HU221812B1

HU221812B1 - Pirimidin-nukleozid-származékok, az ezeket tartalmazó tumor elleni gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására

Info

Publication number: HU221812B1
Application number: HU9203115A
Authority: HU
Inventors: Hitoshi Hotoda; Masakatsu Kaneko; Tomowo Kobayashi; Akira Matsuda; Yoshihiro Mitsuhashi; Takuma Sasaki; Tomoyuki Shibata
Original assignee: Sankyo Co. Ltd.
Priority date: 1991-09-30
Filing date: 1992-09-30
Publication date: 2003-01-28
Also published as: FI924381A0; HUT62310A; AU2602692A; NZ244574A; NO179675C; DE69212759T2; TW205042B; AU654212B2; CA2079413A1; ZA927474B; EP0536936A1; CN1072686A; EP0536936B1; DK0536936T3; CN1033227C; HU211851A9; FI924381A; RU2085557C1; NO923794D0; FI105556B

Abstract

A találmány tárgyát (I) általános képletű pirimidinnukleozid-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és mindezekelőállítására szolgáló eljárás képezi. Az (I) általános képletben R1jelentése hidrogénatom; alkenil-karbonil-csoport; vagyalkanoilcsoport, amely adott esetben a következő szubsztituen- sekvalamelyikével helyettesített: hidroxilcsoport, azidocsoport,halogénatom, cianocsoport, aminocsoport, fenil-(1– 4szénatomos)alkoxi-karbonil-amino-csoport, alkoxi-karbonil-amino-csoport, alkil-karbonil-oxi-csoport, alkoxi-karbo- nil-csoport,karbamoilcsoport, karbamoil-oxi-csoport, alkil-karbonil-tio-csoport,alkil-szulfonil-oxi-csoport, alkoxi-al- koxi-csoport, alkil-tio-alkoxi-csoport, alkoxi-alkoxi-alkoxi-csoport, fenil-alkil-ditio- vagynaftil-alkil-ditio-csoport; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom vagy 10–20 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; azzal amegkötéssel, hogy ha R1 jelentése hidrogénatom, akkor R2 és R3 közüllegalább az egyik alkanoilcsoportot jelent; és ha R2 és R3 egyaránthidrogénatomot jelent, akkor R1 jelentése a fentiekben definiált,adott esetben helyettesített alkanoilcsoport vagy a fentiekbendefiniált alkenil-karbo- nil-csoport, de helyettesítetlen 2–4szénatomos alkanoilcsoporttól eltérő; R4 és R5 közül az egyikhidrogénatomot, míg a másik cianocsoportot jelent. Az (I) általánosképletű vegyületek tumor elleni hatásúak. ŕ

Description

A találmány új pirimidinnukleozid-származékokra vonatkozik, amelyek citidinszármazékoknak tekinthetők és rendkívül értékes tumor elleni aktivitást mutatnak. A találmány tárgya továbbá eljárás ezeknek a vegyületeknek az előállítására, valamint olyan gyógyászati készítmény, amely tumoros állapotok kezelésére és megelőzésére hasznosítható.

A találmány szerinti vegyületek tehát az Ι-β-Darabino-furanozil-citozin 2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-származékai, és rendkívül értékes tumor elleni aktivitásúak. Ilyen típusú vegyületek általában ismertek és ismeretes ez a típusú aktivitásuk is. Ilyen vonatkozásban utalhatunk például a Matsuda és munkatársai által a Nucleic Acids Research, Symposium Series No. 22, 51. oldal (1990) szakirodalmi helyen és a J. Med. Chem., 34, 2917-2919 (1991) szakirodalmi helyen ismertetettekre. Az utóbbi publikáció a jelen bejelentés elsőbbségi napját követően került nyilvánosságra. Mindkét szakirodalmi helyen ismertetett vegyületeknek azonban számos hátrányuk van, többek között csekély az aktivitásuk, és így fennáll az igény ilyen típusú, de az említett hátrányoktól mentes vegyületekre.

Megfelelő 3’-ciano-3’-dezoxi-származékok is ismertté váltak a Hábich és munkatársai által a Synthesis, 12, 943-947 (1988) szakirodalmi helyen ismertetettek alapján, azonban ezeknek a vegyületeknek is hasonló hátrányaik vannak.

Ilyen típusú egyéb vegyületek is már ismertté váltak, így például a 357,495; 348,170 és a 325,537 számú európai szabadalmi leírásokban mind-mind ilyen típusú vegyületeket ismertetnek antivirális ágensekként, különösen AIDS-ben szenvedő betegek kezelésére vagy ilyen kór megelőzésére. Mindezek az ismert vegyületek azonban szerkezetükben számos vonatkozásban különböznek a találmány szerinti vegyületektől, továbbá nem használták fel őket, illetve nem javasolták felhasználásukat tumoros állapotok kezelésére vagy megelőzésére. Például a 357 495 számú európai szabadalmi leírásban a 3’-azido-3’-dezoxi-timidin cianoszármazékait ismertetik, ezek AIDS kezelésére vagy megelőzésére hasznosíthatók.

Matsuda és munkatársai a Chem. Abstr., 115, 29817a (1991) szakirodalmi helyen a tumor elleni hatású 2’-ciano-2’-dezoxi-l^-D-arabino-furanozil-citozint írják le. Ez a vegyület szerkezetileg a legközelebb áll a következőkben ismertetendő találmány szerinti vegyületekhez (az utóbbiak legalább egy acilcsoportot tartalmaznak), de a későbbiekben bizonyítani fogjuk, hogy gyengébb hatású.

Az egyértelműség kedvéért jelezzük, hogy az ismertetésre kerülő vegyületeknél a számozást az (A) képletben bemutatott módon végezzük.

A találmány tehát olyan új pirimidinnukleozidszármazékokra vonatkozik, amelyek (I) általános képletében

R¹ jelentése hidrogénatom;

az alkenilrészben 11-23 szénatomot tartalmazó alkenil-karbonil-csoport; vagy

2-24 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, amely adott esetben a következő szubsztituensek valamelyikével helyettesített:

hidroxilcsoport, azidocsoport, halogénatom, cianocsoport, aminocsoport, fenil-(l -4 szénatomos)alkoxi-karbonil-aminocsoport, (1-7 szénatomos)alkoxi-karbonil-amino-csoport, (1-7 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-csoport, (1-7 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, karbamoil-oxi-csoport, (1-7 szénatomos)alkil-karbonil-tio-csoport, (1-7 szénatomos)alkánszulfonil-oxi-csoport, az alkoxirészekben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-csoport, az alkil- és alkoxirészekben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-alkoxi-csoport, az alkoxirészekben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-alkoxi-csoport, az alkilrészben 1 -4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-ditio- vagy naftil-alkil-ditio-csoport;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 10-20 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ jelentése hidrogénatom, akkor

R² és R³ közül legalább az egyik 10-20 szénatomos alkanoilcsoportot jelent; és ha R² és R³ egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor R¹ jelentése a fentiekben definiált, adott esetben helyettesített alkanoilcsoport vagy a fentiekben definiált alkenil-karbonil-csoport, de helyettesítetlen 2-4 szénatomos alkanoilcsoporttól eltérő;

R⁴ és R⁵ közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik cianocsoportot jelent.

A találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek sóit.

A találmány továbbá olyan, tumorok kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek a találmány értelmében legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák hatásos mennyiségben, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

A találmány tárgya továbbá a következőkben ismertetésre kerülő eljárás a találmány szerinti vegyületek előállítására.

A következőkben az (I) általános képlet helyettesítőit ismertetjük részletesebben.

Ha R¹ 2-24 szénatomos alkanoilcsoportot, illetve R²és R³ 10-20 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen a következő csoportokat említhetjük: acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, 2-metil-butiril-, hexánod-, izohexanoil-, 3-metil-valeril-, 4,4-dimetil-butiril-, 2-etil-butiril-, heptanoil-, 5-metilhexanoil-, 4-metil-hexanoil-, 3-metil-hexanoil-, 2-metil2

HU 221 812 Β1 hexánod-, 4,4-dimetil-valeril-, 3,3-dimetil-valeril-, 2,2dimetil-valeril-, 2,3-dimetil-valeril-, 2,4-dimetil-valeril-, 3,4-dimetil-valeril-, 3-etil-valeril-, oktanoil-, 2-metilheptanoil-, 3-metil-heptanoil-, 4-metil-heptanoil-, 5-metil-heptanoil-, 6-metil-heptanoil-, 2-propil-valeril-, 5,5-dimetil-hexanoil-, nonanoil-, 2-metil-oktanoil-, 3-metiloktanoil-, 4-metil-oktanoil-, 5-metil-oktanoil-, 6-metiloktanoil-, 7-metil-oktanoil-, 2-propil-hexanoil-, 3-etilheptanoil-, 6,6-dimetil-heptanoil-, dekanoil-, 4-metilnonanoil-, 5-metil-nonanoil-, 6-metil-nonanoil-, 7-metilnonanoil-, 2-propil-heptanoil-, 3-etil-oktanoil-, 7,7-dimetil-oktanoil-, undekanoil-, 2-metil-dekanoil-, 4-metildekanoil-, 9-metil-dekanoil-, 4-etil-nonanoil-, 4,8-dimetil-nonanoil-, 8,8-dimetil-nonanoil-, lauroil-, 4,8-dimetildekanoil-, tridekanoil-, mirisztoil-, pentadekanoil-, palmitoil-, 3,7,11-trimetil-tridekanoil-, heptadekanoil-, 4,8,12-trimetil-mirisztoil-, 1-metil-palmitoil-, 14-metilpalmitoil-, 13,13-dimetil-pentadekanoil-, sztearoil-, 15metil-heptadekanoil-, nonadekanoil-, 1-metil-sztearoil-, ikozanoil-, henikozanoil-, 3,7,11,15-tetrametil-heptadekanoil-, dokozanoil-, trikozanoil- és tetrakozanoilcsoport. Általában előnyös, ha R¹ jelentésében a szubsztituálatlan alkanoilcsoport 5-24 szénatomot tartalmaz. Ezek közül a szubsztituálatlan alkanoilcsoportok közül előnyösnek tartjuk az 5-22 szénatomot tartalmazóakat, és különösen előnyösnek a 10-22 szénatomot tartalmazóakat.

Ha R¹ szubsztituált 2-24 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, akkor ez a csoport is egyenes vagy elágazó láncú, 2-24 szénatomot tartalmazó csoport lehet, amely legalább egy szubsztituenst hordozhat az előzőekben definiált és a következőkben példákkal illusztrált szubsztituensek csoportjából. A szubsztituált csoportokra példaképpen megemlíthetjük ugyanazokat, amelyeket a szubsztituálatlan csoportok kapcsán felsoroltunk, értelemszerűen azonban a felsorolt szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítve. A szubsztituált csoportok közül előnyösnek tartjuk a 3-20 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportokat, különösen előnyösnek a 6-16 szénatomot tartalmazóakat. Ezek a csoportok tehát egy vagy több, a felsorolt szubsztituensek közül megválasztott helyettesítőt hordozhatnak, és nincs korlátozás az ilyen szubsztituensek számát illetően, kivéve azt a korlátozást, amely a szubsztituálható szénatomok számából adódik, vagy esetleg térbeli gátlásból. Általában azonban előnyös 1-5, különösen előnyös 1-3 helyettesítő jelenléte, a szubsztituálható szénatomok számától függően, és a leginkább előnyös egyetlen helyettesítő jelenléte. Az előnyös szubsztituált alkanoilcsoportokra a következő specifikus példákat említhetjük: hidroxi-acetil-, 3-hidroxi-propionil-,4-hidroxi-butiril-, 6-hidroxi-hexanoil-, 8-hidroxi-oktanoil-, 10-hidroxi-dekanoil-, 16-hidroxi-hexadekanoil-, 18-hidroxi-oktadekanoil-, 20-hidroxi-kozanoil-, 6-(metoximetoxij-hexanoil-, 8-(metoxi-metoxi)-oktanoil-, 10(metoxi-metoxi)-dekanoil-, 12-(metoxi-metoxi)dodekanoil-, 14-(metoxi-metoxi)-tetradekanoil-, 16(metoxi-metoxi)-hexadekanoil-, 18-(metoxi-metoxi)oktadekanoil-, 20-(metoxi-metoxi)-ikozanoil-, 6-[(2metoxi-etoxi)-metoxi]-hexanoil-, 10-[(2-metoxi-etoxi)metoxij-dekanoil-, 12-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi] dodekanoil-, 14-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-tetradekanoil-, 16-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-hexadekanoil-, 20[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-ikozanoil-, 12-acetoxi dodekanoil-, 14-acetoxi-tetradekanoil-, 16-acetoxi-he xadekanoil-, 18-acetoxi-oktadekanoil-, 16-(metil-tiometoxij-hexadekanoil-, 12-(metil-tio-metoxi)-dodekanoil-, 16-(metánszulfonil-oxi)-hexadekanoil-, 12-(metánszulfonil-oxi)-dodekanoil-, 16-(karbamoil-oxi)-hexadekanoil-, 12-(karbamoil-oxi)-dodekanoil-, ll-(me· toxi-karbonil)-undekanoil-, 13-(metoxi-karbonil) tridekanoil-, 15-(metoxi-karbonil)-pentadekanoil-, 16 (metoxi-karbonil)-hexadekanoil-, 11-karbamoil undekanoil-, 15-karbamoil-pentadekanoil-, 16-karbamoil-hexadekanoil-, 11-ciano-undekanoil-, 15-cianopentadekanoil-, 16-ciano-hexadekanoil-, 19-ciano-nonadekanoil-, 21-ciano-henikozanoil-, 12-(acetil-tio)dodekanoil-, 16-(acetil-tio)-hexadekanoil-, 18-(acetiltio)-oktadekanoil-, 3-(benzil-ditio)-propionil-, 6-(benzil-ditio)-hexadekanoil-, 10-amino-dekanoil-, 12-amino-dodekanoil-, 14-amino-tetradekanoil-, 16-amino-hexadekanoil-, 17-amino-heptadekanoil-, 18-aminooktadekanoil-, 19-amino-nonadekanoil-, 20-amino-ikozanoil-, 10-(benzil-oxi-karbonil-amino)-dekanoil-, 12(butoxi-karbonil-amino)-dodekanoil-, 14-acetamido-tetradekanoil-, 16-azido-hexadekanoil-, 12-azido-dodekanoil-, 10-fluor-dekanoil-, 16-fluor-hexadekanoil-, 12-klór-dodekanoil-, 14-klór-tetradekanoil-, 16-klór-hexadekanoil-, 16-bróm-hexanoil- és 8-bróm-oktanoilcsoport, előnyösen 12-hidroxi-dodekanoil-, 14-hidroxitetradekanoil-, 16-hidroxi-hexadekanoil-, 12-(metoximetoxij-dodekanoil-, 14-(metoxi-metoxi)-tetradekanoil-, 16-(metoxi-metoxi)-hexadekanoil-, 12-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-dodekanoil-, 14-[(2-metoxi-etoxi)metoxij-tetradekanoil-, 16-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]hexadekanoil-, 11-ciano-undekanoil- és 15-ciano-pentadekanoil-csoport.

Ha R¹ jelentése alkenoilcsoport, ez egyenes vagy elágazó láncú, az alkenilrészben 11-23 szénatomot tartalmazó csoport lehet, amely legalább egy szén-szén kettős kötést tartalmaz. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: 5-dodecenoil-, 6-tridecenoil-, 7-tetradecenoil-, 8-pentadecenoil-, 9-hexadecenoil- (például palmitoleoil-), 10-heptadecenoil-, 9oktadecenoil- (például oleoil-), 12-oktadecenoil-, oktadekadienoil- (például 9,12-oktadekadienoil-, azaz linoleoil-), oktadekatrienoil- (például 9,12,15-oktadekatrienoil-, azaz linolenoil-), 15-nonadecenoil-, 11ikozenoil-, ikozatetraenoil- (például 5,8,11,14-ikozatetraenoil-, azaz arachidonil-), 16-henikozenoil-, 18trikozenoil- és 20-tetrakozenoilcsoportok, mely csoportok közül a 12-20 szénatomot tartalmazó csoportok előnyösek, illetve a 18-20 szénatomot tartalmazók különösen előnyösek, a leginkább előnyös pedig az oleoil-, linoleoil-, linolenoil- és az arachidonilcsoport.

R¹ jelentésében az alkanoilcsoport helyettesítői közelebbről a következő csoportok lehetnek:

alkoxi-alkoxi-csoportok, amelyek mindkét alkoxirésze 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz. Az ilyen csoportokra specifikus példaként említhetjük

HU 221 812 Β1 a következő csoportokat: metoxi-metoxi-, etoxi-metoxi-, propoxi-metoxi-, butoxi-metoxi-, izobutoxi-metoxi-, terc-butoxi-metoxi-, pentoxi-metoxi-, hexil-oximetoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 2-etoxi-etoxi-, 2-propoxi-etoxi-, 2-butoxi-etoxi-, 2-izobutoxi-etoxi-, 2-terc-butoxietoxi-, 2-pentoxi-etoxi-, 2-hexil-oxi-etoxi-, 3-metoxipropoxi-, 3-etoxi-propoxi-, 3-propoxi-propoxi-, 3-butoxi-propoxi-, 3-izobutoxi-propoxi-, 3-terc-butoxi-propoxi-, 4-metoxi-butoxi-, 4-etoxi-butoxi-, 4-propoxi-butoxi-, 4-butoxi-butoxi-, 4-izobutoxi-, 4-terc-butoxi-butoxi-, 5-metoxi-pentoxi-, 5-etoxi-pentoxi-, 5-propoxipentoxi-, 5-butoxi-pentoxi-, 5-izobutoxi-pentoxi-, 5terc-butoxi-pentoxi-, 6-metoxi-hexil-oxi-, 6-etoxi-hexil-oxi-, 6-propoxi-hexil-oxi-, 6-butoxi-hexil-oxi-, 6izobutoxi-hexil-oxi-, 6-terc-butoxi-hexil-oxi-, 6-pentoxi-hexil-oxi- és 6-hexil-oxi-hexil-oxi-csoport, különösen előnyösen a metoxi-metoxi-csoport.

Alkil-tio-alkoxi-csoportok, amelyeknél az alkilrész és az alkoxirész külön-külön 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz. Az ilyen csoportokra specifikus példaként megemlíthetjük a következő csoportokat: metil-tio-metoxi-, etil-tio-metoxi-, propil-tio-metoxi-, butil-tio-metoxi-, izobutil-tio-metoxi-, terc-butil-tio-metoxi-, pentil-tio-metoxi-, hexil-tio-metoxi-, 2-metil-tioetoxi-, 2-etil-tio-etoxi-, 2-propil-tio-etoxi-, 2-butil-tioetoxi-, 2-izobutil-tio-etoxi-, 2-terc-butil-tio-etoxi-, 2pentil-tio-etoxi-, 2-hexil-tio-etoxi-, 3-metil-tio-propoxi-, 3-etil-tio-propoxi-, 3-propil-tio-propoxi-, 3-butil-tio-propoxi-, 3-izobutil-tio-propoxi-, 3-terc-butiltio-propoxi-, 4-metil-tio-butoxi-, 4-etil-tio-butoxi-, 4propil-tio-butoxi-, 4-butil-tio-butoxi-, 4-izobutil-tio-butoxi-, 4-terc-butil-tio-butoxi-, 5-metil-tio-pentoxi-, 5etil-tio-pentoxi-, 5-propil-tio-pentoxi-, 5-butil-tiopentoxi-, 5-izobutil-tio-pentoxi-, 5-terc-butil-tio-pentoxi-, 6-metil-tio-hexil-oxi-, 6-etil-tio-hexil-oxi-, 6-propil-tio-hexil-oxi-, 6-butil-tio-hexil-oxi-, 6-izobutil-tiohexil-oxi-, 6-terc-butil-tio-hexil-oxi-, 6-pentil-tio-hexil-oxi- és 6-hexil-tio-hexil-oxi-csoport, különösen előnyösen a metil-tio-metoxi-csoport.

Alkoxi-alkoxi-alkoxi-csoportok, amelyeknél mindegyik alkoxirész 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz. Az ilyen csoportokra specifikus példaként megemlíthetjük a következő csoportokat: metoxi-metoxi-metoxi-, etoxi-metoxi-metoxi-, 2-propoxi-metoxi-etoxi-, 3-butoxi-metoxi-propoxi-, izobutoxi-metoxi-metoxi-, terc-butoxi-metoxi-metoxi-, pentoxi-metoxi-metoxi-, hexil-oxi-metoxi-metoxi-, (2-metoxi-etoxi)-metoxi-, (2-etoxi-etoxi)-metoxi-, 2-(2-propoxi-etoxi)-etoxi-, (2butoxi-etoxi)-metoxí-, (2-izobutoxi-etoxi)-metoxi-, 4(2-terc-butoxi-etoxi)-butoxi-, (2-pentoxi-etoxi)-metoxi-, 6-(2-hexil-oxi-etoxi-etoxi)-hexil-oxi-, (3-metoxipropoxi)-metoxi-, (3-etoxi-propoxi)-metoxi-, 5-(3-propoxi-propoxi)-pentoxi-, (3-butoxi-propoxi)-metoxi-, (3-izobutoxi-propoxi)-metoxi-, (3-terc-butoxi-propoxi)-metoxi-, (4-metoxi-butoxi)-metoxi-, (4-etoxi-butoxi)-metoxi-, (4-propoxi-butoxi)-metoxi-, (4-butoxibutoxi)-metoxi-, (4-izobutoxi-butoxi)-metoxi-, (4-tercbutoxi-butoxi)-metoxi-, (5-metoxi-pentoxi)-metoxi-, (5-etoxi-pentoxi)-metoxi-, (5-propoxi-pentoxi)-metoxi-, (5-butoxi-pentoxi)-metoxi-, (5-izobutoxi-pentoxi)-metoxi-, (5-terc-butoxi-pentoxi)-metoxi-, (6-metoxi-hexil-oxi)-metoxi-, (6-etoxi-hexil-oxi)-metoxi-, (6-propoxi-hexil-oxi)-metoxi-, (6-butoxi-hexil-oxi)-metoxi-, (6-izobutoxi-hexil-oxi)-metoxi-, (6-terc-butoxihexil-oxi)-metoxi-, (6-pentoxi-hexil-oxi)-metoxi- és (6-hexil-oxi-hexil-oxi)-metoxi-csoport, különösen előnyösen a metoxi-metoxi-metoxi- és a (2-metoxi-etoxi)metoxi-csoport.

Az alkilrészben 1-7 szénatomot tartalmazó alkilkarbonil-oxi-csoportok, például az acetoxi-, propioniloxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, valeril-oxi-, izovaleriloxi-, pivaloil-oxi-, 2-metil-butiril-oxi-, hexanoil-oxi-, izohexanoil-oxi-, 3-metil-valeril-oxi-, 4,4-dimetil-butiril-oxi-, 2-etil-butiril-oxi-, heptanoil-oxi-, 5-metilhexanoil-oxi-, 4-metil-hexanoil-oxi-, 3-metil-hexanoiloxi-, 2-metil-hexanoil-oxi-, 4,4-dimetil-valeril-oxi-,

3.3- dimetil-valeril-oxi-, 2,2-dimetil-valeril-oxi-, 2,3dimetil-valeril-oxi-, 2,4-dimetil-valeril-oxi-, 3,4-dimetil-valeril-oxi-, 3-etil-valeril-oxi-, oktanoil-oxi-, 2-metil-heptanoil-oxi-, 3-metil-heptanoil-oxi-, 4-metilheptanoil-oxi-, 5-metil-heptanoil-oxi-, 6-metil-heptanoil-oxi-, 2-propil-valeril-oxi- és 5,5-dimetil-hexanoiloxi-csoport.

Az alkilrészben 1-7 szénatomot tartalmazó alkilkarbonil-tio-csoportokra az előzőekben felsorolt, de értelemszerűen oxicsoport helyett tiocsoportot tartalmazó csoportokat említhetünk.

Fenil- vagy naftil-alkil-ditio-csoportok, amelyeknél az alkilrész 1-4 szénatomot tartalmaz. Specifikus példaként említhetjük a következőket: benzil-ditio-, 1-naftilmetil-ditio-, 2-naftil-metil-ditio-, fenetil-ditio-, 3-fenilpropil-ditio-, 1-fenil-propil-ditio- és 4-fenil-butil-ditiocsoport, amelyek közül a benzil-ditio-csoport előnyös.

1-7, előnyösen 1-6 és különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-oxi-csoportok, például a metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, butánszulfonil-oxi-, izobutánszulfonil-oxi-, szek-butánszulfonil-oxi-, terc-butánszulfonil-oxi-, pentánszulfoniloxi-, izopentánszulfonil-oxi-, 2-metil-butánszulfoniloxi-, neopentánszulfonil-oxi-, 1-etil-propánszulfoniloxi-, hexánszulfonil-oxi-, 4-metil-pentánszulfonil-oxi-, 3-metil-pentánszulfonil-oxi-, 2-metil-pentánszulfoniloxi-, 1-metil-pentánszulfonil-oxi-, 3,3-dimetil-butánszulfonil-oxi-, 2,2-dimetil-butánszulfonil-oxi-, 1,1-dimetilbutánszulfonil-oxi-, 1,2-dimetil-butánszulfonil-oxi-,

1.3- dimetil-butánszulfonil-oxi-, 2,3-dimetil-butánszulfonil-oxi-, 2-etil-butánszulfonil-oxi-, heptánszulfonil-oxi-, 1 -metil-hexánszulfonil-oxi-, 2-metil-hexánszulfoniloxi-, 3-metil-hexánszulfonil-oxi-, 4-metil-hexánszulfonil-oxi-, 5-metil-hexánszulfonil-oxi-, 1-propil-butánszulfonil-oxi- és 4,4-dimetil-pentánszulfonil-oxi-csoport;

karbamoilcsoportok;

karbamoil-oxi-csoportok.

A találmány szerinti vegyületek sókat is képezhetnek. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetjük a karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek sóit, például alkálifémekkel, így például nátriummal, káliummal vagy lítiummal alkotott sókat; alkáliföldfémekkel, például báriummal vagy kalciummal alkotott sókat; más fémekkel, például magnéziummal vagy alumíniummal alko4

HU 221 812 Β1 tott sókat; szerves bázisokkal, például trietil-aminnal, diizopropil-aminnal, ciklohexil-aminnal vagy diciklohexil-aminnal alkotott sókat; és bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel alkotott sókat. A találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak molekulájukban egy bázikus csoportot is, így savaddíciós sókat is képezhetnek. Az ilyen savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetjük ásványi savak, különösen hidrogén-halogenidek (így például hidrogén-fluorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid vagy hidrogén-klorid), továbbá salétromsav, szénsav, kénsav vagy foszforsav sóit; rövid szénláncú alkánszulfonsavakkal, így például metánszulfonsavval, trifluor-metánszulfonsavval vagy etánszulfonsavval képzett sókat; arilszulfonsavakkal, így például benzolszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval képzett sókat; és szerves karbonsavakkal, így például ecetsavval, fumársavval, borkősavval, oxálsawal, maleinsavval, almasavval, borostyánkősavval, benzoesavval, mandulasavval, aszkorbinsavval, tejsavval, glükonsavval, citromsavval, propionsawal és hexán-karbonsavval képzett sókat. Ezek közül különösen előnyösnek tartjuk az ásványi savakkal, különösen a hidrogén-kloriddal alkotott sókat, továbbá az alifás karbonsavakkal, különösen az ecetsavval alkotott sókat.

R¹, R² és R³ szubsztituensek jellegétől függően a találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak molekulájukban, így optikai izomereket képezhetnek. Bár mindezeket az izomereket egyetlen molekulaképlettel jellemeztük, a találmány értelemszerűen kiterjed mind az egyes izolált izomerekre, mind ezek elegyeire, beleértve a racemátokat is. Amennyiben sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagokként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok; másrészt ha izomerek elegyét állítjuk elő, az egyes izomerek szokásos rezolválási módszerekkel elkülöníthetők.

A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösnek tartjuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat, amelyeknél R¹ hidrogénatomot, 5-24 szénatomos alkanoilcsoportot vagy a korábbiakban felsorolt szubsztituensek közül megválasztva legalább egy szubsztituenssel helyettesített 5-24 szénatomos alkanoilcsoportot jelent.

Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyeknél R¹ hidrogénatomot, 8-20 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot vagy korábbiakban felsorolt szubsztituensek alkotta csoportból legalább eggyel szubsztituált 6-20 szénatomos alkanoilcsoportot jelent.

Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyeknél R¹ hidrogénatomot, 8-20 szénatomos alkanoilcsoportot vagy a következőkben felsorolt szubsztituensek alkotta csoportból legalább eggyel szubsztituált 6-20 szénatomos alkanoilcsoportot jelent: hidroxil-, amino-, azido-, ciano-, az alkoxirészekben egyaránt 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-, mindegyik alkoxirészben 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-alkoxi vagy 1-7 szénatomos alkán-karbonsavból leszármaztatható alkil-karbonil-oxi-csoport.

Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyeknél R¹ hidrogénatomot, 8-20 szénatomos alkanoilcsoportot vagy a következőkben felsorolt szubsztituensek alkotta csoportból legalább eggyel szubsztituált 6-20 szénatomos alkanoilcsoportot jelent: hidroxil-, amino-, azido-, ciano-, az alkoxirészben 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-metoxi-, mindegyik alkoxirészben 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-metoxi- vagy 1-7 szénatomos alkán-karbonsavból leszármaztatható alkil-karbonil-oxi-csoport.

A leginkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyeknél R^l és R² közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik 12-18 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, vagy R² hidrogénatomot és R¹ 12-18 szénatomos, hidroxilcsoportok, cianocsoportok, metoxi-metoxi-csoportok és metoxi-etoxi-metoxi-csoportok közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordozó alkanoilcsoportot jelent, és R³ jelentése hidrogénatom.

Az előnyös találmány szerinti vegyületekre specifikus példaként említhetjük meg az (I— 1) és (1-2) általános képletű vegyületeket, amelyeknél R¹, R² és R³ jelentése a következő 1. és 2. táblázatokban megadott [az 1. táblázat az (I -1) általános képletű vegyületekre, míg a 2. táblázat az (1-2) általános képletű vegyületekre vonatkozik].

A táblázatokban az egyes szubsztituenscsoportok jelölésére a következő rövidítéseket használjuk:

Ac	acetilcsoport
Boc	butoxi-karbonil-csoport
Boz	benzoilcsoport
Bz	benzilcsoport
Bzc	benzil-oxi-karbonil-csoport
Mec	metoxi-karbonil-csoport
Mem	metoxi-etoxi-metil-csoport
Mes	metánszulfonilcsoport
Mom	metoxi-metil-csoport
Mtm	metil-tio-metil-csoport.

1. táblázat

A vegyület sorszáma:	R¹	R²	K.
1-1.	CH₃(CH₂)₄CO	H	H
1-2.	CH₃(CH₂)₅CO	H	H
1-3.	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
1-4.	CH₃(CH₂)₇CO	H	H

HU 221 812 Β1

1. táblázat (folytatás)

A vegyület sorszáma:	R¹	R²	R³
1-5.	CH₃(CH₂)₈CO	H	H
1-6.	CH₃(CH₂)₉CO	H	H
1-7.	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H
1-8.	CH₃(CH₂)„CO	H	H
1-9.	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H
1-10.	CH₃(CH₂)₁₃CO	H	H
1-11.	CH₃(CH₂)_mCO	H	H
1-12.	CH₃(CH₂)₁₅CO	H	H
1-13.	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H
1-14.	CH₃(CH₂)₁₇CO	H	H
1-15.	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H
1-16.	CH₃(CH₂)₁₉CO	H	H
1-17.	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H
1-18.	HOCHjCO	H	H
1-19.	HO(CH₂)₂CO	H	H
1-20.	HO(CH₂)₃CO	H	H
1-21.	HO(CH₂)₅CO	H	H
1-22.	HO(CH₂)₇CO	H	H
1-23.	HO(CH₂)₉CO	H	H
1-24.	HO(CH₂)„CO	H	H
1-25.	HO(CH₂)₁₃CO	H	H
1-26.	HO(CH₂)₁₅CO	H	H
1-27.	HO(CH₂)₁₇CO	H	H
1-28.	HO(CH₂)₁₉CO	H	H
!-²⁹·	MomO(CH₂)₅CO	H	H
1-30.	MomO(CH₂)₇CO	H	H
1-31.	MomO(CH₂)₉CO	H	H
1-32.	MomO(CH₂),,CO	H	H
1-33.	MomO(CH₂),₃CO	H	H
1-34.	MomO(CH₂)₁₅CO	H	H
1-35.	MomO(CH₂)₁₇CO	H	H
1-36.	MomO(CH₂)_l9CO	H	H
1-37.	MemO(CH₂)₅CO	H	H
1-38.	MemO(CH₂)₉CO	H	H
1-39.	MemO(CH₂),,CO	H	H
1-40.	MemO(CH₂)₁₃CO	H	H
1-41.	MemO(CH₂)₁₅CO	H	H
1-42.	MemO(CH₂)₁₉CO	H	H
1-43.	AcO(CH₂)_nCO	H	H
1-44.	AcO(CH₂)₁₃CO	H	H
1-45.	AcO(CH₂)₁₅CO	H	H
1-46.	AcO(CH₂)₁₇CO	H	H
1-47.	MtmO(CH₂)₁₅CO	H	H
1-48.	MtmO(CH₂)_nCO	H	H
1-49.	MesO(CH₂)_]5CO	H	H
1-50.	MesO(CH₂)„CO	H	H
1-51.	NH₂COO(CH₂)₁₅CO	H	H

HU 221 812 Β1

1. táblázat (folytatás)

A vegyület sorszáma:	R¹	R²	R³
152.	NH₂COO(CH₂)_hCO	H	H
1-53.	Mec(CH₂)_I0CO	H	H
1-54.	Mec(CH₂)₁₂CO	H	H
1-55.	Mec(CH₂)₁₄CO	H	H
1-56.	Mec(CH₂)₁₅CO	H	H
1-57.	NH₂CO(CH₂)₁₀CO	H	H
1-58.	NH₂CO(CH₂)_mCO	H	H
1-59.	NH₂CO(CH₂),jCO	H	H
1-60.	NC(CH₂)₁₀CO	H	H
1-61.	NC(CH₂),₄CO	H	H
1-62.	NC(CH₂)₁₅CO	H	H
1-63.	NC(CH₂)_lgCO	H	H
1-64.	NC(CH₂)₂₀CO	H	H
1-65.	AcS(CH₂)„CO	H	H
1-66.	AcS(CH₂)₁₅CO	H	H
1-67.	AcS(CH₂)₁₇CO	H	H
1-68.	BzSS(CH₂)₂CO	H	H
1-69.	BzSS(CH₂)₁₅CO	H	H
1-70.	NH₂(CH₂)₉CO	H	H
1-71.	NH₂(CH₂)_hCO	H	H
1-72.	NH₂(CH₂)₁₃CO	H	H
1-73.	NH₂(CH₂)₁₅CO	H	H
1-74.	NH₂(CH₂)₁₆CO	H	H
1-75.	NH₂(CH₂)_!7CO	H	H
1-76.	NH₂(CH₂)₁₈CO	H	H
1-77.	NH₂(CH₂)₁₉CO	H	H
1-78.	BzcNH(CH₂)₁₅CO	H	H
1-79.	BocNH(CH₂)_hCO	H	H
1-80.	AcNH(CH₂)₁₃CO	H	H
1-81.	BzNH(CH₂)„CO	H	H
1-83.	N₃(CH₂)₁₅CO	H	H
1-84.	Nj(CH₂)_uCO	H	H
1-85.	F(CH₂)₉CO	H	H
1-86.	F(CH₂)_t5CO	H	H
1-87.	C1(CH₂)„CO	H	H
1-88.	C1(CH₂)₁₃CO	H	H
1-89.	C1(CH₂)₁₅CO	H	H
1-90.	Br(CH₂)₅CO	H	H
1-91.	Br(CH₂)₇CO	H	H
1-92.	9-palmitoleoil	H	H
1-93.	9,12,15-oktadekatrienoil	H	H
1-94.	línoleil	H	H
1-95.	linoleil	H	H
1-96.	oleil	H	H
1-97.	arachidonil	H	H
1-98.	H	H	CH₃(CH₂)_gCO
1-99.	H	H	CH₃(CH₂)₉CO

HU 221 812 Β1

1. táblázat (folytatás)

A vegyület sorszáma:	R¹	R2	R³
1-100.	H	H	CH₃(CH₂)₁₀CO
1-101.	H	H	CH₃(CH₂)_hCO
1-102.	H	H	CH₃(CH₂)₁₂CO
1-103.	H	H	CH₃(CH₂)₁₃CO
1-104.	H	H	CH₃(CH₂)₁₄CO
1-105.	H	H	CH₃(CH₂),jCO
1-106.	H	H	CH₃(CH₂)₁₆CO
1-107.	H	H	CH₃(CH₂)₁₇CO
1-108.	H	H	CH₃(CH₂)₁₈CO
1-109.	CH₃(CH₂)₈CO	H	CH₃(CH₂)₈CO
1-110.	CH₃(CH₂)₉CO	H	CH₃(CH₂)₉CO
1-111.	CHj(CH₂)₁₀CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO
1-112.	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	CH₃(CH₂)₁₂CO
1-113.	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₀CO
1-114.	CHj(CH₂),₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₂CO
1-115.	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	CH₃(CH₂)₁₄CO
1-116.	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	CH₃(CH₂)\|₆CO
1-117.	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	CH₃(CH₂)₁₈C0
1-118.	CH₃(CH₂)₁₇CO	H	CH₃(CH₂)₁₆CO
1-119.	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	CH₃(CH₂)₁₈CO
1-120.	H	CH₃(CH₂)₈CO	H
1-121.	H	CH₃(CH₂)₉CO	H
1-122.	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
1-123.	H	CH₃(CH₂)_hCO	H
1-124.	H	CH₃(CH₂)₁₂CO	H
1-125.	H	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
1-126.	H	CH₃(CH₂)₁₄CO	H
1-127.	H	CH₃(CH₂)₁₅CO	H
1-128.	H	CH₃(CH₂)₁₆CO	H
1-129.	H	CH₃(CH₂)₁₇CO	H
1-130.	H	CH₃(CH₂),₈CO	H
1-131.	CH₃(CH₂)₈CO	CH₃(CH₂)₈CO	H
1-132.	CH₃(CH₂)₉CO	CH₃(CH₂)₉CO	H
1-133.	CH₃(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
1-134.	CH₃(CH₂)_uCO	CH₃(CH₂)_hCO	H
1-135.	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)_I2CO	H
1-136.	CH₃(CH₂)₁₃CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	H
1-137.	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	H
1-138.	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	H
1-139.	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₄CO	H
1-140.	CH₃(CHj)_!4CO	CH₃(CH₂)₁₆CO	H
1-141.	CH₃(CH₂)₁₆CO	CH₃(CH₂),₄CO	H
1-142.	CH₃(CH₂)₁₈CO	CH₃(CH₂)₁₈CO	H
1-143.	HO(CH₂)CO	CH₃(CH₂)₁₄CO	H
1-144.	HO(CH₂)₂CO	CH₃(CH₂),₄CO	H
1-145.	HO(CH₂)₃CO	CH₃(CH₂)₁₄CO	H
1-146.	H	CHj(CH₂)₈CO	CH₃(CH₂)₈CO

HU 221 812 Β1

1. táblázat (folytatás)

p—-- A vegyület sorszama:	R¹	R²	R³
1147.	H	CH₃(CH₂)₉CO	CH₃(CH₂)₉CO
1-148.	H	CH₃(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)₁₀CO
1-149.	H	CHj(CH₂)_uCO	CH₃(CH₂)„CO
1-150.	H	CH₃(CH₂),₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO
1-151.	H	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₀CO
1-152.	H	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO
1-153.	H	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₄CO
1-154.	H	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₆CO
1-155.	H	CH₃(CH₂)₁₆CO	CH₃(CH₂)₁₆CO
1-156.	H	CH₃(CH₂)₁₈CO	CH₃(CH₂)₁₈CO
1-157.	CH₃(CH₂)₈CO	CH₃(CH₂)₈CO	CH₃(CH₂)₈CO
1-158.	CH₃(CH₂)₉CO	CH₃(CH₂)₉CO	CH₃(CH₂)₉CO
1-159.	CH₃(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)₁₀CO
1-160.	CH₃(CH₂)_hCO	CH₃(CH₂)_nCO	CH₃(CH₂)_hCO
1-161.	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂),₂CO	CH₃(CH₂)₁₂CO
1-162.	CH₃(CH₂)₁₃CO	CH₃(CH₂)₁₃CO	CH₃(CH₂)_I3CO
1-163.	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₄CO
1-164.	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₆CO	CH₃(CH₂)₁₄CO
1-165.	CH₃(CH₂)₁₄CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CHj(CH₂),₄CO
1-166.	CH₃(CH₂)₁₆CO	CH₃(CH₂)₁₂CO	CH₃(CH₂)₁₆CO
1-167.	HO(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂)₁₀CO	CH₃(CH₂),₀CO
1-168.	HO(CH₂)₁₅CO	CH₃(CH₂)₁₆CO	CH₃(CH₂)₁₄CO
1-170.	MomO(CH₂),₆CO	CH₃(CH₂)₁₆CO	CH₃(CH₂)₁₆CO
1-171.	MemO(CH₂)₈CO	CH₃(CH₂)_sCO	CH₃(CH₂)₈CO
1-172.	Ac	H	CH₃(CH₂)₁₅CO
1-173.	Ac	H	CH₃(CH₂)₁₀CO

2. táblázat

A vegyület sorszáma:	R^!	R²	R³
2-1.	CH₃(CH₂)₄CO	H	H
2-2.	CH₃(CH₂)₅CO	H	H
2-3.	CH₃(CH₂)₆CO	H	H
2-4.	CH₃(CH₂)₇CO	H	H
2-5.	CH₃(CH₂)₈CO	H	H
2-6.	CH₃(CH₂)₉CO	H	H
2-7.	CH₃(CH₂)₁₀CO	H	H
2-8.	CH₃(CH₂)_hCO	H	H
2-9.	CH₃(CH₂)₁₂CO	H	H
2-10.	CH₃(CH₂)₁₃CO	H	H
2-11.	CH₃(CH₂)₁₄CO	H	H
1 2-12.	CH₃(CH₂)₁₅CO	H	H
2-13.	CH₃(CH₂)₁₆CO	H	H
2-14.	CH₃(CH₂)₁₇CO	H	H
2-15.	CH₃(CH₂)₁₈CO	H	H
2-16.	CH₃(CH₂)₁₉CO	H	H
2-17.	CH₃(CH₂)₂₀CO	H	H

HU 221 812 Β1

A táblázatokban felsorolt vegyületek közül a következő sorszámúakat tartjuk előnyösnek: 1-5., 1-6.,

1-7., 1-8., 1-9., 1-10., 1-11., 1-12., 1-13., 1-14.,

1-15., 1-24., 1-25., 1-26., 1-27., 1-32., 1-33.,

1-34., 1-35., 1-36., 1-39., 1-40., 1-41., 1-60.,

1-61., 1-62., 1-63., 1-71., 1-73., 1-79., 1-83.,

1-84., 1-99., 1-100., 1-101., 1-101., 1-103.,

1- 104., 1-105., 1-106., 1-107., 2-7., 2-8., 2-9.,

2- 10.,2-11.,2-12. és 2-13. Ezek közül a vegyületek közül is különösen előnyösek a következő vegyületek : 1-7., 1-8., 1-9., 1-10., 1-11., 1-12., 1-13., 1-24., 1-25., 1-26., 1-32., 1-33., 1-34., 1-35., 1-39., 1-40., 1-41., 1-61., 1-62., 1-63., 1-100., 1-101.,

1- 102., 1-103., 1-104., 1-105., 1-106., 2-7., 2-8.,

2- 9., 2-10., 2-11., 2-12. és 2-13.

A leginkább előnyös vegyületek a következőkben felsorolt vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:

-7. 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-lauroil-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin;

1-9. 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-tetradekanoil-l-p-Darabino-furanozil-citozin;

1-10. 2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-pentadekanoil-1 -β-Darabino-furanozil-citozin;

1-11. 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-palmitoil-l^-Darabino-furanozil-citozin;

1-12. 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-heptadekanoil-l-3-Darabino-füranozil-citozin;

1-32. 2 ’ -ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-( 12-metoxi-metoxidodekanoil)-l-3-D-arabino-furanozil-citozin;

1-33. 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-(14-metoxi-metoxitetradekanoil)-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin;

- 39. 2’-ciano-2 ’ -dezoxi-N⁴-( 16-metoxi-metoxihexadekanoil)-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin;

-40. 2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-(14-metoxi-etoxi-metoxi-tetradekanoil)-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin;

-41. 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-(l6-metoxi-etoxi-metoxi-hexadekanoil)-l-3-D-arabino-furanozil-citozin;

1-60. 2’-ciano-N⁴-(l l-ciano-undedekanoil)-2’-dezoxi-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin;

1-61. 2’-ciano-N⁴-(15-ciano-pentadekanoil)-2’-deζοχί-Ι-β-D-arabino-füranozil-citozin;

1-62. 2’-ciano-N⁴-(16-ciano-hexadekanoil)-2’-dezoxi-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin;

1- 104. 2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-5 ’-O-palmitoil-1 -β-Darabino-furanozil-citozin;

2- 7.2’ -ciano-2 ’ -dezoxi-N⁴-lauroil-citidin;

2-9. 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-tetradekanoil-citidin;

2-10. 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-pentadekanoil-citidin;

2-11. 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-palmitoil-citidin; és

2-12. 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-heptadekanoil-citidin.

A találmány szerinti vegyületek a szakirodalomból az ilyen típusú vegyületek előállítására általánosságban jól ismert módszerek valamelyikével állíthatók elő. így például eljárhatunk úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben

R^a jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport,

R^b jelentése hidroxilcsoport vagy védett hidroxilcsoport, és

R^c jelentése hidroxilcsoport vagy védett hidroxilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R^a, R^b és R^c közül legalább az egyik nem védett csoportot jelent acilezünk, majd adott esetben tetszőleges sorrendben a következő lépéseket végrehajtjuk:

a) a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk és

b) kívánt esetben R¹, R² vagy R³ jelentésén belül bármelyik csoportot egy másik csoporttá átalakítunk, és

c) kívánt esetben R⁴ helyén hidrogénatomot és R⁵helyén cianocsoportot hordozó terméket R⁴ helyén cianocsoportot és R⁵ helyén hidrogénatomot hordozóvá alakítunk át vagy fordítva.

R^a jelentésén belül a védett aminocsoportokra példaképpen a következő védett aminocsoportokat említhetjük:

egy vagy kettő, egyenként 1-10, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal védett aminocsoportok, továbbá 1-4 szénatomot tartalmazó és a következőkben példákkal illusztrált szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített alkilcsoporttal védett aminocsoportok. A szubsztituálatlan alkilcsoportokra példaképpen a következőket említhetjük: metil-, etil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, 2-metil-butil-, neopentil-, 1-etil-propil-, hexil-, 4metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metilpentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3dimetil-butil-, 2-etil-butil-, heptil-, 1-metil-hexil-, 2-metil-hexil-, 3-metil-hexil-, 4-metil-hexil-, 5-metil-hexil-, 1-propil-butil-, 4,4-dimetil-pentil-, oktil-, 1-metil-heptil-, 2-metil-heptil-, 3-metil-heptil-, 4-metil-heptil-, 5metil-heptil-, 6-metil-heptil-, 1-propil-pentil-, 2-etil-hexil-, 5,5-dímetil-hexil-, nonil-, 3-metil-oktil-, 4-metiloktil-, 5-metil-oktil-, 6-metil-oktil-, 1-propil-hexil-, 2etil-heptil-, 6,6-dimetil-heptil-, decil-, 1-metil-nonil-,

3-metil-nonil-, 8-metil-nonil-, 3-etil-oktil-, 3,7-dimetiloktil- és 7,7-dimetil-oktil-csoport. A védőcsoportként hasznosítható szubsztituált alkilcsoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, butoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, formil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, 2-formil-oxi-etil-, 2-acetoxietil-, 2-propionil-oxi-etil-, 3-acetoxi-propil-, 4-acetoxibutil-, valeril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, benzoiloxi-metil-, naftoil-oxi-metil-, ρ-toluoil-oxi-metil-, pklór-benzoil-oxi-metil-, 2-benzoil-oxi-etíl-, 3-benzoiloxi-propil- és 4-benzoil-oxi-butil-csoport. Az ilyen védett aminocsoportokra specifikus példaként említhetjük meg a következő csoportokat: amino-, metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, szek-butil-amino-, terc-butil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, dibutil-amino-, metil-etil-amino-, metil-propil-amino-, N-(metoxi-metil)-amino-, N-(2-metoxi-etil)-amino-, N-(acetoxi-metil)-amino-, N-(pivaloil-oxi-metil)-amino-, N-(benzoil-metil)-amino-, N(2-acetoxi-etil)-amino-, N-(2-pivaloil-oxi-etil)-aminoés N-(2-benzoil-etil)-amino-csoport.

Monoaril-amino- és diaril-amino-csoportok, amelyeknél az adott esetben helyettesített arilrész a koráb10

HU 221 812 Β1 biakban definiált és példákkal illusztrált, előnyösen fend-, 1-naftil-, 2-naftil-, 1-fenantril-, 2-fenantril-, 1antril- és 2-antrilcsoport, különösen előnyösen fenilcsoport. Az ilyen aril-amino-csoportokra előnyös példaként említhetjük a fenil-amino-, difenil-amino- és az 1naftil-amino-csoportot.

Monoaralkil-amino- és diaralkil-amino-csoportok, amelyeknél az alkilrész 1-17, előnyösen 1-10 és különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-, etil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, 2-metil-butil-, neopentil-, 1-etil-propil-, hexil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2metil-pentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, heptil-, 1-metil-hexil-, 2-metil-hexil-, 3-metil-hexil-, 4-metilhexil-, 5-metil-hexil-, 1-propil-butil-, 4,4-dimetil-pentil-, oktil-, 1-metil-heptil-, 2-metil-heptil-, 3-metil-heptil-, 4-metil-heptil-, 5-metil-heptil-, 6-metil-heptil-, 1propil-pentil-, 2-etil-hexil-, 5,5-dimetil-hexil-, nonil-,

3-metil-oktil-, 4-metil-oktil-, 5-metil-oktil-, 6-metiloktil-, 1-propil-hexil-, 2-etil-heptil-, 6,6-dimetil-heptil-, decil-, 1-metil-nonil-, 3-metil-nonil-, 8-metil-nonil-, 3-etil-oktil-, 3,7-dimetil-oktil-, 7,7-dimetil-oktil-, undecil-, 4,8-dimetil-nonil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, 3,7,11-trimetil-dodecil-, hexadecil-, 4,8,12-trimetil-tridecil-, 1-metil-pentadecil-, 14-metilpentadecil-, 13,13-dimetil-tetradecil-, heptadecil- és 15-metil-hexadecil-csoport. Az arilrész a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált arilcsoportok bármelyike lehet, illetve adott esetben szubsztituálva van. Példaképpen megemlíthetjük a fend-, 1-naftil-, 2-naftil-, 1fenantril-, 2-fenantril-, 1-antril- és a 2-antrilcsoportot, amelyek közül a fenilcsoport az előnyös. Az alkilrész egy vagy több arilcsoporttal lehet szubsztituálva, a maximális szubsztitúció számát csak a szubsztituálható helyzetek száma és adott esetben térbeli gátlás határozza meg, általában azonban 1-3 arilcsoport előnyös, egy vagy kettő arilcsoport különösen előnyös és egy arilcsoport a leginkább előnyös. Az ilyen aralkil-amino-csoportokra specifikus példaként megemlíthetjük a következő csoportokat: benzil-amino-, N-(l-naftil-metil)-amino-, N-(2-naftil-metil)-amino-, fenetil-amino-, N-(a-metil-benzil)-amino-, N-(3-fenil-propil)-amino-, N-(2-fenil-propil)-amino-, N-(l-fenil-propil)-amino-, N-(4-fenil-butil)-amino-, benzhidril-amino- és tritilamino-csoport (ezek közül a benzil-amino-csoport előnyös). Megemlíthetjük továbbá az ilyen csoportok diaralkil-amino-analógjait, továbbá egy vagy több C szubsztituenssel helyettesített ilyen csoportokat.

Monoalkanoil-amino- és dialkanoil-amino-csoportok, amelyeknél az egyetlen vagy mindkét alkanoilrész egyenes vagy elágazó láncú 1-21 szénatomos csoport lehet. Az ilyen alkanoilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a formilcsoportot, továbbá a 2-21 szénatomot tartalmazó, illetve R¹, R² és R³ alkanoiljelentésénél korábbiakban példaszerűen illusztrált alkanoilcsoportokat. Az ilyen alkanoil-amino-csoportokra specifikus példaként a következő csoportokat említhetjük: formamido-, acetamido-, propionamido-, butiramido-, izobutiramido-, valeril-amino-, izovaleril-amino-, pivaloilamino-, hexanoil-amino-, heptanoil-amino-, oktanoilamino-, nonanoil-amino-, dekanoil-amino-, lauroil-amino-, mirisztoil-amino-, palmitoil-amino- és sztearoilamino-csoport. Ezek közül a csoportok közül előnyösek az 1-12 szénatomot tartalmazók, különösen előnyösek a 2-10 szénatomot tartalmazók és a leginkább előnyösek a 2-5 szénatomot tartalmazók, különösen az acetamido-, propion-amido-, butiramido-, pivaloil-amino-, nonanoil-amino- és a dekanoil-amino-csoport, amelyek közül a leginkább előnyös az acetamido-, propionamido-, butiramido- és a pivaloil-amino-csoport.

Alkenoil-amino-csoportok, amelyeknél az alkenoilrész 3-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoport. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az akriloil-amino-, metakriloil-amino-, 2-butenoil-amino-, 2-pentenoil-amino- és a 2-hexenoilamino-csoportot, amelyek közül az akriloil-amino- és a metakriloil-amino-csoport előnyös.

Cikloalkil-karbonil-amino-csoportok, amelyek

4-8 szénatomot tartalmaznak, illetve maga a cikloalkilcsoport 3-7 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz. Az ilyen csoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: ciklopropil-karbonil-amino-, ciklobutil-karbonil-amino-, ciklopentil-karbonil-amino-, ciklohexilkarbonil-amino- és cikloheptil-karbonil-amino-csoport, amelyek közül különösen előnyös a ciklopropil-karbonil-amino- és a ciklobutil-karbonil-amino-csoport.

Monoaril-karbonil-amino- és diaril-karbonil-amino-csoportok, amelyeknél az arilrész a korábbiakban definiált. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: benzamido-, 1-naftoilamino-, 2-naftoil-amino-, ο-, m- és p-toluoil-amino-, ο-, m- és ρ-metoxi-benzamido-, 2,4-diklór-benzamido-, 2,4-difluor-benzamido- és 2,4,6-trifluor-benzamidocsoport, előnyösen a benzamidocsoport. Megemlíthetjük példaképpen a felsorolt vegyületek diard-karbondamino-analógjait is.

Alkoxi-karbonil-amino-csoportok, amelyek alkoxirésze egyenes vagy elágazó láncú lehet. Az ilyen csoportok 2-21, előnyösen 2-11 és különösen előnyösen 2-5 szénatomot tartalmaznak, azaz az alkoxirész 1-20, előnyösen 1-10 és különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz. Az ilyen alkoxi-karbonilcsoportokra példákat említettünk a merkapto-védőcsoportok ismertetése kapcsán. Az ilyen alkoxi-karbonilamino-csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: metoxi-karbonil-amino-, etoxikarbonil-amino-, propoxi-karbonil-amino-, izopropoxikarbonil-amino-, butoxi-karbond-amino-, izobutoxikarbonil-amino-, szek-butoxi-karbonil-amino- és tercbutoxi-karbonil-amino-csoport. Ezek közül a csoportok közül előnyösek az alkoxirészben 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-csoportok és továbbá a terc-butoxi-karbonil-amino-csoport; különösen előnyös a metoxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino- és a terc-butoxi-karbonil-amino-csoport,

Halogén-alkoxi-karbonil-amino-csoportok, amelyeknél az alkoxirész egyenes vagy elágazó láncú lehet. Az ilyen halogén-alkoxi-karbonil-amino-csoportok

HU 221 812 Β1

2-17, előnyösen 2-11 és különösen előnyösen 2-5 szénatomot tartalmaznak, illetve az alkoxirész 1-16, előnyösen 1-10 és különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz. Ez az alkoxicsoport legalább egy halogénatommal, például fluor-, klór-, brómvagy jódatommal helyettesített. A halogénszubsztituensek számát illetően nincs megkötés, kivéve azt, amit a szubsztituálható szénatomok száma és esetleges térbeli gátlás jelent. Általában azonban előnyösen 1-3 halogénszubsztituens van jelen. Az ilyen halogénalkoxi-karbonil-csoportra példákat említettünk már a merkapto-védőcsoportok kapcsán, de egy vagy több halogénszubsztituenssel. Az ilyen halogén-alkoxi-karbonil-amino-csoportokra specifikus példaként a következő csoportokat említhetjük: fluor-metoxi-karbonil-amino-, 2-fluor-etoxi-karbonil-amino-, 3-fluor-propoxi-karbonil-amino-, 2-fluor-1 -metil-etoxi-karbonil-amino-,

4-fluor-butoxi-karbonil-amino-, 3-fluor-2-propoxi-karbonil-amino-, 2-fluor-1,1 -dimetil-etoxi-karbonil-amino-, klór-metoxi-karbonil-amino-, 2-klór-etoxi-karbonil-amino-, 3-klór-propoxi-karbonil-amino-, 2-klór-lmetil-etoxi-karbonil-amino-, 4-klór-butoxi-karbonilamino-, 3-klór-2-propoxi-karbonil-amino-, 2-klór-l,ldimetil-etoxi-karbonil-amino-, bróm-metoxi-karbonilamino-, 2-bróm-etoxi-karbonil-amino-, 3-bróm-propoxi-karbonil-amino-, 2-bróm-l-metil-etoxi-karbonilamino-, 4-bróm-butoxi-karbonil-amino-, 3-bróm-2-propoxi-karbonil-amino-, 2-bróm-1,1 -dimetil-etoxi-karbonil-amino-, jód-metoxi-karbonil-amino-, 2-jód-etoxikarbonil-amino-, 3-jód-propoxi-karbonil-amino-, 2jód-l-metil-etoxi-karbonil-amino-, 4-jód-butoxi-karbonil-amino-, 3-jód-2-propoxi-karbonil-amino-, 2-jód1,1-dimetil-etoxi-karbonil-amino-, trifluor-metoxi-karbonil-amino-, 2,2,2-trifluor-etoxi-karbonil-amino- és 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino-csoport, előnyösen a2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino-csoport.

Aralkoxi-karbonil-amino-csoportok, amelyeknél az aralkilrész a korábbiakban definiált, illetve az aralkilamino-csoportok kapcsán korábbiakban példákkal illusztrált. Az ilyen aralkoxi-karbonil-amino-csoportokra specifikus példaként említhetjük a következő csoportokat: benzil-oxi-karbonil-amino-, N-(l-naftil-metoxi-karbonil)-amino-, N-(2-naftil-metoxi-karbonil)amino-, fenetil-oxi-karbonil-amino-, N-(a-metil-benzil-oxi-karbonil)-amino-, N-(3-fenil-propoxi-karbonil)amino-, N-(2-fenil-propoxi-karbonil)-amino-, N-(l-fenil-propoxi-karbonil)-amino-, N-(4-fenil-butoxi-karbonil)-amino-, benzhidril-oxi-karbonil-amino- és tritiloxi-karbonil-amino-csoport (ezek közül a benzil-oxikarbonil-amino-csoport előnyös), és egy vagy több C szubsztituenssel helyettesített ilyen csoportok.

Triszubsztituált szilil-amino-csoportok, amelyeknél a szililrész a merkapto-védőcsoportok kapcsán definiált, illetve példákkal illusztrált. Előnyösnek tartjuk a trialkil-szilil-amino-csoportokat. A triszubsztituált szilil-amino-csoportokra specifikus példaként megemlíthetjük a következő csoportokat: trimetil-szilil-amino-, trietil-szilil-amino-, izopropil-dimetil-szilil-amino-, terc-butil-dimetil-szilil-amino-, metil-diizopropil-szilil-amino-, metil-di-terc-butil-szilil-amino-, triizopropil-szilil-amino-, difenil-metil-szilil-amino-, difenil-butil-szilil-amino-, difenil-terc-butil-szilil-amino-, difenil-izopropil-szilil-amino- és fenil-diizopropil-szililamino-csoport.

Rj, és R_c jelentésében a védett hidroxilcsoportokra példaképpen az A² szubsztituens vonatkozásában a következőkben említett csoportokat sorolhatjuk fel.

Közelebbről a találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk az 1—77. reakciólépésekben bemutatott módszerekkel.

Az 1-77. reakciólépések ábrázolásánál R¹, R² és R³jelentése a korábban megadott.

A¹ jelentése amino-védőcsoport, például az előzőekben példaszerűen felsoroltak valamelyike, így például egy szubsztituált oxi-karbonil-csoport, például benziloxi-karbonil- vagy triklór-etoxi-karbonil-csoport.

A² jelentése hidroxi-védőcsoport, például egy olyan triszubsztituált szililcsoport, amelynél mindhárom, vagy kettő vagy egy szubsztituens 1-8, előnyösen 1-5 és különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és 0, 1 vagy 2 szubsztituens a fenilvagy szubsztituált fenilcsoport, például trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil- vagy terc-butil-difenil-szililcsoport.

A³ jelentése trifenil-metil-csoport, mely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva egy vagy több fenilcsoporton, így például trifenil-metil-, 4-metoxi-trifeniI-metil- vagy 4,4’-dimetoxi-trifenil-metil-csoport.

A⁴ jelentése triszubsztituált szililcsoport, például egy olyan szililcsoport, amelynél mindhárom, vagy kettő vagy egy szubsztituens 1-8, előnyösen 1-5 és különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és 0,1 vagy 2 szubsztituens a fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, így például trimetil-szilil-, trifenil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil- vagy terc-butil-difenil-szilil-csoport.

A⁵ jelentése halogén-alkoxi-karbonil-csoport, így például triklór-etoxi-karbonil-csoport.

B jelentése -(R6)(R⁷)Si-O-Si(R⁸)(R⁹)- általános képletű csoport, mely képletben R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül megválasztott 1-8 szénatomos, előnyösen 1-5 szénatomos, különösen előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek vagy jelentésük a korábbiakban definiált arilcsoport, de előnyösen fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport; az ilyen alkil- és arilcsoportokra példákat a hidroxi-védőcsoportként hasznosítható, korábbiakban említett szubsztituált szililcsoportok vonatkozásában már felsoroltunk.

Az említett reakciólépések végrehajtása során közelebbről a következőképpen járunk el:

1. reakciólépés

Ebben a lépésben (IV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet valamely R'OH általános képletű karbonsavval vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R*X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom), egy R'OR¹ általá12

HU 221 812 Β1 nos képletű savanhidriddel (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, például egy R'OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott, míg Me jelentése metilcsoport) vagy R'OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R> jelentése a korábban megadott, míg Et jelentése etilcsoport) reagáltatok.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási reagensekre, továbbá legalábbis egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, ezek közül alifás, aromás vagy cikloalifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy a dietil-karbonátot; étereket, így például a dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, így például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, így például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nihileket, így például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, így például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetilacetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és a szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az aromás szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, nihilek és amidok használatát, és különösen előnyösnek tartjuk a halogénezett szénhidrogének (elsősorban a metilénklorid) vagy amidok (elsősorban a dimetil-formamid) használatát.

Ha a reagáltatáshoz egy karbonsavat használunk, akkor általában a reagáltatást előnyösen egy kondenzálószer járulékos jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható kondenzálószerekre példaképpen megemlíthetünk N-hidroxi-származékokat, így például N-hidroxi-szukcinimidet, 1-hidroxi-benztriazolt vagy N-hidroxi-5-norbomén-2,3-dikarboximidet; diimidazolszármazékokat, így például az l,l’-oxalil-diimidazolt vagy Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt; diszulfidszármazékokat, például a 2,2’-dipiridil-diszulfidot; borostyánkősavszármazékokat, így például az N,N’-diszukcinimidil-karbonátot; foszfinsav-kloridokat, így például az N,N’bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfmsav-kloridot; oxalátszármazékokat, így például az N,N’-diszukcinimidiloxalátot (DSO), Ν,Ν’-diftalimidil-oxalátot ((DPO), N,N’-bisz(norbomenil-szukcinimidil)-oxalátot (BNO), l,l’-bisz(benztriazolil)-oxalátot (BBTO), l,l’-bisz(6klór-benztriazolil)-oxalátot (BCTO) vagy az 1,1’bisz[6-(trifluor-metil)-benztriazolil]-oxalátot (BTBO); és karbodiimidszármazékokat, így például a diciklohexil-karbodiimidet (DCC). Ezek közül előnyösnek tartjuk a diimidazolszármazékokat vagy a karbodiimidszármazékokat (különösen a diciklohexil-karbodiimidet).

Ha a reagens egy savhalogenid, a savrész jellege természetesen függ azon acilcsoport jellegétől, amelyet bevinni kívánunk. A savhalogenid halogénrésze előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom.

Ha a reagáltatáshoz egy savhalogenidet vagy savanhidridet használunk, akkor a reakció hatékonysága javítható egy bázis egyidejű adagolása útján. Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú hagyományos reakciókhoz alkalmazott bármely bázis azonos eredménnyel hasznosítható itt is. Az előnyösen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk szervetlen bázisokat, így alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot; alkálifém-hidrogén-karbonátokat, így például a nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy a lítium-hidrogén-karbonátot; alkálifém-hidrideket, így például a lítium-hidridet, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; és alkálifém-hidroxidokat, így például a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot. Az egyéb hasznosítható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-alkoholátokat, így például a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-terc-butilátot vagy lítium-metilátot; merkaptánok alkálifémsóit, így például a nátrium-metil-merkaptánt vagy a nátrium-etilmerkaptánt; szerves bázisokat, így például a trietilamint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, N-metilmorfolint, piridint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, N,N-dimetil-anilint, Ν,Ν-dietil-anilint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt (DABCO) vagy az l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU); és szerves fémtartalmú bázisokat, így például a butil-lítiumot vagy a lítium-diizopropil-amidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a szerves bázisokat, különösen a piridint, N-metil-morfolint és a DBU-t.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +100 °C, előnyösebben -10 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a felhasznált kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 100 óra, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul.

A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetjük el. így például egy célszerűen alkalmazható elkülönítési módszer értelmében az oldhatatlan részt kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk; a visszamaradó reakcióelegyet vízbe öntjük; a kapott vizes elegyet egy szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval megsavanyítjuk; a reakcióelegyet egy, vízzel nem elegyedő oldószerrel, így például benzollal, dietil-éterrel vagy etilacetáttal extraháljuk; és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Általában a terméket felhasználhatjuk kiindulási anyagként egy következő reakciólépésben bár13

HU 221 812 Β1 miféle további tisztítás nélkül. Kívánt esetben azonban a terméket tovább tisztíthatjuk legkülönbözőbb kromatográfiás módszerekkel vagy átkristályosítással.

Az ebben a reakciólépésben kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek közül az R⁵helyén cianocsoportot hordozó vegyület, azaz a (Illa) általános képletű β-ciano-származék ismeretes Matsuda és munkatársai által a Nucleic Acids Research Symposium Series No. 22, 51. oldal (1990) szakirodalmi helyen ismertetettekből. A megfelelő (Illb) általános képletű α-cianoszármazékok, azaz amelyeknél R⁴jelentése cianocsoport, előállíthatok a későbbiekben ismertetett módon a 102. reakciólépés szerint.

2. reakciólépés

Ebben a lépésben (V) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet egy karbonsav reakcióképes származékával, például egy R*X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R¹ és X jelentése a korábbiakban megadott), egy R'OR¹ általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R¹ jelentése a korábbiakban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, például egy R*OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Me jelentése a korábban megadott) vagy R’OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etíl-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; ketonokat, így például az acetont, metil-etil-ketont, metil-ízobutilketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, így például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, így például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, így például a formamidot, dimetil-formamidot (DMF), dimetil-acetamidot, hexametil-foszforsavtriamidot; és szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösen hasznosítunk halogénezett szénhidrogéneket (különösen a metilén-kloridot) és amidokat (különösen a dimetil-formamidot).

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában azonban célszerűen -20 °C és + 150 °C, előnyösebben 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az előzőekben ismertetett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 100 óra, előnyösebben 1 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A hidroxilcsoportok acileződésének megelőzése céljából előnyös, ha 1 mól (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva kb. 1 mólekvivalens acilezőszert használunk.

A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer értelmében az oldószert ledesztilláljuk; a reakcióelegyet vízbe öntjük; a kapott vizes elegyet egy szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval megsavanyítjuk; a reakcióelegyet ezután egy, vízzel nem elegyedő oldószerrel, így például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Általában ha a terméket egy következő reakciólépésben kiindulási anyagként használjuk, akkor további tisztításra nincs szükség. Kívánt esetben azonban a terméket tovább tisztíthatjuk a legkülönbözőbb kromatográfiás módszerek valamelyikével vagy átkristályosítással.

3. reakciólépés

Ebben a lépésben (VI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely, például a 2. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (V) általános képletű vegyületet valamely R²OH általános képletű karbonsavval (ebben a képletben R² jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R²X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R² és X jelentése a korábban megadott), egy R²OR² általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R² jelentése a korábbiakban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, például egy R²OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R² és Me jelentése a korábban megadott) vagy R²OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R² és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, rendszerint és előnyösen egy közömbös oldószerben. Az ezen reakciólépés szerinti reagáltatás lényegében ugyanaz és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

4. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (VII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet egy, aminocsoport megvédésére alkalmas reagenssel reagáltatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket,

HU 221 812 Β1 így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy a dietilénglikol-dimetilétert; alkoholokat, így például a metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt, butanolt, izobutanolt, terc-butanolt, izoamil-alkoholt, dietilénglikolt, glicerint, oktanolt, ciklohexanolt vagy etilénglikol-monometil-étert; ketonokat, így például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, így például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, így például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, így például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametilfoszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk a halogénezett szénhidrogéneket (különösen a metilén-kloridot), az aromás szénhidrogéneket (különösen a toluolt) és az amidokat (különösen a dimetil-formamidot).

Az amino-védőcsoport bevitelére szolgáló reagens jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, és így a reagens jellege a bevinni kívánt csoport jellegétől függ. Az utóbbi jellegét illetően sincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy eltávolítható savas vagy semleges körülmények között. Az e célra előnyösen alkalmazható reagensek közé tartoznak halogén-alkoxi-karbonil-halogenidek, így például a triklór-etoxi-karbonil-klorid; és aralkoxi-karbonilhalogenidek, így például a benzil-oxi-karbonil-klorid.

Ha a védőcsoport bevitelére szolgáló reagensként egy halogén-alkoxi-karbonil-halogenidet vagy aralkoxi-karbonil-halogenidet hasznosítunk, akkor a reagáltatást rendszerint egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, előnyösen szerves bázisokat, különösen trietil-amint, piridint, N-metil-morfolint, vagy 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént használunk.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +100 °C, előnyösebben -10 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 50 óra, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer során úgy járunk el, hogy az oldószert ledesztilláljuk; a reakcióelegyet vízbe öntjük; a vizes elegyet egy szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval megsavanyítjuk; a megsavanyított elegyet egy, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Általában a kapott terméket kiindulási anyagként hasznosítjuk egy következő reakciólépésben, további tisztítás nélkül. Kívánt esetben azonban a terméket további tisztításnak vethetjük alá a kromatográfiás módszerek valamelyikével vagy átkristályosítás útján.

J. reakciólépés

E reakciólépésben valamely (III) általános képletű vegyületet egy, hidroxi-védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyület előállítására, azaz egy olyan vegyület előállítására, amelynél az 5’-helyzetű hidroxilcsoport szelektív módon meg van védve.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, így például az etilformiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxietánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, így például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, így például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, így például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, így például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk a halogénezett szénhidrogének (különösen a metilén-klorid) és az amidok (különösen a dimetil-formamid) használatát.

A védőcsoport bevitelére használt reagens jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a védőcsoport képes szelektíven megvédeni az 5'-helyzetben lévő hidroxilcsoportot és eltávolítható savas vagy semleges körülmények között. A védőcsoport bevitelére előnyösen alkalmazható reagensekre példaképpen megemlíthetjük a triaril-metil-halogenideket, így például a tritil-kloridot, monometoxi-tritil-kloridot és a dimetoxi-tritil-kloridot.

Ha a védőcsoport bevitelére alkalmas reagensként egy triaril-metil-halogenidet használunk, akkor a reagáltatást rendszerint egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, előnyösen szerves bázisokat, különösen trietil-amint, piridint, N-metil-morfolint vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént használunk.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 150 °C, előnyösebben 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek

HU 221 812 Β1 betartása mellett 1 óra és 100 óra, előnyösen 2 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy az oldószert ledesztilláljuk; a reakcióelegyet vízbe öntjük; a vizes elegyet egy szervetlen savval, például hidrogénkloriddal vagy kénsavval megsavanyítjuk; a savas elegyet ezután egy, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Általában a kapott terméket a következő reakciólépésben kiindulási anyagként hasznosítjuk, további tisztítás nélkül. Kívánt esetben azonban a terméket további tisztításnak vethetjük alá a kromatográfiás módszerek valamelyikével vagy átkristályosítás útján.

6. reakciólépés

Ebben a lépésben valamely (V) általános képletű vegyületet egy, hidroxilcsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk egy (IX) általános képletű vegyület előállítása céljából, azaz egy olyan vegyület előállítása céljából, amelynél az 5’-helyzetű hidroxilcsoport egyedül szelektíven védett. így ezt a reakciólépését lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint az

5. reakciólépést.

7. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (X) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet valamely R²OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R² jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, így például egy R²X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R² és X jelentése a korábban megadott), R²OR² általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R² jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R²OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R² és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R²OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R² és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószerjelenlétében. A reagáltatás lényegében ugyanaz, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

8. reakciólépés

Ebben a lépésben (XI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy, hidroxi-védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiá· tót, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidroíúránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, így például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, így például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, így például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, így például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül az oldószerek közül előnyösen metilén-kloridot, toluolt vagy dimetil-formamidot használunk.

A védőcsoport bevitelére alkalmas reagens jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a kialakított védőcsoportot normálkörülmények között az 5’-helyzetben jelen lévő védőcsoporttól függetlenül távolíthatjuk el. Az ilyen védőcsoportok bevitelére előnyösen alkalmazható reagensekre példaképpen megemlíthetünk szilil-halogenideket, így például terc-butildimetil-szilil-klorídot; halogén-alkoxi-karbonil-halogenideket, így például triklór-etoxi-karbonil-kloridot; és aralkoxi-karbonil-halogenideket, így például benziloxi-karbonil-kloridot.

Ha a védőcsoport bevitelére alkalmas reagensként egy szilil-halogenidet, halogén-alkoxi-karbonil-halogenidet vagy aralkoxi-karbonil-halogenidet használunk, akkor a reagáltatást rendszerint egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, előnyösen szerves bázisokat, különösen trietil-amint, piridint, N-metil-morfolint, vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént használunk.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +150 °C, előnyösebben -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 100 óra, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy az oldószert ledesztilláljuk; a reakcióelegyet vízbe öntjük; a vizes elegyet egy szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval megsavanyítjuk; a savas elegyet ezután egy, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Általában a kapott terméket a következő reakciólépésben kiindulási anyagként hasznosítjuk, további tisztítás nélkül. Kívánt esetben azonban a terméket további tisztításnak vethetjük alá a kromatográfiás módszerek valamelyikével vagy átkristályosítás útján.

HU 221 812 Β1

9. reakciólépés

Ebben a lépésben egy (VIII) általános képletű vegyületet egy R'OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R'X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R¹ és X jelentése a korábban megadott), egy R'OR¹ általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R'OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R'OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, amikor egy N⁴,3’-diacilszármazékot kapunk. A reagáltatás lényegében ugyanaz, és hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

10. reakciólépés

Ebben a lépésben (XIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely, a 9. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XII) általános képletű vegyületet egy, hidroxi-védőcsoport eltávolítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében.

Ha a védőcsoport bevitelére alkalmazott reagens egy triaril-metil-halogenid volt, akkor oldószerként például használhatunk aromás szénhidrogéneket, így például benzolt, toluolt vagy xilolt, halogénezett szénhidrogéneket, így például metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, így például etil-formiátot, etilacetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; alkoholokat, például metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt, butanolt, izobutanolt, terc-butanolt, izoamil-alkoholt, dietilénglikolt, glicerint, oktanolt, ciklohexanolt vagy etilénglikol-monometil-étert; ketonokat, például acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutilketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrileket, például acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt, végül vizet. A felsorolt oldószerek közül előnyösnek tartjuk a víz vagy az alkoholok használatát.

A védőcsoport eltávolítására alkalmazott reagens jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így a hasonló reakciókhoz szokásosan alkalmazott reagensek bármelyike használható. Ha például a védőcsoport bevitelére egy triaril-metil-halogenidet használtunk, akkor a védőcsoport eltávolítására előnyösen alkalmazható reagensek közé tartoznak szerves savak, például a hangyasav vagy az ecetsav, előnyösen az ecetsav.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C, előnyösebben 5 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 50 óra, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

11. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely, a 10. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XIII) általános képletű vegyületet egy R³OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R³ jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R³X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R³ és X jelentése a korábban megadott), egy R³OR³ általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R³ jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R³OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R³ és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R³OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R³ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. A reakció lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

72. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely R²OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R² jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, így például egy R²X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R² és X jelentése a korábban megadott), R²OR² általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R² jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R²OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R² és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R²OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R² és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, egy (VII’) általános képletű vegyületet kapva. A reakció lényegében ugyanaz, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

HU 221 812 Β1

13. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely, a 12. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (VII’) általános képletű vegyületet egy, amino-védőcsoport eltávolítására alkalmas reagenssel reagáltatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklóretánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; alkoholokat, így például a metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt, butanolt, izobutanolt, terc-butanolt, izoamil-alkoholt, dietilénglikolt, glicerint, oktanolt, ciklohexanolt vagy etilénglikol-monometil-étert; ketonokat, így például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, így például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, így például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt; és víznek szerves savakkal, például hangyasavval, ecetsavval vagy propionsawal alkotott elegyek. Ezek közül előnyösnek tartjuk a metanol, etanol, vagy 80 térfogat%-os vizes ecetsavoldat használatát.

A védőcsoport lehasítására alkalmazott reagens jellegét illetően nincs különösebb megkötés, és így az ilyen típusú reakciókban szokásosan használt bármely reagenst hasznosíthatjuk. így például ha a védőcsoport egy aralkoxi-karbonil-csoport, akkor a reagáltatást végrehajthatjuk katalitikus redukálás útján. Alternatív módon ha a védőcsoport egy halogén-alkoxi-karbonil-csoport, akkor ez eltávolítható úgy, hogy a kiindulási vegyületet cinkkel érintkeztetjük 80 térfogat%-os vizes ecetsavoldatban.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és 100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 100 óra, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy az oldószert ledesztilláljuk; a reakcióelegyet vízbe öntjük; a vizes elegyet egy szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval megsavanyítjuk; a savas elegyet ezután egy, vízzel nem elegyedő oldószenei, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Általában a kapott terméket a következő reakciólépésben kiindulási anyagként hasznosítjuk, további tisztítás nélkül. Kívánt esetben azonban a terméket további tisztításnak vethetjük alá a kromatográfiás módszerek valamelyikével vagy átkristályosítás útján.

14. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy, a 13. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XV) általános képletű vegyületet egy RJOH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R*X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R¹ és X jelentése a korábban megadott), egy R'OR¹ általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R'OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R'OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, amikor egy, védett aminocsoportot tartalmazó (XV’) általános képletű vegyületet kapunk. Ez a reakciólépés lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

15. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy (XVII) általános képletű vegyületet - ennél a vegyületnél az 5'-helyzetű hidroxilcsoport szelektív módon védett - állítunk elő úgy, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet egy közömbös oldószer jelenlétében egy, hidroxi-védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk. A reakció lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 5. reakciólépés.

16. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy (XVIII) általános képletű vegyületet állítunk elő úgy, hogy egy (XVII) általános képletű vegyületet egy közömbös oldószer jelenlétében egy, hidroxi-védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk. Ez a reakció lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint a 8. reakciólépés.

17. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy (X) általános képletű vegyület 5-helyzetében lévő hidroxi-védőcsoportot távolítunk el úgy, hogy a (X) általános képletű vegyületet egy, védőcsoport eltávolítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószerjelenlétében, egy (XIX) általános képletű vegyületet kapva.

HU 221 812 Β1

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetilétert; alkoholokat, így például a metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt, butanolt, izobutanolt, terc-butanolt, izoamil-alkoholt, dietilénglikolt, glicerint, oktanolt, ciklohexanolt vagy etilénglikol-monometilétert; ketonokat, így például az acetont, metil-etilketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, így például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, így például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkoholok, különösen a metanol vagy etanol használatát.

A védőcsoport lehasítására alkalmas reagens jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reagáltatásokhoz szokásosan alkalmazott reagensek bármelyikét, például ecetsavat, trifluor-ecetsavat vagy hidrogén-kloridot metanolban, előnyösen ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat használhatunk.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 50 óra, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

18. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy, a 17. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XIX) általános képletű vegyületet egy R³OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R³ jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R³X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R³ és X jelentése a korábban megadott), egy R³OR³ általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R³ jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R³OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R³ és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R³OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R³ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószerjelenlétében.

A reagáltatás lényegében azonos, és hasonló módon hajtható végre, mint all. reakciólépés.

19. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy (XI) általános képletű vegyületet egy, védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, az 5’-helyzetű hidroxi-védőcsoport eltávolítása és így egy (XXI) általános képletű vegyület előállítása céljából. A reagáltatás lényegében azonos, és hasonló módon hajtható végre, mint a 17. reakciólépés.

20. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy, a 19. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXI) általános képletű vegyületet egy R³OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R³ jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R³X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R³ és X jelentése a korábban megadott), egy R³OR³ általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R³ jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R³OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R³ és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R³OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R³ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében.

21. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy, a 20. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXII) általános képletű vegyületet egy, védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, a 3’-helyzetű hidroxi-védőcsoport szelektív eltávolítása, és így egy (XXIII) általános képletű vegyület előállítása céljából. Az e célra alkalmazható reagensekre példaképpen megemlíthetjük a tetrabutil-ammónium-fluoridot, kálium-fluoridot és tetraetilammónium-bromidot.

HU 221 812 Β1

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +50 °C, előnyösen -5 °C és +30 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 100 óra, előnyösen 1 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

22. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben a (XX) általános képletű vegyületeket állítjuk elő úgy, hogy egy, a 21. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXIII) általános képletű vegyületet valamely R²OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R² jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, így például egy R²X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R² és X jelentése a korábban megadott), R²OR² általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R² jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R²OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R² és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R²OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R² és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. A reakciólépés lényegében ugyanaz, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

23. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy (XXIV) általános képletű védett köztiterméket állítunk elő úgy, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet valamely R²OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R² jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, így például egy R²X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R² és X jelentése a korábban megadott), R²OR² általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R² jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R²OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R² és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R²OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R² és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. A reakciólépés lényegében ugyanaz, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

24. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben valamely, a 23. reakciólépésben ismertetett módon előállított (XXIV) általános képletű vegyületet egy, védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, és így az 5’-helyzetű hidroxivédőcsoportot szelektíven eltávolítjuk, illetve egy (XXV) általános képletű vegyületet állítunk elő. A reakciólépés lényegében azonos, illetve hasonló módon hajtható végre, mint a 17. reakciólépés.

25. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy, a 24. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXV) általános képletű vegyületet egy R³0H általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R³ jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R³X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R³ és X jelentése a korábban megadott), egy R³OR³ általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R³ jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R³OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R³ és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R³OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R³ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. A reakciólépés lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

26. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XXVII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 25. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXVI) általános képletű vegyületet egy, amino-védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk. A reakciólépés lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint a 13. reakciólépés.

27. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XX) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 26. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXVII) általános képletű vegyületet egy R'OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, így például egy R'X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R¹ és X jelentése a korábban megadott), R²OR² általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R² jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy ROCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Me jelentése a korábban meg20

HU 221 812 Β1 adott) vagy egy R'OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatok, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. A reakciólépés lényegében ugyanaz, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

28. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XXVIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (XXV) általános képletű vegyületet egy, amino-védőcsoport eltávolítására alkalmas reagenssel reagáltatok, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. A reakciólépés lényegében azonos, és hasonló módon hajtható végre, mint a 13. reakciólépés.

29. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XXIX) általános képletű vegyületeket állítok elő úgy, hogy egy, a 28. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXVIII) általános képletű vegyületet valamely R'OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R'X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R¹ és X jelentése a korábban megadott), egy R'OR· általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R'OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R'OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószerjelenlétében, amikor egy (XXIX) általános képletű vegyületet kapunk. Ez a reakciólépés lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

30. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy, védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, az 5’-helyzetű hidroxi-védőcsoport szelektív eltávolítása és így egy (XXX) általános képletű vegyület előállítása céljából. A reakciólépés lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint a 17. reakciólépés.

31. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy, a 30. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXX) általános képletű vegyületet egy R³OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R³ jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R³X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R³ és X jelentése a korábban megadott), egy R³OR³ általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R³ jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R³OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R³ és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R³OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R³ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. A reakciólépés lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

32. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy, a 31. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXXI) általános képletű vegyületet egy, amino-védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. A reakciólépés lényegében ugyanaz, és hasonló módon hajtható végre, mint a 13. reakciólépés.

33. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy, a 32. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXXII) általános képletű vegyületet egy, védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatok, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, a 3’-helyzetű hidroxi-védőcsoport szelektív eltávolítása és így egy (XXXIII) általános képletű vegyület előállítása céljából. A reakciólépés lényegében azonos, és hasonló módon hajtható végre, mint a 21. reakciólépés.

Megjegyezzük, hogy a 32. és 33. reakciólépések sorrendje kívánt esetben felcserélhető.

34. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 33. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXXIII) általános képletű vegyületet egy R'OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R'X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R¹ és X jelentése a korábban megadott), egy R'OR¹ általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R'OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R'OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R' és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, amikor egy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk. Ez a reakciólépés lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

35. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy, amino-védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, és így egy, szabad aminocsoportot hordozó (XXXIV) általános képletű vegyületet állítunk elő. A reakciólépés lényegében azonos és hasonló módon hajtható végre, mint a 13. reakciólépés.

HU 221 812 Β1

36. reakciólépés

Ebben a lépésben egy, a 35. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXXIV) általános képletű vegyületet egy, védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, az 5’-helyzetű hidroxi-védőcsoport szelektív eltávolítása és így egy (XXXV) általános képletű vegyület előállítása céljából. A reakciólépés lényegében azonos és hasonló módon hajtható végre, mint a 19. reakciólépés.

Megjegyezzük, hogy a 35. és 36. reakciólépések sorrendje kívánt esetben megfordítható.

37. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy, a 36. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXXV) általános képletű vegyületet valamely R*OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R'X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R¹ és X jelentése a korábban megadott), egy R'OR¹ általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R'OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R’OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószerjelenlétében, amikor egy (XXXVI) általános képletű vegyületet kapunk. Ez a reakciólépés lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

38. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XXXVII) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő úgy, hogy egy, a 37. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXXVI) általános képletű vegyületet egy, védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen közömbös oldószer jelenlétében. A reakciólépés lényegében azonos, és hasonló módon hajtható végre, mint a 21. reakciólépés.

39. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XXIX) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 38. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXXVII) általános képletű vegyületet valamely R²OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R² jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, így például egy R²X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R² és X jelentése a korábban megadott), R²OR² általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R² jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R²OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R² és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R²OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R² és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. A reakciólépés lényegében ugyanaz, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

40. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XXXIX) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy (XXXVIII) képletű vegyületet egy karbonsav reakcióképes származékával, például egy R*X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R¹ és X jelentése a korábban megadott), egy R’OR¹ általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, például egy R’OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R’OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen közömbös oldószer jelenlétében egy bázis távollétében. A reakciólépés lényegében azonos és hasonló módon hajtható végre, mint a 2. reakciólépés.

41. reakciólépés

Ebben a lépésben (XL) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egyidejűleg egy, a 40. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XXXIX) általános képletű vegyület 3’- és 5’-helyzetű hidroxilcsoportjait megvédjük egy X-R⁶R⁷Si-O-SiR⁸R⁹-X általános képletű vegyületet - a képletben R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ és X jelentése a korábban megadott - használva. Az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazott reakciókörülmények jól ismertek, ilyen vonatkozásban utalunk Robins, M. J., Wilson, J. S., Sawyer, L. és James, Μ. N. G. által a Can. J. Chem., 61, 1911 (1983) szakirodalmi helyen ismertetettekre.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen bázikus oldószereket, így például piridint említhetünk.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 30 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. Például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy az oldószert ledesztilláljuk, a reakcióelegyet vízbe öntjük; a vizes elegyet egy, vízzel nem elegyedő oldószerrel, pél22

HU 221 812 Β1 dául benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az oldószert az extraktumból ledesztilláljuk. Általában az így kapott terméket a következő reakciólépésben kiindulási anyagként használjuk fel, további tisztítás nélkül. Kívánt esetben azonban a terméket kromatográfiás módszerek valamelyikével vagy átkristályosítás útján tisztíthatjuk.

42. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XLI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 41. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XL) általános képletű vegyület 2’-helyzetű hidroxilcsoportját jól ismert módon, azaz a Hansske, F. és munkatársai által a Tetrahedron, 40, 125 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módon oxidáljuk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például metilén-kloridot vagy kloroformot; étereket, így például dietil-étert, tetrahidrofúránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, így például dimetil-formamidot, dimetil-acetamídot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, így például dimetil-szulfoxidot; ketonokat, így például acetont vagy metil-etil-ketont; és nitrileket, például acetonitrilt. Ezek közül előnyösnek tartjuk a halogénezett szénhidrogének, például a metilén-klorid vagy a kloroform használatát,

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C, előnyösen 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 12 óra, előnyösen 30 perc és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ezt az oxidációs reakciót segíthetjük egy fázistranszfer katalizátor, például trietil-benzil-ammóniumklorid vagy tributil-benzil-ammónium-bromid adagolása útján.

Az ebben a reakciólépésben kapott (XLI) általános képletű vegyületek jól ismert módon különíthetők el és tisztíthatok. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük; a kapott vizes elegyet egy, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott terméket tisztíthatjuk abszorpciós kromatográfia útján, különböző abszorbenseket, például aktív szenet vagy szilikagélt használva. További tisztítási módszer az ioncserélő kromatográfia,

Sephadex márkanevű töltőanyagból álló oszlopon végrehajtott gélszűrés vagy szerves oldószerekből, így például dietil-éterből, etil-acetátból vagy kloroformból végzett átkristályosítás.

43. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XLII) általános képletű vegyületeket állítunk elő (ezek a vegyületek a célvegyületek közé tartoznak) úgy, hogy egy, a 42. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XLI) általános képletű vegyületet egy cianiddal reagáltatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük víz és egy alifás szénhidrogén, például hexán, heptán, ligroin vagy petroléter elegyét; víz és egy aromás szénhidrogén, például benzol, toluol vagy xilol elegyét; víz és egy éter, például dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán vagy dietilénglikol-dimetil-éter elegyét;, valamint víz és egy észter, például etil-acetát vagy etil-propionát elegyét. Ezek közül előnyösnek tartjuk a víznek egy éterrel vagy észterrel alkotott elegye használatát.

A reagáltatást rendszerint a reakció elősegítése céljából egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen bázisokat, amelyek képesek a reakció felgyorsítására. A célszerűen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-hidroxidokat, így például a nátrium-hidroxidot vagy a kálium-hidroxidot; alkálifémkarbonátokat, így például a nátrium-karbonátot vagy a kálium-karbonátot; és alkálifém-foszfátokat, így például a nátrium-dihidrogén-foszfátot vagy a nátrium-hidrogén-foszfátot.

Hasonló módon nincs különösebb megkötés az alkalmazható cianid jellegét illetően, feltéve, hogy az képes vízben oldódni és cianoionokat képezni. Az előnyösen alkalmazható cianidokra megemlíthetünk alkálifém-cianidokat, például a nátrium-cianidot vagy a kálium-cianidot.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +100 °C, előnyösen 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 96 óra, előnyösen 5 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az ebben a lépésben előállított (XLII) általános képletű vegyületek szokásos módon különíthetők el és tisztíthatok. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük; a kapott

HU 221 812 Β1 vizes elegyet egy, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az oldószert az extraktumból ledesztilláljuk. Kívánt esetben egy így kapott termék tovább tisztítható különböző abszorbensekkel, például aktív szénnel vagy szilikagéllel végrehajtott abszorpciós kromatográfia, továbbá ioncserés kromatográfia, Sephadex márkanevű töltetből álló oszlopon végzett gélszűrés, vagy pedig egy szerves oldószerből, például dietil-éterből, etil-acetátból vagy kloroformból végzett átkristályosítás útján.

Az ebben a lépésben kapott (XLII) általános képletű vegyületek a nitrilcsoport a- és β-konfigurációjától függő sztereoizomerek elegyének formájában vannak, és ezeket az izomereket elegyük formájában felhasználhatjuk a következő reakciólépésben.

44. reakciólépés

Ebben a lépésben egy, a 43. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XLII) általános képletű vegyület 2’-helyzetű hidroxilcsoportját tiokarbonilezésnek vetjük alá egy (XLIII) általános képletű köztitermék előállítása céljából. A reagáltatást egy szubsztituált tiokarbonilezőszerrel hajtjuk végre.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében végezzük. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk amidokat, így például dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot; szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot; és nitrileket, így például az acetonitrilt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az utóbbi használatát.

Ugyancsak nincs megkötés az alkalmazható tiokarbonilezőszer jellegét illetően, feltéve, hogy az képes egy hidroxilcsoportot tiokarbonilezni. így az e célra szokásosan alkalmazott reagensek bármelyikét alkalmazhatjuk. A célszerűen alkalmazható reagensekre példaképpen megemlíthetünk (rövid szénláncú)alkoxitiokarbonil-halogenideket, így például a metoxi-tiokarbonil-kloridot vagy etoxi-tiokarbonil-kloridot; és ariltiokarbonil-halogenideket, így például a fenoxi-tiokarbonil-kloridot vagy a naftoxi-tiokarbonil-kloridot.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +50 °C, előnyösen -10 °C és +30 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 30 óra, előnyösen 2 óra és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Kívánt esetben a reakció gyorsítható egy szerves bázis, így például 4,4-dimetil-amino-piridin vagy trietilamin adagolása útján.

A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük; a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, például dietiléterrel, benzollal vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az oldószert az extraktumból ledesztilláljuk. Általában a kapott termék kiindulási anyagként felhasználható a következő reakciólépésben, további tisztítás nélkül. Kívánt esetben azonban a terméket tovább tisztíthatjuk különböző kromatográfiás módszerekkel vagy átkristályosítással.

45. reakciólépés

Ebben a lépésben (XLIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 44. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XLIII) általános képletű vegyület 2’-helyzetű tiokarbonil-oxi-csoportját katalitikusán eltávolítjuk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; és étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofüránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetilétert. Ezek közül előnyösnek tartjuk az aromás szénhidrogének, így például a benzol vagy a toluol használatát.

A reagáltatáshoz alkalmazott reagensek közé tartoznak a jól ismert trialkil-ón-hidridek, például a tributilón-hidrid.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 50 °C és 250 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 10 óra, előnyösen 30 perc és 3 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reagáltatás hatékonyságának javítása céljából a reakcióelegyhez katalizátorként egy gyökös iniciátort, így például azo-biszizobutironitrilt adhatunk.

Az így kapott vegyületek szokásos módon különíthetők el és tisztíthatok. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük; a kapott vizes elegyet egy, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az oldószert az extraktumból ledesztilláljuk. Kívánt esetben egy így kapott termék tovább tisztítható különböző abszorbensekkel, például aktív szénnel vagy szilikagéllel végrehajtott abszorpciós kromatográfia, továbbá ioncserés kromatográfia, Sephadex márkanevű töltetből álló oszlopon végzett gél24

HU 221 812 Β1 szűrés, vagy pedig egy szerves oldószerből, például dietil-éterből, etil-acetátból vagy kloroformból végzett átkristályosítás útján.

46. reakeiólépés

Ebben a reakciólépésben (XLV) általános képletű vegyületeket, azaz a találmány szerinti vegyületekhez tartozó vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 45. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XLIV) általános képletű vegyületet egy, hidroxi-védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatok, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében.

A védett hidroxilcsoport védőcsoportjának eltávolítására szolgáló módszerek a védőcsoport jellegétől függően változnak, azonban a szokásos reakciókat hajthatjuk végre. így például ha a védőcsoport egy triaril-metil- vagy tetraalkil-sziloxán-csoport, a védőcsoport lehasítását elvégezhetjük a 21. reakciólépésben ismertetett módszerhez hasonló módon, és az e célra alkalmazható reagensekre példaképpen megemlíthetjük a tetrabutilammónium-fluoridot, kálium-fluoridot vagy a tetraetilammónium-bromidot. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy etanolt; étereket, így például a tetrahidrofúránt vagy dioxánt; és víznek az említett szerves oldószerek közül eggyel vagy többel alkotott elegyeit.

Előnyösen katalizátorként egy savat alkalmazunk. Az e célra alkalmazható sav jellegét illetően nincs különösebb megkötés, és így azonos eredménnyel hasznosíthatunk bármely olyan vegyületet, amelyet mint Bronsted-savat lehet felhasználni. Az előnyösen alkalmazható savak közé tartoznak szervetlen savak, így például a hidrogén-klorid vagy a kénsav; szerves savak, például a p-toluolszulfonsav; és erősen savas kationcserélő gyanták, így például a Dowex 50W márkanevű gyanta.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 18 óra, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az így kapott vegyületek szokásos módon különíthetők el és tisztíthatok. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük; a kapott vizes elegyet egy, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etilacetáttal extraháljuk; és az oldószert az extraktumból ledesztilláljuk. Kívánt esetben egy így kapott termék tovább tisztítható különböző abszorbensekkel, például aktív szénnel vagy szilikagéllel végrehajtott abszorpciós kromatográfia, továbbá ioncserés kromatográfia, Sephadex márkanevű töltetből álló oszlopon végzett gélszűrés, vagy pedig egy szerves oldószerből, például dietil-éterből, etil-acetátból vagy kloroformból végzett átkristályosítás útján.

47. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XLVI) általános képletű vegyületeket állítok elő úgy, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy triszubsztituált szilil-halogeniddel reagáltatok, előnyösen egy közömbös oldószer és egy bázis jelenlétében.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy a diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofúránt, dioxánt, dimetoxietánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nihileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az aromás szénhidrogének vagy a halogénezett szénhidrogének használatát.

A reagáltatáshoz alkalmazható bázis jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt vegyületek bármelyike azonos eredménnyel hasznosítható. Az előnyös bázisok közé tartoznak szervetlen bázisok, így például az alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát, káliumkarbonát vagy lítium-karbonát; alkálifém-hidrogén-karbonátok, például a nátrium-hidrogén-karbonát, káliumhidrogén-karbonát vagy lítium-hidrogén-karbonát; és alkálifém-hidridek, például a nátrium-hidrid, káliumhidrid, bárium-hidrid vagy lítium-hidrid. Más előnyösen hasznosítható bázisok az alkálifém-alkoholátok, így például a nátrium-metilát, nátrium-etilát, káliumterc-butilát vagy a lítium-metilát; a merkaptánok alkálifémsói, így például a nátrium-metil-merkaptán vagy a nátrium-etil-merkaptán; szerves bázisok, például a trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin, N-metil-morfolin, piridin, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin, N,N-dimetil-anilin, Ν,Ν-dietil-anilin, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én, l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán

HU 221 812 Β1 vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én; és szerves fémtartalmú bázisok, például a butil-lítium vagy a lítium-izopropil-amid. Ezek közül előnyösnek tartjuk a trietil-amin vagy a piridin használatát.

A reagáltatáshoz jól ismert reagenseket, így például a trimetil-szilil-kloridot, trifenil-szilil-bromidot, tercbutil-dimetil-szilil-kloridot vagy a terc-butil-difenil-szilil-bromidot hasznosíthatjuk. Ezek közül előnyösnek tartjuk a trimetil-szilil-klorid használatát.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +100 °C, előnyösen -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 100 óra, előnyösen 5 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

48. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XLVII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 47. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XLVI) általános képletű vegyületet valamely R'X általános képletű savhalogeniddel (a képletben R¹ és X jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy a diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxietánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az aromás szénhidrogének vagy a halogénezett szénhidrogének használatát.

Az R^!X általános képletű savhalogenid X jelzésű halogenidrésze például klór-, bróm- vagy jódatom lehet.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +100 °C, előnyösen -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 100 óra, előnyösen 2 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

49. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (V) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 48. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XLVII) általános képletű vegyületet egy, védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószerjelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy a diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxietánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, pél26

HU 221 812 Β1 dául az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az aromás szénhidrogének vagy a halogénezett szénhidrogének használatát.

Az alkalmazott védőcsoportot rendszerint úgy távolítjuk el, hogy a (XLVII) általános képletű vegyületet víz jelenlétében keverjük, vagy pedig ezt a vegyületet egy, fluoranionok képzésére alkalmas vegyülettel, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk. Előnyösnek tartjuk, ha a védőcsoport lehasítását víz jelenlétében végzett keverés útján végezzük.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +100 °C, előnyösen -5 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 100 óra, előnyösen 2 óra és 20 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

50. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XLVIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (III) általános képletű vegyület 3’- és 5'-helyzeteiben a hidroxilcsoportokat egyidejűleg megvédjük egy X-R⁶R⁷Si-O-SiR⁸R⁹-X általános képletű vegyülettel - a képletben R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ és X jelentése a korábban megadott - végzett reagáltatás útján. A reakció lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint a 41. reakciólépés.

51. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XLIX) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, az 50. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XLVIII) általános képletű vegyületet valamely R'OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R'X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R' és X jelentése a korábban megadott), egy R'OR' általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R' jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R'OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R* és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R’OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R’ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, amikor egy (XLIX) általános képletű vegyületet kapunk. Ez a reakciólépés lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

52. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (V) általános képletű vegyületeket - amelyek a célvegyületek közé tartoznak állítunk elő úgy, hogy egy, az 51. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XLIX) általános képletű vegyületet egy, hidroxi-védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. A reakciólépés ugyanaz, és így hasonló módon hajtható végre, mint a 46. reakciólépés.

53. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (L) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy, a 4-helyzetű aminocsoport és az 5’-helyzetű hidroxilcsoport szelektív megvédésére alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer és előnyösen egy bázis jelenlétében.

A védőcsoportok kialakítására alkalmas reagensként ebben a reakcióban célszerűen alkalmazható ve27

HU 221 812 Β1 gyületekre megemlíthetjük a trifenil-metil-kloridot, 4metoxi-trifenil-metil-kloridot és a 4,4’-dimetoxi-trifenil-metil-kloridot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a 4,4’-dimetoxi-trifenil-metil-kloridot.

A reagáltatáshoz alkalmazható bázis jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt vegyületek bármelyike azonos eredménnyel hasznosítható. Az előnyös bázisok közé tartoznak szervetlen bázisok, így például az alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát, káliumkarbonát vagy lítium-karbonát; alkálifém-hidrogén-karbonátok, például a nátrium-hidrogén-karbonát, káliumhidrogén-karbonát vagy lítium-hidrogén-karbonát; és alkálifém-hidridek, például a nátrium-hidrid, káliumhidrid, bárium-hidrid vagy lítium-hidrid. Más előnyösen hasznosítható bázisok az alkálifém-alkoholátok, így például a nátrium-metilát, nátrium-etilát, káliumterc-butilát vagy a lítium-metilát; a merkaptánok alkálifémsói, így például a nátrium-metil-merkaptán vagy a nátrium-etil-merkaptán; szerves bázisok, például a trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin, N-metil-morfolin, piridin, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin, N,N-dimetil-anilin, Ν,Ν-dietil-anilin, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én, l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én; és szerves fémtartalmú bázisok, például a butil-lítium vagy a lítium-izopropil-amid. Ezek közül előnyösnek tartjuk a trietil-amin vagy a piridin használatát.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 10 °C és 100 °C, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 100 óra, előnyösen 1 óra és 20 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

54. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, az 53. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (L) általános képletű vegyületet valamely R²OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R² jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, így például egy R²X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R² és X jelentése a korábban megadott), R²OR² általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R² jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R²OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R² és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R²OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R² és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. A reakciólépés lényegében ugyanaz, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

55. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy, az 54. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (LI) általános képletű vegyületet egy, védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel kezelünk, rendszerint és előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, az 5’-, illetve 4-helyzetű védőcsoportok eltávolítása és így egy megfelelő (LII) általános képletű vegyület előállítása céljából. A reakciólépés lényegében azonos, és így azonos módon hajtható végre, mint a 17. reakciólépés.

56. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy (XLVI) általános képletű vegyületet egy, aminocsoport megvédésére alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, a 4-helyzetű amino-védőcsoport átalakítása és így egy (Lili) általános képletű vegyület előállítása céljából.

Az ebben a reakcióban a védőcsoport átalakítására célszerűen alkalmazható reagensekre megemlíthetjük a

HU 221 812 Β1 triklór-etoxi-karbonil-kloridot vagy a tribróm-etoxi-karbonil-kloridot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a triklóretoxi-karbonil-kloridot.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +100 °C, előnyösen 5 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 100 óra, előnyösen 2 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

57. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (VII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, az 56. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (Lili) általános képletű vegyületet egy, védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. A reakciólépés lényegében azonos, és így azonos módon hajtható végre, mint a 49. reakciólépés.

58. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (LIV) általános képletű vegyületet egy szulfonil-halogeniddel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer, és előnyösen egy bázis jelenlétében.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy a diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidroíúránt, dioxánt, dimetoxietánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az aromás szénhidrogének vagy a halogénezett szénhidrogének használatát.

Az ehhez a reagáltatáshoz használható szulfonil-halogenidekre példaképpen megemlíthetjük a trifluor-metánszulfonil-kloridot, trifluor-metánszulfonil-bromidot és a p-toluolszulfonil-kloridot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a trifluor-metánszulfonil-kloridot.

A reagáltatáshoz alkalmazható bázis jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt vegyületek bármelyike azonos eredménnyel hasznosítható. Az előnyös bázisok közé tartoznak szervetlen bázisok, így például az alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát, káliumkarbonát vagy lítium-karbonát; alkálifém-hidrogén-karbonátok, például a nátrium-hidrogén-karbonát, káliumhidrogén-karbonát vagy lítium-hidrogén-karbonát; és alkálifém-hidridek, például a nátrium-hidrid, káliumhidrid, bárium-hidrid vagy lítium-hidrid. Más előnyösen hasznosítható bázisok az alkálifém-alkoholátok, így például a nátrium-metilát, nátrium-etilát, káliumterc-butilát vagy a lítium-metilát; a merkaptánok alkálifémsói, így például a nátrium-metil-merkaptán vagy a nátrium-etil-merkaptán; szerves bázisok, például a trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin, N-metil-morfolin, piridin, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin, N,N-dimetil-aniIin, Ν,Ν-dietil-anilin, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én, l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én; és szerves fémtartalmú bázisok, például a butil-lítium vagy a lítium-izopropil-amid. Ezek közül előnyösnek tartjuk a trietil-amin vagy a piridin használatát.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +100 °C, előnyösen -10 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 50 óra, előnyösen 5 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy az oldószert ledesztilláljuk; a reakcióelegyet vízbe öntjük; a vizes elegyet egy szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval megsavanyítjuk; a savas elegyet ezután egy, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk.

HU 221 812 Β1

Általában a kapott terméket a következő reakciólépésben kiindulási anyagként hasznosítjuk, további tisztítás nélkül. Kívánt esetben azonban a terméket további tisztításnak vethetjük alá a kromatográfiás módszerek valamelyikével vagy átkristályosítás útján.

59. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XLIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, az 58. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (LV) általános képletű vegyületet egy, cianocsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy a diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxietánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nihileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az amidokat.

Az ebben a reakciólépésben a cianocsoport bevitelére alkalmas reagensekre példaképpen megemlíthetjük a nátrium-cianidot, kálium-cianidot és a trietil-amin-cianidot. Ezek közül a kálium-cianidot tartjuk előnyösnek.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 5 °C és 100 °C, előnyösen 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 100 óra, előnyösen 5 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

60. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LVI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (LIV) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel reagáltatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy a diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxietánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt.

Az ebben a reakciólépésben alkalmazható halogénezőszerekre példaképpen megemlíthetünk foszfor-oxihalogenideket, így például a foszfor-oxi-kloridot vagy foszfor-oxi-bromidot; tionil-halogenideket, például a tionil-bromidot, tionil-kloridot vagy tionil-jodidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a tionil-jodidot.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +100 °C, előnyösen 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 50 óra, előnyösen 5 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy az oldószert ledesztilláljuk; a reakcióelegyet vízbe öntjük; a vizes elegyet egy szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval megsavanyítjuk; a savas elegyet ezután egy, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extra30

HU 221 812 Β1 háljuk; és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Általában a kapott terméket a következő reakciólépésben kiindulási anyagként hasznosítjuk, további tisztítás nélkül. Kívánt esetben azonban a terméket további tisztításnak vethetjük alá a kromatográfiás módszerek valamelyikével vagy átkristályosítás útján.

61. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XLIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 60. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (LVI) általános képletű vegyületet egy, cianocsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy a diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxietánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, különösen zsírsavamidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexaalkil-foszforsavtriamidokat, például a hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk a zsírsavamidok vagy a hexaalkil-foszforsav-triamidok használatát.

Az ebben a reakciólépésben a cianocsoport bevitelére alkalmas reagensekre példaképpen megemlíthetjük a nátrium-cianidot, kálium-cianidot vagy a trietil-amin-cianidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a kálium-cianidot.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +200 °C, előnyösen 10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 100 óra, előnyösen 5 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

62. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XXIX) általános képletű vegyületeket (amelyek a célvegyületek közé tartoznak) állítunk elő úgy, hogy egy, a 61. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (XLIV) általános képletű vegyületet egy, hidroxi-védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. A reakciólépés lényegében azonos, és így azonos módon hajtható végre, mint a 46. reakciólépés.

63. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy (Illa) általános képletű vegyületet egy, hidroxi-védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk kizárólag az 5’-helyzetű hidroxilcsoport megvédése és így egy megfelelő (Villa) általános képletű vegyület előállítása céljából. A reakciólépés lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint az 5. reakciólépés.

64. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (Xlla) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 63. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (Villa) általános képletű vegyületet valamely R'OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy ennek egy reakcióképes származékával, például valamely R'X általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R'X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R¹ és X jelentése a korábban megadott), egy R'OR¹ általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R'OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R'OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. A reakciólépés lényegében azonos, és így azonos módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

65. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (Illa) képletű vegyületet valamely R'OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy ennek egy reakcióképes származékával, például valamely R'X általános képletű karbonsavszárma31

HU 221 812 Β1 zékkal (ebben a képletben R’ jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R’X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R* és X jelentése a korábban megadott), egy R’OR¹ általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R¹ jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R’OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R¹ és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R’OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R’ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, amikor (IVa) általános képletű vegyületeket kapunk. Ez a reakciólépés lényegében azonos, és így azonos módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

66. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (Vlla) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy (Illa) képletű vegyületet egy, amino-védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. A reakciólépés lényegében azonos, és azonos módon hajtható végre, mint a 4. reakciólépés.

67. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben egy, a 66. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (Vlla) általános képletű vegyületet valamely R³OH általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R³ jelentése a korábban megadott) vagy ennek egy reakcióképes származékával, például valamely R³X általános képletű karbonsavszármazékkal (ebben a képletben R³ jelentése a korábban megadott) vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy R³X általános képletű savhalogeniddel (ebben a képletben R³ és X jelentése a korábban megadott), egy R³OR³ általános képletű savanhidriddel (ebben a képletben R³ jelentése a korábban megadott) vagy egy vegyes savanhidriddel, így például egy R³OCOOMe általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R³ és Me jelentése a korábban megadott) vagy egy R³OCOOEt általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R³ és Et jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, amikor (LXIV) általános képletű vegyületeket kapunk. Ez a reakciólépés lényegében azonos, és így azonos módon hajtható végre, mint az 1. reakciólépés.

Ha az 1., 3., 6., 11., 14., 18., 22., 27., 29., 34., 39., 46., 52., 55. és 62. reakciólépések bármelyikében előállított termék a hidroxi-, amino-, merkapto- vagy karboxilcsoport vonatkozásában védőcsoportot tartalmaz, akkor mindezek a reakciólépések magukban foglalhatnak egy további védőcsoport bevitelére szolgáló lépést, illetve e lépések után egy, a védőcsoport lehasítására szolgáló lépés következhet.

A védőcsoport eltávolítására szolgáló módszer a csoport jellegétől függ, mint ez az átlagos tudású szakember számára jól ismert. Mindazonáltal példaszerűen a következőkben néhány módszert ismertetünk egyes védőcsoportok eltávolítására.

Ha a hidroxi-védőcsoport egy szililcsoport, akkor a védőcsoportot rendszerint úgy távolítjuk el, hogy a védett vegyületet egy, fluoridanionokat leadó vegyülettel, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre megemlíthetünk például étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a reagáltatást szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, továbbá az alkalmazott kiindulási anyagok és oldószer jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös paraméterek betartása mellett 10 perc és 18 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha a hidroxi-védőcsoport egy aralkil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport, akkor ennek eltávolítását előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a védett vegyületet egy redukálószenei érintkeztetjük (előnyösen katalitikus redukálást hajtunk végre szobahőmérsékleten egy katalizátor és hidrogéngáz jelenlétében) vagy egy oxidálószert használunk egy közömbös oldószer jelenlétében.

Ha a védőcsoport eltávolítását katalitikus redukálással hajtjuk végre, akkor a reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében végezzük. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy izopropanolt; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; aromás szénhidrogéneket, így például a toluolt, benzolt vagy xilolt; alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt vagy a ciklohexánt; észtereket, így például az etil-acetátot vagy propil-acetátot; zsírsavakat, például az ecetsavat;, valamint víz és ezek közül a szerves oldószerek közül egy vagy több elegyeit.

Ugyancsak nincs különösebb megkötés az e célra alkalmazható katalizátor jellegét illetően, és így a hagyományos katalitikus redukálás! módszereknél szokásosan alkalmazott katalizátorok bármelyike hasznosítható. Az előnyös katalizátorok közé tartozik a szénhordozós palládium, Raney-nikkel, platina-oxid, platinakorom, alumínium-oxid-hordozóra felvitt rádium, vagy pedig trifenil-foszfin, ródium-klorid- és bárium-szulfát-hordozóra felvitt palládium kombinációja.

A reagáltatás végrehajtása során a reakcióedényben kialakuló nyomás nem lényeges, de általában a reagáltatást rendszerint és előnyösen 1 atm és 10 atm közötti nyomáson hajtjuk végre.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lé32

HU 221 812 Β1 nyeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha a védőcsoport eltávolítására oxidálást alkalmazunk, akkor a reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen víz és szerves oldószerek elegyeit említhetjük. Az előnyös szerves oldószerekre példaképpen megemlíthetünk ketonokat, így például az acetont; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot; nitrileket, így például az acetonitrilt; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot.

Hasonló módon nincs különösebb megkötés az alkalmazható oxidálószerek jellegét illetően, így az ilyen típusú oxidálási reakcióknál szokásosan használt oxidálószerek bármelyike hasznosítható. Előnyös oxidálószerként említhetjük a kálium-perszulfátot, nátriumperszulfátot, cérium-ammónium-nitrátot és a 2,3-diklór-5,6-p-benzokinont.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában azonban a konkrét esetben alkalmazott hőmérséklet számos reakcióparamétertől, különösen a katalizátor jellegétől függ; célszerűen 0 °C és 150 °C között dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok, a katalizátor és az alkalmazott oldószer jellegétől. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Alternatív módon, ha a hidroxi-védőcsoport egy aralkil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport, akkor a védőcsoportot eltávolíthatjuk úgy, hogy a védett vegyületet egy alkálifémmel, például fém-lítiummal vagy fémnátriummal reagáltatjuk cseppfolyós ammóniában vagy egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban, alkalmas hőmérsékleteken, például -78 °C és -20 °C közötti hőmérsékleteken.

Ha a hidroxi-védőcsoport egy aralkil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport, akkor a védőcsoport eliminálására egy további módszer abban áll, hogy alumínium-klorid és nátrium-jodid kombinációját, vagy pedig egy alkil-szilil-halogenidet, így például trimetil-szilil-jodidot hasznosítunk, egy oldószer jelenlétében.

Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat.

A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk nitrileket, így például az acetonitrilt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilénkloridot vagy a kloroformot; és ezek közül az oldószerek közül bármely kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 3 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha a szubsztrát kénatomot tartalmazó csoportot foglal magában, akkor az előnyös reagens alumínium-klorid és nátrium-jodid kombinációja.

Ha a hidroxi-védőcsoport egy alkoxi-metil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrotiofuranil- vagy szubsztituált etilcsoport, akkor általában és előnyösen a védőcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a védett vegyületet egy savval kezeljük.

Az e célra alkalmazható sav jellegét illetően nincs különösebb megkötés, és így az ilyen típusú reakcióknál szokásosan használt Bronsted-savak bármelyikét hasznosíthatjuk. Az előnyösen alkalmazható savak közé tartoznak szervetlen savak, például a hidrogén-klorid vagy a kénsav; szerves savak, például az ecetsav vagy p-toluolszulsonsav; és erősen savas kationcserélő gyanták, például a Dowex 50 W márkanevű gyanta.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt;, valamint víz és ezek közül az említett szerves oldószerek közül egy vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 18 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha a védőcsoport egy allil-oxi-karbonil-csoport, akkor lehasítását egyszerűen hajthatjuk végre úgy, hogy palládium és trifenil-foszfín vagy nikkel-tetrakarbonil kombinációját alkalmazzuk. E reakció előnye az, hogy a mellékreakciók visszaszoríthatók.

HU 221 812 Β1

Ha a merkapto-védőcsoport egy szililcsoport, akkor rendszerint és előnyösen úgy távolítjuk el, hogy a védett vegyületet egy, fluoridanionokat lehasítani képes vegyülettel, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 és 18 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha a merkapto-védőcsoport egy aralkil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport, akkor előnyösen távolítható el úgy, hogy a védett vegyületet egy redukálószerrel érintkeztetjük (előnyösen katalitikus redukálást végzünk egy katalizátor és hidrogéngáz jelenlétében) vagy egy oxidálószert használunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy izopropanolt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt vagy ciklohexánt; észtereket, például az etil-acetátot vagy formil-acetátot; zsírsavakat, például az ecetsavat;, valamint víz és az említett szerves oldószerek közül egy vagy több elegyeit.

Katalitikus redukálás esetén az e célra alkalmazható katalizátor jellegét illetően nincs különösebb megkötés, és így az ilyen típusú vegyületek katalitikus redukálására szokásosan használt katalizátorok bármelyikét hasznosíthatjuk. Az előnyösen alkalmazható katalizátorok közé tartoznak a szénhordozós palládium, Raney-nikkel, platina-oxid, platinakorom, alumínium-oxidra felvitt ródium, valamint trifenil-foszfin- és ródium-kloridvagy bárium-szulfát-hordozóra felvitt palládium kombinációja.

A reakcióedényben a nyomás nem lényeges az eljárás szempontjából, de a reagáltatást rendszerint és előnyösen 1 atm és 10 atm közötti nyomáson hajtjuk végre.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges, bár - miként ez az átlagos tudású szakember számára jól ismert - a pontos előnyös hőmérsékletet számos tényező, különösen a katalizátor jellege, valamint a kiindulási anyagok és az oldószer jellege határozza meg. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A vizes szerves oldószerek előnyösek. A célszerűen alkalmazható például az acetont; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot; nitrileket, például az acetonitrilt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot.

Hasonlóan nincs különösebb megkötés az alkalmazott oxidálószert illetően, és így az ilyen típusú vegyületek oxidálására szokásosan használt oxidálószerek bármelyike hasznosítható. Az előnyösen használható oxidálószerekre példaképpen megemlíthetjük a káliumperszulfátot, nátrium-perszulfátot, cérium-ammóniumnitrátot és a 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinont.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha a merkapto-védőcsoport egy aralkil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport, akkor ez a csoport eltávolítható úgy is, hogy a védett vegyületet egy alkálifémmel, például fémlítiummal vagy fémnátriummal reagáltatjuk cseppfolyós ammóniában vagy egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban, alkalmas hőmérsékleten, például -78 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten.

Ha a merkapto-védőcsoport egy aralkil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport, akkor eltávolítható úgy is, hogy a védett vegyületet alumínium-klorid és nátrium-jodid kombinációjával, vagy pedig egy alkil-szilil-halogeniddel, például trimetil-szilil-jodiddal reagáltatjuk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen al34

HU 221 812 Β1 kalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk nitrileket, például az acetonitrilt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot vagy a kloroformot; valamint ezek közül kettő vagy több elegyét.

Különösen előnyösnek találtuk védőcsoport lehasítására alkalmas reagensként az alumínium-klorid és a nátrium-jodid kombinációjának használatát.

Ha a merkapto-védőcsoport egy alkoxi-metil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrotiofúranil- vagy szubsztituált etilcsoport, akkor rendszerint és előnyösen úgy távolitjuk el, hogy a védett vegyületet egy savval reagáltatjuk, előnyösen egy oldószer jelenlétében.

Az e célra alkalmazható sav jellegét illetően nincs különösebb megkötés, és így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt Bronsted-savak bármelyike használható. Az előnyösen alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat, így például a hidrogén-kloridot vagy a kénsavat; szerves savakat, így például az ecetsavat vagy a p-toluolszulfonsavat; és erősen savas kationcserélő gyantákat, például a Dowex 50W márkanevű gyantát.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy az etanolt; étereket, például a tetrahidrofúránt vagy a dioxánt;, valamint víz és ezek közül a szerves oldószerek közül egy vagy több alkotta elegyeket.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, különösen az alkalmazott sav, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függ. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 18 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha a merkapto-védőcsoport egy alkenil-oxi-karbonil-csoport, akkor a védőcsoport lehasítását rendszerint és előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a védett vegyületet egy bázissal kezeljük ugyanolyan reakciókörülmények között, mint amilyeneket használunk akkor, ha a hidroxi-védőcsoport a korábbiakban említett alifás acil-, aromás acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport.

Ha a merkapto-védőcsoport egy allil-oxi-karbonilcsoport, akkor a védőcsoport lehasítását egyszerűen úgy hajtjuk végre, hogy palládium és trifenil-foszfin vagy nikkel-tetrakarbonil kombinációját használjuk, melyek előnye az, hogy a mellékreakciók visszaszorulnak.

Ha az amino-védőcsoport egy szililcsoport, akkor ezt rendszerint és előnyösen úgy távolitjuk el, hogy a védett vegyületet egy, fluoridanionokat leadni képes vegyülettel, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a tetrahidrofúránt vagy a dioxánt.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 óra és 18 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha az amino-védőcsoport egy aralkil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport, akkor előnyösen eltávolítható úgy, hogy a védett vegyületet egy redukálószerrel érintkeztetjük (előnyösen katalitikus redukálást hajtunk végre egy katalizátor jelenlétében) vagy egy oxidálószerrel kezeljük egy oldószer jelenlétében.

A katalitikus redukáláshoz alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Az előnyösen használható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy izopropanolt; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofúránt vagy dioxánt; aromás szénhidrogéneket, így például a toluolt, benzolt vagy xilolt; alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt vagy ciklohexánt; észtereket, így például az etil-acetátot vagy propil-acetátot; zsírsavakat, például az ecetsavat; valamint víz és ezek közül a szerves oldószerek közül egy vagy több alkotta elegyeket.

A reagáltatáshoz használt katalizátor jellegét illetően sincs különösebb megkötés, és így az ilyen típusú katalitikus redukálási reakciókhoz szokásosan használt katalizátorok bármelyike hasznosítható. Előnyös katalizátorként említhetjük a szénhordozós palládiumot, a Raney-nikkelt, platina-oxidot, platinakormot, alumíniumoxid-hordozóra felvitt ródiumot, trifenil-foszfin és ródium-klorid kombinációját, vagy bárium-szulfát-hordozóra felvitt ródiumot.

A reakcióedényben a nyomás nem lényeges, de a reagáltatást rendszerint és előnyösen 1 atm és 10 atm közötti nyomáson hajtjuk végre.

HU 221 812 Β1

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, és a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges, bár - miként ez jól ismert az átlagos tudású szakember számára - a pontos előnyös hőmérséklet számos tényezőtől, különösen a katalizátor jellegétől, továbbá a kiindulási vegyületektől és az alkalmazott oldószertől függ. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az oxidálási reakciót rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A víztartalmú szerves oldószerek előnyösek. Az ilyen oldószer-rendszerekhez célszerűen alkalmazható szerves oldószerekre példaképpen megemlíthetünk ketonokat, így például az acetont; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot; nitrileket, így például az acetonitrilt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofiiránt vagy dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsavtriamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot.

Ugyancsak nincs különösebb megkötés az alkalmazható oxidálószereket illetően, és így az ilyen típusú oxidálásokhoz szokásosan használt oxidálószerek bármelyike hasznosítható. Előnyös oxidálószer a káliumperszulfát, nátrium-perszulfát, cérium-ammónium-nitrát és a 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinon.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, és a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges, bár - miként ez jól ismert az átlagos tudású szakember számára - a pontos előnyös hőmérséklet számos tényezőtől, különösen az oxidálószer jellegétől, továbbá a kiindulási vegyületektől és az alkalmazott oldószertől függ. Általában célszerűen 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha az amino-védőcsoport egy allil-oxi-karbonil-csoport, akkor közelebbről egyszerűen úgy távolíthatjuk el, hogy palládium és trifenil-foszfin vagy nikkel-tetrakarbonil kombinációját használjuk. Ezeknek a kombinációknak az az előnye, hogy a mellékreakciók visszaszorulnak.

Ha a karboxi-védőcsoport egy rövid szénláncú alkilvagy allilcsoport, akkor ezek úgy távolíthatók el, hogy a védett vegyületet egy savval vagy bázissal kezeljük.

Az e célra alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetjük a hidrogén-kloridot, kénsavat, foszforsavat vagy a hidrogén-bromidot. A bázis jellege nem lényeges, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a molekula többi részére. Az előnyösen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, például a nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifém-hidroxidokat, például a nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; és ammónia metanollal készült tömény oldatát.

A bázissal végrehajtott hidrolízist azonban néha izomerizálódás kíséri.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; víz és egy vagy több szerves oldószer, például egy alkohol (így például metanol, etanol vagy propanol) vagy egy éter (például tetrahidrofúrán vagy dioxán) elegyeit.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és +150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha a karboxi-védőcsoport egy diaril-metil-csoport, például egy difenil-metil-csoport, akkor ez a csoport rendszerint és előnyösen eltávolítható úgy, hogy a védett vegyületet egy savval kezeljük, előnyösen egy oldószer jelenlétében.

Az ehhez a reagáltatáshoz előnyösen alkalmazható oldószerek közé tartoznak aromás szénhidrogének, például az anizol; és savként előnyösen fluortartalmú szerves savakat, így például trifluor-ecetsavat használunk.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, különösen az alkalmazott sav, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függ. Általában célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha a karboxi-védőcsoport egy aralkil- vagy rövid szénláncú halogén-alkil-csoport, akkor rendszerint és előnyösen eltávolítható redukálással, előnyösen egy oldószer jelenlétében.

A redukcióval végzett védőcsoport-eltávolítás során - ha a karboxi-védőcsoport egy rövid szénláncú halogén-alkil-csoport - előnyös a kémiai redukálás alkalmazása, e célra cink és ecetsav kombinációjának fel36

HU 221 812 Β1 használásával. Ha viszont a karboxi-védőcsoport egy aralkilcsoport, akkor ezt előnyösen katalitikus redukálással távolítjuk el, katalizátorként például szénhordozós palládiumkatalizátort vagy platinát használva hidrogén jelenlétében, vagy pedig kémiai redukálást végzünk egy alkálifém-szulfid, például kálium-szulfid vagy nátrium-szulfid felhasználásával.

Mindezeket a redukálást műveleteket rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy etanolt; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; zsírsavakat, például az ecetsavat; valamint víz és ezek közül a szerves oldószerek közül egy vagy több elegyeit.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha a karboxi-védőcsoport egy alkoxi-metil-csoport, akkor rendszerint és előnyösen eltávolítható úgy, hogy a védett vegyületet egy savval kezeljük, előnyösen egy oldószer jelenlétében.

Az e célra alkalmazható sav jellegét illetően nincs különösebb megkötés, és így az ilyen típusú reagáltatásokhoz szokásosan használt Bronsted-savak bármelyike hasznosítható. Előnyösen hasznosíthatók például szervetlen savak, így például a hidrogén-klorid vagy a kénsav; és szerves savak, így például az ecetsav vagy a p-toluolszulfonsav.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, például a metanolt vagy az etanolt; étereket, például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt;, valamint víz és ezek közül a szerves oldószerek közül egy vagy több elegyeit.

A karboxi-védőcsoport eltávolítását végrehajthatjuk ammónia felhasználásával szokásos módon, de ilyenkor egyes esetekben mellékreakcióként amidálás következik be.

Kívánt esetben a karbonsav típusú vegyületek alkálifémsóit előállíthatjuk szokásos módszerekkel, például úgy, hogy a szabad karbonsavat feloldjuk víz és egy, vízzel nem elegyedő oldószer, például etil-acetát elegyében, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk egy alkálifém-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, például kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát egy alkalmas hőmérsékleten, például 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, majd a pH-értékét 7-re beállítjuk, végül a kivált csapadékot elkülönítjük, például szűrés útján.

Továbbá kívánt esetben in vivő könnyen hidrolizálható észtercsoportot tartalmazó észterszármazékokat állíthatunk elő úgy, hogy egy szabad karbonsav típusú vegyületet vagy ennek valamilyen sóját például közel 2 mólekvivalens bázissal (előnyösen egy szerves bázissal, például trietil-aminnal vagy diciklohexil-aminnal; egy alkálifém-hidriddel, például nátrium-hidriddel; vagy egy alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal, nátriumkarbonáttal vagy kálium-karbonáttal), majd ezt követően egy alkalmas acilezőszerrel (szakember számára érthető módon a kívánt észtercsoportnak megfelelően megválasztott acilezőszerrel), így például egy alifás acil-oxi-metil-halogeniddel, például acetoxi-metil-kloriddal vagy propionil-oxi-metil-bromiddal; egy 1-(rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-oxi-etil-halogeniddel, például l-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-kloriddal vagy 1(etoxi-karbonil-oxi)-etil-jodiddal; egy ftalidil-halogeniddel; vagy egy (2-oxo-5-metil-l,3-dioxolén-4-il)-metil-halogeniddel reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a tetrahidrofüránt; és poláris oldószereket, így például az N,Ndimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametilfoszforsav-triamidot vagy a trietil-foszfátot.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 0,5 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A találmány szerinti vegyületek előállítására kiindulási anyagként használt karbonsavszármazékok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy bármely alkalmas módszerrel, például a következő 68-89. reakciólépésekben ismertetett módszerekkel előállíthatok.

HU 221 812 Β1

A 68-89. reakciólépésekben R^A jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R^B és R^c jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport;

R^D jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport;

R^D’ jelentése alkil-, aril-, aralkil- vagy halogén-alkil-csoport;

R^E jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport;

R^F jelentése trialkil-szilil-csoport;

X jelentése halogénatom; és

Z jelentése hidrogénatom vagy R^DCO- képletű csoport (ebben a képletben R^D jelentése a fenti).

Az alkil-, aril-, aralkil-, halogén-alkil- és halogénhelyettesítők vonatkozásában példákat az R¹ helyettesítő jelentésénél már említettünk.

68. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXVI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (LXV) általános képletű vegyületet valamely R^DOCOX általános képletű szubsztituált oxi-karbonil-halogeniddel - a képletben R^D és X jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószerben, illetve egy bázis jelenlétében. Az e célra célszerűen alkalmazható oldószerek közé tartoznak víz egy vagy több éterrel, így például dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal alkotott elegyei.

A reagáltatáshoz alkalmazott bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, és így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az előnyösen alkalmazható szervetlen bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot; és alkálifém-hidroxidokat, így például a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot vagy lítiumhidroxidot. Az előnyös szerves bázisokra példaképpen megemlíthetjük a trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, piridint, 4(N,N-dimetil-amino)-piridint, N,N-dimetil-anilint, Ν,Ν-dietil-anilint, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént, l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt és 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-hidroxidok és bizonyos szerves bázisok, különösen a piridin, N-metil-morfolin és az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én alkalmazását.

A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük; az oldószert ledesztilláljuk; a reakcióelegyet vízbe öntjük; a vizes elegyet egy szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval megsavanyítjuk; a savas elegyet ezután egy, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Általában a kapott terméket a következő reakciólépésben kiindulási anyagként hasznosítjuk, további tisztítás nélkül. Kívánt esetben azonban a terméket további tisztításnak vethetjük alá a kromatográfiás módszerek valamelyikével vagy átkristályosítás útján.

69. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XLVII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (LXV) általános képletű vegyületet valamely R^AOH általános képletű alkohollal (a képletben R^A jelentése a korábban megadott) reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószerben, illetve egy sav jelenlétében.

Az e célra előnyösen alkalmazható oldószerek közé tartoznak alkoholok, így például a metanol vagy az etanol.

A reagáltatáshoz alkalmazható sav jellegét illetően nincs különösebb megkötés, és így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott savak bármelyike hasznosítható mint savkatalizátor. Az előnyösen alkalmazható Bronsted-savakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat, így például a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, perklórsavat vagy foszforsavat; és szerves savakat, így például az ecetsavat, hangyasavat, oxálsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, trifluor-ecetsavat és a triklór-metánszulfonsavat. Az előnyös Lewis-savakra példaképpen megemlíthetjük a cink-kloridot, ón-tetrakloridot, bór-trikloridot, bór-trifluoridot és a bór-tribromidot. A felsorolt savak közül előnyösek a szervetlen savak, különösen a kénsav.

70. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXVIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (LXV) általános képletű vegyületet egy R^DCOX általános képletű vegyülettel - a képletben R^D és X jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószerben, illetve bázis jelenlétében.

Az ehhez a reagáltatáshoz célszerűen alkalmazható oldószerek közé tartoznak víznek egy vagy több éterrel, így például dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal alkotott elegyei.

A reagáltatáshoz alkalmazott bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, és így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az előnyösen alkalmazható szervetlen bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot; és alkálifém-hidroxido38

HU 221 812 Β1 kát, így például a nátrium-hidroxídot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot. Az előnyös szerves bázisokra példaképpen megemlíthetjük a trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, Nmetil-morfolint, piridint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, Ν,Ν-dietil-anilint, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ént, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt és l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-hidroxidok és bizonyos szerves bázisok, különösen a piridin, N-metil-morfolin és az l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én alkalmazását.

71. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (XLIX) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (LXVII) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószerben.

Ehhez a reagáltatáshoz előnyösen oldószerként használhatunk ketonokat, így például acetont vagy metil-etil-ketont, továbbá víznek egy vagy több ilyen ketonnal alkotott elegyeit.

Az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazható oxidálószerek jellegét illetően nincs különösebb megkötés, és így a hagyományos oxidálási reakciókhoz hasznosítható bármely reagenst azonos eredményekkel felhasználhatjuk. Az előnyös szervetlen fémtartalmú oxidálószerekre példaképpen megemlíthetjük a mangán-oxidokat és származékaikat, így például a kálium-permanganátot vagy a mangán-dioxidot; ruténium-oxidokat, például a ruténium-tetraoxidot; szelénium-oxidokat, például a szelénium-dioxidot; vasvegyületeket, például a vas(III)-kloridot; ozmium-vegyületeket, például az ozmium-tetraoxidot; ezüstvegyületeket, például az ezüst-oxidot; higanyvegyületeket, például a higany(II)-acetátot; ólomvegyületeket, például az ólom-oxidot vagy az ólom-tetraoxidot; krómsavszármazékokat, például a káliumkromátot, krómsav és kénsav komplexét vagy krómsav és piridin komplexét; és a cériumvegyületeket, például a cérium-ammónium-nitrátot. Az előnyös szervetlen halogéntartalmú oxidálószerekre példaképpen megemlíthetjük az elemi halogéneket, így például a klórt, brómot vagy a jódot. Más előnyös szervetlen oxidálószerekre példaképpen megemlíthetünk perjodátokat, így például a nátrium-peqodátot; ózont; vizes hidrogén-peroxid-oldatot; nitriteket, például a salétromossavat; klórossavszármazékokat, például a kálium-kloritot vagy a nátriumkloritot; és perkénsavszármazékokat, például a káliumperszulfátot vagy a nátrium-perszulfátot. Az előnyös szerves oxidálószerekre példaképpen megemlíthetjük a dimetil-szulfoxid oxidálásához használt szerves oxidálószereket, például a diciklohexil-kaibodiimidet, oxalil-kloridot, vagy az ecetsavanhidrid és a foszfor-pentoxid komplexét, vagy a piridin és a vízmentes kénsav komplexét; peroxidokat, például a terc-butil-peroxidot; stabil kationokat, például a trifenil-metil-kationt; szukcinimideket, például az N-bróm-szukcinimidet; hipokloritvegyületeket, például a terc-butil-hipokloritot; azo-dikarbonsavszármazékokat, például az azo-dikarboxilátot; trifenil-foszfint és diszulfidok, például a dimetil-diszulfid, difenil-diszulfid vagy dipiridil-diszulfid elegyeit; nitriteket, például a metil-nitritet; tetrahalogénvegyületeket, például a szén-tetrabromidot; és kinonszármazékokat, például a 2,3-diklór5,6-diciano-p-benzokinont.

72. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXX) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (LXVII) általános képletű vegyületet valamely R^EX általános képletű alkil-, aril- vagy aralkil-halogeniddel - a képletben R^E és X jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, előnyösen egy szerves oldószer jelenlétében, illetve bázis jelenlétében.

Az ehhez a reagáltatáshoz felhasználható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, így például a dietilétert, diizopropil-étert, tetrahidroíuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt és dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, így például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutilketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; és nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt.

Az ehhez a reagáltatáshoz felhasználható bázisokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: szervetlen bázisokat, különösen az alkálifém-karbonátokat (például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot) és alkálifém-hidroxidokat (például a nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot), továbbá a bárium-hidroxidot; és szerves bázisokat, pél39

HU 221 812 Β1 dául a trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, piridint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, N,N-dimetil-anilint, Ν,Ν-dietil-anilint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént, l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt és l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-hidroxidok és bizonyos szerves bázisok, különösen a piridin, N-metil-morfolin és az 1,8diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én alkalmazását.

73. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (LXVII) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel vagy egy szulfonil-halogeniddel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószerben, illetve egy bázis jelenlétében.

Az ehhez a reagáltatáshoz előnyösen felhasználható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt és dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, így például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutilketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; és nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt.

Halogénezőszerként előnyösen tionil-kloridot vagy oxalil-kloridot használunk.

Szulfonil-halogenidként előnyösen metánszulfonilkloridot, p-toluolszulfonil-kloridot vagy trifluor-metánszulfonil-kloridot használunk.

74. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 82. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (LXX) általános képletű vegyületet hidrolízisnek vetünk alá, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, illetve egy bázis jelenlétében.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert;, valamint víznek ezek közül az éterek közül eggyel vagy többel alkotott elegyeit.

Az ehhez a reagáltatáshoz felhasználható bázisokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: szervetlen bázisokat, különösen az alkálifém-karbonátokat (például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot) és alkálifém-hidroxidokat (például a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot), továbbá a bárium-hidroxidot; és szerves bázisokat, például a trietil-amint, tributil-amint, diizopropiletil-amint, N-metil-morfolint, piridint, 4-(N,N-dimetilamino)-piridint, N,N-dimetil-anilint, Ν,Ν-dietil-anilint, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt és l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-hidroxidok és bizonyos szerves bázisok, különösen a piridin, N-metil-morfolin és az l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én alkalmazását.

A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy az oldhatatlan anyagokat kiszűijük; az oldószert ledesztilláljuk; a reakcióelegyet vízbe öntjük; a vizes elegyet egy szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval megsavanyítjuk; a savas elegyet ezután egy, vízzel nem elegyedő oldószenei, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Általában a kapott terméket a következő reakciólépésben kiindulási anyagként hasznosítjuk, további tisztítás nélkül. Kívánt esetben azonban a terméket további tisztításnak vethetjük alá a kromatográfiás módszerek valamelyikével vagy átkristályosítás útján.

75. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (LXXII) általános képletű vegyületet egy azidálószer40

HU 221 812 Β1 rel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében.

Ehhez a reagáltatáshoz oldószerként előnyösen amidokat, például dimetil-formamidot vagy dimetilacetamidot használunk.

Az ehhez a reagáltatáshoz előnyösen alkalmazható azidálószerekre megemlíthetjük az alkálifém-azidokat, például a lítium-azidot vagy nátrium-azidot.

76. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXIX) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (LXXIV) általános képletű vegyületet hidrolízisnek vetünk alá, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, illetve bázis jelenlétében. A reakciólépés lényegében azonos, és így azonos módon hajtható végre, mint a 84. reakciólépés.

77. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 76. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (LXXIV) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel reagáltatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy a diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxietánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexaalkil-foszforsav-triamidokat, például a hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk a zsírsavamidok vagy a hexaalkil-foszforsav-triamidok használatát.

Ebben a reakciólépésben a redukálást hagyományos módszerekkel hajthatjuk végre, bármely szokásos redukálószer alkalmazásával a következőképpen:

(1) fémcinkkel végzett redukálás alumínium-kloridot tartalmazó vizes metanolban vagy hidrogén-kloridot tartalmazó vizes acetonban;

(2) egy alkálifém-bór-hidriddel, például nátriumbór-hidriddel vagy lítium-bór-hidriddel; egy alumínium-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy lítium-trietoxi-alumínium-hidriddel; vagy egy hidrid típusú reagenssel, például nátrium-tellúrium-hidriddel végzett redukálás egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban; egy éterben, például tetrahidrofuránban; vagy ezek közül az oldószerek közül kettő vagy több elegyében;

(3) katalitikus redukálás, katalizátorként például szénhordozós palládiumot, platinát vagy Raney-nikkelt használva szobahőmérsékleten oldószerben, például egy alkoholban, így például metanolban vagy etanolban; egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban; egy zsírsavban, például ecetsavban; vagy ezek közül a szerves oldószerek közül egy vagy több és víz alkotta elegyekben;

(4) egy szilícium-hidriddel, például trietil-szilil-hidriddel vagy trifenil-szilil-hidriddel egy Lewis-sav, például alumínium-klorid, ón-tetraklorid vagy titán-tetraklorid jelenlétében végzett redukálás; és (5) egy gyökös redukálószerrel, például tributil-ónhidriddel, trifenil-ón-hidriddel vagy dibutil-ón-hidriddel egy gyökös iniciátor, például azo-biszizobutironitril vagy trifenil-borán mint katalizátor jelenlétében végzett redukálás.

78. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXVI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (LXXV) általános képletű vegyületet hidrolízisnek vetünk alá, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, illetve bázis jelenlétében. A reakciólépés azonos, és így azonos módon hajtható végre, mint a 74. reakciólépés.

HU 221 812 Β1

79. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXVII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (LXXVI) általános képletű vegyületet egy acilezőszerrel, így például valamely R^DCOX, R^DCOOCOR^D, R^DCOOCOOMe vagy R^DCOOCOOEt általános képletű vegyülettel - a képletekben R^D, Me, Et és X jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, illetve egy bázis jelenlétében. A reakciólépés lényegében azonos, és így azonos módon hajtható végre, mint a 80. reakciólépés.

80. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXVIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (LXXVI) általános képletű vegyületet egy oxi-karbonil-halogeniddel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, illetve egy bázis jelenlétében. A reakciólépés lényegében azonos, és így azonos módon hajtható végre, mint a 78. reakciólépés.

81. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXX) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (LXXII) általános képletű vegyületet valamely R^CCOSH általános képletű tiokarbonsavszármazékkal - a képletben R^c jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, illetve egy bázis jelenlétében.

Az ehhez a reagáltatáshoz felhasználható bázisokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: szervetlen bázisokat, különösen az alkálifém-karbonátokat (például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot) és alkálifém-hidroxidokat (például a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot), továbbá a bárium-hidroxidot; és szerves bázisokat, például a trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, piridint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N,N-dietilanilint, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt és l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7ént. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-hidroxidok és bizonyos szerves bázisok, különösen a piridin, N-metil-morfolin és az l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én alkalmazását.

82. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXXI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 81. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (LXXX) általános képletű vegyületet egy alkohollal reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, illetve sav jelenlétében.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett

HU 221 812 Β1 szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy a diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxietánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexaalkil-foszforsav-triamidokat, például a hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk a zsírsavamidok vagy a hexaalkil-foszforsav-triamidok használatát.

A reagáltatáshoz alkalmazható sav jellegét illetően nincs különösebb megkötés, és így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott savak bármelyike hasznosítható mint savkatalizátor. Az előnyösen alkalmazható Bronsted-savakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat, így például a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, perklórsavat vagy foszforsavat; és szerves savakat, így például az ecetsavat, hangyasavat, oxálsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, trifluor-ecetsavat és a triklór-metánszulfonsavat. Az előnyös Lewis-savakra példaképpen megemlíthetjük a cink-kloridot, ón-tetrakloridot, bór-trikloridot, bór-trifluoridot és a bór-tribromidot. A felsorolt savak közül előnyösek a szervetlen savak, különösen a hidrogén-klorid.

Alkoholként előnyösen metanolt használunk.

83. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXXII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 82. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (LXXXI) általános képletű vegyületet egy ezüstsóval reagáltatjuk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metilizobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexaalkil-foszforsav-triamidokat, például a hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk a zsírsavamidok vagy a hexaalkil-foszforsav-triamidok használatát.

Ezüstsóként előnyösen ezüst-acetátot használunk.

84. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXXIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 83. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (LXXXII) általános képletű vegyületet egy diszulfidálószerrel reagáltatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy a diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxietánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, pél43

HU 221 812 Β1 dául a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexaalkil-foszforsav-triamidokat, például a hexametil-fószforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk a zsírsavamidok vagy a hexaalkil-foszforsav-triamidok használatát.

Diszulfidálószerként előnyösen egy 2,4-dinitro-fenil-szulfenil-halogenid, különösen 2,4-dinitro-fenilszulfenil-klorid és egy olyan alkil-merkaptán kombinációját használjuk, amelynek alkil-tio-csoportja megfelel a bevinni kívánt csoportnak.

85. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXXIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (LXXXIII) általános képletű vegyületet hidrolízisnek vetünk alá, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, illetve egy bázis jelenlétében.

A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy az oldhatatlan anyagokat kiszűijük; az oldószert ledesztilláljuk; a reakcióelegyet vízbe öntjük; a vizes elegyet egy szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval megsavanyítjuk; a savas elegyet ezután egy, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Általában a kapott terméket a következő reakciólépésben kiindulási anyagként hasznosítjuk, további tisztítás nélkül. Kívánt esetben azonban a terméket további tisztításnak vethetjük alá a kromatográfiás módszerek valamelyikével vagy átkristályosítás útján.

86. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXXV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (LXXII) általános képletű vegyületet egy R^BSH általános képletű tiolvegyülettel - a képletben R^B jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, illetve bázis jelenlétében.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy a diklór-benzolt; észtereket, így például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxietánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont,

HU 221 812 Β1 izoforont vagy ciklohexanont; nitroszármazékokat, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexaalkil-foszforsav-triamidokat, például a hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk a zsírsavamidok vagy a hexaalkil-foszforsav-triamidok használatát.

87. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXXVI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 86. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (LXXXV) általános képletű vegyületet hidrolízisnek vetünk alá, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, illetve egy bázis jelenlétében. A reakciólépés lényegében azonos, és így azonos módon hajtható végre, mint a 84. reakciólépés.

88. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXXVII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 82. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (LXXXV) általános képletű vegyületet hidrolízisnek vetünk alá, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, illetve egy bázis jelenlétében. A reakciólépés lényegében azonos, és így azonos módon hajtható végre, mint a 84. reakciólépés.

89. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (LXV) általános képletű vegyületet egy triszubsztituált szilil-halogeniddel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, illetve egy bázis jelenlétében. A reakciólépés lényegében azonos, és így azonos módon hajtható végre, mint a 47. reakciólépés.

90. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXXVIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (LXXII) általános képletű vegyületet egy, cianocsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében.

Az ehhez a reagáltatáshoz előnyösen alkalmazható oldószerek közé tartoznak amidok, például a dimetilformamid vagy a dimetil-acetamid.

Az ebben a reagáltatásban előnyösen alkalmazható, cianocsoport bevitelére alkalmas reagensek közé tartoznak alkálifém-cianidok, így például a kálium-cianid vagy a nátrium-cianid.

91. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (LXXXIX) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, a 90. reakciólépésben ismertetett módon előállítható (LXXXVIII) általános képletű vegyületet hidrolízisnek vetünk alá, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, illetve bázis jelenlétében. A reagáltatás lényegében azonos, és így azonos módon hajtható végre, mint a 84. reakciólépés.

92. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben a találmány szerinti vegyületek előállításában kiindulási vegyületként használható (Illb) képletű vegyületet állítjuk elő a megfelelő (Illa) képletű vegyület izomerizálása útján, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, illetve egy bázis jelenlétében.

Az ebben a reagáltatásban előnyösen alkalmazható oldószerekre megemlíthetjük magát a vizet vagy víz és egy szerves oldószer, például egy éter, így például tetrahidrofurán, dioxán vagy dietil-éter; egy keton, például aceton vagy metil-etil-keton; vagy egy aromás szénhidrogén, például benzol vagy toluol elegyét.

HU 221 812 Β1

Az ebben a reagáltatásban előnyösen alkalmazható izomerizálószerekre példaképpen megemlíthetünk szervetlen bázisokat, különösen alkálifém-karbonátokat (így például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot); alkálifém-hidroxidokat (így például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot); bárium-hidroxidot; és dialkálifémhidrogén-foszfátokat (így például dinátrium-hidrogénfoszfátot vagy dikálium-hidrogén-foszfátot); és szerves bázisokat, például trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, piridint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N,N-dietilanilint, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt és l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7ént. Ezek közül a vegyületek közül előnyösnek tartjuk a dialkálifém-hidrogén-foszfátok, különösen a dinátrium-hidrogén-foszfát használatát.

A reagáltatás befejezése után a terméket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el. így például egy célszerűen végrehajtható elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegy pH-értékét 2,0 köré állítjuk be; majd a kívánt vegyületet elkülönítjük és tisztítjuk szokásos kromatográfiás módszerek valamelyikével vagy átkristályosítással.

93. reakciólépés

Ebben a reakciólépésben (Ib) általános képletű vegyületeket állítunk elő a megfelelő (la) általános képletű vegyületek izomerizálása útján, előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében, illetve egy bázis jelenlétében.

A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegy pH-értékét 2,0 köré beállítjuk; az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük; az oldószert ledesztilláljuk; a reakcióelegyet vízbe öntjük; a vizes elegyet egy szervetlen savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval megsavanyítjuk; a savas elegyet ezután egy, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk; és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Általában a kapott terméket a következő reakciólépésben kiindulási anyagként hasznosítjuk, további tisztítás nélkül. Kívánt esetben azonban a terméket további tisztításnak vethetjük alá a kromatográfiás módszerek valamelyikével vagy átkristályosítás útján.

Ha kiindulási anyagként egy (LXV) általános képletű vegyület helyett egy (LXXXVII) általános képletű vegyületet használunk, akkor a megfelelő tioszármazékok állíthatók elő a 68-72. és 74. reakciólépésekben ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel.

A találmány szerinti vegyületek előállításához használt savhalogenidek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy szokásos halogénezőszerekkel, így például tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal előállíthatok.

A találmány szerinti vegyületek egerekbe inokulált P388-sejtekkel szemben, továbbá a legkülönbözőbb emberi rákos megbetegedésekkel szemben hatékony tumor elleni aktivitást fejtenek ki. Jó az orális felszívódásuk (abszorbeálhatóságuk), továbbá alacsony a toxicitásuk, illetve mentesek káros mellékhatásoktól. így tehát a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók tumor jellegű megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére mint új pirimidinnukleozid típusú tumorgátló hatóanyagok. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá más kiváló tumor elleni hatóanyagok előállításában köztitermékekként. A találmány szerinti pirimidinnukleozid-származékok beadhatók meleg vérűeknek, beleértve az embert is. E célból beadásuk történhet parenterálisan intravénás injekció, hipodermális injekció, intramuszkuláris injekció vagy kúp formájában, vagy pedig orálisan tabletta, kapszula, por, szemcsés készítmény vagy más jól ismert készítmény formájában.

A konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, így például a kezelendő beteg állapotától, továbbá a beadás módjától, frekvenciájától és időszakától függ, de általában a találmány szerinti vegyületeket egy felnőtt embernek napi 0,05 g és 5 g közötti dózisban adjuk be, egyetlen alkalommal vagy több alkalommal.

A találmány szerinti vegyületeket kívánt esetben felhasználhatjuk más, ismert tumor elleni hatású vegyietekkel, így például nitrozo-karbamid típusú hatóanyagokkal, például az 5Fu, AraC, ACNU vagy BCNU jelzésű anyaggal, illetve Ciszplatinnal, Daunomicinnel, Adriamicinnel, Mitomicon C-vel vagy Epozidclal kombinációban. A találmány szerinti pirimidinnukleozid-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel állíthatók elő.

Az injektálásra alkalmas készítményeket elkészíthetjük egyetlen dózisbeadásra alkalmas ampullák vagy többszörös dózist tartalmazó üvegcsék formájában. Az ilyen típusú készítmények adott esetben tartalmazhatnak olyan hagyományos adalékanyagokat, mint a szuszpendálószerek, stabilizátorok vagy diszpergálószerek. Általában ezek elkészíthetők olyan por formájában, amely felhasználás előtt újraoldásra kerül egy alkalmas oldószerben,

HU 221 812 Β1 így például egy steril, vizes, lázkeltőktől mentes közegben. Az ilyen gyógyászati készítmények előállíthatok például úgy, hogy a pirimidinnukleozid-származékot feloldjuk acetonban, a kapott oldatot üvegcsébe pipettázzuk, az üvegcsébe vizet adagolunk, és ezután liofilizálást végzünk. Az orális beadásra alkalmas készítmények lehetnek tabletták, kapszulák, porok, szemcsés készítmények vagy szirupok formájában, amelyek mindegyike megfelelő mennyiségű pirimidinnukleozid-szánnazékot tartalmaz megfelelő hordozóanyagokkal, hígítóanya- 10 gokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban.

A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitását a következő kísérletekben mutatjuk be.

1. P388 leukémia elleni tumorgátló aktivitás Kísérleti állatokként 8 hetes, CDF, törzsbe tartozó, 15 21-25 g tömegű nőstény egereket használunk. Az egereket 5-5 állatból álló csoportokba osztjuk, és az azonos csoportba tartozó összes állatot azonos módon kezeljük. Mindegyik egérbe intraperitoneálisan a P388 leukémia sejtjeiből 10⁶ sejtet implantálunk.

Az 1-9., 1-11., 1-15., 1-31. és 1-60. számú kísérleti vegyületeket feloldjuk 0,2-0,2 ml N,N-dimetilacetamidban, majd az így kapott oldatot elegyítjük 10%-os, Emulphor márkanevű fiziológiás konyhasóoldattal mozsárban. Az 1-34. és 1-41. számú kísérleti vegyületeket feloldjuk kis mennyiségű Tween 80 márkanevű felületaktív anyagban, majd azonnal fiziológiás konyhasóoldatot adunk az így kapott oldathoz, szusz5 penziót képezve. Ezt a szuszpenziót intraperitoneálisan adjuk be a leukémiasejtek implantálását követő 1., 5. és 9. napon. Az egerek túlélési periódusát meghatározzuk. Egy kontrollcsoportot azonos módon kezelünk, azzal a különbséggel, hogy nem adagolunk hatóanyagot.

A tumor elleni hatást a következő 3. táblázatban adjuk meg mint a túlélési idő százalékos növekedését [rövidítve : ILS (%)], a Geran, R. I. és munkatársai által a Cancer Chemother. Rept., 3, (1972) szakirodalmi helyen ismertetett következő egyenlet alapján számítva: ILS (%)=(Dt/Dc-l)100 ahol

Dt = a kísérleti csoportban a túlélési napok átlagos száma; és

De = a2 kontrollcsoportban a túlélési napok átlagos 20 száma.

Ebben a kísérletben De 9-10 nap.

A következő táblázatban a találmány szerinti vegyületeket az 1. táblázatban hozzájuk rendelt sorszámokkal azonosítjuk.

3. táblázat

I A példa száma	A vegyület azonosítási száma	Dózis (mg/kg)	ILS (%)	30 napos túlélők
1.	1-11.	50	189	2/5
17.	1-9.	200	>200	4/5
19.	1-15.	100	202	0/5
21.	1-31.	200	152	0/5
23.	1-60.	200	159	0/5
25.	1-41.	100	159	2/5
26.	1-34.	100	>195	3/5

Miként a 3. táblázat adataiból látható, a vizsgált vegyületek mindegyike folyékony típusú tumormodellnél (intraperitoneálisan implantált P-388 leukémia) kiváló tumor elleni hatást mutat, ami a túlélési időtartam növekedésében nyilvánul meg.

2. M5076fibroszarkóma elleni tumorgátló hatás

Kísérleti állatokként 20-25 g tömegű, 8-10 hetes, BDF! törzsbe tartozó nőstény egereket használunk. Az egereket a Charles River Japan Inc., (Kanagawa) japán cégtől vásároltuk. Az egereket 6-6 állatból álló kísérleti csoportba osztjuk, az egyes csoportokba tartozó összes egeret egyformán kezeljük. Mindegyik egérnek szubkután az M5076 egér-fibrószarkómából 10⁶ életképes sejtet (a sejtek számát mikroszkóp alatt az úgynevezett festékkizárásos módszerrel állapítjuk meg) inokulálunk.

A következő táblázatban felsorolt kísérleti vegyületeket 0,2-0,2 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban feloldjuk, majd a kapott oldatokat összekeverjük 10%-os, Emulphor márkanevű fiziológiás konyhasóoldattal mozsárban. Az Ν,Ν-dimetil-acetamid végső koncentrációja 5 térfogat%. Az oldatokat orálisan adjuk be a fibroszarkómasejtek inokulálását követő 1., 4., 7., 10. 13. és 16. napon. Az egerek túlélési időszakát, illetve a tumomövekedés százalékos gátlását meghatározzuk. Egy kontrollcsoportot nem kezelünk.

A tumor elleni hatást a következőkben ismertetésre kerülő 4. táblázatban adjuk meg százalékos növekedési gátlásként [GI(%)], a Geran, R. I. és munkatársai által a Cancer Chemother. Rept., 3, (1972) szakirodalmi helyen ismertetett következő egyenletek alapján számítva:

GI(%)=(l-TDt/TDc)100 ahol

Tdt = a tumorméret átlagos értéke a kezelt csoportnál a 20. napon;

Tdc = a tumorméretek átlagos értéke a kontrollcsoportnál a 20. napon;

tumorméret = (tumorhossz+tumorszélesség)/2.

HU 221 812 Β1

4. táblázat

A példa száma	A vegyület azonosítási száma	Növekedésgátlás (%) optimális dózis	Növekedésgátlás (%) optimális dózis/4	60 napos túlélők optimális dózis
1.	1-11.	99,2	90,2	5/6
9.	1-1.	97,7	61,1	4/6
10.	1-5.	93,0	70,4	3/6
12.	1-13.	98,1	88,9	4/6
17.	1-9.	97,3	79,1	5/6
19.	1-15.	96,5	88,7	5/6
23.	1-60.	99,0	83,3	6/6
25.	1-41.	99,2	76,2	5/6
26.	1-34.	96,0	87,2	5/6
CNDAC*	-	93,2	66,9	1/6

* A Chem. Abstr., 115, 29817a (1991) szakirodalmi helyről ismert 2’-ciano-2’-dezoxi-lp-D-arabino-furanozil-citozin

Miként a fenti 4. táblázatból látható, az összes vizsgált találmány szerinti vegyület kiváló tumor elleni gátlást mutat szilárd típusú tumormodell (M5076 fibroszarkóma szubkután implantálva) esetén a tumomövekedés gátlásaként kifejezve.

A tumor elleni hatású vegyületek vizsgálatának általánosan elfogadott ismérvei szerint mindkét kísérlet modellezi a hatóanyag tumor elleni hatékonyságát embereknél.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban említett „mesh” értékek megadásánál a Tyler-szabványt használjuk.

1. példa '-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-palmitoil-l-$-D-arabino-furanozil-citozin (1-11. vegyület) (a) 2 ‘-Ciano-2 ’-dezoxi-l-^-D-arabino-furanozil-citozin ml Dowex 1X2 márkanevű ioncserélő gyantával (CH₃COO-típusú) töltött oszlopon átbocsátjuk 8,66 g (30 mmol) 2’-ciano-2’-dezoxi-l-p-D-arabino-furonazil-citozin-monohidroklorid 50 ml vízzel készült oldatát, majd az eluátumot és a mosófolyadékot egyesítjük és liofilizáljuk. így 7,23 g (95,5%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen porként. Nukleáris mágneses rezonanciaspektrum (ezek után rövidítve NMR-spektrum) (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz) δ ppm: 7,28 (1H, széles szingulett), 7,23 (1H, széles szingulett), 7,83 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 6,17 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 6,17 (1H, dublett, J=5,9 Hz), 5,77 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 5,12-5,16 (1H, multiplett), 4,36-4,44 (1H, multiplett), 3,56-3,80 (4H, multiplett).

(b) 2 ’-Ciano-2 '-dezoxi-3 ',5 ’-O-(l ,1,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-l-$-D-arabino-furanozil-citozin

5,045 g (20 mmol), a példa (a) lépésében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-l-P-D-arabino-furanozil-citozint megszárítunk úgy, hogy piridinnel háromszor azeotrop desztillálásnak vetjük alá, majd végül a vegyületet 200 ml piridinben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz ezután hozzáadunk 6,7 ml (21 mmol) l,3-diklór-l,l,3,3-tetraizopropil-diszi25 loxánt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 1 órán át keveijük. Ezt követően az oldatot eredeti térfogatának közel a felére töményítjük csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján, majd a koncentrátumot 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az így kapott oldatot 200-200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot összekeveqük toluol és metanol elegyével. Az így kapott ele35 gyet ezután azeotrop desztillálásnak vetjük alá, 11,22 g maradékot kapva. Ezt azután 300 g szilikagélből (230-400 mesh) álló oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 8,67 g (87%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk hab formájában.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm: 7,69 (1H, dublett, J=7,26 Hz), 6,31 (1H, dublett, J=7,26 Hz), 5,74 (1H, dublett, J=7,26 Hz), 4,64 (1H, dublettek dublettje, J=7,26-7,26 Hz), 4,15-4,04 (2H, multiplett), 3,84 (1H, triplettek dublettje, J=7,26-3,30 Hz), 3,67 (1H, dublettek dublettje, J=7,26-7,26 Hz), 1,15-0,93 (28H, multiplett).

l(c) 2 '-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-palmitoil-3 ',5 ’-O50 (1,1,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l, 3-diil)-l(S-D-arabino-furanozil-citozin

1,48 g (3 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-3’,5’-O-(l,1,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-l-p-D-arabino-furano55 zil-citozin és 3,07 g (12 mmol) palmitinsav keverékét szárítjuk 50 ml benzollal végzett azeotrop desztillálás útján, majd a maradékot feloldjuk 30 ml tetrahidrofuránban. A kapott oldathoz hozzáadunk 2,47 g (12 mmol) diciklohexil-karbodiimidet és 120 mg (0,9 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint. Az ekkor

HU 221 812 Β1 kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 50 °C-on 2,5 órán át keverjük. Ezután az oldhatatlan anyagokat kiszűqük, majd a szűrletből az oldószert eltávolítjuk csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján. A maradékot megosztjuk 100 ml etil-acetát és 50 ml 5 vegyes%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 1 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 1,85 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk karamellszerű csapadékként.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,94 (1H, szingulett), 8,02 (1H, dublett, J=7,82 Hz), 7,30 (1H, dublett, J=7,32 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7,83 Hz), 4,69 (1H, szingulett), 4,22 (2H, multiplett), 3,98 (1H, dublett, J=2,45 Hz), 3,42 (1H, dublett, J=3,92 Hz), 2,40 (2H, triplett, J=7,32 Hz), 1,53 (2H, szingulett), 0,82-1,23 (55H).

(d) 2 ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-palmitoil-l-$-D-arabino-furanozil-citozin

Jeges hűtés és keverés közben 4,0 g (5,45 mmol), a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 2’ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-palmitoil-3 ’ ,5 ’-O-( 1,1,3,3-tetraizopropil-disziloxán-1,3-diil)-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin 60 ml tetrahidrofuránnal (amelyet előzetesen 3A jelzésű molekulaszita fölött szárítottunk) készült oldatához hozzáadunk 0,31 ml (5,45 mmol) ecetsavat és 2,84 g (10,9 mmol) tetrabutil-ammónium-fluoridot. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 40 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk 100 ml metilén-klorid és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat között. A szerves fázist 50 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott karamellszerű maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 4 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 2,25 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk színtelen porként. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, szingulett), 8,36 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=5,4 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 5,22 (1H, széles szingulett), 4,43 (1H, multiplett), 3,61-3,93 (4H, multiplett), 2,40 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 1,54 (2H, triplett, J=6,8 Hz),

1,24 (24H, szingulett), 0,83-0,88 (3H, multiplett).

2. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-palmitoil-l-fi-D-arabino-furanozil-citozin (1-11. vegyület)

12,9 g (51,1 mmol), az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon előállítható 2’-ciano-2’-dezoxi-l-p-D-arabino-furanozil-citozin és 38,1 g (76,7 mmol) palmitinsavanhidrid keverékét beméijük 1 literes gömblombikba, majd 51 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on tartott olajfürdőben 20 percen át keverjük, miközben óvjuk a nedvességtől. A kiindulási vegyület eltűnését vékonyrétegkromatográfiásan (futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva) ellenőrizzük. Ha a kiindulási anyag eltűnt, akkor keverés közben a reakcióelegyhez 513 ml diizopropil-étert adunk, majd az így kapott keveréket jeges hűtés közben 1 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldhatatlan anyagokat kiszűqük, majd 513 ml propanolban melegítés és keverés közben tökéletesen feloldjuk. Az így kapott oldatot ezután 1 éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, amikor 18,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen porként, amelynek fizikokémiai tulajdonságai megegyeznek az 1. példa szerinti termékével.

3. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-palmitoil-l-fi-D-arabino-furanozil-citozin (1-11. vegyület)

290 mg (1 mmol) 2’-ciano-2’-dezoxi-l-p-D-arabino-füranozil-citozin-monohidroklorid piridinnel készült oldatát háromszor azeotrop desztillálásnak vetjük alá, majd a maradékot ismét piridinben oldjuk. Az oldathoz ezután jeges hűtés közben hozzáadunk 0,65 ml (5 mmol) trimetil-szilil-kloridot, majd az így kapott keveréket jeges hűtés közben 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 1,53 g (5 mmol) palmitoil-kloridot, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben 2 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveqük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot összekeverjük víz, piridin és metilén-klorid 1:2:2 térfogatarányú elegyével. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk metilén-klorid és metanol 96:4 térfogatarányú elegyében, majd az oldatot szilikagéllel töltött oszlopra felvisszük. Az oszlopot ezután metilén-klorid és metanol ugyanilyen térfogatarányú elegyével eluáljuk. így 0,44 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikokémiai tulajdonságai megegyeznek az 1. példa szerinti termékével.

4. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-palmitoil-l-^-D-arabino-furanozil-citozin (1-11. vegyület)

4(a) N⁴-Palmitoil-citidin

Gömblombikba bemérünk 24,3 g (100 mmol) citidint és 54,34 g (110 mmol) palmitinsavanhidridet, majd 60 ml dimetil-formamidot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on tartott olajfürdőben 4 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és keverés közben 500 ml diizopropil-étert adunk hozzá. Az ekkor kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd 500 ml propanolból átkristályosítjuk. A képződött

HU 221 812 Β1 kristályokat ismét szűréssel különítjük el, majd exszikkátorban szárítjuk. így 44,85 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér porként. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,81 (1H, szingulett), 8,40 (1H, dublett, J=7,32 Hz), 7,20 (1H, dublett, J=7,33 Hz), 5,76 (1H, dublett, J=2,44 Hz), 5,45 (1H, szingulett), 5,08 (2H, dublett, J=29,78 Hz), 3,90 (1H, szingulett), 3,95 (2H, triplett, J=4,88 Hz), 3,66 (2H, dublettek dublettje, J=12,21-40,00 Hz). 4(b) 3 ’-5 ’-O-(l,l,3,3-Tetraizopropil-disziloxán1.3- diil)-N⁴-palmitoil-l-$-D-ribofuranozil-citozin

10,11 g (21 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N⁴-palmitoil-citidin 105 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 6,71 ml (21 mmol) l,3-diklór-l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxánt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 21 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez 2,225 g (21 mmol) nátrium-karbonátot, 1,76 g (21 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot és 10 ml metanolt adunk. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett bepárlással szárazra pároljuk. A kapott maradékot etanollal keverjük, majd ismét bepároljuk csökkentett nyomáson. Ezt a műveletsort megismételjük. A maradékot végül toluollal keverjük, majd csökkentett nyomáson háromszor bepároljuk. A maradékot ezután 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a kapott híg oldatot mikrohullámú vibrátorba helyezzük, ezt követően pedig hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. Az ekkor kapott 17 g nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 1 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 14,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen karamellszerű csapadékként.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,84 (1H, multiplett), 8,12 (1H, dublett, J=7,33 Hz), 7,22 (1H, dublett, J=7,33 Hz), 5,59 (1H, szingulett), 4,24 (1H, szingulett), 4,19 (1H, szingulett), 4,05 (2H, kvartett, J=6,35-7,32 Hz), 3,95 (1H, szingulett), 2,37 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 1,52 (2H, szingulett), 0,82-1,23 (55H). 4(c) 1 -[3,5-0-(1,1,3,3-Tetraizopropil-disziloxán1.3- diil)-$-D-eritropentafurán-2-urozil]-N⁴palmitoil-citozin ml vízmentes metilén-kloridhoz hozzáadunk 7,41 g (19,71 mmol) piridinium-dikromátot, 6 g 3A jelzésű molekulaszitát és 1,86 ml (19,71 mmol) ecetsavanhidridet, majd az így kapott keveréket 30 percen át keverjük. Ezután a keverékhez hozzáadjuk 4,76 g (6,57 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 3’-5’-O-(l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3diil)-N⁴-palmitoil-l-P-D-ribofuranozil-citozin 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet 50-50 ml 0,5 N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (kétszer) és ismét telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk a megadott sorrendben, ezután vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 4,19 g mennyiségben nyerstermékként a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,9 (1H, dublett, J=18,07 Hz),

8,14 (1H, dublett, J=7,32 Hz), 7,26 (1H, dublett,

J=7,33 Hz), 6,09 (1H, dublett, J=7,32 Hz), 5,06 (1H, dublett, J=8,3 Hz), 3,93-4,03 (6H, multiplett), 2,39 (2H, multiplett), 1,51 (2H, dublett, J=5,86 Hz), 0,82-1,23 (55H).

4(d) 2'-Ciano-3’,5’-O-(l,1,3,3-tetraizopropil-disziloxán-1,3-diil)-N⁴-palmitoil-l-$-D-ribofuranozil-citozin

33,83 g (46,84 mmol), a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított l-[3,5-O-(l,l,3,3-tetraizopropildisziloxán-l,3-diil)-P-D-eritropentafiirán-2-urozil]-N⁴palmitoil-citozin 243 ml etil-acetáttal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 121 ml 1 mólos vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát-oldatot és 4,47 g nátrium-cianidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át intenzíven keverjük. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, majd 100-100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk. Az oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 35,57 g mennyiségben nyerstermékként a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,97 (1H, dublett, J=9,76 Hz),

7,82 (1H, dublett, J=7,32 Hz), 7,68 (1H, szingulett), 7,23-7,32 (1H, multiplett), 6,33 (1H, szingulett), 4,24 (1H, triplett, J=7,32 Hz), 3,92-4,13 (6H, multiplett), 2,37-2,42 (2H, multiplett), 1,53 (2H, triplett, J=5,61 Hz), 0,82-1,23 (55H).

4(e) 2 '-Ciano-3 ’,5’-0-(l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxán-1,3-diil)-N⁴-palmitoil-2 '-(fenoxi-íiokarbonil-oxi)-$-D-ribofuranozil-citozin

Nitrogéngáz-áramban 31,57 g (4 mmol), a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított 2’-ciano-3’,5’0-(1,1,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-N⁴-palmitoil-l-P-D-ribofuranozil-citozin 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 123 mg (1,01 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, 8,74 ml (63,21 mmol) fenoxi-tiokarbonil-kloridot és 8,81 ml (63,21 mmol) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd 100-100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 39,37 g mennyiségben nyerstermékként a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 11,08 (1H, szingulett), 7,98 (1H,

HU 221 812 Β1 dublett, J=7,32 Hz), 7,29 (5H, multiplett), 6,97 (1H, dublett, J=7,32 Hz), 6,81 (1H, szingulett),

4,03-4,21 (12H, multiplett), 2,41-2,48 (2H, multiplett), 1,54 (2H, dublett, J=6,35 Hz), 0,82-1,22 (55H).

4(f) 2 '-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-palmitoil-3 5 ’-O(1,1,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l ,3-diil)-$D-arabino-furanozil-citozin

Nitrogéngáz-áramban 37 g (41,79 mmol), a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 2’-ciano-3’,5’O-(l, 1,3,3-tetraizopropil-disziloxán-1,3-diil)-N⁴-palmitoil-2’-(fenoxi-tiokarbonil-oxi)-P-D-ribofuranozil-citozin 210 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 1,029 g (6,268 mmol) azo-biszizobutironitrilt és 16,88 ml (62,68 mmol) tributil-ón-hidridet. Az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on tartott olajfürdőben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk metilén-kloridban, majd az így kapott oldatot szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 16,33 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk karamellszerű csapadékként.

4(g) 2’-Ciano-2’-dezoxi-N⁴-palmitoil-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin

Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő 67%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét, amelynek fizikokémiai jellemzői azonosak az 1. példa szerinti termékével.

5. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-5 ’-0-palmitoil-l-fi-D-arabino-furanozil-citozin (1-104. vegyület)

5(a) N⁴-(Benzil-oxi-karbonil)-2 '-ciano-2 ’-dezoxil-$-D-arabino-furanozil-citozin

2,89 g (10 mmol), az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-l-P-D-arabino-fiiranozil-citozin piridinnel készült oldatát azeotrop desztillálásnak vetjük alá, majd a maradékot 50 ml piridinben feloldjuk. Az így kapott oldathoz ezután jeges hűtés közben kis adagokban hozzáadunk 6,32 ml (50 mmol) trimetil-szilil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután jeges hűtés közben cseppenként beadagoljuk 24,4 ml (50 mmol) benzil-oxi-karbonil-klorid toluollal készült, 30-35%-os oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően jeges hűtés közben a reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk. Ezután metilén-kloriddal hígítást végzünk, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. így 1,72 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér színű finom tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,92 (1H, szingulett), 8,36 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 7,34-7,44 (5H, multiplett),

7,11 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=5,4 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=6,8 Hz), 5,24 (1H, dublett, J = 5,4 Hz), 5,20 (2H, szingulett), 4,40-4,47 (1H, multiplett), 3,63-3,93 (4H, multiplett).

5(b) N⁴-(Benzil-oxi-karbonil)-2 ’-ciano-2 ’-dezoxi5’-O-(dimetoxi-tritil)-l-$-D-arabino-furanozil-citozin

1,70 g (4,40 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N⁴-(benzil-oxi-karbonil)-2’-ciano-2’dezoxi-l-P-D-arabino-furanozil-citozin piridinnel készült oldatát azeotrop desztillálásnak vetjük alá, majd a kapott maradékot 50 ml piridinben feloldjuk. Az oldathoz ezután hozzáadunk 2,16 g (6,60 mmol) dimetoxitritil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd 0,72 g (2,20 mmol) dimetoxi-tritil-kloridot adunk hozzá. Az ekkor kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 2,37 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk hab formájában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,95 (1H, szingulett), 8,24 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 7,25-7,43 (9H, multiplett), 6,90-6,96 (5H, multiplett), 6,38 (1H, dublett, J=5,9 Hz), 6,27 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 5,20 (2H, szingulett), 4,57-4,62 (1H, multiplett), 3,94-3,98 (2H, multiplett), 3,75 (6H, szingulett), 3,42 (2H, dublettek dublettje, J=4,4-11,0 Hz).

5(c) N⁴-(Benzil-oxi-karbonil)-3 ‘-O-(terc-butildimetil-szilil)-2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-l-$-D-arabino-furanozil-citozin

3,27 g (4,75 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított N⁴-(benzil-oxi-karbonil)-2’-ciano-2’dezoxi-5 ’ -O-(dimetoxi-tritil)-1 - β-D-arabino-furanozilcitozin 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 6,41 g (42,52 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és 3,29 g (48,3 mmol) imidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, és ezután ugyanezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékhoz 50 ml metilén-kloridot elegyítünk. Az oldhatatlan anya51

HU 221 812 Β1 gokat ezután kiszűrjük, majd a szűrlethez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 50 ml, 5 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó metilén-kloridot. Az így kapott elegyet jeges hűtés közben 2 órán át keveijük, majd 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az ekkor kapott elegyet 15 percen át keveijük, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 1,77 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk habként.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,94 (1H, szingulett), 8,33 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,13 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 6,23 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 4,61 (1H, triplett, J=7,3 Hz), 3,99-4,04 (1H, multiplett), 3,56-3,89 (3H, multiplett), 0,88 (9H, szingulett), 0,14-0,15 (6H, multiplett).

5(d) N⁴-(Benzil-oxi-karbonil)-3 ’-O-(terc-butildimetil-szilil)-2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-5 ’-O-palmitoil-l-^-D-arabino-furanozil-citozin

1,75 g (3,58 mmol), a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított N⁴-(benzil-oxi-karbonil)-3’-O-(terc-butil-dimetil-szilil)-2’-ciano-2’-dezoxi-l-p-D-arabino-furanozil-citozin piridinnel alkotott keverékét azeotrop desztillálásnak vetjük alá, majd a maradékot feloldjuk 50 ml piridinben. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,96 ml palmitoil-kloridot és 87 mg (0,72 mmol) dimetil-amino-piridint, majd az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keveijük. Az elegyhez ezután 0,96 ml palmitoil-kloridot adagolunk, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az így kapott oldatot 0,1 N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 98,4:1,6 térfogatarányú elegyét használva. így 1,71 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk habként.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,98 (1H, szingulett), 8,07 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,34-7,43 (5H, multiplett), 7,15 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 6,27 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 5,20 (2H, szingulett), 4,68 (1H, triplett, J=7,3 Hz), 4,02-4,38 (4H, multiplett), 2,35-2,40 (2H, multiplett), 1,51-1,56 (2H, multiplett), 1,22 (24H, szingulett), 0,82-0,88 (12H, multiplett), 0,13-0,16 (6H, multiplett).

5(e) N⁴-(Benzil-oxi-karbonil)-2 ’-ciano-2 '-dezoxi-5 O-palmitoil-l-^>-D-arabino-furanozil-citozin

1,69 g (2,29 mmol), a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított N⁴-(benzil-oxi-karbonil)-3’-O-(tercbutil-dimetil-szilil)-2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-5 ’-0-palmitoil-l-P-D-arabino-íuranozil-citozin 35 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához nitrogéngáz-áramban jeges hűtés közben hozzáadunk 0,13 ml (2,29 mmol) ecetsavat és 1,22 g (4,65 mmol) tetrabutil-ammónium-fluoridot. Az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 2 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. így 1,06 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér színű finom tűkristályok alakjában. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,97 (1H, szingulett), 8,07 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,32-7,43 (5H, multiplett), 7,14 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 6,39 (1H, dublett, J=4,9 Hz), 6,22 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 5,20 (2H, szingulett), 3,92-4,48 (5H, multiplett), 2,35 (2H, triplett, J= 7,3 Hz), 1,50-1,55 (2H, multiplett), 1,22 (24H, széles szingulett), 0,82-0,87 (3H, multiplett). 5(f) 2 ’-Ciano-2 ’-dezoxi-5 ‘-O-palmitoil-l-$-D-arabino-furanozil-citozin

1,00 g (1,60 mmol), a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított N⁴-(benzil-oxi-karbonil)-2’-ciano-2’dezoxi-5’-O-palmitoil-l-p-D-arabino-füranozil-citozin 50 ml ecetsavval készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngáz-atmoszférában. Ezt követően a katalizátort kiszűijük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etanolt elegyítünk, majd azeotrop desztillálást végzünk. A maradékot feloldjuk metilénklorid és etanol elegyében, majd a kapott oldatot membránszűrőn átszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot benzolból liofilizáljuk. így 563 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk színtelen porként.

6. példa

N⁴-Acetil-2 ’-ciano-2 ’-dezoxi5’-O-palmitoil-l-fi-D-arabino-furanozil-citozin (1-172. vegyület)

6(a) N⁴-Acetil-2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-5 ’-O-(dimetoxitritil)-l-$-D-arabino-furanozil-citozin

1,0 g (3,398 mmol) N⁴-acetil-2’-ciano-2’-dezoxi-lβ-D-arabino-fiiranozil-citozin 25 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 1,73 g (5,097 mmol) dimetoxitritil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük és ezután ugyanezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot és vizet elegyítünk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 1,90 g mennyiségben olyan frakciót kapunk, amely főleg a lépés címadó vegyületéből áll.

HU 221 812 Β1

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,96 (1H, szingulett), 8,23 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,24-7,41 (10H, multiplett),

7,11 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 6,88-6,92 (5H, multiplett), 6,37 (1H, dublett, J=5,9 Hz), 6,28 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 4,57-4,62 (1H, multiplett), 3,93-3,99 (2H, multiplett), 3,75 (6H, szingulett), 3,31-3,41 (2H, multiplett), 2,11 (3H, szingulett). 6(b) N⁴-Acetil-3 ’-O-(terc-butil-dimetil-szilil)-2 ’-ciano-2’-dezoxi-l-$-D-arabino-furanozil-citozin

1,90 g (3,18 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N⁴-acetil-2’-ciano-2’-dezoxi5 ’-O-(dimetoxi-tritil)-1 -β-D-arabino-fúranozil-citozin 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 4,22 g (28 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és 2,17 g (31,84 mmol) imidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután 1 éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékhoz 80 térfogat% ecetsavat tartalmazó vizet elegyítünk. Az ekkor kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 percen át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva, így 0,89 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk habként.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,96 (1H, szingulett), 8,33 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,27 (1H, dublett, J=7,8 Hz),

6,24 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 5,26-5,30 (1H, multiplett), 4,61 (1H, triplett, J=7,3 Hz), 4,01 (1H, triplett, J=7,3 Hz), 3,56-3,89 (3H, multiplett), 2,11 (3H, szingulett), 0,89 (9H, szingulett), 0,12-0,15 (6H, multiplett).

6(c) N⁴-Acetil-3 ’-O-(terc-butil-dimetil-szilil)-2 ciano-2 ’-dezoxi-5 ’-O-palmitoil-l-$-D-arabino-furanozil-citozin

Jeges hűtés közben 0,60 g (1,47 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított N⁴-acetil-3’-O(terc-butil-dimetil-szilil)-2’-ciano-2’-dezoxi-Ι-β-D-arabino-furanozil-citozin 30 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,90 ml (2,94 mmol) palmitoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot és vizet elegyítünk. A szerves fázist elválasztjuk, 0,1 N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 97: 3 térfogatarányú elegyét használva. így 0,35 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk habként.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,99 (1H, szingulett), 8,08 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,30 (1H, dublett, J=7,8 Hz),

6,27 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 4,69 (1H, triplett, J=7,3 Hz), 4,22-4,38 (2H, multiplett), 4,02-4,09 (2H, multiplett), 2,37 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 2,12 (3H, szingulett), 1,51-1,56 (2H, multiplett), 1,23 (24H, szingulett), 0,83-0,88 (12H, multiplett), 0,14 (6H, dublett, J=8,3 Hz).

6(d) N⁴-Acetil-2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-5 ’ O-palmitoil-l-$-D-arabino-fiiranozil-citozin

Jeges hűtés közben nitrogéngáz-áramban 0,23 g (0,356 mmol), a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított N⁴-acetil-3 ’-O-(terc-butil-dimetil-szilil)-2 ’-ciano2’-dezoxi-5’-O-palmitoil-l-3-D-arabino-fúranozil-citozin 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,02 ml (0,356 mmol) ecetsavat és 186 mg (0,711 mmol) tetrabutil-ammónium-fluoridot, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A kapott nyersterméket végül benzolból átkristályosítjuk, amikor 176 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk fehér színű finom tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,98 (1H, szingulett), 8,07 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 6,38 (1H, dublett, J=5,9 Hz), 6,23 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 3,92-4,51 (5H, multiplett), 2,35 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 2,11 (3H, szingulett), 1,50-1,55 (2H, multiplett), 1,22 (24H, szingulett), 0,83-0,88 (3H, multiplett).

7. példa ’-Ciano-2 '-dezoxi-3 ’-0-palmitoil-l-fi-D-arabino-furanozil-citozin (1-127. vegyület)

7(a) 2 ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-5 ’-0-bisz-(dimetoxitritil)-l-$-D-arabino-furanozil-citozin

2,0 g (6,93 mmol) 2’-ciano-2’-dezoxi-l-P-D-arabino-fúranozil-citozin-monohidroklorid és piridin keverékét azeotrop desztillálásnak vetjük alá, majd a kapott maradékot 50 ml piridinben feloldjuk. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 3,52 g (10,4 mmol) dimetoxi-tritil-kloridot, majd az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten nitrogéngázáramban 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 2,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk habként.

HU 221 812 Β1

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 8,50 (1H, széles szingulett), 7,65 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 7,10-7,37 (17H, multiplett), 6,81-6,91 (10H, multiplett), 6,23 (1H, dublett, J=6,8 Hz), 6,15 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 4,47-4,49 (1H, multiplett), 3,81-3,84 (2H, multiplett), 3,28 (2H, széles szingulett), 3,72-3,74 (12H, multiplett).

7(b) 2 ’-Ciano-2 ’-dezoxi-3 ’-O-palmitoil-l-fi-D-arabino-furanozil-citozin

2,12 g (2,47 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-5’-Obisz(dimetoxi-tritil)-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin 100 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk

1,90 ml (6,18 mmol) palmitoil-kloridot és 60 mg (0,49 mmol) dimetil-amino-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Ezután 0,38 mg (1,24 mmol) palmitoil-kloridot és 20 mg (0,07 mmol) dimetil-amino-piridint adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten

2,5 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd a kapott oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítást végzünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 140 ml, 90 térfogat% ecetsavat tartalmazó vizet elegyítünk. Az így kapott keveréket 60 °C-on 1 órán át tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott 0,85 g tömegű maradékot 6 ml metanolból átkristályosítjuk, amikor 270 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk fehér színű finom tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 7,82 (1H, dublett, J=7,3 Hz),

7,32 (1H, széles szingulett), 7,27 (1H, széles szingulett), 6,12 (1H, dublett, J=6,8 Hz), 5,79 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 5,40-5,44 (1H, multiplett), 5,18-5,22 (1H, multiplett), 4,03-4,12 (2H, multiplett), 3,57-3,75 (2H, multiplett), 2,34-2,39 (2H, triplett, J = 7,3 Hz), 1,51-1,56 (2H, triplett, J=6,8 Hz), 1,24 (24H, szingulett), 0,83-0,89 (3H, multiplett).

8. példa ’-Ciano-2 '-dezoxi-3 ’,5 '-di-O-palmitoil-l-$-D-arabino-furanozil-citozin (1-154. vegyület)

8(a) 2 ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-(2,2,2-triklör-etoxikarbonil)-l-$-D-arabino-furanozil-citozin °C-on nitrogéngáz-atmoszférában 2,00 g 2’-ciano2’-dezoxi-l-p-D-arabino-furanozil-citozin-monohidroklorid 35 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 4,42 ml klór-trimetil-szilánt, majd az így kapott keveréket 2 órán át keverjük és ezután 4,65 ml klórhangyasav-2,2,2-triklór-etil-észtert adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük, majd 15 ml vízzel elegyítjük, 2 órán át újabb keverést végzünk és ezután metilén-kloriddal extrahálást. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így

2,35 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér színű finom tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (CD₃OD+CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

8,48 (1H, dublett, J=8 Hz), 7,37 (1H, dublett,

J=8 Hz), 6,27 (1H, dublett, J=7 Hz), 4,92 (2H, szingulett), 4,61 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,70-4,10 (12H, multiplett).

8(b) 2 ’-Ciano-2 ’-dezoxi-3 5 ’-di-O-palmitoil-N⁴(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-l-$-D-arabinofuranozil-citozin

542 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2’-ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-l-β-D-arabino-furanozil-citozin 16 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 7 mg 4-(dimetilamino)-piridint, 575 mg diciklohexil-karbodiimidet és 716 mg palmitinsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában

7,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 366 mg palmitinsavat és 263 mg diciklohexil-karbodiimidet adagolunk, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverést végzünk. Ezt követően további 163 mg palmitinsavat és 132 mg diciklohexil-karbodiimidet adagolunk, majd 4 órán át keverést végzünk. A képződött csapadékot kiszűijük, majd a szűrletet az oldószertől megszabadítjuk csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján. A maradékot feloldjuk tetrahidrofuránban, majd a képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk. A képződött csapadékot ismét szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 0,1 N vizes sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 700 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm: 8,03 (1H, dublett, J=7 Hz), 7,35 (1H, dublett, J=7 Hz), 6,15 (1H, dublett, J=5 Hz), 5,43 (1H, dublett, J=2 Hz), 4,85 (2H, szingulett), 4,60 (1H, dublettek dublettje, J=13—3 Hz), 4,42 (1H, dublettek dublettje, J=13-3 Hz), 4,33 (1H, multiplett), 4,03 (1H, dublett, J=5 Hz), 2,43 (2H, triplett, J=7 Hz), 2,38 (2H, triplett, J=7 Hz), 1,50-1,60 (4H, multiplett),

1,10-1,40 (48H, multiplett), 0,88 (6H, triplett, J=7 Hz).

8(c) 2 ’-Ciano-2 ’-dezoxi-3 ’,5’-di-O-palmitoil-l-\}D-arabino-furanozil-citozin

355 mg, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-3’,5’-di-O-palmitoil-N⁴(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-l^-D-arabino-furanozil54

HU 221 812 Β1 citozin 16,5 ml tetrahidrofüránnal készült oldatához hozzáadunk 16,3 ml 1 mólos vizes nátrium-dihidrogénfoszfát-oldatot és 358 mg cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet hűtőszekrényben 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot melegítés közben metilén-klorid és metanol 2:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. A kicsapódott anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk metilén-kloridban, majd az így kapott oldatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott színtelen kristályokat etanolból átkristályosítjuk, 170 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva, így 51 mg mennyiségben kapjuk a lépés és egyben a példa címadó vegyületét fehér tűkristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) Ő ppm: 7,70 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,78 (1H, dublett, J=7 Hz), 6,17 (1H, dublett, J=5 Hz), 5,40 (1H, dublett, J=3 Hz), 4,59 (1H, dublettek dublettje, J=12—3 Hz), 4,40 (1H, dublettek dublettje, J=12-4 Hz), 4,26 (1H, multiplett), 3,93 (1H, dublett, J=5 Hz), 2,43 (2H, triplett, J=7 Hz), 2,37 (2H, triplett, J=7 Hz), 1,50-1,70 (4H, multiplett), 1,10-1,40 (48H, multiplett), 0,88 (6H, triplett, J=7 Hz).

9. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-hexanoill-$-D-arabino-furanozil-citozin (1-1. vegyület)

1,00 g (4 mmol), az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-l-P-D-arabino-füranozil-citozin és 1,29 g (6 mmol) hexán-karbonsavanhidrid keverékéhez hozzáadunk 4 ml dimetil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on tartott olajfürdőben 30 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 100 ml diizopropil-étert adunk. Az így kapott keveréket ultrahanggal működő vibrálóberendezésben eldörzsölésnek vetjük alá, majd az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és csökkentett nyomáson végzett bepárlással szárítjuk. Ezután ezeket az anyagokat feloldjuk metilén-klorid és metanol kis mennyiségű elegyében, majd a kapott oldatot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,88 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk hab formájában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz) δ ppm: 10,92 (1H, szingulett), 8,36 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 6,26 (1H, dublett, J=5,4 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=6,8 Hz), 5,23 (1H, triplett, J=5,4 Hz), 4,43 (1H, kvartett, J=7,3-13,2 Hz), 3,59-3,93 (4H, multiplett), 2,40 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 1,50-1,61 (2H, multiplett), 1,23-1,33 (4H, multiplett), 0,87 (3H, triplett, J=6,8 Hz).

10. példa ’-Ciano-N⁴-dekanoil-2 ’-dezoxil-$-D-arabino-furanozil-citozin (1-5. vegyület)

1,00 g (4 mmol), az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-l-p-D-arabino-füranozil-citozin és 1,96 g (6 mmol) dekán-karbonsavanhidrid keverékéhez hozzáadunk 4 ml dimetil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on tartott olajfürdőben 30 percen át keveijük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékhoz 100 ml diizopropil-étert adunk és az így kapott keveréket ultrahanggal működő vibrálóberendezésben eldörzsölésnek vetjük alá. Az oldhatatlan anyagokat kiszűqük, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással szárítjuk. Ezután ezeket az anyagokat metilén-klorid és metanol kis mennyiségében feloldjuk. Az így kapott oldatot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilénklorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,06 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű finom tűkristályok alakjában. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, szingulett), 8,36 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 6,26 (1H, dublett, J=5,4 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 5,24 (1H, triplett, J=5,4 Hz), 4,43 (1H, dublettek dublettje, J=7,3-12,7 Hz), 3,60-3,93 (4H, multiplett), 2,40 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 1,54 (2H, triplett, J = 6,8 Hz), 1,25 (12H, széles szingulett), 0,83-0,88 (3H, multiplett).

11. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-lauroill-fi-D-arabino-furanozil-citozin (1-7. vegyület)

1,00 g (4 mmol), az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-l-P-D-arabino-füranozil-citozin és 2,30 g (6 mmol) laurinsavanhidrid keverékéhez hozzáadunk 4 ml dimetil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on tartott olajfürdőben 30 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékhoz 100 ml diizopropil-étert adunk és az így kapott keveréket ultrahanggal működő vibrálóberendezésben eldörzsölésnek vetjük alá. Az oldhatatlan anyagokat ezután kiszűrjük, majd 100 ml metanollal elegyítjük. Az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, majd membránszűrőn átszűrjük. A szűrletet 1 éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 72 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület első kristálymennyiségét kapjuk. Az anyalúgot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott 1,85 g tömegű maradékot melegítés közben 20 ml metanolban feloldjuk. Az így kapott oldatot ezután hűtőszekrényben állni hagyjuk, amikor 663 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület második kristálymennyiségét kapjuk. Az ekkor elválasztott anyalúgot csökken55

HU 221 812 Β1 tett nyomáson újból bepároljuk, majd a kapott 1,10 g maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,47 g mennyiségben a cím szerinti vegyület további kristálymennyiségét kapjuk.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,92 (1H, szingulett), 8,36 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7,3 Hz),

6,28 (1H, széles szingulett), 6,21 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 5,25 (1H, széles szingulett), 4,44 (1H, triplett, J=6,8 Hz), 3,61-3,94 (4H, multiplett), 2,40 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 1,52-1,57 (2H, multiplett),

1,24 (16H, szingulett), 0,85 (3H, triplett, J=6,8 Hz).

12. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-sztearoil-l-fi-D-arabino-furanozil-citozin (1-13. vegyület)

0,63 g (2,5 mmol), az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-l-P-D-arabino-fúranozil-citozin és 1,44 g (2,61 mmol) sztearinsavanhidrid keverékéhez hozzáadunk 2,5 ml dimetil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on tartott olajfürdőben 30 percen át keveijük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékhoz 100 ml diizopropilétert adunk és az így kapott keveréket ultrahanggal működő vibrálóberendezésben eldörzsölésnek vetjük alá. Az oldhatatlan anyagokat ezután kiszűrjük, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlás útján szárítjuk. Ezután összekeverjük ezeket az anyagokat 110 ml metanollal, majd a kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk és ezután 1 éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással szárítjuk. így 886 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű finom tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, szingulett), 8,36 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 6,25-6,27 (1H, multiplett), 6,21 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 6,25-6,27 (1H, multiplett), 6,21 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 5,22-5,25 (1H, multiplett), 4,40-4,47 (1H, multiplett), 3,60-3,93 (4H, multiplett), 2,40 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 1,54 (2H, széles szingulett), 1,23 (28H, széles szingulett), 0,83-0,88 (3H, multiplett).

13. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴dokozanoil-l-fi-D-arabino-furanozil-citozin (1-17. vegyület)

1,00 g (4 mmol), az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-l-P-D-arabino-furanozil-citozin és 3,98 g (6 mmol) dokozánsavanhidrid keverékéhez hozzáadunk 4 ml dimetil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °Con tartott olajfürdőben 30 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot 100 ml diizopropiléterrel elegyítjük és ultrahanggal működtetett vibrálóberendezésben eldörzsölésnek vetjük alá. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással szárítjuk. A műveletsort megismételjük további 100 ml diizopropil-éterrel. Végül az oldhatatlan anyagokat 40 ml etil-acetátban feloldjuk melegítés közben, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd 80 ml etil-acetátot és az előzőekben ismertetett módszert használva feldolgozzuk (melegítés, állás és szűrés). így 1,575 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, szingulett), 8,36 (1H, dublett, J=8,3 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 6,26-6,28 (1H, multiplett), 6,21 (1H, dublett, J=6,8 Hz), 5,23 (1H, széles szingulett), 4,41-4,46 (1H, multiplett), 3,62-3,93 (4H, multiplett), 2,40 (2H, triplett, J=6,8 Hz), 1,41-1,53 (2H, multiplett), 1,12-1,23 (36H, multiplett), 0,83-0,85 (3H, multiplett).

14. példa

N⁴-(12-Amino-dodekanoil)-2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-1-βD-arabino-furanozil-citozin-monohidroklorid (1-71. vegyület) }A(?c)N⁴-(Terc-butoxi-karbonil-amino-dodekanoil)2 '-ciano-2 ’-dezoxi-3 ’,5’-O-(l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-l-$-D-arabino-furanozil-citozin

148,4 mg (0,3 mmol), az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-3’,5’-O(1,1,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l, 3-diil)-1 -β-D-arabino-fúranozil-citozin és 378,5 mg (1,2 mmol) N-(tercbutoxi-karbonil)-amino-dodekán-karbonsav keverékét benzollal elegyítjük, majd azeotrop desztillálás útján megszárítjuk. A kapott maradékot 3 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, majd az oldathoz 247,6 mg (1,2 mmol) diciklohexil-karbodiimidet és 12 mg (0,09 mmol) dimetil-amino-piridint adunk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 2 óra és 20 percen át 50 °C-on keverjük, majd az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot összekeverjük 50 ml 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően 50 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot 50 ml 5 vegyes%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 0,69 g maradékot 30 g szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 1-3 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 193,2 mg (81%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk hab formájában.

HU 221 812 Β1

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm: 9,97 (1H, széles szingulett), 8,03 (1H, dublett, J=7,92 Hz), 7,55 (1H, dublett, J=7,92 Hz), 6,37 (1H, dublett, J=6,60 Hz), 4,64 (1H, dublettek dublettje, J=7,‘92-7,92 Hz), 4,55 (1H, széles szingulett), 4,21-4,04 (2H, multiplett), 3,90 (1H, triplettek dublettje, J=7,92-2,85 Hz), 3,77 (1H, dublettek dublettje, J=6,60-8,58 Hz), 3,14-3,04 (2H, multiplett), 2,64-2,42 (2H, multiplett), 1,72-1,62 (2H, multiplett), 1,45 (9H, szingulett), 1,26 (16H, széles szingulett), 1,50-0,95 (28H, multiplett).

14(b) N⁴-(terc-Butoxi-karbonil-amino-dodekanoil)2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-l-$-D-arabino-furanozil-citozin

186,5 mg (0,235 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N⁴-(terc-butoxi-karbonil-aminododekanoil)-2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-3 ’ ,5 ’ -O-( 1,1,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-l-P-D-arabino-furanozilcitozin 0,47 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 13 μΐ (0,235 mmol) ecetsavat és 0,47 ml (0,47 mmol) tetrahidrofúrános tetrabutil-ammóniumfluorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet ezután 30 percen át jeges hűtés közben intenzíven keveijük argongáz-atmoszférában, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 20 ml etil-acetátban, majd az így kapott oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 3-4 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 122,4 mg (95%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk hab formájában.

NMR-spektrum (CDC1₃+D₂O, 270 MHz) δ ppm : 8,26 (1H, dublett, J=7,91 Hz), 7,55 (1H, dublett,

J=7,91 Hz), 6,24 (1H, dublett, J=6,60 Hz),

4,75-4,68 (1H, multiplett), 4,10-3,83 (4H,multiplett), 3,12-3,03 (2H, multiplett), 2,48-2,38 (2H, multiplett), 1,70-1,55 (2H, multiplett), 1,44 (9H, szingulett), 1,24 (16H, széles szingulett).

14(c) N⁴-(7 2-Amino-dodekanoil)-2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-l-$-D-arabino-furanozil-citozin-monohidroklorid

63,8 mg (0,116 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított N⁴-(terc-butoxi-karbonil-aminododekanoil)-2’-ciano-2’-dezoxi-l-P-D-arabino-furanozil-citozin 10,5 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 1,5 ml, dioxánnal készült 4 N sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 1,5 ml, dioxánnal készült 4 N sósavoldatot. Az ekkor kapott keveréket 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot Lobar-oszlopon (Grope B) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 20 térfogat% acetonitrilt tartalmazó vizet használva. így 15,7 mg (28%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk fehér por formájában.

75. példa ’-Ciano-2 ‘-dezoxi-N⁴heptadekanoil-l-$-D-arabino-furanozil-citozin (1-12. vegyület) °C-on nitrogéngáz-atmoszférában 116 mg, az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’dezoxi-l^-D-arabino-fúranozil-citozin piridinnel készült oldatához hozzáadunk 290 μΐ klór-trimetil-szilánf majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keveijük és ezután 755 μΐ heptadekanoil-kloridot adunk hozzá. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük, majd vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal a vizes elegyet extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyét használva. A kapott nyersterméket végül etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 94 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok alakjában. NMR-spektrum (CD₃OD+CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

8,42 (1H, dublett, J=8 Hz), 7,56 (1H, dublett,

J=8 Hz), 6,27 (1H, dublett, J=7 Hz), 4,61 (1H, triplett, J=6 Hz), 3,70-4,10 (12H, multiplett), 2,45 (2H, triplett, J=7 Hz), 1,70 (2H, kvintett, J=7 Hz), 1,20-1,50 (26H, multiplett), 0,89 (3H, triplett, J=7 Hz).

16. példa '-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-oktanoill-$-D-arabino-furanozil-citozin (1-3. vegyület)

A 9. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban hexán-karbonsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségben oktán-karbonsavanhidridet használunk. így 0,95 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű finom tűkristályok alakjában. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, széles szingulett),

8,36 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 7,29 (1H, dublett,

J=7,3 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=5 Hz), 6,22 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,23 (1H, dublett, J=5 Hz), 4,44 (1H, triplettek dublettje, J=5-7 Hz), 3,91 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,60-3,90 (3H, multiplett), 2,40 (2H, triplett, J=7 Hz), 1,45-1,65 (2H, multiplett),

1,10-1,40 (8H, multiplett), 0,86 (3H, triplett, J=7Hz).

17. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-tetradekanoil-l-fi-D-arabino-furanozil-citozin (1-9. vegyület)

A 9. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban hexán-karbonsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségben tetradekán-karbonsavanhidridet használunk. így 1,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű finom tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,90 (1H, széles szingulett),

8,36 (1H, dublett, J=7,5 Hz), 7,29 (1H, dublett,

HU 221 812 Β1

J=7,5 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=6 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,22 (1H, széles triplett, J=5 Hz),

4,43 (1H, triplettek dublettje, J=6-7 Hz), 3,90 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,59-3,86 (3H, multiplett), 2,39 (2H, triplett, J=7 Hz), 1,45-1,65 (2H, multiplett),

1,10-1,40 (20H, multiplett), 0,85 (3H, triplett, J=7Hz).

18. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴pentadekanoil-l-$-D-arabino-furanozil-citozin (1-10. vegyület)

A 9. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban hexán-karbonsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségben pentadekán-karbonsavanhidridet használunk. így 0,96 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű finom tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,90 (1H, széles szingulett),

8,36 (1H, dublett, J=7 Hz), 7,29 (1H, dublett,

J=7 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=6 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,22 (1H, dublett, J=5 Hz), 4,43 (1H, triplettek dublettje, J=5-7 Hz), 3,91 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,81-3,87 (1H, multiplett), 3,76-3,62 (mindegyik 1H, dublettek kettős dublettje, J=12, 5-3, és J=12,5-4 Hz), 2,40 (2H, triplett, J=7 Hz), 1,50-1,60 (2H, multiplett), 1,10-1,40 (22H, multiplett), 0,85 (3H, triplett, J=7 Hz).

19. példa ’-Ciano-2 ‘-dezoxi-N⁴-eikozanoil-l-fi-D-arabino-furanozil-citozin (1-15. vegyület)

A 9. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban hexán-karbonsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségben eikozán-karbonsavanhidridet használunk. így 0,56 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű finom tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, széles szingulett),

8,36 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,29 (1H, dublett,

J=7,8 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=6 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,22 (1H, dublett, J=5 Hz), 4,43 (1H, triplettek dublettje, J=6-7 Hz), 3,91 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,60-3,90 (3H, multiplett), 2,39 (2H, triplett, J=7 Hz), 1,50-1,60 (2H, multiplett),

1,10-1,40 (32H, multiplett), 0,85 (3H, triplett, J=7 Hz).

20. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-[10-(metoxi-etoxi-metoxi)dekanoilJ-l-fi-D-arabino-furanozil-citozin (1-38. vegyület)

899 mg, az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-l-[3-D-arabino-furanozil-citozin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 1,80 g, etoxi-hangyasavból és 10-(metoxi-etoxi-metoxi)-dekán-karbonsavból álló vegyes anhidrid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °Con 1,5 órán át keveijük nedvesség kizárása mellett. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, egy spatulát használva a kristályosodás megindítása céljából. A kristályos csapadékot óvatosan összetörjük, majd hűtőszekrényben 1 éjszakán át állni hagyjuk. A képződött kristályokat kiszűrjük, majd metilén-kloridban feloldjuk. Az így kapott oldatot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0,5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot hexán és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk, amikor 964 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű finom tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, széles szingulett),

8,34 (1H, dublett, J=7,5 Hz), 7,29 (1H, dublett,

J=7,5 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=6 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,22 (1H, multiplett), 4,59 (2H, szingulett), 4,43 (1H, triplettek dublettje, J=5-7 Hz), 3,91 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,59-3,86 (3H, multiplett), 3,55 (2H, multiplett), 3,38-3,48 (4H, multiplett), 3,24 (3H, szingulett), 2,40 (2H, triplett, J = 7 Hz), 1,41-1,62 (4H,multiplett), 1,12-1,37 (10H, multiplett).

21. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-[10-(metoxi-metoxidekanoil)]-l-$-D-arabino-furanozil-citozin (1—31. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-etoximetoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-metoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridjét használjuk. így 0,956 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, széles szingulett),

8,36 (1H, dublett, J=7,5 Hz), 7,29 (1H, dublett,

J=7,5 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=6 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,22 (1H, multiplett), 4,43 (1H, triplettek dublettje, J=5-5 Hz), 4,59 (2H, szingulett), 3,90 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,58-3,87 (3H, multiplett), 3,42 (2H, triplett, J=7 Hz), 3,23 (3H, szingulett), 2,40 (2H, triplett, J=7 Hz), 1,41-1,62 (4H, multiplett), 1,14-1,38 (10H, multiplett).

22. példa '-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-[ll-(metoxi-karbonilundekanoil)]-l-$-D-arabino-furanozil-citozin (1-53. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-etoximetoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és ll-(me58

HU 221 812 Β1 toxi-karbonil)-undekán-karbonsav vegyes anhidridjét használjuk. így 0,85 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, széles szingulett),

8,36 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=6 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,22 (1H, dublett, J=5 Hz), 4,43 (1H, triplettek dublettje, J=6-7 Hz), 3,91 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,60-3,90 (3H, multiplett), 3,57 (3H, szingulett), 2,40 (2H, triplett, J=7 Hz), 2,28 (2H, triplett, J = 7 Hz), 1,45-1,60 (4H, multiplett), 1,15-1,40 (12H, multiplett).

23. példa ’-Ciano-N⁴-(ll-ciano-undekanoil)-2 ’-dezoxi-l-fiD-arabino-furanozil-citozin (1-60. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-etoximetoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és 11-cianoundekán-karbonsav vegyes anhidridjét használjuk. így 0,95 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, széles szingulett), 8,35 (1H, dublett, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=5 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,23 (1H, dublett, J=5 Hz), 4,43 (1H, triplettek dublettje, J=5-7 Hz), 3,91 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,60-3,85 (3H, multiplett), 2,46 (2H, triplett, J=7 Hz), 2,40 (2H, triplett, J=7 Hz), 1,44-1,66 (4H, multiplett), 1,16-1,44 (12H, multiplett).

24. példa ’-Ciano-2 '-dezoxi-N⁴-(16-hidroxi-hexadekanoil)l-$-D-arabino-furanozil-citozin (1-26. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-etoximetoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és 16-hidroxihexadekán-karbonsav vegyes anhidridjét használjuk, így 0,85 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz) δ ppm: 10,90 (1H, széles szingulett),

8,35 (1H, dublett, J=7 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=6 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,22 (1H, dublett, J=5 Hz), 4,44 (1H, triplettek dublettje, J=6-7 Hz), 4,29 (1H, triplett, J=5 Hz), 3,60-3,90 (3H, multiplett), 3,57 (2H, triplettek dublettje, J=5—7 Hz), 2,4 (2H, triplett, J=7 Hz), 1,10-1,60 (26H, multiplett).

25. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-[l 6-(metoxi-etoxi-metoxi)hexadekanoil]-l-$-D-arabino-furanozil-citozin (1-41. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxietoxi-metoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és 16-(metoxi-etoxi-metoxi)-hexadekán-karbonsav vegyes anhidridjét használjuk. így 0,95 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, széles szingulett),

8.36 (1H, dublett, J=7,5 Hz), 7,29 (1H, dublett,

J=7,5 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=5 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=5 Hz), 5,22 (1H, dublett, J=5 Hz), 4,59 (2H, szingulett), 4,43 (1H, triplettek dublettje, J=5-7 Hz), 3,90 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,59-3,86 (3H, multiplett), 3,52-3,58 (2H, multiplett), 3,24 (3H, szingulett), 3,40 (2H, triplett, J = 7 Hz), 1,41-1,61 (4H, multiplett), 1,12-1,37 (22H, multiplett).

26. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-[l 6-(metoxi-metoxi)-hexadekanoil]-l-fi-D-arabino-furanozil-citozin (1-34. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-etoximetoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és 16-(metoxi-metoxi)-hexadekán-karbonsav vegyes anhidridjét használjuk. így 0,86 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,90 (1H, széles szingulett),

8.37 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 7,31 (1H, dublett,

J=7,3 Hz), 6,30 (1H, dublett, J=5 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=6,6 Hz), 5,28 (1H, triplett, J=5,31 Hz), 4,53 (2H, szingulett), 4,42 (1H, triplettek dublettje, J=5,0-7,3 Hz), 3,90 (1H, triplett, J=7,3 Hz), 3,85-3,65 (3H, multiplett), 3,23 (3H, szingulett), 2,40 (2H, multiplett), 1,24 (22H, széles szingulett).

27. példa

N⁴-(l 6-Acetoxi-hexadekanoil)-2 '-ciano-2 ’-dezoxil-^-D-arabino-furanozil-citozin (1-45. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-etoximetoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és 16-acetoxihexadekán-karbonsav vegyes anhidridjét használjuk, így 0,95 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, széles szingulett),

8,35 (1H, dublett, J=7,5 Hz), 7,29 (1H, dublett,

J=7,5 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=6 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,23 (1H, dublett, J=5 Hz), 4,43 (1H, triplettek dublettje, J=6—7 Hz), 3,97 (1H, triplett, J = 7 Hz), 3,90 (1H, triplett, J = 7 Hz),

3,59-3,86 (3H, multiplett), 2,39 (2H, triplett, J=7 Hz), 1,98 (3H, szingulett), 1,43-1,63 (4H, multiplett), 1,17-1,38 (22H, multiplett).

HU 221 812 Β1

28. példa

N⁴-[l 6-(Karbamoil-oxi)-hexadekanoilJ-2 ’-ciano2 ’-dezoxi-l-fi-D-arabino-furanozil-citozin (1 -51. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-etoximetoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és 16-(karbamoil-oxi)-hexadekán-karbonsav vegyes anhidridjét használjuk. így 0,56 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) 8 ppm: 10,91 (1H, széles szingulett),

8,37 (1H, dublett, J=7,5 Hz), 7,30 (1H, dublett,

J=7,5 Hz), 6,39 (2H, széles szingulett), 6,25 (1H, dublett, J=5,3 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,24 (1H, triplett, J=5,3 Hz), 4,44 (1H, triplettek dublettje, J = 5-7 Hz), 3,90 (1H, triplett, J = 7 Hz),

3,59-3,97 (5H, multiplett), 2,40 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 1,40-1,65 (4H, multiplett), 1,10-1,39 (22H, multiplett).

29. példa

N⁴-[l 6-(Acetil-tio)-hexadekanoil]-2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-l-fi-D-arabino-furanozil-citozin (1-66. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-etoximetoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és 16-(acetiltio)-hexadekán-karbonsav vegyes anhidridjét használjuk. így 0,86 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, széles szingulett),

8,36 (1H, dublett, J=7 Hz), 7,29 (1H, dublett,

J=7 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=6 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,23 (1H, multiplett), 4,43 (1H, triplettek dublettje, J=6-7 Hz), 3,91 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,60-3,90 (3H, multiplett), 2,81 (2H, triplett, J=7 Hz), 2,40 (2H, triplett, J=7 Hz), 2,31 (3H, szingulett), 1,40-1,70 (4H, multiplett), 1,10-1,40 (22H, multiplett).

30. példa

N⁴-[16-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-hexadekanoil]-2 '-ciano-2 ’-dezoxi-l-fi-D-arabino-furanozil-citozin (1-78. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-etoximetoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és 16-(benziloxi-karbonil-amino)-hexadekán-karbonsav vegyes anhidridjét használjuk. így 1,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, széles szingulett), 8,36 (1H, dublett, J=7 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7 Hz),

7,25-7,45 (5H, multiplett), 7,20 (1H, széles triplett,

J=6 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=6 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,23 (1H, dublett, J=5 Hz), 5,00 (2H, szingulett), 4,43 (1H, triplettek dublettje, J=6-7 Hz), 3,91 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,60-3,90 (3H, multiplett), 2,97 (2H, triplett, J=6 Hz), 2,40 (2H, triplett, J=7 Hz), 1,10-1,60 (26H, multiplett).

31. példa

N⁴-(16-Azido-hexadekanoil)-2 '-ciano-2 ’-dezoxi-lβ-D-arabino-furanozil-citozin (1-83. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-etoximetoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és 16-azidohexadekán-karbonsav vegyes anhidridjét használjuk, így 0,88 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, széles szingulett), 8,36 (1H, dublett, J = 7,3 Hz), 7,29 (1H, dublett,

J=7,3 Hz), 6,25 (1H, dublett,J=6 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,23 (1H, triplett, J=5 Hz), 4,43 (1H, triplettek dublettje, J=6-7 Hz), 3,91 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,60-3,90 (3H, multiplett), 3,30 (2H, triplett, J=7 Hz), 2,40 (2H, triplett, J=7 Hz), 1,40-1,70 (4H, multiplett), 1,10-1,40 (26H, multiplett).

32. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-[16-(metánszulfonil-oxi)-hexadekanoil)-l-$-D-arabino-furanozil-citozin (1-49. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-etoximetoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és 16-(metánszulfonil-oxi)-hexadekán-karbonsav vegyes anhidridjét használjuk. így 0,87 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, széles szingulett),

8,36 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,29 (1H, dublett,

J=7,8 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=6 Hz), 6,23 (1H, dublett, J = 6 Hz), 5,00-5,40 (1H, multiplett), 4,37-4,48 (1H, multiplett), 4,17 (2H, triplett, J=6,5 Hz), 3,90 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,80-3,90 (3H, multiplett), 3,14 (3H, szingulett), 2,4 (2H, triplett, J = 7 Hz), 1,45-1,75 (4H, multiplett), 1,15-1,45 (22H, multiplett).

33. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-[16-(metil-tio-metoxi)-hexadekanoil)-l-$-D-arabino-furanozil-citozin (1-47. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-etoximetoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és 16-(metiltio-metoxi)-hexadekán-karbonsav vegyes anhidridjét használjuk. így 0,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában.

HU 221 812 Β1

8,36 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=5,9 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=6,8 Hz), 5,23 (1H, triplett, J=5,4 Hz),

4.43 (1H, triplettek dublettje, J=5,9-7,3 Hz), 3,90 (1H, dublettek dublettje, J=6,8-7,3 Hz), 3,83, 3,76-3,62 (mindegyik 1H, együtt multiplett), 3,43 (2H, triplett, J = 6,4 Hz), 2,40 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 2,07 (3H, szingulett), 1,38-1,61 (4H, multiplett), 1,12-1,37 (22H, multiplett).

34. példa

N⁴-(l l-Karbamoil-undekanoil)-2 ’-ciano-2 ’-dezoxil-ty-D-arabino-furanozil-citozin (1-57. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-etoximetoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és 11-karbamoil-undekán-karbonsav vegyes anhidridjét használjuk. így 0,55 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, széles szingulett),

8,36 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,19 (1H, széles szingulett), 6,65 (1H, széles szingulett), 6,26 (1H, dublett, J=5 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,23 (1H, triplett, J=5 Hz),

4.44 (1H, triplettek dublettje, J=4-7 Hz), 3,91 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,60-3,90 (3H, multiplett), 2,40 (2H, triplett, J=7 Hz), 2,01 (2H, triplett, J=7 Hz), 1,35-1,65 (4H, multiplett), 1,10-1,35 (12H, multiplett).

35. példa

N⁴-(6-Bróm-hexanoil)-2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-l-$-Darabino-furanozil-citozin (1-90. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-etoximetoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és 6-brómhexán-karbonsav vegyes anhidridjét használjuk. így 0,78 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, 270 MHz) δ ppm: 10,93 (1H, széles szingulett),

8,36 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 6,27 (1H, dublett, J=6 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,22 (1H, dublett, J=5 Hz), 4,44 (1H, triplettek dublettje, J=6-7 Hz), 3,91 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,60-3,90 (3H, multiplett), 3,53 (2H, triplett, J=7 Hz), 2,42 (2H, triplett, J=7 Hz), 1,81 (2H, kvartett, J=7 Hz), 1,58 (2H, kvartett, J=7 Hz), 1,30-1,45 (2H, multiplett).

36. példa

N⁴-(3-Benzil-ditio-propionil)-2 '-ciano-2 ’-dezoxi-lfi-D-arabino-furanozil-citozin (1-68. vegyület)

A 20. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de etoxi-hangyasav és 10-(metoxi-etoximetoxi)-dekán-karbonsav vegyes anhidridje helyett ekvivalens mennyiségben etoxi-hangyasav és 3-benzilditio-propionsav vegyes anhidridjét használjuk. így 0,21 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű tűkristályok alakjában.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 11,05 (1H, széles szingulett),

8,38 (1H, dublett, J=7,5 Hz), 7,23-7,33 (6H, multiplett), 6,25 (1H, dublett, J=5 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7 Hz), 5,23 (1H, triplett, J=5 Hz), 4,44 (1H, triplettek dublettje, J = 5-7 Hz), 3,99 (2H, szingulett), 3,91 (1H, triplett, J=7 Hz), 3,59-3,85 (3H, multiplett), 2,81 (4H, széles szingulett).

37. példa ’-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-palmitoil-citidin (2-11. vegyület)

37(a) 2 '-Ciano-2 ’-dezoxi-citidin

1,0 g, az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított 2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin 40 ml 0,2 mólos vizes dinátrium-hidrogén-foszfát-oldattal (pH-értéke 9,00) alkotott oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd az oldat pH-értékét 2,16-ra beállítjuk 15 ml 1 N vizes sósavoldat adagolása útján. Az így kapott reakcióelegyet ezután kromatográfiás tisztításnak vetjük alá preparatív folyadékkromatográfiás oszlopon (Inertsil PREPODS, 20,0.250 mm, SHI7502), eluálószerként 2,5 térfogat% metanolt tartalmazó vizet használva. Először a reakcióba nem lépett 2’-ciano-2’-dezoxi-l^-D-arabino-furanozil-citozin eluálódik. Miután ez eluálódott, az ezt követően kapott eluátumot mindegyik oszlopból összegyűjtjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot liofilizáljuk, amikor 500 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér porként.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 7,79 (1H, dublett, J=7,3 Hz),

7,48-7,67 (2H, széles dublett, J=51,7 Hz), 6,30 (1H, dublett, J = 7,8 Hz), 6,26 (1H, dublett,

J=5,8 Hz), 5,82 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 5,13 (1H, szingulett), 4,34-4,39 (1H, multiplett), 3,90-3,94 (1H, multiplett), 3,56-3,67 (3H, multiplett).

7(b) 2 ’-Ciano-2 '-dezoxi-N⁴-palmitoil-citidin

500 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-citidin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,47 g (2,97 mmol) palmitinsavanhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 95 °C-on tartott olajfiirdőben 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett bepárlással szárazra pároljuk, majd a maradékot metanolból átkristályositjuk. így 860,9 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk fehér színű finom tűkristályok alakjában. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,92 (1H, szingulett), 8,25 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,25 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 6,28 (2H, triplett, J=5,8 Hz), 4,38 (1H, szingulett), 3,97-4,00 (1H, dublettek dublettje, J=6,3-7,3 Hz), 3,75 (2H, triplett, J=6,3 Hz), 3,57-3,65 (1H, mul61

HU 221 812 Β1 tiplett), 2,39 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 1,48-1,55 (2H, dublettek dublettje, J=13,l—14,6 Hz), 1,23 (24H, szingulett), 0,85 (3H, triplett, J=6,8 Hz).

38. példa '-Ciano-2 '-dezoxi-N⁴-(9-palmitoleil)-l-$-D-arabino-furanozil-citozin (1 -92. vegyület) Nitrogéngáz-atmoszférában jeges hűtés és keverés közben 0,14 ml (0,8 mmol) 9-palmitoleinsav 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,115 ml (1,2 mmol) klór-szénsav-etil-észtert és 0,167 ml (1,2 mmol) trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át és ezután szobahőmérsékleten további 5,5 órán át keverjük. A kicsapódott fehér színű anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 0,5 ml dimetil-formamidban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 101 mg (0,4 mmol), az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-deζοχί-Ι-β-D-arabino-furanozil-citozint. Az így kapott reakcióelegyet ezután 100 °C-on 40 percen át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 5 ml diizopropil-éterrel összekeverjük, majd a kapott elegyet ultrahangos vibrálóberendezésben eldörzsölésnek vetjük alá. A kivált oldhatatlan anyagokat centrifugálással elválasztjuk, majd szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 4 térfogatai metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Benzolból végzett liofilizálás után 108 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér porként. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) Ó ppm: 10,91 (1H, szingulett), 8,36 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=5,9 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 5,31-5,34 (2H, multiplett), 5,23 (1H, triplett, J=5,4 Hz), 4,40-4,47 (1H, multiplett),

3,60-3,93 (4H, multiplett), 2,40 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 1,95-1,99 (4H, multiplett), 1,51-1,54 (2H, multiplett), 1,26 (16H, szingulett), 0,82-0,87 (3H, multiplett).

39. példa '-Ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-(9,12,15-oktadekatrienoil)l-$-D-arabino-furanozil-citozin (1-93. vegyület) Nitrogéngáz-atmoszférában jeges hűtés és keverés közben 0,22 ml (0,735 mmol) 9,12,15-oktadekatriénkarbonsav 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,105 ml (1,1 mmol) klór-szénsav-etil-észtert és 0,153 ml (1,1 mmol) trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át és ezután szobahőmérsékleten további 3,5 órán át keverjük. Ezt követően a kivált fehér színű anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 0,5 ml dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 80 mg (0,32 mmol), az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított 2’-ciano-2’-dezoxi-lβ-D-arabino-furanozil-citozint adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 100 °C-on 60 percen át keveijük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Benzolból végzett liofilizálás után 77 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér porként.

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid,

270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, szingulett), 8,36 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 7,29 (1H, dublett, J=7,8 Hz), 6,25 (1H, dublett, J=5,9 Hz), 6,21 (1H, dublett, J=7,3 Hz), 5,22-5,41 (6H, multiplett), 4,40-4,47 (1H, multiplett), 3,57-3,93 (4H, multiplett), 2,75-2,79 (4H, multiplett), 2,40 (2H, triplett, J=7,3 Hz), 1,98-2,09 (4H, multiplett), 1,51-1,56 (2H, multiplett), 1,27 (8H, szingulett), 0,89-0,95 (3H, multiplett).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű pirimidinnukleozid-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom;

az alkenilrészben 11-23 szénatomot tartalmazó alkenil-karbonil-csoport; vagy 2-24 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, amely adott esetben a következő szubsztituensek valamelyikével helyettesített:

hidroxilcsoport, azidocsoport, halogénatom, cianocsoport, aminocsoport, fenil-( 1 -4 szénatomos)alkoxi-karbonil-aminocsoport, (1-7 szénatomos)alkoxi-karbonil-amino-csoport, (1-7 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-csoport, (1-7 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, karbamoil-oxi-csoport, (1-7 szénatomos)alkil-karbonil-tio-csoport, (1-7 szénatomos)alkánszulfonil-oxi-csoport, az alkoxirészekben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-csoport, az alkil- és alkoxirészekben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-alkoxi-csoport, az alkoxirészekben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-alkoxi-csoport, az alkilrészben 1 -4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-ditio- vagy naftil-alkil-ditio-csoport;

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 10-20 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha R^l jelentése hidrogénatom, akkor

R² és R³ közül legalább az egyik 10-20 szénatomos alkanoilcsoportot jelent; és ha R² és R³ egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor R¹ jelentése a fentiekben definiált, adott esetben helyettesített alka62

HU 221 812 Β1 noilcsoport vagy a fentiekben definiált alkenil-karbonil-csoport, de helyettesítetlen 2-4 szénatomos alkanoilcsoporttól eltérő;

R⁴ és R⁵ közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik cianocsoportot jelent.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R¹hidrogénatomot, 5-24 szénatomos alkanoilcsoportot vagy a korábbiakban felsorolt szubsztituensek közül megválasztva legalább egy szubsztituenssel helyettesített 5-24 szénatomos alkanoilcsoportot jelent.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R¹hidrogénatomot, 8-20 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot vagy korábbiakban felsorolt szubsztituensek alkotta csoportból legalább eggyel szubsztituált 6-20 szénatomos alkanoilcsoportot jelent.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R¹hidrogénatomot, 8-20 szénatomos alkanoilcsoportot vagy a következőkben felsorolt szubsztituensek alkotta csoportból legalább eggyel szubsztituált 6-20 szénatomos alkanoilcsoportot jelent: hidroxil-, amino-, azido-, ciano-, az alkoxirészekben egyaránt 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-, mindegyik alkoxirészben 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-alkoxi- vagy 1-7 szénatomos alkán-karbonsavból leszármaztatható alkil-karbonil-oxi-csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R¹ hidrogénatomot, 8-20 szénatomos alkanoilcsoportot vagy a következőkben felsorolt szubsztituensek alkotta csoportból legalább eggyel szubsztituált 6-20 szénatomos alkanoilcsoportot jelent: hidroxil-, amino-, azido-, ciano-, az alkoxirészben 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-metoxi-, mindegyik alkoxirészben 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-metoxi- vagy 1-7 szénatomos alkán-karbonsavból leszármaztatható alkil-kaibonil-oxi-csoport.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R¹ és R² közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik 12-18 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, vagy R²hidrogénatomot és R¹ 12-18 szénatomos, hidroxilcsoportok, cianocsoportok, metoxi-metoxi-csoportok és metoxi-etoxi-metoxi-csoportok közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordozó alkanoilcsoportot jelent, és R³ jelentése hidrogénatom.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó alábbi vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:

2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-lauroil-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin;

2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-tetradekanoil-l-P-D-arabino-furanozil-citozin;

2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-pentadekanoil-l-p-D-arabino-furanozil-citozin;

2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-palmitoil-l-β-D-arabino-furanozil-citozin;

2 ’ -ciano-2 ’ -dezoxi-N⁴-heptadekanoil-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin;

2 ’ -ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-( 12-metoxi-metoxi-dodekanoil)-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin;

2 ’ -ciano-2 ’ -dezoxi-N⁴-( 14-metoxi-metoxi-tetradekanoil)-l-β-D-arabino-furanozil-citozin;

2 ’-ciano-2 ’ -dezoxi-N⁴-( 16-metoxi-metoxi-hexadekanoil)-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin;

2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-(14-metoxi-etoxi-metoxi-tetradekanoil)-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin;

2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-(16-metoxi-etoxi-metoxi-hexadekanoil)-1 -β-D-arabino-furanozil-citozin;

2 ’ -ciano-N⁴-( 11 -ciano-undekanoil)-2 ’-dezoxi-1 -βD-arabino-furanozil-citozin;

2 ’ -ciano-N⁴-( 15-ciano-pentadekanoil)-2 ’-dezoxi-1 β-D-arabino-furanozil-citozin;

2 ’-ciano-N⁴-( 16-ciano-hexadekanoil)-2 ’-dezoxi-1 β-D-arabino-furanozil-citozin;

2’-ciano-2’-dezoxi-5’-O-palmitoil-l^-D-arabino-furanozil-citozin;

2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-lauroil-citidin;

2 ’-ciano-2 ’ -dezoxi-N⁴-tetradekanoil-citidin;

2’-ciano-2’-dezoxi-N⁴-pentadekanoil-citidin;

2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-palmitoil-citidin; és

2 ’-ciano-2 ’-dezoxi-N⁴-heptadekanoil-citidin.
8. Gyógyászati készítmény, elsősorban tumorok kezelésére és megelőzésére, amely hatásos mennyiségben valamely, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű pirimidinnukleozid-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az előző igénypontokban megadott tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
9. Eljárás az (I) általános képletű pirimidinnukleozid-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott -, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R^a jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport,

R^b jelentése hidroxilcsoport vagy védett hidroxilcsoport, és

R^c jelentése hidroxilcsoport vagy védett hidroxilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R^a, R^b és R^c közül legalább az egyik nem védett csoportot jelent acilezünk, majd - ha a kiindulási (II) általános képletű vegyületben R^a jelentése védett aminocsoport és/vagy R^b jelentése védett hidroxilcsoport és/vagy R^c jelentése védett hidroxilcsoport - a védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben egy így kapott, R¹ helyén fenil-alkoxikarbonil-amino-alkanoil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet R¹ helyén amino-alkanoil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át a fenil-alkoxi-karbonil-csoport lehasítása útján, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 9. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.