JP5801715B2 - 1−(2’−シアノ−2’−デオキシ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン・一塩酸塩の新規安定形結晶 - Google Patents
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Description
下記式(3)
これらの方法で得られる結晶は、この当時、1/2エタノール和物とされ、その融点は175〜176℃であったとされている(特許文献1及び非特許文献1〜2)。しかしながら、この融点以外に、その結晶多形や安定性に関しての具体的な報告はなされていない。
しかしながら、本発明者らは、全く予想しなかったことに、上記公知の方法の再現実験では文献記載の融点175〜176℃の1/2エタノール和物の結晶(以下、「公知文献の結晶」とも云う。)を再現することができなかった。
更に、本発明者らは、上記融点175〜176℃の1/2エタノール和物の結晶を得るために、種々の一般的な結晶の製造条件(インターナショナル ジャーナル オブ ファーマシューティックス,1990年,60巻,11−26等を参照)を考慮しながら鋭意実施したが、ついに公知文献の結晶を再現することはできなかった。
そうすると、このように種々製造条件を考慮しても得られない結晶は、工業的に安定して製造、供給できる結晶としては好ましいものとはいえないと考えられる。このような原因として、当時、得られた結晶が結晶多形であった可能性もあり、医薬品用の原薬に結晶多形の存在が確認された場合、通常、単一の結晶または存在比が一定に管理された混合型の結晶として安定して製造することは容易ではなくなり、鋭意検討が必要となると云う問題がある。
このような知見を総合すると、当時得られていた公知文献の結晶は、安定性の面で本発明の結晶に劣るため得られなくなったと考えられる。また、公知文献の結晶は反応系中で一時的に生じることがあっても直ちに安定形結晶に結晶形転移して結果的に得られなくなったとも考えられる。
(1) 粉末X線回折による回折角(2θ±0.1°)として、13.7°、15.7°、16.0°、18.6°、20.3°、及び22.7°に特徴的なピークを認め、融点が192〜197℃である、1−(2'−シアノ−2'−デオキシ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン・一塩酸塩の結晶。
(2) 粉末X線回折による回折角(2θ±0.1°)として、6.4°、12.6°、17.3°、及び21.7°に特徴的なピークを認め、融点が192〜196℃である、1−(2'−シアノ−2'−デオキシ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン・一塩酸塩の結晶。
(3) 前記(1)又は(2)に記載の結晶を含有する医薬組成物。
(4) 前記(1)又は(2)に記載の結晶を含有する抗腫瘍剤。
なお、化合物(1)の形態は、結晶状でなくともよいが、結晶であってもよい。結晶の場合、例えば、II形結晶を原料としてI形結晶を析出させたり、またIII形結晶を原料としてI形結晶を析出させたりすることもできる。
このうち、作業効率向上や収率向上の点から、酸処理及び塩酸付加を一工程で行なうのが好ましく、このときの条件としては、化合物(2)100mgに対して、0.5〜3%塩酸メタノール溶液を1〜20mLを用い、10〜40℃程度(好ましくは、室温)で、0.5〜3時間(好ましくは1±0.25時間)攪拌するのが好ましい。
また、酸処理に用いる酸としては、硫酸、塩酸等の無機酸;酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられ、これらを単独で又は2種以上混合して用いてもよい。
当該溶解溶液を添加する際の低溶解性溶媒の温度は、−40℃〜溶媒の沸点であるのが好ましく、−20〜20℃であるのがより好ましく、0〜10℃であるのが更に好ましい。一方の低溶解性溶媒に添加する際の溶解溶液の温度は、−20℃〜溶媒の沸点であるのが好ましく、より−5〜45℃、更に0〜40℃であるのが好ましい。
また、低溶解性溶媒の使用量は、溶解溶液1容量部に対して、0〜1容量部であるのが好ましい。
例えば、I形結晶を得る方法としては、化合物(1)をエタノールに加熱溶解し、次いで、この溶解液を0±5℃に冷却したジエチルエーテルに滴下しながら攪拌することにより得ることが好ましい。
また、II形結晶を得る方法としては、化合物(1)又はI形結晶をエタノールに加熱溶解し、次いで、この溶液を40±5℃に冷却した後、ジエチルエーテルを滴下しながら攪拌することにより得ることが好ましい。
また、III形結晶を得る方法としては、化合物(1)又はI形結晶をエタノールに加熱溶解し、次いで、この溶液を0±5℃に冷却したプレートに滴下することにより得ることが好ましい。
すなわち、I形結晶の粉末X線回折パターンは、図1に示すように、粉末X線回折による回折角(2θ±0.1°)として、13.7°、15.7°、16.0°、18.6°、20.3°、及び22.7°付近に特徴的なピークが認められる。
また、II形結晶の粉末X線回折パターンは、図2に示すように、粉末X線回折による回折角(2θ±0.1°)として、6.4°、12.6°、17.3°、及び21.7°付近に特徴的なピークが認められる。
また、III形結晶の粉末X線回折パターンは、図3に示すように、粉末X線回折による回折角(2θ±0.1°)として、14.2°、16.4°、17.0°、18.0°、及び20.2°付近に特徴的なピークが認められる。
そして、上述の特許文献1の記載から明らかなように、前記化合物(1)は強い抗腫瘍活性を有するため、本発明の結晶を含有する医薬組成物は、特に、抗腫瘍剤として使用することができ、また、当該製剤を製造するために使用することができる。
抗腫瘍剤は、薬学的に許容される担体を用いて当業者の公知慣用の製剤方法により製造できる。このとき、他の抗腫瘍剤、例えば5−FU、テガフール・ウラシル製剤、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム製剤、ドキソルビシン、エピルビシン、塩酸イリノテカン、エトポシド、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クレスチン、レンチナン、ピシバニール等と併用してもよい。
N4―アセチル−2’−シアノ−2’−デオキシ−3’,5’−O−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(537mg,1mmol)のTHF(5mL)溶液に、1Mフッ化テトラブチルアンモニウムTHF溶液(2mL)、酢酸0.06mL(1mmol)を加え、室温で15分撹拌した。撹拌後濃縮し、残渣を8%エタノール・クロロホルムを展開溶媒としてシリカゲル(11g)カラムクロマトグラフィーで精製した。目的フラクションの濃縮残渣をヘキサン・ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を白色結晶として259mg(収率:88%)得た。
1−(2’−シアノ−2’−デオキシ−β−D−アラビノフラノシル)−N4−アセチルシトシン(100mg,0.34mmol)を1%塩酸メタノール(7.5mL)に溶解し、室温(20〜25℃)で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、この濃縮物にエタノール(10mL)を注入し共蒸発させて標記化合物を34mg得た。(収率:35%)
融点:192℃
元素分析:
計算値(C10H13ClN4O4として):C, 41.60;H, 4.54;N, 19.41
実測値:C, 41.45;H, 4.52;N, 19.41
実施例1で得られた1−(2’−シアノ−2’−デオキシ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン・一塩酸塩(200mg)をエタノール(34mL)中で加熱還流して溶解し、0℃に冷却したジエチルエーテル(34mL)中に滴下した。2時間撹拌後、析出物を濾取、35℃にて減圧乾燥し、123mg(収率:62%)の標記化合物をI形結晶として得た。
融点(分解点):192〜197℃
元素分析:
計算値(C10H13ClN4O4として):C, 41.60;H, 4.54;N, 19.41
実測値:C, 41.64;H, 4.51;N, 19.28
図1に、ここで得られたI形結晶の粉末X線回折チャートを示す。粉末X線回折による回折角(2θ±0.1°)として、13.7°、15.7°、16.0°、18.6°、20.3°、及び22.7°の各付近に特徴的なピークが認められた。
なお、粉末X線回折データはフィリップス社製のX線回折装置PW3050によりCuKα線(1.541Å)を照射し、縦型ゴニオメーターを用いて検出した。
1−(2’−シアノ−2’−デオキシ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン・一塩酸塩のI形結晶(200mg)をエタノール(34mL)中で加熱還流して溶解し、40℃に冷却した後、この化合物が溶解したエタノール(34mL)を、滴下しながら、還流状態(40℃に加熱した反応容器)のジエチルエーテル(34mL)中に注入した。還流しながら1時間撹拌後、ジエチルエーテル中の析出物を濾取し、35℃にて減圧乾燥し、119mg(収率:60%)の標記化合物をII形結晶として得た。
図2に、ここで得られたII形結晶の粉末X線回折チャートを示す。このII形結晶を、上記と同様にして粉末X線回折装置を用いて測定し、粉末X線回折による回折角(2θ±0.1°)として、6.4°、12.6°、17.3°、21.7°の各付近に特徴的なピークが認められた。
融点(分解点):192〜196℃
元素分析:
計算値(C10H13ClN4O4として):C, 41.60;H, 4.54;N, 19.41
実測値:C, 41.48;H, 4.57;N, 19.14
1−(2’−シアノ−2’−デオキシ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン・一塩酸塩のI形結晶(200mg)をエタノール(34mL)中で加熱還流して溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した容器へゆっくり滴下した。2時間撹拌後、析出物を濾取し、35℃にて減圧乾燥し、66mg(収率:33%)の標記化合物をIII形結晶として得た。
図3に、ここで得られたIII形結晶の粉末X線回折チャートを示す。このIII形結晶を、上記と同様にして粉末X線回折装置を用いて測定し、粉末X線回折による回折角(2θ±0.1°)として、14.2°、16.4°、17.0°、18.0°、20.2°の各付近に特徴的なピークが認められた。
融点:195℃
元素分析:
計算値(C10H13ClN4O4として):C, 41.60;H, 4.54;N, 19.41
実測値:C, 41.59;H, 4.42;N, 19.29
I形及びII形結晶粉末をガラス製シャーレに均一に散布し、適度に通気穴を開けたアルミ箔(曝光条件保存用のみ透明樹脂製フィルム)で蓋をし、試験検体を調製した。これらの検体を、それぞれ、〔60℃〕、〔40℃/相対湿度(RH)75%〕、〔25℃/相対湿度(RH)60%/曝光2000lx・hr〕、〔25℃/相対湿度(RH)60%/遮光〕の各4条件下で、30日間保存した後、高性能液体クロマトクラフィー(HPLC)及び粉末X線回折(XRD)により試験した。
粉末X線回折(XRD)は、上記のとおりに測定を行なった。
HPLC分析は、検体22.9mgを10mLの0.01mol/L塩酸で溶解後、以下のような条件にて、結晶中の類縁物質の含量の測定を行なった。
カラム Synergi Hydro−RP 80A Phenomenex(φ4.6mm×25cm,4μm);温度25℃
移動相 リン酸二水素カリウム2.05gを水3000mLに溶かし、リン酸を加えてpH3.0とする。この液2940mLにメタノール60mLを加えて調製する。
流速 約1.0mL/分
検出器 紫外吸光光度計(測定波長254nm)
標品 1−(2’−シアノ−2’−デオキシ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン・一塩酸塩
総類縁物質とは、1−(2’−シアノ−2’−デオキシ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン・一塩酸塩以外に検出された物質であり、総類縁物質(%)は、標準品に対する総類縁物質の含有比である。
I形結晶、II形結晶ともに種々の条件(加湿及び曝光条件下など)にて安定性試験を行った結果、表1に示すとおり、総類縁物質の増加は認められず、極めて安定な結晶形であることが判明した。
また、II形結晶は、40℃/相対湿度(RH)75%、30日でI形結晶に転移し、その融点、粉末X線回折チャートは実施例1で得られたものと一致した。また、上記III形結晶を、80℃、2時間加熱することによりI形結晶に転移し、その融点、粉末X線回折チャートは実施例1で得られたものと一致した。
以上のことから、I〜III形結晶は、融点が192〜197℃であり、何れも安定性に優れており、特にI形結晶は、II形結晶やIII形結晶よりも安定性に優れることが判明した。
Claims (3)
- 粉末X線回折による回折角(2θ±0.1°)として、6.4°、12.6°、17.3°、及び21.7°に特徴的なピークを認め、融点が192〜196℃である、1−(2’−シアノ−2’−デオキシ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン・一塩酸塩の結晶。
- 請求項1に記載の結晶を含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載の結晶を含有する抗腫瘍剤。
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