y cualquier agente axidante comúnmente empleado para la oxidación de compuestoe de eete tipo se puede usar igualmente aquí. Los agentes oxidantes preferidos incluyen: persulfato de potasio, persulfato de sodio, nitrato de cerio-amonio y 2, 3-d iclaro-5 , 6-d iciana-p-benzoquinona. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención, aunque, como se conoce bien en ia técnica, la temperatura preferida precisa variará dependiendo de muchos factores, notablemente la naturaleza del agente oxidante, así como la naturaleza de los reactivos y el solvente. En general, se encueptra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0°C a 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, depepdiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y solvente empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúa bajo las condiciones preferidas antes delineadas, generalmente será suficiente un período de 10 minutoe a 24 horas . En donde el grupo de protección de amino es un grupo alilo?icarbani la, en particular, se puede eliminar simplemente usando una combinación de paladio *. y trifenilfosfina o n í quel—tetracarbon i lo , que tiene la ventaja de que puede reducir reacciones laterales. En donde el grupo de protección de carboxi es un grupo alquilo inferior o un grupo alilo, se puede eliminar tratando el compuesto protegido con un ácida o una base» Los ácidae adecuadoe incluyep ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido bromhídrico. La naturaleza de una base no es crítica, siempre que no tenga efecto adverso sobre las partes del compuesto. Las bases preferidas incluyen: carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio; hidróxidos de metal alcalino tales como hidr?xido de sodio o hidróxido de potasio; y una solución conceptrada de amoníaco en metanol , Sin embargo, la hidrólisis que e plea una base algunas veces va acompañada de isamer i zación . La reacción normalmente y pref r iblemente se efectúa en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se ha de emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos a cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: agua; a una mezcla de agua con uno o máe solventes orgánicos, tales coma un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o propanol) o un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o diaxano). *• La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reaccióp precisa na es crítica para la inveneión. En general, ee encuentra canveniente llevar a cabo la reacción a temperatura de 0°C a 150'3C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y solventes empleados. Sin embargo, siempre que i la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas apteriormente delineadas, por lo general, será suficiente un período de 1 a 10 horas. En donde el grupo de protección de carboxi es un grupo diar i lmet i la, tal camo un grupo difenilmetilo, normalmente y prefer ible ente se elimina tratando el compuesto protegido con un ácido, preferiblemente en presencia de un solvente. Los solventes preferidos que se emplean en esa reacción incluyen hidrocarburos aromáticas, tales co o anisol; y los ácidos preferidos incluyen fluoruros orgánicos, tales como ácido trif luoroacét ico . La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención, aunque, como se conoce bien en la técnica, la temperatura preferida precisa variará dependiendo de muchos factores, notablemente la naturaleza del agente oxidante, así como la naturaleza de los reactivos y el solvente. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de alrededor de las temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchas factores, notablemente la temperatura de reaccióp y la naturaleza de F los reactivos y solvente empleados. Sin embargo, siempre que la reaccióp se efectúa bajo las condiciones preferidas antes delineadas, generalmente será suficiente un período de 30 minutos a 10 horas. En donde el grupo de protección de carboxi es up grupo aralquilo o up grupa halogenoalquilo inferior, normalmente y preferiblemente ee elimina por reducción, preferiblemente en presencia de un salvente. En la desprotección reproductiva, en donde el grupo de desprotección de carboxi es un grupo halogenoalqu ilo inferior, preferible ente se elimina por reducción química usando" una combinación de zinc y ácido acético; y en donde el grupo de protección de carboxi es un grupo aralquilo, preferiblemente se elimina por reducción catalítica usando un catalizador tal co a paladio sobre carbón o platino en presencia de hidrógeno, a por reducción química usando un F sulfuro de metal alcalino, tal como sulfuro de potasio o sulfuro de sodio. Estas. dos reacciones de reducción normalmente y preferiblemente se efectúan en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del salvente que se ha de enfriar, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por la menos a cierto grado.

Ejemplos de solventes adecuados incluyen: aleaholes, tales • como metanol o etanol; éteres tales como tetrahidrofurano o dio?apo; ácidos grados, tales como ácido acético y mezclas de agua y cualesquiera uno o más de estos solventes orgánicos» La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0C'C a aproximadamepte la temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, depepdienda de muchas factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y solventes empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas antes delineadas, por la general será suficiepte un período de 5 minutos a 12 horas. En dande el grupo de protección de carbo?i es un grupo alcaximet i lo , normalmente y preferiblemente se remueve F tratando ol compuesto protegido con un ácido, prefer iblemente en presencia de un solvente. No hay limitación particular sobre la natura.eza del ácido empleado, y cualquier ácido de Bronsted comúnmente usado en reacciones de este tipo se puede usar igualmente aquí. Loe ácidos preferidos incluyen: ácidos inorgánicos, tales camo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; los ácidos orgánicos, tales coma acida acética a ácido ?_-toluensu Ifónico La reacción normalmente y preferiblemente se • efectúa en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se a de emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos a cierto grado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol, etanol o isopropanol, éteres, tales co o éter dietílico, tetrahidrofurano o dio?ano: y mezcla de agua y uno o más de estos solventes orgánicos. La reacción puede tener lugar en una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica pa?a la invención» En general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0C'C a 50<:,C» El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de F las reactivos y solventes empleados. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas antes delineadae, por la general será suficiente un período defc 10 minutos a 16 horas. El grupo de desprotección de carbaxi también ee puede llevar a cabo ueanda amoníaca par edioe convencionales, pero en este casa algunas veces va acompañado de amidación.

Si ee deeea. se puedep preparar sales de meta • alcalino de los compuestos de ácido carbaxílica preparado co a se describió anteriormente, por medios convencionales, disolviendo el ácido carboxílico libre en una mezcla de agu y un solvente inmiscible en agua, tal como acetato de etilo, añadiendo una solución acuosa de up carbonato do meta alcalino o un bicardonata de metal alcalino, tal com carbonato de potaeio o bicarbonato de sodio, a un temperatura adecuada, por ejemplo a una temperatura de 0<=>C temperatura ambiente, ajustando el pH a up valar de aproximadamente 7, y después recogiendo el precipitado que s separa de la mezcla, por ejemplo por filtración. Máe aun, si se aeeea, un compuesto de éster qu tiepe un grupo éster que es fácilmente hidrolizablo j vivo se puede preparar haciendo reaccionar una sal o un compuesto de ácido carba?ílica libre con, por ejemplo, aproximadament £ equivalentes de una base (preferiblemente una baso F orgánica, tatl como tpetilamina o diciclohex i lamina, un hidruro de metal alcalino, tai corno hidruro de sodio, o un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato de sodio, carbonato de sooic o caroonato de potasio); y haciendo reaccionar subsecuentemente el producto con un agente acilatador (escogido, co a se ccnace b._»n, para introducir el grupa de éster deseadas), por ejemplo: ur! halogenuro de ac i la?irr.et i lo anfática, tal como clorura do acetoxi et lio o bromuro de propioniloximetilo; un halogenur F de i-(alcoxi ipfer iar ) carbón i laxiet i lo , tal como clorura d 1-meto? icarboni lo?iet i lo o yoduro de i-eto?icarbani loxietilo; un halogenuro de ftalidilo; o un halogenuro de (2-oxo-5 eti 1-i , 3-dioxalep-4-il )met ila. La reacción normalmente preferiblemente se efectúa en presencia de un solvente. N hay restricción particular sobre la naturaleza del salvent empleado, siempre que no tenga efecto, adverso eobi e l reacción a sobre los reactivos implicados y que pued disolver los reactivos, por lo menas a cierto grado. Ejemplo de solventes adecuados incluyen: éteres, tales como tetrahidrof urano; y solventes polares, tales como __?__ dimetilfor amida. dimetiisulfóxido, hexameti Ifosfór ica o fosfato de triet i lo» La reacción puede tener lugar en una amplia, gama de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, se encuentra F conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de O8C a 100C,C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos tactores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos y solventes empleados» Sin embargo, siempre que la reacción se efectué bajo las condiciones preferidas antes delineadas, por lo general será suficiente un períodc do ?.5 minutas a 10 horae» -24 Los compuestos de ácido carboxílico usados par • preprar los compuestos de la presente invención está corriere i almente disponibles o se pueden preparar por cualquier método adecuado, por ejempla, aquellos descritos ep el Pas 76 al Paso 99 de los siguientes esquemas de reacción» Pa ?n 99 H RE?(C (LXXI) • X(CH2)nCOOR (LXXp) ' 3(CH2)nCOORA Paso 86 N3(CH )nCOOH (LXXGV) (LXX ) H2N(CH2)nCOORA (LXXV) H2N(CH2)nCOOH Paso 90 RD?CONZ(CH2)nCOOH (L-XXVI) (xxxvxri) RDCONZ(CH2)nCOOH (LXXV?) ?26 F (LXXXGV) a) (Ib) En las fórmulas anteriores: • R? representa un grupo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; RT y Rc representan grupo alquilo, arilo o aralquilo; RD representa un grupo alquilo, arilo o aralquilo; Ra 'rerpesenta un grupo alquilo, arilo o aralquilo o alquila halógena eubstituido; ^ representa un grupo alquilo, alquilo a aralquilo; Rr~ representa un grupo trialqu i Isi 1 i lo. X representa un átomo de halógeno; y Z representa un átomo de hidrógeno o R°CO (en donde R° es como se mencionó # anteriormente. Son ejemplos de los grupos alquilo, arilo y aralquilo halógeno subetituido y átomos de halógeno anterior ente mencionados, como se dan previamente en relación con los grupo de átomos similares que pueden incluirse en los subst i tuyeptes A,Ef y C. Paso 76 En este paso, puede prepararse un compuesto de la fórmula (LXVI) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula LXV con un halogenura de axicarbonilo substituido de la fórmula RDGCQX (en donde R° y X son como se definió anteriormente, preferiblemente en un solvente inerte y en presencia de una base. Los solventes adecuados que pueden emplearse en esta reacción incluyen mezclas de agua con uno o más éteres, tales co o éter dietílica, tetrah idrofurapa o dioxano.

No hay limitación particular sobre la naturaleza de F la base empleada, y ninguna base comunmente utilizada en las reacciones convencionales de este tipo puede ser utilizada comunmente aquí. Incluyen ejemplos de basee inorgánicas. Carbonatos de metal alcalino por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio,; o hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo hidróxído de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, o hidróxida de litio. Incluyen ejemplos de vasos orgánicos preferidas: trietilamina, tributilamina, • di ieopropí let i lamina , N met i l orfol in , piridina, 4-(N,N- die t ilamino )p ir idina, N, N-dimet i lani 1 ina , J_ í_ di et ilanil ina , N, —d iet i lan i 1 ina, i , 5—diazab ic i lo _4.3. Olnon—5—eno , 1 , 4-diazab ic icio—E .2.23octano y 1,6— diazabiciclo í 5.4.41opdec-7-ena ) . De estos, se prefieren los hidró?idos de metal alcalino y lae brazas orgánicas (particularmente piridina, N—met i 1— or fol ina y l,ñ diazabicilo, [5.4.01 undec-7-eno) - Deepu?e de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios convencionales por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: filtrar los materiales solubles; destilar el solvente; verter la. mezcla de reaccióm en agua; atcidificar la mezcla con up ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; extraer con un solvente no miscible en agua, tal como bepcena, éter dietílica o acetata de etilo; y destilar el solvente a partir del extracto. En general, el • producto puede utilizarse como material de partida para el siguiente paso, sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse ulteriormente mediante una variedad de técnicas cromatográf icas o por recristalización. PASO 71 En este paso, se prepara un compuesto de la fórmula LXVIl haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula LXV con '* up alcohol de la fórmula RA0H (en donde R"3" es como ee definión apteriormente) , preferiblemente en un solvente inerte, y en presencia de un ácido. Los solventes preferidos que pueden emplearse en la reacción incluyen alcoholes, tales como metanol y etanol. No hay una limitación particular sobre 1«. naturaleza del ácido empleado, y puede utilizarse igualmente F cualquier ácido suceptible de ser utilizado en una reacción convencional de este tipo como un catalizador ácido. Incluyen ejemplo de ácidos de Bronsted preferidos: ácido inorgánicos, tales co a acida clorhídrico, ácido sulfúrico, áxzido perclorico o ácido fosfórico, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido aftalíco, ácido metalsulfónico , ácido p-toluensulfónico, ácido cloraácetico y ácido trif luorometansulfón ico. Incluyen ejemplos de ácidos de Lewis preferidos. Cloruro de Zinc, tetraclarura de estaño, tricloruro de boro, y tribramuro de boro, de estos, se prefieren los ácidos inorgánicos (particularmente ácido sulfúrico. Después de completar la reacción, el producto puede recurperarse después dela mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: filtrar los materiales insolubles, destilar el solvente; vertir la mezcla de reacción en agua, ciclizar la mezcla con ácido inorgánico, tal como ácido " clorhídrico o ácido sulfúrico; extraer la mezcla con un solvente no miscible can agua, tal camo benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y estilar el solvente a partir del extracto. En geperal, el producto puede utilizarse como un mateirla de partida para el paseo eiguiente ein ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse adicionalmente mediante una variedad de técnicas cromatográficas o mediante recristalización.

PASO 60 En este paso, se encontró un compuesto de*" la fórmula LXVIIE haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula LXV con un halagenuro de sililo trisubst i tuido la fórmula R'~~ X en donde Rr~ y X son camo se definió anteriormente X prefe iblemente en presencia de un solvente inerte, y en presencia de un base.

Los solventes adecuados que pueden emplearse en # esta reacción incluyep mezclas de agua con uno o más éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano. No hay limitación personal sobre la naturaleza de la base empleada, y puede utilizarse igual ente aquí cualquier base utilizada en en una reacción convencional de este tipo. Incluyen ejemplos de baees . inorgánicas preferidas: carbonatos de metal alcapilo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, o carbonato de litio; e hidróxidos de # metal alcalino; por ejemplo hidróxido de sodio, hidró?ido de potasio, hidró?ido de bario o hidróxida de litio. Ipcluyen ejemplos de bases orgánicas preferidas: trietilamina, tribut ilamina , isopor i let i lamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-met ilmsrfolina, piridap, 4-(N,N- dimet ilamino) -p iridina , , dimet i lap ilina, N, N-diet i lani 1 ina , 1,5-diazabiciclo C4.3. Olnon-5-eno , 1 , 4-d iazab ic icio C2.2.2.3 octano y 1 , 6-d iazab iciclo C5»4.0. lundec 7 eno. De estas, ee prefieran lae hidróxidae de metalalcal ino y las bases orgánicas (part icularmente piridina, H met i Imorf ol ina , o 1,6- -diazabicilo _5.4.03undec 7-ena). Después de completar la reacción, el producto puede recuperarse por métodos convepcionalee, por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuada comprende: filtrar los materiales disolubles; destilar el solvente; verter la mezcla de reacción en agua; acidificar la mezcla con ácido inorgánico tal como un ácido clorhídrico o un ácido sulfúrico; extraer la mezcla con un solvente no miscible con agua, tal como benceno, éter dietílico, o acetato de etilo; y destilar el solvente a partir del extracto, En general el producto puede utilizarse como un material de partida para el siguiente paso sin nipgua purificación adicional, sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse adicionalmente mediante una variedad de técnicas cromatográficas o por recristalización» * PASO 61 En este paso, ee prepara un compueeto de la fórmula LXIX haciendo reaccionar un compueeto de la fórmula LXVIl con un agente oxidante, preferiblemente en un eolvente inerte. Incluyen solventes preferidos que pueden utilizarse en la reacción, cetonas, tales como acetona o met ilet ilcetona, y mezclas de agua con una o más de estas cetonas . La limitación particular de la naturaleza del agente oxidante empleado en esta reacción, deben utilizarse igualmente aquí cualquier agente comunmente utilizado en reacciones de a?idación convencionales. Incluyen ejemplos de agentes oxidantes metálicos ipoi'gánicos preferidos: óxidos de mapganesio y derivados de los mismos, tales como permangan to de potasio dióxido de anganeeio, óxidos de rutenio tales camo tetraóxido de de rutenio; óxidos de selenio, tales como • dióxido de selenio, compuesto de fierro, tales como cloruro férrico, compuestos de osmio, como tetraóxido de osmio; compuestos de plata tales co o ó?ido de plata; campuestos de mercurio, tales como acetato de mercurio; compuestos de ó?ido de plomo, tales como ó?ido de plomo o tetraó?ida de piorno; compuestos de ácido crómico, como cromato de potasio, csmpleja de ácido crómico y ácido sulfúrico, a camplejo de ácido crómico y piridina; y compuestos de sello, tales como # nitrato de amonio y compuesto de cerio. Incluyen ejemplos de agentes oxidantes inorgánicos que contienen halógeno preferido: moléculas de halógeno, tales como una molécula de cloro, bromo o yodo. Incluyen ejemplos de otros agentes oxidante inórgancas preferidos: peryodatos, tales como peryodatos .de sodio; ozono; peróxido de hidrógeno acuoso; nitritos, tales coma ácido nitros, compuestos de ácido cloroso, tales como clorito de potasio o clarita de sodio, y compuesto de ácido sulfúrico, tales como perosulfato de potasio. Incluyen ejemplos de agentes oxidantes orgánicos preferidos. Agentes o?idantes orgánicos utilizados en* la a?idación de sulfó?ido de dimetilo tales como disiclohe? i Icarbod imida, cloruro de oxalilo, anidrida acético o complejo de bentóxido de fosforo, o complejo de piridina y ácido sulfúrico anhidra, peróxidos, tales coma peróxidos de t-butilo cationes estables, tales como catión trifenilmet ila , succini idas, tales co o N bromosuccinimida, compuestos de F hipoclorito, tales co o hipocloríto de t butilo, compuestos de ácido axodicrba?í lieos, tales co o azodicarbo?ilato; una mezcla de trifenilfosfina y trisulfuros, tales como sulfuro de dimetilo, disulfuro de difenilo o sulfuro de dipiridilo; nitritos, tales como nitrito de metilo; compuestos tetrahalogenadas, tales como tetrabromuro de carbono; y compuestoe de quinona tales como 2,3-dicloro-5,6,-ciciano-£- benzoqu inona. Después de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: filtrar materiales insolubles; destilar el solvente; verter la mezcla de reacción en up hidró?ido, hidróxido de vario o hidróxido de litio; y bases orgánicas tales como t iret i lamin , tributilamina, diisopropiletilamina, F N-met ilmorfol ina , piridina, 4- ( N, N-d imet i lamno )p iridin , N,N- dimeti lanilina, N , N-dimet i lan i 1 ip , N, -d iet i lani lina , 1,5 diazabicicla C4.3.01pan-5-eno, 1 , 4-d iazabic icio C2.2.2.J y 1 , -diazab icí cío —L 5.4. ODunden— ?-epo . De estos, ee prefieren los hidróxidoe de metal alcalino y la baeee orgánicas (particularmente piridina, N-met i Imorfonila y 1,6- diazabciclo—C 5.4.401updec—7—epo) . Deepuée de completar la reacción el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación F adecuado comprende: filtrar los materiales insolubles, destilar el solvente; verter la mezcla de reacción en agua; acidificar la mezcla con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; extraer la mezcla con un solvente no miscible can agua, tal como benceno, éter dietílico, o acetato de etila; y destilar el solvente a partir del extracto. En general, el producto puede utilizarse como material de partida como el siguiente paso ein ninguna purificación adicional. Sin embargo, ei ee deeea, el producto puede purificarse adicionalmente mediante una variedad de técnicas cromatográficas o mediante recristal ización PASO 63 En este paeo, se prepara un compuesto de lat fórmula LXXII haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula LXVIl can un agente de halogepación o un halogenuro de sulfonilo, F preferiblemente en presencia de un solvente inherte y en presencia de una baee. Incluyen ejemplos de solventes preferidos *• que pueden empleaarse en esta reacción: hidrocarburos alifáticos, tales co o hexano, etano, ligroipa o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, tales co o benceno, tolueno, o gileno, éteres, tales como éteres dietílico, éter di isaprap il ico , tetrahidrofurano, dioxiano, dimetoxietano, éter dimetílico de diet ilenglicol , eetonas, tales como F acetonas, metil etil cetona, met i 1 ieobutil cetana, isoforina a cicloexanona; campuesto nitrados, tales camo nitroetana o nitrobenceno, y pitrilos, tales como acetonitrilo o isobutirón itr i lo. Incluyen agentee de halogenación preferidos que pueden utilizarse, cloruro de tionilo o cloruro de oxialilo. Incluyen halogenuros de sulfonilo preferidos que pueden utilzarse, clururo de etansulfoni lo, cluroro da p toluensulfonilo y clariro de metan sulfonilo. Después de completar la reacción; el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejempla, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: filtrar los materiales ipeolublee, deetilar el solvente; verter la mezcla de reacción en agua; acidificar la mezcla con un ácido inorgánico, tal camo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; extraer la mezcla con un F solvente no miscible con agua, tal como benceno, éter dietílico o acetato de etila, y destilar el solvente del extracto. En general , el producto puede utilizarse como material de partida para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si ee desea, el producto puede purificarse adicionalmente mediante una varieadad de técnicas cromatograf ícas o por recristalización.

PASO 64 F En este paso, se prepara un compuesto de la fórmula LXXI mediante hidrólisis de up compuesto de la fórmula LXX, que puede haber sido preparado como se describe en el paso 62, preferiblemente en la presencia de un solvente inherte, y en presencia de una base. La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de up solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se va a emplear, siempre que • no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos involucrados y que puedan diealver loe reactivos, por lo menos en cierto grado. Incluyen ejemplos de solventes adecuados: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano, lidroinas a éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos, talee coma benceno, tolueno o gileno; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano di eto?ietana o ?ter dlmetílica de • dieti lengl icol ; o mezclas de agua con cualquiera a más de estos eolventes. Incluyen ejemplos de batses preferidas que pueden emplearse en esta reacción: Bases inorgánicas, (tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, o carbonato de litio) hidró?ido de metal alcalino, (talee como hidró?ido de potasio, hidró?ida de potasio, hidró?ido de bario o hidró?ido de litio); y baees orgánicas, tales camo trietilamina, tribu ilamina, di isoprapi let ilamina , N met i Imorfomina, pírídina, 4-(N,N dimet i lamino)pir idina ', N,N dimet i lanini la, N,N-dietilapilian , 1 , 5-d iazabiciclo C4.3.0J non-5-ena, 1,4-diazabicilo_2.2.2. )octano y 1 ,d-diazabiciclo-C5.4.40_undec-7~ eno ) . De estos, se prefierien los hidró?ido de etalalcanilo y las bases orgánicas (particularmente piridina, N met i l orfol ina y 1,6 diazabiciclo 115.4.01 updec-7-ena . Despuée de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medidas convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación comprende: filtrar los materiales insolubles; destilar el solvente; verter la mezcla de reacción en agua; acidificar la mezcla con un ácido inorgánico, tal coma ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, extraer la mezcla con up solvente no miscible con agua, tal como benceno, éter dietílico, o acetato de etilo; y deetilar el solvente a partir del extracto. En general, el producto puede utillizarse como material de partida para el eiguiente paeo sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto puode purificarse ad icionalmente edia.nte una variedad de técnicas crsmatográf icas o por recristalización.

PASO 65 F En este paso, se prepara un compuesto de la fórmula LXXIV haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula LXXII con una agenete de acidación, preferiblemente en presencia de un solvente inerte. Los salventes preferidos que pueden emplearse en esta reacción incluyen amidas, tales camo dimet i lforma ida o di et i lacetamida . Los agentes de acidación que pueden emplearse en esta reacción ipcluyen acidas de metal alcalino tales como acida de litio o acida de sodio. Después de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios convencionales. Par ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuada comprende?: filtrar loe materialee ineolublee; destilar ei solvente; verter la mezcla de reacción en agua; acidificar la mezcla con ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, extraer la rnezcla con un solvente no miscible con agua, tal como benceno, éter dietílico o acetato de etila; y destilar el salvente *"del extracto. En general, el producto puede utilizarse coma material de partida para el siguiente pasa sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse adicional ente mediapte una varied9ad de técnicas cromatográficas o por recr italizaci?n .

• PASO 66 En este paso, se prepara un compuesto de la fórmula LXXIX mediante hidrólisis de un compuesto de la fórmula LXXIV preferiblemente en presencia de up solvente inerte y en presencia de una base. La reacción es esenc ialmente la misma que la del paso 64, que puede realizarse de la misma manera descrita en dicho paso 64.

PASO 67 En este paso, se prepara up compuesto de la fórmula LXXIV mediapte contacto del compueeto de una fórmula LXXVI, con un agente reductor. La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de up solvente. Na hay restricción natural sobre la paturaleza del solvepte que se va a emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos involucrados y que puede disolver loe reactivos en cierto grado. Incluyen ejemplos de solventes adecuados: hidrocarburos alifátieos talee como he?ano, heptano, ligroina o éter de petróleo; y/o carburos alifáticos, tales como he?ano, heptano, ligroina o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o gileno; hidrocarburos halogenados, tales camo cloruro de metileno, clarrafarma, tetraclarura de carbono, dicloroetano, clarobenceno a diclorobenceno; ésteres, tales como formiato F de etilo, acetato de etilo, acetato de etilo, acetato de butirilo o carbonato de dietilo, éteres, tales co o éteres dietílico, éteres diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietapo o éter dimetílico de diet ilenglicol ; alcoholes, tales coma metanol, etanol ,propanol , isoprspanol, butapol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamilíca, diet ilengl icol glicerina, octanol, ciclohexanal o éter monometílico de et ilenglicol , cetonas, tales como acetona, met i let ilcetona , • hexoforana y ciclohe?apona; compueetos nitrados tales co o nitro etaps, o nitrobenceno, nitrilos, tales como acetonitrilo o isobut irani trilo; amidas tales como dimet i Iformamida , dimet ilacetamida o triamida oxamet i Ifosfór ica y sulfó?idos, talee como eulfó?ido de dimetila o sulfolana. La reducción en este paso puede realizarse, por medios convencionales» utilizando cualquier agepte de reducción adecuado como sigue: 1) Una reacción utilizando zinc en metanol acuoso contenienda cloruro de aluminio o en acetona acíjosa conteniendo ácido clorhídrico, 2) ~ Una reacción utilizando un borohidruro de metalalcalino, tal coma borohidruro de sodio o borohidruro de litio; un hidruro de aluminio, tal como hidrura de litio y aluminio o hidrura de litio y tr ietox ialumipio; un reactivo de hidrura, tal como hidrura de telurio y sadia, en un # alcohol, tal como metanol o etanol, un éter, tal como tetrahidrofurana, o en una mezcla de dos o más de e_cos solventes; 3) Una relación de reducción catalítica utilizando un catalizador, tal co o paladio sobre carbón vegetal, platino o niquel Raney a temperatura ambiente en un solvente, por ejemplo un alcohol, tal como etanol o etanol, un éter como tetrahidrofurapo o dioxano, un ácido graso, tal coma ácido # acético o en una mezcla de agua o en uno o más de estos solventee orgánicos; 4) Una reacción utilizando un hidruro de silicio tal como hidruro de triet i Isil i la a hidrura de tri feni Isi 1 i lo con un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio, tetracloru.ro de estaño o tetracloruro de titanio. 5) Una reacción utilizando un agente reductor de radicales, tal como hidruro de tributilo de estaño, hidruro de tifenilo de estaño o hidruro de tributilo de estaño en presencia de un iniciador de radicales, por ejemplo azobisieobut ironitr i lo o tr i frenilboro, como catalizador. Deepuée de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado, filtrar los materiales insalublee; destilar el solvente; verter la mezcla de reacción en agua, acidificar la mezcla con ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o # ácido sulfúrico; e?traer la mezcla con un solvente magnisible con agua, tal como benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y destilar el solvente a partir del extracto. En general, el, producto puede utilizarse como material de partida para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea el producto puede purif icarse ad ic ianalmente mediante una variedad de técnicae cromatográficas o mediante recristalización. # PASO 66 En este paso se prepara up compuesto de la fórmula LXXVI mediante la hidrólisis de un compuesto de la fórmula LXXV, pref er iblemente en presencia de un solvente inerte, y en presencia de una base. La reacción es esencialmente la misma que la del paeo 64, y puede realizaree de la misma F manera que se describe en dicho paso 64.

PASO 69 En este paso, se prepara un compuesto de lat fórrnula LXXVII haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula LXXVI con un agentes de acilación, poi1 ejemplo up compuesta de la fórmula R°COSX, RDCO .O.C0R0 , R°CO.O.CODMe o R°CD.O. COOEt (en dopde RD. Me, Et y X son como se definión anter iormente , preferiblemente en presencia de un solvente inherte y en presencia de una base. La reacción es esencialmente la misma que la del paso 60, y puede realizarse de la misma manera descrita en dicho paso 60.

PASO 90 En este paso, se prepara un compuesto de la fórmula LXXVIll haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula LXXVI con un halogenuro de oxicarbonilo, preferiblemente en presencia de un solvente inerte, y en presencia de una base. La reacción . ee esencialmente la misma que la del paso LXXVIll, y puede realizarse de la misma manera descrita en el mismo. Después de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción par medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: filtrar los materiales insolubles; deetilar el eolvente; verter la mezclat de. reacción en agua, acidificar la mezcla con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o un ácido sulfúrico, extraer la mezcla con un solvente no miscible con agua, tal co o benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y de?stilar el solvente del extracto» En general, el producto puede utilizarse como material de partida para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional» Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse adic ionalmepte mediante una variedad de técn icas cromatográf icae o por recr istal i zac ión .

PASO 91 En este paso, se prepara un compuesto de la fórmula LXXX haciendo reaccionar un paso de la fórmula LXXII con un compuesto de ácido t iscarboxí 1 ico de la fórmula R'-CO?H (en donde Rp: es como se definió anteriormente) preferiblemente en presencía de un solventa inerte y en presencia de una base. La reacción se efectua normal y pref eriblemente en presencia de un solvente. Na hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se ya a emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en cierto grado. Incluyen ejemplos de solvente adecuados: hidrocarburos alifáticos, tales como he?apa, heptapo, ligroina, éter de petóleo, hidrocarburos aromáticos, tales como bepceno, tolueno a silena; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetapo, clorobenceno o diclorobencens; éstores, tales como farmiato de et*_lo, acetato de etila, acetatta de propilo, acetato de- butilo a carbonato de dietilo; éteres, tales como éter dietílico, éter di isoprapí 1 ico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isaprapanal, butanol, isobutanol, p butanol, alcohol isaamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciciohexanol o éter manametílico de etilenglicol; cetonas, tatles como acetona, metil etilcetona, isoforona o ciciohexanona; compuestos nitrados, tales como nitroetano a nitrobencepo, nitrila, tales como acetopitrila o isobutironitrilo, amidas, tales co o formamida, dimetilformamida, dimet i lacetamida o triamida exametilfasfórica; y eulfóxidae, talee como sulf?xido de dimetilo o sulfoxilana. * Incluyen ejemploe de baees preferidas que pueden emplearse en esta reacción: (bases inorgánicas, especialmente carbonatos de metal alcalino, tales co o carbonato de sodio, carbonato de potasio a carbonato de litio) e hidróxidos de metalalcalino ítales como hidróxida de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario o hidróxido de litio); y bases orgánicas, tales como trietilamina, tributilamina, F di isoprapi let i lamina, N-met i Imorfol ina , piridina, 4 ( N , N , •- dimet i lan ino ) piridina, N, N-d imet i lan i 1 ina , t-UM-' dietilani lina, I-5-diazabc icloC4.3. O3non~5-epo , 1,4- diazabicíclo L2.2.2.3 octano y 1 ,6-diazabiciclo-_5. .Olundec- 7-ena. De estas, se prefieren los hidó?idos de metal alcalina las bases orgánicas (particularmente, piridina. N- metilmorfolina o 1 ,6-diazabiciclo-C5.4.01-undec-/-epo) „ Después de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejempla, up procedimiento de recuperación adecuado comprende: filtrar los materiales insolubles; destilar el solvente; verter la mezcla de reacción en agua; acidificar la mezcla con ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, extraer la mezcla con un eolvente no miscible con agua, tal como benceno, éter dietílica o acetato de etilo; y destilar el solvente del extracto. En general, el producto puede utilizarse como material de partida por el paso siguiente sin ninguna * purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse adic ionalmepte mediante una amplia variedad de técnicas cromatográf icae o por recristalización.

PASO 92 En este paeo, puede preparse un campuesta de la fórmula LXXXl haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula LXXX, que puede haberee preparado como se describe en el paea 91, con un alcohol, preferiblemente ep presencia de un salvente inerte, y en presencia de un ácido. La reacción se efectúa normal y preferiblemente*- en presencia de un solvente. No hay restricción particular eobre la naturaleza del solvente que se va a emplear, siempre que no tenga efects adverso sobre la reacción o sobre los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por la menos en cierto grado. Incluyen ejemplo= de solventea adecuados: hidrocarburos alifáticos, tales como he?apo, F heptapa, ligroina, éter de petróleo, hidrocarburos aromáticos, tales camo benceno, tolueno o si leño: hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno ; esteres, tales como formiato de etila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butilo o carbonato de dietila; éteres, tales coo éter dietílico, éter di isoprop í 1 ico, tetrahidrofurano , dio?ano, dimeto?ietano o éter dimetílíco de d iet i leng 1 icol ; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanoi, p butanol, alcohol isoamílico, die i lenglical , glicerina, octanol, cíclohe?anol o éter monometílico de etilengl icol ; cetonas, tales como acetona, metil etilcetona, isoforona o ciclohe?anana; compuestos nitrados, tales como nitroetana o nitrobenceno, nitrilo, tales co o acetanitrilo o F isobutironitrilo, amidas, tales como formamida, dimetilformamida, d imet i lacetamida o triamida e?amet ilfosfórica; y sulfó?idos, tales como sulfó?ido de dimetila o eulfo?ilana. ft ei miemo, no hay limitación particular sobre la naturaleza de un ácido empleado, y puede utilizarse aquí igualmente cualquier ácido susceptible de ser utilizado en reacciones canvepcianales, como un catalizado ácido. Incluyen ácido preferidos. cidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bro hidrica, ácido sulfúrico, ácido perclórico, o ácido fosfórico; ácidos orgánicos de Bronsted tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido o?alíco, ácido etansulfónica, ácido p-toluepsulfónico, ácido trifluoroacético y ácido trif luorometansulfónico ; y ácidos de Lewis, tales coma clorura de Zinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de boro, trifluoruro de boro, y tribromuro de boro. De eetae, ee prefieren loe ácidoe inorgánicos (particularmente ácido clorhídrico). El alcohol preferido es metanol,, Después de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejempla, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: filtrar los materiales insolubles; destilar el solvente; verter la mezcla de reacción en agua, acidificar la mezcla con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o un ácido sulfúrico, extraer la mezcla can un solvente no miscible con agua, tal como benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y destilar el solvente del extracto. En general, el producto puede utilizarse to o material de partida para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse adicionalmente mediante una variedad de técnicas cromatográficas o por recristalización.

PASO 93 F En este paso, se prepara un compuesto de la fórmula LXXXII haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula LXXXS que puede haber sido preparado como se describe en el paso 92, con una sal de plata. La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del eolvente que se va a emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por la menos en cierto grado. Incluyen ejemplos de solventea adecuados: hidrocarburos alifáticos, tales como hexana, heptano, ligroina, éter de petóleo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno , tolueno eilepo: hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, d icloraetano , clorobenceno o F diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetata de propila, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres, tales coo éter dietílico, eter di isopropíl ico, tetrahidrofurano, dioxano, dimeto?ietano o éter dimetílico de dietilenglicol; alcoholes, tales COÍ?Q metano!, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, p butanol, alcohol isaamílico, d iet i lengl icol , glicerina, octanol, ciclohexanol o éter mapometílico de etilenglicol; cetanae, talee como acetona, me il etilcetana, isaforona a ciciohexanona; compuestos nitrados, tales como nitroetano o • nitrobencepo, nitrilo, tales como acetonitrilo o isobutironitrilo, amidas, tales co o formamida, dimetilformamida, dimet ilaceta ida o triamida examet i Ifosfórica; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo o sulfo?ilana. La sal de plata preferida es acetato de plasta. Después de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios % convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: filtrar los materiales insolubles; destilar el solvente; verter la mezcla de reacción en agua, acidificar la mezcla con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrica o un ácido sulfúrico, extraer la mezcla con un salvente no miscible con agua, tal co o benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y destilar el solvente del extracto. En general, el producto puede utilizarse como material de partida para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse adicianal ente mediante una variedad* de técnicas cromatográf icas o por recristal ización .

PASO 94 En este paso se preapara el compuesto de la fórmula LXXXIII haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula LXXXII que puede haber sido preparado coma se describe en el paso 93, con un agente de disulfuración. La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se va a emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en cierto grado. Incluyen ejemplos de solventes adecuados: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano, ligroina, éter de petóleo, hidrocarburos aromáticos, tales coma benceno, tolueno o si leño; hidrocarburos halogenados, tales co o cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono , dicloroetano , clorobenceno o diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres, tales como éter dietilico, éter di isopropí lica, tetrahidrofurano, dio?ana, di eta? ietano o éter dimetílico de dietilenglicol; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, p butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicer*ina, octanol, ciciohexanol o éter manometílica de et ilengl icol ; cetopas, tales camo acetona, metil etilcetona, isoforona a ciclohexanona ; compuestoe nitrados, tales camo nitroetano a nitrobenceno, nitrilo, tales como acetonitrilo o isobut irsp it ilo , amidas, tales camo formamida, dime ilformamida , dimetilacetamida o triamida • examet i lfosfórica; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo o sulfoxilana. Los agentes de disulfuración preferidos incluyen una comibanción del alqui l ercaptano cuyo grupo alquiltio es el que se desea introducir y un halogenuro de nitro fenilsulf ini lo, part icuarl ente cloruro de 2,4 dinitrofen ilsulfonilo.

F Después de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reaccíón por medios convencionales. Por ejemplo, un proce imienta de recuperación adecuado comprende: filtrar los materiales insolubles; destilar el solvento; verter la mezcla de reacción en agua, acidificar la mezcla con un ácido inorgánico, tal co o ácido clorhídrico o un ácido sulfúrico, e?traer la mezela con un salvente no iscible con agua, tal como benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y destilar el solvepte del F extracto. En general, el producto puede utilizarse como material de partida para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el prad?-cta puede purificarse adicionalmente mediante una variedad de técnicas cromatográficas o por recristal i zación .

PASO 95 En este paso, se prepara un compuesto de la fórmula LXXXIV mediante la hidrólisis de un compuesto de la fórmula LXXXIII preferiblemente de un solvepte en presencia de una base. La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se va a emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en cierto grado. Incluyen ejemploe de solvente adecuados: hidrocarburos alifáticos, tailes como hexano, heptano, ligroina, éter de pet?leo, hidrocarburos aromáticos, tales como bepceno, tolueno o eileno; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; esteres, tales co o formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propila, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres, tales coa éter dietílica, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietileng licol ; alcoholes, tales camo metanol, etanol, propanal, isopropapol , butanol, isobutarY.ol , p butanol, alcohol isoamílico» dietilenglicol, glicerina, octanol, ciciohexanol o éter monometílico de etilenglicol; cetonas, talee coma acetona, metil etilcetona, isoforona o ciciohexanona; compuestos nitrados, tales como nitroetano o nitrabencena , nit i lo, tales camo acetan i tr i la isobut iranitr i lo , amidas, tales como farma ida, # dimet ilformamida, dimet i lacetamida o triamida e?amet i Ifosfórica ; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo a sulfoxilana. Incluyen ejemplos de bases preferidas que pueden emplearee en eeta reacción: (bases inorgánicas, especialmente carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio) e hidróxidos do metalalcalino (tales como hidró?ido de sodio, hidróxido de potasio, hidr?xido de bario a hidróxido de litio); y bases orgánicas, tales como triet ilamina , tributilamina, di i soprapilet i lamina , N-me i Imorfalina , piridina, 4(N,N,-~ di et ilanipo) piridina, ]_l,N-d imet i lani lina, N,N- dietil nilina, 1-5-diazabc iclaC4.3. Olnon-5-eno , 1,4- diazabiciclo C2.2-2._l octano y I ,6-d iazab ic iclo-C 5.4. Olundec- 7-eno. De estos, se prefieren los hidó?idos de metal alcalino F v las baeee orgánicas (part icularment , piridina. N- met i l orfoí Ipa o I ,6—d iazabie icio—C5.4.03—undec—7—eno) . Después de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por metlios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recupérate ion adecuado comprende: filtrar los materiales ipsalubles; destilar el solvente; verter la mezcla de reacción en agua, acidificar la mezcla con up ácido inorgánica, tal como ácido clorhídrico o un ácido sulfúrico, extraer la mezcla con un solvente no miscible con agua, tal co o benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y destilar el sálvente del extracto. En general, el producto puede utilizarse como material de partida para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse adicianalmente mediante una variedad de técnicas cromatográficas o por recristalización. PASO 96 En este paso se prepara un compuesto de la fórmula LXXXV haciendo reaccionar un compuesta de la fórmula LXXII can un compuesto de tiol BBH ( n donde RT es como se definió anteriormente, Pref r iblemente en presencia de un solvente inerte y en presencia de una base. La reacción se efectua normal y prefer iblemente en presencia de un solvente. No hay restricción particular sobre la naturaleza del solvente que se va a emplear, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en cierto grado. Incluyen ejemplos de solvente adecuados: hidrocarburos alifáticos, tales camo hexano, heptano, liqroina, éter de p¡etóleo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o sileno; hidrocarburos halagepadas, tales como cloruro de metilepo, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorabenceno a diclorobenceno; esteres, tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de prapilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres, tales coo éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxana, dimetoxietano o éter dimetílica de dietilenglicol; alcoholes, tales como metansl, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, p butanol, alcohol isoamílico, diet ilenglicol , glicerina, octanol, ciciohexanol o éter monometílico de et ilepgl icol ; cetonas, tales como acetona, metil etilcetona, isoforona a ciciohexanona; compuestos nitrados, tales como nitroetano o nitrobenceno, nitrila, tales como acetonitrilo o íeobut iranitrilo, amidas, tales como farmamida, dimetilfarmamida, dimet i lacetamida o triamida exametilfosfórica; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetila a sulfoxilana. Incluyan ejemplos de bases preferidas que pueden emplearse en esta reacción: (bases inorgánicas, especialmente carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato de sodio, carbonato do potasio o carbonato de litio) e hidró?idos de etalalcalino (tales como hidró?ido de eodio, hidróxido de potaeio, hidróxida de bario o hidró?ido de litio); y t?ases orgánicas, tales como trietilamina, tribu ilamina, di isopropilotilamina, N-met i imorfolina , piridina, '•+ < _í5!_ "~ di etilanino) piridina, N ,N-dimeti lani lina , {_U_í~ dietilaní lina, 1-5-d iazabciclo-4.3.01non-5-eno , 1,4-diazabicicla C2.2.2.1 octano y 1 , -diazab íciclo-_.5.4.01undec- 7-eno. De estos, se prefieren los hidó?idos de metal alcalino y las bases orgánicas (particularmente, piridina, N-metilmorfoilna o 1 , 6-diazab iciclo~_5.4.0_-undec-7-ena . Después de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios convencianales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: filtrar los materiales insolubles; destilar el solvente; verter la mezcla de reacción en agua, acidificar la mezcla con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o un ácido sulfúrico, e?traer la mezcla con un salvente na miscible con agua, tal como bencena, éter dietílico o acetato de etilo; y destilar el solvente del extracto. En general, el producto puede utilizarse como material de partida para el siguiepte paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse adicional ente mediante una variedad de técnicas cromatográficas o por recristalización.

PASO 97 En este paso, se prepara un compuesto de la fór'mula LXXXVI mediante hidrólisis d'e un campuesto de la fórmula LXXXV que puede haberse preparado co a se describió en el paso 96, preferiblemente en presencia de un solvente inerte y en presencia de una base. La reacción es esencial ente la misma que ep el paso 64, y puede realizarse de la misma manera descrita en dicho paso 64, PASO 96 En este paso se prepara un compuesto de la fórmula LXXXVII mediante la hidrólisis de un compuesto de la fórmula LXXXl, que puede haber sido preparado como se describe en el paso 92, preferiblemente en presencia de un solvente inerte y en presencia de una base» La reacción es esencialmente la misma que la del paso 64, y puede realizarse? de la misma manera descrita en el mismo.

PASO 99 En este paso, se prepara un compuesto de la fórmula LXXIII haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula LXV con un halogepura de sililo tri—subst ituido, prefer ible onte en presencia de un solvente inerte, y en presencia de una base. La reacción es esenc ialmente la misma que en el pasa 47, y puede realizarse de la misma manera descrita en dicho pasa.

PASO 100 *• En este paso se prepara, un compueeto de la fórmula LXXXVIII hacinedo reaccionar un compuesta de la fórmula LXXII, con un agente cianador, prefreiblemente en presencia de un solvente inerte. Los solvente prefridos que pueden emplearse en esta reacción incluyen amidas, tales como dimetil formamida o dimetil acetaminda» Los agentes dañadores "preferidos que pueden emplearse en esta reacción incluyen cianuros de metal alcalino, tales camo cianuro de potasio o cianuro de sodio. Despuée de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación « adecuado comprende: filtrar los materiales insolubles; destilar el solvente; verter la mezcla de reacción en agua, acidificar la mezcla con un ácido inorgánico, tal co o ácido clorhídrico o up ácido sulfúrica, extraer la mezcla con un solvente no miscible con agua, tal co o benceno, éter dietílico o acetato de etilo; y destilar el solvente del extracto. En general, el producto puede utilizarse como material de partida para el siguiente paso sin ninguna F purificación adicional. Sin embargo, si ee deeea, el producto puede purificarse adiciopalmente mediante una variedad de técnicas cromatográficas o par recristalización.

PASO 101 En este paso ee prepara un compueeto de la fórmula LXXXIX mediante la hidr?lieis de un compuesto de la fórmula LXXXVIII que puede haber sida preparado como se describe en el paso 100, prefe iblemente en la presencia de un solvente inerte, y en presencia de una base, La reacción es • esencialmente la misma que en el paso 64, y puede realizarse de la misma manera descrita en el mismo.

PASO 102 En este paso, se prepara un compuesto de la fórmula Illb que puede ser uno de los materiales de partida utilizados para la preparación de los compuestos de la presente invención, mediante isomerización de un compuesta de # la fór ua Illa preferiblemente en presencia de un solvente inerte y en presencia de un salvante. Loe eolventee preferidos que pueden emplearse en esta reacción incluyen agua sala a una mezcla de agua y un solvente orgánico, por ejemplo, un éter tal como tetrahidrofurano, dioxana o éter dietílica, una cotona, tal camo acetona s metil etil cetona, un h idrocairburo aromático, tal como benceno o tolueno- Agentes de isomer i zac ion preferidos que pueden emplearse en esta reacción incluyen: (bases inorgánicas, especialmente carbonatas de metal alcalino, tales tomo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio) e hidróxidos de metalalcal ino (tales co o hidróxido de sodio, hidró?ido de pctasia, hidró?ida de bario o hidr?xido de litio); y bases orgánicas, talee como tr iet i lamina , tribu i lamina , di isopropi le i lamina, N-me i Imorfol in , piridina, (N,N, -d imet i lanino) piridina, N,N-dimet iianil ina, N, -d iet i lani lina. l-5-diazabcicloC4.3.Olnon-5-eno. 1,4-diazabiciclo C2.2-2.3 octano y 1 ,6-d iazab iciclo-L5.4.Olundec-7-eno. De estos, se prefieren los hidóxidos de metal alcalino y las bases orgánicas (particularmente, piridina, N-metil arfolina a 1 , -diazabiciclo-C5.4.03-updec-7-eno) » De estos se prefieren los bifosf tos de dimetalalcalino ( part icularmente bisfoefato disodica). Despuée de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios capvenc ionales . Por ejemplo, un proced imiento de recuperación adecuado comprende: ajustar al pH a un valor de aproximadamente 2.0; y deepués de parar y desear el compuesto deseado mediante una variedad de técnicas cromatográficas o por recristalización.

PASO 103 En este paso se prepar el compuesto de la fórmula Ib mediante isomerización de un compuesto de la fórmula la, preferiblemente en presencia de un solvente inerte, y* en presencia de una base» Los solventes preferidos que pueden emplearse en esta reacción incluyen agua sola a una mezcla de agua y un solvente orgánico, por ejemplo: un éter, tal como tetrahidrafurana , dioxapo, o éter dietílica, una cetana, tal como acetona, tal como metil étilcetcna, un hidrocarburo • aromático, tal como benceno o tolueno. Los agentes de isomerización preferidos que pueden emplearse en esta reacción incluyen: (bases inorgánicas, especialmente carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio) e hidr??idos de metalalcalina (tales como hidró?ido de sodio, hidró?ido de potasio, hidró?ido de bario o hidróxida de litio); y bases orgánicas, tales camo tr iet ila ina , tributilamina, d i isopropi let i lamina , N-met i lmorf al in , piridina, 4 (N ,N, —d imet i lanino) piridina, N,N- imet i lan i 1 ina, N? N-d ie i lani lina, I~5-diazabc iclaC4.3. Olnon-5-epo, 1,4- diazabiciclo C2.2-2.1 octano y 1 ,6-diazab iciclo-t 5.4.Olundec- 7-eno. De estos, se prefieren los hidóxidos de metal alcalino y las bases orgánicas (part icularmente, piridina, N— metilmorfalina o 1 ,6-diazabiciclo-C 5.4.03-undec-7-ena) » De estos se prefieren las bifoef toe de dimetalalcalipo (part icularmente bisfosfato disodico). Después de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla da reacción por merJios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuada comprende: ajuster- al pH a un valor de aprox ímadamepte 2.0; y después de parar y desear el compuesto deseado mediante una variedad de técnicas cromatográficas o por recristal i zacíón . De estos, se prefieren los bifasfatos F de dimetal alcalino (particularmente difosfato disódico). Después de completar la reacción, el producto puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, un procedimiento de recuperación adecuado comprende: filtrar los materiales insolubles; destilar el solvente; verter la mezcla de reacción en agua, acidificar la mezcla con un ácido inorgánico, tal coma ácido clorhídrico o un ácido sulfúrico, extraer la mezcla con un solvente no miscible con agua, tal como benceno, éter díetílico a acetato de etilo; y destilar el solvente del extracto. En general, el producto puede utilizarse coma material de partida para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, si se desea, el producto puede purificarse adicionalmente mediante una variedad de técnicas cromatográficas o por recr istalizac ion . Cuando se utiliza un compuesto de la fórmula LXXXVII como compuesto de partida ep lugar- del compuesto de la fórmula LXV, pueden prepararse los compuestos tio correspondientes mediante procedimientos similares a aquellos descritos en el pasoe 76 a 62 y en el paso 64. *- Los alogepuros de ácido utilizatdos para preparar los compuestos de la presente invención se encuentran comerialmente disponibles o pueden prepararse utilizando un agente de halogenacióp convenciopal (tal camo clururo de tianilo o cloruro de oxialilo.

Los compuestos de la presente invención e?hiben F activadades antitumorales potentes contra células P366 inoculadas en ratones y contra una amplia variedad de canceres humanos. Mostraron buena capacidad de absorción oral y una baja to?icidad, y están libres de efectos laterales dañinos, por lo tanto, pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de enfermedades generadoras de tumores co o un nuevo fármaco antitumoral de nucleasida de pirimidina. Los F compuestos de la invención son también útiles como intermediarios para preparar otras excelentes fármacos antitumorales. Los derivados de nucleosido de pirimidina de la invención pueden ser administrados a animales hamaeoterminos , incluyendo loe seres humanos. Para este propósito, pueden administrarse parenteralmente por inyección intravenosa, inyección h ipodérmica , inyección intramuscular o supositorio, u oralmente en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos u otras formulaciones bien conocidas,, La dosis variara depepdiendo de la condición del paciente as í como de. la ruta, la frecuencia y periodo de administración pero, en general, los compuestos de *- la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria de 0.05 a 5 gm para un paciente humano adulto, ya sea co o una sola dosis o como dosis divididas. Los compuestos, si se desea, pueden utilizarse en asociación con otros fármacos an i umorales, por ejemplo, up f rmaco de nitroso urea tal como 5Fu , AraC, ACNU o BCNU Cisplatin, Daunomycin, Adriamycin, Mitamycin C, Eposide y similares. Pueden producirse preparaciones farmacéuticas que contienen los derivados de nucleosido de pirimidina de la presente invención, para adminsitración de conformidad con los medios convencionales» Las composiciones para inyección pueden ofrecerse en la forma de una ampolleta de dosis unitaria o un frasco para dosis múltiple» Que puede comprender opcionalmepte aditivas convencionales tales como auxiliares de suspensión, estabilizadores o dispereantes. En general, pueden ofrecerse en la forma de un polvo, que se redieuelve antes de utilizarse, en un solvente apropiado, por ejemplo, un medio acuoso estéril, libre de pirógeno, tales preparaciones farmacéuticas pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo el derivado de nucleosido de pirimidina en acetona, pipeteando la solución a un frasco, añadiendo agua, i 1 iof i 1 i zanda . Las co posiopes para administración oral pueden ofrecerse en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos o jarabes, cada uno de los cuales comprende una cantidad adecuada * del derivado de nucle?sido de pirimidina de la presente invención, en mezcla con vehículos, diluyentes o auxiliares apropiados .

ACTIVIDAD BIOLÓGICA La actividad biológica de los co puestos de la presente invención es demostrada por las siguientee pruebas. 1) Actividad Antiturnara! Contra Leusemia p—3&6 Los animales de prueba empleados fueron ratones hembra de 6 semanas de edad, de la cepa CDF_ , cada una pesando 21—25 g. Los ratones se dividieron en 5 grupos, cada uno en 5 ratones, y todos los ratones dentro del grupo se trataron en forma idéntica. En cada ratón se implantaron intraperitonealmente 1 x 10* células de la leusemia p~366. Los campuestos de prueba i~9, 1-11, 1-15, 1-31, y 1-62 se disolvieran en 0.2 ml de N, -d imet i lacetamida y la solución se ezcló con Emulfor al 10% (marca comercial) salina fisiológica sobre un mortero de ágata. Los compuesto de prueba 1—34 y 1—41 se disolvieron en una pequeña cantidad de Tween 60 (maraca comercial registrada) e inmediatamente despuée se añadió ealina fisiológica a la solución para formar una suspención. La suepención ee administro intraper i ton ial epte al primero, quinto y noveno díae deepués de la implantación de las células de leusemia. Se determinó el período durante el cual sobrevivieron los ratones. Un grupo de control se trató de manera idéntica, excepto que no ee lee adminsitró compuesto activo. El efecto antitumoral se muestra en el Cuadro 3 siguiente como el incremento en el intervalo de vida CIVV (%)_, calculado de la siguiente ecuacióp CR. I. Geran et al , Cáncer Chemother .Rept . , 3 (197253: IVV (.%) -• (Dt/Dc - i) x 100 en donde Dt= número promedio de dias de sobrevi vencia por el grupo de prueba; Dc= nú ers promedio de días de sobrevivencia por el grupo de prueba. Ein esta prueba Da fue de 9 - 10 días Los compuestos de la invención se ideptificap en ei cuadro siguiente por los números asignados a los mismos en la lista aneteriar, dados en el cuadro. CUADRO 3 Eje. No . Compuesta dosis IVV sobrevivientes Na . (mg/kg ) (%) a los 30 días 1 1-11 50 189 2/5 17 1-9 200 >200 4/5 19 1-15 100 202 0/5 21 1-31 200 152 0/5 23 1-62 200 159 0/5 25 1-41 100 159 2/5 2S 1-34 100 >195 3/5 Camo se muestra en el cuadro 3 anterior, todos los • compuestos probados exhibieron actividades antitumorales en el modelo de tumor de tipo líquido (leusemia p-336 implantada ip) en términos de incremento en el intervalo de vida. 2) Actividad Ant itutnoral Contra Fibrosarcoma M5076 Los animales de prueba fueron ratones hembra de 6 a 10 semanae de edad, de la cepta ßDF , peeando 20 a 25 gramos. Los ratones fueron comprados de Charles River Japan Inc.

# Kanagawa Japón» Los ratones se dividieron en grupos exper imentales , cada grupo conteniendo 6 ratones, y todos los ratones dentro de cada grupo se trataron de forma idéntica» Cada ratón se inoculó subcutáneamente con 1 x 10A células viables (el número de células se midió durante un método de exclusión por colorante bajo microscopia) del fibrasarcoma de M5076 del ratón. ? Loe compuestoe de prueba listados en el Cuadro siguiente se disolvieron en 0.2 ml de N, N-d imet i lacetamida y la solución se mezcló con emulfor al 1 (marca comercial), salina fisiológica sobre un mortero de ágata. La concentración final de N, N-d imet i lacetamida fue de 5-% en v/v. La solución se administró oralmente al primero, cuarto, séptimo décimo, décimo tercero y décimo sexto días después de la inoculación de la célualas de ibrosarcoma. Se determinó el peri?do durante el cual los ratones sobrevivieron y el porcentaje de inhibición del crecimiento del tumor» Un grupo F de control no se trató. El defecto antitumoral se muestra en el cudadro 4 siguiente como el porcentaje de inhbición de crecimiento CIC (&').), calculado a partir de la siguientes ecuaciopee CR. I. Seran et al., Cáncer Chemother, Rept . , 3 (1972)3: IC(SK) = (i x 100) ep dando TDt= valor promedio de los tamaños de tumor al vigésimo día ep el grupo tratado; TDc= valor promedio de los tamaños de tumor al vigésimo día en el grupo de control. Tamaño de tumor (longitud de tumor + anchura de tumor) /2. Los compuestos de la invención se identifican en el cuadro siguiente por lo números asignadas en la lista anterior dada en el cuadro 1» # CUADRO 4 Ejem . Compuesto inhibición de inhibición de sobre¬ Na. No. cree imiento crecimiento vivientes i % dasie o ' (°_) dosis ópa los 60 tima ti a/4 días dosis óptima 1 1-11 99-2 90.2 5/6 19 1-15 96.5 88.7 5/6 23 1-62 99.0 83.3 6/6 25 1-41 99-2 76.2 5/6 26 1-34 96.0 87.2 5/6 Como ee muestra en el cuadro 4 anterior, todos loe # compuestos prodados exhibieron actividades ant i tumor les superiores en el modelo de tumor de tipo sólido íf ibiosarcoma M50/6 implantaao sc ) en término de iphiCiciOn del crecimiento del tu or . Ambas pruebate dadate ante iormente san aceptadas en este campo como probeyendo un modelo para la eficacia de los fármacos ant i tumorales de los seres humanos.

# La invención ee ilustra ademáe mediante lo siguientes ejemplos, las .cuales demuestran la preparación d varios co puestae de la presente invención. En esto ejemplos, todos los tamaños de malla utilizan el normal Tyler » EJEMPLO 1 ' —ciano— ' —desox i— 1*—palmitoi l-l-S-D-arabino- furanosiIcitosina Ka) 2 * —ciano— 2 ' — esoxi—1—ß—D—arabinofuranosilcitosina Una solución de 6.66 " "g. (30 ". mmoles) de monoclorhidrato de 2 ' -ciano-Z'-desox i—l-ß—D- arabinofuranosi leí toeina disueltos en 50 ml de agua se pasó a travée de una columna empacada con 90 mi de una resina de F intercambios de iones Dowe? 1X2 (nombre comercial) (del tipo CH3COO™ ) , y la columna ee lavó con" 300 ml de agua» El efluente y los lavados se combinaron y liaf ilizaron , para dar 7.23 q (rendimiento 95.5%) del compuesto del título como un oolva incoloro. Espectro de resonancia magnética, nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado» 270 MHz £ ppm: 7.26 (1H, banda individual ancha); 7.23 (1H, banda individual ancha); 27Lf 7.63 (l?-f. doblete, J = 7.6 Hz); 6.17 (iH, doblete, J = 7.3 Hz ) ; 6.17 (1H, doblete, 3 -*= 5.9 Hz); 5.7? (1H, doblete, J = 7.3 H ) ; 5.12 - 5.16 Í1H, bandas múltiples.1 ¡¡ 4.36 - 4.44 (1H, bandas múltiples); 3.56 — 3.60 (1H, bandas múltiples).

Kb) 2 '-ciano-2 '-desox?-3 ' .5 '-O- (1,1,3, 3— e raísopro i 1-disiioxan—1 ,3—di il )-1-ß-D-arabinofuranosilcitosina 5.045 g (20 mmoles) de 2 ' -c ?ano-2'-desox? -i-ß-D arabincfuranDsiIcitosma [preparada coma se describió en el paso (a) anterior] ee secaron tres veces mediante destilación azeotropica con pipdina, y el residuo se suspendió en 20o mi de ppdina, Se añadieron a la suspensión 6,7 ml ( 21 mmoles) de 1 , 3-o?cloro-l , 1 ,3, 3-cetraisoprapi Idisi loxano y ia mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno., La solución se concentre ó aproximadamente un medio de eu volumen original mediante destilación najo presión reducida, el concentrado ee dilu-'ó can 200 ml os acetato de etilo. La solución diluida se lavó doe veces, cada vez con 200 mí de una solución acuosa saturada de carbonatta ácido de eadia» espué ce SECÓ eobre sulfato de maanesio anhidro» ti solvente se removió mediante destilación bajo preeión reducida, y el residua resultante e • mezcló con una mezcla de tolueno y metatnol. La mezcla e sametió a destilación azeotrópica para dar 11.21 g de u residuo. Esto se purificó mediante cromatografía de columna través de 300 g de gel de sílice (230 - 400 mallas), utilizando cloruro de metilepa conteniendo 5% en volumen d metapol como el eluyente, para dar 6.6/ g (rendimiento 67%) del compuesto del título como una espuma» Espectro de resonancia magnética nuclear (sulfóxido dimet ila hexadeuterado , 270 MHz £ ppm: 7.69 (1H, doblete, J = 7.26 Hz ) ; 6.31 Í1H, dobiete, J = 7.26 Hz ) ; 5.74 Í1H, doblete, J = 7.26 Hz); 5,64 (1H, doblete de doble^tee, 3 = 7 .26 & 7.26 Hr ) ; 4.15 — 4.04 (2H, bandas múltiples); 3.64 (1H, doblete de tppletes, J & 3.30 Hz) 3.6/ ílH. doblete de dobletes, J = 7. ¿.6 & 7.26 Hz > ; 1.15 — 0.93 (26H, bandas múltiples).

Kc) Z'-ciano- ^-desoxi-N^-palmitoil-B^^'-O-iiq.S^-tetra- ísopro íidisiloxano—1 ,3—di il )-l—ß—D—arab mo uranosiJeitosina Una mezcla de 1.46 g (3 mmoles; de '-c ?ano-2' — desox?-3 ' , 5 '—0- (1,1,3, 3-tetra?sopro? i ldi si laxan-i , - di i i ) -1- ß-D- rab inofuraposlícitosina Cpreparada como ee describió en el paso (b) anterior] y 3,07 g (12 mmoles) de ácido palmitic # se secó mediante destilación azeotrópica utilizando 50 ml d benceno, y el residuo se disolvió en 30 mi d tetrahidrofurano. Se añadieron a la solución 2.47 g (1 mmoles) de diciclohe?il-carbadi ímida y 120 mg (0.9 mmoles) de 4- (N,N-d?met 11-ammo ) p ípd ma y la mezcla resultante se agit a 50aC durante 2.5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Al término de este tiempo, los materiales insolubles se removieron mediante filtración, v el filtrado se libero del solvente mediante destilación baje presión reducida. Ei residuo se dividió entre 100 ml de acetato de etilo y 50 ml de una solución acuosa al 5% p/-' de carbonato acido de sodio. La capa orgánica se lavó con 50 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y ee secó sobre sulfato de magnesio anhidro» El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo ee purifico mediante cromatorgraf ía de f columna a través de gel de sílice, utilizando cloruro de met lleno conteniendo metanol al 1% v/v como el eluyente, oara dar 1.65 g ael compuesto del título como un sólido similar caramelo. Eepectro de resonancia magnética nuclear üeul± óxido de dimetiio hexadeuterada , 270 MHz ó ppm: 10.94 (1H, banda individual); 6.02 ÍIH, dableta, J = / . 2 Hz s 7.30 (1H, doblete, J = 7.32 H ) ; 6.21 (1H, doblete, J - 7.63 Hz ) ; 4.69 (1H, banda individual); 4.22 (2H, bandas múltiples); 3.96 (1H, doblete, J 2.45 Hz) 3.42 Í1H, doblete, 3 =- 3»92 Hz ) ; 2.40 (2H, tpplete, J =• 7»32 Hz); 1.53 (2H, banda individual); -2 ' — desox i — iML'-palm? toi 1— 1— ß— D-arab mo f uranasilcitosma O.31 ml (5.45 mmoles) de acido acético y 2.64 g (10.9 mmoles) de fluoruro de tetrabut i lamopio se añadieron, mientras ee enfrió con hielo y se agitó, a una eolución de 4 g (5.45 mmoles) de 2 ' -ciano-2 ' -desox í-N1- -palmitoi 1-3 ' -5 ' -O- * (1,1,3, 3-tetra?eoprop ildisi loxano-1 » 3—di 11 ) -1-ß— —araa ?no- furanosilcí tesina Cpreparada como se describió en el naso (c) anterior] en ?>0 ml de tetr ahidr afurano (el cual ha sido eecada previamente sobre un tamiza molecular 3A), y ia mezcla resultante ee agitó durante 40 minutos en una atmó_?era do nitrógeno. La mezcla de reacción se concentra de=ouée a eequedad mediante vaporación ba o presión reducida, v el residuo se dividió entre 100 ml de clorura de met.iena v SC) ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio» La capa orgánica se lavó con 50 ml de una eolución acuos saturada de cloruro de sodio y se sec? sobre sulfato d magnesio anhidro. El solvente se removió deepués mediant destilación na o presión reducida, y el sólido si ilaír caramelo residual se purificó mediante cromatografía d columna a través de gel de sílice, utilizando clorura d etileno contaniepao metanol al 4% v/v eomo el eluyente, par dar 2.2S g del compuesta del título coma un polvo incoloro. Eepectro de resonancia magnética nuclear (sulfóxido d dimetilo he?adeuterada, 270 MHz 6 ppm: 10.91 Í1H, banda individual); 6.36 (1H, doblete, J - 7.6 Hz); 7.29 (1H, doblete, 3 = 7.6 H ) ; 6.25 íiH, doolete, J = 5.4 hz); 6.21 Í1H, doblete, J = 7.3 H ) ; 5.22 (iH, canda individual ancha) i; 4.43 (1H, Danaae múltiples) ; 3.61 - 3.^3 (4H, bandas múltiples) ; 2.40 (2H, tpplote, 3 -- 7.3 Hz); 1.54 Í2h, triplete, J - 6.. ó Hz); 1.24 ? 4h, oandat individual); 0,63 ~ 0.66 (3H, band s _mú _ t ID les) .

# EJEMPLO 2 2,-ciano-2'-desoxi-N'*-palmitoil-l-ß-D-arabino- fur nosíIcitosina Una mezcla de 12.9 g (51.1 mmoles) de 2'-c?ano-2'- deeo?i-I-ß-D-arabmsfuranosi Icitosina Cpreparada co o se describió en el ejemplo Ka) anterior! y 36.1 g (76.7 mmoles) de anhídrido palmítico se colocó en un matraz de fondo redondo de i litro, y se añadieron al mismo 51 ml ae dimet i If ormamid . La mezcla resultante ee agitó en un baño de aceite mantenido a 100C,C durante 20 minutos, mientras se tuvo cuidado para protegerla de humedad. La desparación del compuesto de partida ee confirmó mediante cromatografía de capa delgada (utilizando cloruro de metileno conteniendo etanol al 5% v/v co o el solvente revelador). Cuando el compuesto de partida desapareció, se añadieran 5l3 mí de éter diisopropílico, mientras ee agitó, a la mezcla de reacción, y se permitió que la mezcla reposara durante 1 hora, mientras se enfrió con hielo. Al término de este tiempo, se recogieron materiales insolubles mediante filtración» Les materiales ipeolublee ee disolvieron completamente en 513 ml de propanol mediante calentamiento con agitación, \ se permitió que la eolución reposara durante la noche en up refriger dor, para dar 16 g del compuesto del título co o up polvo incoloro. 260 teniendo las mismas propiedades físico-químicas como las del producto del ejemplo i» EJEMPLO 3 2 ' -ciapo- ' -desoxi-N'-'-palmito11-1-ß-D-arabipo- furanosilcitosina Una solución de 290 mg (1 mmoles) de mopaclorhidrato de 2 ' -c?ano-2 ' -deso i ~l-ß-D- arabinofuranosilcitosina en pipdina se deetiió azeotrópicamente tres veces, el residuo se disolvía otrav?s ep pipdina. Después se añadieron a la solución 0._>5 ml (5 remóles) de cloruro ae tpmet ileililo, mientras se enfrió con hielo, y la mezcla se agitó dura.nte 3f minutos, mientras se siguió enfriando con hinlo. Después, se añadieron a la mezcla * 1.53 g (5 mmales) de cloruro de Dalmitailo, la cual se agitó después a temperatura ambiente durante 5 horas. Ai término do este tiempo» se añadieron 2 ml de agua a le, mezcla de reacción, mientras ee enfrió con hielo, > la mezcla so agitó a temperatura ambiente durante 2 horas» Ex solvente se removió deepuée pedi.nte dest ilación ba o presión reducida, y el residuo ee mezclo con una mezcla 1 : 2 : 2 por volumen de aguat, pipdina y cloruro de metileno» La capa, orgánica se separó, se lavó con agua y ee secó sobre sulfato ae m_>qne'_?a 261 anhidra, después de lo cual el eoivente ee removió mediante destilación ba o presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de 96:4 en volumen de cloruro de metí leño y metanol, y se colocó sobre una columna empacada con gel da sílice» La columna se diluyó con la misma mezcla de claruro de metileno y etatnol como se describió anterior mente , para dar 0.44 g del compuesto del título, teniendo lae mismas propiedades físico-químicas co o el producto del Ejemplo 1.

EJEMPLO 4 2 ' —ciano—2 ' —desoxi—N^-palmitoi1—1— —D—arabino— furanoBilcitosipa 24.3 g (100 mmoles) de citidma v 53.34 g ÍllO mmales) de anhídrido palmítico se colocó ep un matraz de fondo redondo, y ee añadieron a la mezcla ?.0 ml de dimetilfarmami a. La mezcla resultante se agitó en un oaño de aceite mantenido a 100°C durante 4 ñoras y después ee enfrió a temperatur ambiente, aeepues de la cual se añadieron 500 ml de éter a 11 eoprop í 11 eo , con agitación» LOE cristales así obtenidos se recogieron mediante filtración v se recrietalizaron de 500 ml de propanoi. uoe ci íetaiee 262 F resultantes se recogieron otra vez mediante filtración y se secaron en un secador; para dar 44.65 g del compuesta del título co o un polvo incoloro. Espectro de resonancia magnética nuclear (sulf?xida de di etilo he?adeuterado , 270 MHz _ ppm: 10.61 (iH, banda individual); 6.40 (1H, doblete, J = 7.32 Hz); 7.20 <1H, doblete, J = 7.33 Hz); 5.76 (1H, doblete, 3 =- 2.44 Hz ) ; 5.45 (1H, banda individual); 5.06 Í2H, doblete, 3 = 29.76 Hz ) ; 3.90 (1H, banda individual); 3.95 (2H, tripleta, 3 = 4.66 H ) ; 3.66 C2H, doblete de dobletes, J = 12.2Í r 40.00 Hz). 4(b) 3 ' , 5 "-O- (1,1,3.3-tetra?sQprop i Id isi loxan-1 , 3-d i i 1 ) -NL F palm?to?l-1-ß-D-r?bofuranosi icitosma 6»71 mi (21 minóles) de 1 , 3-d ?claro-1 , i , 3 , 3— tetraisopropildisi loxano =*a añadieron a una solución de 10.11 g (21 mmoles) de HM -p lmitoilcitidina [preoarada co o se describe en al paeo (a) anterior] en 105 mí de pnidina, v iat mezcla resultante se agito temperatura ambiente durante 21 horas. Al tó mino da este tiempo, ee añadieron a 1= mezcla de reacción 2.225 q (2_L minóles) de carbonato de sodio, 1.7o g ?63 (21 mmoles ) de carbonato ácido de sodio y 10 ml de metanol, v la mezcla así obtenida ee concentró a sequedad mediante vaporación bajo presión reducida, El residuo resultante se mezcló con etanol y otra vez se concentró mediante evaporación bajo presión reducida» Esta operación se repitió una vez más. El residuo se mezcló deepués con tolueno v otra vez se concentró tree veces mediante evaporación baje presión reducida. El residuo se diluyó con 100 ml de acetato üe etilo. la solución diluida resultante se colocó sobre un vibrador de microondas y ee permitió despuée que reposara en un refrigerador. Se filtraron materiales insolubles, ei filtrada se concentro a sequedad mediante evaporación bajo presión reducida, para dar 17 g de un producto cruao» Este producto crudo ee purificó mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice, utilizando clorura de ¡retileno conteniendo metanol al 1% v v como el eluyente» Aquellas F fracciones que contienen el compuesto deseado se recogieron y concentraron a sequedad mediante evaporación bajo presión reducida, para dar 14.5 g del compuesto del título como un sólida similar a caramelo incoloro» Espectro de reeapapcia magnética pucleai í=ulf oxido úa dimotilo hexadeuterada, 270 MHz ¿ ppm: 10,64 (iH, bandas múltiples); 6.12 (1H, doblete, 3 - 7.33 Hz); 7.22 (1H, doblete, -J = 7. 33 Hz); 264 5.59 (1H. banda individual); 4.24 (1H, banda individual); 4.19 (1H, banda individual); 4.05 (2H, cuadruplete, 3 ~ 6.35 & ,32 Hr) ; 3.95 (1H, banda individual); 2.37 (2H, tpplete, J = Hz) 1,52 Í2H, banda individual) ; 0.62 - 1.23 (55H) » # (c ) 1-C3, 5-0- (1,1,3, 3-tetra?soprop i Id isi loxan-1 , 3-d i i 1 ) -ß-D- eritropentofuran-2—urosi13-N1*—palmito!1—citosina 7.41 g (19.71 r.molee) de dicro ato de pipdipio» 6 g de tamiz molecular 3A y 1.66 ml (l9»7i mmoles) de anhídrido acético se añadieron a 50 ml de claruro de metileno sseco, y la mezcla de resultantes se agitó durante 30 minutos» Una # solución de 4.76 g (6.5/ mmoles) de 3 ' , 5 ' -0- l 1 , 1 , 2 , 3-tetra- isopropí Id i si laxan-i » 3-d i il )-Nl" -palmi toi 1-i—ß-D- pboíur anosilcí toeina Cpreparaaa coma ee describió en el paso (b) anterior] disuelta en 30 ml de cloruro de rneti ena ee añadió después a la mezcla» La ezcla de reacción se agito deepuée a tempeí atura ambiente durante 7 horas, después de lo cual se añadieron 100 ml de acetata de etilo, se filtraron materiales eolubles. El filtratda ee lavó con 50 ml do ácido clorhídrico acuoeo 0.5 M» una solución acuosa satur.da de 265 cloruro ae sodio, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (dos veces) y otra vez una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, en este orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Despuée, ee concentró a sequedad mediante evaporación ba a presión reducida, para dar 4.19 g del compuesto del título como un producto crudo. Espectro de resonancia magnética nuclear ("culíó?ido de dimetils hexadeuterado, 270 MHz S ppm: 10.94 (1H, doblete, J = 16.07 Hz) 6.14 (1H, doblete, J = 7.32 Hz ) ; 7.26 (1H, doblete, 3 = 7.33 Hz); 6.09 (IH, doblete, J - 7.32 H ) ; 5.06 (1H, dablete, J = 6.3 Hz ) ; 3.93 - 4.03 Í6H, múltiple); 2.39 (2H, múltiple); 1.51 (2H, aoblete, J = 5.66 H ) ; 0.62 - i .23 K 55H ) . 4(d) 2?-ciano-3J ,5 '"-O— (1, i ,3,3,—tetraisopro il— isiloxan—1 ,3-diil)—N^-palmitoi 1-1—ß—D—ribo—furanosilc ítosina 121 ml cie una eolución acuosa 1 M ae oihidrato de fosfato diaciac de SODIO y 4.47 q ce cianuro de sodio se añadieron, con agitación, a una solución de 33.63 g '-? t, . &k mmoles ) do 1--Í.3, 5-0- (1,1,3, 3-totra isoprop íldisi lo an-1,3- 266 • di il ) -ß-D-er i tropentofuran-2-urosi ll-Ny-p l i toi la i tosi na Cpreparada como se describió en el paea (c) anterior 1 en 24 ml de acetato de etilo, y la mezcla resultante ee agit vigorosamente a temperatura ambiente durante 4,5 horas» Al término de este tiempo, la capa orgánica ee separó y se lav tres veces, cada vez con 100 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de eodio» La solución ee secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el agente de secado se filtró y el filtrado se concentró a sequedad mediante evaporación bajo presión reducida, para dar 35.57 g dei compuesto del título como un producto cruda. Espectro de resonancia magnética nuclear Lsulf?xido de dimetilo hexadeuterado, 270 MHz 6 ppm: 10.97 (1H, doblete, 3 = 9.76 Hz); 7.62 (1H, doblete, J = 7.32 Hz ) ; 7.66 (1H, banda individual); $ 7.23 — 7.32 (1H, múltiple); 6.33 íiH, banda individual) q 4.24 (1H, tripleta, J = 7.32 H ) ; 3.92 — 4.13 Í6H, banda múltiple); 2.37 - 2.42 (2H, banda múltiple); 1,53 (2H, triplete, J -= 5» 61 Hz); 0.62 - 1.23 (S5H) . 267 4(e) 2f-ciano-3/ , 5 -0-( 1 , 1 , 3, 3-tetraisopropi i-disi loxan-1 ,3- diiD-N1"*—paimitoi1-2 -fenoxitio—carboniloxi—ß—D- ribofuranosileitasina 123 mg (1.01 mmoles) de 4— ( j, N-dimet i lamino) — piridina, 6. ''4 mí (63.21 mmoles) de cloruro de fenoxit iocarboni lo y 6.61 ml (63.21 mmoles) de tpetilamina se añadieran a una solución de 31.57 g (4 mmales) de 2 ' - F c i ano—3 ' , 5'—O— ( 1,1,3, 3—tet aisoprop i ldisiloxan-i , 3—d i il ) - 1-' -- pal itoi 1-I-ß—D-r ibofuranosiic i osina Cpreparada como se describió en el paso (d) anterior] en 250 ml de cloruro de metileno, bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla resultante se agito durante 6 horas» Al término de este tiempo, la mezcla de reacción se lavó tres veces, cada vez con 100 ml de una eolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó deepués eobre sulfato de magnesio anhidro.

F El agente de secado se removió mediante filtración y el filtrado se concentró a sequedad mediante vaporación bajo presión reducida, para dar 39.37 g del compuesto del título co o un producto cruda» Espectro de resonancia magnética nuclear (sulfóxido de dimet lio hexadeu erado» 270 MHz 6 ppm: 11.06 (iH, banda individual); 7.96 (1H, doblete, 3 = 7 .32 Hz)? 7.29 (5H, bandas múltiples); 266 • 6.97 Í1H, doblete, 3 = 7.32 Hz); 6.61 (iH, banda individual); 4.02 - 4.21 (12H, bandas múltiplos); 2.41 - 2.46 (2H, bandae múltiples); 1.54 (2H, doblete, = 6.35 Hz) 0.62 1.22 (55H) (f ) ' -ciano-2 ' -desoxi-N^-palmitoi1-3 ' , 5 ' -O-(1,1.3,3- # tetra?so?rop?ldis?loxan-1 , 3—di i 1 )— —D— arabinofu aposi le i osína i » 29 g (6.266 mmoles) de azo isisobut iron i r i la y 16,66 ml (62.66 minóles) de hidrura de tpbutil estaño se añadieron, bajo una corpente de nitrógeno, a una eolución de 37 g Í41.79 mmoles) de 2' -c?ana-3' ,5' —O— ( 1 , 1 ,3,3—tetraiso- prop?ld?s?loxan-1 ,3-d? íD-Kr* -pal mi toi l-Z' -fenoxitio- # earban i loxi-ß— -r ibof uranaeilc i tae a [preparada como ee describió en el paso (e) anterior] en 210 ml de tolueno, y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo en un Daño de aceite mantenido a l?üc,C durante 3.5 horas. Al téimino de este tiemoa, la mezcla de reacción se concentro a. sequedad mediente evaporación a presión reducida. EL residuo se disolvió en cloruro de metileno y se purificó mediante cromatografía de columna a travée de gel de sílice, utilizando cloruro de me í leño conteniendo metanol al 2% v 269 co o el eluyente, para dar 16,33 g del compuesta del título cama un sólido similar al caramelo.

Jü- 2S -ci ana-2 ' —desoxi— "*—palmito! 1— —D—arabino- furanosilcitosina Siguiendo el procedimienta similar a aquel descrita en el ejemplo Kd), se obtuvo ei compuesto del título, # teniendo las mismas propiedades físico-químicas como el producto del ejemplo 1, en up rendimiento de 67-%, EJEMPLO 5 2 '—ciano- ' —desox i—5 ' —O— almitoi1—1-ß-D— rab ino— furanosi le itosina # 5 ( a ) N^-benc i lox icarbóni 1—2 '-ciano-2 ' -desoxi-1—6-D—arab ino- furanosilcitosina Una solución de 2..69 g (10 mmolee) de 2'-c? po-2' — desox i-1— ß—D—arabino—furanosilci tosipa. Cpreparada como se describió en el Ejemplo Ka) en pipdina se destiló azeotróp icamente, residuo ee disolvió en bU j de píridipa.. Ee añadieron gradualmente a la solución de reacción 6.32 ml (50 mmales) de clorura de tr imet ilsi li lo. mientras se enfrió con hielo, > la mezcla resultante se agitó a # temperatura ambiente durante 1 hora. Deepuée, ee añadieron gota a gota 24.4 ml (50 mmales) de una solución al 30--351. de cloruro de carbobensaxi en tolueno, mientras se enfrió con hielo. La mezcla de reacción ee agitó a temperatura ambiente y deepuée se permitió que reposara durance la noche» Al término de este tiempo, se añadieron 20 ml de agua t la mezcla, mi ptras se enfrió con hielo, y l mezcla se agitó a * temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se añadió claruro de etileno, La capa orgánica ee ?o aró se lavó tres veces, cada vez con una solución acuosa saturada do claruro de sodio, y se eec? eobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió después mediante destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna a travée de gel de sílice, utilizando una mezcla de 96:4 en »olumen de cloruro de met lleno v etapol como ei eluyente» para dar 1,72 g del compuesto del titulo co a agujas Planeas y f?na?e_ Espectro de resonancia magnética nuclear Csulfa?ido de dimet ilo he?adeuterado , 2/0 MHz ¿ ppm: 10.92 (1H, tanda inaividual) : 6.36 ilH, doblete, j =- 7.3 H ) ; 7.34 - 7.44 ?5?i. bancas múltiples) :, 7,11 (IH, doblete, 3 = 7.3 Hz); 6.25 '.1H» doblete, J *- 5.4 Hz); 6.21 (1H, doblete, J = 6.6 Hz): 5.24 (IH, doblete, J = 5.4 H ) ; 5.20 (2H, banda individual); 4.40 - 4.47 (1H, bandas múltiples); 3.63 - 3.93 (4H, bandas múltiples). ib) N1—benci loxicarboni1—2 ' —c?ano-2 ' -desoxi—5 '—O— dimetoxitri il—l-ß—D—arabino uranosile itosma Una solución de 1.70 g (4.40 mmoles) de N^- encil-ox icarbon 11-2 ' -c ?ano-2 '" -desox i-1-ß-D-arab inofuranasil-citosma [preparada co o se describió en ei paso (a) anterior] en pirid a ee destilo azeotrópicamente, y el residuo resultante se disolvió ep 50 mi de pipdina, Se añadieron a la solución 2.16 g (6.60 mmoles) de cloruro de dimetoxitr ítilo » y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 6 horas en una corriente de nitrógeno. Se permitió qua la mezcla de reacción reposara durante la noche, y después se añadieron 0.72 q ( 2.20 m oles) de cloruro de dimetox itr ít i lo» Después, la mezcla so agitó durante 1 hora. Al termino do aete tiempo, el solvente ee removió mediante destilación bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Lat solución resultante se lavó con una solución acuosa sacurada de cloruro de eodia y ee eecó sobre eulfato de magnesio anhidro.

F El solvente ee removió después mediante deetilacióp baj presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice, utilizando una mezcla de 96:2 en volumen de cloruro de metilena y metanol como el eluyente, para d r 2.37 g del compuesto del título co o una espuma. Espectro de resonancia magnética nuclear (eulfó?ida de dimetilo he?adeuterada, 270 MHz 6 ppm: 10.95 (1H, banda individual); 6.24 (iH, doblete, J = 7.3 Hz); 7.25 - 7.43 Í9H, bandas múltiples); 6.90 - 6.96 (5H, bandas múltiples); 6.36 (1H, doblete, J = 5.9 Hz ) ; 6.27 (iH, doblete, 3 = 7 * 3 Hz): 5,20 (2H, banda individual); 4,57 - 4.62 (1H, bandas múltiples):; 3.94 - 3„96 Í2H, bandas múltiples;); 3.75 (6H, banda individual); 3.42 (2H, doblete de dobletes, J = 4.4 & 11.0 Hz). 5 (c) Nt*-benciloxicarbonil-3J—Q-t-but ildimet ilsilil-2'—ciano- 2 ' —desoxi—1— —D— rabinofuranosileitosina 6.41 g (42.52 " mmoles) de cloruro de t- but i Idimet i Isili lo y 3.29 g (46.3 mmoles) de imidazoi ee añadieron a una solución 3.27 q (4.75 mmoles) de N4- • benc i lo? icarbón 11-3 '-Ü-- t-but i Id imet i Isi ll 1-2 ' -c?ano-2 ' - desox?-1-ß-D-arab?pofuranosilc. osina [preparada como se describió en el paso (b) anterior 3 en 150 ml de dimet ilf ormamida. y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en una corriente de nitrógeno, después de lo cual ee permitió que reposara durante la noche a la misma temperatura. Despuée, el solvente # se removió mediante destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. Lat solución se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de eodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Ei solvente se removió después mediante destilación bajo presión resudica, y el residuo ee mezcló con 50 mi de clorura de met ílens. Se filtraron loe materiales ipsolublee, y se añadieron gota a gata a 50 ml de claruro de me ilano BK conteniendo ácido tri f luoroacét ico a 5*. v/v, mientras se enfrió con hielo, al ±iltxado. La mezcla se agitó deepués durante 2 horas, mientras se enfrió con hielo. Al tcr.nma de este tiempo, se añadieron a la mezcla do reacción ibo mi de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se agitó durante ib inutos. Lat capa orgánica ee separó después y se lavó con una solución acuosa sacui ada de carbonato acido da _>od?o y una solución acuosa satuí ada de cloruro de sodio, en este orden, La mezcla se secó después F sobre sulfto de magnesio anhidro, y el solvente se removi mediante destilación bajo presión reducida. El residu resultante se purificó mediante cromatografía de columna travée de gel de sílice, utilizando una mezcla de 96:2 e volumen de cloruro de metileno y metanol co o el eluyente, para dar 1.77 g del compuesto del título co o u.pa espuma. Espectro de resonancia magnética nuclear (eulfóxido do di otilo hexadeuterado, 270 MHz 6 ppm: F 10.94 (iH, banda individual); 6.33 (1H, doblete, J = 7.6 Hz); 7,13 (1H, doblete, J = 7 . A Hz); 6.23 (iH, doblete, J = 7.3 Hz ) 4.61 íiH, -cppiete, 3 = 7.3 Hz); 3.99 - 4.04 (1H, bandae m?ltiplee); 3.56 — 3.69 (3H, bandas múltipiee); 0.66 (9H, banda individual); • O.m - 0.15 (6H, bandas múltiples) » 5 (d) 1*—benciloxicarbonil-3'—D— —butxldimetilsilil— /—ciano- 2,-desox?-5'-Q-palmito? 1—1—ß—D—arabmofuranosi leí osína Una mezcla de 1»?5 g (3.56 mmales) de N4~ bepcilo? icarbon 11—3 ' —0—t-but i Id i et i Isi ll 1—2 — i.no- J — daeox?-5 ' -0-Dalm?to? 1-i -ß-D-arabinof ur noei le i to ina [preoaradi co o se describió en ei paso <e) anterior! y • pipdma se destiló azeatróp icamente , y el residuo s disolvió en 50 ml de pirid o. Se añadieron a la eolució 0.96 mi de cloruro de pal itoila y 67 mg (0.72 mmoles) d dimet ilaminopir idina, y la mezcla resultante se agitó temperatura ambiente durante 6 horas, después de la cual se añadieron a la mezcla 0.96 ml de cloruro de pal itoilo. S permitió que la mezcla reposara durante la noche a temperatura ambiente, y después el solvente ee removió mediante destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0.1 , con una eolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y con una solución acuosa de cloruro de sodio, en eete orden . La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después ei solvepte se removió mediante destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice, utilizando una mezcla de 96.4 ; 1.6 en volumen de cloruro de metilepa y metanol coma el eluyente, para dar 1. " -. g del compuesto del txtulo co o una espuma» Espectro de resonancia magnética nuclear ísuifC?ido do di met ilo he?adeuterado , 270 MHz ó ppm: 10.96 (Ih, banda individual); 6.07 Í1H, aoblcte, 3 = 7.6 Hz); 7.34 - 7.43 (5H, bandas múlti les) 5 7.15 (1H, doblete, J = 7„6 Hz): 6.27 (iH, doblete, J = 7.6 H ) ; 5,20 (2H, banda individual); 4.66 (iH, tpplete, J =. 7.3 Hz 5 ; 4.02 - H.36 (4H, bandas múltiples):! 2.35 - 2.40 (2H, bandas múltiples); 1.51 - 1.56 (2H, bandas múltiples); 1.22 C24H, banda individual); 0,62 - 0.66 (12H, bandas múltiples); 0.13 - 0.16 <6H, bandas múltiples)» 5 (e) H1*—benciloxicarbonil—2J—ciano—2"—desoxi— S ' —0—palmitoil 1— —D— rabinofuranosi lei osina 0,13 ml (2.29 mmoles) de acida acético y 1.22 g (4.65 inmoles) de fluoruro de tetrabutííamomo se añadieron a una solución de 1.69 g '2.29 mmoles) de N"-* -bencii-oxi carbón 11-3 ' -0-t-bu i i i/netilei 111-2 ' —c?ano-2 ' -desoxi -5 ' -0_-palmitail-i-ß-D-arab inofuranasi Icitosina Cpreparada como so describió en al paisa (d) anterior] en 35 ml de tetrahiaraf uranc , ep una corriente de nitrógeno y mientras se enfrió con niexo» La mezcla resultante ee agitó después durante 2 horas también mientras se enfrio con hielo» Ai térmxno de este tiempo, el solvente se xemovió mediante filtración ba o presión reducida, y el residuo resultante se sometió a cromatografía de columna a través de gel de sílice, • utilizando una mezcla de 97:3 en volumen de cloruro d metileno y metapol como el eluyente, para dar 1.06 g del campuesto del título como agujas blancas finas. Espectro de resonancia magnética nuclear ísulfó?ido de-? dimet ila hexadeuterado , 270 MHz 6 ppm: 10,97 (1H, banda individual); 6.07 (1H, doblete, 3 = 7.6 Hz > ; F 7,32 - 7.43 (5H, bandas múltiples):; 7.14 (1H, doblete, Hz) 6.39 (IH, doblete, 3 = 4,9 Hz); 6.22 (1H, doblete, J = 7.3 Hz); 5.20 (2H, banda individual); 3.92 - 4.46 (5H, bandas múltiples); 2.35 (2H, triplete,- 3 = 7.3 Hz); 1,50 - 1.55 (2H, bandas múltiples); • 1.22 (24H, banda individual ancha); 0.62 - 0.67 (3H, bandas múltiples). (f ) 2 ' —ciano—2'"—deso i—5 ' —O—palmi oil—JL— —D—arab ino- fur nosileitosipa Una solución de i g (1.60 mmoles) de hl1" -benc iloxi— carbón i 1—2'—ciano—2 '-desDXi-5' —0-palm? tai 1-1—ß-D— arabinafuranosi leitosina [preparada como se describió en el paso (e) anterior! disuelta en 50 ml de ácido acético s # agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en presencia d 100 mg de paladio sobre carbón al 10.%' v/v y en una atmósfer de hidrógena. Al término de este tiempo, el catalizador s removió mediante filtración, y el filtrado se liberó de salvente mediante destilación baja presión reducida. E residuo se mezcló con etanol, y la mezcla ee sometió destilación azeotrópica. El residuo se disolvió en una mezcl F ae clorura de etileno y etanol , y la eolución resultante se filtró a través de up filtro de membrana. El filtrado s liberó del solvente mediante destilación bajo presión reducida, y el residuo se iiofilizó de benceno, parat dar 56 mg del compuesto ael título como un polvo incolora» EJEMPLO 6 F N^-acet i1— ' -ciapo-2 ' —desox i—5 ' -D-palmitoi 1—1-ß-D- arab inofuranosi lei osina 6 ( a) **-aceti1-2 " -ciano-2 ' -desoxi-S ' -0-d?metox i-trit i1-1-ß-D- arabinafuranosi leitosina 1.73 g t 5.097 mmoles) de cloruro de dimetoxi tr it lio se añadieron a. una solución de 1.0 g (3.396 mmoles) de *-1 - acet il—2'—ciano— ' -desox?—1—ß—D—arab inofuranosi 1-c?tos?na en .99 • 25 ml de piridina, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y se permitió después que reposar durante la noche a la misma temperatura. Al término de este tiempo, el solvente ee removió mediante destilación Daj presióp reducida, y el residuo se mezcló con acetata de etilo y agua. La capa orgánica se separó, ee lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfata de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna a través de gel de eílice, utilizando una mezcla de 95:5 en volumen de cloruro de etilena y metanol como ei eluyente, para dar 1,90 g de una fracción consistiendo particularrr.ents del compuesto del título» Espectro de Resonancia Magnética tvlucleiar >ulfóxido de dimetilo hexadeuter do , 270 MHz) £ ppm: ¿¿t. 10.96 (1H, banda individual) 6.23 Í1H, dablete, J= 7.6 Hz); 7.24 - 7» 1 (iOH, banda múltiple); 7.11 ílH, dablete, 3= 7 . 6 Hz ) ; 6.66 - 6» 2 (5HS banda múltiple); £..37 (1H, dobiete, J -= 5.9 Hz); 6.26 (1H, doblete, 3~ 7.3); 4.57 - 4.62 (1H, banda múltiple) 3.93 - 3.99 Í2H, banda múltiple); 75 (6H, oatnda individual) # 3.31 - 3.41 (2H, banda múltiple) 2.11 (3H, banda individual). 6 ib) y* Acet 11-3 ' -0-t-but i Id i et ?ls?l?l-2'-c?ano.-2'~ desoxx—1 -ß-D—arab ofur nos líci os ina Se añadieron 4.22 g (26 mmolee) de cloruro de t- bu íldimet ilsili lo y 2.17 g (31,64 mmoles) de imidazol a una % solución de 1 » 90 g (3.16 mmoles) de N1+-acet?l-2'-c?apo-2'- deso ?-5 ' -0-d? etox?tpt i 1—1—ß-D-arab inofuranosil-ci tosína Cpreparada como se describe en el paea (a) anterior] en 150 ml de dimet i Ifor amida , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente- durante 7 horae y después ee ie permitió reposar durante la noche a la misma temperatura» Al final de eete tiempo, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante ee mezclo con agua conteniendo 01 en volumen de ácido acética. La mezcla se calentó después bajo reflujo durante 15 minutos» despuée de la cuati el solvento ee deetiió ba o presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. L _t solución resultante ee xavó can una solución acuosa saturada de bicarbonato de socio v con una solución acuosa saturada de CIDGUIO de sodio, en eee orden» La solución se socó sobre sulfaito de magnesio anhidro, / después el _>oivente se destiló bajo presión reducida. El residuo se puiif ico por cromatografía de columna a través de gel de sílice, # utilizando una mezcla de 99:1 en volumen de cloruro do metilena y metanol como el eluyente, para dar 0.69 g del compuesto de título como una espuma» Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (sulfóxid de dimet ilo he?adeuterada, 270 MHz) 6 ppm: 10.96 (ÍH, banda, individual); 6.33 ilH, doblete, 3= 7.6 Hz); 7.6 Hz); 6.24 (1H, doblete, 3= 7.35; 5.26 - 5.30 (1H, banda múltiple); 4.61 (1H, tpplete, 3= 7.3 H ) ; 4.01 (1H, tpplete, 3= 7.3 Hz); 3.56 - 3.69 (3H, Panda múltiple): 2.11 (3H, banda individual); 0.69 (9H, banda individual); F 0.12 - 0.15 (_>H. banda múltiple) 6(c) l* -Acet11-3' -0-t-but lid imetilsili 1-2' -c?ano-2' - desox?-5 ' —Q- pal i toi 1- 1—ß- —ar b inofuranosi le i tosina Se añadieron 0.90 mí (2.94 mmolee) de cloruro de oalmitoila. mientras se enfriaba en hiele, a una solución de 0.60 q (1.47' mmales) de ht'-* -aeetxl-3 ' -0- t-but ?la irrtet i leilil- 2 '—c?ano-2'"—desoxi-t-ß-D-ar aD of uranos i le i toeina [preparada co o ee describe en ei paeo (b) anterior] en 30 ml de pipd a, v la mezcla resultante se agitó a temperatura # ambiente durante 3.5 horas» Al término de este tiempo, el eolvente ee remavió por destilación ba o presión reducida, y el residuo se mezcló can una mezcla de acetato de etilo y agu , La capa orgánica separó. .avó co o ácido clorhídrico acuoso 0.1 , con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, en ese orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro» El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, v el residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice, utilizando una mezcla de 97:3 en volumen de cloruro de metileno y metanol como el eluyente, para dar 0,35 g del compuesto de título como una espuma. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear íeulfóxida de dimet ilo hexadeuterado, 270 MHz) £ ppm: 10.99 (1H, Danda individual); 6.06 ilH, doblete, 3 = 7 * & Hz): 7.30 (1H, doblete, 3-- 7.6 H ) ; 6,27 (lh, dablete, J- 7,6 riz ) : 4.69 (1H, tupíete, 3- 7.3 Hz ) ; 4.22 - 4.36 ?2H, Panda múltiple) i, 4.02 - 4.09 (2H, banda múltiple); 2,37 (2H, tupíete, J= 7.3 Hz,'; 2.12 Í3H, banda individual); 1 . 51 - l . 5cs ( ZH , banda mú l t i p le) :, 3ü x .23 (24H, banda individual):; • 0.63 - 0,66 (12H, banda múltiplo); 0,14 (6H, doblete, 3= 6.3 Hz ) . 6íd) N1-* -Acet11-2 ' -c i ano-2 ' -deosi x-5 ' -ü-palm i toi 1-x-ß-D- arab inofuranoei le i tos ina Se añadieron 0.02 ml (0.356 mmoles) de acido acético y 166 mg (0.71x mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio, mientras se enfriaba en hielo y bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de 0.23 g (0.356 rnmoles) de N1* -acet ?l-3 '-0-t-but i Id í et il il ?l-2' -desox i-5 ' -Q- palm?to?l-1-ß-D-arab?nofuranoleicitosina [preparada como se describe en el paeo (c) anterior] en 5 ml de tetrahiarafurano, y la mezcla resultante ee agitó durante 2 horas, en tanto que ee enfriaba en hielo. El solvente se removió después por destilación bajo presión reducida. / el # residuo se purificó DOG cromatografí de columna a través de gel de sílice, utilizando una mezcla de 97:3 en volumen de cloruro de metí leño y metano! como el eluyente. El producto cruda obtenido de esta manera se recpstalizó a partir de benceno para dar 176 mg del compuesto dr título CCFID aqu as planeas finas. Espectro de Resanancia Magnética íiuclcar 'sulfOxido de di.r.etila he?adeuterada , 270 MHz) á ppm: 10.96 (1H, banda individual); ñ-,07 (1H, doblete, 3= 7 . Hz); 7,29 (1H, dobiete, 3= 7.3 Hz); 6.36 (iH, doblete, 3= 5.9 Hz ) ; 6,23 (1H, doblete, 3= 7,3 Hz); 3.92 — 4.51 ( 5H , panda múltiple) 2,35 (2H» tpolete, 7» 3 Hz) 2.11 (3H, banda individual) 1,50 - 1.55 (2H, banda múltiple); F 1.22 (24H, banda individual); 0.63 - 0.66 (3H, banda múltiple)» EJEMPLO 7 -Ciapo-2 ' desox i—3 '-D-oalm?to?l-1-ß-D-arab ino- furanos i leitosona F / ' a . - ? no-2'— eeo? i — - --5 ' -D-b íe (dimetoxi tr ítil )-l~-T- D—arab mo uranos lícitos ma Una mezcla de 2.0 g '.6.93 mmoic-s de onaclorhidrato de 2 ' -cí no—2 * -desox i -l-ß-D-ar ao inofü. ??OSI 1 - citcsipa y pipdina ee destiló azeotrópicamepte, v el residuo resultante ae disolvió en 60 mi ae pipdina. Se añadieron 3.52 g O.H mmolee) ae clorura ae dimetox i tp t i io a la solución, y la máca la resultante ee agitó a temperatura ambiepte durante 2 horas en una atmósfera de nitróaeno, Al término de este tiempo, el solvente se removió por destilación bajo presión reducidat, y ei residuo ea disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y ee eecó sobro eulfato de magnesio anhidro» Ei solvente se removió después por destilación ba o presión reducida, v el residuo ee purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice. utilizando una mezcla de 95:5 en volumen de clorura de metiieno y etanal como el eluyente, para dar 2.5 g del compuesto de título como una espuma. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado , 270 MHz) & ppm: 6 » 50 (1H, banda individual ancha) ?¡ 7.65 (1H, aoblete, 3- 7.3); 7.10 - 7.37 C17H, banda múltiple) ; 6.61 - 6.91 (10H, banda» múltiple); o.23 (1H. dablete, J- 6.6 Hz): 6.15 (1H, doblete, 3= 7.3 i-tz ) ; 4.47 - 4.49 ( 1H , banda múltipla):- 3..61 - 3.64 (2H, banda múltiple); 3,26 Í2H. banda individual anona) :; 3» 72 - 3» 74 (12T , banda múltiple!. 7 í b ) 2' -C? no-2 '-deso??-3' -0-palm? toi 1-1 -ß- D— rab ino- furanosileitosina Se añadieron 1.90 ml (6.16 mmoles) de cloruro d palmitoilo y 60 mg (0.49 mmoles) de d i e i la ino ir idipa una solución de 2.12 g (2.47 mmoles) de ' ciano—2' -deso?i y t - 5 '-D~b?s ( dimetoxitr it ll ) -1-ß-D-arab inoíur noei l-c itosína Cpreparada como se descpbe en el paso (a) anterior] en 10 ml de pipdina, y la mezcla resultante se agito a temperatur ambiente durante 4 horas. Al término de este tiempo, s añadieron 0.36 mq (1.24 mmolee) de claruro de palmitoilo y 2 mg (0,7 mmoles) de dimetilaminopipd in . La mezcla d reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2» 5 horas, después de lo cual el solvente se removió por destilació ba o presión reducida, El residuo se disolvió en acétate de etilo, y la eolución resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después se secó sobre sulfato de magnesia anhidra, el solvente se removió por destilación ba o presión reducida, y al residuo se mezcló con 140 ml de agua conteniendo 90% en volumen de ácido acético» La mezcla ee calentó a 60°C durante 1 hora» y después el sol ,'ente =e removió por Destilación bajo presión reducida, El residuo se purificó por cromatografí de columna a t avés de gel de sílice, utilizando una mezcla de 90:10 en volumen de cloruro de etilepa metanol ca.no el eluyento» Aquellas fracciones conteniendo el compuesto de titula ee recolectaron F y concentraron por evaporación bajo presión reducida, par dar 0.65 g del residuo, que se recristaliz? a partir de 6 m de metanol para dar 270 mg del compuesto de título com agujas blancas finas. Espectro de Reeonapci Magnética Nuclear (sulfóxid de dimetilo he?adeuterado , 270 MHz) _ ppm: 7.62 (iH, doblete, J= 7.3 Hz ) ; 7.32 (iH, banda individual anehai) :; 7.27 (1H, banda individual ancha); 6.12 Í1H. doblete, J= 6.6 Hz): 5.79 (1H, doblete, 3= 7.3 H ) ; 5,40 - 5.44 (IH, banda múltiple):; 5.16 - 5.22 (1H, banda múltiple); 4.03 - 4.12 (2H, banda múltiple); 3.57 — 3» 75 (2H, banda múltiple); 2.34 - 2.39 (2H, triplete, J= 7.3 Hz); # 1.51 - 1-56 (2H, triplete, 3= 7.3 H ) ; 1.24 (24H, banda indi idual); O.fí. 0.69 (3H, banda múltiple) -. * F EJEMPLO 6 2 ' -ci MD-2 ' -desox i-3 / , 5 ' -d i-Q-palm i toi 1-1-ß-D- arabinofuraposilcitosipa ñ(a) -ciano-2'-desoxi-iM1-'- (2,2,2-tricioroet i loxi- carbni 1 ) -1-ß-D-arab inof uranosi Icitosina Se añadieron 4.42 ml de clorotr imet ileilano, a 0° y en una atmóefera de nitrógeno, a una solución de 2.00 g de monoclorhidrato de 2'~ci no-2'-deeo??-l-S-D-arab inofuranoeil citosipa en 35 mi de piridina, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horae, deepuée de3 ia cual ee a adiaron 4,65 ml de clorolormiato de 2, 2, 2—trie lorcet ilo. La mezcla de reacción ee agitó dúlzante la noche a ternperatura ambiente, desDués de la cual ee mezcló con 15 ml de agua, se agitó durante 2 horas y se extua a con claruro de met lleno. El # extracto se sec? sobre sulfato tía sodio anhidro, y el solvente ee removió por destilación bajo presión reducida. El residuo so purificó par cromatografía de columna a travée da gel de sílice, utilizando una mezcla de 95:5 en volumen de claruro de metilepo y metano como el eluv.ntc-, para dar 2.325 g del compuesto de título como agujáis blancas finas. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (C£);=,0D •< CDC1;=,) £ ppm; 6.46 ílH, doblete, 3-- 6 z ¡ : 30c - F 7.37 CiH, doblete, 3= 6 Hz); 6.27 (1H, dabiete, J= 7 Hz); 4.92 (2H, banda individual); 4.61 (li-í, triplete, 3= 7 Hz ) ; 3.70 — 4.10 (12H, banda múltiple). ñíb) 2 ' -Ci ano-2 ' -deea? i -3 ' , 5 ' -di -Q-palmi toi 1-M -(2,2,2- tr i clorcetax icarbon 11 ) -1-ß-D-arab i nofuranoei leítosina *S Se añadieron 7 mg de 4—dimet i laminopr ir id ipa , 57 mg de diciclohe? i icarbodii ida y 716 mg de ácido palmitico una. eolución de 542 mq de 2 '-ciano-2 '-deeoxi- 4 - ( 2, 2 , 2 tr iclorcet ilaxicarboi 1 ) -1—ß-D—arabinofuranosilcitosina Cpreparada co o se describió en el paso (a) anterior] en 1 mi de tetrahidroíurano, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7.5 horas en una atmósfera d nitrógeno» Después se añadieren a la mezcla 366 mg de ácido palmítico y 263 mg de diciciohexilcarbodiimida, que deepuée se agitó a temperatura ambiente. Al término de este tiempo, se añadieron 163 mg de ácido palmítico y 132 mg de diciclohexi lcarbod i í ida a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a durante 4 horas adicionales. El precipitado resultante se filtró, y el filtrado se iiberó del solvente por destilación bajo presión reducida. El íesiduo ee disolvió en tetrahidrofurano, y el precipitado resultante se removió por filtración» El íil traído ee concentró ?o? evaporación ba a presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. El precipitado resultante se removió una vez más por filtración. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0.1 N y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, en ese orden, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El salvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando una mezcla de 3:1 en volumen de ciciohexano y acetato de etilo, para dar 700 mg del compuesto del título. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDC1;3, 270 Hz) £ ppm: 6.03 (1H, doblete, 3= 7 Hz); 7.35 (1H, doblete, 3= 7 Hz); 6.15 (1H, doblete, J= 5 Hz); 5.43 íiH, doblete, _.= 2Hz); 4.65 (2H, banda individual); 4.60 (ÍH, doblete de dobletes, J= 13 & 3 Hz); 4.42 (1H, doblete de dobletes, 3= 13 & 3 Hz ) ; 4.33 (iH, banda múltiple); 4.03 (1H, doblete, 3= 5 Hz); 2.43 (2H, triplete, 3= 7 Hz ) ; 2.36 (2H, triplete, 3= 7 Hz ) ; 1.50 - 1.60 (4H, banda múltiple):; 1.10 - 1.40 (46H, banda múltiple); 0.66 (6H, triplete, 3= 7 Hz ) • 6(c) 2/-Ciano-2 -deso?i-3' , 5'-di~Q-palmitoi 1-1-ß-D- arabinofuranosi le i tosina Se añadieron 16.3 ml de una solución acuosa 1 M de bifosfata de sodio y 356 mg de polvo de zinc a una solución de 355 mg de 2'-ciano-2'-desoxi-3/ , S'-di-O-palmitoil-N1*- (2, 2, -tr icloetoxicarbonil ) -I-ß-D-arab inafuranosi Icitosina [preparado como se describe en el paso (b) anterior] en 16.5 ml de tetrahidrofurana, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se le permitió reposar durante la noche en un refrigerador. Al término de este tiempo, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con una mezcla de 2:1 en volumen de cloruro de metileno y metapol, con calentamiento . Los materiales precipitados se removieron por filtración, y el filtrado se liberó del $ solvente por destilación bajo presióp reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y la eolución resultante ee lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró por evaporación para dar cristalee incoloros, que se recristalizaron a partir de etanol para dar 170 mg del compuesto de título. El licor madre se concentró por evaporación bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice, # utilizando una mezcla de 95:5 en volumen de cloruro de metileno y metanol como el eluyepte, para dar 51 mg del compuesto de título como agujas blancas. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDC13, 270 MHz) ¿ ppm: 7.70 (iH, dablete, 3= 7 Hz); 5.76 (1H, dablete, 3= 7 Hz); ^ 6.17 (1H, doblete, 3= 5 Hz); 5.40 (1H, doblete, 3= 3 Hz); 4.59 (1H, doblete de dobletes, 3= 12 & 3 Hz); 4.40 (1H, doblete de dobletes, 3= 12 & 4 Hz); 4.26 (1H, banda múltiple); 3.93 íiH, doblete, 3= 5 Hz):; 2.43 (2H, triplete, J=- 7 Hz); 2.37 (2H, triplete, 3= 7 Hz); # 1.50 — 1.70 (4H, banda múltiple); 1.10 - 1.40 (46 H, banda múltiple):; 0.66 (6H, triplete, 3- 7 Hz)» EJEMPLO 9 # 2'—Ciano-2' -desox i -N1---hexanoil-1-ß-D-arab i nofuranosi 1- citasina Se añadieron 4 ml de dimetilformamida a una mezcla de 1.00 g (4 mmolos) de 2' -ciana-2 ' -deso?i-1-ß-D-arabina- furanosilcitosina Cpreparada como se describe en el Ejemplo Ka) anterior] y 1.29 g (6 mmoles) de anhídrido he?anoico, y la mezcla resultante se agitó en un baño de aceite mantenido a 100°C durante 30 minutos. Al término de este tiempo, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se mezcló con lOO ml de éter diisopropílico y se trituró utilizando un vibrador ultrasónico. Los materiales insolubles se recolectaron por filtración y se secaron por evaporación bajo presión reducida. Después se disolvieron en una pequeñat cantidad de una mezcla de cloruro de etileno y metapo. La solución se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice, utilizando una mezcla de 99:1 en volumen de cloruro de metilepo y metanol como el e.luyente, para dar 0.66 g del compuesto de título como una espuma. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (sulfó?ido de dimetilo he?adeuterado, 270 MHz) £ ppm: 10.92 (1H, banda individual); 6.36 (1H, doblete, J= 7.6 Hz ) ; 7.29 (1H, doblete, 3= 5.4 Hz); 6.26 (1H, doblete, 3= 6.6 Hz ) ; 6.21 (1H, doblete, J= 5.4 Hz') ; 5.23 (1H, triplete, J= 7.3 & 13.2 Hz); 4.43 (1H, cuadruplete, J= 7.3 & 13.2 Hz ) ; 3.59 - 3'93 (4H, banda múltiple); 2.40 (2H, triplete, 3= 7.3 Hz ) ; l.SO - 1.61 (2H, banda múltiple); 1.23 - 1.33 (-4H, banda múltiple); 0.67 (3H, triplete, 3= 6.6 Hz ) .

EJEMPLO 10 2 '-Ciano-N^-decapo il-2' -deso i -1-ß-D-arab i no- furanosilcitosina Se añadieron 4 ml de dimet i If or amída a una mezcla de 1.00 g (4 mmoles) de 2'-c iano-2'-deso?i-l-ß-D-arabino-furanosilcitosina Cpreparada como se describe en el Ejemplo Ka) anterior] y 1.96 g (6 mmoles) de anhídrido decanoico*, y la mezcla resultante se agitó en un baño de aceite mantenido a I00°C durante 30 minutos. Al final de este tiempo, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se mezcló con 100 ml de éter di isoprop í 1 ico y se trituró utilizando un vibrador ultrasónico. Los materiales insolubles se recolectaron por filti^ación y se secaran por evaporación bajo presión reducida, después de lo cual se disolvieron en una pequeña cantidad de una mezcla de cloruro de metileno y metanol. La solución se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice, utilizando una mezcla de 99:1 en volumen de cloruro de etileno y metanol como el eluyente, para dar 1.06 g del compuesta de título como agujas blancas finas. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetila he?adeuterado, 270 MHz) £ ppm: 10.91 (1H, banda individual); 6.36 (1H, doblete, 3= 7.3 Hz ) ; 7.29 Í1H, doblete, J-. 7.6 Hz ) ; 6.26 (1H, doblete, 3= 5.4 Hz ) ; 6.21 (1H, doblete, 3= 7.3 Hz); 5.24 (iH, triplete, 3= 5.4 Hz); 4.43 (1H, doblete de dobletes, J= 7.3 & 12.7 Hz); 3.60 - 3.93 (4H, banda múltiple); 2.40 (2H, triplete, 3= 7 * 3 Hz ) ; 1.54 (2H, triplete, 3= 7.3); 1.25 (12H, banda individual ancha); 0.63 - 0.66 (3H, banda múltiple).

F EJEMPLO 11 2'-Ciano-2 ' —desoxi-M1-lauroi 1—l-ß—D—arab ino- furanosi lc i tosina Se añadieron 4 ml de dimetilformamida a una mezcla de 1.00 g (4 mmoles) de 2'-ciano-2'-de5?xi-l-ß-D-arabino- furanosilcítosina [preparada como se describió en el Ejemplo Ka) anterior] y 2.30 g (6 mmoles) de anhídrido láurico, y la mezcla resultante se agitó en un baño de aceite mantenido a 100°C durante 30 minutos. Al término de este tiempo, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se mezcló con 100 ml de éter di isoprop í 1 ico y ee trituró utilizando un vibrador ultrasónico. Los materiales inealublee ee recolectaron por filtración y mezclaron con 100 ml de metano. La mezcla se F calentó bajo reflujo y después de filti'ó a través de un filtro de membrana. Se le permitió al filtrado reposar durante la noche en un refrigerador y los cristales que se separaron se recolectaron por filtración para dax 72 mg> de primeros cristales del compuesto de título. El licor madre se liberó del solvente de evaporación bajo presión reducida, para dar 1.65 g de un residuo, que se disolvió en 20 mi de metanol con calentamiepto. Se le permitió a la solución reposar ep un refrigerador para dar 663 mg adicionales de F cristales secundarios del compuesta de título. El licor madre se concentró después por evaparación bajo presión reducida, para dar i . iO g de un residuo, que se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice, utilizando una mezcla de 96:2 de en volumen de cloruro de metileno y metanol coma el eluyente, para dar 0.47 g adicionales del compuesto de título como cristales. Espectro de Resonapcia Magnética Nuclear (sulfó?ido de dimet ila he?adeuterado, 270 MHz) £ ppm: 10.92 (1H, banda individual); 6.36 (1H, doblete, 3= 7.6 Hz ) ; 7.29 (iH, doblete, J= 7.3 Hz); 6.26 (1H, banda individual ancha); 6.21 (1H, doblete, J= 7.3 Hz); 5.25 (1H, banda individual ancha); 4.44 (1H, triplete, J= 6.6 Hz); F 3.61 - 3.94 (4H, banda múltiple); 2.40 (2H, triplete, 3= 7.3 Hz); 1.52 - 1.57 (2H, banda múltiple); 1.24 (16H, banda individual); *" 0.65 (3H, triplete, J, 6.6 Hz ) .

EJEMPLO 12 2 ' -Ciano--2 ' -deso? i-NT*-estearoi 1-1—ß-D-arab ino- furanosi Icitosina Se añadieron 2.5 ml de dimetilformamida a una mezcla de 0.63 g (2.5 mmoles) de 2'-ciano-2'-dseo i~l-ß-D-arabinofuranosilcitosina Cpreparada como se describe en el Ejemplo Ka) anterior] y 1.44 g (2.61 mmoles) de anhídrido esteárico, y la mezcla resultante se agitó en un baño de aceite mantenido a 100°C durante 30 minutos. Al término de este tiempo, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se mezcló con 100 mi de éter diisopropílico y se trituró utilizando un vibrador ultrasónico. Los materiales insolubles se recolectaron por filtración y se secaron por evaporación bajo presión reducida, despuée de lo cual se mezclaron con 110 ml de metano. La mezcla se calentó bajo reflujo y después se le permitió reposar durante la noche en un refrigerador. Los cristales que se separaron se recolectaron por f iltracióti y se secaron por evaporación bajo presión reducida, para dar 666 mg del compuesto de título como agujas blancas fináis. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado , 270 MHz) £ ppm: 10.91 (1H, banda individual); F 6.36 (1H, doblete, 3= 7.6 Hz ) ; 7.29 (1H, doblete, 3= 7.3 Hz); 6.25 - 6.27 (1H, banda múltiple); 6.21 (1H, doblete, 3= 7.3 Hz); 5.22 - 5.25 (1H, banda múltiple); 4.40 - 4.47 (1H, banda múltiple); 3.60 - 3.93 (4H, banda múltiple); 2.40 (2H, triplete, 3= 7 . 3 Hz); 1.54 (2H, banda individual ancha); * 1.23 (26H, banda individual ancha); 0.63 - 0.66 C3H, banda múltiple)» EJEMPLO 13 2 ' —Ciano—2' —desox i-M1*—docosanoi 1—1—ß-D—arab ino- furanosi le itoeina F Se añadieron 4 ml de dimet ilformamida a unat mezcla de 1.00 g (4 mmoles) de 2 ' -c iano-2' -dcsea?i-i-ß-D-arabina- furanosilcitosina Cpreparada co o se describe en el Eje^nplo Ka) anterior] y 3.96 g (6 mmoles) de anhídrida dacosanoico, y la mezcla resultante se agitó en un baño de aceite mantenido a 100°C durante 30 minutas. Al término de este tiempo, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se mezcló con 100 ml de éter diisopropílico. Los materiales insolubles se disolvieron • en 40 ml de acetato de etilo con calentamiento y se les permitió reposar durante la poche a temperatura ambiente. Los cristales que se separaron se recolectaron por filtración. Después se procesaron utilizando 60 ml de acetato de etilo y utilizando el mismo procedimiento descrito anteriormente (calentamienta, reposo, y filtración), parat dar 1.575 g del compuesto de título coma cristales. Espectro de Resonapcia Magnética Nuclear (sulfó?ido de dimetilo he?adeuterado, 270 MHz) £ ppm: 10.91 (1H, banda, individual); 6.36 (1H, doblete, 3= 6.3 Hz); 7.29 (1H, doblete, 3= 7.6 Hz ) ; 6.26 - 6.26 (1H, banda múltiple):; 6.21 (1H, doblete, 3= 6.6 Hz ) ; 5.23 (1H, banda individual ancha); * 4.41 - 4.46 (1H, banda múltiple); 3.62 - 3.93 (4H, banda múltiple); 2.40 (2H, triplete, 3= 6.6 Hz); 1.41 - 1.53 (2H, banda múltiple):; * 1.12 - i. 3 (36H, banda múltiple); 0.63 - 0.65 (3H, banda múltiple).

EJEMPLO 14 • Monoclorhidrato de Nt*-( 12-A inododecanoi 1 )-2'-ci no-desoxi-l- ß-D-arab ino uranosilcitosina Una mezcla de 146.4 mg (0.3 mmoles) de 2'-ciano-2'— deso?i -3' , 5'-Q-( 1 , 1 ,3, 3-tetraisoprop i ldisilo?an-1 ,3-di il )-l- ß-D-arabinofuraposi lcitosína [preparada co o se describe en % el Ejemplo i(b) anterior] y 376.5 mg (1.2 mmoles) de ácido N- ( t-butoxicarbonil ) a inadodecanoico ee mezcló con benceno y se secó por destilación azeotrópica, y la mezcla reeidual ee disolvió en 3 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron a la solución 247. g (1.2 mmoles) de diciciohexilcarbodiimida y 12 rng (0.09 mmoles) de dime ilaminopiridina, y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante un período de 2 haras y 20 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Las materiales insolubles se removieron por filtración, y el filtrado se concentró por evaporación bajo presión reducida. El residuo se mezcló con 50 ml de una eolución acuosa de 55. en p/v de bicarbonato de sodio y después se a.gitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Al término de este tiempo, l a mezcla de reacción se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. El extracto se lavó una vez con 50 ml de una solución acuosa de en p/v de claruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió después por destilación bajo presión reducida, para dar 0.69 g del residuo, que se purificó por cromatografía de columna a través de 30 g de gel de sílice (tamaño de malla del número 230 - 400), utilizando cloruro de metileno conteniendo de 1 a 3-% en volumen de metanol como el eluyente, para dar 193.2 mg (rendimiento de 61%) del compuesto de título como una espuma. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CdCls, 270 MHz) £ ppm: 9.97 (1H, banda individual ancha); 6.03 (iH, dablete, 3= 7.92 Hz); 7.55 (1H, doblete, J= 7.92 Hz ) ; 6.37 (IH, doblete, 3= 6.60 Hz); 4.64 (1H, doblete de dobletes, J== 7.92 & 7.92 Hz ) ; 4.55 (1H, banda individual ancha); 4.21 - 4.04 (2H, banda múltiple); 3.90 (1H, doblete de tripletes, J= 7.92 & 2.65 Hz); 3.77 (1H, doblete de dobletes, 3~ 6.60 & 6.56 Hz ) ; 3.14 - 3.04 (2H, banda múltiple); 2.64 - 2.42 Í2H, banda múltiple); 1.72 - 1.62 (2H, banda múltiple); * 1.45 ( 9H , banda individual); 1.26 (16H, banda individual ancha); 1.50 - 0.95 (26H, banda múltiple). 14(b) N1-*--t-Buto?icarbonilaminodadecapoil-2 '—ciano-2' — desoxi-1— -D—arab inofuranosi Icitosina Se añadieron 13 pl (0.235 mmoles) de ácido acético y una solución de 0.47 ml (0.47 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a una solución de 166.5 mg (0.235 mmales) de N=4-t-butaxicarban ilaminadodecanoi 1-2'- ciapo-2'—desoxi-3' , 5'-0-( 1,1,3, 5-tetraisoprop ildisilaxan-1 ,3-di il )-i-ß-D-arabipoiuranosi leitasina Cpreparada como se describió anteriormente en el paso (a)] en 0.47 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla resultante s agitó completamente durante 30 minutos, mientrae ee enfriaba en hielo, en una atrnósfera de argón. El solvente se removió despuée por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en 20 ml de acetato de etilo. Esta solución ee lavó con 20 ml una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de la cual el sálvente.» se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna a través de 10 g de gel de sílice (tamaño de malla del número 230 - 400), utilizando clorur de me ileno que contiene de 3 a 4?¿ en volumen de metamol como el eluyente, para dar 122.4 mg (rendimiento de 95- ) del compuesto de título como una espuma. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CDC13 + D2Q, 270 MHz) _ ppm: 7.91 Hz); 7.55 (1H, doblete, 3= 7.91 Hz); 6.24 (1H, doblete, 3= 6.60 Hz); 4.75 - 4.66 (1H, banda múltiple); 4.10 -3.63 (4H, banda múltiple); 3.12 - 3.03 (2H, banda múltiple); 2.46 - 2.36 (2H, banda múltiple); 1.70 - 1.55 (2H, banda múltiple); « 1.44 (9H, banda individual); 1.24 (16H, banda individual ancha). 14(c) Monoclorhidrato de ML*~- ( 12-Am i nodoclecanoi 1 ) -2 ci na—2'—desoxi —1— —D-arab i nafuranosi Icitosina Se añadieron 1.5 ml de una solución de dioxano 4N de cloruro de hidrógeno a una solución de 63.6 mg (0.116 mmoles ) de J *™t-butoxi carbón i laminododecapoi 1-2'—c i ano—2 ' — deeaxi—1—ß—D—arab inafuranoei leitoeina [preparada como ee describió en el paso (a) anterior] en 10.5 ml de dioxano, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, despuée de lo cual se añadieron 1.5 ml de * una solución de dioxano 4N de claruro de hidrógeno. La meízcla de reacción se agitó durante 2 horae, y después el solvente ee removió por destilación baja presión reducida. El residuo resultante ee purificó por cromatografía de columna a travée de una columna Labar (Gro ße B), utilizando agua que contiene 2 - en volumen de acetonitriia como el eluyente, para dar 15.7 mg (rendimiento de 26%) del compuesto de título camo un polvo blanco.

EJEMPLO 15 2'—Ciano-2'-deeoxi-N'"-heptadecanoil-l-ß-D-ar bino- furanas i lc i tosina Se añadieron 290 µl de clarotrimet i Isi lana , a 0°C y en una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 116 mg de 2'-ci no-2 '-desa?i-l-ß-D~arab inofuranos i le i tosina Cpreparada como ee describe en el Ejemplo lía) anterior] en piridina, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas, desp?és de lo cual se añadieron 755 µl de cloruro de heptadecanai lo . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, despuée de lo cual ee diluyó con agua y se extrajo con cloruro de etileno. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y despuée el solvente se removió por destilaci?n bajo presión reducida. El residuo se purificó ' por columna de cromatografía a través de gel de sílice, utilizando una mezcla de 1:4 en volumen de ciciohexano y acetato de etilo y como el eluyente» El producto crudo resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo, para dar 94 mg del compuesto de título como cristales. 32c.

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (CD3OD CdCl3? 270 MHz) 6 ppm: 6.42 (1H, doblete, 3= 6 Hz); 7.56 (1H, doblete, J= 6 Hz); 6.27 (iH, doblete, 3= 6 Hz); 4.61 (IH, triplete, 3= 6 Hz); 3.70 - 4.10 (12H, banda múltiple):; 2.45 (2H, triplete, 3= 7 Hz); 1.70 (2H, quintuplete, 3= 7 Hz):; 1.20 - 1.50 (26H, banda múltiple); 0.69 (3H, triplete, 3= 7 Hz).

EJEMPLO 16 2 ' —Ciano— '-desox i—N —octanol 1 -1-ß-D-arab ino— uranosi ic i tosina Siguiendo up procedimiento similar a áquel descrito en el Ejemplo 9, pero utilizando una cantidad equivalente de anhídrido octanoico en lugar de anhídrido hexanoico,^ se obtuvieron 0.95 g del compuesto de título en camo agujas; blancas finas» Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (sulféxido de di etilo hexadeuterada , 270 MHz) £ ppm: 10.91 (1H, banda individual ancha); 6.36 (1H, dóblate, 3= 7.3 Hz ) ; 7.29 (1H, doblete, 3= 7.3 Hz ) ; 6.25 (1H, doblete, 3= 5 Hz ) ; ' 6.22 (1H, doblete, 3= 7 Hz); 5.23 (iH, doblete, 3= 5 Hz ) ; 4.44 (iH, doblete de tripletes, 3= 5 & 7 Hz) 3.91 (iH, triplete, 3= 7 Hz ) ; 3.60 - 3.90 (3H, banda múltiple);; 2.40 (2H, triplete, 3= 7 Hz); 1.45 - 1.65 (2H, banda múltiple):; 1.10 - 1.40 (6H, banda múltiple); 0.66 (3H, triplete, 3= 7 Hz ) .

EJEMPLO 17 2'—Ciano- '-deo?i-M1-1 -tetradecanoi 1—1-ß-D- atrabinofurapoei Icitosina Siguiendo un procedimienta similar al que ee describe en el Ejemplo 9» pero usando una cantidad equivalente de anhídrido tetradecanóico en lugar del anhídrido he?anóico, se obtuvieron 1.05 g del compuesto del título como agujas blancas finas. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (dimet ilsulfóxido hexadeuterado, 270 MHz) _ ppm: 10.90 (1H, triplete de banda):; # 6.36 (1H, doblete, J = 7.5 Hz 5 ; 7,29 (1H, doblete, J = 7.5 Hz); 6.25 (1H, doblete, H = 6 Hz); 6.21 (1H, doblete, J = 7 Hz); 5.22 (1H, doblete o tripletes, J = 5 Hz); 4.43 (1H, doblete de tripletes, J = 7 Hz) 3.90 (IH, triplete, 3 = 7 Hz ) ; 3.59 - 3.66 (3H, bandas múltiples); 2.39 (2H, triplete, J = 7 Hz ) ; 1.45 - 1.65 (2H, bandas múlti les); 1.10 - 1.40 (20H, bandas múltiples); 0.65 (3H, triplete, J = 7 Hz).

EJEMPLO 16 F 2'-CianQ-2'-deQxi-Nt+-petantadecanoi 1-1-ß-D- arab inafuranosi Icitosina Siguiendo un procedimiento similar al que se deecribe en el Ejemplo 9, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido pentadecapóíco ep lugar del anhídrido he?anóico, se obtuvieron 0.96 'g del compuesta del título como agujas blancas finas.

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (dimet ilsulfó?ido he?adeuterado, 270 MHz) £ ppm: 10.90 (1H, triplete de banda); 6.36 (1H, doblete, J = 7 Hz); 7.29 (1H, doblete, J = 7 Hz); 6.25 (iH, doblete, H = 6 Hz); 6.21 (1H, doblete, J = 7 Hz ) ; 5.22 (1H, dablete, J = 5 Hz); 4.43 (1H, doblete o tripletes, J = 5, 7 Hz); 3.91 (iH, triplete, H = 7 Hz); 3.61 - 3.67 (3H, bandas múltiples); 3.76 y 3.62 cada 1H, doblete de dobletes duplicado, 3 = 12, 5 y 3 , y J = 12, 5 y 4 Hz); 2.40 (2H, triplete, J = 7 Hz ) ; 1.50 - 1.60 (2H, bapdae rpúltiplee); F 0.65 (3H, triplete, 3 = 7 Hz ) .

EJEMPLO 19 2'-Ciano-2 '—deoxi—N+— icosan i lo-1-ß-D-arab ofuranosi lc i tosi na Siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 9, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido icasanóica en lugar del anhídrida hexanóico, se obtuvieron 0.56 g del compuesto del título como agujas blancas finas. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (dimet i Isulfó?ido hexadeuterada, 270 MHz) £ ppm: 10.91 (iH, triplete de banda); 6.36 (1H, doblete, J = 7.5 Hz):j 7.29 (1H, doblete, J = 7.5 Hz); 6.25 (1H, doblete, H = 6 Hz); 6.21 (iH, doblete, 3 = 7 Hz ) ; 5.22 (1H, doblete, 3 = 5 Hz); 4.43 (1H, doblete o tripletes, J = 6 8. 7 Hz ) ; 3.91 (1H, triplete, H = 7 Hz); 3.60 0 3»90 (3H, bandas múltiples); 2.39 (2H, triplete, 3 = 7 Hz ) ; 1.50 0 1.60 (2H, bandas múltiples); I.10 - 1.40 (32H, bandas múltiples); F 0.65 (3H, triplete, 3 = 7 Hz ) » EJEMPLO 20 2'-Ciano-2'-deoxi-M'-"-( 10-metoxie oximetoxidecano í 1 )-l-ß-D- arab inofurano i Icitosina Una solución de 1.60 g de anhídrido etox i fórmico- 10-metaxietoximeto?idecanóica en 5 ml de tetrahidrofurano # seco se añadió a una solución de 699 mg de 2 ' -c iano-2 ' -deo i- i-ß-D-arabinofuranasilcitosina [preparado como se describe en el Ejemplo a) anterior] en 10 ml de dimetilformamida seca, y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 1.5 horas, mientras se excluyó la humedad. Al final de este tiempo, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se trituró con éter di ísopropí lico, F usando una espátula para inducir cristalización» El eólido cristalino se descompuso finamente y después se dejó reposar durante la noche en un refrigerador. Los cristales resultantes se recogieron por filtración. Se disolvieron en cloruro de metileno y se purificaran por cromatografía de columna a través de gel de sílice, usando cloruro de motilona que contenía .5 en volumen de metanol camo el eluyente. Aquellas fracciones que contenían el producto deeeado se colocaron en un estanque y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se recrietalizó de una mezcla de hexano y acetato de etilo, para dar 964 mg del compuesto del titula como agujas blancas f inae. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (dimet ilsulfóxido hexadeuterado , 270 MHz) £ ppm: 10.91 (iH, triplete de banda); 6.34 (1H, doblete, J = 7.5 Hz):; F 7.29 (1H, doblete, J = 7.5 Hz); 6.25 (1H, doblete, H = 6 Hz ) ; 6.21 (1H, doblete, J = 7 Hz); 5.22 (1H, bandas múltiples); 4.59 (2H, banda individual); 4.43 (1H, doblete de tripletes, J = 5 y 7 Hz ) ; 3.91 (1H, triplete, J = 7 Hz ) ; 3.59 - 3»66 (3H, bandas múltiples); 3.55 (2H, bandas múltiples); 3.36 - 3.46 (4H, bandas múltiples); 3.24 (3H, banda individual); 2.40 (2H, triplete, J = 7 Hz ) ; 1.41 (1.62 (4H, bandas múltiples):; 1.12 - 1.37 (10H, bandas múltiples).

EJEMPLO 21 F 2' -Ciano-2 '-deoxi-N1*- ( 10-meta?i eto?idecanoí lo-l-ß-D- arabinofuranoisi Icitasina Siguíendo un proced imiento eimilar al que ee describe en el Ejemplo 20, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido 10-meto?imetoxidecanóico etoxifórmico en lugar del anhídrido 10— etaxieta?imetoxicacapóica etsxifórmico , se obtuvieron 0.956 F g del compuesto del título como agujas blancas finas. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (dimet ilsulfóxido hexadeuterado, 270 MHz) £ ppm: 10.91 (1H, banda individual ancha); 6.36 (1H, doblete, J = 7.5 Hz ) ; 7.29 (1H, doblete, J = 7.5 Hz ) ; 6.25 (1H, doblete, 3 = 6 H ) ; 6.21 (1H, doblete, J = 7 Hz); 5.22 (1H, banda múltiple); > 4.43 Í1H, doblete o tripletes, J = 5 y 5 Hz); 4.59 (1H, banda individual); 3.90 (1H, triplete, 3 = 7 Hz); 3.56 - 3.67 (3H, bandas múltiples); 3„42 (2H, triplete, 3 = 7 Hz ) ; 3.23 (3H, banda individual); 2.40 (2H, triplete, J = 7 Hz ) ^L 1.41 - 1.62 (4H, bandas múltiples); 1.14 - 1.36 (10H, bandas múltiples)» EJEMPLO 22 2'-Ciano-2'-deoxi-M'"|--( 11-metox icarbonilundecanai lo)-l-ß-D- arabinafuranoisilc i tosina Siguiendo up procedimiepta similar al que se describe en el Ejemplo 20, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido li-meto?icarbapi lundecanóico eto?ifórmico en lugar del anhídrido, 10— etoxietoxímetoxi decanóics eto?ifórmico se obtuvieron 0.65 g del compuesto del título como agujas blancas finas. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (dimet i lsulfóxido hexadeuterada , 270 MHz) £ ppm: 10.91 (iH, banda individual ancha); 6.36 (1H, doblete, J = 7.6 Hz ) ; % 7.29 ÍIH, doblete, 3 = 7.6 Hz); 6.25 (1H, doblete, H = 6 Hz ) ; 6.21 (1H, doblete, J = 7 Hz ) ; 5.22 (iH, doblete, J = 5 Hz ) ; 4.43 ílH, doblete o tripletes, J = 6 y 7 Hz); 3.91 (iH, triplete, H = 7 Hz); 3.60 - 3.90 (3H, bandas múltiples)? F 3.57 ( 3H , banda individual); 2.40 (2H, triplete); 2.26 (2H, triplete, 3 = 7 Hz); 1.45 - 1.60 (4H, bandas múltiples):; *- 1,15 - 1.40 (12H, bandas múltiples).

EJEMPLO 23 2 -Ciano-N* ( 1l-c ianoundecanoi 1 )-2'-deoxi-l-ß-D- arabinofu anasi Icitosina Siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 20, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido 11—cíano undecanóico etoxifórmico en lugar del anhídrido 10— etoxietoximetoxidecapóico, se obtuvieron 0.95 g del compuesto del título como agujas blancas finas. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (d imet i leulf ó? ido hexadeuterado, 270 MHz) £ ppm: 10.91 (1H, banda individual ancha); 6.35 (1H, doblete, 3 = 7.6 Hz ) ; 7.29 (1H, doblete, J = 7.6 H ) ; 6.25 (1H, doblete, J = 5 Hz ) ; 6.21 (iH, doblete, 3 = 7 Hz ) ; 5.23 (1H, doblete, J = 5 Hz); 4.43 (iH, doblete o tripletes, J 5 y 7 Hz ) ; 3.91 (1H, triplete, H = 7 H ) ; 3.60 - 3.65 (3H, bandas múltiplee); 2.46 (2H, triplete, 3 = 7 Hz ) ; 2.40 (2H, triplete); 1.44 - 1.66 Í4H, bandas múltiples); 1.16 O 1,44 (12H, bandas múltiples) # EJEMPLO 24 2'-Ciano-2-'-deoxi~M'"-( 16-h idrox ihexadecanoí lo)-l-ß-D- arab inofuranoi si lc itosJ n Siguiendo un procedimiento similar al quo se describe en el Ejemplo 20, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido 16-hidroxihe?adecanóica etoxitér ica en lugar del anhídrido meto? ieta?imeto?idecanóica , se obtuvieron 0.65 g del compuesto del título como agujas blancas finas. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (dimet ilsulfó?ido he?adeuterado, 270 MHz) £ ppm: 10. 0 (IH, banda individual ancha); F 6.35 (1H, dablete, J = 7 Hz); 7.29 (1H, doblete, J = 7 Hz ) 6.25 (1H, doblete, 3 = 6 Hz ) 6.21 (1H, doblete, 3 = 7 Hz ) 5.22 (iH, doblete, 3 = 5 Hz) 4.44 (1H, doblete o tripletes, J = 6 y 7 H ) ; 4.29 (1H, triplete, J = 5 Hz ) ; 3.60 - 3.90 (3H, bandas múltiples); 3.57 (2H, doblete o tripletes, J = 5 y 7 Hz): 2.4 (2H, triplete, 3 7) LIO - 1.60 (26H, bandas múltiples) EJEMPLO 25 2'-Ciano-2 -deo?i-N1+-( 16-metoxietoxi etoxihe?adenoí 1 ) -1-ß-D- arab inofuranoisilc i tosina Siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 20, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido 16-meto?í etoximetoxihe?adecanóieo en lugar del anhídrido 10-meta ieto?i etox idecanóica , se obtuvieron 0.95 g del compuesto del título como agujas blancas f ipas . Espectro de Resonancia Magnética Nuclear ( dimet ilsulfóxido hexadeuterads , 270 MHz) £ ppm: 10.91 (1H, triplete de banda ancha); 6.36 (1H, dablete, J = 7.5 Hz); 7.29 (1H, doblete, 3 = 7.5 Hz ) ; 6.25 (1H, doblete, 3 = 5 Hz ) ; 6.21 (1H, doblete, J = 7 Hz ) ; 5.22 (1H, doblete, J = 5 Hz); 4.59 ( 2H , banda individual); 4.43 (iH, doblete de tripletas, 3 = 5 y 7 Hz); 3.90 (1H, triplete, 3 = 7 Hz ) ; 3.59 — 3.66 (3H, bandas múltiplas); 3.52 - 3.56 (2H, bandas múltiples); 3.24 (3H, banda individual); 3.40 (2H, triplete, J = 7 Hz); 1.41 - 1.61 (4H, bandas múltiples); 1.12 - 1.37 (22H, bandas múltiples).

EJEMPLO 26 2'-Ciano-2'-deo?i-NL"( 16-meto?ieto?imetoxihexadenoí 1 )-l-ß-D- arab inof uranoiei leitoeina Siguiendo un procedimiento similar al que ee describe en el Ejemplo 20, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido 16-metoximetoxihexadecanóico etaxifórmica en lugar del anhídrido 10-meto?ietoximeto? idecanóico , ee obtuvieron 0.95 g del compuesto del título como agujas blancas finas. Espectro de Resonancia Magnética Nuclear ( d imet ilsulf??ido he?adeuterado , 270 MHz) £ ppm: * 10.90 (1H, triplete de banda ancha); 6.37 (1H, doblete, J = 7.3 Hz); 7.31 (1H, doblete, 3 = 7.3 Hz); 6.30 (1H, doblete, 3 = 5 Hz ) ; 6.21 (1H, doblete, J = 6.6 Hz); 5.26 (1H, triplete, J = 5.31 Hz ) ; 4.53 (2H, banda individual); 4.42 (1H, doblete o tripletes, J = 5.0 y 7.3 Hz ) ; 3.90 (1H, triplete, J = 7.3 Hz); 3.65 - 3.65 (3H, bandas múltiplee); 3.23 (3H, sipglete); 2.40 (2H, bandas múltiples); 1.39 - 1.62 (4H, bandas múltiples); 1.24 (22H, banda individual ancha).

EJEMPLO 27 N1"1-- (16-Acetoxihexadenoí 1 )—2 '-ciano-2 ' -deoxi-1-ß-D- arabinofuranosi lc i tosina Siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 20, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido 16-aceta?ihe?adecanóico etoxifórmico en lugar del anhídrido 10-metox ietoximetax ieacanoico eto?ifórmico, se obtuvieron 0.95 g del compuesto del título como agujae blancae finas.

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (dimet ilsulfó? ido hexadeuterado, 270 MHz) £ ppm: 10.91 (1H, banda individual ancha):; S.35 <1H, doblete, J = 7.5 Hz); 7.29 (1H, doblete, J = 7.5 Hz); 6.25 (1H, doblete, J = 6 Hz ) ; 6.21 (1H, doblete, 3 = 7 Hz); 5.23 (1H, doblete, J = 5 Hz ) ; 4.43 (1H, doblete o tripletes, J = 6 y 7 Hz); 3.97 (1H, triplete, J = 7 Hz); 3.90 (1H, triplete, 3 = 7 Hz ) ; ) :; 3.59 - 3.66 (3H, bandas múltiples); 2.39 (2H, tripleta, 3 = 7 Hz ) ; 1.96 (3H, banda individual). 1.43 - 1,63 (4H, banda múltiple):; 1.17 - 1.36 (22H, banda múltiple).

E3EMPL0 26 NL*— ( 16—Carbamo i loxihexadenoí 1 )—2'—ciano—2 '—deaxi —1— --D- arabinafuranasi leitoeina Siguienda un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 20, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido 16-carbamoioxihexadecan?ico etoxifórmico en lugar del anhídrido 10-metoxietoximetaxicacanóico etoxifórmico, se obtuvieron 0.56 g del compuesto del título co o agujas blancas finas.

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (dimetiisulfóxido hexadeuterado, 270 MHz) 6 ppm: 10.91 (iH, banda múltiple); 6.37 (1H, doblete, J = 7.5 Hz ) ; 7.30 (1H, doblete, J = 7.5 Hz); 6.39 (2H, banda individual ancha); 6.25 (1H, doblete, J = 5.3 Hz); 6.21 (1H, doblete, 3 = 7 Hz ) ; 5.24 (1H, triplete, H = 5.3 Hz); 4.44 (1H, doblete de tripletas, J = 5 y 7 Hz); 3.90 (1H, triplete, J = 7 Hz ) ; 3.59 - 3.97 (5H, bandas múitiples); 2.40 (2H, triplete, J = 7.3 Hz); 1.40 - 1.65 (4H, bandae múltiplee); 1.10 - 1.39 (22H, bandas múltiples).

EJEMPLO 29 NL*" ( 16— cet i lt iohexadecanoí 1 )-2'-ci no-2' -deoxi-i-?3-D- arabinofuranosilcitosina Síguiondo un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 20, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido 16-acet i It iohe?adecanói co eto?ifórmico en lugar del anhídrido 10-metoxietsximeto?icacanóico eto?i fórmico , se obtuvieron 0.66 g del compuesto del título como agujas blancas finas.

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (dimetiisulfóxido hexadeuterado, 270 MHz) 6 ppm; 10.91 (1H, banda individual ancha); 6.36 (iH, doblete, 3 = 7 Hz); 7.29 (1H, doblete, 3 - 7 Hz); 6.25 (1H, doblete, J = 6 Hz); 6.21 Í1H, doblete, 3 = 7 Hz ) ; *- 5.23 (1H, bandas múltiples); 4.43 C1H, doblete o tripletes, J = 6 y 7 Hz ) ; 3.91 (1H, triplete, J = 7 Hz ) ; 3.60 -3.90 (3H, bandas múltiples); 2.61 (2H, triplete, J = 7 Hz); 2.40 (2H, triplete, 3 = 7 Hz); # 2.31 (3H, banda individual); 1.40 - 1.70 (4H, banda múltiple) i 1.10 - 1.40 (22H, banda múltiple) EJEMPLO 30 N1"1— ( 16-Benc i lox icarbón i laminohexadenoí 1 )—2 ,-ciano-2'-deoxi-l- ß-D-arabinofuranoei Icitosina Siguiendo un procedimiento similar al que se describe ep el Ejemplo 20, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido 16-benci Icarboni laminahexadecanóico etoxifór ico en lugar del anhídrido 10- metaxieta?imeto?icacanóico etoxi fórmico , ee obtuvieron 1.15 g « del compuesto del título como agujas blancas finas.

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (dimet i leulfó? ido he?adeuterado , 270 MHz) £ ppm: *- 10.91 (iH, banda individual ancha); 6.36 (1H, doblete, 3 = 7 Hz); 7.29 (1H, doblete, 3 = 7 Hz ) ; 7.25 - 7,45 (5H, banda múltiple); 7.20 (IH, triplete de banda ancha, J = 6 Hz ) ; 6.25 (1H, doblete, J = 6 Hz); 6.21 (1H, doblete, J = 7 Hz); 5.23 (iH, doblete, 3 = 7 Hz); 5.00 (2H, banda individual); 4.43 (1H, doblete de ttripletes, J = 6 y 7 Hz);); 3.91 (1H, triplete, J = 7 Hz ) ; 3.60 - 3.90 (<3H, bandas múltiples); 2.97 (2H, triplete, 3 = 6 Hz ) ; 2.40 (2H, tríplete, J = 7 Hz ) .

EJEMPLO 31 Nl*-(l_-Azidohexadenoi 1 ) - 2 '-c iana-2 ' -deox i-l-ß-D- arabinofurapoei le itosina # Siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 20 , pero usando una cantidad equivalente de anhídrida 16-azidohexadecanóico eto?ifórmico en lugar del anhídrido 10~metoxietoximstoxicacanteico eto?ifórmica , se obtuvieron 0.66 g del compuesto del título camo agujas blancas finas.

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (d imet i Isulfóxido hexadeuterado , 270 MHz) £ ppm; # 6.36 (1H, doblete, J = 7.3 Hz)? 7.29 (1H, doblete, J = 7.3 Hz ) ; 6.25 (1H, doblete, J = 6 Hz ) ; 6.21 (1H, doblete, J = 7 Hz); 5.23 (1H, triplete, J = 5 Hz ) ; 4.43 (1H, doblete o tripletes, J = 6 y 7 Hz ) ; 3.91 (1H, triplete, 3 = 7 Hz ) ; 3.60 - 3.90OH, bandas múltiples); » 3.30 (2H, triplete, J = 7 Hz ) ; 2.40 (2Hm triplete, H = 7 Hz ) ; 1.40 (4H, bandas múltiples); 1.10 - 1.40 (26H, bandas múltiples); EJEMPLO 32 N'*~ ( 16-Acetoxihexadenoí 1 )-2'-ciano-2'-deoxi-l-ß-D- # arabinofuranosi le itosinat Siguiendo un proced imiepto similar al que se describe ep el Ejemplo 20, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido 16-met i leulfon i lo?ihe?adecanóico etoxif?rmico en lugar del anhídrido 10- metoxí etaximetoxicacanóico etoxifórmico, ee obtuvieron 0.67 g del compueeto del título co o agujas blancas finas.

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (dimetilsulfó?ido hexadeuter do, 270 MHz) £ ppm: 10.91 (iH, banda individual ancha); 6.36 (1H, doblete, J = 7.6 Hz); 7.29 (1H, doblete, J = 7.6 Hz); 6.25 (1H, doblete, 3 = 6 Hz); 6.23 (1H, doblete, J = 7 Hz); 5.00 - 5.40 (1H, banda múltiple); 4.37 - 4.46 (IH, bandas múltiples):; 4.17 (2H, triplete, J = 6-5 Hz ) ; 3.60 - 3.90 (3H, bandas múltiples); 3.14 (3H, banda individual); 2.4 (2H, triplete, 3 = 7 Hz); 1.45 - 1.75 (4H, bandas múltiples); 1.15 - 1.45 (22H, bandas múltiples)., EJEMPLO 33 2'-cianQ-2'-deo?i-N1"1"— ( 16 met i It iometo?ihe?adenoí 1 )~l-ß-i - arab inofuranasi icitoeina Siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 20, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido i?-met ilt iometo?ihe?adecanóico etaxifórmico en lugar del anhídrido 10- rnetsxietoximeto?icacanóico etoxifórmicb, se obtuvieron 0.45 g del compuesto del título como agujas blancas finas.

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (dime iisulfóxido hexadeuterado, 270 MHz) 6 ppm: 10.90 (iH, banda individual ancha); 6.36 (1H, doblete, J = 7.3 Hz); * 7.29 (iH, doblete, 3 = 7.3 Hz); 6.25 (1H, doblete, 3 = 5.9 Hz ) ; 6.21 (1H, doblete, 3 = 6.6 Hz); 5.23 (1H, triplete, 3 = 5.4 Hz ) ; 4.43 (1H, doblete o tripletes, 3 = 5»9 y 7.3 Hz); 3.90 (1H, doblete de dobletes 3 = 6.6 y 7.3 Hz); 3.63 3.76 y 3-62 (cada 1H, bandas múltiples juntas):; 3.43 (2H, triplete, 3 = 6.4 Hz ) ; 2.40 (2H, triplete, 3 = 7 Hz ) . 2.07 (3H, banda individual); 1.36 - 1.61 (4H, bandas múltiples):; * 1.12 — 1.37 (22Hm bandas múltiples).

Já EJEMPLO 34 HL*~ ( 11-Carbamoi lundecanoi 1 ) -2 ' -c iáno-2 ' -deo? i-l-ß-D- arab inofuranosilcitosina Siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 20, pero usando una cantidad % equivalente de anhídrido 11-carbamoi lundecanóica eto?ifórmico ep lugar del anhídrido 10-metoxietoximetaxicacanóico etoxifórmico, se obtuvieron 0.55 g del compuesto del título como agujas blancas finas» Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (dimet i Isulfó?ido he?adeuterado, 270 MHz) £ ppm: 10.91 (1H, banda indidivual ancha); vfW 6.36 (1H, doblete, J = 7.6 Hz ) ; 7.29 (1H, doblete, J = 7.6 Hz ) ; 7.19 (1H, banda individual ancha); 6.65 (1H, banda indidivual ancha); *- 6.26 (1H, doblete, J = 5 Hz); 6.21 (iH, doblete, 3 = 7 Hz ) ; 5.23 (1H, triplete, J = 5 Hz); 4.44 (1H, doblete de tripletes, 3 = 4 y 7 Hz ) ; 3.91 (1H, triplete, J - 7 H ) ; 3.60 - 3.90 (3H, bandas múltiples); • 2.40 (2H, triplete, 3 = 7 Hz ) ; 2.01 (2H, triplete, J = 7 Hz). 1.35 - 1.65 (4H, bandas múltiples); 1.10 - 1.325 (12H, bandas múltiples) EJEMPLO 35 <C N1-*— (6—Bromohexanoí 1 )-2'—ci no-2'-deo i-l-ß-D- arab inofuranosi Icitosina Siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 20, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido 6—bromohe?anói ca etoxifórmico en lugar del anhídrido 10-meto? ieto? imeto?icacap?ico eta?i fórmico, se obtuvieron 0-76 g del compuesto del título * como agujas blancas finas- Espectro de Resonancia Magnética Nuclear ( d i met i 1 sulfÓ ido hexadeuterado, 270 MHz) £ ppm; 10.93 (iH, banda individual ancha); 6.36 (1H, doblete, 3 = 7.6 Hz ) ; 7.29 (1H, doblete, J = 7.6 Hz ) ; 6.27 (1H, doblete, 3 = 6 Hz ) ; • 6.21 (1H, doblete, J = 7 Hz)? 5.22 (IH, doblete, J = 5 Hz ) ; 4.44 (1H, doblete o tripletes, J = 6 y 7 Hz); 3.91 (1H, triplete, 7 = 7 Hz ) ; 3.60 - 3.90 (3H, bandas múltiples):; 3.53 (2H, triplete, 3 = 7 Hz); / 1.61 (2H, cuadriplete, J = 7 Hz); 1.56 (2H, cuadriplete, J = 7 Hz ) ; 1.30 - 1.45 (2H, bandas múltiples)..

EJEMPLO 36 N1"1"-- (3-Benc ildi tiprop ion i 1 )-2 ' -ciano-2'-deo?i~l--ß-O- arabipofuranaeilcitoeina F Siguiendo up procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 20, pero usando una cantidad equivalente de anhídrido 3-benc i Iditiopropiónico eto?i fór'rr.i co en lugar del anhídrido 10-meto?ietoximetoxicacanóico etoxifórmico, se obtuvieron 0.21 g del compuesta del título coma agujas blancas finas.

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (d imet ilsulfóxido hexadeuterado, 270 MHz) £ pprns 11.05 (1H, banda individual ancha); 6.36 (1H, doblete, J = 7.5 Hz ) ; 7.23 - 7.33 (6H, bandas múltiples); 6.25 (1H, doblete, J = 5 Hz); 6.21 (iH, doblete, 3 = 7 Hz ) ; 5.23 (1H, triplete, 3 = 5 Hz):; 4.44 (1H, doblete o tripletes, 3 = 5 y 7 Hz ) ; 3.99 (iH, banda individual); 3.91 (1H, tripleta, 3 = 7 Hz ) ; 3.59 - 3.65 (3H, bandas múltiples):; 2.61 (4H, banda individual ancha); EJEMPLO 37 2'-Ciano-2'-deo?i-N+"palmitoilcit idina 37 (a) 2 ' - iano-2'—dea? icitidinai Una solución de 1.0 g de 2 '-ciano-2 '-deoxi-1-ß-D-arabinofuranosi Icitosina Cpreparado como se describe en el Ejemplo Ka) anterior] disuelta en 40 ml de bisfosfato de disodio (que tiene un valor de pH de 9.00) se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas, después de la cual su pH se ajustó a un valor de 2.16 mediante la adición de 15 ml • de ácido clorhídrico acuoso a ÍN. La mezcla de reacción se purificó después por cromatografía a través de una columna de cromatografía de líquidos de alto rendimiento preparativa (Inertsil PREP-ODS, 20.0 ? 250 mm, SHI1 502), usando agua que contenía 2.05 en volumen de metapol como eluyente. 2'- cíano— '—deox i—1-ß-D-arabinofuraposi Icitosina sin reaccionar se eluyó primero. Despuée de que esto se había eluido, los «- eluyentes subsecuentes de cada columna se combinaron y el solvente se removió por deetílación bajo presión reducida. El residuo se liafilízó para dar 5(30 mg del compuesto del título como un polvo blanca.

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear ( dimet i leulfóxido hexadeuterada , 270 MHz) 6 ppm: 7.5 Hz ) ; 6.30 (1H, doblete, 3 = 7.6 Hz ) ; 6.26 (1H, doblete, J = 5.6 Hz); 5.62 (1H, doblete, J = 7.3 Hz); *• 5,13 (1H, banda individual); 4.34 - 4.39 (1H, banda múltiple); 3.90 - 3.94 (1H, bandas múltiples); 3.56 3.67 (3H, bandas múltiples). 37 (b) 2'-Ciano-2'-deo?i-N'-"-palmitoilcitidina 1.47 g (2.97 mmoles) de anhídrido palmítico se añadió a una solución de 500 mg ded 2'-ciana-2'-deo?icitidina [preparado como se describe en el Paso (a) anterior] en 10 ml de dimet ilformadmida y la mezzcla resultante se agitó en un baño de aceite mantenido a 95°C durante 30 minutos. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a sequedad por evaporación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó a partir de metapol, para dar 660.9 mg del campuesto dol titulo coma agujas blancas finas.

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (dimet i Isulfó?ido hexadeuterado , 270 MHz) £ ppm: 10.92 (1H, banda individual); 6.25 (1H, doblete, 3 = 7.6 Hz ) ; / * 7.25 (iH, doblete, 3 = 7.3 Hz ) ; 6.26 (1H, triplete, 3 = 5.6 Hz ) ; 4.36 (1H, banda individual); 3.97 (1H, doblete de dobletes, J = 6.3 y 7.3 Hz ) * 3.75 (2H, triplete, 3 = 6.3 Hz); 3.57 - 3.65 (1H, bandas múltiples); 2.39 (2H, triplete); 1.46 - 1.55 (2H, doblete de dobletes, J = 13.1 y 14.6 Hz) ; 1 .23 ( 24H , banda i nd ividual ) ? . 5 (3H, triplete. 6.6 Hz) .

EJEMPLO 36 2'-Cíano~2J-deo?i-NL+~ (9-palmi tolei 1 ) -1-ß-D- arab inofuranosi Icitosina 0.115 ml (1.2 mmoles) de clorocarbonatoi de etilo y 0.167 ml (1.2 mmales) de trietila ina ee añadieron, mientras se enfriaban con hielo y se agitaban en una. atmósfera de nitrógeno, a una eolución de 0.14 ml (0.6 m olee) de ácido 9- palmitoléico en 4 ml de tetrah idrofurapo, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 0°C y después durante 5.5 horas adicionales a temperatura ambiente. El material blanco que se precipitó se removió por filtración, y el -¿i filtrado se liberó del salvente por destilación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 0.5 mi de dimet i iformamida y 101 mg (0.4 mmoles) de 2'-ciana-2'-deoxi- 1— —D—arabinofuranosi le ítasina [preparado como se describe*- en el Ejemplo Ka)] anterior se añadió a la solución» La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 40 minutos, después de lo cual el solvente se removió por destilación bajo bajo presión reducida, y el resudio resultante se añadió can 5 ml de éter di isaprop í 1 ico y se trituró usando up vibrador ultrasónico.

Se recagieron materiales íuneolubles por centrifugación y se purificaron por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 230 - 400), usando cloruro de metileno que contenía 4%' en volumen de metanol como el eluyente, para dar 106 mg del compuesto del título como un polvo blanco después de liofilización a partir de benceno.

Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (d imet i leulfóxido hexadeuterada , 270 MHz) £ ppm: 10.91 (1H, banda individual); 6.36 (1H, doblete, J = 7.6 Hz ) :; 7.29 (IH, doblete, J = 7.6 H ) ; 6.25 (1H, doblete, J = 5.9 Hz); 6.21 (1H, dablete, J = 7.3 Hz ) ; 5.31 (2H, bandas múltiples); 5.23 (1H, triplete, 3 = 5.4 Hz); 4.40 - 4,47 (1H, bandas múltiples)? 3.60 - 3.93 (4H, bandas múltiples); 2.40 (2H, triplete, 3 = 7.3 Hz ) ; 1.95 - 1.99 (4H, bandas múltiples); 1.51 - 1.54 (2H, bandas múltiples); 1.26 (16H, banda individual). 0.62 - 0.67 (3H, bandas múltiples).

EJEMPLO 39 2'-Ciano-2'-deaxi-M--(9, 12, 15-octa"decatr ietni 1 )-l-ß-D- arabino uranosi leitosina 0.105 ml (1.1 mmoles) de clorocarbonato de etilo y 0.153 ml (1.1 mmoles) de trietilamina se añadieron, mientras se enfriaba con hiolo y se agitaba en una atmósfera de nitrógeno , a una solución de 0.22 ml (0.735 mmoles) de ácido 9, 12 , 15—octadecatrienóica en 4 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla resultapte se agitó durante 2 hors a 0°C y después durante 3.5 horas adiciopales a temperatura ambiente. El material blanco que se precipitó se removió por filtración, y el filtrado ee liberó del solvente por destilación bajo presión reducida. El residuo resultapte se disolvió en 0.5 •£, ml de dimet i lformamida, y 60 mg (0.32 mmoles) de 2'-ciapo-2'- deo?i-i-ß-D-arab inofuranosi Icitosina Cpredparad como se desdribe en el Ejemplo lía) anterior! se añadió a la solución. La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 60 minutoe, deepuée de lo cual el solvente ee removió * por deetilaci?p bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla de 230-400), usando cloruro de metileno que cantenía 5% en volumen de metanol como el eluyente, para dar 77 mg del compuesto del título como un polvo blanco despullpes de liofilización a partir de bencena, • Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (d imet ilsulfóxido hexadeuterado, 270 MHz) £ ppm: 10.91 (1H, banda individual); 6.36 (iH, doblete, J = 7.6 Hz ) ? 7.29 (1H, doblete, J = 7.6 Hz ) ; 6.25 (1H, doblete, 3 = 5.9 Hz): 6.21 (1H, doblete, J = 7.3 Hz); 5.22 (1H, bandas múltiples); 4.40 - 4.47 (1H, bandas múltiples); 3.57 - 3.93 (4H, bandae múltiples); 2.75 - 2.79 (4H, bandas múltiples); 2.40 (2H, triplete, J = 7.3 Hz); 1.96 - 2.09 (4H, bandas múltiples); 1.51 - 1.56 (2H, bandas múltiples); 1.27 (6H, banda individual); 0.69 - 0.95 (3H, bandas múltiples),.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I) en donde RA, Ra y 3 se seleccionan independientemente del grupo que copeieten de átomos de hidrógeno, grupos alcanoila que tienen de 3 a 24 átomos,, de carbonos, grupos alcanoilos substituidos que tienen de 3 a 24 átomos de carbón y que esta subetituidae por lo menae por un eubet ituyepte seleccionado del grupo que coneiete de subst i tuyentes A y subs ituyentes B definidos más adelante, y grupos alquinilcarbonilo que tiene de 3 a 24 átomos; siempre que por la menas uno de R , R52 y R35 represente un grupa alcanoilo no subetituido que tiene de 5 a 14 átomos de carbono", dicho grupo alcanoílo sustituido o dicho grupo alqueni Icarboniol ; uno de R1* y R? representa un átomo de hidr?geno y el otro representa un grupo ciano; dichos subs ituyentes A se seleccionan del grupa que consiste de grupos hidroxi, grupos amina, grupos mercaptos, grupos carboxi, grupas a inoproteg idos, grupos ercapta protegidos, grupos acilo, grupos ciano, y átomos de halógeno; dichos subst ituyentes B se seleccionan del grupo que consisto de grupos alcoxi que tiene de i a 10 átomos de carbono, grupos alocaxi alcoxi en donde cada parte alcoxi tiene de l a 6 átomos de carbono, grupoe alquiltio alco?i en donde la parte alquilo y la parte alcoxi tiepep cada uno de 10 a 6 átomoe de carbono, grupos alcaxi, alcoxi en donde cada parte alcoxi tiepe de 1 a 6 átomos de carbono, grupoe ariloxi en donde la parte arilo es como se define más adelante, grupos aralquiloxi en donde la parte alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono y la parte arilo es como se define más adelante, grupos aci loxicarbo?i 1 icos alifáticos que tienen de uno a 30 átomos de carbono, grupos acilo?icarbaxí 1 i cos aromáticos en donde la parte arilo es como se define más adelante, grupos alcoxicarboni loxi en dande la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupos aralqu i lo icarbon i lo?i en donde la parte alquilo tiepe de 1 a 4 átomos de carbono y la ?*etrte arilo es como se define más adelante, grupos halógeno alcoxi carboniloxi en dopde la parte alco?i tiene de 1 a 6 átomoe de carbono, que tiepe por la menos un átomo de halógeno, grupos ar ilo?ícarboni loxi en dopde la parte arilo es coma se define mas adelante, grupos sililoxi trisubstituidos en donde los subetituyentes se seleccionan ipdependiente ente del grupo # que consiste de grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos arilo como se define más adelante, grupos alquiltio que tiene dé 1 a 6 átomos de carbono, grupos ariltio en donde la parte arilo es co o se define más adelante, grupos aralquiltio en donde la parte alquilo tiene de i a 4 átomos de carbono y la parte arilo es como se define más adelante, grupos alquiltitio que tiepen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos ariltitio en dande la parte arilo es como se define más adelante, grupos aralqu i It i t io en donde la parte alquilo tiene de i a 4 átomos do carbono y la parte arilo es como se define más adelante, grupos alquilsulfoniloxi en donde la parte alquilo tiene de l a 6 átomos de carbono, grupos ar ilsulfon i la?i en donde la parter arilo es como se define más adelante, grupos carbamailo y grupos carbamoi la i ; dichos grupos arilo son grupos ari locarbocicl icos que tiene de 6 a 14 átomos de carbono de anillo en por lo menos up anillo carbocíclico aromático y que estan no substituidos o estan substituidos por la menos por un subet ituyente seleccionado del grupo que consiste*, de suetituyeptee C definidoe más adelante; y dichos subs ituyentes C se seleccionan de grupos que consisten de grupos alquilo que tienen de i a 6 átomos de carbono; grupas alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupos aci lacarbax í lieos alifáticos que tiepen de l 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos nitro, grupos ciano, y grupos amino, y sus sales farmacéuticamente aceptables y, cuando dicho substituyente A es un grupo carboxi, sus esteres farmacéuticamente aceptables. 2.— El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Ri , R53, R3 se seleccionan idependientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos alcanoilo que tienen de 5 a 24 átomos de carbón, grupos alcanoilos substituidos que tienen de 2 a 24 átomos de carbono y que están substituidos por las menas par un substituyente seleccionados del grupo que coneiste de subst ituyentes A y eubst i tuyentes B, definidos en la reivindicación 1, y grupas alquenilcarbonilo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono; siempre que por la menae uno de Ra- , R2, R21 represente dicho grupo alcanoilo no substituido, dicho grupo alcanoilo substituido o dicho grupo alquenil carbonilo. 3»— El compuesto de conformidad con la reivipdicacióp i, caracterizado además porque R * RS! , R3 se selecciopan independ ientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos alcanoila que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, grupos alcanoilos substituidos que tiene de 6 a 20 átomos de carbono y que están substituidos por lo menos por un substituyente seleccionado del grupo que consisten del substituyentes A y substituyentes B definidos en la reivindicación i, y grupos alquenilcarbonilo que tienen de 6 a 20 átomos de carbono, siempre que por la menos i de R , R52, R3 represente dicho grupo alcanoilo no substituido, dicho grupo alcanoilo substituido o dicho grupo alquenilcarbonilo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Rx * R2, R3 se seleccionan indpendientemente del grupo que consisten de átomos de hidrógeno, grupos alcanoilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, grupos alcanoilos substituidos que tiene de 6 a 20 átomos de carbono y que están subetituidoe por lo menos por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de eubst ituyentes A' y subsi tuyentes B' definidos más adelante, y grupos alquen i Icarboni la que tienen de 6 a 20 átomos de carbono; siempre que por la menos 1 de R-'1- , Ra , R3 represente dicho grupo alcanoila no substituido, dicho grupo alcanoílo no substituido o dicho grupo alqeuen i Icarbon i lo, F dichos subst ituyentes A' se seleccionap del grupo que copsisten de grupos hidro?i, grupos amino, grupos mercapto, grupas amino protegidos, grupos mercapto protegidos, grupos acila y grupos ciapo; dichos subet ituyente B ' ee selecc?nap del grupo que consiste de grupos alca?i que tienen de i a 10 átomos de carbono, grupos alcaxi alcaxi donde cadat parte alcoxi tiene 3 átomos de carbono, grupos alcoxi alcoxi alcoxi en donde cada parte alcoxi tiene 3 átomos de carbono, grupos a?i loxicarbox í lieos alifáticos que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, y grupos sililoxi trisubstituidos en donde los subst ituyeptes se seleccionan independientemente del grupo que consisten de grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos fenilo como se definieron anteriormente, 5.- El compuesto de conformidad i, caracterizado además porque R , R1B , R3 se seleccionan indpendientemente del grupo que copsiste de átomos de hidrógeno, grupos alcanoilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, grupos alcanoilos substituidos que tienen de 6 a 20 átomos de carbono y que estan substituidoe por lo menos por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de subet i uyentee A'' y subst ituyentes B ' ' definidos máe adelante, y grupos alquen i Icarbani lo que tienen de 6 a 20 átomos de carbono; eiempre que uno de R * Ra , R3 represente dicho grupo alcanoilo no substituido, dicho grupo alcanoílo substituido o dicho grupo alquenil carbonilo, dichos subst ituyentee A' se seleccionap del grupo que copsiste de grupos hidroxi, grupos amino, grupos a ipo protegidos y grupos acilo y grupos ciano; dichos subst ituyentes B' se seleccionan del grupo que capeíete de grupoe alcoxi que tiepen de i a 10 átomoe*- de carbono, grupos alcaxi metoxi en donde la parte alea?i tiene de 1 a 3 átomos de carbono, grupas alco?i aleo?i meto?i en donde cada parte alco?i tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y grupos a?iloxicarba?í lieos alifáticos que tienen de i a 20 átomos de carbono. 6.- El compuesto de conformidad con lá reivindicación 1, caracterizado además porque uno de R y R3 representa un átomo de hidrógeno y' el otro de R y R12 representa un grupo alcanoilo que tiene de 12 a 16 átomos de carbono o un grupo alcanoilo subetituido que tiene de 12 a 16 átomos de carbono y que esta substituido por lo menos de un substituyentes seleccionado del grupo que consiete de grupoe hidroxi, grupo ciano, grupoe metaxi, metsxi y grupos metoxi eto?i metoxi; y R3 representa un átomo de hidrógeno. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque uno de R1-representa un grupo alcanoilo que tiene de 12 a 16 átomoe de carbono o un grupo alcanoila eubetituido que tiene de 12 a 16 átomos de carbono y que esta subetituida por lo menoe por un eubet ituyente seleccionado del grupo que coneiete del grupo ciano, grupos metoxi, metoxi y grupos metoxi etoxi metoxi; y = y ^> representan ambos átomos de hidrógeno. 6.— El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiete de 2' ciapo 2'deaxí-N1"* lauroil l~ß-D-arab inafurapoei le itaeina y *- sus sales f armacéut icamente aceptables» 9.— El compuesto de conformidad con la reivindicacióp 1, seleccionado del grupo quo coneiete de 2' ciapo 2'deoxi-y- tetradecapoil 1-ß-D—arabinofuranosi leí tosina y sus sales farmacéuticamente aceptables.. 10.- El campuesto de conformidad con la # reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de 2' ciano 2'deoxi-Nl+ pentadecanoi 1 i-ß-D-arab inafuranasi Icitosina y sus sales farmacéuticamente aceptables. 11.— El compuesto de conformidad con la reivindicación i, seleccionado del grupo que consiste de 2' ciapa 2'deo?i— 1-*" palmitoil i-ß-D-arab inofuranosi le i tosina y sus sales farmacéut icamente aceptables,, 12.- El compuesto de conformidad con la « reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de 2' ciano 2 'deoxi—N1-* hpetadecanoil 1—ß—D—arab inofuranosi le itasina y sus sales farmacéut icamente aceptables» 13.— El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de 2' ciano 2'deaxi— 1* ( 12—metoximetoxi—dodecanai 1 )—l-ß—D— arabinofuranosi Icitosina y sus sales f rmacéuticamente __fe aceptables . 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación i, seleccionada del grupo que coneiste de 2' ciano 2'deo?i-N'1-— ( 14-meto? i eto itetradecanoi 1 )—1-*3—D- arabinofuranosi lc i tasina y sus sales farmacéut icamente aceptables . 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionada del grupo que consiste de 2' ciano 2'dea?i~N- ( 16-metox i etox i -hexadecanoi 1 )—i-ß-JD- arabinofuranosilcitosina y sus sales f rmacéuticamente aceptables. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación i, selecciopado del grupo que consiste de 2' ciano 2'deo i- HL*~ ( 14-metoxietoxi-metoxitetradecanoil )-l-ß-D-arabinofuranosilcitosina y sus sales farmacéut icamente aceptables . 17.- El compueeto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de 2' ciano 2'deo?i-N'"*-- ( 16-meto?ietoxi meta?iho?adecanoil )-i-ß-D-arabipofuranosilci toeipa y sus sales farmacéut icamente aceptables. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de 2' c iano 2 ' deo? i— 1^-- ( 1 l-c i anoundecanoi 1 ) - ' -deox i-1-ß-D-arab inafuranosi lc i tosina y sus salee farmacéuticamente aceptables . 19»- El compueeto de conformidad con la reivindicacióp 1, seleccionado del grupo que consiste de 2' ciana 2'deax i-N1-*— ( 15-cianapentadecapoi 1 )-2-deo i-l-iß-I)-arabinofuraposilcitasina y sus sales f rmacéu icamente aceptables. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de 2' ciapa 2'deoxi-N - ( l?-ciapohexadecanoi 1 ) -2'-dea i-i-ß-D— arabinofuranasi Icitosina y sus sales farmacéut icamente # aceptables. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que copsiste de 2' ciano 2'dea?i-5/-£3-palmitoil-l-ß-D-arabinafuranosilcitosina y sus sales farmacéuticamente aceptables- 22»- El compuesto de conformidad con la reivindicación i, seleccionado del grupo que consiste de 2' ciano 2'deo?i-N'-+—lauroi lc i t id ina y sue ealee farmacéuticamente aceptables. 23.— El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, selecciopado del grupo que coneiste de 2' ciapo 2'deoxi- *-*—tetradecanoi 1—c i t id ina y sus sales farmacéu icamente aceptablee. 24.- El compuesto de conformidad can la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de 2' ciano 2'deo?i- y-pentadecanoil citidina y sus sales f rmacéut icamente aceptables. 25.— El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de* 2' ciapa 2'deoxi-N'-+ pal itoi lcit idina y sus sales farmacéu icamente aceptables» 26.— Una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de tumores, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto activo ep mezcla con up vehículo o diluyente f ramacéuticamente aceptable, en donde dicho compuesto activo ee selecciona del grupo que consiste de compuesto de la fórmula I y slaes y ésteres de los mismos, como se define en la reivindicación 1. 27.- La composición de conformidad con la reivindicación 26, caraterizada además porque R* , R? , R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos alcanoilo que tienen de 5 a 24 átomos de carbono, grupos alcanoilas substituidos que tienen de 2 a 24 átomos de carbono y que están substituidos por la menos por un substituyente seleccionado del grupo que cansiete de subst ituyentes A y susbst ituyentes B, definidos en la reivindicación 26, y grupos alquep i Icarbon i la que tiene de 3 a 24 átomos de carbono; siempre que por lo menos up o de R x * Rs , R3 represente dicha grupo alcapoilo na eubs;t itu ido , dicho grupo alcanoilo substituido a dicho grupo alqueni 1carbón i lo . 2d»~ La compaeición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada ademáe porque RJ-, R=! y R3 se seleccionap independientemente del grupa que consista de; átomos de hidrógeno, grupos alcanoilo que tienen de 6 a 20 átomos de carbono, grupos alcanoilo substituidos que tienen de 6 a 20 átomos de carbono y que están substituidos por lo menos por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de subst ituyentes A y subst ituyentes B, definidos en 3 9 la reivindicación 26, y grupos alquenilcarbonilo que tienen de 6 a 20 átomos de carbono; siempre que por lo menos uno de R , R32 y R3 represente dicho grupo alcanoilo no substituido, dicho grupo alcanoilo substituido o dicho grupo alqueni Icarbon ila. 29.- La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque R x * Ra y R3 se seleccionap independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos alcanoilo que tienen de 6 a 20, grupos alcanoilo substituidos que tienen de 6 a 20 átomos de carbono y que están substituidos por lo menoe por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de subet i tuyentee A' y substituyentes ' , definidos máe adelante, y grupos alquenilcarbonilo que tienen de & a 20 átomos de carbono; siempre que par la menas uno" de ' RA7 R53 y R3 represente dicho grupo alcanoilo no substituido, dicho grupo alcanoilo substituido o dicho grupo alquep i icarbani lo, dichos subet ituyentes A' se seleccionan del grupo que consisten de grupos hidro?i, grupas amino, grupoe mercapto, grupos amino protegidos, grupos mercapto protegidos, qrtipos azido y grupos ciano; dichos subst i tuyentee B' ee seleccionan del grupo que consiste de grupos alcoxi que tienen de i a 10 átomos de carbono, grupos alcoxialcoxi en donde cada parte alcaxi tiene de i a 3 átomos de carbono, grupos alcoxialca?ialco?i en donde cada parte alco?i tiene de l a 3 átomos de carbono, grupos aciloxi carbaxí lieos ali Játicos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, y grupos sililoxi substituidos en donde los subst i tuyentee se seleccionan independientemente del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen de i a 6 átomos de carbono y grupos arilo corno se definió anteriormente. 30.- La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque R * R35 y R3 se seleccionap independ ientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos alcanoila que tienen de 6 a 20 átomos de carbono, grupos alcanoilo substituidos que tienen de 6 a 20 átomos de carbono y que están substituidos por lo menos por un subet i tuyente eeleccionado del grupo que copeiete de eubet ituyeptee A" y eubst ituyentes B" , definos más adelante, y grupos alquenilcarbonilo que tienen de 6 a 20 átomos de carbono; siempre que por lo menos uno de R , RS! y R3 represente dicho grupo alcanoilo no substituido, dicho grupo alcanoilo subetituido o dicha grupa alquenilcarbonilo, dichos 5ubstituyentes A' se seleccionan del grupa que consiste de grupos hidroxi, grupcs amina, grupos aj ino protegidos, grupas azido, y grupos ciapo; dichos subst ituyentes B' se seleccionan del grupo que consiete de grupos alcoxi que tienen de I a 10 átomos de carbono, grupos alcoximetaxi en donde la parte alcoxi tiepe de 1 a 3 átomos de carbono, grupas alcaxialcoximetaxi en donde cada parte alcoxi tiene de i a 3 átomos de carbono, y grupos aciloxi carboxílicos alifáticos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. 31.- La composición de conformidad con la •reivindicación 26, caracteri ada además porque uno de R y Rffi representa un átomo de hidrógeno, y el otro de R1 y R52 representa un alcanoila que tiene de 12 a 16 átomos de carbono o un grupo alcanoilo substituido que tiene de 12 a 16 átomos de carbono y que está substituido por lo manos por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de grupas hidroxi, grupos ciano, grupos metoximetoxi y grupos metoxietoximeto?i ; y Fi3 representa un átomo de hidrógeno. 32.— La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque R representa un grupo alcanoila que tiene de 12 a 16 átomos de carbono o un grupo alcanoilo substituido que tiene de 12 a 16 átomos de carbono y que está substituido par lo menos por un eubet ituyente seleccionado del grupo que consiste de grupos ciano, grupos eto?imeta?i y grupos meto?ietox imetaxi ; y R22 y R3 representan ambos átomos de hidrógeno» ^ 33.- La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada ademáe porque dicha compuesto activo se selecciona del grupo que copsiste de: 2'-ciano-S'-desoxi- ^-lauroil-l-ß-D-arabinofuranosil-citosina; 2'-ciano-2'-desDXÍ-N,-tetradecanoil-l-ß-D-arab ipo-furanasi 1- ci osina; 2'-ci no-2'-desoxi- --pentadecapail-l-ß-B-ara ina-furanosilcitosina; 2'-ciana-2'-desoxi-N,-—palmitoi 1-1-ß-D-arab ino-furanaei lcito ina; 2 '-ci no-2' -deso i -Nl--heptadecanoil—1-ß-D-a ab inofuranosi le i tosina; 2' -c iano—2' — deso i-Nl+-~(i2-metoxi eto?idodecanoil )~1-ß-D-arab inofu anoeil-citosina ; 2 ' -c iano-2 ' -deso? i -M1*— ( 14~metax i etoxi-tetradecanail )-l-ß-Darab inofuranosi Icitosina; 2'-c i no—2'-deso?i-N1-"— ( 16-meto?imeta?ihe?adecapoí 1 )-l-ß-D-arabino-furano ilc i to ina; 2' -ciano—2 ' -deeo?i-Nl+— ( 14-metaxietoxi-metox i tetradecanai 1 ) -1-ß-D-arab inafuranosi leí tosina ; 2'-ciano-2'-desa?i--NL+— ( 1 -meto?ietox imetoxihe?adecansi 1 ) -i-ß-D-arab inofuranosi Icitosina ; 2' —ciano— 1*— ( 11—c i apaundecanoi 1 ) — 2 '-deeo? i-1-ß-D-arab inafuranosi lc i tos i na ; 2 ' -ciano-W1*- ( 15-cianopentadecanai 1 ) -2 ' -deso? i -1-ß-D-arab inof uránosi 1— c i tosina ; 2'-ciano-NL*- ( 16-cianohexadec noi 1 ) -2 '-desox i -i-ß-D-arab inofuranosi Icitosina ; 2' -c iana- ' -desox i -5 '-O-pal i toi 1— 1—ß-D—arab i pofuranosi leitosipa; 2'—c i ano—2'—desa? i —N1*— lauroilcitidina; 2'-c iano-2 '-deso? i-Nt+—tetradecapoilci t id ina; 2'—ciano-2'-desox i-N_L+—pentadecanoi lcitidina; 2 ' -c iano-2 ' — desoxi-N1*-pal itoi lcitidina; y 2 '—ciano-2' -desoxi.-N'" heptadecanoi lei id in ; y sus sales farmacéu icamente aceptables . 34.- Un método para el tratamiento de profilaxis de tumores, caracterizado porque comprende administrar a un animal una cantidad efectiva de up compuesto activo, en donde dicho compuesto activo se selecciona del grupo que consiste de compuestos de la fórmula (I) y sales y ésteres de los mismos, de conformidad con la reivindicación 1. 35.- El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque R , Pr2 y R3 se seleccionap independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos alcanoilo que tienen de 5 a 24 átomos de carbono, grupos alcanoilo substituidos que tienen de 2 a 24 átomos de carbono y que están substituidos por lo menoe por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de subst ituyentes A y subst i tuyentee B , definoe en la reivindicación 34, y grupoe alqueni Icarbon i lo que tienen de 3 a 24 átomos de carbono; siempre que por lo menos uno de R;I- , R._ y R3 represente dicho grupo alcanoila no eubetituido, dicho grupo alcanoilo subetituido a dicho grupa alqueni Icarboni lo. 36.— El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque R;l- , R'-2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos alcanoilo que tienep de? 6 a 20, grcipae alcanoilo substituidos que tienep de 6 a 20 átomos de carbono y que están substituidos por la menos por un eubst i tuyente seleccionado del grupo que copsiste de subst ituyentes A' y subst ituyentes B', definidos en la reivindicación 34, y grupas alqueni icarban i lo que tienen de 6 a 20 átomos de carbono; siempre que por la menos uno de R1, R3 y R3 represente dicho grupo alcanoilo no substituido, dicho grupo alcanoilo substituido o dicho grupo alquen i Icarbon i lo . 37.- El método de conformidad con la reivindicación 34, car cter izado además porque RA , R52 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos alcanoilo que tienen de 6 a 20, grupos alcanoilo substituidos que tienen de 6 a 20 átomos de carbono y que eetán subetituidos por lo menoe por un eubst i tuyente seleccionado del grupo que copsiste de subet ituyentes A' y subet ituyentes B', como se define más adelante, y grupos alquen i Icarboni la que tienen de 6 a 20 átomos de carbono; siempre que por lo menos uno de R , R52 y R3 represento dicha grupo alcanoilo no substituido, dicho grupo alcanoila subetituido o dicho grupo alquenilcarbonilo, dichos subet ituyentes A' se seleccionan del grupo que consiste de grupos hidroxi, grupos amino, grupos mercapto, grupos amino * protegidos, grupos mercapto protegidae, grupoe azido y grupoe ciano; dicho subst ituyentes B' se seleccionan del grupo que consieto de grupos alco?i que tienen de 1 a 10 átomos^ de carbono, grupos alcoxialcoxi en donde cada parte alcoxi tiene de l a 3 átomos de carbono, grupos alcox ialco?ialco? i en donde cada parte alco?i tiene de I a 3 átomoe de carbono, grupoe acílo?i carba?ílicos alifáticas que tienen de I a 20 átomos de carbono, y grupos sililoxi tr i—subs itu idos en donde los subst ituyentes se seleccionan independientemente * del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos arilo como se definió apter iormente. 36.- El método de conformidad con la rei vind icación 34, caracterizado además porque RA, R52 y R3 se eeleccionan independieptemente del grupo que coneíete de átomos de hidrógeno, grupos alcanoila que tiepen de. 6 a 20 átomos de carbono, grupos alcanoilo substituidos que tienep de 6 a 20 » átomos de carbono y que están substituidos por lo menos por un substituyente seleccionado del grupa que consiste de subst ituyentee A" y subet ituyentee B" , como se define más adelante, y grupos alqueni Icarboni la que tienen de 6 a 20 átomos de carbono; siempre que por lo menos uno de R;1- , R22 y R3 represente dicho grupo alcapoilo no substituido, dicho grupo alcanoilo substituido o dicho grupo alqueni Icarboni lo, dichos subst ituyentes A' se seleccionan del grupo que consiste de grupos hidroxi, grupos amino, grupos amino protegidos, grupos azido y grupos ciana; dichos subst ituyentes B' se seleccionan del grupo que consiste*, de grupos alcaxi que tienen de i a 10 átomos de carbono, grupos alcoximetaxi en donde la parte alcoxi tiene de 1 a 3 átomos de carbono, grupos alcoxialcoximeto?i en donde cada parte alco?í tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y grupos acilaxi carbaxílicos alifáticos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. 39.— El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque uno de R y R22 representa un átomo de hidrógeno, y el otro de R y R22 representa un grupo alcanoilo que tiene de 12 a 16 átomos de carbono o un grupo alcanoilo substituido que tiene de 12 a 16 átomos de carbono y esta subetituido por lo menoe por un substituyente seleccionado del grupo que copeiete de grupoe hidroxi, grupoe ciano, grupos metaximetaxi y grupos meto?ieto?imoto?i y R3 representa un átomo de hidrógeno. 40.- El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque R'1- representa un grupo alcanoilo que tiene de 12 a 16 átomos de carbono o un grupo alcanoilo subetituido que tiene de 12 a 16 átomoe de carbono y que está substituido por la menas por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo ciano, grupos metoximetaxi y grupos metoxieto?imeto? i ; y R22 y R3 representan átomos de hidrógeno. 41»- El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado ademáe porque dicho compuesto activcy se selecciona del grupo que consiste de : 2'-ciano-2'-desoxi-f?¡1*-1aurai 1—l-ß—D-arab inofuranosi l-c itosina; 2'—ciano-2 ' -desoxi-Nt+-tetradecanoi 1-1-ß-D— rab ino-furanosi l-c i tosin ; 2 '-c iano— 2'—desa? i—N1*— entadecapoi 1-1-ß-D-arab ino—furanosile i toeina; 2'-ciano-2'-desoxi-N'-*-palmitoil-l-ß-r2-arab ino- furapas i le i tos ina; 2'-ci no-2'-desoxi- -—heptadecanoi 1-1-ß-D- arab inofuranosi Icitosina; 2'-ciano-2'-desoxi-N'-*-( 12- metoximetoxidodecanoil ) -i-ß-D-ara inofuranosi l-c itosina; 2'- ciano-2'-deso i-NL*-( 14~metoximetaxi-tetradecanoil -i-ß- Darabinofuranaeilc i tosina; 2'-ciano-2'-deeoxi-N'-*-( 16- meto?i etoxihexadecanoil ) -1-ß-D-arab ino-furanosilcitosina; 2'-ciano-2'-desoxi-Nl+---(14--meta ietoxi-metoxitetradecanoil )-i- ß-D-arab inofuranasi Icitosina; 2 '-ciano—2'-desoxi-N'-+— ( 16- meta ieto?imetoxihexadecanoil ) -1-ß-D- arab inofuranosi lcitoeipa; 2' -ciano-N1*- ( 11-cianoundecanai 1 )- 2 '-desox i -1-ß-D-arab ipofuranosi Icitosina; 2 '-ciana-N"-*-- (15- cianopentadecanoi i ) -2 ' -desox i-1-ß-D-arab ipofuranosilcitoeina; 2 '-ciano- 1*- ( 16-c ianahexadecapoi 1 )-2'-desaxi-l-ß~D- arab inofuranosilcitosina; ' —ciano—2'—desox i—5 '—O—p l i toil— 1-ß-D-arab inafuranoei Icitosina ; 2 '-ciano-2'—desoxi-N1*- lauroilcitidina; 2'-ciano-2'-deso? i-N'*-tetradecanoi Icit idina; ¿a. 2'-ciano-2'-desoxi- '*--pentadecanoilcitidina; 2 ' -ciana-2 ' — desox i - ?+-palmi ta i lc itidina; y 2'-ci ano-2 ' -desa? i-Nt+-hepta- decapoilcit id in ; y sue sales farmacéuticamente aceptables. En testimonio de lo cual firmo lo anterior en esta Ciudad de México, D. F. a los 30 días del mes de Septiembre de 1992. Por SANKYO COMPANY LIMITED GD7AP7 J7RB/gfr/crg/ocr/mvs/avc/ggc/rgc/acv*